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TW201725203A - 作為ａｐｊ受體促效劑之雜芳基羥基嘧啶酮 - Google Patents

作為ａｐｊ受體促效劑之雜芳基羥基嘧啶酮 Download PDF

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TW201725203A
TW201725203A TW105141572A TW105141572A TW201725203A TW 201725203 A TW201725203 A TW 201725203A TW 105141572 A TW105141572 A TW 105141572A TW 105141572 A TW105141572 A TW 105141572A TW 201725203 A TW201725203 A TW 201725203A
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cycloalkyl
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TW105141572A
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English (en)
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麥可 C 麥爾斯
Ｒ 麥克 勞倫斯
唐娜 Ｍ 拜爾得
巍 孟
祖蘭 皮
羅伯特 保羅 布里吉斯
海瑟 芬雷
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：□(I) 其中所有變數如本說明書中所定義，及包含此等新穎化合物中之任一者的組合物。此等化合物為可用作藥劑之APJ促效劑。

Description

作為ＡＰＪ受體促效劑之雜芳基羥基嘧啶酮
本發明提供作為APJ促效劑之經取代雜芳基羥基嘧啶酮及其類似物、含有其之組合物及使用其之方法，例如用於治療或預防心臟衰竭、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病及相關病況。
心臟衰竭(HF)及相關併發症在發達國家中構成主要健康負擔，僅美國之估計發病率為5,700,000人(Roger,V.L.等人,Circulation , 125(1):e2-e220 (2012))。儘管在近二十年取得可觀的進展，但預後仍非常不佳，在診斷5年內僅有約50%之存活率(Roger, V.L.等人，JAMA ,292(3):344-350 (2004))。除不佳的存活率以外，生活品質降低及反覆性住院構成對開發新穎治療選擇顯然尚未滿足醫學需求。 HF為一種臨床症候群，其特徵為心臟不能輸送足夠的血液及氧供應來滿足體內器官之代謝需求。與HF相關之主要症狀包括肺水腫引起之呼吸短促、疲勞、運動耐力下降及下肢水腫。HF之病因非常複雜，伴有多種相關風險因素及潛在病因。 HF之主要病因為冠狀動脈疾病及心臟缺血、急性心肌梗塞、內源性心肌症及慢性不受控高血壓。HF要不是急性地發展(心肌梗塞後之功能損傷)就是罹患慢性病狀，其特徵為長期不適應之心臟組織重塑、肥大及心臟功能障礙(例如由不受控長期高血壓引起)。根據診斷準則及心室功能障礙的類型，HF分為兩個主要群，「低收縮分率」(HFrEF)之HF或「正常收縮分率」(HFpEF)之HF。兩種類型與類似跡象及症狀相關，但不同之處在於心室功能性障礙之類型(Borlaug, B.A.等人,Eur . Heart J . , 32(6):670-679 (2011))。 已表明APJ受體(APLNR)及其內源性肽配位體愛帕琳(apelin)為心臟血管功能之重要調節劑且為治療性干預HF之候選物(綜述參見Japp, A.G.等人,Biochem . Pharmacol . , 75(10):1882-1892 (2008))。 來自臨床前疾病模型及人類心臟衰竭患者之累積跡象表明，愛帕琳及APJ促效作用有益於使HF緩和。缺少愛帕琳或APJ基因之小鼠具有減弱之肌細胞收縮性(Charo, D.N.等人,Am . J . Physiol . Heart Circ . Physiol ., 297(5):H1904-H1913 (2009))。愛帕琳基因敲除(KO)小鼠隨著老化罹患進行性心臟功能障礙且在反主動脈縮窄(TAC)之模型中更易患HF (Kuba,K.等人，Circ . Res .,101(4):e32-42(2007))。慢性HF中之功能損傷為對心臟之長期需求之結果，且與不適應之心臟重塑作用相關，具體表現為心臟肥大、增加之發炎及間質纖維化，最終導致心臟效能降低。 急性投與愛帕琳增加正常條件下之嚙齒動物以及心臟衰竭模型中之心輸出量(Berry, M.F.,Circulation , 110(11增刊1):II187-II193 (2004))。增加之心輸出量係由於心肌收縮性之直接增強及動脈及靜脈床中降低的周邊血管抗性(Ashley, E.A.,Cardiovasc . Res . , 65(1):73-82 (2005))。血管抗性降低導致心臟預負荷及後負荷減小且由此減小作用負  荷(Cheng, X.等人,Eur . J . Pharmacol ., 470(3):171-175 (2003))。類似於嚙齒動物研究，向健康人類個體及患有心臟衰竭之患者急性輸注愛帕琳產生類似的血液動力學反應，心輸出量增加且周邊及冠狀動脈中之血管舒張性反應增加(Japp, A.G.等人,Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 愛帕琳之心肌收縮作用的基礎機制未充分明瞭，但由於心跳速率不增加，因此似乎不同於臨床上使用之β1 腎上腺素促效劑(多巴酚丁胺(dobutamine))。愛帕琳之血管舒張作用主要經由內皮氧化氮合成酶路徑介導(Tatemoto, K., Regul . Pept . , 99(2-3):87-92 (2001))。愛帕琳在低氧條件下被誘發，促進血管生成且已顯示限制缺血性再灌注模型中之梗塞大小(Simpkin, J.C.,Basic Res . Cardiol . , 102(6):518-528 (2007))。 除評估急性投與愛帕琳之前述研究以外，若干研究已明確證實在大量HF之慢性嚙齒動物模型(包括血管收縮素II模型、TAC模型及大鼠Dahl鹽敏感性模型)中長期投與愛帕琳之有益作用(Siddiquee, K.等人,J . Hypertens . , 29(4):724-731 (2011)；Scimia, M.C.等人,Nature , 488(7411):394-398 (2012)；Koguchi, W.等人,Circ . J ., 76(1):137-144 (2012))。在此等研究中，長期愛帕琳輸注減少心臟肥大及心臟纖維化，且與心臟效能之改良相關。 遺傳性跡象亦顯示，APJ基因中之多態性與HF之緩慢進展相關聯(Sarzani, R.等人,J . Card . Fail . , 13(7):521-529 (2007))。重要的係，雖然APJ及愛帕琳之表現可隨著HF進展減小或顯著變化，但愛帕琳之心血管血液動力學作用在患有成熟的HF且接受標準護理療法之患者中仍持續(Japp, A.G.等人,Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 概言之，大量跡象表明APJ受體促效作用在HF中起心臟保護作用且對HF患者而言將具有潛在益處。愛帕琳在循環中之極短半衰期限制其治療效用，且因此需要具有經改良藥物動力學及信號傳導分佈同時維持或增強內源性APJ促效劑愛帕琳之有益作用的APJ受體促效劑。
本發明提供適用作APJ促效劑之經取代之雜芳基羥基嘧啶酮及其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法及中間物。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑以及本發明化合物中之至少一者或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物可用於治療及/或預防與APJ相關之多種疾病或病症，諸如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌症、糖尿病及相關病狀，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、肺高血壓、冠狀血管痙攣、腦血管痙攣、缺血性/再灌注性損傷、心絞痛、腎病、代謝症候群及胰島素抗性。 本發明化合物可用於療法中。 本發明化合物可用於製造用以治療及/或預防與APJ相關之多種疾病或病症之藥劑。 本發明化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。 本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
本申請案遵循35 U.S.C.§119(e)被賦予於2015年12月16日申請之美國臨時專利申請案第62/267,997號之優先權，其全部內容併入本文中。 I.   本發明化合物 在第一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：(I) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： alk為經1至5個R7 取代之C1 - 6 烷基； 環A獨立地選自 ； 環B獨立地選自C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烯基、芳基、雙環碳環基及6員雜芳基； R1 獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可經O、N及S替代； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NRa Ra ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NRa Ra ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3 - 10 碳環及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、鹵素、=O、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、C3˗6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1 - 4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1 - 4 烷基取代之雜環； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。 在第二態樣中，本發明提供式(II)化合物：(II) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一態樣之範疇內，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基，及C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可經O、N及S替代； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NRa Ra ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NRa Ra ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。 在第三態樣中，本發明提供式(III)化合物：(III) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一或第二態樣之範疇內，其中： R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、ORb 、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R1a 獨立地選自F、Cl及C1 - 2 烷基； R2 獨立地選自視情況經鹵素及C3 - 6 環烷基取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3 - 6 環烷基、-(CH2 )1 - 4 OC1 - 3 烷基及-(CH2 )1 - 3 O-環烷基； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NRa Ra ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NRa Ra ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第四態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一、第二及第三態樣中任一者之範疇內，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CR4 R4 -R5 及 (2)      -CR4 R4 -NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基； R5 在每次出現時獨立地選自 ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之芳基及經0至3個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n - C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第五態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一、第二、第三及第四態樣中任一者之範疇內，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、O-環丙基、CN及環丙基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -R5 及 (2)      -CH2 -NRa C(=O)R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基； R5 在每次出現時獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n - C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第六態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一、第二及第三態樣中任一者之範疇內，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -(CR4 R4 )r NRa Ra ，以及 (2)      -(CR4 R4 )r C(=O)NRa Ra ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： ； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第七態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第六態樣之範疇內，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、O-環丙基、CN及環丙基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -NRa Ra ，以及 (2)      -CH2 -C(=O)NRa Ra ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第八態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物：(IV) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一態樣之範疇內，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、ORb 、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自視情況經鹵素及C3 - 6 環烷基取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3 - 6 環烷基、CH2 OC1 - 3 烷基及CH2 O-環烷基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -R5 ， (2)      -CH2 -OR5 ，以及 (3)      -CH2 -NRa C(=O)R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基； R5 在每次出現時獨立地選自芳基、C3 - 6 環烷基及雜環，各經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在第九態樣中，本發明提供一種式(V)化合物：(V) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上各者在第一或第二態樣之範疇內，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 R5 以及 (2)      -CH2 OR5 ； R5 在每次出現時獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1 - 6 烷基、C2 - 6 伸烷基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H； n獨立地選自零、1、2及3。 在第十態樣中，本發明提供一種選自例示性實例之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自第十態樣之範疇內化合物之任何子集清單的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自以下清單的化合物： 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(1)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(2)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(3)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(4)， 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(5)， 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(6)， 1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(7)， 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(8)， 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(9)， 1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{5-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(10)， 2-(丁-3-烯-1-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(11)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(12)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-6-羥基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(13)， 2-(丁-3-烯-1-基)-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(14)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2,6-二溴苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(15)， 4-({5-[1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)嗎啉-3-酮(16)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(丁-3-烯-1-基)-6-羥基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(17)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(18)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2,6-二氯苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(19)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(20)， 5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(21)， 2-(環丙基甲基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮(22)， 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二乙氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(23)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-[2,6-雙(丙-2-基氧基)苯基]-2-丁基-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(24)， 2-丁基-1-(2,6-二乙氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(25)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二乙氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(26)， 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二環丙基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(實例27a. 