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TW201722967A - 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途 - Google Patents

雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途 Download PDF

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TW201722967A
TW201722967A TW105142632A TW105142632A TW201722967A TW 201722967 A TW201722967 A TW 201722967A TW 105142632 A TW105142632 A TW 105142632A TW 105142632 A TW105142632 A TW 105142632A TW 201722967 A TW201722967 A TW 201722967A
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TW
Taiwan
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group
compound
nhq
mmol
heterocyclic ring
Prior art date
Application number
TW105142632A
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English (en)
Inventor
茱莉 布亞斯
蘇非 捷斯特
法蘭西斯 查凡羅爾
尼可拉斯 雷克印地
班諾特 里道索爾
史崔特 費德力克 雷
茱莉安 巴比昂
Original Assignee
木塔比利斯公司
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Filing date
Publication date
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Abstract

本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗細菌劑及/或β-內醯胺化合物組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或作為抗細菌劑之用途。

Description

雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗細菌劑及/或β-內醯胺化合物組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或作為抗細菌劑之用途。
已描述抗細菌性在不斷地演化，其可產生已知抗細菌化合物無法有效抵抗之菌株。 因此需要提供可克服細菌抗生素抗性之有效化合物及組合物。 本發明之目標為提供可用作抗細菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑之雜環化合物。 本發明之目標亦為提供可用於預防或治療細菌感染之雜環化合物。 本發明之另一目標為提供可克服細菌抗生素抗性之雜環化合物。 本發明之一目標亦為提供包含此類雜環化合物之醫藥組合物，視情況與一或多種其他抗細菌劑組合，用於預防或治療細菌感染且其可克服細菌抗生素抗性。 其他目標將在整個本發明之說明書中呈現。
本發明因此提供式(I)化合物其中 • A-B表示 ○ CH=CH雙鍵或 ○ 環W，其未經取代或經一或多個T取代，表示苯基或包含選自由O、N、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 組成之群的至少一個雜原子的5或6員芳族雜環； • R1 表示經碳鍵聯、未經取代或經一或多個T1 取代、芳族、完全或部分不飽和之包含至少一個氮原子之5或6員雜環； • R2 表示SO3 H、CFHCO2 H或CF2 CO2 H； • R3 獨立地表示氫、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )n OC(O)Q1 、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )n -OC(O)OQ1 、-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )n OQ1 、-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-C1 -C6 烷基、-(Y)-C1 -C6 氟烷基、-(Y)-C3 -C6 環烷基、-(Y)-C3 -C6 環氟烷基、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p OC(O)Q1 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -OC(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -OC(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p OQ1 、-(Y)-(CH2 )p NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-(CH2 )p -NH-CH=NQ3 、-(Y)-(CH2 )p -C(NHQ3 )=NQ4 ；或 • R3 ，其未經取代或經一或多個T2 取代，獨立地表示-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 氟烷基、-C3 -C6 環烷基、-C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)或-(Y)-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)； • T及T1 ，其相同或不同，獨立地表示氟原子、O-C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m OC(O)Q1 、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -OC(O)OQ1 、-(CH2 )m -OC(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)Q2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)OQ2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m OQ1 、-(CH2 )m NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )n OC(O)Q1 、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n OQ1 、-(L)-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(L)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；或 T及T1 ，其相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環烷基、-(L)-C1 -C6 烷基、-(L)-C1 -C6 氟烷基、-(L)-C3 -C6 環烷基、-(L)-C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環； • Q1 及Q2 ，其相同或不同，獨立地表示氫原子、-(CH2 )n NHQ3 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、(CH2 )p -C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )n OQ3 、-(CH2 )p CONHQ3 、-(CH2 )n -NHCONHQ3 或 Q1 及Q2 ，其相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -(4員、5員或6員雜環)；或 Q1 、Q2 及其所鍵接之氮原子形成未經取代或經一或多個T3 取代的飽和或部分不飽和4員、5員或6員含N雜環，該雜環視情況包含1、2或3個較佳自O、N、NR3 、 S、SO、SO2 中所選擇之其他雜原子。 • Q3 及Q4 ，其相同或不同，獨立地表示氫原子或C1 -C3 烷基； • T2 及T3 ，其相同或不同，獨立地表示氟原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、O-C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m- C3 -C6 環烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m OC(O)Q3 、-(CH2 )m -C(O)OQ3 、-(CH2 )m -OC(O)OQ3 、-(CH2 )m -OC(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 OQ4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)OQ4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m OQ3 、-(CH2 )m NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-C1 -C6 烷基、-(L)-C1 -C6 氟烷基、-(L)-(CH2 )p -C3 -C6 環烷基、-(L)-(CH2 )p -C3 -C6 環氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )n OC(O)Q3 、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 OQ4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)OQ4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n OQ3 、-(L)-(CH2 )n NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(L)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ； • Y，其相同或不同，獨立地表示C=O或S(O)2 ； • L，其相同或不同，獨立地表示O、S、N(R3 )、S(O)或S(O)2 ； • m獨立地表示0、1、2、3或4； • n獨立地表示2、3或4； • p獨立地在Y為C=O時表示1、2、3或4，或在Y為S(O)2 時表示2、3或4； 其中 • 選自烷基、環烷基、氟烷基、環氟烷基及雜環之基團內存在之任何碳原子可經氧化以形成C=O基團； • 雜環內存在之任何硫原子可經氧化以形成S=O基團或S(O)2 基團； • 雜環內存在之任何氮原子或其中氮原子經三取代從而形成三級胺基之基團內存在的任何氮原子可進一步藉由甲基四級銨化； 及其醫藥學上可接受之鹽、兩性離子、光學異構體、外消旋體、非對映異構體、對映異構體、幾何異構體或互變異構體。 較佳地，雜環R1 及W均為單環且不與另一環稠合。 較佳地，根據本發明之化合物係選自式(A)及(B)之化合物較佳地，在本發明之化合物中，未經取代或經一或多個T取代之W表示 • 苯基；或 • 5員芳族雜環，其包含選自由O、N、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 組成之群的至少一個雜原子；或 • 6員芳族雜環，其包含1、2或3個氮原子。 亦較佳地，根據本發明之化合物係選自式(A1)至(A23)之化合物 • X表示O、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 ； • 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T在上文定義。 根據本發明之化合物亦可選自式(A24)至(A26)之化合物• 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T在上文定義。 更佳地，根據本發明之化合物係選自式(I*)、(A*)及(B*)之化合物較佳地，本發明之化合物為式(A)、較佳式(A*)之化合物。 較佳地，本發明之化合物為式(B)、較佳式(B*)之化合物。 本發明亦提供分別對應於式(A1)至(A23)化合物之立體異構體的式(A1*)至(A23*)化合物。 • X表示O、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 ； • 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T在上文定義。 根據本發明之化合物亦可選自分別對應於式(A24)至(A26)化合物之立體異構體的式(A24*)至(A26*)化合物。• 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T在上文定義。 較佳地，本發明係關於式(I)化合物，其中W為包含一個氮原子之6員芳族雜環或5員芳族雜環，較佳地，本發明之化合物具有式A1、A4及A12至A23及A1*、A4*、及A12*至A23*。 較佳地，本發明係關於式(I)化合物，其中W為包含一個氮原子之6員芳族雜環，較佳地，本發明之化合物具有式A1、A4及A1*及A4*。 較佳地，本發明係關於其中W為5員芳族雜環之化合物，較佳為式A12至A23及A12*至A23*之化合物。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)之化合物中，R1 選自噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑，未經取代或經一或多個T1取代。 較佳地，在本發明之化合物中，Q1 、Q2 相同或不同，表示H、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n-NH-C(NH2 )=NH、-(CH2 )n OH、-(CH2 )p CONH2 、-(CH2 )n -NHCONH2 。 較佳地，在本發明之化合物中，Q3 及Q4 表示H。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)化合物中，R3 選自氫、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )n OQ1 、-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-C1 -C3 烷基、-(Y)-CF3 、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p OQ1 、-(Y)-(CH2 )p NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 或C1 -C3 烷基、-CF3 ，-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)-(Y)-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)。較佳地，R3 選自-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(CH2 )n OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n -NH-C(NH2 )=NH、-(Y)-C1 -C3 烷基、-(Y)-CF3 、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OH、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(Y)-(CH2 )p -NHC(O)H、-(Y)-(CH2 )p -NHC(O)NH2 、-(Y)-(CH2 )p OH、-(Y)-(CH2 )p NH2 、-(Y)-(CH2 )n -NH-C(NH2 )=NH或C1 -C3 烷基、-CF3 ，-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)-(Y)-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)之化合物中，T及T1 相同或不同，表示F、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m OQ1 、-(CH2 )m NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n OQ1 、-(L)-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，或T及T1 相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、-(L)-C1 -C3 烷基、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環。