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TW201726677A - 一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶 - Google Patents

一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶 Download PDF

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TW201726677A
TW201726677A TW106101151A TW106101151A TW201726677A TW 201726677 A TW201726677 A TW 201726677A TW 106101151 A TW106101151 A TW 106101151A TW 106101151 A TW106101151 A TW 106101151A TW 201726677 A TW201726677 A TW 201726677A
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TW
Taiwan
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formula
compound
benefit
crystal
crystallization
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Application number
TW106101151A
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English (en)
Inventor
ji-jun Li
Yan Zhu
hu-ting Wang
yong-xin Han
Ti-Cong Huang
Xin-Lu Li
Rui Zhao
xi-quan Zhang
Original Assignee
Centaurus Biopharma Co Ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Filing date
Publication date
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Abstract

本發明提供一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶，具體而言，關於N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺對甲苯磺酸鹽及其結晶。本發明提供的鹽及其結晶在生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等方面具有優勢。

Description

一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶
本發明要求於2016年1月15日向中國國家智慧財產權局提交的第201610028119.9號中國專利申請的優先權和權益，所述專利申請公開的內容通過引用整體併入本文中。
本發明屬於醫藥領域，關於一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶，具體而言，關於N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺對甲苯磺酸鹽及其結晶。
W02013071865A1中的實施例9揭示一種調節激酶的化合物，它的化學名稱為N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺，結構如式I所示：
該專利文獻揭示的N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺(式I化合物)作為游離體是一種調節激酶的化合物，可用於治療與激酶活性調節相關的疾病和病症。特別地，式I化合物具有優異的體外抗B-RAF 酶的活性，可用於治療與B-RAF酶活性調節相關的疾病和病症。
然而，仍需要開發出與N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺的游離體相比，在物性方面和動力學方面具有更優異的性質、作為藥品的適用性高的調節激酶化合物。
一方面，本發明提供了式Ⅱ化合物，
另一方面，本發明提供了式Ⅱ化合物結晶，
所述式II化合物結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、18.52°和20.78°處有衍射峰。
又一方面，本發明提供了一種結晶組合物，所述結晶組合物含有本發明所述的式Ⅱ化合物結晶，其中所述式Ⅱ化合物結晶占所述結晶組合物重量的50%以上、80%以上、90%以上、95%以上或99%以上。
再一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明提供了本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物在製備用於治療蛋白激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還提供了用於治療蛋白激酶介導的疾病或病症的本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
本發明還提供了治療蛋白激酶介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物。
再一方面，本發明提供了所述的式Ⅱ化合物結晶的製備方法，包括將式Ⅱ化合物在C1-4醇類溶劑中進行結晶得到式Ⅱ化合物結晶。
第1圖為實施例3製備得到的式Ⅱ化合物結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖為實施例4製備得到的式Ⅱ化合物結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第3圖為實施例3製備得到的式Ⅱ化合物結晶的差示掃描 量熱(DSC)測量圖。
第4圖為實施例4製備得到的式Ⅱ化合物結晶的差示掃描量熱(DSC)測量圖。
一方面，本發明提供了如式II所示的N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱為式II化合物)：
式Ⅱ化合物中，N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺與對甲苯磺酸的摩爾比約為1：1。
本發明提供的式Ⅱ化合物在生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等至少一方面優於式I化合物或式I化合物的其它鹽。
另一方面，本發明提供了一種式Ⅱ化合物的結晶，
其中，式Ⅱ化合物的結晶基本上不含結晶水和/或 其它溶劑。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、18.52°和20.78°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、18.52°、20.78°、21.60°和21.92°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、18.52°、20.78°、21.60°、21.92°和25.36°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、20.78°、21.60°、21.92°和25.36°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、18.98°、20.09°、20.78°、21.60°、21.92°、23.11°、25.36°、26.08°、26.62°、27.41°、27.85°和28.32°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、10.86°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、18.98°、20.09°、20.78°、21.60°、21.92°、23.11°、24.30°、25.36°、26.08°、26.62°、27.41°、27.85°和28.32°處有衍射峰。
式Ⅱ化合物的結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、 9.18°、10.86°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、18.98°、20.09°、20.78°、21.60°、21.92°、23.11°、24.30°、25.36°、26.08°、26.62°、27.41°、27.85°、28.32°、29.41°、30.19°、30.90°、31.97°、33.47°、34.06°、37.82°、39.38°、40.00°、42.33°和43.93°處有衍射峰。
非限制性地，本發明的式Ⅱ化合物結晶的一個典型實施例使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射(XRD)圖譜具有如下特徵：
非限制性地，本發明的式Ⅱ化合物結晶的一個典型實施例具有基本上如第1圖所示的X-射線粉末衍射(XRD)圖譜。
非限制性地，本發明的式Ⅱ化合物結晶的一個典型實施例具有基本上如第2圖所示的XRD圖譜。
非限制性地，本發明的式Ⅱ化合物結晶的一個典型實施例的差示掃描量熱(DSC)測量圖具有約260.5℃的起始溫度，具體而言，具有基本上如第3圖所示的差示掃描量熱(DSC)測量圖。
非限制性地，本發明的式Ⅱ化合物結晶的一個典型實施例的差示掃描量熱(DSC)測量圖具有約258.8℃的起始溫度，具體而言，具有基本上如第4圖所示的差示掃描量熱(DSC)測量圖。
需要說明的是，本發明的式Ⅱ化合物結晶不僅包括X-射線粉末衍射中峰的衍射角度與上述衍射角度完全一致或±0.2°的結晶，而且也包括衍射角度具有一致的±0.2°誤差的結晶。
本發明的式Ⅱ化合物結晶中，N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺與對甲苯磺酸的摩爾比約為1：1。
再一方面，本發明還提供一種結晶組合物，所述結晶組合物含有上述式Ⅱ化合物結晶，其中上述式Ⅱ化合物結晶占結晶組合物重量的50%以上、80%以上、90%以上、95%以上或99%以上。