2,6-二環丙基苯胺) (27)， 2-(5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)間苯二甲腈(28)， 2-丁基-5-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2,6-二環丙氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(29)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-丁基-1-(2,6-二環丙氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(30)， 5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮(31)， 2-丁基-5-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(32)， 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-酮(33)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮(34)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-(2,6-二乙基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(35)， 5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮(36)， 5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二乙基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(37)， 5-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(38)， 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{5-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(39)， 5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(40)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-(2,6-二環丙基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮(41)， 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(42)， 2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(43)， 2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(44)， 5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(45)， 2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(46)， 4-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)嗎啉-3-酮(47)， 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮(48)， 1-[2,6-雙(²H3 )甲氧苯基]-2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(49)， 5-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-[2,6-雙(²H3 )甲氧苯基]-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(50)， 1-[2,6-雙(²H3 )甲氧苯基]-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(51)， 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二乙基乙醯胺(52)，  N-((5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶醯胺(53)，  N-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(54)， 3-氯-N-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺(55)， N-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-3-甲醯胺(56)， N-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺(57)， N-({5-[2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺(58)， 5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(59)， 5-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮(60)， 2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(61)， 2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(62)， 5-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(63)， 2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(64)， 2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(65)， 5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(66)， 2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(67)， 2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(68)， 5-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-環戊基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(69)， 5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-環丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(70)， 5-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-環丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(71)， 2-環丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(72)， 2-環丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(73)， (S)-5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羥基-3-(1-苯丙基)嘧啶-4(3H)-酮(74)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(75)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(76)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(77)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(78)， 2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(79)， 2-丁基-3-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(80)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(81)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(82)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(83)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(84)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(85)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(86)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(87)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(88)， 2-丁基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1R)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(89)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(90)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(91)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(92)， 2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(93)， 2-丁基-6-羥基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(94)， 2-丁基-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(95)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-3-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(96)， 2-丁基-3-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮(97)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(98)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(99)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(100)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(101)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(102)， 3-[(1S)-1-(5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(103)， 3-[(1S)-1-(2-丁基-4-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(104)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1-苯丁基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(105)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1S)-1-苯丁基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(106)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-1-苯丁基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(107)， 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)乙基]苯甲腈(108)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(109)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(110)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[1-(吡啶-4-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(111)， 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮(112)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮(113)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[(1S)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(114)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-(2-甲基-1-苯丙基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮(115)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(116)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-3-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(117)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1-苯丙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(118)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(119)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(120)， 5-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-丁基-6-羥基-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(121)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮(122)， 2-丁基-5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-羥基-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(123)，以及 2-丁基-6-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-[1-(吡啶-3-基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮(124)。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： alk為經1至5個R7 取代之C1 - 6 烷基； 環A為5員至6員雜芳基； 環B獨立地選自C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烯基、芳基、雙環碳環基及6員雜芳基； R1 獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可經O、N及S替代； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3 - 10 碳環以及包含碳原子及1至3個選自N、NR6a 、O及S之雜原子的-(CH2 )n -雜環，每一者經0至5個R6 取代；  R6 獨立地選自H、鹵素、=O、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-5烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、C3˗6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1 - 4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1 - 4 烷基取代之雜環； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： alk為經1至5個R7 取代之C1 - 6 烷基； 環A獨立地選自 ； 環B獨立地選自C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烯基、芳基、雙環碳環基及6員雜芳基； R1 獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可經O、N及S替代； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、鹵素、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -C3 - 10 碳環以及包含碳原子及1至3個選自N、NR6a 、O及S之雜原子的-(CH2 )n -雜環，每一者經0至5個R6 取代； R6 獨立地選自H、鹵素、=O、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-5烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、C3˗6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1 - 4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1 - 4 烷基取代之雜環； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環B獨立地選自 ； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基，及C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可經O、N及S替代； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基以及包含碳原子及1至3個選自N、NR6a 、O及S之雜原子的-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、ORb 、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R1a 獨立地選自F、Cl及C1 - 2 烷基； R2 獨立地選自視情況經鹵素及C3 - 6 環烷基取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3 - 6 環烷基、-(CH2 )1 - 4 OC1 - 3 烷基及-(CH2 )1 - 3 O-環烷基； R3 獨立地選自 (1)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2)      -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3)      -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)      經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6)      -(CR4 R4 )r -R5 ， (7)      -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8)      -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 在每次出現時獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基以及包含碳原子及1至3個選自N、NR6a 、O及S之雜原子的-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CR4 R4 -R5 以及 (2)      -CR4 R4 -NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基； R5 在每次出現時獨立地選自 ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之芳基及經0至3個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、O-環丙基、CN及環丙基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -R5 以及 (2)      -CH2 -NRa C(=O)R5 ； R5 在每次出現時獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n - C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：(IIIa) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自OCH3 及OCD3 ； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -R5 以及 (2)      -CH2 -NHC(=O)R5 ； R5 在每次出現時獨立地選自；且 R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 及CF3 。