較佳地，T及T1 相同或不同，表示F、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )m -NHC(O)NH2 、-(CH2 )m OH、-(CH2 )m NH2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )p -C(O)OH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(L)-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(L)-(CH2 )n OH、-(L)-(CH2 )n NH2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，或T及T1 相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、-(L)-C1 -C3 烷基、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)之化合物中，T2 及T3 相同或不同，表示F、Me、CF3 、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ3 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 OQ4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m OQ3 、-(CH2 )m NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-Me、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 OQ4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n OQ3 、-(L)-(CH2 )n NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，較佳地，T2 及T3 相同或不同，表示F、Me、CF3 、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(CH2 )m OH、-(CH2 )m NH2 、-(CH2 )m -NH-C(NH2 )=NH、-(L)-Me、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN-(L)-(CH2 )p -C(O)OH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(L)-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(L)-(CH2 )n OH、-(L)-(CH2 )n NH2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NH2 )=NH。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)之化合物中，R2 表示SO3 H。 較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)、(B*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)化合物中： - R1 選自噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、咪唑啉、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑，未經取代或經一或多個T1 取代；且 - R3 選自氫、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )n OQ1 、-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-C1 -C3 烷基、-(Y)-CF3 、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p OQ1 、-(Y)-(CH2 )p NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，或C1 -C3 烷基、-CF3 、-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)-(Y)-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)。較佳地，R3 選自氫、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(CH2 )n OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n -NH-C(NH2 )=NH、-(Y)-C1 -C3 烷基、-(Y)-CF3 、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OH、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(Y)-(CH2 )p -NHC(O)H、-(Y)-(CH2 )p -NHC(O)NH2 、-(Y)-(CH2 )p OH、-(Y)-(CH2 )p NH2 、-(Y)-(CH2 )n -NH -C(NH2 )=NH，或C1 -C3 烷基、-CF3 、-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)-(Y)-(CH2 )m - (包含至少一個氮原子之芳族、完全或部分不飽和、4員至6員雜環)；且 - T及T1 相同或不同，表示F、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m OQ1 、-(CH2 )m NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n OQ1 、-(L)-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，或T及T1 相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、-(L)-C1 -C3 烷基、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環。較佳地，T及T1 相同或不同，表示F、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )m -NHC(O)NH2 、-(CH2 )m OH、-(CH2 )m NH2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )p -C(O)OH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(L)-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(L)-(CH2 )n OH、-(L)-(CH2 )n NH2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ，或T及T1 相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、C1 -C3 氟烷基、-(L)-C1 -C3 烷基、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環；且 - T2 及T3 相同或不同，表示F、Me、CF3 、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OQ3 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 OQ4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m OQ3 、-(CH2 )m NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-Me、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 OQ4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n OQ3 、-(L)-(CH2 )n NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 。較佳地，T2 及T3 相同或不同，表示F、Me、CF3 、-OCF3 、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m -C(O)OH、-(CH2 )m -C(O)NH2 、-(CH2 )m -C(O)NHOH、-(CH2 )m -C(O)NH-NH2 、-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(CH2 )m OH、-(CH2 )m NH2 、-(CH2 )m -NH-C(NH2 )=NH、-(L)-Me、-(L)-C1 -C3 氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN-(L)-(CH2 )p -C(O)OH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NHOH、-(L)-(CH2 )p -C(O)NH-NH2 、-(L)-(CH2 )n -NHC(O)NH2 、-(L)-(CH2 )n OH、-(L)-(CH2 )n NH2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NH2 )=NH；且較佳地R2 表示SO3 H或CF2 COOH，較佳SO3 H。 較佳地，在本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(A1)至(A26)、(A1*)至(A26*)、(B)或(B*)化合物中，R1 表示包含至少兩個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳O。 W為包含至少一個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員芳族雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳S。 較佳地，在本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(A1)至(A26)、(A1*)至(A26*)化合物中，R1 表示包含至少兩個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳O且W為包含至少一個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員芳族雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳S。 較佳地，在本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(A1)至(A26)、(A1*)至(A26*)化合物中，R1 表示包含至少兩個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳O且W為包含至少一個氮原子及視情況一個其他雜原子之5員芳族雜環，尤其選自O、N、NR3 、S、SO、SO2 ，較佳S且R2 表示SO3 H。
除非另外規定，否則如本文所用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有1至3個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中具有1或2個碳原子。烷基之特定實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基。較佳地，烷基為甲基或乙基。 如本文所用，術語「氟烷基」係指經至少一個氟原子取代之烷基。術語「烷基」如上文所定義。氟烷基之特定實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基。 術語「環烷基」係指3至6個碳原子、較佳3至4個碳原子之飽和單環或雙環非芳族烴環，其可包含一或多個不飽和基團。單環環烷基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。較佳地，環烷基為環丙基或環丁基。 術語「氟環烷基」係指經至少一個氟原子取代之環烷基。術語「環烷基」如上文所定義。氟環烷基之特定實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基。 如本文所用且未具體提及相反定義，單獨或與另一基團組合的術語「雜環」係指單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳地係指4員至10員烴基，其包含至少一個雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 。較佳地，雜環為單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳為4員至6員烴基，其包含至少一個氮原子及至少一個其他雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 。雜環中之碳原子亦可經氧化以形成C(O)基團。適合雜環亦揭示於Handbook of Chemistry and Physics, 第76版, CRC Press, Inc., 1995-1996, 第2-25頁至第2-26頁中。例示性雜環基團包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4二酮、1,2,4-噁二唑-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氧雜環己烷基、吡咯啶基、咪唑烷基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫哌喃基。較佳地，在根據本發明之化合物中，雜環藉由雜環之碳原子(以及該碳連接之雜原子)連接至化合物之結構。 此外，根據本發明之一些化合物可含有鹼性胺基且由此可與酸性基團(R2 )-OSO3 H、-OCFHCO2 H或-OCF2 CO2 H形成內部兩性離子鹽(兩性離子)且此內部兩性離子鹽亦包括於本發明中。 表述「視情況經取代」意謂「非取代或經進一步定義之化學基團取代」或「未經取代或經進一步定義之化學基團取代」。 術語「外消旋體」在本文中用於指等量的兩種特定對映異構體。 術語「對映異構體」在本文中用於指彼此為非可重疊鏡像但藉由反射彼此相關之兩種特定立體異構體中之一者。 根據本發明之化合物可包括一或多個不對稱碳原子且可因此以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。根據本發明之化合物可用作單一異構體或用作立體化學異構體形式之混合物。非對映異構體(亦即非可重疊立體化學異構體)可藉由習知方法(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離。光學異構體(對映異構體)可藉由使用光學活性起始物質、藉由根據習知方法之外消旋混合物之拆分獲得，例如藉由用光學活性酸或鹼處理或藉由使用對掌性層析管柱形成非對映異構鹽。 如本文所用，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法、自包含鹼性或酸性部分之母化合物合成。此外，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機酸或鹼加成鹽。可在化合物之最終分離及純化期間當場製備此等鹽。特定言之，酸加成鹽可藉由使純化化合物以其純化形式分別與有機或無機酸反應及藉由分離因此形成之鹽製備。酸加成鹽之實例有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乳糖酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對甲苯醯酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸月桂基磺酸鹽及其類似物。鹼加成鹽之實例包括銨鹽，諸如緩血酸胺、葡甲胺、尹波胺(epolamine)等；金屬鹽，諸如與有機鹼形成之鈉、鋰、鉀、鈣、鋅或鎂鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 第1418頁, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts-Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002及S.M. Berge等人 「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci, 66: 第1至19頁(1977)中。 根據本發明之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於通常發現於自然界中之原子質量或質量數之原子置換。適合包括於上文所述之化合物中之同位素之實例且不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、18 F、19 F、13 N、15 N、33 S、34 S、35 S、36 S、17 O或18 O。經同位素標記之化合物適用於藥物及/或基質組織分佈研究。經較重同位素，諸如氘(2 H)取代提供較大代謝穩定性(例如增加的活體內半衰期或減少的劑量要求)。藉由任何適合之方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑替換另外採用之未經標記之試劑之方法製備經同位素標記之化合物。 本發明提供具有抗細菌特性之化合物及/或充當β-內醯胺酶抑制劑之化合物。 本發明亦提供製備根據本發明之化合物之方法。特定言之，本發明提供用於製備選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)之化合物的化合物的方法。 本發明亦提供根據本發明之化合物在控制細菌中之用途。根據本發明之化合物接著通常與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合使用。 表述「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫藥判斷之範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 本發明亦提供在與醫藥學上可接受之賦形劑之混合物中包含至少一種根據本發明之化合物之組合物，較佳醫藥組合物。根據本發明之組合物可因此在與醫藥學上可接受之賦形劑的混合物中包含至少一種選自式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物的化合物。 術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」用於在人類或動物中不產生二次反應(例如過敏性反應)的任何賦形劑、溶劑、分散介質、吸收阻滯劑、稀釋劑或佐劑等，諸如防腐劑或抗氧化劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。賦形劑之典型、非限制性實例包括甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、高嶺土、碳酸鎂、濕潤劑、乳化劑、增溶劑、無菌水、生理鹽水、pH緩衝液、非離子界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、結合劑及可食用油，諸如花生油、芝麻油及其類似物。另外，可包括通常用於此項技術中之各種賦形劑。