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TW201713622A - 含氮雜環化合物 - Google Patents

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TW201713622A
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Tadashi Tanaka
Masataka Fujino
Kentarou Furuya
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Fujifilm Corp
Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

一種下列通式所表示的化合物或其鹽： □「式中，R1表示C1-6烷基等；R2表示氫原子等；R3表示鹵素原子等；Z1、Z2及Z3表示CH等；X1表示CONH等；環A表示苯基等；R4表示鹵素原子等；m表示0~5之整數」，其具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑。

Description

含氮雜環化合物
本發明係關於有用於作為趨化介素(chemokine)CXCL10抑制劑的含氮雜環化合物。
CXCL10(C-X-C模體趨化介素10(C-X-C Motif Chemokine 10))係亦已知為IP-10(干擾素γ誘導蛋白10(Interferon Gamma Inducible Protein 10))的CXC趨化介素。由於感染等而活體組織的一部分受到損傷時，會產生CXCL10及MCP-1(單核球趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1))等之趨向因子，其結果，於發炎組織有單核球、淋巴球及嗜中性球浸潤。
因發炎性腸疾病、關節炎、乾癬、全身性硬化症、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)及自體免疫神經發炎性疾病(autoimmune neuroinflammatory disease)等之免疫疾病被暗示係由於CXCL10的產生亢進而發病，故可認為具有優異CXCL10抑制活性的化合物有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑(專利文獻1)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2009/041026號小冊
[發明概要]
正冀望具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑的化合物。
本發明之應解決的課題係提供具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑的化合物。
此種狀況下，本發明人等進行專心研究的結果，發現以下所示的含氮雜環化合物具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑，遂而完成本發明。
亦即，本發明係提供以下各者。
<1>一種通式[1]所表示的化合物或其鹽，
「式中，R1表示可經取代的C1-6烷基；R2表示氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基；R3表示鹵素原子、可經取代的C1-6烷基、可經取代 的C2-6烯基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基或可經取代的雜環式基；Z1、Z2及Z3係相同或相異，表示氮原子或通式CR5所表示的基「式中，R5表示氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基」；X1表示：(1)通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基」、(2)通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基；或者，R7與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」或通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」」、(3)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或(4)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基； 環A表示環式烴基或雜環式基；m個之R4係相同或相異，表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C2-6炔基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的芳氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基、可經取代的芳基胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的胺磺醯基、可經取代的C1-6烷硫基、可經取代的芳硫基、可經取代的C1-6烷基磺醯基、可經取代的芳基磺醯基、可經取代的雜環式基、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-5伸烷基、一個R4與R7一起形成之可經取代的C2-4伸烷基、一個R4與R7一起形成之通式O-Y1所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、一個R4與R7一起形成之通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」、或一個R4與R7一起形成之通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」；m表示0~5之整數」。
<2>如<1>所記載的化合物或其鹽，其中R2為氫原子或可經取代的C1-6烷基；Z1、Z2及Z3為CH。
<3>如<1>或<2>所記載的化合物或其鹽，其中R1為C1-3烷基；R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的芳基或可經取代的雜環式基。
<4>如<1>至<3>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中環A為環式烴基。
<5>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中X1係通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基」。
<6>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中X1為通式C(=O)N(R6a)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6a表示氫原子或可經取代的C1-3烷基」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基或可經保護的胺基；m為0~2之整數。
<7>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基； X1為通式C(=O)N(R6b)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6b表示可經取代的C1-3烷基」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子或可經取代的C1-3烷基；m為0~2之整數。
<8>如<7>所記載的化合物或其鹽，其中m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數。
<9>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中X1為通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基；或者，R7與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」或通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」」。
<10>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基； X1為通式N(R7a)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7a表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7a與環A之一個取代基R4一起，表示可經取代的C2-3伸烷基或通式O-Y1a所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1a表示伸乙基」」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、一個R4與R7a一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7a一起形成之通式O-Y1a所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1a表示伸乙基」；m為0~2之整數。
<11>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中R3為可經取代的雜環式基；X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7b表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7b與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-3伸烷基」；m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數。
<12>如<11>所記載的化合物或其鹽，其中X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7b表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7b與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-3伸烷基」；m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數。
<13>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基。
<14>如<1>至<4>中任一項所記載的化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基或可經取代的雜環式基；X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數。
<15>如<14>所記載的化合物或其鹽，其中R3為可經取代的雜環式基；X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基。
<16>一種醫藥組成物，其含有如<1>至<15>中任一項所記載的化合物或其鹽。
<17>一種免疫疾病之處置劑，其含有如<1>至<15>中任一項所記載的化合物或其鹽。
本發明之化合物係具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑。
[用以實施發明之形態]
關於本發明，於以下詳述。
於本發明，只要沒有特別指示，%為質量%。
於本發明，只要沒有特別指示，各用語係具有下列之意義。
鹵素原子係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基係意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6烷基。
C1-3烷基係意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
C2-6烯基係意指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C2-6烯基。
C2-6炔基係意指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C2-6炔基。
C3-8環烷基係意指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等之C3-8環烷基。
C4-8環烯基係意指環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環己二烯基等之C4-8環烯基。
芳基係意指苯基或萘基。
芳C1-6烷基係意指苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等之芳C1-6烷基。
C2-5伸烷基係意指亞乙基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基及五亞甲基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C2-5伸烷基。
C2-4伸烷基係意指亞乙基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基及四亞甲基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C2-4伸烷基。
C2-3伸烷基係意指亞乙基、伸乙基、三亞甲基或伸丙基。
C1-3伸烷基係意指亞甲基、亞乙基、伸乙基、三亞甲基或伸丙基。
C1-6烷氧基係意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6烷氧基。
芳氧基係意指苯氧基或萘氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基係意指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等之C1-6烷氧基C1-6烷基。
芳C1-6烷氧基C1-6烷基係意指苯甲氧基甲基及苯乙氧基甲基等之芳C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷醯基係意指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C2-6烷醯基。
芳醯基係意指苯甲醯基或萘甲醯基。
雜環式羰基係意指呋喃甲醯基、噻吩甲醯基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、哌基羰基、啉基羰基或吡啶基羰基。
醯基係意指甲醯基、C2-6烷醯基、芳醯基或雜環式羰基。
C1-6烷氧基羰基係意指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基係意指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
芳C1-6烷氧基羰基係意指苯甲氧基羰基及苯乙氧基羰基等之芳C1-6烷氧基羰基。
C1-6烷基胺基係意指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基及己基胺基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6烷基胺基。
C1-3烷基胺基係意指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-3烷基胺基。
二(C1-6烷基)胺基係意指二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二戊基胺基、二己基胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等之直鏈狀或分枝鏈狀之二(C1-6烷基)胺基。
芳基胺基係意指苯基胺基或萘基胺基。
C1-6烷硫基係意指甲硫基、乙硫基及丙硫基等之C1-6烷硫基。
芳硫基係意指苯硫基或萘硫基。
C1-6烷基磺醯基係意指甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等之C1-6烷基磺醯基。
C1-3烷基磺醯基係意指甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等之C1-3烷基磺醯基。
芳基磺醯基係意指苯磺醯基、p-甲苯磺醯基或萘磺醯基。
C1-6烷基磺醯氧基係意指甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基及丙基磺醯氧基等之C1-6烷基磺醯氧基。
芳基磺醯氧基係意指苯磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基或萘磺醯氧基。
矽烷基係意指三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三丁基矽烷基。
環狀胺基係意指例如：氮丙啶基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、二氫噻 二唑基、哌基、高哌基(homopiperazinyl)、啉基、高啉基(homomorpholinyl)、硫代啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并啉基(benzomorpholinyl)、二氫吡啶并基(dihydropyridoxazinyl)及啶基(quinuclidinyl)等之含有一個以上之氮原子作為形成該環的雜原子，且進一步可含有一個以上之氧原子或硫原子的環狀胺基。
環式烴基係意指C3-8環烷基、C4-8環烯基或芳基。
單環之含氮雜環式基係意指氮呾基、吡咯啶基、側氧吡咯啶基(oxopyrrolidinyl)、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、側氧哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氫吖基(octahydroazocinyl)、咪唑啶基、側氧咪唑啶基、咪唑啉基、二氫側氧咪唑基(dihydrooxoimidazolyl)、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、高哌基、吡基、嗒基、嘧啶基、三唑啶基、二側氧三唑啶基、三唑基及四唑基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子作為形成該環的雜原子之單環之含氮雜環式基。
單環之含氧雜環式基係意指氧呾基、四氫呋喃基、側氧四氫呋喃基、呋喃基、四氫哌喃基、側氧四氫哌喃基、二氫哌喃基或哌喃基。
單環之含硫雜環式基係意指四氫噻吩基、側氧四氫噻吩基或噻吩基。
單環之含氮‧氧雜環式基係意指唑基、異唑基、側氧異唑基、二唑基及啉基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及氧原子作為形成該環的雜原子之單環之含氮‧氧雜環式基。
單環之含氮‧硫雜環式基係意指噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代啉基、1-氧離子基硫代啉基(1-oxidothiomorpholinyl)及1,1-二氧離子基硫代啉基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及硫原子作為形成該環的雜原子之單環之含氮‧硫雜環式基。
單環之雜環式基係意指單環之含氮雜環式基、單環之含氧雜環式基、單環之含硫雜環式基、單環之含氮‧氧雜環式基或單環之含氮‧硫雜環式基。
二環式含氮雜環式基係意指吲哚啉基、側氧吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、側氧異吲哚啉基、異吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四氫喹啉基、側氧四氫喹啉基、二氫喹啉基、側氧二氫喹啉基、喹啉基、二氫異喹啉基、八氫異喹啉基、側氧八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、異喹啉基、二氫喹唑啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、四氫喹啉基、側氧四氫喹啉基、氫喹啉基、喹啉基、啶基、嘌呤基、喋啶基及啶基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子作為形成該環之雜原子之二環式之含氮雜環式基。
