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TW201726606A - 作為免疫調節劑之化合物 - Google Patents

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TW201726606A
TW201726606A TW105133344A TW105133344A TW201726606A TW 201726606 A TW201726606 A TW 201726606A TW 105133344 A TW105133344 A TW 105133344A TW 105133344 A TW105133344 A TW 105133344A TW 201726606 A TW201726606 A TW 201726606A
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methyl
chloro
biphenyl
amino
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TW105133344A
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English (en)
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革新 楊
提摩西 P 康納利
大衛 B. 法藍尼森
凱薩琳 A 葛藍特－楊
皮亞希那 希瓦瓦山
大衛 R 蘭利
昭興 孟
艾瑞克 莫
凱爾 E 帕希拉
馬克 喬治 索尼爾
力強 孫
向東 王
徐寧寧
汝良 朱
保羅 麥可 史格拉
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明大體上係關於作為免疫調節劑之化合物。本文提供化合物、包含此化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步關於包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療各種疾病，包括癌症及感染性疾病。

Description

作為免疫調節劑之化合物
本發明大體上係關於作為PD-1/PD-L1蛋白/蛋白及CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之抑制劑的化合物。本文提供化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療各種疾病，包括癌症及感染性疾病。
漸進式死亡-1(CD279)為T細胞上之受體，已展示其在與其任一配體(漸進式死亡-配體1(PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2(CD273、B7-DC))結合時抑制來自T細胞受體之活化信號(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。當表現PD-1之T細胞接觸表現其配位體之細胞時，響應於抗原性刺激之功能活性(包括增殖、細胞激素分泌及細胞溶解活性)減少。PD-1/PD-配體相互作用下調感染或腫瘤消退期間，或產生自身耐受性期間之免疫反應(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ等人,Annu.Rev.Immunol.2008；26：電子版)。慢性抗原刺激，諸如在腫瘤疾病或慢性感染期間出現之慢性抗原刺激，致使T細胞表現升高含量之PD-1且在針對慢性抗原之活性方面功能異常(評述於Kim及Ahmed,Curr Opin Imm,2010中)。此稱為「T細胞耗竭」。B細胞亦呈現PD-1/PD-配體抑制及「耗竭」。
亦已展示PD-L1與CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity 27：111- 122(2007))。已展示PD-L1/CD80對表現免疫細胞之相互作用為抑制作用。已展示阻斷此相互作用即消除此抑制相互作用(Paterson AM等人,J Immunol.,187：1097-1105(2011)；Yang J等人,J Immunol.Aug 1；187(3)：1113-9(2011))。
已展示使用PD-L1之抗體阻斷PD-1/PD-L1相互作用恢復且增強多種系統中之T細胞活化。患有晚期癌症之患者受益於使用針對PD-L1之單株抗體治療(Brahmer等人,New Engl J Med 2012)。腫瘤之臨床前動物模型已展示藉由單株抗體阻斷PD-1/PD-L1路徑可提高免疫反應且對多種組織學上獨特腫瘤產生免疫反應(Dong H,Chen L.J Mol Med.2003；81(5)：281-287；Dong H,Strome SE,Salamoa DR等人,Nat Med.2002；8(8)：793-800)。
干擾PD-1/PD-L1相互作用亦在慢性感染系統中展示提高之T細胞活性。小鼠之慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染亦展現藉由阻斷PD-L1改良病毒清除率及恢復免疫性(Barber DL,Wherry EJ,Masopust D等人,Nature 2006；439(7077)：682-687)。感染HIV-1之人類化小鼠展示CD4+T細胞可提高針對病毒血症之保護及減少病毒消耗(Palmer等人,J.Immunol 2013)。經由針對PD-L1之單株抗體阻斷PD-1/PD-L1可恢復來自HIV患者(Day,Nature 2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,Nature Med.2006；D'Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood 2007；Kaufmann,Nature Imm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol.2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoS Path.2009；Nakamoto,Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni,J.Virol. 2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人,Gastroenterology,2012；Boni等人,Gastro.,2012；Penna等人,J Hep,2012；Raziorrough,Hepatology 2009；Liang,World J Gastro.2010；Zhang,Gastro.2008)之T細胞之活體外抗原特異性功能。
亦已展示阻斷PD-L1/CD80相互作用刺激免疫性(Yang J.等人,J Immunol.8月1日；187(3)：1113-9(2011))。已展示由阻斷PD-L1/CD80相互作用產生的免疫刺激經由與阻斷另外PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用組合而增強。
假設免疫細胞表現型之改變為敗血性休克之重要因素(Hotchkiss等人,Nat Rev Immunol(2013))。其包括PD-1及PD-L1含量增加及T細胞凋亡(Guignant等人,Crit.Care(2011))。針對PD-L1之抗體可降低免疫細胞凋亡之水準(Zhang等人,Crit.Care(2011))。此外，缺乏PD-1表現之小鼠與野生型小鼠相比對敗血性休克症狀更具抗性(Yang J.等人,J Immunol.8月1日；187(3)：1113-9(2011))。研究已揭示使用抗體阻斷PD-L1相互作用可抑制不當免疫反應且改善疾病症狀。
除增強對慢性抗原之免疫反應以外，亦已展示阻斷PD-1/PD-L1路徑增強對疫苗接種(包括在慢性感染之情形下的治療性疫苗接種)之反應J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人,The Journal of Experimental Medicine,第205卷,第3期,第543-555頁,2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人,The Journal of Immunology,第182卷,第2期,第980-987頁,2009；M.-Y.Song,S.-H.Park,H.J.Nam,D.-H.Choi及Y.-C.Sung,The Journal of Immunotherapy,第34卷,第3期,第297-306頁,2011)。
PD-1路徑為由慢性感染及腫瘤疾病期間之慢性抗原刺激引起的T細胞衰竭中之關鍵抑制分子。經由靶向PD-L1蛋白阻斷PD-1/PD-L1相互作用已展示可在活體外及活體內恢復抗原特異性T細胞免疫功能，包括在處理腫瘤或慢性感染中提高對接種疫苗之反應。
因此，需要阻斷PD-L1與PD-1或CD80之相互作用的藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2016年10月11日申請之美國非臨時專利申請案15/290,167之優先權,其主張2015年10月15日申請之美國臨時專利申請案第62/242,072號之益處,該等案特此以全文引用之方式併入。
申請者發現具有作為PD-L1與PD-1及CD80之相互作用之抑制劑的活性的有效化合物，因此可適用於治療性投與以提高癌症或感染(包括治療性疫苗)中之免疫性。提供此等化合物以用作具有對於其可用藥性重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值之藥劑。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；Z為氫、-CH3或-OR1；其中 R1係選自氫、C3-C6烯基、鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；n為1、2、3或4；X係選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、視情況經一或兩個鹵基取代之C3-C6環烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、- C(O)N(CH3)2、、、、嗎啉基、四 氫哌喃基、視情況經羥基取代之吡咯啶酮基及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基；Rg係選自氫及C1-C4烷基；以及Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡 咯、四氫哌喃及，其中q為0、1、2、3或4，且其中t、z及Rz如 下所定義；A係選自-CH2O-、-OCH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-C(O)NH-及-NHC(O)-，其中各基團經繪製以使得其左側連接於R2且其右側連接於苯基環； R2係選自 及；其中 Rm係選自氫、C1-C3烷基、-C≡C-Ph、鹵基、鹵基C1-C3烷基及 Rn係選自氫、C1-C3烷基、鹵基、鹵基C1-C3烷基及； Y係選自氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及鹵基；R5係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基、鹵基C1-C3烷基及 RL係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C3烷基；R6及R50係選自氫、-(CH2)NRcRd、-C(O)NRcRd、-NHC(O)(CH2)tNRcRd、-O-(CH2)nC(O)NRcRd、-O-(CH2)nNRcRd、C1-C6烷 氧基視情況經一或兩個額外羥基取代之羥基C1-C6烷氧基、、 n為1、2、3或4；t為0、1、2、3或4；w為1、2、3或4，其限制條件為當Z為H、-CH3或-OCH3時，w為3或4； z為1、2或3；R80為氫或C1-C3烷基；各Rz獨立地選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷基羰基、醯胺基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基、二(C1-C4烷基)胺基、鹵基、鹵基C1-C4烷氧基、鹵基C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、嗎啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、側氧基、苯基及苯基C1-C4烷基，其中該苯基及該苯基C1-C4烷基之苯基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基及鹵基之基團取代；Rc及Rd獨立地選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基羰基、雜環基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基羰基、羥基C1-C6烷基及羥基C1-C4烷基羰基，其中該醯胺基C1-C4烷基、該胺基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基之該烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；其中該羥基C1-C4烷基及該羥基C1-C4烷基羰基之該烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基之該芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基之該環烷基部分及該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基之該雜環基部分各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵基之基團取代； Re及Rf與其所連接之原子一起形成選自嗎啉及之環； Q係選自S、S(O)2、O及NRp；其中Rp係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基C1-C4烷基、C1-C4烷胺基C1-C4烷基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)胺基C1-C3烷基、羥基C1-C4烷基、吡啶基及視情況經甲氧基取代之苯基；其限制條件為R5、R6、R6及R50中之一者不為氫；以及 R7為氫或；其中n、z、t及Rz如以上在R6中所定義；其限制 條件為RL及R7中之一者不為氫；各R3獨立地選自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C4烷基；以及R4係選自-(CH2)pCHO、-(CH2)pCO2H、-(CH2)nOH、-C(O)NR100R101、-CH(CH3)NRqR8及-(CH2)nNRqR8；其中R100及R101係選自氫、C1-C6烷基及視情況經另一羥基取代之羥基(C1-C6烷基)；或R100及R101與其所連接之氮原子一起形成視情況經羧基取代之六員環；p為o、1、2或3；n為1、2、3或4；Rq係選自氫、C1-C4烷基、苯甲基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷基、鹵基C1-C4烷基、視情況經第二羥基取代之羥基C1-C6烷基及視情況經氰基取代之吡啶基(C1-C3烷基)；以及R8係選自氫、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羥基C1-C6烷基，其中該羧基C1-C6烷基及該羥基C1-C6 烷基之該烷基部分視情況經一個羥基或苯基取代，其中該苯基視情況 進一步經羥基取代；、 Rw為-CONH2，R9係選自氫、苯甲基及甲基；各R9'獨立地選自氫及C1-C3烷基；R10係選自氫、C1-C3烷基及苯甲基；R11係選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；以及R60係選自氫、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基，或R8及Rq與其所連接之氮原子一起形成選自以下之環： 及；其中 s為0、1或2；z為1、2或3；Q'係選自CHR13''、S、O、NH、NC(O)OC1-C6烷基、N(CH2)2OH及 NCH3；R12及R12'獨立地選自氫、-CO2H、羥基C1-C4烷基、側氧基及-C(O)NHSO2R16；R13及R13'獨立地選自氫、羥基C1-C4烷基、側氧基及-CO2H；R13''係選自羥基C1-C3烷基及-CO2H；各R14獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、鹵基、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRc'Rd'及苯氧基羰基，其中該苯基視情況經硝基取代，其中Rc'及Rd'獨立地選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；以及R16係選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲胺基及咪唑基，其經甲基取代。在一第一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-OR1；其中R1係選自氫、C3-C6烯基；鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、視情況經一或兩個鹵基取代之C3-C6環烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、 、、、嗎啉基、四氫哌喃基、視 情況經羥基取代之吡咯啶酮基及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基； Rg係選自氫及C1-C4烷基；以及Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯及四氫哌喃，其中q為0、1、2、3或4。
在一第二實施例中，m為1且R3為鹵基。在一第三實施例中，A為-CH2O-。在一第四實施例中，R2為
在一第五實施例中，R1為-(CH2)nAr，其中n為1且Ar為視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之吡啶基：C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、氰基及鹵基。在一第六實施例中，Y及R5獨立地選自-CH3及鹵基。在一第七實施例中，R6及R50中之一者為氫且另一者係選自-O-(CH2)nNRcRd及
在一第八實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-OR1；其中R1係選自氫、C3-C6烯基；鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、視情況經一或兩個鹵基取代之C3-C6環烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、 、、、嗎啉基、四氫哌喃基、視 情況經羥基取代之吡咯啶酮基及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基；Rg係選自氫及C1-C4烷基；以及Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯及四氫哌喃，其中q為0、1、2、3或4；m為1；R3為鹵基； A為-CH2O-；且R2為
在第二態樣中，本發明提供一種式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；R1係選自氫、鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；其中n為1、2、3或4；X係選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、C3-C6環烷 基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、、、嗎啉 基、四氫哌喃基、視情況經羥基取代之吡咯啶酮基及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基，Rg係選自氫及C1-C4烷基； Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯及四氫哌喃，其中q為0、1、2、3或4；R2係選自 及；其中 Rm及Rn係選自氫、C1-C3烷基、鹵基及鹵基C1-C3烷基；Y係選自氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及鹵基；R5及RL係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C3烷基；R6係選自氫、-O-(CH2)nNRcRd、 及；其中 n為1、2、3或4；t為0、1、2或3；z為1、2或3；各Rz獨立地選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷基羰基、醯胺基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基、二(C1-C4烷基)胺基、鹵基、鹵基C1-C4烷氧基、鹵基C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、苯基及苯基C1-C4烷基；Rc及Rd獨立地選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基羰基、雜芳基C1-C4烷基及羥基C1-C4烷基；其中該醯胺基C1-C4烷基、該胺基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基及該雜芳基C1-C4烷基之該烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；其中該羥基C1-C4烷基之該烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基之該芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基之該環烷基部分及該雜芳基C1-C4烷基之該雜芳基部分各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵基之基團取代； Re及Rf與其所連接之原子一起形成選自嗎啉及之環； Q係選自S、O及NRp；其中Rp係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基C1-C4烷基、C1-C4烷胺基C1-C4烷基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4 烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)胺基C1-C3烷基、羥基C1-C4烷基、吡啶基及視情況經甲氧基取代之苯基；其限制條件為R5及R6中之一者不為氫；以及 R7為氫或；其中n、z、t及Rz如以上在R6中所定義；其限制 條件為RL及R7中之一者不為氫；各R3獨立地選自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C4烷基；以及R4係選自-(CH2)pCHO、-(CH2)nOH及-(CH2)nNRqR8，其中p為0、1、2或3；n為1、2、3或4；Rq係選自氫、C1-C4烷基及苯甲基；以及R8係選自 、、、及；其中 Rw為-CO2H或-CONH2，R9係選自氫、苯甲基及甲基；各R9'獨立地選自氫及甲基；R10係選自氫、C1-C3烷基及苯甲基；以及R11係選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；或 R8及Rq與其所連接之氮原子一起形成選自以下之環 及；其中 s為0、1或2；z為1、2或3；Q'係選自CHR13'、S、O、-N(CH2)2OH及NCH3；R12係選自氫、-CO2H、羥基C1-C4烷基及-C(O)NHSO2R16；R13係選自氫、羥基C1-C4烷基及-CO2H；R13'係選自羥基C1-C3烷基及-CO2H；R14係選自C1-C4烷氧基羰基、羧基、鹵基、羥基、羥基C1-C4烷基及-NRc'Rd'；其中Rc'及Rd'獨立地選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；以及R16係選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲胺基及咪唑基，其經甲基取代。
在第二態樣之第一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自氫、甲氧基及-(CH2)吡啶基，其經一個選自甲基磺醯基、醯胺基及氰基之基團取代。
在第二態樣之第二實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自氫、甲氧基及-(CH2)吡啶基，其經一個選自甲基磺醯基、醯胺基及氰基之基團取代，且R2為
在第二態樣之第三實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自氫、甲氧基及-(CH2)吡啶基，其經一個選自甲基磺醯基、醯胺基及氰基之基團取代；R2為 且R5為氫。
在第二態樣之第四實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自氫、甲氧基及-(CH2)吡啶基，其經一個選自甲基磺醯基、醯胺基及氰基之基團取代；R2為 且R6為氫。
在第二態樣之第五實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為
在第二態樣之第六實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為
且RL為氫。
在第二態樣之第七實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為
且R7為氫。
在第三態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在第四態樣中，本發明提供一種提高、刺激、調節及/或增加有需要之個體之免疫反應的方法，該方法包含投與個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在第四態樣之一第一實施例中，方法進一步包含在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與其他藥劑。在一第二實施例中，其他藥劑為抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑及/或免疫反應調節劑。
在第五態樣中，本發明提供一種抑制有需要之個體之癌細胞的生長、增殖或癌轉移的方法，該方法包含投與個體治療有效量之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。在第一實施例中，癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、頭頸部鱗狀細胞 癌、食道癌、胃腸道癌及乳癌、及血液惡性病。
在第六態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之感染性疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其治療學上可接受之鹽。在第六態樣之一第一實施例中，感染性疾病由病毒引起。在一第二實施例中，病毒係選自HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳突狀瘤病毒及流感病毒。
在第七態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之敗血性休克之方法，該方法包含投與個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在第八態樣中，本發明提供式(I)化合物或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
除非本文中另有特別陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個或一或多個。
如本文所用，片語「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」指至少一種化合物、該等化合物之至少一種鹽或其組合。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括式(I)化合物；兩種式(I)化合物；式(I)化合物之鹽；式(I)化合物及一或多種式(I)化合物之鹽；及兩種或更多種式(I)化合物之鹽。
除非另外規定，否則具有不飽和價數之任何原子假定具有足以使價數飽和的氫原子。
在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。
下文列出用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適用於該等 術語，因為其單獨地或作為較大群組的一部分而用於整個本說明書中(除非在特定情況下以其他方式加以限制)。本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。
如本文所用，術語「C2-C4烯基」指具有二至四個碳原子之烴，其含有一或兩個雙鍵。
如本文所用，術語「C2-C6烯基」指具有二至六個碳原子之烴，其含有一個或兩個雙鍵。
如本文所用，術語「C2-C4烯基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之C2-C4烯基。
如本文所用，術語「C1-C3烷氧基」指經由氧原子連接於母分子部分之C1-C3烷基。
如本文所用，術語「C1-C4烷氧基」指經由氧原子連接於母分子部分之C1-C4烷基。
如本文所用，術語「C1-C4烷氧基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之C1-C4烷氧基。
如本文所用，術語「C1-C6烷氧基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之C1-C6烷氧基。
如本文所用，術語「C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之C1-C4烷氧基羰基。
如本文所用，術語「C1-C4烷氧基羰胺基」係指經由-NH基團連接於母分子部分之C1-C4烷氧基羰基。
如本文所用，術語「C1-C3烷基」係指衍生自含有一至三個碳原子之 直鏈或分支鏈飽和烴之基團。
如本文所用，術語「C1-C4烷基」係指衍生自含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之基團。
如本文所用，術語「C1-C6烷基」係指衍生自含有一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之基團。
如本文所用，術語「C1-C4烷基醯胺基」係指-C(O)NHR，其中R為C1-C4烷基。
如本文所用，術語「C1-C4烷基醯胺基C1-C4烷基」指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之C1-C4烷基醯胺基。
如本文所用，術語「C1-C4烷胺基」係指-NHR，其中R為C1-C4烷基。
如本文所用，術語「C1-C4烷胺基C1-C4烷基」指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之C1-C4烷胺基。
如本文所用，術語「C1-C4烷基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之C1-C4烷基。
如本文所用，術語「C1-C4烷基磺醯基」係指經由磺醯基連接於母分子部分之C1-C4烷基。
如本文所用，術語「醯胺基」係指-C(O)NH2。
如本文所用，術語「醯胺基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之醯胺基。
如本文所用，術語「胺基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之胺基。
如本文所用，術語「芳基」係指苯基或雙環稠環系統，其中該等環 中之一者或兩者為苯基。雙環稠環系統由苯基與四至六員芳族或非芳族碳環稠合組成。本發明之芳基可經由基團中之任何可取代碳原子連接於母分子部分。芳基之代表性實例包括(但不限於)茚滿基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。
如本文所用，術語「芳基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之芳基。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(O)-。
如本文所用，術語「羧基」係指-CO2H。
如本文所用，術語「羧基C2-C6烯基」係指經由C2-C6烯基連接於母分子部分之羧基。
如本文所用，術語「羧基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之羧基。
如本文所用，術語「羧基C1-C6烷基」係指經由C1-C6烷基連接於母分子部分之羧基。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN。
如本文所用，術語「C3-C6環烷基」係指具有三至六個碳原子及零個雜原子之飽和單環烴環系統。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「C3-C10環烷基」係指具有三至十個碳原子及零個雜原子之飽和單環烴環系統。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。含有七至十個原子之環烷基可為單環或稠合、螺環或橋接雙環結構。
如本文所用，術語「(C3-C6環烷基)C1-C3烷基」係指經C3-C6環烷基 取代之C1-C3烷基。
如本文所用，術語「(C3-C10環烷基)C1-C4烷基」指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之C3-C10環烷基。
如本文所用，術語「二(C1-C4烷基)醯胺基」係指-C(O)NR2，其中各R為C1-C4烷基。R基可相同或不同。
如本文所用，術語「二(C1-C4烷基)醯胺基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之二(C1-C4烷基)醯胺基。
如本文所用，術語「二(C1-C4烷基)胺基」係指-NR2，其中各R為C1-C4烷基。R基可相同或不同。
如本文所用，術語「二(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之二(C1-C4烷基)胺基。
如本文所用，術語「甲醯基」係指-C(O)H。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「鹵基C1-C4烷氧基」指經由氧原子連接於母分子部分之鹵基C1-C4烷基。
如本文所用，術語「鹵基C1-C3烷基」係指經一個、兩個或三個鹵素原子取代之C1-C3烷基。
如本文所用，術語「鹵基C1-C4烷基」係指經一個、兩個或三個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
如本文所用，術語「鹵基C1-C4烷基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之鹵基C1-C4烷基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的五或六員環芳族基。五員環具有兩個雙鍵且六員 環具有三個雙鍵。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基及噻吩基。
如本文所用，術語「雜芳基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之雜芳基。
如本文所用，術語「雜環基」係指含有一、二、三或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的四、五、六或七員環。四員環具有零個雙鍵，五員環具有零至兩個雙鍵，且六及七員環具有零至三個雙鍵。術語「雜環基」亦包括雜環基環與另一單環雜環基或四至六員芳族或非芳族碳環；以及橋接雙環基團稠合的雙環基團，諸如7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基及2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基。本發明之雜環基可經由基團中之任何碳原子或氮原子連接於母分子部分。雜環基之實例包括(但不限於)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、噻吩基及硫嗎啉基。
如本文所用，術語「雜環基C1-C4烷基」係指經一個雜環基取代之C1-C4烷基。
如本文所用，術語「雜環基C1-C4烷基羰基」係指經由羰基連接於母分子部分之雜環基C1-C4烷基。雜環基C1-C4烷基經由C1-C4烷基連接於羰基。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH。
如本文所用，術語「羥基C1-C6烷氧基」係指經羥基取代之C1-C6烷 氧基。
如本文所用，術語「羥基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之羥基。
如本文所用，術語「羥基C1-C6烷基」係指經由C1-C6烷基連接於母分子部分之羥基。
如本文所用，術語「羥基C1-C4烷基羰基」指經由羰基連接於母分子部分之羥基C1-C4烷基。羥基C1-C4烷基經由C1-C4烷基連接於羰基。
如本文所用，術語「(NRcRd)C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之NRcRd基團。
如本文所用，術語「(NReRf)C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之NReRf基團。
如本文所用，術語「硝基」係指-NO2。
如本文所用，術語「側氧基」係指=O。
如本文所用，術語「苯基C1-C4烷基」係指經由C1-C4烷基連接於母分子部分之苯基。
如本文所用，術語「苯基羰基」係指經由羰基連接於母分子部分之苯基。
如本文所用，術語「苯氧基」係指經由氧原子連接於母分子部分之苯基。
如本文所用，術語「苯氧基羰基」係指經由羰基連接於母分子部分之苯氧基。
如本文所用，術語「吡啶基(C1-C3)烷基」係指經由C1-C3烷基連接於母分子部分之吡啶基。
如本文所用，術語「磺醯基」係指-SO2-。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可形成亦在本發明範疇內之鹽。除非另外指示，否則提及本發明化合物應理解為包括提及一或多種其鹽。術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)，例如當式(I)化合物含有鹼性部分(諸如胺或吡啶或咪唑環)與酸性部分(諸如羧酸)時。醫藥學上可接受之(亦即生理學上可接受之無毒)鹽為較佳，諸如可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子不會明顯促進鹽之毒性或生物活性。然而，其他鹽可用於例如製備期間可使用之分離或純化步驟，因此涵蓋在本發明之範疇內。式(I)化合物之鹽例如可藉由使式(I)化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，繼而凍乾來形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如用乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等鹽)、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、順丁烯二酸鹽(用順丁烯二酸形成)、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽(用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸 鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如用硫酸形成之彼等鹽)、磺酸鹽(諸如本文中提及之彼等鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(諸如甲磺酸鹽)、十一烷酸鹽及其類似鹽。
例示性鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；鋇、鋅及鋁鹽；用有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如三烷胺(諸如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二環己胺或類似醫藥學上可接受之胺，及用胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)形成之鹽。鹼性含氮基團可用如下試劑四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他物質。較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
前藥之各種形式為此項技術中熟知的且描述於以下中：a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯,(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson and H.Bundgaard編,第5章,第113-191頁(Harwood Academic Publishers,1991)；及d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化以獲得含有以重量計量等於或大於99%之式(I)化合物之組合物(「實質上純」)，其隨後如本文所描述使用或調配。此類「實質上純」式(I)化合物亦作為本發明之部分涵蓋在本文中。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。本發明意欲獲得穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括有效抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質及/或CD80/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用或有效治療或預防癌症或感染性疾病(諸如敗血性休克、HIV或B型肝炎、C型肝炎及D型肝炎)的單獨本發明化合物的量或所主張化合物之組合的量或與其他活性成分組合之本發明化合物的量。
如本文所用，「治療」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物易患該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解該疾病病況，亦即使得疾病病況消退。
本發明化合物意欲包括本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之製程，使用適當同位素標記試劑替代原先使用之未標記試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基，諸如-CD3。
根據式(I)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可藉由適合於欲治療之病狀的任何方式投與，其可取決於位點特異性治療之需要或欲傳遞之式(I)化合物之量。如下類別之醫藥組合物亦涵蓋在本發明內，其包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之無毒載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及必要時其他活性成分。式(I)化合物可藉由任何適合途徑投與，較佳呈適於此類途徑之醫藥組合物形式且用預期治療有效之劑量。本發明之化合物及組合物可以含有醫藥學上可接受之習知載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式例如經口，經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有其他組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)。載劑混合物可填充至明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可例如以口服劑型或輸注形式投與。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可以包含約0.1至1000mg、較佳約0.25至250mg且更佳約0.5至100mg範圍內之量的活性成分的錠劑或膠囊形式提供。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病狀及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法確定。
本文中涵蓋之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合之口服製劑經口傳遞。例示性口服製劑包括(但不限於)例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性及油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿劑及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知 之任何方法製備以便製造意欲經口投與之醫藥組合物。為了提供醫藥學上適口的製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之試劑。
錠劑可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之適合於製備錠劑之無毒賦形劑製備。例示性賦形劑包括(但不限於)例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可為未經塗佈的或藉由已知技術經塗佈以掩蓋口味較差藥物之不佳味道，或延緩活性成分在胃腸道中之崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味覺掩蔽材料包括(但不限於)羥基丙基-甲基纖維素及羥基丙基-纖維素。例示性延時材料包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其鹽與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣；磷酸鈣；及高嶺土)製備。
軟明膠膠囊可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)；及至少一種油介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)製備。
可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種適合於製備水性懸浮液之賦形劑製備水性懸浮液。適合於製備水性懸浮液之例示性賦形劑包括(但不限於)例如懸浮劑，諸如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、褐藻酸鈉、褐藻 酸、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基-氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜糖。
油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽懸浮於植物油(諸如花生油；橄欖油；芝麻油；及椰子油)；或礦物油(諸如液體石蠟)中製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟；硬石蠟；及鯨蠟醇。為了提供適口的油性懸浮液，可將上文已描述之甜味劑中之至少一者及/或至少一種調味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。
分散性粉末及顆粒可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種分散及/或濕潤劑；至少一種懸浮劑；及/或至少一種防腐劑製備。適合的分散劑、濕潤劑及懸浮劑如上文已描述。例示性防腐劑包括(但不限於)例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。另外，可分散粉末及顆粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)例如甜味劑、調味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽之乳液可 例如以水包油乳液形式製備。包含式(I)化合物之乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。油相可由例如(但不限於)以下各者提供：植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟；及其混合物。儘管該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪與油之混合物。適合乳化劑包括(但不限於)例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。其亦較佳包括油與脂肪。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適合用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯或此項技術中所熟知之其他物質。
式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽亦可例如靜脈內、皮下及/或肌肉內經由任何醫藥學上可接受且適合之可注射形式傳遞。例示性可注射形式包括(但不限於)例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，該等媒劑及溶劑諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可自無菌粉末或顆粒，使用針對用於經口投與之調配物所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙 醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中較佳且廣泛已知。活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)或具有環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下製備：1)將至少一種式(I)化合物溶解於油相(諸如大豆油與卵磷脂之混合物)中；2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合；及3)處理組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)製備；且無菌油性懸浮液可用可接受之無菌無毒溶劑或懸浮介質(諸如無菌不揮發性油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)；及脂肪酸(諸如油酸))製備。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型之界面活性劑，諸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界 面活性劑(BASF))或其他類似聚合物傳遞基質；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解液，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯基吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥基丙基-環糊精及3-羥基丙基-環糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用於增強本文所述之式的化合物的傳遞。
本發明之醫藥學上活性化合物可根據藥劑學習知方法處理以產生用於向包括人類及其他哺乳動物之患者投與之藥劑。醫藥組合物可進行諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
所投與之化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病狀之給藥方案視多種因素而定，該等因素包括個體之年齡、體重、性別、醫學病狀、疾病類型、疾病之嚴重性、投與途徑及頻率及所用特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可常規地使用標準方法確定。每公斤體重約0.001至100mg，較佳每公斤體重約0.0025至約50mg且最佳每公斤體重約0.005至10mg之日劑量可為適當的。日劑量可以每天一至四次劑量投與。其他給藥時程包括每週一次劑量及每兩天週期一次劑量。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適當的佐劑組合以指示投與途徑。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、 烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合且隨後經製錠或囊封以便於投與。此類膠囊或錠劑可含有如活性化合物於羥基丙基甲基纖維素中之分散液中可提供之控制釋放調配物。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之選自醫藥學上可接受之任何載劑、佐劑及媒劑的另一試劑。本發明之替代性組合物包含本文所述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質，從而引起PD-L1阻斷。阻斷PD-L1可提高對哺乳動物(包括人類)之癌細胞及感染性疾病之免疫反應。
在一個態樣中，本發明係關於使用式(I)化合物或其鹽活體內治療個體，使得可抑制癌性腫瘤之生長。可單獨使用式(I)化合物或其鹽以抑制癌性腫瘤之生長。或者，式(I)化合物或其鹽可與下述其他免疫原性藥劑或標準癌症治療結合使用。
在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體之腫瘤細胞之生長的方法，其包含投與個體治療有效量之式(I)化合物或其鹽。
在一個實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之式(I)化合物或其鹽。癌症之實例包括生長可使用本發明化合物抑制之疾病，包括通常對免疫療法起反應之癌症。治療之較佳癌症之非限制性實例包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺癌)、乳癌、結腸癌及肺 癌(例如非小細胞肺癌)。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制生長之難治性或復發性惡性病。
可使用本發明方法治療之其他癌症的實例包括骨癌；胰臟癌；皮膚癌；頭頸癌；皮膚或眼內惡性黑色素瘤；子宮癌；卵巢癌；直腸癌；肛門區癌；胃癌；睾丸癌；子宮癌；輸卵管癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；陰道癌；外陰癌；霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；食道癌；小腸癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；慢性或急性白血病，包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病；兒童實體腫瘤；淋巴細胞性淋巴瘤；膀胱癌；腎癌或尿道癌；腎盂癌；中樞神經系統(CNS)贅瘤；原發性CNS淋巴瘤；腫瘤血管生成；脊軸腫瘤；腦幹神經膠質瘤；垂體腺瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；表皮樣癌；鱗狀細胞癌；T細胞淋巴瘤；環境誘發性癌症，包括由石棉誘發之癌症；及該等癌症之組合。本發明亦適用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症(Iwai等人,(2005)Int.Immunol.17：133-144)。
視情況，式(I)化合物或其鹽可與另一免疫原性藥劑組合，該另一免疫原性藥劑諸如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞激素之基因轉染的細胞(He等人,(2004)J.Immunol.173：4919-28)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。
在人類中，已展示一些腫瘤具有免疫原性，諸如黑色素瘤。預期藉 由利用PD-L1阻斷提高T細胞活化之臨限值，預期活化宿主之腫瘤反應。
PD-L1阻斷可與疫苗接種方案組合。已設計出針對腫瘤之許多實驗性疫苗接種策略(參見Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring：730-738；亦參見Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines,第61章,第3023-3043頁,於DeVita,V.等人(編),1997,Cancer：Principles and Practice of Oncology.第五版中)。在此等策略中之一者中，使用自體或同種異體腫瘤細胞製備疫苗。已展示此等細胞疫苗在腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF時最有效。已展示GM-CSF為用於腫瘤疫苗接種之抗原呈現之有效活化劑(Dranoff等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
各種腫瘤中基因表現及大規模基因表現模式之研究已產生所謂腫瘤特異性抗原之定義(Rosenberg,S A(1999)Immunity 10：281-7)。在諸多情形下，此等腫瘤特異性抗原為腫瘤中及出現腫瘤之細胞中表現的分化抗原，例如黑色素細胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要的是，經展示，許多此等抗原可為宿主中發現之腫瘤特異性T細胞的標靶。PD-L1阻斷可與表現於腫瘤中之重組蛋白質及/或肽之集合結合使用以產生針對此等蛋白質之免疫反應。此等蛋白質通常被免疫系統視為自體抗原且因此對其具耐受性。腫瘤抗原亦可包括蛋白質端粒酶，其為合成染色體端粒所需且在超過85%人類癌症中及僅有限數目之體細胞組織中表現(Kim,N等人,(1994)Science 266：2011-2013)。(可藉由各種方法保護此等體細胞 組織免受免疫攻擊)。腫瘤抗原亦可為由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列(亦即費城染色體(Philadelphia chromosome)中之bcr-abl)之間產生融合蛋白之體細胞突變而表現於癌細胞中之「新抗原」或來自B細胞腫瘤之個體基因型。
其他腫瘤疫苗可包括人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可與PD-L1阻斷結合使用之腫瘤特異性抗原的另一形式為自腫瘤組織自身分離之經純化熱休克蛋白質(HSP)。此等熱休克蛋白質含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且此等HSP高效地傳遞至抗原呈現細胞以引起腫瘤免疫性(Suot,R & Srivastava,P(1995)Science 269：1585-1588；Tamura,Y.等人,(1997)Science 278：117-120)。
樹突狀細胞(DC)為可用於引發抗原特異性反應之有效抗原呈現細胞。DC可離體產生且負載有各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞提取物(Nestle,F.等人,(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DC亦可藉由基因方法轉導以亦表現此等腫瘤抗原。DC亦已與腫瘤細胞直接融合以用於免疫目的(Kugler,A.等人,(2000)Nature Medicine 6：332-336)。作為疫苗接種之方法，DC免疫作用可與PD-L1阻斷有效組合以活化更有效抗腫瘤反應。
PD-L1阻斷亦可與標準癌症治療組合。PD-L1阻斷可與化學治療方案有效組合。在此等情況下，可減少所投與化學治療劑之劑量(Mokyr,M.等人,(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。此類組合之一實例為本發明化合物與達卡巴嗪(dacarbazine)組合用於治療黑色素瘤。此類組合之另一實例為本發明化合物與介白素-2(IL-2)組合用於治療黑色素瘤。支持 PD-L1阻斷與化學療法組合使用之科學基本原理在於作為大部分化學治療化合物之細胞毒性作用結果的細胞死亡應使得抗原呈現路徑中腫瘤抗原之含量增加。可經由細胞死亡而與PD-L1阻斷產生協同作用的其他組合療法為輻射、手術及激素去除。此等方案中各在宿主中產生腫瘤抗原源。血管生成抑制劑亦可與PD-L1阻斷組合。抑制血管生成引起腫瘤細胞死亡，從而可將腫瘤抗原饋至宿主抗原呈現路徑中。
本發明化合物亦可與如下雙特異性化合物組合使用，該等雙特異性化合物使表現Fcα或Fcγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞(參見例如美國專利第5,922,845號及第5,837,243號)。可使用雙特異性化合物靶向兩個獨立抗原。舉例而言，抗Fc受體/抗腫瘤抗原(例如Her-2/neu)之雙特異性抗體已用於使巨噬細胞靶向腫瘤位點。此靶向可更有效地活化腫瘤特異性反應。此等反應之T細胞臂藉由使用PD-L1阻斷來增強。或者，可藉由使用結合於腫瘤抗原及樹突狀細胞特異性細胞表面標記之雙特異性化合物將抗原直接傳遞至DC。
腫瘤藉由多種機制逃避宿主免疫監視。許多此等機制可藉由使腫瘤所表現且具免疫抑制性之蛋白質不活化來克服。其尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人,(1986)J.Exp.Med.163：1037-1050)、IL-10(Howard,M.& O'Garra,A.(1992)Immunology Today 13：198-200)及Fas配體(Hahne,M.等人,(1996)Science 274：1363-1365)。結合於且阻斷此等實體中之每一者的抑制劑可與本發明化合物組合使用以抵消免疫抑制劑之作用且促進宿主之腫瘤免疫反應。
活化宿主免疫反應之化合物可與PD-L1阻斷組合使用。其包括樹突狀細胞表面上之活化DC功能及抗原呈現的分子。抗CD40化合物能夠有效 替代輔助T細胞活性(Ridge,J.等人,(1998)Nature 393：474-478)且可與PD-L1阻斷結合使用(Ito,N.等人,(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。用T細胞共刺激分子(諸如CTLA-4(例如美國專利第5,811,097號)、OX-40(Weinberg,A.等人,(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人,(1997)Nature Medicine 3：682-685(1997)及ICOS(Hutloff,A.等人,(1999)Nature 397：262-266))活化化合物亦可用於提高T細胞活化水準。
骨髓移植目前用於治療多種造血來源之腫瘤。雖然移植物抗宿主病為此治療之後果，但可自移植物與腫瘤反應獲得治療益處。PD-L1阻斷可用於提高供體移植之腫瘤特異性T細胞的有效性。
本發明之其他方法用於治療已暴露於特定毒素或病原體之患者。因此，本發明之另一態樣提供一種治療個體之感染性疾病的方法，其包含投與個體治療有效量之式(I)化合物或其鹽。
類似於如上所述其於腫瘤之應用，式(I)化合物或其鹽可單獨或作為佐劑、與疫苗組合用於刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。其包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B、C或D型)、流感病毒、疱疹、梨形鞭毛蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-L1阻斷尤其適用於針對由在感染過程中呈現改變之抗原的感染物(諸如HIV)所確立之感染。此等新穎抗原決定基在投藥時識別為外來的，因此引起強T細胞反應，其不會因經由PD-1所產生之負信號抑制。
引起可藉由本發明方法治療之感染的病原性病毒之一些實例包括HIV、肝炎(A、B、C或D型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV及埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合細胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒腦炎病毒。
引起可藉由本發明方法治療之感染的病原菌的一些實例包括衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lymes disease)細菌。
引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性真菌的一些實例包括念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌(Aspergillus)(煙麯黴(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴(Mucorales)屬(毛黴菌(mucor)、犁頭黴(absidia)、根黴(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌 (Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性寄生蟲的一些實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲、微小巴倍蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
在所有以上方法中，PD-L1阻斷可與免疫療法之其他形式組合，諸如細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)，或雙特異性抗體療法，其使腫瘤抗原之呈現提高(參見例如Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123)、疫苗或改變基因表現之試劑。
本發明化合物可引起且放大自體免疫反應。實際上，使用腫瘤細胞及肽疫苗誘發抗腫瘤反應揭示多種抗腫瘤反應涉及抗自體反應性(在抗CTLA-4+GM-CSF調節之B 16黑色素瘤中觀測到去色素(van Elsas等人,見上文)；Trp-2疫苗接種小鼠中之去色素(Overwijk,W.等人,(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96：2982-2987)；由TRAMP腫瘤細胞疫苗引起之自體免疫性前列腺炎(Hurwitz,A.(2000),見上文)，在人類臨床試驗中觀測到黑色素瘤肽抗原疫苗接種及白斑病(Rosenberg,S A及White, D E(1996)J.Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)：81-4)。
因此，可考慮抗PD-L1阻斷與各種自體蛋白結合使用以便設計高效產生針對此等自體蛋白之免疫反應之疫苗接種方案用於疾病治療。舉例而言，阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)涉及腦中之澱粉樣蛋白沈積物中之a.β.肽之不當聚積；針對澱粉樣蛋白之抗體反應能夠清除此等澱粉樣蛋白沈積物(Schenk等人,(1999)Nature 400：173-177)。
其他自體蛋白亦可用作標靶，諸如用於過敏及哮喘治療之IgE及用於類風濕性關節炎治療之TNFα。最終，對各種激素之抗體反應可藉由使用式(I)化合物或其鹽誘發。對生殖激素之中和抗體反應可用於避孕。對特定腫瘤生長所需之激素及其他可溶性因子的中和抗體反應亦可視為可能的疫苗接種標靶。
上文關於抗-PD-L1抗體之用途所述的類似方法可用於誘發治療性自體免疫反應以治療具有其他自體抗原(諸如阿茲海默氏病中之澱粉樣蛋白沈積物，包括A.β.，細胞激素(諸如TNF α)及IgE)之不當聚積的患者。
本發明化合物可用於藉由共投與式(I)化合物或其鹽與相關抗原(例如疫苗)刺激抗原特異性免疫反應。因此，在另一態樣中，本發明提供一種提高個體對抗原之免疫反應的方法，其包含投與個體：(i)抗原；及(ii)式(I)化合物或其鹽，使得個體對抗原之免疫反應提高。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。此類抗原之非限制性實例包括以上部分中所論述之抗原，諸如上文所論述之腫瘤抗原(或腫瘤疫苗)、或來自上文所述之病毒、細菌或其他病原體的抗原。
如先前所述，本發明化合物可與一或多種其他治療劑(例如細胞毒性劑、放射毒性劑或免疫抑制劑)共投與。本發明化合物可在另一治療劑之 前、之後或同時投與，或可與其他已知療法(例如抗癌療法，例如輻射)共投與。此類治療劑尤其包括抗贅生性劑，諸如小紅莓(doxorubicin)(阿德力黴素(adriamycin))、順鉑(cisplatin)、博萊黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(decarbazine)及環磷醯胺羥基脲，其本身僅在對患者具毒性或亞毒性之含量下有效。順鉑每四週以100mg/mL劑量經靜脈內投與一次，且阿德力黴素每21天以60-75mg/ml劑量經靜脈內投與一次。共投與式(I)化合物或其鹽與化學治療劑提供兩種經由不同機制操作之抗癌劑，其產生針對人類腫瘤細胞之細胞毒性效應。此類共投與可解決因耐藥性出現或腫瘤細胞之抗原性改變而將使其不與肽起反應所致的問題。
包含式(I)化合物或其鹽及使用說明書之套組亦屬於本發明之範疇。套組可進一步含有至少一種其他試劑。套組通常包括指示套組內含物之預期用途的標籤。術語標籤包括在套組上或與套組一起供應或以其他方式伴隨套組之任何書面或記錄材料。
以上其他治療劑在與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians'Desk Reference(PDR)中所示或由一般技術者以其他方式確定之彼等量使用。在本發明方法中，此類其他治療劑可在投與本發明化合物之前、同時或之後投與。
在一個實施例中，式(I)化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用，其IC50值如藉由PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析所量測，為20μM或低於20μM，例如0.48至20μM。
實例
本發明在以下實例中進一步定義。應理解實例僅為了說明而提供。 依據以上論述及實例，熟習此項技術者可判明本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種變更及修改以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所述之說明性實例限制，而是由其隨附之申請專利範圍限定。
如本發明中所用，以下術語具有所示含義：THF表示四氫呋喃，min表示分鐘，rt或RT或Rt表示室溫或滯留時間(內容將指示)，h或hr表示小時，EtOAc表示乙酸乙酯，DCM表示二氯甲烷，Me表示甲基，MeOH表示甲醇，DMF表示N,N-二甲基甲醯胺，DMSO表示二甲亞碸，TFA表示三氟乙酸，DIPEA表示二異丙基乙胺，TBTU表示四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基，hex表示己烷，Dibal-H或DIBAL-H表示氫化二異丁鋁，Tf2O表示三氟甲烷磺酸酐，p-TsOH表示對甲苯磺酸，DAST表示三氟化(二乙胺基)硫，EtOH表示乙醇，dppf表示1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵，Ph表示苯基，DIAD表示偶氮二甲酸二乙酯，TBS表示三丁基矽烷基，ACN或MeCN表示乙腈，TEA表示三乙胺，OAc表示乙酸酯，AcOH表示乙酸，sat'ed或sat'd表示飽和，且DCE表示二氯乙烷。
實例1001至1087如下所述製備。
LC-MS方法
條件N-1：
管柱=Phenomenex，2.0 X 50mm，3μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4分鐘；終止時間=5分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm
溶劑A=0.1% TFA於10%甲醇/90%水中之溶液
溶劑B=0.1% TFA於90%甲醇/10%水中之溶液
烘箱溫度=40℃
中間物：(2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇
在N2鼓泡下攪拌4-(2-(3-溴苯氧基)乙基)嗎啉(0.404g，1.411mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(0.35g，1.411mmol)於THF(7ml)及0.5M磷酸三鉀水溶液(7.08ml，3.54mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(0.033g，0.042mmol)，繼續鼓泡10分鐘。在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到深色油，在矽膠管柱(0-20% DCM/MeOH)上純化，得到(2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(0.4g，1.222mmol，87%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 328.3,RT(滯留時間)=2.67分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.43-7.37(m,1H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.85(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.15(t,J=5.8Hz,2H),3.79-3.69(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),2.25(s,3H)。
中間物：5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
在0℃下向(2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(0.2 g，0.611mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.116g，0.672mmol)及三苯基膦(0.192g，0.733mmol)於THF(5ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.144ml，0.733mmol)於THF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物16小時。用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋溶劑，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-10% DCM/MeOH)純化殘餘物，得到5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.15g，0.311mmol，51.0%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 482.3,RT=3.629分鐘。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.15g，0.311mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(0.118g，0.622mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物中添加Cs2CO3(0.223g，0.685mmol)、NaI(4.67mg,0.031mmol)。在75℃下加熱反應混合物3小時，隨後使其冷卻至室溫。用EtOAc及水稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相且經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAC之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.08g，0.134mmol，43.0%產率)。LC/MS(條件N-1)：m/z 597.2,RT= 3.713分鐘。
實例1001：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
向(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(0.042g，0.401mmol)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.08g，0.134mmol)於DMF(1mL)中之反應混合物中添加三乙醯氧基氫硼化鈉(0.085g，0.401mmol)及乙酸(0.01mL)。隨後在室溫下攪拌反應混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
產物產量為10.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 687.25,RT=1.59分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.89-6.83(m,2H),5.41-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H),4.01(q,J=13.2Hz,2H),3.74-3.67(m,1H),3.62(dd,J=11.2,6.4Hz,1H),3.57(t,J=4.2Hz,4H),3.15(br.s.,1H),2.92-2.83(m,1H),2.73(s,1H),2.70(t,J=5.7Hz,2H),2.47(br.s.,4H),2.24(s,3H)。
實例1002：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1002由(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸,5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈根據如對於實例1001所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分 鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 701.26,RT=1.60分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.02(d,J=8.1Hz,2H),8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H),3.91(s,2H),3.60-3.53(m,5H),3.53-3.48(m,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.71(t,J=5.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.23-1.18(m,3H)。
中間物：2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸第三丁酯由2-(3-溴苯氧基)乙酸第三丁酯遵循對於5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序製備。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),8.91(t,J=1.9Hz,2H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),6.97-6.84(m,3H),6.67(s,1H),5.25(d,J=3.0Hz,4H),4.56(s,2H),2.27(s,3H),1.52-1.44(m,9H)。
中間物：2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸
在室溫下攪拌2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.27g，0.451mmol)及TFA(0.694mL，9.01mmol)於DCM(5mL)中之混合物3小時。濃縮反應混合物至乾，得到2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸(0.3g，0.457 mmol，100%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 542.2,RT=4.13分鐘。
中間物：(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在室溫下向2-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)乙酸(0.1g，0.184mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(0.030g，0.239mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加DIPEA(0.129mL，0.737mmol)及TBTU(0.077g，0.239mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用EtOAc、飽和NaHCO3稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.094g，0.154mmol，83%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 612.3,RT=4.0分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,2H),8.14-8.08(m,1H),7.93(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),6.98-6.93(m,2H),6.93-6.88(m,1H),6.65(s,1H),5.25(d,J=3.5Hz,4H),4.68(d,J=11.3Hz,2H),3.81-3.52(m,5H),2.32-2.22(m,3H),2.09(td,J=5.8,3.1Hz,1H),1.98(tt,J=8.7,4.5Hz, 1H)。
實例1003：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
向(R)-2-胺基-3-羥基丙酸(0.019g，0.177mmol)、(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.031g，0.051mmol)於DMF(1mL)中之反應混合物中添加乙酸(0.014mL，0.253mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後添加氰基硼氫化鈉(0.011g，0.177mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220 nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 701.23,RT=1.34分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.40-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.01-3.89(m,2H),3.68-3.08(m,8H),2.24(s,3H),1.97-1.77(m,2H)。
實例1004：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1004由(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸、(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 715.25,RT=1.37分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.50(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.28(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),3.90(s,2H),3.65(d,J=11.4Hz,1H),3.61-3.51(m,3H),3.46-3.27(m,3H),2.23(s,3H),1.93-1.75(m,2H),1.25(s,3H)。
實例1005：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1005由(S)-哌啶-2-甲酸、(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為11.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 725.3,RT=1.41分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.02-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.51-7.46(m,2H), 7.39-7.32(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=7.7Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.38-5.32(m,2H),5.27(s,2H),4.77(s,1H),4.73(s,1H),3.93(d,J=13.6Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.47-3.28(m,4H),2.96(d,J=11.4Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.28-2.21(m,3H),1.94-1-1.63(m,8H)。
實例1006：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1006根據對於實例1003所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為10.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1 mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 701.23,RT=1.31分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=9.5Hz,2H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.37(d,J=8.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.34-4.26(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.64-3.27(m,5H),3.15(t,J=5.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.98-1.69(m,2H)。
實例1007：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1007根據對於實例1003所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10 mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 725.27,RT=1.38分鐘。
實例1008：(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例1008根據對於實例1003所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10 mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱；Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 727.25,RT=1.44分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.02(br.s.,2H),8.49(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.41-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.79(s,1H),4.74(s,1H),3.99(d,J=13.6Hz,1H),3.83(d,J=13.2Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.47-3.27(m,4H),2.94(d,J=10.6Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.25(s,3H),1.93(d,J=3.7Hz,1H),1.84(dd,J=13.0,3.9Hz,2H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈由3-(3-溴苯氧基)丙酸第三丁酯遵循對於(S)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 365.30,RT=4.207分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.95-8.87(m,2H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.96-6.83(m,3H),6.68-6.61(m,1H),5.25(d,J=11.0Hz,4H),4.42-4.32(m,2H),3.78-3.51(m,5H),3.50(s,1H),2.85-2.77(m,2H),2.30-2.23(m,3H),2.12-1.95(m,2H)。
實例1009：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1009根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為10.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 715.25,RT=1.37分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),6.82(br.s.,1H),5.42-5.32(m,2H),5.29(s,2H),4.24(br.s.,2H),4.10-3.98(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.63(dd,J=11.2,6.8Hz,1H),3.59-3.43(m,3H),3.36-3.25(m,2H),3.18(d,J=5.5Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.27-2.20(m,3H),1.98-1.77(m,2H)。
實例1010：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲 基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1010根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：70℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含三氟乙酸之水；溫度：70℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 729.3,RT=1.41分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,1H),9.03(s,1H),8.50(s,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J=7.0Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H), 7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.81(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.23(br.s.,2H),4.01(br.s.,2H),3.68-3.57(m,5H),3.36-3.26(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.23(s,3H),1.84(br.s.,1H),1.77(s,1H),1.25(s,3H)。
實例1011：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1011根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.1mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之 水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 739.282,RT=1.47分鐘。
實例1012：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲酸
實例1012根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為10.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：70℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含三氟乙酸之水；溫度：70℃；梯度：0% B，經3分鐘0- 100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 711.25,RT=1.44分鐘。
中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯
向3-溴酚(0.625mL，5.78mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.569mL，5.78mmol)及K2CO3(0.959g，6.94mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應物至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(1.2g，4.81mmol，83%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.19-7.15(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.87(ddd,J=8.1,2.4,1.3Hz,1H),4.14-4.11(m,2H),3.76(t,J=6.3Hz,2H),2.26(五重峰,J=6.1Hz,2H)。
中間物：(3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇
在N2鼓泡下攪拌1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(0.6g，2.405mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(0.597g，2.405mmol)於THF(12ml)及0.5M磷酸三鉀水溶液(12.02mL，6.01mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(0.057g，0.072mmol)，繼續鼓泡10分鐘。在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠(0-50% EtOAc/hex)上純化殘餘物，得到(3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(0.58g，1.995mmol，83%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M-OH]+ 273.15,RT=4.073分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.45-7.39(m,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.95-6.90(m,2H),6.88-6.85(m,1H),4.80(d,J=5.5Hz,2H),4.20-4.14(m,2H),3.79(t,J=6.4Hz,2H),2.31-2.26(m,5H)。
中間物：5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛
在0℃下向5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.379g，2.194mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.379g，2.194mmol)及三苯基膦(0.523g，1.995mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.393ml，1.995mmol)於THF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物16小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/hex)純化，得到5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛(0.46g，1.033mmol，51.8%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 11.47(s,1H),9.73(s,1H),7.58(s,1H),7.50(dd,J=6.5,2.3Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.00-6.84(m,3H),6.66(s,1H),5.30-5.21(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.79(t,J=6.4Hz,2H),2.42-2.25(m,5H)。
中間物：5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在70℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛(0.3g，0.674mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.154g，1.010mmol)及CS2CO3(0.263g，0.808mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物3小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠(0-50%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之所要產物5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.3g，0.534mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.92(dd,J=4.3,2.0Hz,2H),8.12(t,J=2.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.46(t,J=4.5Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.69(s,1H),5.31-5.21(m,4H),4.21-4.14(m,2H),3.84-3.71(m,2H),2.33-2.23(m,5H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在80℃下加熱5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.2g，0.356mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.037g，0.427mmol)及K2CO3(0.059g，0.427mmol)、NaI(0.053g，0.356mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠(0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.13g，0.212mmol，59.6%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 612.3,RT=3.711分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),8.92(dd,J=3.4,2.1Hz,2H),8.11(t,J=1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.95-6.84(m,3H),6.68(s,1H),5.25(s,4H),4.36(ddt,J=7.2,4.9,2.4Hz,1H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),2.95(td,J=8.6,5.1Hz,1H),2.76(d,J=10.0Hz,1H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.56(dd,J=10.0,5.3Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),2.30-2.27(m,3H),2.26-2.15(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.82-1.72(m,1H)。
實例1013：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1013根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經 由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 725.303,RT=1.36分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(d,J=5.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.34(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.81(d,J=13.9Hz,1H),3.64(d,J=13.9Hz,1H),3.46(br.s.,1H),3.16-3.11(m,1H),2.90(br.s.,1H),2.73(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.54(m,4H),2.48-2.42(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.26-2.20(m,3H),1.97(dd,J=13.0,7.2Hz,1H),1.89-1.85(m,2H),1.82-1.66(m, 2H),1.54(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
實例1014：(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丁酸
實例1014根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為93%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 715.288, RT=1.27分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(s,1H),9.02(s,1H),8.45(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.34(s,2H),5.29-5.24(m,2H),4.17(d,J=6.6Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),3.92-3.86(m,1H),3.73(d,J=5.1Hz,2H),3.46(br.s.,1H),2.71(dd,J=9.4,6.4Hz,1H),2.59-2.41(m,6H),2.39-2.30(m,2H),2.25(s,3H),2.22-2.20(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.59-1.48(m,1H)。
實例1015：(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)乙醯胺
實例1015根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱： Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 698.31,RT=1.397分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm8.99(s,1H),9.02(s,1H),8.44(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.17(br.s.,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.12(q,J=6.4Hz,2H),2.70(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.53(m,5H),2.45-2.40(m,1H),2.31(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.26-2.21(m,3H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.78(s,3H),1.53(d,J=4.4Hz,1H)。
實例1016：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1016根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。進一步經由製備型LC/MS用以下條件純化物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為9.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 701.27, RT=1.338分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),9.02(s,1H),8.51(br.s.,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.41-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.09-3.94(m,4H),3.71(d,J=6.6Hz,1H),3.61(d,J=10.3Hz,1H),3.15(br.s.,1H),2.80-2.71(m,1H),2.68-2.55(m,3H),2.39(d,J=9.5Hz,1H),2.23(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.55(br.s.,1H)。
實例1017：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1017根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱： Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 715.282,RT=1.29分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),9.03(s,1H),8.50(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),6.81(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.04(t,J=6.2Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.61(d,J=11.4Hz,1H),3.54(br.s.,1H),2.75-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33(d,J=9.5Hz,1H),2.23(s,3H),1.97(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),1.88(dd,J=12.7,5.7Hz,2H),1.54(br.s.,1H),1.23(s,3H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在70℃下加熱5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.075g，0.134mmol)、(R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.022g，0.160mmol)及K2CO3(0.022g，0.160mmol)及NaI(0.020g，0.134mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後有機相經無水Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱(0-20% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.025g，0.040mmol，29.9%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 626.3,RT=2.949分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.92(t,J=2.3Hz,2H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.37-7.29(m,3H),6.94-6.83(m,3H),6.66(s,1H),5.28-5.21(m,4H),4.06(t,J=6.3Hz,2H),3.84(br.s.,1H),2.60-2.52(m,3H),2.35-2.25(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.88-1.23(m,6H)。
實例1018：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1018根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為17.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 739.318,RT=1.46分鐘。
實例1019：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1019根據對於實例1018所述之條件製備。粗物質經由製備型 LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為23.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 739.318,RT=1.47分鐘。
中間物：(3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇
在N2鼓泡下攪拌(3-溴苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.2g，4.18mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(1.036g，4.18mmol)於THF(25ml)及0.5M磷酸三鉀水溶液(25.06ml，12.53mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(0.099g，0.125mmol)，繼續鼓泡10分鐘。在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小 時。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到深色油，其藉由矽膠(0-70% EtOAc/hex)純化，得到(3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(1.33g，97%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M-OH]+ 311.3,RT=4.74分鐘。
中間物：4-((3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
在0℃下向5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.699g，4.05mmol)、(3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(1.33g，4.05mmol)及三苯基膦(1.168g，4.45mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.877mL，4.45mmol)於THF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物16小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/hex)純化，得到4-((3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(1.03g，2.132mmol，52.7%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 11.52-11.38(m,1H),9.77-9.50(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.48(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),6.91(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),6.86(ddd,J=8.2,2.4,0.8Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.65(s,1H),5.24-5.18(m,2H),2.29-2.22(m,3H),1.02-1.00(m,9H),0.25-0.22(m,6H)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在75℃下加熱4-((3'-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(1.02g，2.111mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.322g，2.111mmol)及CS2CO3(0.826g，2.53mmol)於DMF(10mL)中之攪拌混合物2小時。隨後冷卻反應物至室溫。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc之己烷溶液)純化粗分離物，得到呈黃色固體狀之5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.5g，1.031mmol，48.8%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 485.14,RT=3.933分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(s,1H),9.53(s,1H),9.04(t,J=1.9Hz,2H),8.56(t,J=2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J=6.5Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),6.80-6.61(m,3H),5.49(s,2H),5.41(s,2H),2.23(s,3H)。
中間物：(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯 氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.2g，0.412mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.108g，0.454mmol)及K2CO3(0.074g，0.536mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後加熱至80℃後維持2小時。冷卻反應物至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.311mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.99-8.82(m,2H),8.11(t,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.25(d,J=5.8Hz,4H),4.11-4.03(m,2H),3.35(q,J=6.3Hz,2H),2.34-2.25(m,3H),2.01(t,J=6.3Hz,2H),1.50-1.38(m,9H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.08g，0.125mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋反應物，用飽 和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之5-((5-((3'-(3-胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.053g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 542.3,RT=3.673分鐘。
中間物：N-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)丙烯醯胺
在室溫下向5-((5-((3'-(3-胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.06g，0.111mmol)及丙烯酸(9.87μl,0.144mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加DIPEA(0.058mL，0.332mmol)及TBTU(0.046g，0.144mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc、飽和NaHCO3稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之N-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)丙烯醯胺(0.066g，0.111mmol，100%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 596.24,RT=4.17分鐘。
實例1020：(S)-1-(4-((3'-(3-丙烯醯胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1020根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經35分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 709.28,RT=1.684分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(s,2H),8.46(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.51-7.44(m,2H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.20 (dd,J=17.1,10.1Hz,1H),6.07(d,J=17.2Hz,1H),5.57(d,J=10.3Hz,1H),5.38-5.32(m,2H),5.26(s,2H),4.03(t,J=5.9Hz,2H),3.94-3.86(m,2H),3.74(d,J=12.8Hz,1H),3.30(q,J=6.4Hz,2H),3.17(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.40(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.90-1.84(m,2H),1.70(d,J=9.5Hz,1H),1.51(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
實例1021：(R)-2-((4-((3'-(3-丙烯醯胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1021根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為94%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 685.24,RT=1.605分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.24-6.17(m,1H),6.11-6.04(m,1H),5.57(dd,J=10.3,1.8Hz,1H),5.42-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.10-3.97(m,4H),3.90(s,1H),3.73(dd,J=11.2,4.6Hz,1H),3.63(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),3.30(q,J=6.4Hz,2H),3.17(t,J=5.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.94-1.86(m,2H)。
中間物：(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲醇
在90℃下在微波照射下加熱(5-溴吡啶-3-基)甲醇(451mg,2.399mmol)、甲烷亞磺酸鈉(294mg,2.88mmol)、CuI(45.7mg,0.240mmol)、L-脯胺酸(55.2mg,0.480mmol)及NaOH(0.480mL，0.480mmol)於DMSO(4mL)中之攪拌混合物18小時。使經冷卻之混合物分配於乙酸乙酯與飽和NaCl之間。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠FCC(0-15% MeOH/DCM純化殘餘油狀物，得到呈黃色油狀之(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲醇(0.45g，2.404mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,氯 仿-d)δ ppm 9.00(br.s.,1H),8.81(br.s.,1H),8.25(s,1H),4.76(br.s.,2H),4.43(br.s.,1H),3.15-3.02(m,3H)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 188.10,RT=0.54分鐘。
中間物：3-(氯甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶
用SOCl2(0.877mL，12.02mmol)處理(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲醇(0.45g，2.404mmol)於DCM(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物3小時。蒸發反應物至乾，得到呈黃色固體狀之3-(氯甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 206.05,RT=1.775分鐘。
中間物：5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
在70℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-羥基苯甲醛(0.166g，0.373mmol)、3-(氯甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶鹽酸鹽(0.117g，0.485mmol)及Cs2CO3(0.267g，0.820mmol)、NaI(5.59mg,0.037mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物2小時。隨後冷卻反應物至室溫。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠(0-100% EtOAc之己烷溶液)純化粗分離物，得到呈黃色 固體狀之5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.18g，0.293mmol，79%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+=636.19,RT=4.534分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(t,J=4.5Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.71(s,1H),5.31-5.23(m,4H),4.20-4.12(m,2H),3.77(t,J=6.3Hz,2H),3.17(s,3H),2.35-2.21(m,5H)。
中間物：(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
在70℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.18g，0.293mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.033g，0.381mmol)及K2CO3(0.053g，0.381mmol)及NaI(0.044g，0.293mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠(0-20% MeOH/DCM純化粗分離物，得到呈白色固體狀之(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.11g，0.165mmol，56.5%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=665.25,RT=3.586分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(t,J=4.5Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),6.95-6.84(m,3H),6.70(s,1H),5.28(d,J=3.3Hz,4H),4.35(td,J=4.8,2.5Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),3.17(s,3H),2.94(td,J=8.6,5.1Hz,1H),2.75(d,J=9.8Hz,1H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.54(dd,J=10.0,5.3Hz,1H),2.34-2.26(m,4H),2.24-2.14(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.81-1.71(m,1H)。
實例1022：(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1022根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50 ℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 778.0,RT=1.400分鐘。
實例1023：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1023根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流 速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 754.2,RT=1.275分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=9.9Hz,2H),8.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.47-5.37(m,2H),5.29(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.08-3.96(m,4H),3.72-3.66(m,1H),3.60(dd,J=11.2,6.4Hz,2H),3.5-3.4(m,3H),3.12(t,J=5.5Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.49-2.45(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.25(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.88(d,J=6.6Hz,2H),1.55(br.s.,1H)。
實例1024：(S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1024根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 768.2,RT=1.323分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=8.1Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.82(br.s.,1H),5.42(s,2H),5.31(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),3.96(s,2H),3.60(d,J=11.0Hz,1H),3.53-3.51(m,1H),3.40(s,3H),2.75-2.70(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.35(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),2.25(s,3H),1.97(dd,J=13.0,7.2Hz,1H),1.88(d,J=6.6Hz,2H),1.53(d,J=8.4Hz,1H),1.26-1.18(m,3H)。
中間物：5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)- 2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛由3-溴-2-甲基酚根據對於5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛所述之程序製備。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29-10.26(m,1H),9.19(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.38(s,1H),7.92(s,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24-7.14(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.70(s,1H),5.31-5.25(m,4H),4.22-4.16(m,2H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),3.19-3.13(m,3H),2.31(五重峰,J=6.1Hz,2H),2.13-2.09(m,3H),2.07-2.01(m,3H)。
中間物：(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
在70℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.2g，0.318mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.036g，0.414mmol)及K2CO3(0.057g，0.414mmol)及NaI(0.048g，0.318mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後乾燥(Na2SO4)有機相。藉由矽膠(0-20% MeOH/DCM)純化粗分離物，得到呈淡黃色固體狀之(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.14g，0.206mmol，64.8%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 679.15,RT=3.586分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=6.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.27(d,J=8.8Hz,4H),4.37(td,J=4.8,2.5Hz,1H),4.12-4.08(m,2H),3.17(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.78-2.67(m,2H),2.58(dt,J=9.0,4.7Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.13-2.10(m,3H),2.08(s,1H),2.04-2.00(m,1H),1.92(s,3H),1.82-1.72(m,2H)。
