[go: up one dir, main page]

RS58786B1 - Novi aminski derivati ili njihove soli kao inhibitori tnf alfa - Google Patents

Novi aminski derivati ili njihove soli kao inhibitori tnf alfa

Info

Publication number
RS58786B1
RS58786B1 RS20190681A RSP20190681A RS58786B1 RS 58786 B1 RS58786 B1 RS 58786B1 RS 20190681 A RS20190681 A RS 20190681A RS P20190681 A RSP20190681 A RS P20190681A RS 58786 B1 RS58786 B1 RS 58786B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
optionally substituted
6alkyl
amino
indol
Prior art date
Application number
RS20190681A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Tanaka
Yoshitake Konishi
Daisuke Kubo
Masataka Fujino
Issei Doi
Daisuke Nakagawa
Tatsuya Murakami
Takayuki Yamakawa
Original Assignee
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd, Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Publication of RS58786B1 publication Critical patent/RS58786B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na nove aminske derivate ili njihove soli.
Stanje tehnike
Epidermis kože ima ulogu zaštite unutrašnjosti kože od bakterija, virusa, ultravioletnog zračenja, hemijskih supstanci i sličnog. U epidermisu, keratinociti podležu keratinizaciji i ćelijskoj smrti od stratum korneuma, dok ostali keratinociti ponavljano rastu i diferenciraju. Posle toga, stratum korneum se onečisti i sljušti se sa epidermisa. Obično, ovaj se ciklus (turnover) ponavlja na otprilike 28 dana. Međutim, u bolestima kože, kao što je kancer kože, psorijaza, imunološke/alergijske bolesti kože i hronične rane, zapaženo je da je kontrolni mehanizam ćelijske proliferacije keratinocita razoren i da koža zadebljava abnormalnom proliferacijom epitelijalnih ćelija kože (Ne-patentni Dokument 1).
Steroidne formulacije se uobičajeno koriste za terapiju psorijaze. Steroidne formulacije su aktivne u inhibisanju upale i supresiji imune funkcije i, takođe su visoko terapeutski delotvorne. Međutim, poznato je da svakodnevna primena steroidnih formulacija dovodi do raznih sporednih efekata, kao što je atrofija kože i istanjivanje kože.
Nedavno, zapaženo je nekoliko jedinjenja koja inhibiraju proliferaciju keratinocita. Na primer, aktivan vitamin D3 ili njegovi derivati su prijavljeni da inhibiraju proliferaciju keratinocita i da su efikasni kod psorijaze i keratoza (Patentni Dokumenti 1 i 2 i Ne Patentni Dokument 2). Takođe, prijavljeni su i derivati zearalenona (Patentni Dokument 3), azašećerni derivati (Patentni Dokument 4), derivati hidroksaminske kiseline (Patentni Dokument 5) i fosfodiestarska jedinjenja sa askorbinskom kiselinom i tokoferolom (Patentni Dokument 6) da inhibiraju proliferaciju keratinocita.
DHODH inhibitori su, isto tako, prijavljeni kao druga jedinjenja, koja inhibiraju proliferaciju keratinocita (Patentni Dokumenti 7 i 8).
Pretodno stanje tehnike
Patentna Dokumentacija
Patentni Dokument 1: JP 07-330714 A
Patentni Dokument 2: JP 10-139669 A
Patentni Dokument 3: JP 2004-292314 A
Patentni Dokument 4: WO 2004/002959 pamflet
Patentni Dokument 5: WO 01/070269 pamflet
Patentni Dokument 6: JP 08-003049 A
Patentni Dokument 7: WO 2008/077639 pamflet
Patentni Dokument 8: WO 2009/021696 pamflet
Nepatentna Dokumentacija
Nepatentni Dokument 1: N Engl J Med, vol.352, pp.1899-18912, 2005
Nepatentni Dokument 2: Biochem. Biofys. Res. Commun., vol.166, pp.916-923, 1990 WO 2011/021678 A1 izlaže jedinjenja sa strukturom spojenih heterociklusa. Bunker A. M. el al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No. 9, pp. 1061-1066, 1996 izlaže 1,3 diaril-2-karboksiindole kao moćne ne-peptidne endotelne antagoniste.
Partridge M. W. at al., "492. Ciklična amines. Part XV. Derivatives of tricikloquinazoline", Journal of te Chemical Society, 1962, page 2549, izlaže derivate triciklohinazolina.
WO 2010/037210 A1 izlaže inhibitore virusne polimeraze.
EP 1990342 A1 izlaže pirido[2,3-b]pirazin derivate.
US 5017706 A izlaže monoketopirolopirole.
WO 02/18323 A2 izlaže inhibitore proteinske tirozin kinaze PTP1B. WO 01/83425 A1 izlaže postupak za inhibisanje agregacije amiloidnog proteina i za prikazivanje depozita amiloida.
WO 2008/084223 A2 izlaže jedinjenje za primenu u tretmanu bolesti koje posreduje PDE4.
Kurt Brass, Chemische Berichte, 1913, pp. 2907-2912 izlaže oksidaciju anilidohinona do derivata benzidina.
WO 2008/107661 A1 izlaže metilenbisfenilna jedinjenja.
WO 2010/029300 A1 izlaže bis aromatična jedinjenja.
US 2003/229113 A1 izlaže inhibitor proliferacije keratinocita.
WO 03/018535 A2 izlaže derivate aminobenzofenona.
EP 2130541 A2 izlaže 2,4-porimidindiaminska jedinjenja.
Kratko izlaganje suštine pronalaska
Tehnički problem
Kao terapeutski postupci za bolesti povezane sa ćelijskom proliferacijom epidermisa kože, poznati su terapeutski postupci kojima se ciljaju molekuli uključeni u proliferaciju ćelija. Ipak, svi efekti ovakvih postupaka nisu zadovoljavajući i, poželjni su efikasniji terapeutski lekovi.
Rešenje problema
Kao rezultat intenzivnih ispitivanja u ovakvim okolnostima, ovi pronalazači su otkrili da jedinjenje, kako je predstavljeno opštom formulom (1) ili njegova so, ima izvanredno dejstvo na inhibisanje proliferacije keratinocita i da je korisno u tretmanu, kao što je prevencija ili terapija bolesti, koje se karakterišu prekomernom proliferacijom keratinocita. Dalje, pronalazači su otkrili da je jedinjenje, kako je predstavljeno opštom formulom (1) ili njegova so prema ovom pronalasku, koje ima odlično dejstvo u inhibiciji proizvodnje TNF α, u tretmanu, kao što je prevencija ili terapija bolesti, koje se karakterišu prekomernom produkcijom TNF α, te se na taj način upotpunjuje ovaj pronalazak.
Ovaj pronalazak se odnosi na temu patentnih zahteva 1 do 17, a obezbeđuje sledeće.
[1] Jedinjenje, kao što je predstavljeno opštom formulom (1) ili njegovu so.
(gde
G<1>, G<2>i G<3>su isti ili različiti i, oni su CH ili atom azota;
R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana C1-6alkoksi grupa, eventualno supstituisana ariloksi grupa, eventualno supstituisana C1-6alkiltio grupa, eventualno supstituisana ariltio grupa, eventualno supstituisana C1-6alkilamino grupa, eventualno supstituisana di(C1-6alkil)amino grupa ili eventualno supstituisana heterociklična grupa;
R<2>je -COOR<5>(gde je R<5>atom vodonika ili zaštitna grupa karboksila) ili - C(O)N(R<6>)SO2R<7>(gde je R<6>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa ili silil grupa; i R<7>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa);
R<3>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa ili silil grupa; i
R<4>je eventualno supstituisana prstenasta grupa spojenih bicikličnih ugljovodonika, eventualno supstituisana prstenasta grupa spojenih tricikličnih ugljovodonika, eventualno supstituisana biciklična heterociklična grupa ili eventualno supstituisana triciklična heterociklična grupa, pri čemu je prstenasta grupa spojenih bicikličnih ugljovodonika naftil grupa; prstenasta grupa spojenih tricikličnih ugljovodonika je bifenilenil grupa, acenaftenil grupa, acenaftilenil grupa, fluorenil grupa, fenalenil grupa, ili fenantrenil grupa; biciklična heterociklična grupa je indolinil grupa, indolil grupa, izoindolinil grupa, izoindolil grupa, pirolopiridinil grupa, indazolil grupa, benzimidazolil grupa, benzotriazolil grupa, dihidrohinolinil grupa, tetrahidroizohinolinil grupa, izohinolinil grupa, dihidrohinazolinil grupa, cinolinil grupa, ftalazinil grupa, dihidrohinoksalinil grupa, hinoksalinil grupa, naftiridinil grupa, purinil grupa, pteridinil grupa, hinuklidinil grupa, 2,3-dihidrobenzofuranil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuranil grupa, hromanil grupa, hromenil grupa, izohromanil grupa, 1,3-benzodioksolil grupa, 1,3-benzodioksanil grupa, 1,4-benzodioksanil grupa, 2,3-dihidrobenzotienil grupa, benzotienil grupa, dihidrobenzoksazolil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzoksadiazolil grupa, benzomorfolinil grupa, dihidropiranopiridil grupa, dihidrodioksinopiridil grupa, dihidropiridoksazinil grupa, dihidrobenzotiazolil grupa, benzotiazolil grupa, benzizotiazolil grupa, benzotiadiazolil grupa;
i triciklična heterociklična grupa je tetrahidrokarbazolil grupa, karbazolil grupa, akridinil grupa, fenantridinil grupa, ksantenil grupa, tiantrenil grupa, fenoksazinil grupa ili fenotiazinil grupa,
uz uslov da
(1) kada je R<4>eventualno supstituisana naftil grupa, onda je G<3>atom azota; i (2) kada : G<1>je CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>je -COOH i R<3>je atom vodonika, onda je R<4>grupa kako je predstavljena opštim formulama (2-1) do (2-3):
(gde
X<1aa>, X<1ba>, X<1ca>i X<1da>su isti ili različiti i, oni su: CR<9a>(gde je R<9a>atom vodonika, atom halogena, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<3>je CR<11>(gde je R<11>atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa) ili atom azota;
X<4>je CH2, CH2-CH2, C=O, atom kiseonika ili atom sumpora;
X<5>je CH2ili C=O;
X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; i
R<8a>je eventualno supstituisana C3-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa)), gde je ar-C1-6alkil grupa benzil grupa, difenilmetil grupa, tritil grupa, fenetil grupa ili naftilmetil grupa, a karboksil zaštitna grupa na R<5>i R<10>je C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, aril grupa, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, ar-C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil-C1-6alkil grupa, aciloksi-C1-6alkil grupa ili silil grupa.