又一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式Ⅱ化合物或式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。本發明實施例的藥物組合物可通過將式Ⅱ化合物或式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物與適宜的藥學上可接受的載體組合而製備。
再一方面，本發明提供了式Ⅱ化合物或上述式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物在製備用於治療蛋白激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途，優選其在製備用於治療B-raf激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途，所述蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症例如可以是癌症。
本發明還提供了用於治療蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症的本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物。所述蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症例如可以是癌症。
本發明還提供了治療蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的本發明所述的式Ⅱ化合物或所述的式Ⅱ化合物結晶或上述結晶組合物或上述藥物組合物。所述蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症例如可以是癌症。
本發明中所述蛋白激酶(包括B-raf激酶)介導的疾病或病症選自黑色素瘤、結直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睾丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺 癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、腫瘤血管生成、神經性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌症相關疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、纖維化病、類風濕性關節炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發熱、敗血症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合症、肌肉萎縮症、運動神經元疾病、神經肌肉接頭疾病、內分泌異常疾病、周圍神經疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
本發明提供的式Ⅱ化合物結晶在生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等至少一方面優於式I化合物或式I化合物的其它鹽。
本發明提供的式Ⅱ化合物結晶具有優良的適用於成藥的溶解度參數；具有高穩定性，例如比式I化合物的其它鹽(比如鉀鹽)的穩定性高；不易潮解，例如式I化合物鹽酸鹽與硫酸鹽易潮解；其雜質含量容易控制，例如在製備中，在常規穩定性考察的實驗條件下。
本發明的式Ⅱ化合物可通過以下方法製備得到：式I化合物和對甲苯磺酸於溶劑中成鹽得到式Ⅱ化合物。
本發明的式Ⅱ化合物結晶可通過以下方法製備得 到：式I化合物和對甲苯磺酸於溶劑中成鹽得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物在C1-4醇類溶劑中進行結晶得到式Ⅱ化合物結晶。
例如，式I化合物於溶劑中，加入對甲苯磺酸，在室溫或加熱條件下攪拌，除去溶劑得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物於C1-4醇類溶劑中，在室溫或加熱例如回流條件下形成溶液，冷卻至0℃左右至室溫使式Ⅱ化合物結晶析出，過濾乾燥得到式Ⅱ化合物結晶。結晶過程中可選的是緩慢冷卻時混合溶液，所述混合可以是振搖或攪拌。
成鹽所用的溶劑為一種或一種以上的極性質子類溶劑，所述極性質子類溶劑包括但不限於乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、丙酮或丁酮。在本發明實施例的一些具體實施方案中，成鹽所用的溶劑為四氫呋喃。成鹽反應中，式I化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1：1-5，優選為1：1-2。
C1-4醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一種或一種以上，優選為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或一種以上，最優選甲醇或乙醇中的一種或兩種。
除非另有說明，為本發明的目的，本說明書和申請專利範圍中所用的下列術語應具有下述含義。
“患者”是指哺乳動物，優選人。
“藥學上可接受的”是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激 性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
“治療”是指將本發明所述化合物或製劑進行給藥以預防、改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i)預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時； (ii)抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (iii)緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
本發明的式Ⅱ化合物結晶的XRD圖譜的測試方法如下：
1、儀器：荷蘭PANalytical公司(原Philips分析儀器公司)，X’Pert PRO MPD X-射線衍射儀。
2、測定條件：Cu Kα輻射，0.15418nm；管壓：40kv；管流：40mA；Ni濾波片；超能陣列探頭(X’Celerator)；入射光路：發散狹縫1°、防散射狹縫2°；反射光路：防散射狹縫6.6°；掃描情況：0.033°/step；20s/step。
本發明的上述式Ⅱ化合物結晶的DSC圖的測試方法如下：
1.儀器：Perkin Elmer Thermal Analysis。
2.測定條件：起始溫度50℃，終止溫度300℃，升溫速率：10℃/min。
需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為晶體條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結晶學領域中也是公知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測定誤差有時約為±0.2°。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。在XRD圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間具有簡單的換算關係：d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長，θ為衍射角。對於同種化合物的同種晶型，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強度誤差可能較大。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由於含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特徵性的。
DSC測定當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內，通常在約3℃之內，當我們說一個化合物具有一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC峰或熔點±5℃。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同 的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。
實施例1、N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺(式I化合物)的製備
按照WO2013071865A1中實施例9公開的方法，製備得到式I化合物。
實施例2、N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺醯胺對甲苯磺酸鹽(式Ⅱ化合物)的製備
向實施例1製得的式I化合物(10.00g，0.021moL)的四氫呋喃(200mL)溶液中，滴加對甲苯磺酸(7.18g，0.042moL)的四氫呋喃溶液(50mL)。加完繼續攪拌2小時，得到式Ⅱ化合物(12.70g，94%)。
實施例3、式Ⅱ化合物結晶的製備
向裝有實施例2製得的式Ⅱ化合物(1.00g)的單口瓶中加入無水乙醇(200mL)，加熱回流攪拌2小時。熱過濾，濾液熱溶後慢慢冷卻至室溫，繼續攪拌過夜。過濾，用乙醇洗滌，40℃真空乾燥得到式Ⅱ化合物結晶(0.65g)。
實施例4、式Ⅱ化合物結晶的製備
向裝有實施例2製得的式Ⅱ化合物(1.00g)的單口瓶中加入甲醇(60mL)，加熱回流攪拌2小時。熱過濾，濾液熱溶後慢慢冷卻至室溫，繼續攪拌過夜。過濾，用甲醇洗滌，40℃真空乾燥得到式Ⅱ化合物結晶(0.52g)。
實施例5、穩定性試驗(方法參照中國藥典2010版二部附錄)
將實施例3製備得到的式Ⅱ化合物結晶進行強光照射試驗(4500LX)、高溫試驗(60℃)和高濕試驗(92.5%)。考察時間為10天，分別於第0天、第10天取樣檢測純度，試驗結果如表1所示。
實施例6、引濕性試驗
對實施例3製備得到的式Ⅱ化合物結晶進行引濕性試驗。試驗條件：25℃±1℃，RH80%±2%的恆溫恆濕箱中引濕24h以上。
實現步驟如下：
1.玻璃瓶準備
取乾燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)，於試驗前一天置於適宜的25℃±1℃恆溫乾燥器內，精密稱定重量(m 1 )。
2.供試品
取供試品適量，平鋪於上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為1mm，精密稱定重量(m 2 )。
3.操作
將稱量瓶敞口，並與瓶蓋同置於上述恆溫恆濕條件下24 小時，蓋好稱量瓶蓋，精密稱定重量(m 3 )。
計算公式：
4.結果如下：