實例1025：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1025根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為13.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 768.0,RT=1.472分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=7.3Hz,2H),8.57(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.08(d, J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.47-5.35(m,2H),5.34-5.21(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.09-4.02(m,2H),3.94(d,J=3.7Hz,2H),3.8-3.68(br.s.,3H),3.66-3.62(m,1H),3.58(d,J=4.8Hz,1H),3.08(t,J=5.9Hz,1H),2.76-2.72(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.48(m,1H),2.37(d,J=7.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.56(m,1H)。
實例1026：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1026根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持 0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 782.1,RT=1.497分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=5.1Hz,2H),8.57(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.34-5.25(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J=9.5Hz,2H),3.94(s,2H),3.68(br.s.,3H),3.59(d,J=11.4Hz,1H),3.51(d,J=11.4Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.46(d,J=8.4Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.55(d,J=4.0Hz,1H),1.22(s,3H)。
實例1027：(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1027根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為94%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 792.3,RT=1.596分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(s,1H),9.08(s,1H),8.47(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.32-5.21(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.05(d,J=9.5Hz,2H),3.84(d,J=13.6Hz,1H),3.69(d,J=13.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.14(d,J=4.4Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.81-2.73(m,1H),2.64(d,J=7.3Hz,4H),2.45-2.38(m,1H),2.34(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.00(d,J=5.9Hz,1H),1.94(d,J=6.6Hz,2H),1.82(m,4H),1.71(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.50(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
中間物：1-苯甲基-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯
在85℃下加熱1-苯甲基-4-羥基哌啶-4-甲腈(2g，9.25mmol)於MeOH(12mL)中之溶液及濃HCl(12mL，144mmol)之攪拌混合物18小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後濃縮且用1N NaOH中和，用2×EtOAc萃取，隨後用飽和NaCl洗滌經合併之有機相，乾燥(Na2SO4)。藉由矽膠(0-100% EtOAC之己烷溶液)純化粗產物，得到1-苯甲基-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯(1.44g，5.78mmol，62.5%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 250.15,RT=1.70分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.37-7.29(m,4H),7.28-7.22(m,1H),3.82-3.73(m,3H),3.54(s,2H),2.78-2.68(m,2H),2.40(td,J=11.9,2.6Hz,2H),2.12(td,J=12.7,4.6Hz,2H),1.62(dq,J=13.8,2.8Hz,2H)。
中間物：4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯
在室溫下在45psi下氫化1-苯甲基-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯(1.24g，4.97mmol)及Pd(OH)2/碳(0.140g，0.199mmol)於乙醇(25mL)中之攪拌混合物18小時。經由矽藻土塞(Celite®)過濾反應混合物，隨後用MeOH洗滌，濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯(0.72g，4.52mmol，91%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 160.03,RT=0.48分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.80-3.76(m,3H),3.02(td,J=12.0,3.0Hz,2H),2.91(dt,J=12.2,4.0Hz,2H),2.02-1.91(m,2H), 1.64-1.53(m,2H)。
中間物：1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯
1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯由4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯根據中間物(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈中所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 684.3,RT=3.688分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.29(s,1H),8.91(t,J=2.3Hz,2H),8.10(t,J=2.0Hz,1H),8.02(s,2H),7.95-7.91(m,1H),7.43(dd,J=5.5,3.5Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.67(s,1H),5.28-5.19(m,4H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),3.82-3.77(s,3H),2.81-2.74(m,2H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),2.46-2.36(m,2H),2.32-2.27(m,3H),2.15-1.97(m,4H),1.64(dd,J=13.8,2.5Hz,2H)。
實例1028：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1028根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-Luna 30×100mm S 10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經22分鐘10-90% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 773.3,RT=3.263分鐘。
實例1029：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1029根據對於實例1028所述之程序製備。經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含 0.1% TFA之水；梯度：經22分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 787.3,RT=3.24分鐘。1H NMR(400MHz,METHANOL-d)δ ppm 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.42-8.37(m,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.40-5.35(m,2H),5.31(s,2H),4.39-4.27(m,2H),4.17(t,J=5.0Hz,2H),4.04-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.59(d,J=12.0Hz,2H),3.45-3.38(m,2H),3.38-3.32(m,3H),2.36-2.20(m,4H),2.08(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.91(s,3H)。
實例1030：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1030根據對於實例1028所述之程序製備。經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經22分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含 有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 801.25,RT=3.256分鐘。1H NMR(400MHz,METHANOL-d)δ ppm 8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.42(t,J=2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J=7.0Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,2H),4.17(t,J=5.0Hz,2H),4.02(d,J=12.3Hz,1H),3.82(d,J=12.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(d,J=12.0Hz,2H),3.45-3.39(m,2H),3.37-3.32(m,2H),2.35-2.22(m,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J=14.3Hz,2H),1.91(s,3H),1.55(s,3H)。
中間物：(2-丙烯醯胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.24g，6.30mmol)及丙烯酸(0.476mL，6.94mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加DIPEA(4.40mL，25.2mmol)及TBTU(2.227g，6.94mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc、飽和NaHCO3稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體，藉由矽膠(0-100% EtOAc/hex)純化，得到呈白色固體狀之(2-丙烯醯胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.9g，4.20mmol，66.6%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 237.15,RT=2.556分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 6.48(br.s.,1H),6.26(dd,J=17.1,1.3Hz,1H),6.10(dd,J=17.1, 10.3Hz,1H),5.63(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),5.00(br.s.,1H),3.50-3.39(m,2H),3.31(q,J=5.7Hz,2H),1.50-1.37(m,9H)。
中間物：N-(2-胺基乙基)丙烯醯胺
在室溫下向(2-丙烯醯胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.36g，1.680mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加HCl(4 M之乙醚溶液，2.100mL，8.40mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應物，得到呈白色固體狀之N-(2-胺基乙基)丙烯醯胺鹽酸鹽(0.2g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 6.28(d,J=1.5Hz,1H),6.27(s,1H),5.73(dd,J=6.5,5.3Hz,1H),3.54(t,J=5.9Hz,2H),3.10(t,J=5.9Hz,2H)。
實例1031：(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)丙烯醯胺
實例1031由N-(2-胺基乙基)丙烯醯胺根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所 需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 724.1,RT=1.782分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05-8.96(m,2H),8.46-8.41(m,1H),8.07(br.s.,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),6.20(dd,J=17.2,10.3Hz,1H),6.05(d,J=17.2Hz,1H),5.55(d,J=9.9Hz,1H),5.34-5.27(m,2H),5.25(br.s.,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J=9.2Hz,2H),3.63-3.53(br.s.,2H),3.23(q,J=6.0Hz,2H),2.75-2.67(m,2H),2.56(d,J=6.2Hz,4H),2.47-2.40(m,1H),2.33(d,J=9.5Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
實例1032：(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1033：(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1032及實例1033根據如下程序製備：在室溫下向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(0.017g，0.015mmol)於THF(1mL)及MeOH(0.2mL)中之混合物中添加1N氫氧化鋰(0.038mL，0.038mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物，隨後添加數滴TFA及MeOH，過濾且經由製備型HPLC用如下條件純化：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經20分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2'-甲 基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸及(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸。
實例1032：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 777.25,RT=3.178分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.50(t,J=2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.09(s,1H),6.97(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.46-5.37(m,2H),5.34-5.25(m,2H),4.41-4.28(m,2H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),4.00(d,J=8.0Hz,2H),3.60(d,J=12.3Hz,2H),3.43-3.33(m,3H),2.36-2.19(m,9H),2.02(d,J=13.6Hz,2H)。
實例1033：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 759.25,RT=3.191分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 9.01-8.88(m,2H),8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.45(d,J=6.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.38(s,2H),5.34-5.29(m,2H),4.40-4.29(m,2H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),4.00-3.98(m,2H),3.59(d,J=11.8Hz,2H),3.44-3.36(m,4H),3.14(dt,J=3.3,1.6Hz,1H),2.37-2.21(m,7H),2.07-1.99(m,2H)。
實例1034：(R)-N-(2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)丙烯醯胺
實例1034由(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛及N-(2-胺基乙基)丙烯醯胺根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。進一步經由具有以下條件之製備型HPLC純化材料：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨；梯度：20-60% B，經15分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為22.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含 0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 777.1,RT=1.456分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.08(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),8.07(br.s.,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.20(d,J=7.7Hz,1H),7.14(br.s.,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),6.25-6.16(m,1H),6.05(d,J=16.9Hz,1H),5.55(d,J=9.9Hz,1H),5.42-5.34(m,2H),5.26(br.s.,2H),4.18(br.s.,1H),4.04(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.3(s,3H),3.23(d,J=5.5Hz,1H),3.18(s,1H),2.71(br.s.,1H),2.57(d,J=5.5Hz,4H),2.45(br.s.,1H),2.33(d,J=9.2Hz,1H),2.04(br.s.,3H),1.97(d,J=13.6Hz,3H),1.83(br.s.,3H),1.53(br.s.,1H)。
實例1035：(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1036：(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5- ((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1035及實例1036根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。
實例1035：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 791.25,RT=3.114分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 9.05(d,J=2.3Hz,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.49(t,J=2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.31(s,2H),4.41-4.27(m,2H),4.18(t,J=5.0Hz,2H),4.02-3.99(m,3H),3.60(d,J=11.5Hz,2H),3.46-3.40(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.37-2.23(m,4H),2.09(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.92(s,3H)。
實例1036：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 773.3,RT=3.20分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=7.3Hz,1H),5.37(s,2H),5.31(s,2H),4.33(q,J=13.1Hz,2H),4.18(t,J=4.8Hz,2H),4.03-3.97(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.60(d,J=11.5Hz,2H),3.51-3.36(m,4H),2.38-2.26(m,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J=13.6Hz, 2H),1.92(s,3H)。
實例1037：(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1037根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 787.3,RT=3.273分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.43(t,J=2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,2H),4.18(t,J=5.1Hz,2H),4.00(d,J=9.8Hz,1H),3.82(d,J=12.3Hz,1H),3.60(d,J=12.0Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.37-2.23(m,4H),2.11-2.07(m,3H),2.05-1.97(m,2H),1.92(s,3H),1.55(s,3H)。
實例1038：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1038根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 840.3,RT=1.443分鐘。
實例1039：(S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1039根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 854.3,RT=1.466分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=6.2Hz,2H),8.57(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),6.68(d, J=7.3Hz,1H),5.41(br.s.,2H),5.37-5.24(m,2H),4.04(d,J=7.7Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.60(d,J=11.7Hz,2H),3.59(s.,3H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),3.40(s.,3H),2.55(br.s.,2H),2.48-2.42(m,2H),2.31(t,J=10.6Hz,2H),2.07-2.00(m,3H),1.89-1.78(m,5H),1.59(d,J=12.5Hz,2H),1.27-1.17(m,3H)。
實例1040：(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1040根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 826.25,RT=3.158分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 9.12(d,J=2.3Hz,1H),9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.55(t,J=2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=6.8Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.11(s,1H),7.08(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),5.43(s,2H),5.33(s,2H),4.40-4.29(m,2H),4.18(t,J=5.1Hz,2H),4.05-3.99(m,3H),3.61(d,J=12.0Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.27(s,3H),2.33(dd,J=10.2,4.9Hz,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J=14.8Hz,2H),1.92(s,3H)。
實例1041：(S)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1041根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 840.25,RT=3.168分鐘。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 9.12(d,J=2.0Hz,1H),9.08(d,J=2.0Hz,1H),8.58(t,J=1.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.0Hz,1H),7.27(t,J=6.8Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),5.44(s,2H),5.35(s,2H),4.30(s,2H),4.19(t,J=4.8Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.81(d,J=12.0Hz,1H),3.62(d,J=11.5Hz,2H),3.47-3.41(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.37-2.26(m,4H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.93(s,3H),1.53(s,3H)。
實例1042：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(((1R,9aR)-八氫-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1042根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經 由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 739.3,RT=1.625分鐘。
實例1043：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(((1R,9aR)-八氫-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1043根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經35分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 763.4,RT=1.700分鐘。
中間物：3-((苯甲氧基)甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
在-78℃下，向吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(1.5g，6.17mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(2.0M THF溶液)(3.70mL，7.40mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時。在-78℃下逐滴添加((氯甲氧基)甲基)苯(1.255g，8.01mmol)之溶液。隨後，使溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。用NH4Cl水溶液淬滅反應物，隨後用EtOAc稀釋。隨後用水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/Hex)純化粗產物，得到呈透明油狀之3-((苯甲氧基)甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(1.9g，5.23mmol，85%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 386.20,RT=3.993分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.41-7.23(m,5H),4.58-4.46(m,2H),4.22-4.14(m,2H),3.66-3.53(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.37-2.18(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.49-1.41(m,9H),1.29-1.24(m,3H)。
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
在室溫下在50psi下氫化3-((苯甲氧基)甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(1.8g，4.95mmol)及氫氧化鈀/碳(0.209g，0.297mmol)於MeOH中之攪拌混合物18小時。經由矽藻土塞(Celite®)過濾反應混合物，隨後用MeOH洗滌，濃縮濾液，得到3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第 三丁酯3-乙酯(1.25g，4.57mmol，92%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+ 386.20,RT=3.177分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 4.21-4.11(m,2H),3.75-3.60(m,3H),3.49-3.31(m,3H),2.26-2.16(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.45-1.37(m,9H),1.28-1.18(m,3H)。
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
在室溫下向3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(1.25g，4.57mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加HCl(2.0M之乙醚溶液)(4.57mL，9.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物至乾，得到3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(0.7g，4.04mmol，88%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=174.15,RT=2.01分鐘。
中間物：1-(3-((3'-((2-氯-4-甲醯基-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
在70℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.1g，0.159mmol)、3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(0.050g，0.239mmol)、 NaI(0.024g，0.159mmol)及K2CO3(0.066g，0.477mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，添加EtOAc及水，隨後用飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)。藉由矽膠(0-100% EtOAc/hex，隨後0-10% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-((3'-((2-氯-4-甲醯基-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(0.07g，0.091mmol，57.5%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=765.25,RT=3.599分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 10.28(s,1H),9.20(d,J=2.3Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.40(t,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.17(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),6.71(s,1H),5.33-5.25(m,4H),4.26-4.17(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.84(d,J=10.3Hz,1H),3.70(d,J=10.5Hz,1H),3.22-3.16(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.54-2.42(m,1H),2.31-2.14(m,3H),2.12(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.98(dd,J=7.8,6.0Hz,1H),1.95-1.90(m,3H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。
實例1044：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1044根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘20-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 868.3,RT=2.168分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=7.0Hz,2H),8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),5.41(br.s.,2H),5.36-5.23(m,2H),4.06(q,J=7.0Hz,4H),3.97(m,2H),3.61(d,J=11.0Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),3.40(s,3H),2.76(d,J=9.2Hz,2H),2.54-2.41(m,6H),2.12-2.01(m,4H),1.83(s,3H),1.70-1.63(m,1H),1.23(s,3H),1.17(t,J=7.0Hz, 3H)。
實例1045：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1045根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘20-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為93%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保 持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 854.3,RT=2.116分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(d,J=9.2Hz,2H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.49-5.35(m,2H),5.33-5.22(m,2H),4.09-3.98(m,6H),3.74-3.68(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.53(d,J=6.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.16(t,J=5.5Hz,1H),2.76(d,J=10.3Hz,2H),2.54-2.41(m,6H),2.12-1.99(m,4H),1.83(s,3H),1.71-1.62(m,1H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物：3-氰基-3-((三甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
中間物：3-氰基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g,5.40mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷基(0.724mL，5.40mmol)、KCN(0.035g，0.540mmol)及18-冠-6(0.143g，0.540mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。冷卻反應混合物至0℃且用飽和NaHCO3淬滅，隨後用EtOAc稀釋。分離有機相，用飽和NaCl洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/hex)純化殘餘物，得到3-氰基-3-((三甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.758mmol，32.6%產率)及3-氰基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.306g，1.442mmol，26.7%產率)。
3-氰基-3-((三甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 213.2,RT=4.359分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.83-3.72(m,1H),3.72-3.43(m,3H),2.33(q,J=6.8Hz,2H),1.52-1.42(m,9H),0.19-0.10(m,9H)。
3-氰基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 235.15,RT=2.834分鐘。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 4.80-4.63(br.m.,1H),3.84-3.68(m,2H),3.68-3.47(m,2H),2.39-2.29(m,2H),1.52-1.43(m,9H)。
中間物：3-羥基吡咯啶-3-甲酸甲酯
向3-氰基-3-((三甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.758mmol)及3-氰基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.373g，1.758mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加HCl(4N之二噁烷溶液)(5mL，20.00mmol)，在70℃下於密封管中加熱反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後濃縮至乾，得到3-羥基吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.6g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 3.84(s,3H),3.71-3.50(m,3H),3.47-3.39(m,1H),2.57-2.37(m,1H),2.31-2.19(m,1H)。
中間物：1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸甲酯
在70℃下加熱5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.12g，0.209mmol)、3-羥基吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.057g，0.313mmol)、NaI(0.031g，0.209mmol)及K2CO3(0.086g，0.626mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，添加EtOAc及水，隨後用飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/hex，隨後0-10% MeOH/DCM)純化粗物質，得到1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.035g，0.051mmol，24.53%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ =684.25,RT=3.646分鐘。
實例1046：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1046根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為1.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 787.3,RT=2.127分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.39-5.25(m,4H),4.05(d,J=8.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.72-3.57(m,4H),3.53(d,J=11.4Hz,1H),2.92(d,J=9.9Hz,1H),2.73(m,1H),2.63-2.55(m,4H),2.26-2.14(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.86-1.75(m,5H),1.23(s,3H)。
實例1047：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1047根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.1mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 801.1,RT=2.13分鐘。
實例1048：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1048根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 840.1,RT=1.779分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=9.2Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H), 7.14(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.35-5.22(m,4H),4.05(d,J=8.1Hz,4H),3.94(br.s.,2H),3.60(d,J=11.7Hz,1H),3.52(d,J=11.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.78(d,J=8.8Hz,1H),2.65-2.56(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.93(d,J=6.2Hz,2H),1.82(s,3H),1.65-1.57(m,1H),1.23(s,3H)。
實例1049：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1049根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為17.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 815.3,RT=1.743分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=7.3Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.10-4.02(m,4H),3.96-3.89(m,2H),3.64-3.44(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.57-2.53(m,3H),2.47-2.41(m,1H),2.12-2.00(m,5H),1.83(m,4H),1.70-1.62(m,1H),1.23(s,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
實例1050：1-(3-((3'-((4-((((R)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1050根據實例1032及實例1033中所述之程序製備。移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為2.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析 型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 826.3,RT=1.619分鐘。
實例1051：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1051根據實例1032及實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-40% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱： Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 787.3,RT=1.443分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.08(d,J=6.6Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.42(s,2H),5.37-5.27(m,2H),4.05(d,J=8.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.61(d,J=11.4Hz,1H),3.52(d,J=11.0Hz,1H),3.50(s,2H),2.82(d,J=9.2Hz,1H),2.66-2.54(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.69-1.61(m,1H),1.23(s,3H)。
實例1052：1-(3-((3'-((4-((((R)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1053：1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-1-羧基 -2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1052及實例1053根據對於實例1032及實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。實例1052：LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 773.3,RT=1.424分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=5.1Hz,2H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H), 7.14(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.40-5.25(m,4H),4.05(d,J=8.4Hz,2H),3.97-3.88(m,2H),3.68-3.54(m,4H),3.09(t,J=5.3Hz,1H),2.67-2.55(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.82(s,3H),1.66-1.57(m,1H)
實例1053：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 791.36,RT=3.199分鐘。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.65(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),5.42-5.28(m,4H),4.32(q,J=13.3Hz,2H),4.17(t,J=5.4Hz,2H),3.99(dd,J=11.9,3.9Hz,1H),3.89-3.81(m,2H),3.77(d,J=10.5Hz,1H),3.69(d,J=10.8Hz,1H),3.55(dd,J=6.9,3.9Hz,1H),3.48-3.40(m,3H),3.38-3.34(m,2H),2.40-2.25(m,3H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.04(m,3H),1.90(s,3H)。
實例1054：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸
實例1057：1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸
實例1054及實例1057根據實例1032及實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。實例1054：LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 773.3,RT=1.454分鐘。實例1057：LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 791.36,RT=3.308分鐘。
實例1055：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1055根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為84%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 840.3,RT=1.667分鐘。
實例1056：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1056根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經30分鐘5-40% B，隨後在100% B下保持7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為2.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 826.3,RT=1.646分鐘。
實例1058：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1058根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為14.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 753.3,RT=1.586分鐘。
實例1059：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1059根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保 持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 743.1,RT=1.629分鐘。
實例1060：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1060根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條 件)：[M+H]+ 729.3,RT=1.615分鐘。
實例1061：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1061根據實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為0.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ =797.3,RT=1.516分鐘。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 9.00-8.91(m,2H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.45(d,J=13.2Hz,1H),4.31(d,J=13.0Hz,1H),4.19(t,J=5.0Hz,2H),3.59-3.48(m,3H),3.40-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,2H),2.90(d,J=18.3Hz,1H),2.37-2.17(m,6H),2.12-2.05(m,3H),1.91(d,J=4.9Hz,3H),1.87-1.78(m,6H)。
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體1，在對掌性HPLC上第一個溶離)
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體2，在對掌性HPLC上第二個溶離)
冷卻3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(0.48g，2.289mmol)及Na2CO3(0.631g，5.95mmol)於乙醚(2mL)及水(1mL)中之攪拌混合物至0℃，隨後添加氯甲酸苯甲酯(0.523mL，3.66mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後用飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)。藉 由矽膠(0-100% EtOAc/hex)純化粗分離物，得到3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]+=330.1,RT=3.28分鐘。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.43-7.30(m,5H),5.19-5.09(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.84-3.73(m,2H),3.73-3.65(m,1H),3.65-3.46(m,2H),2.46(dt,J=16.8,6.7Hz,1H),2.35-2.19(m,1H),2.13-1.91(m,1H),1.32-1.23(m,3H)。外消旋體根據如下條件解析：ChiralPak AD-H，30×250mm，5μm；移動相：30% EtOH/70% CO2；壓力：150巴；溫度：40℃；流速：80mL/min；UV：205nm。對映異構體1(3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯)在3.15-5.00分鐘溶離。對映異構體2(3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯)在5.75-8.50分鐘溶離。
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(對映異構體1)
在室溫下在H2下攪拌對映異構體1(3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯)(0.18g，0.586mmol)及Pd-C(0.062g，0.059mmol)於甲醇(2mL)中之攪拌混合物16小時。經由矽藻土塞(Celite®)過濾反應混合物，用MeOH洗滌，濃縮濾液，得到對映異構體1 3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(0.1g，0.577mmol，99%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=174.15,RT=0.413分鐘。
中間物：3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(對映異構體2)
在室溫下在H2下攪拌對映異構體2(3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯)(0.17g，0.553mmol)及Pd-C(0.059g，0.055mmol)於甲醇(2mL)中之攪拌混合物16小時。經由矽藻土塞(Celite®)過濾反應混合物，用MeOH洗滌，濃縮濾液，得到所要產物3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(0.077g，0.445mmol，80%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=174.15,RT=0.413分鐘。
實例1062：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)
實例1062由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體1，在對掌性HPLC上第一個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=870.25,RT=3.368分鐘。
實例1063：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸(非對映異構體1)
實例1063由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異 構體1，在對掌性HPLC上第一個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=860.25,RT=3.318分鐘。
實例1064：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸(非對映異構體2)
實例1064由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體2，在對掌性HPLC上第二個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為9.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在 100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=860.2,RT=1.34分鐘。
實例1065：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體2)
實例1065由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體2，在對掌性HPLC上第二個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：waters xbridge c-18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為2.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50 ℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=870.3,RT=1.327分鐘。
實例1066：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)
實例1066由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體1，在對掌性HPLC上第一個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為2.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10 mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=797.3,RT=1.474分鐘。
實例1067：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)
實例1067由3-(羥基甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(對映異構體1，在對掌性HPLC上第一個溶離)根據實例1033中所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：waters xbridge c-18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10 mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=787.2,RT=1.332分鐘。
實例1068：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1068根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=860.25,RT=3.038分鐘。
實例1069：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1069根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。LC/MS (條件N-1)：[M+Na]+=892.25,RT=3.043分鐘。
實例1070：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1070根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為9.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為91%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=715.3,RT=1.356分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.02(d,J=5.9Hz,2H),8.52(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),5.41-5.22(m,4H),4.21(br.s.,1H),4.07-3.97(m,4H),3.71(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),3.62(dd,J=11.2,6.8Hz,1H),3.19-3.13(m,1H),2.77(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.70-2.57(m,4H),2.42(d,J=11.0Hz,1H),2.06-1.97(m,3H),1.95(m,3H),1.93-1.86(m,3H),1.58(br.s.,1H)。
實例1071：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1071根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有 所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=739.3,RT=1.447分鐘。
實例1072：(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1072根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經20分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=850.35,RT=3.369分鐘。
實例1073：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1073根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經20分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=840.35,RT=3.4分鐘。
實例1074：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1074根據對於實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=836.2,RT=1.336分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10-9.02(m,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d, J=7.7Hz,1H),5.40(s,2H),5.31-5.20(m,2H),4.37-4.32(m,1H),4.05(d,J=5.9Hz,2H),3.83(d,J=14.3Hz,1H),3.68(d,J=13.9Hz,1H),3.37(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.33(br.s.,1H),2.06-1.99(m,3H),1.95-1.90(m,2H),1.82(m,4H),1.71(br.s.,1H),1.50(br.s.,3H),1.35(br.s.,1H)。
實例1075：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸
實例1075根據對於實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=826.2,RT=1.351分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10-9.05(m,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.36-5.25(m,2H),4.34(br.s.,1H),4.10-4.01(m,2H),3.97(s,2H),3.62(br.s.,1H),3.53(br.s.,1H),2.92-2.87(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.61(d,J=8.4Hz,2H),2.50-2.44(m,2H),2.04(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.23(s,3H)。
實例1076：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(4-(甲胺甲醯基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1076根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離 心蒸發乾燥。產物產量為11.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=804.2,RT=1.423分鐘。
實例1077：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(4-(甲胺甲醯基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1077根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=814.2,RT=1.469分鐘。
實例1078：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1078根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙 腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=814.2,RT=1.488分鐘。
實例1079：(R)-2-((4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1079根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下 保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=804.2,RT=1.448分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06-8.99(m,2H),8.52(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.26(m,4H),4.19-4.09(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.56-3.51(m,3H),2.80(d,J=9.5Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),2.07(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.80-1.75(m,3H),1.70(d,J=12.1Hz,2H),1.41-1.31(m,2H),1.20(s,3H)。
實例1080：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
實例1080根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=701.2,RT=1.384分鐘。
實例1081：(S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1081根據對於實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A；5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為2.1mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：70℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：70℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=856.23,RT=1.271分鐘。
實例1082：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1082根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備經由製備型HPLC用如下條件純化粗物質：管柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；移動相A：10：90 MeOH：含0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：含0.1% TFA之水；梯度：經20分鐘10-80% B；流速：40mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=824.35,RT=3.188分鐘。
實例1083：(R)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-甲酸
實例1083根據對於實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分 鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=810.2,RT=1.708分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.07(dd,J=3.9,2.0Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.46-5.39(m,2H),5.35-5.28(m,2H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),3.99-3.93(m,2H),3.91(s,3H),3.60(d,J=11.4Hz,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),2.93(t,J=7.5Hz,1H),2.79(d,J=8.8Hz,1H),2.70-2.57(m,5H),2.05(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.83(s,3H),1.23(s,3H)。
實例1084：(S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1084根據對於實例1033所述之程序製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為1.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次LCMS測定純度。注射1：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm；移動相A：移動相A：5：95 ACN：含10mM NH4OAc之H2O；移動相B：95：5 ACN：含10mM NH4OAc之H2O；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min。注射2：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm；移動相A：5：95 MeOH：含10mM NH4OAc之H2O；移動相B：95：5 MeOH：含10mM NH4OAc之H2O；溫度：50℃；梯度：經3.5分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min。LC/MS(條件注射1條件)：[M+H]+=820.2,RT=1.739分鐘。
實例1085：(S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1085根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘10-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=802.2,RT=1.918分鐘。
實例1086：(R)-2-((4-((3'-(3-((2S,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1086根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+=792.2,RT=1.875分鐘。於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(dd,J=9.5,1.8Hz,2H),8.51 (s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.09(m,2H),6.98(br.s.,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.24(m,4H),4.22-4.12(m,3H),3.96(s,2H),3.62-3.52(m,2H),3.06(t,J=8.1Hz,1H),2.78(d,J=11.7Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.04(m,3H),1.93-1.87(m,4H),1.85-1.76(m,1H),1.24(s,3H)。
中間物：(E)-5-((4-氯-5-((3'-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.1g，0.206mmol)於丙酮(6mL)中之溶液中添加(E)-1,4-二氯丁-2-烯(0.130mL，1.237mmol)及K2CO3(0.034g，0.247mmol)。在55℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應物至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(E)-5-((4-氯-5-((3'-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.03g，0.052mmol，25.4%產率)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 573.25,RT=4.56分鐘。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.31(s,1H),9.01-8.88(m,2H),8.12(t,J=2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.46(t,J=4.5Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.31(d,J=4.3Hz,2H),6.99-6.81(m,3H),6.67(s,1H), 6.11-6.00(m,2H),5.27(d,J=3.8Hz,4H),4.62(d,J=3.0Hz,2H),4.21-4.02(m,2H),2.36-2.22(m,3H)。
中間物：(R,E)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在76℃下加熱(E)-5-((4-氯-5-((3'-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.03g，0.052mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(5.47mg,0.063mmol)及K2CO3(8.68mg,0.063mmol)、NaI(7.84mg,0.052mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物2小時。向反應混合物中添加EtOAc及水，隨後用水、飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，得到呈黃色固體狀之(R,E)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.033g，0.053mmol，101%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.33-10.27(m,1H),8.96-8.87(m,2H),8.10(t,J=2.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28(d,J=4.3Hz,2H),6.94-6.88(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.95(d,J=3.5Hz,2H),5.28-5.13(m,4H),4.58(d,J=3.8Hz,2H),4.38(ddt,J=7.1,4.8,2.3Hz,1H),3.25(d,J=5.0Hz,2H),3.02-2.94(m,1H),2.79(d,J=10.3Hz,1H),2.64(dd,J=10.4,5.1Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.31-2.26(m,3H),2.24-2.12(m,1H),1.84-1.75(m,1H)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+=626.25,RT=3.719分鐘。
實例1087：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((E)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1087根據如對於實例1003所述之還原胺化條件製備。移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經40分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為13.0mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為92%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 737.31,RT=1.498分鐘。
如下LC-MS方法可用於實例1088至實例1119。
條件N-1：
管柱=Phenomenex，2.0×50mm，3μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4分鐘；終止時間=5分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm
溶劑A=0.1% TFA於10%甲醇/90%水中之溶液
溶劑B=0.1% TFA於90%甲醇/10%水中之溶液
烘箱溫度=40℃
注射1條件：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子； 移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水； 移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水； 溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B； 流速：1.0mL/min； 偵測：UV，220nm。
實例1088：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1088根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 913.1,RT=2.3分鐘。
實例1089：(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羥基-3-甲 基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-D-絲胺酸
實例1089根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 889.1,RT=1.944分鐘。
實例1090：(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1090根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 792.1,RT=1.78分鐘。
實例1091：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯
實例1091根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 841.2,RT=1.92分鐘。
實例1092：(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-D-絲胺酸
實例1092根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 792.2,RT=1.395分鐘。
實例1093：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1093根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 753.2,RT=1.45分鐘。
實例1094：(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1094根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 805.2,RT=1.4分鐘。
實例1095：(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸
實例1095根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 822.1,RT=1.495分鐘。
實例1097：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1097根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 817.4,RT=1.38分鐘。
實例1098：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1098根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 835.4,RT=3.046分鐘。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 835.2,RT=1.52分鐘。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=2.0Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),6.90(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),5.35(d,J=13.1Hz,4H),4.33-4.19(m,6H),4.03(d,J=12.3Hz,1H),3.83(d,J=12.3Hz,1H),3.64(d,J=12.3Hz,2H),3.51-3.41(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.41-2.21(m, 4H),2.17-2.09(m,3H),2.02(d,J=14.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.32-1.22(m,3H)。
實例1099：(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
實例1099根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 807.3,RT=1.24分鐘。
實例1100：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1100根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：[M+H]+ 845.4,RT=3.286分鐘。
實例1101：(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡 咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1101根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 845.2,RT=1.596分鐘。
實例1102：1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
實例1102根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 889.2,RT=1.967分鐘。
實例1103：(2R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1103根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 835.0,RT=1.67分鐘。
實例1104：1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
實例1104根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 889.0,RT=2.27分鐘。
實例1105：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1105根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 794.1,RT=1.56分鐘。
實例1106：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1106根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 817.0,RT=1.36分鐘。
實例1107：(2S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1107根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 835.0,RT=1.2分鐘。
實例1108：1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1108根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 807.0,RT=1.3分鐘。
實例1109：1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1109根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 825.0,RT=1.24分鐘。
實例1110：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1110根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 811.3,RT=1.35分鐘。
實例1111：(S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1111根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 829.2,RT=1.26分鐘。
實例1112：(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸
實例1112根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 801.3,RT=1.3分鐘。
實例1113：(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸
實例1113根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 819.2,RT=1.2分鐘。
實例1114：(S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例1114根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 849.3,RT=1.2分鐘。
實例1115：(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸
實例1115根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 821.1,RT=1.28分鐘。
實例1116：(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸
實例1116根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 839.1,RT=1.17分鐘。
實例1117：1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
實例1117根據對於實例1003所述之程序製備。LC/MS(條件N-1)：m/z 821.2,RT=3.0分鐘。
實例1118：1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸
實例1118根據對於實例1057所述之程序製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 793.0,RT=1.37分鐘。
實例1119：(R)-2-((4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例1119類似於實例1105之方式製備。LC/MS(注射1條件)：[M+H]+ 784.1,RT=1.50分鐘。
中間物：1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯
用無水碳酸鉀(2.98g，21.58mmol)處理3-溴-2-氯酚(3.730g，17.98mmol)及1-溴-3-氯丙烷(2.123ml，21.58mmol)於無水DMF(36.0ml)中之攪拌溶液且在加熱(40℃油浴)下攪拌漿液16小時。冷卻反應混合物且用乙醚及水稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈透明流動油狀之產物(4.71g，16.59mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.25(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.90(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),3.82(t,J=6.1Hz,2H),2.30(五重峰，J=6.0Hz,2H)。(該物質含有約10%溴丙氧基副產物。)
中間物：(2'-氯-3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇
在氮氣鼓泡下攪拌1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(4.71g，16.59mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(4.20g， 16.92mmol)於四氫呋喃(75ml)及0.5M磷酸三鉀水溶液(83mL，41.5mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(0.290g，0.369mmol)。將混合物鼓泡10分鐘，隨後在氮氣下攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到綠色油狀物。藉由Biotage管柱層析(Premium 220g SiO2，10-60%(20CV)乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物。彙集產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈淡綠色黏稠油狀之產物(5.29g，16.27mmol，98%產率)，其在靜置後結晶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),4.79(d,J=5.1Hz,2H),4.25(t,J=4.8Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),2.33(五重峰，J=6.0Hz,2H),2.11(s,3H)。(產物含有一些溴丙氧基副產物。)
中間物：(R)-1-(3-((2-氯-3'-(羥基甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
用碳酸鉀(0.031g，0.225mmol)及碘化鈉(0.028g，0.188mmol)處理(2'-氯-3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(0.061g，0.188mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(0.028g，0.321mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液，隨後加熱混合物(70℃油浴)16小時。冷卻反應物，過濾(0.45μm注射器端部濾膜)且經由製備型LCMS用如下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯 度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到產物(0.0664g，0.177mmol，94%產率)。估算純度為100%(條件ACN-AA，ES+)M+H=376.0，1.27分鐘，計算之精確質量=375.15。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.17(d,J=6.4Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),2.70(d,J=6.1Hz,1H),2.62-2.52(m,3H),2.43(d,J=6.7Hz,1H),2.33(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.93-1.87(m,7H),1.58-1.48(m,1H)。
條件ACN-AA：管柱Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。此等條件亦用於實例1120及實例1121。
中間物：1-溴-2-(3-氯丙氧基)苯
依序用碳酸鉀(0.359g，2.60mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.190mL，1.912mmol)處理2-溴酚(0.303g，1.751mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物16小時。用EtOAc(50mL)稀釋反應物且用水(2×30mL)及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由Biotage管柱層析(RediSep 12g SiO2、0%(3CV)、0-60%(30CV)、25%(2CV)乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物。彙集產物 溶離份且在減壓下濃縮，得到呈透明油狀之產物(0.420g，1.683mmol，96%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.55(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.27(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1H),6.93(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),6.85(td,J=7.6,1.4Hz,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),2.33-2.26(m,2H)。(該物質含有溴丙氧基副產物，且不經進一步純化即用於以下步驟。)
中間物：5-((4-氯-5-((2'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用0.5M磷酸三鉀水溶液(2.86ml，1.431mmol)處理1-溴-2-(3-氯丙氧基)苯(0.200g，0.802mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.297g，0.573mmol)於THF(8.18ml)中之溶液且用氮氣鼓泡混合物15分鐘。隨後用第2代Xphos預催化劑(0.023g，0.029mmol)處理混合物且進一步鼓泡5分鐘，隨後加蓋且攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應物且依序用水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由Biotage(RediSep 12g SiO2、0%(3CV)、0-100%(15CV)、100%(2CV)乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物。彙集產物溶離份且在減壓下濃縮，得到產物(0.270g，0.481mmol，84%產率)。LCMS(ES+)M+Na=583.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.29(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz, 2H),8.11(t,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.44(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.37(ddd,J=8.2,7.5,1.9Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.69(s,1H),5.33-5.18(m,4H),4.18-3.99(m,2H),3.38(t,J=6.3Hz,2H),2.17(s,3H),2.02(五重峰，J=6.0Hz,2H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用碳酸鉀(0.080g，0.577mmol)及碘化鈉(7.21mg,0.048mmol)處理5-((4-氯-5-((2'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.270g，0.481mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(0.071g，0.818mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之溶液，且加熱(70℃油浴)混合物16小時。冷卻反應物，用乙酸乙酯(25mL)稀釋且依次用水(2×25mL)及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，隨後在真空泵下乾燥。該物質足夠純以用於下一步驟。少量樣品藉由(24g SiO2，Commodity管柱，0-30%(20CV)甲醇之二氯甲烷溶液)純化，得到36mg產物。總分離產物(0.180g，0.294mmol，61.1%產率)。LCMS(ES+)M+H=612.0。
實例1120：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2- 甲酸
用乙酸(0.023mL，0.408mmol)處理(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.050g，0.082mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(0.026g，0.204mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液，攪拌1小時，隨後用氰基硼氫化鈉(0.013g，0.204mmol)處理。攪拌混合物3天。經由製備型LCMS用如下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：Waters CSH C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到產物(0.0036g，4.96μmol，6.08%產率)。估算純度為100%(條件ACN-AA，ES+)M+H=725.1，1.57分鐘，計算之精確質量=724.30。
實例1121：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺 基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用乙酸(0.045mL，0.789mmol)處理(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.102g，0.158mmol)及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(0.056g，0.473mmol)之溶液，攪拌45分鐘，隨後用氰基硼氫化鈉(0.030g，0.473mmol)處理且攪拌16小時。過濾反應物(0.45μm注射器端部濾膜)且經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到產物(0.0036g，4.71μm，3.0%產率)。藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。LCMS(條件ACN-AA，ES+)M+H=749.1，1.44分鐘，計算之精確質量=748.24。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.03(s,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.41- 7.35(m,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.14(d,J=4.0Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),6.88(d,J=6.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.31(br.s.,2H),4.42(br.s.,1H),4.24-4.12(m,2H),4.03(s,2H),3.79-3.50(m,1H),2.56-2.52(m,6H),2.17(d,J=6.6Hz,3H),2.06(s,3H),1.89(d,J=11.4Hz,1H),1.27(s,3H)。
實例1501至1528如下所述製備。
LC-MS條件：
方法P-1：
起始B%=0，最終B%=100
梯度時間=2分鐘，流速=1ml/min，波長=254nm
溶劑對=乙腈：水：乙酸銨
溶劑A=5%乙腈：95%水：10mM乙酸銨
溶劑B=95%乙腈：5%水：10mM乙酸銨
管柱：Phenomenex LUNA C18，30×2，3u，烘箱溫度=40
製備中間物：
將純三氟甲烷磺酸酐(2.68mL，15.91mmol)添加至(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲醇(3.0g，12.24mmol，如以下參考文獻中所述製備：Henning,R.,Lattrell,R.,Gerhards,H.J.,Leven,M.J.Med.Chem.1987,30,814-819.)及吡啶(1.287mL，15.91mmol)於DCM(50mL)中之冷(-40℃)攪拌溶液中且使混合物升溫至室溫(約2小時)。用 DCM(25mL)稀釋反應混合物，用冷1N HCl、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，得到呈淡黃色黏稠油狀之三氟甲烷磺酸(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲酯(4.7g)。將粗三氟甲磺酸酯溶解於DMF(10mL)中，且添加氰化鈉(0.150g，3.06mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。藉由水溶液處理分離粗產物且藉由矽膠FCC(0-10% EtOAc之DCM溶液)純化，得到呈透明油狀之2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙腈(2.15g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.08(d,J=2.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.34(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.18(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),3.75(dd,J=11.5,5.0Hz,1H),3.68(dd,J=11.5,7.3Hz,1H)。
在氮氣下將DIBAL-H之THF溶液(4.72mL，4.72mmol)添加至2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙腈(1.0g，3.94mmol)於甲苯(12mL)中之攪拌冷(-78℃)溶液中且在-78℃下攪拌混合物1小時。隨後用飽和酒石酸鈉鉀溶液(6mL)淬滅反應混合物且升溫至室溫，隨後用乙酸乙酯萃取且用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙醛(0.4g，約40%)。
在65℃下加熱原甲酸三甲酯(2ml，18.09mmol)、2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙醛(1g，3.89mmol)及4-甲基苯磺酸(0.033g，0.194mmol)於MeOH(10ml)中之攪拌溶液5小時。蒸發反應混合物至乾燥且溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈黏稠油狀之7-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(1.1g，3.63mmol，93%產率)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ 7.09-7.01(m,1H),7.02-6.91(m,2H),6.81-6.71(m,2H),4.68(dd,J=7.2,4.0Hz,1H),4.37-4.21(m,3H),3.91(dd,J=11.4,7.5Hz,2H),3.40(d,J=16.6Hz,6H),2.05-1.83(m,3H)。
將碳酸鉀(0.722g，5.22mmol)添加至2-溴-6-羥基苯甲醛(0.875g，4.35mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.857mL，8.71mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中且在65℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且用乙醚稀釋且用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈透明黏稠油狀之2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲醛與2-溴-6-(3-溴丙氧基)苯甲醛之混合物(約7：3比率)(約1.1g)。
將純DAST(0.491mL，3.72mmol)添加至2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲醛(0.43g，1.549mmol)及EtOH(0.063μl，1.085μmol)於無水DCM(5mL)中之冷(-20℃)攪拌溶液中且使混合物溫至室溫且攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，且用冰淬滅且用飽和NaHCO3中和。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(=FCC)(0-10% EtOAc-己烷)純化，得到呈透明油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(二氟甲基)苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-(二氟甲基)苯之混合物(約7：3比率)(0.394g，1.315mmol，85%產率)，溶解於DMF(3mL)中且添加(R)-吡咯啶-3-醇(0.174g，2.0mmol)、碳酸鉀(0.3g，2.2mmol)及碘化鈉(30mg,0.2mmol)，且在65℃下加熱12小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用水、鹽水洗滌，乾 燥(Na2SO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(0-20% MeOH-DCM)純化，得到呈透明油狀之(R)-1-(3-(3-溴-2-(二氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(0.42g，91%)。
在N2鼓泡下攪拌(R)-1-(3-(3-溴-2-(二氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(0.074g，0.210mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.11g，0.212mmol)於THF(2mL)及0.5M磷酸三鉀水溶液(1.272mL，0.636mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(5.0mg，6.36μmol)，再繼續鼓泡10分鐘。在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小時且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(0-25% EtOAc-DCM)純化，得到5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2'-(二氟甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.1g，0.164mmol，77%產率)。
將純PdCl2(dppf)(0.367g，0.501mmol)添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(2.488g，10.03mmol)、7-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(3.2g，10.03mmol)及Cs2CO3(8.17g，25.07mmol)於二噁烷(25mL)及水(15mL)中之攪拌溶液中，用氮氣鼓泡10-15分鐘且在90℃下加熱混合物16小時。冷 卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠FCC(10-50% EtOAc/己烷)純化粗分離物，得到呈黏稠油狀之(3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(3.23g，9.38mmol，94%產率)。LC-MS(方法P-1)：滯留時間0.98分鐘；m/z 327(M-OH)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.19(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.78(d,J=4.9Hz,2H),4.72(dd,J=7.3,4.0Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.98(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),2.28(s,3H),2.06-2.01(m,1H),1.94(ddd,J=14.3,7.3,4.8Hz,1H),1.70(t,J=5.4Hz,1H)。
將純DIAD(0.373mL，1.916mmol)逐滴添加至(3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.66g，1.916mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.331g，1.916mmol)及三苯基膦(0.503g，1.916mmol)於THF(9mL)中之攪拌冷(0℃)溶液中。在攪拌下使所得黃色溶液升溫至室溫隔夜。藉由旋轉蒸發器蒸發過量溶劑且藉由矽膠FCC(0-45%乙酸乙酯之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.68g，71%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.47(s,1H),9.72(s,1H),7.43(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.28-7.26(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.56(s,1H),5.15(s,2H),4.73(dd,J=7.2,4.0Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.99(dd,J=11.4,7.5 Hz,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),2.06-1.91(m,2H)。
將純碳酸銫(0.435g，1.335mmol)及碘化鈉(0.017g，0.111mmol)添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.555g，1.112mmol)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.221g，1.446mmol)於DMF(6mL)中之攪拌溶液中且在75℃下加熱3小時。冷卻反應混合物且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠FCC(10-20% EtOAc之DCM溶液)純化粗分離物，得到呈灰白色固體狀之5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.715g，1.116mmol，100%產率)。LC-MS(方法P-1)：Rt 1.20分鐘，(M-OMe)+ 583.2。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.28(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,2H),8.10(t,J=2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.41(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.67(s,1H),5.25(s,2H),5.24(s,2H),4.71(dd,J=7.2,4.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.98(dd,J=11.3,7.6Hz,1H),3.42(s,3H),3.38(s,3H),2.30(s,3H),2.03(td,J=7.1,4.0Hz,1H),1.95(ddd,J=14.3,7.2,5.0Hz,1H)。
將純DIAD(0.583mL，3.00mmol)逐滴添加至(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-醇(0.613g，3.0mmol)、3-溴-2-氯酚(0.622g，3.00mmol)及三苯基膦(0.787g，3.00mmol)於THF(6mL)中之攪拌冷(0℃)溶液中。在攪拌下使所得黃色溶液升溫至室溫隔夜。藉由旋轉蒸發器蒸發過量溶劑，於40g矽膠管柱上層析且用0-25%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到呈透明油狀之(S)-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.82g，69%)。
向(S)-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.14g，2.89mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中逐滴添加1M HF水溶液且在室溫下攪拌混合物3小時。蒸發乙腈且用EtOAc萃取水性殘餘物，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈透明油狀之(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁-1-醇(0.754g，2.70mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),4.74-4.63(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.87-3.79(m,1H),2.14-1.92(m,3H),1.39(d,J=6.0Hz,3H)。
將純甲烷磺醯氯(0.107mL，1.374mmol)添加至(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁-1-醇(0.32g，1.145mmol)及TEA(0.191mL，1.374mmol)於 THF(5mL)中之冷(-20℃)攪拌溶液中且使混合物升溫至室溫隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，用水、冷1N HCl、水、鹽水連續洗滌且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之三氟甲烷磺酸(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁酯(0.42g，100%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.29-7.26(m,1H),7.11(t,J=8.3Hz,1H),6.94(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),4.52-4.40(m,2H),2.96(s,3H),2.27-2.11(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H)。
向粗甲磺酸酯(0.42g)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中添加(R)-吡咯啶-3-醇(0.120g，1.374mmol)、碳酸鉀(0.190g，1.374mmol)及碘化鈉(0.172g，1.145mmol)，隨後在65℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈透明黏稠油狀之(R)-1-((S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯啶-3-醇(0.36g，1.033mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.22(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.93(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.72(d,J=9.0Hz,1H),2.63(t,J=7.4Hz,2H),2.53(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),2.41(br.s.,1H),2.31(td,J=8.8,6.4Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.37(d,J=6.0Hz,3H)。
在N2鼓泡下攪拌(R)-1-((S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯啶-3-醇(0.104g，0.298mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.103g，0.199mmol)於THF(3mL)及0.5M磷酸三鉀水溶液(1.191mL，0.596mmol)中之混合物15分鐘，隨後添加第2代XPhos預催化劑(4.7mg,5.96 μmol)且再繼續鼓泡10分鐘。在室溫下在N2下攪拌反應混合物16小時且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠FCC(0-20% MeOH-DCM)純化粗分離物，得到5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((S)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.104g，0.157mmol，79%產率)。LC-MS(方法P-1)：Rt 0.89分鐘，m/z 660.1。
HPLC純化條件：
管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。
LC-MS條件1：
管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。
LC-MS條件2：
管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
實例1501及實例1502
將純TFA逐滴添加至5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg,0.041mmol)於氯仿及水中之兩相溶液中且在室溫下攪拌混合物90分鐘。分離有機層且用DCM再萃取水層，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈黏稠油狀之所要醛產物5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.30(s,1H),9.95-9.88(m,1H),8.92(dd,J=6.3,1.8Hz,2H),8.15-8.04(m,1H),7.95(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.28-7.27(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.87-6.77(m,2H),6.68-6.60(m,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.84-4.76(m,1H),4.38(dd,J=11.3,2.3Hz,1H),4.06(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),2.97(ddd,J=17.5,7.1,1.8Hz,1H),2.80(ddd,J=17.5,5.8,1.0Hz,1H),2.31(s,3H)。
將以上二醛中間物溶解於DMF(1mL)中且依序添加(S)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(20mg，0.163mmol)、乙酸鈉(14mg，0.163mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(35mg，0.163mmol)及一滴AcOH且在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(2mL)淬滅， 分離有機層，用水(2mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到非對映異構體混合物形式之5-((4-氯-5-((3-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例1501)：LCMS(條件2)：Rt 2.71分鐘，m/z 709.6[M+H]-，及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例1502)：LCMS(條件1)：Rt 1.822分鐘，m/z 640.0[M+H]-。
實例1503
將(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(66.6mg，0.371mmol)及TEA(0.052mL，0.371mmol)連續添加至5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(76mg，0.124mmol)於DMF(2mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加AcOH(0.021mL，0.371mmol)且在室溫下攪 拌混合物4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(24mg，0.371mmol)且在室溫下攪拌混合物3天。用MeOH(1mL)淬滅反應物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(10-20% EtOAc之DCM溶液)純化，得到呈黏稠油狀之(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(56mg，58.0%產率)。
將50% TFA之水溶液(4mL)添加至(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(56mg，0.074mmol)於CHCl3(4ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。分離有機層，用DCM(2×)再萃取水層且用飽和NaHCO3、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈透明膜狀之所要醛產物(46mg)。向醛之DMF溶液(1mL)中添加(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(27.5mg，0.222mmol)及TEA(0.031mL，0.222mmol)。攪拌混合物3小時且添加AcOH(0.013mL，0.222mmol)。2小時後，添加氰基硼氫化鈉(14mg，0.222mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液淬滅反應混合物且蒸發至乾，得到(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌 啶-2-甲酸。LC-MS(條件2)：Rt 2.44分鐘，753.2(MH+)。
實例1504
將AcOH(10μl，0.162mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸苯甲酯(25mg，0.032mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇(9mg，0.097mmol)於DMF(1mL)中之攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(6.10mg，0.097mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液淬滅反應混合物且蒸發至乾，得到(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸苯甲酯，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LC-MS(條件2)：Rt 2.46分鐘，753.3(MH+)。
