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JP2018501289A - ネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法 - Google Patents

ネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法 Download PDF

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JP2018501289A JP2017536527A JP2017536527A JP2018501289A JP 2018501289 A JP2018501289 A JP 2018501289A JP 2017536527 A JP2017536527 A JP 2017536527A JP 2017536527 A JP2017536527 A JP 2017536527A JP 2018501289 A JP2018501289 A JP 2018501289A
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シャオジュアン ディアオ
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Abstract

本発明はネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法に関する。本発明の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の新規な結晶形は、溶解度が高く、安定性に優れ、プロセス開発が可能で、処理が容易であるという利点を有するとともに、製造方法が簡単で、コストも低いため、将来の当該薬の最適化及び開発の面で重要な価値を持っている。
【選択図】図１

Description

本発明は化学医薬分野に関し、特に（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドのマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法に関する。
ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）は、米国のファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）製薬会社傘下のワイス（ｗｙｅｔｈ）製薬会社により開発され、プーマ・バイオテクノロジー社（Ｐｕｍａ）がファイザー社から開発の許可を取得した乳癌治療薬であり、経口投与の不可逆性汎ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害薬として、ＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２チロシンキナーゼの活性を有効に阻害できる。ネラチニブの化学名は（２Ｅ）−Ｎ−［４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドであり、その構造は下記式（Ｉ）で示す。
Figure 2018501289
現在、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂには、式（Ｉ）化合物の種々の塩として、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、硫酸塩及びクエン酸塩が開示されている。該特許には種々の塩の物理化学的性質が評価され、中でもマレイン酸塩は最適な物理化学的性質を示している。しかしながら、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂにはマレイン酸塩の３つの結晶形しか記載されておらず、そのうち、結晶形ＩＩＩは部分水和物（結晶形Ｉ及び結晶形ＩＩを含む混晶）である。結晶形Ｉは無水物であるが、空気中に吸水しやすく、結晶形ＩＩになりやすいため、長期保存が困難である。結晶形ＩＩのみが、工業生産に使用できる結晶形である。
したがって、安定性に優れ、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂのマレイン酸塩の結晶形ＩＩよりも溶解度の高い結晶形の開発は求められている。
本発明は、鋭意検討した結果、安定性に優れ、溶解度が高く、吸湿性が低く、保存及び工業生産に適する新規なマレイン酸塩の結晶形を開発した。それにより、今後の医薬開発のために、より多く、より良い選択肢を提供でき、さらなる医薬開発の要求に応えられる。
本発明は、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の３つの新規な結晶形及びその製造方法を提供する。本発明で提供するマレイン酸塩の新規な結晶形は医薬研究及び工業生産に適する。
本発明の目的の一つは、結晶形Ａという、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の新規な結晶形を提供することである。
本発明で提供する結晶形Ａは、６．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、２２．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ａは、５．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１８．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好適な形態では、本発明で提供する結晶形Ａは、５．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１８．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ａは、１３．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好適な形態では、本発明で提供する結晶形Ａは、１３．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ａは、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ａは、示差走査熱量測定では、１４９℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ａは、熱重量分析では、１２０℃に加熱した際の重量損失率が約１．３％であり、実質的に図３に示すような熱重量分析パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ａは、無水物であることを特徴とする。
