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TW201739454A - 離胺醯氧化酶之吲哚及氮雜吲哚鹵化烯丙胺衍生物抑制劑及其用途 - Google Patents

離胺醯氧化酶之吲哚及氮雜吲哚鹵化烯丙胺衍生物抑制劑及其用途 Download PDF

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TW201739454A
TW201739454A TW106104662A TW106104662A TW201739454A TW 201739454 A TW201739454 A TW 201739454A TW 106104662 A TW106104662 A TW 106104662A TW 106104662 A TW106104662 A TW 106104662A TW 201739454 A TW201739454 A TW 201739454A
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TW
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alkyl
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cycloalkyl
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
TW106104662A
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艾莉森桃樂絲 芬得利
克雷格伊旺 特納
曼達 迪奧達
強納森史都華 甫特
沃爾夫岡 傑洛利梅克
周文斌
艾倫鄧肯 羅伯森
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法瑪西斯有限公司
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Abstract

本發明係關於能夠抑制某些胺氧化酶的新穎化合物。此等化合物有益於治療人類個體以及寵物及家畜的各種適應症，例如纖維化、癌症及/或血管生成。另外，本發明係關於含有此等化合物之醫藥組成物，以及其各種用途。

Description

離胺醯氧化酶之吲哚及氮雜吲哚鹵化烯丙胺衍生物抑制劑及其用途
本發明係關於能夠抑制某些胺氧化酶的新穎化合物。此等化合物有益於治療人類個體以及寵物及家畜的各種適應症，例如纖維化、癌症及/或血管生成。另外，本發明係關於含有此等化合物之醫藥組成物，以及其各種用途。
含五個緊密相關酶的家族與纖維化疾病及轉移癌有關。該等酶係指即將描述的第一家族成員離胺醯氧化酶（LOX）及四個緊密相關酶LOX樣1（LOXL1）、LOXL2、LOXL3及LOXL4（Kagan H.M.及Li W., Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell.J Cell Biochem 2003; 88: 660-672）。離胺醯氧化酶同功異構酶為銅依賴性胺氧化酶，其引發膠原蛋白及彈性蛋白之共價交聯。離胺醯氧化酶同功異構酶之主要功能為藉由使離胺酸及羥基離胺酸胺基酸側鏈氧化去胺，變成與相鄰殘基自發反應的醛，從而促進膠原蛋白及彈性蛋白之交聯。所得交聯股有利於細胞外基質（ECM）穩定性。離胺醯氧化酶活性尤其為維持骨骼、肺及心血管系統之結締組織的拉伸及彈性特徵所必需的。LOX之生物合成已充分瞭解；蛋白質合成為前LOX原（pre-proLOX），其經歷一系列轉譯後修飾，產生50 kDa酶原，該酶原分泌至細胞外環境中。關於LOX及LOXL1，藉由骨形態生成蛋白-1（BMP-1）及其他原膠原C-蛋白酶蛋白水解釋放出成熟的活性形式。LOXL2、LOXL3及LOXL4含有富含半胱胺酸之清道夫受體（scavenger receptor）蛋白質結構域且直接分泌為活性形式。
離胺醯氧化酶同功異構酶屬於更大的一組胺氧化酶，該組胺氧化酶包含黃素依賴性及銅依賴性氧化酶，其由催化輔助因子之性質來描述。黃素依賴性酶包含單胺氧化酶-A（MAO-A）、MAO-B、多元胺氧化酶及離胺酸去甲基酶（LSD1），且銅依賴性酶包含胺脲敏感型胺氧化酶（血管黏著蛋白-1、SSAO/VAP-1）、視網膜胺氧化酶、二胺氧化酶及離胺醯氧化酶同功異構酶。銅依賴性胺氧化酶具有各酶之間略有不同的第二輔助因子。在SSAO/VAP-1中，其為經氧化的酪胺酸殘基（TPQ，氧化為醌），然而在離胺醯氧化酶同功異構酶中，TPQ已藉由添加相鄰離胺酸殘基進行進一步處理（形成LTQ）；參見Kagan, H.M.及Li, W., Lysyl oxidase: Properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell.J Cell Biochem 2003; 88: 660-672。
因為離胺醯氧化酶同功異構酶展現不同的活體內表現模式，所以特定的同功異構酶可能將具有特定的生物作用。已在胞溶質及細胞核區室中鑑別到了LOX之催化活性形式，其表明在細胞穩態中存在LOX之不確定的作用。目前正在進行重要研究來確定此等作用。舉例而言，LOX本身在上皮細胞向間葉細胞轉變（EMT）、細胞遷移、黏著、轉化及基因調節中發揮主要作用。LOX表現/活性之不同模式與不同病理過程相關，包含纖維化疾病、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）及其他神經退化性過程，以及腫瘤進展及轉移。參見例如Woznick, A.R.等人 Lysyl oxidase expression in bronchogenic carcinoma.Am J Surg 2005; 189: 297-301。LOXL2之催化活性形式亦可見於細胞核中（J Biol Chem. 2013;288: 30000-30008）且可使組蛋白H3中之離胺酸4去胺基（Mol Cell 2012 46: 369-376）。
在損傷之後直接用結締組織替換死細胞或受損細胞代表在整個進化過程中保守的存活機制且似乎為人類中在創傷性損傷、感染或疾病之後提供有價值的作用最顯著的。可以在更多慢性及/或重複損傷造成受侵襲器官之一部分或所有的功能減弱之後發生進行性結疤。諸如慢性感染、長期暴露於酒精及其他毒素、自體免疫性及過敏性反應或放射線療法及化學療法之各種原因都可能導致纖維化。因此，此病理過程可以發生在體內幾乎任何器官或組織中，且通常由持續數週或數月的同時發生發炎、組織破壞及修復的情況造成。在此背景下，纖維化最常影響肺、肝臟、皮膚及腎臟。
肝纖維化是以血色素沈積症、威爾森氏病（Wilson's disease）、酒精中毒、血吸蟲病、病毒性肝炎、膽管阻塞、暴露於毒素及代謝失調之併發症而發生。肝纖維化之特徵在於可以與正常肝臟中之細胞外基質定性區分的細胞外基質的累積。此纖維化可以發展成肝硬化、肝臟衰竭、癌症及最後死亡。此綜述於Kagan, H.M. Lysyl oxidase: Mechanism, regulation and relationship to liver fibrosis.Pathology - Research and Practice 1994; 190: 910-919中。
纖維化組織會由於高血壓、高血壓性心臟病、動脈粥樣硬化及心肌梗塞而在心臟及血管中累積，其中細胞外基質或纖維化沈積之累積導致血管結構之硬化及心臟組織本身之硬化。參見Lopez, B.等人 Role of lysyl oxidase in myocardial fibrosis: from basic science to clinical aspects.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1-H9。
已證明纖維化與增加的離胺醯氧化酶活性之間存在強烈關聯。舉例而言，在大鼠之實驗性肝纖維化中（Siegel, R.C., Chen, K.H.及Acquiar, J.M, Biochemical and immunochemical study of lysyl oxidase in experimental hepatic fibrosis in the rat.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978; 75: 2945-2949），在肺纖維化模型中（Counts, D.F.等人, Collagen lysyl oxidase activity in the lung decreases during bleomycin-induced lung fibrosis.J Pharmacol Exp Ther 1981; 219: 675-678），在動脈纖維化中（Kagan, H.M., Raghavan, J.及Hollander, W., Changes in aortic lysyl oxidase activity in diet-induced atherosclerosis in the rabbit.Arteriosclerosis 1981; 1: 287-291.），在皮膚纖維化中（Chanoki, M.等人, Increased expression of lysyl oxidase in skin with scleroderma.Br J Dermatol 1995;133: 710-715）及在大鼠中之阿德力黴素（adriamycin）誘發之腎臟纖維化中（Di Donato, A.等人, Lysyl oxidase expression and collagen cross-linking during chronic adriamycin nephropathy.Nephron 1997; 76: 192-200）。在人類疾病之此等實驗模型中，在CCl4 誘發之肝纖維化大鼠模型中看到了酶活性的最顯著的增加。在此等研究中，於健康肝臟中的低酶活性程度在纖維化肝臟中增加15至30倍。離胺醯氧化酶同功異構酶阻斷劑始終如一地強烈抑制纖維化的基本原理為，交聯活性之缺失使得膠原蛋白對基質金屬蛋白酶敏感且導致降解。因此，應該藉由用離胺醯氧化酶同功異構酶抑制劑處理來逆轉任何類型的纖維化。在人類中，在血漿中所量測的離胺醯氧化酶活性與肝纖維化進程之間亦存在顯著關聯。離胺醯氧化酶之活性程度在健康個體之血清中通常為可忽略的，但在慢性活動性肝炎中顯著增加且在肝硬化中增加甚至更多，因此離胺醯氧化酶可充當內部纖維化之標記物。
BAPN（β-胺基丙腈）為廣泛使用的非選擇性離胺醯氧化酶抑制劑。自從1960年代起，BAPN已用於動物研究中（主要是大鼠、小鼠及倉鼠）且可有效降低各種模型（例如CCl4 、博萊黴素（bleomycin）、石英）及組織（例如肝臟、肺及真皮）中之膠原蛋白含量。參見Kagan, H.M.及Li, W., Lysyl oxidase: Properties, specificity and biological roles inside and outside of the cell.J Cell Biochem 2003; 88: 660-672。
離胺醯氧化酶同功異構酶受到缺氧誘導因子1α（HIF-1α）及TGF-β的高度調節，HIF-1α及TGF-β為導致纖維化之最顯著的兩個生長因子（Halberg等人, Hypoxia-inducible factor 1α induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue.Cell Biol 2009; 29: 4467-4483）。膠原蛋白交聯發生在每種類型的纖維化中，因此離胺醯氧化酶同功異構酶抑制劑可用於特發性肺纖維化、硬皮病、腎臟纖維化或肝纖維化中。離胺醯氧化酶同功異構酶不僅參與傷口癒合及纖維化過程中彈性蛋白及膠原蛋白之交聯，而且調節細胞移動及信號轉導。其細胞內及細胞核內功能與基因調節相關且可導致腫瘤發生及腫瘤進展（Siddikiuzzaman, Grace, V.M及Guruvayoorappan, C., Lysyl oxidase: a potential target for cancer therapy.Inflammapharmacol 2011; 19: 117-129）。腫瘤組織及癌細胞株中離胺醯氧化酶同功異構酶之上調及下調均已有描述，表明離胺醯氧化酶同功異構酶及LOX前肽做為轉移促進基因以及腫瘤抑制基因之雙重作用。
迄今為止，已在乳癌、CNS癌細胞株、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、透明細胞腎細胞癌及肺癌中以及在黑色素瘤及骨肉瘤細胞株中觀察到離胺醯氧化酶同功異構酶mRNA及/或蛋白質的增加。已在乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌及透明細胞腎細胞癌中觀察到離胺醯氧化酶同功異構酶表現與腫瘤進程之間的統計學上顯著之臨床相關性。已使用遷移/侵襲之活體外模型及活體內腫瘤發生及轉移小鼠模型，最廣泛地研究乳癌中離胺醯氧化酶同功異構酶在腫瘤進程中之作用。增加的離胺醯氧化酶同功異構酶表現發現於缺氧患者中，且與陰性雌激素受體狀態（ER-）、未接受輔助全身性治療之ER-患者及淋巴結陰性患者中降低的總存活率以及ER-患者及淋巴結陰性患者中較短的無轉移存活期有關。證明離胺醯氧化酶同功異構酶mRNA在侵襲性及轉移性細胞株（MDA-MB-231及Hs578T）中，以及在相比於原發性癌組織更具侵襲性的乳癌細胞株及遠端轉移性組織中上調。
在頭頸部鱗狀細胞癌中，結合缺氧標記物CA-IX發現增加的離胺醯氧化酶同功異構酶表現，且其與降低的癌症特異性存活率、降低的總存活率及較低的無轉移存活率有關。在口腔鱗狀細胞癌中，離胺醯氧化酶同功異構酶mRNA表現相較於正常黏膜上調。
神經膠質瘤之基因表現圖譜分析將過度表現的離胺醯氧化酶同功異構酶鑑別為指示侵襲的分子簽名（molecular signature）的一部分，且與跟不良患者存活率強烈相關的較高級別的腫瘤有關。離胺醯氧化酶同功異構酶蛋白質表現在神經膠母細胞瘤及星形細胞瘤組織中及在侵襲性U343及U251培養的星形細胞瘤細胞中增加。
在組織中，離胺醯氧化酶同功異構酶mRNA在前列腺癌中相較於在良性前列腺肥大中上調，與格里森評分（Gleason score）相關，且與高級復發及短復發時間有關（Stewart, G.D.等人, Analysis of hypoxia-associated gene expression in prostate cancer: lysyl oxidase and glucose transporter-1 expression correlate with Gleason score.Oncol Rep 2008; 20: 1561-1567）。
在腎細胞癌（RCC）細胞株及組織中偵測到離胺醯氧化酶同功異構酶mRNA表現上調。透明細胞RCC亦顯示離胺醯氧化酶同功異構酶上調。實際上，相較於混合的透明性與顆粒狀、顆粒狀、嗜酸性、管狀乳頭狀及嫌色細胞RCC/大嗜酸粒細胞瘤，LOX過度表現似乎優先在透明細胞RCC中。在透明細胞RCC中，吸菸與染色體5q23.1處之對偶基因不平衡有關，在該染色體處定位有LOX基因，且可能涉及基因複製。
SiHa子宮頸癌細胞在低氧/缺氧條件下顯示增加的活體外侵襲；此係藉由用BAPN以及LOX反義寡核苷酸、LOX抗體、LOX shRNA或細胞外銅螯合劑處理，抑制細胞外催化活性離胺醯氧化酶活性來抑制。
科學及專利文獻描述了離胺醯氧化酶同功異構酶之小分子抑制劑及在纖維化及癌症轉移動物模型中具有治療作用的LOX及LOXL2抗體。亦報導了一些已知的MAO抑制劑來抑制離胺醯氧化酶同功異構酶（例如圖解如下的MAO-B抑制劑莫非吉蘭（Mofegiline））。此抑制劑為MAO抑制劑之鹵化烯丙胺家族之成員；莫非吉蘭中之鹵素為氟。第4,454,158號美國專利中描述了氟烯丙胺抑制劑。主張氟烯丙胺及氯烯丙胺（例如MDL72274（圖解如下））做為離胺醯氧化酶之抑制劑的已頒佈專利（美國專利4,943,593；4,965,288；5,021,456；5,059,714；5,182,297；5,252,608）。此等專利中所主張化合物中之多者據報導亦為強效MAO-B及SSAO/VAP-1抑制劑。莫非吉蘭 MDL72274
其他氟烯丙胺抑制劑描述於美國專利4,699,928中。在結構上與莫非吉蘭相關的其他實例可見於WO 2007/120528中。
WO 2009/066152揭示經3-取代之3-鹵化烯丙胺家族，其為SSAO/VAP-1之抑制劑，有益於治療各種適應症，包含發炎性疾病。此等文獻中無一者具體揭示根據本發明之式(I)之氟烯丙胺化合物。
LOX及LOXL2之抗體已在US 2009/0053224中隨著用於診斷及治療應用之方法一起揭示。抗LOX及抗LOXL2抗體可用以鑑別且治療諸如纖維變性病症、血管生成之病狀，或用於預防自上皮細胞狀態至間葉細胞狀態之轉變：US 2011/0044907。
本發明提供抑制離胺醯氧化酶（LOX）、離胺醯氧化酶樣2（LOXL2）及其他離胺醯氧化酶同功異構酶的經取代氟烯丙胺化合物。出人意料地，先前所述之經3-取代的3-氟烯丙胺結構之修飾發現了做為人類LOX及LOXL同功異構酶之強效抑制劑的新穎化合物。另外，此等新穎化合物中之某些亦相對於胺氧化酶家族中之其他酶選擇性抑制某些LOX及LOXL同功異構酶。
本發明之第一態樣提供一種式I化合物：式I 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型形式、溶劑合物、互變異構形式或前藥；其中： a為N或CR3 ； b為N或CR4 ； c為N或CR5 ； d為N或CR6 ； 且a、b、c及d中之0至2個為N； X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
本發明之第二態樣提供一種醫藥組成物，其包括根據本發明第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明之第三態樣提供一種抑制有需要個體中LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4之胺氧化酶活性的方法，包括向個體投與有效量之根據本發明第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或根據本發明第二態樣之醫藥組成物。
本發明之第四態樣提供一種治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關之病狀的方法，包括向有需要之個體投與治療有效量之根據本發明第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或根據本發明第二態樣之醫藥組成物。
本發明之第五態樣提供根據本發明第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的用途，其係用於製造用於治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關之病狀的藥劑。
本發明之第六態樣提供根據本發明第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其係用於治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關的病狀。
在本發明方法及用途之一個實施例中，病狀選自肝臟病症、腎臟病症、心血管疾病、纖維化、癌症及血管生成。
本文涵蓋組合療法，其中方法進一步包括共投與用於治療肝臟病症、腎臟病症、心血管疾病、癌症、纖維化、血管生成及發炎的其他治療劑。 定義
以下為可以幫助理解本發明之說明的一些定義。此等定義意欲為一般性定義且應該決不將本發明範疇僅限於彼等術語，事實上提出此等術語係用於較佳理解以下說明。
除非本文另有規定或特意相反地陳述，否則本文中敍述為單數整數、步驟或要素的本發明整數、步驟或要素明確涵蓋所述整數、步驟或要素的單數及複數形式。
在本說明書通篇中，除非本文另有規定，否則字語「包括（comprise）」或諸如「包括（comprises）」或「包括（comprising）」之變型應理解為暗示包含所陳述之一個步驟或要素或整數或者一組步驟或要素或整數，但不排除任何其他步驟或要素或整數或者其他組要素或整數。因此，在本說明書之情況下，術語「包括」意謂「主要包含，但不一定僅包含」。
熟習此項技術者應瞭解，本文所述之本發明除特定描述之彼等內容外允許進行變化及修改。應理解，本發明包含所有該等變化及修改。本發明亦包含在本說明書中單獨或共同地提及或指示之所有步驟、特徵、組成物及化合物，及該等步驟或特徵中之任何兩者或更多者的任何及所有組合。
如本文所用，術語「烷基」在其含義內包含具有1至6個碳原子，例如1、2、3、4、5或6個碳原子的單價（「烷基」）及二價（「伸烷基」）直鏈或分支鏈飽和烴基。直鏈或分支鏈烷基在任何可用點連接，產生穩定化合物。舉例而言，術語烷基包含（但不限於）甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基及其類似者。
如本文所用之術語「烷氧基（alkoxy/alkyloxy）」是指直鏈或分支鏈烷氧基（亦即O-烷基），其中烷基如上文所定義。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
如本文所用之術語「環烷基」在其含義內包含單價（「環烷基」）及二價（「伸環烷基」）飽和、單環、雙環、多環或稠合類似物。在本發明之情況下，環烷基可以具有3至10個碳原子。在本發明之情況下，環烷基亦可具有3至7個碳原子。環烷基之稠合類似物意謂與芳基或雜芳基稠合的單環，其中連接點在非芳族部分上。環烷基及其稠合類似物之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、十氫萘基、二氫茚基、金剛烷基及其類似者。
如本文所用之術語「芳基」或諸如「伸芳基」之變體是指具有6至10個碳原子之芳族烴的單價（「芳基」）及二價（「伸芳基」）單核、多核、共軛及稠合類似物。芳基之稠合類似物意謂與單環環烷基或單環雜環基稠合的芳基，其中連接點在芳族部分上。芳基及其稠合類似物之實例包含苯基、萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并哌喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基及其類似者。「經取代之芳基」為經一或多個，較佳1、2或3個連接在任何可用原子處以產生穩定化合物的取代基獨立取代的芳基。
如本文所用之術語「烷芳基」在其含義內包含連接至二價、飽和、直鏈或分支鏈伸烷基的單價（「芳基」）及二價（「伸芳基」）單核、多核、共軛及稠合芳族烴基。烷芳基之實例包含苯甲基。
如本文所用之術語「雜芳基」及諸如「雜芳族基」或「伸雜芳基」之變體在其含義內包含具有5至10個原子的單價（「雜芳基」）及二價（「伸雜芳基」）單核、多核、共軛及稠合雜芳族基，其中1至4個環原子或1至2個環原子為獨立地選自O、N、NH及S之雜原子。雜芳基亦意欲包含經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮原子為使得產生穩定化合物之雜芳基環結構之連接點。雜芳族基可為C5-8 雜芳族基。雜芳基之稠合類似物意謂與單環環烷基或單環雜環基稠合的雜芳基，其中連接點在芳族部分上。雜芳基及其稠合類似物之實例包含吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、2,2'-聯吡啶、啡啉基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基及其類似者。「含氮雜芳基」是指任何雜原子為N之雜芳基。「經取代之雜芳基」為經一或多個，較佳1、2或3個連接在任何可用原子處以產生穩定化合物的取代基獨立取代的雜芳基。
如本文所用之術語「雜環基」及諸如「雜環烷基」之變體在其含義內包含具有3至10個環原子的單價（「雜環基」）及二價（「伸雜環基」）飽和、單環、雙環、多環或稠合烴基，其中1至5或1至3個環原子為獨立地選自O、N、NH或S之雜原子，其中連接點可為碳或氮。雜環基之稠合類似物意謂與芳基或雜芳基稠合之單環雜環，其中連接點在非芳族部分上。雜環基可為C3-8 雜環基。雜環烷基可為C3-6 雜環基。雜環基可為C3-5 雜環基。雜環基及其稠合類似物之實例包含氮丙啶基、吡咯啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啶基、2,3-二氫呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、奎寧環基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及其類似者。該術語亦包含非芳族部分不飽和單環，諸如經由氮連接之2-或4-吡啶酮或N上經取代之尿嘧啶。
如本文所用之術語「鹵素」或諸如「鹵化物」或「鹵基」之變體是指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「雜原子」或諸如「雜-」或「雜基」之變體是指O、N、NH及S。
一般而言，「經取代」是指如本文所定義之有機基團（例如烷基），其中該基團中所含的一或多個連至氫原子之鍵經連至非氫或非碳原子之鍵置換。經取代基團亦包含一或多個連至碳或氫原子之鍵經一或多個連至雜原子之鍵（包含雙鍵或三鍵）置換。因此，除非另外說明，否則經取代基團將經一或多個取代基取代。在一些實施例中，經取代基團經1、2、3、4、5或6個取代基取代。
如本文所用之術語「視情況經取代」意謂此術語所提及之基團可以未經取代，或可經一或多個獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵炔基、羥基、羥烷基、烷氧基、硫烷氧基、烯氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、NO2 、NH(烷基)、N(烷基)2 、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基雜環基、烷基胺基、二烷基胺基、烯基胺、炔基胺基、醯基、烯醯基、炔醯基、醯胺基、二醯胺基、醯氧基、烷基磺醯氧基、雜環氧基、雜環胺基、鹵化雜環烷基、烷基次磺醯基、烷基羰氧基、烷硫基、醯硫基、含磷基團（諸如膦醯基及氧膦基）、芳基、雜芳基、烷芳基、芳烷基、烷基雜芳基、氰基、氰酸酯、異氰酸酯、CO2 H、CO2 烷基、C(O)NH2 、-C(O)NH(烷基)及-C(O)N(烷基)2 。較佳取代基包含鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基(C1-6 )烷基、C3 -C6 環烷基、C(O)H、C(O)OH、NHC(O)H、NHC(O)C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C4 烷基、NH2 、NHC1 -C4 烷基、N(C1 -C4 烷基)2 、NO2 、OH及CN。尤佳取代基包含C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵素、OH、羥基(C1-3 )烷基（例如CH2 OH）、C(O)C1 -C4 烷基（例如C(O)CH3 ）及C1-3 鹵烷基（例如CF3 、CH2 CF3 ）。更佳的視情況存在之取代基包含鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
術語「生物電子等排體（bioisostere）」是指由一個原子或一組原子與大致相似的另一個原子或另一組原子交換產生的化合物。生物電子等排置換之目的為產生與母體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物電子等排置換可基於物理化學或拓樸學。
本發明在其範疇內包含本文所揭示化合物之所有立體異構及異構形式，包含所有非對映異構體、外消旋體、對映異構體及其混合物。亦應理解，式I所述之化合物可以E及Z異構體形式存在，E及Z異構體亦稱為順式及反式異構體。因此，應瞭解，在各情況下，本發明適當地包含化合物之例如E 、Z 、順式、反式、(R)、(S)、(L)、(D)、(+)及/或(-)形式。在結構未指明具體立體異構的情況下，應瞭解涵蓋任何及所有可能的異構體。本發明化合物涵蓋所有構形異構體。本發明化合物亦可以一或多種互變異構形式存在，包含單一互變異構體及互變異構體混合物。在本發明範疇中亦包含本文所揭示化合物之所有多晶型物及晶體形式。
本發明在其範疇內包含不同原子之同位素。任何未明確指定具體同位素的原子意謂表示彼原子之任何穩定同位素。因此，應瞭解，本發明包含氫之同位素氘及氚。
本申請案中所引用的所有參考文獻具體藉由交叉參考以其全文併入。對任何此類文獻之參考不應視為承認該文獻形成公共常識之一部分或為先前技術。
在本說明書之情況下，術語「投與」及彼術語之變體，包含「投與（administer）」及「投與（administration）」，包含藉由任何適當手段接觸、施用、傳遞或提供本發明之化合物或組成物於生物體或表面。在本說明書之情況下，術語「治療」是指以任何無論什麼方式補救疾病狀態或症狀，防止建立疾病或以其他方式預防、妨礙、延遲或逆轉疾病或其他不當症狀之進程的任何及所有用途。
在本說明書之情況下，術語「有效量」在其含義內包含本發明之化合物或組成物足夠提供所要作用但又無毒的量。因此，術語「治療有效量」在其含義內包含本發明之化合物或組成物足夠提供所要治療作用但又無毒的量。所要求之確切量將視以下因素隨各個體而變化：諸如待治療之物種、個體之性別、年齡及整體情況、待治療病狀之嚴重程度、待投與之特定藥劑、投藥模式等。因此，不可能指定確切的「有效量」。然而，在任何指定情況下，適當「有效量」由一般技術者僅使用常規實驗即可確定。
本發明係關於可以抑制離胺醯氧化酶（LOX）、離胺醯氧化酶樣2（LOXL2）及其他離胺醯氧化酶同功異構酶的經取代氟烯丙胺衍生物。特定言之，本發明係關於含吲哚或氮雜吲哚基之經取代氟烯丙胺衍生物。
特定言之，本發明係關於式I化合物：式I 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型形式、溶劑合物、互變異構形式或前藥；其中： a為N或CR3 ； b為N或CR4 ； c為N或CR5 ； d為N或CR6 ； 且a、b、c及d中之0至2個為N； X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明化合物之一個實施例中，a、b、c及d中無一者為N且a為CR3 ，b為CR4 ，c為CR5 且d為CR6 ，使得式I化合物為吲哚衍生物。在本發明化合物之另一實施例中，a、b、c及d中之一者為N，使得式I化合物為氮雜吲哚衍生物。在本發明化合物之另一實施例中，a為N，b為CR4 ，c為CR5 且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為N，c為CR5 且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為CR4 ，c為N且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為CR4 ，c為CR5 且d為N。在本發明化合物之另一實施例中，a、b、c及d中之兩者為N。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為CR4 ，c為N且d為N。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為N，c為CR5 且d為N。在本發明化合物之另一實施例中，a為N，b為CR4 ，c為N且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為CR3 ，b為N，c為N且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為N，b為N，c為CR5 且d為CR6 。在本發明化合物之另一實施例中，a為N，b為CR4 ，c為CR5 且d為N。
在本發明化合物之一個實施例中，X為O或-(CHR7 )m- ；m為1或2；且各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，X為O。在本發明化合物之另一實施例中，X為-(CHR7 )m- ，m為1且R7 選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，X為-(CHR7 )m- ，m為1且R7 為氫，因此X為-CH2 -。在本發明化合物之另一實施例中，X為-(CHR7 )m- ，m為1且R7 為羥基，因此X為-CHOH-。在本發明化合物之另一實施例中，X為-(CHR7 )m- ，m為2且R7 選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，X為-(CHR7 )m- ，m為2且各R7 為氫，因此X為-CH2 CH2 -。
在本發明化合物之一個實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基及-C(O)NR9 R10 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-3 烷基及-C(O)N(CH3 )2 ；其中各C1-3 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-3 烷基視情況經一或多個選自由鹵素及-OH組成之群的取代基取代。在本發明化合物之一個實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、1-羥基乙基、2-羥基異丙基、氯及-C(O)N(CH3 )2 。在本發明化合物之另一實施例中，R1 選自由氫、甲基及異丙基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R1 為甲基。在本發明化合物之另一實施例中，R1 為異丙基。
在本發明化合物之一個實施例中，R2 為芳基或雜芳基，其中各R2 視情況經一或多個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為視情況經一或多個R12 取代之芳基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經一個R12 取代之苯基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經一或多個R12 取代之雜芳基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經一或多個R12 取代之雜芳基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 選自由以下組成之群：苯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經一個R12 取代之苯基或1,3-苯并間二氧雜環戊烯基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為選自由以下組成之群的雜芳基：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為選自由以下組成之群的雜芳基：2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基；其中各R2 經一個或兩個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經一個或兩個R12 取代之3-吡啶基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經-S(O2 )NR9 R10 或-S(O2 )R11 取代之3-吡啶基。在本發明化合物之另一實施例中，R2 為經-S(O2 )N(CH3 )2 或-S(O2 )CH3 取代之3-吡啶基。