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑已為熟習此項技術者所熟知，且包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985)，Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman等人(編The pharmacological basis of therapeutics, 第8版, Pergamon press., 1990)中所述之彼等。除非任何習知介質或佐劑與本發明之活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。 如本文所用，表述「抗細菌劑」係指能夠抑制、減少或防止細菌生長、抑制或降低細菌在個體中產生感染之能力，或抑制或降低細菌在環境中增殖或保持感染性之能力，或降低細菌之感染力或毒性之任何物質、化合物或其組合。 抗細菌劑可選自以下家族：單獨或在混合物中之胺基糖苷類、β-內醯胺、甘胺醯環素(glycylcycline)、四環素(tetracycline)、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、糖肽(glycopeptide)、脂肽(lipopeptide)、巨環內酯(macrolide)、酮內酯(ketolide)、林可醯胺(lincosamide)、鏈黴殺陽菌素(streptogramin)、噁唑啶酮(oxazolidinone)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，其他抗細菌劑選自β-內醯胺家族，且更佳地選自單獨或在混合物中之青黴素(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、青黴烯(penems)、碳青黴烯(carbapenems)及單醯胺菌素(monobactam)。 在青黴素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或在混合物中的阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezocillin)、阿帕西林(apalcillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、卡本西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、哌拉西林(piperacillin)、美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、甲氧西林(methicillin)、環己西林(ciclacillin)、酞氨西林(talampacillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)及匹胺西林(pivampicillin)。 在頭孢菌素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或在混合物中之頭孢三嗪(cefatriazine)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢比普酯(ceftobiprole medocaril)、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosaminyl)、頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢達肟頭孢沙定(cefdaloxime cefroxadine)、頭孢洛紮(ceftolozane)及S-649266、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢瑞南(cefluprenam)、頭孢唑喃(cefuzonam)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢克定(cefclidine)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime axetil)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢特侖酯(cefteram pivoxil)、頭孢他美酯(cefetamet pivoxil)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、氯碳頭孢(loracarbef)及拉氧頭孢(latamoxef)。 在碳青黴烯中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或在混合物中之亞胺培南(imipenem)、多尼培南(doripenem)、美羅培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)及帕尼培南(panipenem)。 在單醯胺菌素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或混合的安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡蘆莫南(carumonam)、BAL30072及諾卡菌素A (nocardicin A)。 本發明亦提供一種套組，其包含： ▪ 根據本發明之醫藥組合物，及 ▪ 包含一或多種抗細菌劑之至少一種其他組合物，較佳地，此等抗細菌劑中之至少一者為β-內醯胺。 兩種組合物可各自分別藉由一種特定的醫藥學上可接受之載劑製備，且可隨後混合，尤其臨時地。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物，其用作藥物。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、 (I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物內之化合物，其用於製備藥物。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物，其用作抗細菌劑。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物的用途或係關於根據本發明之醫藥組合物用於製備包含抗細菌劑之藥物的用途。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物的用途或係關於根據本發明之醫藥組合物用於製備包含藥物之β-內醯胺酶抑制劑的用途。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物的用途或係關於根據本發明之醫藥組合物用於製備包含抗細菌劑及β-內醯胺酶抑制劑之藥物的用途。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物的用途或係關於根據本發明之醫藥組合物的用途或根據本發明之套組用於治療或預防至少一種細菌感染的用途。 本發明亦係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物的用途或係關於根據本發明之醫藥組合物的用途或係關於根據本發明之套組用於製備適用於治療或預防至少一種細菌感染之藥物的用途。 如本文所用之術語「預防(prevention/prevent/preventing)」欲意謂投與根據本發明之化合物或組合物以預防藉由細菌之感染或預防相關感染及/或疾病之出現。術語「預防」亦涵蓋投與根據本發明之化合物或組合物以預防至少一種細菌感染，其藉由向易罹患感染，或另外處於受此細菌感染之風險下之患者投藥。 如本文所用之術語「治療(treatment/treat/treating)」欲尤其意謂向罹患感染之患者投與包含根據本發明之化合物或組合物之治療劑。如本文所用之術語「治療」亦涉及視情況與一或多種其他抗細菌劑組合投與根據本發明之化合物或組合物以： ▪ 減少或消除細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀，或 ▪ 延緩細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之進展，或 ▪ 降低細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之嚴重程度，或 ▪ 抑制細菌感染之臨床表現，或 ▪ 抑制由細菌感染引起之不良症狀之表現。 如本文所用之表述「感染」或「細菌感染」包括在個體之中或之上存在細菌，若細菌生長經抑制，則將產生對個體的益處。因此，術語「感染」或「細菌感染」除了指存在細菌以外，亦指並非所需的正常菌群。術語「感染」包括由細菌引起之感染。此類細菌感染之實例為尿道感染(UTI)、腎感染(腎盂腎炎)、婦科及產科感染、呼吸道感染(RTI)、慢性支氣管炎急性加重(AECB)、社區獲得性肺炎(CAP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)、腹內肺炎(IAI)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、敗血症、導管性敗血症、軟下疳、衣原體、皮膚感染、菌血症。 如本文所用，術語「生長」係指一或多種微生物之生長且包括微生物(諸如細菌)之繁殖或群體擴增。該術語亦包括維持正在進行的微生物代謝過程，包括保持微生物存活之過程。 根據本發明，細菌選自革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)，較佳革蘭氏陰性細菌。根據本發明，細菌亦可選自產生「β-內醯胺酶(beta-lactamase/β-lactamase)」之細菌。此等細菌已為熟習此項技術者所熟知。如本文所用之術語「β-內醯胺酶」係指能夠分解β-內醯胺環之任何酶或蛋白質或任何其他物質。術語「β-內醯胺酶」包括藉由細菌製備且具有使存在於諸如抗細菌劑之化合物中之β-內醯胺環部分或完全水解之能力的酶。 在革蘭氏陽性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自葡萄球菌(Staphylococcus )、鏈球菌(Streptococcus )、葡萄球菌種(包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis ))、鏈球菌種(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae ))、腸球菌種(包括糞腸球菌(Enterococcus faecalis )及屎腸球菌(Enterococcus faecium ))。 在革蘭氏陰性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自不動桿菌種(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii ))、檸檬酸桿菌(Citrobacter )種、埃希氏菌(Escherichia)種(包括大腸桿菌(Escherichia coli ))、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza )、摩氏摩根菌(Morganella morganii )、克雷伯氏菌種(包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia ))、腸桿菌種(包括陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae ))、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae )、伯克霍爾德氏菌種(包括洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia ))、變形桿菌(Proteus )種(包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis ))、沙雷菌(Serratia )種(包括黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens ))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )。 本發明因此較佳係關於選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)及(A1*)至(A26*)化合物內之化合物或係關於根據本發明之醫藥組合物或根據本發明之套組，其用於治療或預防細菌感染(較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起)。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳革蘭氏陰性細菌。 本發明亦關於在根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物內選擇之化合物的用途或用於製備供治療或預防細菌感染(較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起)之藥物的根據本發明之醫藥組合物。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳革蘭氏陰性細菌。 本發明亦係關於根據本發明之套組，其在治療或預防細菌感染(較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染)時同時、分開或依序投與有需要之患者。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳革蘭氏陰性細菌。 本發明亦關於在根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物內所選擇之化合物，其與一或多種其他抗細菌劑組合使用，其他抗細菌劑中之至少一者較佳為β內醯胺化合物，用於治療或預防細菌感染(較佳指由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起)。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌，且其中在根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物內所選擇之化合物及其他抗細菌劑係同時、分開或依序投與。 本發明亦關於在根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物內所選擇之化合物或根據本發明之醫藥組合物或根據本發明之套組用於預防或治療細菌性感染(較佳指由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染)的用途。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。 本發明亦係關於一種用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌性感染的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之選自根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(A1)至(A26)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)至(A26*)化合物的化合物，或根據本發明之醫藥組合物或根據本發明之套組。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。 術語「患者」意謂處於受細菌感染風險下之個人或動物，或受細菌，較佳為革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌感染之個人或動物。如本文所用，術語「患者」係指溫血人類或動物，諸如哺乳動物，較佳人類或人類兒童，其罹患或可能罹患一或多種本文所述之感染及病況。需要治療本文所述之疾病及病況之彼等個體之判別完全在熟習此項技術者之能力及知識範圍內。熟練此項技術的獸醫或醫師很容易使用臨床測試、身體檢查、醫藥或家族病史或生物學及診斷測試來鑑別需要此類治療之彼等個體。 如本文所用，表述「治療有效量」或「醫藥學上有效量」係指根據本發明之化合物的量，當投與有需要之患者時，其足以有效治療利用該化合物效用之疾病狀態、病況或病症。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者之生物學或醫學反應。構成「治療有效量」之根據本發明之化合物之量將變化，尤其取決於化合物自身及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之排出速率、治療持續時間、治療之病狀或病症之類型及其嚴重程度、與本發明化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食。此類「治療有效量」可藉由熟習此項技術者考慮自身知識及本發明來確定。較佳地，根據本發明之化合物以包含於0.1至30 g每天的量投與。 根據本發明之化合物可提供於生理緩衝水溶液中以非經腸投與。本發明之化合物亦能夠以單位劑型投與，其中表述「單位劑量」意謂能夠投與患者的單次劑量，且其可容易處置及包裝，從而保持包含活性化合物本身或醫藥學上可接受之組合物的物理及化學穩定單位劑量形式，如本文所述。本文提供之化合物可藉由於一或多種醫藥學上可接受之賦形劑摻合而調配為醫藥組合物。此類單位劑量組合物可製備成藉由經口投與使用，特定言之，呈錠劑、簡單膠囊或軟凝膠膠囊形式；或鼻內，特定言之，呈散劑、鼻滴劑或氣溶膠形式；或真皮，例如呈軟膏、乳膏、洗劑、凝膠或噴霧劑局部投與，或經由經皮貼片。 醫藥組合物可以單位劑型便利地投與且可藉由醫藥領域中熟知的任何方法製備，例如如Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第20版; Gennaro, A. R.編; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000中所描述。 較佳調配物包括其中根據本發明之化合物調配用於經口或非經腸投與之醫藥組合物。 對於經口投與而言，錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有任何以下成分中之一或多者，或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如澱粉及纖維素衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可呈硬膠囊或軟膠囊形式，其一般由視情況與塑化劑摻合之明膠摻合物製得，以及澱粉膠囊。另外，單位劑型可含有修改劑量單位之物理形式之各種其他物質，例如糖包衣、蟲膠或腸溶劑。其他口服劑型糖漿或酏劑可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑及調味劑。另外，活性化合物可併入至快速溶解、控釋或緩釋製劑及調配物中，且其中此類緩釋調配物較佳為雙峰的。較佳錠劑含有呈任何組合的乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。 