さらに、本発明の結晶形Ａは、前記マレイン酸塩がトリマレイン酸塩であることを特徴とする。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）化合物とマレイン酸を単一の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の混合系において反応させ、撹拌して晶析させることにより得ることを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法を提供することである。
さらに、前記複数種の有機溶媒の混合溶媒は、任意の比率で混合できる。
好ましくは、前記有機溶媒は、ケトン類、アルコール類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、炭化水素基ニトリル、環状エーテル、Ｃ３−Ｃ１０のアルカンである。さらに、前記有機溶媒はアセトン、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘプタンであることが好ましい。
さらに、前記式（Ｉ）化合物とマレイン酸の反応のモル比は１：２〜１：５の範囲である。
本発明の別の目的は、治療有効量の結晶形Ａと医薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供することである。一般には、治療有効量の結晶形Ａを１種又は複数種の医薬用賦形剤と混合又は接触させることで、医薬組成物又は製剤とする。この医薬組成物又は製剤は、製薬分野で熟知されている方法で製造されるものである。
本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａは、癌の予防、治療又は阻害のための医薬の製造に使用でき、特に乳癌治療薬の製造に有用である。
本発明の別の目的は、結晶形Ｂという、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の別の新規な結晶形を提供することである。
本発明で提供する結晶形Ｂは、５．４°±０．２°、１３．５°±０．２°、１９．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｂは、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好ましい形態では、本発明で提供する結晶形Ｂは、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｂは、９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好ましい形態では、本発明で提供する結晶形Ｂは、９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｂは、実質的に図４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ｂは、示差走査熱量測定では、６４℃付近に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、９３℃付近に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、１４９℃付近に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れ、実質的に図５に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ｂは、熱重量分析では、１３０℃に加熱した際の重量損失率が約４．０％であり、実質的に図６に示すような熱重量分析パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ｂは、水和物であることを特徴とする。
さらに、本発明の結晶形Ｂは、前記マレイン酸塩がトリマレイン酸塩であることを特徴とする。
本発明の別の目的は、本発明で製造したマレイン酸塩の結晶形Ａを水又は水含有溶媒中で撹拌して晶析させることにより得るか、又は本発明で製造したマレイン酸塩の結晶形Ａを６０％以上の高湿度条件下に置くことにより得ることを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、治療有効量の結晶形Ｂと医薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供することである。一般には、治療有効量の結晶形Ｂを１種又は複数種の医薬用賦形剤と混合又は接触させることで、医薬組成物又は製剤とする。この医薬組成物又は製剤は、製薬分野で熟知されている方法で製造されるものである。
本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂは、癌の予防、治療又は阻害のための医薬の製造に使用でき、特に乳癌治療薬の製造に有用である。
本発明の別の目的は、結晶形Ｃという、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の別の新規な結晶形を提供することである。
本発明で提供する結晶形Ｃは、１４．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２３．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｃは、１０．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好ましい形態では、本発明で提供する結晶形Ｃは、１０．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｃは、２３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。好ましい形態では、本発明で提供する結晶形Ｃは、２３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
さらに、本発明で提供する結晶形Ｃは、実質的に図７に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ｃは、示差走査熱量測定では、１４２℃付近に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、１８９℃付近に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、実質的に図８に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする。
