TW201738269A - 含有ＰＥＧ化抗人類ＮＧＦ抗體Ｆａｂ’片段之醫藥組成物 - Google Patents
含有ＰＥＧ化抗人類ＮＧＦ抗體Ｆａｂ’片段之醫藥組成物 Download PDFInfo
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Abstract
提供抑制分解物、多聚體、酸性側類似物、鹼性側類似物、不溶性異物之生成而成，且含有安定的PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之醫藥組成物。前述醫藥組成物，pH為4~5.5，可依期望進一步含有製藥學上容許之緩衝劑、等張化劑、及界面活性劑。
Description
本發明係關於含有結合有聚乙二醇之抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物者。
神經成長因子(nerve growth factor；NGF)為總稱為神經營養因子(neurotrophic factor)之液性因子(humoral factor)之一，於生體內於神經元之發育、分化、功能維持上扮演重要角色。
本申請人發表了結合有聚乙二醇(以下稱PEG)之(以下亦有略記為「PEG化」者)抗人類NGF抗體Fab’片段，有用於發病機制與人類NGF相關之各種疾病的預防或治療(例如變形性關節症所致之關節痛(OA疼痛)、風濕病所致之關節痛、癌症性疼痛、神經因性疼痛、慢性腰痛、術後疼痛、帶狀疱疹後神經痛、疼痛性糖尿病性神經障礙、骨折痛、膀胱痛症候群等之疼痛、或間質性膀胱炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、子宮內
膜症等)(專利文獻1)。
另一方面，近年來含有各種抗體等之蛋白質的醫藥品被開發，而實際上被提供於醫療現場。此等醫藥品多為藉由靜脈內投與或皮下投與等而投藥，因此於醫療現場，係作為液體製劑、或冷凍乾燥製劑等之非經口醫藥組成物的形態而被提供。特別是非經口醫藥組成物，係以直接對體內投與為前提，因此期望為安定的醫藥品製劑。
亦即，含有抗體等之蛋白質的溶液中，期望抑制不溶性異物之形成等，又，就有效性之觀點而言，期望抑制分解物、多聚體、類似物等之形成。
因此，含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物之開發上，目前尚有改善的餘地。
再者，已知有關於含有抗人類NGF抗體或人類NGF之安定的醫藥組成物之發明(專利文獻2、3、及4)，但並非關於PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段者。
〔專利文獻1〕國際公開第2013/022083號
〔專利文獻2〕國際公開第2010/032220號
〔專利文獻3〕國際公開第95/05845號
〔專利文獻4〕國際公開第2011/116090號
本發明之目的為提供含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物。
詳細而言，本發明之目的為提供含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，且抑制例如因熱或溫度條件等而增大之分解物、多聚體、酸性側類似物、鹼性側類似物的生成而成之安定的醫藥組成物。又，本發明之別的目的為提供含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，且抑制例如因冷凍融解、物理的振動等而增大之不溶性異物的生成而成之安定的醫藥組成物。
本發明者等人發現藉由將溶液之pH調整為特定範圍，將PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段製劑化，可配製安定的醫藥組成物(後述實施例1)、又，發現藉由添加特定之等張化劑(後述實施例2)、添加界面活性劑(後述實施例3)等，可提供更安定的醫藥組成物等，而完成本發明。
亦即，本發明係關於〔1〕一種醫藥組成物，其係含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，且pH為4~5.5之安定的醫藥組成物，其中該抗人類NGF抗體Fab’片段，係由(1)包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的
抗人類NGF抗體Fab’片段；及(2)由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段中選擇，且前述PEG化，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基者；〔2〕如〔1〕之醫藥組成物，其中進一步含有製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑；〔3〕如〔1〕或〔2〕之醫藥組成物，其中pH為4.5~5.5；〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑，為選自由檸檬酸、乙酸、及組胺酸、以及該等之製藥學上容許之鹽所成群組的1種或2種以上；〔5〕如〔1〕~〔4〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑，為檸檬酸或其製藥學上容許之鹽；〔6〕如〔1〕~〔5〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑的濃度，為1~200mmol/L；〔7〕如〔1〕~〔6〕中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為液體製劑、或冷凍乾燥製劑；〔8〕如〔1〕~〔7〕中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為液體製劑；〔9〕如〔1〕~〔8〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學
上容許之等張化劑，為選自由精胺酸、D-山梨醇、D-甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、肌醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、及麥芽糖醇所成群組的1種或2種以上；〔10〕如〔1〕~〔9〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之等張化劑的濃度，為1~500mmol/L；〔11〕如〔1〕~〔10〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑，為聚山梨醇酯或泊洛沙姆(Poloxamer)之至少一方；〔12〕如〔1〕~〔11〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑，為聚山梨醇酯80；〔13〕如〔1〕~〔12〕中任一項之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑的濃度，為0.001~1%(w/v)；〔14〕如〔1〕~〔13〕中任一項之醫藥組成物，其中PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段的濃度，為0.1~200mg/mL；〔15〕如〔1〕之醫藥組成物，其含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化所得之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段；〔16〕如〔1〕之醫藥組成物，其含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由包含由序