二環式含氧雜環式基係意指2,3-二氫苯并呋喃基、側氧基-2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、基、側氧基、烯基、異基、側氧異基、1,3-苯并二氧戊環基(1,3-benzodioxolyl)、1,3-苯并二烷基(1,3-benzodioxanyl)及1,4-苯并二烷基等之可經側氧基取代且僅含有氧原子作為形成該環之雜原子的二環式之含氧雜環基。
二環式含硫雜環基係意指2,3-二氫苯并噻吩基、側氧基-2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等之可經側氧基取代且僅含有硫原子作為形成該環之雜原子的二環式之含硫雜環式基。
二環式含氮‧氧雜環式基係意指二氫苯并唑基、側氧二氫苯并唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并啉基、側氧苯并啉基、二氫哌喃并吡啶基、側氧二氫哌喃并吡啶基、二氫二英并吡啶基(dihydrodioxinopyridyl)、側氧二氫二英并吡啶基及二氫吡啶并基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及氧原子作為形成該環之雜原子的二環式之含氮‧氧雜環式基。
二環式含氮‧硫雜環式基係意指二氫苯并噻唑基、側氧二氫苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及硫原子作為形成該環之雜原子的二環式之含氮‧硫雜環式基。
二環式雜環式基係意指二環式之含氮雜環式基、二環式之含氧雜環式基、二環式之含硫雜環式基、二環式之含氮‧氧雜環式基或二環式之含氮‧硫雜環式基。
雜環式基係意指單環之雜環式基或二環式雜環式基。
C3-8環烷烴係意指環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷。
C4-8環烯烴係意指環丁烯、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯及環庚烯等之C4-8環烯烴。
環式烴係意指C3-8環烷烴、C4-8環烯烴、苯或萘。
含氮雜環係意指氮呾、吡咯啶、側氧吡咯啶、吡咯啉、吡咯、哌啶、側氧哌啶、四氫吡啶、二氫吡啶、側氧二氫吡啶、吡啶、高哌啶、八氫吖(octahydroazocine)、咪唑啶、側氧咪唑啶、咪唑啉、二氫側氧咪唑、咪唑、吡唑啶、二側氧吡唑啶、吡唑啉、側氧吡唑啉、吡唑、哌、高哌、吡、嗒、嘧啶、三唑啶、二側氧三唑啶、三唑、四唑、1H-苯并咪唑及喹啉等之可經側氧基取代且僅含有氮原子作為形成該環的雜原子之含氮雜環。
含氧雜環係意指氧呾、四氫呋喃、側氧四氫呋喃、呋喃、四氫哌喃、側氧四氫哌喃、二氫哌喃或哌喃。
含硫雜環係意指四氫噻吩、側氧四氫噻吩或噻吩。
含氮‧氧雜環係意指唑、異唑、側氧異唑、二唑及啉等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及氧原子作為形成該環的雜原子之單環之含氮‧氧雜環。
含氮‧硫雜環係意指噻唑、異噻唑、噻二唑、硫代啉、1-氧離子基硫代啉及1,1-二氧離子基硫代啉等之可經側氧基取代且僅含有氮原子及硫原子作為形成該環的雜原子之單環之含氮‧硫雜環。
雜環係意指含氮雜環、含氧雜環、含硫雜環、含氮‧氧雜環或含氮‧硫雜環。
自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之環式烴基係意指環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,2-二基、環丁烯-1,2-二基、環戊烷-1,2-二基、環戊烯-1,2-二基、環戊二烯-1,2-二基、環己烷-1,2-二基、環己烯-1,2-二基、環己二烯-1,2-二基、環庚烷-1,2-二基、環庚烯-1,2-二基、環辛烷-1,2-二基、苯-1,2-二基、萘-1,2-二基及萘-2,3-二基等之可自環式烴去除鍵結於鄰接的2個原子的2個氫原子的基。
自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之雜環式基係意指氮呾-1,2-二基、吡咯啶-1,2-二基、側氧吡咯啶-1,2-二基、側氧吡咯啶-3,4-二基、吡咯啉-3,4-二基、吡咯-3,4-二基、哌啶-2,3-二基、哌啶-3,4-二基、側氧哌啶-2,3-二基、四氫吡啶-1,2-二基、四氫吡啶-2,3-二基、四氫吡啶-3,4-二基、二氫吡啶-2,3-二基、二氫吡啶-3,4-二基、二氫吡啶-1,2-二基、側氧二氫吡啶-1,2-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、高哌啶-2,3-二基、高哌啶-3,4-二基、八氫吖-2,3-二基、咪唑啶-1,5-二基、側氧咪唑啶-1,5-二基、1,2-二氫咪唑-3,4-二基、4,5-二氫咪唑-1,2-二基、二氫側氧咪唑-1,5-二基、2H-咪唑-4,5-二基、咪唑-1,2-二基、咪唑-1,5-二基、咪唑-4,5-二基、吡唑啶-1,2-二基、二側氧吡唑啶-1,2-二基、吡唑啉-1,2-二基、側氧吡唑啉-1,2-二基、吡唑啉-1,5-二基、1H-吡唑-3,4-二基、1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-1,5-二 基、哌-1,2-二基、哌-2,3-二基、高哌-1,2-二基、高哌-2,3-二基、吡-2,3-二基、嗒-3,4-二基、嘧啶-4,5-二基、1,2,4-三唑啶-1,2-二基、二側氧三唑啶-1,2-二基、1,2,3-三唑-1,5-二基、1,2,4-三唑-1,5-二基、1,2,4-三唑-3,4-二基、四唑-1,5-二基、1H-苯并咪唑-1,2-二基、喹啉-2,3-二基、氧呾-2,3-二基、四氫呋喃-2,3-二基、側氧四氫呋喃-2,3-二基、呋喃-2,3-二基、四氫哌喃-2,3-二基、側氧四氫哌喃-2,3-二基、二氫哌喃-2,3-二基、哌喃-2,3-二基、四氫噻吩-2,3-二基、側氧四氫噻吩-2,3-二基、噻吩-3,4-二基、唑-4,5-二基、異唑-3,4-二基、二氫側氧異唑-3,4-二基、1,2,3-二唑-4,5-二基、啉-2,3-二基、啉-3,4-二基、噻唑-4,5-二基、異噻唑-4,5-二基、1,2,3-噻二唑-4,5-二基、硫代啉-2,3-二基、1-氧離子基硫代啉-2,3-二基、1,1-二氧離子基硫代啉-2,3-二基等之可經側氧基取代且可自雜環去除鍵結於鄰接的2個原子的2個氫原子的基。
脫離基係意指鹵素原子、C1-6烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基。C1-6烷基磺醯氧基及芳基磺醯氧基係可經選自取代基群A的一個以上之基取代。
取代基群A：鹵素原子、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的胺甲醯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的胺磺醯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的醯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C1-6烷基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C2-6烯基、可經選自取代基群B的一 個以上之基取代的C3-8環烷基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C4-8環烯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C1-6烷氧基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C1-6烷基磺醯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的芳基磺醯基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的C1-6烷基胺基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的二(C1-6烷基)胺基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的芳基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的雜環式基、可經選自取代基群B的一個以上之基取代的芳基胺基、氰基、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基、側氧基。
取代基群B：鹵素原子、醯基、可經選自取代基群C的一個以上之基取代的C1-6烷基、可經選自取代基群C的一個以上之基取代的C3-8環烷基、可經選自取代基群C的一個以上之基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、可經選自取代基群C的一個以上之基取代的芳基、可經選自取代基群C的一個以上之基取代的雜環式基、氰基、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基、側氧基。
取代基群C：鹵素原子、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基。
就羥基保護基而言，包含可作為通常之羥基保護基使用的全部基團，例如，可列舉記載於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第17~471 頁、2014年、John Wiley & Sons,INC.的基。具體而言，例如可列舉C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、芳C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、矽烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。此等之基係可經選自取代基群A的一個以上之基取代。
就羧基保護基而言，包含可作為通常之胺基保護基使用的全部基團，例如，可列舉記載於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第686~836頁、2014年、John Wiley & Sons,INC.的基。具體而言，可列舉C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳C1-6烷氧基C1-6烷基或矽烷基。此等之基係可經選自取代基群A的一個以上之基取代。
就胺基保護基而言，包含可作為通常之胺基保護基使用的全部基團，例如，可列舉記載於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第5版、第895~1193頁、2014年、John Wiley & Sons,INC.的基。具體而言，可列舉芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、芳C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽烷基。此等之基係可經選自取代基群A的一個以上之基取代。
脂肪族烴類係意指戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷或乙基環己烷。
鹵化烴類係意指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚類係意指二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二烷、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
醇類係意指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
酮類係意指丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯類係意指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
醯胺類係意指N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮。
腈類係意指乙腈或丙腈。
亞碸類係意指二甲基亞碸或環丁碸。
芳香族烴類係意指苯、甲苯或二甲苯。
無機鹼係意指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化銫或碳酸銫。
有機鹼係意指甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二吖雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶或4-甲基啉。
R1之C1-6烷基；R3之C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基及雜環式基；R4之C1-6烷基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、芳基胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基、芳基磺醯基及雜環式基；鄰接的2個R4一起形成之C2-3伸烷基及C2-5伸烷基；R5之C1-6烷基；R6之C1-6烷基；R6a之C1-3烷基；R6b之C1-3烷基；R7之C1-6烷基；Y1之C1-3伸烷基；Y2之C1-3伸烷基；Y3之C1-3伸烷基；R7a之C1-3烷基；R7b之C1-3烷基；R4及R7一起形成之C2-4伸烷基；R4及R7a一起形成之C2-3伸烷基；R4及R7b一起形成之C2-3伸烷基；R8之C1-6烷基及芳基；以及X1之自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之環式烴基及自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之雜環式基；X1A之自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之環式烴基及自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子的2價之雜環式基；Ra之C1-6烷基；Rb之C1-6烷基；Ra與Rb一起形成之C1-3伸烷基；Rc之C1-6烷基；Rd之C1-6烷基及Rc與Rd一起形成之C1-3伸烷基係可經選自取代基群A的一個以上之基取代。
R2之C1-6烷基係可經選自取代基群B的一個以上之基取代。
於本發明，就較佳的化合物而言，可列舉以下之化合物或其鹽。
R1為可經取代的C1-6烷基。
R1為C1-3烷基之化合物較佳，為乙基之化合物更佳。
R2為氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基。
R2為氫原子或可經取代的C1-6烷基之化合物較佳，為氫原子之化合物更佳。
R3為鹵素原子、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基或可經取代的雜環式基。
R3為鹵素原子、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基或可經取代的雜環式基之化合物較佳。
R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的芳基或可經取代的雜環式基之化合物更佳。
R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基之化合物再更佳。
R3為可經取代的C1-6烷基或可經取代的雜環式基之化合物再更佳。
R3為可經取代的雜環式基之化合物再特佳。
Z1、Z2及Z3係相同或相異，為氮原子或通式CR5所表示的基「式中，R5係具有與前述同樣意義」。
Z1、Z2及Z3為通式CR5所表示的基「式中，R5係具有與前述同樣意義」的化合物較佳，為CH的化合物更佳。
X1為(1)通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，R6係具有與前述同樣意義」、(2)通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，R7係具有與前述同樣意義」、(3)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或(4)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基。
X1為通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，R6係具有與前述同樣意義」之化合物較佳，為通式C(=O)N(R6a)所表示的基「式中，R6a係具有與前述同樣意義」之化合物更佳，為通式C(=O)N(R6b)所表示的基「式中，R6b係具有與前述同樣意義」之化合物再更佳。
就其它態樣而言，X1為通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，R7係具有與前述同樣意義」之化合物較佳，為通式N(R7a)C(=O)所表示的基「式中，R7a係具有與前述同樣意義」之化合物更佳，為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，R7b係具有與前述同樣意義」之化合物再更佳。
再者，就其它態樣而言，X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基之化合物較佳。
X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基的化合物更佳。
環A為環式烴基或雜環式基。
環A為環式烴基之化合物較佳。
環A為苯基之化合物更佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、氰基、硝基、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C2-6炔基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的芳氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基、可經取代的芳基胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的胺磺醯基、可經取代的C1-6烷硫基、可經取代的芳硫基、可經取代的C1-6烷基磺醯基、可經取代的芳基磺醯基、可經取代的雜環式基、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基。其中，鄰接的2個R4可一起形成可經取代的C2-5伸烷基，再者，一個R4可與R7一起形成可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，Y1係具有與前述同樣意義」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，Y2及n係具有與前述同樣意義」或通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，Y3及R8係具有與前述同樣意義」。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、氰基、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基、可經取代的芳基胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的胺磺醯基、可經取代的C1-6烷基磺醯基、可經取代的雜環式基、可經保護的胺基、可經保護的羥基或可經保護的羧基之化合物較佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基、可經取代的C1-3烷基磺醯基或可經保護的胺基之化合物更佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基或可經保護的胺基之化合物再更佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子或可經取代的C1-3烷基之化合物再更佳，為鹵素原子之化合物再特佳。