實例1505及實例1506
在室溫下攪拌(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(69mg，0.090mmol)及單水合氫氧化鋰(38mg，0.899mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)中之混合物2天。用TFA中和反應混合物且蒸發至乾。純化粗非對映異構體混合物且藉由對掌性製備型HPLC解析，得到非對映異構體-1/溶離物-1：LCMS(條件1)：Rt 1.310分鐘，m/z 753.29[M+H]+，及非對映異構體-2/溶離物-2：LCMS(條件1)：Rt 1.408分鐘，m/z 753.30[M+H]+。
實例1507
將碳酸銫(0.307g，0.942mmol)及碘化鈉(7.84mg，0.052mmol)添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛(0.131g，0.262mmol)及3-(氯甲基)-5-(甲基磺醯基)吡啶鹽酸鹽(0.114g，0.471mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中且在75℃下加熱3小時。冷卻反應物且用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(30-40% EtOAc之DCM溶液)純化，得到呈米色固體狀之5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.167g，96%)。LC-MS(條件P-1)：m/z 636(M-OMe)+。
將純(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.076g，0.425mmol)及TEA(0.059mL，0.425mmol)連續添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)- 2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.167g，0.250mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。約1小時後，添加AcOH(0.036mL，0.625mmol)且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(0.039g，0.625mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。用MeOH(1mL)淬滅反應物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠FCC(5-10% MeOH之DCM溶液)純化粗分離物，得到呈黏稠油狀之(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.166g，0.209mmol，84%產率)。LC-MS(條件P-1)：Rt 2.168分鐘，m/z 795.25[M+H]+。將以上縮醛(0.166g)溶解於DCM(12mL)中且在室溫下在50% TFA水溶液(6mL)下攪拌隔夜。分離DCM層，再萃取(2×)水層且用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌經合併之DCM萃取物，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈透明黏稠油狀之(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.145g，0.194mmol，77%產率)。LC-MS(條件P-1)：Rt 1.89分鐘，m/z 749.2[M+H]+。
將TEA(0.027mL，0.192mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(48mg，0.064mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(24mg，0.192mmol)於DMF(1mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加乙酸(0.011 mL，0.192mmol)及氰基硼氫化鈉(12.08mg，0.192mmol)且在室溫下攪拌混合物8小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3淬滅，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(0-10% MeOH之DCM溶液)純化，得到呈黏稠油狀之(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，LC-MS(條件P-1)：Rt 1.924分鐘，m/z 820.25[M+H]+，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室溫16小時)且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.471分鐘，m/z 806.1[M+H]+。
實例1508
將純TEA(0.023mL，0.166mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(41.4mg，0.055mmol)及2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯TFA鹽(48mg， 0.166mmol)於DMF(1mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加乙酸(9.49μl，0.166mmol)及氰基硼氫化鈉(10.42mg，0.166mmol)且在室溫下攪拌混合物8小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3中和，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(5-10% MeOH之DCM溶液)純化，得到呈黏稠油狀之(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室溫16小時)且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(4-((3-(3-(2-(3-(羧基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2，3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.265分鐘，m/z 864.1[M+H]+。
實例1509
在75℃下加熱5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.163g，0.274mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.029g，0.328mmol)及K2CO3(0.045g，0.328mmol)、碘化鈉(0.041g，0.274mmol)於DMF(2ml)中之攪拌混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由矽膠FCC(0-20% MeOH-DCM)純化，得到呈米色泡沫固體狀之 (R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.12g，63%)。LCMS(條件2)：Rt 2.123分鐘，m/z 646.2[M+H]+。
實例1510
將純乙酸(0.014mL，0.250mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(32.3mg，0.050mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(22.58mg，0.175mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.425分鐘，m/z 759.2[M+H]+。
實例1511
將純乙酸(0.017mL，0.292mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(37.7mg，0.058mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(24.31mg，0.204mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.391分鐘，m/z 749.2[M+H]+。
實例1512
將純乙酸(0.018mL，0.310mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(40.1mg，0.062mmol)及D-絲胺酸(22.8mg，0.217mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(11mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.369分鐘，m/z 735.1[M+H]+。
實例1513
將純乙酸(0.015mL，0.261mmol)添加至(R)-5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(36.5mg，0.052mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(23.6mg，0.183mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(11.5mg，0.183mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.428分鐘，m/z 811.9[M+H]+。
實例1514及實例1515
將純乙酸(0.024mL，0.415mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2'-(二氟甲基)-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(55mg，0.083mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(29.7mg，0.249mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2'-(二氟甲基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例1514)。LCMS(條件1)：Rt 1.391分鐘，m/z 765.1[M+H]+，及(R)-5-((4-氯-5-((2'-(二氟甲基)-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例1515)。LCMS(條件1)：Rt 1.689分鐘，m/z 664.1[M+H]+。
實例1516
將純乙酸(0.021mL，0.359mmol)添加至2-(1-(3-((3'-((2-氯-4-甲醯基-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(55mg，0.072mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(32.5mg，0.252mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(16mg，0.252mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由水溶液處理分離粗還原胺化產物且皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-(羧基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.455分鐘，m/z 850.0[M+H]+。
實例1517
將純乙酸(0.014mL，0.253mmol)添加至2-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(45mg，0.063mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(15.05mg，0.126mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(11.91mg，0.190mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由水溶液處理分離粗還原胺化產物且皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-2-((4-((3'-(3-(3-(羧基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.437分鐘，m/z 787.1[M+H]+。
實例1518
將純乙酸(0.021mL，0.375mmol)添加至2-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(55mg，0.075mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(26.8mg，0.225mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。用MeOH淬滅反應混合物，隨後蒸發至乾，得到所要還原胺化產物，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室溫16小時)。用10% AcOH之MeOH溶液酸化反應混合物且蒸發至乾，隨後藉由製備型HPLC純化，得到(2S)-2-((2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羧基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.287分鐘，m/z 825.0[M+H]+。
實例1519
將純乙酸(0.017mL，0.302mmol)添加至2-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(43mg，0.060mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(27.3mg，0.211mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(13.28mg，0.211mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3淬滅。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸，將其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，23℃)且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-(羧基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.134分鐘，m/z 815.2[M+H]+。
實例1520
將乙酸(0.025mL，0.428mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2'-氟-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(54mg，0.086mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(33.2mg，0.257mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(16.2mg，0.257mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2'-氟-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.360分鐘，m/z 743.1[M+H]+。
實例1521
將純乙酸(0.018mL，0.318mmol)添加至5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((S)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(42mg，0.064mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(22.72mg，0.191mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(((S)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.570分鐘，m/z 763.2[M+H]+。
實例1522
將純乙酸(0.014mL，0.252mmol)添加至5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((S)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(33.3mg，0.050mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(19.53mg，0.151mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(9.50mg，0.151mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(((S)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.584分鐘，m/z 773.0[M+H]+。
實例1523
將純乙酸(0.018mL，0.319mmol)添加至5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(42.1mg，0.064mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(24.69mg，0.191mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(12.02mg，0.191mmol)且在室溫攪拌混合物隔夜。用含5% TFA之MeOH稀釋反應混合物，隨後進行純化。LCMS(條件1)：Rt 1.575分鐘，m/z 773.1[M+H]+。
實例1524
將純乙酸(0.018mL，0.322mmol)添加至5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(42.5mg，0.064mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(22.99mg，0.193mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(10.99mg，0.175mmol)且在室溫攪拌混合物隔夜。用含5% TFA之MeOH稀釋反應混合物，隨後進行純化。LCMS(條件1)：Rt 1.547分鐘，m/z 763.1[M+H]+。
實例1525
將純乙酸(0.023mL，0.401mmol)添加至5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3- 基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(51.3mg，0.080mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(28.6mg，0.240mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫攪拌混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(11mg，0.175mmol)且在室溫攪拌混合物隔夜。用含5% TFA之MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。LCMS(條件1)：Rt 1.661分鐘，m/z 743.2[M+H]+。
實例1526
將純乙酸(0.032mL，0.553mmol)添加至5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(70.8mg，0.111mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(42.9mg，0.332mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物3-4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(20.85mg，0.332mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((R)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸。LCMS(條件1)：Rt 1.721分鐘，m/z 753.2[M+H]+。
實例1527
將純TEA(0.044mL，0.316mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-側氧基乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(79mg，0.105mmol)及2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(66.3mg，0.316mmol)於DMF(1mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加乙酸(0.018mL，0.316mmol)及氰基硼氫化鈉(20mg，0.316mmol)且在室溫下攪拌混合物8小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3淬滅，用水、鹽水洗，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲基)氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯。LC-MS(條件2)：Rt 2.428分鐘；m/z 906.1[M+H]+。
實例1528
將純乙酸(0.028mL，0.487mmol)添加至(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((5'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.061g，0.097mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(0.044g，0.341mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物4小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(0.021g，0.341mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用5% TFA之MeOH溶液淬滅反應物且藉由製備型HPLC純化粗分離物，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((5'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(26mg)。LCMS(條件1)：Rt 1.870分鐘，m/z 739.1[M+H]+
以所述類似方式製備實例1529至實例1535。用如下條件獲得LCMS資料。
LC-MS條件1：
管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。
實例1529：(S)-1-(5-氯-2-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
LCMS(條件1)：Rt=1.313分鐘，m/z=750.2[M+H]+。
實例1530：(5-氯-2-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸
LCMS(條件1)：Rt=1.223分鐘，m/z=726.3[M+H]+。
實例1531：(R)-2-((5-氯-2-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
LCMS(條件1)：Rt=1.463分鐘，m/z=740.2[M+H]+。
實例1532：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
LCMS(條件1)：Rt=1.588分鐘，m/z=788.1[M+H]+。
實例1533：(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
LCMS(條件1)：Rt=1.345分鐘，m/z=768.2[M+H]+。
實例1534：5-((4-氯-5-((2'-氟-3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
LCMS(條件1)：Rt=1.524分鐘，m/z=729.1[M+H]+。
實例1535：(S)-1-(5-氯-4-(((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
LCMS(條件1)：Rt=1.482分鐘，m/z=759.1[M+H]+。
實例2001至2034及實例2201至2277如下所述製備，且用於此等實例之HPLC LC/MS條件如下所列：
LC/MS條件A：
管柱=Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B%=2；最終B%=98
梯度時間=1.5分鐘；終止時間=2或2.5分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm或254nm
溶劑A=100%水/0.05% TFA
溶劑B=100% ACN/0.05% TFA(ACN=乙腈)
烘箱溫度=40℃
LC/MS條件B：
管柱=Phenomenex-Luna C18，2.0×50mm，3μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4分鐘；終止時間=5或6分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm或254nm
溶劑A=5% ACN/95%水/10mM NH4OAc
溶劑B=95% ACN/5%水/10mM NH4OAc
烘箱溫度=40℃
LC/MS條件C：
管柱=Phenomenex-Luna C18，2.0×50mm，3μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=4分鐘；終止時間=5或6分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm或254nm
溶劑A=10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA
烘箱溫度=40℃
LC/MS條件D：
管柱=Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B%=2；最終B%=98
梯度時間=1.5分鐘；終止時間=1.6分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm或254nm
溶劑A=100%水/0.05% TFA
溶劑B=100% ACN/0.05% TFA
烘箱溫度=50℃
LC/MS條件E：
管柱=Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=3分鐘；終止時間=3.75分鐘
流速=1.0mL/min；波長=220nm
溶劑A=5% ACN/95%水/10mM NH4OAc
溶劑B=95% ACN/5%水/10mM NH4Oac
烘箱溫度=50℃
LC/MS條件F：
管柱=Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=3分鐘；終止時間=3.75分鐘
流速=1.0mL/min；波長=220nm
溶劑A=5% ACN/95%水/0.1% TFA
溶劑B=95% ACN/5%水/0.1% TFA
烘箱溫度=50℃
中間物：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯
用碳酸鉀(9.8g，70.9mmol)處理1,3-二溴丙烷(61g，302mmol)及3-溴-2-甲基酚(5.00g，26.7mmol)於丙酮(200mL)中之經磁力攪拌溶液。在室溫下攪拌七天。過濾固體且用丙酮(800mL)洗滌，且在真空中蒸發濾液，隨後在高真空下蒸發以移除過量1,3-二溴丙烷。將粗液體施用於330g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部(一些己烷，極少量DCM與用於施用之大部分己烷混合)且於Biotage上使用超過10col vol(管柱體積)之100%己烷至100% CH2Cl2之梯度純化。在真空中蒸發含有產物之溶離份，隨後在高真空下乾燥，得到13.35g(92%)呈無色液體狀之純標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),2.36(t,J=5.9Hz,2H),2.33(s,3H)。
中間物：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向經烘箱乾燥之150mL壓力瓶中饋入2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(5.30g，17.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(7.3g，28.7mmol)及乙酸鉀(5.3g，54.0mmol)。添加二噁烷(100mL)，用氬氣鼓泡10分鐘且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(825mg，1.128mmol)。密封反應物且於80℃油浴中加熱21小時。用水(300mL)及EtOAc(250L)處理反應物且經由矽藻土(Celite®)過濾以移除一些深色固體。用乙酸乙酯(300mL)洗滌墊且使層分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，蒸發得到深色油性固體。於CH2Cl2/hex(己烷)中施用於330g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且於Biotage上使用超過11col vol之100%己烷至100% CH2Cl2之梯度純化。在真空中蒸發含有產物之溶離份且於高真空下乾燥，得到4.36g(71%)呈白色固體狀之純標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.66(t,J=6.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.36(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.37(s,12H)。
中間物：4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
在0℃下在N2下將(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(3.02g，14.92mmol)逐滴添加至(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(3.00g，14.92mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(2.57g，14.92mmol)及三苯基膦(3.91g，14.92mmol)於THF(80mL)中之經磁力攪拌之溶液中。使所得黃色溶液升溫至室溫且在氮氣下攪拌2天。濃縮反應混合物(僅略微混濁)且用冷THF濕磨殘餘物，過濾，收集(2.49g，45%)呈白色固體狀之純標題化合物：1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ 11.44(s,1H),9.71(d,J=0.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41(s,1H),7.11(t,J=7.9Hz,1H),6.59(s,1H),5.17(s,2H),2.46(s,3H)。LCMS：M-1=353,355,357。LC/MS條件B：ret時間3.68分鐘；m/e=353,355(M-H)-。(ret時間=滯留時間)
中間物：5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在75℃下在N2下加熱4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(2.48g，6.97mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(1.277g，8.37mmol)及碳酸銫(2.73g，8.37mmol)、碘化鈉(0.105g，0.697mmol)於無水DMF(25mL)中之經磁力攪拌之混合物3小時。將反應混合物倒入150ml冰水中且攪拌20分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用最少量冷EtOAc洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到(3.17g，96%)呈灰白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.03(dd,J=5.6,2.1Hz,2H),8.54(t,J=2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.52(d,J=7.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),5.48(s,2H),5.42(s,2H),2.42(s,3H)。LC/MS條件B：ret時間3.71分鐘；m/e=471,473(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在室溫下在N2下用5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.5g，1.060mmol)、0.5M經脫氣磷酸三鉀(2.12mL，1.060mmol)及第2代XPhos預催化劑(0.042g，0.053mmol)處理2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.403g，1.134mmol)於新鮮蒸餾之THF(15mL)中之經磁力攪拌之溶液。用N2沖洗所得混合物2分鐘，密封反應燒瓶且在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物且用EtOAc及水洗滌。使經合併之濾液分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。用EtOAc萃取水層。用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌經合併之有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。用10ml MeOH音波處理殘餘物，且收集沈澱物，得到0.15g呈淡黃色固體狀之標題化合物。藉由矽膠層析(Biotage Horizon系統；RediSepRf 80 40 24 12g管柱；EtOAc/己烷，梯度：0%~50%)又獲得0.37g標題化合物，得到總共0.52g(79%)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.92(dd,J=3.6,2.1Hz,2H),8.11(t,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.45(d,J=6.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),6.66(s,1H),5.25(d,J=14.8Hz,4H),4.25-4.14(m,2H),3.67(t,J=6.5Hz,2H),2.43-2.35(m,2H),2.11(s,3H),1.92(s,3H),1.25(s,2H)LCMS：M+1=619.LC/MS條件B：ret時間4.13分鐘；m/e=619,621(M+H)+。
中間物：(2S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯- 2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.3g，0.484mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸/L-2-哌啶甲酸(0.125g，0.968mmol)於1,2-二氯乙烷(3mL)及乙醇(7mL)中之混合物中添加乙酸(0.055mL，0.968mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。經由注射器經16小時添加用THF(3mL)稀釋之氰基硼氫化鈉(0.968mL，0.968mmol，1.0M THF溶液)。LCMS(M+1=732.1)展示所要產物之純度為約38%。將粗反應混合物再分開，且用於製備實例2202及其他類似衍生物。LC/MS條件D：ret時間1.03分鐘；m/e=732.1(M+H)+。
中間物：(2S)-2-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.3g，0.484mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸/2-甲基-L-絲胺酸(0.115g，0.968mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)及EtOH(10mL)中之混合物中添加乙酸(0.055mL，0.968mmol)，添加約0.05g 4A分子篩且在室溫下攪拌所得混合物4小時。經由注射器經18小時添加用THF(2.5mL)稀釋之氰基硼氫化鈉(0.581mL，0.581mmol，1.0M THF溶液)。LCMS展示約18%之峰，其M+1=722，與所要產物一致。將反應混合物再分開，且用於製備實例2260及其他類似衍生物。LC/MS條件D：ret時間0.98分鐘；m/e=722(M+H)+。
中間物：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯
使用本文關於製備1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯所述之相同方法，使用3-溴-2-氯酚(10g，48.2mmol)及1,3-二溴丙烷(166g，822mmol)製備13.3g(84%)呈無色液體狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.29-7.25(m,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.92(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),4.20(t,J=5.7Hz,2H),3.69(t,J=6.3Hz,2H),2.39(五重峰，J=6.0Hz,2H)。
中間物：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
使用本文對於製備2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼所述之相同方法，使用1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯(11.30g，34.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(14.9g，58.7mmol)及乙酸鉀(10.5g，107mmol)製備7.4g(57%)呈無色固體狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.26(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.69(t, J=6.3Hz,2H),2.37(五重峰，J=6.0Hz,2H),1.40(s,12H)。
中間物：5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛
於冰/水浴中冷卻(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(8.0g，32.2mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(5.56g，32.2mmol)及三苯基膦(11.4g，43.5mmol)於新鮮蒸餾之無水THF(250mL)中之經磁力攪拌之溶液且用DIAD(8.0mL，41.1mmol)緩慢(經30分鐘)處理。用Ar沖洗反應物，密封且攪拌隔夜，同時緩慢升溫至室溫。在真空中蒸發反應物，得到濃稠油狀物，隨後於CH2Cl2/hex中施用於120g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且於Biotage上使用超過12管柱體積之100%己烷至40% EtOAc之己烷溶液的梯度純化。在真空中蒸發含有產物之溶離份且於高真空下乾燥，得到5.5g(42%)呈白色固體狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 11.43(s,1H),9.71(s,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.19(s,2H),2.59(s,3H),1.39(s,12H)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯 甲基)氧基)苯甲醛(2.76g，6.85mmol)於無水DMF(40mL)中之經磁力攪拌之溶液中依序添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(1.26g，8.26mmol)及碳酸銫(3.35g，10.28mmol)。用N2充分沖洗反應物，牢固蓋好且置放於75℃油浴中。2.75小時後，冷卻反應物且用EtOAc(200mL)及水(150mL)分配。再用EtOAc(200mL)萃取水層。用鹽水(2×50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於CH2Cl2(15mL)中且施用於80g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且於Biotage上使用超過8管柱體積之100% CH2Cl2至25% EtOAc/CH2Cl2之梯度純化。在真空中蒸發含有產物之溶離份，隨後在高真空下乾燥，得到1.92g(54%)呈灰白色固體狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.91(dd,J=11.7,2.1Hz,2H),8.07(t,J=2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.47(d,J=6.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.57(s,1H),5.24(s,2H),5.19(s,2H),2.60(s,3H),1.39(s,12H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
使用本文對於製備5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之相同方法，使用5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(1.92g，3.70mmol)及1-溴-3-(3-溴丙 氧基)-2-氯苯(1.3g，3.96mmol)製備2.0g(84%)呈無色固體狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.92(dd,J=9.6,2.0Hz,2H),8.09(t,J=2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.49(d,J=7.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.02(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.90(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.36-5.26(m,2H),5.23-5.16(m,2H),4.31-4.22(m,2H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),2.43(五重峰，J=6.1Hz,2H),2.17(s,3H)。LC/MS條件C：ret時間5.00分鐘；m/e=639(M+H)+。
中間物：(3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇
使用本文對於製備5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之方法，使用2-(3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.56g，6.82mmol)及(3-溴-2-氯苯基)甲醇(1.510g，6.82mmol)製備2.44g(92%)呈黏稠油狀之純標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.60-7.55(m,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.23(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.90(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),4.88(d,J=6.4Hz,2H),4.25(td,J=5.8,2.4Hz,2H),3.71(td,J=6.4,1.4Hz,2H),2.52-2.33(m,2H),2.01(t,J=6.4Hz,1H)。
中間物：4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
在連續氬氣沖洗下於冰浴中冷卻(3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(1.33g，3.41mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.588g，3.41mmol)及三苯基膦(985mg，3.76mmol)於新鮮蒸餾之無水THF(50mL)中之經磁力攪拌之溶液。經2小時緩慢添加DIAD(690μL，3.55mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2Cl2中且施用於120g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且於Biotage上使用超過12col vol之100%己烷至100% CH2Cl2之梯度純化。在真空中蒸發含有產物之溶離份，隨後於高真空下乾燥，得到950mg(51%)呈白色固體狀之純標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 11.43(s,1H),9.74(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.60(s,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.04(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.36(s,2H),4.26(td,J=5.8,2.6Hz,2H),3.71(td,J=6.3,1.5Hz,2H),2.48-2.39(m,2H)。LC/MS條件A：ret時間1.59分鐘；m/e=545(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在75℃下在N2下加熱4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(580mg，1.07mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(195mg，1.28mmol)及碳酸銫(520mg，1.60mmol)於無水DMF中之經磁力攪拌之混合物3.5小時。將反應混合物倒入100ml冰水中且攪拌 20分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用最少量之冷EtOAc洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到465mg(96%)呈淡黃色固體狀之脂族氯及溴類似物(主要為氯)之混合物形式的標題化合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.91(dd,J=7.7,2.1Hz,2H),8.06(t,J=2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.06(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.91(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.54-5.43(m,2H),5.19(s,2H),4.30-4.23(m,2H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),2.40-2.28(m,2H)。LC/MS條件A：ret時間1.54分鐘；m/e=617(M+H)+。
實例2001：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.078mmol)及(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(30mg，0.243mmol)於DCE(0.75mL)與EtOH(1.5mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩(2片)。在室溫下攪拌所得溶液45分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴處理(經15分鐘)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH(1.5mL)中。用(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(103mg，0.833mmol)及N,N-二異丙基乙胺(225 μL，1.288mmol)處理所得溶液。用N2短暫沖洗反應物，牢固蓋好，音波處理10秒且在震盪下置於65℃砂浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物：(11.2mg，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=13.9Hz,2H),8.43(s,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(br d,J=4.4Hz,2H),4.23-4.11(m,4H),2.71-2.64(m,2H),2.57(br s,4H),2.48-2.40(m,2H),2.32(td,J=9.2,3.7Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.91(s,8H),1.54(br s,2H)LC/MS條件E：ret時間1.52分鐘；m/e=717(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.37分鐘；m/e=717(M+H)+。
實例2002：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2001，亦經由製備型LC/MS使用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純 標題化合物：(12.4mg，25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.08-8.92(m,2H),8.43(s,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=4.4Hz,2H),4.48(s,2H),4.26-4.09(m,4H),2.70(dd,J=9.9,6.2Hz,1H),2.62-2.55(m,3H),2.43(br d,J=8.4Hz,1H),2.32(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),2.08(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.60-1.47(m,1H)。
LC/MS條件E：ret時間1.68分鐘；m/e=648(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.64分鐘；m/e=648(M+H)+。
實例2003：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
除使用(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇外，遵循如實例2001中所述之通用程序，經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物：(35.7mg，59%)。
LC/MS條件E：ret時間1.35分鐘；m/e=725(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.38分鐘；m/e=725(M+H)+。
實例2004：(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.078mmol)及L-絲胺酸(24mg，0.228mmol)於DCE(0.8mL)與EtOH(1.6mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩(2片)。在室溫下攪拌所得溶液2.5小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴處理(經40分鐘)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除大部分溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(250μL，1.43mmol)處理所得溶液且在攪拌下置於65℃油浴中28小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯 度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，，得到TFA鹽形式之純標題化合物：(1.3mg，1.7%)。
LC/MS條件E：ret時間1.70分鐘；m/e=739(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.88分鐘；m/e=739(M+H)+。
實例2005：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2004，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標題化合物(3.8mg，5.3%)。
LC/MS條件E：ret時間1.6分鐘；m/e=652(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.59分鐘；m/e=652(M+H)+。
實例2006：(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲 基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.078mmol)及2-甲基-L-絲胺酸(27mg，0.227mmol)於DCE(0.8mL)與EtOH(1.6mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌所得溶液2.5小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴處理(經40分鐘)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除大部分溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(250μL，1.43mmol)處理所得溶液且在攪拌下置於65℃油浴中28小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標題化合物：(1.9mg，2.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(dd,J=9.2,1.8Hz,2H),8.50(s,1H),7.58 (s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),6.88(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),5.38-5.34(m,2H),5.32(br d,J=3.3Hz,2H),4.32-3.68(m,6H),3.38-2.70(m,8H),2.17(br s,2H),2.08(s,3H),1.32(s,3H)
LC/MS條件E：ret時間1.32分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.32分鐘；m/e=753(M+H)+。
實例2007：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.078mmol)及L-哌啶甲酸(30mg，0.232mmol)於DCE(0.8mL)與EtOH(1.6mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌所得溶液2.5小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴處理(經40分鐘)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除大部分溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(250μL，1.43mmol)處理所得溶液且在攪拌下置於65℃油浴中28小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒 子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(10.7mg，16.5%)。
LC/MS條件E：ret時間1.38分鐘；m/e=763(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.46分鐘；m/e=763(M+H)+。
實例2008：(S)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.078mmol)及2-甲基-D-絲胺酸(30mg，0.252mmol)於DCE(0.75mL)與EtOH(1.5mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩(2片)。在室溫下攪拌所得溶液75分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴處理(經4.5小時)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除大部分溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH(1.5mL)中。用(S)-(+)-菸酸(90mg，0.697mmol)及N,N-二異丙基乙胺(250μL，1.43mmol)處理所得溶液且在震盪下置於65℃砂浴中28小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10 mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.7mg，2.5%)。
LC/MS條件E：ret時間1.36分鐘；m/e=791(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.4分鐘；m/e=791(M+H)+。
實例2009：(S)-1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
由實例2008，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(5.4mg 9.7%)。
LC/MS條件E：ret時間1.62分鐘；m/e=690(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.68分鐘；m/e=690(M+H)+。
實例2010：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)甲基)苯氧 基)甲基)菸鹼甲腈
除使用4-(2-胺基乙基)吡啶外，遵循如實例2001中所述之通用程序，經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物：(21mg，33.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=2.2Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,5H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=5.9Hz,2H),7.20(d,J=5.9Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.87-6.84(m,1H),5.29(s,2H),5.25(d,J=3.7Hz,2H),4.22-4.10(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.78-2.68(m,9H),1.91(s,6H)。
LC/MS條件E：ret時間1.65分鐘；m/e=787(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.17分鐘；m/e=787(M+H)+。
實例2011：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
除使用N-(2-羥基乙基)哌嗪外，遵循如實例2001中所述之通用程序，經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物：(33.8mg，77%)
LC/MS條件E：ret時間1.64分鐘；m/e=803(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.20分鐘；m/e=803(M+H)+。
中間物：(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(400mg，0.625mmol)及2-甲基-D-絲胺酸(225mg，1.89mmol)於DCE(6.4mL)與EtOH(12.8mL)之混合物中 之溶液中添加乙酸(72μL，1.26mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌所得溶液1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(1.25mL，1.25mmol)逐滴處理(經5小時)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。再用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(150μL，0.125mmol)經1.5小時處理反應物。添加完成後，在室溫下攪拌反應物3小時。在N2流下移除溶劑且粗產物不經純化即直接「原樣」用於後續實例中。LC/MS條件A：ret時間1.21分鐘；m/e=742,(M+H)+。
實例2013：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺，2 HCl(30mg，0.173mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80μL，0.458mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速： 20mL/min，得到標題化合物(7.5mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.83分鐘；m/e=762(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.72分鐘；m/e=762(M+H)+。
實例2014：4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)酚
由實例2013，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(7.1mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.70(s,1H),5.14(s,2H),4.40(s,2H),4.11(q,J=6.2Hz,2H),3.90(s,1H),3.18(s,1H),2.78(br s,3H),2.59(br t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.91(s,6H),1.78(br t,J=6.8Hz,2H)
LC/MS條件E：ret時間1.98分鐘；m/e=545(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.80分鐘；m/e=545(M+H)+。
實例2015：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2013，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(7.1mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.77分鐘；m/e=661(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.49分鐘；m/e=661(M+H)+。
實例2016：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加哌啶(18mg，0.211mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.7mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(dd,J=8.8,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.85(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J=5.5Hz,2H),4.22-4.07(m,2H),3.65-3.50(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.55(s,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),2.36(br s,3H),2.08(s,3H),1.93(s,1H),1.50(五重峰，J=5.5Hz,4H),1.39(br d,J=4.8Hz,2H),1.23(s,3H)。
LC/MS條件E：ret時間1.5分鐘；m/e=747(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.44分鐘；m/e=747(M+H)+。
實例2017：4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)酚
由實例2016，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(3.2mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.67分鐘；m/e=530(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.6分鐘；m/e=530(M+H)+。
實例2018：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2016，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質 經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(9.1mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.85分鐘；m/e=646(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.75分鐘；m/e=646(M+H)+。
實例2019：(2R)-2-((4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加3-乙醯胺基吡咯啶(27mg，0.211mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(8mg，64%)。
LC/MS條件E：ret時間1.42分鐘；m/e=790(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.37分鐘；m/e=790(M+H)+。
實例2020：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-羥基-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
由實例2019，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(7.8mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.58分鐘；m/e=573(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.48分鐘；m/e=573(M+H)+。
實例2021：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
由實例2019，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25 分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(11.8mg)。
LC/MS條件E：ret時間1.76分鐘；m/e=689(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.64分鐘；m/e=689(M+H)+。
實例2022：(R)-2-((4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加(3R)-(+)-3-乙醯胺基吡咯啶(27mg，0.211mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.9mg，79%)。
LC/MS條件E：ret時間1.48分鐘；m/e=790(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.83分鐘；m/e=790(M+H)+。
實例2023：(R)-2-((3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加2-甲基-D-絲胺酸(25mg，0.210mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.3mg，8.6%)。
LC/MS條件E：ret時間1.67分鐘；m/e=781(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.73分鐘；m/e=781(M+H)+。
實例2024：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加(S)-3-(甲胺基)丙烷-1,2-二醇(22mg，0.209mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(2.4mg，19.8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.85(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J=5.9Hz,2H),4.15(br d,J=5.5Hz,2H),3.92(d,J=12.1Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.41(dd,J=12.5,5.5Hz,1H),2.28(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.08(s,3H),1.91(s,9H),1.23(s,3H)。
LC/MS條件E：ret時間1.73分鐘；m/e=767(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.73分鐘；m/e=767(M+H)+。
實例2025：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸 鹼甲腈
由實例2024，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(9.1mg)。
LC/MS條件E：ret時間2.00分鐘；m/e=666(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.99分鐘；m/e=666(M+H)+。
中間物：(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(120mg，0.187mmol)及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(51mg，0.560mmol)於DCE(1.8mL)與EtOH(3.6mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(21.5μL，0.376mmol)及4A分子篩(2片)。在室溫下攪拌所得溶液75分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(374μL，0.374mmol)逐滴處理(經5小時)。添加完成後，在室溫下輕輕攪拌反應物隔夜。在N2流下移除溶劑且粗產物不經純化即直接「原樣」用於後續實例中。LC/MS條件A：ret時間1.19分鐘；m/e=714(M+H)+。
實例2027：(S)-1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酸甲酯
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加4-哌啶甲酸甲酯(45.3μl，0.335mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μl，0.115mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20 分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.3mg，40%)。
LC/MS條件E：ret時間1.69分鐘；m/e=777(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=777(M+H)+。
實例2028：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加3-(二甲胺基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽(57mg，0.329mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.1mg，51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=17.4,2.0Hz,2H),8.46-8.37(m,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H), 7.13-7.09(m,2H),6.85(d,J=6.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=4.8Hz,2H),4.17-4.05(m,2H),3.67(d,J=4.0Hz,2H),3.59-3.50(m,1H),3.38(s,1H),2.78-2.68(m,4H),2.62-2.52(m,5H),2.43(dd,J=11.7,7.3Hz,1H),2.08(s,3H),2.00(s,6H),1.77(五重峰，J=6.6Hz,2H)。
LC/MS條件E：ret時間1.87分鐘；m/e=734(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.69分鐘；m/e=734(M+H)+。
實例2029：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加(S)-3-(甲胺基)丙烷-1,2-二醇(33mg，0.314mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.115mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(6.1mg，35%)。
LC/MS條件E：ret時間1.83分鐘；m/e=739(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.75分鐘；m/e=739(M+H)+。
實例2030：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((3S,4S)-3,4-二羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加(3S,4S)-哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽(49mg，0.319mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(16.4mg，90%)。
LC/MS條件E：ret時間1.87分鐘；m/e=751(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.76分鐘；m/e=751(M+H)+。
實例2031：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加(3S,4R)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇鹽酸鹽(53mg，0.316mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(6.7mg，37%)。
LC/MS條件E：ret時間2.00分鐘；m/e=765(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.33分鐘；m/e=765(M+H)+。
實例2032：(S)-3-((3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺
向(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.75mg，0.023mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加3-(甲胺基)丙醯胺(35mg，0.343mmol)及N,N-二異丙基乙胺(22μL，0.126mmol)且在65℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(4.4mg，25%)。
LC/MS條件E：ret時間1.84分鐘；m/e=736(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.79分鐘；m/e=736(M+H)+。
中間物：(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)- 2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(45mg，0.073mmol)及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(23.8mg，0.261mmol)於DCE(1.0mL)與EtOH(0.7mL)之混合物中之溶液中添加乙酸(14μL，0.245mmol)及三片4A分子篩。在室溫下在N2下攪拌所得溶液60分鐘，隨後用氰基硼氫化鈉(1.0M之THF溶液；0.15mL，0.150mmol)逐滴處理(經2.75小時)。完全添加後，在氮氣流下蒸發反應物。將粗產物溶解於甲醇(2mL)中，且將一半此物質不經純化即直接「原樣」用於各實例2033及2034中。
LC/MS條件A：ret時間1.16分鐘；m/e=690(M+H)+。
實例2033：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg，0.023mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(55mg，0.604mmol)、碘化鈉(12mg)及N,N-二異丙基乙胺(40μl，0.229mmol)且在65℃下加熱反應物24小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min， 得到標題化合物(1.7mg，6%)。
LC/MS條件E：ret時間1.59分鐘；m/e=745(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.50分鐘；m/e=745(M+H)+。
實例2034：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg，0.023mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(60mg，0.486mmol)、碘化鈉(12mg)及N,N-二異丙基乙胺(90μl，0.515mmol)且在65℃下加熱反應物24小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.3mg，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.33(d,J=6.1Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.93-6.86(m,1H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.69-3.66(m,2H),2.70(dd,J=9.6, 6.3Hz,1H),2.61-2.50(m,6H),2.46-2.39(m,2H),2.32(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.02-1.91(m,3H),1.91(s,6H),1.58-1.49(m,1H)。
LC/MS條件E：ret時間1.63分鐘；m/e=741(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.53分鐘；m/e=741(M+H)+。
實例2035至2123及實例2278至2385如下所述製備。將如對於實例2001至2034所列之LC/MS條件A至F及條件G用於此等實例。
LC/MS條件G：
管柱=Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B%=0；最終B%=100
梯度時間=2分鐘；終止時間=3分鐘
流速=0.8mL/min；波長=220nm或254nm
溶劑A=10% MeOH/90%水/0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH/10%水/0.1% TFA
烘箱溫度=0℃
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下向乾燥25mL圓底燒瓶中添加5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(80mg，0.125mmol)、2-胺基-1,3-丙烷二醇(34mg，0.373mmol)、1,2-二 氯乙烷(1.2mL)、EtOH(2.4mL)及2-3片4A篩。用乙酸(14.3μL，0.250mmol)處理反應物，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(250μL，0.250mmol)逐滴處理(經2.5小時)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物1.5小時且在N2流下移除溶劑。將粗產物溶解於甲醇(4.0mL)中且不經純化即直接「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.19分鐘；m/e=714(M+H)+。
實例2035：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.25mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(55mg，0.445mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(16.1mg，71%)。
LC/MS條件E：ret時間1.45分鐘；m/e=721(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.64分鐘；m/e=721(M+H)+。
實例2036：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.25mg，0.031mmol)於MeOH中之溶液中添加(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(40mg，0.439mmol)及N,N-二異丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃砂浴上加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.9mg，39%)。
LC/MS條件E：ret時間1.38分鐘；m/e=725(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.58分鐘；m/e=725(M+H)+。
實例2037：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.25mg，0.031mmol)於MeOH中之溶液中添加3-(2-胺基乙基)吡啶(55μL，0.468mmol)及N,N-二異丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃砂浴上加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(16.6mg，68%)。
LC/MS條件E：ret時間1.52分鐘；m/e=756(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.50分鐘；m/e=756(M+H)+。
實例2038：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加2-胺基-1,3-丙烷二醇(22mg，0.241mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(2.7mg，17%)。
LC/MS條件E：ret時間1.33分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.57分鐘；m/e=753(M+H)+。
實例2039：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2038，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10 mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(6.1mg，58%)。
LC/MS條件E：ret時間1.62分鐘；m/e=652(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.60分鐘；m/e=652(M+H)+。
實例2040：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH中之溶液中添加參(羥基甲基)胺基乙烷(24μL，0.267mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱36小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min(1.7mg，13%)。
LC/MS條件E：ret時間1.62分鐘；m/e=652(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.60分鐘；m/e=652(M+H)+。
實例2041：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2040，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.6mg，77%)。
LC/MS條件E：ret時間1.60分鐘；m/e=682(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.59分鐘；m/e=682(M+H)+。
實例2042：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4- 氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.25mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加2-胺基-1,3-丙烷二醇(40mg，0.439mmol)及N,N-二異丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.6mg，35%)。
LC/MS條件E：ret時間1.34分鐘；m/e=725(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.31分鐘；m/e=725(M+H)+。
實例2043：(2R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中依序添加3-哌啶甲醇(25mg，0.217mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃砂浴上加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒 子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.4mg，70%)。
LC/MS條件E：ret時間1.41分鐘；m/e=777(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.69分鐘；m/e=777(M+H)+。
實例2044：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯1-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2043，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(14.2mg)
LC/MS條件E：ret時間1.74分鐘；m/e=676(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.00分鐘；m/e=676(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用碘化鈉(200mg，1.334mmol)處理5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(115mg，0.187mmol)於丙酮-d6(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌3小時，隨後加熱至65℃後維持1小時。在室溫下攪拌反應物18小時，隨後再添加碘化鈉(235mg，1.57mmol)且加熱反應物至65℃後維持3小時。自浴液移除反應物且在室溫下攪拌80小時。隨後加熱反應物至65℃後維持7小時，隨後冷卻，過濾且在N2流下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，攪拌1小時，過濾且蒸發至乾，得到標題化合物(135mg)，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.6分鐘；m/e=707(M+H)+。
中間物：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用冰乙酸(20μl，0.349mmol)、4A活化分子篩處理5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(135mg，0.191mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(50mg，0.387 mmol)於二氯乙烷(2mL)及乙醇(1.4mL)中之混合物且在室溫下攪拌45分鐘。隨後用1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(400μl，0.400mmol)逐滴處理反應物(經3小時)。在平緩N2流下移除溶劑，將粗標題化合物再溶解於MeOH(4mL)中且不經純化即直接「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.26分鐘；m/e=822(M+H)+。
實例2045：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)於MeOH(1.0mL)中之溶液中添加哌啶(75μL，0.759mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱75分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘28-78% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.4mg，22%)
LC/MS條件E：ret時間1.49分鐘；m/e=777(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.62分鐘；m/e=777(M+H)+。
實例2046：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
由實例2045，亦經由製備型LC/MS用以下條件分離以上產物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘28-78% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.2mg，16%)
LC/MS條件E：ret時間1.80分鐘；m/e=666(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.88分鐘；m/e=666(M+H)+。
實例2047：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)於MeOH(1.0mL)中之溶液中添加N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(40mg，0.312mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40μL，0.229mmol)。用N2短暫沖洗反應 物，加蓋且在65℃下加熱3小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘22-62% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(10.9mg，28%)。
LC/MS條件E：ret時間1.43分鐘；m/e=820(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.54分鐘；m/e=820(M+H)+。
實例2048：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-3-胺基-1,2-丙烷二醇(65mg，0.713mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40μL，0.229mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且置於65℃砂浴中8.75小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.4mg，23%)
LC/MS條件E：ret時間1.47分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.44分鐘；m/e=753(M+H)+。
實例2049：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
在65℃下加熱(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)、(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(35mg，0.384mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40μl，0.229mmol)之溶液3.5小時，隨後在45℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.6mg，15%)。
LC/MS條件E：ret時間1.91分鐘；m/e=783(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.12分鐘；m/e=783(M+H)+。
實例2050：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-3-(甲胺基)丙烷-1,2-二醇(45mg，0.428mmol)及N,N-二異丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(15.6mg，67%)。
LC/MS條件E：ret時間1.45分鐘；m/e=739(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.43分鐘；m/e=739(M+H)+。
實例2051：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加哌啶(0.081mL，0.822mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(4.9mg，21%)。
LC/MS條件E：ret時間1.59分鐘；m/e=719(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.54分鐘；m/e=719(M+H)+。
實例2052：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加3-乙醯胺基吡咯啶(52mg，0.406mmol)及N,N-二異丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如 下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.7mg，37%)。
LC/MS條件E：ret時間1.53分鐘；m/e=762(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.45分鐘；m/e=762(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.071mmol)於ClCH2CH2Cl(550μL)與EtOH(385μL)之混合物中之溶液中添加2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(24mg，0.228mmol)、乙酸(12μL，0.210mmol)及經活化4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(140μL，0.140mmol)逐滴處理(經4小時)。完全添加後，在平緩N2流下移除溶劑且將粗標題化合物再溶解於MeOH(4mL)中且不經純化即直接「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.23分鐘；m/e=796(M+H)+。
實例2053：(R)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧 基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(28.2mg，0.035mmol)於甲醇(1.0mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(65mg，0.526mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱3小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(11.7mg，43%)。
LC/MS條件E：ret時間1.46分鐘；m/e=755(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.45分鐘；m/e=755(M+H)+。
實例2054：(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(28.2mg，0.035mmol)於甲醇(1.0mL)中之溶液中添加(S)-3-胺基-1,2-丙烷二醇(45mg，0.494mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在65℃油浴下加熱3小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.4mg，34%)。
LC/MS條件E：ret時間1.46分鐘；m/e=755(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.45分鐘；m/e=755(M+H)+。
中間物：3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
在N2下向乾燥2打蘭(dram)反應小瓶中添加4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'- 二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(45mg，0.083mmol)、碳酸銫(54mg，0.166mmol)及DMF(500μL)。用N2短暫沖洗所得黃色溶液，加蓋，在室溫下攪拌2分鐘，隨後用3-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(23mg，0.107mmol)處理。用N2沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌1小時。在平緩N2流下移除溶劑且用1,2-二氯乙烷處理殘餘物。濾出不溶性固體且含有標題化合物之濾液不經純化即直接「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.64分鐘；m/e=676(M+H)+。
中間物：3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
向3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(56mg，0.083mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5mL)中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(26mg，0.247mmol)、乙醇(1.0mL)、乙酸(15μL，0.262mmol)及4A分子篩。用N2沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(216μL，0.216mmol)逐滴處理(經2.75小時)。完全添加後，在平緩N2流下蒸發溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.26分鐘；m/e=765(M+H)+。
實例2055：(R)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)- [1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
向3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈於MeOH中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(125mg，1.011mmol)及N,N-二異丙基乙胺(225μL，1.288mmol)。用N2短暫沖洗反應混合物，加蓋且在65℃下加熱2.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(41.4mg，64%)。
LC/MS條件E：ret時間1.57分鐘；m/e=772(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.51分鐘；m/e=772(M+H)+。
實例2056：1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.2mL)中之溶液中添加4-羥基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(70mg，0.385mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱3小時。再添加一定量之N,N-二異丙基乙胺(35μL，0.197mmol)、HPLC級水(150μL)及DMF(500μL)，且在70℃下加熱反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(3.4mg，14%)。
LC/MS條件E：ret時間1.43分鐘；m/e=779(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.40分鐘；m/e=779(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(22μL，0.126mmol)及碘甲烷(4μL，0.064mmol)。用N2沖洗反應物，加蓋且在45℃下加熱75分鐘。再添加一定量之N,N-二異丙基乙胺(11μL，0.063mmol)及碘甲烷(12μL，0.192mmol)，且在65℃下加熱反應物1小時，隨後在室溫下攪拌18小時。在平緩N2流下移除溶劑且粗標題化合物不經進一步純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.21分鐘；m/e=728(M+H)+。
實例2057(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.7 mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-3-胺基-1,2-丙烷二醇(35mg，0.384mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱3小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(10.6mg，46%)。
LC/MS條件E：ret時間1.43分鐘；m/e=739(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.37分鐘；m/e=739(M+H)+。
中間物：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(182.2mg，0.257mmol)於ClCH2CH2Cl(2.7mL)及乙醇(5.4mL)中之溶液中添加2-甲基-d-絲胺酸(92mg，0.772mmol)、乙酸(30μL，0.524mmol)及4A分子篩。用N2充分沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(515μL，0.515mmol)逐滴處理(經6.5小時)。在添加過程期間，將DMF(1.6mL)添加至反應物中。添加完成後，在室溫下攪拌反應物18小時。隨後再用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(260μL，0.260mmol)逐滴處理(經7小 時)反應物且在室溫下攪拌18小時。在平緩N2流下移除大多數溶劑，隨後將粗標題化合物溶解於MeOH(2mL)中且不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.23分鐘；m/e=810(M+H)+。
實例2058：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)於MeOH(500μL)中之溶液中添加哌啶(73.3μL，0.740mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱45分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.6mg，22%)。
LC/MS條件E：ret時間1.52分鐘；m/e=767(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.51分鐘；m/e=767(M+H)+。
中間物：3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯 -2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
在N2下向乾燥2打蘭反應小瓶中添加4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(45mg，0.083mmol)、碳酸銫(54mg，0.166mmol)及DMF(500μL)。用N2短暫沖洗所得黃色溶液，加蓋且在室溫下攪拌2分鐘。一次性添加固體3-氰基苯甲基溴(21mg，0.107mmol)且用N2再次沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌90分鐘。在平緩N2流下移除溶劑且將粗產物溶解於1,2-二氯乙烷(2mL)中，經由45μ玻璃料過濾。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.65分鐘；m/e=658(M+H)+。
中間物：3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
向3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(54.5mg，0.083mmol)於CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1.0mL)中之混合物中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(26mg， 0.247mmol)、乙酸(15μL，0.262mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌45分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(216μL，0.216mmol)逐滴處理(經3小時)。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.26分鐘；m/e=747(M+H)+。
實例2059：(R)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
向3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(30.95mg，0.041mmol)於MeOH(1.1mL)中之懸浮液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(65mg，0.526mmol)、N,N-二異丙基乙胺(120μL，0.687mmol)及DMF(100μl)。將反應物加蓋且在65℃下加熱3.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(6.6mg，21%)。
LC/MS條件E：ret時間1.58分鐘；m/e=754(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.52分鐘；m/e=754(M+H)+。
實例2060：(S)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
向3-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(61.9mg，0.083mmol)於MeOH(1.1mL)中之精細懸浮液中添加(S)-3-胺基-1,2-丙烷二醇(95mg，1.043mmol)、N,N-二異丙基乙胺(60μL，0.344mmol)及DMF(100μl)。將反應物加蓋且在65℃加熱3.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(6.1mg，10%)。
LC/MS條件E：ret時間1.50分鐘；m/e=758(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.48分鐘；m/e=758(M+H)+。
實例2061：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加4-羥基-4-羥基甲基哌啶鹽酸鹽(82mg，0.489mmol)及N,N-二異丙基乙胺(110μL，0.630mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱3.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.6mg，24%)。
LC/MS條件E：ret時間1.47分鐘；m/e=793(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.40分鐘；m/e=793(M+H)+。
實例2062：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加4-乙醯胺基哌啶(55mg，0.387mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱7.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(22.8mg，94%)。
LC/MS條件E：ret時間1.69分鐘；m/e=776(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.38分鐘；m/e=776(M+H)+。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.41(t,J=2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.02(s,1H),6.87(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),5.35-5.30(m,4H),4.24-4.17(m,2H),4.14(s,2H),3.80(s,1H),3.74(dd,J=11.7,4.8Hz,3H),3.65(dd,J=11.7,6.3Hz,2H),3.37(s,2H),3.15(br d,J=12.1Hz,2H),3.10-3.03(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.43(br t,J=11.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.94(s,3H),1.61(br d,J=11.1Hz,2H)。
實例2063：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加4-羥基-4-羥基甲基哌啶鹽酸鹽(65mg，0.388mmol)及N,N-二異丙基乙胺(85μL，0.487mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱7.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(34.2mg，99%)。
LC/MS條件E：ret時間1.61分鐘；m/e=765(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.38分鐘；m/e=765(M+H)+。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=1.8Hz,1H),8.43(t,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.93-6.89(m,1H),6.91(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),5.38(d,J=2.3Hz,2H),5.33(d,J=2.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.32-4.24(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.73(dd,J=11.9,6.4Hz, 2H),3.58(br s,2H),3.48-3.41(m,4H),3.30-3.25(m,2H),2.35(br d,J=5.2Hz,2H),2.14(s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.81(br d,J=14.5Hz,2H)。
實例2064：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(25.9mg，0.032mmol)於MeOH(1.4mL)中之溶液中添加(S)-3-(甲胺基)丙烷-1,2-二醇(35mg，0.333mmol)及N,N-二異丙基乙胺(35μL，0.200mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱65分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(4.2mg，16%)。
LC/MS條件E：ret時間1.52分鐘；m/e=787(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=787(M+H)+。
實例2065：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲 基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)於MeOH(1.4mL)中之溶液中添加4-羥基-4-羥基甲基哌啶鹽酸鹽(55mg，0.328mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80μL，0.458mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱65分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5mg，19%)。
LC/MS條件E：ret時間1.50分鐘；m/e=813(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.42分鐘；m/e=813(M+H)+。
中間物：4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)苯甲醛
向含有4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(29.6mg，0.054mmol)之乾燥2mL scint小瓶中添加碳酸銫(36mg，0.110mmol)及3-氯苯甲基溴(9.58μL，0.073mmol)，繼而立即添加DMF(500μL)。用Ar短暫沖洗所得黃色溶液，加蓋且在室溫下攪拌90分鐘。在平緩N2流下蒸發溶劑。將粗殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(2.5mL)中且經由45μ玻璃料過濾，得到標題化合物，其不經進一步純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.76分鐘；m/e=667(M+H)+。
中間物：2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
向4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)苯甲醛(36.1mg，0.054mmol)於1,2-二氯乙烷(980μL)與EtOH(650μL)之混合物中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(17mg，0.162mmol)、乙酸(10μL，0.175mmol)及經活化4A分子篩。用N2短暫沖洗所得溶液，加蓋，在室溫下攪拌3.5小時，處理用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(140μL，0.140mmol)逐滴處理(經數小時)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物45分鐘，隨後在平緩N2流下蒸發溶劑隔夜，得到標題化合物，其不經進一步純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.33分鐘；m/e=756(M+H)+。
實例2066：(R)-2-((5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
向含有粗2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(41.0mg，0.054mmol)之小瓶中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(80mg，0.647mmol)、MeOH(1.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(150μL，0.859mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱4小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(34mg，79%)。
LC/MS條件E：ret時間1.91分鐘；m/e=763(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.63分鐘；m/e=763(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(27mg，0.042mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)與EtOH(0.5mL)之混合物中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1-丙醇(12.5μL，0.130mmol)、乙酸(7μL，0.122mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴處理(經2小時)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物50分鐘且在平緩N2流下蒸發溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.23分鐘；m/e=712(M+H)+。
實例2067：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向含有粗5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈 (30.0mg，0.042mmol)之小瓶中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(65mg，0.526mmol)、MeOH及N,N-二異丙基乙胺(125μL，0.716mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱4小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(18mg，53%)。
LC/MS條件E：ret時間1.67分鐘；m/e=719(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.48分鐘；m/e=719(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(27mg，0.042mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)與EtOH(0.5mL)之混合物中之溶液中添加2-甲基-1-(甲胺基)丙-2-醇(13mg，0.126mmol)、乙酸(7μL，0.122mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌1小時。隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(90μl，0.090mmol)逐滴處理反應物(經3.5小時)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物50分鐘且在平緩N2流下蒸發溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.26分鐘；m/e=726(M+H)+。
實例2068：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向含有粗5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30.6mg，0.042mmol)之小瓶中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(65mg，0.526mmol)、MeOH(1.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘38-78% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(8.2mg，26%)。
LC/MS條件E：ret時間1.76分鐘；m/e=733(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.39分鐘；m/e=733(M+H)+。
實例2069：(S)-N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.25mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺，1.0 HCl(55mg，0.334mmol)及N,N-二異丙基乙胺(90μL，0.515mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱4.5小時，隨後在45℃下加熱18小時。隨後在65℃下再進一步反應物加熱數小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(14.8mg，60%)。
LC/MS條件E：ret時間1.42分鐘；m/e=762(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.29分鐘；m/e=762(M+H)+。
實例2070：(R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(25.9mg，0.032mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺，1.0 HCl(60mg，0.364mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱4.5小時，繼而在45℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(4.0mg，15%)。
LC/MS條件E：ret時間1.66分鐘；m/e=790(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.44分鐘；m/e=790(M+H)+。
實例2071：(R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺，1.0 HCl(70mg，0.425mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱4.5小時，繼而在45℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘18-58%，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(3.8mg，11%)。
LC/MS條件E：ret時間1.66分鐘；m/e=810(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.44分鐘；m/e=810(M+H)+。
中間物：(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向含有(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)之小瓶中添加1,2-二氯乙醇(1.5mL)、EtOH(1.0mL)、乙醛(22μL，0.392mmol)及乙酸(7μL，0.122mmol)。用N2短暫沖洗所得溶液，加蓋，在室溫下攪拌30分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(78μL，0.078mmol)逐滴處理(經40分鐘)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物30分鐘且在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.25分鐘；m/e=770(M+H)+。
實例2072：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基 丙酸(30.1mg，0.039mmol)於MeOH中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(60mg，0.486mmol)及N,N-二異丙基乙胺(110μL，0.630mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱6小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.2mg，23%)。
LC/MS條件E：ret時間1.43分鐘；m/e=777(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.51分鐘；m/e=777(M+H)+。
實例2073：N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺
向N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺(7.9mg，10.17μmol)於1,2-二氯乙烷(500μL)及EtOH(335μL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(9μL，0.104mmol)、乙酸(2μL，0.035mmol)及經活化4A分子篩。在室溫下攪拌反應物20分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(21μL，0.021mmol)逐滴處理(經30分鐘)。完全添加後，在室溫下攪拌反應物75分鐘(在此期間再添加 3,3,3-三氟丙醛(5mg，0.04mmol)及1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(數滴))，隨後在平緩N2流下移除溶劑。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.2mg，13%)。
LC/MS條件E：ret時間1.91分鐘；m/e=872(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.55分鐘；m/e=872(M+H)+。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.93(dd,J=7.5,1.8Hz,2H),8.34(t,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=6.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.91(s,1H),6.86(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),5.29-5.23(m,4H),4.22-4.16(m,2H),3.81(s,2H),3.75-3.69(m,1H),3.66-3.56(m,4H),3.09-3.02(m,2H),2.93(br d,J=7.5Hz,2H),2.88(br t,J=6.5Hz,2H),2.76-2.71(m,2H),2.68(s,4H),2.33-2.18(m,4H),2.15-2.07(m,6H),1.91(br s,1H),1.57(br d,J=10.1Hz,2H)。