列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化所得之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段；〔17〕如〔1〕或〔16〕之醫藥組成物，其中抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾，為重鏈可變區域N末端之焦麩胺醯化；〔18〕一種使PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段安定化之方法，其特徵為，將pH調整為4~5.5，且該抗人類NGF抗體Fab’片段，係由(1)包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段、及(2)由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段中選擇，前述PEG化，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基者；〔19〕如〔18〕之方法，其係使用製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑。
依照本發明，可提供含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物，詳細而言係可提供抑制分解物、多聚體、酸性側類似物、鹼性側類似物、不溶性異物的生成而成，且含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物。
〔圖1〕對於含有等張化劑(D-甘露醇)及界面活性劑(聚山梨醇酯80)之pH4.0~6.0之範圍的處方(試樣No.D-1~D-7)，顯示於25℃或40℃ 2週之保管條件下分解物的增加量(%)之圖。●為表示使用20mmol/L檸檬酸、■為表示使用20mmol/L組胺酸作為緩衝劑之樣品的結果。
〔圖2〕對於含有等張化劑(D-甘露醇)及界面活性劑(聚山梨醇酯80)之pH4.0~6.0之範圍的處方(試樣No.D-1~D-7)，顯示於25℃或40℃ 2週之保管條件下的酸性側類似物之增加量(%)之圖。●為表示使用20mmol/L檸檬酸、■為表示使用20mmol/L組胺酸作為緩衝劑之樣品的結果。
〔圖3〕對於含有等張化劑(D-甘露醇或D-山梨醇)及界面活性劑(聚山梨醇酯80)，且藉由檸檬酸調整為特
定pH(4.6、4.9、5.2)之處方，顯示於5℃、25℃、40℃保管後的多聚體量(%)之圖。
〔圖4〕對於含有等張化劑(D-甘露醇或D-山梨醇)及界面活性劑(聚山梨醇酯80)，且藉由檸檬酸調整為特定pH(4.6、4.9、5.2)之處方，顯示於5℃、25℃、40℃保管後的分解物量(%)之圖。
〔圖5〕對於含有等張化劑(D-甘露醇或D-山梨醇)及界面活性劑(聚山梨醇酯80)，且藉由檸檬酸調整為特定pH(4.6、4.9、5.2)之處方，顯示於5℃、25℃、40℃保管後的酸性側類似物量(%)之圖。
本說明書中，「安定」意指例如對熱、光、溫度、濕度、振盪、及/或冷凍融解為安定。例如，意指將醫藥組成物於特定條件下保存後，前述醫藥組成物中所含有的多聚體、分解物、酸性側類似物、或鹼性側類似物之量、或該等之總量在某特定量以下。又，作為其一態樣，意指將醫藥組成物於特定條件下保存後，以目視觀察不到不溶性異物。
前述「多聚體」，為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段集合所生成之複合體。作為測定多聚體之方法，並無特殊限制，例如包含尺寸篩除層析法(SE-HPLC法)、凝膠電泳法、毛細管電泳法、微流造影法等，其一態樣係SE-HPLC法。SE-HPLC法中，藉由自動分析法測
定所檢測之波峰面積，藉由除以包含主要波峰之全部波峰面積的總和，以百分率(%)的形式計算。再者，主要波峰意指活性本體之波峰。保持時間較SE-HPLC之主要波峰短之波峰一併作為多聚體。藉由SE-HPLC法所測定之多聚體的量，其一態樣為10%以下、其他態樣為5%以下。
前述「分解物」，為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之一部分脫離所生成之片段體。作為測定分解物之方法，並無特殊限制，例如包含SE-HPLC法、凝膠電泳法、毛細管電泳法等，其一態樣係SE-HPLC法。SE-HPLC法之分解物測定方法係與前述SE-HPLC法之多聚體測定同樣方式地進行。再者，保持時間較SE-HPLC之主要波峰長之波峰一併作為分解物。藉由SE-HPLC法所測定之分解物的量，其一態樣為10%以下、其他態樣為5%以下。
又，關於分解物之量的增加量(於特定條件下保管特定期間後之分解物量與試驗(保存)開始時之分解物量的差分)，例如為2.5%以下、其一態樣為2.0%以下，作為其一態樣，於25℃ 2週、1個月(4週)或40℃ 2週保存後之分解物之量的增加量例如為2.5%以下、其一態樣為2.0%以下，作為其他態樣，40℃ 2週保存後之分解物之量的增加量為2.5%以下，作為又其他態樣，40℃ 2週保存後之分解物之量的增加量為2.0%以下。
前述「酸性側類似物」，為以陽離子交換層
析法、或造影毛細管等電點電泳法所進行之分析中，作為較主成分更早溶出之波峰所觀察到的類似物。作為測定酸性側類似物之方法，並無特殊限制，例如包含陽離子交換層析法(IE-HPLC法)、凝膠電泳法、毛細管電泳法、造影毛細管等電點電泳法(icIEF法)等，其一態樣係IE-HPLC法、或icIEF法。IE-HPLC法及icIEF法，係與前述SE-HPLC法同樣地計算波峰之百分率(%)。藉由IE-HPLC法及/或icIEF法所測定之酸性側類似物的量，其一態樣為50%以下、其他態樣為35%以下、又其他態樣為25%以下。
又，關於酸性側類似物之量的增加量(於特定條件下保管特定期間後之酸性側類似物量與試驗(保存)開始時之酸性側類似物量的差分)，例如為15%以下、其一態樣為10%以下。更具體而言，於25℃ 2週、1個月(4週)或40℃ 2週保存後之酸性側類似物之量的增加量例如為15%以下、其一態樣為10%以下。
前述「鹼性側類似物」，為以IE-HPLC法或icIEF法所進行之分析中，作為較主成分更慢溶出之波峰所觀察到的類似物。作為測定鹼性側類似物之方法，並無特殊限制，例如包含IE-HPLC法、凝膠電泳法、毛細管電泳法、icIEF法等，其一態樣為IE-HPLC法或icIEF法。IE-HPLC法及icIEF法，係與前述SE-HPLC法同樣地計算波峰之百分率(%)。藉由icIEF法所測定之鹼性側類似物的量，其一態樣為50%以下、其他態樣為25%以
下、又其他態樣為20%以下。
前述「不溶性異物」，為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段或醫藥品添加物等集合所生成之不溶性之複合體。不溶性異物例如可藉由第十六修訂本日本藥典記載之注射劑的不溶性異物檢査法或以其為準，以目視來進行確認。
「安定的醫藥組成物」，意指於冷藏溫度(2~8℃)下至少1個月(4週)、較佳為3個月、更佳為6個月、又更佳為1年、又再更佳為2年；或於室溫(22~28℃)下至少2週、較佳為1個月、更佳為3個月、又更佳為6個月、更適宜為1年；或於加速條件(37~43℃)下至少2週、較佳為1個月(4週)，多聚體、分解物、酸性側類似物或鹼性側類似物之量、或該等之總量，在上述之某特定量以下的醫藥組成物。
抗體係存在有IgG、IgM、IgA、IgD、及IgE之5個類型(class)。抗體分子之基本構造，係各類型共通地由分子量5萬~7萬之重鏈與2萬~3萬之輕鏈所構成。重鏈通常由包含約440個胺基酸的多肽鏈所構成，各類型係具有特徵性構造，對應於IgG、IgM、IgA、IgD、IgE而稱為Igγ、Igμ、Igα、Igδ、Igε。進一步地，於IgG係存在有IgG1、IgG2、IgG3、IgG4之次類型(subclass)，各自所對應之重鏈係稱為Igγ1、Igγ2、Igγ3、Igγ4。輕鏈通常由包含約220個胺基酸之多肽鏈所構成，已知有L型與K型2種，分別稱為Igλ、Igκ。抗
體分子之基本構造的多肽構成，係由分別相同的2條重鏈及2條輕鏈，藉由雙硫鍵(S-S鍵)及非共價鍵而結合，分子量為15萬~19萬。2種輕鏈不管與何種重鏈均可成對。個別的抗體分子，通常由同一輕鏈2條與同一重鏈2條所成。
鏈內S-S鍵，於重鏈有四個(μ、ε鏈有五個)、於輕鏈有二個，每100~110個胺基酸殘基係成為一個環狀域(loop)，在各環狀域間該立體構造類似，稱為構造單位或結構域(domain)。不管重鏈、輕鏈的位於胺基末端(N末端)之結構域，均為即使來自同種動物之同一類型(次類型)的標本，其胺基酸序列亦並非一定，稱作可變區域，各結構域分別稱為重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)。較可變區域靠近羧基末端(C末端)側之胺基酸序列，於各個類型或次類型係大致恆定，而稱為恆定區域，各結構域係分別表示為CH1、CH2、CH3、或CL。