就其它態樣而言，m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、氰基、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的C1-6烷基磺醯基、可經取代的雜環式基、可經保護的胺基、可經保護的羧基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-5伸烷基、一個R4與R7一起形成之可經取代的C2-4伸烷基、一個R4與R7一起形成之通式O-Y1所表示的基「式中，Y1係具有與前述同樣意義」、一個R4與R7一起形成之通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，Y2係具有與前述同樣意義」、或一個R4與R7一起形成之通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，R8及Y3係具有與前述同樣意義」之化合物較佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、可經保護的胺基、 鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-5伸烷基、一個R4與R7一起形成之可經取代的C2-4伸烷基、一個R4與R7一起形成之通式O-Y1所表示的基「式中，Y1係具有與前述同樣意義」、一個R4與R7一起形成之通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，Y2係具有與前述同樣意義」、或一個R4與R7一起形成之通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，R8及Y3係具有與前述同樣意義」之化合物更佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、一個R4與R7一起形成之可經取代的C2-4伸烷基、一個R4與R7一起形成之通式O-Y1所表示的基「式中，Y1係具有與前述同樣意義」、一個R4與R7一起形成之通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，Y2係具有與前述同樣意義」、或一個R4與R7一起形成之通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，R8及Y3係具有與前述同樣意義」之化合物再更佳。
m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、一個R4與R7a一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7a一起形成之通式O-Y1a所表示的基「式中，Y1a係具有與前述同樣意義」之化合物再更佳。
m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基之化合物特佳。
m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基之化合物最佳。
再者，就其它態樣而言，m個之R4係相同或相異，為鹵素原子之化合物較佳。
m為0~5之整數。
M為0~2之整數的化合物較佳。
R5為氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基。
R5為氫原子之化合物較佳。
R6為氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基。
R6為氫原子或可經取代的C1-3烷基之化合物較佳，為可經取代的C1-3烷基之化合物更佳。
R7為氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基。或者，R7與環A之一個取代基R4一起而為可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，Y1係具有與前述同樣的意義」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，Y2及n係具有與前述同樣的意義」或通式 N(R8)-Y3所表示的基「式中，Y3及R8係具有與前述同樣意義」。
R7為可經取代的C1-3烷基之化合物，R7與環A之一個取代基R4一起而為可經取代的C2-3伸烷基、通式O-Y1a所表示的基「式中，Y1a係具有與前述同樣的意義」或通式N(R8a)-Y3所表示的基「式中，R8a表示可經取代的C1-3烷基；Y3係具有與前述同樣意義」之化合物較佳。
R7為可經取代的C1-3烷基之化合物或者R7與環A之一個取代基R4一起而為可經取代的C2-3伸烷基或通式O-Y1a所表示的基「式中，Y1a係具有與前述同樣的意義」之化合物更佳。
R7為可經取代的C1-3烷基之化合物或者R7與環A之一個取代基R4一起而為可經取代的C2-3伸烷基之化合物再更佳。
R8為氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基。
R8為氫原子或可經取代的C1-6烷基之化合物較佳，為氫原子的化合物更佳。
Y1為可經取代的C1-3伸烷基。
Y1為伸乙基之化合物較佳。
Y2為可經取代的C1-3伸烷基。
Y2為C1-3伸烷基之化合物較佳。
Y3為可經取代的C1-3伸烷基。
Y3為C1-3伸烷基之化合物較佳。
就其它態樣而言，R2為氫原子或可經取代的C1-6烷基；Z1、Z2及Z3為CH的化合物較佳。
就其它態樣而言，R1為C1-3烷基、R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的芳基或可經取代的雜環式基的化合物為較佳。
就其它態樣而言，X1為通式C(=O)N(R6a)所表示的基「式中，R6a係具有與前述同樣意義」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基或可經保護的胺基；m為0~2之整數的化合物較佳。
就其它態樣而言，R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基；X1為通式C(=O)N(R6b)所表示的基「式中，R6b係具有與前述同樣意義」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子或可經取代的C1-3烷基；m為0~2之整數的化合物較佳。
就其它態樣而言，R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基； X1為通式N(R7a)C(=O)所表示的基「式中，R7a係具有與前述同樣意義」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、一個R4與R7a一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7a一起形成之通式O-Y1a所表示的基「式中，Y1a係具有與前述同樣意義」；m為0~2之整數的化合物較佳。
R3為可經取代的雜環式基；X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，R7b係具有與前述同樣意義」；m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數的化合物更佳。
R3為可經取代的雜環式基；X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，R7b係具有與前述同樣意義」；m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數的化合物再更佳。
就其它態樣而言，R3為可經取代的C1-6烷基或可經取代的雜環式基；X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數的化合物較佳。
R3為可經取代的雜環式基；X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數的化合物更佳。
就本發明中之較佳化合物之例而言，可列舉以下之化合物。
6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基-4-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮、1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺、N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-乙基-N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺、6-(5-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮、6-(5-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮、1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-側氧基-5-苯基-3-(丙烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮、1-乙基-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N- 甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺、N-(3-氯-4-甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺、N-(3,4-二甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺。
就通式[1]所表示的化合物之鹽而言，可列舉通常已知的胺基等之鹼性基或者羥基或羧基等之酸性基的鹽。
就鹼性基的鹽而言，例如，可列舉與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等之礦酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等之有機羧酸的鹽；以及與甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、均三甲苯磺酸(mesitylenesulfonic acid)及萘磺酸等之磺酸的鹽。
就酸性基的鹽而言，例如，可列舉與鈉及鉀等之鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等之鹼土類金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、4-甲基啉、二乙基胺、二環己基胺、普羅卡因、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙基胺、1-伊菲納明(1-ephenamine)及N,N'-二苯甲基伸乙基二胺等之含氮有機鹼的鹽等。
上述鹽之中，就較佳鹽而言，可列舉藥理學上可容許的鹽。
於通式[1]所表示的化合物，存有異構物(例如，光學異構物、幾何異構物及互變異構物等)的情形，本發明包含彼等之異構物，又，包含溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶。
其次說明本發明化合物之製造方法。
本發明化合物雖藉由組合本身周知的方法而被製造，但可按造例如下列所示的製造方法來製造。
[製造方法1]
「式中，L1表示羥基或脫離基；R1、R2、R3、R4、R6、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
(1-1)L1為羥基的情形
就通式[3]所表示的化合物而言，例如，已知有p-氯苯甲酸等。
通式[1a]所表示的化合物係可藉由於縮合劑或酸鹵化物之存在下、鹼之存在下，使通式[3]所表示的化合物對通式[2]所表示的化合物反應而製造。
就於此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉鹵化烴類、醚類、酯類及醯胺類，更佳為鹵化烴類及醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[2]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉無機鹼或有機鹼。
就較佳鹼而言，可列舉有機鹼，更佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺及4-甲基啉，再更佳為N,N-二異丙基乙基胺及4-甲基啉。
鹼之使用量係相對於通式[2]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
就此反應所使用的縮合劑而言，可列舉例如：N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、N,N’-二-(第三丁基)碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、N-(第三丁基)-N’-乙基碳二亞胺(BEC)、N-環己基-N’-(2-啉基乙基)碳二亞胺(CMC)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)等之碳二亞胺類；1,1’-羰基二咪唑(CDI)及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等之咪唑鎓類；二苯基磷氧基疊氮化物等之酸疊氮化物類；二乙基磷氧基氰化物等之酸氰化物類；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU)、O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲陽離子六氟磷酸鹽(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲陽離子六氟磷酸鹽(HBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HCTU)、O-(3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HDBTU)、O-(2-側氧基-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(TPTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HOTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲陽離子六氟磷酸鹽(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲陽離子四氟硼酸鹽(TSTU)二吡咯啶基(N-琥珀醯亞胺基氧基)三價碳正離子六氟磷酸鹽(dipyrrolidino(N-succinimidyloxy)carbenium hexafluorophosphate)(HSPyU)及S-(1-氧離子基-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲陽離子四氟硼酸鹽(TOTT)等之脲陽離子(uronium)類。
就較佳縮合劑而言，可列舉碳二亞胺類，更佳為EDC。
縮合劑之使用量係相對於通式[2]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
使用碳二亞胺類作為縮合劑的情形，較佳為加入添加劑。
就添加劑而言，可列舉例如：1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及(羥基亞胺基) 氰基乙酸乙酯，較佳為HOBT及(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯。
添加劑之使用量係相對於通式[2]所表示的化合物，為0.01~10倍莫耳、較佳為0.1~1倍莫耳即可。
就此反應所使用的酸鹵化物而言，可列舉例如：草醯氯；氯化乙醯及氯化三氟乙醯等之羧酸鹵化物類；氯化甲烷磺醯及氯化甲苯磺醯等之磺酸鹵化物類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等之氯甲酸酯類。
通式[3]所表示的化合物之使用量並未特別被限定，但相對於通式[2]所表示的化合物，為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(1-2)L1為脫離基的情形
就通式[3]所表示的化合物而言，例如，已知有氯化p-氯苯甲酸等。
通式[1a]所表示的化合物係藉由於鹼之存在下，使通式[3]所表示的化合物對通式[2]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉鹵化烴類、醚類及酯類，更佳為鹵化烴類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[2]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉無機鹼或有機鹼。
就較佳鹼而言，可列舉有機鹼，更佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-甲基啉及吡啶，再更佳為N,N-二異丙基乙基胺、4-甲基啉及吡啶。
鹼之使用量，相對於通式[2]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
通式[3]所表示的化合物之使用量並未特別被限定，但相對於通式[2]所表示的化合物，為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
[製造方法2]
「式中，R6A表示可經取代的C1-6烷基；L2表示脫離基；R1、R2、R3、R4、L1、Z1、Z2、Z2、A及m係具有與前述同樣意義。」
<第1步驟>
通式[1b]所表示的化合物係可藉由使通式[3]所表示的化合物對通式[4]所表示的化合物反應而製造。
此反應係按照製造方法1來進行即可。
<第2步驟>
就通式[5]所表示的化合物而言，例如，已知有碘甲烷等。
通式[1c]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下，使通式[5]所表示的化合物對通式[1b]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉醚類及醯胺類，更佳為醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[1b]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉例如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、吡啶、二甲基胺基吡啶及三乙基胺等之有機鹼；氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸鈉等之無機鹼等。就較佳鹼而言，可列舉氫化鈉及碳酸鉀。
鹼之使用量並未特別被限定，但相對於通式[1b]所表示的化合物，為1~20倍莫耳、較佳為1~5倍莫耳即可。
通式[5]所表示的化合物之使用量並未特別被限定，但相對於通式[1b]所表示的化合物，為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃，較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
[製造方法3]
「式中，L3表示羥基或脫離基；R1、R2、R3、R4、R7、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
就通式[7]所表示的化合物而言，例如，已知有N-甲基苯胺等。
通式[1d]所表示的化合物係可藉由使通式[7]所表示的化合物對通式[6]所表示的化合物反應來製造。
此反應係按照製造方法1來進行即可。
[製造方法4]
「式中，R7A表示可經取代的C1-6烷基；L4表示脫離基；R1、R2、R3、R4、L3、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
<第1步驟>
通式[1e]所表示的化合物係可藉由使通式[8]所表示的化合物對通式[6]所表示的化合物反應來製造。
此反應係按照製造方法1來進行即可。
<第2步驟>
就通式[9]所表示的化合物而言，例如，已知有碘甲烷等。
通式[1f]所表示的化合物係可藉由使通式[9]所表示的化合物對通式[1e]所表示的化合物反應來製造。
此反應係按照製造方法2<第2步驟>進行即可。
[製造方法5]