在本發明化合物之一個實施例中，R2 經一個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 經兩個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 經一個或兩個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 經三個R12 取代。在本發明化合物之另一實施例中，R2 經四個或五個R12 取代。
在本發明化合物之一個實施例中，R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基視情況經一或多個選自由鹵素、-OH及-O-C1-3 烷基組成之群的取代基取代。在本發明化合物之另一實施例中，R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、羥基、甲基、環丙基、-CN、-NO2 、-NH2 、-C(O)OH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)NR9 R10 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑、噁二唑、-CH2 F、-CHF2 、-OCF3 、-CH2 OCH3 、-CF3 、-CHF2 CH3 、-C(CH3 )2 OH。
在本發明化合物之一個實施例中，各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，各R7 選自由氫及羥基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，各R7 選自由氫、羥基及甲基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，各R7 為氫。在本發明化合物之另一實施例中，各R7 為羥基。
在本發明化合物之一個實施例中，R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為氫。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為C1-6 烷基或C3-7 環烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為氫或C1-6 烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為C1-6 烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為C1-3 烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R8 為甲基或乙基。在本發明化合物之另一實施例中，R8 選自由氫、甲基及乙基組成之群。
在本發明化合物之一個實施例中，R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 獨立地選自由氫及C1-6 烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 為氫。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 為C1-6 烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 均為甲基。在本發明化合物之另一實施例中，R9 及R10 獨立地選自由氫及C3-7 環烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R9 為氫且R10 為C1-6 烷基。在本發明化合物之一個實施例中，R9 為氫且R10 為甲基或異丙基。在本發明化合物之另一實施例中，R9 為甲基且R10 為異丙基。
在本發明化合物之一個實施例中，R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環。在另一實施例中，R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至1個其他雜原子做為環成員的3員至7員環。在另一實施例中，R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有1個其他雜原子做為環成員的3員至7員環。在另一實施例中，R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0個其他雜原子做為環成員的3員至7員環。
在本發明化合物之一個實施例中，R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R11 為C1-6 烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R11 選自由甲基、乙基及異丙基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R11 選自由甲基及異丙基組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R11 為C3-7 環烷基。在本發明化合物之另一實施例中，R11 為環丙基。
在本發明化合物之一個實施例中，R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 及-S(O2 )R11 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 選自由-S(O2 )NR9 R10 及-S(O2 )R11 組成之群。在本發明化合物之另一實施例中，R12 為-S(O2 )NR9 R10 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 為-S(O2 )N(CH3 )2 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 為-S(O2 )R11 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 為-S(O2 )CH3 。在本發明化合物之另一實施例中，R12 為-S(O2 )i Pr。
在一個實施例中，本發明亦關於式Ia化合物：式Ia 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明之式Ia化合物之一個實施例中，X為CH2 ；R1 為氫、甲基或-C(O)NR9 R10 ；R2 為視情況經-S(O2 )NR9 R10 取代之苯基；且R3 、R4 、R5 及R6 獨立地選自由氫、C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-S(O2 )NR9 R10 組成之群。
在另一實施例中，本發明亦關於式Ib化合物：式Ib 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明之式Ib化合物之一個實施例中，m為1或2；R1 為氫、甲基、氯、異丙基、1-羥基乙基、2-羥基異丙基；R2 為視情況經一或多個R12 取代之苯基或3-吡啶基；R3 、R4 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、環丙基、-O-C1-6 烷基、-NR9 R10 、-C(O)OR8 及-C(O)NR9 R10 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由鹵素及-OH組成之群的取代基取代；且R12 選自由以下組成之群：鹵素、-S-C1-6 烷基、-S(O2 )NR9 R10 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 。
在本發明之式Ib化合物之另一實施例中，m為1或2；R1 為氫、甲基、氯、異丙基、1-羥基乙基、2-羥基異丙基；R2 為視情況經一或多個R12 取代之苯基或3-吡啶基；R3 、R4 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、羥基、甲基、環丙基、-OCH3 、-CF3 、-CH2 F、-CHF2 CH3 、-CH2 OCH3 、-C(CH3 )2 OH、-N(CH3 )2 、-C(O)OH、-C(O)OEt、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-C(O)NHi Pr；R7 為氫或羥基；且R12 選自由以下組成之群：氯、-S-CH3 、-S(O2 )N(CH3 )2 、-S(O2 )CH3 、-S(O2 )Et、-S(O2 )i Pr及-S(O2 )環丙基。
在另一實施例中，本發明亦關於式Ic化合物：式Ic 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明之式Ic化合物之一個實施例中，X為CH2 ；R1 為甲基，R2 為視情況經S(O2 )N(CH3 )2 或-S(O2 )CH3 取代之苯基；且R3 、R4 及R6 獨立地選自由氫及甲基組成之群。
在另一實施例中，本發明亦關於式Id化合物：式Id 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在另一實施例中，本發明亦關於式Ie化合物：式Ie 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在另一實施例中，本發明亦關於式If化合物：式If 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 及R4 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明之式If化合物之一個實施例中，R1 為C1-6 烷基，X為-(CHR7 )m -，R7 為氫，m為1，且R2 為視情況經一或多個R12 取代之芳基。在式If化合物之另一實施例中，R1 為甲基，X為CH2 ，R2 為經S(O2 )NR9 R10 取代之苯基；R3 為氫且R4 為甲基。
在另一實施例中，本發明亦關於式Ig化合物：式Ig 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
在本發明之式Ig化合物之一個實施例中，R1 為C1-6 烷基，X為-(CHR7 )m -，R7 為氫，m為1，且R2 為視情況經一或多個R12 取代之芳基。在式Ig化合物之另一實施例中，R1 為甲基，X為CH2 ，R2 為經S(O2 )N(CH3 )2 或S(O2 )CH3 取代之苯基；R3 為氫且R5 為甲基。
在本發明之情況下，任一或多個態樣或實施例可以與任何其他態樣或實施例組合。
根據本發明之例示性化合物包含表1中所闡述之化合物： 表1 製備式I化合物
式I化合物可以由熟習此項技術者使用此項技術中已知之方法及材料且參考標準教科書容易地製備，該等標準教科書諸如Jerry March之「Advanced Organic Chemistry」（第三版，1985年，John Wiley and Sons）或Richard C. Larock之「Comprehensive Organic Transformations」（1989年，VCH出版社）。
式I化合物可以如下所述合成。以下流程提供本發明之代表性非限制性實施例的概述。熟習此項技術者將認識到，式I之類似物包含不同異構形式，亦可由類似起始物質製備。 流程1：
由式I所述之化合物的製備描述於以下流程1中，其中m=1；R7 =H。流程1
P1 為用於保護氮官能基之官能基。P1 之實例為碳酸酯基，諸如第三丁氧羰基（BOC）、9-茀基甲氧羰基（FMOC）及苯甲氧羰基（CBZ）。
在一般性流程1中，由式II所述之起始物質可以自商業來源獲得或可以藉由此項技術中熟知之多種方法製備。方法A涉及此起始物質與源自如式III所述經恰當取代之1,3-二羰基化合物的陰離子的反應。舉例而言，可以用諸如碳酸鉀之鹼在環境溫度下處理由式II及式III所述之化合物於諸如N,N- 二甲基甲醯胺（DMF）之溶劑中的溶液長達24小時。由式IV所述之產物可以藉由標準處理程序回收。
將由式IV所述之化合物轉化為由式V所述之化合物的一種便利方案為方法B，其涉及在155℃下在DMSO/H2 O（10:1）中加熱數小時。由式V所述之產物可以藉由標準處理程序回收。
在一般性流程1中，方法C涉及由式V及VI所述之化合物得到如由式VII所述之偶合產物的反應。一種便利方案涉及在環境溫度下在諸如DMSO之溶劑中用諸如甲醇鈉之鹼處理由式V所述之化合物較短時間（5分鐘），隨後添加由式VI所述之化合物。在標準萃取及純化方法之後，可以良好產率及純度獲得由式VII所述之產物。
由式VII所述之化合物的一種便利的轉化方案為方法D，其涉及在環境溫度下在四氫呋喃中用鋅粉及氯化銨處理數小時。由式VIII所述之產物可以藉由標準處理程序回收。
由式VIII所述之化合物的一種便利的轉化方案為方法E，其涉及在環境溫度下在諸如甲醇之溶劑中用2-溴苯乙酮及諸如三乙胺之鹼處理數小時。由式IX所述之產物可以藉由標準處理程序回收。
雖然達成由方法F所述之反應存在多種方式，但一種便利方案涉及由式IX及X所述之化合物與諸如碳酸銫之鹼在諸如N,N- 二甲基甲醯胺（DMF）之溶劑中在環境溫度下反應約16小時。在標準萃取及純化方法之後，可以良好產率及純度獲得由式XI所述之產物。
關於使由式XI所述之化合物脫除保護基為由式I所述之化合物存在多種沿用已久的化學程序（方法G）。舉例而言，若P1 為BOC保護基，則可以用諸如乾燥氯化氫之酸性試劑在諸如乙醚或二氯甲烷之溶劑中處理由式XI所述之化合物，得到呈鹽酸鹽狀之由式I所述之化合物。一般而言，將游離胺基化合物轉化為酸加成鹽以方便處理及提高化學穩定性。酸加成鹽之實例包含（但不限於）鹽酸鹽、氫溴酸鹽、2,2,2-三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。
順式/反式（E/Z ）異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術（例如層析及分步結晶）來分離。 治療性用途及調配物
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組成物，其包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，以及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或佐劑。
本發明亦關於式I化合物在療法中之用途，尤其是用於抑制離胺醯氧化酶家族成員LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4之成員。在一個實施例中，本發明提供特定離胺醯氧化酶同功異構酶之選擇性抑制。在另一實施例中，本發明提供2、3或4種LOX同功異構酶之同時抑制。化合物之相對抑制效能可以各種方式藉由抑制LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4之胺氧化酶活性所需的量來測定，例如在重組性或經純化之人類蛋白質或重組性或經純化之非人類酶的活體外分析中、在表現正常嚙齒動物酶之細胞分析中、在已經人類蛋白質轉染之細胞分析中、在嚙齒動物及其他哺乳動物物種之活體內測試中及其類似者。
因此，本發明之另一態樣係針對一種抑制有需要個體中LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4之胺氧化酶活性的方法，包括向該個體投與有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組成物。
在一個實施例中，本發明係針對一種抑制LOXL2之胺氧化酶活性的方法。在另一實施例中，本發明係關於抑制LOX及LOXL2之胺氧化酶活性。
如先前所論述，LOX及LOXL1-4酶為黃素依賴性及銅依賴性胺氧化酶大家族之成員，該大家族包含SSAO/VAP-1、單胺氧化酶-B（MAO-B）及二胺氧化酶（DAO）。在一個實施例中，相對於胺氧化酶家族之SSAO/VAP-1、MAO-B及其他成員，本發明化合物選擇性抑制離胺醯氧化酶同功異構酶家族之成員。
本發明亦揭示使用由式I所述之化合物抑制患有纖維化疾病之患者中的一或多種離胺醯氧化酶同功異構酶（LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4）的方法，及用於治療纖維化疾病的方法。另外，本發明揭示使用由式I所述之化合物抑制患有癌症、包含轉移癌之患者中的一或多種離胺醯氧化酶同功異構酶（LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4）的方法，及用於治療癌症及轉移癌的方法。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關之病狀的方法，包括向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組成物。
在另一態樣中，提供一種治療由LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4調節之病狀的方法，包括向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組成物。
在本發明方法之一個實施例中，病狀選自由纖維化、癌症及血管生成組成之群。
在另一態樣中，本發明提供一種藉由用如本文所述的式I之離胺醯氧化酶同功異構酶家族之氟烯丙胺抑制劑處理人類個體、寵物及家畜來減少細胞外基質形成的方法。
上述方法適用於病狀為肝臟病症之情況。如本文所述之術語「肝臟病症」包含任何影響肝臟之病症，且尤其是任何涉及病理性破壞、發炎、退化及/或肝細胞增殖的急性或慢性肝病。特定言之，肝臟病症為肝纖維化、肝硬化、或肝細胞損傷、改變或壞死之一些標記物之血漿含量當與正常血漿含量比較時升高的任何其他肝病。與肝臟活動及狀態相關的此等生化標記物可以選自文獻中揭示的彼等生化標記物且尤其是丙胺酸轉胺酶（ALAT）、天冬胺酸轉胺酶（ASAT）、鹼性磷酸酶（AP）、γ-麩胺醯轉肽酶（GGT）、細胞角蛋白-18（CK-18）或抵抗素（Resistin）。在一特定實施例中，肝臟病症為脂肪肝病，其中此等標記物中之一或多者之升高與肝臟中之較顯著或不太顯著之脂肪變性相關，如其可由肝臟活組織檢查證實。脂肪肝病之非窮盡性清單包含非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）及與諸如肝炎或代謝症候群（肥胖、胰島素抗性、高三酸甘油脂血症及其類似者）之病症相關的脂肪肝病。在一個實施例中，肝臟病症選自由以下組成之群：膽道閉鎖、膽汁鬱積性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、C型肝炎感染、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、由進行性纖維化所致的肝臟損傷、肝纖維化及肝硬化。
上述方法適用於病狀為腎臟病症之情況。在一個實施例中，腎臟病症選自由以下組成之群：腎臟纖維化、腎纖維化、急性腎臟損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、囊泡性輸尿管逆流、小管間質性腎纖維化及絲球體腎炎。
上述方法適用於病狀為心血管疾病之情況。在一個實施例中，心血管疾病選自由以下組成之群：動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽固醇血症及高脂質血症。
上述方法適用於病狀為纖維化之情況。如本文所用之「纖維化」包含諸如以下之疾病：囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化、腎臟纖維化、硬皮病、放射線誘發之纖維化、眼纖維化、佩羅尼氏病（Peyronie's disease）、結疤及過量纖維化有助於疾病病理學的其他疾病，包含克羅恩氏病（Crohn's disease）及發炎性腸病。
在一個實施例中，纖維化選自由以下組成之群：肝纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、心臟纖維化、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、放射線誘發之纖維化及硬皮病；或與以下各者相關：呼吸道疾病、異常傷口癒合及修復、術後手術、心跳驟停及纖維物質之過量或異常沈積與疾病相關的所有病狀。在另一實施例中，纖維化選自由肝纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、心臟纖維化及硬皮病組成之群。
在一個實施例中，腎臟纖維化包含（但不限於）糖尿病性腎病變、囊泡性輸尿管逆流、小管間質性腎纖維化、絲球體腎炎或腎小球腎炎，包含局部區段性腎小球硬化及膜性絲球體腎炎、及腎小球膜毛細血管腎小球腎炎。在一個實施例中，肝纖維化導致肝硬化，且包含相關病狀，諸如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、酒精性脂肪變性肝炎（ASH）、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、膽汁性肝硬化及自體免疫性肝炎。
上述方法亦適用於病狀為癌症之情況。在一個實施例中，癌症選自由以下組成之群：肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；胰臟癌；前列腺癌；卵巢癌；肝臟及膽管癌；食道癌；非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）；膀胱癌；子宮癌；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤及其他腦部腫瘤；腎癌；骨髓纖維化；頭頸癌；胃癌；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；口腔癌；胃腸道類癌、乳房類癌及其他器官類癌；戒環細胞癌；間葉性腫瘤，包含肉瘤、纖維肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮細胞瘤、假血管瘤樣基質增生、肌纖維母細胞瘤、纖維瘤病、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細胞腫瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。
在一個實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、腦癌、前列腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺癌、口腔癌、子宮頸癌及腫瘤轉移。
在一個實施例中，肺癌包含肺腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、支氣管肺泡癌、非小細胞癌、小細胞癌及間皮瘤。在一個實施例中，乳癌包含導管癌、小葉癌、發炎性乳癌、透明細胞癌及黏液癌。在一個實施例中，結腸直腸癌包含結腸癌及直腸癌。在一個實施例中，胰臟癌包含胰腺癌、胰島細胞癌及神經內分泌腫瘤。
在一個實施例中，卵巢癌包含卵巢上皮癌或表面上皮基質腫瘤，包含漿液腫瘤、子宮內膜樣腫瘤及黏液性囊腺癌，及生殖索基質腫瘤（sex-cord-stromal tumor）。在一個實施例中，肝臟及膽管癌包含肝細胞癌、膽管癌及血管瘤。在一個實施例中，食道癌包含食道腺癌及鱗狀細胞癌。在一個實施例中，子宮癌包含子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液癌、子宮透明細胞癌、子宮肉瘤及平滑肌肉瘤及混合苗勒氏管腫瘤（mixed mullerian tumor）。在一個實施例中，腎癌包含腎細胞癌、透明細胞癌及威姆氏腫瘤（Wilm's tumor）。在一個實施例中，頭頸癌包含鱗狀細胞癌。在一個實施例中，胃癌包含胃腺癌及胃腸基質腫瘤。
在一個實施例中，癌症選自由結腸癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳癌及前列腺癌組成之群。
上述方法適用於病狀為血管生成之情況。
在本發明方法之一個實施例中，個體選自由人類、寵物及家畜組成之群。在本發明方法之另一實施例中，個體為人類。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關之病狀的藥劑。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療由LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4調節之病狀的藥劑。 醫藥及/或治療性調配物
在本發明之另一實施例中，提供包括具有式I之化合物及其至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑的組成物。式I化合物亦可以適合鹽存在，包含醫藥學上可接受之鹽。
片語「醫藥學上可接受之載劑」是指熟習此項技術者已知適合於特定投藥模式的任何載劑。此外，化合物可經調配做為組成物中唯一醫藥學活性成分或可與其他活性成分組合。
片語「醫藥學上可接受之鹽」是指適合於在醫藥應用中使用的任何鹽製劑。醫藥學上可接受之鹽意謂在合理醫療判斷之範圍內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者，且與合理的益處/風險比相匹配的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的且包含酸加成鹽及鹼鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽。醫藥學上可接受之鹽包含無機酸之胺鹽（例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽及其類似者）；及有機酸之胺鹽（例如甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、反丁烯二酸鹽及其類似者）。
關於具有鹼性位點之式（I）化合物，適合的醫藥學上可接受之鹽可為酸加成鹽。舉例而言，此類化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可以藉由混合醫藥學上可接受之酸與本發明化合物來製備，醫藥學上可接受之酸諸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、苯甲酸、磷酸、乙酸、草酸、碳酸、酒石酸或檸檬酸。
S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66 :1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間當場製備，或單獨地藉由使游離鹼基與適合有機酸反應來製備。代表性酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包含鋁、精胺酸、苄星青黴素（benzathine）、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺（meglumine）、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺（tromethamine）及鋅鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似者，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包含（但不限於）銨、四甲銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、三乙醇胺及其類似者。
式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可以藉由熟習此項技術者已知之方法製備，包含例如： （i）藉由使式I化合物與所需酸或鹼反應； （ii）藉由使用所需酸或鹼自式I化合物的適合前驅體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基，或藉由使例如內酯或內醯胺之適合環狀前驅體開環；或 （iii）藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適合離子交換柱將式I化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。
以上反應（i）至（iii）通常在溶液中進行。所得鹽可沈澱下來且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化範圍內變化。
因此，舉例而言，根據本發明之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽可以藉由混合醫藥學上可接受之酸與本發明化合物來製備，醫藥學上可接受之酸諸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、苯甲酸、磷酸、乙酸、草酸、碳酸、酒石酸或檸檬酸。因此，本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽包含酸加成鹽。
本發明化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語『溶劑合物』在本文中用以描述包括本發明化合物及化學計量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子（例如乙醇）的分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。
在一個實施例中，式I化合物可以「前藥」形式投與。片語「前藥」是指在活體內投與後經一或多個步驟或過程代謝或以其他方式轉化為化合物之生物學上、醫藥學上或治療上之活性形式的化合物。前藥可藉由以一定方式修飾化合物中所存在之官能基以使得修飾可在常規操作中或在活體內裂解得到本文所述之化合物來製備。舉例而言，前藥包含本發明化合物，其中羥基、胺基或硫氫基鍵結至任何可在投與至哺乳動物個體時分別裂解形成游離羥基、游離胺基或游離硫氫基的基團。代表性前藥包含例如本發明化合物中之醇及胺官能基之醯胺、酯、烯醇醚、烯醇酯、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽衍生物及其類似者。前藥形式可選自諸如-C(O)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)芳基、-C(O)-芳烷基、C(O)雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基或其類似者之官能基。藉助於活體內藥效學過程及藥物代謝之知識，一旦醫藥活性化合物已知，熟習此項技術者即可以設計化合物之前藥（參見例如Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach , Oxford University Press, New York, 第388-392頁）。
本文中之組成物包括一或多種本文所提供之化合物。在一個實施例中，化合物可調配成適合醫藥製劑，諸如溶液、懸浮液、錠劑、乳膏、凝膠、可分散錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物或酏劑以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾粉吸入劑。在一個實施例中，使用此項技術中熟知之技術及程序將以上所述之化合物調配成醫藥組成物（參見例如AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第四版 1985, 126）。
在組成物中，有效濃度之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之衍生物與適合醫藥載劑混合。化合物可以在如上所述之調配之前衍生化為相應的鹽、酯、烯醇醚或酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、鹼、溶劑合物、水合物或前藥。組成物中之化合物之濃度在投藥之後可有效傳遞可治療、預防或改善待治療疾病或病症之症狀中之一或多者的量。
在一個實施例中，組成物經調配用於單一劑量投與。為調配組成物，將一定重量分率之化合物以有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在所選載劑中，使得所治療之病狀得到減輕、預防，或一或多種症狀得到改善。
活性化合物以足以發揮治療有效作用且對所治療患者無不良副作用之量包含在醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可以憑經驗藉由在本文及PCT公開案WO 04/018997中所述之活體外及活體內系統中測試化合物，且隨後自其外推出人類劑量來確定。
醫藥組成物中活性化合物之濃度將視活性化合物之吸收、分佈、失活及排泄速率、化合物之物理化學特徵、給藥時程及投與量以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
在一個實施例中，治療有效劑量應產生血清濃度為約0.1 ng/mL至約50-100 μg/mL之活性成分。在另一實施例中，醫藥組成物應該每公斤體重每天提供約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。醫藥單位劑型製備成每單位劑型提供約0.01 mg、0.1 mg或1 mg至約500 mg、1000 mg或2000 mg，且在一個實施例中約10 mg至約500 mg之活性成分或必需成分之組合。
給藥可以按數分鐘、數小時、數天、數週、數月或數年之時間間隔發生或在此等時間段中之任一者內連續發生。適合劑量處於每劑量每公斤體重約0.1 ng至每公斤體重1 g之範圍內。劑量較佳在每劑量每公斤體重1 µg至1 g之範圍內，諸如在每劑量每公斤體重1 mg至1 g之範圍內。適當地，劑量在每劑量每公斤體重1 µg至500 mg之範圍內，諸如每劑量每公斤體重1 µg至200 mg，或每劑量每公斤體重1 µg至100 mg。其他適合之劑量可以在每公斤體重1 mg至250 mg之範圍內，包含每劑量每公斤體重1 mg至10、20、50或100 mg或每劑量每公斤體重10 µg至100 mg。
適合劑量及給藥方案可以由主治醫師確定且可以視待治療之具體病狀、病狀之嚴重程度以及個體之整體健康狀況、年齡及體重而定。
在化合物溶解度不足之情況下，可使用使化合物增溶之方法。此類方法為熟習此項技術者所知，且包含（但不限於）使用共溶劑，諸如二甲亞碸（DMSO）；使用界面活性劑，諸如TWEEN® ；溶解在碳酸氫鈉水溶液中；將相關化合物調配為奈米粒子及其類似者。化合物之衍生物，諸如化合物之前藥亦可用於調配有效醫藥組成物。