本発明で提供する結晶形Ｃは、熱重量分析では、１０３℃に加熱した際の重量損失率が約２．０％であり、実質的に図９に示すような熱重量分析パターンを有することを特徴とする。
さらに、本発明の結晶形Ｃは、前記マレイン酸塩がモノマレイン酸塩であることを特徴とする。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）化合物とマレイン酸を単一の有機溶媒又は複数の有機溶媒の混合系において反応させ、撹拌して晶析させることにより得るか、又はアモルファスマレイン酸塩を単一の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の混合系中で撹拌して晶析させることにより得ることを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ的製造方法を提供することである。
さらに、前記複数種の有機溶媒の混合溶媒は、任意の比率で混合できる。
好ましくは、前記有機溶媒は、ケトン類、アルコール類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、炭化水素基ニトリル、環状エーテル、ニトロ炭化水素、Ｃ３−Ｃ１０のアルカンである。さらに、前記有機溶媒はアセトン、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、ｎ−ヘプタンであることが好ましい。
さらに、前記式（Ｉ）化合物とマレイン酸の反応のモル比は１：１〜１：１．５の範囲である。
本発明の別の目的は、治療有効量の結晶形Ｃと医薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供することである。一般には、治療有効量の結晶形Ｃを１種又は複数種の医薬用賦形剤と混合又は接触させることで、医薬組成物又は製剤とする。この医薬組成物又は製剤は、製薬分野で熟知されている方法で製造されるものである。
本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃは、癌の予防、治療又は阻害のための医薬の製造に使用でき、特に乳癌治療薬の製造に有用である。
本発明は、治療有効量のマレイン酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はその混合物と、医薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一般には、治療有効量の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はその混合物を１種又は複数種の医薬用賦形剤と混合又は接触させることで、医薬組成物又は製剤とする。この医薬組成物又は製剤は、製薬分野で熟知されている方法で製造されるものである。
本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はその混合物は、癌の予防、治療又は阻害のための医薬の製造に使用でき、特に乳癌治療薬の製造に有用である。
本発明で提供するマレイン酸塩の３つの新規な結晶形は安定性に優れ、製造工程において特別な乾燥条件が不要であり、医薬品の製造及び後処理のプロセスを簡素化でき、工業生産に適する。特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂにおけるマレイン酸塩の結晶形ＩＩと比べて、本発明のマレイン酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｂは溶解度がより一層高く、医薬のバイオアベイラビリティ及び治療効果を向上させる上で有利であり、高い経済的価値を持っている。本発明のマレイン酸塩の結晶形Ｃは、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂにおけるマレイン酸塩の結晶形ＩＩよりも安定性が優れ、より一層工業生産に適する。
本発明で提供するマレイン酸塩の新規な結晶形は、安定性に優れ、医薬の保存及び開発中における結晶転移の発生を有効に防止できるため、医薬の溶解度、溶出率、バイオアベイラビリティ及び効能が変わることを防止し、結晶多形の医薬品の結晶転移による治療効果及び安全性の変化を低減することができる。
本発明で提供するマレイン酸塩の新規な結晶形は、従来の結晶形よりも溶解度が高く、生体内における医薬の溶解速度を高め、バイオアベイラビリティを向上させることができる。
図１はマレイン酸塩の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。 図２はマレイン酸塩の結晶形ＡのＤＳＣパターンである。 図３はマレイン酸塩の結晶形ＡのＴＧＡパターンである。 図４はマレイン酸塩の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンである。 図５はマレイン酸塩の結晶形ＢのＤＳＣパターンである。 図６はマレイン酸塩の結晶形ＢのＴＧＡパターンである。 図７はマレイン酸塩の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンである。 図８はマレイン酸塩の結晶形ＣのＤＳＣパターンである。 図９はマレイン酸塩の結晶形ＣのＴＧＡパターンである。 図１０はマレイン酸塩の結晶形Ａの１ＨＮＭＲパターンである。 図１１はマレイン酸塩の結晶形Ｂの１ＨＮＭＲパターンである。 図１２はマレイン酸塩の結晶形Ｃの１ＨＮＭＲパターンである。 図１３はマレイン酸塩の結晶形Ｂの５℃で９０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。 図１４はマレイン酸塩の結晶形Ｂの２５℃／６０％相対湿度で９０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。 図１５はマレイン酸塩の結晶形Ｂの４０℃／７５％相対湿度で９０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。 図１６はマレイン酸塩の結晶形ＣのＤＶＳパターンである。 図１７はマレイン酸塩の結晶形Ｃの５℃で３３０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。 図１８はマレイン酸塩の結晶形Ｃの２５℃／６０％相対湿度で３３０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。 図１９はマレイン酸塩の結晶形Ｃの４０℃／７５％相対湿度で３３０日保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターンである）。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。当業者は特許請求の範囲内で製造方法及び使用装置を改良してもよく、これらの改良も本発明の権利範囲に属する。したがって、本発明特許の権利範囲は特許請求の範囲によるものである。