用於非經腸投與液體製劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。該等液體組合物亦可包括黏合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑及著色劑及其類似物。非水性溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載劑包括醇及水、緩衝介質及生理鹽水之混合物。特定言之，生物相容性、可生物降解交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為控制活性化合物之釋放的適用賦形劑。靜脈內媒劑可包括流體及養分補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏葡萄糖之彼等)，及類似物。活性化合物之其他潛在適用非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。 替代投藥方式包括用於吸入之調配物，其包括諸如乾粉、氣溶膠或滴劑之方式。其可為包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或以滴鼻劑形式或鼻內施用之凝膠形式投與的油性溶液。經頰投與之調配物包括例如口含錠或片劑且亦可包括調味基質，諸如蔗糖或阿拉伯膠，及其他賦形劑，諸如甘膽酸鹽。適合直腸投與之調配物較佳使用基於固體之載劑、以單位劑量栓劑呈遞，且可包括水楊酸酯。局部施用於皮膚之調配物較佳呈軟膏、乳膏、洗劑、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可使用之載劑包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其組合。 適合於經皮投與之調配物可呈現為離散貼片且可為親脂性乳液或緩衝水溶液，其溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。 本發明亦關於以下中間化合物，其尤其用於製備式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(A1)至(A26)及(A1*)至(A26*)化合物其中R1 、A、B及W具有上文所給定之定義且R為保護基，例如選自烯丙基、苯甲基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)。 R1 、A及B之所有偏好亦適用於該等以上中間化合物。 本發明藉由以下實例之描述進一步說明但不受其限制。 實例 本文所使用的縮寫或符號包括： ACHN： 1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈) ACN： 乙腈 AcCl： 乙醯氯 AcOH： 乙酸 Bn： 苯甲基 BOC： 第三丁氧基羰基 Boc2 O： 第三丁氧基羰基酸酐 bs： 寬單峰 CFU： 群落形成單位 CLSI： 臨床實驗室標準研究所 d： 二重峰 DBU： 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM： 二氯甲烷 dd： 雙二重峰 ddd ： 雙重雙二重峰 ddt： 雙重雙三重峰 dt ： 雙三重峰 DTA： 偶氮二甲酸二-第三丁酯 DEAD： 偶氮二甲酸二乙酯 DIAD： 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA： 二異丙基乙胺 DMF：N,N -二甲基甲醯胺 DMAP： 4-二甲胺基吡啶 DMSO： 二甲亞碸 EtOAc： 乙酸乙酯 Et2 O： 乙醚 h： 小時 HATU： 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡錠3-氧化物 IC50 ： 引起50%抑制之製劑濃度 KOAc： 乙酸鉀 m： 質量 min： 分鐘 MeOH： 甲醇 MIC： 最低抑制濃度 MS： 質譜分析 MsCl： 甲磺醯氯 MTBE： 甲基第三丁基醚 NBS：N -溴丁二醯亞胺 NMR： 核磁共振光譜分析 Nos： 硝基苯磺醯基(nosyl，nitrobenzenesulfonyl) Pd(dppf)Cl2 ： [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 Pd(PPh3 )4 ： 肆(三苯基膦)鈀(0) PEPPSI： [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II) PG1： 保護基1 PG2： 保護基2 PhSH： 硫苯酚 PivCl： 特戊醯氯 PPh3 ：三苯膦 Ppm： 百萬分率 q： 四重峰 dq： 雙四重峰 rt： 室溫 s： 單峰 SEMCl： 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物 t： 三重峰 td： 三重二重峰 TEA： 三甲胺 TFA： 三氟乙酸 THF： 四氫呋喃 TLC： 薄層層析 TMSCN： 氰化三甲基矽烷 TMSI： 碘基三甲基矽烷 本發明之式(I)化合物可藉由以下反應流程1至9 (其中A-B表示環W或CH=CH雙鍵)來製備。流程 1 流程 2 流程 3 流程 4 流程 5 流程 6 流程 7 流程 8 流程 9 流程 10 流程 11 流程 12 實例 1 ： 合成 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -7-(1H- 咪唑 -3- 鎓 -2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 步驟 1 ： 製備中間物 7- 側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸 第三丁酯 (1a) 在惰性氛圍下，在4天內向2-胺基-7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(描述於專利WO2002/100860中) (15.87 g，58.9 mmol)於無水THF (500 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊基酯(40 mL，294 mmol)。真空蒸發溶劑。使殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發。藉由矽膠急驟層析(DCM)純化紅色固體，得到呈灰白色固體狀之7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1a) (10.83 g，42.58 mmol，72%)。 MSm/z ([M+H]) 255。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 1.49 (s, 9H), 4.35 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 9.08 (s, 1H)。步驟 2 ： 製備中間物 7- 羥基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸 第三丁酯 (1b) 在0℃下，在惰性氛圍下向7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1a) (27.2 g，107 mmol)於MeOH (1550 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (4.53 g，120 mmol)。在0℃攪拌反應混合物1小時，隨後藉由水水解且真空濃縮。使殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，真空蒸發，得到呈黃色固體狀之7-羥基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1b) (27.4 g，106.9 mmol，定量產量)，其無需進一步純化。 MSm/z ([M+H]) 257。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.69 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 13.6/4.6 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 3 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸 第三丁酯 (1c) 在惰性氛圍下向7-羥基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1b) (49.4 g，193 mmol)於甲苯(2.14 L)中之溶液中逐份添加N- 烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(49.84 g，193 mmol)、PPh3 (50.62 g，193 mmol)及DTA (50.15 g，218 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。濾出沈澱物且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮100/0至60/40)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1c) (80.0 g，161 mmol，83%)。 MSm/z ([M+H]) 497。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 1.40 (s, 9H), 3.50 (bs, 1H), 4.00-4.50 (m, 4H), 4.75-5.05 (m, 3H), 5.25-5.60 (m, 2H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, 7.8/7.8/1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd,J = 7.8/7.8/1.5 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)。步驟 4 ： 製備中間物 N- 烯丙氧基 -2- 硝基 -N-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 ) 苯磺醯胺 (1d) 在0℃下，在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1c) (20.0 g，40.28 mmol)於無水DCM (37 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (37 mL，483 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，使反應混合物在在0℃下冷卻且藉由氫氧化銨溶液28%鹼化至pH 8。混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到呈黃色固體狀之N- 烯丙氧基-2-硝基-N -(4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯磺醯胺(1d) (14.7 g，37.0 mmol，92%)，其無需進一步純化。 MSm/z ([M+H]) 397。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 1.73 (bs, 1H), 3.03 (dd,J = 14.7/4.9 Hz, 1H), 3.19 (bs, 1H), 3.88 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 4.10 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 11.4/6.2 Hz, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.47-5.59 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 7.7/1.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd,J = 7.7/7.7/1.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd,J = 7.7/7.7/1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 7.7/1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)。步驟 5 ： 製備中間物 N- 烯丙氧基 -N -(6,7- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺 (1e) 在0℃，在惰性氛圍下向N- 烯丙氧基-2-硝基-N -(4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯磺醯胺(1d) (14.7 g，37.0 mmol)於無水DCM (225 mL)中之溶液中逐滴添加N- 氯丁二醯亞胺(6.43 g，48.14 mmol)於DCM (225 mL)中之溶液。在0℃下攪拌4小時之後，添加DIPEA (24 mL，138 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物在0℃下經冷卻，經酒石酸溶液(2eq/DIPEA)洗滌且用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈赭色固體狀之N- 烯丙氧基-N -(6,7-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1e) (14.6 g，37.0 mmol，定量產量)，其無需進一步純化。 MSm/z ([M+H]) 395。步驟 6 ： 製備中間物 N- 烯丙氧基 -N -(4- 氰基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺 (1f) 在0℃，在惰性氛圍下向N- 烯丙氧基-N -(6,7-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1e) (14.6 g，37.0 mmol )於無水DCM (260 mL)中之溶液中添加TMSCN (47 mL，377 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物9天。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮90/10)純化，得到呈米色固體狀之N -烯丙氧基-N -(4-氰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1f) (12.7 g，30.0 mmol，81%)。 MSm/z ([M+H]) 422。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 2.33 (bs, 1H), 3.38 (bs, 2H), 4.04 (bs, 1H), 4.36 (dd,J = 11.4/6.1 Hz, 1H), 4.98-5.21 (m, 4H), 5.44-5.54 (m, 1H), 7.68 (dd,J = 7.8/1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd,J = 7.7/7.7/1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd,J = 7.8/7.8/1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 7.7/1.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)。步驟 7 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲酸 甲酯 (1g) 在0℃下，在惰性氛圍下，向MeOH (72 mL)中添加AcCl (30 mL，422 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後在室溫下攪拌30分鐘，添加N- 烯丙氧基-N -(4-氰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1f) (12.7 g，30.0 mmol)於MeOH (36 mL)中之溶液。在50℃下加熱混合物18小時。蒸發溶劑。殘餘物用DCM萃取且用NaHCO3 飽和溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。棕色油狀物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至80/20)純化，得到呈黃色固體之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸甲酯(1g) (10.8 g，23.7 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]) 455。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 3.20-3.57 (m, 2H), 3.48, 3.54, 3.79及3.88 (s, 3H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.34及4.43 (dd,J = 11.1/6.6 Hz, 1H), 4.90及5.00 (s, 1H), 5.02-5.21 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 5.47-5.69 (m, 1H), 7.67 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.83及8.84 (s, 1H)。( 非對映異構體之混合物 ) 步驟 8 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲基酯 O 4- 甲酯 (1h) 在-78℃下，在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸甲酯(1g) (10.8 g，23.7 mmol)於無水DCM (230 mL)中之溶液中連續添加DIPEA (8.3 mL，47.4 mmol)及氯甲酸苯甲酯(4.1 mL，28.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時，接著添加水。