在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似者。所得混合物之形式視多種因素而定，包含預定投藥模式及化合物於所選載劑或載體中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
提供醫藥組成物用於以單位劑型向人類及動物投與，單位劑型諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液、及口服溶液或懸浮液、及油-水型乳液，其含有適合數量之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。在一個實施例中，醫藥治療活性化合物及其衍生物以單位劑型或多劑型調配及投與。活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。如本文所使用，單位劑型是指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別包裝的物理個別單元。各單位劑量含有足以產生所需治療作用之預定量的治療活性化合物，與所需醫藥載劑、載體或稀釋劑聯合。單位劑型之實例包含安瓿及注射器及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多劑型為複數個封裝於單一容器中的待以分離之單位劑型形式投與的相同單位劑型。多劑型之實例包含小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶或品脫（pint）瓶或加侖（gallon）瓶。因此，多劑型為在封裝中不分離之多個單位劑量。
製備該等劑型之實際方法為已知的，或將對熟習此項技術者顯而易見；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第15版, 1975。
可製備含有在0.005%至100%（wt%）範圍內之活性成分且其餘部分由無毒載劑構成的劑型或組成物。此等組成物之製備方法為熟習此項技術者所已知。所涵蓋之組成物可以含有0.001%-100%（wt%）活性成分，在一個實施例中0.1-95%（wt%），在另一實施例中75-85%（wt%）。 投藥模式
方便的投藥模式包含注射（皮下、靜脈內等）、經口投與、吸入、經皮施用、局部乳膏或凝膠或粉末、經陰道或經直腸投與。視投藥途徑而定，可以給調配物及/或化合物包覆上用於保護化合物免於酶、酸及其他可能使化合物之治療活性失活的自然條件之作用的物質。化合物亦可非經腸或腹膜內投與。 用於經口投與之組成物
口服醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒劑及塊狀粉末。口服錠劑之類型包含經壓縮的咀嚼口含錠及可包覆腸溶包衣、包覆糖包衣或包覆膜包衣之錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而顆粒劑及粉末可與熟習此項技術者已知之其他成分之組合一起以非起泡或起泡形式提供。 用於經口投與之固體組成物
在某些實施例中，調配物為固體劑型，在一個實施例中為膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似者可以含有以下成分或具有類似性質之化合物中之一或多者：黏合劑；潤滑劑；稀釋劑；滑動劑；崩解劑；著色劑；甜味劑；調味劑；潤濕劑；催吐包衣及膜包衣。黏合劑之實例包含微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯啶、普維酮（povidone）、交聯普維酮、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包含滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包含例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。滑動劑包含（但不限於）膠態二氧化矽。崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包含例如任何核準合格之水溶性FD及C染料、其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包含蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑（諸如糖精）及任何數目之噴霧乾燥調味劑。調味劑包含萃取自植物（諸如水果）之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物的合成摻合物，諸如（但不限於）胡椒薄荷及水楊酸甲酯。潤濕劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包含脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包含羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
化合物或其醫藥學上可接受之衍生物可以保護其免於胃之酸性環境的組成物形式提供。舉例而言，組成物可以在腸溶包衣中調配，腸溶包衣在胃中維持組成物之完整性且將活性化合物釋放在腸道中。組成物亦可與抗酸藥或其他此類成分組合調配。
當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有改變劑量單元之物理形式之各種其他材料，例如糖衣及其他腸溶劑包衣。化合物亦可做為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片（wafer）、撒佈物（sprinkle）、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物之外，糖漿可含有做為甜味劑之蔗糖，及某些防腐劑、染料以及著色劑及調味劑。
活性物質亦可與不削弱所要作用之其他活性物質或與補充所要作用之物質混合，諸如解酸劑、H2阻斷劑及利尿劑。活性成分為如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。可以包含較高濃度，高達約98重量%之活性成分。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以便改變或承受活性成分之溶解。因此，例如，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。 用於經口投與之液體組成物
液體口服劑型包含由非起泡顆粒復原之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由起泡顆粒復原之起泡製劑。水溶液包含例如酏劑及糖漿。乳液為水包油型或油包水型。
液態醫藥學上可投與之組成物可以例如製備如下：將如上文所定義之活性化合物及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散或以其他方式混合在諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇及其類似者之載劑中，從而形成溶液或懸浮液。必要時，待投與之醫藥組成物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及其類似者，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽及其他此類試劑。
酏劑為澄清、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包含溶劑。糖漿劑為糖（例如蔗糖）之濃縮水溶液且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一種液體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。欲復原成液體口服劑型之非起泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包含稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。欲復原成液體口服劑型之起泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包含有機酸及二氧化碳源。著色劑及調味劑係用於所有以上劑型中。
溶劑包含甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包含甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中採用的非水性液體之實例包含礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包含明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包含羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍、維格姆（Veegum）及阿拉伯膠。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。潤濕劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包含檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包含碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包含核準合格之水溶性FD及C染料中之任一者，及其混合物。調味劑包含萃取自植物（諸如水果）之天然調味劑，及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型，在一個實施例中，將於例如碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量醫藥學上可接受之液體載劑（例如水）稀釋，以便容易針對投藥進行量測。
或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、三酸甘油酯、丙二醇酯（例如碳酸伸丙酯）及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他適用調配物包含美國專利第RE28,819號及第4,358,603號中所闡述之彼等調配物。簡言之，此類調配物包含（但不限於）含有本文中提供之化合物者、二烷基化單伸烷基二醇或聚伸烷基二醇，包含（但不限於）1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚（其中350、550及750是指聚乙二醇之近似平均分子量），及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯（BHT）、丁基化羥基甲氧苯（BHA）、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包含（但不限於）醇水溶液，包含醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的任何醫藥學上可接受之水可混溶性溶劑，包含（但不限於）丙二醇及乙醇。縮醛包含（但不限於）低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。 可注射劑、溶液及乳液
在一個實施例中，非經腸投與之特徵在於皮下、肌肉內或靜脈內注射，其亦涵蓋於本文中。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以適合於在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或以乳液形式製備。可注射劑、溶液及乳液亦含有一或多種賦形劑。適合賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，必要時，欲投與之醫藥組成物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。
本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量。簡言之，將本文提供之化合物分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸（plasticized nylon）、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯，該固體內部基質由外部聚合膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組成物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體需求。
組成物之非經腸投與包含靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投與之製劑包含可立即用於注射之無菌溶液、在臨用之前以與溶劑混合的無菌乾燥可溶產品（諸如凍乾粉末）（包含皮下錠劑）、立即用於注射之無菌懸浮液、在臨用之前可以與載體混合的無菌乾燥不溶產品、以及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。
若經靜脈內投與，則適合載劑包含生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS），及含有增稠劑及增溶劑（諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物）之溶液。
用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包含水性載體、非水性載體、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性載體之實例包含氯化鈉注射液、林格氏注射液（Ringers Injection）、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸載體包含植物來源之不揮發性油、橄欖油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將抑菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包含苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苄烷銨（benzalkonium chloride）及氯化本索寧（benzethonium chloride）。等張劑包含氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包含磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包含鹽酸普魯卡因（procaine hydrochloride）。懸浮劑及分散劑包含羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包含聚山梨醇酯80（TWEEN® 80）。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包含EDTA。醫藥載劑亦包含乙醇、聚乙二醇及丙二醇做為與水互溶之載體，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於調節pH。
調整醫藥活性化合物之濃度，使得注射劑提供可有效產生所要藥理學作用的量。如此項技術中已知，準確劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。
單位劑量非經腸製劑包裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，所有用於非經腸投與之製劑必須無菌。
說明性地，靜脈內或動脈內輸注含有活性化合物之無菌水溶液為一種有效投藥模式。另一實施例為含有視需要注射以產生所要藥理學作用之活性材料的無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射劑經設計用於局部及全身投藥。在一個實施例中，治療有效劑量經調配含有濃度為至少約0.1% w/w至約90% w/w或更大，在某些實施例中超過1% w/w之活性化合物以治療組織。
化合物可以微粒化或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包含預定投藥模式及化合物於所選載劑或載體中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。 凍乾粉末
本文中亦關注凍乾粉末，其可經復原為溶液、乳液及其他混合物形式供投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。
無菌凍乾粉末藉由將本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物溶解於適合溶劑中來製備。溶劑可含有改善粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包含（但不限於）右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知之其他此類緩衝劑，在一個實施例中，其呈約中性pH。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所要調配物。在一個實施例中，所得溶液將分配至小瓶中用於凍乾。各小瓶將含有單劑量或多劑量之化合物。凍乾粉末可儲存在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下。
用注射用水復原此凍乾粉末得到用於非經腸投與之調配物。對於復原，將凍乾粉末添加至無菌水或其他適合載劑中。精確量視所選化合物而定。該量可以憑經驗確定。 局部投與
局部混合物如關於局部及全身投藥所述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於局部投與之任何其他調配物。
化合物或其醫藥學上可接受之衍生物可以調配為用於局部施用之氣霧劑，諸如供吸入。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於霧化器之氣霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在該種情況下，調配物之粒子之直徑在一個實施例中將小於50微米，在一個實施例中小於10微米。
化合物可經調配以供局部（local/topical）施用，諸如以凝膠、乳膏及洗劑形式局部施用於皮膚及黏膜（諸如於眼中），及施用於眼部或用於腦池內或脊髓內施用。涵蓋局部投與用於經皮傳遞以及投與眼睛或黏膜，或用於吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。
此等溶液，尤其是意欲用於眼部使用之溶液，可在適當鹽存在下調配為0.01%-10%（體積%）等張溶液，pH約5-7。 用於其他投藥途徑之組成物
本文亦涵蓋其他投藥途徑，諸如包含離子導入及電泳裝置之經皮貼片、經陰道及經直腸投與。
包含離子導入及電泳裝置之經皮貼片已為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，用於經直腸投與之醫藥劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於指插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療學上之活性成分。用於直腸栓劑中的醫藥學上可接受之物質為基質或載體及用於升高熔點之試劑。基質之實例包含可可脂（可可豆油）、甘油-明膠、聚乙二醇（聚氧乙二醇）及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。用於升高栓劑熔點之試劑包含鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮法或藉由模製來製備。在一個實施例中，直腸栓劑之重量為約2至3 g。
使用與用於經口投與之調配物相同之醫藥學上可接受之物質且藉由相同方法製備用於經直腸投與之錠劑及膠囊。 靶向調配物
本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物亦可調配為靶向待治療個體身體之特定組織、受體或其他區域。許多此類靶向方法為熟習此項技術者熟知的。本文涵蓋所有此類靶向方法用於本發明之組成物中。
在一個實施例中，包含靶向組織之脂質體（諸如靶向腫瘤之脂質體）的脂質體懸浮液亦可適合做為醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如美國專利第4,522,811號中所述來製備。簡言之，脂質體，諸如多層囊泡（MLV）可由在燒瓶內部乾燥卵磷脂醯膽鹼及腦磷脂醯絲胺酸（莫耳比7:3）形成。添加本文中提供之化合物於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）中之溶液且震盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，接著再懸浮於PBS中。 與其他藥物共投與
根據本發明之另一態樣，預期如本文所述之式I化合物可以與熟習此項技術者視為相關病狀之當前照護標準的藥物組合向有需要之個體投與。此類組合為個體提供一或多個優點，例如達成類似益處所需的劑量降低、在較短時間內獲得所要緩和作用及其類似者。
根據本發明之化合物可以做為治療方案之一部分與其他藥物一起投與。可以期望例如出於治療特定疾病或病狀之目的投與活性化合物之組合。因此，在本發明範疇內，兩種或更多種醫藥組成物可以組合呈適合於組成物之共投與的套組形式，該等醫藥組成物中之至少一者含有根據本發明之式（I）化合物。
在本發明方法之一個實施例中，式I化合物可以與第二治療劑一起投與。在一個實施例中，第二治療劑選自由以下組成之群：抗癌劑、消炎劑、抗高血壓劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑及免疫抑制劑。
當共投與兩種或更多種活性成分時，該等活性成分可以同時、依序或分開投與。在一個實施例中，式I化合物與第二治療劑同時共投與。在另一實施例中，式I化合物及第二治療劑依序投與。在另一實施例中，式I化合物及第二治療劑分開投與。
現將參考以下非限制性實例，僅以說明之方式更詳細地描述本發明。實例意欲用以說明本發明且不應視為限制本說明書通篇之說明內容的普遍性。 實例1
製備(Z )-(4-溴-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯 程序A：製備2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯
在0-5℃下，向3-胺基-1,2-丙二醇（20.0 g，0.22 mol）於水（200 mL）中之攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯（55.5 mL，0.24 mol）。在藉由添加NaOH水溶液（6 N）將溶液之鹼度調整至pH~9之後，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0-5℃，且隨後酸化至pH~6，隨後添加偏過碘酸鈉（56.3 g，0.26 mol）。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時。過濾混合物以移除所有固體且將濾液轉移至分液漏斗且用乙酸乙酯（200 mL）萃取。向水層中添加氯化鈉直至獲得飽和溶液。隨後再用乙酸乙酯（100 mL）萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且隨後在真空中濃縮，得到呈黃色膠狀之粗製2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯（45.7 g）。粗物質不經純化即用於後續步驟中。 程序B：製備(E )-4-(第三丁氧羰基胺基)-2-氟丁-2-烯酸乙酯及(Z )-4-(第三丁氧羰基胺基)-2-氟丁-2-烯酸乙酯
於0℃在N2 下，向粗製2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯（43.7 g，0.22 mol）及硫酸鎂（32.0 g）於乙腈（200 mL）中之攪拌懸浮液中依序添加2-氟膦醯基乙酸乙酯（55.7 mL，0.27 mol）及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（32.8 mL，0.22 mol）。使反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌3小時。在減壓下移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（200 mL）中，且隨後轉移至分液漏斗。依次用HCl水溶液（2 M；100 mL x 2）、NaOH水溶液（2 M；100 mL x 2）及鹽水（100 mL）洗滌有機物。在經MgSO4 乾燥之後，在真空中濃縮有機物以得到呈E /Z 異構體混合物（2:3；57.0 g）狀之所要粗產物。此粗物質不經純化即進入下一步驟中。 程序C：製備(E )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯及(Z )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯
於0℃在N2 下，向粗製E /Z -4-(第三丁氧羰基胺基)-2-氟丁-2-烯酸乙酯（18.0 g，72.8 mmol）於THF（150 mL）中之攪拌溶液中歷時45分鐘逐滴添加氫化二異丁基鋁（1 M於甲苯中，182 mL，182 mmol）。在完成添加之後，將混合物在0℃下攪拌3小時。將反應混合物轉移至分液漏斗且逐滴添加冰（100 g）及NaOH水溶液（2 M；200 mL）之攪拌混合物。在添加之後，將混合物攪拌2小時。用乙醚（100 mL x 2）萃取經淬滅之反應混合物且用鹽水（100 mL）洗滌經合併之有機物。在經MgSO4 乾燥之後，在真空中濃縮有機物，得到呈E /Z 異構體混合物狀之粗製醇。經矽膠（135 g）純化此混合物，用25%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到(Z )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯（6.20 g，30%，歷經三個步驟）及(E )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯（1.85 g，8.9%，歷經三個步驟）。(E )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯：1 H-NMR (200 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, dd,J 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (2H, d,J 21.5 Hz), 4.85 (1H, br. s), 5.18 (1H, dt,J 19.2, 8.5 Hz)。(Z )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯：1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.84 (2H, dd,J 6.2, 6.2 Hz), 4.13 (2H, d,J 13.9 Hz), 4.68 (1H, br. s), 5.03 (1H, dt,J 36.0, 7.1 Hz)。 程序D：製備(Z )-4-溴-3-氟丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(Z )-3-氟-4-羥基丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯（6.20 g，30.2 mmol）及三乙胺（6.32 mL，45.3 mmol）於丙酮（100 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯（2.81 mL，36.3 mmol）。在完成添加之後，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。此後，逐份添加溴化鋰（13.1 g，0.15 mol）且所得懸浮液再攪拌2小時。過濾反應混合物以移除所有固體且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配於水（50 mL）與CH2 Cl2 （50 mL）之間且再用CH2 Cl2 （50 mL x 2）萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮。經矽膠（100 g）純化粗殘餘物，相繼用正己烷、25%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈無色固體狀之(Z )-4-溴-3-氟丁-2-烯基胺基甲酸第三丁酯（7.00 g，86%）。1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd,J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d,J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt,J 34.0, 6.5 Hz)。 實例2
以下化合物根據程序E、F、G、H、I、J及K製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-羥基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物19）程序E：製備4-(溴甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在0℃下，向4-(溴甲基)苯磺醯氯（5.00 g，18.6 mmol）於CH2 Cl2 （40 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加二甲胺（5.80 mL，46.4 mmol）。在添加之後，在此溫度下攪拌所得混合物45分鐘，隨後將其分配於HCl水溶液（1 M，100 mL）與CH2 Cl2 （50 mL）之間。再用HCl水溶液（1 M，100 mL）及水（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(溴甲基)-N,N- 二甲基苯磺醯胺（2.20 g，43%）。1 H-NMR (300 MHz; CD3 OD) δ ppm: 2.74 (6H, s), 4.52 (2H, s), 7.58 (2H, d,J 8.4 Hz), 7.77 (2H, d,J 8.3 Hz)。 程序F：製備2-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
向3-側氧基丁酸乙酯（0.41 mL，3.24 mmol）於DMF（2.5 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸銫（0.59 g，180 mmol）且在室溫下攪拌所得懸浮液5分鐘。向其中添加4-(溴甲基)-N,N- 二甲基苯磺醯胺（0.50 g，1.80 mmol）且繼續攪拌2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯（20 mL）與水（20 mL）之間。再用水、鹽水洗滌有機層，且隨後經Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到粗製棕色膠狀物。經矽膠純化粗物質，相繼用20%乙酸乙酯/己烷、40%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈透明油狀物之標題化合物2-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯（200 mg，33%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.38 - 1.08 (m, 3H)。 程序G：製備1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯
於-40℃在氮氣下，向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶（606 mg，3.00 mmol）於THF（8 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰（2 M於己烷中；1.65 mL，3.30 mmol），確保乾冰浴保持在-50℃與-40℃之間。在完全添加之後，在此溫度下攪拌反應混合物10分鐘，隨後逐滴添加(NE )-N -第三丁氧羰基亞胺基胺基甲酸第三丁酯（760 mg，3.30 mmol）於THF（8 mL）中之溶液，再次確保溫度維持在-50℃與-40℃之間。在低於-40℃下繼續攪拌30分鐘，且隨後將反應混合物升溫至室溫。在冰水上淬滅反應且用乙酸乙酯（2 x 20 mL）萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥。隨後在真空中移除溶劑，得到粗產物。經矽膠純化粗物質，相繼用10%乙酸乙酯/己烷、20%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈黃色油狀之1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯（700 mg，56%）1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.00 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.48 (s, 18H)。 程序H：製備N ,N -二甲基-4-(3-側氧基丁基)苯磺醯胺