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクト
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により取得する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ Ｑ２０００により取得する。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ Ｑ５０００により取得する。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
実施例１
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法］
１０１．２ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７３．３ｍｇのマレイン酸を加え、室温条件下で１２時間撹拌して反応させた。固体を遠心分離により収集することで、目的物を得た。
上述した方法により製造したマレイン酸塩製品の１ＨＮＭＲ分析データは下記のとおりである。このデータから、式（Ｉ）化合物とマレイン酸のモル比は１：３となり、前記マレイン酸塩はトリマレイン酸塩であることが分かる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，６Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表１に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ａであり、図２に示すようなＤＳＣパターン、図３に示すようなＴＧＡパターン、図１０に示すような１ＨＮＭＲパターンを有する。
Figure 2018501289
実施例２
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ的製造方法］
１９．８ｍｇの式（Ｉ）化合物を１ｍＬのアセトンに加えて懸濁液とし、１３．０ｍｇのマレイン酸を加え、室温条件下で１２時間撹拌して反応させた。固体を遠心分離により収集することで、目的物を得た。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表２に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ａであり、ＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。
Figure 2018501289
実施例３
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法］
１０．０ｍｇの式（Ｉ）化合物を０．５ｍＬのイソプロパノールに加えて懸濁液とし、６．０ｍｇのマレイン酸を加え、撹拌しながらｎ−ヘキサンを０．６ｍＬまで滴下し、滴下終了後、室温条件下で１２時間撹拌して反応させた。固体を遠心分離により収集することで、目的物を得た。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表３に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ａである。
Figure 2018501289
実施例４
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法］
９３．２ｍｇの実施例１で作製した結晶形Ａを２ｍＬ水に加えて懸濁液とし、室温条件下で２時間撹拌して反応させた。固体を遠心分離により収集することで、目的物を得た。
上述した方法により製造したマレイン酸塩製品の１ＨＮＭＲ分析データは下記のとおりである。このデータから、式（Ｉ）化合物とマレイン酸のモル比は１：３となり、前記マレイン酸塩はトリマレイン酸塩であることが分かる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，６Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表４に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ｂであり、図５に示すようなＤＳＣパターン、図６に示すようなＴＧＡパターン、図１１に示すような１ＨＮＭＲパターンを有する。
Figure 2018501289
実施例５
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法］
９．９１ｍｇの実施例１で作製した結晶形Ａを９５％の相対湿度条件下で１２時間保存し、固体を収集した。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表５に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ｂであり、そのＸＲＰＤパターンは図４に示すとおりである。
Figure 2018501289
実施例６
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの安定性試験］
本発明で製造した結晶形Ｂを、５℃、２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で９０日保存し、そのＸＲＰＤを測定した。試験結果は表６に示すとおりである。結晶形Ｂの上記３つの条件で３日保存後と保存前のＸＲＰＤはそれぞれ図１３、図１４、図１５に示すとおりである（図１３の上図、図１４の上図、図１５の上図は結晶形Ｂの保存前のＸＲＰＤパターンである）。
Figure 2018501289
結果によれば、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂは、５℃、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度の条件下で９０日保存した結果、結晶形に変化がないため、本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂは良好な安定性を有する。