「式中，Ra表示氫原子或可經取代的C1-6烷基；Rb表示氫原子或可經取代的C1-6烷基；或者，Ra及Rb一起表示可經取代的C1-3伸烷基；L5表示脫離基；X1A表示自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
就通式[11]所表示的化合物而言，例如，已知有2-聯苯硼酸等。
通式[1g]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下或不存在下、鈀觸媒之存在下、配位子(ligand)之存在下或不存在下，使通式[11]所表示的化合物對通式[10]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：水、醇類、鹵化烴類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉芳香族烴類及水之混合溶劑以及醚類及水之混合溶劑。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[10]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鈀觸媒而言，可列舉鈀-碳及鈀黑等之金屬鈀；氯化鈀等之無機鈀鹽；乙酸鈀等之有機鈀鹽；氯(2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2-(2-胺基乙基)苯基)鈀(II)；肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物、(E)-二(μ-乙酸酯)雙(o-(二-o-甲苯基膦基)苯甲基)二鈀(II)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等之有機鈀錯合物以及聚合物擔持(polymer-supported)雙(乙酸酯)三苯基膦鈀(II)及聚合物擔持二(乙酸酯)二環己基苯基膦鈀(II)等之聚合物擔持有機鈀錯合物等，較佳為有機鈀錯合物。
鈀觸媒之使用量，相對於通式[10]所表示的化合物為0.00001~1倍莫耳、較佳為0.01~0.2倍莫耳即可。
就於此反應依期望所使用的配位子而言，可列舉例如：三甲基膦及三-第三丁基膦等之三烷基膦類；三環己基膦等之三環烷基膦類；三苯基膦及三甲苯基膦等之三芳基膦類；三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯及三丁基亞磷酸酯等之三烷基亞磷酸酯類；三環己基亞磷酸酯等之三環烷基亞磷酸酯類；三苯基亞磷酸酯等之三芳基亞磷酸酯類；氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓等之咪唑鎓鹽；乙醯基丙酮及八氟乙醯基丙酮等之二酮類；三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三異丙基胺及三丁基胺等之胺類；1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘；2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯；2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；2-(二-第三丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯；4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基；以及2-(二-第三丁基膦基)聯苯。
配位子之使用量相對於通式[10]所表示的化合物為0.00001~1倍莫耳、較佳為0.02~0.5倍莫耳即可。
就於此反應依期望所使用的鹼而言，可列舉無機鹼及有機鹼，較佳為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及磷酸三鉀等之無機鹼。
鹼之使用量相對於通式[10]所表示的化合物為1~50倍莫耳、較佳為2~10倍莫耳即可。
通式[11]所表示的化合物之使用量，相對於通式[10]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~2倍莫耳即可。
此反應通常於惰性氣體(例如，氮及/或氬)環境下，於0~160℃、較佳為20~120℃，實施1分鐘~96小時即可。
[製造方法6]
「式中，L6表示脫離基；R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、X1A、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
通式[1h]所表示的化合物係可藉由使通式[13]所表示的化合物對通式[12]所表示的化合物反應而製造。
此反應係按照製造方法5進行即可。
[製造方法7]
「式中，R3A表示可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基或可經取代的環狀胺基；L7表示脫離基；R1、R2、R4、X1、Z1、Z2、Z3、A及m係具有與前述同樣意義。」
就通式[15]所表示的化合物而言，例如，已知有啉等。
通式[1i]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下或不存在下，使通式[15]所表示的化合物對通式[14]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉鹵化烴類、醚類、酯類及醯胺類，更佳為醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[14]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉無機鹼或有機鹼。
就較佳鹼而言，可列舉有機鹼，更佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺及4-甲基啉，再更佳為N,N-二異丙基乙基胺及4-甲基啉。
鹼之使用量，相對於通式[14]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
通式[15]所表示的化合物之使用量並未特別被限定，但相對於通式[14]所表示的化合物，為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為於0~150℃實施30分鐘~48小時即可。
其次，說明本發明化合物的製造原料之製造方法。
[製造方法A]
「式中，R3B表示可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的芳基或可經取代的雜環式基；Rc表示氫原子或可經取代的C1-6烷基；Rd表示氫原子或可經取代的C1-6烷基；或者，Rc及Rd表示一起表示之可經取代的C1-3伸烷基；L8表示脫離基；L9表示脫離基；R1、R2、Z1、Z2及Z3係具有與前述同樣意義。」
<第1步驟>
就通式[S1]所表示的化合物而言，例如，已知有4-氯-6-硝基喹啉-2(1H)-酮等。
就通式[S2]所表示的化合物而言，例如，已知有碘乙烷等。
通式[S3]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下，使通式[S2]所表示的化合物對通式[S1]所表示的化合物反應來製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉醯胺類及亞碸類，更佳為醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[S1]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉無機鹼或有機鹼。
就較佳鹼而言，可列舉無機鹼，更佳為碳酸銫。
鹼之使用量係相對於通式[S1]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
通式[S2]所表示的化合物之使用量並未特別被限定，但相對於通式[S1]所表示的化合物，為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
<第2步驟>
就通式[S4]所表示的化合物而言，例如，已知有環丙基硼酸等。
通式[S5]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下、鈀觸媒之存在下、配位子之存在下或不存在下，使通式[S4]所表示的化合物對通式[S3]所表示的化合物反應而製造。
此反應係按照製造方法5進行即可。
<第3步驟>
通式[4]所表示的化合物係可藉由將通式[S5]所表示的化合物供予還原反應而製造。此反應係以Richard C.Larock等人，Comprehensive Organic Transformations、第2版、第823~827頁、1999年、John Wiley & Sons,INC.所記載的方法或按照其之方法來進行即可。具體而言，可列舉使用金屬觸媒的催化氫化反應及使用鐵或鋅等之金屬的還原反應等。
將通式[S5]所表示的化合物供予催化氫化反應的情形，就使用的溶劑而言，若對反應無不良影響則未特別被限定，但可列舉例如：水、醇類、醯胺類、鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、乙腈、酮類、酯類、乙酸及吡啶，此等係可混合而使用。
就此反應所使用的金屬觸媒而言，例如，鈀-碳及鈀黑等之金屬鈀；氧化鈀及氫氧化鈀等之鈀鹽；雷氏鎳等之鎳金屬；以及氧化鉑等之鉑鹽等。
金屬觸媒之使用量，相對於通式[S5]所表示的化合物，為0.001~5倍量(w/w)，較佳為0.01~1倍量(w/w)。
就氫源而言，可列舉例如：氫；甲酸；甲酸鈉、甲酸銨及甲酸三乙基銨等之甲酸鹽；環己烯；以及環己二烯等。
氫源之使用量係相對於通式[S5]所表示的化合物，為2~100倍莫耳即可，較佳為2~10倍莫耳。
此反應係於0~200℃、較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時即可。
將通式[S5]所表示的化合物供予使用金屬的還原反應的情形，就使用的溶劑而言，若對反應無不良影響則未特別被限定，但可列舉例如：水、醇類、醯胺類、鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、乙腈、酮類及酯類，此等係可混合而使用。
就此反應所使用的金屬而言，可列舉例如：鐵、鋅、錫及氯化錫(II)等。
金屬之使用量係相對於通式[S5]所表示的化合物，為1~50倍莫耳，較佳為1~10倍莫耳。
就於此反應依期望而使用的酸而言，可列舉例如：氯化氫、溴化氫、乙酸及氯化銨等。
酸之使用量係相對於通式[S5]所表示的化合物，為0.001~100倍量(v/w)即可，較佳為0.01~20倍量(v/w)。
此反應係於0~200℃、較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時即可。
[製造方法B]
「式中，Re表示羧基保護基；R1、R2、R3B、Rc、Rd、L5、L8、Z1、Z2及Z3係具有與前述同樣意義。」
<第1步驟>
就通式[S6]所表示的化合物而言，例如，已知有N-乙基-4-碘苯胺等。
就通式[S7]所表示的化合物而言，例如，已知有3-第三丁氧基-3-側氧基丙酸等。
通式[S8]所表示的化合物係可藉由於縮合劑或酸鹵化物之存在下、鹼之存在下，使通式[S7]所表示的化合物對通式[S6]所表示的化合物反應而製造。
此反應係按照製造方法1來進行即可。
<第2步驟>
通式[S9]所表示的化合物係可藉由使脫水劑對通式[S8]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉醯胺類及亞碸類，更佳為醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[S8]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的脫水劑而言，可列舉例如：五氧化二磷、五氯化磷、氯化磷醯及亞硫醯氯等。
脫水劑之使用量係相對於通式[S8]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
<第3步驟>
L8為例如鹵素原子之情形，通式[S10]所表示的化合物可藉由使鹵化劑對通式[S9]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：脂肪族烴、鹵化烴類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉芳香族烴類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[S9]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹵化劑而言，可列舉例如：氧氯化磷、氯化磷醯及亞硫醯氯等。
鹵化劑之使用量係相對於通式[S9]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。又，亦可使用鹵化劑作為溶劑。
此反應係於~30~150℃、較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
<第4步驟>
通式[S11]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下、鈀觸媒之存在下，使甲酸鈉對通式[S10]所表示的化合物反應而製造。
就此反應所使用的溶劑而言，若對反應無影響則未特別被限定，但可列舉例如：鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等之溶劑係可混合而使用。
就較佳溶劑而言，可列舉醯胺類及亞碸類，更佳為醯胺類。
溶劑之使用量並未特別被限定，但相對於通式[S10]所表示的化合物，為1~500倍量(v/w)即可。
就此反應所使用的鹼而言，可列舉例如有機鹼。
鹼之使用量係相對於通式[S10]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
就此反應所使用的鈀觸媒而言，可列舉鈀-碳及鈀黑等之金屬鈀；氯化鈀等之無機鈀鹽；乙酸鈀等之有機鈀鹽；氯(2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2-(2-胺基乙基)苯基)鈀(II)；肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物、(E)-二(μ-乙酸酯)雙(o-(二-o-甲苯基膦基)苯甲基)二鈀(II)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等之有機鈀錯合物以及聚合物擔持雙(乙酸酯)三苯基膦鈀(II)及聚合物擔持二(乙酸酯)二環己基苯基膦鈀(II)等之聚合物擔持有機鈀錯合物等，較佳為有機鈀錯合物。
鈀觸媒之使用量係相對於通式[S10]所表示的化合物，為0.00001~1倍莫耳、較佳為0.01~0.2倍莫耳即可。
甲酸鈉之使用量係相對於通式[S10]所表示的化合物，為1~50倍莫耳、較佳為1~10倍莫耳即可。
此反應係於-30~150℃、較佳為於0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
<第5步驟>
就通式[S4]所表示的化合物而言，例如，已知有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)等。
通式[6a]所表示的化合物係可藉由於鹼之存在下、鈀觸媒之存在下、配位子之存在下或不存在下，使通式[S4]所表示的化合物對通式[S11]所表示的化合物反應而製造。
此反應係按照製造方法5進行即可。
於上述製造方法所使用的化合物，存有溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶的情形，亦可使用此等之溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶。
於上述製造方法所使用的化合物，例如，具有胺基、羥基或羧基等的化合物，可預先將此等之基以通常的保護基保護，於反應後，以本身周知之方法將此等之保護基脫離。
上述製造方法所獲得的化合物係可藉由供予例如：縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等之本身周知之反應，或藉由適當組合彼等反應，而誘導為其他之化合物。
使用通式[1]所表示的化合物作為醫藥的情形，通常，可適當混合製劑化所使用的賦形劑、載體及稀釋劑等之製劑輔助劑。此等係可按照通常方法，以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等之形態，藉由經口或非經口來投予。又投予方法、投予量及投予次數可因應患者之年齡、體重及症狀而適當選擇。通常，對於成人，係藉由經口或非經口(例如，注射、點滴及對直腸部位的投予等)投予，將0.01~1000mg/kg以1日1次至分割成數次來投予即可。
就與CXCL10之過度產生有關的疾病而言，可列舉發炎性腸疾病、關節炎、乾癬、全身性硬化症、全身性紅斑狼瘡及自體免疫神經發炎性疾病等之免疫疾病。
醫藥組成物係意指除了作為有效成分的本發明之化合物或其鹽以外，亦適當混合製劑化所使用的賦形劑、載體及稀釋劑等之製劑輔助劑的組成物。
處置劑係意指以處置為目的的醫藥組成物。
處置係包含預防或治療。預防係包含發病的抑制、發病風險的降低、發病的延緩。治療係包含成為對象的疾病或狀態之改善或進行之抑制(維持或延緩)。處置之對象係包含有處置的必要的人類或非人類之動物。
其次，列舉參考例、實施例及試驗例而說明本發明，但本發明並未被限定於此等。
於未特別記載的情形，利用管柱層析的純化係使用自動純化裝置ISOLERA(Biotage公司)或中壓液體層析YFLC-Wprep2XY.N(山善股份有限公司)。
於未特別記載的情形，矽膠管柱層析中的載體係使用SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage公司)、Hi-Flash Column W001、W002、W003、W004或W005(山善股份有限公司)，鹼性矽膠管柱層析中的載體係使用SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司)。
溶析液中的混合比為容量比。例如，「己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=100：0-50：50」係意指使100%己烷/0%乙酸乙酯之溶析液最終變換為50%己烷/50%乙酸乙酯之溶析液。
流動式氫化反應裝置係使用H-Cube(ThalesNano公司)。
微波裝置係使用Initiator+或Initiator Sixty(皆為Biotage公司)。
MS質譜係使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司，離子化法：ESI(ElectroSpray Ionization、電噴灑游離)法)、M-8000型(日立製作所、離子化法：ESI法)、LCMS-2010EV(島津製作所、離子化法：同時進行ESI與APCI(Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大氣壓化學游離)的離子化法)或JMS-T100LP(DART)(JEOL公司、離子化法：DART(Direct Analysis in Real Time、即時直接分析)法)來測定。
NMR譜係使用四甲基矽烷作為內部基準，使用Bruker AV300(Bruker公司)或JNM-AL400型(JEOL公司)來測定，將全部的δ值以ppm表示。
NMR測定中的縮寫係具有以下之意義。
s：單峰
brs：寬單峰
d：雙重峰
dd：雙雙重峰
t：三重峰
q：四重峰
quint：五重峰
m：多重峰
DMSO-D6：氘代二甲基亞碸
參考例及實施例中的縮寫具有以下之意義。
Bn：苯甲基
Me：甲基
參考例1
於4-氯-6-硝基喹啉-2(1H)-酮18.5g之N,N-二甲基乙醯胺150mL懸浮液中，於40~50℃添加碳酸銫53.8g。冰冷下於反應混合物中添加碘乙烷7.91mL後，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，以2mol/L 鹽酸調整為pH2.0。濾取固形物，以水洗淨，獲得微褐色固體。於獲得的固體中添加乙酸乙酯及二異丙基醚，濾取固形物，以乙酸乙酯洗淨，獲得微褐色固體之4-氯-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮8.88g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.51(1H,d,J=9.9Hz),8.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.94(1H,d,J=2.6Hz).