實例2074：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，3TFA(8.0mg，7.22μmol)於1,2-二氯乙烷(500μL)及EtOH(330μL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(12mg，0.107mmol)、乙酸(10μlit)及經活化4A分子篩。在室溫下攪拌反應物20分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(20μl)逐滴處理(經30分鐘)且在室溫下攪拌18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.7mg，27%)。
LC/MS條件E：ret時間1.76分鐘；m/e=861(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.48分鐘；m/e=861(M+H)+。
實例2075：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(乙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)(乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向含有5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(15mg，0.021mmol)之小瓶中添加1,2-二氯乙烷(600μL)、EtOH(400μL)、乙醛(12μL，0.214mmol)、乙酸(4μL，0.070mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌所得溶液45分鐘，隨後用氰基硼氫化鈉(41μL，0.041mmol)逐滴處理(經1小時)且在室溫下攪拌45分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經21分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(2mg，10%)。
LC/MS條件E：ret時間1.55分鐘；m/e=781(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.38分鐘；m/e=781(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.028g，0.039mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(45μL，0.258mmol)及碘甲烷(15μL，0.240mmol)。將反應物牢固蓋好且在65℃下加熱2小時50分鐘。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.18分鐘；m/e=742(M+H)+。
實例2076：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(29.0mg，0.039mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(50mg，0.405mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.573 mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在65℃下加熱3小時且經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(14.7mg，46%)。
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=749(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.47分鐘；m/e=749(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20mg，0.031mmol)於1,2-二氯乙烷(0.8mL)與EtOH(0.5mL)之混合物中之溶液中添加(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(12mg，0.097mmol)、乙酸(3μL，0.052mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌90分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(65μL，0.065mmol)逐滴處理(經1小時)且在室溫下攪拌18小時。再逐滴添加氰基硼氫化鈉(15μl)且在室溫下攪拌反應物1小時。添加N,N-二異丙基乙胺(15μL)，且在室溫下攪拌反應物1.5小時。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.18分鐘；m/e=710(M+H)+。
實例2077：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.06mg，0.031mmol)於MeOH(1.1mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(40mg，0.324mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.458mmol)。用N2短暫沖洗反應物，牢固蓋好且在65℃下放置3小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經25分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.9mg，7%)。
LC/MS條件E：ret時間1.76分鐘；m/e=717(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.48分鐘；m/e=717(M+H)+。
實例2078：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
在N2下，向反應小瓶中添加(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇，1.0TFA(80mg，0.368mmol)及(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)及MeOH(1.3mL)。用N2沖洗反應物，用N,N-二異丙基乙胺(200μL，1.145mmol)處理，用N2再次沖洗且在70℃下加熱1.5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(4.6mg，18%)。
LC/MS條件E：ret時間1.38分鐘；m/e=785(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=785(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下向乾燥100mL圓底燒瓶中添加5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(400mg，0.771mmol)、3-溴-2-氯酚(170mg，0.819mmol)及THF(20mL)。用氬氣沖洗反應物，隨後用0.5M磷酸三鉀之水溶液(3.85mL，1.925mmol)處理。再次用氬氣沖洗反應物，用第2代X-Phos預催化劑(39mg，0.050mmol)處理，再次用氬氣沖洗，加蓋且在室溫下攪拌18小時。用水(25mL)、1.0M HCl(5.2mL)及EtOAc(200mL)稀釋反應物。藉由添加飽和NaHCO3調節水層之pH值至pH約7。用水(3×25mL)、鹽水(1×25mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾。將粗物質溶解於CH2Cl2(10mL)中，施用於80g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部，且用18管柱體積之100% CH2Cl2至20% EtOAc/CH2Cl2的線性梯度，保持在20% EtOAc/CH2Cl2下1管柱體積，隨後5管柱體積之20% EtOAc/CH2Cl2至100% EtOAc溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(123mg，31%)。
LC/MS條件A：ret時間1.29分鐘；m/e=519(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,2H),9.04(t,J=2.0Hz,2H),8.56(t,J=1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=6.7Hz,1H),7.01(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.71(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.46-5.39 (m,2H),2.09(s,3H)
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
經1-2分鐘向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.058mmol)、2-(羥基甲基)-1,3-丙烷二醇(20mg，0.188mmol)及三苯基膦(31mg，0.118mmol)於THF(1.0mL)中之懸浮液中添加DIAD(17μL，0.087mmol)。用Ar沖洗反應物且在室溫下攪拌90分鐘。在平緩N2流下移除溶劑且將殘餘物再溶解於1,2-二氯乙烷中。在平緩N2流下再次移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.22分鐘；m/e=607(M+H)+。
實例2079：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向含有5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(35.1mg，0.058mmol)之小瓶中添加1,2-二氯乙烷(1.2mL)、EtOH(800μL)、2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(20mg，0.190mmol)、乙酸(10μL，0.175mmol)及4A分子篩。用N2充分沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌75分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(145μL，0.145mmol)緩慢處理(經1小時45分鐘)。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經25分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(14.8mg，35%)。
LC/MS條件E：ret時間1.54分鐘；m/e=696(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.55分鐘；m/e=696(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下，向乾燥反應小瓶中添加5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.058mmol)、4-溴-2-甲基丁-2-醇(30mg，0.180mmol)及無水DMF(1.1mL)。隨後用碳酸銫(95mg，0.292mmol)處理所得溶液，用N2短暫沖 洗，加蓋且在室溫下攪拌18小時。在平緩N2流下移除溶劑。將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷中，經45μ玻璃料由過濾，且在平緩N2流下再次蒸發溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.41分鐘；m/e=605(M+H)+。
實例2080：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(35.1mg，0.058mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5mL)中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(20mg，0.190mmol)、乙醇(1.0mL)、乙酸(10μL，0.175mmol)及4A篩。用N2沖洗反應物，在室溫下攪拌1小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(150μL，0.150mmol)逐滴處理(經1小時)。在室溫下攪拌反應物30分鐘且經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(31.4mg，59%)。
LC/MS條件E：ret時間1.93分鐘；m/e=694(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.83分鐘；m/e=694(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-羥基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.058mmol)、碳酸銫(42mg，0.129mmol)於丙酮(1.0mL)中之懸浮液中添加2-(2-溴乙基)吡啶，1.0氫溴酸鹽(17mg，0.064mmol)。用N2短暫沖洗反應物且在室溫下攪拌18小時。再添加2-(2-溴乙基)吡啶(50mg，0.187mmol)及Cs2CO3(155mg，0.475mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。在平緩N2流下蒸發丙酮且將殘餘物再溶解於無水DMF(1.5mL)中。再添加2-(2-溴乙基)吡啶(50mg，0.187mmol)及Cs2CO3(155mg，0.475mmol)，且在70℃下加熱反應物數小時，繼而在室溫下攪拌90小時。經由45μ玻璃料過濾反應物且經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(13.6mg，37%)。
LC/MS條件E：ret時間2.45分鐘；m/e=624(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.90分鐘；m/e=624(M+H)+。
實例2081：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1'-聯 苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(13.6mg，0.022mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)及乙醇(665μL)之混合物中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(15mg，0.143mmol)、乙酸(5μL，0.087mmol)及4A篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌2小時，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(55μL，0.055mmol)逐滴處理(經45分鐘)，隨後在室溫下攪拌20分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(15.8mg，定量)。
LC/MS條件E：ret時間1.96分鐘；m/e=713(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.43分鐘；m/e=713(M+H)+。
中間物：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷-1,2-二醇
向3-溴-2-氯酚(500mg，2.410mmol)於無水DMF(8mL)中之溶液 中依序添加碳酸銫(4.0g，12.28mmol)及3-溴-1,2-丙烷二醇(650μL，7.42mmol)。用N2短暫沖洗反應物且在室溫下攪拌3.5小時。加熱反應物至70℃後維持3.5小時，隨後在室溫下攪拌18小時。再添加3-溴-1,2-丙烷二醇(200μL，2.284mmol)且加熱反應物至70℃後維持數小時。在平緩N2流下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)及1N冰冷NaOH水溶液(20mL)之混合物中。用水(2×20mL)、鹽水(1×20mL)萃取有機層且經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到標題化合物(530mg，78%)，其不經進一步純化即「原樣」用於後續反應中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.29(m,1H),7.12(t,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.96-3.80(m,2H),2.74(d,J=4.7Hz,1H),2.11(t,J=6.1Hz,1H)
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下向乾燥反應小瓶中添加5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(100mg，0.193mmol)、3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙烷-1,2-二醇(60mg，0.213mmol)及無水THF(5mL)。用氬氣沖洗反應物，依序用0.5M磷酸三鉀水溶液(965μL，0.483mmol)及第2代X-Phos預催化劑(14mg，0.018mmol)處理。用Ar再次沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌18小時。 用CH2Cl2(175mL)及水(15mL)稀釋反應混合物。用CH2Cl2(25mL)反萃取水層。合併有機層且用鹽水(1×20mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。將殘餘物溶解於CH2Cl2(5mL)中，施用於12g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且用12管柱體積之100% CH2Cl2至100% EtOAc的線性梯度且保持在100% EtAOc下7管柱體積來溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(60mg，53%)。
LC/MS條件A：ret時間1.20分鐘；m/e=593(M+H)+。
實例2082：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(21mg，0.035mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(25mg，0.238mmol)於1,2-二氯乙烷(700μL)及EtOH(450μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及4A分子篩。用N2沖洗反應物，在室溫下攪拌90分鐘，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴處理(經1小時)，隨後在室溫下攪拌30分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨 後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(17.6mg，73%)。
LC/MS條件E：ret時間1.64分鐘；m/e=682(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.52分鐘；m/e=682(M+H)+。
實例2083：(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(39mg，0.066mmol)及L-哌啶甲酸(57mg，0.441mmol)於1,2-二氯乙烷(1.3mL)及EtOH(870μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(16μL，0.279mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，在室溫下攪拌90分鐘，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴處理(經1小時)，隨後在室溫下攪拌18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(18.2mg，39%)。
LC/MS條件E：ret時間1.59分鐘；m/e=706(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.57分鐘；m/e=706(M+H)+。
中間物：2-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇
向3-溴-2-氯酚(500mg，2.410mmol)、異戊四醇(1mL，7.35mmol)及三苯基膦(1.3g，4.96mmol)於無水THF(8mL)中之溶液中添加二醯胺(625mg，3.63mmol)。反應物變成亮黃色。用N2沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌18小時。再用TMAD(155mg，0.9mmol)及三苯基膦(250mg，0.95mmol)處理反應物，且在室溫下攪拌18小時。經由拋棄式玻璃料濾出白色固體，用THF洗滌且在真空中蒸發濾液至乾。將殘餘物溶解於CH2Cl2(35mL)中且施加於80g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部。用12管柱體積之100% CH2Cl2至100% EtOAc的線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(194mg，25%)。
LC/MS條件A：ret時間0.920分鐘；m/e=325(M+H)+。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.27(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.76(s,6H)
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下，向乾燥反應小瓶中添加5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(100mg，0.193mmol)、2-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(70mg，0.215mmol)及THF(5mL)。用氬氣沖洗反應物，依序用0.5M磷酸三鉀水溶液(965μL，0.483mmol)及第2代X-Phos預催化劑(8mg，10.17μmol)處理。用Ar再次沖洗反應混合物，加蓋且在室溫下攪拌42小時。用CH2Cl2(200mL)及水(25mL)稀釋反應物，且再用CH2Cl2(25mL)反萃取水層。合併有機層且用鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(52.7mg，39%)。
LC/MS條件A：ret時間1.22分鐘；m/e=637(M+H)+。
實例2084：(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(26.4mg，0.041mmol)及L-哌啶甲酸(32mg，0.248mmol)於1,2-二氯乙烷(800μL) 及EtOH(530μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(10μL，0.175mmol)及經活化4A分子篩。在室溫下攪拌反應物1小時，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(105μL，0.105mmol)逐滴處理(經數小時)且在室溫下攪拌隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘18-48% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.2mg，30%)
LC/MS條件E：ret時間1.49分鐘；m/e=750(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.55分鐘；m/e=750(M+H)+。
實例2085：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(26.4mg，0.041mmol)及2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(30mg，0.285mmol)於1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(530μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(10μL，0.175mmol)及經活化4A分子篩。在室溫下攪拌反應物1小時，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(105μL，0.105mmol)逐滴處理(經數小時)且 在室溫下攪拌數小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(26.2mg，84%)。
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=726(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.49分鐘；m/e=726(M+H)+。
中間物：(3R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)-2-羥基丙基)吡咯啶-3-醇
向3-溴-2-氯酚(494mg，2.381mmol)及碳酸銫(1.9g，5.83mmol)之混合物中添加無水DMF(4mL)。用氬氣沖洗反應物，用1,3-二溴丙-2-醇(1.16g，5.32mmol)處理，加蓋且在室溫下攪拌18小時。隨後用DMF(4.5mL)稀釋反應物，用(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(1.58g，12.79mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.4mL，13.74mmol)處理且在65℃下加熱18小時。用乙酸乙酯(150mL)及1N NaOH水溶液(20mL)分配反應物。用1N NaOH水溶液(10mL)、水(3×20mL)及鹽水(50mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，50×250mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-60% B，隨後在100% B下保持7分鐘；流速：100mL/min，得到標題化合物(64mg，8%)。
LC/MS條件E：ret時間1.32分鐘；m/e=350(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.18分鐘；m/e=350(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2-羥基-3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(3R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)-2-羥基丙基)吡咯啶-3-醇(64mg，0.183mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(95mg，0.183mmol)於THF(4mL)中之溶液中依序添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(0.95mL，0.475mmol)及第2代X-Phos預催化劑(9.8mg，0.012mmol)。用氬氣沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌66小時。隨後再用第2代X-Phos預催化劑(8mg，0.01mmol)處理反應物，用氬氣沖洗且在室溫下攪拌18小時。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反應物。用鹽水萃取有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.3mg，6%)。
LC/MS條件E：ret時間1.80分鐘；m/e=662(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.83分鐘；m/e=662(M+H)+。
實例2086：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2-羥基-3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧 基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2-羥基-3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(7.3mg，0.011mmol)於1,2-二氯乙烷(500μL)及乙醇(330μL)之混合物中之溶液中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(9.1mg，0.087mmol)、乙酸(2.5μL，0.044mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌反應物1小時，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(30μL，0.030mmol)逐滴處理(經30分鐘)且在室溫下攪拌30分鐘。再添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(6mg，0.06mmol)及氰基硼氫化鈉(10μl，0.010mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘7-47% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(2.2mg，23%)。
LC/MS條件E：ret時間1.58分鐘；m/e=751(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.32分鐘；m/e=751(M+H)+。
中間物：(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下向(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(4.29g，18.02mmol)及3-溴-2-氯酚(3.74g，18.02mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5g，36.2mmol)且在50-55℃下加熱反應物19小時。用EtOAc(600mL)稀釋反應物。用水(4×150mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，得到標題化合物(6.5g，94%)，其不經進一步純化即「原樣」使用。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.26(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),5.17(br.s.,1H),4.13(t,J=5.8Hz,2H),3.40(q,J=5.8Hz,2H),2.10-2.04(m,2H),1.46(s,9H)。
中間物：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺
向(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(750mg，2.057mmol)於無水CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加TFA(15mL，195mmol)且在室溫下靜置反應物30分鐘。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(425mL)中。用飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)萃取有機混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到標題化合物(530mg，97%)，其不經進一步純化即「原樣」使用。
LC/MS條件A：ret時間0.805分鐘；m/e=264(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.30(m,1H),7.25(t,J=8.2Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.8Hz,2H),1.85(五重峰，J=6.5Hz,2H)
中間物：N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺(125mg，0.473mmol)於無水CH2Cl2(10mL)中之懸浮液中添加20% DL-甘油酸之水溶液(~2mol/L)(2.0g，3.77mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(110mg，0.808mmol)。用N2短暫沖洗所得2相反應物，隨後依序用EDC(360mg，1.878mmol)及N,N-二異丙基乙胺(500μL，2.86mmol)處理。用N2沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌18小時。再添加DL-甘油酸(500mg，0.943mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(150μl，0.859mmol)且在室溫下攪拌反應物數小時。用EtOAc(450mL)稀釋反應物。用1.0M HCl水溶液(1×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)及鹽水(2×15mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間0.905分鐘；m/e=352(M+H)+。
中間物：N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(61mg，0.118mmol)及N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺(41.6mg，0.118mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(590μL，0.295mmol)。用氬氣極充分吹洗反應物，隨後用第2代X-Phos預催化劑(5mg，6.35μmol)處理。用氬氣再次吹洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌66小時。用EtOAc(200mL)稀釋反應物且用水(2×20mL)、鹽水(1×10mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(13.8mg，16%)
LC/MS條件E：ret時間1.92分鐘；m/e=664(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.01分鐘；m/e=664(M+H)+。
實例2088：N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺
向含有N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺(13.8mg，0.021mmol)之小瓶中添加2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(16mg，0.152mmol)、1,2-二氯乙烷(600μL)、乙醇(400μL)、乙酸(5μL，0.087mmol)及4A分子篩。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌1 小時，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(60μL，0.060mmol)逐滴處理(經1.5小時)且在室溫下攪拌45分鐘。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(13mg，83%)。
LC/MS條件E：ret時間1.63分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.47分鐘；m/e=753(M+H)+。
中間物：N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺(125mg，0.473mmol)及2-(吡啶-2-基)乙酸，1.0鋰鹽(300mg，2.097mmol)於無水CH2Cl2(8mL)中之溶液中依序添加1-羥基-7-氮雜苯并三唑(100mg，0.735mmol)及1.0M HCl之水溶液(2.1mL，2.100mmol)。用N2短暫沖洗反應物，隨後用EDC(410mg，2.139mmol)處理，加蓋且在室溫下攪拌18小時。用CH2Cl2(225mL)稀釋反應物且用飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、鹽水(1×10mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘28-68% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(129mg，71%)。
LC/MS條件E：ret時間1.83分鐘；m/e=385(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.27分鐘；m/e=385(M+H)+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.50-8.44(m,1H),7.65(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.46(br s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.75(s,2H),3.54(q,J=6.4Hz,2H),2.14-2.02(m,2H)
中間物：N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.096mmol)及N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(40mg，0.104mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(485μL，0.243mmol)。用氬氣沖洗反應物，用第2代X-Phos預催化劑(5mg，6.35μmol)處理，用氬氣再次沖洗，加蓋且在室溫下攪拌18小時。再添加X-Phos預催化劑(10mg，0.013mmol)，且用Ar沖洗反應混合物，加蓋且在室溫下攪拌18小時。用EtOAc(125mL)稀釋反應物且用水(1×40mL)萃取有機層。用EtOAc(1×50mL)反萃取水層。合併有機層且用鹽水(1×40mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯 度：經20分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(9.4mg，14%)。
LC/MS條件E：ret時間2.19分鐘；m/e=695(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.94分鐘；m/e=695(M+H)+。
實例2089：N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(9.4mg，0.014mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(10mg，0.095mmol)於1,2-二氯乙烷(600μL)及EtOH(400μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(4μL，0.070mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌反應物1小時，用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(35μL，0.035mmol)逐滴處理且在室溫下攪拌18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(2.3mg，14%)
LC/MS條件E：ret時間1.75分鐘；m/e=784(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.40分鐘；m/e=784(M+H)+。
中間物：N-(3-溴-2-氯苯甲基)-2-嗎啉基乙-1-胺
在N2下向100mL乾燥圓底燒瓶中添加3-溴-2-氯苯甲醛(300mg，1.367mmol)、4-(2-胺基乙基)嗎啉(215mg，1.651mmol)、1,2-二氯乙烷(20mL)、EtOH(13mL)、乙酸(200μL，3.49mmol)及4A分子篩。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(3.0mL，3.00mmol)逐滴處理(經1小時)，在室溫下攪拌40分鐘且在平緩N2流下移除溶劑。經由逆相層析用以下條件純化粗物質：管柱：Waters Sunfire Prep C18 OBD 50×300mm S10；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-100% B；流速=150mL/min，λ=220nM。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(163mg，36%)。
LC/MS條件A：ret時間0.640分鐘；m/e=333(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.57(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.73-3.66(m,4H),2.78-2.69(m,2H),2.57-2.49(m,2H),2.43-2.36(m,4H)
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向N-(3-溴-2-氯苯甲基)-2-嗎啉基乙胺(50mg，0.150mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(82mg，0.158mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(750μL，0.375mmol)。用Ar沖洗反應物，用第2代X-Phos預催化劑(12mg，0.015mmol)處理，加蓋且在室溫下攪拌66小時。向反應物中再饋入催化劑(4.5mg，0.006mmol)，用氬氣沖洗，加蓋且在45℃下加熱5小時。用EtOAc(100mL)及水(10mL)稀釋反應物，且用鹽水(1×10mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間0.940分鐘；m/e=645(M+H)+。
實例2092：5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(40mg，0.062mmol)及 2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(28mg，0.266mmol)於1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(500μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(14μL，0.245mmol)及4A分子篩。用N2沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌30分鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(217μL，0.217mmol)逐滴處理(經2.5小時)且在室溫下攪拌1小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(16.5mg，25%)。
LC/MS條件E：ret時間1.59分鐘；m/e=734(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.28分鐘；m/e=734(M+H)+。
中間物：(2,4-二氯-3-碘苯基)甲醇
在N2下向500mL乾燥燒瓶中添加(2,4-二氯苯基)甲醇(7.5g，42.4mmol)及THF(250mL)。將反應物加蓋，用Ar充分沖洗，用二異丙胺(3mL，21.05mmol)處理且冷卻至-78℃。隨後用2.5M正丁基鋰之己烷溶液(34mL，85mmol)緩慢處理(經20分鐘)反應物。90分鐘後，在-78℃下用碘(12.4g，48.9mmol)於THF(15mL)中之溶液淬滅反應物且攪拌18小 時，同時緩慢升溫至室溫。用Na2S2O3水溶液(73g，0.462mmol)稀釋反應物且用水(150mL)及EtOAc(800mL)處理。用水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。將粗物質溶解於CH2Cl2(40mL)中，施用於220g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且用10管柱體積之100% CH2Cl2至25% EtOAc/CH2Cl2之線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份，蒸發至乾且再施用於120g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部。用15管柱體積之100%己烷至35% EtOAc/己烷的線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(3.11g,24%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.64-7.52(m,2H),5.58(t,J=5.6Hz,1H),4.54(d,J=5.8Hz,2H)。
中間物：5-((4-氯-5-((2,4-二氯-3-碘苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下，向乾燥小瓶中添加(2,4-二氯-3-碘苯基)甲醇(150mg，0.495mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(85mg，0.495mmol)、三苯基膦(136mg，0.519mmol)及THF(2.5mL)。用氬氣沖洗反應物，用DIAD(100μL，0.514mmol)處理，加蓋且在室溫下攪拌1小時。再向反應物中饋入PPh3(27mg，0.103mmol)及DIAD(20μl，0.103mmol)，用氬氣沖洗，加蓋，且在室溫下攪拌18小時。隨後用三苯基膦(170mg，0.648 mmol)、5-(羥基甲基)菸腈(83mg，0.619mmol)、TMAD(107.3mg，0.617mmol)、THF(4.5mL)處理反應物。用N2沖洗混合物，加蓋且在65℃下在油浴中加熱2小時，繼而在室溫下加熱18小時。過濾反應物且在真空中蒸發濾液至乾。將殘餘物施用於40g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部，且用15管柱體積之100%己烷至100% EtOAc的線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(91.5mg，32%)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.31(s,1H),8.93(br d,J=6.4Hz,2H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2,4-二氯-3-碘苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(90mg，0.157mmol)及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(61.3mg，0.173mmol)於THF(6.3mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(785μL，0.393mmol)。用氬氣沖洗反應物，用第2代X-Phos預催化劑(12mg，0.015mmol)處理，再次用氬氣沖洗，加蓋且在45下加熱18小時。用EtOAc(100mL)及水(10mL)稀釋反應物，且用鹽水(1×10mL)萃取有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。 將殘餘物溶解於CH2Cl2中，施用於24g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部且用15管柱體積之100%己烷至100% EtOAc之線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(72.4mg，68%)。
LC/MS條件G：ret時間1.65分鐘；m/e=673(M+H)+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.31(s,1H),8.93(dd,J=7.6,1.7Hz,2H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.31(m,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.20(t,J=5.7Hz,1H),4.14(m,1H),3.67(t,J=6.4Hz,1H),3.43(t,J=6.7Hz,1H),2.40(dt,J=19.8,6.2Hz,2H),1.95(s,3H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(36.2mg，0.054mmol)及2-胺基-2-甲基-1,3-丙烷二醇(17mg，0.162mmol)於1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(500μL)之混合物中之溶液中添加乙酸(12.5μL，0.218mmol)及4A分子篩(經活化)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋，在室溫下攪拌35分 鐘，隨後用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(185μL，0.185mmol)逐滴處理(經1.5小時)，隨後在室溫下攪拌30分鐘。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.10分鐘；m/e=762(M+H)+。
實例2093：5-((4-氯-5-((2,6-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20.63mg，0.027mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(50mg，0.405mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(7.7mg，36%)。
LC/MS條件E：ret時間1.62分鐘；m/e=769(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.43分鐘；m/e=769(M+H)+。
實例2094：N-((3S)-1-(3-((2',6'-二氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧 基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20.63mg，0.027mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加(S)-N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(67mg，0.407mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暫沖洗反應物，加蓋且在65℃下加熱5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(15,3mg，59%)。
LC/MS條件E：ret時間1.75分鐘；m/e=810(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=810(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用乙酸(22μl，0.384mmol)處理5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(82mg，0.128mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(47mg，0.447mmol)於ClCH2CH2Cl(1mL)及乙醇(0.7mL)中之混合物且在氬氣下攪拌2分鐘。向混合物添加4A經活化分子篩且在室溫下攪拌50分鐘，隨後在攪拌下經3.5小時緩慢添加1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.25mL，0.250mmol)。數小時後，在N2流下極緩慢地蒸發溶劑隔夜，將殘餘物溶解於甲醇中且將粗混合物再分且用於製備實例2097及其他類似衍生物。
LC/MS條件A：ret時間1.20分鐘；m/e=730(M+H)+。
實例2097：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(23mg，0.032mmol)、(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇 (62mg，0.681mmol)及許尼希氏鹼(Hunig's Base)(30μl，0.172mmol)於MeOH(1mL)中之溶液隔夜。該物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標題化合物(10.7mg，29%)。
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=739(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.55分鐘；m/e=739(M+H)+。
實例2098：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(23mg，0.032mmol)、哌啶-3-基甲醇(64mg，0.556mmol)及許尼希氏鹼(50μl，0.286mmol)於MeOH(1mL)中之溶液隔夜。該物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標 題化合物(10.8mg，31%)。
LC/MS條件E：ret時間1.82分鐘；m/e=763(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.57分鐘；m/e=763(M+H)+。
實例2099：2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在純化實例2098之物質期間，亦獲得TFA鹽形式之純標題化合物(13.1mg，30%)。
LC/MS條件E：ret時間1.64分鐘；m/e=878(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.39分鐘；m/e=878(M+H)+。
實例2100：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙 氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg，0.036mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(60mg，0.486mmol)、碘化鈉(2mg，0.013mmol)及許尼希氏鹼(90μl，0.515mmol)於甲醇(1mL)中之溶液隔夜。再添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(24mg)、許尼希氏鹼(50μl)及碘化鈉(10mg)且在65℃下繼續加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.3mg，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.33(d,J=6.1Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.93-6.86(m,1H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.69-3.66(m,2H),2.70(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),2.61-2,50(m,6H),2.46-2.39(m,2H),2.32(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.02-1.91(m,3H),1.91(s,6H),1.58-1.49(m,1H)。
LC/MS條件E：ret時間1.63分鐘；m/e=741(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.53分鐘；m/e=741(M+H)+。
實例2101：(S)-3-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,2-二醇
在純化實例2100之物質期間，亦獲得純標題化合物(2.4mg，7%)。
LC/MS條件E：ret時間1.41分鐘；m/e=828(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.34分鐘；m/e=828(M+H)+。
實例2102：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(23mg，0.032mmol)、2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(63.6mg，0.605mmol)及許尼希氏鹼(50μl，0.286mmol)於MeOH(1mL)中之溶液24小時。該物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA 鹽形式之純標題化合物(8.0mg，23%)。
LC/MS條件E：ret時間1.63分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.54分鐘；m/e=753(M+H)+。
實例2103：5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱(S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25mg，0.036mmol)、(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(55mg，0.604mmol)、碘化鈉(12mg)及許尼希氏鹼(40μl，0.229mmol)於MeOH(1mL)中之溶液48小時。該物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標題化合物(1.7mg，4%)。
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=745(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.50分鐘；m/e=745(M+H)+。
實例2104：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基) 苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在65℃下於砂浴震盪器中加熱5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(23mg，0.032mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(50mg，0.574mmol)及許尼希氏鹼(90μl，0.515mmol)於MeOH(1mL)中之溶液隔夜。該物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到TFA鹽形式之純標題化合物(15.0mg，43%)。
LC/MS條件E：ret時間1.74分鐘；m/e=735(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.54分鐘；m/e=735(M+H)+。
實例2105：2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在純化實例2104之物質期間，亦獲得純標題化合物(6.9mg，17%)。
LC/MS條件E：ret時間1.50分鐘；m/e=822(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.34分鐘；m/e=822(M+H)+。
實例2106：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
在65℃下於砂浴震盪器中加熱(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-碘丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(58mg，0.469mmol)及許尼希氏鹼(90μl，0.515mmol)於甲醇(1mL)中之溶液3.5小時，隨後在45℃下加熱隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(10.3mg，27%)。
LC/MS條件E：ret時間1.97分鐘；m/e=779(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.18分鐘；m/e=779(M+H)+。
中間物：4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛
在氬氣沖洗下用無水DMF(0.5mL)處理4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(44mg，0.081mmol)及碳酸銫(102mg，0.313mmol)之混合物。在室溫下攪拌立即產生之黃色溶液2-3分鐘且添加純三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(60μL，0.434mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時，隨後在N2下蒸發隔夜。向殘餘物中添加3mL 1,2-二氯乙烷，經由0.45μM玻璃料過濾且所得產物4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛直接用於以下反應。
LC/MS條件A：ret時間1.64分鐘；m/e=641(M+H)+。
中間物：2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在氬氣沖洗下用乙酸(14μl，0.245mmol)處理4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛(50mg，0.078mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(25mg，0.238mmol)於CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中之混合物，添加三份4A分子篩且在室溫下在氬氣下於密封小瓶中攪拌30分鐘。隨後在攪拌下向混合物中經2.5小 時緩慢添加1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.2mL，0.200mmol)。在N2流下蒸發溶劑且殘餘物直接用於實例2107。
LC/MS條件A：ret時間1.26分鐘；m/e=730(M+H)+。
實例2107：(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在65℃下於油中加熱2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(57mg，0.078mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(163mg，1.319mmol)及許尼希氏鹼(260μl，1.489mmol)於甲醇(3mL)中之溶液24小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(24.6mg，39%)。
LC/MS條件E：ret時間1.55分鐘；m/e=735(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.56分鐘；m/e=735(M+H)+。
實例2108：(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
以上文對於將4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛轉化為2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇所述之類似方式製備2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(50mg，0.071mmol)。用(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(162mg，1.311mmol)及許尼希氏鹼(250μl，1.431mmol)於甲醇(3mL)中之溶液處理2-(二甲胺基)乙氧基起始物質且在65℃下加熱隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(1.3mg，2.5%)。
LC/MS條件E：ret時間1.36分鐘；m/e=710(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.21分鐘；m/e=710(M+H)+。
實例2109：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
以上文對於2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇所述類似之方式製備5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.040mmol)，用(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(70mg，0.566mmol)及許尼希氏鹼(100μl，0.573mmol)於甲醇(1mL)中之溶液處理且在65℃下加熱隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物8.4mg，28%)。
LC/MS條件E：ret時間2.00分鐘；m/e=749(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.55分鐘；m/e=749(M+H)+。
實例2110：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.041mmol)以類似方式使用上述方案由5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(27mg，0.042mmol)製備且用(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(70mg，0.566mmol)及許尼希氏鹼(100μl，0.573mmol)於甲醇(1mL)中之溶液處理，且在65℃下加熱混合物6小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物16.3mg，52%)。
LC/MS條件E：ret時間1.75分鐘；m/e=733(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=733(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用碘甲烷(20μl，0.247mmol)及許尼希氏鹼(30μl，0.172mmol)處理5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22.3mg，0.031mmol)於甲醇(1ml)中之溶液且在65℃下加熱隔夜。再添加一定量之碘乙烷(20μl)及許尼希氏鹼(40μl)且反應物保持在65μl下5小時。蒸發溶劑且粗產物5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈如下所述直接用於實例2111中。
LC/MS條件A：ret時間1.22分鐘；m/e=744(M+H)+。
實例2111：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
使用實例2035中所述之程序，將5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(乙基)胺基)甲 基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(22mg，0.030mmol)轉化為粗標題化合物，其經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物5.0mg，22%)。
LC/MS條件E：ret時間1.78分鐘；m/e=749(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.46分鐘；m/e=749(M+H)+。
中間物：4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲醛
在氬氣沖洗下用無水DMF(0.5mL)處理4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(30.8mg，0.057mmol)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(20mg，0.083mmol)及碳酸銫(84mg，0.258mmol)之混合物。在室溫下攪拌立即產生之黃色溶液30分鐘，隨後在N2下蒸發隔夜。將二氯乙烷(3mL)添加至混合物中，隨後過濾。在N2流下蒸發掉約1/2體積濾液，隨後粗產物直接如下述使用。
LC/MS條件A：ret時間1.83分鐘；m/e=703(M+H)+。
中間物：2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在氬氣沖洗下用乙酸(8μl，0.140mmol)處理4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲醛(39mg，0.055mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(22mg，0.209mmol)於CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中之混合物，添加三份4A分子篩且在室溫下在氬氣下攪拌55分鐘。在攪拌下經1小時向混合物中經由注射器緩慢添加1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.12mL，0.120mmol)。攪拌混合物1小時且在N2流下蒸發溶劑隔夜。粗2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇直接用於實例2112中
LC/MS條件A：ret時間1.35分鐘；m/e=792(M+H)+。
實例2112：(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
使用實例2035中所述之程序，將2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2- 甲基丙烷-1,3-二醇(43mg，0.054mmol)轉化為粗標題化合物，其經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(18.3mg，42%)。
LC/MS條件E：ret時間1.97分鐘；m/e=797(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.67分鐘；m/e=797(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用乙酸(7μl，0.122mmol)處理5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(26.1mg，0.041mmol)及2-胺基丙烷-1,3-二醇(13.2mg，0.145mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5mL)及乙醇(1mL)中之混合物且在氬氣下攪拌2分鐘。添加三份4A經活化分子篩且在室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後在攪拌下經30分鐘經由注射器向混合物中緩慢添加1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.09mL，0.090mmol)。攪拌混合物1小時，隨後添加環丙烷甲醛(35μl，0.468mmol)。再攪拌混合物5分鐘，隨後再經1小時緩慢添加1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.20mL)。在N2流下蒸發溶劑隔夜。粗5-((5-((3'-(3- 溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈直接用於實例2113中。
LC/MS條件A：ret時間1.63分鐘；m/e=770(M+H)+。
實例2113：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
使用實例2035中所述之程序，將5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(30mg，0.039mmol)轉化為粗標題化合物，其經由製備型LC/MS用以下條件純化：：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(15.4mg，51%)。
LC/MS條件E：ret時間1.73分鐘；m/e=775(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.42分鐘；m/e=775(M+H)+。
實例2114：(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基-2-甲基丙-2- 基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
使用用於製備實例2113中之化合物的相同聯合雙重還原胺化及烷基化方法將5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(26.1mg，0.041mmol)轉化為所要標題化合物。藉由如實例2113中使用之相同方法純化後，獲得純標題化合物(7.0mg，22%)。
LC/MS條件E：ret時間1.64分鐘；m/e=789(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.50分鐘；m/e=789(M+H)+。
實例2115：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
使用用於製備實例2113中之化合物的相同還原胺化及烷基化方法將5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(27mg，0.042mmol)轉化為所要標題化合 物。經由製備型LC/MS用以下條件純化後：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min獲得呈TFA鹽形式之純標題化合物(0.9mg，2%)。
LC/MS條件E：ret時間1.72分鐘；m/e=747(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.44分鐘；m/e=747(M+H)+。
實例2116：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在N2下蒸發(S)-5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(16.7mg，0.023mmol)於甲醇中之溶液至乾，隨後添加固體乙酸鉀(70mg，0.713mmol)及DMF(1mL)且在65℃下加熱1.5小時。在N2下蒸發溶劑隔夜，且將殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)中，用碳酸鉀(26mg，0.188mmol)及水(180mg)處理且在65℃下加熱25分鐘。經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(2.2mg，14%)。
LC/MS條件E：ret時間1.66分鐘；m/e=652(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.65分鐘；m/e=652(M+H)+。
實例2117：(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼醯胺
在純化實例2116之產物期間，亦獲得以上標題化合物(5.1mg，32%)。
LC/MS條件E：ret時間1.40分鐘；m/e=670(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.41分鐘；m/e=670(M+H)+。
中間物：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙酸
向3-溴丙酸(2.25g，14.71mmol)及3-溴-2-氯酚(3.00g，14.46mmol)於水(23mL)中之攪拌懸浮液中添加固體氫氧化鈉(1.21g，30.3mmol)且在105℃下加熱反應物18小時。用1N HCl(27mL，27mmol)處理反應物且藉由過濾收集所得固體，得到標題化合物(1.22g，30%)，其用於後續反應中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.27(m,1H),7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.93(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),4.34(t,J=6.3Hz,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H)。
中間物：(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙酸(204mg，0.730mmol)、(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(90mg，0.988mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(33.5mg，0.246mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加EDC(175mg，0.913mmol)，1分鐘後添加許尼希氏鹼(250μl，1.431mmol)。在室溫下攪拌反應物75分鐘且在平緩N2流下移除溶劑。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘5-40% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(44.2mg，17%)，將其用於後續反應中。
LC/MS條件B：ret時間2.24分鐘；m/e=352(M-H)-。
中間物：(S)-3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺
在氬氣下向(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺(44.2mg，0.125mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(66.4mg，0.128mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(640μl， 0.320mmol)且添加第2代X-Phos預催化劑(5mg，6.35μmol)。用氬氣沖洗反應物，加蓋且在室溫下攪拌45小時。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反應物且用鹽水萃取有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(19.1mg，16%)，將其用於後續反應中。
LC/MS條件E：ret時間1.97分鐘；m/e=664(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.93分鐘；m/e=664(M+H)+。
實例2118：(S)-3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺
向(S)-3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺(19.1mg，0.029mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(12mg，0.114mmol)於CH2Cl2(1mL)及乙醇(0.7mL)中之溶液中添加乙酸(5μL，0.087mmol)及經活化4A分子篩。用氬氣短暫沖洗反應物，在室溫下攪拌45分鐘，隨後用1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.08mL，0.080mmol)逐滴處理(經 3小時)且在室溫下攪拌5小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(12.3mg，57%)。
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=753(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.46分鐘；m/e=753(M+H)+。
中間物：(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在平緩氬氣流下向(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.48mmol)、3-溴-2-氯酚(532mg，2.56mmol)及三苯基膦(841mg，3.21mmol)於四氫呋喃(12mL)中之混合物中添加固體TMAD(500mg，2.90mmol)。將反應物加蓋，在室溫下攪拌2小時，隨後加熱至45℃後維持2.5小時，隨後在室溫下攪拌18小時。向反應物中再饋入三苯基膦(420mg，1.6mmol)及TMAD(250mg，1.45mmol)且在室溫下攪拌94小時。過濾反應物，在真空中蒸發濾液至乾且將粗產物施用於80g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部。用12管柱體積之100%己烷至100% EtOAc的線性梯度溶離管柱，彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(830mg，86%)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.27(br d,J=8.1Hz,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),3.99(br dd,J=14.3,6.5Hz,2H),3.74-3.35(m,3H),3.27(br d,J=5.3Hz,1H),2.76(br s,1H),2.13(br d,J=6.1Hz,1H),1.96-1.80(m,1H),1.49(s,9H)。
中間物：(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶
用TFA(10mL)處理(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(530mg，1.357mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液，在室溫下靜置2小時，隨後在平緩N2流下緩慢蒸發，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(589mg，定量)。
LC/MS條件A：ret時間0.85分鐘；m/e=290(M+H)+。
中間物：3-((S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)丙烷-1,2-二醇
在氬氣下向(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶，TFA(147.7mg，0.365mmol)及3-溴丙烷-1,2-二醇(200mg，1.290mmol)於無水DMF(1.5mL)中之混合物中添加許尼希氏鹼且在室溫下攪拌反應物17小時，隨後加熱至40℃後維持48小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘8-48% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(91.2mg，51%)，將其用於後續反應中。
LC/MS條件E：ret時間1.27分鐘；m/e=364(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.24分鐘；m/e=364(M+H)+。
中間物：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在氬氣下向3-((S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)丙烷-1,2-二醇，TFA(91.2mg，0.191mmol)及5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(100mg，0.193mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(950μl，0.475mmol)、第2代xphos預催化劑(29mg，0.037mmol)且在室溫下攪拌反應物66小時。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反應物，且用鹽水萃取有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發至乾。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(54.8mg，33%)，將其用於後續反應中。
LC/MS條件E：ret時間2.00分鐘；m/e=676(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間2.53分鐘；m/e=676(M+H)+。
實例2119：5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(15.1mg，0.022mmol)及2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(11.5mg，0.109mmol)於CH2Cl2(1mL)及乙醇(0.7mL)中之溶液中添加乙酸(5μL，0.087mmol)及經活化4A分子篩。用氬氣短暫沖洗反應物，在室溫下攪拌40分鐘，用1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.07mL，0.070mmol)逐滴處理(經3小時)且在室溫下攪拌4小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(5.5mg，32%)
LC/MS條件E：ret時間1.56分鐘；m/e=765(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.51分鐘；m/e=765(M+H)+。
實例2120：(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(39.6mg，0.059mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(32.6mg，0.252mmol)於CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中之溶液中添加乙酸(12μL，0.210mmol)及經活化4A分子篩。用氬氣短暫沖洗反應物，在室溫下攪拌70分鐘，用1M氰基三硼氫化鈉之THF溶液(0.15mL，0.150mmol)逐滴處理(經3.5小時)且在室溫下攪拌18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化合物(3.7mg，8%)。
LC/MS條件E：ret時間1.36分鐘；m/e=789(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.34分鐘；m/e=789(M+H)+。
中間物：5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(79mg，0.127mmol)及2-嗎啉基乙胺(48mg，0.369mmol)於DCE(1.5mL)及乙醇(1mL)中之溶液中添加乙酸(23μl，0.402mmol)及經活化4A分子篩。用氬氣短暫沖洗反應物，在室溫下攪拌20分鐘，用1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.39mL，0.390mmol)逐滴處理(經3小時)且在室溫下攪拌4小時。在平緩N2流下移除溶劑且粗標題化合物不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件A：ret時間1.00分鐘；m/e=733(M+H)+。
實例2122：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(94mg，0.128mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(170mg，1.376mmol)於MeOH(4mL)中之混合物中添加許尼希氏鹼(350μl，2.004mmol)且加熱反應物至65℃後維持66小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到標題化 合物(34.8mg，34%)。
LC/MS條件E：ret時間1.61分鐘；m/e=740(M+H)+。
LC/MS條件F：ret時間1.27分鐘；m/e=740(M+H)+。
中間物：乙酸3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酯
向乙酸3-(溴甲基)-4-氯苯酯(880mg，3.34mmol)、3-溴-2-甲基酚(631mg，3.37mmol)及碳酸銫(2.21g，6.78mmol)之混合物中添加丙酮(30mL)，且在室溫下攪拌反應物18小時。將粗物質施用於80g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部，且用9管柱體積之100%己烷至100% CH2Cl2的線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(150mg，12%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),5.14(s,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H)。
中間物：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯酚
向乙酸3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酯(137.1mg，0.371mmol)於MeOH(17mL)中之溶液中添加碳酸鉀(151mg，1.09mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。將粗物質施用於24g Teledyne Isco矽膠急驟管柱之頭部，且用12管柱體積之100% CH2Cl2至100%乙酸乙酯的線性梯度溶離管柱。彙集含有所要產物之溶離份且蒸發至乾，得到標題化合物(120mg，99%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.27(s,1H),7.21(d, J=8.0Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.93(s,1H),2.43(s,3H)。
中間物：5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲胺基)甲基)酚
在N2下，向壓力小瓶中添加3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯酚(15mg，0.046mmol)、40%二甲胺之水溶液(7.8μL，0.062mmol)、37%甲醛之水溶液(4.0μL，0.054mmol)、水(400μL)及MeOH(400μL)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後再用40%二甲胺之水溶液(78μl)及甲醛(40μl)處理且在室溫下攪拌18小時。隨後加熱反應物至80℃後維持2.5小時且在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件B：ret時間3.95分鐘；m/e=384(M+H)+。
中間物：5-(((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲胺基)甲基)酚
向5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲胺基)甲基)酚(17.6mg，0.046mmol)及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(16.5mg，0.046mmol)於無水THF(600μL)中之溶液中添加0.5M磷酸三鉀之水溶液(241μL，0.121mmol)。用氬氣充分沖洗反應物，隨後用第2代X-Phos預催化劑(2.5mg，3.18μmol)處理且在室溫下攪拌18小時。再用催化劑(4.5mg，0.006mmol)處理反應物且在40℃下加 熱3小時，繼而在室溫下加熱18小時。在平緩N2流下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即「原樣」用於後續反應中。
LC/MS條件B：ret時間4.64分鐘；m/e=534(M+H)+。
實例2123：(R)-1-(3-((3'-((2-氯-4-((二甲胺基)甲基)-5-羥基苯甲基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
向5-(((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲胺基)甲基)酚(24mg，0.045mmol)於甲醇(1.0mL)中之溶液中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(55mg，0.445mmol)及N,N-二異丙基乙胺(175μL，1.002mmol)且在70℃下加熱反應物24小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min，得到純標題化合物(0.3mg)。
LC/MS條件A：ret時間0.872分鐘；m/e=539(M+H)+。
實例2201：5-((4-氯-2-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(40mg，0.065mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(15.95mg，0.129mmol)於二氯乙烷(0.3mL)及乙醇(0.7mL)中之混合物中添加乙酸(7.39μl，0.129mmol)。在室溫下攪拌所得混合物6小時。經由注射器經16小時添加氰基硼氫化鈉(0.129mL，0.129mmol)。再依序添加(R)-吡咯啶-3-醇(60mg，0.50mmol)及DIPEA(0.113mL，0.645mmol)。在65℃下攪拌所得混合物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(9.4mg，20%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,2H),4.10-3.99(m,2H),3.53-3.40(m,6H),2.89(s,2H),2.72-2.63(m,2H),2.62-2.53(m,6H),2.47-2.37(m,2H),2.37-2.27(m,2H),2.03(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.82(s,3H),1.54(d,J=5.1Hz,2H)。LC/MS條件E：RT(滯留時間)=1.48分鐘；m/e=697.1(M+H)+。
實例2202：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(20mg，0.027mmol)於DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中之溶液中添加哌啶-2-基甲醇(31.4mg，0.273mmol)及DIPEA(0.048mL，0.273mmol)且在65℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(9.2mg，39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.11(br.s.,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.02(br.s.,2H),3.81(d,J=13.2Hz,1H),3.63(d,J=13.6Hz,1H),3.50(d,J=11.7Hz,6H),3.12(br.s.,1H),2.97-2.89(m,2H),2.83(d,J=11.4Hz,1H),2.28(br.s.,2H),2.25-2.14(m,1H),2.03(s,3H),1.82(s,3H),1.42-1.21(m,6H),0.87(br.s.,1H)。脂族區之HNMR展示一些雜質。LC/MS條件E：RT=1.56分鐘；m/e=767.2(M+H)+。
實例2203：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3- ((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)於DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中之溶液中添加(3S,4R)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇(44.7mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(17.2mg，60%)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=783.2(M+H)+。
實例2204：(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)於DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中之溶液中添加(S)-哌啶-3-甲酸(44.0mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(9.6mg，36%)。LC/MS條件E：RT=1.40分鐘；m/e=781.2(M+H)+。
實例2205：(2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(R)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)於DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中之溶液中添加(S)-哌啶-3-甲酸(44.0mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙 腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(10.1mg，38%)。LC/MS條件E：RT=1.50分鐘；m/e=781.2(M+H)+。
實例2206：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.1mg，34%)。LC/MS條件E：RT=1.54分鐘；m/e=767.1(M+H)+。
實例2207：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-胺甲醯基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.8mg，36%)。LC/MS條件E：RT=1.47分鐘；m/e=780.2 (M+H)+。
實例2208：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(二乙胺甲醯基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(19.0mg，67%)。LC/MS條件E：RT=1.63分鐘；m/e=836.3(M+H)+。
實例2209：(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-1-羧基-2-(吡啶-4-基)乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(1.9mg，7%)。LC/MS條件E：RT=1.49分鐘；m/e=818.2(M+H)+。
實例2210：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(吡啶-4-基)乙胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.4mg，17%)。LC/MS條件E：RT=1.47分鐘；m/e=774.2(M+H)+。
實例2211：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(22.0mg，66%)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=782.1(M+H)+。
實例2212：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(15.8mg，52%)。LC/MS條件E：RT=1.62分鐘；m/e=739.2(M+H)+。
實例2213：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.3mg，37%)。LC/MS條件E：RT=1.64分鐘；m/e=737.2(M+H)+。
實例2214：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.6mg，29%)。LC/MS條件E：RT=1.50分鐘；m/e=767.2(M+H)+。
實例2215：(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲 基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(12.4mg，47%)。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=780.2(M+H)+。
實例2216：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.4,47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.8Hz,2H),8.46(s,1H),8.10(d,J=2.9Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.35-5.25(m,4H),4.08(d,J=8.8Hz,2H),3.78(d,J=13.2Hz,1H),3.60(d,J=13.9Hz,1H),3.47(d,J=4.4 Hz,4H),3.37(br.s.,4H),3.12(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H),2.27(br.s.,1H),2.04(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.84(s,3H),1.82-1.66(m,2H),1.48(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.48分鐘；m/e=815.2(M+H)+。
實例2217：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-(異丙胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(10.9mg，38%)。LC/MS條件E：RT=1.59分鐘；m/e=837.4(M+H)+。
實例2218：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.2mg，16%)。LC/MS條件E：RT=1.78分鐘；m/e=787.2(M+H)+。
實例2219：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.4mg，22%)。LC/MS條件E：RT=1.68分鐘；m/e=844.2(M+H)+。
實例2220：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-羥基-2-苯基乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.6mg，25%)。LC/MS條件E：RT=1.65分鐘；m/e=789.2(M+H)+。 實例2221：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-2-羥基-2-苯基乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.6mg，20%)。LC/MS條件E：RT=1.70分鐘；m/e=789.1(M+H)+。
實例2222：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.6mg，30%)。LC/MS條件E：RT=1.60分鐘；m/e=790.4(M+H)+。
實例2223：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(10.9mg，32%)。LC/MS條件E：RT=1.59分鐘；m/e=753.2(M+H)+。
實例2224：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(13.3mg，51%)。LC/MS條件E：RT=1.57分鐘；m/e=753.1(M+H)+。
實例2225：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.3mg，16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=11.7Hz,2H),8.47(s,2H),7.77(t,J=7.7Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.31-7.22(m,3H),7.21-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.41-5.26(m,4H), 4.23-4.05(m,4H),3.22(br.s.,3H),3.14-3.08(m,2H),2.94(br.s.,1H),2.74(s,1H),2.20-2.11(m,2H),2.04(s,3H),1.84(d,J=2.9Hz,3H),1.79-1.39(m,5H)。
LC/MS條件E：RT=1.61分鐘；m/e=774.2(M+H)+。
實例2226：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.2mg，8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=7.3Hz,1H),8.47(d,J=7.3Hz,1H),8.42(d,J=3.7Hz,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.37-5.21(m,4H),4.11-3.98(m,2H),3.81(d,J=13.6Hz,1H),3.65(d,J=13.9Hz,1H),3.55(br.s.,1H),3.16(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.61-2.56(m,1H),2.32(br.s.,1H),2.25-2.13(m,3H),2.03(s,3H),1.96(br.s.,1H),1.82(br.s.,1H),1.76-1.66(m,3H),1.49(br.s.,2H),1.37(br.s.,1H)
LC/MS條件E：RT=1.43分鐘；m/e=774.2(M+H)+。
實例2227：(S)-1-(4-((3'-(3-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基胺基)丙氧基)-2,2'-二 甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.3mg，19%)。LC/MS條件E：RT=1.78分鐘；m/e=803.2(M+H)+。
實例2228：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.6mg，31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=7.7Hz,2H),8.49-8.41(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J=7,7Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.21(m,4H),4.11-4.00(m,2H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.64(s,1H),3.14(br.s.,1H),2.90(s,1H),2.30(br.s.,1H), 2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.95(t,J=6.4Hz,2H),1.79(br.s.,1H),1.68-1.67(m,1H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.85分鐘；m/e=774.2(M+H)+。
實例2229：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.0mg，18%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.96(d,J=15.0Hz,2H),8.41(br.s.,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=7.7Hz,1H),5.42-5.28(m,4H),4.86(br.s.,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.33(d,J=12.5Hz,1H),4.20(br.s.,2H),3.69(s,3H),3.61(br.s.,1H),3.17(t,J=11.6Hz,1H),3.02-2.88(m,1H),2.39(t,J=11.9Hz,1H),2.25(br.s.,5H),2.15(d,J=12.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.91(d,J=7.7Hz,3H),1.81(br.s.,3H),1.71(br.s.,1H),1.61-1.37(m,6H)。LC/MS條件E：RT=1.64分鐘；m/e=809.2(M+H)+。
實例2230：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-羥基-1-苯基乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.3mg，28%)。LC/MS條件E：RT=1.78分鐘；m/e=789.1(M+H)+。
實例2231：(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-(2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.4mg，8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=9.2Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.35-5.23(m,4H),4.12-4.00(m,2H),3.79(d,J=13.9Hz,1H),3.60(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),3.09(br.s.,1H),2.80(q,J=7.5Hz,4H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),2.25(br.s.,1H),2.02(s,3H),1.96-1.86(m,5H),1.79(d,J=10.3Hz,4H),1.72(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H)。LC/MS條件E：RT=1.60分鐘；m/e=811.1 (M+H)+。
實例2232：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.4mg，16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=8.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.39-5.22(m,4H),4.07-3.96(m,2H),3.81(d,J=13.9Hz,1H),3.64(d,J=12.8Hz,1H),3.39(br.s.,2H),3.13(br.s.,1H),2.94-2.90(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.30(br.s.,1H),1.99(s,6H),1.91(s,6H),1.85-1.68(m,7H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.40分鐘；m/e=752.1(M+H)+。
實例2233：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.5mg，38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.34(br.s.,2H),5.28(s,2H),4.13-4.05(m,2H),3.86(br.s.,1H),3.74(br.s.,3H),3.31-3.11(m,4H),2.94(br.s.,1H),2.83(s,3H),2.18(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J=4.0Hz,4H),1.73(br.s.,1H),1.51(br.s.,3H),1.38(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.45分鐘；m/e=727.2(M+H)+。
實例2234：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.6mg，35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=7.0Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.20(t, J=7.9Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.34-5.23(m,4H),4.06(d,J=6.2Hz,2H),3.84(d,J=13.2Hz,1H),3.66(br.s.,1H),3.20(s,2H),3.10(br.s.,1H),2.96-2.90(m,1H),2.89(s,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.30(br.s.,1H),2.01(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.89(s,12H),1.80(d,J=7.7Hz,4H),1.71(br.s.,2H),1.49(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H),0.83(s,6H)。LC/MS條件E：RT=1.53分鐘；m/e=755.2(M+H)+。
實例2235：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2,3-二羥基丙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.7mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=7.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.38-5.22(m,4H),4.18-4.02(m,2H),3.85(d,J=14.3Hz,1H),3.78(br.s.,1H),3.70(d,J=14.3Hz,1H),3.33(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),3.24-3.12(m,4H),2.89(s,3H),2.37(br.s.,1H),2.14(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J=4.4Hz,4H),1.72(br.s.,1H),1.51(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.42分鐘；m/e=743.1(M+H)+。
實例2236：(2S)-1-(4-((3'-(3-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.2mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=9.2Hz,2H),8.47(s,1H),7.55(br.s.,2H),7.50(s,2H),7.44(d,J=5.1Hz,3H),7.33-7.25(m,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.40(br.s.,2H),4.08(dd,J=11.6,6.1Hz,4H),3.77(br.s.,2H),3.34-3.07(m,5H),2.65(br.s.,1H),2.24(br.s.,2H),2.03(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.74(d,J=2.2Hz,4H),1.60(br.s.,3H),1.45(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=2.01分鐘；m/e=803.2(M+H)+。
實例2237：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.6mg，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.36-5.23(m,4H),4.14-4.04(m,2H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.61(d,J=10.6Hz,1H),3.34-3.26(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.85-2.77(m,1H),2.29(d,J=4.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.90(s,5H),1.79-1.64(m,3H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H),0.87-0.81(m,6H)。LC/MS條件E：RT=1.57分鐘；m/e=755.2(M+H)+。
實例2238：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.6mg，28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.36-5.23(m,4H),4.14-4.04(m,2H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.61(d,J=10.6Hz,1H), 3.34-3.26(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.85-2.77(m,1H),2.29(d,J=4.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.90(s,5H),1.79-1.64(m,3H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H),0.87-0.81(m,6H)。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=755.2(M+H)+。
實例2239：(3R)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.06g，0.097mmol)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(2-甲基-L-絲胺酸)(0.023g，0.194mmol)於1,2-二氯乙烷(0.4mL)及乙醇(0.6mL)中之混合物中添加乙酸(0.011mL，0.194mmol)及約0.03g 4A分子篩。經由注射器經24小時添加用THF(0.2mL)稀釋之氰基硼氫化鈉(0.194mL，0.194mmol)。過濾反應混合物且向濾液中添加(R)-哌啶-3-甲酸(0.125g，0.968mmol)及DIPEA(0.169mL，0.968mmol)。在60℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘20-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾 燥，得到標題化合物(7.7mg,10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(d,J=2.9Hz,2H),8.51(s,1H),7.96(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=4.0Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.38-5.31(m,4H),4.17-4.01(m,4H),3.78(d,J=12.1Hz,1H),3.69(d,J=11.4Hz,1H),3.27(br.s.,2H),2.82-2.75(m,1H),2.19(br.s.,2H),2.04(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.85(s,4H),1.74(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.34(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=771.2(M+H)+。
實例2240：(2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4S)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.3mg，28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=9.5Hz,2H),8.46(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=5.9Hz,1H),7.07(d,J=4.0Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),5.40-5.26(m,4H),4.38(br.s.,1H),4.27(d,J=7.3Hz,1H),4.13-3.98(m,4H),3.59(br.s.,1H),3.37(br.s.,1H),3.30(br.s.,1H),3.20(br.s.,1H),3.12(br.s., 1H),2.64(br.s.,1H),2.57(d,J=4.4Hz,1H),2.23-2.09(m,3H),2.03(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.83(d,J=12.8Hz,3H),1.72(d,J=9.9Hz,1H),1.59(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.43分鐘；m/e=783.2(M+H)+。
實例2241：(2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.8mg，13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.05-8.99(m,2H),8.46(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.15(s,1H),7.10-7.03(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),5.38-5.28(m,4H),4.36(br.s.,1H),4.20-3.99(m,5H),3.71(dd,J=11.9,5.0Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.26(br.s.,1H),3.12(br.s.,1H),3.01(d,J=11.4Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.27-2.18(m,1H),2.16-2.08(m,3H),2.03(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.81(d,J=17.6Hz,4H),1.72(d,J=11.7Hz,1H),1.59(br.s.,3H),1.44(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.42分鐘；m/e=783.1(M+H)+。
實例2242：(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-2-羧基-2-羥基乙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2- 甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.9mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=9.9Hz,2H),8.47(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.16(br.s.,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.33(d,J=6.6Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.97(br.s.,1H),3.36-3.28(m,3H),3.23-2.97(m,5H),2.15(br.s.,2H),2.04(s,3H),1.91(br.s.,1H),1.84(d,J=4.0Hz,3H),1.72(br.s.,1H),1.56(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.49分鐘；m/e=757.2(M+H)+。
實例2243：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(1.7mg，8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=6.6Hz, 2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.36-5.24(m,4H),4.09-3.96(m,2H),3.78(d,J=13.9Hz,1H),3.61(d,J=13.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.18-3.10(m,2H),2.96(d,J=5.5Hz,1H),2.89-2.85(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.43(dd,J=12.8,6.2Hz,1H),2.32-2.18(m,2H),2.03(s,3H),1.88(t,J=6.6Hz,2H),1.80(s,4H),1.67(d,J=13.6Hz,3H),1.50(d,J=7.0Hz,6H),1.36(br.s.,2H)。LC/MS條件E：RT=2.21分鐘；m/e=795.2(M+H)+。
實例2244：(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-胺甲醯基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.4mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=4.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.91(br.s.,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.10-3.96(m,2H),3.81(d,J=13.2Hz,1H),3.62(br.s.,1H),3.06(d,J=9.9Hz,2H),2.70(br.s.,1H),2.59(d,J=9.5Hz,1H),2.26(d,J=5.9Hz,2H),2.03(s,3H),1.94(d,J=6.6Hz,3H),1.81(s,3H),1.79-1.75 (m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.61-1.39(m,7H),1.34(br.s.,1H),1.22(d,J=13.2Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=780.2(M+H)+。
實例2245：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(13mg，32%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=9.5Hz,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.14(br.s.,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.28(s,2H),4.21-4.04(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.73(br.s.,1H),3.23(br.s.,2H),2.93(d,J=7.3Hz,1H),2.39(d,J=19.1Hz,1H),2.16(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J=3.7Hz,6H),1.71(br.s.,4H),1.51(br.s.,5H),1.39(br.s.,1H),1.28(br.s.,4H).LC/MS條件E：RT=1.63分鐘；m/e=751.2(M+H)+。
實例2246：(2S)-1-(4-((3'-(3-(4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(15.3mg，42%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=8.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.04(d,J=10.3Hz,3H),3.76(br.s.,11H),3.56(d,J=13.2Hz,1H),3.05(br.s.,1H),2.94(d,J=11.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.47(t,J=7.2Hz,3H),2.21(br.s.,1H),2.03(s,3H),1.97-1.89(m,4H),1.82(s,3H),1.76(d,J=5.5Hz,1H),1.72-1.60(m,4H),1.48(br.s.,5H),1.39(s,9H),1.37-1.31(m,1H)。LC/MS條件E：RT=2.08分鐘；m/e=866.3(M+H)+。
實例2247：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.0mg，26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=7.7Hz, 2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.36-5.25(m,4H),5.25-5.10(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.60(d,J=13.9Hz,1H),3.09(d,J=3.7Hz,1H),2.88-2.76(m,3H),2.66-2.57(m,3H),2.34-2.22(m,2H),2.20-2.07(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.66(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.56分鐘；m/e=741.2(M+H)+。