抗體之抗原結合部位係由重鏈可變區域及輕鏈可變區域構成，結合之特異性係依該部位之胺基酸序列而定。另一方面，與補體或各種細胞之結合等的生物學活性，係反映了各類型Ig之恆定區域構造的差別。輕鏈與重鏈之可變區域的可變性，可知大致限定於不管於何種鏈均存在的3個小的超可變區域，此等區域稱為互補性決定區域(CDR；由N末端側起分別為CDR1、CDR2、CDR3)。可變區域之剩餘部分稱為框架區域(FR)，較
為恆定。
位於抗體之重鏈恆定區域之CH1結構域與CH2結構域之間的區域稱為絞鏈(hinge)區域，該區域含有多量之脯胺酸殘基，包含連接2條重鏈之複數個鏈間S-S鍵。例如，於人類之IgG1、IgG2、IgG3、IgG4之各絞鏈區域，係包含構成重鏈間之S-S鍵的各為2個、4個、11個、2個之半胱胺酸殘基。絞鏈區域為對木瓜酶或胃蛋白酶等之蛋白質分解酵素的感受性高之區域。將抗體以木瓜酶消化時，重鏈係於較絞鏈區域之重鏈間S-S鍵更靠N末端側之位置被切斷，分解為2個Fab片段與1個Fc片段。Fab片段係由包含輕鏈、重鏈可變區域(VH)、CH1結構域與絞鏈區域之一部分的重鏈片段所構成。將抗體以胃蛋白酶消化時，重鏈係於較絞鏈區域之重鏈間S-S鍵更靠C末端側之位置被切斷，而生成F(ab’)2片段。F(ab’)2片段，為2個Fab’片段以絞鏈區域中之重鏈間S-S鍵鍵結而得的二聚體構造之片段。Fab’片段，係由包含輕鏈、重鏈可變區域(VH)、CH1結構域與絞鏈區域之一部分的重鏈片段所構成，該絞鏈區域之部分，包含構成重鏈間S-S鍵之半胱胺酸殘基。Fab片段、F(ab’)2片段、Fab’片段，均包含可變區域，具有抗原結合活性。
使抗體於細胞表現的情況時，已知抗體於轉譯後會受到修飾。轉譯後修飾之例子，可列舉將重鏈C末端之離胺酸以羧基胜肽酶切斷、以重鏈及輕鏈N末端之麩醯胺或麩胺酸的焦麩胺醯化而修飾為焦麩胺酸等，於各種
抗體中，已知會受到重鏈C末端之離胺酸的缺失或重鏈N末端之麩醯胺大部分被修飾為焦麩胺酸(Journal of Pharmaceutical Sciences,2008,Vol.97,p.2426)。又，於該領域亦已知如此之轉譯後修飾對抗體活性不會造成影響(Analytical Biochemistry,2006,Vol.348,p.24-39)。
本發明之醫藥組成物，含有經PEG化之以下的(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段及/或經PEG化之以下的(2)之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段：(1)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1之胺基酸編號1至121之胺基酸序列所構成之重鏈可變區域及由序列編號3之胺基酸編號1至113之胺基酸序列所構成之輕鏈可變區域的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段、(2)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段。
於1個實施形態中，前述(2)之抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾，為重鏈可變區域N末端之焦麩胺醯化。於1個實施形態中，前述(2)之抗人類
NGF抗體Fab’片段，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1之胺基酸編號1之麩醯胺被修飾為焦麩胺酸的胺基酸編號1至121之胺基酸序列所構成的重鏈可變區域及由序列編號3之胺基酸編號1至113之胺基酸序列所構成之輕鏈可變區域的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化之抗人類NGF抗體Fab’片段。
本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之恆定區域，係不管何種次類型之恆定區域(例如，重鏈恆定區域之Igγ1、Igγ2、Igγ3、或Igγ4之恆定區域；輕鏈恆定區域之Igλ或Igκ之恆定區域)均可選擇。較佳為，本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，包含人類Igγ1恆定區域之重鏈恆定區域作為重鏈恆定區域。較佳為，本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，包含人類Igκ恆定區域之輕鏈恆定區域作為輕鏈恆定區域。較佳為，本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，包含人類Igγ1恆定區域之重鏈恆定區域及人類Igκ恆定區域之輕鏈恆定區域。
於1個實施形態中，本發明之醫藥組成物，含有以下之(3)及/或(4)之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段：(3)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的
抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段、(4)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾所產生的Fab’片段之抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段。
於1個實施形態中，前述(4)之抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾，為重鏈可變區域N末端之焦麩胺醯化。於1個實施形態中，前述(4)之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1之胺基酸編號1之麩醯胺被修飾為焦麩胺酸的序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段。
於1個實施形態中，本發明之醫藥組成物，含有經PEG化的以下之(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段及經PEG化的以下之(2)之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段：(1)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1之胺基酸編號1至121之胺基
酸序列所構成之重鏈可變區域及由序列編號3之胺基酸編號1至113之胺基酸序列所構成之輕鏈可變區域的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段、(2)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段。
於1個實施形態中，本發明之醫藥組成物，含有以下之(3)及(4)之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段：(3)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段、(4)使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段之轉譯後修飾所產生的Fab’片段之抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段。
本發明中，亦包含含有使鍵結有硫醇反應基
之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於具有以下特徵之抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段來作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之醫藥組成物：一種抗人類NGF抗體Fab’片段，其包含：包含由序列編號1之31至35之胺基酸序列所構成之CDR1、由序列編號1之50至65之胺基酸序列所構成之CDR2、及由序列編號1之98至110之胺基酸序列所構成之CDR3的重鏈可變區域；以及包含由序列編號3之24至39之胺基酸序列所構成之CDR1、由序列編號3之55至61之胺基酸序列所構成之CDR2、及由序列編號3之94至102之胺基酸序列所構成之CDR3的輕鏈可變區域。