將2-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯（200 mg，0.61 mmol）於DMSO（4 mL）及水（1 mL）中之攪拌溶液加熱回流6小時。此後Tlc指示起始物質完全耗盡。將反應混合物傾倒至鹽水（30 mL）、水（10 mL）及乙酸乙酯（30 mL）之混合物上。再用鹽水洗滌有機層且經MgSO4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到粗製油狀物。使用正相急驟層析純化粗物質，相繼用30%乙酸乙酯/正己烷、40%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物N ,N -二甲基-4-(3-側氧基丁基)苯磺醯胺（89.0 mg，57%）。H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)。 程序I：製備4-((5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯（153 mg，0.43 mmol）及N ,N -二甲基-4-(3-側氧基丁基)苯磺醯胺（85.0 mg，0.33 mmol）於4%硫酸（2.00 mL）中之懸浮液在溫和回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液（15 mL）且用乙酸乙酯（3 x 20 mL）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，用20%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈黃色泡沫狀之4-((5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（56.0 mg，41%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 程序J：製備(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向氫氧化鉀（15.8 mg，0.22 mmol）於DMF（1.00 mL）中之攪拌溶液中先添加4-((5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（56.0 mg，0.15 mmol），且隨後添加(Z )-(4-溴-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（40.2 mg，0.15 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加水（20 mL）淬滅反應。將其用乙酸乙酯（3 x 20 mL）萃取。用飽和NH4 Cl水溶液（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌經合併之有機層。隨後將其用Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經由Reveleris純化粗物質，得到呈黃色膠狀之(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（41 mg，49%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.40 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 程序K：製備(Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽
於0℃（冰浴）在氮氣下，向(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（41 mg，0.07 mmol）於二氯甲烷（2.00 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼（219 μL，0.22 mmol）。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，且隨後使其升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由添加冰（2 g）淬滅反應，且繼續攪拌10分鐘。隨後用飽和NaHCO3 水溶液（20 mL）對其進行稀釋/鹼化且在室溫下攪拌30分鐘。在此期間沈澱出灰白色固體。經由過濾分離固體，且乾燥，得到粗產物。經由逆相管柱純化粗物質，得到呈黃色膠狀之(Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,6-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（32 mg，73%）。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-羥基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物19）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 5.14 (dt,J = 35.1, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.65 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 實例3
以下化合物根據程序及E、L、M、N、O、P、J及Q製備。 程序L：製備3-(1-乙氧羰基-2-側氧基-丙基)-4-硝基-苯甲酸乙酯
在室溫下，向3-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯（5.30 g，24.9 mmol）及乙醯乙酸乙酯（3.80 mL，29.9 mmol）於DMF（25 mL）中之攪拌混合物中添加碳酸鉀（6.87 g，49.8 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後將其傾倒至HCl水溶液（1 M，40 mL）上。再用水（200 mL）稀釋混合物且用EtOAc（100 mL x 3）萃取。用飽和NH4 Cl溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之3-(1-乙氧羰基-2-側氧基-丙基)-4-硝基-苯甲酸乙酯（8.70 g，97%）。1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 1.13 (3H, t,J 6.9 Hz), 1.44 (3H, t,J 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.29 (1H, s), 4.17 - 4.31 (2H, m), 4.44 (2H, q,J 6.9 Hz), 7.99 (1H, d,J 1.8 Hz), 8.02 (1H, d,J 8.5 Hz), 8.12 (1H, d,J 8.5 Hz), 13.07 (1H, s)。 程序M：製備3-丙酮基-4-硝基-苯甲酸乙酯
將3-(1-乙氧羰基-2-側氧基-丙基)-4-硝基-苯甲酸乙酯（8.70 g，24.2 mmol）及水（7 mL）於DMSO（70 mL）中之攪拌混合物在155℃下加熱2小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用水（250 mL）稀釋且用EtOAc（200 mL x 3）萃取。用鹽水（50 mL）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠（100 g）純化由此獲得之粗殘餘物，相繼用25%、40%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之3-丙酮基-4-硝基-苯甲酸乙酯（5.03 g，83%）。1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 1.43 (3H, t,J 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.45 (2H, q,J 7.2 Hz), 7.96 (1H, d,J 1.2 Hz), 8.10-8.18 (2H, m)。 程序N：製備3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向冷水浴中的3-丙酮基-4-硝基-苯甲酸甲酯（300 mg，1.26 mmol）於DMSO（3.5 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（68 mg，1.26 mmol）且將混合物攪拌5分鐘。隨後引入4-(溴甲基)-N,N- 二甲基-苯磺醯胺（422 mg，1.52 mmol）於DMSO（1.5 mL）中之溶液且將反應升溫至室溫且攪拌1.5小時。隨後添加飽和氯化銨溶液（10 mL）以淬滅反應且用乙酸乙酯（10 mL x 3）萃取有機層。再用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠（40 g）純化由此獲得之粗殘餘物，經30-40%乙酸乙酯/正己烷之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)-4-硝基苯甲酸甲酯（197 mg，31%）。1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 2.15 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.03 (1H, dd,J 13.7, 8.0 Hz), 3.54 (1H, dd,J 13.7, 6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.59 (1H, dd,J 7.8, 7.0 Hz), 7.17 (2H, d,J 8.3 Hz), 7.62 (2H, d,J 8.3 Hz), 7.81 (1H, d,J 8.4 Hz), 8.06 (1H, d,J 1.6 Hz), 8.10 (1H, dd,J 8.4, 1.8 Hz)。 程序O：製備3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-1-羥基-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯
向3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)-4-硝基苯甲酸甲酯（197 mg，0.45 mmol）於THF（2 mL）及飽和氯化銨溶液（2 mL）中之攪拌溶液中逐份添加鋅粉（296 mg，4.53 mmol）。隨後在室溫下攪拌反應物2小時，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液。劇烈攪拌所得懸浮液10分鐘，過濾且用乙酸乙酯（20 mL x 2）萃取濾液。再用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。由此獲得之粗製黃色油狀物緊接著用於製備3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯。 程序P：製備3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯
在室溫下，向粗製3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-1-羥基-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯（169 mg，0.42 mmol）及三乙胺（135 μL，0.97 mmol）於MeOH（2 mL）中之攪拌溶液中一次性添加2-溴苯乙酮（84 mg，0.42 mmol）。在室溫下攪拌所得溶液3小時，且隨後將其分配於水（10 mL）與乙酸乙酯（10 mL）之間。分離有機層且再用乙酸乙酯（10 mL x 2）萃取水相。用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠（12 g）純化由此獲得之物質，用40%乙酸乙酯/正己烷溶離，得到呈黃色油狀之純3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯（147 mg，91%）。1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.33 (1H, d,J 8.8 Hz), 7.36 (2H, d,J 8.5 Hz), 7.67 (2H, d,J 8.4 Hz), 7.87 (1H, dd,J 8.5, 1.6 Hz), 8.06 (1H, br. s), 8.14 (1H, br. s)。 程序Q：製備(Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，向(Z)-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯（20.0 mg，0.03 mmol）於MeOH（500 μL）中之攪拌溶液中添加HCl（2 M於乙醚中；2.00 mL，4.00 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後在真空中濃縮反應混合物。向殘餘物中添加乙酸乙酯（5.00 mL），形成固體沈澱。將混合物全體轉移至小瓶中，且隨後使小瓶在離心機中短暫離心（4000 rpm，4分鐘）。傾析掉上清液，且再用乙酸乙酯（5.0 mL）洗滌固體「濾餅」。在簡單音波處理之後，小瓶返回離心機且短暫離心。再次傾析掉上清液，留下固體「濾餅」。此製程總共重複3次。隨後在高真空下乾燥固體「濾餅」，得到呈粉紅色固體狀之(Z)-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯鹽酸鹽（15 mg，84%）。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物2）
淺粉色固體；m.p 195-198℃；1 H-NMR (300 MHz; 甲醇-d4 ) δ ppm: 2.49 (3H, s), 2.66 (6H, s), 3.61 (2H, br. d,J 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.72 - 4.92 (1H, m), 5.10 (2H, d,J 8.9 Hz), 7.46 (3H, 表觀雙峰,J 8.6 Hz), 7.68 (2H, d,J 8.1 Hz), 7.84 (1H, d,J 8.8 Hz), 8.09 (1H, s)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物8）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.59 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d,J = 14.3 Hz, 2H), 5.27 (dt,J = 36.2, 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.57 (s, 2H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物9）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.59 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.33 (dt,J = 35.3, 7.3 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物11）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 5.25 (dt,J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.66 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 實例4
以下化合物根據程序及E、R、J及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吲哚-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（化合物26）程序R：製備N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吲哚-3-基)甲基)苯磺醯胺
向裝有2-甲基-1H -吲哚（525 mg，4.00 mmol）及4-(溴甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（1.41 g，4.80 mmol）之圓底燒瓶中添加DMF（6.00 mL）。隨後將已溶解之混合物等分至兩個微波小瓶中。將各小瓶在微波反應器中在20W下加熱至120℃，持續25分鐘。在冷卻之後，將兩個反應混合物合併且傾倒至水（25 mL）上。攪拌混合物5分鐘，在此期間形成棕色膠狀物。用乙酸乙酯（50 mL）萃取粗物質。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮，得到棕色焦油。添加甲醇（10 mL）且在室溫下攪拌混合物45分鐘，得到淡棕色沈澱。藉由過濾分離固體且乾燥，得到呈灰色/棕色固體狀之N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吲哚-3-基)甲基)苯磺醯胺（543 mg，37%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吲哚-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（化合物26）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 7.66 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd,J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.03 (dd,J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 4.70 (dt,J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)。 實例5
以下化合物根據程序E、L、M、N、P、Q、J、S及T製備。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸鹽酸鹽（化合物1）程序S：製備((Z )-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸
向50 mL圓底燒瓶中添加(Z )-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸甲酯（20.0 mg，0.034 mmol），隨後添加甲醇（2.0 mL）、THF（2.0 mL）及10% KOH水溶液（2.0 mL）。在室溫下攪拌混合物隔夜。此後Tlc指示僅約30%轉化。隨後將反應混合物加熱至60℃且再繼續攪拌6小時。在真空中濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加水（5 mL）。隨後藉由添加2 M HCl對其進行酸化，直至pH=5。用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之(Z )-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸（19 mg，97%）。粗物質不經純化即進入下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 4.97 - 4.39 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。 程序T：製備(Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸鹽酸鹽（化合物1）
向(Z )-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸（19.0 mg，0.03 mmol）於二氯甲烷（1.0 mL）中之攪拌溶液中添加HCl（2 M於乙醚中；2.00 mL，4.00 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物5小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，得到粉紅色固體。用乙酸乙酯（2×5 mL）洗滌固體且在高真空下乾燥，得到呈粉紅色固體狀之(Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸鹽酸鹽（14.0 mg，83%）。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸鹽酸鹽（化合物1）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (dt,J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)。 實例6
以下化合物根據程序E、L、M、N、O、P、J、S、U及Q製備。 程序U：製備(Z )-(4-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向N,N-二甲胺鹽酸鹽（8.74 mg，0.11 mmol）於DMF（1.00 mL）中之攪拌混合物中添加三乙胺（50 μL，0.36 mmol）。攪拌10分鐘後，相繼添加(Z )-1-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲酸（40 mg，0.072 mmol）、HATU（33 mg，0.09 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物2小時。添加水（15 mL）且用乙酸乙酯（3 x 20 mL）萃取產物。依序用HCl水溶液（1 M，15 mL）、飽和NH4 Cl水溶液（15 mL）及鹽水（15 mL）洗滌經合併之有機層。在經Na2 SO4 乾燥之後，在真空中濃縮有機物。經矽膠純化粗物質，相繼用66%乙酸乙酯/己烷、100%乙酸乙酯溶離，得到呈黃色油狀之(Z )-(4-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（40.0 mg，0.07 mmol，95%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 4.97 - 4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽（化合物3）
淺粉色固體；m.p 130-133 ˚C;1 H-NMR (300 MHz; 甲醇-d4 ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 2.65 (6H, s), 2.98 (3H, br. s), 3.09 (3H, br. s), 3.61 (2H, br. d,J 7.1 Hz), 4.24 (2H, s), 4.82 (1H, dt,J 33.8, 7.5 Hz), 5.08 (2H, d,J 9.1 Hz), 7.23 (1H, dd,J 8.3, 1.3 Hz), 7.46 (4H, 表觀雙峰,J 8.4 Hz), 7.66 (2H, d,J 8.3 Hz)。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽（化合物4）
白色固體；m.p 163-165℃；1 H-NMR (300 MHz; 甲醇-d4 ) δ ppm: 2.48 (3H, s), 2.65 (6H, s), 3.61 (2H, br. d,J 7.4 Hz), 4.27 (2H, s), 4.79 (1H, dt,J 30.0, 7.6 Hz), 5.09 (2H, d,J 8.9 Hz), 7.47 (1H, d,J 8.8 Hz), 7.48 (2H, d,J 8.4 Hz), 7.67 (2H, d,J 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd,J 8.6, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d,J 1.4 Hz)。 實例7
以下化合物根據程序V、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 程序V：製備(4-(甲磺醯基)苯基)甲醇
在0℃下，向(4-(甲硫基)苯基)甲醇（5.00 g，32.4 mmol）於二氯甲烷中之攪拌溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸（23.6 g，105 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾入10% K2 CO3 水溶液（300 mL）中且在室溫下繼續攪拌10分鐘。用二氯甲烷（100 mL×3）、乙酸乙酯（100 mL×3）萃取水層。用10% Na2 S2 O5 水溶液（100 mL）及鹽水（100 mL）洗滌經合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，相繼用50%乙酸乙酯、50%乙酸乙酯/5% MeOH/己烷溶離，得到呈白色固體狀之(4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（2.00 g，33%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)。 程序W：製備1-(溴甲基)-4-(甲磺醯基)苯
在0℃下，向(4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（2.00 g，10.7 mmol）及三乙胺（2.24 mL，16.1 mmol）於丙酮（25 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯（1.00 mL，12.9 mmol）。在此溫度下攪拌所得混合物30分鐘。過濾反應混合物，且在0℃下向濾液中分三份添加溴化鋰（4.66 g，53.7 mmol）。在此溫度下攪拌所得混合物5分鐘，且隨後升溫至室溫，持續1.5小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。在用水（50 mL）稀釋之後，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之1-(溴甲基)-4-(甲磺醯基)苯（2.80 g，100%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)。 (Z )-3-氟-4-(2-甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物10）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.65 (dd,J = 6.7, 4.3 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。 (Z )-4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物12）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 5.32 (dt,J = 35.1, 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。 (Z )-3-氟-4-(2-異丙基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物33）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.77 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 5.49 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 5.33 (d,J = 34.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。 實例8
以下化合物根據程序X、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z)-4-(2,5-二甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物17）程序X：製備3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯
藉由使N2 氣流通過1-溴-3-(甲磺醯基)苯（1.00 g，4.25 mmol）及三乙胺（1.19 mL，8.51 mmol）於甲醇（4 mL）及DMF（8 mL）中之攪拌溶液5分鐘來使該溶液脫氣。隨後添加二乙醯氧基鈀（95.5 mg，0.43 mmol）及二苯基磷基丙基-(二苯基)膦（175 mg，0.43 mmol）。使一氧化碳氣體鼓泡通過所得混合物5分鐘且隨後將混合物於90℃在CO環境下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙酯（30 mL）與水（80 mL）之間。再用乙酸乙酯（30 mL x 2）萃取水相。用飽和NH4 Cl水溶液、鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，用25%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈淺黃色固體狀之3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯（950 mg，100%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.63 (dd,J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd,J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。 程序Y：製備(3-(甲磺醯基)苯基)甲醇
在-10℃下，向3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯（950 mg，4.43 mmol）於乙醇（20 mL）及THF（10 mL）中之攪拌溶液中相繼添加氯化鈣（492 mg，4.43 mmol）、硼氫化鈉（336 mg，8.87 mmol）。隨後在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。此後Tlc顯示極少轉化。再添加一定量之NaBH4 （336 mg，8.87 mmol）且再在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO3 水溶液（30 mL）中。用乙酸乙酯（50 mL×5）萃取產物且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之(3-(甲磺醯基)苯基)甲醇（800 mg，82%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.98 (s, 1H), 7.88 (dt,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)。 (Z )-3-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物17）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 5.21 (dt,J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。 實例9
以下化合物根據程序Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-5-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶-2-磺醯胺三鹽酸鹽（化合物16）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.59, (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 5.32 (dt,J = 34.5, 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 實例10
以下化合物根據程序Z、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-4-(2,5-二甲基-3-((5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物14）程序Z：製備5-(N ,N -二甲基胺磺醯基)吡啶甲酸甲酯
在0℃下，向5-(N,N- 二甲基胺磺醯基)吡啶甲酸（230 mg，1.00 mmol）於二氯甲烷（10 mL）及甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加重氮甲基(三甲基)-矽烷（0.75 mL，1.50 mmol）。在此溫度下攪拌所得混合物30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，得到呈粉紅色固體狀之5-(N ,N -二甲基胺磺醯基)吡啶甲酸甲酯（235 mg，96%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.80 (s, 6H)。 (Z )-4-(2,5-二甲基-3-((5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物14）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.98 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 5.28 (dt,J = 35.4, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.64 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。 實例11