參考例2
將4-氯-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮5.17g、環丙基硼酸一水合物4.26g、碳酸鈉10.9g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.44g、乙二醇二甲基醚50mL及水5.0mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚、乙酸乙酯及己烷，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之4-環丙基-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮4.81g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79-0.87(2H,m),1.15-1.24(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.23(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.47(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),9.00(1H,d,J=2.6Hz).
參考例3
將4-環丙基-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮4.8g、氯化銨0.68g、鐵粉3.91g、乙醇48mL及水9.6mL之混合物，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水及乙酸乙酯，濾除不溶物。將濾渣以乙酸乙酯及水洗淨。合併濾液及洗液，分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得淡黃色固體之6-胺基-4-環丙基-1-乙基喹啉-2(1H)-酮3.92g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71-0.79(2H,m),0.99-1.08(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.96-2.08(1H,m),3.74(2H,brs),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,s),6.99(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz).
參考例4
將4-氯-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮2.0g、N,N-二甲基乙醯胺10mL及啉3.46mL之混合物，於外溫130~140℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加水，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮2.29g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.10-3.18(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.27(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.71(1H,d,J=2.6Hz).
參考例5
將1-乙基-4-(啉-4-基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮2.27g、氯化銨0.26g、鐵粉1.46g、乙醇20mL及水4.0mL之混合物，加熱回流3小時20分鐘。於反應混合物中添加二烷20mL及乙酸乙酯20mL，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，靜置一晚後，加熱回流1小時。於反應混合物中添加氯仿100mL，加熱回流1小時。於反應混合物中，添加氯化銨0.26g及鐵粉0.73g，加熱回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物。將濾渣以氯仿及水洗淨。合併濾液及洗液，分取有機層， 以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得微褐色固體之6-胺基-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮1.76g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.12(4H,m),3.71(2H,brs),3.89-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.18(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.09(1H,d,J=3.3Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz).
參考例6
於6-胺基-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮0.7g之二氯甲烷14mL溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑0.46g，於室溫攪拌4小時。於反應混合物中於室溫加入三乙基胺0.54mL。於反應混合物中，冰冷下，添加2-胺基-1-苯基乙酮鹽酸鹽0.48g，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加氯仿及水，以2mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得微褐色固體之1-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-3-(2-側氧基-2-苯基乙基)脲0.86g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J=6.9Hz),3.10-3.17(4H,m),3.89-3.97(4H,m),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,d,J=4.0Hz),5.93-6.01(1H,m),6.22(1H,s),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.56(3H,m),7.59-7.68(1H,m),7.96-8.03(3H,m).
參考例7
於N-乙基苯胺5mL之二氯甲烷50mL及甲醇25mL溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉6.7g後，添加苯甲基三甲基銨二氯碘酸鹽13.8g。於室溫攪拌30分鐘後，於反應混合物中，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑，獲得微褐色固體之N-乙基-4-碘苯胺9.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.60(1H,brs),6.34-6.42(2H,m),7.37-7.45(2H,m).
參考例8
於N-乙基-4-碘苯胺9.8g、3-第三丁氧基-3-側氧基丙酸7.0g及二氯甲烷50mL之混合物中，水冷下，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽8.38g，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中，添加三乙基胺6.1mL及N,N-二甲基-4-胺基吡啶5.34g，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加3-第三丁氧基-3-側氧基丙酸1.75g及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽4.2g，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及1mol/L鹽酸洗淨2次後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得白色固體之3-(乙基(4-碘苯基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯8.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),3.07(2H,s),3.75(2H,q,J=7.0Hz),6.94-7.01(2H,m),7.71-7.79(2H,m).
參考例9
於甲烷磺酸40mL中，於室溫添加3-(乙基(4-碘苯基)胺基)-3-側氧基丙酸第三丁酯8.1g。於獲得的混合物中，添加五氧化二磷5.91g後，於外溫50~60℃攪拌30分鐘。 將反應混合物升溫，於外溫100~110℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物加入冰水中。濾取固形物，以水洗淨，獲得微褐色固體之1-乙基-4-羥基-6-碘喹啉-2(1H)-酮6.55g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.14(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,s),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),11.56(1H,brs).
參考例10
於氧氯化磷25mL中，於室溫加入1-乙基-4-羥基-6-碘喹啉-2(1H)-酮6.5g，於外溫90~100℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物加至水中。於獲得的混合物中加入乙酸乙酯，分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯]純化。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚、乙酸乙酯及己烷，濾取固形物，獲得微褐色固體之4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮4.87g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz).
參考例11
將4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮1.48g、甲酸鈉0.9g、氯化鋰0.56g、N,N-二異丙基乙基胺1.51mL、乙酸酐0.86mL、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)0.12g及N,N-二甲基乙醯胺10mL之混合物，於氮氣環境下，於外溫90℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物。將濾渣以5mol/L氫氧化鈉水溶液及水洗淨。合併濾液及洗液，以6mol/L鹽酸調整為pH2.0後，添加二異丙基醚及乙酸乙酯。濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸1.06g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),13.27(1H,brs).
參考例12
將4-氯-1-乙基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮10.1g、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(isopropenylboronic acid pinacol ester)8.07g、磷酸三鉀17.38g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.28g、二烷225mL及水90mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流3小時10分鐘。於反應混合物中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.28g，加熱回流30分鐘。於反應混合物中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.28g，加熱回流1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得黃色固體之1-乙基-6-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-2(1H)-酮10.19g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.19(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.13-5.18(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),8.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz).
參考例13
於1-乙基-6-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-2(1H)-酮5.0g之甲醇450mL及二烷50mL溶液中，添加10%鈀-碳2.5g，於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。濾除不溶物，減壓下餾除溶劑，獲得黃色泡狀物質之6-胺基-1-乙基-4-(丙烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮3.86g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.27-1.38(3H,m),3.23-3.35(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.30(1H,m).
參考例14
於4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸1.01g之N,N-二甲基甲醯胺5mL懸浮液中，添加碳酸鉀0.83g及氯甲苯0.51mL，於外溫80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，以6mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=80：20-70：30]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯1.09g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.43(2H,s),6.93(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.30(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).
參考例15
將4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯1.09g、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯1.18g、磷酸三鉀1.36g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)68mg、二烷23mL及水9mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=70：30-60：40]純化，獲得黃色油狀物之4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯。
於獲得的4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯之甲酸4mL溶液中，添加37%甲醛水溶液2.5mL，於外溫80℃攪拌1小時30分鐘。於碳酸氫鈉水溶液中添加反應混合物及乙酸乙酯。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-70：30]純化，獲得淡褐色固體之1-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯1.17g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.42-2.53(2H,m),2.71(2H,t,J=5.6Hz),3.13-3.21(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.39(2H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,s),7.33-7.50(6H,m),8.21(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
參考例16
於1-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸苯甲酯118mg之甲醇20mL溶液中，添加10%鈀-碳118mg，於氫氣環境下，於室溫攪拌 3小時15分鐘。濾除不溶物，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入乙酸乙酯，濾取固形物，獲得白色固體之1-乙基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸62mg。
1H-NMR(D2O)δ：1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.85(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.81(3H,s),3.13-3.23(2H,m),3.24-3.34(1H,m),3.48-3.57(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.41(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).
參考例17
將4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮0.39g、N,N-二甲基乙醯胺2.0mL及啉0.51mL之混合物，於密封管中，於外溫130~140℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入乙酸乙酯及水，以2mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚及己烷，濾取固形物，獲得微褐色固體之1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮0.33g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.13(4H,m),3.90-3.99(4H,m),4.28(2H,q,J=7.3Hz),6.18(1H,s),7.14 (1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).
參考例18
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮0.25g、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(H)二氯化物53mg、乙酸鉀0.19g、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)0.17g及二烷3.0mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=80：20-0：100]純化，獲得微褐色油狀物之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮66mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.45(15H,m),3.05-3.22(4H,m),3.90-4.05(4H,m),4.25-4.41(2H,m),6.14-6.22(1H,m),7.33-7.43(1H,m,),7.89-8.00(1H,m),8.23-8.33(1H,m).
參考例19
於6-胺基-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮1.0g之二氯甲烷10mL溶液中，添加1,1’-羰基二咪唑0.65g，於外溫40~50℃攪拌2小時。冰冷下於反應混合物中添加三乙基胺0.76mL及2-胺基-1-(4-氯苯基)乙酮鹽酸鹽0.84g，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加氯仿及水，以2mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-90：10]純化，於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得微褐色固體之1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-3-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)脲0.74g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.01-3.08(4H,m),3.79-3.86(4H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),6.50(1H,t,J=5.2Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),8.01-8.07(3H,m),9.07(1H,s).
參考例20
將4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮11.14g、1-苯基肼甲酸第三丁酯7.93g、三-第三丁基鏻四氟硼酸鹽581mg、乙酸鈀375mg、碳酸銫16.32g及甲苯160mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=80：20-60：40)純化，獲得黃色固體之2-(4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯6.01g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,s),6.87(1H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.39(3H,m),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.54-7.60(2H,m).
參考例21
將2-(4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯690mg、環丙基硼酸172mg、磷酸三鉀1.06g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)35mg、二烷12mL及水4.0mL之混合物，使用微波裝置，於140℃攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=60：40-40：60)純化，獲得淡黃色固體之2-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯527mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67-0.73(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),1.90-2.00(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=0.98Hz),6.56(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.57-7.63(2H,m).
參考例22
將2-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯200mg及20%乙醇鈉-乙醇溶液2mL之混合物，使用微波裝置，於140℃攪拌2分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲 得淡黃色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(2-苯基肼基)喹啉-2(1H)-酮115mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.62-0.69(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.00(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.74-6.81(2H,m),7.08-7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.77(2H,m).
參考例23
於4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸4.0g之四氫呋喃25mL懸浮液中，於室溫，加入草醯氯2.6mL及N,N-二甲基甲醯胺10μL，攪拌3小時。於28%銨水溶液中，冰冷下，添加反應混合物及水100mL。濾取固形物，以水洗淨，獲得微褐色固體之4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺3.70g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.52(1H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.25(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.2Hz).
參考例24
將4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺2.0g及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷胺10mL之混合物，加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中，添加二異丙基醚，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之4-氯-N-((1E)-1-(二甲基胺基)亞乙基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺2.13g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.16(3H,s),3.19(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).
參考例25
於6-胺基-4-環丙基-1-乙基喹啉-2(1H)-酮0.50g之乙腈9mL溶液中，添加p-甲苯磺酸一水合物1.25g，冰冷下添加碘化鉀0.91g及亞硝酸鈉0.30g之水溶液1.3mL，攪拌10分鐘後，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水、飽和碳酸鈉水溶液、1%硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯，分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析 =70：30-40：60]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得淡黃色固體之4-環丙基-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮0.31g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.79(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.01-2.08(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.38(1H,d,J=2.0Hz).