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -(CR4 R4 )r NR8 R8 以及 (2)      -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ； R4 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之芳基及經0至3個Re 取代之雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： ； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 獨立地選自OCH3 及OCD3 ； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -NR8 R8 以及 (2)      -CH2 -C(=O)NR8 R8 ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH=CH2 、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 R5 以及 (2)      -CH2 OR5 ； R5 在每次出現時獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 及CF3 ； R7 獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； 且； n獨立地選自零、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：(VI) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1)      -CH2 -R5 以及 (2)      -CH2 -NHC(=O)R5 ； R5 在每次出現時獨立地選自；且 R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 及CF3 。 在一個非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 為OC1-4 烷基；R2 獨立地選自：經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基及C1 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除直接連接至嘧啶環之碳原子外的碳原子可經O、N及S替代；R3 為CH2 -R5 ；R5 為芳基、C3 - 6 環烷基及雜芳基，每一者經0至3個R6 取代；R6 獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-S(O)2 NH2 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Ra 獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環；Rb 獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Re 獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；n獨立地選自零、1、2及3。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 為OC1-4 烷基；R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基及C1 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除直接連接至嘧啶環之碳原子外的碳原子可經O替代；R3 為CH2 -R5 ；R5 為芳基、C3 - 6 環烷基及雜芳基，每一者經0至3個R6 取代；R6 獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-S(O)2 NH2 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Ra 獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環；Rb 獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Re 獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；n獨立地選自零、1、2及3。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 為OC1-4 烷基；R2 獨立地選自：經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、C2-4 烯基、C1 - 6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ；R3 為CH2 -R5 ；R5 為芳基或選自以下之雜芳基 ；R6 獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；R6a 獨立地選自：H、CH3 ；Re 獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、F、Cl、Br、CN、NO2 ；n獨立地選自零、1、2及3。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 為OC1-4 烷基；R2 獨立地選自：經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、C2-4 烯基、C1 - 6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ；R3 為CH2 -R5 ；R5 為芳基或選自以下之雜芳基 ；R6 獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；R6a 獨立地選自：H、CH3 ；Re 獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、F、Cl、Br、CN、NO2 ；n獨立地選自零、1、2及3。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 為OC1-4 烷基；R2 為C1-4 烷基或CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ；R3 為CH2 -R5 ；R5 為芳基或選自以下之雜芳基；R6 獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 及CF3 。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 獨立地選自Et及OMe；R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、；R3 為-(CH2 )0-1 NR8 R8 ，其中R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H。 在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 獨立地選自Et及OMe；R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、；R3 為-(CH2 )0-1 C(=O)NR8 R8 ，其中R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H； 在式(V)之另一非限制性實施例中，環B獨立地選自；R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基；R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 ；R3 為-CH2 R5 ；R5 在每次出現時獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 及CF3 ； R7 獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 。 本發明可在不偏離其精神或基本屬性之情況下以其他特定形式來實施。本發明亦涵蓋本文中所指出之本發明之替代態樣的所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可聯合任何其他實施例來描述本發明之額外實施例。此外，一實施例之任何元素(包括個別可變定義)意欲與任何實施例之任何及所有其他元素組合來描述額外實施例。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。 在另一實施例中，使用本文所揭示之APJ hcAMP分析，本發明化合物之EC50 值£ 10 µM，較佳地EC50 值£ 5 µM，更佳地EC50 值£ 1 µM，甚至更佳地EC50 值£ 0.5 µM，甚至更佳地EC50 值£ 0.1 µM，甚至更佳地EC50 值£ 0.01 µM。 在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任何子集清單的化合物。 在另一態樣中，本發明提供選自APJ hcAMP EC50 效能範圍為A之子集之化合物。 在另一態樣中，本發明提供選自APJ hcAMP EC50 效能範圍為B之子集之化合物。 在另一態樣中，本發明提供APJ hcAMP EC50 效能範圍為C之子集之化合物。 II.  本發明之其他實施例 在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的中間物。 本發明提供一種進一步包含額外治療劑之醫藥組合物。在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中額外治療劑為(例如)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑及洋地黃(digitalis)化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防與APJ或愛帕琳活性相關之多種疾病或病症之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 與可根據本發明預防、調節或治療之與APJ及愛帕琳之活性相關的疾病或病症之實例包括(但不限於)心臟衰竭，諸如急性失代償心臟衰竭(ADHF)、心房顫動、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、腦血管病症及其後遺症、心臟血管病症、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖症。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防以下疾病之方法：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症、肥胖症，該方法包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防諸如ADHF之心臟衰竭之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防糖尿病及肥胖症之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防高血壓之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防肺動脈高血壓之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群及心臟缺血之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於療法之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用作藥劑之根據本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於療法以治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造供治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症用之藥劑。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症之方法，其包含向有需要的患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物。較佳地，第二治療劑(例如)選擇心肌收縮劑，諸如β-腎上腺素促效劑(例如多巴酚丁胺)。 在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。 在另一實施例中，本發明提供一種同時、分開或依序用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症的本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。 需要時，本發明化合物可與一或多種其他類型之心臟血管藥劑及/或一或多種其他類型之治療劑組合使用，其可以相同劑型、以單獨口服劑型經口投與，或藉由注射投與。可視情況與本發明之APJ促效劑組合使用之其他類型的心臟血管藥劑可為以相同劑型、以各別口服劑型經口投與或藉由注射投與而產生額外藥理學效益的一種、兩種、三種或更多種心臟血管藥劑。 本發明化合物可與選自以下治療劑中之一或多者(較佳地一至三者)的額外治療劑組合使用：抗高血壓劑、ACE抑制劑、鹽皮質素受體拮抗劑、血管收縮素受體阻擋劑、鈣離子通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻擋劑、利尿劑、諸如硝酸鹽之血管舒張劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗脂質異常性劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素症性劑、抗栓塞劑、抗視網膜病性劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗缺血劑、鈣離子通道阻斷劑、抗肥胖劑、抗高脂質血症劑、抗高三酸甘油酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、脂質降低劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑、認知促進劑、食慾抑制劑、治療心臟衰竭之試劑、治療周邊動脈疾病之試劑、治療惡性腫瘤之試劑及消炎劑。 在另一實施例中，在治療心臟衰竭中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途之額外治療劑選自以下治療劑中之一或多者、較佳一至三者：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、鹽皮質素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、洋地黃化合物、心肌收縮劑。 本發明可在不偏離其精神或基本特徵的情況下以其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明之較佳態樣的所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可聯合任何其他一或多個實施例來描述額外實施例。亦應瞭解，實施例中之每一個別要素為其自身的獨立實施例。此外，實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。 III. 化學性質 在整個說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應包涵其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式在本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E 型及Z 型)幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中性)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇內。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一鹽；本發明之異構體化合物之混合物可分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構體形式只要可能存在則均包括於本發明內。 如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基兩者。舉例而言，「C1 至C12 烷基」或「C1 - 12 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 及C12 烷基；「C4 至C18 烷基」或「C4 - 18 烷基」(或伸烷基)意欲包括C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 及C18 烷基。此外，例如「C1 至C6 烷基」或「C1 ˗C6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可不經取代或經取代，其中至少一個氫經另一化學基團替代。烷基實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。 「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定數目個碳原子及一或多個(較佳地一至兩個)碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，該等碳碳雙鍵可存在於沿鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2 - 6 烯基」(或伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳一至三個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳參鍵可存在於鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2 - 6 炔基」(或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 除非另外規定，否則當使用術語「烴鏈」時，意欲包括「烷基」、「烯基」及「炔基」。 術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1 至C6 烷氧基」或「C1 - 6 烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫基烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上文所定義之烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。 「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經1個或更多個鹵素取代之具有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1個或更多個氟原子取代之具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。 「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示經由氧橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1 - 6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫基鹵烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。 術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。舉例而言，「C3 至C6 環烷基」或「C3 - 6 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 及C6 環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基包括於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環化烯基。C4 - 6 環烯基意欲包括C4 、C5 及C6 環烯基。環烯基實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。 如本文中所使用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環烴環或者7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環之定義中(例如，[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個，較佳一至三個碳原子鍵聯兩個不相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋為一個或兩個碳原子。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋上。 如本文中所使用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成的穩定9員或10員碳環環系統。兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環之苯并環；且第二環為5員或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在任何碳原子處連接至其側基，產生穩定結構。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及茚滿基。 「芳基」係指單環或雙環芳族烴，包括例如苯基及萘基。芳基部分已為所熟知且描述於例如Lewis, R.J.,編,Hawley ' s Condensed Chemical D ictionary , 第15版, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)中。「C6 - 10 芳基」係指苯基及萘基。 如本文中所使用，術語「苯甲基」係指一個氫原子置換為苯基的甲基。 