實例2248：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-嗎啉基哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(12.1mg，25%)。LC/MS條件E：RT=1.35分鐘；m/e=822.3(M+H)+。
實例2249：(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(10.4mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02-8.98(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.32(s,1H),4.13-4.02(m,2H),3.88-3.78(m,3H),3.64(d,J=12.1Hz,1H),3.10(br.s.,1H),2.80(d,J=9.5Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.40(d,J=9.5Hz,1H),2.31(br.s.,1H),2.03(s,3H),1.88-1.83(m,3H),1.82(s,3H),1.72(d,J=9.2Hz,3H),1.56(d,J=9.2Hz,1H),1.49(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.64分鐘；m/e=751.2(M+H)+。
實例2250：(2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合 物：(12.9mg，40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.4Hz,2H),8.46(s,1H),7.99(d,J=7.0Hz,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.17-4.02(m,3H),3.79(d,J=13.9Hz,1H),3.60(d,J=12.8Hz,1H),3.10(br.s.,1H),2.89-2.83(m,1H),2.68-2.55(m,4H),2.42-2.31(m,2H),2.27(br.s.,1H),2.13-2.05(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.72(br.s.,1H),1.58-1.43(m,5H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.55分鐘；m/e=780.2(M+H)+。
實例2251：(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-(羧基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.2mg，7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03-8.97(m,2H),8.46(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(br.s.,2H),4.10-4.00(m,2H),3.84(d,J=10.3Hz,1H),3.67(br.s.,1H),3.11(br. s.,1H),2.98(br.s.,3H),2.72-2.64(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.32(br.s.,1H),2.22(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),2.02(s,3H),1.95(br.s.,2H),1.81(d,J=3.3Hz,4H),1.70(br.s.,2H),1.61-1.30(m,10H)。LC/MS條件E：RT=1.57分鐘；m/e=795.2(M+H)+。
實例2252：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.2mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=8.1Hz,2H),8.48(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.38(d,J=4.4Hz,2H),5.31(br.s.,2H),4.19-4.04(m,5H),3.48(br.s.,6H),3.35(br.s.,3H),3.26(s,3H),3.17(br.s.,2H),2.17(br.s.,2H),2.04(s,5H),1.85(d,J=1.8Hz,3H),1.78-1.44(m,5H)。LC/MS條件E：RT=1.53分鐘；m/e=753.2(M+H)+。
實例2253：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(二甲胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.9mg，15%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04-9.00(m,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J=7.7Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.16(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),5.36(br.s.,2H),5.29(s,2H),4.17-4.03(m,2H),3.94(br.s.,1H),3.84(br.s.,1H),3.30-3.23(m,2H),3.01(br.s.,1H),2.83(s,6H),2.20-2.11(m,2H),2.03(s,3H),1.91(br.s.,1H),1.85(d,J=2.6Hz,3H),1.71(br.s.,1H),1.54(br.s.,3H),1.41(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.51分鐘；m/e=697.2(M+H)+。
實例2254：5-((4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.03g，0.048mmol)及3-甲胺基-1,2-丙烷二醇(10.18mg，0.097mmol)於DCE(0.3mL)及EtOH(0.7mL)中之 混合物中添加乙酸(5.54μl，0.097mmol)及約0.01g 4A分子篩及氰基硼氫化鈉(0.073mL，0.073mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。再添加8等份3-甲胺基-1,2-丙烷二醇(40mg,0.4mmol)及DIPEA(0.085mL，0.484mmol)且在60℃下攪拌反應混合物4小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(18.6mg，52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.05(d,J=7.3Hz,2H),3.60(d,J=5.1Hz,2H),3.35-3.25(m,4H),2.61(br.s.,2H),2.44(dd,J=12.5,5.1Hz,2H),2.38-2.30(m,2H),2.28(s,2H),2.15(s,3H),2.03(s,3H),1.93(br.s.,2H),1.83(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.35分鐘；m/e=733.2(M+H)+。
實例2255：5-((4-氯-2-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備該化合物。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到TFA鹽形式之純標題化合物：(18.5mg，34%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.06(d,J=7.7Hz,2H),8.50(s,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),7.16(br.s.,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),7.06(br.s.,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.36-5.30(m,2H),4.23(br.s.,2H),4.16-4.03(m,2H),3.53(d,J=11.0Hz,2H),3.36(d,J=6.6Hz,3H),3.28(br.s.,3H),3.21(br.s.,1H),2.84(br.s.,2H),2.67(d,J=10.6Hz,2H),2.19(br.s.,2H),2.05(s,3H),1.94-1.77(m,8H),1.75-1.57(m,5H),1.22-1.06(m,2H)。LC/MS條件E：RT=1.72分鐘；m/e=753.3(M+H)+。
實例2256：5-((4-氯-2-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合 物：(8.3mg，23%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=2.6Hz,2H),8.43(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.33(d,J=4.4Hz,2H),5.25(br.s.,2H),4.07-3.97(m,3H),3.61-3.53(m,3H),3.35(br.s.,2H),3.21(d,J=14.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.81(d,J=10.6Hz,1H),2.64(d,J=12.1Hz,1H),2.26(br.s.,2H),2.19(t,J=10.8Hz,1H),2.03(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.88(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.64(br.s.,5H),1.54-1.16(m,9H)。LC/MS條件E：RT=1.74分鐘；m/e=753.3(M+H)+。
實例2257：5-((4-氯-2-(((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備該化合物。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相 B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到TFA鹽形式之純標題化合物：(5.8mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.05(d,J=7.0Hz,2H),8.51(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.33-7.21(m,6H),7.17(s,3H),7.12-7.05(m,4H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),5.40(s,2H),5.33(br.s.,2H),4.29-4.03(m,5H),3.99(br.s.,1H),3.48-3.19(m,9H),3.15-3.07(m,2H),3.00(d,J=11.0Hz,3H),2.30-2.08(m,2H),2.05(s,3H),1.86(s,3H),1.64(br.s.,6H)。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=785.2(M+H)+。
實例2258：5-((4-氯-2-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(19.4mg，50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,2H),8.41(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(br.s.,2H),4.10-3.98(m,2H),3.48(br.s.,2H),3.41(s,2H),2.48-2.27(m,22H), 2.03(s,3H),1.91-1.86(m,4H),1.82(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.25分鐘；m/e=783.3(M+H)+。
實例2259：(3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-3-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.3mg，23%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,2H),8.40(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.08-4.00(m,2H),3.45(d,J=3.7Hz,2H),2.85(d,J=11.0Hz,1H),2.79(d,J=9.5Hz,1H),2.67(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.45-2.33(m,3H),2.16(d,J=11.3Hz,2H),2.06(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.93(d,J=6.7Hz,2H),1.81(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.63(br.s.,2H),1.51-1.28(m,5H)。LC/MS條件E：RT=1.47分鐘；m/e=781.2(M+H)+。
實例2260：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(S)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(30mg，0.041mmol)於DCE(0.3mL)、EtOH(0.8mL)及THF(0.3mL)中之溶液中添加哌啶-3-基甲醇(47.8mg，0.415mmol)、碘化鈉(18.66mg，0.124mmol)於0.1ml水中之溶液及DIPEA(0.072mL，0.415mmol)。在70℃下在氮氣下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(8.0mg，25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=9.2Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J=2.6Hz,2H),4.08-4.01(m,2H),3.94(s,2H),3.59(br.s.,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),3.29(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.77(d,J=9.9Hz,1H),2.46(t,J=7.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.90-1.86(m,2H),1.82(s,3H),1.69-1.54(m,5H),1.44(d,J=12.8Hz,1H),1.23(s,3H),0.88(d,J=9.9Hz,1H)。LC/MS條 件E：RT=1.43分鐘；m/e=757.2(M+H)+。
實例2261：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.0mg，23%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(dd,J=8.6,1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J=2.9Hz,2H),4.06(d,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.74(br.s.,1H),3.60(d,J=11.0Hz,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.26(dd,J=10.3,6.6Hz,1H),2.80(br.s.,2H),2.49-2.40(m,2H),2.07(d,J=11.4Hz,1H),2.03(s,3H),2.01-1.92(m,2H),1.82(s,3H),1.55-1.34(m,4H),1.22(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.42分鐘；m/e=773.2(M+H)+。
實例2262：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.6mg，31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(br.s.,2H),4.04(m,3H),3.95(s,2H),3.63-3.59(m,1H),3.52(d,J=11.7Hz,1H),2.84(d,J=10.6Hz,1H),2.68(d,J=8.1Hz,1H),2.48-2.41(m,2H),2.03(s,3H),1.86-1.83(m,1H),1.82(s,3H),1.80-1.68(m,3H),1.61(d,J=12.5Hz,1H),1.40(d,J=13.2Hz,1H),1.23(s,3H),1.07(d,J=13.2Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.51分鐘；m/e=743.2(M+H)+。
實例2263：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.3mg，28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(dd,J=9.0, 1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J=3.3Hz,2H),4.09-3.99(m,2H),3.94(s,2H),3.60(d,J=11.4Hz,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),3.49-3.46(m,2H),2.48-2.29(m,12H),2.03(s,3H),1.92(br.s.,2H),1.82(s,3H),1.22(s,3H)。LCMS：LC/MS條件E：RT=1.51分鐘；m/e=772.2(M+H)+。
實例2264：(3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.0mg，16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=10.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J=2.9Hz,2H),4.11-4.02(m,2H),3.93(s,2H),3.60(d,J=11.4Hz,1H),3.51(d,J=11.4Hz,1H),2.84(br.s.,1H),2.66(br.s.,1H),2.50-2.44(m,2H),2.38(d,J=9.5Hz,1H),2.17(br.s.,1H),2.03(s,4H),1.92(d,J=6.6Hz,2H),1.82(s,3H),1.79-1.74(m,1H),1.63(d,J=12.8Hz,1H), 1.51-1.34(m,2H),1.22(s,3H)。LCMS：LC/MS條件E：RT=1.37分鐘；m/e=771.2(M+H)+。
實例2265：5-((4-氯-2-(((S)-2,3-二羥基丙胺基)甲基)-5-((3'-(3-((S)-2,3-二羥基丙胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.1mg，26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.08(q,J=6.6Hz,2H),3.71(s,2H),3.44-3.29(m,8H),2.81(t,J=7.0Hz,2H),2.58(t,J=5.5Hz,1H),2.53(d,J=5.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.83(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.45分鐘；m/e=705.2(M+H)+。
實例2266：3-((3-(3'-((4-(((3-胺基-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.5mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.36(br.s.,2H),7.33(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.74(br.s.,2H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.10-3.96(m,2H),2.60-2.54(m,5H),2.50(br.s.,2H),2.25-2.18(m,4H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,3H),1.90-1.85(m,3H),1.83(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.63分鐘；m/e=727.2(M+H)+。
實例2267：N-((3R)-1-(3-(3'-((4-(((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(14.9mg，39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.99(t,J=6.2Hz,2H),7.49(d,J=7.3Hz, 1H),7.34(s,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.16-4.02(m,4H),3.54(s,2H),2.69-2.55(m,6H),2.40(d,J=7.0Hz,2H),2.33(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),2.29-2.23(m,1H),2.07(d,J=6.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.93(br.s.,2H),1.82(s,3H),1.77(d,J=4.4Hz,6H),1.53(br.s.,2H)。LC/MS條件E：RT=1.74分鐘；m/e=779.2(M+H)+。
實例2268：(2S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-2-甲酸
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(10.8mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=7.7Hz,2H),8.46(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.27(br.s.,2H),4.10-3.99(m,2H),3.78(d,J=16.9Hz,1H),3.24(d,J=10.3Hz,1H),3.17-3.02(m,3H),2.89-2.76(m,2H),2.57(br.s.,1H),2.24(br.s.,1H),2.03(s,5H),1.88-1.74(m,5H),1.74-1.54(m,5H),1.48(br.s.,3H),1.36(br.s.,2H)。LC/MS條件E：RT= 1.41分鐘；m/e=781.2(M+H)+。
實例2269：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
在室溫下在氮氣下攪拌(實例2246)(S)-1-(4-((3'-(3-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(8mg，9.23μmol)於CH2Cl2(0.3mL)及TFA(0.021mL，0.277mmol)中之溶液5小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於1ml MeOH中，隨後經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(1.8mg，25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=7.3,1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.28(s,2H),4.05(d,J=8.8Hz,2H),3.83(d,J=13.9Hz,1H),3.67(d,J=14.3Hz,1H),3.10-2.90(m,3H),2.56(s,3H),2.35(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.00-1.87(m,8H),1.82(d,J=2.9Hz,4H),1.73(br.s.,1H),1.50(br.s., 5H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.44分鐘；m/e=766.2(M+H)+。
實例2270：(2S)-2-(4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.8mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(dd,J=9.4,2.0Hz,2H),8.51(s,1H),7.98(d,J=7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=6.6Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J=2.9Hz,2H),4.21-4.01(m,3H),3.94(s,2H),2.70-2.55(m,4H),2.43-2.29(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.04(s,3H),1.93(s,4H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.60-1.46(m,1H),1.23(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.48分鐘；m/e=770.2(M+H)+。
實例2271：5-((4-氯-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2254相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.1mg，17%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),4.19-4.13(m,2H),4.07-3.94(m,2H),3.63-3.45(m,6H),3.18(br.s.,1H),2.97(s,3H),2.82(br.s.,3H),2.64(s,5H),2.31(d,J=6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.90(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.53分鐘；m/e=733.3(M+H)+。
實例2272：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.4mg，22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=6.2Hz,1H), 7.06(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),5.35(d,J=3.3Hz,2H),5.31(s,2H),4.16-4.05(m,2H),4.03(s,2H),3.68(d,J=12.5Hz,1H),3.59(d,J=11.4Hz,1H),3.20(d,J=6.6Hz,1H),2.22-2.13(m,2H),2.02(s,3H),1.83(d,J=2.6Hz,3H),1.74(br.s.,5H),1.54(br.s.,2H),1.28(s,3H)。LC/MS條件E：RT=2.00分鐘；m/e=727.2(M+H)+。
實例2273：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(13.7mg，31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H),8.50(br.s.,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.34(br.s.,2H),5.29(d,J=2.9Hz,2H),4.12-3.99(m,2H),3.58(t,J=4.6Hz,3H),2.47(t,J=7.2Hz,2H),2.38(br.s.,4H),2.04(s,3H),1.97-1.88(m,3H),1.83(s,3H),1.21(br.s.,3H)。LC/MS條件E：RT=1.91分鐘；m/e=729.2(M+H)+。
實例2274：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基- 3'-(3-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.2mg，16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(dd,J=9.5,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J=2.6Hz,2H),4.24(br.s.,1H),4.06(td,J=9.4,6.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.59(d,J=11.4Hz,1H),3.54-3.48(d,1H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.56(m,3H),2.48(dd,J=9.4,5.3Hz,2H),2.18-2.10(m,1H),2.04(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.71(m,1H),1.22(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.92分鐘；m/e=824.1(M+H)+。
實例2275：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(17.1mg，40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=2.2Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.93(s,2H),3.60(d,J=11.4Hz,2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),3.24(d,J=6.6Hz,2H),2.88(br.s.,1H),2.47(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.82(s,3H),1.63(d,J=12.5Hz,2H),1.34(br.s.,1H),1.23(s,3H),1.18-1.07(m,2H)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=757.2(M+H)+。
實例2276：N-((3R)-1-(3-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
向含有約30% 5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈之(S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(30mg，0.041mmol)於DCE(0.3mL)、EtOH(0.8mL)及THF(0.3mL)中之溶液(參見實例2250)中添加(3R)-(+)-3-乙醯胺基吡咯啉(52.5mg，0.409mmol)、碘化鈉(18.40mg，0.123mmol)於0.1ml水中之溶液及DIPEA(0.071mL，0.409mmol)。在70℃下在氮氣 下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘10-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。在同一反應中獲得實例2250及標題化合物實例2276(12.9mg，5.5mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J=7.0Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(br.s.,2H),4.48(s,2H),4.16-4.03(m,3H),2.68-2.56(m,3H),2.43-2.28(m,2H),2.13-2.04(m,3H),2.05-2.01(m,4H),1.93(s,3H),1.83(s,3H),1.78(s,3H),1.57-1.44(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.75分鐘；m/e=669.1(M+H)+。
實例2277：5-((4-氯-2-(羥基甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2276相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.3mg，12%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.97(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H), 7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.47(s,2H),4.11-3.99(m,2H),3.91(d,J=9.5Hz,1H),3.18(s,3H),2.82(br.s.,1H),2.73(s,4H),2.61(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.02-1.92(m,3H),1.82(s,3H),1.72(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.84分鐘；m/e=642.1(M+H)+。
實例2278：5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.15g，0.242mmol)及2-胺基-2-乙基-1,3-丙烷二醇(0.058g，0.484mmol)之混合物中添加乙酸(0.028mL，0.484mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加氰基硼氫化鈉(1.0M THF溶液)(0.363mL，0.363mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5小時。將粗反應混合物再分成4份(各約44mg)。向5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(44mg，0.037mmol)於DCM(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中之粗反應混合物之一部分中添加2-胺基-2-乙基丙烷-1,3-二醇(43.5mg，0.365mmol)及DIPEA(0.064mL，0.365mmol)。在60℃下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純 化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥(8.6mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.09(d,J=9.2Hz,2H),3.22(d,J=2.2Hz,2H),2.63(t,J=6.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.36-1.21(m,4H),0.74(t,J=7.0Hz,6H)。LC/MS條件E：RT=1.44分鐘；m/e=761.2(M+H)+。
實例2279：(S)-5-((4-氯-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.5mg，32%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26 (br.s.,2H),4.15-4.02(m,2H),3.56(s,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.72(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.83(s,3H),1.32(q,J=7.3Hz,2H),0.74(t,J=7.5Hz,3H)。LC/MS條件E：RT=1.40分鐘；m/e=733.2(M+H)+。
實例2280：(R)-5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(14.0mg，36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(t,J=2.2Hz,2H),8.53(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,2H),7.19(s,2H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),5.37-5.31(m,4H),4.44(br.s.,1H),4.19-4.03(m,4H),3.62-3.47(m,2H),2.17(d,J=5.5Hz,3H),2.04(s,4H),1.94-1.87(m,1H),1.86(s,4H),1.62(q,J=7.1Hz,2H),0.79(t,J=7.5Hz,3H)。LC/MS條件E：RT=1.43分鐘；m/e=729.2(M+H)+。
實例2281：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.1mg，9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.09(d,J=9.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.89(d,J=2.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=765.2(M+H)+。
實例2282：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(23.2mg，51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.97(d,J=8.1 Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(d,J=1.8Hz,2H),4.15-3.99(m,2H),3.37-3.27(m,2H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.74-2.69(m,1H),2.04(s,2H),1.96(t,J=6.6Hz,1H),1.84(s,1H)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=735.2(M+H)+。
實例2283：5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(13.3mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(t,J=2.4Hz,2H),8.53(s,1H),8.15(br.s.,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),5.41-5.28(m,4H),4.19-4.06(m,4H),3.62-3.45(m,3H),3.41-3.21(m,1H),2.84(br.s.,1H),2.71-2.61(m,1H),2.19(d,J=5.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.91(d,J=9.5Hz,2H),1.74-1.55(m,4H),0.79(t,J=7.5Hz,3H)。LC/MS條件E：RT=1.56分鐘；m/e=757.3(M+H)+。
實例2284：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(4.1mg，9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.09(d,J=9.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.89(d,J=2.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=765.2(M+H)+。
實例2285：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(33.9mg，72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=6.4,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d, J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.36-5.25(m,4H),4.23(br.s.,1H),4.06(d,J=9.2Hz,2H),3.51-3.34(m,1H),2.85-2.63(m,3H),2.04(s,4H),1.95(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.60(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.57分鐘；m/e=731.2(M+H)+。
實例2286：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.3mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(dd,J=5.5,1.8Hz,2H),8.50(s,1H),7.51(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.29(s,2H),4.14-4.02(m,2H),3.87(s,2H),3.42-3.27(m,1H),2.81(t,J=7.0Hz,2H),2.75-2.70(m,2H),2.60-2.56(m,1H),2.02(s,3H),1.96(t,J=6.8Hz,2H),1.80(s,3H),1.20(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.38分鐘；m/e=733.2(M+H)+。
實例2287：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.6mg，24%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(d,J=2.2Hz,2H),4.10-3.95(m,2H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.37(br.s.,3H),2.04(s,3H),1.94-1.87(m,4H),1.82(s,3H),1.50(五重峰，J=5.6Hz,4H),1.39(d,J=4.8Hz,2H),0.94(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=713.2(M+H)+。
實例2288：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.7mg，31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t, J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.10-4.01(m,2H),3.24(d,J=6.2Hz,1H),2.93-2.81(m,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.87(br.s.,2H),1.82-1.80(m,1H),1.63(d,J=12.8Hz,2H),1.33(br.s.,1H),1.19-1.05(m,2H),0.91(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.51分鐘；m/e=743.2(M+H)+。
實例2289：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.0mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=8.1,2.2Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(d,J=2.6Hz,2H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),2.93-2.67(m,2H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.70-1.56(m,4H),1.44(d,J=11.7Hz,1H),0.91(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=743.2(M+H)+。
實例2290：(R)-N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'- 聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.2mg，28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.24(s,2H),4.19-3.96(m,3H),2.69-2.54(m,5H),2.40(d,J=8.8Hz,1H),2.32(dd,J=9.5,4.8Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),2.02(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.52(d,J=6.2Hz,1H),0.92(s,3H)。展示所有芳族H。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=756.2(M+H)+。
實例2291：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(11.5mg，49%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H), 7.41(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J=6.6Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.2Hz,2H),4.13-3.95(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.44-2.39(m,2H),2.34(br.s.,3H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.54-1.45(m,4H),1.39(d,J=5.1Hz,2H)。LC/MS條件E：RT=1.56分鐘；m/e=699.2(M+H)+。
實例2292：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.1mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.6Hz,2H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),3.30-3.15(m,1H),2.89(d,J=11.4Hz,1H),2.79-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.68-1.55(m,4H),1.44(d,J=12.5Hz,1H),0.89(d,J=11.0Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.50分鐘；m/e=729.2(M+H)+。
實例2293：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5.9mg，25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.2Hz,2H),4.14-4.01(m,2H),3.57(d,J=5.9Hz,1H),3.43-3.33(m,1H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.59-2.53(m,3H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。
LC/MS條件E：RT=1.43分鐘；m/e=705.1(M+H)+。
實例2294：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7.3mg，29%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.2Hz,2H),4.11-3.98(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.24(d,J=6.2Hz,2H),2.91-2.81(m,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.87(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.63(d,J=11.7Hz,2H),1.33(br.s.,1H),1.20-1.04(m,2H)。LC/MS條件E：RT=1.49分鐘；m/e=729.2(M+H)+。
實例2295：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(10.8mg，45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.2Hz,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),2.92-2.69(m,2H),2.45(t, J=7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.68-1.52(m,4H),1.44(d,J=11.7Hz,1H),0.92(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.49分鐘；m/e=743.3(M+H)+。
實例2296：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.2mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H),8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=2.6Hz,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.38-3.18(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.61(d,J=9.9Hz,4H),1.44(d,J=11.7Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.50分鐘；m/e=729.2(M+H)+。
實例2297：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.0mg，9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,2H),8.52(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),5.44-5.28(m,5H),4.19-4.03(m,4H),3.79(br.s.,1H),3.58-3.46(m,2H),3.42-3.36(m,4H),3.19-3.10(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.15(d,J=7.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.85(s,3H),1.12(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.42分鐘；m/e=719.2(M+H)+。
實例2298：5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(18.2mg，67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J=6.2Hz,1H), 7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.32(d,J=9.5Hz,4H),4.07(d,J=6.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.50-3.19(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.58-2.52(m,3H),2.46(d,J=12.8Hz,2H),2.04(d,J=10.6Hz,1H),1.91(s,7H),1.88(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=765.1(M+H)+。
實例2299：(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.1mg，12%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.45-8.41(m,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.32(d,J=7.3Hz,4H),4.14-4.01(m,2H),3.72(s,2H),3.60-3.52(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.75(t,J=7.0Hz,2H),2.70-2.61(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.89(br.s.,3H)。LC/MS條件E：RT=1.40分鐘；m/e=725.2(M+H)+。
實例2300：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'- 甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.0mg，15%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J=6.2Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.32(d,J=9.2Hz,4H),4.24-4.12(m,1H),4.09-4.00(m,2H),2.70(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.55(m,7H),2.46-2.39(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.88(br.s.,3H),1.61-1.46(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.45分鐘；m/e=721.1(M+H)+。
實例2301：5-((4-氯-5-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合 物：(12.2mg，48%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=2.2Hz,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.44-8.41(m,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.31(s,2H),4.12-3.99(m,2H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),2.37(br.s.,3H),1.97-1.90(m,4H),1.88(s,3H),1.50(五重峰，J=5.5Hz,4H),1.39(d,J=6.2Hz,2H)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=719.1(M+H)+。
實例2302：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.7mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.32(d,J=8.4Hz,4H),4.18(d,J=2.9Hz,1H),4.11-4.01(m,2H),3.78(d,J=13.9Hz,1H),3.58(d,J=13.9Hz,1H),3.07(br.s.,1H),2.87(br.s.,1H),2.71(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.62-2.55(m,3H),2.48-2.38(m,1H), 2.33(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.24(br.s.,1H),2.05-1.90(m,3H),1.87(s,3H),1.83-1.65(m,2H),1.58-1.43(m,4H),1.35(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=759.1(M+H)+。
實例2303：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.8mg，68%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.26(dd,J=16.3,7.9Hz,2H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,4H),4.12(dd,J=10.8,5.3Hz,2H),3.78(br.s.,2H),3.21-3.10(m,3H),3,06-2.83(m,2H),2.16(br.s.,2H),1.90(s,3H),1.74(br.s.,1H),1.55(br.s.,3H),1.42(br.s.,1H),1.26(d,J=7.7Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.49分鐘；m/e=763.1(M+H)+。
實例2304：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.8mg，22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),8.27(br.s.,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.21(m,2H),7.12(d,J=4.4Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),5.35(s,4H),4.32(br.s.,1H),4.18-4.01(m,2H),3.99-3.69(m,1H),3.07-2.87(m,1H),2.41(s,1H),2.20-2.07(m,2H),1.90(s,5H),1.83(s,3H),1.75(br.s.,1H),1.54(br.s.,3H),1.42(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.53分鐘；m/e=800.2(M+H)+。
實例2305：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(12.3mg，65%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J=6.6Hz,1H), 7.50-7.42(m,2H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.32(d,J=7.7Hz,4H),4.19(br.s.,1H),4.10-3.97(m,2H),3.66(s,1H),3.29(s,1H),2.72(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),2.65-2.55(m,3H),2.48-2.30(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.91(s,4H),1.59-1.46(m,1H),0.92(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.38分鐘；m/e=735.1(M+H)+。
實例2306：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.9mg，74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.26(m,1H),7.28(d,J=6.6Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.08(d,J=3.3Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.33(d,J=9.2Hz,4H),4.10-3.98(m,2H),3.77(d,J=13.9Hz,1H),3.60(d,J=13.2Hz,1H),3.13(d,J=4.8Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.47-2.23(m,7H),1.99-1.88(m,3H),1.84-1.64(m,2H),1.56-1.42(m,7H),1.38(br.s.,3H)。LC/MS條件E：RT=1.52分鐘；m/e=757.2(M+H)+。
實例2307：(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)- 2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.4mg，52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J=7.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.06(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.32(d,J=4.0Hz,4H),4.14-3.99(m,2H),3.57(d,J=4.8Hz,1H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.72-2.66(m,1H),1.95(t,J=6.4Hz,2H),1.91(s,3H),0.91(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=739.1(M+H)+。
實例2308：5-((4-氯-5-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(14.7mg，79%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=2.2 Hz,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J=6.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.27(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),5.32(d,J=7.7Hz,4H),4.11-3.96(m,2H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),2.35(br.s.,4H),1.94-1.89(m,4H),1.50(五重峰，J=5.6Hz,4H),1.38(d,J=5.1Hz,2H),0.92(s,3H)。LC/MS條件E：RT=2.01分鐘；m/e=733.2(M+H)+。
實例2309：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2-甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.8mg，57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.14(d,J=4.0Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),5.36(s,4H),4.19-3.95(m,3H),3.81(br.s.,1H),3.33-3.01(m,2H),2.15(d,J=6.2Hz,2H),1.94(br.s.,1H),1.90(s,3H),1.74(d,J=12.5Hz,1H),1.58(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H),1.31-1.19(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.55分鐘；m/e=759.1(M+H)+。
實例2310：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(1,1-二側氧基(dioxido)硫嗎啉基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯 甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(3.0mg，23%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=1.5Hz,1H),8.98(d,J=1.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.33-7.20(m,2H),7.08(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.33(d,J=4.4Hz,4H),4.15-3.99(m,2H),3.83-3.57(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.08(d,J=5.1Hz,3H),2.96-2.83(m,5H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),2.30(br.s.,1H),1.97-1.89(m,3H),1.88(s,3H),1.84-1.66(m,2H),1.59-1.32(m,4H)。LC/MS條件E：RT=1.57分鐘；m/e=807.1(M+H)+。
實例2311：(S)-N-(1-(3-((2'-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.9mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz, 1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J=7.0Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.32(d,J=9.2Hz,4H),4.20-3.98(m,3H),3.75(s,2H),2.73-2.56(m,4H),2.45-2.28(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.91(s,4H),1.78(s,3H),1.59-1.45(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.31分鐘；m/e=762.2(M+H)+。
實例2312：(R)-5-(2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)乙基)菸鹼甲腈
在80℃下在氮氣下攪拌(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20mg，0.016mmol)/實例2300、5-(2-碘乙基)菸鹼甲腈(20.38mg，0.079mmol)及碳酸鉀(4.37mg，0.032mmol)於MeCN(1mL)中之混合物22小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(2.4mg，12%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.57(d,J=2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J=6.6Hz,1H),7.63(dd,J=11.4,7.3Hz,3H),7.57-7.53(m,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=6.2Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.01-6.93(m,2H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.24(m,4H),4.25-4.16(m,1H),4.10-3.98(m,2H),2.87(t,J=6.2Hz,2H),2.81-2.64(m,4H),2.46-2.26(m,3H),2.04-1.90(m,3H),1.88(s,3H),1.54(d,J=4.0Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.53分鐘；m/e=851.6(M+H)+。
實例2313：(R)-2-((2-(烯丙氧基)-5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
在室溫下攪拌4-((3'-(3-溴丙氧基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(50mg，0.095mmol)、3-溴丙-1-烯(23.08mg，0.191mmol)、碳酸銫(37.3mg，0.114mmol)及碘化鈉(1.430mg，9.54μmol)於DMF(2mL)中之混合物7小時。過濾反應混合物，濃縮且泵送隔夜，得到粗2-(烯丙氧基)-4-((3'-(3-溴丙氧基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲醛(0.48g)。將粗物質溶解於DCE(1mL)及EtOH(1mL)中，添加2-胺基丙烷-1,3-二醇(17.38mg，0.191mmol)及乙酸(10.92μl，0.191mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加氰基 硼氫化鈉(0.134mL，0.134mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物且泵送殘餘物30分鐘。將殘餘物溶解於1.5ml DMF中，添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(94mg，0.763mmol)、DIPEA(0.200ml，1.145mmol)及碘化鈉(1.430mg，9.54μmol)且在60℃下攪拌所得混合物16小時。經由製備型LC/MS用以下條件純化反應混合物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(15.4,24%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.10-6.00(m,1H),5.41(dd,J=17.4,1.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(dd,J=10.6,1.5Hz,1H),4.62(d,J=5.1Hz,2H),4.25-4.18(m,1H),4.11-4.01(m,2H),2.80-2.72(m,1H),2.71-2.55(m,4H),2.40(d,J=7.3Hz,1H),2.07-1.92(m,3H),1.88(s,3H),1.57(dd,J=8.3,4.6Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.50分鐘；m/e=645.2(M+H)+。
實例2314：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)乙腈
用與實例2313相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(8.1mg，13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.10-3.99(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.64-2.55(m,5H),2.43(d,J=8.4Hz,1H),2.32(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.03-1.90(m,3H),1.89(s,4H),1.58-1.48(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.40分鐘；m/e=644.2(M+H)+。
實例2315：2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-亞胺基乙氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
由實例2314之反應混合物分離且純化該化合物，得到純標題化合物：(9.1mg，9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=7.3Hz,1H),5.43-5.33(m,2H),5.29-5.23(m,1H),4.55-4.38(m,2H),4.28(br.s.,2H),4.15-4.01(m,2H),3.71(br.s.,4H),2.17(d,J=3.7Hz,2H),2.10-1.93(m,2H),1.91(s,3H)。LCMS：LC/MS條件E：RT=1.23分鐘；m/e=731.1(M+H)+。
實例2316：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)乙醯胺
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(36.3mg，56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(br.s.,1H),7.69(d,J=6.6Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.27(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.58(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.74(s,2H),2.72(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.56(m,4H),2.48-2.28(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.91(s,3H),1.58-1.49(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=622.1(M+H)+。
實例2317：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(48.9mg,73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=7.7Hz, 1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.90(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.71(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.55(m,9H),2.47-2.28(m,2H),1.98(dd,J=12.8,7.0Hz,1H),1.91(s,3H),1.54(d,J=3.7Hz,1H)。LC/MS條件E：RT=1.35分鐘；m/e=690.2(M+H)+。
實例2318：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(42.6mg，65%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.70(d,J=6.6Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),6.54-6.25(m,1H),5.35(s,2H),4.48-4.35(m,2H),4.23(br.s.,1H),4.13-3.97(m,2H),3.74(s,1H),2.87-2.55(m,5H),2.06-1.93(m,3H),1.89(s,3H),1.59(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.35分鐘；m/e=669.3(M+H)+。
實例2319：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(33.4mg,53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.66(d,J=6.6Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J=5.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.87(d,J=6.6Hz,2H),3.69(s,2H),2.71(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.53(m,8H),2.47-2.29(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.88(s,3H),1.54(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),1.22(br.s.,1H),0.63-0.50(m,2H),0.33(d,J=5.9Hz,2H)。LC/MS條件E：RT=1.43分鐘；m/e=659.1(M+H)+。
實例2320：2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(21.7mg，32%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J=5.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(d,J=7.7 Hz,1H),5.34(s,2H),4.25-4.16(m,2H),4.14-3.96(m,3H),3.70(d,J=3.7Hz,2H),2.72(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.67-2.54(m,8H),2.48-2.31(m,2H),2.24(d,J=6.6Hz,1H),2.05-1.92(m,3H),1.88(s,3H),1.78-1.66(m,1H),1.59-1.39(m,2H)。LC/MS條件E：RT=1.51分鐘；m/e=695.2(M+H)+。
實例2321：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
用與實例2314相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(43mg，67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.41(br.s.,1H),5.34(s,2H),4.58(d,J=6.6Hz,2H),4.20(d,J=7.7Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.67(s,2H),2.76-2.56(m,4H),2.54-2.52(m,1H),2.46(d,J=8.1Hz,1H),2.36(dd,J=9.9,3.7Hz,1H),2.12-1.93(m,2H),1.88(s,3H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.63-1.48(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.76分鐘；m/e=673.1(M+H)+。
實例2322：(S)-3-(((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(S)-3-(((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(141mg，0.201mmol)、2-胺基丙烷-1,3-二醇(36.6mg，0.401mmol)及乙酸(0.023mL，0.401mmol)於DCE(1mL)中之混合物30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.221mL，0.221mmol)且繼續攪拌1小時。濃縮反應混合物且經由製備型LC/MS用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(5.4mg，4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.87(d,J=6.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J=4.8Hz,2H),4.19-3.98(m,2H),3.71(s,2H),3.54-3.43(m,1H),3.32-3.09(m,2H),2.68(d,J=4.8Hz,1H),2.54-2.43(m,6H),2.08(s,3H),2.04(br.s.,1H),1.78(br.s.,1H),1.40(s,9H)。LC/MS條件E：RT=2.10分鐘；m/e=777.1(M+H)+。
實例2323：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲 基-3'-(吡咯啶-3-基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(S)-3-(((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.051mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加TFA(0.198mL，2.57mmol)，產生透明溶液，在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。經由製備型LC/MS用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(2.7mg，8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.07(m,3H),6.86(d,J=6.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(d,J=4.0Hz,2H),4.14-3.94(m,2H),3.71(s,2H),3.44-3.27(m,2H),3.07-2.70(m,3H),2.08(s,3H),1.93(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H)。LC/MS條件E：RT=1.44分鐘。；m/e=677.1(M+H)+。
實例2324：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5- ((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2278相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(26mg，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.05(dd,J=3.7,2.2Hz,2H),8.56-8.49(m,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,1H),5.42-5.30(m,4H),4.46(br.s.,1H),4.26-4.00(m,4H),3.53(q,J=11.4Hz,2H),2.18(d,J=3.7Hz,3H),2.05(s,3H),1.86(s,3H),1.12(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.46分鐘。；m/e=715.1(M+H)+。
實例2325：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在室溫下在氮氣下攪拌5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸 鹼甲腈(30mg，0.043mmol)、碘甲烷(12.25mg，0.086mmol)及碳酸鉀(11.93mg，0.086mmol)於DMF(1mL)中之混合物17小時。添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(53.3mg，0.432mmol)及DIPEA(0.090mL，0.518mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物3小時。過濾反應混合物且經由製備型LC/MS用以下條件純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物：(18.2mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(d,J=1.8Hz,2H),4.19(br.s.,1H),4.10-3.99(m,2H),3.69(s,2H),3.59-3.42(m,2H),2.78-2.56(m,5H),2.48-2.31(m,2H),2.04(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.92(s,3H),1.90(br.s.,1H),1.83(s,3H),1.59-1.48(m,1H)。LC/MS條件E：RT=1.46分鐘。；m/e=715.1(M+H)+。
實例2326：(R)-5-((2-((第三丁胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在室溫下在氮氣下攪拌5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(40mg，0.065mmol)、2-甲基丙-2-胺(9.44mg，0.129mmol)、乙酸(7.39μl，0.129mmol)及約10mg 4A分子篩於DCE(0.5mL)及EtOH(1mL)中之混合物1小時。添加氰基硼氫化鈉(0.129mL，0.129mmol)且繼續攪拌17小時。LCMS展示約21%之峰，M+1=676/5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((第三丁胺基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。用N2吹乾反應混合物且將殘餘物溶解於DMF(1mL)中。隨後將(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(63.8mg，0.516mmol)及DIPEA(0.113mL，0.645mmol)添加至混合物中。在65℃下攪拌所得混合物5小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾且經由製備型LC/MS用以下條件純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到TFA鹽形式之標題化合物(7.7mg，11%)。LC/MS條件E：RT=1.44分鐘；m/e=638.2(M+H)+。
實例2327：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,5-二側氧基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺 基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.1mg，6%)。LC/MS條件E：RT=1.75分鐘；m/e=756.0(M+H)+。
實例2328：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2260相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.0mg，6%)。LC/MS條件E：RT=1.73分鐘；m/e=756.1(M+H)+。
實例2329：(R)-5-((4-氯-2-((3,5-二側氧基哌嗪-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2326相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(6.7mg，28%)。LC/MS條件E：RT=1.80分鐘；m/e=724.1(M+H)+。
實例2330：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2326相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.9mg，12%)。LC/MS條件E：RT=1.82分鐘；m/e=724.1(M+H)+。
實例2331：(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2326相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(24.2mg，68%)。LC/MS條件E：RT=1.82分鐘；m/e=724.1(M+H)+。
實例2332：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(11mg，42%)。LC/MS條件E：RT=1.34分鐘；m/e=757.3(M+H)+。
實例2333：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(14mg，49%)。LC/MS條件E：RT=1.33分鐘；m/e=743.2(M+H)+。
實例2334：5-((4-氯-2-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(2.8mg，44%)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=725.2(M+H)+。
實例2335：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((3R)-1-(2,3-二羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2205相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(1.4mg，30%)。LC/MS條件E：RT=1.46分鐘；m/e=783.1(M+H)+。
中間物：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.95(s,1H),8.88(d,J=1.5Hz,1H),8.38(t,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.22(s,2H),3.92(d,J=12.0Hz,1H),3.72(d,J=11.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.44(s,3H),1.38(s,12H)。基於H NMR存在約6當量AcONH4。
實例2336：(R)-4-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧 基)丙基)-4-甲基嗎啉-4-鎓
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(0.115g，0.118mmol，以6當量乙酸酯計)、4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(0.047g，0.141mmol)於THF(10mL)(在使用之前新鮮蒸餾)中之懸浮液中添加磷酸三鉀(1.178mL，0.589mmol)(在使用之前用N2吹1小時)。用N2流吹所得混合物10分鐘且將第2代XPhos預催化劑(0.026g，0.035mmol)添加至混合物中。將小瓶密封且在室溫下攪拌18小時。再添加1.5mL 0.5M磷酸鹽溶液及25mg Pd催化劑。用氬氣充分沖洗混合物且在40℃下攪拌隔夜。LCMS展示預期產物。使反應混合物分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用碳酸氫鈉水溶液(5mL)及鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動 相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(2.4mg，3%)。LC/MS條件E：RT=1.41分鐘；m/e=743.1(M+H)+。
實例2340：N-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(羥基甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下在氮氣下攪拌N-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-(羥基甲基)菸鹼醯胺(0.1g，0.032mmol)、2-胺基丙烷-1,3-二醇(8.63mg，0.095mmol)、乙酸(3.62μl，0.063mmol)及少許4A MS於DCE/EtOH中之混合物2小時。添加氰基硼氫化鈉(0.063ml，0.063mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物4小時。在真空下濃縮反應混合物。經由製備型LC/MS用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相 A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(6.7mg，30%)。LC/MS條件E：RT=1.45分鐘；m/e=708.0(M+H)+。
中間物：1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛
在0℃下向(1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲醇(0.5g，1.844mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(0.259g，2.213mmol)及100mg 4A MS於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加高釕酸四丙銨(0.032g，0.092mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物直接裝載於80g矽膠層析(Biotage Horizon System，EtOAc/己烷，梯度：0%~40%)，得到呈白色固體狀之產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.04(s,1H),7.18(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.01(t,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),4.22(s,2H),2.29(s,3H),1.40-1.34(m,2H),1.33-1.27(m,2H)。
中間物：(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)吡咯啶-3-醇
在室溫下攪拌1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙烷甲醛(0.287g， 1.066mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(0.264g，2.133mmol)、乙酸(0.122ml，2.133mmol)及約100mg 4A MS於8ml EtOH中之混合物2小時。添加氰基硼氫化鈉(2.133ml，2.133mmol)。持續攪拌16小時。使反應混合物分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。用EtOAc(3×10ml)萃取水層。用碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)及鹽水(10ml)洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到約300mg無色油狀物。藉由矽膠層析(Biotage Horizon System；RediSepRf 12g管柱；2.0M NH3之甲醇溶液/EtOAc，梯度：0%~10%)純化粗物質，得到呈無色油狀之(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)吡咯啶-3-醇(120mg，0.335mmol，31.4%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.11(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.01(t,J=8.2Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.00-3.84(m,2H),2.83(dd,J=10.3,6.0Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.66-2.46(m,4H),2.32(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.68(dddd,J=13.5,8.1,5.3,3.0Hz,1H),0.69-0.63(m,2H),0.54-0.48(m,2H)。LC/MS條件C：RT=1.71分鐘；m/e=340.2(M+H)+。
實例2341：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(0.03g，0.048mmol)及(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.020g，0.058mmol)於THF(3mL)(在使用之前吹N2)中之懸浮液中添加磷酸三鉀(0.241mL，0.121mmol)(在使用之前用N2吹1小時)。用N2吹所得混合物10分鐘且添加第2代XPhos預催化劑(1.796mg，2.412μmol)。將小瓶密封且在室溫下攪拌2小時。隨後在45℃下攪拌16小時。濃縮反應物且經由製備型LC/MS用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(12mg，24%)。LC/MS條件E：RT=1.60分鐘；m/e=755.1(M+H)+。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(0.168g，0.323mmol)、(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.1g，0.294mmol)於THF(3mL)(在使用之前吹N2)中之懸浮液中添加磷酸三鉀(1.469 mL，0.735mmol)(在使用之前用N2吹1小時)。用N2吹所得混合物10分鐘。添加第2代XPhos預催化劑(10.94mg，0.015mmol)。將小瓶密封且在室溫下攪拌16小時。使反應混合物分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。用EtOAc(3×20ml)萃取水層。用碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)及鹽水(20ml)洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(Biotage Horizon System；RediSepRf 24g管柱；2.0M NH3之甲醇溶液/EtOAc，梯度：0%~20%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(124mg，0.133mmol，45.3%產率)。LC/MS條件E：RT=2.07分鐘；m/e=652.3(M+H)+。
實例2342：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(25mg，90%)。LC/MS條件E：RT=1.44分鐘；m/e=727.0(M+H)+。
實例2343：1-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(環丙基甲基)脲
用該方法在室溫下使用磷酸三鉀、第2代XPhos預催化劑之THF溶液製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(11mg，9%)。LC/MS條件E：RT=1.84分鐘；m/e=595.0(M+H)+。
實例2346：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(9mg，34%)。LC/MS條件E：RT=1.66分鐘；m/e=765.1(M+H)+。
實例2347：N-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(環丙胺基)乙醯胺
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(5mg，45%)。LC/MS條件E：RT=1.70分鐘；m/e=670.0(M+H)+。
實例2348：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(12mg，25%)。LC/MS條件E：RT=1.60分鐘；m/e=755.1(M+H)+。
實例2349：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(25mg，85%)。LC/MS條件E：RT=1.64分鐘；m/e=671.0(M+H)+。
實例2350：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-((6-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(16mg，52%)。LC/MS條件E：RT=1.46分鐘；m/e=736.2(M+H)+。
實例2351：1-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(吡啶-2-基)脲
用與實例2341相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(7mg，5%)。LC/MS條件E：RT=1.94分鐘；m/e=618.0(M+H)+。
實例2352：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-((1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2341相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(11mg，9%)。LC/MS條件E：RT=1.94分鐘；m/e=618.0(M+H)+。
實例2354：5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-((1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
用與實例2340相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：(24mg，90%)。LC/MS條件E：RT=1.93分鐘；m/e=719.0(M+H)+。
實例2364：(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
在80℃下攪拌(S)-1-(4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(20mg，0.016mmol)、哌啶-4-甲酸(8.46mg，0.065mmol)及碳酸鉀(11.31mg，0.082mmol)於MeOH(1mL)及水(0.5mL)中之混合物8小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DMF中且過濾。濾液經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(2mg，11%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,2H),8.41(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.06(d,J=7.0Hz,2H),3.90(d,J=5.1Hz,1H),3.84-3.71(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.28(s,1H),2.88(s,1H),2.81(br.s.,2H),2.37(s,1H),2.32-2.15(m,2H),2.04(s,4H),1.92(s,4H),1.65-1.44(m,6H)。LC/MS條件E：RT=1.62分鐘；m/e=781.0(M+H)+。
實例2370：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶 -2-甲酸4-硝基苯酯
在室溫下攪拌4-硝基酚(2.258mg，0.016mmol)、(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、DCC(4.19mg，0.020mmol)、痕量DMAP及數片4A MS(該酸不溶於DCM)於CH2Cl2(1mL)及THF(1mL)中之混合物18小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘55-95% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物：(4mg 26%)。LC/MS條件E：RT=2.49分鐘；m/e=860.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=9.9Hz,2H),8.38(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=7.7Hz,2H),7.44(d,J=6.6Hz,3H),7.32-7.21(m,3H),7.15(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H), 6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.35(br.s.,2H),5.29(s,2H),4.54-4.37(m,1H),4.12(d,J=7.7Hz,3H),4.02-3.83(m,2H),3.71(s,1H),3.04(br.s.,1H),2.19(br.s.,3H),2.06(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.87(s,4H),1.61(br.s.,6H)。
中間物：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸
在60℃下攪拌4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸(100mg，0.157mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(97mg，0.786mmol)及DIPEA(0.165mL，0.943mmol)於DMF(3mL)中之混合物16小時。藉由製備型HPLC(起始B%=0,Final% B=100，梯度時間=12分鐘，流速=40mL/min,Wavelength=220，溶劑A=0.1% TFA於90：10水/MeOH中之溶液，溶劑B=0.1% TFA於10：90水/MeOH中之溶液，管柱1=Phenomenex-Luna 30×100mm S10 Axia)純化反應混合物。合併所收集之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸(98mg，0.113mmol，71.8%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=6.8Hz,1H),6.91-6.84(m, 2H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),5.29(d,J=4.8Hz,4H),4.60-4.54(m,1H),4.22-4.06(m,2H),3.79(d,J=6.3Hz,2H),3.56-3.40(m,3H),3.20-3.03(m,1H),2.28(dd,J=8.8,4.5Hz,2H),2.16-2.09(m,2H),2.07(s,3H),1.89(s,3H)。LCMS：M+1=642.10分鐘；RT=0.98分鐘。LC/MS條件E：RT=0.98分鐘；m/e=642.1(M+H)+。
實例2378：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下將DIPEA(5.94μl，0.034mmol)添加至六氟磷(V)酸3-((二甲胺基)(二甲基亞胺基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物(HATU,3.88mg，10.20μmol)、(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸，2 TFA(10mg，8.50μmol)、2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(1.788mg，0.017mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。經由製備型LC/MS用以下條件純化粗反應混合物：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘23-63% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物：(5.1mg， 75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.44(s,2H),5.38(s,2H),4.23-4.16(m,1H),4.08(q,J=6.6Hz,2H),3.51(d,J=10.6Hz,2H),3.44-3.36(m,1H),2.72(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.63-2.56(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.35(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.06(s,3H),2.02-1.89(m,3H),1.84(s,3H),1.64-1.44(m,1H),1.18(s,3H)。LC/MS條件E：RT=1.76分鐘；m/e=729.1(M+H)+。
實例2379：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羥基乙基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
用與實例2378相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：鹽：(3mg，14%)。LC/MS條件E：RT=1.58分鐘；m/e=685.0(M+H)+。
實例2380：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯基)哌啶-2-甲酸
用與實例2378相同之方法製備且純化該化合物，得到純標題化合物：鹽：(2.6mg，11%)。LC/MS條件E：RT=1.73分鐘；m/e=753.1(M+H)+。
實例2385：1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸
在60℃下攪拌5-((5-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(60mg，0.097mmol)、4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯(30.8mg，0.194mmol)(該試劑為鹽酸鹽且通過短管柱，用2.0M NH3之MeOH溶液與DCM之1/1混合物洗滌)、碘化鈉(43.5mg，0.290mmol)及DIPEA(0.051mL，0.290mmol)於MeOH(5mL)及THF(3mL)中之混合物16小時。在80℃下攪拌反應物7小時。冷卻反應物至室溫，添加氫氧化鋰(0.182mL，0.484mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DMF中且過濾。濾液經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙 腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為14.3mg(22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),9.07-8.98(m,2H),8.51(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.11(d,J=7.0Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),5.49(s,2H),5.43(s,2H),4.08(q,J=6.5Hz,2H),2.72(d,J=10.3Hz,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),2.06(s,3H),2.01-1.89(m,5H),1.85(s,3H),1.53(d,J=13.2Hz,2H)。LC/MS條件E：RT=1.87分鐘；m/e=648.0(M+H)+。
實例2386：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向(S)-2-((4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(40mg，0.055mmol)於DCM(0.3mL)及MeOH(0.8mL)中之溶液中添加哌啶(47.1mg，0.553mmol)、碘化鈉(24.88mg，0.166mmol)於0.1ml水中之溶液及DIPEA(0.097mL，0.553mmol)。在60℃下在氮氣下攪拌所得混合物16小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5.2mg(12%產率)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.07-8.99(m,2H),8.51(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=7.0Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=4.4Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.36(br.s.,2H),5.32(s,2H),4.16-4.02(m,4H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.64(d,J=11.4Hz,1H),3.28-3.19(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J=1.5Hz,3H),1.76(br.s.,6H),1.31(s,3H)。LC/MS條件E：RT=2.00分鐘；m/e=727.2(M+H)+。
實例3001至3044如下所述製備： 中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯
向3-溴酚(2g，1.250mL，11.56mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.82g，1.138mL，11.56mmol)及K2CO3(1.917g，13.87mmol)。在50℃下攪拌反應混合物19小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(120g，0-15% EtOAc/己烷，產物在約10-15% EtOAc/己烷下溶離)純化殘餘物，得到2.58g 1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(80%)與1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯(20%)之混合物。1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯之1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.19-7.15(m,1H),7.13-7.09 (m,2H),6.87(ddd,J=8.1,2.4,1.3Hz,1H),4.14-4.11(m,2H),3.76(t,J=6.3Hz,2H),2.26(五重峰，J=6.1Hz,2H)。
中間物：5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(150mg，0.289mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(87mg，0.347mmol，上文所製備之4：1混合物且假定0.347mmol)、第2代XPhos預催化劑(11.37mg，0.014mmol)及磷酸三鉀(1.446mL，0.723mmol)於THF(4.5mL)中之混合物脫氣，隨後密封。在室溫下攪拌混合物過週末。移除溶劑。使殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。用二氯甲烷萃取水相一次。用鹽水洗滌有機萃取物，隨後經硫酸鈉乾燥。移除乾燥劑且藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，0-35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(125mg，77%)(僅觀測到且分離氯產物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.31(s,1H),8.93(dd,J=3.8,2.0Hz,2H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.30(m,2H),6.98-6.91(m,2H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.27(d,J=5.3Hz,4H),4.18(t,J=5.9Hz,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.41-2.24(m,2H),2.31(s,3H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在80℃下加熱5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(125mg，0.223mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(41.3mg，0.334mmol)、K2CO3(46.2mg，0.334mmol)及碘化鈉(33.4mg，0.223mmol)於DMF(4mL)中之攪拌混合物16小時。移除溶劑。藉由矽膠層析使用短管柱(0-20% MeOH/DCM)(DCM=二氯甲烷)純化殘餘物，得到82mg粗標靶化合物，其不經進一步純化即直接用於下一反應。MS：ESI(+)m/z 612(M+H)。
實例3001：(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(41mg，0.067mmol)於MeOH(1mL)及乙酸(0.1mL)中之懸浮液中依序添加N,N-二甲基-1,3-丙二胺(8.21mg，0.080mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(8.60mg，0.080mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件 純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘55-95% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥(17.5mg，產率37%，純度99%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(d,J=8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.70Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.82(s,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.11(br.s.,1H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),3.77(s,2H),2.78(dd,J=9.7,6.1Hz,1H),2.70-2.57(m,5H),2.56-2.49(m,1H),2.42(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),2.32(t,J=7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.14(s,6H),2.03-1.88(m,3H),1.65-1.52(m,2H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.49分鐘，ESI m/z 698(M+H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.66分鐘，ESI m/z 698(M+H)
實例3002：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-5-胍基戊酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-5-胍基戊酸(29.9mg，55.6%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-5-胍基戊酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘55-95% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.97(S,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.70Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.37-5.29(m,2H),5.24(s,2H),4.21-4.10(m,3H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),3.82(d,J=13.6Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),303(br,s 2H),2.75(dd,J=9.7, 6.1Hz,1H),2.69-2.55(m,3H),2.56-2.49(m,1H),2.39(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.03-1.85(m,3H),1.65-1.52(m,4H)。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.22分鐘，ESI m/z 770(M+H),768(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.43分鐘，ESI m/z 698(M+H),768(M-H)。
中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯
1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(75%)與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(25%)之混合物(1.058g，75%)自3-溴-2-甲基酚及1-溴-3-氯丙烷使用對於1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述之程序獲得。1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯之1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23-7.16(m,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.33-2.25(m,2H)。
中間物：5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧 基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
(5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(89mg，54%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(上文所製備之3：1混合物)使用對於5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。(僅觀測到氯產物且分離)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.03(s,2H),8.54(s,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.42(br.s.,2H),4.19-4.09(m,2H),3.84(t,J=6.4Hz,2H),2.22(t,J=6.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.84(s,3H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(96mg，59%)自5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯 基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(9)及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽使用對於(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.93(d,J=1.3Hz,2H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.29(s,2H),5.25(s,2H),4.52(br,s,1H),4.19-4.07(m,2H),3.37-3.27(m,1H),3.13(d,J=11.0Hz,1H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),2.98(br,s,1H),2.82(br,s,1H),2.38-2.21(m,3H),2.11(s,3H),2.02(br,s,1H),1.91(s,3H)。
實例3003：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(13.7mg，36.8%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(dd,J=4.9,2.0Hz,2H),8.52(t,J=2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=6.8Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=7.1Hz,1H),5.39-5.32(m,2H),5.32-5.26(m,2H),4.19(tt,J=6.9,3.5Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.91(s,2H),3.58(d,J=11.0Hz,1H),3.51(d,J=11.2Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.34(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.83(s,3H),1.58-1.50(m,1H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.409分鐘，ESI m/z 729(M+H),727(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.939分鐘，ESI m/z 729(M+H),727(M-H)
實例3004：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(25.6mg，70%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=6.6Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),5.39-5.31(m,2H),5.31-5.25(m,2H),4.23-4.16 (m,1H),4.11-3.89(m,4H),3.68-3.64(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.11(t,J=5.6Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.49-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.03(S,3H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.59-1.51(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.393分鐘，ESI m/z 715(M+H),713(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.928分鐘，ESI m/z 715(M+H),713(M-H)
實例3005：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(7mg，20%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘55-100% B，隨後在100% B下保持10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=7.3Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.32-5.24(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.93(s,2H),3.59(d,J=13.6Hz,1H),3.52(d,J=11.3Hz,1H),2.75-2.69(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.53-2.42(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.03(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.54(br,s,1H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM 乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.419分鐘，ESI m/z 729(M+H),727(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.937分鐘，ESI m/z 729(M+H),727(M-H)