用DCM萃取水層。有機層經合併，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至90/10)純化，得到呈黃色固體之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1h) (13.1 g，22.2 mmol，93%)。 MSm/z ([M+H]) 589。步驟 9 ： 製備中間物 7-( 烯丙氧基胺基 )-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲基酯 O 4- 甲酯 (1i) 在0℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1h) (13.1 g，22.2 mmol)於ACN (145 mL)中之溶液中連續添加PhSH (11.4 mL，111 mmol)及碳酸鉀(23 g，167 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時接著經由Celite® 襯墊過濾且經DCM沖洗。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(庚烷/EtOAc 100/0至20/80)純化，得到呈赭色油狀之7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1i) (7.87 g，19.5 mmol，87%)。 MSm/z ([M+H]) 404。步驟 10 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 ( 氯甲醯基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲基酯 O 4- 甲酯 (1j) 在-10℃下，在惰性氛圍下向7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1i) (7.87 g，19.5 mmol)於無水ACN (365 mL)中之溶液中添加TEA (8.2 mL，58.5 mmol)。逐滴添加雙光氣(3.1 mL，25.3 mmol)於ACN (45 mL)中經稀釋之溶液。在0℃下攪拌10分鐘之後，蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到呈黃色油狀之7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1j) (8.44 g，18.1 mmol，93%)。 MSm/z ([M/M+2]) 466/468。步驟 11 ： 製備中間物反 - 10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 甲酸 甲酯 (1k) 在0℃下，在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1j) (7.40 g，15.9 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸(26 mL，397 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，在-78℃下將反應混合物倒入TEA (110 mL，794 mmol)於DCM (74 mL)中之溶液中且攪拌30分鐘。混合物用水洗滌且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/EtOAc 100/0至85/15)純化，得到呈灰白色固體之反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲酸甲酯(1k) (4.50 g，15.2 mmol，96%)。 MSm/z ([M+H]) 296。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 3.60 (dd,J = 11.6/2.8 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 11.6/0.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 2H), 4.65 (dd,J = 2.8/0.8 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 3H), 5.88-6.01 (m, 1H), 8.68 (s, 1H)。步驟 12 ： 製備中間物反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 甲酸 (1l) 在0℃下向反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲酸甲酯(1k) (1.60 g，5.42 mmol)於THF(30 mL)及水(19 mL)之混合物中的溶液中逐滴添加1 N氫氧化鋰溶液(5.4 mL，5.42 mmol)。在0℃下攪拌24小時之後，將混合物經DCM稀釋且藉由2N HCl溶液(6 mL)酸化。用DCM萃取產物且將有機層經Na2 SO4 乾燥之後真空濃縮。粗物質經Et2 O濕磨，得到呈白色固體狀之反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲酸(1l) (1.52 g，5.42 mmol，定量產量)，其無需進一步純化。 MSm/z ([M+H]) 282。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 3.59 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 11.7/2.8 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.67 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 5.30-5.40 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.94-6.05 (m, 1H), 8.89 (s,1H)。步驟 13 ： 製備中間物反 -10- 烯丙氧基 -N -(2- 溴乙基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 甲醯胺 (1m) 在-50℃下在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲酸(1l) (1.40 g，4.98 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(3.3 mL，29.9 mmol)。在攪拌15分鐘之後添加三甲基乙醯氯(0.92 mL，7.47 mmol)且在-50℃下維持混合物1小時。逐份添加氫溴酸2-溴乙胺(3.06 g，14.9 mmol)且將溫度升高至-30℃維持2小時。濾出沈澱物且用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之反-10-烯丙氧基-N -(2-溴乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(1m) (1.93 g，4.98 mmol，定量產量)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M/M+2]) 387/389。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 3.39 (dd,J = 11.5/.07 Hz, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.66 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.29-5.41 (m, 2H), 5.94-6.04 (m, 1H), 7.43 (dd,J = 5.9/5.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 14 ： 製備中間物反 -10- 烯丙氧基 -N -(2- 疊氮基乙基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 甲醯胺 (1n) 在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-N -(2-溴乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(1m) (1.93 g，4.98 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中連續添加碘化鈉(1.49 g，9.96 mmol)及疊氮化鈉(0.65 g，9.96 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑。將DCM添加至殘餘物中。濾出固體且用DCM沖洗。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至80/20)純化，隨後在Et2 O中濕磨，得到呈白色固體狀之反-10-烯丙氧基-N -(2-疊氮基乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(1n) (1.15 g，3.29 mmol，66%)。 MSm/z ([M+H]) 350。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): d (ppm) 3.39 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.42-3.54 (m, 4H), 3.69 (dd,J = 11.5/2.9 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.29-5.38 (m, 2H), 5.93-6.03 (m, 1H), 7.35 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)。步驟 15 ： 製備中間物 N-( 2- 疊氮基乙基 )-N- [ 反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 羰基 )] 胺基甲酸第三丁酯 (1o) 在室溫下在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-N -(2-疊氮基乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(1n) (1.15 g，3.29 mmol)於無水ACN (33 mL)中之溶液中連續添加Boc2 O (1.08 g，4.94 mmol)及4-二甲胺基吡啶(40 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物3天。真空蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/Et2 O 100/0至90/10)純化，得到呈黃色固體狀之N-( 2-疊氮基乙基)-N- [反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-羰基)]胺基甲酸第三丁酯(1o) (1.10 g，2.45 mmol，74%)。 MSm/z ([M+H]) 450。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): d (ppm) 1.62 (s, 9H), 3.47 (dd,J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 11.5/2.8 Hz, 1H), 3.88 (ddd,J = 14.0/6.4/6.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd,J = 14.0/5.8/5.8 Hz, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.64 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.30-5.39 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H)。步驟 16 ： 製備中間物 2-( 反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -7- 基 )-4,5- 二氫咪唑 -1- 甲酸 第三丁 酯 (1p) 在惰性氛圍下向N-( 2-疊氮基乙基)-N- [反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-羰基)]胺基甲酸第三丁酯(1o) (1.10 g，2.45 mmol)於無水甲苯(41 mL)中之溶液中添加PPh3 (0.64 g，2.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，沈積於二氧化矽上且藉由矽膠急驟層析(庚烷/丙酮100/0至0/100)純化，得到呈白色固體狀之2-(反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-基)-4,5-二氫咪唑-1-甲酸第三丁酯(1p) (910 mg，2.24 mmol，91%)。 MSm/z ([M+H]) 406。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 1.56 (s, 9H), 3.42 (dd,J = 11.3/2.9 Hz, 1H), 3.64-3.93 (m, 5H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.61 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。步驟 17 ： 製備中間物反 -10- 烯丙氧基 -7-(4,5- 二氫 -1H - 咪唑 -3- 鎓 -2- 基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -9- 酮三氟乙酸鹽 (1q) 在0℃下，在惰性氛圍下向2-(反-10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-7-基)-4,5-二氫咪唑-1-甲酸第三丁酯(1p) (240 mg，0.59 mmol)於無水DCM (4.3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (4.3 mL，56.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。使殘餘物與甲苯一起共蒸發，得到反-10-烯丙氧基-7-(4,5-二氫-1H-咪唑-3-鎓-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮三氟乙酸鹽(1q) (247 mg，0.59 mmol，定量產量)，其無需進一步純化。 MSm/z ([M+H]) 306。步驟 18 ： 製備反 -10- 烯丙氧基 -7-(1H- 咪唑 -2- 基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -9- 酮 (1r) 在-65℃下，在惰性氛圍下向乙二醯氯(0.1 mL，1.18 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中逐滴添加二甲亞碸(0.17 mL，2.36 mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加反-10-烯丙氧基-7-(4,5-二氫-1H -咪唑-3-鎓-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮三氟乙酸鹽(1q) (247 mg，0.59 mmol)於無水DCM (9 mL)中之溶液。在-65℃5分鐘之後，添加TEA (0.82 mL，5.89 mmol)且使溫度升高至-15℃維持3小時。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取產物。棕色油狀物藉由矽膠急驟層析(庚烷/丙酮100/0至0/100)純化，得到呈灰白色固體狀之反-10-烯丙氧基-7-(1H- 咪唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1r) (59 mg，0.19 mmol，32%)。 MSm/z ([M+H]) 304。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): d (ppm) 3.49 (dd,J = 11.4/2.9 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.40-4.52 (m, 2H), 4.69 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.31-5.41 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.48 (bs, 1H)。步驟 19 ： 製備反 -10- 烯丙氧基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -9- 酮 (1s) 在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-(1H- 咪唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1r) (59 mg，0.19 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中連續添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.10 mL，0.58 mmol)及TEA (0.08 mL，0.58 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮80/20至0/100)純化，得到呈黃色油狀之反-10-烯丙氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1s) (43 mg，0.10 mmol，51%)。 MSm/z ([M+H]) 434。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 0.01 (s, 9H), 0.89-1.06 (m, 2H), 3.35 (dd,J = 11.3/2.9 Hz, 1H), 3.64 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.78 (dd,J = 11.3/0.7 Hz, 1H), 4.38-4.51 (m, 2H), 4.