以下化合物根據程序AA、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 程序AA：製備6-(甲磺醯基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，向6-氯菸鹼酸甲酯（2.00 g，11.7 mmol）於DMSO（10 mL）中之攪拌溶液中一次性添加甲烷亞磺酸鈉（1.78 g，17.5 mmol）。將所得混合物加熱至100℃，持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用水（100 mL）稀釋。隨後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取產物且用水（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌經合併之有機物。在經Na2 SO4 乾燥之後，在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之6-(甲磺醯基)菸鹼酸甲酯（2.20 g，88%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 9.31 (dd,J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 (Z )-4-(2,5-二甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物13）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.63 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 5.31 (dt,J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺三鹽酸鹽（化合物22）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 5.30 (dt,J = 34.3, 7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.68 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 實例12
以下化合物根據程序AA、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-3-氟-4-(2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物31）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.79 (dd,J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.94 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 5.06 (dt,J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.44 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。 實例13
以下化合物根據程序E、AB、AC、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-6-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺三鹽酸鹽（化合物15）程序AB：製備5-(二甲基胺磺醯基)吡啶-2-甲酸鈉
在室溫下，向6-氰基-N ,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺（1.00 g，4.73 mmol）於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉水溶液（6 N，4.00 mL，24.0 mmol）。將所得混合物加熱至回流，且繼續劇烈攪拌隔夜。冷卻至室溫後，藉由過濾收集大量白色固體，且用乙醚洗滌濾餅。隨後在高真空下乾燥固體，得到5-(二甲基胺磺醯基)吡啶-2-甲酸鈉（1.25 g，100%）。1 H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ ppm: 8.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.71 (s, 6H)。 程序AC：製備5-(N ,N -二甲基胺磺醯基)吡啶甲酸乙酯
在室溫下，向5-(二甲基胺磺醯基)吡啶-2-甲酸鈉（1.00 g，3.96 mmol）於乙醇（20 mL）中之攪拌懸浮液中添加濃硫酸（0.1 mL）。將所得混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在真空中濃縮至約1/2體積。將所得殘餘物分配於水（40 mL）與乙酸乙酯（40 mL）之間。再用乙酸乙酯（30 mL x 2）萃取水層。用飽和NaHCO3 水溶液（40 mL）、飽和NaCl水溶液（40 mL）洗滌經合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(N,N- 二甲基胺磺醯基)吡啶甲酸乙酯（880 mg，86%）。 (Z )-6-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺三鹽酸鹽（化合物15）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 5.30 (dt,J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)。 實例14
以下化合物根據程序E、AD、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-3-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物18）程序AD：製備3-(羥甲基)-N,N-二甲基苯磺醯胺
在0℃下，向3-(N,N- 二甲基胺磺醯基)苯甲酸甲酯（910 mg，3.74 mmol）於乙醇（18 mL）中之攪拌溶液中添加硼氫化鋰（172 mg，7.48 mmol）。在室溫下攪拌所得混濁溶液隔夜。在真空中移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（50 mL）中。用水、鹽水洗滌有機層且經MgSO4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色膜狀之3-(羥甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（560 mg，70%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.80 (dt,J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dt,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.94 (t,J = 5.8 Hz, 1H)。 (Z )-3-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物18）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.76 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (dt,J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 5.41 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 5.32 (dt,J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.65 (s, 9H)。 實例15
以下化合物根據程序L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-4-(3-(2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物20）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 5.36 (dt,J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 實例16
以下化合物根據程序AE、AF、AG、AH、L、M、N、O、P、J及Q製備。 程序AE：製備3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛
在-5℃下，向3-氯-4-氟苯甲醛（24.0 g，0.15 mol，1.0當量）於DMF（120 mL）中之溶液中添加甲硫醇鈉（79.4 g，0.23 mol，1.5當量）。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入水中且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析（石油醚/EtOAc，20:1）矽膠純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛（10.3 g，36%）。 程序AF：製備(3-氯-4-(甲硫基)苯基)甲醇
在室溫下，向3-氯-4-(甲硫基)苯甲醛（10.0 g，0.05 mol，1.0當量）於THF/H2 O（120 mL/18 mL）中之溶液中一次性添加NaBH4 （8.2 g，0.22 mol，4.4當量）。在室溫下攪拌混合物2小時。用1 N HCl淬滅反應且用EtOAc萃取混合物。用水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(3-氯-4-(甲硫基)苯基)甲醇（9.70 g，96%）。 程序AG：製備(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇
在室溫下，向(3-氯-4-(甲硫基)苯基)甲醇（14.2 g，0.08 mol，1.0當量）於MeOH/H2 O（100 mL/500 mL）中之混合物中一次性添加Oxone™（76.0 g，045 mol，6.0當量）。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（14.9 g，90%）。 程序AH：製備4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲磺醯基)苯
在室溫下，向(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（7.0 g，0.03 mol，1.0當量）於二噁烷（70 mL）中之溶液中逐滴添加PBr3 （6.30 g，0.02 mol）。在添加之後，在100℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且用冰水淬滅反應。用EtOAc萃取混合物且用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲磺醯基)苯（8.70 g，97%）。 (Z )-4-(3-(3-氯-4-(甲磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物35）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.74 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 14.2 Hz, 2H), 5.35 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.66 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。 (Z )-3-氟-4-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物34）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.76 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.37 (dt,J = 35.6, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 實例17
以下化合物根據程序V、W、AI、AJ、AK、AL、J、AM及Q製備。 (Z )-2-(1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙-2-醇二鹽酸鹽（化合物25）程序AI：製備叔丁基(4-(甲磺醯基)苯甲基)錫烷
藉由使氬氣流在室溫下通過4-(溴甲基)-N,N- 二甲基苯磺醯胺（2.23 g，8.00 mmol）及六正丁基二錫（4.45 mL，8.80 mmol）於甲苯（30 mL）中之攪拌溶液5分鐘來使該溶液脫氣。隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)（462 mg，0.40 mmol）且將混合物加熱回流隔夜。在真空下濃縮反應混合物且使粗物質直接吸附至矽膠上。經矽膠純化，得到呈無色油狀之N,N- 二甲基-4-((三丁基錫烷基)甲基)苯磺醯胺（1.81 g，46%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 6H), 0.94 - 0.80 (m, 9H)。 程序AJ：製備1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（486 mg，3.00 mmol）於DMF（4.5 mL）中之懸浮液中逐滴添加重氮甲基(三甲基)矽烷（2 M於己烷中，2.25 mL，4.50 mmol）。在完全添加之後，移除冰浴且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。用水（50 mL）稀釋反應混合物，且在室溫下攪拌所得懸浮液15分鐘。過濾固體，用水洗滌，且在烘箱中在60℃下乾燥1小時，得到呈淺黃色固體狀之1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（315 mg，60%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dt,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。 程序AK：製備3-溴-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯
向1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（315 mg，1.79 mmol）於DMF（2.0 mL）中之懸浮液中一次性添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮（NBS；334 mg，1.88 mmol）。獲得澄清的淺黃色溶液。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。此後Tlc指示不存在起始物質。相繼添加二碳酸二第三丁酯（859 mg，3.93 mmol）、4-(二甲胺基)吡啶（229 mg，1.88 mmol）。攪拌所得混合物30分鐘，之後tlc指示不存在起始物質。用水（20 mL）稀釋反應混合物。過濾經沈澱之固體，用水洗滌且在烘箱中在60℃下乾燥2小時，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯（600 mg，94%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). 程序AL：製備3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
藉由用氬氣淨化N ,N -二甲基-4-((三丁基錫烷基)甲基)苯磺醯胺（439 mg，0.90 mmol）及3-溴-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯) 2-甲酯（200 mg，0.56 mmol）於DMF（2.5 mL）中之攪拌混合物10分鐘來使該混合物脫氣。隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)（65.1 mg，0.06 mmol），且在100℃下加熱混合物8小時。用水（25 mL）稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且隨後在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(4-(甲基胺磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（175 mg，83%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.49 (dd,J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (s, 6H)。 程序AM：製備（Z )-(3-氟-4-(2-(2-羥基丙-2-基)-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向3-(4-(甲基胺磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（145 mg，0.26 mmol）於THF（4 mL）中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂（3 M於THF中，2.50 mL，7.50 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。隨後將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液上。用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取產物。用飽和NH4 Cl水溶液洗滌經合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由逆相層析法純化粗物質，得到呈泡沫狀之(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（75.0 mg，52%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.46 (dd,J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd,J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (dt,J = 36.2, 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-(2-羥基丙-2-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物25）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.76 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.84 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 5.05 (dt,J = 34.3, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.66 (dd,J = 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.68 (s, 6H)。 實例18
以下化合物根據程序及E、AN、AO、AP、J及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物23）程序AN：製備5-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
在-65℃下，向6-氟吡啶-3-胺（2.50 g，22.0 mmol）於二氯甲烷（40 mL）中之懸浮液中添加t -BuOCl（2.50 mL）於二氯甲烷（5 mL）中之溶液。隨後攪拌所得混合物0.5小時，隨後添加1-甲硫基丙酮（2.3 mL）於二氯甲烷（5 mL）中之溶液。在-65℃下繼續攪拌2小時。隨後添加三乙胺（3.2 mL），在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。添加水（15 mL）且繼續攪拌0.5小時。過濾由此形成之固體且用二氯甲烷洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中，且分離有機層，且隨後濃縮。過濾第二批固體，將其與先前的固體合併且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.8 g，產率：42%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.41 (bs, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)。 程序AO：製備5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下，向5-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.80 g，9.20 mmol）於乙醇/乙酸（9:1，1.0 L）中之混合物中逐份添加雷氏鎳（Raney Ni）（25.0 g）。隨後在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水（150 mL），且小心地過濾出固體且用水洗滌。用飽和Na2 CO3 水溶液將濾液調整至pH=8，用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗物質，用石油醚/乙酸乙酯（5:1）溶離，得到5-氟-2-甲基-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶（1.20 g，87%）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.84 (bs, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。 程序AP：製備4-((5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在10 mL可密封管中，將5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（0.50 g，3.30 mmol）及4-(溴甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（1.10 g，4.00 mmol）懸浮於水（2.5 mL）中。在150℃下用微波加熱混合物。冷卻至室溫後，用飽和Na2 CO3 水溶液鹼化反應混合物。隨後用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取水相，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。使用製備型TLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-((5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（130 mg，11%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.18 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物23）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.09 (s, 3H), 8.08 (dd,J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (dd,J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 5.06 (dt, J 35.4, 7.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.44 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)。 實例19
以下化合物根據程序及E、AQ、AN、AO、AR、J及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物24）程序AQ：製備N ,N -二甲基-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基)苯磺醯胺
在0℃下，向(PinB)2 （49.0 g，0.19 mol）、Fe(acac)3 （1.90 g，5.50 mmol）及TMEDA（0.83 mL）於THF （400 mL）中之攪拌懸浮液中逐滴添加溴化乙基鎂（1 M，200 mL）。攪拌反應混合物0.5小時，此時添加4-(溴甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（15.4 g，0.06 mol）於THF（50 mL）中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取產物。經矽膠純化，相繼用乙酸乙酯/己烷（1:15）、乙酸乙酯/己烷（1:7）溶離，得到呈白色固體狀之N ,N -二甲基-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基)苯磺醯胺（5.30 g，30%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)。 程序AR：製備3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
向3-溴-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（33.0 mg，0.18 mmol）及N ,N -二甲基-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基)苯磺醯胺（114 mg，0.35 mmol）於甲苯（2 mL）中之攪拌溶液中相繼添加K3 PO4 （85.0 mg，0.40 mmol）於水（0.2 mL）中之溶液、Pd(dppf)Cl2 （20 mg）。用N2 淨化所得混合物3分鐘，且隨後在65℃下加熱隔夜。用乙酸乙酯（20 mL）稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到粗製3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。該反應重複20次，得到110 mg的3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-6-氟-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物24）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.50 (dd,J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.63 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 5.15 (dt,J = 35.2, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)。 實例20
以下化合物根據程序AA、Y、W、AS、AT、AU、AV、AP、AW、AX、AY、J及Q製備。 (Z )-4-(5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物30）程序AS：製備5-氯-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
在-78℃下，向6-氯吡啶-3-胺（5.00 g，46.0 mmol）於二氯甲烷（110 mL）中之溶液中添加t-BuOCl（92 mmol，10.4 mL）於二氯甲烷（40 mL）中之溶液。攪拌反應物30分鐘，隨後添加含甲硫基丙酮（46.0 mmol，4.80 g）之二氯甲烷（40 mL）。90分鐘後，添加NEt3 （46.0 mmol，7.10 mL）於二氯甲烷（450 mL）中之溶液且將反應升溫至環境溫度。藉由添加水來淬滅反應，且用二氯甲烷萃取水層。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（CH2 Cl2 :MeOH=20:1）純化殘餘物，得到5-氯-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（7.1 g，72%）。
程序AT：製備2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將5-氯-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.00 g，4.70 mmol）、Zn(CN)2 （0.84 g，7.10 mmol）、Pd(PPh3 )4 （543 mg，0.47 mmol）及NMP（10 mL）之攪拌混合物在100℃下在MW下加熱1小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈（0.70 g），其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AU：製備1-(2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮
於0℃在氮氣下，向2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈（2.8 g，13.8 mmol）於無水THF（50 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂（3 M於乙醚中，13.8 mL，41.4 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾入NH4 Cl水溶液中，且繼續攪拌30分鐘。用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取水相，且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，在真空中濃縮。經矽膠乙酸乙酯/己烷（5:1）純化粗物質，得到呈白色固體狀之1-(2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮（2.10 g，69%）。 程序AV：製備1-(2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇
在室溫下，向1-(2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮（2.80 g，0.01 mol）於乙醇（60 mL）及AcOH（15 mL）中之混合物中逐份添加雷氏鎳（30 g）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水（100 mL），且過濾所得固體且用水洗滌。用Na2 CO3 溶液將濾液調整至pH 8，且隨後用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，且添加NaBH4 （0.20 g，5.20 mmol）。隨後在室溫下攪拌所得混合物1小時。用2 M HCl水溶液淬滅反應，且用Na2 CO3 將pH調整至8。在真空中濃縮之後，用水（20 mL）稀釋反應混合物，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。隨後經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，用二氯甲烷/MeOH（20:1）溶離，得到呈黃色固體狀之1-(2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇（0.80 g，33%），其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AW：製備1-(2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮
將1-(2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-醇（0.4 g，1.15 mmol）、二氯甲烷（10 mL）、MeCN（10 mL）及活性MnO2 （1.00 g）之混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾出固體，且蒸發濾液，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮（0.30 g，75%）。此物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AX：製備5-乙醯基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
向1-(2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-酮（0.3 g，0.87 mmol）、Et3 N（0.18 g，1.75 mmol）及Boc2 O（0.29 g，1.31 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加DMAP（20 mg）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且用水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之5-乙醯基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（0.15 g，39%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.77 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.00-7.88 (m, 3H), 6.50-6.48 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。 程序AY：製備3-溴-5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯
將5-乙醯基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（0.15 g，0.34 mmol）及DAST（15 mL）之混合物在50℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用冰/飽和NaHCO3 淬滅至pH ＞8。用二氯甲烷（2×50 mL）萃取粗產物。隨後經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇（1 mL）中，隨後添加HCl（3 M於乙酸乙酯中；10 mL）。隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮之後，用Na2 CO3 將pH調整至＞8。隨後經製備型TLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1-吡咯并[3,2-b]吡啶（0.15 g，產率65%）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.66-11.64 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05-8.02 (s, 1H), 7.93-7.91 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 3H)。 (Z )-4-(5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物30）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.82 (dd,J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 5.01 (dt,J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.43 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.07 (t,J = 18.9 Hz, 3H)。 實例21
以下化合物根據程序AZ、AAA、AAB、AAC、J及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吲哚-3-基)氧基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（化合物21）程序AZ：製備乙酸4-(氯磺醯基)苯酯
向乙酸酐（33.9 g，332 mmol）及三乙胺（59.4 mL，426 mmol）之攪拌混合物中添加二水合4-羥基苯磺酸鈉（22.0 g，94.8 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中移除揮發物，且藉由與甲苯共沸來移除殘餘水。添加熱乙酸乙酯（250 mL），且自熱溶液過濾出固體且乾燥。向由此獲得之固體於純淨的亞硫醯氯（66.0 mL，900 mmol）中之攪拌溶液中添加DMF（4.40 mL，56.9 mmol），且將反應混合物攪拌回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物小心傾倒至冰/水（約250 mL）上，且用二氯甲烷（80 mL x 2）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物乙酸4-(氯磺醯基)苯酯（14.8 g，66%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.07 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。 程序AAA：製備4-羥基-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在0℃下，向二甲胺鹽酸鹽（2.08 g，25.6 mmol）於二氯甲烷（20 mL）中之攪拌混合物中添加三乙胺（4.75 mL，34.1 mmol）。在此溫度下攪拌所得混合物30分鐘。相繼向其中逐滴添加吡啶（4.14 mL，51.1 mmol）、乙酸4-(氯磺醯基)苯酯（2.00 g，8.52 mmol）於二氯甲烷（4 mL）中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（25 mL）中。用HCl水溶液（2 M，25 mL）、水（25 mL）且隨後鹽水（25 mL）洗滌有機物。在經Na2 SO4 乾燥之後，在真空中移除溶劑，得到標題化合物4-羥基-N,N- 二甲基苯磺醯胺（1.57 g，92%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H). 程序AAB：製備N ,N -二甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯磺醯胺
將1-氯丙-2-酮（0.24 mL，3.01 mmol）、4-羥基-N,N- 二甲基-苯磺醯胺（550 mg，2.74 mmol）及碳酸鉀（567 mg，4.10 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液在室溫下攪拌1小時。用水（25 mL）稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取產物。用水（20 mL x 2）洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈紅色油狀之N,N- 二甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯磺醯胺（520 mg，74%），其在靜置後固化。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.75 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.70 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 2.32 (d,J = 2.0 Hz, 3H)。 程序AAC：製備N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吲哚-3-基)氧基)苯磺醯胺
在室溫下，向N,N- 二甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯磺醯胺（514 mg，2.00 mmol）及苯肼（216 mg，2.00 mmol）於乙醇（10 mL）中之混合物中添加乙酸（0.1 mL）。將所得混合物加熱回流6小時。當獲得棕色黏性殘餘物時，在真空下濃縮反應混合物。向此殘餘物中添加4%硫酸水溶液（5.00 mL，2.00 mmol）。隨後將混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取產物。將經合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，濃縮且吸附至矽膠上。使用Reveleris層析系統純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吲哚-3-基)氧基)苯磺醯胺（84.0 mg，11%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.80 (s, 1H), 6.94 - 7.39 (m, 6H), 7.70 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.36 (d,J = 2.1 Hz, 3H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吲哚-3-基)氧基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（化合物21）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (ddd,J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.80 - 4.73 (m, 2H), 4.82 (dt, J = 34.9, 7.3 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)。 實例22
以下化合物根據程序AAD、AAE、AO、AAF、AAG、AAH、AAI、AAJ、AAK、J及Q製備。 (Z )-4-(5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物27）程序AAD：製備6-(甲硫基)菸鹼醛
將(6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲醇（310 mg，2.00 mmol）及二氧化錳（1.39 g，16.0 mmol）於CHCl3 （10 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。經由Celite™過濾反應混合物，且在真空中濃縮過濾物，得到呈黃色固體狀之標題化合物6-(甲硫基)菸鹼醛（309 mg，100%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 10.01 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.85 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dt,J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。 程序AAE：製備5-氯-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
在-78℃下，向6-氯吡啶-3-胺（6.72 g，62.0 mmol）於CH2 Cl2 （150 mL）中之溶液中添加t -BuOCl（124 mmol，14 mL）於CH2 Cl2 （50 mL）中之溶液。攪拌反應物30分鐘，隨後添加含甲硫基丙酮（62.0 mmol，6.47 g）之CH2 Cl2 （50 mL）。90分鐘後，添加NEt3 （62.0 mmol，9.60 mL）於CH2 Cl2 （50 mL）中之溶液且將反應物升溫至環境溫度。藉由添加水來淬滅反應，且用CH2 Cl2 萃取水層。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。經矽膠純化殘餘物，用CH2 Cl2 /MeOH（20:1）溶離，得到5-氯-2-甲基-3-(甲硫基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（9.50 g，72%）。 程序AAF：製備5-氯-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向5-氯-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（250 mg，1.50 mmol）於DMF（1.5 mL）中之攪拌溶液中相繼添加二碳酸二第三丁酯（655 mg，3.00 mmol）、4-(二甲胺基)吡啶（183 mg，1.50 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用水（15 mL）稀釋反應混合物。過濾所得固體，且用水（3 mL x 2）洗滌。將由此獲得之固體溶解於二氯甲烷（50 mL）中，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈茶色固體狀之5-氯-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（380 mg，95%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.28 (dd,J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (dq,J = 1.0 Hz, 1H), 2.66 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)。 程序AAG：製備5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
藉由使氮氣鼓泡通過裝有含5-氯-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（150 mg，0.56 mmol）、環丙基硼酸（96.6 mg，1.12 mmol）、磷酸三鉀（389 mg，1.69 mmol）及三環己基磷烷（31.5 mg，0.11 mmol）之甲苯（mL）的微波容器10分鐘來使其脫氣。向其中添加二乙醯氧基鈀（12.6 mg，0.06 mmol）且密封容器。隨後將反應容器在120℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯（20 mL）稀釋反應混合物，且隨後經由Celite™過濾。用水（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。使用40 g RediSep濾筒進行純化，經10-50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（81.0 mg，53%）。 程序AAH：製備5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下，向5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（183 mg，0.67 mmol）於二氯甲烷（2 mL）中之攪拌溶液中添加三氟乙酸（2.00 mL，0.67 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物3小時，且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（115 mg，99%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 10.88 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。 程序AAI：製備5-環丙基-3-(羥基(6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
於-78℃在氮氣下，向3-溴-5-環丙基-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（154 mg，0.44 mmol）於THF（3 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加叔丁基鋰（0.57 mL，0.96 mmol）。攪拌2分鐘後，添加6-(甲硫基)菸鹼醛（73.9 mg，0.48 mmol）於THF（1 mL）中之溶液。在-78℃下繼續攪拌30分鐘，且隨後升溫至室溫。用水（1 mL）及飽和NH4 Cl水溶液（1 mL）稀釋反應混合物，隨後將其傾入乙酸乙酯（20 mL）及水（10 mL）之混合物中。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使用12 g RediSep濾筒進行純化，經10-40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到呈無色油狀之5-環丙基-3-(羥基(6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（84.0 mg，38%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.44 (dt,J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd,J = 8.3, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.28 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H)。 程序AAJ：製備5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
於室溫在氮氣下，向5-環丙基-3-(羥基(6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（84.0 mg，0.17 mmol）於二氯甲烷（2 mL）中之攪拌溶液中相繼添加三氟乙酸（0.13 mL，1.68 mmol）、三乙基矽烷（0.08 mL，0.50 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物4小時。在真空中移除所有揮發物，得到粗製5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（60 mg）。此物質不經純化即進入下一步驟中。 程序AAK：製備5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
向5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（61.0 mg，0.17 mmol）於THF:MeOH（1:1，4 mL）中之攪拌溶液中添加Oxone™（412 mg，0.67 mmol）於水（4 mL）中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。使用12 g RediSep濾筒進行純化，經20-70%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到呈無色泡沫狀之標題化合物5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（31.0 mg，54%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 (Z )-4-(5-環丙基-2-甲基-3-((6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺三鹽酸鹽（化合物27）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.64 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.30 (dt,J = 34.5, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (tt,J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H)。 實例23
以下化合物根據程序E、AI、AJ、AK、AL、AAL、AAM、J、AAN及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-(1-羥乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物29）程序AAL：製備4-((2-(羥甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在室溫下，向3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（165 mg，0.4418 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁（1 M於CH2 Cl2 中，2.21 mL，2.21 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NH4 Cl水溶液（25 mL）稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((2-(羥甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（138 mg，90%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.39 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd,J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.64 (s, 6H)。 程序AAM：製備4-((2-甲醯基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在室溫下，向4-((2-(羥甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（138 mg，0.40 mmol）於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁（Dess-Martin）高碘烷（237 mg，0.56 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後添加異丙醇（0.5 mL）以淬滅未反應的戴斯-馬丁高碘烷。將粗反應混合物直接吸附至矽膠上且在Reveleris自動化層析系統上進行純化，得到呈白色固體狀之4-((2-甲醯基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（138 mg，100%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.08 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 4H), 7.36 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.56 (s, 6H)。 程序AAN：製備（Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-(1-羥乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲醯基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（57.0 mg，0.11 mmol）於THF（2 mL）中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂（0.32 mL，0.97 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液（0.5 mL）淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮。藉由逆相層析純化粗物質，得到呈白色固體狀之(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-(1-羥乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（30.0 mg，51%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.43 (dd,J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd,J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.31 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (dt,J = 36.1, 6.9 Hz, 2H), 4.37 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.73 (q,J = 6.7, 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-(1-羥乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物29）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.75 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 (dd,J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 17.3, 12.5 Hz, 1H), 5.45 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 5.23 (dt,J = 34.5, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例24
以下化合物根據程序E、AI、AAO、AK、AL、AAP、J及Q製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物28）程序AAO：製備2-(2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)丙-2-醇
在室溫下，向2-甲基-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸乙酯（1.23 g，6.00 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液中歷時5分鐘添加溴化甲基鎂（3 M於THF中，10.0 mL，30.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。再添加溴化甲基鎂（3 M於THF中，6.00 mL，18.0 mmol）且在室溫下繼續攪拌30分鐘，且隨後回流1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液（45 mL）來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。採用Revelaris層析系統，經矽膠純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-甲基-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)丙-2-醇（730 mg，64%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dq,J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.53 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 1.59 (d,J = 2.2 Hz, 6H)。 程序AAP：製備4-((5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在室溫下，向3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（67.0 mg，0.11 mmol）於THF（2 mL）及甲醇（2 mL）中之攪拌混合物中添加KOH水溶液（10% w/w，2.00 mL）。將所得混合物加熱回流8小時。在真空中濃縮反應混合物以移除有機溶劑，且隨後用水（25 mL）稀釋。用乙酸乙酯（25 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到粗製4-((5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（49 mg）。此物質不經純化即進入下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.03 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物28）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.48 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 5.38 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 5.25 - 5.40 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。 實例25
以下化合物根據程序AAQ、AAR、AAS、AAT、AAU及AAV製備。 (Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物32）程序AAQ：製備（3-(2-羥丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，向吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（12.9 g，66 mmol）於THF（250 mL）中之溶液中逐滴添加t -BuLi（1.6 M，100 mL，160 mmol），隨後添加環氧丙烷（11.2 mL，160 mmol）。將混合物升溫至室溫且繼續攪拌隔夜。用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠純化粗殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯（5/1至2/1）溶離，得到呈淡黃色固體狀之(3-(2-羥丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（10.0 g，60%產率）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.91 (bs, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 3H)。 程序AAR：製備（3-(2-側氧基丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向(3-(2-羥丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（3.00 g，11.8 mmol）於二氯甲烷（25 mL）中之溶液中添加PCC（2.00 g，9.30 mmol），且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用Na2 CO3 水溶液將pH調整至9，且用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取產物，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠純化殘餘物，相繼用5/1、2/1之石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈白色固體狀之(3-(2-羥丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（2.00 g，66%產率）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.42-8.407 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 程序AAS：製備（3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3-(2-側氧基丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（820 mg，3.30 mmol）於THF（25 mL）中之溶液中添加t -BuONa（314 mg，3.30 mmol）及TBAB（105 mg，0.33 mmol）。攪拌混合物10分鐘，隨後添加4-(溴甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（950 mg，3.40 mmol）。隨後將反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌3小時。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取產物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物且在真空中濃縮，得到(3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（800 mg，60%產率），其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AAT：製備N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺
將(3-(1-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯基)-3-側氧基丁-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（800 mg，1.78 mmol）於HCl/二噁烷（20 mL，4 M，80 mmol）中之溶液在室溫下攪拌4小時。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺（320 mg，54%產率）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ11.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.38 (s, 3H)。 程序AAU：製備(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向N ,N -二甲基-4-((2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺（320 mg，0.97 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中逐份添加NaH（60%，42.0 mg，1.16 mmol）。攪拌所得混合物30分鐘，隨後添加(Z )-(4-溴-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（260 mg，0.97 mmol）。隨後在室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯（1 L）與水之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（150 mg，30%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.81-4.57 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 程序AAV：製備(Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物32）