実施例７
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃの製造方法］
５０．０ｍｇの式（Ｉ）化合物を２ｍＬのニトロメタンに溶解させ、１２．１ｍｇのマレイン酸を加え、室温条件下で１２時間撹拌して反応させた。固体を遠心分離により収集することで、目的物を得た。
上述した方法により製造したマレイン酸塩製品の１ＨＮＭＲ分析データは下記のとおりである。このデータから、式（Ｉ）化合物とマレイン酸のモル比は１：１となり、前記マレイン酸塩はモノマレイン酸塩であることが分かる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表７に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ｃであり、図７に示すようなＸＲＰＤパターン、図８に示すようなＤＳＣパターン、図９に示すようなＴＧＡパターン、図１２に示すような１ＨＮＭＲパターンを有する。
Figure 2018501289
実施例８
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃの製造方法］
式（Ｉ）化合物のアモルファスマレイン酸塩を０．２ｍＬのジクロロメタンに加えて撹拌し、懸濁液とした。室温条件下で４８時間撹拌して反応させた。ろ過し、得られたケーキを２５℃の真空乾燥炉中に置いて一晩乾燥し、固体を収集した。
測定した結果、本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データは表８に示すとおりである。結果によれば、この固体はマレイン酸塩の結晶形Ｃである。
Figure 2018501289
実施例９
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃの吸湿性試験］
２５℃の条件において、本発明の結晶形Ｃを約１０ｍｇ取って動的水分吸着測定（ＤＶＳ）装置で吸湿性を測定した。試験結果は表９に示すとおりである。吸湿性試験のＤＶＳパターンは図１６に示すとおりである。
Figure 2018501289
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１０年版付録ＸＩＸＪ医薬物吸湿性試験指導原則、試験条件：２５℃±１℃、８０％相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
無吸湿性又は実質的に無吸湿性：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
結果によれば、本発明で提供するマレイン酸塩の結晶形Ｃは８０％相対湿度の条件下で保存して平衡になった際の重量増加が１．０１％であり、吸湿性が低く、医薬品の長期保存に有利である。また、この結晶形は吸湿性が低いため、製造時に特別な乾燥条件が不要になり、製造及び後処理のプロセスをある程度で簡素化でき、工業生産が容易になる。この結晶形は種々の湿度条件において含水率の変化がほとんどないため、厳しい保存条件を求めず、製品の保存及び品質管理のコストを大幅に削減でき、高い経済的価値を持っている。
実施例１０
［本発明におけるマレイン酸塩の結晶形Ｃと特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩとの安定性の比較試験］
１０．０ｍｇのマレイン酸塩の結晶形Ｃを特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩと１：１で混合して１．０ｍＬの溶媒に加え、撹拌して懸濁液とし、２５℃において５００ｒｐｍの速度で２４時間磁気撹拌し、遠心分離した固体をＸＲＰＤ測定した。結果は表１０に示すとおりである。
Figure 2018501289
結果によれば、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩはいずれも本発明の結晶形Ｃに変わった。本発明の結晶形Ｃは特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩよりも安定している。
実施例１１
［式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃの安定性試験］
本発明で製造した結晶形Ｃを５℃、２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３３０日保存し、そのＸＲＰＤを測定した。試験結果は表１１に示すとおりである。結晶形Ｃの上記３つの条件で３３０日保存後と保存前のＸＲＰＤはそれぞれ図１７、図１８、図１９に示すとおりである（図１７の上図、図１８の上図、図１９の上図は結晶形Ｃ的保存前のＸＲＰＤパターンである）。
Figure 2018501289
結果によれば、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃは、５℃、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度の条件下で３３０日保存した結果、結晶形に変化がないため、本発明で提供する式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃは良好な安定性を有する。
実施例１２
［本発明におけるマレイン酸塩の結晶形と特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩとの溶解度の比較試験］
本発明のマレイン酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂと特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩの試料をそれぞれｐＨ１．８ＳＧＦ（人工模擬胃液）と高純度水に入れて懸濁液を調製し、１時間後、４時間後及び２４時間後の溶液における試料の含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。試験結果は表１２に示すとおりである。
Figure 2018501289
上述した比較結果から、ｐＨ１．８ＳＧＦ（人工模擬胃液）及び高純度水における１時間後、４時間後及び２４時間後の溶解度について、本発明のマレイン酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｂは、特許ＣＮ１０１９１８３９０Ｂに記載のマレイン酸塩の結晶形ＩＩよりも溶解度が高いことが分かる。