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.29-5.43 (m, 3H), 5.66 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。步驟 20 ： 製備中間物反 -10- 羥基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -9- 酮 (1t) 在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1s) (43 mg，0.10 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中連續添加AcOH (0.01 mL，0.20 mmol)及Pd(PPh3 )4 (57 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮80/20至0/100)純化，得到反-10-羥基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1t) (18 mg，0.05 mmol，46%)。 MSm/z ([M+H]) 394。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 0.00 (s, 9H), 0.91-1.06 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H), 3.34 (dd,J = 11.3/3.0 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 8.7/8.0 Hz, 2H), 3.74 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.98 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)。步驟 21 ： 製備 { 反 -9- 側氧基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 } 硫酸鈉 (1u) 在惰性氛圍下向反-10-羥基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(1t) (18 mg，0.05 mmol)於無水吡啶(0.5 mL)中之溶液中添加三氧化硫吡啶錯合物(30 mg，0.19 mmol)。攪拌16小時之後，真空濃縮異質混合物。將DCM添加至殘餘物中且過濾出固體。將粗殘餘物施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍且凍乾。用DCM濕磨鹽且經由PTFE過濾器過濾。除去濾液且用水MilliQ®溶解固體。含水層經冷凍且凍乾，得到呈白色粉末狀之{反 -9-側氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(1u)(10 mg，0.02 mmol，43%)。 MSm/z ([M+H]) 474。1 H NMR (400 MHz, D2 O):d (ppm) -0.01 (s, 9H), 0.91-1.08 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 5.29 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)。步驟 22 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -7-(1H- 咪唑 -3- 鎓 -2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 1) 之 製備 在0℃下，在惰性氛圍下將{反-9-側氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(1u) (10 mg，0.02 mmol)溶解於TFA (0.50 mL，6.53 mmol)中。在室溫下攪拌2小時之後，真空濃縮混合物。將殘餘物在Et2 O中濕磨若干次且經由PTFE過濾器過濾濾液。用水MilliQ®溶解固體。含水層經冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[反-7-(1H- 咪唑-3-鎓-2-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉(實例1) (6.0 mg，0.012 mmol，62%)。 MSm/z ([M+H]) 344。1 H NMR (400 MHz, D2 O):d (ppm) 3.42 (dd,J = 12.3/0.7 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 12.3/2.9 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)。實例 2 ： 合成 [ 反 -7-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 步驟 1 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 第三丁基酯 O 4- 甲酯 (2a) 。 在室溫下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸甲酯(1g) (1.50 g，3.30 mmol)於無水THF (17 mL)中之溶液中連續添加TEA (0.60 mL，4.29 mmol)及Boc2 O (973 mg，4.46 mmol)。在40℃下攪拌混合物5小時隨後在室溫下攪拌10小時。添加水及EtOAc。用EtOAc萃取含水層兩次。有機層經合併且經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至90/10)純化，得到呈白色固體狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-第三丁基酯O 4-甲酯(2a) (1.35 g，2.43 mmol，74%)。 MSm/z ([M+H]) 555。步驟 2 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸 第三丁酯 (2b) 。 在室溫下在惰性氛圍下攪拌7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-第三丁基酯O 4-甲酯(2a) (1.35 g，2.43 mmol)與含水合肼(50-60%於水中，0.5 mL)之MeOH (2.5 mL)的混合物2天。混合物在0℃下冷卻隨後添加水及EtOAc。用EtOAc萃取含水層兩次。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於原甲酸三乙酯(12 mL，73.1 mmol)中。添加AcOH (150 µL)且在110℃下加熱混合物20小時。在室溫下添加更多的AcOH且在110℃下加熱混合物又30小時。真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至90/10)純化，得到呈灰白色固體狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(2b) (851 mg，1.51 mmol，62%)。 MSm/z ([M+H]) 565。步驟 3 ： 製備中間物 N- 烯丙氧基 -2- 硝基 -N -[4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 ] 苯磺醯胺 (2c) 。 在室溫下，在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(2b) (517 mg，0.92 mmol)於DCM (47 mL)中之混合物中添加TFA (5.2 mL)。攪拌混合物2小時且倒入經冰冷卻之1 M NaOH水溶液中。用DCM萃取含水層兩次。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈米色固體狀之N- 烯丙氧基-2-硝基-N -[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基]苯磺醯胺(2c) (401 mg，0.86 mmol，94%)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]) 465。步驟 4 ： 製備中間物 N - 烯丙氧基 -4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 胺 (2d) 。 在室溫下在惰性氛圍下向N- 烯丙氧基-2-硝基-N -[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基]苯磺醯胺(2c) (401 mg，0.86 mmol)於ACN (5.4 mL)中之溶液中連續添加PhSH (0.36 mL，3.45 mmol)及碳酸鉀(835 mg，6.04 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時隨後經由矽膠墊過濾，用DCM沖洗至消除非極性雜質。隨後用DCM/MeOH (90/10)混合物溶離產物。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至60/40)純化，得到N- 烯丙氧基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(2d) (165 mg，0.59 mmol，68%)。 MSm/z ([M+H]) 280。步驟 5 ： 製備中間物反 -10- 烯丙氧基 -7-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -9- 酮 (2e) 。 在-10℃下，在惰性氛圍下向N- 烯丙氧基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(2d) (165 mg，0.59 mmol)於ACN (60 mL)中之溶液中添加TEA (0.37 mL，2.66 mmol)。逐滴添加雙光氣(39 µL，0.33 mmol)於ACN (1.1 mL)中之溶液。在-10℃下攪拌2小時之後，在室溫下攪拌混合物20小時。蒸發溶劑。將殘餘物在DCM中稀釋，用2M NaH2 PO4 水溶液洗滌。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至80/20)純化，得到呈白色固體狀之反-10-烯丙氧基-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(2e) (64 mg，0.21 mmol，36%)。 MSm/z ([M+H]) 306。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ):d (ppm) 3.60 (dd,J = 11.7/2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 11.7/0.7 Hz, 1H), 4.40-4.54 (m, 2H), 4.75 (dd,J = 2.8/0.7 Hz, 1H), 5.32-5.41 (m, 2H), 5.94-6.09 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 6 ： 製備 [ 反 -7-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 2) 。 在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(2e) (58 mg，0.19 mmol)於無水DCM (4.2 mL)中之溶液中連續添加AcOH (21 µL，0.37 mmol)及Pd(PPh3 )4 (108 mg，0.09 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用吡啶(1.1 mL)稀釋混合物且添加三氧化硫-吡啶錯合物(120 mg，0.76 mmol)。在室溫下在暗處攪拌混合物5小時，接著真空濃縮。將DCM添加至殘餘物中且過濾出固體。真空濃縮濾液且將殘餘物施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍且凍乾。殘餘物藉由C18矽膠急驟層析(水/ACN 98/2)純化，得到呈灰白色粉末狀之[反-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉(實例2) (4.0 mg，0.006 mmol，3%)。 MSm/z ([M+H]) 346。 MSm/z ([M+H]) 344。1 H NMR (400 MHz, D2 O):d (ppm) 3.10 (dd,J = 14.5/2.5 Hz, 1H), 3.35 (dd,J = 14.5/4.0 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。實例 3 ： 合成 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -7-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 鎓 -3- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 - 2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 步驟 1 ： 製備中間物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ] -6,7- 二氫 - 4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲酯 (3a) 在室溫下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基酯O 4-甲酯(1h)(2.03 g，3.44 mmol)於THF (21 mL)及水(14 mL)之混合物中的之溶液中逐滴添加氫氧化鋰溶液1N (4.1 mL，4.13 mmol)。在攪拌30分鐘之後，用DCM稀釋混合物且在室溫下用HCl溶液1N酸化至pH 1。用DCM萃取產物且真空濃縮，得到呈白色發泡體狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯(3a) (1.98 g，3.44 mmol，定量產量)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]) 575。步驟 2 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 -( 2 - 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 - 甲醯胺 - 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 3b ) 在0℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯(3a) (1.98 g，3.44 mmol)於無水DCM (17 mL)中之之溶液中連續添加TEA (0.58 mL，4.13 mmol)及三甲基乙醯氯(0.45 mL，3.62 mmol)且在0℃下攪拌混合物45分鐘。隨後使混合物冷卻至-20℃且逐滴添加氫氧化銨溶液28%至30% (0.57 mL，13.78 mmol)。在-20℃下攪拌反應混合物30分鐘之後用DCM (5.0 mL)及水(2.0 mL)稀釋，升溫至室溫，用DCM萃取且真空濃縮，得到呈褐色泡沫狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺-5-甲酸O 5-苯甲酯(3b) (1.98 g，3.44 mmol，定量產量)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]) 574。步驟 3 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 -( 2 - 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -( NH - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 3c ) 在90℃下攪拌7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺-5-甲酸O 5-苯甲酯(3b) (1.98 g，3.44 mmol)於N , N - 二甲基甲醯胺二甲基縮醛(9.2 mL，68.90 mmol)中之溶液30分鐘，隨後冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於AcOH (17 mL)中且謹慎地添加水合肼(1.07 mL，34.45 mmol)。在80℃下攪拌混合物20分鐘隨後冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮50/50)純化，得到呈棕色油狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(NH -1,2,4-三唑-3-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(3c) (3.31 g受鹽類污染)。 MSm/z ([M+H]) 598。 MSm/z ([M-H]) 596。步驟 4 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 -( 2 - 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -( N -( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 3d ) 在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(NH -1,2,4-三唑-3-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(3c) (理論上3.31 g，3.44 mmol)於無水DMF (22 mL)中之溶液中連續添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(14.7 mL，83.08 mmol)及TEA (15.4 mL，110.78 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用鹽水洗滌，真空濃縮且接著藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈棕色油狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N - (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲酸O 5-苯甲酯(3d) (2.70 g受鹽類污染)。 