本發明中，亦包含含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於可藉由培養由以下之(a)及(b)中選擇的宿主細胞而生產的該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段來作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之醫藥組成物：(a)經包含含有編碼包含由序列編號1之胺基酸編號1至121之胺基酸序列所構成之重鏈可變區域的重鏈片段之鹼基序列的多核苷酸及含有編碼包含由序列編號3之胺基酸編號1至113之胺基酸序列所構成之輕鏈可變區域的輕鏈之鹼基序列的多核苷酸之表現載體轉形之宿主細胞；(b)經包含含有編碼包含由序列編號1之胺基酸編號1
至121之胺基酸序列所構成之重鏈可變區域的重鏈片段之鹼基序列的多核苷酸之表現載體與包含含有編碼包含由序列編號3之胺基酸編號1至113之胺基酸序列所構成之輕鏈可變區域的輕鏈之鹼基序列的多核苷酸之表現載體轉形之宿主細胞。
本發明中，亦包含含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於可藉由培養由以下之(a)及(b)中選擇之宿主細胞而生產的該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化的抗人類NGF抗體Fab’片段來作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之醫藥組成物：(a)經包含含有編碼由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段的鹼基序列之多核苷酸及含有編碼由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的鹼基序列之多核苷酸的表現載體轉形之宿主細胞、(b)經包含含有編碼由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段的鹼基序列之多核苷酸的表現載體與包含含有編碼由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的鹼基序列之多核苷酸的表現載體轉形之宿主細胞。
本發明中，Fab’片段，為由輕鏈、與包含重鏈可變區域(VH)、CH1結構域與絞鏈區域之一部分的重鏈片段所構成之1價的抗體片段，於該絞鏈區域之部分，包含構成重鏈-輕鏈間之S-S鍵的半胱胺酸殘基以外之至少1個半胱胺酸殘基(本說明書中，亦稱為「絞鏈區域半
胱胺酸」)。絞鏈區域半胱胺酸，可使用作為以PEG之修飾部位。Fab’片段中之絞鏈區域半胱胺酸之數目，可依所使用之抗體類型而於1~數個之間相異，可由所屬技術領域中具有通常知識者所容易調整。例如，製作人類之IgG1類型(通常，於絞鏈區域中，具有2個之絞鏈區域半胱胺酸)之Fab’片段時，於重鏈之絞鏈區域中，藉由於最初之絞鏈區域半胱胺酸之編碼部位與第2個之絞鏈區域半胱胺酸的編碼部位之間插入終止密碼子，可製作於絞鏈區域中具有1個之絞鏈區域半胱胺酸的Fab’片段，藉由於第2個之絞鏈區域半胱胺酸的編碼部位之後插入終止密碼子，可製作於絞鏈區域中具有2個之絞鏈區域半胱胺酸的Fab’片段。
本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，可藉由使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化以製作。PEG對Fab’片段之結合，可使用該領域中公知之方法來實施(例如歐洲專利第0948544號說明書)。本發明中，可使用直鏈或分支鏈之任意平均分子量的PEG或其衍生物，可依使用目的而由所屬技術領域中具有通常知識者容易地選擇。為了使PEG對絞鏈區域半胱胺酸之結合成為容易，亦可使用PEG之衍生物。例如，可使用使如馬來醯亞胺之硫醇反應基透過連接子而鍵結的PEG衍生物，使絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基與馬來醯亞胺基共價鍵結。一般而言PEG之平均
分子量，為約500~約50000Da、較佳為約5000~約40000Da、更佳為約10000~約40000Da之範圍。
本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，可基於本說明書中揭示之抗人類NGF抗體Fab’片段的序列資訊，使用該領域中公知之方法，由所屬技術領域中具有通常知識者容易地製作。本發明所使用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段的製作方法，可列舉國際公開第2013/022083號所揭示之方法。
一單位醫藥組成物(製劑)中之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之量，以Fab’-PEG換算，例如可列舉0.1~200mg、其一態樣可列舉0.1~40mg、其他態樣可列舉20~40mg、又其他態樣可列舉60~150mg、又再其他態樣可列舉40~120mg。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
醫藥組成物為固體狀態(例如冷凍乾燥製劑、噴霧乾燥製劑等)時，PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之量，以Fab’-PEG換算，例如可列舉0.1~200mg、其一態樣可列舉0.1~40mg、其他態樣可列舉20~40mg、又其他態樣可列舉60~150mg、又再其他態樣可列舉40~120mg。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
用時溶解時，PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之濃度，以用時溶解後之Fab’-PEG換算，例如可列舉0.1~200mg/mL、其一態樣可列舉0.1~40mg/mL、其他態樣
可列舉20~40mg/mL、又其他態樣可列舉60~150mg/mL、又再其他態樣可列舉40~120mg/mL。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
醫藥組成物為液體狀態(溶液)時，PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之濃度，以Fab’-PEG換算，例如可列舉0.1~200mg/mL、其一態樣可列舉0.1~40mg/mL、其他態樣可列舉20~40mg/mL、又其他態樣可列舉60~150mg/mL、又再其他態樣可列舉40~120mg/mL。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
就用量而言，例如，以Fab’-PEG換算，例如含有0.1~200mg、其一態樣含有0.1~40mg、其他態樣含有20~40mg、又其他態樣含有60~150mg、又再其他態樣含有40~120mg。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
作為適應症，係包含發病機制與人類NGF相關之各種疾病的預防及/或治療，例如變形性關節症所致之關節痛(OA疼痛)、風濕病所致之關節痛、癌症性疼痛、神經因性疼痛、慢性腰痛、術後疼痛、帶狀疱疹後神經痛、疼痛性糖尿病性神經障礙、骨折痛、膀胱痛症候群等之疼痛、或間質性膀胱炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、子宮內膜症等。
本發明所使用之「製藥學上容許之緩衝劑」，只要係製藥學上容許，且於溶液狀態下，於所期望
之pH範圍內具有緩衝能力者，則無特殊限制。
具體而言，係於如下之pH範圍內具有緩衝能力者。例如為4~5.5、其一態樣為4.0~5.5、其他態樣為4.5~5.5、又其他態樣為4.6~5.2。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。又，當醫藥組成物為液體製劑時，pH為該液體製劑之pH，當醫藥組成物為冷凍乾燥製劑或噴霧乾燥製劑時，為該製劑再溶解於水時的該溶解液之pH。
緩衝劑成分係包含例如檸檬酸、乙酸、或組胺酸、或該等之製藥學上容許之鹽等。其他態樣係包含檸檬酸、乙酸、或該等之製藥學上容許之鹽等。又其他態樣，係包含無水檸檬酸及/或檸檬酸三鈉二水合物。
此等緩衝劑成分，可1種或2種以上適當適量使用。再者，為了將pH調整為所期望之pH範圍內，亦可適當添加鹽酸或氫氧化鈉等。