如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環雜環或者7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳的係當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係雜環中之S及O原子之總數不超過1。當使用術語「雜環」時，意欲包括「雜芳基」。 雜環之實例包括(但不限於)：吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、二氫咪唑基、咪唑基、1H - 吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-、噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。亦包括含有例如以上雜環的稠環及螺化合物。 5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。 5至6員雜環之實例包括（但不限於）吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如以上雜環的稠環及螺化合物。 如本文所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠環中，一個環為5員或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯環，每一者稠合至第二環。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并)。 雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。較佳的係當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係雜環中之S及O原子之總數不超過1。 雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H -吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。 如本文中所使用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂穩定的單環及多環芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。 5至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 橋接環亦包括於雜環之定義中。當一或多個、較佳一至三個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，存在橋接環。橋環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋上。 術語「相對離子」用以表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(Rn NHm +，其中n=0-4且m=0-4)；及其類似物質。 當在環結構內使用虛線環時，此表明該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。 如本文所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知的用於保護胺基的任何基團，其對酯還原劑、經二取代之肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等標準之此類胺保護基包括Wuts, P.G.M.等人之Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版, Wiley (2007)及The Peptides : Analysis , Synthesis , Biology ,第3卷, Academic Press, New York (1981))中所列出之彼等物質，其解釋內容特此以引用之方式併入。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基類型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯類型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對二苯基)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯類型，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧基羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯類型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基類型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含有諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基之類型的硫醇；及(8)烷基類型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；以及經取代烷基類型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷類型，諸如三甲基矽烷。 如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團替代，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。 在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等物可藉由氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，認為經展示且要求之氮原子覆蓋經展示之氮及其N-氧化(N®O)衍生物兩者。 若任何變數在任何組分或式中出現超過一次，則其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，例如，若基團展示經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R定義。 若連至取代基之一鍵顯示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此取代基可鍵結至該環上的任何原子。當取代基在未指出此類取代基鍵結至既定式化合物之其餘部分的原子的情況下列出時，則此類取代基可經由此類取代基中之任何原子鍵結。 取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才為允許的。 片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸，及其類似物。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物經習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。合適之鹽類之清單可見於Allen, Jr., L.V.編,Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中，其揭示內容特此以引用之方式併入。 另外，式I化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化得到生物活性劑(亦即式I化合物)之任何化合物為本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為在此項技術中熟知的。此類前藥衍生物之實例參見： a)     Bundgaard, H.編,Design of Prodrugs , Elsevier (1985)及Widder, K.等人編,Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b)     Bundgaard, H.,第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編,A Textbook of Drug Design and Development , 第113-191頁, Harwood Academic Publishers (1991)； c)     Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； d)     Bundgaard, H.等人,J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)； e)     Kakeya, N.等人,Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)；以及 f) Rautio, J.編,Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) ,第47卷, Wiley-VCH (2011)。 含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，充當藉由在體內水解產生式I化合物本身之前藥。此等前藥較佳經口投與，因為許多情況下之水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解酯的實例包括C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、酞醯基、甲氧基甲基、C1 - 6 烷醯氧基-C1 - 6 烷基(例如，乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1 - 6 烷氧基羰氧基-C1 - 6 烷基(例如，甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解酯。此等酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。 前藥製備在此項技術中已熟知且描述於以下文獻中，例如King, F.D.編,Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006))；Testa, B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編,The Practice of Medicinal Chemistry ,第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。 本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。氘在其核中具有一個質子及一個中子，且質量為普通氫之兩倍。氘可由諸如「2 H」或「D」之符號表示。本文中本身或用以修飾化合物或基團之術語「氘化」係指連接至碳之一或多個氫原子經氘原子置換。碳之同位素包括13 C及14 C。 本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑代替原來使用之未標記試劑來製備。此類化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合至標靶蛋白質或受體之能力的標準品及試劑或用於使活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。 「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。較佳的係本發明化合物不含有N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。 術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性結合。此物理結合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。 如本文所使用之縮寫定義如下：「1×」表示一次，「2×」表示兩次，「3×」表示三次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示公克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RT」表示滯留時間，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅每平方吋，「conc.」表示濃縮物，「aq」表示「水性」，「sat」或「sat'd」表示飽和，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「MS」或「Mass Spec」表示質譜分析，「ESI」表示電噴霧電離質譜分析，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜分析，「LCMS」表示液相層析質譜分析，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示反相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧氏效應(nuclear Overhauser effect)光譜分析，「1 H」表示質子，「δ」表示δ，「s」表示單峰，「d」表示二重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」為熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。 本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之多種方式來製備。本發明化合物可使用以下所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或藉由如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等方法。反應在適於所採用之試劑及物質且適合於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成之技術者應理解，分子上存在的官能團應與所提議之轉換相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。 本發明之新穎化合物可使用此部分中所描述之反應及技術來製備。又，在下述合成方法之說明中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習此項技術者顯而易知對與反應條件相容之取代基的此等限制，且於是須使用替代方法。 合成 式(I)化合物可藉由以下流程及實施例中描述之例示性方法以及熟習此項技術者使用的相關公開文獻程序製備。用於此等反應之例示性試劑及程序呈現於下文及實施例中。以下方法中之保護及去保護可藉由此項技術中一般已知之程序進行(參見例如Wuts, P.G.M.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley (2007))。有機合成及官能基轉換的通用方法可見於：Trost, B.M.等人編,Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure . 第6版, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R.等人編,Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II , 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)；及本文中之參考文獻。 流程1步驟1描述由式G1a化合物藉由與式G1b之腈在路易斯酸(Lewis acid) (如AlMe3 )存在下醯化製備式G1c化合物。較佳的溶劑為非質子溶劑(諸如甲苯及其類似物)。 步驟2描述由式G1c化合物藉由與甲烷三甲酸三乙酯在存在或不存在鹼下縮合來製備式G1d之嘧啶化合物。較佳的溶劑為非質子溶劑(如甲苯及二甲苯)。較佳的鹼為三級胺(諸如TEA、DIEA及類似物)及鹼金屬烷氧化物(諸如乙醇鈉及類似物)。 步驟3描述式(I)化合物之製備，此藉由式G1d化合物之酯轉化成雜環。式G1d化合物轉化成式(I)化合物可視雜環而定以一個步驟或以若干步驟進行。式G1d之酯可與N'-羥基脒縮合，以單步驟得到1,2,4-噁二唑。或者，在兩步製程中，式G1d之酯可藉由在醇溶劑(諸如甲醇及其類似物)存在下與肼縮合以形成醯肼，隨後醯肼與酸在脫水試劑(諸如T3 P® 、EDC及其類似物)及惰性溶劑(諸如二噁烷、EtOAc及其類似物)存在下縮合，得到1,3,4-噁二唑。流程 2 步驟1描述由式G1c化合物藉由與丙二酸酯在存在或不存在鹼下縮合來製備式G2a之嘧啶化合物。較佳之溶劑為惰性溶劑(如甲苯及二甲苯)及醇(如nBuOH)。較佳之鹼為氫化物(諸如NaH及其類似物)及鹼金屬烷氧化物(諸如乙醇鈉及其類似物)。 步驟2描述由式G2a化合物製備式G2b化合物，其中LG表示脫離基(諸如鹵素，較佳溴)。用於併入脫離基之較佳試劑為溴源(諸如元素溴及NBS及其類似物)。較佳之溶劑為鹵化溶劑(諸如DCM及其類似物)。 步驟3描述藉由在Suzuki條件下在過渡金屬催化劑及鹼存在下偶合硼酸或酯與式G2b化合物來製備式(I)化合物。較佳之催化劑為(Pd(OAc)2 、Pd(dppf)Cl2 、2nd Gen.Xphos及其類似物)。較佳之鹼包括鹼金屬碳酸酯、鹼金屬碳酸氫酯(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫及其類似物)。較佳之溶劑為醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)及水。流程 3 步驟1描述式G3a化合物之製備，其藉由將式G1d化合物之酯轉化成經乙酸乙酯基團取代之雜環G3a。 步驟2描述由式G3a化合物藉由首先水解酯接著在偶合試劑(如EDC、HOBt及其類似物)存在下與醯胺偶合來製備式(I)之醯胺類化合物。製程可逐步進行。用於二步法製程之第一步驟中的較佳之溶劑為醇溶劑(諸如MeOH及其類似者)、醚(諸如四氫呋喃)及水。用於二步法製程中之第一步中的較佳之鹼為氫氧化物(諸如氫氧化鋰及氫氧化鈉及其類似者)。用於第二步中之較佳之溶劑為極性非質子溶劑(諸如DMF及其類似物)。用於第二步中之較佳之鹼為三級胺(諸如TEA、DIEA及其類似物)。 IV. 生物學 APJ受體在1993年發現為孤兒G蛋白偶合之受體(GPCR)，且隨後發現其將愛帕琳肽識別為其內源性配位體。其屬於GPCR之類別A且具有經典的7-跨膜域結構，從而呈現與血管收縮素AT1受體最大的序列同源性(綜述參見Pitkin, S.L.等人, Pharmacol . Rev . , 62(3):331-342 (2010))。APJ在較寬之多種周邊型組織及CNS中表現，且在胎盤、心肌、血管內皮細胞、平滑肌細胞以及心肌細胞中相對較高的表現(Kleinz, J.M.等人,Pharmacol . Ther ., 107(2):198-211(2005))。愛帕琳肽最先在牛類動物胃提取物中經識別且迄今為止仍為APJ受體之唯一已知內源性配位體及促效劑(Tatemoto, K.等人,Biochem . Biophys . Res . Commun ., 255:471-476 (1998))。愛帕琳基因之組織表現緊密地反映出APJ表現模態且已假定以自分泌或旁分泌方式起作用，常常藉由參照「愛帕琳-APJ系統」來例示。愛帕琳基因編碼77個胺基酸前驅肽，其經裂解以形成成熟之分泌肽，該分泌肽進一步進行蛋白質裂解形成更短的C-末端片段。愛帕琳-36、愛帕琳-17及愛帕琳-13代表主要的活性形式，且愛帕琳-13之焦麩胺酸鹽化形式為最穩定的且為存在於心臟組織中之最充足的形式(Maguire, J.J.等人,Hypertension , 54(3):598-604 (2009))。愛帕琳在循環中具有非常短的半衰期，經估計小於5分鐘(Japp, A.G.等人,Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 已知APJ受體之活化以百日咳毒素敏感性方式抑制經毛喉素(forskolin)刺激之環AMP (cAMP)的含量，指示偶合至Gi蛋白質。愛帕琳之結合親和力及cAMP分析中之EC50 值據報導在亞奈莫耳範圍內(綜述參見Pitkin, S.L.等人, Pharmacol . Rev . , 62(3):331-342(2010))。除cAMP抑制以外，APJ受體活化亦產生β-抑制蛋白質補充、受體內化及細胞外調節之激酶(ERKs)之活化(綜述參見Kleinz, J.M.等人,Pharmacol . Ther .,107(2):198-211 (2005))。此等信號傳導機制中，促進調節愛帕琳之下游生理作用之機制目前尚不清楚。已顯示APJ受體與AT1受體相互作用。雖然愛帕琳不結合AT1且血管收縮素II不結合APJ，但已假定愛帕琳之某些生理作用至少部分經由血管收縮素II之功能性拮抗作用及AT1受體路徑介導(Chun, A.J.等人,J . Clin . Invest . , 118(10):3343-3354 (2008))。 在作為實例給出且不意欲為限制性之以下類別中之一或多者中尋找與已知HF治療劑相比較具有有利及改良特徵之化合物亦合乎需要且為較佳的：(a)藥物動力學特性，包括口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)劑量需求；(d)降低血液藥物濃度峰谷特徵之因素；(e)增加受體處活性藥物之濃度之因素；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用之不利條件之因素；(g)降低不利副作用可能性之因素，包括相較於其他生物標靶之選擇性；及(h)提高之治療指數。 如本文所用使用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文中所使用，術語「個體」係指可能潛在受益於APJ促效劑治療的任何人類或非人類生物體。例示性個體包括具有罹患以下各者之風險因素之任何年齡的人類：心臟衰竭及其後遺症、心絞痛、缺血、心臟缺血、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒素血症、中風以及動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈症候群及/或血脂異常。 如本文中所使用，「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病病況且包括：(a)抑制疾病病況，亦即遏制其發展；及/或(b)緩解疾病病況，亦即使疾病病況消退。 如本文所用，「預防」為疾病病況之防護性治療，藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者降低疾病病況之風險及/或使風險降至最低及/或降低疾病病況復發之風險。患者可基於已知相較於一般群體增加罹患臨床疾病病況之風險的因素而選用於預防療法。