MSm/z ([M+H]) 728。 MSm/z ([M-H]) 726。步驟 5 ： 製備中間物 7 -( 烯丙氧基胺基 )- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -[ N - ( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ]- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 3e ) 在室溫下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N - (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基O 5-苯甲酯(3d) (理論上2.70 g，3.44 mmol)於ACN (17 mL)中之溶液中連續添加碳酸鉀(2.38 g，17.22 mmol)及PhSH (1.77 mL，17.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時隨後經由燒結漏斗(fritt é ) 過濾，用DCM沖洗且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈黃色油狀之7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N - (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲酸O 5-苯甲酯(3e) (1.39 g，2.57 mmol，75%高於6步驟)。 MSm/z ([M+H]) 543。步驟 6 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 ( 氯甲醯基 ) 胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -[ N - ( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ]- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 3f ) 在0℃下，在惰性氛圍下向7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N - (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲酸O 5-苯甲酯(3e) (1.39 g，2.57 mmol)於DCM (26 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (0.72 mL，5.13 mmol)及雙光氣(0.40 mL，3.38 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N -(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲酸O 5-苯甲酯(3f) (1.55 g，2.57 mmol，定量產量)。 MSm/z ([M+H]) 605 (39 Cl)/607(41 Cl)。步驟 7 ： 製備中間物反 - 10 - 烯丙氧基 - 7 -( NH - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 9 - 酮 ( 3g ) 在室溫下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-[N -(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲酸O 5-苯甲酯(3f) (1.55 g，2.57 mmol)於無水DCM (13 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (12.8 mL，167.68 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加甲烷硫酸(3.33 mL，51.34 mmol)於DCM (26 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物24小時，接著用DCM (20 mL)稀釋，在0℃下謹慎地添加至TEA (18 mL)於DCM (100 mL)中之溶液中，升溫至室溫且攪拌額外20分鐘。經由Celite® 墊過濾混合物且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮50/50至0/100)純化，得到呈黃色油狀之反反10-烯丙氧基-7-(NH -1,2,4-三唑-3-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3g) (781 mg受非UV可見雜質污染)。 MSm/z ([M+H]) 305。 MSm/z ([M-H]) 303。步驟 8 ： 製備中間物反 - 10 - 烯丙氧基 - 7 -[ N - ( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ]- 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 9 - 酮 ( 3h ) 在0℃下在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-(NH -1,2,4-三唑-3-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3g) (理論上781 mg，2.57 mmol)於無水DMF (5.1 mL)中之溶液中連續添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.1 mL，6.42 mmol)及TEA (1.8 mL，12.83 mmol)。在室溫下攪拌17小時之後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用鹽水洗滌，真空濃縮且接著藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化，得到呈棕色油狀之反-10-烯丙氧基-7-[N -( 2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3h) (117 mg，0.27 mmol，高於2步驟10%)。 MSm/z ([M+H]) 435。步驟 9 ： 製備中間物反 - 10 - 羥基 - 7 -[ N -( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ]- 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 9 - 酮 ( 3i ) 在室溫下在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-[N -( 2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3h) (117 mg，0.27 mmol)於無水DCM (2.7 mL)中之溶液中連續添加AcOH (0.03 mL，0.54 mmol)及Pd(PPh3 )4 (155 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮80/20至0/100)純化，得到呈黃色發泡體狀之反-10-羥基-7-[N -( 2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3i) (43 mg，0.11 mmol，41%)。 MSm/z ([M+H]) 395。步驟 10 ： 製備中間物 { 反 - 9 - 側氧基 - 7 -[ N -( 2 - 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )- 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ]- 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 10 - 基 } 硫酸 鈉 ( 3j ) 在室溫下在惰性氛圍下向反-10-羥基-7-[N-( 2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(3i) (43 mg，0.11 mmol)於無水吡啶(1.1 mL)中之溶液中添加三氧化硫吡啶錯合物(87 mg，0.55 mmol)。在室溫下攪拌17小時之後，真空濃縮異質混合物。將DCM添加至殘餘物中，過濾出固體且真空濃縮濾液。將粗殘餘物施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍且凍乾。用DCM濕磨鹽且經由PTFE過濾器過濾。除去濾液且用水MilliQ®溶解固體。含水層經冷凍且凍乾，得到呈淺褐色粉末狀之{反-9-側氧基-7-[N -( 2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(3j)(28 mg，0.06 mmol，52%)。 MSm/z ([M+H]) 475。 MSm/z ([M-H]) 473。步驟 11 ： 中間物與 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸 [ 反 - 7 -( NH - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 4 - 鎓 - 3 - 基 )- 9 - 側氧基 - 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 10 - 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 3 ) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下將{反-9-側氧基-7-[N -(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(3j) (28 mg，0.06 mmol)溶解於無水DCM (0.28 mL)中且逐滴添加TFA (0.28 mL，3.65 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，將混合物在DCM (1.0 mL)中稀釋且真空濃縮。將殘餘物在Et2 O中，濕磨若干次，接著在ACN中濕磨且經由PTFE過濾器過濾濾液。用水MilliQ®溶解固體。含水層經冷凍且凍乾，得到呈米色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[反-7-(NH -1,2,4-三唑-4-鎓-3-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉(實例3) (10 mg，0.021 mmol，35%)。 MSm/z ([M+H]) 345。 MSm/z ([M-H]) 343。1 H NMR (300 MHz, D2 O):d (ppm) 3.62-3.70 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。19 F NMR (282 MHz, D2 O):d (ppm) -75.57 (s, 3F)。實例 4 ： 合成 [ 反 - 7 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 9 - 側氧基 - 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 10 - 基 ] 硫酸鈉 步驟 1 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 -( 2 - 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ] - 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 4a ) 在90℃下攪拌7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺-5-甲酸O5-苯甲酯(3b) (2.60 g，4.53 mmol)於N , N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(12.0 mL，90.66 mmol)中之溶液30分鐘，隨後冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於AcOH (23 mL)中且謹慎地添加含商購羥胺溶液50wt%之H2 O (2.78 mL，45.33 mmol)。在90℃下攪拌混合物30分鐘隨後冷卻至室溫且在減壓下濃縮。使殘餘物分配於DCM與水之間，用DCM萃取且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮80/20)純化，得到呈淺黃色發泡體之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4a) (1.66 g，2.78 mmol，高於兩個步驟61%)。 MSm/z ([M+H]) 599。 MSm/z ([M-H]) 597。步驟 2 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 4b ) 在室溫下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4a) (1.66 g，2.78 mmol)於ACN (28 mL)中之溶液中連續添加碳酸鉀(1.92 g，13.88 mmol)及PhSH (0.86 mL，8.33 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時隨後經由燒結漏斗過濾，用DCM沖洗且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮90/10)純化，得到呈淺黃色油狀之7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4b) (805 mg，1.95 mmol，70%)。 MSm/z ([M+H]) 414。 MSm/z ([M-H]) 412。步驟 3 ： 製備中間物 7 -[ 烯丙氧基 ( 氯甲醯基 ) 胺基 ]- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 噻唑并 [ 4 , 5 - c ] 吡啶 - 4 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 5 - 甲酸 O 5 - 苯甲酯 ( 4c ) 在0℃下在惰性氛圍下向7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4b) (805 mg，1.95 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (0.54 mL，3.89 mmol)及雙光氣(0.31 mL，2.53 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4c) (930 mg，1.95 mmol，定量產量)。 MSm/z ([M+H]) 476。步驟 4 ： 製備中間物反 - 10 - 烯丙氧基 - 7 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 9 - 酮 ( 4d ) 在0℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)-5-甲酸O 5-苯甲酯(4c) (930 mg，1.95 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸(2.53 mL，38.94 mmol)。在0℃下攪拌24小時，用DCM稀釋反應混合物，在0℃下謹慎地添加至吡啶(8.0 mL)於DCM (8.0 mL)中之溶液中，升溫至室溫且攪拌額外10分鐘。經由Celite® 墊過濾混合物且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮90/10)純化，得到呈淺黃色油狀之反-10-烯丙氧基-7-(1,2,4-噁二唑-5-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(4d) (318 mg，1.04 mmol，54%)。 MSm/z ([M+H]) 306。 MSm/z ([M+H]) 304。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): d (ppm) 3.65 (dd,J = 12.0/4.0 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 4.75 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 5.36-5.42 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 5 ： 製備 [ 反 - 7 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 )- 9 - 側氧基 - 3 - 硫雜 - 5 , 8 , 10 - 三氮雜 - 三環 [ 6 . 2 . 1 . 02 , 6 ] 十一碳 - 2 ( 6 ), 4 - 二烯 - 10 - 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 4 ) 在惰性氛圍下向反-10-烯丙氧基-7-(1,2,4-噁二唑-5-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-9-酮(4d) (111 mg，0.36 mmol)於無水DCM (3.6 mL)中之溶液中連續添加AcOH (0.04 mL，0.73 mmol)及Pd(PPh3 )4 (210 mg，0.18 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用無水吡啶(3.6 mL)稀釋混合物且一次性添加三氧化硫吡啶錯合物(289 mg，1.82 mmol)。