[2] Jedinjenje ili njegova so prema [1], u kome je R<1>atom hlora, atom broma, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ariloksi grupa, eventualno supstituisana C1-6alkiltio grupa ili eventualno supstituisana heterociklična grupa.
[3] Jedinjenje ili njegova so prema [1] ili [2], u kome je R<1>atom hlora, atom broma, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, ariloksi grupa koja je eventualno supstituisana sa metilsulfonil grupom, C1-6alkiltio grupa ili heterociklična grupa.
[4] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [3], u kome je R<2>- COOH.
[5] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [4], u kome je R<3>atom vodonika.
[6] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [5], u kome je R<4>eventualno supstituisana biciklična heterociklična grupa, a biciklična heterociklična grupa je: indolinil grupa, indolil grupa, izoindolinil grupa, izoindolil grupa, pirolopiridinil grupa, indazolil grupa, benzimidazolil grupa, benzotriazolil grupa, dihidrohinolinil grupa, tetrahidroizohinolinil grupa, izohinolinil grupa, dihidrohinazolinil grupa, cinolinil grupa, ftalazinil grupa, dihidrohinoksalinil grupa, hinoksalinil grupa, naftiridinil grupa, purinil grupa, pteridinil grupa, hinuklidinil grupa, 2,3-dihidrobenzofuranil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuranil grupa, hromanil grupa, hromenil grupa, izohromanil grupa, 1,3-benzodioksolil grupa, 1,3-benzodioksanil grupa, 1,4-benzodioksanil grupa, 2,3-dihidrobenzotienil grupa, benzotienil grupa, dihidrobenzoksazolil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzoksadiazolil grupa, benzomorfolinil grupa, dihidropiranopiridil grupa, dihidrodioksinopiridil grupa, dihidropiridoksazinil grupa, dihidrobenzotiazolil grupa, benzotiazolil grupa, benzizotiazolil grupa, ili benzotiadiazolil grupa.
[7] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [6], u kome je R<1>atom hlora ili C3-8cikloalkil grupa.
[8’] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [7], u kome je R<4>grupa kao što je predstavljena opštim formulama (3-1’) do (3-3’):
(gde
X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su isti ili različiti i, oni su (gde je R<9>’ atom vodonika, atom halogena, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C2-6alkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa ili eventualno supstituisana heterociklična grupa) ili atom azota;
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<3>je CR<11>(gde je R<11>atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa) ili atom azota;
X<4a>je CH2, CH2-CH2ili C=O;
X<5>je CH2ili C=O;
X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; i
R<8>’ je atom vodonika, eventualno supstituisana C1-12alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa,
uz uslov da kada je G<1>CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>je -COOH i R<3>je atom vodonika, onda je R<4>grupa, kao što je predstavljena opštim formulama (3-1a) do (3-3a):
(gde
x<1aa>, X<1ba>, X<1ca>i X<1da>su isti ili različiti i, oni su CR<9a>(gde je R<9a>atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<3>je CR<11>(gde je R<11>atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa) ili atom azota;
X<5>je CH2ili C=O;
X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora;
R<8a>je eventualno supstituisana C3-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; i
X<4a>kao što je prethodno definisano)).
[8] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom [1] do [7], u kome je R<4>grupa, kao što je predstavljena opštim formulama (3-1) do (3-3):
(gde
X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su isti ili različiti, oni su CR<9>(gde je R<9>atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C2-6alkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<3>je CR<11>(gde je R<11>atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa) ili atom azota;
X<4a>je CH2, CH2-CH2ili C=O;
X<5>je CH2ili C=O;
X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; i
R<8>je atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa,
uz uslov da kada je G<1>CH, G<2>CH, G<3>CH, R<1>atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>-COOH i R<3>atom vodonika, onda je R<4>grupa kao što je predstavljena opštim formulama (3-1a) do (3-3a):
(gde
X<1aa>, X<1ba>, X<1ca>i X<1da>su isti ili različiti i, oni su CR<9a>(gde R<9a>je atom vodonika, atom halogena, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<3>je CR<11>(gde je R<11>atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa) ili atom azota;
X<5>je CH2ili C=O;
X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora;
R<8a>je eventualno supstituisana C3-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; i
X<4a>je, kao što je prethodno definisano)).
[9] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [8], gde je R<4>grupa kao što je predstavljena opštim formulama (4-1) ili (4-2):
(gde
X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa) ili atom azota;
X<6a>je CH2, C=O, NR<12>(gde je R<12>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora;
R<8>je atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; R<9>je atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C2-6alkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa; i
R<11>je atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana acil grupa,
uz uslov da kada je G<1>CH, G<2>CH, G<3>CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>-COOH i R<3>atom vodonika, onda je R<4>grupa kao što je predstavljena opštim formulama (4-1a) ili (4-2a):
(gde
R<8a>je eventualno supstituisana C3-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa;
R<9a>je atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa; i R<11>, X<2>, X<4a>i X<6a>su, kao što su prethodno definisani)).
[10] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [9], u kome su G<1>i G<2>CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa kako je predstavljena opštom formulom (5-1):
gde
R<8b>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa; R<9>je atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C2-6alkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa; R<10>je atom vodonika, eventualno zaštićena karboksil grupa, eventualno supstituisana karbamoil grupa, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa eventualno supstituisana aril grupa; i
R<11>je atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa or eventualno supstituisana acil grupa).
[11] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [10], u kome su G<1>i G<2>CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštim formulama (5-1a):
(gde
R<8b>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, ili eventualno supstituisana aril grupa).
[12] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [10], u kome su G<1>i G<2>CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštim formulama (5-1b):
(gde
R<8c>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa; i
R<9b>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa).
[13] Jedinjenje ili njegova so prema ma kom od [1] do [10], u kome su G<1>i G<2>CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštim formulama (5-1c):
(gde
R<8c>je eventualno supstituisana C1-6alkil grupa; i
R<11a>je eventualno supstituisana aril grupa).
[14] Jedinjenje ili njegova so pre [1], bpri čemu je jedinjenje bar jedno, odabrano iz grupe koju čine: 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((7-(2-cijanofenil)-1-metil-1Hindol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-(1-izopentil-1H-indol-5-ilamino)nikotinska kiselina, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((1-(ciklobutilmetil)-1Hindol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((7-(4-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeva kiselina, 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilna kiselina, 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropiletil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)nicotinamid, 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina i 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina.
[14’] Jedinjenje ili njegova so pre [1], bpri čemu je jedinjenje bar jedno, odabrano iz grupe koju čine: 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(3-cijanobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(3-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(4-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(3-hlorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((1-benzil-6-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2-feniletil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-benzil-7-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2-etilbutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(3,4-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-butil-1Hindol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2,5-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina i 5-ciklopropil-2-((1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina.
[15] Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje ili njegovu so prema ma kom od [1] do [14].
[16] Sredstvo za primenu u lečenju bolesti koje se karakterišu prekomernom proliferacijom keratinocita, koje se sastoji od jedinjenja ili njegove soli prema ma čemu od [1] do [14], pri čemu je bolest, koja se karakteriše prekomernom proliferacijom keratinocita, kancer kože, psorijaza, imunološke i alergijske bolesti kože, ili hronična rana.
[17] Sredstvo za primenu u lečenju bolesti koje se karakterišu prekomernom produkcijom TNF α, koje se sastoji od jedinjenja ili njegove soli prema ma čemu od [1] do [14], pri čemu je bolest, koja se karakteriše prekomernom produkcijom TNF α septički šok, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza, ankilozni spondilitis, alergijske bolesti, arterioskleroza, insulinrezistentni dijabetes, bolest domaćina protiv kalema, virusni hepatitis, ili infekcije.
Korisni efekti pronalaska
Novi aminski derivati ili njihove soli prema ovom pronalasku, koji imaju odlično dejstvo u inhibiciji proliferacije keratinocita i, koji su superiorni u pogledu bezbednosti i farmakokinetike, korisni su u tretmanima, kao što je prevencija ili terapija bolesti, koje se karakterišu prekomernom proliferacijom keratinocita, na primer, kancer kože, psorijaza, imunološke/alergijske bolesti kože i hronična rana.
Dalje, novi derivati amina ili njihove soli prema ovom pronalasku, koji imaju odlično dejstvo u inhibiciji produkcije TNF α, takođe su korisni u tretmanima, kao što je prevencija ili terapija bolesti, koje se karakterišu prekomernom produkcijom TNF α.
Opis ostvarenja
Ovaj pronalazak će biti detaljnije opisan u nastavku.
U ovom Opisu, sledeći izrazi imaju sledeća značenja, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Halogeni atom se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
C1-3alkil grupa se odnosi na metil grupu, etil grupu, propil grupu ili izopropil grupu.
C1-4alkil grupa se odnosi na metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, sec-butil grupu, izobutil grupu ili terc-butil grupu.
C1-6alkil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C1-6alkil grupe, kao što su: metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, sec-butil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa i heksil grupa.
C1-12alkil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C1-12alkil grupe, kao što su: metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, sec-butil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa, heksil grupa, heptil grupa i oktil grupa.
C3-6alkil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C3-6alkil grupe, kao što su: propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, sec-butil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa i heksil grupa.
C2-6alkenil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C2-6alkenil grupe, kao što su: vinil grupa, alil grupa, propenil grupa, izopropenil grupa, butenil grupa, izobutenil grupa, 1,3-butadienil grupa, pentenil grupa i heksenil grupa.