對於預防治療，臨床疾病病況之病狀可呈現或可尚未呈現。「預防」治療可分成(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為治療以減少尚未呈現臨床疾病病況之患者的疾病病況之風險或使該風險達最小，而次級預防定義為使相同或類似臨床疾病病況之復發或第二次發生的風險達最小或降低該風險。 如本文所用，「預防」涵蓋哺乳動物、尤其人類之亞臨床疾病病況之預防性治療，旨在降低臨床疾病病況之發生概率。已知相較於一般群體會增加罹患臨床疾病狀態之風險的因素選擇用於預防性療法之患者。 如本文所用，「風險降低」覆蓋降低臨床疾病病況之發展的發生率的療法。因而，初級及次級預防療法為風險降低之實例。 「治療有效量」意欲包括當單獨或以組合方式投與以調節APJ及/或預防或治療本文所列病症時有效的本發明化合物的量。當應用於組合時，該術語係指無論依序或同時以組合方式投與，產生預防或治療作用的活性成分的組合量。 分析方法 細胞內cAMP積累分析 使用穩定地表現人類APJ受體之HEK293細胞來分析化合物之活性。將經培養細胞剝離且再懸浮於cAMP均質時差式螢光(HTRF)分析緩衝液(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)中。根據製造商提供之分析方案在384孔分析培養盤(Perkin-Elmer；目錄號6008289)中進行分析。將化合物以及含有0.2 nM IBMX及2 μM毛喉素之分析緩衝液之連續稀釋液添加至含有5,000個細胞之各孔中且在室溫下培育30分鐘。隨後將cAMP D2試劑添加於裂解緩衝液中，之後添加EuK抗體(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)且培育60分鐘。使用螢光計量測螢光發射比。藉由使用已知cAMP濃度自標準曲線外推來計算細胞內cAMP濃度(對毛喉素介導之cAMP產生的經化合物刺激之抑制)。藉由將資料擬合成具有可變斜率之S形濃度反應曲線來獲得EC50 值。各化合物之經毛喉素誘導之cAMP含量的最大可實現抑制(Ymax )表示為使用焦麩胺酸鹽化之愛帕琳-13 ((Pyr1)愛帕琳-13)肽獲得之相對抑制百分比，其設定成100%。 在以上所描述之APJ活體外分析中測試以下所揭示之實例，且發現其具有人類APJ環AMP(hcAMP)活性。各化合物之EC50 值在實例描述結束時呈現。 本發明化合物具有作為APJ受體之促效劑之活性，且因而可用於治療與APJ活性相關之疾病。因此，本發明化合物可投與至哺乳動物、較佳人類以用於治療多種病況及病症，包括但不限於治療、預防或減緩以下各者之進展：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群及其後遺症、高血壓、肺高血壓、腦血管病症、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖症。 藉由以上所描述之分析確定的本發明之例示性化合物之生物活性在各實例結束時展示。APJ cAMP EC50 效能範圍如下：A = 0.01-10 nM；B = 10.01-100 nM；C = 100.01-300 nM。 V.  醫藥組合物、調配物及組合 本發明化合物可藉由任何適合之手段投與以用於本文所描述之任何用途，任何適合之手段例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如呈無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜投與，諸如藉由吸入噴霧；局部，諸如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。其可單獨投與，但一般將與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐選擇的醫藥載劑一起投與。 術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種額外醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般接受用於向動物(尤其哺乳動物)傳遞生物活性劑之介質，視投與模式之性質及劑型而定，包括(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及施配劑。 醫藥學上可接受之載劑根據一般熟習此項技術者見識內的許多因素來調配。此等因素包括(但不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；待投與含該藥劑之組合物的個體；組合物之預期投藥途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑可包括除活性劑之外的許多不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般熟習此項技術者熟知的多種原因包括於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。合適之醫藥學上可接受之載劑之描述及與其選擇相關之因素見於各種容易可供使用的來源中，諸如Allen, Jr., L.V.等人,Remington : The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)。 本發明化合物之劑量方案當然將視已知因素而變化，諸如具體試劑的藥效學特徵及其投與模式及投與途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；同時發生的治療的種類；治療頻率；投與途徑，患者之腎功能及肝，及所要作用。 藉助於一般指導，各活性成分在用於指定作用時的每日經口劑量將介於每天約0.001 mg至約5000 mg之間，較佳每天約0.01 mg至約1000 mg之間，且最佳每天約0.1 mg至約250 mg之間範圍內。靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在每分鐘約0.01 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。本發明化合物可以單次日劑量形式投與，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。 化合物通常以與針對預期投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混雜物形式投與。 適合於投與之劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單位約1毫克至約2000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以按該組合物之總重量計約0.1重量%至95重量%之量存在。 用於經口投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。混合物通過60目篩且裝入l號明膠膠囊中。 藉由將本發明化合物中之至少一者(250 mg)無菌置入小瓶中，無菌冷凍-乾燥及密封來製造典型可注射製劑。對於使用，將小瓶之內含物與2 mL生理食鹽水混合產生可注射製劑。 本發明範疇內包括醫藥組合物，其包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量的本發明化合物中之至少一者作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種其他治療劑(例如用於治療心臟衰竭之藥劑或其他醫藥活性物質)組合而使用。 本發明化合物可與其他APJ促效劑或一或多種其他適合之治療劑(適用於治療前述病症)組合使用，該等治療劑包括：用於治療心臟衰竭之藥劑、抗高血壓劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗脂質異常性劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症性劑、抗栓塞劑、抗視網膜病性劑、抗神經病性劑、抗腎病劑、抗缺血性劑、抗肥胖劑、抗高脂質血症劑、抗高三酸甘油酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、脂質降低劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑、認知促進劑、食慾抑制劑及用於治療周邊動脈疾病之藥劑。 本發明化合物可與選自治療心臟衰竭及冠狀動脈疾病之一或多種、較佳一至三種以下治療劑的額外治療劑組合而使用：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、鹽皮質素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、洋地黃化合物、心肌收縮劑及β-受體促效劑、抗高脂質血症劑、血漿HDL升高劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑(諸如HMG CoA還原酶抑制劑)、LXR促效劑、普羅布可(probucol)、雷諾昔酚(raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽酸錯隔劑(諸如陰離子交換樹脂或四級胺(例如，消膽胺或考來替潑(colestipol))、低密度脂蛋白受體誘導劑、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯并貝特(benzofibrate)、環丙貝特(cipofibrate)、gemfibrizol、維生素B6 、維生素B12 、抗氧化劑維生素、抗糖尿病劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿司匹林(aspirin)及纖維酸衍生物。 本發明化合物可視所需靶向療法而定與一或多種、較佳一至三種以下抗糖尿病劑組合使用。研究表明糖尿病及高脂質血症調節可藉由將第二劑添加至治療方案中而進一步改進。抗糖尿病劑之實例包括(但不限於)磺醯脲(諸如氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、乙醯苯磺醯環己脲、甲磺氮卓脲、格列本脲、格列齊特(gliclazide)、格列農(glynase)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪)；雙胍(諸如二甲雙胍)；噻唑啶二酮(諸如環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))及相關胰島素敏化劑，諸如PPARα、PPARβ及PPARγ之選擇性及非選擇性活化劑；脫氫表雄酮(亦稱作DHEA或其結合之硫酸酯、DHEA-SO4 )；抗糖皮質激素；TNFα抑制劑；二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑(諸如西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))；GLP-1促效劑或類似物(諸如艾塞那肽(exenatide))；α葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇及伏格列波糖(voglibose))；普蘭林肽(pramlintide) (人類激素澱粉素之合成類似物)；其他胰島素促泌素(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列奈(nateglinide))；胰島素以及以上所論述用於治療心臟衰竭及動脈粥樣硬化之治療劑。 本發明化合物可與一或多種(較佳地一至三種)以下抗肥胖劑組合使用，該等抗肥胖劑選自苯丙醇胺、苯丁胺、二乙胺苯丙酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、酚妥拉明(phentiramine)、β3 腎上腺素受體促效劑、諾美婷(sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑(諸如羅氏鮮(orlistat)及瘦素)。用於治療肥胖症或肥胖相關病症之其他藥劑包括神經肽Y、腸抑素、膽囊收縮素、鈴蟾素、澱粉素、組胺H3 受體、多巴胺D2 受體調節劑、黑色素細胞刺激激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、甘丙胺素及γ胺基丁酸(GABA)。 以上其他治療劑與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians ' Desk Reference (如以上所陳述的專利中)中所指示的量或另外由一般技術者確定的量使用。 尤其當以單個劑量單位形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。因此，當本發明化合物及第二治療劑以單個劑量單位組合時，儘管活性成分以單個劑量單位組合，但仍對其進行調配，使活性成分之間的物理接觸降至最低(亦即降低)。舉例而言，一種活性成分可包覆腸溶包衣。藉由對活性成分中之一者包覆腸溶包衣，不僅可使組合之活性成分之間的接觸降至最低，而且可控制此等組分中之一者在胃腸道中的釋放，使得此等組分中之一者不在胃中釋放，而是在腸道中釋放。活性成分中之一者亦可包覆有影響在整個胃腸道中持續釋放的物質，且亦用以使組合之活性成分之間的物理接觸降至最低。此外，持久釋放之組分可額外包覆腸溶包衣使得此組分之釋放僅在腸道中發生。另一方法將涉及組合產物之調配，其中一種組分包覆有持續及/或腸釋放聚合物，且另一組分亦包覆有諸如低黏度級別之羥丙基甲基纖維素(HPMC)的聚合物或此項技術中已知的其他適當物質，以進一步分隔活性組分。聚合物包衣用以形成與另一組分之相互作用的額外屏障。 此等以及其他方法使本發明之組合產物的組分之間的接觸降至最低，熟習此項技術者將容易顯而易知係在單個劑型中投與還係以各別形式藉由相同方式同時投與，只要與本發明相符。 本發明化合物可單獨投與或與一或多種額外治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意謂本發明化合物及一或多種額外治療劑同時投與所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可同時投與或以任何順序依序在不同時間點投與。因此，各組分可分開但時間上充分接近地投與，以便提供所需治療作用。 本發明化合物亦適用作涉及APJ受體及愛帕琳活性之測試或分析中的標準品或參考化合物，例如作為品質標準品或對照。此類化合物可以商業套組形式提供以(例如)用於涉及APJ及愛帕琳或抗心臟衰竭活性之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考物以使其已知活性與具有未知活性的化合物相比較。此將確保實驗者正確進行分析且提供比較基礎，當測試化合物為參考化合物之衍生物時尤其如此。當研發新的分析或方案時，根據本發明化合物可用以測試其效用。 本發明化合物亦可用於涉及APJ及愛帕琳之診斷分析中。 本發明亦涵蓋製品。如本文中所使用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含第一治療劑，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；及(c)陳述醫藥組合物可用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症(如先前所定義)之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書陳述醫藥組合物可用於與第二治療劑組合使用(如先前所定義)以治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器中，且組分(c)位於第二容器中或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將條目保持於其邊界內。 第一容器為用以容納醫藥組合物之盛器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶子、罐、小瓶、燒瓶、注射器、試管(例如用於乳膏製劑)或用以製備、保持、存儲或分配藥物產品之任何其他容器。 第二容器為用於固持第一容器及視情況存在之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經膠布、膠、短纖維或另一連接方法與第一容器之外部物理附著，或其可留在第二容器內部而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。或者，藥品說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器之外部上時，藥品說明書較佳經膠帶、膠、短纖維或另一附著方法物理附著。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附著。 藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物有關之資訊的標記、標籤、標記物等。所敍述資訊通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已審批通過之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可從上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成(例如印刷或塗覆)所要資訊的可印刷材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。 本發明之其他特徵在例示性實施例的以下描述中將變得顯而易知，該等例示性實施例為了說明本發明而給出且不欲對其進行限制。 VI. 實例 以說明性方式提供以下實例，作為本發明之部分範疇及特地實施例且不意欲限制本發明之範疇。除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指示，否則本文中所描述之化合物已使用本文中所揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用該等流程及其他方法製備。 作為一般熟習此項技術者，將能夠理解分子形式之吡啶酮可互變異構化成如以下方程式中所展示之其酮形式及烯醇形式，其中R1 、R2 、R3 及R4 如上文所定義，本發明意欲涵蓋所有可能的互變異構體，即使當結構僅描繪其中一者時亦如此。 分析型LCMS方法之描述： 方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95 ACN:水及10 mM NH4 OAc；移動相B：含10 mM NH4 OAc之95:5 ACN:水；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷經3分鐘，接著在100% B處保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下之UV。 方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：含0.1% TFA之5:95 ACN:水；移動相B：含0.1% TFA之95:5 ACN:水；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷經3分鐘，接著在100% B處保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下之UV。 方法C：管柱：PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 × 30 mm)；移動相A：含0.1% TFA之10:90 MeOH:水；移動相B：含0.1% TFA之90:10 MeOH:水；梯度：0-100% B歷經2分鐘，接著在100% B處保持1分鐘；流速：1 mL/min；檢測：220 nm下之UV。 方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.1% TFA之ACN；梯度：2-98% B歷經1分鐘，接著在98% B處保持0.5分鐘；流速：0.8 mL/min；檢測：220 nm下之UV。 實例1 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮化合物1a. 2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯 在室溫下向戊腈(310 mg，3.7 mmol)及2-甲氧基-6-甲基苯胺(518 mg，3.40 mol)於甲苯(13 mL)中之溶液中添加三甲基鋁在0℃下於甲苯(1.7 mL，3.4 mmol)中之溶液。在110℃下加熱反應混合物1小時。用羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)飽和溶液(5 mL)淬滅經冷卻之反應混合物且在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取反應混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用含0.5% Et3 N之20-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈棕色油狀之化合物1a (450 mg，56%)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.65 min，m/z = 237.1 (M+H)。1 H NMR (500MHz，氯仿-d) δ 6.88 (t,J =8.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.68 - 3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.33 (br. s., 2H), 1.84 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (br. s., 3H)。 化合物1b. 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯 在140℃下在微波反應器中加熱1a (500 mg，2.1 mmol)及甲烷三甲酸三乙酯(590 mg，2.5 mmol)於甲苯(12 mL)中之混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/DCM溶離來純化，得到呈棕色固體狀之化合物1b (170 mg，22%)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.87 min，m/z = 377.3 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.39 (t,J =8.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J =8.6 Hz, 2H), 4.40 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.49 - 2.18 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.39 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 0.79 (t,J =7.3 Hz, 3H)。 