向(Z )-(4-(3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（150 mg，0.43 mmol）溶解於二噁烷（10 mL）中之溶液中添加HCl（4 M，10 mL，溶解於二噁烷中）。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之(Z )-4-((1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（120 mg，90%）。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 4H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.42-5.27 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 9H)。 實例26
以下化合物根據程序AAW、AAX、AAY、AAZ、AAAA、AAAB、AAAC、AAAD、AAU及AAV製得。 (Z )-4-(2,6-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物36）程序AAW：製備5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物
向5-溴-2-甲基吡啶（5.0 g，29.6 mmol）於二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加m CPBA（7.50 g，43.6 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物12小時。用飽和Na2 S2 O3 洗滌反應混合物，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中蒸發。經矽膠純化粗物質，相繼用2/1、1/2之石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物（5.10 g，93%產率）。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。 程序AAX：製備5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
在0℃下，向5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物（5.10 g，27.1 mmol）於濃硫酸（8.90 mL，0.18 mol）中之溶液中添加發煙硝酸（6.80 mL，0.14 mol）。隨後在90℃下攪拌所得混合物5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入冰/水中，且過濾出所得固體，用水洗滌，且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物（4.10 g，65%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.52 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。 程序AAY：製備5-(1-乙氧基-1,3-二側氧基丁-2-基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
將5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物（7.15 g，29.5 mmol）、K2 CO3 （6.1 g，44.3 mmol）及3-側氧基丁酸乙酯（5.76 g，44.3 mmol）於DMSO（70 mL）中之混合物在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯（100 mL）稀釋混合物，且用水洗滌。隨後經Na2 SO4 乾燥有機層，且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，相繼用5/1、2/1之石油醚/乙酸乙酯溶離，得到呈黃色油狀之5-(1-乙氧基-1,3-二側氧基丁-2-基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物（6.60 g，80%）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 13.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.20-3.98 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 3H)。 程序AAZ：製備3-(乙氧羰基)-1-羥基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物
在室溫下，向5-(1-乙氧基-1,3-二側氧基丁-2-基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物（7.60 g，26.9 mmol）於乙醇（150 mL）中之攪拌溶液中添加Pd/C（10 w%，0.40 g）。將所得混合物於室溫在1 atm的H2 下攪拌4小時。過濾掉催化劑，且在真空中濃縮濾液。於乙酸乙酯中濕磨所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(乙氧羰基)-1-羥基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶 5-氧化物（6.70 g）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AAAA：製備2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸乙酯
向3-(乙氧羰基)-1-羥基-2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶5-氧化物（4.60 g，18.2 mmol）於DCE（30 mL）中之攪拌懸浮液中添加PCl3 （10 mL）。在55℃下攪拌所得混合物6小時。隨後在真空中移除DCE及PCl3 。用水（20 mL）稀釋所得殘餘物，且用乙酸乙酯（30 mL）洗滌。水層直接用於下一步驟中。 程序AAAB：製備2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶
向程序AAAAAB中獲得之水層中添加濃硫酸（6 mL）。在120℃下攪拌所得混合物8小時。冷卻至室溫後，藉由添加20% w/w NaOH水溶液將反應混合物之pH調整至6。隨後用乙酸乙酯洗滌混合物水溶液，且向水層中添加Na2 CO3 以將pH調整至8。隨後蒸發水，且用MeOH/二氯甲烷（1:3）濕磨所得殘餘物。蒸發濾液，得到呈淡黃色固體狀之2,6-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（2.00 g，74%，歷經3個步驟）。1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4 ): δ ppm: 8.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 程序AAAC：製備(2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(4-(甲磺醯基)-苯基)甲酮
向2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶（0.50 g，3.40 mmol）於DCE（50 mL）中之懸浮液中添加AlCl3 （2.30 g，17.0 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時，隨後添加4-(甲磺醯基)苯甲醯氯（2.50 g，10.0 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物2天。冷卻至室溫後，用冰/水淬滅反應混合物，且隨後用二氯甲烷洗滌。藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液將水層之pH調整至8。過濾出所得固體，用水洗滌，且隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之(2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲酮（0.70 g，63%產率）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 8.63 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 程序AAAD：製備2,6-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶
在室溫下，向(2,6-二甲基-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲酮（0.70 g，2.1 mmol）於甲醇（20 mL）中之溶液中添加NaBH4 （0.19 g，5.00 mmol）。所得混合物在室溫下攪拌1小時。移除甲醇溶劑，且添加TFA（20 mL）。隨後在60℃下繼續攪拌1小時。在真空中蒸發TFA，且用水及飽和NaHCO3 水溶液洗滌殘餘物，隨後用石油醚/乙酸乙酯（1:2）濕磨。過濾且乾燥所得固體，得到呈灰白色固體狀之2,6-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶（0.60 g，89%產率）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 11.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 (Z )-4-(2,6-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物36）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.36 (bs, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (bs, 3H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 5.36-5.24 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 實例27
以下化合物根據程序AAAE、AAX、AAY、AAZ、AAAA、AAAB、AAAF、AAAD、AAU及AAV製得。 (Z )-4-((5-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-c]噠嗪-7-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物37）程序AAAE：製備3-氯-6-甲基噠嗪1-氧化物
在室溫下，向3-氯-6-甲基噠嗪（15.4 g，0.12 mol）於AcOH（80 mL）中之攪拌溶液中逐份添加H2 O2 （60 mL）。在70℃下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物分配於20 w% Na2 SO3 水溶液與二氯甲烷（100 mL）之間，且再用二氯甲烷（100 mL x 2）萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-氯-6-甲基噠嗪1-氧化物（11.5 g，66%產率）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm: 7.55-7.52 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。 程序AAAF：製備4-(3,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-c]噠嗪-7-羰基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在室溫下，向3,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-c]噠嗪（0.5 g，3.4 mmol）於DCE（50 mL）中之懸浮液中添加AlCl3 （2.26 g，17 mmol）。所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。隨後向反應容器中添加4-(N,N- 二甲基胺磺醯基)苯甲醯氯（2.5 g，10 mmol）。隨後在80℃下繼續攪拌2天。冷卻至室溫後，用冰/水淬滅反應混合物，且隨後用二氯甲烷洗滌。藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液將水層之pH調整至8。過濾出所得固體，用水洗滌，且隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(3,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-c]噠嗪-7-羰基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺（0.60 g，65%產率）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 12.99-12.96 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 12H)。 (Z )-4-((5-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-c]噠嗪-7-基)甲基)-N,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物37）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 8.52 (s, 1H), 8.36 (bs, 3H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 5.49-5.36 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 6H)。 實例28
以下化合物根據程序AAAG、AAAH、AAAI、AAAC、AAAJ、AAAD、AAU及AAV製得。 (Z )-4-(2,6-二甲基-7-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物38）程序AAAG：製備3-乙醯亞胺醯胺基-5-甲基-1H- 吡咯-2-甲酸乙酯
向3-胺基-5-甲基-1H- 吡咯-2-甲酸乙酯（2.50 g，14.8 mmol）於乙腈（25 mL）中之溶液中添加HCl/二噁烷（4 M，10 mL）。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加MTBE（100 mL），且過濾出所得固體，用MTBE/乙腈（5:1）洗滌，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽狀之3-乙醯亞胺醯胺基-5-甲基-1H- 吡咯-2-甲酸乙酯（4.00 g）。此物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 程序AAAH：製備2,6-二甲基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
將3-乙醯亞胺醯胺基-5-甲基-1H- 吡咯-2-甲酸乙酯（4.00 g，14.8 mmol）於NaOH水溶液（6 M，12 mL）中之懸浮液在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，用HCl水溶液（4 M）將pH調整至7。過濾出所得固體，用水（10 mL）洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2,6-二甲基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮（2.00 g，83%）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 11.65-11.61 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 2.26-2.23 (m, 6H)。 程序AAAI：製備4-氯-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶
向2,6-二甲基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮（2.00 g，12.3 mmol）於1,4-二噁烷（30 mL）中之懸浮液中添加POCl3 （10 mL）。在85℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，將混合物蒸發至乾燥，且添加冰/水。藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液將混合物水溶液鹼化至pH 8。過濾出所得固體，用水洗滌，且用乙酸乙酯/石油醚濕磨。在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-氯-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶（1.80 g，81%產率）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 12.04 (bs, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 程序AAAJ：製備(2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲酮
向(4-氯-2,6-二甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(甲磺醯基)-苯基)甲酮（1.00 g，4.70 mmol）於甲醇（20 mL）中之攪拌混合物中添加Pd/C（10 w%，0.30 g）。將所得懸浮液在1 atm的H2 下於室溫攪拌3小時。過濾掉催化劑且濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 (Z )-4-(2,6-二甲基-7-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物38） 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 9.45 (s, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.44-5.29 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。 實例29
以下化合物根據程序AAAG、AAAH、AAAI、AAAF、AAAJ、AAAD、AAU及AAV製得 (Z )-4-((5-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N ,N -二甲基苯磺醯胺二鹽酸鹽（化合物39）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm: 9.52 (s, 1H), 8.28 (bs, 3H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 5.48-5.318 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 6H)。 實例30
以下化合物根據程序AAAK、AAAL、AAAM、AAAN、AAAO、AAAP、AAAQ、AAAR及AAAS製得。 (Z)-4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物40）程序AAAK：製備6-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-胺
將2-溴-6-甲基吡啶-3-胺（25.0 g，134 mmol）、乙腈（100 mL）、三乙胺（100 mL）、碘化銅(I)（1.30 g，6.83 mmol）、Pd(PPh3 )2 Cl2 （1.40 g，1.99 mmol）置放於500 mL用氮氣惰性氣體淨化且維持之3頸圓底燒瓶中。將所得溶液在80℃下在丙炔氣體持續鼓泡下攪拌3小時。過濾出固體，且在真空中濃縮濾液。經矽膠純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離，得到呈黃色固體狀之6-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-胺（18.0 g，92%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 程序AAAL：製備2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
將6-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-胺（18.0 g，123 mmol）於DMF（300 mL）中之溶液置放於500 mL圓底燒瓶中。在0℃下向其中逐份添加KO t Bu（28.0 g，250 mmol）。隨後在室溫下攪拌所得溶液3小時。隨後藉由添加水/冰（1.0 L）來淬滅反應。用乙酸乙酯（200 mL×6）萃取所得溶液，且用鹽水（1.0 L x 2）洗滌經合併之物質。用無水硫酸鈉乾燥有機物且在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（16.0 g，89%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.96 (brs, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 程序AAAM：製備2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
將2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（15.0 g，103 mmol）於氯仿/EtOH（90/240 mL）中之溶液置放於2.0 L 3頸圓底燒瓶中。向其中添加氫氧化鉀（150 g，2.67 mol）於水（180 mL）中之溶液。在80℃下攪拌所得溶液2小時。再添加一定量的於水（180 mL）中之氫氧化鉀（150 g，2.67 mol），且在80℃下繼續攪拌2小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮反應混合物。用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取所得溶液，且用鹽水（300 mL）洗滌經合併之有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機物且在真空下濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離，得到呈黃色固體狀之2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛（10.0 g，56%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 12.15 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。 程序AAAN：製備3-甲醯基-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛（10.0 g，57.4 mmol）於二氯甲烷（100 mL）、三乙胺（9.50 mL，68.2 mmol）中之溶液置放於500 mL圓底燒瓶中。此後在0℃下分數批添加(Boc)2 O（15.0 g，68.7 mmol）。隨後在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。經矽膠純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離，得到呈灰白色固體狀之3-甲醯基-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（12.0 g，76%）。(300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 10.69 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.72 (s, 9H)。 程序AAAO：製備氯化(4-(甲磺醯基)苯甲基)三苯基鏻
將1-(氯甲基)-4-(甲磺醯基)苯（5.00 g，24.4 mmol）於甲苯（100 mL）中之溶液置放於250 mL用氮氣惰性氣體淨化且維持之圓底燒瓶中。添加三苯基膦（6.40 g，24.4 mmol），且在100℃下攪拌所得溶液隔夜。用水/冰浴冷卻反應混合物，且藉由過濾收集所得固體。在乾燥之後，獲得呈灰白色固體狀之氯化(4-(甲磺醯基)苯甲基)三苯基鏻（6.20 g，54%）。(300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.85 - 7.73 (m, 9H), 7.63 - 7.50 (m, 8H), 7.49-7.47 (m, 2H), 6.03 (d,J = 15.6 Hz, 2H ), 2.99 (s, 3H)。 程序AAAP：製備(E )-2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙烯基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
將3-甲醯基-2,5-二甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（5.20 g，19.0 mmol）、氯化(4-(甲磺醯基)苯甲基)三苯基鏻（3.06 g，6.55 mmol）、甲醇（30 mL）及 t BuOK（1.88 g，16.8 mmol）置放於50 mL圓底燒瓶中。在50℃下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，且用冷MeOH（5 mL）洗滌濾餅。在乾燥之後，獲得呈黃色固體狀之(E )-2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙烯基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.50 g，24%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 11.28 (brs, 1H), 7.73 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H) 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。 程序AAAQ：製備2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
將(E )-2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙烯基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.00 g，3.06 mmol）於甲醇/THF（6/6 mL）中之溶液、鈀/碳（10% w/w；326 mg）相繼置放於100 mL圓底燒瓶中。將所得溶液於室溫在氫氣環境（氣球）下攪拌1小時。過濾掉固體且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（660 mg，66%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.72 (brs, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 6.85 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 4H), 2.12(s, 3H)。 程序AAAR：製備(Z )-(4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（660 mg，2.01 mmol）、DMF（4 mL）及氫氧化鉀（150 mg，2.67 mmol）置放於50 mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5分鐘。添加(Z )-(4-溴-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（591 mg，2.20 mmol）且所得溶液在室溫下再攪拌5小時。隨後藉由添加水（5 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，且隨後在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC（矽膠；移動相：在10分鐘內水（0.1% FA）/CH3 CN=20%增加至水（0.1% FA）/CH3 CN=80%）；偵測器，UV 254 nm）純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(Z )-(4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（500 mg，48%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 12.71 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 3H), 3.53 (brs, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。 程序AAAS：製備(Z )-4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物40）
將(Z )-(4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯（350 mg，0.68 mmol）、甲醇（10 mL）、氯化氫（2 M二噁烷溶液；4 mL）置放於50 mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物，且用乙醚（20 mL）稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體且用乙醚洗滌濾餅。隨後風乾固體，得到呈灰色固體狀之(Z )-4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯乙基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（218 mg，71%）。(300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.57 - 8.54 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 5.29 - 5.11 (m, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 5H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 實例31
以下化合物根據程序AAAT、L、M、AAAU、AAAV、AAAW、J及Q製得。 程序AAAT：製備3-氟-N ,N -二甲基-4-硝基苯磺醯胺
在0℃下，向二甲胺鹽酸鹽（340 mg，4.17 mmol）於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加三乙胺（1.28 mL，9.18 mmol）。攪拌2分鐘後，一次性添加3-氟-4-硝基苯磺醯氯（1.00 g，4.17 mmol）。所得混合物在0℃下再攪拌20分鐘。將反應混合物分配於二氯甲烷（30 mL）與水（10 mL）之間且用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-氟-N ,N -二甲基-4-硝基苯磺醯胺（1.02 g，98%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.23 (dd,J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。 程序AAAU：製備N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺
在室溫下，向N ,N -二甲基-4-硝基-3-(2-側氧基丙基)苯磺醯胺（1.16 g，4.05 mmol）及甲酸銨（1.79 g，28.4 mmol）於甲醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加鈀/碳（647 mg，6.08 mmol）於水（1 mL）中之漿料。隨後將所得混合物加熱回流1.5小時。冷卻至室溫後，用二氯甲烷（10 mL）稀釋反應混合物且經由Celite™插塞過濾，再用甲醇（50 mL）洗滌。在真空中濃縮濾液之後，將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且添加水。分離各相且再用乙酸乙酯萃取水相。合併有機物且用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗製標題化合物N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺（890 mg，92%）。粗物質不經進一步純化即進入下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 - 7.88 (m, 1H), 7.53 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dt,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (p,J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.51 (s, 3H)。 程序AAAV：製備3-甲醯基-N ,N -二甲基苯磺醯胺