緩衝劑之濃度，只要為可將pH調整為所期望之pH範圍內的量，則無特殊限制。當以注射用水溶解而成為溶液狀態(液體製劑)時，緩衝劑之濃度，例如為1~200mmol/L、其他態樣為1~100mmol/L、又其他態樣為5~100mmol/L、又再其他態樣為1~50mmol/L。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
當醫藥組成物為冷凍乾燥製劑或噴霧乾燥製劑時，緩衝劑之量，為該製劑再溶解於水時之該溶解液中的緩衝劑成為上述濃度之量。
本發明所使用之「製藥學上容許之等張化劑」，只要係製藥學上容許，具有等張作用，且不會對PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之安定性造成影響者或具有安定化作用者，則無特殊限制。
具體而言，可列舉例如鹽類、胺基酸類、糖或糖醇類。
鹽類可列舉例如氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鈣等。其一態樣為氯化鈉。
胺基酸類可列舉例如精胺酸(L-精胺酸)或其製藥學上容許之鹽(例如鹽酸鹽)、甘胺酸、離胺酸、鳥胺酸等。其一態樣為精胺酸、甘胺酸，其他態樣為精胺酸。
糖或糖醇類可列舉例如D-山梨醇、D-甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、肌醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇等。其一態樣為D-山梨醇、D-甘露醇，其他態樣為D-山梨醇。
就等張化劑而言，其一態樣為精胺酸或其製藥學上容許之鹽、D-山梨醇、D-甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇、赤藻糖醇、肌醇、阿拉伯糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇，其他態樣為L-精胺酸鹽酸鹽、D-山梨醇。
此等之等張化劑，可1種或2種以上適當選擇來使用。
再者，鹽類、胺基酸類、糖或糖醇，係於對PEG化抗人類抗體Fab’片段之安定性不造成影響或安定化的範圍內，包含於醫藥組成物中。
等張化劑之濃度，只要係具有等張作用，且不會對PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之安定性造成影響的濃度，則無特殊限制。
以注射用水溶解而成為溶液狀態(液劑)時的濃度，例如為1~500mmol/L、其一態樣為1~400mmol/L、其他態樣為1~300mmol/L、又其他態樣為50~500mmol/L、又再其他態樣為100~300mmol/L、又再其他態樣為200~300mmol/L、又再更其他態樣為100~200mmol/L。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
當醫藥組成物為冷凍乾燥製劑或噴霧乾燥製劑時，等張化劑之量，係為該製劑再溶解於水時之該溶解液中的等張化劑成為上述濃度之量。
本發明所使用之「製藥學上容許之界面活性劑」，只要係製藥學上容許，且具有界面活性作用及PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之安定化作用者，則無特殊限制。
具體而言，包含例如非離子性界面活性劑，例如單辛酸山梨醇酐、單月桂酸山梨醇酐、單棕櫚酸山梨醇酐等之山梨醇酐脂肪酸酯；單辛酸甘油、單肉豆蔻酸甘油、單硬脂酸甘油等之甘油脂肪酸酯；單硬脂酸十甘油酯、二硬脂酸十甘油酯、單亞麻油酸十甘油酯等之聚甘油脂肪酸酯；單月桂酸聚氧乙烯山梨醇酐、單油酸聚氧乙烯山梨醇酐、單硬脂酸聚氧乙烯山梨醇酐、單棕櫚酸聚氧乙烯山梨醇酐、三油酸聚氧乙烯山梨醇酐、三硬脂酸聚氧乙
烯山梨醇酐等之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；四硬脂酸聚氧乙烯山梨醇、四油酸聚氧乙烯山梨醇等之聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯等之聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；二硬脂酸聚乙二醇等之聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol ether)、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟基醚等之聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等之聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油等之聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨醇蜜蠟等之聚氧乙烯蜜蠟衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等之聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯脂肪酸醯胺，例如聚氧乙烯十八醯胺等之具有6~18之HLB的界面活性劑；陰離子性界面活性劑，例如鯨蠟基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、油基(oleyl)硫酸鈉等之具有C10~C18烷基之烷基硫酸鹽；聚氧乙烯月桂基硫酸鈉等之所添加之環氧乙烷單位的平均莫耳數為2~4，且烷基之碳原子數為10~18的聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽；磺琥珀酸月桂基鈉等之具有C8~C18烷基之磺琥珀酸烷基鹽；卵磷脂、甘油磷脂質等之天然界面活性劑；鞘磷脂(sphingomyelin)等之神經鞘磷脂質；或C12~C18脂肪酸之蔗糖酯。
此等界面活性劑，可1種或2種以上適當選擇來使用。
其一態樣為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚
氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，其他態樣為聚山梨醇酯或Pluronic型界面活性劑，又其他態樣為聚山梨醇酯20、21、40、60、65、80、81、85或Pluronic型界面活性劑，又再其他態樣為聚山梨醇酯20、80或泊洛沙姆(泊洛沙姆188)，又再其他態樣為聚山梨醇酯80。
再者，界面活性劑具有抑制不溶性異物等之形成的作用，係於使PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段安定化的範圍內，包含於醫藥組成物中。
界面活性劑之濃度，只要係具有界面活性作用及PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之安定化作用的濃度，則無特殊限制。
以注射用水溶解而成為溶液狀態(液體製劑)時，為0.001~1%(w/v)、其一態樣為0.01~0.5%(w/v)、其他態樣為0.01~0.03%(w/v)。再者，前述之各下限與各上限，可依期望任意地組合。
當醫藥組成物為冷凍乾燥製劑或噴霧乾燥製劑時，界面活性劑之量，係該製劑再溶解於水時之該溶解液中的界面活性劑成為上述濃度之量。
本發明之醫藥組成物，可將溶液填充於容器，作為液體製劑提供，又，可將溶液藉由冷凍乾燥法或噴霧乾燥法，作為冷凍乾燥製劑或噴霧乾燥製劑等之非經口醫藥組成物而提供。較適宜者為液體製劑。
本發明之醫藥組成物之中，尤特別以含有檸檬酸、精胺酸及聚山梨醇酯之液體製劑；或含有檸檬酸、D-山梨醇
及聚山梨醇酯之液體製劑為適宜。
本發明之醫藥組成物中，可依期望，適當添加懸浮劑、溶解輔助劑、保存劑、抗吸附劑、含硫還原劑、抗氧化劑等之醫藥品添加物。
懸浮劑可列舉例如甲基織維素、羥基乙基織維素、阿拉伯膠、龍膠粉末、羧基甲基織維素鈉、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯等。
溶解輔助劑可列舉例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、菸鹼酸醯胺、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
保存劑可列舉例如對羥安息香酸甲酯、對羥安息香酸乙酯、山梨酸、酚、甲酚、氯甲酚等。
抗吸附劑可列舉例如人類血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、環氧乙烷．環氧丙烷共聚物、羥基丙基織維素、甲基織維素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇等。