化合物1c. 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-甲醯肼 在室溫下將醯肼(1.37 ml,43.6 mmol)添加至化合物1b (1.64 g，4.36 mmol)於EtOH (15 ml)中之溶液中且攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物1c (1.67 g，100%),使用該化合物而無需進一步純化。LCMS (方法D)滯留時間= 0.80 min，m/z = 363.1 (M+H)。 實例1. 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 向化合物1c (600 mg，1.66 mmol)及2-(苯并[d]異噁唑-3-基)乙酸(350 mg，2.00 mmol)於二噁烷(12 mL)中之混合物中添加1-丙烷磷酸環酐於乙酸乙酯(3.00 mL，5.00 mmol)中之50%溶液。在140℃下加熱反應混合物14小時。使反應混合物冷卻且藉由逆相製備型HPLC (Axia Luna ， 5μ ， C18 管柱， 30 × 1 00 mm ，自 15 - 100 % B 之梯度 10 分鐘。 A = H2 O / ACN / TFA 90 / 10 / 0 . 1 。 B = ACN / H2 O/ TFA 90 / 10 / 0 . 1 )純化，得到實例1 (130 mg，15%)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.84 min，m/z = 504.0 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.73 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.69 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.40 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.62 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.25 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 0.79 (t,J =7.4 Hz, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例1所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例2至實例22。 實例23 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二乙氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮實例23a. 1,3-二乙氧基-2-硝基苯 在60℃下加熱碘乙烷(5.0 g，32 mmol)、2-硝基苯-1,3-二醇(1.0 g，6.5 mmol)及碳酸鉀(3.6 g，26 mmol)於DMF (21 ml)中之混合物14小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/DCM溶離來純化，得到化合物23a (0.86 g，63%產率)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.40 - 7.16 (m, 1H), 6.58 (d,J =8.6 Hz, 2H), 4.11 (q,J =6.9 Hz, 4H), 1.39 (t,J =7.0 Hz, 6H)。 實例23b. 2,6-二乙氧苯胺 在氫氣氛圍下攪拌化合物23a (0.85 g，4.0 mmol)及10% Pd/C (200 mg，0.19 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液2天。反應混合物用氮氣沖洗，且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之化合物23b (700 mg，96%)。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (方法D)滯留時間= 0.61 min，m/z = 182.2 (M+H)。 實例23. 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二乙氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 遵循與針對實例1 (21 mg，6%)所描述類似的程序，由化合物23b製備呈無色薄膜狀之實例23。LCMS (方法D)滯留時間= 0.93 min，m/z = 532.0 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.76 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 6.64 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.13 - 3.83 (m, 4H), 2.63 - 2.22 (m, 2H), 1.64 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.26 (t,J =7.0 Hz, 6H), 0.79 (t,J =7.4 Hz, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例23所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例24至實例26。 實例27 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二環丙基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮實例27a. 2,6-二環丙基苯胺 2,6-二溴苯胺(0.50 g，2.0 mmol)、環丙基硼酸(0.70 g，8.0 mmol)、磷酸鉀(1.7 g，8.0 mmol)及三環己基膦(0.11 g，0.40 mmol)於甲苯(5 mL)及水(2 ml)中之混合物經氮氣脫氣，接著添加乙酸鈀(0.12 g，0.52 mmol)。在100℃下加熱反應混合物14小時。使反應混合物冷卻且添加乙酸乙酯，且所得混合物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色油狀之化合物27a (240 mg，68%)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.80 min，m/z = 174.2 (M+H)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 6.84 (d,J =7.7 Hz, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 1.82 (tt,J =8.3, 5.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 4H), 0.64 - 0.53 (m, 4H)。 實例27. 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-二環丙基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 遵循與針對化合物1 (12 mg，20%)所描述類似的程序，由化合物27a製備呈透明油狀之實例27。LCMS (方法D)滯留時間= 1.01 min，m/z = 524.1 (M+H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.69 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.41 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 6H), 0.72 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.64 - 0.41 (m, 2H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 實例28 2-(5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)間苯二甲腈將實例15 (30 mg，0.05 mmol)、氰化鋅(35 mg，0.30 mmol)及鋅(3 mg，0.05 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物經氬氣脫氣且用雙(三-第三丁基膦)鈀(8 mg，0.02 mmol)處理。在85℃下加熱反應混合物14小時。反應混合物經過濾且藉由逆相製備型HPLC (Axia Luna，5μ，C18管柱，30 × 100 mm，自20-100% B之梯度10分鐘。A = H2 O/ACN/TFA 90/10/0.1。B = ACN/H2 O/TFA 90/10/0.1)純化，得到實例28 (9.0 mg，34%產率)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.89 min，m/z = 493.9 (M+H)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (d,J =7.9 Hz, 2H), 8.02 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (t,J =7.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.61 (q,J =7.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 0.80 (t,J =7.3 Hz, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：B。 實例29 2-丁基-5-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2,6-二環丙氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮化合物29a. 1,3-雙(2-氯乙氧基)-2-硝基苯 在100℃加熱2-硝基苯-1,3-二醇(1.0 g，6.4 mmol)、碳酸鉀(5.4 g，39 mmol)及4-甲基苯磺酸2-氯乙酯(3.3 g，14 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。所得混合物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到化合物29a (1.0 g，58%)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.34 (t,J =8.6 Hz, 1H), 6.67 (d,J =8.6 Hz, 2H), 4.30 (t,J =6.2 Hz, 4H), 3.77 (t,J =6.2 Hz, 4H)。 化合物29b. 2-硝基-1,3-雙(乙烯氧基)苯 向化合物29a (200 mg，0.71 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (123mg，3.10 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物14小時。反應混合物藉由添加MeOH且隨後添加鹽水謹慎地淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之化合物29b (110 mg，76%)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.38 (t,J =8.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.62 (d,J =5.9 Hz, 1H), 6.58 (d,J =6.2 Hz, 1H), 4.93 (dd,J =13.5, 2.3 Hz, 2H), 4.64 (dd,J =5.9, 2.2 Hz, 2H)。 化合物29c. 1,3-二環丙氧基-2-硝基苯 在-10℃下向二乙基鋅(11.6 mL，12.7 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)同時保持反應溫度低於0℃。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，且接著添加二碘甲烷(1.0 mL，13 mmol)同時保持反應溫度低於0℃。在此溫度下攪拌反應混合物15分鐘且逐滴添加化合物29b (440 mg，2.1 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌14小時。反應混合物藉由添加1 N HCl謹慎地淬滅且在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層。用DCM (500 mL)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色油狀之化合物29c (330 mg，66%)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.34 (t,J =8.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J =8.6 Hz, 2H), 3.84 (tt,J =5.9, 3.0 Hz, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 8H)。 化合物29d. 2,6-二環丙氧基苯胺 向化合物29c (300 mg，1.3 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加氯化銨(410 mg，7.6 mmol)及鋅(668 mg，10.2 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物14小時。反應混合物用DCM:MeOH之1:1混合物稀釋且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析法、用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之化合物29d (100 mg，38%)。LCMS (方法D)滯留時間= 0.70 min，m/z = 206.1 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 6.87 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.70 (dd,J =8.6, 7.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (br. s., 2H), 0.88 - 0.70 (m, 8H)。 化合物29. 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二乙基乙醯胺 遵循與針對化合物1 (21 mg，33%)所描述類似的程序，由化合物29d製備呈白色固體狀之化合物29。LCMS (方法D)滯留時間= 1.02 min，m/z = 549.0 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.46 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.05 (d,J =8.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.38 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.58 (quin,J =7.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 2H), 0.86 - 0.69 (m, 9H), 0.66 - 0.50 (m, 2H)。人類APJ cAMP效能範圍：B。 如針對實例29所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例30。 實例31 5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮化合物31a. 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 向N-(2,6-二甲氧基苯基)戊烷脒(2.00 g，8.46 mmol)及丙二酸二乙酯(6.42 mL，42.3 mmol)於n-BuOH (15 mL)中在之溶液中分批添加NaH (1.69 g，42.3 mmol)。在鼓泡停止之後在100℃下攪拌所得混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑以移除n-BuOH。殘餘物用EtOAc及水稀釋。分離有機層且用1 M HCl洗滌。在真空中濃縮含有一些固體之有機層。殘餘物用EtOAc濕磨且過濾，得到呈灰白色固體狀之化合物31a (1.6 g，62%)。MSm/z = 305.1 (M+H)。1H NMR (500MHz, CD3 OD) δ7.47(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.44-1.56 (m, 2H), 116-1.26 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 化合物31b. 5-溴-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮 向化合物31a (100 mg，0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(58.5 mg，0.330 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物添加至矽膠(12 g)管柱中且用含0-30% MeOH之DCM溶離。含有化合物31b之溶離份經收集、合併且濃縮，得到白色固體(100 mg，79%)。MSm/z = 385.0 (M+H)。1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ7.43(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H), 123-1.32 (m, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。 實例31. 5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮 向化合物31b (15 mg，0.039 mmol)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(22 mg，0.078 mmol)、Pd(OAc)2 (0.44 mg，2.0 µmol)、氯化銅(I) (3.87 mg，0.0390 mmol)、Cs2 CO3 (51.0 mg，0.157 mmol)及DPPF (2.17 mg，3.91 µmol)之混合物中添加DMF (1 mL)。使反應混合物脫氣且在100℃下加熱10小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物經由製備型HPLC (管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：含10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：15-55% B歷經20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化。含有實例31之溶離份經合併且經由離心蒸發乾燥，得到白色固體(1.2 mg，6.7%)。MSm/z = 461.3 (M+H)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.39 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.24 (br s, 2H), 1.46 (br s, 2H), 1.12-1.22 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例31所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例32。 實例33 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(乙氧基甲基)嘧啶-4(1H)-酮化合物33a. 2-乙氧基乙醯胺 在0℃下向2-乙氧基乙酸(1.5 g，14 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(8.65 mL，17.3 mmol)，接著添加DMF (2滴)。移除冷卻浴且在RT下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物在減壓下濃縮且溶解於DCM (20 mL)中。謹慎地添加氨(20.6 mL，144 mmol) (7 M於MeOH中)且攪拌反應混合物16小時。使反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DCM中，過濾且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物33a (1.0 g，67%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.51 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 化合物33b. 2-乙氧基乙腈 在0℃下向化合物33a (1.0 g，9.7 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(1.57 mL，19.4 mmol),接著添加TFAA (6.85 mL，48.5 mmol)在室溫下攪拌反應混合物1小時。將NaHCO3 水溶液謹慎地添加至反應混合物中直至達到pH = 8。反應混合物用CH2 Cl2 萃取(2次)。