參考例26
藉由與參考例18同樣之方法，自4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮，獲得4-氯-1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.38(12H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
參考例27
將4-氯-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮334mg、乙炔基苯112mg、碘化銅(I)2mg、三苯基膦5mg、二氯鈀2mg、三乙基胺0.42mL及四氫呋喃5mL之混合物，於氮氣環境下，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、水及1mol/L鹽酸。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得褐色固體之4-氯-1-乙基-6-(苯基乙炔基)喹啉-2(1H)-酮160mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),7.35-7.42(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz).
參考例28
將4-氯-1-乙基-6-(苯基乙炔基)喹啉-2(1H)-酮154mg、環丙基硼酸52mg、磷酸三鉀318mg、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)11mg、二烷3mL及水1mL之混合物，使用微波裝置，於140℃攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯、水及2mol/L鹽酸。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後， 以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=80：20-60：40]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(苯基乙炔基)喹啉-2(1H)-酮100mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.83(2H,m),1.08-1.16(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.08-2.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.45-6.49(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.55-7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).
參考例29
將4-環丙基-1-乙基-6-(苯基乙炔基)喹啉-2(1H)-酮31mg、硫酸鎂24mg、過錳酸鉀19mg、碳酸氫鈉5mg、丙酮3mL及水1.7mL之混合物，於室溫攪拌20分鐘。於反應混合物中添加過錳酸鉀43mg，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加亞硝酸鈉30mg及10%硫酸水溶液，濾除不溶物。將濾渣以乙酸乙酯及水洗淨。合併濾液及洗液，分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=60：40-30：70]純 化，獲得1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-2-苯基乙烷-1,2-二酮20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.80(2H,m),1.05-1.12(2H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.07-2.16(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.46-6.49(1H,m),7.46(1H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,t,J=7.4Hz),8.02(2H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).
參考例30
將4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸503mg、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]十-7-烯639mg、磷酸三鉀849mg、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)42mg、二烷12mL及水4mL之混合物，使用微波裝置，於140℃攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加乙酸乙酯及水。分取水層，以乙酸乙酯洗淨2次。於水層中添加6mol/L鹽酸調整為pH2.0，添加四氫呋喃。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘 留物中加入乙酸乙酯，濾取固形物，獲得淡褐色固體之4-(1,4-二氧雜螺[4.5]十-7-烯-8-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸590mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=6.2Hz),2.39-2.56(4H,m),3.94-4.00(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.71-5.76(1H,m),6.41(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),13.02(1H,brs).
參考例31
於4-(1,4-二氧雜螺[4.5]十-7-烯-8-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸583mg、二烷20mL及甲醇100mL之混合物中，添加20%氫氧化鈀-碳291mg，於氫氣環境下，於室溫攪拌30分鐘。濾除不溶物，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之4-(1,4-二氧雜螺[4.5]十-8-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸502mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.60-1.93(8H,m),3.10-3.25(1H,m),3.87-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.5Hz),13.06(1H,brs).
參考例32
於4-(1,4-二氧雜螺[4.5]十-8-基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸250mg之四氫呋喃10mL懸浮液中，於室溫添加濃鹽酸1.0mL，攪拌4小時。濾取固形物，以乙酸乙酯洗淨，獲得白色固體之1-乙基-2-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-1,2-二氫喹啉-6-甲酸182mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.00(2H,m),2.09-2.19(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71-2.83(2H,m),3.67-3.77(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.58-6.62(1H,m),7.73(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
實施例1
於6-胺基-4-環丙基-1-乙基喹啉-2(1H)-酮1.2g之吡啶6mL懸浮液中，添加苯甲醯氯0.73mL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加乙酸乙酯及水，以2mol/L 鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得微褐色固體之N-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺1.75g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.75-0.84(2H,m),1.02-1.11(2H,m),1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.09-2.21(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,s),7.44-7.66(4H,m),7.91-8.09(3H,m),8.65(1H,d,J=2.0Hz),10.45(1H,s).
實施例2
於N-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺1.75g之N,N-二甲基乙醯胺15mL溶液中，冰冷下添加60%氫化鈉0.25g，攪拌10分鐘。冰冷下於反應混合物中添加碘甲烷0.43mL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加添加乙酸乙酯及水，以6mol/L鹽酸調整為pH2.0，濾取固形物。分取濾液之有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物及濾取的固形物中，添加二異丙基醚、乙酸乙酯及水，濾取固形物，以水及二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之N-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-N-甲基苯甲醯胺1.45g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.48-0.57(2H,m),0.86-0.95(2H,m),1.13(3H,t,J=6.9Hz),1.93-2.06(1H,m),3.44(3H,s),4.19(2H,q,J=6.8Hz),6.24(1H,s),7.16-7.33(5H,m),7.46-7.58(2H,m),7.76-7.81(1H,m).
實施例3
於1-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-3-(2-側氧基-2-苯基乙基)脲0.86g之二烷5.0mL懸浮液中，於室溫添加濃鹽酸5.0mL，攪拌2小時。於反應混合物中添加水，濾取固形物，以水及二異丙基醚洗淨，獲得微褐色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮0.72g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.54-2.65(4H,m),3.44-3.53(4H,m),4.17-4.29(2H,m),5.98(1H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.14-7.31(4H,m),7.59-7.68(2H,m),10.57-10.63(1H,m).
實施例4
於4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸3.0g之四氫呋喃30mL懸浮液中，於室溫添加草醯氯1.25mL及N,N-二甲基甲醯胺10μL，攪拌2小時。冰冷下於反應混合物中添加N-甲基苯胺1.55mL及三乙基胺1.81mL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-20：80]純化。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得微褐色固體之4-氯-1-乙基-N-甲基-2-側氧基-N-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺2.01g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=6.9Hz),3.55(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.15-7.32(4H,m),7.65(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
實施例5
將4-氯-1-乙基-N-甲基-2-側氧基-N-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺2.0g、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯 2.18g、碳酸鈉1.24g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.21g、乙二醇二甲基醚20mL及水4.0mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化，獲得微褐色泡狀物質之4-(1-乙基-6-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯2.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.56(9H,s),1.94-2.14(2H,m),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=5.6Hz),3.99-4.06(2H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.42(1H,brs),6.41(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.77(1H,dd,J=9.2,2.0Hz).
實施例6
將4-(1-乙基-6-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯 1.47g、5%鈀-碳0.44g、甲酸銨0.29g及甲醇15mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物。將濾渣以乙酸乙酯洗淨。合併濾液及洗液，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入5%鈀-碳0.44g、甲酸銨0.29g及甲醇15mL，於氮氣環境下，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物。將濾渣以乙酸乙酯洗淨。合併濾液及洗液，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得白色固體之4-(1-乙基-6-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1.26g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.58(4H,m),1.50(9H,s),2.62-2.85(3H,m),3.56(3H,s),4.15-4.34(4H,m),6.49(1H,s),7.04-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.23-7.33(3H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
實施例7
將4-(1-乙基-6-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1.26g之二氯 甲烷5mL及三氟乙酸5mL之混合物，於室溫攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，分取有機層。將水層以乙酸乙酯萃取，進一步以氯仿萃取2次。合併有機層及萃取液，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑，獲得白色固體之1-乙基-N-甲基-2-側氧基-N-苯基-4-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺1.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.67(4H,m),2.67-2.90(3H,m),3.22-3.34(2H,m),3.56(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,s),7.05-7.20(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
實施例8
於1-乙基-N-甲基-2-側氧基-N-苯基-4-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺1.0g之丙酮15mL及四氫呋喃8mL之懸浮液中，添加碳酸鉀0.71g及碘乙烷0.25mL，於室溫攪拌30分鐘後，於外溫40℃攪拌2小時。於反應混合物中添加碳酸鉀0.24g及碘乙烷82μL，於外溫40℃攪拌1小時後，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入乙酸乙酯及水，分取有機層，以飽和氯化 鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以鹼性矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之1-乙基-4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基-2-側氧基-N-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺0.76g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.52(4H,m),1.92-2.06(2H,m),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.47-2.63(1H,m),2.86-2.98(2H,m),3.43(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.10-7.32(5H,m),7.50-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.7Hz).
實施例9
藉由與實施例4同樣之方法，自4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸，獲得4-氯-6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基喹啉-2(1H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,quint,J=6.6Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.83-6.90(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz).
實施例10
將4-氯-6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基喹啉-2(1H)-酮64mg、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶47mg、碳酸鈉55mg、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)12.3mg、乙二醇二甲基醚2mL及水0.2mL之混合物，於氮氣環境下，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以鹼性矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化，獲得微褐色泡狀物質之6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮62mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.05-2.18(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.94-3.02(2H,m),3.95(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.29-5.36(1H,m),6.47(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.80-6.89(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),
實施例11
將6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮60mg之甲醇15mL及乙酸乙酯15mL之混合物，使用流動式氫化反應裝置進行氫化反應(25℃、1bar、流速2mL/min、10%鈀-碳)。減壓下餾除溶劑後，將獲得的殘留物以鹼性矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化。於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得白色固體之6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)-1-乙基-4-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮10mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.24-1.52(4H,m),1.80-1.94(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.81(2H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=6.8Hz),6.38(1H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.62(1H,d,J=9.2Hz),7.73-7.81(1H,m).
實施例12
藉由與實施例4同樣之方法，自4-氯-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸，獲得4-氯-1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),3.51(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.81(1H,s),6.98(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
實施例13
藉由與實施例10同樣之方法，自4-氯-1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺，獲得1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.21(2H,m),2.26(3H,s),2.45(3H,s),2.61(2H,t,J=5.6Hz),3.04-3.11(2H,m),3.50(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.36-5.42(1H,m),6.45(1H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1 H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.9,2.1Hz).
實施例14
藉由與參考例13同樣之方法，自1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺，獲得1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.71(4H,m),1.99-2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.48-2.59(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.53(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz).
實施例15
藉由與實施例1同樣之方法，自6-胺基-1-乙基-4-(丙烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮及4-氯苯甲醯氯，獲得4-氯-N-(1-乙基-2-側氧基-4-(丙烷-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(6H,d,J=6.6Hz),1.31-1.40(3H,m),3.34-3.47(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,s),7.42(1H,d,J=9.2Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz).
實施例16
藉由與實施例2同樣之方法，自4-氯-N-(1-乙基-2-側氧基-4-(丙烷-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺，獲得4-氯-N-(1-乙基-2-側氧基-4-(丙烷-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-基)-N-甲基苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.01-3.14(1H,m),3.53(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.61(1H,s),7.12-7.19(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.31-7.37(3H,m).
實施例17
將1-乙基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸80mg、N-甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺80μL、二氯甲烷3mL、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽90mg、1-羥基-7-氮雜苯并三唑63mg及三乙基胺0.3mL之混合物，於外溫70~80℃、於密封管中，攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液1mL、四氫呋喃4mL及甲醇2mL，於外溫40~50℃攪拌20分鐘後，減壓下餾除溶劑。於反應混合物中添加乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液，分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-80：20]純化，獲得白色固體之N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-乙基-N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺8mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.57(4H,m),1.89-2.06(4H,m),2.24(3H,s),2.69-2.89(6H,m),3.29-3.37(1H,m),3.39(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),6.38(1H,s),6.84-6.92(1H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,s),7.52-7.61(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.9,1.6Hz).
實施例18
藉由與參考例2同樣之方法，自1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮及4-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑，獲得1-乙基-6-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.17(3H,t,J=6.9Hz),2.65-2.76(4H,m),3.42-3.53(4H,m),3.74(3H,s),4.21(2H,q,J=6.8Hz),5.95(1H,s),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.37-7.64(7H,m),7.81(1H,s).
實施例19~244
按照本說明書所記述的流程，藉由供予縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等之本身周知的反應，或藉由適當組合彼等之反應，來製造表1~25所記載的化合物。
實施例245
於1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-3-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)脲0.70g之二烷4.0mL懸浮液中，於室溫添加濃鹽酸4.0mL，攪拌2小時。於反應混合物中添加水，濾取固形物，以水及二異丙基醚洗淨。將獲得的固形物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-90：10]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之6-(5-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮0.59g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=6.8Hz),2.64-2.73(4H,m),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.00(1H,s),6 .95(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.32-7.38(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),10.67(1H,s).