C3-6cikloalkil grupa se odnosi na ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu ili cikloheksil grupu.
C3-8cikloalkil grupa se odnosi na C3-8cikloalkil grupe, kao što su: ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa i cikloheksil grupa.
C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa se odnosi na C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupe, kao što su: ciklopropilmetil grupa, 2-(ciklopropil)etil grupa, ciklobutilmetil grupa, 2-(ciklobutil) etil grupa, ciklopentilmetil grupa i cikloheksilmetil grupa.
C4-8cikloalkenil grupa se odnosi na C4-8cikloalkenil grupe, kao što su: ciklobutenil grupa, ciklopentenil grupa, cikloheksenil grupa i cikloheksanedienil grupa.
Biciklična ugljovodonična grupa sa spojenim prstenovima se odnosi na naftil grupu.
Triciklična ugljovodonična grupa sa spojenim prstenovima se odnosi na bifenilenil grupu, acenaftenil grupu, acenaftilenil grupu, fluorenil grupu, fenalenil grupu i fenantrenil grupu.
Aril grupa se odnosi na fenil grupu, bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa spojenim prstenovima ili tricikličnu ugljovodoničnu grupu sa spojenim prstenovima.
Ar-C1-6alkil grupa se odnosi na aril-C1-6alkil grupe, tj. benzil grupu, difenilmetil grupu, tritil grupu, fenetil grupu i naftilmetil grupu.
C1-3alkoksi grupa se odnosi na metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu ili izopropoksi grupu.
C1-6alkoksi grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C1-6alkiloksi grupe, kao što su: metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, butoksi grupa, izobutoksi grupa, sec-butoksi grupa, terc-butoksi grupa, pentiloksi grupa i heksiloksi grupa.
C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa se odnosi na C1-6alkiloksi-C1-6alkil grupe, kao što su metoksimetil grupa i 1-etoksietil grupa.
Ar-C1-6 alkoksi-C1-6alkil grupa se odnosi na ar-C1-6alkiloksi-C1-6alkil grupe, kao što su benziloksimetil grupa i fenetiloksimetil grupa.
Ariloksi grupa se odnosi na ariloksi grupe, kao što su fenoksi grupa i naftiloksi grupa.
C1-3alkiltio grupa se odnosi na metiltio grupu, etiltio grupu, propiltio grupu ili izopropiltio grupu.
C1-6alkiltio grupa se odnosi na C1-6alkiltio grupe, kao što su: metiltio grupa, etiltio grupa, propiltio grupa i butiltio grupa.
Ariltio grupa se odnosi na ariltio grupe, kao što su feniltio grupa i naftiltio grupa.
C1-6alkilsulfonil grupa se odnosi na C1-6alkilsulfonil grupe, kao što su: metilsulfonil grupa, etilsulfonil grupa i propilsulfonil grupa.
Arilsulfonil grupa se odnosi na arilsulfonil grupe, kao što su: benzenesulfonil grupa, p-toluensulfonil grupa i naftalenesulfonil grupa.
C1-3alkilamino grupa se odnosi na: metilamino grupu, etilamino grupu, propilamino grupu ili izopropilamino grupu.
C1-6alkilamino grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C1-6alkilamino grupe, kao što su: metilamino grupa, etilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, butilamino grupa, sec-butilamino grupa, terc-butilamino grupa, pentilamino grupa i heksilamino grupa.
Di(C1-3alkil)amino grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate di(C1-3alkil)amino grupe, kao što su: dimetilamino grupa, dietilamino grupa, dipropilamino grupa, diizopropilamino grupa, (etil)(metil)amino grupa i (metil)(propil)amino grupa.
Di(C1-6alkil)amino grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate di(C1-6alkil)amino grupe, kao što su: dimetilamino grupa, dietilamino grupa, dipropilamino grupa, diizopropilamino grupa, dibutilamino grupa, di(terc-butil)amino grupa, dipentilamino grupa, diheksilamino grupa, (etil)(metil)amino grupa i (metil)(propil)amino grupa.
C2-12alkanoil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C2-12alkanoil grupe, kao što su: acetil grupa, propionil grupa, valeril grupa, izovaleril grupa i pivaloil grupa.
Aroil grupa se odnosi na benzoil grupu ili naftoil grupu.
Heterociklična karbonil grupa se odnosi na: nikotinoil grupu, tenoil grupu, pirolidinokarbonil grupu ili furoil grupu.
(a-supstituisana) aminoacetil grupa se odnosi na (a-supstituisane) aminoacetil grupe, koje imaju eventualno zaštićen N-kraj, a koje su izvedene od amino kiselina (uključujući amino kiseline, kao što su: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, cistein, metionin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, arginin, lizin, histidin, hidroksilizin, fenilalanin, tirozin, triptofan, prolin i hidroksiprolin).
Acil grupa se odnosi na: formil grupu, sukcinil grupu, glutaril grupu, maleoil grupu, ftaloil grupu, C2-12alkanoil grupu, aroil grupu, heterocikličnu karbonil grupu ili ( αsupstituisanu) aminoacetil grupu.
Acil-C1-6alkil grupa se odnosi na: acetilmetil grupu, benzoilmetil grupu, 1-benzoiletil grupu ili slične.
Aciloksi-C1-6alkil grupa se odnosi na: acetoksimetil grupu, propioniloksimetil grupu, pivaloiloksimetil grupu, benzoiloksimetil grupu, 1-(benzoiloksi)etil grupu ili slične.
C1-6alkoksikarbonil grupa se odnosi na ravnolančane ili razgranate C1-6alkiloksikarbonil grupe, kao što su: metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa i 1,1-dimetilpropoksikarbonil grupa.
Ar-C1-6alkoksikarbonil grupa se odnosi na aril-C1-6alkoksikarbonil grupe, kao što su benziloksikarbonil grupa i fenetiloksikarbonil grupa.
Ariloksikarbonil grupa se odnosi na ariloksikarbonil grupe, kao što su feniloksikarbonil grupa i naftiloksikarbonil grupa.
Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot se odnosi na monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot, a sadrže samo atom(e) azota kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, a to su: azetidinil grupa, pirolidinil grupa, pirolinil grupa, pirolil grupa, piperidil grupa, tetrahidropiridil grupa, piridil grupa, homopiperidinil grupa, oktahidroazocinil grupa, imidazolidinil grupa, imidazolinil grupa, imidazolil grupa, pirazolidinil grupa, pirazolinil grupa, pirazolil grupa, piperazinil grupa, pirazinil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, homopiperazinil grupa, triazolil grupa i tetrazolil grupa.
Monociklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik se odnosi na: tetrahidrofuranil grupu, furanil grupu, tetrahidropiranil grupu, dihidropiranil grupu ili piranil grupu.
Monociklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor se odnosi na tienil grupu.
Monociklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik i azot se odnosi na monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot i kiseonik, a koje sadrže samo atome azota i kiseonika kao heteroatome koji formiraju prsten, a to su: oksazolil grupa, izoksazolil grupa, oksadiazolil grupa i morfolinil grupa.
Monociklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor i azot se odnosi na monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot i sumpor, a koje sadrže samo atome azota i sumpora kao heteroatome koji formiraju prsten, a to su: tiazolil grupa, izotiazolil grupa, tiadiazolil grupa, tiomorfolinil grupa, 1-oksidotiomorfolinil grupa i 1,1-dioksidotiomorfolinil grupa.
Monociklična heterociklična grupa se odnosi na monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik ili monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot se odnosi na biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot, tj sadrže samo atom(e) azota kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što su: indolinil grupa, indolil grupa, izoindolinil grupa, izoindolil grupa, pirolopiridinil grupa, indazolil grupa, benzimidazolil grupa, benzotriazolil grupa, tetrahidrohinolinil grupa, dihidrohinolinil grupa, hinolinil grupa, tetrahidrohinolinil grupa, tetrahidroizohinolinil grupa, izohinolinil grupa, dihidrohinazolinil grupa, cinolinil grupa, ftalazinil grupa, hinazolinil grupa, dihidrohinoksalinil grupa, hinoksalinil grupa, naftiridinil grupa, purinil grupa, pteridinil grupa i hinuklidinil grupa.
Biciklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik se odnosi na biciklične heterociklične grupe koje sadrže kiseonik, tj sadrže samo atom(e) kiseonika kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što su: 2,3-dihidrobenzofuranil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuranil grupa, hromanil grupa, hromenil grupa, izohromanil grupa, 1,3-benzodioksolil grupa, 1,3-benzodioksanil grupa i 1,4-benzodioksanil grupa.
Biciklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor se odnosi na biciklične heterociklične grupe koje sadrže sumpor, tj sadrže samo atom(e) sumpora kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što su 2,3-dihidrobenzotienil grupa i benzotienil grupa.
Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik se odnosi na biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot i kiseonik, tj sadrže samo atome azota i kiseonika kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su: dihidrobenzoksazolil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzoksadiazolil grupa, benzomorfolinil grupa, dihidropiranopiridil grupa, dihidrodioksinopiridil grupa i dihidropiridoksazinil grupa.
Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor se odnosi na biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot i sumpor, tj sadrže samo atome azota i sumpora kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su: dihidrobenzotiazolil grupa, benzotiazolil grupa, benzizotiazolil grupa i benzotiadiazolil grupa.
Biciklična heterociklična grupa refers se odnosi na bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
Triciklična heterociklična grupa koja sadrži azot se odnosi na triciklične heterociklične grupe koje sadrže azot, tj sadrže atom(e) azota kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što je: tetrahidrokarbazolil grupa, karbazolil grupa, akridinil grupa i fenantridinil grupa.
Triciklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik se odnosi na triciklične heterociklične grupe koje sadrže kiseonik, tj sadrže atom(e) kiseonika kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što je ksantenil grupa.
Triciklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor se odnosi na triciklične heterociklične grupe koje sadrže sumpo, tj sadrže atom(e) sumpora kao heteroatom(e) koji formiraju prsten, kao što je tiantrenil grupa.
Triciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik se odnosi na triciklične heterociklične grupe koje sadrže azot i kiseonik, tj sadrže atome azota i kiseonika kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što je fenoksazinil grupa.
Triciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor se odnosi na triciklične heterociklične grupe koje sadrže atome azota i sumpora kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što je fenotiazinil grupa.
Triciklična heterociklična se odnosi na tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik ili na tricikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
Heterociklična grupa se odnosi na monocikličnu heterocikličnu grupu, bicikličnu heterocikličnu grupu ili tricikličnu heterocikličnu grupu.
Heterociklična C1-6alkil grupa se odnosi na: monociklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot, kao što su: azetidinilmetil grupa, azetidiniletil grupa, pirolidinilmetil grupa, pirolidiniletil grupa, piperidilmetil grupa, piperidiletil grupa, piridilmetil grupa, piridiletil grupa, imidazolilmetil grupa, imidazoliletil grupa, piperazinilmetil grupa i piperaziniletil grupa; monociklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže kiseonik, kao što su tetrahidrofuranilmetil grupa i tetrahidropiranilmetil grupa; monociklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže sumpor, kao što je tienilmetil grupa; monociklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot i kiseonik, kao što su: oksazolilmetil grupa, oksazoliletil grupa, izoksazolilmetil grupa, izoksazoliletil grupa, morfolinilmetil grupa i morfoliniletil grupa; monociklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot i sumpor, kao što su: tiazolilmetil grupa, tiazoliletil grupa, izotiazolilmetil grupa i izotiazoliletil grupa; biciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot, kao što su: indolilmetil grupa, indoliletil grupa, benzimidazolilmetil grupa, benzimidazoliletil grupa, hinolilmetil grupa i hinoliletil grupa; biciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže kiseonik, kao što su: benzofuranilmetil grupa, izobenzofuranilmetil grupa i hromanilmetil grupa; biciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže sumpor, kao što je benzotienilmetil grupa; biciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot i kiseonik, kao što su benzoksazolilmetil grupa i benzizoksazolilmetil grupa; biciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot i sumpor, kao što su benzotiazolilmetil grupa i benzizotiazolilmetil grupa; triciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže azot, kao što je karbazolilmetil grupa; triciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže kiseonik, kao što je ksantenilmetil grupa; i triciklične heterociklične C1-6alkil grupe koje sadrže sumpor, kao što je tiantrenilmetil grupa.
Silil grupa se odnosi na: trimetilsilil grupu, trietilsilil grupu, tributilsilil grupu, terc-butildimetilsilil grupu ili slične.
Amino zaštićujuća grupa obuhvata sve grupe koje se mogu primeniti kao uobičajene zaštićujuće grupe za amino grupe, primeri obuhvataju one, koji su opisani u: W. Greene et al., Protective Grupas in Organic Syntesis, 4t ed., pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri uključuju: ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu ili silil grupu.
Imino zaštićujuća grupa se odnosi na: ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu ili silil grupu.
Hidroksil zaštićujuća grupa obuhvata sve grupe koje se mogu primeniti kao uobičajene zaštićujuće grupe za hidroksil grupe, primeri obuhvataju one, koji su opisani u: W. Greene et al., Protective Grupas in Organic Syntesis, 4t ed., pp. 16-366, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri uključuju: C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, ar-C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, silil grupu, tetrahidrofuranil grupu ili tetrahidropiranil grupu.
Karboksil zaštićujuća grupa se odnosi na: C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, ar-C1-6alkoksi-C1-6alkil grupu, acil-C1-6alkil grupu, aciloksi-C1-6alkil grupu ili silil grupu.
Odlazeće grupe obuhvataju atom halogena, C1-6alkilsulfoniloksi grupu ili arilsulfoniloksi grupu. C1-6alkilsulfoniloksi grupa i arilsulfoniloksi grupa mogu biti supstitiusane.
Alifatični ugljovodonici uključuju: pentan, heksan ili cikloheksan.
Halogenovani ugljovodonici obuhvataju: metilen hlorid, hloroform ili dihloroetan.
Alkoholi uključuju: metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol ili 2-metil-2-propanol.
Glikoli obuhvataju: etilen glikol, propilen glikol ili dietilen glikol.
Etri uključuju: dietil etar, diizopropil etar, dioksan, tetrahidrofuran, anizol, etilen glikol dimetil etar, dietilen glikol dimetil etar ili dietilen glikol dietil etar.
Ketoni uključuju: aceton, 2-butanon ili 4-metil-2-pentanon.
Estri uključuju: metil acetat, etil acetat, propil acetat ili butil acetat. Amidi uključuju: N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili 1-metil-2-pirolidon.
Nitrili obuhvataju acetonitril ili propionitril.
Sulfoksidi uključuju dimetil sulfoksid.
Aromatični ugljovodonici obuhvataju: benzen, toluen ili ksilen.
Neorganske kiseline obuhvataju: hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, bornu kiselinu i fluorovodoničnu kiselinu.
Organske kiseline obuhvataju: mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, ftalnu kiselinu, fumarnu kiselinu, oksalnu kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu ili p-toluensulfonsku kiselinu.
Kiselina se odnosi na neorgansku kiselinu ili na organsku kiselinu. Neorganske baze obuhvataju: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, trikalijum fosfat, tercbutoksi kalijum ili natrijum hidrid.
Organske baze obuhvataju: trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin ili N-metilmorfolin.
Baza se odnosi na neorgansku bazu ili na organsku bazu.
Paladijumski katalizatori obuhvataju: metalni paladijum kao paladijum na ugljenu i crni paladijum; neorganske paladijumove soli kao paladijum hlorid; organske paladijumove soli kao paladijum acetat; organopaladijumske komplekse kao tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, bis(di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, (E)-di(m-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)benzil)dipaladijum(II) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0); i organopaladijumske komplekse na polimernom nosaču kao polimer-noseći bis(acetato)trifenilfosfinpaladijum(II) i polimer-noseći di(acetato)dicikloheksilfenilfosfinpaladijum(II).
Bakarni katalizatori obuhvataju: bakar(I) bromid, bakar(I) jodid i bakar(II) acetat.
Metalni katalizatori obuhvataju: metalni paladijum, kao što je paladijum na ugljenu i crni paladijum; paladijumove soli, kao paladijum oksid i paladijum hidroksid; metalni nikl kao što je Raney nikl; i soli platine, kao platina oksid.
Ligandi obuhvataju: trialkilfosfine, kao trimetilfosfin i tri-terc-butilfosfin; alkilbiscikloalkilfosfine, kao butilbis(1-adamantil)fosfin; tricikloalkilfosfine, kao tricikloheksilfosfin; triarilfosfine, kao trifenilfosfin i tritolilfosfin; trialkil fosfite, kao trimetil fosfit, trietil fosfit i tributil fosfit; tricikloalkil fosfite, kao tricikloheksil fosfit; triaril fosfite, kao trifenil fosfit; imidazolijum soli, kao 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolijum hlorid; diketone, kao acetilaceton i oktafluoroacetilaceton; amine, kao trimetilamin, trietilamin, tripropilamin i triizopropilamin; 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksanten i 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil.
Sredstva za kondenzaciju obuhvataju: BOP (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksi(tri (dimetilamino))fosfonijum heksafluorofosfat), WSC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid), DCC (N,N-dicikloheksilkarbodiimid), HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) i CDI (1,1’-karbonildiimidazol).
Soli jedinjenja opšte formule (1) obuhvataju uobičajene soli na baznim grupama, kao što je amino grupa ili kiselinskim grupama, kao što je fenolna hidroksilna grupa ili karboksilna grupa.
Primeri soli na baznim grupama obuhvataju soli sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina i sumporna kiselina; soli sa organskim karboksilnim kiselinama, kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, aspartatna kiselina, trihlorosirćetna kiselina i trifluorosirćetna kiselina; i soli sa sulfonskim kiselinama, kao što je metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mesitilensulfonska kiselina i naftalensulfonska kiselina.
Primeri soli na kiselim grupama obuhvataju soli sa alkalnim metalima, kao što su natrijum i kalijum; soli sa zemno-alkalnim metalima, kao što su kalcijum i magnezijum; amonijum soli; i soli sa organskim bazama koje sadrže azot, kao što su trimetilamin, trietilamin, tributilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dietilamin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil- ß-fenetilamin, 1-efenamin i N,N’-dibenziletilendiamin.
Primeri bolesti, koje su povezane sa prekomernom proliferacijom keratinocita, obuhvataju: bolesti kože, kao što je kožni kancer, psorijaza, imunološke i alergijske kožne bolesti i hronične rane. Kožni kancer ili psorijaza se izdvajaju, a psorijaza je bolest izbora.
Primeri bolesti, koje su povezane sa prekomernom produkcijom TNF α obuhvataju: septički šok, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatornu bolest creva, multiplu sklerozu, ankilozni spondilitis, alergijske bolesti, arteriosklerozu, insulin-rezistentni dijabetes, bolest domaćina protiv kalema, virusni hepatitis ili infekcije, kao što je HIV infekcija. Izdvajaju se reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva i multipla skleroza, a psorijaza je bolest izbora.
Primeri bolesti, koje su povezane sa proliferacijom ćelija obuhvataju: kancer, aterosklerozu, vaskularne restenoze, angiogenezu, dijabetičnu retinopatiju, psorijazu i endometriozu. Izdvajaju se kancer i psorijaza, a psorijaza je bolest izbora.