經合併之有機層用1 N HCl洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物33b (0.80 g，97%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 4.24 (s, 2H), 3.66 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 化合物33c. N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙脒 將三甲基鋁(2.0 M於甲苯中，4.7 mL，9.4 mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺(1.2 g，7.8 mmol)及化合物33b (0.80 g，9.4 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中同時在冰浴中冷卻。添加完成後，將反應混合物加熱至110℃且在此溫度下攪拌14小時。使反應混合物冷卻且分配於羅謝爾氏鹽飽和溶液與EtOAc之間。有機相經分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物添加至矽膠(120 g)管柱中且用含20% MeOH/DCM之0.5% TEA/DCM的0-20%溶離，得到呈棕色液體狀之化合物33c (1.1 g，57%)。MSm/z = 239.0 (M+H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.01(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.62-3.73 (m, 2H), 1.19-1.33 (m, 3H)。 遵循與針對實例1 (1.2 mg，1%)所描述類似的程序，由化合物33c製備呈無色薄膜狀之實例33。LCMS (方法A)滯留時間= 1.15 min，m/z = 505.9 (M+H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例33所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例34至實例41。 實例42 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮化合物42a. 4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯 在0℃下向含2-環丙基乙醇(0.98 g，11 mmol)及吡啶(2.4 mL，30 mmol)之DCM (15 mL)中添加4-甲基苯-1-磺醯基氯化物(22 g，11 mmol)。移除冷浴且將混合物升溫至室溫持續14小時。反應混合物用水及Et2 O稀釋且分離各相。有機相經水、10% HCl水溶液及鹽水依次洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，得到呈澄清無色油狀之化合物41a (2.0 g，74%)。化合物42a用於下一步驟中而無需進一步純化。MSm/z = 241.4 (M+H)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 7.77 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.4 Hz, 2H), 4.06 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.04 - -0.10 (m, 2H)。 化合物42b. 3-環丙基丙腈 向化合物42a (1.0 g，4.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaCN (0.60 g，13 mmol)及TBAI (0.06 g，0.2 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫，用Et2 O及鹽水稀釋且分離各相。有機相用10% LiCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈澄清無色油狀之化合物42b (0.39 g，99%)，其用於下一步驟中而無需進一步純化。1 H NMR (氯仿-d) δ 2.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 1H), 0.34-0.45 (m, 2H), -0.05-0.04 (m, 2H)。 化合物42c. 3-環丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)丙脒 在0℃下向化合物42b (0.37 g，3.9 mmol)及2,6-二甲氧基苯胺(0.5 g，3 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中逐滴添加三甲基鋁於己烷(2 ml，4 mmol)中之2 M溶液。使反應混合物升溫至室溫且在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用羅謝爾鹽飽和水溶液及EtOAc淬滅。分離各相，用EtOAc萃取水相。有機相經合併且用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用含0至30% MeOH/0.5% TEA之DCM溶離來純化，得到呈橙色油狀之化合物42c (0.35 g，44%產率)。MSm/z = 249.4 (M+H)。1 H NMR (甲醇-d4 ) δ 7.01 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.29-2.48 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 0.78-0.93 (m, 1H), 0.44 (s, 2H), 0.02-0.16 (m, 2H)。 遵循與針對實例1 (6 mg，7%)所描述類似的程序，由化合物42c製備呈無色薄膜狀之實例42。LCMS (方法A)滯留時間= 1.34 min，m/z = 516.0 (M+H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.67 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 1H), 0.43-0.53 (m, 2H), -0.03-0.04 (m, 2H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例41所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例43至實例47。 實例48 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮化合物48a. 1,3-雙[2 H3 ]甲氧基-2-硝基苯 向2-硝基苯-1,3-二醇(1.75，11.0 mmol)於丙酮(175 mL)中之溶液中添加甲基-d3 碘化物(4.9 g，34 mmol)及K2 CO3 (3.1 g，23 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物14小時。在使得冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取(3次)。經合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用0至80% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈淡黃色泡沫狀之化合物48a (1.4 g，66%)。MSm/z = 190.4 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ 7.25 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H)。 化合物48b. 2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯胺 向化合物48a (1.4 g，7.5 mmol)於AcOH (40 mL)、EtOH (40 mL)及H2 O (20 mL)之混合物中之溶液中逐份添加鐵(2.5 g，45 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒至冰上，藉由添加固體Na2 CO3 謹慎地鹼化且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈深色固體狀之化合物48b (1.2 g，97%)。使用化合物11a而無需進一步純化。MSm/z = 160.4 (M+H)。 化合物48c. N-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧苯基)戊烷脒 在0℃下向化合物48b (1.2 g，7.2 mmol)及戊腈(0.72 g，8.6 mmol)於甲苯(11 mL)中之混合物中逐滴添加含2 M三甲基鋁之己烷(4.3 mL，8.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在在100℃下加熱14小時。使反應混合物冷卻至室溫且用羅謝爾鹽飽和水溶液及EtOAc淬滅。分離各相且用EtOAc萃取水相。有機相經合併且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法、用含0至30% MeOH/0.5% TEA之DCM溶離來純化，得到呈橙色油狀之化合物48c (1.1 g，64%)。MSm/z = 243.4 (M+H)。1 H NMR (甲醇-d4 ) δ 7.01 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 0.96 (t, J=6.7 Hz, 3H)。 化合物48d. 2-丁基-1-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯 在155℃下在微波反應器中加熱化合物48c (0.35 g，1.4 mmol)及甲烷三甲酸三乙酯(0.50 g，2.2 mmol)於甲苯(10 ml)中之溶液15分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析法、用0至100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物48d (0.18 g，33%)。MSm/z = 383.4 (M+H)。1 H NMR (甲醇-d4 ) δ 7.88 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.73 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.72 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H)。 化合物48e. 6-2-丁基-1-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-甲醯肼 向化合物48d (105 mg，0.280 mmol)於乙醇(5 mL)中之懸浮液中添加無水醯肼(0.086 mL，2.8 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體之化合物47e (100 mg，99%)。MSm/z = 369.4 (M+H)。1 H NMR (甲醇-d4 ) δ 7.88 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), , 2.71 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.4 Hz, 3H)。 實例48. 5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-1-(2,6-雙[2 H3 ]甲氧基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 向化合物48e (30 mg，0.081 mmol)於二噁烷(2.3 mL)中之溶液中添加2-(苯并[d]異噁唑-3-基)乙酸(17 mg，0.098 mmol)，之後添加1-丙烷磷酸環酐於乙酸乙酯(0.145 mL，0.244 mmol)中之50%溶液。在140℃下攪拌反應混合物14小時。添加1-丙烷磷酸環酐於乙酸乙酯(0.145 mL，0.244 mmol)中之額外50%溶液且在140℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物，接著藉由製備型HPLC (條件：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：含10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：10-50% B歷經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速:20 mL/min)純化，得到實例48 (15 mg，36%)。LCMS (方法A) Rt = 1.34 min，m/z = 510.1 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.12-1.18 (m, 2H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例48所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例49。 遵循與針對實例48所描述類似的程序，由化合物48b及化合物33b製備表1中之實例50至51。 實例52 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二乙基乙醯胺化合物52a. 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯 向化合物42c (50 mg，0.13 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加3-乙氧基-3-側氧基丙酸(21 mg，0.16 mmol)及DIEA (43 mg，0.33 mmol)，之後添加1-丙烷磷酸環酐於乙酸乙酯(0.40 mL，0.67 mmol)中之50%溶液且在160℃下藉由微波輻射加熱反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由矽膠層析法、用0至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈黃色油狀之化合物52a (32 mg，50%)，MSm / z = 471.5 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.62 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.31 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.73-0.84 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), -0.03-0.05 ppm (m, 2H)。 化合物52b. 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸 向化合物52a (32 mg，0.067 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.10 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(9.6 mg，0.30 mmol)且在40℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物藉由1 N HCl酸化至pH=2，在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：Phenomenex AXIA Luna C18，20 ×200 mm，5 μm粒子；移動相A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA；移動相B：90%乙腈/10%水/0.1% TFA；梯度：0-100% B歷經10分鐘，接著在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之化合物52b (6 mg，20%)。MSm/z = 443.4 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.62 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 2.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 0.73-0.84 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), -0.03-0.05 ppm (m, 2H)。 實例52. 2-(5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二乙基乙醯胺 向化合物52b (6 mg，0.01 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加BOP (7.2，0.016 mmol)、二乙胺(2 mg，0.03 mmol)及TEA (6.9 mg，0.068 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (條件：管柱：XBridge C18, 19×200 mm, 5 μm粒子；移動相A：含10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：10-50% B歷經20分鐘，接著在100% B處保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化，得到實例52 (2.8 mg，41%產率)。LCMS (方法B) Rt = 1.34 min，m/z = 498.1 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.62 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.59 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.48 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.73-0.84 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), -0.03-0.05 ppm (m, 2H)。人類APJ cAMP EC50 效能範圍：A。 實例53 N-((5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶甲醯胺化合物53a. ((5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 向化合物42c (60 mg，0.16 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙酸(36 mg，0.19 mmol)及DIEA (52 mg，0.40 mmol)，之後添加1-丙烷磷酸環酐於乙酸乙酯(0.38 mL，0.64 mmol)中之50%溶液且在160℃下藉由微波輻射加熱反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由矽膠層析法、用0至100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈澄清無色油狀之化合物10a (36 mg，42%)，MSm/z = 528.4 (M+H)。1H NMR (氯仿-d) δ 7.53 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.63-0.79 (m, 1H), 0.38-0.51 (m, 2H), -0.05-0.02 (m, 2H)。 化合物53b. 2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-(5-((甲胺基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮 向化合物53a (36 mg，0.068 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之化合物53b (29 mg，100%)，使用該化合物而無需進一步純化，MSm/z = 428.4 (M+H)。 實例53. N-((5-(2-(2-環丙基乙基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-甲基吡啶甲醯胺 向化合物53b (15 mg，0.035 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加BOP (19 mg，0.042 mmol)、吡啶甲酸(4.2 mg，0.035 mmol)及TEA (18 mg，0.18 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物藉由製備型HPLC (條件：管柱：XBridge C18, 19×200 mm, 5 μm粒子；移動相A：含10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：10-50% B歷經20分鐘，接著在100% B處保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化，得到實例53 (11 mg，56%產率)。LCMS (方法B) Rt = 1.32 min，m/z = 533.1 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6)位移：8.80 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.44-2.54 (m, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), -0.03-0.03 (m, 2H)。人類APJ cAMP EC50 效能範圍：A。 如針對實例53所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例54。 