Claims (12)

  1. 一種式II化合物，
  2. 一種式II化合物結晶， 所述式II化合物結晶使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、18.52°和20.78°處有衍射峰。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的式Ⅱ化合物結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、18.98°、20.09°、20.78°、21.60°、21.92°、23.11°、25.36°、26.08°、26.62°、27.41°、27.85°和28.32°處有衍射峰。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的式Ⅱ化合物結晶，其使用Cu Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角度(2θ±0.2°)約為4.59°、7.99°、8.37°、9.18°、10.86°、14.75°、16.73°、17.35°、18.52°、18.98°、20.09°、20.78°、21.60°、21.92°、 23.11°、24.30°、25.36°、26.08°、26.62°、27.41°、27.85°、28.32°、29.41°、30.19°、30.90°、31.97°、33.47°、34.06°、37.82°、39.38°、40.00°、42.33°和43.93°處有衍射峰。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的式Ⅱ化合物結晶，其具有基本上如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的式Ⅱ化合物的結晶，其差示掃描量熱測量圖具有約260.5℃的起始溫度。
  7. 一種結晶組合物，所述結晶組合物含有申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶，其中所述式Ⅱ化合物結晶占所述結晶組合物重量的50%以上、80%以上、90%以上、95%以上或99%以上。
  8. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的申請專利範圍第1項所述的式Ⅱ化合物或申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶或申請專利範圍第7項所述的結晶組合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  9. 一種申請專利範圍第1項所述的式Ⅱ化合物或申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶或申請專利範圍第7項所述的結晶組合物或申請專利範圍第8項所述的藥物組合物在製備用於治療蛋白激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途。
  10. 一種用於治療蛋白激酶介導的疾病或病症的申請專利範圍第1項所述的式Ⅱ化合物或申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶或申請專利範圍第7項所述的結晶組合物或申請專利範圍第8項所述的藥物組合物。
  11. 一種治療蛋白激酶介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的申請專利範圍第1項所述的式Ⅱ化合物或申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶或申請專利範圍第7項所述的結晶組合物或申請專利範圍第8項所述的藥物組合物。
  12. 一種申請專利範圍第2-6項中任一項所述的式Ⅱ化合物結晶的製備方法，包括將式Ⅱ化合物在C1-4醇類溶劑中進行結晶得到式Ⅱ化合物結晶。
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