含硫還原劑，可列舉例如N-乙醯基半胱胺酸、N-乙醯基升半胱胺酸、硫辛酸、硫二乙二醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、硫代乙醇酸及其鹽、硫代硫酸鈉、麩胱甘肽、碳原子數1~7之硫代烷酸等之具有硫氫基者等。
抗氧化劑可列舉例如甲硫胺酸、異抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗壞血酸及其鹽、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、没食子酸三
戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等之鉗合劑。
各種醫藥品添加物，可於可達成本發明之所期望之效果之量的範圍內適當適量使用。
本發明之醫藥組成物之製造方法，可依本身公知之製造方法，且包含含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，將pH調整為4~5.5之方法，依期望進一步含有製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑。
填充本發明之醫藥組成物的容器，可依使用目的來選擇。例如，包含如小玻璃瓶、安瓿、注射器之規定容量的形狀者；如瓶之大容量的形狀者。其一態樣包含注射器(包含可拋棄式注射器)。藉由於該注射器中預先填充溶液，作為預填充注射器溶液製劑來提供，則於醫療現場，不需要溶解操作等之操作，可迅速地對應。
容器之材質可列舉玻璃、塑膠等。又，作為容器內之表面處理，可施以二氧化矽塗覆處理、聚矽氧塗覆處理、硫處理、各種低鹼處理等。
本發明中，包含以將pH調整為4~5.5為特徵的使PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段安定化之方法。本發明之安定化方法中，可依期望，進一步使用製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑。
本發明之安定化方法中所用之「PEG化抗人類NGF
抗體Fab’片段」、「製藥學上容許之緩衝劑」、「製藥學上容許之等張化劑」、及「製藥學上容許之界面活性劑」，可直接適用本發明之醫藥組成物中之該說明。又，此等各成分之摻合量、摻合方法等，可直接適用本發明之醫藥組成物中之該說明。
本發明之安定化方法中，製造PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段時，藉由將pH調整為4~5.5，又，藉由依期望進一步使用製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑，可抑制分解物、多聚體、酸性側類似物、鹼性側類似物、不溶性異物之生成。
以下，藉由參考例、實施例以更詳細說明本發明，但本發明不受此等限定解釋。
實施例中所用之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，係依國際公開第2013/022083號之實施例19記載之製法或根據其之方法而獲得。
本實施例中使用之編碼抗人類NGF抗體Fab’片段之重鏈片段的多核苷酸之鹼基序列示於序列編號2、被其所編碼之胺基酸序列示於序列編號1、編碼該Fab’片段之輕鏈的多核苷酸之鹼基序列示於序列編號4、被其所編碼之
胺基酸序列示於序列編號3。該抗人類NGF抗體Fab’片段之重鏈可變區域中之CDR1、CDR2、CDR3，係分別由序列編號1之31至35、50至65、98至110之胺基酸序列所構成。該抗人類NGF抗體Fab’片段之輕鏈可變區域中之CDR1、CDR2、CDR3，係分別由序列編號3之24至39、55至61、94至102之胺基酸序列所構成。
遵照國際公開第2013/022083號，構築插入有該抗人類NGF抗體Fab’片段之重鏈片段與輕鏈的兩基因之GS載體(Lonza公司)。藉由對CHOK1SV細胞(Lonza公司)轉染，取得Fab’片段之安定表現化株，使Fab’片段表現。將培養上清使用親和性層析與陰離子交換層析純化，得到Fab’片段。再者，步驟中係包含病毒之不活化步驟與病毒去除膜步驟。接著，將所得之抗人類NGF抗體Fab’片段以還原劑還原，與PEG馬來醯亞胺(製品名：SUNBRIGHT GL2-400MA、日油股份有限公司製)結合。進一步使用陽離子交換層析純化，製作PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段。再者，分析所純化之Fab’片段之胺基酸修飾的結果，於其大部分係產生了重鏈可變區域N末端之焦麩胺醯化。
使PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段濃度，以Fab’換算係成為10mg/mL(以Fab’-PEG換算係為約20mg/mL)的方式，以表1所示之緩衝液(濃度均為20mmol/L)稀
釋配製，將所得之處方液(試樣No.A-1~A-8)以0.22μm濾器滅菌過濾後，各填充1.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，實施捲封，於倒置狀態實施25℃ 1個月的保管。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
又，Fab’換算濃度及Fab’-PEG換算濃度，係使用紫外/可見分光光度計Nanodrop 2000c(Thermo Scientific,MA,U.S.A)測定。將2μL樣品施加於載台，測定於280nm之吸光度。蛋白濃度係使用所得之280nm吸光度、及吸光係數1.48mL/mg/cm(以Fab’換算濃度的情況時)、或0.79mL/mg/cm(以Fab’-PEG換算濃度的情況時)來算出。
SE-HPLC法、IE-HPLC法之評估結果係示於表1。
SE-HPLC測定，係將TSKgel(註冊商標)G3000SWXL管柱(東曹製)連接於HPLC系統，將移動相以0.5mL/分鐘之流量流動，該移動相係為於具備10mmol/L磷酸/500mmol/L氯化鈉pH7.0之組成的溶液中，添加乙腈成為10%之組成。樣品為以Fab’換算，成為50μg(以Fab’-PEG換算係為約100μg)之注入量。管柱溫度設定為30℃、樣品溫度設定為5℃，檢測係以UV280nm實施。
以自動分析法測定於SE-HPLC測定中所檢測
之波峰的面積，藉由除以包含主要波峰之全部波峰面積的總和，以百分率(%)形式來計算。再者，主要波峰意指活性本體之波峰。
將保持時間較SE-HPLC之主要波峰更短的波峰合併作為多聚體、將保持時間較長的波峰合併作為分解物。
IE-HPLC測定，係將Propac WCX-10管柱(Dionex製)連接於HPLC系統，進行測定。於移動相A線路連接20mmol/L之2-嗎啉基乙烷磺酸(MES)/pH6.0、於移動相B線路連接20mmol/L之MES/500mmol/L氯化鈉/pH6.0之移動相，以1mL/分鐘的流速流動。樣品係以移動相A稀釋為Fab’換算濃度1mg/mL，注入10μL。梯度程式係將移動相B以0%保持2分鐘後，以50分鐘使移動相B之比例直線增加至5%。接著，使移動相B之比例直線增加至100%，進行洗淨後，使移動相B之比例直線減少至0%，保持約10分鐘，進行平衡化至下一樣品注人為止。分析時間為約70分鐘，檢測係以UV280nm實施。管柱溫度設定為40℃、樣品溫度設定為5℃。
波峰之百分率係藉由與SE-HPLC相同之方法計算。
上述試驗中IE-HPLC之12分鐘附近的波峰係作為酸性側類似物。
結果，於pH7附近之A-5，係觀察到多聚體、分解物、酸性側類似物之增加。
由本結果顯示，藉由將PEG化抗人類NGF抗體Fab’
片段於pH4~6附近製劑化，會抑制多聚體、分解物、及酸性側類似物之生成。
評估於PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段濃度以Fab’換算，為20mg/mL(以Fab’-PEG換算，為約40mg/mL)、20mmol/L檸檬酸(pH5.5)之緩衝液的處方中，以成為等張之濃度添加6種醫藥品添加劑物(L-精胺酸鹽酸鹽、氯化鈉、甘胺酸、D-山梨醇、蔗糖及D-甘露醇)而得的處方(試樣No.B-1~B-7)中，PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段之安定性(多聚體量、分解物量、多分散度)。將配製為各處方組成之樣品，以0.22μm濾器滅菌過濾後，各填充0.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，實施捲封，於正置狀態下實施40℃ 4週之保管。結果示於表2。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化
鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
多聚體量、分解物量，係藉由SE-HPLC法，與實施例1相同地進行分析。
多分散度之測定，係使用DynaPro Platereader(Wyatt製)，藉由動態光散射(DLS)法測定。
氯化鈉添加處方中，40℃ 4週保管後之多聚體量及分解物量，相較於無添加處方而言，觀察到增加之傾向。
L-精胺酸鹽酸鹽添加處方、及甘胺酸添加處方中，相較於無添加處方而言，觀察到40℃ 4週保管後之分解物量的增加。D-山梨醇、D-甘露醇添加處方中，40℃ 4週保管後之多聚體量與分解物量、多分散度，係與無添加處方同等。
再者，對於相較於無添加之處方而言，分解物量有增加之處方，在考慮多聚體量、酸性側類似物量、鹼性側類似物量等之變動等後，綜合地判斷安定性。
針對於PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段濃度以Fab’換算，為20mg/mL(以Fab’-PEG換算，為約40mg/mL)、20mmol/L檸檬酸(pH5.5)處方中，以3個濃度水準(0.01、0.02、0.05%(w/v))添加界面活性劑的聚山梨醇酯80之樣品(試樣No.C-1~C-4)，評估對冷凍融解壓力之物理安定性。樣品係配製為各處方組成，以0.22μm濾器滅菌過濾後，各填充0.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，進行捲封。
冷凍融解壓力試驗，係將樣品於正置狀態下於-80℃冷凍庫內保管使其冷凍後，將樣品由冷凍庫取出，於5℃冷藏庫內於正置狀態下保管，使其融解。藉由重複該冷凍
融解循環3次來進行。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
目視之外觀評估結果示於表3。
外觀評估中，於聚山梨醇酯80無添加處方，觀察到冷凍融解壓力所致之多數的不溶性異物之產生，但添加了聚山梨醇酯80之處方中，不管何種濃度均未觀察到不溶性異物。
對於濃度以Fab’換算含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段20mg/mL(以Fab’-PEG換算，為約40mg/mL)，以20mmol/L檸檬酸、或組胺酸為緩衝劑，且添加有240mmol/L之D-甘露醇、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80的處方(試樣No.D-1~D-7)，於pH4.0~6.0之範圍配製樣品，以SE-HPLC法、IE-HPLC法、DLS法評估於正置狀態下於25℃及40℃保管時的安定性。樣品係配
製為各處方組成後，以0.22μm濾器滅菌過濾，各填充0.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，進行捲封。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
SE-HPLC法及IE-HPLC法係與實施例1相同地測定、DLS法係與實施例2相同地測定。
結果示於圖1、圖2、及表4。
分解物為pH5.0，相較於初期品而言，增加量為最小。又，酸性側類似物，不管於何種保管條件，均觀察到pH越高，自初期品之增加量越大的傾向。
由表4之DLS測定結果，於40℃ 2週保管品中，觀察到pH越低，平均粒子徑及多分散度之值越大，越容易形成凝集體的傾向。
對於在使用檸檬酸(濃度均為20mmol/L)配製為pH4.6、pH4.9、及pH5.2之處方液中添加240mmol/L之D-甘露醇及0.02%(w/v)聚山梨醇酯80的處方；及添加240mmol/L之D-山梨醇以取代240mmol/L之D-甘露醇的處方(pH4.9)，評估於正置狀態下於5℃、25℃、40℃的保管安定性。再者，PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段係濃度以Fab’換算，為20mg/mL(以Fab’-PEG換算，為約40mg/mL)。樣品係配製為各處方組成後，以0.22μm濾器滅菌過濾，各填充0.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，進行捲封。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
多聚體及分解物係藉由SE-HPLC法測定、酸性側類似物係藉由IE-HPLC法測定。SE-HPLC法及IE-HPLC法係與實施例1相同地實施。
結果示於圖3~圖5。
確認到於pH4.6~5.2之範圍，D-甘露醇處方及D-山梨醇處方均為安定。
對於表5所示之2個處方(試樣No.E-1及E-2)，評
估於正置狀態下在各條件(5℃、25℃、40℃)下4週保管後之安定性。樣品係配製為各處方組成後，以0.22μm濾器滅菌過濾，各填充1.3mL於小玻璃瓶(3mL容量)中，以橡膠栓封蓋後，進行捲封。
再者，依需要於緩衝液配製時添加鹽酸及/或氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
多聚體及分解物係藉由SE-HPLC法測定、酸性側類似物係藉由IE-HPLC法測定。SE-HPLC法及IE-HPLC法係與實施例1相同地實施。
結果示於表6。
E-1及E-2均為安定。
對於在使用20mmol/L檸檬酸配製為pH4.9之處方溶液中，添加PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段使濃度以Fab’-PEG換算，為40mg/mL(以Fab’換算，為約20mg/mL)、添加D-山梨醇使濃度為240mmol/L、添加聚山梨醇酯80使濃度為0.02%(w/v)之表7所示的處方，評估給予冷凍融解或振盪或光壓力後、及於正置狀態下在各條件(-20℃、5℃、25℃)下3個月保管後之安定性。再者，檸檬酸與檸檬酸三鈉二水合物之合計，以檸檬酸計算，為20mmol/L，以pH成為4.9之比率添加。依需要於緩衝液配製時添加鹽酸或氫氧化鈉，使成為pH4.6~5.2。將所配製之樣品以0.22μm濾器滅菌過濾後，填充1.2mL於3mL小玻璃瓶中，以橡膠栓封蓋後，實施捲封，於各條件下保管。
關於冷凍融解試驗，係與實施例3相同地進行。
關於振盪安定性試驗，係將樣品於橫置狀態下設置於振盪機(RECIPRO SHAKER SR-1；TAITEC製)，於室溫下以150rpm之速度震盪48小時藉以進行。
關於光安定性試驗，係將樣品於橫置狀態下保管，使用D65燈照射1000lux之光48小時藉以進行。
外觀係以目視觀察、pH係以pH計、多聚體及分解物
係以SE-HPLC法、酸性側類似物係以IE-HPLC法、平均粒子徑及多分散度係以DLS法測定。目視觀察係於室內光下實施，PH係利用使用校正用標準液實施過校正之pH計來實施，SE-HPLC法及IE-HPLC法係與實施例1相同地實施，又，DLS法係與實施例2相同地實施。
結果示於表8及表9，於保管後亦為安定。
以PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段濃度，以Fab’-PEG換算，成為100mg/mL(以Fab’換算，係成為約50mg/mL)的方式，使用旋轉管柱實施緩衝液交換/濃縮，成為表10所示之組成，且添加聚山梨醇酯80成為0.02w/v%後，以0.22μm濾器過濾。將過濾液各填充0.25mL或1.15mL於3mL小玻璃瓶中，以橡膠栓封蓋後，實施捲封，評估於25℃、40℃之PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段的保管安定性(多聚體量、分解物量、酸性側類似物量)。
再者，依需要於緩衝液配製時添加氫氧化鈉作為pH調整劑，使成為特定pH。
多聚體及分解物係藉由SE-HPLC法測定、酸性側類似物係藉由icIEF法測定。
SE-HPLC測定，係將TSKgel(註冊商標)G3000SWXL管柱(東曹製)連接於HPLC系統，使移動