Lek, kako je ovde navođen, odnosi se na medikament za humanu primenu i medikament za ne-humanu primenu, za životinje (medikament za životinje). Tretman obuhvata prevenciju ili terapiju. Prevencija obuhvata sprečavanje otpočinjanja, smanjivanje rizika za otpočinjanje i odlaganje početka. Terapija obuhvata ublažavanje, ili inhibiciju progresa (održavanje ili odlaganje), bolesti ili stanja koje je u pitanju. Subjekti za tretman obuhvataju ljude i životinje, kojima je takav tretman neophodan. "Medikament", "sredstvo" ili "farmaceutska kompozicija", kako je korišćeno u ovom pronalasku, mogu biti obezbeđeni u vidu kompozicija u kojima su jedinjenja ili njihove soli prema ovom pronalasku, kao aktivni sastojci, odgovarajuće pomešani sa pomoćnim sredstvima za formulisanje koji se koriste u procesu formulisanja, kao što su: podloge, nosači i diluenti. "Medikament", "sredstvo" ili "farmaceutska kompozicija" mogu sadržavati druge aktivne sastojke, ili se mogu primenjivati zajedno sa drugim medikamentom, koji sadrži druge aktivne sastojke.
Jedinjenja ovog pronalaska su poželjno onakva, kako su opisana u nastavku. R<1>je poželjno atom hlora, atom broma, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ariloksi grupa, eventualno supstituisana C1-6alkiltio grupa ili eventualno supstituisana heterociklična grupa, poželjnije, atom hlora, atom broma, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, ariloksi grupa eventualno supstituisana sa metilsulfonil grupom, C1-6alkiltio grupa ili heterociklična grupa, još bolje, atom hlora ili C3-
8cikloalkil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, C1-6alkoksi grupu, ariloksi grupu, C1-6alkiltio grupu, ariltio grupu, C1-6alkilamino grupu, di(C1-6alkil)amino grupu i heterociklična grupu u R<1>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
C1-6alkil grupa u R<1>poželjno je C1-4alkil grupa, poželjnije metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa.
C3-8cikloalkil grupa u R<1>poželjno je C3-6cikloalkil grupa, poželjnije ciklopropil grupa.
Aril grupa u R<1>poželjno je fenil grupa.
C1-6alkoksi grupa u R<1>poželjno je C1-3alkoksi grupa, poželjnije metoksi grupa.
Ariloksi grupa u R<1>poželjno je feniloksi grupa.
C1-6alkiltio grupa u R<1>poželjno je C1-3alkiltio grupa, poželjnije metiltio grupa. Ariltio grupa u R<1>poželjno je feniltio grupa.
C1-6alkilamino grupa u R<1>poželjno je C1-3alkilamino grupa, poželjnije metilamino grupa.
Di(C1-6alkil)amino grupa u R<1>poželjno je di(C1-3alkil)amino grupa, poželjnije dimetilamino grupa.
Heterociklična grupa u R<1>je poželjno monociklična heterociklična grupa, poželjnije monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot.
R<2>je poželjno -COOR<5>.
R<5>je poželjno atom vodonika.
R<6>je poželjno atom vodonika.
R<7>je poželjno eventualno supstituisana C1-3alkil grupa ili eventualno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, poželjnije C1-3alkil grupa eventualno supstituisana sa atomom halogena, ili C3-6cikloalkil grupa, još bolje metil grupa, trifluorometil grupa ili ciklopropil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu i C3-8cikloalkil grupu u R<7>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<3>je poželjno atom vodonika.
R<4>je poželjno eventualno supstituisana biciklična ugljovodonična grupa sa spojenim prstenovima ili eventualno supstituisana biciklična heterociklična grupa.
Međutim, kada je R<4>eventualno supstituisana biciklična ugljovodonična grupa sa spojenim prstenovima, onda je G<3>atom azota.
Kada G<1>je CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>je -COOH i R<3>je atom vodonika, onda je R<4>grupa, kako je predstavljena opštim formulama (2-1) do (2-3):
(gde x<1aa>, X<1ba>, X<1ca>, X<1da>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i R<8a>su, kao što su prethodno definisani).
R<4>je poželjnije eventualno supstituisana biciklična heterociklična grupa, i još bolje, grupa, kao što je predstavljena opštim formulama (3-1) do (3-3):
(gde x<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>, X<3>, X<4a>, X<5>, X<6>i R<8>su, kao što su prethodno definisani), čak još bolje, grupa, kao što je predstavljena opštim formulama (4-1) ili (4-2):
(gde X<2>, X<6a>, R<8>, R<9>i R<11>su, kao što su prethodno definisani).
X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su poželjno CR<9>.
R<9>je poželjno atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa, poželjnije atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa, još bolje, atom vodonika ili eventualno supstituisana aril grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C4-8cikloalkenil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu i aril grupu u R<9>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Kada je R<4>grupa kako je predstavljena opštom formulom (3-1), onda su X<1a>, X<1b>i X<1c>poželjno CH i X<1d>je poželjno CR<9>.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-1), onda je X<2>poželjno CR<10>.
R<10>je poželjno atom vodonika ili eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, poželjnije atom vodonika.
Supstituenti za karbamoil grupu, C1-6alkil grupu i aril grupu u R<10>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-1), onda je X<3>poželjno CR<11>.
R<11>je poželjno atom vodonika ili eventualno supstituisana aril grupa, poželjnije atom vodonika.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu i acil grupu u R<11>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-2), onda X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su poželjno CH.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-2), onda X<4a>je poželjno CH2.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-3), onda X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su poželjno CH.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-3), onda X<5>je poželjno C=O.
Kada je R<4>grupa, kako je predstavljena opštom formulom (3-3), onda X<6>je poželjno CH2, C=O, atom kiseonika, atom sumpora ili NR<12>.
R<12>je poželjno eventualno supstituisana C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu i C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu u R<12>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<8>’ je poželjno atom vodonika, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa, eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana acil grupa, eventualno supstituisana heterociklična grupa ili eventualno supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-12alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu, acil grupu, heterocikličnu grupu i heterocikličnu C1-6alkil grupu u R<8>’ uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<8>je poželjno eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana aril grupa ili eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu, acil grupu, heterocikličnu grupu i heterocikličnu C1-6alkil grupu u R<8>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<11>je poželjno atom vodonika ili eventualno supstituisana aril grupa. Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu i acil grupu u R<11>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Još poželjnije, G<1>i G<2>su CH, G<3>je atom azota i R<4>je grupa, kako je predstavljena opštom formulom (5-1):
(gde R<8b>, R<9>, R<10>i R<11>su, kao što su prethodno definisani).
R<8b>je poželjno eventualno supstituisana aril grupa ili eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu, aril grupu i ar-C1-6alkil grupu u R<8b>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<9>’ je poželjno atom vodonika, halogeni atom, eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C2-6alkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C4-8cikloalkenil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu, aril grupu i heterociklična grupu u R<9>’ uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<9>je poželjno atom vodonika, eventualno supstituisana C3-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa, poželjnije atom vodonika ili eventualno supstituisana aril grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C4-8cikloalkenil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu i aril grupu u R<9>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<10>je poželjno atom vodonika ili eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, poželjnije atom vodonika.
Supstituenti za karbamoil grupu, C1-6alkil grupu i aril grupu u R<10>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<11>je poželjno atom vodonika ili eventualno supstituisana aril grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu i acil grupu u R<11>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Posebno poželjno, G<1>i G<2>su CH, G<3>je atom azota i R<4>je grupa, kako je predstavljena opštom formulom (5-1a):
(gde je R<8b>kao što je prethodno definisano).
R<8b>je poželjno eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana ar-C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu, aril grupu i ar-C1-6alkil grupu u R<8b>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α..
Posebno poželjno, G<1>i G<2>su CH, G<3>je atom azota i R<4>je grupa, kako je predstavljena opštom formulom (5-1b):
(gde su R<8c>i R<9b>kao što su pretodno definisani).
R<8c>je poželjno eventualno supstituisana C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-3alkil grupu u R<8c>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
R<9b>je poželjno eventualno supstituisana C1-6alkil grupa, eventualno supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili eventualno supstituisana aril grupa.
Supstituenti za C1-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu, C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupu i aril grupu u R<9b>uključuju najmanje jednu grupu, odabranu od Supstituenta Grupe α.
Naročito poželjno, G<1>i G<2>su CH, G<3>je atom azota i R<4>je grupa, kako je predstavljena opštom formulom (5-1c):
(gde su R<8c>i R<11a>kao što su pretodno definisani).
R<8c>poželjno je opciono supstituisana C1-6alkil grupa.
Supstituenti za C1-6 alkil grupu u R<8c>obuhvataju najmanje jednu grupu, odabranu iz Supstituentske grupe α.
R<11a>poželjno je opciono supstituisana aril grupa.
Supstituenti za aril grupu u R<11a>obuhvataju najmanje jednu grupu, odabranu iz Supstituentske grupe α.
Novi derivat amina ili njegova so prema ovom pronalasku, najpoželjnije je barem jedno jedinjenje, odabrano od: 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((7-(2-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-(1-izopentil-1H-indol-5-ilamino)nikotinske kiseline, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-nikotinske kiseline, 2((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 2-((7-(4-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)ammo)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-(ciklo-pentilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((l-(4-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline, 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilna kiseline, 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline, 2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropiletil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)nikotinamida, 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-((1-(ciklobutil-metil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, ili njihovih soli.
U drugom ostvarenju, novi derivat amina ili njegova so prema ovom pronalasku, poželjno je bar jedno jedinjenje, odabrano od: 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-(3-cijanobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(2-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(3-metilbenzil)-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(4-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline, 2-((1-(3-hlorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 2-((1-benzil-6-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(2-feniletil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-benzil-7-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(2-etilbutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(3,4-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, 2-((1-butil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 5-ciklopropil-2-((1-(2,5-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline i 5ciklopropil-2-((1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline, ili njihovih soli.
Supstituentska grupa α: halogeni atom, eventualno zaštićena hidroksilna grupa, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno zaštićena amino grupa, nitro grupa, cijano grupa, karbamoil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C1-6alkil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C2-6alkenil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C3-8cikloalkil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C1-6alkoksi grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, acil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, alkoksikarbonil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C1-6alkilamino grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, di(C1-6alkil)amino grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C1-6alkiltio grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, C1-6alkilsulfonil grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, aril grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß, heterociklična grupa koja je eventualno supstiutisana sa najmanje jednom grupaom odabranom iz supstituentske grupe ß i okso grupa.