在室溫下，向3-氰基-N ,N -二甲基苯磺醯胺（2.00 g，9.51 mmol）於甲酸（12 mL）中之懸浮液中添加雷氏鎳（1.50 g）。將所得混合物加熱至回流且繼續攪拌1小時。冷卻至室溫後，經celite過濾反應混合物且將濾液轉移至含有水（50 mL）之分液漏斗中。用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL×3）、飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物，其在冷凍後固化。粗製3-甲醯基-N ,N -二甲基苯磺醯胺（1.85 g，82%）不經純化即進入下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 10.12 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dt,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (dd,J = 7.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 8H)。 程序AAAW：製備3-(3-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺
在室溫下，向N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺（100 mg，0.42 mmol）及 3-甲醯基-N ,N -二甲基苯磺醯胺（89.5 mg，0.42 mmol）於CH2 Cl2 （1 mL）中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷（0.20 mL，1.26 mmol）及三氟乙酸（0.16 mL，2.10 mmol）。所得橙色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和。將混合物轉移至分液漏斗且用CH2 Cl2 （20 mL）萃取水層。用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌經合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經矽膠純化粗物質，用乙酸乙酯:CH2 Cl2 :己烷（1:1:3）溶離，得到呈灰白色固體狀之產物3-(3-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺（130 mg，71%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 7.71 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.62 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(3-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺鹽酸鹽（化合物7）
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (s, 3H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (dd,J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 5.09 (dt,J = 35.1, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 6H)。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N ,2-三甲基-1H -吲哚-5-磺醯胺鹽酸鹽（化合物6）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (ddd,J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 3H), 4.95 (dt,J = 34.4, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)。 實例32
以下化合物根據程序AAAX、AAAV、AAAW、J及Q製得。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽（化合物5）程序AAAX：製備N ,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺
於室溫在N2 下，向二甲胺鹽酸鹽（0.76 g，9.31 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（4.32 mL，31.0 mmol）。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，此時相繼添加吲哚-2-甲酸（1.00 g，6.21 mmol）、HATU（2.83 g，7.45 mmol）。所得溶液在室溫下攪拌4小時。將反應混合物傾入冷（0℃）水中，產生茶色固體沈澱。藉由過濾分離固體，再用水洗滌且風乾隔夜，得到N ,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺（1.11 g，95%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 9.45 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。 (Z )-1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-3-(4-(N ,N -二甲基胺磺醯基)苯甲基)-N ,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽（化合物5）
1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (ddd,J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 3H), 4.29 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)。 實例33
以下化合物根據程序AA、Y、W、L、M、N、O、P、J及Q製備。 (Z )-4-(3-((6-(乙磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物43）
1 H-NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 5.37 (dd,J = 33.5, 6.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.63 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 (Z )-3-氟-4-(2-異丙基-3-((6-(異丙基磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽（化合物41）
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.79 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 3H), 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 5.26 (dt,J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 1.26 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (dd,J = 7.0, 2.0 Hz, 7H)。 (Z )-4-(3-((6-(環丙基磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟丁-2-烯-1-胺二鹽酸鹽（化合物44）
1 H-NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm: 8.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 5.32 (dt,J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 2.86 (tt,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H)。 實例34
以下化合物根據程序AAAK、AAAL、AA、Y、AAD、AAAY、J及Q製備。 (Z )-(1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽（化合物42）程序AAAY：製備(2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲醇
將2-異丙基-5-甲基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶（1.60 g，9.99 mmol）於無水THF（30 mL）中之溶液置放於250 mL圓底燒瓶中。此後在攪拌下在0℃下逐滴添加LiHMDS（12 mL，12.0 mmol）。攪拌混合物10分鐘。在攪拌下在0℃下向其中逐滴添加6-(甲磺醯基)菸鹼醛（2.30 g，12.4 mmol）於THF（20 mL）中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液1小時。隨後藉由添加鹽水（50 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取所得溶液且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。經矽膠純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇（10:1）溶離，得到呈淡黃色固體狀之(2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲醇（2.80 g，81%）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm: 11.17 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.43 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 (Z )-(1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯-1-基)-2-異丙基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)甲醇二鹽酸鹽（化合物42）
1 H-NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.91 - 8.70 (m, 2H), 8.45 (dd,J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 8.19 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (dd,J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 5.31 (dt,J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.6, 7.3 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.52 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例35 用於測定本發明化合物抑制來自不同來源的LOX及LOXL1-4之能力的方法
離胺醯氧化酶（LOX）為細胞外銅依賴性酶，其氧化膠原蛋白中之肽基離胺酸及羥基離胺酸殘基以及彈性蛋白中之離胺酸殘基，產生肽基α-胺基己二酸-δ-半醛。可以藉由結合至LOX之活性位點的β-胺基丙腈（BAPN）不可逆地抑制此催化反應（Tang S.S., Trackman P.C.及Kagan H.M., Reaction of aortic lysyl oxidase with beta-aminoproprionitrile.J Biol Chem 1983; 258: 4331-4338）。存在五個LOX家族成員；其為LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4。LOX及LOXL家族成員可以重組活性蛋白質形式自商業來源獲得；或自動物組織（如牛主動脈、肌腱、豬皮）中提取；或由細胞培養物製備。使用高產量偶合比色法測試本發明化合物對指定LOX-LOXL製劑之抑制作用（Holt A.及Palcic M., A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases, copper-containing amine oxidases and related enzymes.Nat. Protoc . 2006; 1: 2498-2505）。使用384或96孔形式進行分析。簡言之，在標準384孔盤分析中，將同功異構酶及直系同源物中之任一者於1.2 M尿素中之25 µL稀釋液、50 mM硼酸鈉緩衝劑（pH 8.2）添加至存在1 µM莫非吉蘭及0.5 mM巴吉林（pargyline）（分別用於抑制SSAO以及MAO-B及MAO-A）的各孔中。將測試化合物溶解於DMSO中且在與酶一起在37℃下培育30分鐘後，用含11個資料點、通常在微莫耳或毫微莫耳範圍內之濃度反應曲線（CRC）測試。隨後向對應的孔中添加25 µL反應混合物，其含有兩倍KM 濃度之腐胺（Sigma Aldrich，例如於LOX而言為20 mM ，或於LOXL2及LOXL3而言為10 mm）、120 µM Amplex Red（Sigma Aldrich）及1.5 U/mL辣根過氧化酶（Sigma Aldrich），於1.2 M尿素、50 mM硼酸鈉緩衝劑（pH 8.2）中製備。在96孔盤之情況下，以上體積加倍。在自37℃至45℃之溫度範圍內，以激發波長565 nm及發射波長590 nm（Optima；BMG labtech）每2.5分鐘讀取螢光（RFU）持續30分鐘。使用MARS資料分析軟體（BMG labtech）計算各孔之動力學斜率且用此值推導IC50 值（Dotmatics）。本發明化合物抑制LOX及其他家族成員之胺氧化酶活性的能力顯示於表2中。 表2
本發明化合物之實例的LOX及LOXL2抑制活性 實例36 用於測定式I化合物抑制人類重組性SSAO/VAP-1之能力的方法
使用如針對單胺氧化酶、含銅胺氧化酶及相關酶所述之偶合比色法測定人類重組性SSAO/VAP-1胺氧化酶活性（Holt A.及Palcic M., A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases, copper-containing amine oxidases and related enzymes.Nat Protoc 2006; 1: 2498-2505）。簡言之，將對應於人類SSAO/VAP-1之殘基34-763且併入有小鼠Igκ信號序列、N端flag抗原決定基標籤及菸草蝕刻病毒（TEV）裂解位點的經選殖cDNA模板組裝於Geneart AG之哺乳動物表現載體（pLO-CMV）中。將此含有人類SSAO/VAP-1殘基之載體轉染至CHO-K1糖基化突變細胞株Lec 8中。將穩定表現人類SSAO/VAP-1之純系分離且大規模培養。使用免疫親和層析法純化及回收活性人類SSAO/VAP-1。將其用作SSAO/VAP-1活性源。使用96或384孔形式進行高產量比色分析。簡言之，在標準96孔盤分析中，將0.1 M磷酸鈉緩衝劑（pH 7.4）中之50 µL經純化之人類SSAO/VAP-1（0.25 µg/mL）添加至各孔中。將測試化合物溶解於DMSO中且在與人類SSAO/VAP-1一起在37℃下培育30分鐘後，用含4-11個資料點、通常在微莫耳或毫微莫耳範圍內之濃度反應曲線（CRC）測試。培育30分鐘後，向對應的孔中添加50 µL反應混合物，其含有600 µM苯甲胺（Sigma Aldrich）、120 µM Amplex Red（Sigma Aldrich）及1.5 U/mL辣根過氧化酶（Sigma Aldrich），於0.1 M磷酸鈉緩衝劑（pH 7.4）中製備。在37℃以激發波長565 nm及發射波長590 nm（Optima；BMG labtech）每2.5分鐘讀取螢光單位（RFU）持續30分鐘。使用MARS資料分析軟體（BMG labtech）計算各孔之動力學斜率且用此值推導IC50 值（Dotmatics）。式I化合物抑制SSAO/VAP-1之能力顯示於表3中。 實例37 用於測定式I化合物抑制人類重組性MAO-B之能力的方法
藉由測定本發明化合物活體外抑制MAO-B活性之能力來測試其特異性。使用重組性人類MAO-B（0.06 mg/mL；Sigma Aldrich）做為MAO-B酶活性源。除了使用100 µM苯甲胺受質之外，以與人類SSAO/VAP-1（實例36）類似之方式進行分析。式I化合物抑制MAO-B之能力顯示於表3中。 表3
式I化合物於LOX及LOXL2相較於SSAO/VAP-1及MAO-B的選擇性
LOX及LOXL1-4酶為黃素依賴性及銅依賴性胺氧化酶大家族之成員，其包含SSAO/VAP-1及單胺氧化酶-B（MAO-B）。相對於SSAO/VAP-1、MAO-B及其他家族成員胺氧化酶而言，本發明化合物選擇性抑制LOX酶家族之成員。選擇性量值之實例可見於表3中。 實例38 抑制CCl4 誘發之肝纖維化
經由使用CCl4 誘發之肝纖維化模型，進行使用LOXL2抑制劑治療發炎性/纖維化疾病之分析。歸因於肝細胞之再生效能，完全實質再生之後常有肝臟損傷。由於CCl4 之投與所導致的連續肝臟損傷導致細胞外基質累積，伴隨著復發性肝細胞壞死、發炎及再生過程，造成肝纖維化且從而造成肝硬化（參見 Natsume, M. 等人 , Attenuated liver fibrosis and depressed serum albumin levels in carbon tetrachloride-treated IL-6-deficient mice. J. Leukoc. Biol., 1999, 66,. 601-608 ；亦參見 Yao, Q,Y. 等人 Inhibition by curcumin of multiple sites of the transforming growth factor-beta1 signalling pathway ameliorates the progression of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. BMC Complement Altern Med. 2012 年 9 月 16 日 ;12(1):156 ）。
向大鼠經口投與濃度為0.25 μL/g、於橄欖油中之CCl4 ，每週3次，持續6週。在整個實驗程序期間或者在投與CCl4 僅3週之後且隨後在整個研究中給予0.1-100 mg/Kg化合物22。相比於顯示肝纖維化增加的載體處理組，投與化合物22顯示高達50%的減少，如藉由肝臟定量天狼星紅染色所展示（參見圖1）。另外，藉由羥脯胺酸分析，經化合物22處理之小鼠導致肝臟膠原蛋白發生統計學上顯著之減少，其中＞30%之膠原蛋白受到抑制。 實例39 鏈佐黴素及高脂肪飼料誘發之肝纖維化
高脂肪/碳水化合物飼料誘發之肝纖維化為肝功能障礙及最終肝臟衰竭之最常見原因。藉由在出生2天之後單次皮下注射200 μg鏈佐黴素溶液且在4週齡之後飼喂高脂肪飼料而在雄性小鼠中誘發NASH（STAM™模型）。STAM™模型證明NASH進程類似於人類疾病：STAM™小鼠在8週時顯示NASH，在12週時，NASH發展為纖維化（K. Saito 等人 Characterization of hepatic lipid profiles in a mouse model with nonalcoholic steatohepatitis and subsequent fibrosis Sci Rep. 2015 年 8 月 20 日 ;5:12466 ）。
在施用鏈佐黴素8週之後，藉由以介於10-30 mg/kg之間的劑量每天經口管飼投與LOXL2抑制劑化合物22。在已形成NASH之後處死小鼠且經由心臟穿刺取得全血樣品。收集肝臟樣品且用冷生理鹽水洗滌。量測肝臟重量。將肝左外葉、右葉及尾葉在液氮中快速冷凍且儲存在-80℃下。關於HE染色，自預先固定於波恩氏溶液（Bouin’s solution）中之肝臟組織石蠟塊中切出切片且將其用Lillie-Mayer之蘇木精及伊紅溶液染色。根據克萊納準則（the criteria of Kleiner）（Kleiner DE. 等人, Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005;41:1313 ）計算NAFLD活動性評分（NAS）。為使膠原沈積可視化，使用picro天狼星紅溶液給波恩固定肝臟切片染色且對纖維化面積進行定量（參見圖2）。 實例40 在IPF之活體外纖維母細胞病灶模型中減少膠原蛋白交聯形成
藉由肌纖維母細胞及稱為『纖維母細胞病灶』之細胞外基質（ECM）之密集收集物表徵患有特發性肺纖維化（IPF）之患者的肺組織。使用新穎的活體外纖維母細胞病灶模型（Jones等人, AJRCCM 191;2015:A4912），研究離胺醯氧化酶（LOX）介導之膠原蛋白交聯之形成及非選擇性LOX抑制劑β-胺基丙腈（BAPN）以及離胺醯氧化酶樣-2（LOXL2）選擇性抑制劑之作用。
自纖維化肺之臨床診斷生檢體生長出初級纖維母細胞培養物且將其儲存在液氮中。隨後擴增來自確診的IPF病例的纖維母細胞且在針對成熟膠原蛋白基質沈積進行最佳化之條件下，在BAPN或LOXL2選擇性抑制劑（化合物22）存在下，將其接種至傳斯維爾（transwell）細胞膜上。在用轉型生長因子β1（TGF-β1）刺激之後，形成多細胞病灶，其在組織方面在組織化學上類似於活體內纖維母細胞病灶。將病灶在TGF-β1及抑制劑存在下再培養六週。隨後收集培養物且將其在液氮中快速冷凍。
為定量膠原蛋白交聯（Robins Biochem Soc Trans 2007; 35(5): 849-852；Saito等人 Anal. Biochem. 1997; 253: 26-32；Sims, Avery & Bailey Methods in Molecular Biology 2000; 第139卷: 11-26），用硼氫化鉀處理培養物以使可還原的不成熟交聯穩定，且在6 N HCl中在100℃下水解16小時。藉由羥脯胺酸分析評定總膠原蛋白含量。藉由LC/MS/MS評定不成熟交聯且藉由ELISA評定成熟吡啶啉交聯。交聯資料表示為每莫耳膠原蛋白之交聯莫耳數。
在模型之6週持續時間內，成熟LOX家族介導之膠原蛋白交聯之數目增加。BAPN及LOXL2選擇性抑制劑（化合物22）均使得交聯形成以濃度依賴性方式減少（參見圖3）。
無。
圖1顯示化合物22在大鼠肝纖維化模型中減少纖維化的能力。 圖2顯示化合物22在小鼠鏈佐黴素（steptozotocin）及高脂肪飼料誘發之肝纖維化模型中減少纖維化的能力。 圖3顯示化合物22在特發性肺纖維化（IPF）之活體外纖維母細胞病灶模型中減少膠原蛋白交聯形成的能力。
：無。

Claims (29)

  1. 一種化合物，其具有式I：式I 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型形式、溶劑合物、互變異構形式或前藥；其中： a為N或CR3 ； b為N或CR4 ； c為N或CR5 ； d為N或CR6 ； 且a、b、c及d中之0至2個為N； X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ia：式Ia 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ib：式Ib 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ic：式Ic 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R4 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Id：式Id 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ie：式Ie 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R4 、R5 及R6 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式If：式If 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 及R4 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ig：式Ig 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： X為O或-(CHR7 )m -； m為1或2； R1 選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 及-NR9 C(O)R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R2 為芳基或雜芳基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代； R3 及R5 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-7 環烷基、-CN、-NO2 、-NR9 R10 、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 、-S(O2 )R11 、四唑及噁二唑；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； 各R7 獨立地選自由氫、羥基及C1-3 烷基組成之群； R8 選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ； R9 及R10 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；或 R9 及R10 當連接至同一個氮原子時組合形成具有0至2個其他雜原子做為環成員的3員至7員環； R11 選自由C1-6 烷基及C3-7 環烷基組成之群；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-SH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 ；且 R12 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、-O-C3-7 環烷基、-C(O)OR8 、-C(O)NR9 R10 、-NR9 C(O)R11 、-S(O2 )NR9 R10 、-NR9 S(O2 )R11 、-S(O)R11 及-S(O2 )R11 ；其中各C1-6 烷基為直鏈或分支鏈烷基；且其中各C1-6 烷基及C3-7 環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、-C1-3 烷基、-O-C1-3 烷基、-CF3 、-CH2 CF3 及-O-CF3 。
  9. 根據申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中R2 選自由以下組成之群：苯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基及5-嘧啶基；其中各R2 視情況經一或多個R12 取代。
  10. 根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中m為1且R7 為氫。
  11. 根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R1 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、1-羥基乙基、2-羥基異丙基、氯及-C(O)N(CH3 )2 。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  13. 一種醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  14. 一種抑制有需要之個體中LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4之胺氧化酶活性的方法，包括向該個體投與有效量之根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  15. 一種治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關的病狀的方法，包括向有需要之個體投與治療有效量之根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為肝臟病症。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該肝臟病症選自由以下組成之群：膽道閉鎖、膽汁鬱積性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、與諸如肝炎或代謝症候群之病症有關的脂肪肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、由進行性纖維化所致的肝臟損傷、肝纖維化及肝硬化。
  18. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為腎臟病症。
  19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該腎臟病症選自由以下組成之群：腎臟纖維化、腎纖維化、急性腎臟損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病變、腎小球硬化、囊泡性輸尿管逆流、小管間質性腎纖維化及絲球體腎炎。
  20. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為心血管疾病。
  21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該心血管疾病選自由以下組成之群：動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽固醇血症及高脂質血症。
  22. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為纖維化。
  23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該纖維化選自由以下組成之群：肝纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、心臟纖維化、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化、放射線誘發之纖維化、眼纖維化、佩羅尼氏病（Peyronie's disease）及硬皮病，或者與以下各者相關：呼吸道疾病、異常傷口癒合及修復、術後手術、心跳驟停及纖維物質之過量或異常沈積與疾病相關的所有病狀，包含克羅恩氏病（Crohn's disease）及發炎性腸病。
  24. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為癌症。
  25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；胰臟癌；前列腺癌；卵巢癌；肝臟及膽管癌；食道癌；非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）；膀胱癌；子宮癌；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤及其他腦部腫瘤；骨髓纖維化、腎癌；頭頸癌；胃癌；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；口腔癌、胃腸道類癌、乳房類癌及其他器官類癌；戒環細胞癌；間葉性腫瘤，包含肉瘤、纖維肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮細胞瘤、假血管瘤樣基質增生、肌纖維母細胞瘤、纖維瘤病、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細胞腫瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。
  26. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該病狀為血管生成。
  27. 根據申請專利範圍第15項至第26項中任一項之方法，進一步包括投與第二治療劑。
  28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：抗癌劑、消炎劑、抗高血壓劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑及免疫抑制劑。
  29. 一種根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用於治療與LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3及LOXL4蛋白質有關的病狀的藥劑。
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