Claims (39)

  1. ６．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、２２．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
    Figure 2018501289
  2. ５．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１８．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  3. ５．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１８．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  4. １３．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  5. １３．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  6. 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に一致することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  7. 無水物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａ。
  8. 式（Ｉ）化合物とマレイン酸を単一の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の混合系において反応させ、撹拌して晶析させることにより得ることを含み、
    前記複数種の有機溶媒の混合溶媒は、任意の比率で混合できることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
  9. 前記有機溶媒はケトン類、アルコール類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、炭化水素基ニトリル、環状エーテル、Ｃ３−Ｃ１０のアルカンであることを特徴とする請求項８に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
  10. 前記有機溶媒はアセトン、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘプタンであることを特徴とする請求項９に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
  11. 前記式（Ｉ）化合物とマレイン酸との反応のモル比は１：２〜１：５の範囲であることを特徴とする請求項８に記載の結晶形Ａの製造方法。
  12. 有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. 癌の予防、治療又は阻害用の医薬を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａの使用。
  14. 乳癌治療薬を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ａの使用。
  15. ５．４°±０．２°、１３．５°±０．２°、１９．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  16. １０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１５に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  17. １０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１６に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  18. ９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  19. ９．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１８に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  20. 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に一致することを特徴とする請求項１５に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  21. 水和物であることを特徴とする請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
  22. 本発明で製造したマレイン酸塩の結晶形Ａを水又は水含有溶媒中で撹拌して晶析させることにより得るか、又は本発明で製造したマレイン酸塩の結晶形Ａを６０％以上の高湿度条件下に置くことにより得ることを含むことを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
  23. 有効量の請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｂと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  24. 癌の予防、治療又は阻害用の医薬を製造するための請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｂの使用。
  25. 乳癌治療薬を製造するための請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｂの使用。
  26. １４．２°±０．２°、１５．２°±０．２°、２３．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  27. １０．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２６に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  28. １０．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２７に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  29. ２３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  30. ２３．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２９に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  31. 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に一致することを特徴とする請求項２６に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ。
  32. 式（Ｉ）化合物とマレイン酸を単一の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の混合系において反応させ、撹拌して晶析させることにより得るか、又はアモルファスマレイン酸塩を単一の有機溶媒又は複数種の有機溶媒の混合系において撹拌して晶析させることにより得ることを含み、
    前記複数種の有機溶媒の混合溶媒は、任意の比率で混合できることを特徴とする請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
  33. 前記有機溶媒はケトン類、アルコール類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、炭化水素基ニトリル、環状エーテル、ニトロ炭化水素、Ｃ３−Ｃ１０のアルカンであることを特徴とする請求項３２に記載の結晶形Ｃの製造方法。
  34. 前記有機溶媒はアセトン、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、ｎ−ヘプタンであることを特徴とする請求項３３に記載の製造方法。
  35. 前記式（Ｉ）化合物とマレイン酸の反応のモル比は１：１〜１：１．５の範囲であることを特徴とする請求項３２に記載の製造方法。
  36. 有効量の請求項２６〜３１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｃと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  37. 癌の予防、治療又は阻害用の医薬を製造するための請求項２６〜３１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｃの使用。
  38. 乳癌治療薬を製造するための請求項２６〜３１のいずれか１項に記載のマレイン酸塩の結晶形Ｃの使用。
  39. 有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａ、又は有効量の請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂ、又は有効量の請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｃ、又は有効量の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005418A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of neratinib and salts thereof
CN108299391A (zh) * 2016-08-25 2018-07-20 杭州领业医药科技有限公司 来那替尼二马来酸盐的晶型及其制备方法和药物组合物
WO2018134843A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Polymorphic forms of (e)-n-{4-[3-chloro-4-((pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3-cyano-7- ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide, its maleate salt and process for preparation thereof
WO2018189695A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Lupin Limited Neratinib crystalline forms and process for preparation thereof
WO2019015394A1 (zh) * 2017-07-17 2019-01-24 苏州科睿思制药有限公司 一种来那替尼单马来酸盐的晶型及其制备方法和用途
US11034656B2 (en) 2017-11-20 2021-06-15 Teligene Ltd. Maleate salts of (E)-N-(3-cyano-7-ethoxy-4-((4-phenoxyphenyl)amino) quinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide and crystalline forms thereof
CN107698563B (zh) * 2017-11-23 2020-10-30 江苏创诺制药有限公司 制备马来酸来那替尼晶型的方法
CN108299394A (zh) * 2018-02-28 2018-07-20 江苏创诺制药有限公司 来那替尼二马来酸盐晶型及其制备方法
CN110357855A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 江苏创诺制药有限公司 一种来那替尼盐酸盐晶型及其制备方法
CN109053683A (zh) * 2018-07-27 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 来那替尼马来酸盐晶型c的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型c
CA3115872A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN111087384A (zh) * 2018-10-23 2020-05-01 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物马来酸盐的晶型

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500712A (ja) * 2007-10-17 2011-01-06 ワイス・エルエルシー （ｅ）−ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドのマレイン酸塩およびその結晶形態

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
AU2006249598A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500712A (ja) * 2007-10-17 2011-01-06 ワイス・エルエルシー （ｅ）−ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドのマレイン酸塩およびその結晶形態

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ編, 「最新 創薬化学 下巻」, vol. ３４７〜３６５頁, JPN6014029314, 1999, ISSN: 0003887170 *
平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0003887169 *
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003887168 *

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