Supstituentska grupa ß: halogeni atom, eventualno zaštićena hidroksilna grupa, eventualno zaštićena karboksilna grupa, eventualno zaštićena amino grupa, karbamoil grupa, C1-6alkil grupa koja je eventualno supstiutisana sa atomom halogena, C1-6alkoksi grupa koja je eventualno supstiutisana sa atomom halogena, C1-6alkilamino grupa, di(C1-6alkil)amino grupa, heterociklična grupa i okso grupa.
Novi derivati amina ili njihove soli prema pronalasku poželjno se koriste za tretman kakav je prevencija ili terapija kancera kože i psorijaze, a prednost ima tretman kao što je prevencija ili terapija psorijaze.
Kada za jedinjenja, predstavljena opštom formulom (I) ili njihove soli prema pronalasku, postoje optički izomeri, geometrijski izomeri i tautomeri, ovaj pronalazak obuhvata takve izomere. Kada za jedinjenja ili soli postoje solvati, hidrati i različiti oblici kristala, ovaj pronalazak obuhvata takve solvate, hidrate i različite oblike kristala.
U nastavku će biti opisani postupci za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska.
Jedinjenja ovog pronalaska se proizvode kombinovanjem poznatih postupaka, a mogu se proizvesti, na primer i prema proizvodnim procesima koji su ilustrovani u nastavku.
[Proizvodni Proces 1]
(U formulama, L<1>je odlazeća grupa; G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su, kao što su prethodno definisani.)
Na primer jedinjenja, koja su poznata kao jedinjenja opšte formule [A] su metil 2-bromo-5-hlorobenzoat, metil 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoat, metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinat i slična.
Kao jedinjenja opšte formule [B], na primer, poznati su 1-benzil-1H-indol-5-amin, 1-benzil-1H-indazol-5-amin i slična.
Jedinjenje opšte formule [C] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [B] ili njegovom soli, u prisustvu baze ili bez, u prisustvu paladijumskog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, estre i aromatične ugljovodonike.
Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [A] ili njegova so.
Primeri baze koja se koristi u ovoj reakciji su neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; i organske baze, kao što su: piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin i diizopropiletilamin.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 10 mola, bolje 1 do 5 mola, još bolje 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli.
Poželjni paladijumski katalizatori, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: paladijum acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Takođe, mogu se upotrebiti i kombinacije ovih katalizatora.
Paladijumski katalizator se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije od 0.001 do 0.2 mola po molu jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli.
Poželjni ligandi, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: trifenilfosfin, tritolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil. Kombinacije ovih liganda se takođe mogu upotrebiti.
Ligand se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.4 mola po molu jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli.
Jedinjenje opšte formule [B] ili njegova so se koristi u količini od poželjno 1 do 50 mola, poželjnije 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli.
Ova reakcija se poželjno izvodi na 40 do 170<O>C, u toku 1 minuta do 24 sata, u atmosferi internog gasa (kao što je azot ili argon).
Ova reakcija može da se izvodi u mikrotalasnom reaktoru.
[Proizvodni Proces 2]
(U formulama, L<2>je odlazeća grupa; G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su, kao što su prethodno definisani.)
Na primer jedinjenja, koja su poznata kao jedinjenja opšte formule [D] su metil 2-amino-5-hlorobenzoat, metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoat i slična.
Kao jedinjenja opšte formule [E], na primer, poznati su 1-benzil-5-bromo-1H-indol, 1-benzil-4-bromo-1H-indol i slična.
Jedinjenje opšte formule [C] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [D] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [E] ili njegovom soli, u prisustvu baze ili bez, u prisustvu paladijumskog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Ovaj postupak se može izvesti prema Proizvodnom procesu [1].
[Proizvodni Proces 3]
(U formulama, L<3>je odlazeća grupa; R<2a>je –COOR<5a>(gde R<5a>je karboksilna zaštitna grupa) ili –C(O)N(R<6a>)SO2R<7>(gde R<6a>je imino zaštitna grupa; a R<7>je, kao što je prethodno definisano) i, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<3>, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su, kao što su prethodno definisani.)
Na primer jedinjenja, koja su poznata kao jedinjenja opšte formule [G] su benzil bromid, 1-bromobutan, 1-(bromometil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen i slična.
Jedinjenje opšte formule [H] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli, u prisustvu baze.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [F] ili njegova so.
Primeri baza koje se koriste u ovoj reakciji su neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid i kalijum terc-butoksid; i organske baze, kao što je 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undec-7-en.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 5 mola, bolje 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Kada je R<8>opciono supstituisana acil grupa, reakcija se može izvesti u prisustvu aditiva.
Primeri aditiva koji se koriste u ovoj reakciji uključuju 4-(dimetilamino) piridin. Aditiv se koristi u količini od poželjnih 0.01 do 1 mol, poželjnije 0.1 do 0.5 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njene soli.
Jedinjenje opšte formule [G] ili njegova so se koristi u ovoj reakciji u količini od poželjno 1 do 5 mola, poželjnije 1 do 1.5 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti obično na 0 do 200<O>C, poželjno na 0 do 100<O>C, u toku 10 minuta do 24 sata.
[Proizvodni Proces 4]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, L<3>, R<1>, R<2a>, R<3>, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>i X<1e>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [J] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [I] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli, u prisustvu baze.
Ovaj postupak se može izvesti prema Proizvodnom procesu [3].
[Proizvodni Proces 5]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, L<3>, R<1>, R<2a>, R<3>, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [H] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli, u prisustvu baze ili bez, u prisustvu paladijumskog katalizatora ili bakarnog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, estre, aromatične ugljovodonike i amide.
Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [F] ili njegova so.
Primeri baze koja se koristi u ovoj reakciji su neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; i organske baze, kao što su: piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin i diizopropiletilamin.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 10 mola, bolje 1 do 5 mola, još bolje 1 do 1.5 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Poželjni paladijumski katalizatori, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: paladijum acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Takođe, mogu se upotrebiti i kombinacije ovih katalizatora.
Paladijumski katalizator se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije od 0.001 do 0.2 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Poželjni ligandi, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksanten i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil. Kombinacije ovih liganda se takođe mogu upotrebiti.
Ligand se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.4 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Primeri bakarnog katalizatora, koji bi se koristili u ovoj reakciji, obuhvataju sprašeni bakar i bakar jodid. Kombinacije ovih katalizatora bi se takođe mogle upotrebiti.
Bakarni katalizator se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.5 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Poželjni ligandi, za korišćenje u ovoj reakciji kad se koristi bakarni katalizator, obuhvataju 1,10-fenantrolin, trans-1,2-cikloheksandiamin i trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin. Mogu se upotrebiti i kombinacije ovih liganada.
Ligand se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.4 mola, po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Jedinjenje opšte formule [G] ili njegova so se koristi u količini od poželjno 1 do 50 mola, poželjnije 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [F] ili njegove soli.
Ova reakcija se poželjno izvodi na 40 do 170<O>C, u toku 1 minuta do 24 sata, u atmosferi internog gasa (kao što je azot ili argon).
Ova reakcija može da se izvodi u mikrotalasnom reaktoru.
[Proizvodni Proces 6]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<3>, R<4>i R<5a>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [L] ili njegova so mogu da se proizvedu uklanjanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule [K] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti postupkom, koji je opisan u: M. Wuts, W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2006, pp. 696-926, ili na primer, postupkom koji je ekvivalentan tom postupku.
Primeri reakcije uklanjanja zaštite uključuju reakciju hidrolize uz primenu kiseline ili baze, reakciju dealkilacije uz primenu soli, kao i reakciju reduktivne dealkilacije koja obuhvata i reakciju hidrogenacije uz metalni katalizator.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, estre, aromatične ugljovodonike i amide. Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [K] ili njegova so.
Primeri kiselina koje se koriste u reakciji hidrolize koja koristi kiselinu, obuhvataju: mravlju kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, aluminijum hlorid i jodotrimetilsilan.
Kiselina se koristi u količini od poželjno 1 do 100000 mola, poželjnije 1 do 1000 mola, po molu jedinjenja opšte formule [K] ili njegove soli.
Primeri baze koja se koristi u reakciji hidrolize koja koristi bazu, uključuju neorganske baze, kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i litijum hidroksid; i organske baze, natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid; karbonate, kao kalijum karbonat i natrijum karbonat; i tetrabutilamonijum fluorid.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 1000 mola, bolje 1 do 50 mola, po molu jedinjenja opšte formule [K] ili njegove soli.
Primeri soli koje se primenjuju u reakciji dealkilacije, kada se so primenjuje, obuhvataju litijum jodid i natrijum hlorid.
So se koristi u količini od poželjno 1 do 100 mola, poželjnije 1 do 10 mola, po molu jedinjenja opšte formule [K] ili njegove soli.
Primeri metalnog katalizatora koji se koriste u rekciji reduktivne dealkilacije uključujući metalne katalizatore za reakciju hidrogenacije, uključuju metalni paladijum, kao paladijum na ugljenu i crni paladijum; paladijumove soli kao paladijum oksid i paladijum hidroksid; metalni nikl, kao Raney nikl; i soli platine, kao što je platina oksid.
Količina metalnog katalizatora koja se koristi je poželjno 0.001 do 5 puta (W/W), poželjnije 0.01 do 1 put (W/W), od one koju ima jedinjenje opšte formule [K] ili njegova so.
Primeri redukcionog sredstva obuhvataju: vodonik, mravlju kiselinu; formijate, kao natrijum formijat, amonijum formijat i trietilamonijum formijat; cikloheksen i cikloheksadien.
Redukujuće sredstvo se koristi u količini od poželjno 2 do 100 mola, poželjnije 2 do 10 mola, po molu jedinjenja opšte formule [K] ili njegove soli.
Ova reakcija se poželjno izvodi na 0 do 200°C, poželjno na 0 do 100°C, tokom 1 minuta do 24 sata.