表1 如針對實例53所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例55至58。 如針對實例1所給出之通用程序中所描述來製備表1中之實例59至73。 實例74 (S)-5-(5-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丁基-6-羥基-3-(1-苯丙基)嘧啶-4(3H)-酮化合物74a.戊烷亞胺酸乙酯氫氯化物 藉由冰浴將含戊腈(9 mL，86 mmol)之EtOH (59.9 mL，1.03 mol)冷卻至0℃。歷經3小時逐滴添加AcCl (48.64 mL，685 mmol)。添加完成後，在室溫下攪拌反應混合物。16小時後，在減壓下濃縮溶液。殘餘物用Et2 O洗滌兩次以移除微量HCl，接著將固體懸浮於200 ml Et2 O中且存儲在冷凍機中14小時。藉由過濾獲得呈白色固體狀之化合物20a (14 g，99%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 4.64 (d,J =6.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (t,J =6.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 0.95 (t,J =7.3 Hz, 3H)。 化合物20b. (S)-N-(1-苯丙基)戊烷脒 在0℃下向化合物74a (1.35 g，8.15 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加(S)-1-苯基丙-1-胺(0.918 g，6.79 mmol)。自0℃至室溫攪拌反應混合物超過14小時，接著添加含氨之MeOH (14.6 mL，102 mmol)且在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC純化。收集含有化合物20b之溶離份且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用1 N NaOH洗滌(2次)。經合併之有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之化合物74b (710 mg，48%產率)。MSm/z = 219 [M+H]+。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.29 - 7.05 (m, 5H), 4.41 (br. s., 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 0.83 (td,J =7.4, 2.0 Hz, 6H)。 化合物74c. (S)-2-丁基-4-羥基-6-側氧基-1-(1-苯丙基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯 在160℃下在微波反應器中加熱74b (710 mg，3.25 mmol)、甲烷三甲酸三乙酯(1.24 mL，5.85 mmol)及甲苯(15 mL)之混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫且裝載至40 g ISCO管柱上用0-70% EtOAc/DCM溶離30分鐘。收集含有化合物74c之溶離份且在減壓下濃縮，得到74c (580 mg，39%產率)。MSm/z = 359.3 [M+H]+。1 H NMR (400MHz, 333K處之甲醇-d4 ) δ  7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 6.26 (br. s., 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.75 - 2.51 (m, 3H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.04 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.79 (t,J =7.4 Hz, 3H)。13 C NMR (101MHz, 333K處之甲醇-d4 ) δ 171.0, 169.5, 162.5, 140.7, 130.1, 128.7, 127.7, 93.0, 62.9, 60.3, 36.1, 30.4, 30.3, 25.7, 23.3, 14.6, 13.9, 11.5。 化合物74d. (S)-2-丁基-4-羥基-6-側氧基-1-(1-苯丙基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯肼 向化合物74c (210 mg，0.586 mmol)於EtOH (2 ml)中之溶液中添加醯肼(0.368 ml，11.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。在真空下移除溶劑，得到74d (202 mg，0.586 mmol，100%產率)，其用於下一步驟中而無需進一步純化。MSm/z = 345 [M+H]+。 實例74 將74d (55 mg，0.16 mmol)及2-(苯并[d]異噁唑-3-基)乙酸(33.9 mg，0.192 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加至2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(T3P) (0.190 mL，0.320 mmol)中。在160℃下加熱反應混合物24小時。使反應混合物冷卻至室溫接著藉由添加MeOH淬滅。殘餘物經由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5:95乙腈:水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95:5乙腈:水；梯度：30-70% B歷經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)純化。合併含有化合物74之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到9.9 mg，13%。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.78 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.70 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (br d,J =7.3 Hz, 3H), 4.81 (br s, 2H), 2.40 (m,  2H), 1.87 (m, 4H), 1.05 - 0.73 (m, 6H)。LC-MS (管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：含10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；偵測：220 nm下之UV) RT = 1.82 min, MS (ESI)m/z : 486.1 (M+H)+ 。人類APJ cAMP效能範圍：A。 如針對實例73所給出之通用程序中所描述來製備表2中之實例75至124。   表2.
無

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，(I) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： alk為經1至5個R7 取代之C1 - 6 烷基； 環A為5員至6員雜芳基； 環B獨立地選自C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烯基、芳基、雙環碳環基及6員雜芳基； R1 獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可由O、N及S置換； R3 獨立地選自 (1) 經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2) -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3) -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6) -(CR4 R4 )r -R5 ， (7) -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8) -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 獨立地選自H、鹵素、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 獨立地選自包含碳原子及1至3個選自N、NR6a 、O及S之雜原子的-(CH2 )n -C3 - 10 碳環及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至5個R6 取代； R6 獨立地選自H、鹵素、=O、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n - C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 烯基、經0至5個Re 取代之C2 - 6 炔基、C3˗6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1 - 4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1 - 4 烷基取代之雜環； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A獨立地選自 。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II)：(II) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環B獨立地選自 ； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基及經0至3個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基，及C3 - 6 環烷基；其限制條件為當R2 為C1 - 5 烷基時，除連接至嘧啶環之碳原子以外的碳原子及與該碳原子連接之基團可由O、N及S置換； R3 獨立地選自 (1)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2) -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3) -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6) -(CR4 R4 )r -R5 ， (7) -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8) -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、C1 - 5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3 - 6 環烷基及苯基； n獨立地選自零、1、2及3； r獨立地選自1及2；且 p在每次出現時獨立地選自零、1及2。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式(III)：(III) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、ORb 、CN、C1 - 4 烷基及C3-6 環烷基； R1a 獨立地選自F、Cl及C1 - 2 烷基； R2 獨立地選自視情況經鹵素及C3-6 環烷基取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3 - 6 環烷基、-(CH2 )1 - 4 OC1 - 3 烷基及-(CH2 )1 - 3 O-環烷基； R3 獨立地選自 (1)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r C(=O)OC1 - 4 烷基， (2) -(CR4 R4 )r NR8 R8 ， (3) -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ， (4)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)C1 - 4 烷基， (5)經0至5個Re 取代之-(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n OC1 - 4 烷基， (6) -(CR4 R4 )r -R5 ， (7) -(CR4 R4 )r -OR5 ，以及 (8) -(CR4 R4 )r NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R5 獨立地選自-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及-(CH2 )n -雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成包含碳原子及0至3個選自N、NR6a 、O及S之額外雜原子且經0至5個R6 取代之雜環； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  5. 如請求項4之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3-6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1) -CR4 R4 -R5 及 (2) -CR4 R4 -NRa C(=O)(CR4 R4 )n R5 ； R4 獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基； R5 獨立地選自 ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之芳基及經0至3個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  6. 如請求項5之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、O-環丙基、CN及環丙基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1) -CH2 -R5 及 (2) -CH2 -NRa C(=O)R5 ； R5 獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  7. 如請求項6之化合物，其具有式(IIIa)：(IIIa) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自OCH3 及OCD3 ； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1) -CH2 -R5 及 (2) -CH2 -NHC(=O)R5 ； R5 獨立地選自；且 R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 及CF3 。
  8. 如請求項4之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、OH、OC1 - 4 烷基、OC3 - 6 環烷基、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1) -(CR4 R4 )r NR8 R8 及 (2) -(CR4 R4 )r C(=O)NR8 R8 ； R4 獨立地選自H、F、Cl、N(CH3 )2 、OCH3 及CH3 ；或R4 及R4 連同其共同連接之碳原子一起形成經0至5個Re 取代之C3 - 6 環烷基； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R6a 獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之芳基及經0至3個Re 取代之雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： ； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H； r獨立地選自1及2；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  9. 如請求項8之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自OCH3 及OCD3 ； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1) -CH2 -NR8 R8 及 (2) -CH2 -C(=O)NR8 R8 ； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R8 及R8 連同其共同連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  10. 如請求項2之化合物，其具有式(IV)：(IV) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 獨立地選自F、Cl、Br、ORb 、CN、C1 - 4 烷基及C3 - 6 環烷基； R2 獨立地選自視情況經鹵素及C3-6 環烷基取代之C1 - 5 烷基、C2 - 5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3 - 6 環烷基、CH2 OC1 - 3 烷基及CH2 O-環烷基； R3 獨立地選自 (1) -CH2 -R5 ， (2) -CH2 -OR5 ，以及 (3) -CH2 -NRa C(=O)R5 ； R4 獨立地選自H、F、Cl、NRa Ra 、OC1 - 4 烷基及C1 - 4 烷基； R5 獨立地選自芳基、C3 - 6 環烷基及雜環，每一者經0至3個R6 取代； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、=O、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1 - 4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3 - 6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1˗6 烷基、經0至5個Re 取代之C2˗6 烯基、經0至5個Re 取代之C2˗6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  11. 如請求項3之化合物，其具有式(V)：(V) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、CH2 CH2 CH=CH2 、苯基(視情況經F取代)、吡啶基(視情況經C1 - 2 烷基取代)、C3 - 5 環烷基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 、CH2 OCH(CH3 )2 及CH2 O-環丙基； R3 獨立地選自 (1) -CH2 R5 及 (2) -CH2 OR5 ； R5 獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 、CF3 -(CH2 )n -芳基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R7 獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2 - 6 伸烷基、-(CH2 )n -C3 - 6 環烷基、-(CH2 )n -C4 - 6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H； n獨立地選自零、1、2及3。
  12. 如請求項11之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH=CH2 、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1) -CH2 R5 及 (2) -CH2 OR5 ； R5 獨立地選自； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、=O、CN、CH3 及CF3 ； R7 獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ；且 n獨立地選自零、1、2及3。
  13. 如請求項3之化合物，其具有式(VI)：(VI) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環B獨立地選自； R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1 - 4 烷基、CN及C1 - 4 烷基； R2 獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CF3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -環丙基、環丁基、環戊基、CH2 O(CH2 )1 - 3 CH3 及CH2 OCH(CH3 )2 ； R3 獨立地選自 (1) -CH2 -R5 及 (2) -CH2 -NHC(=O)R5 ； R5 獨立地選自；且 R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、-OCH3 、-OCF3 、CN、CH3 及CF3 。
  14. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑以及如請求項1至13中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種如請求項14之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療心血管疾病之藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該等心血管疾病為冠心病、中風、心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction)、心肌症、心肌梗塞、左心室功能障礙、心肌梗塞後之左心室功能障礙、心臟肥大、心肌重塑、梗塞後或心臟手術後之心肌重塑及心臟瓣膜病。
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