實例3006：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(10.6mg，28.1%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型 LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=5.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.28-5.24(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.84(d,J=14.7Hz,1H),3.66(d,J=13.6Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(br,s,1H),2.77-2.70(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.53-2.42(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.06-1.95(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.88(m,2H),1.81(s,4H),1.71(d,J=9.2Hz,1H),1.60-1.44(m,4H),1.36(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.05%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.05%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持2.0分鐘；流速：0.75mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.455分鐘，ESI m/z 739(M+H),737(M- H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.235分鐘，ESI m/z 739(M+H)
實例3007：(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(15.2mg,33%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.30-5.22(m, 2H),4.19(br.s.,1H),4.05(br,s,2H),3.66(br,s,2H),2.73-2.67(m,1H),2.62-2.54(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.44(d,J=8.4Hz,2H),2.33(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),2.23(t,J=7.0Hz,2H),2.09(s,6H),2.04(s,3H),1.98(dd,J=13.0,7.2Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.83(s,3H),1.59-1.50(m,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.428分鐘，ESI m/z 712(M+H)
LCMS(注射2條件)Rt=2.43分鐘，ESI m/z 712(M+H)
中間物：2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈
2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈(1.293g，93%)自2-溴-6-羥基苯甲腈及1-溴-3-氯丙烷使用對於1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40(t,J=8.28Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),4.28(t,5.77Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.33(五重 峰，J=5.9Hz,2H)。
中間物：5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2'-氰基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2'-氰基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(175mg，100%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈使用對於5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.30(s,1H),8.90(dd,J=6.9,2.1Hz,2H),8.07(t,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),6.47(s,1H),5.47-5.30(m,2H),5.17-5.04(m,2H),4.34(td,J=5.8,3.6Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),2.37(五重峰，J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H)。
(R)-5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
(R)-5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(96mg，51.4%)自5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2'-氰基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽使用對於(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.08(t,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.47-5.40(m,1H),5.37-5.29(m,1H),5.17-5.10(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.38(td,J=4.8,2.5Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),2.95(td,J=8.6,5.4Hz,1H),2.75(t,J=6.9Hz,3H),2.68-2.60(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.12(五重峰，J=6.7Hz,2H),1.85-1.73(m,1H)。
實例3008：(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(16.1mg，64%)自(R)-5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧 基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),9.00(s,1H),8.50(s,1H),7.70(t,J=8.1Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,4H),4.23(d,J=5.5Hz,3H),3.98(br.s.,2H),3.66-3.50(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.66-2.55(m,3H),2.50-2.43(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.17-2.09(m,3H),2.03-1.91(m,3H),1.55(br,s,1H),1.24(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在 220nm下
LCMS(注射1條件)Rt=1.557分鐘，ESI m/z 740(M+H),738(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.344分鐘，ESI m/z 740(M+H),738(M-H)
實例3009：(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(4.7mg，27%)自(R)-5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=4.8 Hz,2H),8.52(s,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.26(m,4H),4.28-4.16(m,3H),4.01-3.92(m,2H),3.66(dd,J=10.8,5.0Hz,1H),3.60(dd,J=10.8,5.7Hz,1H),3.11(t,J=5.5Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.64-2.55(m,3H),2.46(d,J=7.0Hz,1H),2.35(d,J=6.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.55(d,J=4.0Hz,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.599分鐘，ESI m/z 726(M+H),724(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.296分鐘，ESI m/z 726(M+H),724(M-H)
實例3010：(R)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(R)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(3.4mg 20%)自(R)-5-((4-氯-5-((2'-氰基-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=11.4Hz,2H),8.50(br.s.,1H),7.76-7.70(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),5.39-5.28(m,4H),4.43(br.s.,1H),4.27(d,J=6.2Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.72(d,J=11.7Hz,1H),3.63(d,J=11.7Hz,2H),3.39-3.07(m,5H),2.27-2.00(m,3H),2.15(s,3H),1.88(br.s.,1H),1.30(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相 A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.677分鐘，ESI m/z 740(M+H),738(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.344分鐘，ESI m/z 740(M+H),738(M-H)
中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯
1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯(560mg，85%)自3-溴-2-(三氟甲基)酚及1-溴-3-氯丙烷使用對於1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.26(m,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.21(t,J=5.52Hz,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.29(五重峰，J=5.9Hz,2H)。
中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
在80℃下加熱1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯(560mg，1.764mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(327mg，2.65mmol)及K2CO3(366 mg，2.65mmol)及碘化鈉(264mg，1.764mmol)於DMF(10mL)中之攪拌混合物16小時。移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中移除溶劑。所得粗產物(640mg，99%)不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.49-7.32(m,2H),7.27-7.16(m,1H),4.39(br.s.,1H),4.25-4.11(m,2H),3.41-3.30(m,2H),2.96-2.48(m,4H),2.25-2.11(m,1H),2.04(br.s.,2H),1.76(br.s.,1H)。
(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(170mg，65%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用對於5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.29(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.40-5.26 (m,2H),5.18-5.05(m,2H),4.44-4.35(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.71(t,J=7.2Hz,1H),2.17-1.98(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.67(m,4H)。
實例3011：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(9mg，20%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(d,J=2.9Hz,2H),8.50(s,1H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.15(s,1H),7.07(d, J=7.3Hz,1H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),5.40-5.27(m,4H),4.45(br.s.,1H),4.23(br.s.,2H),4.19-4.08(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.29(br.s.,4H),3.15(br,s,1H),2.17(br.s.,2H),2.06-1.81(m,2H),2.04(s,3H),1.35(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.440分鐘，ESI m/z 783(M+H),781(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.448分鐘，ESI m/z 783(M+H),781(M-H)
實例3012：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(2.9mg，6%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.61(t,J=8.3Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.22(m,4H),4.18(d,J=5.5Hz,3H),4.01-3.91(m,2H),3.72-3.53(m,3H),3.14-3.08(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.58(dt,J=12.9,6.6Hz,3H),2.44(d,J=7.3Hz,1H),2.34(d,J=9.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J=13.0,7.2Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.55(br,s,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持 0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.787分鐘，ESI m/z 769(M+H),767(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.398分鐘，ESI m/z 769(M+H)
實例3013：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(6.6mg，14%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含 10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.12(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.75(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.23(m,4H),4.23-4.12(m,4H),3.95-3.90(m,2H),3.63-3.47(m,2H),2.70(dd,J=9.4,6.4Hz,1H),2.63-2.55(m,3H),2.43(d,J=7.0Hz,1H),2.33(d,J=6.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J=13.2,6.6Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.54(br,s,1H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.404分鐘，ESI m/z 783(M+H),781(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.422分鐘，ESI m/z 783(M+H)
實例3014：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥 基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(17.3mg，35%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.8Hz,2H),8.46(br.s.,1H),7.65-7.57(m,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.32-7.22(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.29-5.20(m,2H),4.23-4.11(m,4H),3.80(d,J=12.5Hz,1H),3.62(d,J=14.7Hz,1H),3.12(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H),2.70(br.s.,1H),2.56(br.s.,3H),2.42(br.s.,1H),2.39-2.24(m,3H),2.13(s,1H),2.03(br.s.,3H),1.99(d,J=13.9Hz,1H),1.84- 1.65(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.743分鐘，ESI m/z 793(M+H),791(M-H)
LCMS(注射2條件)Rt=1.494分鐘，ESI m/z 793(M+H),791(M-H)
中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
向3-溴-2-甲基酚(2g，10.69mmol，1eq)於DMF(30mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.052mL，10.69mmol，1eq)及K2CO3(1.773g，12.83mmol，1.2eq.)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌有機相且經無水Na2SO4乾燥，過濾，隨後濃縮。藉由矽膠層析(220g Isco柱)使用20管柱體積之0-20% EtOAc/己烷純化粗產物，得到2.16g(40%)呈無色油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯之 混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.15(m,1H),7.01(m,1H),6.80(m,1H),4.12(m,2H),3.77(t,J=6.2Hz,1.70H),3.63(t,J=6.2Hz,0.30H),2.36-2.23(m,5H)。
向密封管中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(1.153g，9.33mmol，1.5eq)、DMF(20mL)、上文所製備之混合物1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯/1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(2.05g，6.22mmol)、碘化鈉(1.399g，9.33mmol，1.5eq)及K2CO3(2.150g，15.56mmol，2.5eq)。密封容器且在50℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物至室溫且蒸發，得到漿料。將混合物溶解於30mL DCM中，用10mL水洗滌三次，隨後用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。用10mL甲醇稀釋所得殘餘物，隨後推送通過Waters 5g MCX柱。用20mL甲醇沖洗柱且用20mL 2M氨之甲醇溶液溶離產物。蒸發2M氨溶液，得到1.15g(59%)呈淡黃色粉末狀之(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.22-7.17(m,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),5.51(d,J=3.8Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.32-3.24(m,5H),3.17(d,J=4.4Hz,1H),2.26(s,3H),2.22-2.13(m,3H),1.90(m,1H)。LCMS Rt=1.328分鐘，m/z 316.2(M+H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'- 甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向密封管中添加四氫呋喃(5mL)、水(1mL)、磷酸三鉀(83mg，0.391mmol，3eq)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(82.2mg，0.130mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(57.3mg，0.182mmol，1.4eq)及第2代XPhos預催化劑(3.08mg，3.91μmol，0.03eq)。密封容器，將混合物脫氣/用氮氣沖洗5分鐘，隨後在80℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物，用EtOAc及水稀釋所得粗產物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土(Celite®)過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將所得殘餘物溶解於15mL甲醇中且推送通過Waters MCX柱(5g，35cc)。用50mL甲醇沖洗柱，隨後用50mL 2M氨之甲醇溶液溶離產物，得到80.8mg(73%產率)呈黃色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d 8 )δ 10.28(s,1H),8.93-8.89(m,2H),8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.33-7.22(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.08(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.88(m,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.13-4.00(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.48-2.36(m,2H),2.19(m,2H),2.10(s,3H),2.08-1.88(m,3H),1.61(m,1H)。LCMS Rt=2.147分鐘，m/z 612.4(M+H), 615.4(M+H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。
實例3015：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
向小瓶中添加(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(49.4mg，0.058mmol)、DMF(1.4mL)、乙酸(0.140mL)、2-甲基-D-絲胺酸(17.30mg，0.145mmol，2.5eq)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(7.46mg，0.070mmol，1.2eq)。密封小瓶且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經30分鐘15-60% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。該物質經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，且移動相B為95：5乙腈：含0.1%三 氟乙酸之水，梯度：經15分鐘20-60% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.0mg(13%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(br.s.,2H),8.44(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.29(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.28(s,2H),4.43(m.,1H),4.05(m,4H),3.76(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.39(m,1H),3.13(m,1H),2.93(m,3H),2.15(m,3H),1.90(s,3H),1.34-1.21(m,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.416分鐘；ESI-MS(+)m/z=716.0(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.392分鐘；ESI-MS(+)m/z=716.0(M+H)
實例3016：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸以類似於實例3015之方式合成。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經30分鐘15-60% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。該物質經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，且移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，梯度：經25分鐘10-50% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.1mg(15.0%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.41(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=7.7Hz,1H),5.36(s,2H),5.30(m,2H),4.44(m,1H),4.15(m,2H),4.08(t,J=5.7Hz,2H),3.87-3.74(m,2H),3.62(m,1H),3.34(m,3H),3.29-3.21(m,1H),2.83(s,2H),2.16(m,3H),1.99(s,3H),1.91(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.393分鐘；ESI-MS(+)m/z=702.0(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.398分鐘；ESI-MS(+)m/z=702.0(M+H)
中間物：5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(219mg，1.084mmol，1.2eq)於四氫呋喃(2mL)中之溶液逐滴添加至(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(242mg，0.903mmol，1eq)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(187mg，1.084mmol，1.2eq)及三苯基膦(284mg，1.084mmol，1.2eq)於四氫呋喃(6mL)中之溶液中。使所得黃色溶液升溫至室溫，且在氮氣下攪拌隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(Isco 80g柱)使用20管柱體積之0至25% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到140mg(33%)呈白色固體狀之5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛。LCMS Rt=2.187分鐘，m/z 423.2(M+H),426.2(M+ H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。
中間物：5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-羥基苯甲醛(140mg，0.331mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(156mg，0.480mmol，1.45eq)及5-(氯甲基)菸鹼甲腈(65.6mg，0.430mmol，1.3eq)。密封燒瓶且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑，用二氯甲烷及水稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(Isco 40g柱)使用20管柱體積之0至60% EtOAc/己烷純化所得殘餘物，得到53.2mg(30%)呈白色固體狀之5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d 8 )δ 10.29(s,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.30(t,J=2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(m,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),6.96(s,1H),5.41(s,2H),5.36(s,2H),1.42-1.30(m,12H)。LCMS Rt= 2.212分鐘，m/z 539.3(M+H),542.2(M+H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。
中間物：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向密封管中添加四氫呋喃(3mL)、水(600μL)、磷酸三鉀(62.8mg，0.296mmol，3eq)、5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(53.2mg，0.099mmol，1eq)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(43.4mg，0.138mmol，1.4eq)及第2代XPhos預催化劑(2.33mg，2.96μmol，0.03eq)。密封容器，將混合物脫氣/用氮氣沖洗5分鐘，隨後在80℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物，用EtOAc及水稀釋所得粗產物且萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土(Celite®)過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將所得殘餘物溶解於15mL甲醇中且推送通過Waters MCX柱(5g，35cc)。用50mL甲醇沖洗柱，隨後用50mL 2M氨之甲醇溶液溶離產物，得到46.9mg(74%產率)呈黃色固體狀之(R)-5- ((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d 8 )δ 10.30(s,1H),8.93-8.88(m,2H),8.27(s,1H),7.76(m,1H),7.33-7.22(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.08(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.88(m,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.28(s,2H),4.20(m,1H),4.05(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.40(m,2H),2.28(s,3H),2.19(m,2H),2.02-1.90(m,3H),1.60(m,1H)。LCMS Rt=1.648分鐘，m/z 646.4(M+H),649.3(M+H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。
實例3017：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向小瓶中添加(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(46.9mg，0.044mmol，1eq)、DMF(1.4mL)、乙酸(0.140mL)、2-甲 基-D-絲胺酸(12.96mg，0.109mmol，2.5eq)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(5.59mg，0.052mmol，1.2eq)。密封小瓶且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘50-90% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3mg(8%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為89%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(m,2H),8.49(s,1H),7.67(m,1H),7.54(s,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.09(s,1H),6.99(m,1H),6.72(m,1H),5.35(m,4H),4.18(m,1H),4.05(m,2H),3.90(m,3H),3.56(m,2H),2.71(m,1H),2.57(m,2H),2.44(m,1H),2.34(m,1H),1.95(m,3H),1.86(s,3H),1.53(m,1H),1.20(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.660分鐘；ESI-MS(+)m/z=750.0(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.421分鐘；ESI-MS(+)m/z=750.1(M+H)
實例3018：2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向小瓶中添加DMF(1.0mL)、外消旋2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(19.82mg，0.166mmol)、5-((4-氯-5-((3'-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(40mg，0.067mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(8.54mg，0.080mmol)。密封小瓶且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經15分鐘35-75% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到10.3mg(21%產率，95% UV純度)外消旋2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(m,4H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.11(s,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(br.s.,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s, 2H),5.27(m,4H),3.97(s,2H),3.63(d,J=11.4Hz,1H),3.54(m,1H),2.20(s,3H),1.23(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.76分鐘；ESI-MS(+)m/z=704.1(M+H),705.4(M+H).
分析條件2：滯留時間=2.72分鐘；ESI-MS(+)m/z=704.3(M+H),705.4(M+H).
中間物：(1R,3R,5S)-8-(3-(3-溴苯氧基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇
向3-溴酚(1g，5.78mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.569mL，5.78mmol)及K2CO3(0.959g，6.94mmol，1.2eq)。在50℃下攪拌反應混合物19小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌有機溶液，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用20管柱體積之0-20% EtOAc/己烷矽膠(220g Isco柱)純化粗 產物，得到1.24g(86%)呈無色油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯之混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.05(m,3H),6.89-6.82(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.74(t,J=6.4Hz,1.60H),3.60(t,J=6.4Hz,0.40H),2.32(m,0.40H),2.24(m,1.60H)。
向密封管中添加去甲托品醇(0.632g，4.97mmol)、DMF(49.7ml)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(1.24g，4.97mmol，使用上文獲得之混合物且假定氯丙氧基為主要化合物)、碘化鈉(1.117g，7.45mmol，1.5eq.)及碳酸鉀(1.717g，12.42mmol，2.5eq.)。密封容器且在50℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物至室溫且蒸發，得到漿料。將混合物溶解於30mL EtOAc中，用10mL水洗滌三次，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用10mL甲醇稀釋所得殘餘物，隨後推送通過Waters 5g MCX柱。用20mL甲醇沖洗柱且用20mL 2M氨之甲醇溶液溶離產物。蒸發2M氨溶液，得到0.835g(42%)呈褐色油狀之(1R,3R,5S)-8-(3-(3-溴苯氧基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.27-7.20(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.94(m,1H),4.25(d,J=1.6Hz,1H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.80(t,J=4.6Hz,1H),3.18(m,1H),3.06(m,2H),2.38(t,J=6.9Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.86(dt,J=13.9,4.2Hz,2H),1.83-1.73(m,2H),1.54(m,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.285分鐘，m/z 341.2(M+H)。
實例3019：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸以類似於實例3015之方式合成。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經15分鐘20-60% B，且在100% B下保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(m,2H),8.51(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.82(s,1H),5.35(s,2H),5.28(s,2H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),3.92(s,2H),3.80(m,1H),3.59(d,J=11.0Hz,1H),3.51(d,J=11.0Hz,1H),3.21(m,2H),2.54(m,2H),2.23(s,3H),2.07(d,J=7.0Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.77(m,4H),1.58(d,J=13.6Hz,2H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.686分鐘；ESI-MS(+)m/z=756.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.429分鐘；ESI-MS(+)m/z=756.1(M+H)
中間物：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(98.8mg,70%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及1-溴-2-甲基苯使用對於5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.30(s,1H),8.93(t,J=1.5Hz,2H),8.12(t,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.36-7.23(m,4H),7.20 (dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),6.69(s,1H),5.28(s,2H),5.25(s,2H),2.12(s,3H),2.07(s,3H)。
實例3020：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(6.4mg，21%)自5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.23(m,4H),7.14(s,1H),7.09(t,J=6.8Hz,2H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),3.91(s,2H),3.58(d,J=11.0Hz,1H),3.51(d,J=11.0Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.463分鐘，ESI m/z 586(M+1),584(M-1)
LCMS(注射2條件)Rt=2.040分鐘，ESI m/z 586(M+1),584(M-1)
實例3021：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(4.6mg，15%)自5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.34-7.24(m,4H),7.15(s,1H),47.12-7.07(m,2H),5.28-5.27(m,4H),3.98-3.90(m,2H),3.65-3.62(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.04(s,3H),1.91(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.151分鐘，ESI m/z 572(M+1),570(M-1)
LCMS(注射2條件)Rt=1.998分鐘，ESI m/z 572(M+1),570(M-1)
實例3022：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(7.5mg，25%)自5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.35-7.24(m,4H),7.14(s,1H),7.09(t,J=6.8Hz,2H),5.36(s,2H),5.30(br.s.,2H),3.92(s,2H),3.59(d,J=11.4Hz,1H),3.51(d,J=11.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.211分鐘，ESI m/z 586(M+1),584(M-1)
LCMS(注射2條件)Rt=2.025分鐘，ESI m/z 586(M+1),584(M-1)
實例3023：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(7.7mg，25%)自5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3001)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速： 20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.4Hz,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.35-7.22(m,4H),7.15-7.05(m,3H),5.39-5.22(m,4H),3.81-3.73(m,1H),3.60(br.s.,1H),3.14(br.s.,1H),2.90(br,s,1H),2.28(br.s.,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.85-1.66(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下
LCMS(注射1條件)Rt=2.217分鐘，ESI m/z 596(M+1),594(M-1)
LCMS(注射2條件)Rt=2.094分鐘，ESI m/z 596(M+1),594(M-1)。
中間物：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)酚
向密封管中添加3-溴-2-甲基酚(501mg，2.68mmol)於二噁烷(15.0 ml)中之溶液以及乙酸鉀(789mg，8.04mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1089mg，4.29mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(255mg，0.348mmol)。密封容器，抽空內含物/用氮氣沖洗3次，隨後在90℃下加熱24小時。在氮氣流下移除揮發物。用30mL乙酸乙酯稀釋所得殘餘物且推送通過(Celite®)，隨後用2×10mL乙酸乙酯洗滌床。用10mL水、鹽水洗滌經合併之濾液，經硫酸鈉乾燥，隨後蒸發，得到深色油狀固體。藉由使用管柱層析使用40g Thomson矽膠柱、20管柱體積之0-9% MeOH/DCM操作執行純化，得到呈淡褐色固體狀之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)酚(96%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.19(s,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.97(t,J=7.3Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),2.29(s,3H),1.33-1.25(m,12H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.650分鐘，m/z 235.2(M+H)。
中間物：2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)酚(707mg，2.57mmol)於DMF(8mL)中之混合物中添加碳酸鉀(426mg，3.08mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向反應 混合物中添加1eq.1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57mmol)、0.5eq.(178mgs,1.29mmol)碳酸鉀，且在室溫下持續攪拌四天。將所得產物溶解於50mL DCM中，用5mL水、20mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在氮氣流下蒸發。於40g Isco矽膠柱上用20管柱體積之0至20%乙酸乙酯/己烷純化粗深色油狀產物，得到呈透明無色油狀之2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼與2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼之混合物(55%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.37(m,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.94(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),4.11(m,2H),3.79(t,J=6.5Hz,1.8H),3.65(t,J=6.5Hz,0.2H),2.43(s,3H),2.27(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.36(s,12H)。
中間物：(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
向密封燒瓶中添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(223mg，1.804mmol，1.3eq)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(574.7mg，1.388mmol，使用上文獲得之混合物且假定氯丙氧基為主要化合物)、DMF(8mL)、碘化鈉(312mg，2.081mmol，1.5eq)及碳酸鉀(479mg，3.47mmol，2.5eq)。密封燒瓶且在50℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(223mg，1.804mmol，1.3eq)以及碳酸鉀(479mg，3.47mmol，2.5eq)及碘化鈉(312mg，2.081mmol，1.5eq)。在50℃加熱混合物隔夜。用70mL DCM稀釋粗產物，用10mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在氮氣流下蒸發隔夜。 將粗油溶解於10mL甲醇中且推送通過5g SCX(強陽離子交換)樹脂。用50mL甲醇洗滌樹脂。隨後用50mL 2M NH3之甲醇溶液溶離所要產物。蒸發揮發物，得到320mg(60%產率)呈淡黃色濃稠油狀之(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.17-7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.91(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.05-3.97(m,2H),2.91(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.58-2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.35-2.28(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.35(s,12H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.338分鐘，m/z 362.3(M+H)。
中間物：4-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
在0℃下向(3-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(300mg，1.382mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(286mg，1.659mmol)及三苯基膦(435mg，1.659mmol)於THF(7mL)中之溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(335mg，1.659mmol)於THF(5mL)中之溶液。使所得黃色溶液升溫至室溫且在氮氣下攪拌隔夜。移除溶劑且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且於90g Thomson矽膠柱上使用20管柱體積之0至40%乙酸乙酯/己烷純化， 得到呈白色固體狀之4-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(60%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.05(s,1H),7.71(s,1H),7.69(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.54(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.83(s,1H),5.30(s,2H),3.85(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=2.000分鐘，m/z 373.0(M+H)。
中間物：5-((5-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向4-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(316mg，0.850mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加5-(氯甲基)菸鹼甲腈(169mg，1.105mmol)及碳酸銫(402mg，1.233mmol)。密封燒瓶且在室溫下攪拌混合物隔夜。進一步用70mL DCM稀釋粗產物，用10mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在氮氣流下蒸發。用15mL水濕磨所得固體，得到390mg(89%產率)呈淡黃色固體狀之5-((5-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.24(s,1H),9.04(m,2H),8.55(s,1H),7.74(s,1H),7.71 (dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.26(s,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),5.50(s,2H),5.38(s,2H),3.87(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.978分鐘，m/z 488.0(M+H)。
實例3024：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向密封管中添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(76mg，0.200mmol)、5-((5-((3-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(103mg，0.20mmol)、THF(7mL)、水(2.3mL)、磷酸三鉀(85mg，0.400mmol)及第二代X-Phos預催化劑(7.87mg，10.00μmol)。密封燒瓶，將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物，濃縮得到油狀物，用50mL DCM稀釋，萃取，用5mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將所得粗產物溶解於10mL甲醇中且推送通過2g SCX樹脂。用15mL 2M NH3之甲醇溶液溶離產物。移除揮發物且使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/TFA用XTERRA 5μm C18 30×100mm管柱進一步純化不純產物，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為30-100% B，且流速為40mL/min，經15分鐘，且保持10分鐘，得到55mg(30%產率)呈黃色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.25(s,1H),9.04(m,2H),8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.31-7.18(m,4H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.50(s.,2H),5.43(d,J=10.6Hz,1H),5.36(d,J=10.6Hz,1H),4.18(br.s.,1H),4.10-3.99(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.57-2.48(m,6H),2.41(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.01-1.87(m,6H),1.53(m,1H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.575分鐘，m/z 643.3(M+H)。
實例3025：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向螺旋蓋小瓶中添加DMF(1ml)、乙酸(0.10ml)、(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20mg，0.031mmol)、(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(9.28mg，0.078mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(4.0mg，0.037mmol)。密封小瓶且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘50-90% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.2mg(22%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(s,2H),8.51(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.12(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.20(m,2H),4.19(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.42(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.49(s,3H),2.46(m,1H),2.44(m,1H),2.34(m,6H),1.54(m,1H),1.19(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三 氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.574分鐘；ESI-MS(+)m/z=746.0(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.439分鐘；ESI-MS(+)m/z=746.0(M+H)
中間物：4-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛
在0℃下向(3-溴-2,5-二甲基苯基)甲醇(183.7mg，0.854mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(177mg，1.025mmol)及三苯基膦(269mg，1.025mmol)於THF(7mL)中之溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(207mg，1.025mmol)於THF(3mL)中之溶液。使所得黃色反應混合物升溫至室溫且在氮氣下攪拌隔夜。移除揮發物，將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且於40g Thompson矽膠柱上使用20管柱體積之0至30%乙酸乙酯/己烷純化，得到190mg呈白色固體狀之4-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(54%產率)。1H NMR(500MHz,THF-d8)δ 9.74(s,1H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.80(s,1H),5.23(s,2H),2.41(s,3H),2.30(s,3H)。
(3-溴-2,5-二甲基苯基)甲醇由2,5-二甲基苯甲酸經由使用NBS溴化隨後甲硼烷還原合成。
中間物：5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向小圓底燒瓶中添加4-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(190mg，0.514mmol)、DMF(4.2mL)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(102mg，0.668mmol)及碳酸銫(243mg，0.745mmol)。密封燒瓶且在室溫下攪拌混合物隔夜。用50mL DCM進一步稀釋反應混合物，用10mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在氮氣流下濃縮隔夜。依序用10mL水及1：1乙醚/己烷濕磨所得粗油狀固體，繼而進一步乾燥，得到(68%產率，212mg)呈淡褐色固體狀之5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.24(s,1H),9.04(m,2H),8.55(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),5.48(s,2H),5.37(s,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保 持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=2.590分鐘；ESI-MS(+)m/z=486.8(M+H)
分析條件2：滯留時間=2.514分鐘；ESI-MS(+)m/z=486.8(M+H)
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，TFA
向密封管中添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(94.0mg，0.247mmol)、5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(120mg，0.247mmol)、THF(7mL)、水(2.3mL)、磷酸三鉀(105mg，0.494mmol)及第二代X-Phos預催化劑(9.72mg，12.0μmol)。密封燒瓶，將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物，稀釋且用30mL DCM(×2)萃取，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將油狀物溶解於10mL甲醇中且推送通過2.5g SCX樹脂。用20mL 2M NH3之甲醇溶液溶離產物。使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/TFA用XTERRA 5μm C18 30×100mm管柱進一步純化不純產物，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為30-100% B，且流速為40mL/min，經15分鐘，且保持10分鐘，得到62mg(30%產率)呈黃色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5- 三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，TFA鹽。1H NMR(500MHz,THF-d8)δ 10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(m,2H),6.70(d,J=7.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.30(s,2H),4.49(m,1H),4.13(m,2H),3.40(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.83(m,1H),2.42-2.27(m,6H),2.09-1.98(m,4H),1.97-1.87(m,4H),1.84(m,1H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.625分鐘，m/z 640.3(M+H)。
實例3026：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸，2TFA
向螺旋蓋小瓶中添加(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(20mg，0.031mmol)、DMF(1mL)、乙酸(0.1mL)、(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(9.30mg，0.078mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(4.01 mg，0.037mmol)。密封小瓶且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘30-70% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。隨後使用以下條件再純化該化合物：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1% TFA之水，且移動相B為95：5乙腈：含0.1% TFA之水，梯度：經15分鐘15-55% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸，2TFA之產量為3.0mg(10%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(s,2H),8.51(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.12(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.20(m,2H),4.19(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.42(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.49(s,3H),2.46(m,1H),2.44(m,1H),2.34(m,6H),1.54(m,1H),1.19(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。注射 2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.571分鐘；ESI-MS(+)m/z=744.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.540分鐘；ESI-MS(+)m/z=744.1(M+H)
中間物：3-溴-2,4-二甲基酚
在0℃下向冰浴中3-溴-2,4-二甲基苯胺(500mg，2.499mmol)於10% H2SO4(5mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(179mg，2.60mmol)於水(1mL)中之溶液。攪拌反應混合物1小時。添加50% H2SO4溶液(5mL)，加熱混合物至100℃且攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，攪拌30分鐘。移除水且藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，EtOAc/己烷0-20%)純化殘餘物，得到標靶化合物(231mg)。此粗化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟反應。
中間物：2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯及2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯
向3-溴-2,4-二甲基酚(231mg，1.149mmol)於DMF(7mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.113mL，1.149mmol)及K2CO3(191mg，1.379mmol)。在60℃下攪拌反應混合物19小時。冷卻反應物至室溫且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na2SO4乾 燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(Biotage 25m，0-15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到184mg呈透明油狀之標靶化合物，其含有2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯(72%)與2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯(28%)之混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),4.14-4.09(m,2H),3.79(t,J=6.3Hz,1.43H),3.65(t,J=6.5Hz,0.57H),2.39(s,3H),2.38-2.35(m,3H),2.40-2.34(m,0.34),2.28(五重峰，J=6.1Hz,1.46H)。
中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2,4-二甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
在80℃下加熱2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯(184mg，0.663mmol，使用上文獲得之72：28混合物)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(123mg，0.994mmol)及K2CO3(137mg，0.994mmol)、碘化鈉(99mg，0.663mmol)於DMF(3mL)中之攪拌混合物16小時。移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中移除溶劑。所得粗產物(262mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
實例3027：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(262mg，0.505mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2,4-二甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(199mg，0.606mmol)、第2代XPhos預催化劑(19.87mg，0.025mmol)及0.5M磷酸三鉀(2.53mL，1.263mmol)於THF(7.5mL)中之混合物脫氣，隨後密封。在rt(rt=室溫)下攪拌混合物19小時。移除溶劑。使殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。用二氯甲烷萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥。移除乾燥劑，蒸發濾液且藉由管柱(Biotage 25s，0-20% MeOH/DCM)純化，得到240mg(74%)標靶化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.04(d,J=4.0Hz,2H),8.56(s,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.44(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.06-3.96(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.33(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),2.02-1.95(m,1H)1.96(s,3H),1.92-1.85(m,2H),1.80(s,3H),1.74(s,3H),1.53(br,s,1H)。
實例3028：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)- 2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3027，40mg，0.062mmol)及乙酸(0.1mL)於DMF(1mL)中之懸浮液中依序添加2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(8.93mg，0.075mmol)及甲硼烷2-甲基吡啶複合物(17.1mg，0.144mol)。在室溫下攪拌混合物2小時。再添加一定量之甲硼烷2-甲基吡啶(8.55mg，0.072mol)複合物。在室溫下攪拌混合物兩天。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘5-40% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為22.8mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=8.9Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),5.34(s,2H),5.31(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.01(d,J=6.4Hz,3H),3.95(br.s.,2H),3.64-3.58(m,1H),3.53(d,J=11.3Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.67-2.56(m,4H),2.55-2.45(m,1H),2.38(d,J=10.1Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.95(s,3H),1.79(s,3H),1.73(s,3H),1.55(br.s.,1H),1.23(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV， 220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.635分鐘，ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.524分鐘，ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
實例3029：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(25.6mg，55%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3027)及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.31(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.01(d,J=7.0Hz,3H),3.95-3.90(m,2H),3.60(d,J=11.4Hz,1H),3.52(d,J=11.0Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.66-2.54(m,4H),2.47(d,J=8.1Hz,1H),2.36(d,J=6.2Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.95(s,3H),1.80(s,3H),1.73(s,3H),1.54(br.s.,1H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.617分鐘，ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.512分鐘，ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
實例3030：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3- 羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(11.7mg,23%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3027)及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),5.30(d,J=17.4Hz,4H),4.19(br.s.,1H),4.05-3.95(m,3H),3.80(d,J=14.0Hz,2H),3.12(br.s.,1H),2.90(br,s,1H),2.76-2.69(m,1H),2.65-2.53(m,4H),2.47(d,J=7.0Hz,1H),2.41-2.32(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.94(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.76(m, 1H),1.79(s,3H),1.76-1.66(m,1H),1.72(s,3H),1.60-1.42(m,4H),1.35(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.737分鐘，ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.560分鐘，ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
實例3031：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(8.7mg，19%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯 啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例3027)及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘15-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,2H),8.53(br.s.,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),5.38-5.30(m,4H),4.19(br.s.,1H),4.00(br.s.,2H),3.90(br.s.,2H),3.59(t,J=5.9Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,4H),2.55-2.38(m,2H),2.34(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.95(s,3H),1.80(s,3H),1.73(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保 持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.546分鐘，ESI m/z 729(M+1),727(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.488分鐘，ESI m/z 729(M+1),727(M-1)。
中間物：5-氯-2-甲氧基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯申醛
在室溫下攪拌5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(300mg，0.745mmol)、碘甲烷(211mg，1.490mmol)及碳酸鉀(237mg，1.714mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液隔夜。移除溶劑且殘餘物(315mg，粗物質)不經進一步純化即直接用於下一反應中。
中間物：5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛及4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛
將5-氯-2-甲氧基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(310mg，0.744mmol，粗物質)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(235mg，0.893mmol，上文所製備且假定為0.893mmol之3：1混合物)、第2代XPhos預催化劑(29.3mg，0.037mmol)及0.5M磷酸三鉀(3.72mL，1.860mmol)於THF(11mL)中之混合物脫氣，隨後密封。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後在60℃下攪拌混合物6小時。移除溶劑。使殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。用二氯甲烷萃取水相一次。合併 有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。移除乾燥劑且藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，EtOAc/己烷=0至35%)純化殘餘物，得到180mg 75：25比率之5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛與4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛之混合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.31-10.29(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),5.31-5.28(m,2H),4.27-4.16(m,2H),3.95(s,3H),3.82(t,J=6.4Hz,1.5H),3.45(t,J=6.7Hz,0.5H),2.40-2.29(m,2H),2.12(s,3H),1.93(s,3H)。
實例3032：(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛
在80℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(180mg，0.380mmol，使用上文獲得之75：25混合物)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(70.5mg，0.570mmol)及碳酸鉀(79mg，0.570mmol)、碘化鈉(57.0mg，0.380mmol)於DMF(4mL)中之攪拌混合物16小時。移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中移除溶劑。藉由矽膠管柱(Biotage 25s，0-20% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到179mg(90%)標靶化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d, J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.0Hz,1H),5.48-5.41(m,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(m,2H),4.01(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56-2.52(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.35-2.29(d,J=8.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),1.95-1.87(s,2H),1.83(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
實例3033：(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(9.1mg，18%)自(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(實例3032)及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,J=7.3Hz,1H), 7.48(s,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J=9.2Hz,3H),3.84(br,s,1H)3.87(s,3H),3.59(d,J=11.0Hz,2H),3.52(d,J=11.0Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.63-2.50(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.54(br.s.,1H),1.24(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.491分鐘，ESI m/z 627(M+1),625(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.464分鐘，ESI m/z 627(M+1)。
實例3034：(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(2.2mg，4.6%)自(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(實例3032)及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),6.72-6.65(m,1H),5.32(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.06(br.s.,3H),3.87(s,3H),3.84(d,J=14.7Hz,1H),3.65-3.58(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.35(d,J=12.1Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.82(s,3H)1.55(d,J=4.8Hz,1H),1.26(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.458分鐘，ESI m/z 627(M+1),625(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.410分鐘，ESI m/z 627(M+1)。
實例3035：(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(2.4mg，5.0%)自(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(實例3032)及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm 粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.34-5.27(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.05(d,J=9.2Hz,2H),3.92-3.84(m,1H),3.87(s,3H),2.68-2.56(m,2H),3.09(br.s.,1H),2.74(br.s.,1H),2.59(d,J=6.4Hz,3H),2.47(d,J=5.8Hz,1H),2.37(d,J=7.9Hz,1H),2.03(s,3H),1.98(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.56(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.428分鐘，ESI m/z 613(M+1),611(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.380分鐘，ESI m/z 613(M+1)。
實例3036：(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸
(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸(9.3mg，19%)自(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(實例3032)及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,J=7.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J=9.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(d,J=14.6Hz,1H),3.61(d,J=15.0Hz, 1H),3.07(br.s.,1H),2.95-2..86(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.45(d,J=7.0Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),2.26(br.s.,1H),2.04(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.82(s,3H),1.70(d,J=9.2Hz,1H),1.51(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.548分鐘，ESI m/z 637(M+1),635(M-1)。
LCMS(注射2條件)RT=1.524分鐘，ESI m/z 637(M+1)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在80℃下加熱5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(15，125mg，0.217 mmol)、3-苯基吡咯啶-3-醇(35.5mg，0.217mg)、K2CO3(45.0mg，0.326mmol)及碘化鈉(32.6mg，0.217mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物16小時。移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，0-20% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到66.4mg(43.5%)標靶化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.30(s,1H),8.91(s,2H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.47-7.34(m,4H),7.34-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=7.3Hz,1H),6.66(s,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),3.95-3.84(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.29(br.s.,1H),3.15-3.05(m,1H),2.95-2.81(m,2H),2.51-2.38(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.19-2.05(m,2H),2.12(s,3H),1.94(s,3H)。
實例3037：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(5.3mg，6.3%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3- 羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=9.2Hz,2H),8.51(s,1H),7.55-7.44(m,4H),7.32-7.16(m,5H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.24(m,2H),4.10(m,2H),3.91(s,2H),3.61-3.54(m,1H),3.50(d,J=11.0Hz,1H),2.90(d,J=9.9Hz,1H),2.82(t,J=6.4Hz,2H),2.76-2.62(m,3H),2.16-2.06(m,1H),2.06-1.99(m,1H),2.03(s,3H),1.95(t,J=6.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.21(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相 B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.794分鐘，ESI m/z 805(M+1),803(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.608分鐘，ESI m/z 805(M+1)。
實例3038：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(5.2mg，26%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。 合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.32-7.24(m,3H),7.20(dt,J=14.7,7.3Hz,2H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.33-5.25(m,2H),4.10(d,J=8.1Hz,2H),3.92(s,2H),3.61-3.55(m,1H),3.51(d,J=11.4Hz,1H),2.90(d,J=9.5Hz,1H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),2.76-2.62(m,3H),2.16-2.08(m,1H),2.05-1.98(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.92(m,2H),,1.83(s,3H),1.21(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下LCMS(注射1條件)Rt=1.788分鐘，ESI m/z 805(M+1),803(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.614分鐘，ESI m/z 805(M+1)。
實例3039：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(5mg，24%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.50(d,J=7.0Hz,4H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),5.39-5.24(m,4H),4.10(d,J=9.2Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.70-3.64(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.12(br.s.,1H),2.93(d,J=7.0Hz,1H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.80-2.66(m,3H),2.18-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,1H),2.03(s,3H),1.96(t,J=6.2Hz,2H),1.83(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.758分鐘，ESI m/z 791(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.584分鐘，ESI m/z 791(M+1)。
實例3040：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(5.5mg，28%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼 甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=7.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,3H),7.43(s,1H),7.28(q,J=7.2Hz,3H),7.24-7.14(m,2H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(br.s.,2H),4.10(dd,J=7.2,0.9Hz,2H),3.77(d,J=13.2Hz,1H),3.58(d,J=13.6Hz,1H),3.10(d,J=1.8Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.82(t,J=6.4Hz,2H),2.77-2.62(m,3H),2.24(br.s.,1H),2.16-2.09(m,1H),2.06-1.99(m,1H),2.03(s,3H),1.99-1.92(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.83(s,3H),1.48(d,J=1.5Hz,3H),1.35(d,J=1.1Hz,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相 B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.824分鐘，ESI m/z 815(M+1),813(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.650分鐘，ESI m/z 815(M+1)。
中間物：5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯
在N2下加熱3-甲基苯-1,2-二醇(4g，32.2mmol)、1,2-二溴乙烷(24.21g，129mmol)、碳酸鉀(8.91g，64.4mmol)於乙二醇(160mL)中之混合物至130℃後維持48小時。冷卻反應混合物至室溫且倒入鹽水(320mL)中。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(Biotage 40m，EtOAc/己烷=0至40%)純化殘餘物，得到1.02g(21.8%)標靶化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.79-6.71(m,3H),4.34-4.30(m,2H),4.29-4.25(m,2H),2.23(s,3H)。
中間物：6-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯
將5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(500mg，3.33mmol)溶解於乙腈(6.5mL)中，且添加N-溴丁二醯亞胺(711mg，4.00mmol)。在室溫下攪拌混合物4天。將反應混合物倒入飽和Na2CO3中。用EtOAc萃取混合物。蒸發有機層且藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，EtOAc/己烷=0至30%)純化殘餘物，得到(525mg，69%)標靶化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,0.5Hz,1H),4.32-4.28(m,2H),4.27-4.22(m,2H),2.29(s,3H)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(200mg，0.386mmol)、6-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(106mg，0.463mmol)、第2代XPhos預催化劑(15.17mg，0.019mmol)及0.5M磷酸三鉀(1.928mL，0.964mmol)於THF(6mL)中之混合物脫氣，隨後密封。在室溫下攪拌混合物兩天。移除溶劑。使殘餘物分配於二氯甲烷與水之間。用二氯甲烷萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。移除乾燥劑且藉由矽膠管柱層析(Biotage 25s，甲醇/CH2Cl2=0至20%)純化殘餘物，得到標靶化合物(210mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),9.04(d,J=2.9Hz,2H),8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.42(d,J=2.9Hz,2H),4.41-4.22(m,4H),2.05(s,3H),1.81(s,3H)。
實例3041：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(6.3mg，14%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=7.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.32-5.25(m,2H),4.37-4.24(m,4H),3.94(s,2H),3.62-3.57(m,1H),3.52(d,J=11.0Hz,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相 B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.983分鐘，ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.650分鐘，ESI m/z 642(M+1)。
實例3042：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(6.3mg，14%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=8.1Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.28(br.s.,2H),4.37-4.30(m,2H),4.29-4.23(m,2H),3.93(s,2H),3.62-3.56(m,1H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),2.05(s,3H),1.80(s,3H),1.22(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.977分鐘，ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.896分鐘，ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
實例3043：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)- 3-羥基丙酸
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(2mg，4.5%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：Waters CSH c-18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(d,J=5.9Hz,2H),8.49(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),5.40- 5.26(m,4H),4.38-4.23(m,4H),4.19-4.09(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.67(br.s.,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.851分鐘，ESI m/z 630(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.872分鐘，ESI m/z 630(M+1)。
實例3044：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(1.4mg，2.9%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)- 哌啶-2-甲酸使用對於(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(實例3028)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=8.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),5.37-5.29(m,2H),5.29-5.22(m,2H),4.37-4.23(m,4H),3.79(d,J=13.9Hz,1H),3.61(d,J=13.9Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.28(br.s.,1H),2.05(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.81(s,3H),1.72(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV， 220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.031分鐘，ESI m/z 654(M+1),652(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.962分鐘，ESI m/z 654(M+1)。
實例3045至實例3072如下所述製備。
中間物：1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯及1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯
向3,5-二溴酚(2g，7.94mmol)於DMF(27ml)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.781ml，7.94mmol)及碳酸鉀(1.097g，7.94mmol)。密封燒瓶且在室溫下攪拌混合物隔夜。用60mL DCM進一步稀釋反應混合物，用6mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在氮氣流下蒸發，得到油狀物。經由Biotage(0至10% DCM/己烷，20CV；80g Isco矽膠柱)純化粗產物，得到1.98g(63%產率)之1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯與1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯之5.6：1混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.27(m,1H),7.02(m,2H),4.13-4.08(m,2H),3.73(t,J=6.15Hz,1.7H),3.59(t,J=6.15Hz,0.3H),2.34-2.29(m,0.3H),2.26-2.21(m,1.7H)。(CV=管柱體積)
中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯
向密封管中添加THF(4.0mL)、以上1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯與1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯(300mg，0.913mmol)(毫莫耳數以主要產物 氯化物計)之混合物、乙炔基苯(70.2μl，0.639mmol)、碘化銅(I)(3.48mg，0.018mmol)、肆(三苯基膦)鈀(21.1mg，0.018mmol)及三乙胺(1.4mL，9.96mmol)。將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物，濃縮得到油狀物，隨後溶解於6mL乙腈中且使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm管柱純化，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為30-100% B，且流速為40mL/min，經15分鐘，且保持10分鐘，得到143mg(34%產率)呈透明無色油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯之混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53(m,2H),7.36(m,3H),7.30(t,J=1.5Hz,1H),7.06(t,J=2.0Hz,1H),7.01(m,1H),4.14(m,2H),3.75(m,1.7H),3.61(m,0.3H),2.33(m,0.3H),2.25(m,1.7H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=2.410分鐘，m/z 351.0(M+H),m/z 701.1(2M+H)。
中間物：(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
向小密封管中添加以上產物混合物1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔 基)苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯(143mg，0.409mmol，以氯化合物計)、DMF(8mL)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(197.1mg，1.60mmol)、碘化鈉(92mg，0.613mmol)及碳酸鉀(141mg，1.022mmol)。密封管且在50℃下加熱混合物四天。冷卻混合物，濃縮得到黃色油狀殘餘物，溶解於50mL 1：1 EtOAc/DCM中，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到196mg(96%產率)呈黃色固體狀之(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52(m,2H),7.36(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.06(m,1H),7.03(m,1H),4.37(m,1H),4.04(m,2H),2.92(m,1H),2.72(d,J=9.8Hz,1H),2.64(t,J=7.3Hz,1H),2.56(m,1H),2.45(t,J=7.2Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.82-1.72(m,1H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.522分鐘，m/z 402.2(M+H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-5'-(苯基乙炔基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向密封管中添加(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(100mg，0.250mmol)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(130mg，0.250mmol)、THF(9.0mL)、水(3.0mL)、磷酸三鉀(106mg，0.500mmol)及第二代X-Phos預催化劑(9.83mg，0.012mmol)。密封管，將反應混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。用40mL DCM稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將粗產物溶解於6mL乙腈中且使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm管柱純化，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為40-100% B，且流速為40mL/min，經15分鐘，且保持10分鐘，得到103.1mg(48%)呈白色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-5'-(苯基乙炔基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，TFA。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.25(s,1H),9.05(m,2H),8.56(t,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(m,3H),7.45(m,3H),7.40-7.27(m,3H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),5.51(s,2H),5.44(s,2H),4.51-4.38(m,1H),4.16(t,J=5.9Hz,2H),3.44-3.06(m,5H),2.84(m,2H),2.27(s,3H),2.14(m, 2H),2.05-1.85(m,1H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.803分鐘，m/z 712.3(M+H)。
實例3045：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-5'-(苯基乙炔基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
向螺旋蓋小瓶中添加DMF(1.0mL)、乙酸(50μL)、(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-5'-(苯基乙炔基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，TFA(25.0mg，0.030mmol)、(R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸(9.01mg，0.076mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(3.88mg，0.036mmol)。將小瓶加蓋且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經15分鐘35-75% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶 離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.6mg(17%產率)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為92%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.09-8.93(m,2H),8.51(s,1H),7.63-7.40(m,7H),7.37-7.20(m,2H),7.13(d,J=5.1Hz,2H),7.03(s,1H),6.89(s,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.18(m,1H),4.11(t,J=6.2Hz,2H),3.95-3.82(m,3H),3.54-3.44(m,1H),2.70(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.32(d,J=8.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.16(m,1H),1.96(m,1H),1.87(m,2H),1.54(m,1H),1.20(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.850分鐘；ESI-MS(+)m/z=815.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.784分鐘；ESI-MS(+)m/z=815.1(M+H)
中間物：(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
向小密封管中添加8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(77mg，0.512 mmol)、DMF(5.0mL)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯與1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯之混合物(90mg，0.341mmol，以氯化物之莫耳重量計)、碘化鈉(77mg，0.512mmol)及碳酸鉀(118mg，0.854mmol)。密封容器且在80℃下攪拌混合物隔夜。用10mL水進一步稀釋反應混合物且推送通過Waters 1g HLB萃取柱。用30mL水沖洗柱，用30mL甲醇溶離產物。將甲醇混合物推送通過1g Waters MCX柱。用30mL甲醇沖洗柱，用30mL 2M氨之甲醇溶液溶離產物。在氮氣流下移除揮發物，得到80mg(62%產率)呈褐色固體狀之(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.15(d,J=8.1Hz,1H),7.00(t,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),4.29(m,2H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),2.59(d,J=10.9Hz,2H),2.48(t,J=7.0Hz,2H),2.36-2.29(m,5H),2.00-1.79(m,6H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Waters Aquity BEH 1.7μm C18，2.1×50mm管柱，梯度：2-98% B(B=100% HPLC級乙腈/0.05%三氟乙酸)，(A=100% HPLC級水/0.05%三氟乙酸)1.5分鐘，且以0.8毫升/分鐘之速率保持1分鐘LCMS rt=1.154分鐘，m/z 340.00及341.85(M+H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈.TFA
向密封管中添加(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(36.1mg，0.106mmol)、THF(6.0mL)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(50mg，0.096mmol)、磷酸三鉀(51.1mg，0.241mmol)、水(2.0mL)及第二代X-Phos預催化劑(3.79mg，4.82μmol)。密封容器，將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。冷卻粗混合物至室溫，隨後在氮氣流下濃縮。用25mL乙酸乙酯稀釋粗產物，萃取，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土(Celite®)過濾且蒸發，得到黃色油狀物。將粗反應混合物溶解於3.8mL乙腈及200μL DMF中且使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用Waters Sunfire 5μm C18 19×50mm管柱純化，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為30-100% B，且流速為25mL/min，經10分鐘，且保持5分鐘，得到35.0mg(40%產率)呈褐色固體狀之5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),8.94(br.s.,2H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17(m,2H),6.79(m,2H),6.65(s,1H),5.28(s,2H),5.24(s,2H),4.55(s,2H),4.08(m,2H),3.69(dd,J=11.8,3.8Hz,2H),3.34(m,2H), 3.05(m,2H),2.37-2.20(m,4H),2.20-2.10(m,2H),2.08(s,3H),1.87(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.557分鐘，m/z 653.35(M+H)。
實例3046：(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向小RBF中添加5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(35mg，0.046mmol)、DMF(90μL)、乙酸(100uL)、L-哌啶甲酸(8.85mg，0.069mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(9.77mg，0.091mmol)。密封燒瓶且在室溫下攪拌混合物隔夜。向混合物中再次依序添加1-哌啶甲酸(8.85mg，0.069mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(9.77mg，0.091mmol)。在室溫下攪拌混合物四天。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為 95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘45-85% B，且保持3分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為10.8mg(29%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.27(s,2H),4.20(br.s.,2H),4.06(q,J=6.1Hz,2H),3.79(m,1H),3.61(m,1H),3.40(m,3H),3.14-3.09(m,1H),2.90(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.43(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.15(m,2H),2.03(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.84-1.75(m,5H),1.69(m,3H),1.49(m,2H),1.40-1.31(m,1H)。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.996分鐘；ESI-MS(+)m/z=766.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.850分鐘；ESI-MS(+)m/z=766.1(M+H)
實例3047至實例3052以類似於實例3046之方式合成。
中間物：(R)-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉-2-基)甲醇
獲得呈白色固體狀之(R)-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉-2-基)甲醇(90.8mg，63%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.62-3.56(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.18(td,J=11.3,3.3Hz,2H),2.05-1.96(m,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.195分鐘，m/z 343.95及346.00(M+H)。
中間物：(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA
獲得呈褐色固體狀之(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲 腈TFA鹽(39.4mg，32%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.93(m,2H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.44(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.65(br.s.,1H),5.32-5.19(m,4H),4.12(m,2H),4.02(m,2H),3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.39(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.34(m,2H),2.12-2.08(m,4H),1.89(m,4H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Waters Aquity BEH 1.7μm C18，2.1×50mm管柱，梯度：2-98% B(B=100% HPLC級乙腈/0.05%三氟乙酸)，(A=100% HPLC級水/0.05%三氟乙酸)1.5分鐘，且以0.8毫升/分鐘之速率保持1分鐘LCMS rt=1.489分鐘，m/z 657.35(M+H)。
實例3047(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經17分鐘28-68% B，且保持3分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由 離心蒸發乾燥。產物產量為8.7mg(22%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.07(m,2H),3.77(m,2H),3.62(m,2H),3.51(m,1H),3.31(m,2H),3.11(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.70(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.27(m,1H),2.09-1.96(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.66(m,5H),1.49(m,3H),1.36(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.621分鐘；ESI-MS(+)m/z=770.2(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.425分鐘；ESI-MS(+)m/z=770.4(M+H)
中間物：(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇
獲得呈白色固體狀之(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇(104.8mg，78%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.14(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),4.07-4.00(m,3H),3.23-3.15(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.31(s,3H),2.13-2.05(m,4H),2.00-1.91(m,4H),1.70-1.63(m,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.232分鐘，m/z 354.05及356.00(M+H)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA
獲得呈褐色固體狀之5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(49.7mg，40%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.94(m,2H),8.17(s,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.29(m,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz, 1H),6.86-6.75(m,2H),6.67(s,1H),5.30-5.23(m,4H),4.26-3.89(m,3H),3.22(m,2H),2.68-2.54(m,4H),2.31(m,2H),2.16(m,2H),2.12-1.99(m,5H),1.87(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.550分鐘，m/z 667.35(M+H)。
實例3048：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經17分鐘20-60% B，且保持3分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為9.8mg(20%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07-8.94(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.08(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d, J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),4.08(m,3H),3.84-3.74(m,3H),3.59(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.08-1.99(m,4H),1.96-1.84(m,6H),1.84-1.75(m,6H),1.75-1.67(m,1H),1.64-1.29(m,5H),1.35(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.455分鐘；ESI-MS(+)m/z=780.2(M+H)