MS(ES1,m/z)：451(M+H),449(M-H)
實施例246
於6-(5-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮300mg之N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，冰冷下添加60%氫化鈉30mg，攪拌5分鐘。冰冷下於反應混合物中添加碘甲烷50μL，於室溫攪拌2小時。冰冷下於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，以1mol/L鹽酸調整為pH2.0，濾取固形物，以水及二異丙基醚洗淨，獲得白色固體之6-(5-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮203mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.64-2.72(4H,m),3.28(3H,s),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.01(1H,s),7.05-7.12(2H,m),7.07(1H,s),7.26(1H,d,J=2.4Hz),7.34-7.39(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI,m/z)：465(M+H)
實施例247
於1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮330mg之N,N-二甲基乙醯胺2mL懸浮液中，冰冷下添加60%氫化鈉35mg，攪拌5分鐘。冰冷下於反應混合物中添加2-碘丙烷119μL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加2-碘丙烷60μL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，冰冷下，添加乙酸乙酯及水，以1mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯→氯仿：甲醇之梯度溶析=95：5-90：10]純化，於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物。將獲得的固形物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯]純化，於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得淡褐色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-側氧基-5-苯基-3-(丙烷-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮68mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(6H,d,J=6.8Hz),2.63-2.70(4H,m),3.55-3.62(4H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.55(1H,quint,J=6.8Hz),6.09(1H,s),6.51(1H,s),7.07- 7.12(2H,m),7.15-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,2.4Hz).
實施例248
將4-環丙基-1-乙基-6-(2-苯基肼基)喹啉-2(1H)-酮100mg、胺甲醯基胺基甲酸乙酯46mg及甲苯3mL之混合物，使用微波裝置，於140℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化，於獲得的殘留物中加入氯仿，濾取固形物，獲得淡褐色固體之1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-2-苯基-1,2,4-三唑啶-3,5-二酮15mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.57-0.65(2H,m),0.92-1.01(2H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),2.03-2.14(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.29(1H,s),7.20-7.27(1H,m),7.34-7.47(4H,m),7.60(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,dd,J=9.1,2,6Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),12.09(1H,s).
實施例249
於6-胺基-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮2.0g之吡啶10mL懸浮液中，冰冷下添加4-氯苯甲醯氯1.12mL，於室溫攪拌1小時。冰冷下於反應混合物中，添加乙酸乙酯及水，以2mol/L鹽酸調整為pH2.0。濾取固形物，以水及二異丙基醚洗淨，獲得白色固體之4-氯-N-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺3.01g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.03-3.13(4H,m),3.81-3.90(4H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.04(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.98(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),10.48(1H,s).
實施例250
於4-氯-N-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯甲醯胺3.0g之N,N-二甲基乙醯胺24mL懸浮液中，冰冷下添加60%氫化鈉0.35g，攪拌10分鐘。冰冷下於反應混合物中添加碘甲烷0.68mL，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及冰水，以2mol/L鹽酸調整為pH2.0。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，以二異丙基醚洗淨，獲得白色固體之4-氯-N-(1-乙基-4-(啉-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-N-甲基苯甲醯胺2.55g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.45-2.60(4H,m),3.42(3H,s),3.60-3.71(4H,m),4.19(2H,q,J=6.9Hz),5.96(1H,s),7.21(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.2Hz).
實施例251
將4-氯-N-((1E)-1-(二甲基胺基)亞乙基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺1.5g、苯基肼0.51ml及乙酸12mL之混合物，於外溫120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，以二異 丙基醚洗淨，獲得淡褐色固體之4-氯-1-乙基-6-(3-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮1.37g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(3H,t,J=7.1Hz),2.41(3H,s),4.25(2H,q,J=6.9Hz),6.97(1H,s),7.44-7.58(5H,m),7.72(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.99(1H,d,J=2.0Hz).
實施例252
將4-氯-1-乙基-6-(3-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮1.37g、環丙基硼酸0.48g、磷酸三鉀1.6g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)0.26g、二烷15mL及水3.0mL之混合物，於氮氣環境下，於外溫100~110℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚及環己烷，濾取固形物，獲得微褐色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(3-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮1.10g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.54-0.61(2H,m),0.70-0.79(2H,m),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.70-1.79(1H,m),2.40(3H,s),4.23 (2H,q,J=7.1Hz),6.31(1H,s),7.42-7.57(5H,m),7.64(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.03(1H,d,J=2.0Hz).
實施例253
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮41mg、(5S)-5-苯基吡咯啶-2-酮17mg、碘化銅(I)1mg、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉4mg、碳酸銫48mg及N-甲基-2-吡咯啶酮0.5mL之混合物，於外溫130~135℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加乙酸乙酯，濾除不溶物。於濾液中，添加水及飽和氯化鈉水溶液，分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以鹼性矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=70：30-40：60]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得淡黃色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-((5S)-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)喹啉-2(1H)-酮23mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.02-2.08(1H,m),2.60-2.97(7H,m),3.73-3.80(4H,m),4.20-4.33(2H,m),5.29-5.32(1H,m),6.11(1H,s),7.23-7.35(6H,m),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz).
實施例254
將4-環丙基-1-乙基-6-碘喹啉-2(1H)-酮38mg、(5S)-5-苯基吡咯啶-2-酮18mg、碘化銅(I)1mg、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉4mg、碳酸銫51mg及N-甲基-2-吡咯啶酮0.5mL之混合物，於外溫130~135℃攪拌1小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中添加乙酸乙酯，濾除不溶物。於濾液中，添加水及飽和氯化鈉水溶液，分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以鹼性矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=80：20-60：40]純化，獲得淡黃色固體之4-環丙基-1-乙基-6-((5S)-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)喹啉-2(1H)-酮22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.50-0.57(1H,m),0.64-0.71(1H,m),0.82-0.99(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.86(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.63-2.85(3H,m),4.26(2H,q,J=7.5Hz),5.27-5.30(1H,m),6.39(1H,d,J=1.2Hz),7.25-7.40(6H,m),7.79(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz).
實施例255
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮60mg、2-苯基-1H-咪唑25mg、氧化銅(I)1.1mg、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉5.6mg、聚乙二醇29mg、碳酸銫71mg及丁腈4mL之混合物，於氮氣環境下，使用微波裝置，於170℃攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以分取用薄層層析純化，於獲得的殘留物中加入己烷，濾取固形物，獲得白色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮10mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.57-2.66(4H,m),3.42-3.52(4H,m),4.26(2H,q,J=6.8Hz),6.03(1H,s),7.22(1H,d,J=1.3Hz),7.28-7.38(6H,m),7.59(1H,s),7.71-7.77(2H,m).
MS(ESI,m/z)：401(M+H)
實施例256
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮50mg、4-甲基-2-苯基-1H-咪唑23mg、氧化銅(I)1.9mg、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉6.2mg、聚乙二醇25mg、碳酸銫64mg及丁腈1.5mL之混合物，於氮氣環境下，使用微波裝置，於210℃攪拌45分鐘。於反應混合物中添加氧化銅(I)1.9mg，使用微波裝置，於225℃攪拌45分鐘。於反應混合物中添加氧化銅(I)6.0mg及4,7-二甲氧基-1,10-啡啉6.2mg，使用微波裝置，於230℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，濾除不溶物，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以分取用薄層層析純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之1-乙基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮5mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.23(3H,s),2.56-2.66(4H,m),3.41-3.51(4H,m),4.20-4.30(2H,m),6.02(1H,s),7.22-7.36(7H,m),7.67-7.76(2H,m).
MS(ESI,m/z)：415(M+H)
實施例257
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮50mg、1-苯基-1H-咪唑28mg、碘化銅(I)50mg、乙酸鈀1.5mg及N,N-二甲基乙醯胺2mL之混合物，於氮氣環境下，使用微波裝置，於185℃攪拌30分鐘。進一步於205℃攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除N,N-二甲基乙醯胺。於獲得的殘留物中加入甲醇，濾取固形物。於獲得的固形物中添加氯仿，加熱回流10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，濾除不溶物，將濾液以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇]純化，於獲得的殘留物中加入己烷及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得淡褐色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮10mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.16(3H,t,J=6.9Hz),2.64-2.73(4H,m),3.47-3.57(4H,m),4.19(2H,q,J=7.0Hz),5.97(1H,s),7.23-7.38(3H,m),7.39-7.63(6H,m),7.74-7.85(1H,m).
MS(ESI,m/z)：401(M+H)
實施例258
將1-乙基-6-碘-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮50mg、聯苯-2-基硼酸28mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)6mg、碳酸銫85mg及二烷2mL之混合物，於氮氣環境下，使用微波裝置，於150℃攪拌30分鐘。進一步於160℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，濾除不溶物，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[己烷：乙酸乙酯]純化，於獲得的殘留物中加入己烷及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得白色固體之6-(聯苯-2-基)-1-乙基-4-(啉-4-基)喹啉-2(1H)-酮6mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19(3H,t,J=6.9Hz),2.46-2.55(4H,m),3.50-3.58(4H,m),4.23(2H,q,J=7.0Hz),5.93(1H,s),7.13-7.22(3H,m),7.23-7.31(3H,m),7.42-7.53(4H,m),7.59-7.70(2H,m).
MS(ESI,m/z)：411(M+H)
實施例259~276
按照本說明書所記述的流程，藉由供予縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等之本身周知的反應，或藉由適當組合彼等之反應，而製造表26~28所記載的化合物。
實施例277
將4-氯-1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮0.17g、3-溴-2-苯基吡啶0.11g、磷酸三鉀0.20g、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)33mg、二烷6mL及水2mL之混合物，於氮氣環境下，於外溫100~110℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=100：0-60：40]純化，獲得白色泡狀物 質之4-氯-1-乙基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮134mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,s),7.24-7.29(3H,m),7.32-7.42(5H,m),7.81(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.94(1H,d,J=2,2Hz),8.74(1H,dd,J=4.8,1.7Hz).
實施例278
將4-氯-1-乙基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮36mg、環丙基硼酸17mg、磷酸三鉀43mg、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)8mg、二烷0.6mL及水0.2mL之混合物，使用微波裝置，於120℃攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=100：0-50：50]純化，於獲得的殘留物中加入己烷，濾取固形物，獲得白色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮3mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.53-0.59(2H,m),0.81-0.92(2H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.71-1.80(1H,m),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.39-6.44(1H,m),7.20-7.49(8H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,dd,J=4.6,1.5Hz).
實施例279
將4-氯-1-乙基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮30mg、N,N-二甲基甲醯胺0.7mL、碳酸鉀35mg及啉21.5μL之混合物，使用微波裝置，於150℃攪拌5分鐘。進一步於200℃攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=100：0-0：100→氯仿：甲醇=95：5]純化，於獲得的殘留物中加入己烷及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得褐色固體之1-乙基-4-(啉-4-基)-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.57-2.65(4H,m),3.57-3.66(4H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.09(1H,s),7.20-7.29(2H,m),7.35-7.49(6H,m),7.61(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.74(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
實施例280
將2-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯20mg、甲基丙二酸二乙酯0.5mL及20%乙醇鈉-乙醇溶液1mL之混合物，使用微波裝置，於180℃攪拌3分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，以2mol/L鹽酸調整為pH1.0。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-95：5]純化，於獲得的殘留物中加入乙酸乙酯，濾取固形物，獲得白色固體之1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-4-甲基-2-苯基吡唑啶-3,5-二酮6mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.65(2H,m),0.95-1.03(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.64(3H,d,J=7.8Hz),1.84-1.94(1H,m),3.47(1H,q,J=7.7Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=1.2Hz),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.39(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz).