相以0.5mL/分鐘的流量流動，該移動相係為於具備20mmol/L磷酸/400mmol/L氯化鈉pH7.0之組成的溶液中，添加乙腈為17.5%之組成。樣品係設為以Fab’-PEG換算，成為50μg之注入量。管柱溫度設為30℃、樣品溫度設為5℃，檢測係以UV280nm實施。
icIEF測定，係將cIEF Cartridge FC-Coated(Protein Simple製)連接於iCE3系統，來進行測定。將由約0.2%甲基織維素、約2.7% Pharmalyte3-10、約1.6% Pharmalyte8-10.5、約1.1%CHAPS、約0.5%pI標準液(pI marker)5.85、約0.5%pI標準液9.46所成之樣品基質120μL；與以超純水將PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段稀釋為濃度10mg/mL之樣品5μL予以混合，作為測定試樣。Prefocusing係以1500V實施1分鐘、Focusing係以3000V實施16分鐘，檢測係以UV280nm實施。
表11表示多聚體量測定結果、表12表示分解物測定結果、及表13表示酸性側類似物測定結果。於高濃度製劑，亦觀察到pH越高，多聚體、分解物、酸性側類似物量越增加之傾向。
與實施例8相同地，對於在使用20mmol/L檸檬酸配製為表14之pH的處方溶液中，添加PEG化抗人類NGF
抗體Fab’片段使濃度以Fab’-PEG換算，成為100mg/mL(以Fab’換算，成為約50mg/mL)、添加D-山梨醇使濃度成為240mmol/L、添加L-精胺酸鹽酸鹽使濃度成為140mmol/L、添加聚山梨醇酯80使濃度成為0.02%(w/v)之表14所示的處方，評估於正置狀態下在各條件(5℃、25℃)下1個月或3個月保管後之安定性。將所配製之樣品以0.22μm濾器滅菌過濾後，填充0.8mL於3mL小玻璃瓶中，以橡膠栓封蓋後，實施捲封，於各條件保管。
多聚體及分解物係藉由SE-HPLC法測定、酸性側類似物及鹼性側類似物係藉由icIEF法測定。SE-HPLC法及icIEF法係與實施例8相同地實施。
結果示於表15，含有檸檬酸、精胺酸及聚山梨醇酯之高濃度製劑；或含有檸檬酸、D-山梨醇及聚山梨醇酯之高濃度製劑，於保管後亦為安定。
依照本發明，可提供含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物，詳細而言，可提供抑制分解物、多聚體、酸性側類似物、鹼性側類似物、不溶性異物之生成而成，且含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段而成之安定的醫藥組成物。
以上，依特定態樣說明了本發明，但所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易知的方法變更或改良係包含於本發明之範圍中。
序列編號1之序列，為抗人類NGF抗體Fab’片段的重鏈片段之胺基酸序列，序列編號2之序列，為抗人類NGF抗體Fab’片段的重鏈片段基因之鹼基序列，序列編號3之序列，為抗人類NGF抗體Fab’片段的輕鏈之胺基酸序列，序列編號4之序列，為抗人類NGF抗體
Fab’片段的輕鏈基因之鹼基序列。
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<120> Pharmaceutical composition containing PEGylated Fab’ fragment of anti-human NGF antibody
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Claims (19)
- 一種醫藥組成物，其係含有PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段，且pH為4~5.5之安定的醫藥組成物，其中該抗人類NGF抗體Fab’片段，為由(1)包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段；及(2)由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段中選擇，且前述PEG化，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基者。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中進一步含有製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中pH為4.5~5.5。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑，為選自由檸檬酸、乙酸、及組胺酸、以及該等之製藥學上容許之鹽所成群組的1種或2種以上。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑，為檸檬酸或其製藥學上容許之鹽。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之緩衝劑的濃度，為1~200mmol/L。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中醫藥組成物為液體製劑、或冷凍乾燥製劑。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中醫藥組成物為液體製劑。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之等張化劑，為選自由精胺酸、D-山梨醇、D-甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、肌醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、及麥芽糖醇所成群組的1種或2種以上。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之等張化劑的濃度，為1~500mmol/L。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑，為聚山梨醇酯或泊洛沙姆(Poloxamer)之至少一方。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑，為聚山梨醇酯80。
- 如請求項2之醫藥組成物，其中製藥學上容許之界面活性劑的濃度，為0.001~1%(w/v)。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段的濃度，為0.1~200mg/mL。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF 抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化所得之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中含有使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫醇反應基共價鍵結於藉由包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基而PEG化所得之抗人類NGF抗體Fab’片段，作為PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段。
- 如請求項16之醫藥組成物，其中抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾，為重鏈可變區域N末端之焦麩胺醯化。
- 一種方法，其係使PEG化抗人類NGF抗體Fab’片段安定化之方法，其特徵為，將pH調整為4~5.5，該抗人類NGF抗體Fab’片段，為由(1)包含由序列編號1所示之胺基酸序列所構成之重鏈片段、及由序列編號3所示之胺基酸序列所構成之輕鏈的抗人類NGF抗體Fab’片段；及(2)由(1)之抗人類NGF抗體Fab’片段的轉譯後修飾所產生之Fab’片段的抗人類NGF抗體Fab’片段中選擇，且前述PEG化，為使鍵結有硫醇反應基之PEG衍生物的硫 醇反應基共價鍵結於該抗人類NGF抗體Fab’片段之絞鏈區域半胱胺酸的硫醇基者。
- 如請求項18之方法，其係使用製藥學上容許之緩衝劑、製藥學上容許之等張化劑、及製藥學上容許之界面活性劑。
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