[Proizvodni Proces 7]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<3>, R<4>i L<1>su, kao što su prethodno definisani.)
Kao jedinjenja opšte formule [M] na primer, poznato je jedinjenje 5-bromo-2-hloronikotinska kiselina i slična.
Kao jedinjenja opšte formule [B] na primer, poznato je jedinjenje 1-benzil-1H-indol-5-amin i slična.
Jedinjenje opšte formule [L] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [M] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [B] ili njegove soli u prisustvu kiseline ili baze.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [M] ili njegova so.
Primeri baze koja će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; organske baze, ako piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undec-7-en.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 20 mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [M] ili njegove soli.
Primeri kiseline koja će se primeniti u ovoj reakciji obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu i ptoluensulfonsku kiselinu.
Kiselina se koristi u količini od poželjno 1 do 100000 mola, poželjnije 1 do 1000 mola, po molu jedinjenja opšte formule [M] ili njegove soli.
Kiselina se koristi u količini od poželjno 1 do 20 mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [M] ili njegove soli.
Jedinjenje opšte formule [B] ili njegova so se koristi u ovoj reakciji u količini od poželjno 1 do 20 mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [M] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti obično na 0 do 200°C, poželjno na 100 do 170°C, u toku 10 minuta do 24 sata.
Ova reakcija može da se izvodi u mikrotalasnom reaktoru.
[Proizvodni Proces 8]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<3>R<4>, R<6>i R<7>su, kao što su prethodno definisani Kao jedinjenja opšte formule [N] na primer, poznato je jedinjenje metansulfonamid i slična.
Jedinjenje opšte formule [O] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [L] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [N] u prisustvu sredstva za kondenzaciju i u prisustvu baze.
Rastvarač koji bi se koristio u ovoj reakciji praktično nije ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre i amide.
Količina rastvarača koja će se upotrebiti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/tež), poželjnije 1 do 10 puta (v/tež), još bolje 1 do 5 puta (v/tež) od one koju ima jedinjenje opšte formule [L] ili njegova so.
Primeri sredstava za kondenzovanje koji bi se koristili u ovoj reakciji, obuhvataju: karbodiimide, kao N,N’-dicikloheksilkarbodiimid i N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid; karbonile, kao karbonildiimidazol; kisele azide, kao difenilfosforil azid; kisele cijanide, kao dietilfosforil cijanid; 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin; O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetra-metiluronijum heksafluorofosfat; i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksa-fluorofosfat.
Primeri baze koja će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; organske baze, ako piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undec-7-en.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 20 mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [L] ili njegove soli.
Kondenzaciono sredstvo ili baza se koristi u količini od poželjno jednog ili više mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [L] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti na -20 do 150°C, poželjno na 0 do 100°C, u toku 1 minuta do 24 sata.
[Proizvodni Proces 9]
(U formulama, R<8e>je atom vodonika ili imino zaštitna grupa; dok G<1>, G<2>, G<3>, L<1>, R<1>, R<2>, R<3>X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [Q] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [P] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez nje, u prisustvu paladijumskog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [1].
[Proizvodni Proces 10]
(U formulama, R<8d>je imino zaštitna grupa; dok G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [F] ili njegova so mogu se proizvesti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule [R] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti postupkom, koji je opisan u: M. Wuts, W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2006, pp. 696-926, ili na primer, postupkom koji je ekvivalentan tom postupku.
Jedinjenja opštih formula [C], [F], [H], [J], [L], [O] i [Q] ili njihove soli, dobijena na ovaj način, mogu se prevesti u druga jedinjenja opšte formule [1] ili njihove soli, podvrgavanjem reakcijama, poznatim per se, kao što je kondenzacija, adicija, oksidacija, redukcija, rearanžman, supstitucija, halogenacija, dehidratacija ili hidroliza ili, odgovarajućim kombinovanjem ovih reakcija, na primer.
Kada postoje izomeri (kao što su optički izomeri, geometrijski izomeri i tautomeri) jedinjenja, koja se koriste u gore opisanim proizvodnim procesima, ti se izomeri takođe mogu koristiti. Solvati, hidrati i razni oblici kristala ovih jedinjenja, takođe se mogu koristiti
Dalje, biće opisani procesi za proizvodnju jedinjenja kao sirovih materijala za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska.
[Proizvodni Proces A]
(U formulama, L<4>je odlazeća grupa; R<a>je atom vodonika ili eventualno supstituisana C1-
6alkil grupa; i G<1>, G<2>, G<3>, L<1>, R<1>i R<2>su, kao što su prethodno definisani.)
Metil 5-bromo-2-hloronikotinat i slično su poznati kao jedinjenja opšte formule [S], na primer.
Primeri jedinjenja opšte formule [T1] uključuju ciklopropilbornu kiselinu.
Primeri jedinjenja opšte formule [T2] uključuju kalijum ciklobutiltrifluoroborat. Jedinjenje opšte formule [A] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [S] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [T] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez nje, u prisustvu paladijumskog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Rastvarač koji će se koristiti u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača uključuju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Mešavine ovih rastvarača mogu takođe da se upotrebe.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, aromatične ugljovodonike i amide.
Količina rastvarača koja će se primeniti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/w), poželjnije 1 do 10 puta (v/w), još poželjnije 1 do 5 puta (v/w), one koju ima jedinjenje opšte formule [S] ili njegova so.
Primeri baze koja će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 10 mola, poželjnije 1 do 5 mola, još bolje 1 do1.5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [S] ili njegove soli.
Poželjni paladijumski katalizatori, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: paladijum acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II). Takođe, mogu se upotrebiti i kombinacije ovih katalizatora.
Paladijumski katalizator se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije od 0.001 do 0.2 mola po molu jedinjenja opšte formule [S] ili njegove soli.
Poželjni ligandi, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: trifenilfosfin, tritolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil. Kombinacije ovih liganda se takođe mogu upotrebiti.
Ligand se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.4 mola po molu jedinjenja opšte formule [S] ili njegove soli.
Jedinjenje opšte formule [T] ili njegova so se koristi u količini od poželjno 1 do 50 mola, poželjnije 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [S] ili njegove soli.
Ova reakcija se poželjno izvodi na 40 do 170<O>C, u toku 1 minuta do 24 sata, u atmosferi internog gasa (kao što je azot ili argon).
Ova reakcija može da se izvodi u mikrotalasnom reaktoru.
[Proizvodni Proces B]
(U formulama, R<1a>je eventualno supstituisana C3-8cikloalkenil grupa; R<b>je halogeni atom ili eventualno zaštićena amino grupa; R<c>je eventualno supstituisana C3-8cikloalkil grupa; i G<1>, G<2>, G<3>, L<4>i R<2>su, kao što su prethodno definisani.)
(B-1) Na primer, metil 5-bromo-2-hloronikotinat i slični su poznati kao jedinjenja opšte formule [U].
Ciklopenten, cikloheksen i slični su, na primer, poznati kao jedinjenja opšte formule [V].
Jedinjenje opšte formule [W] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [U] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [V] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez nje, u prisustvu paladijumskog katalizatora i u prisustvu liganda ili bez njega.
Rastvarač koji će se koristiti u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača uključuju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Mešavine ovih rastvarača mogu takođe da se upotrebe.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, aromatične ugljovodonike i amide.
Količina rastvarača koja će se primeniti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/w), poželjnije 1 do 10 puta (v/w), još poželjnije 1 do 5 puta (v/w), one koju ima jedinjenje opšte formule [U] ili njegova so.
Primeri baze koja će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; i organske baze kao što je piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin, diizopropiletilamin.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 10 mola, poželjnije 1 do 5 mola, još bolje 1 do1.5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [U] ili njegove soli.
Poželjni paladijumski katalizatori, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: paladijum acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Takođe, mogu se upotrebiti i kombinacije ovih katalizatora.
Paladijumski katalizator se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije od 0.001 do 0.2 mola po molu jedinjenja opšte formule [U] ili njegove soli.
Poželjni ligandi, koji se upotrebljavaju u ovoj reakciji obuhvataju: trifenilfosfin, tritolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil. Kombinacije ovih liganda se takođe mogu upotrebiti.
Ligand se koristi u količini od poželjno 0.00001 do 1 mola, poželjnije 0.001 do 0.4 mola po molu jedinjenja opšte formule [U] ili njegove soli.
Jedinjenje opšte formule [V] ili njegova so se koristi u količini od poželjno 1 do 50 mola, poželjnije 1 do 2 mola po molu jedinjenja opšte formule [U] ili njegove soli.
Ova reakcija se poželjno izvodi na 40 do 170<O>C, u toku 1 minuta do 24 sata, u atmosferi internog gasa (kao što je azot ili argon).
Ova reakcija može da se izvodi u mikrotalasnom reaktoru.
(B-2) Jedinjenje opšte formule [X] ili njegova so, mogu da se proizvedu redukcijom jedinjenja opšte formule [W].
Primeri reakcije redukcije uključuju reakciju katalitičke hidrogenacije uz korišćenje metalnog katalizatora.
Rastvarač koji će se koristiti u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača uključuju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Mešavine ovih rastvarača mogu takođe da se upotrebe.
Poželjni rastvarači obuhvataju etre, estre, alkohole i amide.
Količina rastvarača koja će se primeniti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/w), poželjnije 1 do 10 puta (v/w), još poželjnije 1 do 5 puta (v/w), one koju ima jedinjenje opšte formule [W] ili njegova so.
Primeri metalnog katalizatora, koji se koristi u ovoj reakciji obuhvataju metalni paladijum, kao što je paladijum na ugljenu i crni paladijum; paladijumove soli, kao paladijum oksid i paladijum hidroksid; metalni nikl, kao što je Raney nikl; i soli platine, kao platina oksid.
Količina metalnog katalizatora, koja se koristi je poželjno 0.001 do 5 puta (W/W), poželjnije 0.01 do 1 put (W/W), u odnosu na onu koju ima jedinjenje opšte formule [W] ili njegova so.