實施例281
將2-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-1-苯基肼甲酸第三丁酯20mg、二乙基丙二酸二乙酯 0.5mL及20%乙醇鈉-乙醇溶液1mL之混合物，使用微波裝置，於150℃攪拌3分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，以2mol/L鹽酸調整為pH1.0。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-95：5]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得淡黃色固體之1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-4-乙基-2-苯基吡唑啶-3,5-二酮8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.65(2H,m),0.95-1.02(2H,m),1.10-1.18(3H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.85-1.94(1H,m),2.15-2.24(2H,m),3.42(1H,t,J=5.5Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.42-6.45(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.40(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
實施例282a、282b
將4-環丙基-1-乙基-6-(2-苯基肼基)喹啉-2(1H)-酮56mg、4-亞甲基氧呾-2-酮14μL、三乙基胺27μL及氯仿1mL之混合物，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯：甲醇之梯度溶析=100：0-95：5]純化，獲得 白色固體之a)4-環丙基-1-乙基-6-(3-甲基-5-側氧基-2-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮7mg及白色固體之b)4-環丙基-1-乙基-6-(5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮4mg。
a)4-環丙基-1-乙基-6-(3-甲基-5-側氧基-2-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.69(2H,m),0.99-1.05(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.91-2.00(1H,m),2.12(3H,d,J=1.0Hz),4.26(2H,q,J=7.0Hz),5.61(1H,d,J=0.7Hz),6.40(1H,d,J=1.0Hz),7.21-7.39(6H,m),7.71(1H,dd,J=9.3Hz,2.4Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
b)4-環丙基-1-乙基-6-(5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64-0.70(2H,m),1.02-1.09(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.90-1.99(1H,m),2.14(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.61-5.65(1H,m),6.44-6.48(1H,m),7.13(1H,t,J=7.3Hz),7.22-7.42(6H,m),7.87(1H,d,J=2.2Hz).
實施例283
將1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-2-苯基乙烷-1,2-二酮40mg、乙酸1mL、乙酸銨89mg及乙醛32μL之混合物，使用微波裝置，於120℃攪拌5 分鐘。將反應混合物進一步於140℃攪拌5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[乙酸乙酯：甲醇之梯度溶析=100：0-90：10]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮4.7mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.67(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.55(3H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.36-6.42(1H,m),6.72(1H,s),7.20-7.41(4H,m),7.42-7.55(1H,m),7.75-7.79(1H,m),8.19-8.26(1H,m).
實施例284
將1-(4-環丙基-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)-2-苯基乙烷-1,2-二酮27mg及聚乙二醇400 1mL之混合物，使用微波裝置，於100℃攪拌5分鐘。於反應混合物中，添加乙烷-1,2-二胺5.2μL，使用微波裝置，於150℃攪拌7分鐘。將反應混合物進一步於160℃攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。分取有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水 硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=50：50-0：100]純化，於獲得的殘留物中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之4-環丙基-1-乙基-6-(3-苯基吡-2-基)喹啉-2(1H)-酮2mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.52-0.58(2H,m),0.77-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.75(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.37-6.41(1H,m),7.31-7.41(4H,m),7.47-7.54(2H,m),7.86(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),8.13(1H,d,J=2.2Hz),8.63(2H,dd,J=6.8Hz,2.4Hz).
實施例285
於1-乙基-2-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-1,2-二氫喹啉-6-甲酸134mg之二氯甲烷5mL懸浮液中，添加4-氯-N-甲基苯胺72mg、三乙基胺0.27mL及氯化雙(2-側氧基-3-唑啶基)亞膦酸(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic acid chloride)216mg之混合物，於室溫攪拌9小時。於反應混合物中添加N-甲基-4-氯苯胺72mg、三乙基胺0.27mL及氯化雙(2-側氧基-3-唑啶基)亞膦酸216mg，於室溫攪拌15小時。將 獲得的反應混合物於減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯]純化，於獲得的殘留物中添加二異丙基醚及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得白色固體之N-(4-氯苯基)-1-乙基-N-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺73mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.74-1.88(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.42-2.61(4H,m),3.07-3.17(1H,m),3.55(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.55-6.58(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.33(3H,m),7.66(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz).
實施例286
將N-(4-氯苯基)-1-乙基-N-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺51mg、硼氫化鈉8.8mg及甲醇1.0mL之混合物，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及1mol/L鹽酸。分取有機層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層及萃取液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂使其乾燥，減壓下餾除溶劑。將獲得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯：甲醇之梯度溶析=100：0-90：10]純化，於獲得的殘留物 中加入二異丙基醚，濾取固形物，獲得白色固體之N-(4-氯苯基)-1-乙基-4-(4-羥基環己基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺41mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.70(6H,m),2.09-2.20(2H,m),2.50-2.61(1H,m),3.54(3H,s),3.60-3.75(1H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.51-6.55(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.20-7.35(3H,m),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.72(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz).
實施例287
藉由與實施例5同樣之方法，自4-氯-1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺，獲得4-(1-乙基-6-(甲基(4-甲基苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。
MS(ESI,m/z)：502(M+H)
實施例288
藉由與實施例6同樣之方法，自4-(1-乙基-6-(甲基(4-甲基苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，獲得4-(1-乙基-6-(甲基(4-甲基苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
MS(ESI,m/z)：504(M+H)
實施例289
藉由與實施例7同樣之方法，自4-(1-乙基-6-(甲基(4-甲基苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，獲得1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺。
MS(ESI,m/z)：404(M+H)
實施例290
將1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺50mg、氯化乙醯20μL、三乙基胺0.1mL及二氯甲烷1mL之混合物，於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物以矽膠管柱層析[氯仿：甲醇之梯度溶析=100：0-80：20]純化，於獲得的殘留物中加入己烷及乙酸乙酯，濾取固形物，獲得黃色固體之4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-N-甲基-N-(4-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺13mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.12-1.55(7H,m),2.05(3H,s),2.20(3H,s),2.57-2.69(1H,m),2.86-2.99(1H,m),3.10-3.23(1H,m),3.40(3H,s),3.87(1H,d,J=13.9Hz),4.20(2H,q,J=6.9Hz),4.49(1H,d,J=12.9Hz),6.37(1H,s),7.06-7.13(4H,m),7.52-7.62(2H,m),7.74(1H,d,J=8.8Hz).
實施例291
將4-氯-1-乙基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮30mg、甲基硼酸10mg、磷酸三鉀35mg、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)6mg、二烷0.5mL及水0.2mL之混合物，使用微波裝置，於120℃攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物以矽膠層析[己烷：乙酸乙酯之梯度溶析=100：0-30：70]純化，於獲得的殘留物中加入己烷，濾取固形物，獲得白色固體之1-乙基-4-甲基-6-(2-苯基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮5mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,d,J=1.0Hz),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=0.96Hz),7.23-7.32(4H,m),7.34-7.42(4H,m),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
MS(ESI,m/z)：341(M+H)
實施例292~294
按照於本說明書記述的流程，藉由供予縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等之本身周知的反應，或藉由適當組合彼等之反應，而製造表29所記載的化合物。
試驗例1 (CXCL10產生抑制試驗)
將來自人類臍帶靜脈的內皮細胞0.5×104個或1×104個懸浮於100μL之EGM-2 BulletKit培養基(惟，GA係無添加)或於Medium-200中添加EGM-2SingleQuots kit的培養基(惟，GA係無添加)，接種於96孔盤並培養一晚。將以與接種所使用的相同培養基作稀釋的試驗化合物溶液100μL，加至培養細胞(試驗化合物之終濃度0.1μmol/L)。其1小時後，添加TNFα使終濃度成為10ng/mL。刺激72小時後回收上清液，使用ELISA套組(Peprotech,900-K39)，求得培養上清液中之CXCL10產生量。
自以下之式算出抑制率。
抑制率(%)=100-(試驗化合物存在下之CXCL10產生量/試驗化合物不存在下之CXCL10產生量)×100
實施例2、實施例3、實施例8、實施例11、實施例14、實施例16、實施例17、實施例245~248、實施例250、實施例252~276、實施例278~281、實施例282a、實施例282b、實施例283、實施例284、實施例286、實施例290~294之化合物係於0.1μmol/L而抑制50%以上CXCL10產生。
本發明化合物顯示優異的CXCL10產生抑制效果。
[產業上之可利用性]
通式[1]所表示的化合物或其鹽具有優異的CXCL10抑制活性，有用於作為與CXCL10之過度產生有關的疾病之預防及/或治療等之處置劑。

Claims (17)

  1. 一種通式[1]所表示的化合物或其鹽， 「式中，R1表示可經取代的C1-6烷基；R2表示氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基；R3表示鹵素原子、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基或可經取代的雜環式基；Z1、Z2及Z3係相同或相異，表示氮原子或通式CR5所表示的基「式中，R5表示氫原子、鹵素原子或可經取代的C1-6烷基」；X1表示：(1)通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基」、(2)通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基；或者，R7與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，氧 原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」或通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」」、(3)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或(4)自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；環A表示環式烴基或雜環式基；m個之R4係相同或相異，表示鹵素原子、氰基、硝基、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基、可經取代的C2-6烯基、可經取代的C2-6炔基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的C4-8環烯基、可經取代的芳基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的芳氧基、可經取代的C1-6烷基胺基、可經取代的二(C1-6烷基)胺基、可經取代的芳基胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的胺磺醯基、可經取代的C1-6烷硫基、可經取代的芳硫基、可經取代的C1-6烷基磺醯基、可經取代的芳基磺醯基、可經取代的雜環式基、可經保護的胺基、可經保護的羥基、可經保護的羧基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-5伸烷基、一個R4與R7一起形成之可經取代的C2-4伸烷基、 一個R4與R7一起形成之通式O-Y1所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、一個R4與R7一起形成之通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」、或一個R4與R7一起形成之通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」；m表示0~5之整數」。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R2為氫原子或可經取代的C1-6烷基；Z1、Z2及Z3為CH。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R1為C1-3烷基、R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基、可經取代的芳基或可經取代的雜環式基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中環A為環式烴基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中X1為通式C(=O)N(R6)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基」。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中 X1為通式C(=O)N(R6a)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6a表示氫原子或可經取代的C1-3烷基」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基胺基或可經保護的胺基；m為0~2之整數。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基；X1為通式C(=O)N(R6b)所表示的基「式中，碳原子與環A鍵結，R6b表示可經取代的C1-3烷基」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子或可經取代的C1-3烷基；m為0~2之整數。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中X1為通式N(R7)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7表示氫原子、胺基保護基或可經取代的C1-6烷基；或者，R7與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-4伸烷基、通式O-Y1所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1表示可經取代的C1-3伸烷基」、通式S(O)n-Y2所表示的基「式中，硫原子與環A鍵結，Y2表示可經取代的C1-3伸烷基，n表示0~2之整數」或通式N(R8)-Y3所表示的基「式中，氮原子與環A鍵 結，Y3表示可經取代的C1-3伸烷基，R8表示氫原子、胺基保護基、可經取代的C1-6烷基或可經取代的芳基」」。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基、可經取代的C3-8環烷基或可經取代的雜環式基；X1為通式N(R7a)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7a表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7a與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-3伸烷基或通式O-Y1a所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1a表示伸乙基」」；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子、可經取代的C1-3烷基、可經取代的C1-3烷基磺醯基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、一個R4與R7a一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7a一起形成之通式O-Y1a所表示的基「式中，氧原子與環A鍵結，Y1a表示伸乙基」；m為0~2之整數。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可經取代的雜環式基；X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7b表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7b與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-3伸烷基」； m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、鄰接的2個R4一起形成之可經取代的C2-3伸烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數。
  12. 如請求項11之化合物或其鹽，其中X1為通式N(R7b)C(=O)所表示的基「式中，氮原子與環A鍵結，R7b表示可經取代的C1-3烷基，或者，R7b與環A之一個取代基R4一起表示可經取代的C2-3伸烷基」；m個之R4係相同或相異，為可經取代的C1-3烷基、或一個R4與R7b一起形成之可經取代的C2-3伸烷基；m為0~2之整數。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R3為可經取代的C1-6烷基或可經取代的雜環式基；X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之環式烴基或自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基；m個之R4係相同或相異，為鹵素原子；m為0~2之整數。
  15. 如請求項14之化合物或其鹽，其中R3為可經取代的雜環式基； X1為自鄰接的2個原子各自去除一個氫原子之可經取代的2價之雜環式基。
  16. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽。
  17. 一種免疫疾病之處置劑，其含有如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽。
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