分析條件2：滯留時間=2.783分鐘；ESI-MS(+)m/z=780.2(M+H)
中間物：獲得呈褐色固體狀之(2R,6S)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基嗎啉(91.8mg，66%產率)。
獲得呈褐色固體狀之(2R,6S)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基嗎啉(91.8mg，66%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.15(m,1H),7.00(m,1H),6.78(m,1H),4.01(m,2H),3.69(m,2H),2.77(m,2H),2.52(m,2H),2.32(s,3H),2.00(m,2H),1.87-1.50(m,2H),1.18 (m,6H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.915分鐘，m/z 342.00及344.00(M+H)。
中間物：5-((4-氯-5-((3'-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA
獲得呈褐色固體狀之5-((4-氯-5-((3'-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(38.2mg，46%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 10.28(s,1H),8.94(br.s.,2H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.1Hz,1H),6.80(m,2H),6.65(s,1H),5.27(s,2H),5.24(s,2H),4.12(m,2H),4.03(m,2H),3.62(d,J=11.3Hz,2H),3.33(m,2H),2.45(t,J=10.4Hz,2H),2.34(m,2H),2.09(s,3H),1.88(s,3H),1.27(d,J=6.3Hz,6H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.512分鐘，m/z 654.35及655.35(M+H)。
實例3049：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
將粗油溶解於甲醇中且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經18分鐘40-80% B，且保持3分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.4mg(5%)雙-TFA鹽，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.11-3.97(m,2H),3.76(d,J=14.0Hz,2H),3.54(m,2H),2.99(m,1H),2.87(m,1H),2.76(d,J=10.7Hz,2H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),2.16(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.87(m,1H),1.82(s,3H),1.72(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.45(m,2H),1.36-1.26(m,2H),1.04 (d,J=6.4Hz,6H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=2.146分鐘；ESI-MS(+)m/z=768.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.642分鐘；ESI-MS(+)m/z=768.1(M+H)
中間物：(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉-3-基)甲醇獲得
獲得呈褐色固體狀之(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉-3-基)甲醇(60.0mg，46%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.16(d,J=7.4Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.80-6.76(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.90-3.79(m,3H),3.67-3.57(m,2H),3.45(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),3.10(m,1H),2.92(dt,J=11.8,2.8Hz,1H),2.53-2.41(m,3H),2.35-2.30(s,3H),2.02(m,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙 酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.112分鐘，m/z 343.95及345.90(M+H)。
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽
獲得呈褐色固體狀之5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(39.6mg，48%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.93(m,2H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.44(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.65(br.s.,1H),5.32-5.19(m,4H),4.12(m,2H),4.02(m,2H),3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.39(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.34(m,2H),2.12-2.08(m,4H),1.89(m,4H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.526分鐘，m/z 656.35及657.35(M+H)。
實例3050：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
將粗油溶解於甲醇中且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘18-58% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.9mg(20%)雙-TFA鹽，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為94%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),4.05(m,2H),3.83-3.70(m,2H),3.70-3.57(m,5H),3.16(m,3H),3.03-2.85(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.44-2.26(m,3H),2.04(s,3H),1.92(m,2H),1.87-1.70(m,5H),1.49(m,3H),1.38(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙 腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.812分鐘；ESI-MS(+)m/z=770.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.554分鐘；ESI-MS(+)m/z=770.0(M+H)
中間物：獲得呈無色油狀之(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(80.7mg，62%產率)。
獲得呈無色油狀之(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(80.7mg，62%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),7.00(t,J=8.1Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),4.07(t,J=6.1Hz,2H),3.71(d,J=10.2Hz,2H),3.52(dd,J=10.2,1.8Hz,2H),3.06(m,2H),2.47(t,J=7.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.01-1.84(m,6H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.335分鐘，m/z 340.00及341.95(M+H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽
獲得呈黃色固體狀之5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(38.2mg，40%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),9.00-8.87(m,2H),8.19(t,J=1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.21(m,1H),7.15(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.66(s,1H),5.26(m,4H),4.17(d,J=12.8Hz,2H),4.15-4.08(m,2H),3.99(m,2H),3.76(d,J=12.3Hz,2H),3.26(m,2H),2.37-2.28(m,4H),2.24-2.17(m,2H),2.08(s,3H),1.90-1.85(m,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.672分鐘，m/z 653.55(M+H)。
實例3051：(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲 氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
將粗油溶解於甲醇中且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘28-68% B，且保持3分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為13.8mg(33%)雙-TFA鹽，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),4.11(m,2H),3.78(d,J=13.4Hz,1H),3.61(d,J=13.7Hz,1H),3.52(m,4H),3.13(m,1H),3.05(m,2H),2.89(m,1H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),2.28(m,1H),2.03(s,3H),1.93-1.86(m,4H),1.82(s,3H),1.76-1.66(m,2H),1.49(m,3H),1.37(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.872分鐘；ESI-MS(+)m/z=766.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.583分鐘；ESI-MS(+)m/z=766.1(M+H)
中間物：(1s,5s)-9-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,7-二氧-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
獲得呈褐色油狀之(1s,5s)-9-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,7-二氧-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(33.0mg，20%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.17-4.03(m,6H),3.88(d,J=11.0Hz,4H),3.05(t,J=6.8Hz,2H),2.47(br.s.,2H),2.31(s,3H),1.94(五重峰，J=6.4Hz,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.210分鐘，m/z 356.00及358.00(M+H)。
中間物：5-((5-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-二氧-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸 鹼甲腈TFA鹽
獲得呈黃色固體狀之5-((5-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-二氧-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽(27.1mg，39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.94(m,2H),8.19(t,J=1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J=6.8Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),6.81(m,2H),6.66(s,1H),5.26(m,4H),4.38(m,4H),4.26-4.09(m,6H),3.85-3.72(m,2H),3.53(br.s.,2H),2.32(m,2H),2.09(s,3H),1.89(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3mm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.574分鐘，m/z 669.30(M+H)。
實例3052：(S)-1-(4-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-二氧-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經25分鐘40-90% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為11.1mg(41%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.10(m,2H),3.97-3.88(m,4H),3.79(d,J=13.7Hz,1H),3.69(d,J=10.7Hz,4H),3.62(d,J=13.7Hz,1H),3.12(m,1H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.46(br.s.,2H),2.33-2.25(m,1H),2.03(s,3H),1.87(t,J=6.6Hz,2H),1.82(m,5H),1.49(m,3H),1.41-1.31(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.835分鐘；ESI-MS(+)m/z=782.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.492分鐘；ESI-MS(+)m/z=782.1(M+H)
中間物：4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉
向小密封管中添加嗎啉(0.123mL，1.423mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(250mg，0.949mmol)、DMF(5.0mL)、碘化鈉(213mg，1.423mmol)及碳酸鉀(328mg，2.371mmol)。密封容器且在65℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物，用10mL水進一步稀釋且推送通過Waters 1g HLB萃取柱。用30mL水沖洗柱，用30mL甲醇溶離粗產物。將甲醇混合物推送通過5g Biotage SCX-2柱。用30mL甲醇沖洗SCX-2柱，用30mL2M氨之甲醇溶液溶離產物，得到228.2mg呈透明無色油狀之4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉(77%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.15(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),7.00(t,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.02(t,J=6.1Hz,2H),3.79-3.69(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.48(m,4H),2.32(s,3H),2.04-1.93(m,2H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A= 90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.235分鐘，m/z 314.00及315.90(M+H)。
中間物：3-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
向含有5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(500mg，1.242mmol)於DMF(5.0ml)中之溶液的RBF中添加碳酸銫(587mg，1.800mmol)及3-氰基苯甲基溴(316mg，1.614mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用10mL水稀釋反應混合物且推送通過1g Waters HLB萃取柱。再依序用20mL水及30mL甲醇沖洗柱，用50mL THF溶離產物，得到650mg(91%產率)3-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.23(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.56(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),5.44(s,2H),5.36(s,2H),2.53(s,3H),1.35-1.30(m,12H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟 乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=2.310分鐘，m/z 518.30(M+H)。
中間物：3-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
向密封管中添加3-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(407mg，0.786mmol)、THF(9.0mL)、4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)嗎啉(224.4mg，0.714mmol)、磷酸三鉀(379mg，1.785mmol)、水(3.0mL)及第二代X-Phos預催化劑(28.1mg，0.036mmol)。將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。在氮氣流下移除揮發物，得到黑色油狀混合物，使用20CV 0-10%甲醇/DCM進行矽膠純化，得到260mg(58%產率)呈黃色固體狀之3-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.77-7.62(m,3H),7.61-7.48(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.87(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.09(m,2H),3.77-3.69(m,4H),2.58(m,2H),2.48(m,4H),2.08(s,3H),2.01(m,2H),1.92(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS rt=1.735分鐘，m/z 626.30(M+H)。
實例3053：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，2TFA
向小瓶中添加3-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(30mg，0.048mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(12.93mg，0.072mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(10.27mg，0.096mmol)。將小瓶加蓋且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1% TFA之水，且移動相B為95：5乙腈：含0.1% TFA之水，梯度：經25分鐘15-100% B，且保持7分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.9mg(10.5%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為97.6%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90-7.75(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.99(m,1H),6.71(m,1H),5.40-5.22(m,4H),4.20-4.04(m,3H),3.94-3.85(m,2H),3.78- 3.61(m,7H),3.38-3.26(m,4H),3.26-2.98(m,2H),2.26-2.12(m,2H),2.03(s,3H),1.85(s,3H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.52(m,3H),1.52-1.33(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=2.952分鐘；ESI-MS(+)m/z=753.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.691分鐘；ESI-MS(+)m/z=753.1(M+H)
實例3054：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例3054以類似於實例3053之方式合成：粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM 乙酸銨之水，梯度：經25分鐘35-100% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為4.2mg(12%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為93.3%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H),7.82(m2H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=7.3Hz,1H),5.26(m,4H),4.11-3.99(m,2H),3.82(d,J=14.0Hz,1H),3.64(d,J=14.0Hz,1H),3.61-3.55(m,4H),3.10(m,1H),2.91(m,1H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.37(m,4H),2.29(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.82(m,4H),1.71(m,1H),1.49(m,3H),1.35(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.963分鐘；ESI-MS(+)m/z=739.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.602分鐘；ESI-MS(+)m/z=739.2(M+H)
中間物：3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈
向密封管中添加3-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(76mg，0.147mmol)、(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(50mg，0.147mmol)、THF(6.0mL)、水(2.0mL)、磷酸三鉀(78mg，0.367mmol)及第二代X-Phos預催化劑(5.78mg，7.35μmol)。密封容器，將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。用10mL水稀釋反應混合物且推送通過1g Waters HLB萃取柱。再依序用20mL水及30mL甲醇沖洗柱；用50mL THF溶離產物，得到117mg(85%產率)呈黃色固體狀之3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.27(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=6.9Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.13-4.04(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.09(s,3H),2.05-1.84(m,9H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。 LCMS rt=1.734分鐘，m/z 652.30(M+H)。
實例3055：(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向小瓶中添加3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)苯甲腈(35mg，0.054mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(10.41mg，0.081mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)、及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(11.50mg，0.107mmol)。將小瓶加蓋且在室溫下震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經25分鐘45-85% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經25分鐘10-75% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.2mg(7.4%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95.1%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H),7.82(t,J=7.9Hz,2H),7.66-7.59(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27 (t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),5.25(m,4H),4.10(m,2H),3.75(d,J=14.0Hz,2H),3.56(m,7H),3.04(m,3H),2.88(m,1H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),2.27-2.12(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.80(m,6H),1.75(m,1H),1.70(d,J=7.0Hz,2H),1.47(m,2H),1.33(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.838分鐘；ESI-MS(+)m/z=765.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.656分鐘；ESI-MS(+)m/z=765.1(M+H)
實例3056：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-苯基嗎啉基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向小密封管中添加DMF(2.0mL)、碘化鈉(4.35mg，0.030mmol)、 碳酸鉀(20.1mg，0.146mmol)、2-苯基嗎啉(47.4mg，0.290mmol)及(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸與(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸之1：4混合物(10mg，0.015mmol)(以上述類似方式製備)。將小瓶密封且在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物，用甲醇進一步稀釋且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘42-82% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為8.9mg(72%)且藉由LCMS分析獲得之其估算純度為96%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=7.2,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.39-7.30(m,4H),7.30-7.24(m,2H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.49(d,J=8.2Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.95(d,J=9.2Hz,1H),3.77(d,J=14.6Hz,1H),3.68(dd,J=11.4,9.3Hz,1H),3.60(d,J=13.7Hz,1H),3.14(dd,J=7.2,4.1Hz,2H),2.97-2.79(m,4H),2.32-2.23(m,1H),2.13(m,1H),2.03(s,3H),2.01-1.92(m,3H),1.87-1.67(m,5H),1.49(m,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙 腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=2.342分鐘；ESI-MS(+)m/z=816.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.704分鐘；ESI-MS(+)m/z=816.1(M+H)
實例3057：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例3057以類似於實例3056之方式製備。將粗油溶解於甲醇中且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘35-75% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.4mg(56%)且藉由LCMS分析獲得之其估算純度為97%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01(dd,J=8.4,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(t,J=7.6Hz, 1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.40-5.10(m,5H),4.08(m,2H),3.76(m,2H),3.60(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.21-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.87-1.67(m,5H),1.57-1.29(m,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.934分鐘；ESI-MS(+)m/z=742.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.550分鐘；ESI-MS(+)m/z=742.1(M+H)
實例3058：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(三氟甲基)嗎啉基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
實例3058以類似於實例3056之方式製備。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水，梯度：經20分鐘45-85% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.6mg(15%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=7.3,1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.19-4.00(m,4H),3.98-3.89(m,1H),3.78(m,1H),3.68-3.57(m,4H),3.16-3.09(m,1H),2.95(m,1H),2.87(m,1H),2.77(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.27(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.83(s,3H),1.80-1.69(m,1H),1.49(m,3H),1.37(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=2.232分鐘；ESI-MS(+)m/z=808.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.662分鐘；ESI-MS(+)m/z=808.1(M+H)
中間物：3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸
向密封管中添加3-溴-2-甲基苯甲酸(45.6mg，0.212mmol)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(100mg，0.193mmol)、THF(15.0mL)、磷酸三鉀(82mg，0.386mmol)、水(3mL)及第二代XPhos預催化劑(7.58mg，9.64μmol)。密封容器，將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在80℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物，用50mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，經由矽藻土(Celite®)過濾且蒸發，得到144mg(71%產率)3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=95% HPLC級乙腈/10Mm乙酸銨/5% HPLC級水)，(A=95% HPLC級水/10Mm乙酸銨/5% HPLC級乙腈),2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.395分鐘，m/z 527.1(M+H)。
中間物：5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
向3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(144mg，0.273mmol)於DMF(5.0mL)中之粗混合物中添加1-甲基哌嗪(36μL，0.328mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(95μL，0.547mmol)及六氟磷(V)酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(HATU)(208mg，0.547mmol)。在室溫下震盪反應混合物隔夜。使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm管柱純化粗產物，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為30-100% B，且流速為40mL/min，經15分鐘，且保持10分鐘，得到17mg(10%產率)呈白色固體狀之5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈TFA鹽。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.96(m,2H),8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.25(m,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.37-5.20(m,4H),3.72(m,4H),3.07-2.87(m,4H),2.19-1.87(m,6H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.475分鐘，m/z610.30(M+H)。
實例3059：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向小瓶中添加(S)-哌啶-2-甲酸(4.55mg，0.035mmol)、5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈，TFA(17mg，0.024mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(5.03mg，0.047mmol)。將小瓶加蓋且在室溫震盪混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS使用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：水10mM乙酸銨，梯度15-55% B經20分鐘，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。
產物產量為7.2mg(42%)，且其藉由LCMS分析之估算純度為98%。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.05-8.96(m,2H),8.45(s,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(dd,J=18.2,6.0Hz,2H),7.23-7.07(m,4H),5.33(br.s.,2H),5.28(br.s.,2H),3.78(d,J=13.4Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.22-3.10(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.44-2.23(m,4H),2.19(s,3H),2.04(d,J=5.8Hz,3H),1.86(s,3H),1.83-1.67(m,2H),1.49(m,3H),1.42-1.32(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射以測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度0-100% B經3分鐘，且在100% B保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度0-100% B經3分鐘，且在100% B保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.596分鐘；ESI-MS(+)m/z=723.1(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.390分鐘；ESI-MS(+)m/z=723.1(M+H)
中間物：3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲醯胺
向大的小瓶中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.6mL，9.30mmol)、3-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g，4.65mmol)、DMF(40mL)及2-氯乙胺鹽酸鹽(539mg，4.65mmol)。密封小瓶且在室溫下快速震盪內含物10分鐘。隨後向混合物中添加HATU(5.30g，14.0mmol)，將小瓶再加蓋且在室溫下震盪混合物30分鐘。用30mL水稀釋反應混合物且推送通過5g Waters萃取HLB樹脂柱。用30mL水沖洗柱且用30mL甲醇溶離產物。蒸發揮發物，得到1.42g(40%產率)呈粉紅色固體狀之3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲醯胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.20(br.s.,1H),3.83-3.72(m,4H),2.48(s,3H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B= 90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.625分鐘，m/z 75.85及277.85(M+H)。
中間物：(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺
向RBF中添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(2.22g，17.9mmol)、DMF(20ml)、3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲醯胺(496mg，1.79mmol)、碘化鈉(672mg，4.49mmol)及碳酸鉀(992mg，7.18mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物且在氮氣流下移除揮發物隔夜。將粗產物溶解於甲醇中，過濾且使用Shimadzu製備型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm純化，其中溶劑A為10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度為0-75% B且流速為40mL/min.，經15分鐘，且保持10分鐘，得到302.8mg(32%產率)呈淡黃色油狀固體狀之(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺TFA鹽。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.76-4.61(m,1H),4.09-3.78(m,3H),3.66-3.50(m,1H),3.50-3.27(m,2H),3.20(d,J=12.5Hz,1H),3.13-2.99(m,1H),2.51-2.38(m,4H),2.29-2.11(m,1H)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=0.935分鐘，m/z 326.90及 328.95(M+H)。
中間物：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向小瓶中添加乙酸(55μL，0.964mmol)、DCE(2.0mL)、乙醇(6.0mL)、THF(2.0mL)、20mg經烘箱乾燥研磨之4Å分子篩(S)-哌啶-2-甲酸(124mg，0.964mmol)、5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(250mg，0.482mmol)及氰基硼氫化鈉(60.6mg，0.964mmol)。將小瓶加蓋且在室溫下震盪混合物隔夜。移除揮發物且用60mL DCM稀釋所得混合物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到301.0mg呈黃色固體狀之粗(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(31%產率，基於UV分析/純度)。於Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm下使用以下條件設定獲得LC/MS資料：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm管柱，梯度：0-100% B(B=90% HPLC級乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級水)，(A=90% HPLC級水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC級乙腈)，2分鐘，且以1毫升/分鐘之速率保持1分鐘。LCMS Rt=1.632分鐘，m/z 632.30(M+H)。
實例3060：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲 基)哌啶-2-甲酸
向密封管中添加THF(6.0mL)、水(2.0mL)、(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺，TFA(34.9mg，0.079mmol)、(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(50mg，0.079mmol)、磷酸三鉀(42.0mg，0.198mmol)及第二代X-Phos預催化劑(3.11mg，3.96μmol)。將混合物脫氣/用氮氣沖洗，隨後在70℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物，蒸發至接近乾燥，溶解於2mL甲醇中，過濾且使用LC/MS用以下條件純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水，且移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，梯度：經27分鐘7-47% B，且保持5分鐘，流速為20毫升/分鐘。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.3mg(5%)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為90%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(dd,J=8.7,1.7Hz,2H),8.44(s,1H),7.52(m,1H),7.44(s,1H),7.29(m,1H),7.14(m,1H),7.04(s,1H),6.99(m,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.13(s,2H),3.91(br.s.,1H),3.77(d,J=14.0Hz,2H),3.18(m,3H),2.98(m,3H),2.86(m,2H),2.15(m,4H),2.05(m,2H),1.97(m,2H),1.86(s,3H),1.80-1.63(m,2H),1.56-1.42(m,3H),1.37-1.23(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B為95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
注射2條件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中移動相A為5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B為95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水，溫度為50℃，梯度：經3分鐘0-100% B，且在100% B下保持0.75分鐘，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220nm。
分析條件1：滯留時間=1.205分鐘；ESI-MS(+)m/z=752.2(M+H)
分析條件2：滯留時間=1.252分鐘；ESI-MS(+)m/z=752.2(M+H)
中間物：5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-甲醯基-2-甲基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
將5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(150mg，0.289mmol)、3-溴苯甲醛(64.2mg，0.347mmol)、第2代XPhos預催化劑(11.37mg，0.014mmol)及磷酸三鉀(1.445mL，0.723mmol)於THF(4.5mL)中之混合物脫氣，隨後密封。在室溫下攪拌混合物22小時。移除溶劑。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),10.09(s,1H),9.03(s,2H),8.54(s,1H),7.94(d,J=6.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.76-7.66(m,3H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.33(m, 1H),7.33-7.24(m,2H),5.50(s,2H),5.44(s,2H),2.25(s,3H)。
實例3061：(S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)胺基)-5-胍基戊酸
向(S)-2-胺基-5-胍基戊酸(20.31mg，0.117mmol)於MeOH(1mL)及乙酸(0.1mL)中之懸浮液中依序添加5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-甲醯基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(26.3mg，0.053mmol，粗物質)及甲硼烷-2-甲基吡啶複合物(12.47mg，0.117mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.6mg(28%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(d,J=8.2Hz,2H),8.44(br.s.,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.19(br.s.,2H),7.05(s,1H),5.36-5.21(m,4H),3.86(m,2H),3.05-2.91(m,8H),2.21(s,3H),1.64-1.39(m,8H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子； 移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：UV，220nm。
注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0% B，經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.052分鐘，ESI m/z 813(M+1),811(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=2.443分鐘，ESI m/z 813(M+1),811(M-1)。
實例3062：5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((4-氯-2-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(((3-(二甲胺基)丙基)胺基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(18.9mg,52%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-甲醯基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺使用對於(S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)胺基)-5-胍基戊酸(實例3061)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈： 含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用以下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.20(dd,J=13.0,7.5Hz,2H),7.12(s,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),3.79(s,2H),3.70-3.50(m,2H),2.57(t,J=7.0Hz,2H),2.55-2.47(m,2H),2.29-2.20(m,7H),2.10(d,J=5.1Hz,12H),1.62-1.51(m,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.383分鐘，ESI m/z 669(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=2.762分鐘，ESI m/z 669(M+1)。
中間物：(3R,3'R)-1,1'-(((5-溴-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)
向5-溴苯-1,3-二醇(1g，5.29mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.145mL，11.64mmol)及K2CO3(2.194g，15.87mmol)。在50℃下攪拌反應混合物19小時。移除溶劑，得到呈油狀之粗化合物1-溴-3,5-雙(3-氯丙氧基)苯(1.83g)。化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.71(d,J=2.2Hz,2H),6.45-6.40(m,1H),4.15-4.07(m,4H),3.75(t,J=6.3Hz,4H),2.24(五重峰，J=6.1Hz,4H)。
在80℃下加熱1-溴-3,5-雙(3-氯丙氧基)苯(330mg，0.965mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(298mg，2.412mmol)及K2CO3(333mg，2.412mmol)、碘化鈉(289mg，1.930mmol)於DMF(2mL)中之攪拌混合物15小時。移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水相一次。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到標靶化合物(352mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.78(d,J=2.3Hz,2H),6.54(s,1H),4.61(br.s.,2H),4.10(t,J=5.6Hz,4H),3.92-3.75(m,3H),3.64(d,J=11.8Hz,1H),3.55-3.30(m,5H),3.30-3.12(m,3H),2.48-2.34(m,1H),2.29-2.01(m,7H)。
中間物：5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'- 聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(201mg，92%)自5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(3R,3'R)-1,1'-(((5-溴-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)使用對於5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-甲醯基-2-甲基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈所述之程序獲得。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 10.25(s,1H),8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.92(d,J=1.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.08(s,1H),6.76(d,J=2.2Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55-6.48(m,1H),5.44(s,2H),5.38(s,2H),4.58(dq,J=5.1,2.6Hz,3H),4.22-4.05(m,5H),3.70-3.53(m,2H),3.48-3.35(m,9H),2.39-2.14(m,5H),2.28(s,3H),2.11-1.98(m,2H)。
實例3063：5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(10.1mg， 19%)自5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈在於室溫下使用甲硼烷-2-甲基吡啶複合物於MeOH及乙酸中之溶液的條件下獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。
該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.09(s,1H),6.52(br.s.,1H),6.44(s,2H),5.37-5.31(m,2H),5.25(s,2H),4.55-4.43(m,2H),4.38(br.s.,2H),4.06(t,J=5.7Hz,4H),3.32-2.96(m,13H),2.24(s,3H),2.17-1.98(m,6H),1.80(br.s.,2H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV， 220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.548分鐘，ESI m/z 757(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=2.958分鐘，ESI m/z 757(M+1)。
實例3064：(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(3.6mg，15%)自5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸藉由在室溫下使用三乙醯氧基硼氫化鈉之DMF溶液還原獲得。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：Waters xbridge c-18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),9.01(s,1H),8.51(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.52(br.s.,1H),6.43(s,2H),5.37(s,2H),5.29(s,2H),4.39(d,J=2.2Hz,2H),4.10-3.95(d,J=0.7Hz,6H),3.70-3.54(m,5H),3.5-4.40(m,1H),3.25-3.00(m,7H),2.68(br.s.,1H),2.23(s,3H),2.18-2.00(m,6H),1.83(d,J=1.5Hz,2H),1.24(S,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下
LCMS(注射1條件)Rt=1.467分鐘，ESI m/z 858(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.143分鐘，ESI m/z 858(M+1),856(M-1)。
實例3065：(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸
(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸(0.9mg，3.6%)自5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸使用對於實例3064所述之程序獲得。
粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,2H),8.55-8.51(m,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.14(s,1H),6.49(t,J=2.1Hz,1H),6.40(d,J=2.2Hz,2H),5.40-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.23-4.16(m,2H),4.03(t,J=6.3Hz,4H),3.96(d,J=1.9Hz,2H),3.72-3.66(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.73(dd,J=9.3,6.3Hz,2H),2.67-2.41(m,8H),2.37(d,J=1.9Hz,2H),2.25(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.55(dd,J=8.0,4.7Hz,2H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨 之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.446分鐘，ESI m/z 844(M+1),842(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.143分鐘，ESI m/z 844(M+1)。
實例3066：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸乙酯
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸乙酯(6.0mg，20%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及(S)-2-胺基-3-羥基丙酸乙酯鹽酸鹽使用對於(S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)胺基)-5-胍基戊酸(實例3061)所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘 40-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.51(s,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.34(s,2H),4.85(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.33(d,J=5.1Hz,2H),4.27(dd,J=11.0,7.3Hz,2H),4.19(br.s.,2H),4.11(br.s.,1H),4.02(d,J=3.3Hz,2H),3.87(br,s,1H),3.68-3.42(m,2H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.40(br,s,1H),2.32(br.s.,2H),2.22-2.01(m,1H),2.11(s,3H),1.94(s,3H),1.30(t,J=7.3Hz,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.358分鐘，ESI m/z 743(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.560分鐘，ESI m/z 743(M+1)。
實例3067：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡略啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶 -2-甲酸甲酯
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯以類似方式製備。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.46-8.43(m,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=7.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.12-3.99(m,2H),3.62-3.55(m,4H),3.47(d,J=13.7Hz,1H),3.24(t,J=5.5Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.70(dd,J=9.3,6.3Hz,1H),2.61-2.53(m,3H),2.43(dt,J=5.4,2.6Hz,1H),2.32(dd,J=9.6,3.8Hz,1H),2.25-2.17(m,1H),2.04(s,3H),1.99(dt,J=13.2,6.9Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.82(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水； 溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.224分鐘，ESI m/z 753(M+1),775(M+Na)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.545分鐘，ESI m/z 753(M+1),775(M+Na)。
實例3068：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸(2.1mg，3.4%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及2-甲基哌啶-2-甲酸鹽酸鹽使用對於實例3064所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子； 移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.03-8.97(m,2H),8.46(s,0.28H),8.41(s,0.72H),7.52-7.41(m,2H),7.27(s,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.28-5.20(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.64-3.56(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.49-2.36(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.16(s,2H),2.03(s,3H),2.20-1.93(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.50(d,J=5.5Hz,6H),1.27(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.494分鐘，ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.476分鐘，ESI m/z 753(M+1)。
實例3069：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡 咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯(2.2mg，3.37%)自(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈及2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯使用對於實例3064所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,2H),5.23(s,2H),4.22-4.15(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.82(d,J=15.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.60-2.55(3H),2.42(d,J=10.6Hz,2H),2.34-2.28(m,1H),2.06-1.93(m,2H),2.02(s,3H),1.93-1.86(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.81(s,3H),1.59-1.33(m,5H),1.23(br.s.,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.520分鐘，ESI m/z 767(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.614分鐘，ESI m/z 767(M+1)。
實例3070：1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯
1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯(7.6mg，18.3%)自1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯及2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯使用對於 實例3064所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,2H),5.28-5.19(m,2H),4.22-4.09(m,3H),3.82(d,J=15.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.46-2.38(m,2H),2.32(br.s.,1H),2.07(s,3H),2.03-1.83(m,5H),1.59-1.35(m,6H),1.28(s,4H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=2.496分鐘，ESI m/z 787(M+1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.599分鐘，ESI m/z 787(M+1)。
中間物：3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛
3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(1.95g，623%)自(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇及3-氯-4-羥基苯甲醛藉由在室溫下使用偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦於四氫呋喃中之溶液獲得。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.87(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.55(d,J=7.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),5.25(s,2H),2.61(s,3H),1.39(s,12H)。
中間物：3-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
3-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(382mg,56%)自3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛及1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯在於室溫下使用第2代XPhos預催化劑及磷酸三鉀於THF中之溶液的條件下獲得。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.89(s,1H),7.97(d,J=1.9Hz,1H),7.81(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.26-7.16(m,3H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),5.30(s,2H),4.27-4.14(m,2H),3.83(t,J=6.4Hz,2H),2.38-2.27(m,2H),2.12(s,3H),1.96(s, 3H)。
中間物：(R)-3-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
(R)-3-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(273mg，64%)自3-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽在於60℃下加熱的同時使用K2CO3、碘化鈉於DMF中之溶液的條件下獲得。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.89(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.13(m,3H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),5.29(d,J=2.4Hz,2H),4.74(br.s.,1H),4.23-4.11(m,2H),3.69-3.31(m,6H),2.55-2.47(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.10(s,3H),1.92(s,3H)。
實例3071：2-((3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
2-((3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(30.5mg，46%)自(R)-3-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及2-胺基-3-羥基-2-甲基丙酸使用對於實例3061 所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.22(br.s.,1H),4.11-4.00(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.53(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.74-2.61(m,3H),2.60-2.50(M,1H),2.47(br.s.,1H),2.06-1.90(m,6H),1.83(s,3H),1.64-1.54(m,1H),1.28(s,3H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.305分鐘，ESI m/z 597(M+1),595(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.296分鐘，ESI m/z 597(M+1),595(M-1)。
實例3072：(S)-1-(3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
(S)-1-(3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(28.9mg，43%)自(R)-3-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及(S)-哌啶-2-甲酸使用對於實例3061所述之程序獲得。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.32-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.85(d,J=13.6Hz,1H),3.06(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),2.88(br.s.,1H),2.74(dd,J=9.7,6.4Hz,1H),2.66-2.57(m,3H),2.54-2.44(m,1H),2.37(dd,J=9.7,3.5Hz,1H),2.25(br.s.,1H),2.04-1.96(m,1 H),2.02(s,3H),1.95-1.88(m,3H),1.82(m,1H),1.82(s,3H),1.69(m,1H),1.61-1.41(m,4H),1.31-1.30(m,1H)。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨 之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.371分鐘，ESI m/z 607(M+1),605(M-1)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.296分鐘，ESI m/z 607(M+1),605(M-1)。
實例4001至實例4157及實例4501至實例4516以類似於上述之方式製備。
製備實例4001 (S)-1-(4-((3'-(氮丙啶-1-羰基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。 注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.84分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.55分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
製備實例4002 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘15-65% B，隨後在100% B下保持0分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。
使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.37分鐘，ESI m/z 736.1(M+H)。
製備實例4003 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.42分鐘，ESI m/z 698.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.38分鐘，ESI m/z 698.0(M+H)。
製備實例4004 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-65% B，隨 後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.51分鐘，ESI m/z 800.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.47分鐘，ESI m/z 800.0(M+H)。
製備實例4005 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.50分鐘，ESI m/z 762.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.40分鐘，ESI m/z 762.0(M+H)。
製備實例4006 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.58分鐘，ESI m/z 667.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.72分鐘，ESI m/z 667.0(M+H)。
製備實例4007 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.59分鐘，ESI m/z 653.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.63分鐘，ESI m/z 653.0(M+H)。
製備實例4008 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
實例4008
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LCMS(注射1條件)Rt=1.45分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.55分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
製備實例4009 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.54分鐘，ESI m/z 629.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.52分鐘，ESI m/z 629.1(M+H)。
製備實例4010
3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.53分鐘，ESI m/z 643.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.54分鐘，ESI m/z 643.1(M+H)。
製備實例4011 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：Waters xbridge c-18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.44分鐘，ESI m/z 652.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.48分鐘，ESI m/z 652.3(M+H)。
製備實例4012 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.42分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.45分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
製備實例4013 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為1.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為95%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.42分鐘，ESI m/z 655.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.59分鐘，ESI m/z 655.0(M+H)。
製備實例4014 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.81分鐘，ESI m/z 542.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.93分鐘，ESI m/z 542.0(M+H)。
製備實例4015 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.48分鐘，ESI m/z 615.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.57分鐘，ESI m/z 615.0(M+H)。
製備實例4016 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
LCMS(注射1條件)Rt=1.49分鐘，ESI m/z 629.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.60分鐘，ESI m/z 629.0(M+H)。
製備實例4017 (S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨 後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridgc C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.80分鐘，ESI m/z 677.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.97分鐘，ESI m/z 677.1(M+H)。
製備實例4018 (5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
LCMS(注射1條件)Rt=1.80分鐘，ESI m/z 663.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.93分鐘，ESI m/z 663.0(M+H)。
製備實例4019 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.72分鐘，ESI m/z 679.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.88分鐘，ESI m/z 679.0(M+H)。
製備實例4020 (S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：679.01；滯留時間：1.92分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.77分鐘，ESI m/z 679.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.90分鐘，ESI m/z 679.0(M+H)。
製備實例4021 3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：639.07；滯留時間：1.87分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.83分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.86分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
製備實例4022 3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.83分鐘，ESI m/z 653.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.90分鐘，ESI m/z 653.1(M+H)。
製備實例4023 (S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.72分鐘，ESI m/z 663.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.89分鐘，ESI m/z 663.1(M+H)。
製備實例4024 (5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.71分鐘，ESI m/z 649.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.65分鐘，ESI m/z 649.0(M+H)。
製備實例4025 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：664.94；滯留時間：1.6分鐘。
LCMS(注射1條件)Rt=1.64分鐘，ESI m/z 665.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.60分鐘，ESI m/z 664.9(M+H)。
製備實例4026 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟 乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.63分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.81分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
製備實例4027 (S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.81分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.69分鐘，ESI m/z 665.0(M+H)。
製備實例4028 3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘28-68% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.66分鐘，ESI m/z 625.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.75分鐘，ESI m/z 625.1(M+H)。
製備實例4029 3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.62分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.68分鐘，ESI m/z 639.1(M+H)。
製備實例4030 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.86分鐘，ESI m/z 667.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.64分鐘，ESI m/z 667.1(M+H)。
製備實例4031 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.73分鐘，ESI m/z 635.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.61分鐘，ESI m/z 635.1(M+H)。
製備實例4032 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.65分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.56分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
製備實例4033 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘18-58% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟 乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.55分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.67分鐘，ESI m/z 669.0(M+H)。
製備實例4034 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2'-四甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1條件)Rt=1.60分鐘，ESI m/z 629.0(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.63分鐘，ESI m/z 629.0(M+H)。
製備實例4035 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2'-四甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘22-62% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：643.05；滯留時間：1.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：643.07；滯留時間：1.66分鐘。
製備實例4036 (S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.0%；觀察質量：669.05；滯留時間：1.59分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.7%；觀察質量：669.02；滯留時間：1.7分鐘。
製備實例4037 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：693.07；滯留時間：1.7分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：693.06；滯留時間：1.88分鐘。
製備實例4038 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：655.07；滯留時間：1.68分鐘。注射2條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：655.32；滯留時間：1.59分鐘。
製備實例4039
5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.3%；觀察質量：669.07、669.07；滯留時間：1.74、1.78 分鐘。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.0%；觀察質量：669.11；滯留時間：1.75分鐘。
製備實例4040 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：695.1；滯留時間：1.79分鐘。注射2條件：管柱： Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：695.14；滯留時間：1.89分鐘。
製備實例4041 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：681.08；滯留時間：1.79分鐘。注射2條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.8%；觀察質量：681.1；滯留時間：1.88分鐘。
製備實例4042 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：697.04；滯留時間：1.68分鐘。注射2條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：697.06；滯留時間：1.67分鐘。
製備實例4043 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速；1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：697.05；滯留時間：1.85分鐘。注射2條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：697.06；滯留時間：1.73分鐘。
製備實例4044 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：657.09；滯留時間：1.85分鐘。注射2條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：657.06；滯留時間：1.85分鐘。
製備實例4045 3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘40-80% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：671.09；滯留時間：1.87分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：671.09；滯留時間：1.86分鐘。
製備實例4046 (S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：697.04；滯留時間：1.86分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：697.03；滯留時間：1.75分鐘。
製備實例4047 (S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水； 移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.8%；觀察質量：796.15；滯留時間：1.9分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：91.5%；觀察質量：796.13；滯留時間：1.96分鐘。
製備實例4048 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：709.04；滯留時間：1.58分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：709.05；滯留時間：1.83分鐘。
製備實例4049 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：695.04；滯留時間：1.69分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：695.07；滯留時間：1.53分鐘。
製備實例4050 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：711.05；滯留時間：1.71分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙腈之水；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：711.03；滯留時間：1.51分鐘。
製備實例4051 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：711.03；滯留時間：1.48分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：711.04；滯留時間：1.64分鐘。
製備實例4052 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：671.04；滯留時間：1.52分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：671.09；滯留時間：1.62分鐘。
製備實例4053 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：685.06；滯留時間：1.63分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：685.05；滯留時間：1.79分鐘。
製備實例4054 (S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.3%；觀察質量：711.05；滯留時間：1.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.0%；觀察質量：711.02；滯留時間：1.81分鐘。
製備實例4055 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.6%；觀察質量：684.98；滯留時間：1.51分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：685.04；滯留時間：1.76分鐘。
製備實例4056 (S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘32-72% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.1%；觀察質量：784；滯留時間：1.78分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：784.03；滯留時間：1.99分鐘。
製備實例4057 (S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：810.05；滯留時間：1.8分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：810.03；滯留時間：2分鐘。
製備實例4058 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：701.03；滯留時間：1.62分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：701.04；滯留時間：1.74分鐘。
製備實例4059 (S)-3-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：684.04；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：684.01；滯留時間：1.42分鐘。
製備實例4060 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7 μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。LCMS(注射1條件)Rt=1.50分鐘，ESI m/z 710.1(M+H)。
製備實例4061 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.1%；觀察質量：737.1；滯留時間：1.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.2%；觀察質量：737.07；滯留時間：1.7分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.91(t,J=4.4Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),3.58(d,J=15.4Hz,1H),3.14(br.s.,1H),2.89(d,J=11.7Hz,1H),2.77-2.22(m,7H),2.06-1.88(m,10H),1.77(br.s.,2H),1.66-1.31(m,10H)。
製備實例4062 (2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.4%；觀察質量：739.07；滯留時間：1.64分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.0%；觀察質量：739.09；滯留時間：1.48分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(br.s.,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,2H),7.13-7.03(m,2H),6.91(t,J=4.4Hz,1H),5.41-5.22(m,4H),4.29-4.11(m,2H),3.95(d,J=13.2Hz,1H),3.81(d,J=13.6Hz,1H),3.51(t,J=7.7Hz,1H),2.73-2.26(m,11H),2.07-1.87(m,12H),1.66-1.48(m,4H)。
製備實例4063 (2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.9%；觀察質量：739.06；滯留時間：1.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.0%；觀察質量：739.06；滯留時間：1.48分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,2H),8.43(s,1H),7.52-7.40(m,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.91(t,J=4.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.27(s,2H),4.19(d,J=2.6Hz,2H),3.99- 3.87(m,1H),3.77(d,J=13.2Hz,1H),2.90(d,J=10.6Hz,1H),2.76-2.26(m,10H),2.06-1.79(m,11H),1.66-1.44(m,6H)。
製備實例4064 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：699.07；滯留時間：1.64分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度： 100.0%；觀察質量：699.08；滯留時間：1.56分鐘。
製備實例4065 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經120分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.9%；觀察質量：713.1；滯留時間：1.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.7%；觀察質量：713.1；滯留時間：1.56分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(d,J=1.8Hz,2H),8.40(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,2H),7.07(t,J=3.3Hz,2H),6.90(t,J=4.4Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.18(br.s.,1H),3.65(s,2H),2.76-2.26(m,10H),2.06-1.84(m,13H),1.65-1.43(m,5H),0.93(s,3H)。
製備實例4066 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟 乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.4%；觀察質量：729.12；滯留時間：1.47分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.2%；觀察質量：729.12；滯留時間：1.55分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,2H),8.40(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.91(t,J=4.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.74(s,2H),3.42(s,2H),2.75-2.33(m,12H),2.06-1.88(m,12H),1.65-1.49(m,5H)。
製備實例4067 (S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：812.12；滯留時間：1.72分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：812.1；滯留時間：1.72分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,2H),8.42(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.10-7.01(m,2H),6.91(t,J=4.4Hz,1H),5.31(s,2H),5.27(s,2H),4.21(br.s.,1H),3.86-3.70(m,2H),3.18(d,J=13.6Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.72-2.41(m,11H),2.06-1.88(m,9H),1.65-1.51(m,5H),1.36(s,9H)。
製備實例4068 (S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測；MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：93.5%；觀察質量：838.2；滯留時間：1.64分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：94.1%；觀察質量：838.19；滯留時間：1.7分鐘。
製備實例4069 (S)-3-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙 酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：712.15；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：712.15；滯留時間：1.24分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,J=13.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=4.4 Hz,2H),7.10-7.01(m,2H),6.91(t,J=4.6Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),3.79-3.61(m,2H),2.98-2.79(m,2H),2.73-2.27(m,8H),2.06-1.87(m,13H),1.64-1.46(m,5H)
製備實例4070 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.7%；觀察質量：738.21；滯留時間：1.32分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸 銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：738.14；滯留時間：1.45分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.07-8.92(m,2H),8.39(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,2H),7.07(d,J=3.3Hz,2H),6.91(t,J=4.4Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.67(d,J=6.2Hz,2H),3.07(d,J=4.8Hz,2H),2.96-2.28(m,11H),2.05-1.88(m,12H),1.67-1.47(m,5H)。
製備實例4079 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.1%；觀察質量：800.07；滯留時間：1.6分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.9%；觀察質量：800.09；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4080 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步 純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.55分鐘，ESI m/z 762.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.34分鐘，ESI m/z 762.1(M+H)。
製備實例4081 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例4081
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈；含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：790.05；滯留時間：1.56分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.4%；觀察質量：790.01；滯留時間：1.37分鐘。
製備實例4082 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.8%；觀察質量：776.14；滯留時間：1.35分鐘。
製備實例4083 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流 速：1.0mL/min。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.56分鐘，ESI m/z 792.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.31分鐘，ESI m/z 792.1(M+H)。
製備實例4084 5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10 mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.64分鐘，ESI m/z 776.2(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.33分鐘，ESI m/z 776.2(M+H)。
製備實例4085 5-((4-氯-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步 純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘37-53% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.7%；觀察質量：790.13；滯留時間：1.56分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：96.4%；觀察質量：790.13；滯留時間：1.4分鐘。
製備實例4086 (S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.2%；觀察質量：719.19；滯留時間：1.36分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.0%；觀察質量：719.16；滯留時間：1.55分鐘。
製備實例4087 (R)-5-((2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
實例4087
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.5%；觀察質量：681.2、341.21；滯留時間：1.26、1.33分鐘。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：96.5%；觀察質量：681.23；滯留時間：1.48分鐘。
製備實例4088 (R)-5-((2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.0%；觀察質量：695.17；滯留時間：1.52分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.5%；觀察質量：695.19；滯留時間：1.27分鐘。
製備實例4089 (R)-5-((2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧 基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.9%；觀察質量：711.14；滯留時間：1.41分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：711.13；滯留時間：1.37分鐘。
製備實例4090 (R)-5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧 基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.2%；觀察質量：695.17；滯留時間：1.42分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.6%；觀察質量：695.11；滯留時間：1.32分鐘。
製備實例4091 (S)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基) 丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.0%；觀察質量：709.15；滯留時間；1.34分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：709.13；滯留時間：1.37分鐘。
製備實例4100 (S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘18-58%，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.2%；觀察質量：757.12；滯留時間：1.5分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.6%；觀察質量：757.1；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4101 (S)-1-(3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘22-62% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.42分鐘，ESI m/z 753.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.45分鐘，ESI m/z 753.2(M+H)。
製備實例4102 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
製備實例4103 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。729.1
LC/MS(注射1條件)Rt=1.51分鐘，ESI m/z 729.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.38分鐘，ESI m/z 729.1(M+H)。
製備實例4104 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B；95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
LC/MS(注射1條件)Rt=1.51分鐘，ESI m/z 745.1(M+H)。
LC/MS(注射2條件)Rt=1.35分鐘，ESI m/z 745.1(M+H)。
製備實例4105 (R)-5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.3%；觀察質量：729.11；滯留時間：1.59分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B 下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.6%；觀察質量：729.13；滯留時間：1.38分鐘。
製備實例4106 (S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：95.4%；觀察質量：743.07；滯留時間：1.46分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟 乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：96.1%；觀察質量：743.13；滯留時間：1.39分鐘。
製備實例4107 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：93.7%；觀察質量：743.12；滯留時間：1.53分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：92.2%；觀察質量：743.12；滯留時間：1.42分鐘。
製備實例4108 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：95.5%；觀察質量：743.14；滯留時間：1.47分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.9%；觀察質量：743.1；滯留時間：1.38分鐘。
製備實例4109 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.2%；觀察質量：757.12、757.12；滯留時間：1.4、1.43分 鐘。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.6%；觀察質量：757.14；滯留時間：1.5分鐘。
製備實例4110 (R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結 果：純度：98.2%；觀察質量：711.09；滯留時間：1.37分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：711.09、711.09、711.09；滯留時間：1.41分鐘。
製備實例4111 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(2-羥基乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘5-45% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水； 梯度：經20分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.1%；觀察質量：773.11；滯留時間：1.38分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.4%；觀察質量：773.13；滯留時間：1.34分鐘。
製備實例4112 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移 動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：90.5%；觀察質量：759.09；滯留時間：2.16分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：92.0%；觀察質量：759.09；滯留時間：1.54分鐘。
製備實例4113 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘50-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.9%；觀察質量：749.05；滯留時間：2.33分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.6%；觀察質量：749.06；滯留時間：1.46分鐘。
製備實例4114 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：91.0%；觀察質量：749.06；滯留時間：2.31分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：94.9%；觀察質量：749.06；滯留時間：1.49分鐘。
製備實例4115 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥 基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：90.3%；觀察質量：763.04；滯留時間：2.14分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：91.3%；觀察質量：763.04；滯留時間：1.49分鐘。
製備實例4116 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.8%；觀察質量：721.07；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：96.4%；觀察質量：721.09；滯留時間：2.19分鐘。
製備實例4117 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]- 3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：95.5%；觀察質量：735.07；滯留時間：1.47分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：91.0%；觀察質量：735.06；滯留時間：2.2分鐘。
製備實例4118 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為94%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.0%；觀察質量：751.04；滯留時間：1.44分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純 度：93.6%；觀察質量：751.1；滯留時間：2.19分鐘。
製備實例4119 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.3%；觀察質量：749；滯留時間：1.48分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保 持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：94.6%；觀察質量：749.04；滯留時間：2.07分鐘。
製備實例4120 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經24分鐘47-87% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘 0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：86.1%；觀察質量：735.08；滯留時間：1.47分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：735.04；滯留時間：2.31分鐘。
製備實例4121 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95 乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘45-85% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.7%；觀察質量：765.04；滯留時間：1.46分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.1%；觀察質量：765.06；滯留時間：2.25分鐘。
製備實例4122 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.0%；觀察質量：701.12；滯留時間：1.36分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：94.6%；觀察質量：701.13；滯留時間：1.3分鐘。
製備實例4123 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸
實例4123
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.0%；觀察質量：729.08；滯留時間：1.36分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.1%；觀察質量：729.09；滯留時間：1.33分鐘。
製備實例4124 (R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.4%；觀察質量：711.07；滯留時間：1.36分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：92.7%；觀察質量：711.07；滯留時間：1.37分鐘。
製備實例4125 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘18-58% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.7%；觀察質量：731.14；滯留時間：1.42分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.8%；觀察質量：731.13；滯留時間：1.44分鐘。
製備實例4126 (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2- 甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：90.8%；觀察質量：739.09；滯留時間：1.4分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：89.0%；觀察質量：739.09；滯留時間：1.38分鐘。
製備實例4127 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基 吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：88.5%；觀察質量：715.08；滯留時間：1.46分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.2%；觀察質量：715.14；滯留時間：1.3分鐘。注射3條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3.5分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射3結果：純度：91.7%；觀察質量：715.11；滯留時間：2.98分鐘。
製備實例4128 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.7%；觀察質量：729.09,729.09,729.09；滯留時間：1.34, 1.4,1.43分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：96.0%；觀察質量：729.13；滯留時間：1.33分鐘。
製備實例4129 (R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下 保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：90.4%；觀察質量：725.09；滯留時間：1.54分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：90.8%；觀察質量：725.12；滯留時間：1.37分鐘。
製備實例4130 N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-絲胺酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流 速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.2%；觀察質量：729.08,729.08；滯留時間：1.36,1.39分鐘。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.2%；觀察質量：729.09；滯留時間：1.31分鐘。
製備實例4131 (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用兩次LCMS測定純度。注射1：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm；移動相A：5：95 ACN：含10mM NH4OAc之H2O；移動相B：95：5 ACN：含10mM NH4OAc之H2O；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min。注射2：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7-μm；移動相A：5：95 MeOH：含10mM NH4OAc之H2O；移動相B：95：5 MeOH：含10mM NH4OAc之H2O；溫度：50℃；梯度：經3.5分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min。