在室溫下攪拌48小時之後，真空濃縮異質混合物。用DCM稀釋殘餘物，過濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮70/30至100%丙酮)純化且真空濃縮之後，獲得之淺黃色發泡狀殘餘物施用於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌至中性pH)中。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍且凍乾。用DCM濕磨鹽且經由PTFE過濾器過濾。除去濾液且用水MilliQ® 溶解固體。含水層經冷凍且凍乾，得到呈白色粉末狀之[反-7-(1,2,4-噁二唑-5-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02 , 6 ]十一碳-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉(實例4) (14.5 mg，0.04 mmol，11%)。 MSm/z ([M+H]) 346。 MSm/z ([M+H]) 344。1 H NMR (400 MHz, D2 O):d (ppm) 3.67 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 12.0/4.0 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)。實例 5 ： 生物活性 方法 1 ： β - 內醯胺酶抑制活性 ， 測定 IC50 ( 表 1 ) 在室溫下且在分析緩衝液A：100 mM磷酸鹽pH 7、2%甘油及0.1 mg/mL牛血清白蛋白(Sigma，B4287)中，藉由對頭孢硝噻吩(nitrocefin)(NCF-TOKU-E，N005)水解進行485 nm分光光度量測來監測酶活性。酶在大腸桿菌表現載體中選殖，表現且在內部使用經典程序純化。向透明聚苯乙烯盤(Corning，3628)之各孔中添加5 µL DMSO或抑制劑DMSO稀釋液及含有80 μL酶之緩衝液A。立即在微定量盤式分光光度計(BioTek, PowerWave HT)中在485 nm下讀盤以便達成背景扣除。在室溫下預培育30分鐘之後，最後在各孔中添加15 µL NCF (200 µM最終)。最終酶濃度為0.1 nM (TEM-1)、0.075 nM (SHV-1)、0.4 nM (CTX-M-15)、1 nM (KPC-2)、0.2 nM (P99 AmpC)、0.2 nM (CMY-37)、0.4 nM (AmpC綠膿桿菌)、0.2 nM (OXA-1)、1.2 nM (OXA-11)、0.4 nM (OXA-15)及0.3 nM (OXA-48)。在室溫下培育20分鐘之後，再次在485 nm下讀盤。藉由扣除背景最終信號獲得酶活性，且使用非抑制孔換算為酶抑制。使用XLFIT (IDBS)將IC50 曲線與使用希爾斜率(Hill slope)的經典朗格繆爾(Langmuir)平衡模型擬合。 表 1 ： β - 內醯胺酶抑制活性之 IC50 ( nM ) 方法 2 ： 化合物之 MIC 及相對於細菌菌株與頭孢他啶之協同 ( 表 2 及表 3 ) 相對於單獨或與β-內醯胺頭孢他啶組合之基因分型菌株評估本發明之化合物。在分析中，藉由根據臨床實驗室標準研究所之培養液微量稀釋方法(CLSI-M7-A7)測定該等化合物或在該等化合物之固定濃度下之頭孢他啶之MIC。簡言之，本發明之單獨化合物在DMSO中製備且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各2 µL)。在DMSO中製備化合物及頭孢他啶稀釋液且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各1 µL)。對數期細菌懸浮液在陽離子調節的米勒-辛頓(Mueller-Hinton)培養液(Becton-Dickinson)中調節至5x105 cfu/mL之最終密度且添加至各孔(98 µL)。微量培養盤在35℃下在環境空氣中培育16小時至20小時。化合物之MIC定義為如藉由目視檢查所讀取的該等化合物防止細菌生長之最低濃度。各化合物濃度下之頭孢他啶之MIC定義為如藉由目視檢查讀取的預防細菌生長之頭孢他啶之最低濃度。 表 2 ： MIC 測定中所用之細菌種 表 3 : 化合物及頭孢他啶 / 化合物組合之 MIC
無

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物其中 A-B表示 CH=CH雙鍵或 環W，其未經取代或經一或多個T取代，表示苯基或包含選自由O、N、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 組成之群的至少一個雜原子的5或6員芳族雜環； R1 表示經碳鍵聯、未經取代或經一或多個T1 取代、完全或部分不飽和之包含至少一個氮原子之芳族5或6員雜環； R2 表示SO3 H、CFHCO2 H或CF2 CO2 H； R3 獨立地表示氫、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )n OC(O)Q1 、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )n -OC(O)OQ1 、-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 、-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )n OQ1 、-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-C1 -C6 烷基、-(Y)-C1 -C6 氟烷基、-(Y)-C3 -C6 環烷基、-(Y)-C3 -C6 環氟烷基、-(Y)-(CH2 )p -CN、-(Y)-(CH2 )p OC(O)Q1 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -OC(O)OQ1 、-(Y)-(CH2 )p -OC(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)OQ2 、-(Y)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )n OQ1 、-(Y)-(CH2 )p NQ1 Q2 、-(Y)-(CH2 )p -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(Y)-(CH2 )p -NH-CH=NQ3 、-(Y)-(CH2 )p -C(NHQ3 )=NQ4 ；或 R3 ，其未經取代或經一或多個T2 取代，獨立地表示-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 氟烷基、-C3 -C6 環烷基、-C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之完全或部分不飽和的芳族4員至6員雜環)或-(Y)-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之完全或部分不飽和的芳族4員至6員雜環)； T及T1 ，其相同或不同，獨立地表示氟原子、O-C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m OC(O)Q1 、-(CH2 )m -C(O)OQ1 、-(CH2 )m -OC(O)OQ1 、-(CH2 )m -OC(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 、-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)Q2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)OQ2 、-(CH2 )m -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(CH2 )m OQ1 、-(CH2 )m NQ1 Q2 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )n OC(O)Q1 、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)OQ1 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 OQ2 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 、-(L)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n OQ1 、-(L)-(CH2 )n NQ1 Q2 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(L)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；或 T及T1 ，其相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環烷基、-(L)-C1 -C6 烷基、-(L)-C1 -C6 氟烷基、-(L)-C3 -C6 環烷基、-(L)-C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -雜環、-(L)-(CH2 )p -雜環； Q1 及Q2 ，其相同或不同，獨立地表示氫原子、-(CH2 )n NHQ3 、-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、(CH2 )p -C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )n OQ3 、-(CH2 )p CONHQ3 、-(CH2 )n -NHCONHQ3 或 Q1 及Q2 ，其相同或不同，未經取代或經一或多個T3 取代，獨立地表示C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -(4員、5員或6員雜環)；或 Q1 、Q2 及其所鍵接之氮原子形成未經取代或經一或多個T3 取代的飽和或部分不飽和4員、5員或6員含N雜環，該含N雜環視情況包含1、2或3個其他雜原子； Q3 及Q4 ，其相同或不同，獨立地表示氫原子或C1 -C3 烷基； T2 及T3 ，其相同或不同，獨立地表示氟原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、O-C1 -C6 氟烷基、-(CH2 )m- C3 -C6 環烷基、-(CH2 )m -C3 -C6 環氟烷基、-(CH2 )m -CN、-(CH2 )m OC(O)Q3 、-(CH2 )m -C(O)OQ3 、-(CH2 )m -OC(O)OQ3 、-(CH2 )m -OC(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 OQ4 、-(CH2 )m -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)Q4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)OQ4 、-(CH2 )m -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(CH2 )m OQ1 、-(CH2 )m NQ3 Q4 、-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 、-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )p -C3 -C6 環烷基、-(L)-(CH2 )p -C3 -C6 環氟烷基、-(L)-(CH2 )p -CN、-(L)-(CH2 )n OC(O)Q3 、-(L)-(CH2 )p -C(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)OQ3 、-(L)-(CH2 )n -OC(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 OQ4 、-(L)-(CH2 )p -C(O)NQ3 -NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)Q4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)OQ4 、-(L)-(CH2 )n -NQ3 C(O)NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n OQ1 、-(L)-(CH2 )n NQ3 Q4 、-(L)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 、-(L)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 、-(L)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ； Y，其相同或不同，獨立地表示C=O或S(O)2 ； L，其相同或不同，獨立地表示O、S、N(R3 )、S(O)或S(O)2 ； m獨立地表示0、1、2、3或4； n獨立地表示2、3或4； p獨立地在Y為C=O時表示2、3或4，或在Y為S(O)2 時表示2、3或4； 其中 選自烷基、環烷基、氟烷基、環氟烷基及雜環之基團內存在之任何碳原子可經氧化以形成C=O基團； 雜環內存在之任何硫原子可經氧化以形成S=O基團或S(O)2 基團； 雜環內存在之任何氮原子或其中氮原子經三取代從而形成三級胺基之基團內存在的任何氮原子可進一步藉由甲基四級銨化； 及其醫藥學上可接受之鹽、兩性離子、光學異構體、外消旋體、非對映異構體、對映異構體、幾何異構體或互變異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(I*)其中A-B、R1 及R2 根據請求項1來定義。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，其具有式(A)、(A*)、(B)或(B*)其中未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 及T根據請求項1來定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中未經取代或經一或多個T取代之W表示 苯基；或 5員芳族雜環，其包含選自由O、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 組成之群的至少一個雜原子；或 6員芳族雜環，其包含1、2或3個氮原子。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其選自式(A1)至式(A26)化合物 其中 X表示O、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 ； 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T根據請求項1來定義。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其選自式(A1*)至式(A26*)化合物 其中 X表示O、N(R3 )、S、S(O)或S(O)2 ； 未經取代或經一或多個T取代之W、R1 、R2 、R3 及T根據請求項1來定義。
  7. 如請求項5及6中任一項之化合物，其選自式A1、A4及A12至A23及A1*、A4*及A12*至A23*化合物。
  8. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至7中任一項之化合物。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自抗細菌化合物之化合物，較佳為β-內醯胺化合物。
  10. 如請求項8及9中任一項之醫藥組合物，其包含 如請求項1至7中任一項之單一化合物； 如請求項1至7中任一項之化合物及一或多種抗細菌化合物； 如請求項1至7中任一項之化合物及一或多種β-內醯胺化合物； 如請求項1至7中任一項之化合物、一或多種抗細菌化合物及一或多種β-內醯胺化合物。
  11. 如請求項9及10中任一項之醫藥組合物，其中 該抗細菌化合物選自胺基糖苷、β-內醯胺、甘胺醯環素(glycylcycline)、四環素(tetracycline)、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、糖肽(glycopeptide)、脂肽(lipopeptide)、巨環內酯(macrolide)、酮內酯(ketolide)、林可醯胺(lincosamide)、鏈黴殺陽菌素(streptogramin)、噁唑啶酮(oxazolidinone)、多黏菌素(polymyxin)及其混合物；或 該β-內醯胺化合物選自β-內醯胺及其混合物，較佳為青黴素(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、青黴烯(penems)、碳青黴烯(carbapenems)及單醯胺菌素(monobactam)。
  12. 如請求項8之醫藥組合物，其進一步包含至少一種如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 一種套組，其包含如請求項8至12中任一項之醫藥組合物及至少一種如請求項8至12中任一項之第二組合物。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或組合物，其用作藥物或其用於治療或預防細菌感染。
  15. 如請求項14之化合物或組合物，其用於治療或預防由產生一或多種β-內醯胺酶的細菌引起之細菌感染。
  16. 如請求項14及15中任一項之化合物或組合物，其用於治療或預防由革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或由革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)引起之細菌感染，較佳為由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染。
  17. 如請求項13之套組，其藉由同時、分開或依序投與有需要的患者而用於治療或預防細菌感染。
  18. 一種選自以下之化合物其中R1 、A、B及W具有如請求項1至7中所給定之定義且R為保護基，其尤其作為中間化合物，用於製備如請求項1至7中任一項之化合物。
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