LCMS(注射1條件)Rt=1.46分鐘，ESI m/z 715.1(M+H)。
LCMS(注射2條件)Rt=1.39分鐘，ESI m/z 715.1(M+H)。
製備實例4132 N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-丙胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之 水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：713.1；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：713.07；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4133 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)丁酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經28分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.8%；觀察質量：727.1；滯留時間：1.53分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.2%；觀察質量：727.11；滯留時間：1.44分鐘。
製備實例4134 (R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘18-58% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：93.0%；觀察質量：725.11；滯留時間：1.61分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：89.8%；觀察質量：725.08；滯留時間：1.47分鐘。
製備實例4135 N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件： 管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.2%；觀察質量：743.11；滯留時間：1.4分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.4%；觀察質量：743.09；滯留時間：1.42分鐘。
製備實例4136 N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-絲胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條 件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.1%；觀察質量：729.05；滯留時間：1.44分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.9%；觀察質量：729.04；滯留時間：1.41分鐘。
製備實例4137 5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)乙基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
在60℃下攪拌(R)-5-((2-乙醯基-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25.6mg，0.04mmol)、2-胺基丙烷-1,3-二醇(14.58mg，0.160mmol)、乙酸(0.016mL，0.280mmol)於MeOH(4mL)及氰基硼氫化鈉(1M THF溶 液)(0.160mL，0.160mmol)中之混合物3天。移除溶劑後，經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.5mg。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：715.09；滯留時間：1.6分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.1%；觀察質量：715.07；滯留時間：1.42分鐘。
製備實例4138
(2S,4R)-1-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：755.11；滯留時間：1.47分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.8%；觀察質量：755.08；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4139 N-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-L-絲 胺酸
在60℃下攪拌(R)-5-((2-乙醯基-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(25.6mg，0.04mmol)、(S)-2-胺基-3-羥基丙酸(16.81mg，0.160mmol)、乙酸(0.016mL，0.280mmol)及氰基硼氫化鈉(1M THF溶液)(0.160mL，0.160mmol)於MeOH(4mL)中之混合物3天。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加0.02mL甲醛之水溶液，隨後攪拌16小時。濃縮後，經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.1%；觀察質量：743.09；滯留時間：1.51分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：743.09；滯留時間：1.46分鐘。
製備實例4140 5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)乙基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經23分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘14-54% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析 型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：729.13；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：729.13；滯留時間：1.66分鐘。
製備實例4141 (1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-L-絲胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.5%；觀察質量：729.08；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.0%；觀察質量：729.08,729.08；滯留時間：1.42分鐘。
製備實例4147 (R)-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)甘胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘13-53% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.3%；觀察質量：685.07；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：94.1%；觀察質量：685.08；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4148 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-蘇胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘13-53% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈；含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.0%；觀察質量：729.06；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.7%；觀察質量：729.08；滯留時間：1.43分鐘。
製備實例4149 (R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘14-54% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：699.07；滯留時間：1.46分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：699.08；滯留時間：1.44分鐘。
製備實例4150 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-纈胺酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘14-54% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.6%；觀察質量：727.11；滯留時間：1.49分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：95.0%；觀察質量：727.1；滯留時間：1.5分鐘。
製備實例4151 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)己酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經22分鐘14-54% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含 0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：741.15；滯留時間：1.56分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：741.12；滯留時間：1.58分鐘。
製備實例4152 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-苯基丙胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：94.1%；觀察質量：775.06；滯留時間：1.58分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.8%；觀察質量：775.06；滯留時間：1.6分鐘。
製備實例4153 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-白胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：96.0%；觀察質量：741.11；滯留時間：1.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果；純度：96.7%；觀察質量：741.12；滯留時間：1.56分鐘。
製備實例4154 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)戊酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：727.16；滯留時間：1.52分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：727.11；滯留時間：1.52分鐘。
製備實例4155 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)戊-4-烯酸
移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-50% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度： 50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：725.09,725.09；滯留時間：1.45,1.49分鐘。注射2條件：管柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：725.12；滯留時間：1.47分鐘。
製備實例4156 (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-苯基乙酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：761.12；滯留時間：1.56分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.3%；觀察質量：761.11；滯留時間：1.59分鐘。
製備實例4157 (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-酪胺酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘12-52% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動 相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：92.3%；觀察質量：791.25；滯留時間：1.49分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：91.2%；觀察質量：791.14；滯留時間：1.48分鐘。
實例4501：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為14.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A： 5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.1%；觀察質量：742.99；滯留時間：1.79分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.1%；觀察質量：742.99；滯留時間：1.94分鐘。
實例4502：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為19.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A： 5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：773；滯留時間：1.93分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.3%；觀察質量：772.98；滯留時間：1.75分鐘。
實例4503：(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A： 5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：780.98；滯留時間：1.87分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.4%；觀察質量：780.95；滯留時間：1.87分鐘。
實例4504：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.5mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A： 5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.0%；觀察質量：756.99；滯留時間：1.8分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.0%；觀察質量：756.99；滯留時間：1.96分鐘。
實例4505：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管 柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：703.12；滯留時間：1.88分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.2%；觀察質量：703.13；滯留時間：1.73分鐘。
實例4506：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘28-68% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為17.3mg，且其藉由LCMS分析獲 得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：717.16；滯留時間：1.72分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：717.24；滯留時間：1.62分鐘。
實例4507：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘22-62% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：733.1；滯留時間：1.72分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：733.12；滯留時間：1.85分鐘。
實例4508：(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘28-68% B，隨 後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.9mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：741.12；滯留時間：1.68分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：99.5%；觀察質量：741.16；滯留時間：1.74分鐘。
實例4509：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移 動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：711.12；滯留時間：1.53分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：711.08；滯留時間：1.62分鐘。
實例4510：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：725.11；滯留時間：1.63分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：725.3；滯留時間：1.56分鐘。
實例4511：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘22-62% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為10.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：741.07；滯留時間：1.76分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：97.7%；觀察質量：741.09；滯留時間：1.64分鐘。
實例4512：(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經19分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為13.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為92%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：97.0%；觀察質量：749.1；滯留時間：1.63分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：91.5%；觀察質量：749.34；滯留時間：1.62分鐘。
實例4513：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙 烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為19.4mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.7%；觀察質量：703.14；滯留時間：1.86分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：703.1；滯留時間：1.73分鐘。
實例4514：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2- 甲基丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為22.2mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：717.13；滯留時間：1.87分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：717.13；滯留時間：1.77分鐘。
實例4515：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2- (羥基甲基)丙烷-1,3-二醇
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘20-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為19.1mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：99.3%；觀察質量：733.11；滯留時間：1.83分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：733.1；滯留時間：1.71分鐘。
實例4516：(S)-1-(5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶 -2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經15分鐘25-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為17.7mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：741.12；滯留時間：1.82分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：741.09；滯留時間：1.85分鐘。
實例4517：(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸
對於步驟1至步驟6中所製備之以下中間物，於配備有Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm管柱之Nexera X2 LC-30AD液體層析上使用SPD-20AV prominence UV-Vis偵測器在220nm之偵測器波長下記錄LC資料。溶離條件使用0.8mL/min之流速，100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B之梯度，1.5分鐘之梯度時間，0.5分鐘之保持時間及2分鐘之分析時間，其中溶劑一種為H2O/0.05%三氟乙酸且溶劑B為乙腈/0.05%三氟乙酸。MS資料使用Shimadzu LCMS 2020 ESI電離方法測定。
步驟1：製備4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下向亞硝酸第三丁酯(555μl，4.20mmol)及溴化銅(1.12g，5.04mmol)於乙腈(28ml)中之混合物中逐滴添加4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(923mg，4.28mmol)於乙腈(28mL)中之溶液。隨後在65℃下攪拌反應物1小時。隨後濃縮反應物，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，得到經分離4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g，3.58mmol，85%產率)，其與以下一致：LCMS(M+H)=278.80、280.80，滯留時間=1.229分鐘，及NMR：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.90(s,1H),7.24(s,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟2：製備5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯
在N2下將4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(950mg，3.40mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(683mg，5.10mmol)、PdCl2(dppf)(124mg，0.170mmol)及許尼希氏鹼(594μl，3.40mmol)於二噁烷(34ml)中組合且在90℃下攪拌隔夜。濃縮反應物，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，0-30% EtOAc/己烷梯度，經10CV)純化，得到呈白色固體狀之5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(480mg，2.118mmol，62.3%產率)，其與以下一致：LCMS：M+H=226.95，滯留時間=1.225分鐘，及NMR：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.83(s,1H),7.13(s,1H),5.83(dd,J=17.5,0.8Hz,1H),5.51(dd,J=11.0,0.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟3：製備(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下在N2下將1-溴-3-碘-2-甲基苯(616mg，2.07mmol)、5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(470mg，2.07mmol)、Pd(Oac)2(47mg，0.21mmol)、三鄰甲苯基膦(126mg，0.415mmol)、許尼希氏鹼(724μl，4.15mmol)、氯化四丁銨(576mg，2.07mmol)組合於乙腈(21ml)中且升溫至70℃。攪拌反應物6小時，隨後濃縮，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，0-50% EtOAc/己烷梯度，經10CV)純化，得到呈黃色固體狀之(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(550mg，67%產率)，其與以下一致：LCMS：M+H=396.80，滯留 時間=1.625分鐘，及NMR：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.88(s,1H),7.55(t,J=8.1Hz,2H),7.37-7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.11(t,J=7.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),2.54(s,3H)。
步驟4：製備(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇
在-78℃下將1M LAH之THF溶液(1.26ml，1.26mmol)添加至(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，1.26mmol)於THF(12mL)中之攪拌溶液中。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。隨後用EtOAc稀釋混合物且用飽和羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)溶液洗滌。濃縮有機相，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，得到(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(398mg，1.083mmol，86%產率)，其與以下一致：NMR：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=5.0Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.16-7.06(m,2H),4.71-4.65(m,2H),3.95(s,3H),2.53(s,2H),2.46(s,1H)。LCMS滯留時間=1.489分鐘。
步驟5：製備(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛
在室溫下將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(505mg，1.19mmol)添加至(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(398mg，1.08mmol)於DCM(11mL)中之攪拌溶液中。攪拌反應物1小 時。隨後濃縮反應物，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，得到(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(298mg，0.815mmol，75%產率)，其與以下一致：LCMS：M+H=364.85,366.80，滯留時間=1.145分鐘，及NMR：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 10.40(d,J=3.0Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.63(m,0.5H),7.56(dd,J=10.3,7.8Hz,1.5H),7.44-7.38(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),4.02(d,J=1.6Hz,3H),2.55(s,2H),2.48(s,1H)。
步驟6：製備(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯
在室溫下將(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(161mg，0.896mmol)添加至(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(298mg，0.815mmol)於DCM(16ml)及乙酸(49μl，0.86mmol)中之攪拌溶液中。攪拌反應物隔夜。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(432mg，2.037mmol)。攪拌反應物3小時。隨後用EtOAc稀釋混合物且用飽和NaHCO3及飽和NaCl水溶液洗滌。濃縮有機相，吸附於矽藻土(Celite®)上且矽膠(Biotage，EtOAc/己烷梯度)純化，得到(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(190mg，0.386mmol，47.3%產率)，其與以下一致：LCMS：M+H=492.00、494.00，滯留時間=1.260分鐘。
步驟7：製備實例4517：(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶- 2-甲酸
將(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(33mg，0.091mmol)、(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(45mg，0.091mmol)、tBuXPhos Pd G3預催化劑(7.3mg，0.0091mmol)、磷酸三鉀(39mg，0.18mmol)於THF(1ml)及水(.2mL)中組合且在60℃下攪拌。攪拌反應物隔夜。濃縮反應物且溶解於MeOH(1.5mL)中，添加1M NaOH水溶液(.5mL)且在60℃下攪拌反應物直至藉由LCMS監測水解完全為止。粗物質經由製備型LC/MS用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.7mg(6.4%產率)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為93%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。滯留時間：1.594分鐘，M+H=633.1.注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含 0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。滯留時間1.591分鐘，M+H=633.2.於氘化DMSO中採集質子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),4.19(br s,1H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),3.87(s,3H )3.72(br d,J=16.1Hz,1H),3.58(d,J=14.7Hz,1H),2.71(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.56(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.34(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.23(br s,1H),2.10(s,3H),2.0-1.91(m,3H),1.89(s,3H),1.87(s,3H),1.76(br s,2H),1.58-1.47(m,4H)。
實例4518：(S)-1-(5-氯-4-(2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸
在N2層下將(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.062mmol)溶解於乙酸乙酯(2mL)及MeOH(2mL)中。添加Pd-C(6.58mg，6.18μmol)且用N2沖洗燒瓶，隨後經由氣球置放在H2層下。攪拌反應物2小時。LCMS指示反應完成。使N2鼓泡通過反應混合物，繼而經由矽藻土(Celite®)過濾且在真空下濃縮。粗物質不經進一步純化即運至下一步驟。將LiOH(2.434mg，0.102mmol)於水(0.5mL)中 之溶液添加至以上粗物質於MeOH(0.5mL)中之溶液中。在50℃下攪拌反應物6小時。濃縮後，經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.3%；觀察質量：635.13；滯留時間：1.54分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：635.15、635.15；滯留時間：1.5、1.56分鐘。
實例4519：(S)-1-(5-氯-4-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌啶-2-甲酸
中間物製備：以4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與3-溴-2-甲基苯甲酸標準HATU之間醯胺偶合起始，獲得4-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。隨後用NCS氯化，得到4-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯。隨後進行標準美由奈硼基化(Miyura borylation)，得到5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺基)苯甲酸甲酯，藉助於鈴木交叉偶合(Suzuki cross-coupling)與(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇偶合，得到(R)-5-氯-4-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。隨後使其水解，得到(R)-5-氯-4-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸。
最終步驟：在室溫下將二異丙基乙胺(24μl，0.14mmol)添加至(R)-5-氯-4-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg，0.045mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(16mg，0.090mmol)及HATU(26mg，0.068mmol)於DMF(0.5ml)中之攪拌溶液中。攪拌反應物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於2mL MeOH中且添加0.5mL 1N NaOH。在70℃下攪拌混合物1小時。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘7-47% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由 離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.7mg(12%產率)，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。滯留時間=1.278,M+H=664.0。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。滯留時間=1.527,M+H=664.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.92(br d,J=10.6Hz,0.5H),7.56(br d,J=7.7Hz,1H),7.48(br s,1H),7.37(br t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.13(m,3H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),5.19(br s,0.5H),4.44(br s,1H),4.16-4.06(m,2H),3.82(br s,2H),3.32(br s,1H),2.54(s,10H),2.22-2.14(m,3H),2.11(br s,3H),1.90(s,4H),1.71-1.56(m,3H),1.38(br s,1H),1.35-1.21(m,2H)。
實例4520至實例4522根據以下流程製備。
實例4520：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
步驟1. 密封含有5-氯-2-羥基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(2.500g，6.21mmol)、碳酸銫(2.427g，7.45mmol)及1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.414g，6.83mmol)於DMF(40mL)中之混合物的容器且在室溫下攪拌隔夜。取出等分試樣以進行LCMS分析，表明反應完成，其中發現所要M+1。用水(450mL)稀釋混合物且用EtOAc(100mL)萃取。用水及鹽水洗滌經分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。用己烷濕磨殘餘固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(2.76g，5.22mmol，84%產率)且不經進一步純化即用於下一偶合反應。LC/MS： 529.10(M+H)，滯留時間：1.70分鐘(LC/MS條件A-1：注射體積=3μL，起始B%=2，最終B%=98，梯度時間=1.5分鐘，流速0.8ml/min，波長=220，溶劑對=水/乙腈/TFA，溶劑A=100%水/0.05% TFA，溶劑B=100%乙腈/0.05% TFA，管柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U,MW1=200+，烘箱溫度=40)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.35(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.86-6.77(m,1H),6.50(s,1H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),2.58(s,3H),1.39(s,12H)。
步驟2. 密封5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(212mg，0.401mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(127mg，0.481mmol)、第2代XPhos預催化劑(31.5mg，0.040mmol)及磷酸三鉀(170mg，0.802mmol)於THF(3mL)及水(0.750mL)中之混合物且在80℃下在油浴中加熱6小時。冷卻混合物至室溫且經由矽藻土(Celite®)床過濾。使濾液分配於水(10mL)與EtOAc(10ml)之間。用鹽水洗滌經分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物(300mg)溶解於DCM中且藉由急驟管柱層析(40g矽膠柱)用梯度10%~40% EtOAc-己烷溶離純化，得到呈無色玻璃狀之所要產物5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲醛(181mg，0.309mmol，77%產率)。LC/MS：585.10(M+H)，滯留時間：1.73分鐘(LC/MS條件A-1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.37(s,1H),7.93(s,1H),7.44(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.14(m,3H),6.98(dd,J=7.8,2.3Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.80-6.74(m,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.17(s, 2H),4.25-4.12(m,2H),3.82(t,J=6.4Hz,2H),2.38-2.26(m,2H),2.10(s,3H),1.93(s,3H)。
步驟3. 在80℃下加熱5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲醛(175mg，0.299mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇HCl(48.0mg，0.389mmol)、碳酸鉀(62.0mg，0.448mmol)及碘化鈉(44.8mg，0.299mmol)於DMF(4mL)中之混合物8小時。冷卻反應混合物至室溫，倒入1.5M K3PO4中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色玻璃狀之所要產物(103mg，54%產率)。LC/MS：636.10(M+H)，滯留時間：1.30分鐘(LC/MS條件A-1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.37(s,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.24-7.13(m,2H),6.98(dd,J=7.7,2.1Hz,2H),6.91-6.80(m,2H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.16(s,2H),4.44(br.s.,1H),4.19-4.06(m,3H),3.17-3.08(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.75-2.45(b,2H),2.33-2.21(m,2H),2.18-2.11(m,2H),2.09(s,3H),1.92(s,3H)。
步驟4. 向2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(16.53mg，0.157mmol)及(R)-5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(50mg，0.079mmol)於DCE(0.5mL)及乙醇(0.500mL)中之溶液中添加乙酸(9.00μl，0.157mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(7.41mg，0.118mmol)。攪拌反應混合物隔夜。LC/MS表明形成所要產物。在真空中蒸發反應物，將殘餘物溶解於DMF中且經由製備型LC/MS用以下條件 純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物。產物產量為40.1mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為98%。LC/MS：725.0(M+H)，滯留時間：1.795分鐘，於乙酸銨中，及1.536分鐘，於TFA中(使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.29-7.12(m,5H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.24(s,4H),4.20(br.s.,1H),4.13-4.02(m,2H),3.68(s,2H),2.75-2.71(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.47-2.45(m,1H),2.36(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.94-1.88(m,5H),1.87-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.60-1.50(m,1H),0.95(s,3H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-109.58(s,2F)。
實例4521：(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
向(S)-哌啶-2-甲酸(10.15mg，0.079mmol)及(R)-5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(50mg，0.079mmol)於DCE(0.5mL)及乙醇(0.500mL)中之乳狀混合物中添加乙酸(9.00μl，0.157mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(7.41mg，0.118mmol)。攪拌反應混合物隔夜。LC/MS表明形成所要產物。在真空中蒸發反應物，將殘餘物溶解於DMF中且經由製備型LC/MS用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物。產物產量為20.3mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。LC/MS：749.0(M+H)，滯留時間：1.639分鐘，於TFA中(使用兩次LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵 測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.23-7.12(m,4H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),5.24(s2H),5.23(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.13-3.99(m,3H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),3.61(d,J=13.9Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.47(d,J=7.3Hz,1H),2.37(dd,J=9.7,3.5Hz,1H),2.33-2.24(m,1H),2.04(s,3H),2.02-1.88(m,4H),1.83(s,3H),1.78(br.s.,2H),1.61-1.35(m,4H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-109.54(s,2F)。
實例4522：(R)-1-(3-((3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
實例4522自實例4521之反應混合物分離。粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產 量為7.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為94%。LC/MS：638.0(M+H)，滯留時間：2.111分鐘，於乙酸銨中，及1.950分鐘，於TFA中(使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，在220nm下)。
中間物：5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(A)及3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(B)
在室溫下將NCS(1.177g，8.81mmol)添加至4-羥基-2-甲基苯甲醛(1g，7.34mmol)於DCM(24.48ml)及乙腈(12.24ml)中之攪拌溶液中歷時16小時。在真空下移除溶劑且藉由急驟矽膠層析使用DCM純化粗殘餘物。收集產物溶離份且在真空下移除溶劑，得到未分離之區位異構體5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(A)與3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(B)(923mg，74%產率)之混合物。LCMS(M+H)=171.03,172.94。
中間物：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(334μl，1.612mmol)於THF(3053μl)中之溶液逐滴添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)甲醇(364mg，1.465mmol)、區位異構體5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛與3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛之混合物(250mg，1.465mmol)及三苯基膦(423mg，1.612mmol)於THF(6106μl)中之溶液中。使所得黃色溶液升溫至室溫且攪拌16小時。在真空下移除溶劑。藉由矽膠層析使用5-50% EtOAc/Hex純化粗物質。收集產物溶離份且在真空下移除溶劑，得到：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)。隨後藉由SFC層析分離區位異構體。
SFC層析之實驗細節：
管柱：ChiralCel OD-H，30×250mm，5μm
移動相：15% MeOH/85% CO2
壓力：150巴
溫度：35℃
流速：80mL/min
UV：220nm
注射：0.5mL(~30mg/mL，於MeOH：CHCl3中，1：1)
溶離份收集：斜率及水準-
峰1窗：6.00'-8.00'
峰2窗：7.50'-9.50'
在真空下濃縮峰1及峰2。藉由SFC條件下形成之NMR，峰1對應於5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)之縮醛。藉由將峰1溶解於2mL DCM中且添加1mL水及1mL TFA再形成醛。攪拌混合物30分鐘。收集有機層且用碳酸氫鹽及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(70mg，12%產率)。LCMS(M+H)=400.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.64(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.32(s,1H),7.23(t,J=7.4Hz,1H),5.30(s,2H),2.63(s,3H),1.31(s,11H)。對於峰2遵循相同程序，得到3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)(100mg，17%產率)。LCMS(M+H)=400.97。
實例4523及實例4524以類似於上述之方式製備。
實例4523：(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，隨 後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。該物質經由製備型LC/MS用如下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為40.8mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為99%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：98.7%；觀察質量：621.1；滯留時間：1.49分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：98.8%；觀察質量：621.09；滯留時間：1.39分鐘。
實例4524：(S)-1-(3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸
粗物質經由製備型LC/MS用如下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥。產物產量為24.6mg，且其藉由LCMS分析獲得之估算純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射1結果：純度：100.0%；觀察質量：621.16；滯留時間：1.48分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；移動相B：95：5乙腈：含0.1%三氟乙酸之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1mL/min；偵測：MS及UV(220nm)。注射2結果：純度：100.0%；觀察質量：621.16；滯留時間：1.55分鐘。
生物分析
使用PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析研究式(I)化合物結合於PD-L1之能力。
均勻時差式螢光(HTRF)結合分析.
PD-1與PD-L1之相互作用可使用兩種蛋白質之胞外域的經純化可溶製劑評定。PD-1及PD-L1蛋白胞外域表示為與偵測標記物之融合蛋白，對於PD-1，標記物為免疫球蛋白之Fc部分(PD-1-Ig)，且對於PD-L1，其為6 組胺酸基元(PD-L1-His)。所有結合研究均在由dPBS組成的補充有0.1%(w/v)牛血清白蛋白及0.05%(v/v)Tween-20之HTRF分析緩衝液中進行。對於h/PD-L1-His結合分析，將抑制劑與PD-L1-His(最終10nM)一起在4μl分析緩衝液中預培育15分鐘，繼而添加含PD-1-Ig(最終20nM)之1μl分析緩衝液且進一步培育15分鐘。使用銪穴狀配位體標記之抗Ig(最終1nM)及別藻藍蛋白(APC)標記之抗-His(最終20nM)達成HTRF偵測。用HTRF偵測緩衝液稀釋抗體且將5μl施配於結合反應頂部。使反應混合物平衡30分鐘且使用EnVision螢光計獲得所得信號(665nm/620nm之比率)。在人類蛋白PD-1-Ig/PD-L2-His(分別20及5nM)與CD80-His/PD-L1-Ig(分別100及10nM)之間確立其他結合分析。
重組蛋白：使具有免疫球蛋白G(Ig)抗原決定基標記物之C端人類Fc域的人類PD-1(25-167)[hPD-1(25-167)-3S-IG]及具有C端His抗原決定基標記物之人類PD-L1(18-239)[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]表現於HEK293T細胞中且藉由蛋白A親和層析及尺寸排阻層析依序純化。人類PD-L2-His及CD80-His經由市售來源獲得。
重組人類PD-1-Ig之序列
hPD1(25-167)-3S-IG (SEQ ID NO：1)
重組人類PD-L1-His之序列
hPDL1(18-239)-TVMV-His (SEQ ID NO：2)
下表列出PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析中所量測之本發明之代表性實例的IC50值。範圍如下：A=0.21nM-10nM；B=10.01nM-100nM；C=100.01nM-2.0μM；且D=2.01μM-10μM。
式(I)化合物具有作為PD-1/PD-L1相互作用之抑制劑的活性，因此可用於治療與PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或缺陷。經由抑制PD-1/PD-L1相互作用，本發明化合物可用於治療感染性疾病，諸如HIV、敗血性休克、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或D型肝炎及癌症。
<110> 美商必治妥美雅史谷比公司
<120> 作為免疫調節劑之化合物
<130> 12492
<151> 2015-10-15
<150> US 62/242,072
<151> 2016-10-11
<150> US 15/290,167
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；Z為氫、-CH3或-OR1；其中R1係選自氫、C3-C6烯基、鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；n為1、2、3或4；X係選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、視情況經一或兩個鹵基取代之C3-C6環烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、- C(O)N(CH3)2、、、、嗎啉 基、四氫哌喃基、視情況經羥基取代之吡咯啶酮基，及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基；Rg係選自氫及C1-C4烷基；以及Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧 基羰基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一 個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯、四氫哌喃及， 其中q為0、1、2、3或4，且其中t、z及Rz如下定義；A係選自-CH2O-、-OCH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-C(O)NH-及-NHC(O)-，其中各基團經繪製以其左側連接於R2且其右側連接於苯基環；R2係選自 及；其中 Rm係選自氫、C1-C3烷基、-C≡C-Ph、鹵基、鹵基C1-C3烷基及 Rn係選自氫、C1-C3烷基、鹵基、鹵基C1-C3烷基及； Y係選自氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及鹵基；R5係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基、鹵基C1-C3烷基及 RL係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C3烷基；R6及R50係選自氫、-(CH2)NRcRd、-C(O)NRcRd、- NHC(O)(CH2)tNRcRd、-O-(CH2)nC(O)NRcRd、-O-(CH2)nNRcRd、C1-C6烷氧基視情況經一或兩個額外羥基取代之羥基C1-C6烷氧基、 n為1、2、3或4；t為0、1、2、3或4； w為1、2、3或4，限制條件為當Z為H、-CH3或-OCH3時，w為3或4；z為1、2或3；R80為氫或C1-C3烷基；各Rz獨立地選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基羰基、醯胺基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基、二(C1-C4烷基)胺基、鹵基、鹵基C1-C4烷氧基、鹵基C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、嗎啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、側氧基(oxo)、苯基及苯基C1-C4烷基，其中該苯基及該苯基C1-C4烷基之苯基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基及鹵基之基團取代；Rc及Rd獨立地選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基羰基、雜環基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基羰基、羥基C1-C6烷基及羥基C1-C4烷基羰基，其中該醯胺基C1-C4烷基、該胺基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、該雜環基C1-C4烷基及該雜環基C1-C4烷基羰基之烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；其中該羥基C1-C4烷基及該羥基C1-C4烷基羰基之烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基之芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基之環烷基部分及該雜環基C1-C4烷基 及該雜環基C1-C4烷基羰基之雜環基部分各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵基之基團取代； Re及Rf與其所連接之原子一起形成選自嗎啉及之環； Q係選自S、S(O)2、O及NRp；其中Rp係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基C1-C4烷基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)胺基C1-C3烷基、羥基C1-C4烷基、吡啶基及視情況經甲氧基取代之苯基；限制條件為R5、R6、R6及R50中之一者不為氫；以及 R7為氫或；其中n、z、t及Rz如以上在R6中所定義；限制 條件為RL及R7中之一者不為氫；各R3獨立地選自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C4烷基；以及R4係選自-(CH2)pCHO、-(CH2)pCO2H、-(CH2)nOH、-C(O)NR100R101、-CH(CH3)NRqR8及-(CH2)nNRqR8；其中R100及R101係選自氫、C1-C6烷基及視情況經另一羥基取代之羥基(C1-C6烷基)；或R100及R101與其所連接之氮原子一起形成視情況經羧基取代之六員環；p為0、1、2或3；n為1、2、3或4；Rq係選自氫、C1-C4烷基、苯甲基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷基、鹵基C1-C4烷基、視情況經第二羥基取代之羥基C1-C6烷基及視情況經 氰基取代之吡啶基(C1-C3烷基)；以及R8係選自氫、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羥基C1-C6烷基，其中該羧基C1-C6烷基及該羥基C1-C6烷基之烷基部分視情況經一個羥基或苯基取代，其中該苯基視情 況進一步經羥基取代；、、、 Rw為-CONH2，R9係選自氫、苯甲基及甲基；各R9'獨立地選自氫及C1-C3烷基；R10係選自氫、C1-C3烷基及苯甲基；R11係選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；以及R60係選自氫、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基，或R8及Rq與其所連接之氮原子一起形成選自以下之環： 及；其中 s為0、1或2；z為1、2或3；Q'係選自CHR13"、S、O、NH、NC(O)OC1-C6烷基、N(CH2)2OH 及NCH3；R12及R12'獨立地選自氫、-CO2H、羥基C1-C4烷基、側氧基及-C(O)NHSO2R16；R13及R13'獨立地選自氫、羥基C1-C4烷基、側氧基及-CO2H；R13"係選自羥基C1-C3烷基及-CO2H；各R14獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、鹵基、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRc'Rd'及苯氧基羰基，其中該苯基視情況經硝基取代，其中Rc'及Rd'獨立地選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；以及R16係選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲基胺基，及經甲基取代之咪唑基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z為-OR1；其中R1係選自氫、C3-C6烯基；鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；n為1、2、3或4；X係選自-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、視情況經一或兩個鹵基取代之C3-C6環烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、- C(O)N(CH3)2、、、、嗎啉 基、四氫哌喃基、視情況經羥基取代之吡咯啶酮基，及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥 基及C1-C4烷氧基羰基；Rg係選自氫及C1-C4烷基；以及Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯及四氫哌喃，其中q為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1且R3為鹵基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為-CH2O-。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-(CH2)nAr，其中n為1且Ar為視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之吡啶基：C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、氰基及鹵基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y及R5獨立地選自-CH3及鹵基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R50中之一 者為氫且另一者係選自-O-(CH2)nNRcRd及。
  9. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為
  10. 一種式(II)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0、1或2；R1係選自氫、鹵基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、-(CH2)nX及- (CH2)nAr；其中n為1、2、3或4；X係選自氫、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、C3-C6環烷 基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、、、嗎 啉基、四氫哌喃基、視情況經羥基取代之吡咯啶酮基，及視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羥基及C1-C4烷氧基羰基，Rg係選自氫及C1-C4烷基；Ar係選自苯并二噁烷基、吲唑基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各環視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺醯基、醯胺基、醯胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲醯基、鹵基、鹵基C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷氧基、硝基、視情況經一個氰基取代之苯基、視情況經一個鹵基取代之苯氧基、苯基羰基、吡咯及四氫哌喃，其中q為0、1、2、3或4；R2係選自 及；其中 Rm及Rn係選自氫、C1-C3烷基、鹵基及鹵基C1-C3烷基； Y係選自氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及鹵基；R5及RL係選自氫、C1-C3烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C3烷基；R6係選自氫、-O-(CH2)nNRcRd、 ；其中 n為1、2、3或4；t為0、1、2或3；z為1、2或3；各Rz獨立地選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基羰基、醯胺基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基、二(C1-C4烷基)胺基、鹵基、鹵基C1-C4烷氧基、鹵基C1-C4烷基、羥基、羥基C1-C4烷基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、苯基及苯基C1-C4烷基；Rc及Rd獨立地選自氫、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10環烷基、(C3-C10環烷基)C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基羰基、雜芳基C1-C4烷基及羥基C1-C4烷基；其中該醯胺基C1-C4烷基、該胺基C1-C4烷基、該芳基C1-C4烷基、該(C3-C10環烷基)C1- C4烷基及該雜芳基C1-C4烷基之烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；其中該羥基C1-C4烷基之烷基部分視情況經一個或兩個獨立地選自羧基及羥基之基團取代；且其中該芳基C1-C4烷基之芳基部分、該C3-C10環烷基、該(C3-C10環烷基)C1-C4烷基之環烷基部分及該雜芳基C1-C4烷基之雜芳基部分各視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及鹵基之基團取代； Re及Rf與其所連接之原子一起形成選自嗎啉及之環； Q係選自S、O及NRp；其中Rp係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基醯胺基C1-C4烷基、C1-C4烷基胺基C1-C4烷基、醯胺基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)醯胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)胺基C1-C3烷基、羥基C1-C4烷基、吡啶基，及視情況經甲氧基取代之苯基；限制條件為R5及R6中之一者不為氫；以及 R7為氫或；其中n、z、t及Rz如以上R6中所定義；限制條 件為RL及R7中之一者不為氫；各R3獨立地選自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、鹵基及鹵基C1-C4烷基；以及R4係選自-(CH2)pCHO、-(CH2)nOH及-(CH2)nNRqR8，其中p為0、1、2或3；n為1、2、3或4；Rq係選自氫、C1-C4烷基及苯甲基；以及 R8係選自 其中Rw為-CO2H或-CONH2，R9係選自氫、苯甲基及甲基；各R9'獨立地選自氫及甲基；R10係選自氫、C1-C3烷基及苯甲基；以及R11係選自C2-C4烯基及C1-C4烷基；或R8及Rq與其所連接之氮原子一起形成選自以下之環： 及；其中 s為0、1或2；z為1、2或3；Q'係選自CHR13'、S、O、-N(CH2)2OH及NCH3；R12係選自氫、-CO2H、羥基C1-C4烷基及-C(O)NHSO2R16；R13係選自氫、羥基C1-C4烷基及-CO2H；R13'係選自羥基C1-C3烷基及-CO2H；R14係選自C1-C4烷氧基羰基、羧基、鹵基、羥基、羥基C1-C4烷基及-NRc'Rd'；其中Rc'及Rd'獨立地選自氫、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4 烷基羰基；以及R16係選自三氟甲基、環丙基、C1-C4烷基、二甲基胺基，及經甲基取代之咪唑基。
  11. 一種化合物，其選自(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3'-(2-嗎啉基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶- 2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丁酸；(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)乙醯胺；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基- 2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-丙烯醯胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((4-((3'-(3-丙烯醯胺基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺 基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(R)-N-(2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)丙烯醯胺；(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)- 2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(S)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(((1R,9aR)-八氫-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(((1R,9aR)-八氫-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； 1-(3-((3'-((4-((((R)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸；1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羥基吡咯啶-3-甲酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸(非對映異構體1)；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸(非對映異構體2)；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體2)；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(非對映異構體1)；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3- 基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(4-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(4-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)丙 氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-羧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (R)-2-((4-((3'-(3-((2S,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((E)-4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(nicotinonitrile)；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸； (S)-1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)酚；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)酚；5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2R)-2-((4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-羥基-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(R)-2-((4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酸甲酯；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈； 5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((3S,4S)-3,4-二羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-胺甲醯基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-1-羧基-2-(吡啶-4-基)乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲 酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-羥基-2-苯基乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-2-羥基-2-苯基乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶- 2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-(2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(3R)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸； (2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4S)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-2-羧基-2-羥基乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-嗎啉基哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲 酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-(羧基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-(((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-((4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； (2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((S)-3-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；5-((4-氯-2-(((S)-2,3-二羥基丙基胺基)甲基)-5-((3'-(3-((S)-2,3-二羥基丙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；3-((3-(3'-((4-(((3-胺基-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺；N-((3R)-1-(3-(3'-((4-(((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(2S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-2-甲酸； (2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；N-((3R)-1-(3-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-5-胍基 戊酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氰基-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡 咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； (S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',5-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸，2TFA；5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)- 3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛；(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-((5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(2S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； (2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基-3-苯基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(dioxin)-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧 基)苯甲基)-D-絲胺酸；(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-D-絲胺酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙 基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯；(2R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羧基-3-(羥基 甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸；(S)-1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羧基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲基)哌啶-2-甲酸； (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸；1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯；1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-2-((4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(5-氯-2-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸； (R)-2-((5-氯-2-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；5-((4-氯-5-((2'-氟-3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-4-(((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基) 菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基）-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基）－[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲 氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(4-((3'-(3-(3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(R)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲 基)-4-氟苯甲腈；1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；(S)-3-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)- 2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((3-氯苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； N-(1-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(乙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)(乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼 甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基-2,2-雙(羥基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(2-羥基-3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羥基丙醯胺；N-(3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺； 5-((4-氯-5-((2'-氯-2-甲基-3'-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2,6-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1，1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；N-((3S)-1-(3-((2',6'-二氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-((3-(羥基甲基)哌啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-3-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡 啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,2-二醇；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)(亞胺基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲 基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((環丙基甲基)(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-羥基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼醯胺； (S)-3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羥基丙基)丙醯胺；5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(((3S)-1-(2,3-二羥基丙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-1-(3-((3'-((2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)-5-羥基苯甲基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇；5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈； 5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1-羥基-2-(羥基甲基)丁-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基) 甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-N-(1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲 基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((3S,4R)-3-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2'-甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(1,1-二側氧基(dioxido)硫嗎啉基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-N-(1-(3-((2'-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(R)-5-(2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)(1,3-二羥基丙-2-基)胺基)乙基)菸鹼甲腈；(R)-2-((2-(烯丙氧基)-5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-亞胺基乙氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)乙醯胺；(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(S)-3-(((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-3-基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈； (R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((2-((第三丁基胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,5-二側氧基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-5-((4-氯-2-((3,5-二側氧基哌嗪-1-基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-((2-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((3R)-1-(2,3-二羥基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-4-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-甲基嗎啉-4-鎓；N-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(羥基甲基)吡啶甲醯胺(picolinamide)；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；1-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(環丙基甲基)脲； (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；N-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(環丙基胺基)乙醯胺；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((1-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-4'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-((6-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；1-(3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(吡啶-2-基)脲；5-((4-氯-5-((2,2'-二甲基-3'-((1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-((1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯 啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸4-硝基苯酯；(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯胺；(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羥基乙基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲醯基)哌啶-2-甲酸；1-(3-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2，2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-5'-(苯基乙炔基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((1R,5S)-3-羥 基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，2 TFA；(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-嗎啉基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氰基苯甲基)氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-苯基嗎啉基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(2-(三氟甲基)嗎啉基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)胺基)-5-胍基戊酸；5-((4-氯-2-(((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)甲基)-5-((3'-(((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((5-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((4-((3',5'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'- 聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸乙酯；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸甲酯；1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯；2-((3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(氮丙啶-1-羰基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺； (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲 基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N，2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2，2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸；3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸； (2S,4S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸；3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2'-四甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2'-四甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二甲基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶 -1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺；(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸；(S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(二乙基胺甲醯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸； (S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-脯胺酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-絲胺酸；(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸；(S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((2,2'- 二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-3-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯 氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸；(S)-4-(第三丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸；(S)-3-胺基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌嗪-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1- 二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((3'-(((2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙基)(甲基)胺基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈； (R)-5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((2-((雙(2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基) 菸鹼甲腈；(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(2-羥基乙基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'- 聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基乙基)(3-羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈； 5-((4-氯-5-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基) 甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸；N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-絲胺酸；(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)-5-((3'-((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-丙胺酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)丁酸；(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)(甲基)胺基)環丙烷-1-甲酸；N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸；N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶- 1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-N-甲基-L-絲胺酸；5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)乙基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S,4R)-1-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸；N-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-L-絲胺酸；5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羥基丙-2-基)(甲基)胺基)乙基)-5-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-L-絲胺酸；(R)-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)甘胺酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-蘇胺酸；(R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙酸； (5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-纈胺酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)己酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-苯基丙胺酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-白胺酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)戊酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)戊-4-烯酸；(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-苯基乙酸；(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-L-酪胺酸；(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇； (R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇； (R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-(羥基甲基)丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((2,6-二甲基苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)-1-(5-氯-4-(2-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基 -[1,1'-聯苯]-3-基)乙基)-2-甲氧基苯甲基)哌啶-2-甲酸；(S)小(5-氯-4-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-2-甲氧基苯甲醯基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基丙-1,3-二醇；(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((2-氯-5-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇；及(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其選自(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-1-(3-((3'-((4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(S)-5-((4-氯-5-((2'-氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(S)-3-((3-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-3-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；(2S)-2-(4-((3'-(3-((R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；及5-((4-氯-2-(羥基甲基)-5-((3'-(3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其選自(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡 咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯；1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌啶-2-甲酸；(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (S)-5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-((2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二氯-3'-(3-(4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；及(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其選自(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(R)-2-((4-((3'-(3-(4-乙醯胺基哌啶-1-基)丙氧基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥 基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；5-((4-氯-5-((2,2'-二氯-3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-(二乙基胺甲醯基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(2,3-二羥基丙基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(2S)-1-(4-((3'-(3-(2-胺甲醯基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；及(R)-2-((5-氯-4-((2'-氯-3'-(3-((2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種化合物，其選自(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；(S)-1-(4-((3'-(3-(4-羧基-4-羥基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸；(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)乙基)丙烯醯胺；(R)-1-(3-((3'-((5-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羥基哌啶-4-甲酸；(2R)-2-((5-氯-4-((3'-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸；1-(3-((3'-((4-((((R)-1-羧基-2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羥基甲基)吡咯啶-3-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-(3-(4-羥基哌啶-1- 基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基丙酸；(S)-1-(5-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1－基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸；及(S)-1-(3-氯-4-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其選自 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以提高、刺激、調節及/或增加免疫反應之藥物。
  19. 如請求項18之用途，其中該藥物係在另一藥劑之前、之後或同時投與。
  20. 如請求項19之用途，其中該另一藥劑為抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑及/或免疫反應調節劑。
  21. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以抑制癌細胞之生長、增殖或轉移之藥物。
  22. 如請求項21之用途，其中該癌症係選自黑素瘤、腎細胞癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、胃腸道癌及乳癌及血液惡性病。
  23. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療感染性疾病之藥物。
  24. 如請求項23之用途，其中該感染性疾病係由病毒引起。
  25. 如請求項24之用途，其中該病毒係選自HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳突狀瘤病毒及流感病毒。
  26. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療敗血性休克之藥物。
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WO (1) WO2017066227A1 (zh)
ZA (1) ZA201802450B (zh)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
SMT202200369T1 (it) 2015-11-19 2022-11-18 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
SG10202005790VA (en) 2015-12-22 2020-07-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3029256A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
AU2017294231B2 (en) * 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
JP7168551B2 (ja) * 2016-07-08 2022-11-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な１，３－ジヒドロキシフェニル誘導体
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10662416B2 (en) 2016-10-14 2020-05-26 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
KR102599339B1 (ko) 2016-12-20 2023-11-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PL3558990T3 (pl) 2016-12-22 2022-12-19 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako induktory internalizacji pd-l1
MX391981B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US20190336533A1 (en) 2016-12-28 2019-11-07 Green Cross Lab Cell Corporation Chimeric antigen receptor and natural killer cells expressing same
EP3564237A4 (en) * 2016-12-29 2020-06-10 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. UREA COMPOUND AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF
KR20190133714A (ko) 2017-03-27 2019-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 치환된 이소퀴놀린 유도체
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
WO2019008156A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
MA49701A (fr) * 2017-07-28 2020-06-03 Chemocentryx Inc Composés immunomodulateurs
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
CN109678796B (zh) * 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
EP3712178A4 (en) 2017-11-14 2021-08-11 Green Cross Lab Cell Corporation ANTI-HER2 ANTIBODIES OR ANTIGIBODY FRAGMENT THEREOF AND CHIMERAIR ANTIGEN RECEPTOR WITH IT
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
KR102162289B1 (ko) * 2017-11-28 2020-10-06 충남대학교 산학협력단 Golga2 유전자 넉아웃 폐 섬유화 마우스 모델
KR102162283B1 (ko) * 2017-11-28 2020-10-06 충남대학교 산학협력단 Golga2 유전자 넉아웃 간 섬유화 마우스 모델
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019120297A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
EP3733659B1 (en) 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CN111868061A (zh) * 2018-01-23 2020-10-30 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
EP3755311B1 (en) 2018-02-22 2026-01-28 ChemoCentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US11578054B2 (en) 2018-03-01 2023-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2019174533A1 (zh) * 2018-03-13 2019-09-19 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
UA128453C2 (uk) 2018-03-30 2024-07-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
PL3790877T3 (pl) 2018-05-11 2023-06-12 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako immunomodulatory pd-l1
AU2019277632A1 (en) 2018-05-31 2020-12-24 National Cancer Center Japan Biomarker for judging efficacy of immune checkpoint inhibitor
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
TW202446772A (zh) 2018-10-11 2024-12-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
SG11202105850YA (en) 2018-11-02 2021-07-29 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
CN109438263A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
CN113677402A (zh) 2019-03-28 2021-11-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
US20220195046A1 (en) 2019-03-28 2022-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN111747927B (zh) * 2019-03-29 2023-08-18 广州丹康医药生物有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其应用
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20210386721A1 (en) * 2019-05-10 2021-12-16 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted phenylpropenyl pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
CN111978287A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中国科学院上海有机化学研究所 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
EP3976832A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
KR20220016157A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법
JP2022534967A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用
WO2020248908A1 (zh) * 2019-06-10 2020-12-17 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
CN111808086B (zh) * 2019-06-17 2021-12-14 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途
KR102841588B1 (ko) 2019-06-20 2025-08-01 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
KR102890201B1 (ko) 2019-07-10 2025-11-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
JP7662156B2 (ja) 2019-08-05 2025-04-15 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114450028A (zh) 2019-09-22 2022-05-06 百时美施贵宝公司 Lag-3拮抗剂治疗的定量空间剖析
CN112574183B (zh) * 2019-09-29 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种pd-1抑制剂及其制备方法和用途
CA3149557A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Scott J. Balsitis Hbv vaccines and methods treating hbv
CN115175734B (zh) 2019-09-30 2024-04-19 因赛特公司 作为免疫调节剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
WO2021067521A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PH12022550876A1 (en) 2019-10-16 2023-03-27 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
CA3152714A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Pingchen Fan Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
JP2022553851A (ja) 2019-11-08 2022-12-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN113348170B (zh) 2020-01-03 2023-12-22 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
CN111205196B (zh) * 2020-03-04 2021-04-02 中国科学院昆明植物研究所 一种苯酚类ab环结构化合物及其制备方法和应用
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
US20230141284A1 (en) 2020-04-10 2023-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapeutic method
CN111320606B (zh) * 2020-04-10 2021-07-27 安徽实特医药科技有限公司 苯联吡唑并环类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN111559981B (zh) * 2020-04-15 2023-08-01 杭州庆正鸿科技有限公司 一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用
WO2021226206A2 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
AU2021331476A1 (en) 2020-08-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
US20230303700A1 (en) 2020-08-31 2023-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
TW202214568A (zh) * 2020-09-09 2022-04-16 大陸商廣州再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用
CN114276328B (zh) * 2020-09-28 2023-09-01 北京康辰药业股份有限公司 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用
MX2023004493A (es) 2020-10-23 2023-05-10 Bristol Myers Squibb Co Terapia de agonista del gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) para cancer de pulmon.
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CN112834643B (zh) * 2020-12-31 2022-03-18 郑州原理生物科技有限公司 测定2,6-二羟基-4-甲基吡啶及2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的方法
CN116981660A (zh) * 2021-03-22 2023-10-31 南京明德新药研发有限公司 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
WO2022212400A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
JP2024518558A (ja) 2021-05-13 2024-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
CA3222752A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
JP2024520801A (ja) 2021-06-11 2024-05-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
AU2022375806A1 (en) 2021-10-29 2023-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
CN114085184B (zh) * 2021-11-17 2023-08-29 中山大学 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
CN114181144B (zh) * 2021-12-06 2023-04-04 浙江工业大学 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用
US20250144253A1 (en) 2021-12-06 2025-05-08 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
JP2025503962A (ja) 2022-01-26 2025-02-06 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 肝細胞がんのための併用療法
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
IL318949A (en) 2022-08-23 2025-04-01 Ono Pharmaceutical Co Bispecific antibody
CN115368277B (zh) * 2022-09-15 2024-03-29 华侨大学 一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物及其应用
CN118265699A (zh) * 2022-10-26 2024-06-28 西安新通药物研究股份有限公司 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
KR20250123912A (ko) 2022-12-21 2025-08-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 병용 요법
AU2024224371A1 (en) 2023-02-23 2025-08-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyridopyrimidine derivative and use thereof
CN118619942A (zh) * 2023-03-07 2024-09-10 上海再极医药科技有限公司 一种含苯环类化合物及其制备方法和应用
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
CN119504834B (zh) * 2024-11-21 2025-10-17 南开大学 一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
AU2003281040A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
WO2004080377A2 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Neurosearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
TW200523247A (en) * 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
EP1723132A1 (en) 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
US8080567B2 (en) 2005-08-09 2011-12-20 Asterand Uk Limited EP2 receptor agonists
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
CA2923184A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MX368178B (es) * 2013-12-17 2019-09-23 Lilly Co Eli Compuestos de ácido dimetilbenzoico.
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP7168551B2 (ja) 2016-07-08 2022-11-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な１，３－ジヒドロキシフェニル誘導体
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

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