Primeri redukujućeg sredstva uključuju vodonik; mravlju kiselinu; formijate, kao natrijum formijat, amonijum formijat i trietilamonijum formijat; cikloheksen i cikloheksadien.
Redukujuće sredstvo se koristi u količini od poželjno 2 do 100 mola, poželjnije 2 do 10 mola, po molu jedinjenja opšte formule [W] ili njene soli.
Ova reakcija se može izvesti na 0 do 200°C, poželjno na 0 do 100°C, u toku 1 minuta do 24 časa.
[Proizvodni Proces C]
(U formulama, R<d>je halogeni atom, nitro grupa, ili opciono zaštićena amino grupa; dok L<3>, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su, kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [Z] ili njegova so se može proizvesti reakcijom jedinjenja opšte formule [Y] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli u prisustvu baze.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [3].
[Proizvodni Proces D]
(U formulama, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [b] ili njegova so može da se proizvede redukcijom jedinjenja opšte formule [a] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti postupkom, koji je opisan u: Richard C. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., pp.823-827, 1999, John Wiley & Sons, Inc., ili postupkom koji je ekvivalentan sa ovim postupkom.
Specifični primeri reakcije obuhvataju reakciju katalitičke hidrogenacije uz primenu metalnog katalizatora i, reakciju redukcije primenom metalnog katalizatora, kao što je gvožđe ili cink uz prisustvo ili bez kiseline i uz prisustvo ili bez soli.
Reakcija katalitičke hidrogenacije jedinjenja opšte formule [a] ili njegove soli se može izvesti prema Proizvodnom Procesu (B-2).
Rastvarač koji će se koristiti za redukciju jedinjenja opšte formule [a] ili njegove soli uz korišćenje metala nije posebno ograničen, sve dotle dok ne utiče neželjeno na reakciju. Primeri rastvarača uključuju: alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Mešavine ovih rastvarača mogu takođe da se upotrebe.
Poželjni rastvarači obuhvataju alkohole i vodu.
Količina rastvarača koja će se primeniti nije posebno ograničena, ali je poželjno 1 do 100 puta (v/w), poželjnije 1 do 10 puta (v/w), još poželjnije 1 do 5 puta (v/w), one koju ima jedinjenje opšte formule [a] ili njegova so.
Primeri metala, koji se koristi u ovoj reakciji obuhvataju gvožđe, cink, kalaj i kalaj(II) hlorid.
Metal se koristi u količini od poželjno 1 do 50 mola, poželjnije 1 do 10 mola, po molu jedinjenja opšte formule [a] ili njegove soli.
Primeri kiseline koja će se u ovoj reakciji koristiti obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu i sirćetnu kiselinu.
Količina kiseline koja će se upotrebiti, poželjno je 0.001 do 100 puta (W/V), poželjnije 0.01 do 20 puta (W/V), one koju ima jedinjenje opšte formule [a] ili njegova so.
Primeri soli koja će se koristiti u ovoj reakciji uključuju amonijum hlorid.
So se koristi u količini od poželjno 0.01 do 10 mola, poželjnije 0.1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [a] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti na 0 do 200°C, poželjno na 0 do 100°C, u toku 1 minuta do 24 časa.
[Proizvodni Proces E]
(U formulama, L<3>, R<8>, R<d>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<5>i X<6>su kao što su prethodno definisani.) Jedinjenje opšte formule [d] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [c] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli u prisustvu baze.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [3].
[Proizvodni Proces F]
(U formulama, R<8>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<5>i X<6>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [f] ili njegova so može da se proizvede redukcijom jedinjenja opšte formule [e] ili njegove soli.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [D].
[Proizvodni Proces G]
(U formulama, L<3>, R<8>, R<d>, X<1a>, X<1b>, X<1c>, X<1d>, X<2>i X<3>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [Z] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [Y] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez, u prisustvu paladijumskog katalizatora ili bakarnog katalizatora ili uz ligand ili bez njega.
[Proizvodni Proces H]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, L<1>, R<1>, R<2>i R<3>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [h] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [A] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [g] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez nje, u prisustvu paladijumskog katalizatora i uz ligand ili bez njega.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [1].
[Proizvodni Proces I]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>i R<8>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [j] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [h] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [i] ili njegovom soli u prisustvu baze.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [3].
[Proizvodni Proces J]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>i R<8>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [k] ili njegova so može da se proizvede redukcijom jedinjenja opšte formule [j] ili njegove soli.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [D].
[Proizvodni Proces K]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>i R<8>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [l] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [k] ili njegove soli sa karbonildiimidazolom u prisustvu baze ili bez nje.
Rastvarač koji se koristi za ovu reakciju nije posebno limitiran sve dotle dok nema nepoželjan uticaj na reakciju. Primeri rastvarača obuhvataju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, glikole, etre, ketone, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Isto tako, mogu se koristiti smeše ovih rastvarača.
Poželjni rastvarači su etri i amidi.
Količina rastvarača koji će se koristiti nije posebno ograničena, ali je poželjno između 1 do 100 puta (v/w), poželjnije 1 do 10 puta (v/w), još bolje 1 do 5 puta (v/w), od one koju ima jedinjenje opšte formule [k] ili njegova so.
Primeri baze koja će se koristiti u ovoj reakciji obuhvataju neorganske baze i organske baze.
Poželjne baze obuhvataju neorganske baze, kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat; i organske baze kao što je piridin, 4-(dimetilamino)piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undec-7-en.
Baza se koristi u količini od poželjno 1 do 20 mola, poželjnije 1 do 5 mola, po molu jedinjenja opšte formule [k] ili njegove soli.
Karbonildiimidazol se koristi u količini od poželjno jednog ili više mola, poželjnije 1 do 2 mola, po molu jedinjenja opšte formule [k] ili njegove soli.
Ova reakcija se može izvesti na -20 do 150°C, poželjno na 0 do 100°C, tokom 1 minuta do 24 sata.
[Proizvodni Proces L]
(U formulama, L<5>je odlazeća grupa; G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>i R<3>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [n] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [D] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [m] ili njegovom soli u prisustvu baze ili bez nje, u prisustvu paladijumskog katalizatora i uz ligand ili bez njega.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [1].
[Proizvodni Proces M]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>i R<3>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [o] ili njegova so može da se proizvede redukcijom jedinjenja opšte formule [n] ili njegove soli.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [D].
[Proizvodni Proces N]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<2>, R<3>, L<3>i R<8>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [p] ili njegova so može da se proizvede reakcijom jedinjenja opšte formule [o] ili njegove soli sa jedinjenjem opšte formule [G] ili njegove soli u prisustvu baze.
Ovaj proces se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [3].
[Proizvodni Proces O]
(U formulama, G<1>, G<2>, G<3>, R<1>, R<3>, R<5a>i R<8>su kao što su prethodno definisani.)
Jedinjenje opšte formule [r] ili njegova so može da se proizvede uklanjanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule [q] ili njegove soli i zatim, podvrgavanjem istog reakciji zatvaranja prstena.
Primeri reakcije uklanjanja zaštite uključuju reakciju hidrolize primenom kiseline ili baze, reakciju dealkilacije primenom soli i, reakciju redukcione dealkilacije koja obuhvata reakciju hidrogenacije uz metalni katalizator.
Primeri reakcije zatvaranja prstena uključuju reakciju zatvaranja prstena uz primenu kiseline, čiji primeri obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu.
Ovaj postupak se može izvesti prema Proizvodnom Procesu [6]. Mikrotalasni sinteziteri se mogu primeniti u gore opisanim proizvodnim procesima.
Jedinjenja, dobijena u gore opisanim proizvodnim procesima, mogu da se prevedu u druga jedinjenja podvrgavanjem reakcijama, poznatim per se, kao što je kondenzacija, adicija, oksidacija, redukcija, rearanžman, supstitucija, halogenacija, dehidratacija ili hidroliza ili, odgovarajućim kombinovanjem ovih reakcija, na primer.
Kada postoje amino, hidroksil ili karboksil grupe u jedinjenjima i njihovim intermedijerima, dobijenim u proizvodnim procesima koji su prethodno opisani, reakcije se mogu izvoditi uz odgovarajuću izmenu zaštitnih grupa za ove grupe. Kada postoje dve ili više zaštitnih grupa u takvom jedinjenju ili intermedijeru, može im se selektivno ukloniti zaštita podvrgavanjem reakcijama, poznatim per se.
Jedinjenja, koja se koriste u gore opisanim proizvodnim procesima, mogu opciono biti u obliku soli, takva jedinjenja u vidu soli se takođe mogu koristiti. Primeri takvih soli obuhvataju one, koji su slični onima kod gore pominjanih jedinjenja predstavljenih opštom formulom (1), a koje su jedinjenja ovog pronalaska.
Kada postoje izomeri (kao što su optički izomeri, geometrijski izomeri i tautomeri) jedinjenja, koja se koriste u gore opisanim proizvodnim procesima, ti se izomeri takođe mogu koristiti. Kada postoje solvati, hidrati i razni kristalni oblici za jedinjenja, ovi se solvati, hidrati i razni oblici kristala takođe mogu koristiti.
Jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) ili njihove soli prema ovom pronalasku, kada se koriste kao medikament, obično mogu biti pomešani sa pomoćnim sredstvima za formulisanje, kao što su podloge, nosači i diluenti, kako već odgovara.
Primeri aditiva obuhvataju podloge, sredstva za raspadljivost, sredstva za vezivanje, lubrikanse, sredstva za maskiranje ukusa, boje, arome, surfaktante, sredstva za oblaganje i sredstva za elastičnost.
Primeri podloga obuhvataju šećerne alkohole, kao eritritol, manitol, ksilitol i sorbitol; saharide, kao beli glatki šećer, šećer u prahu, laktoza i glukoza; ciklodekstrine, kao α-ciklodekstrin, ß-ciklodekstrin, γ-ciklodekstrin, hidroksipropil- ß-ciklodekstrin i sulfobutil etar- ß-ciklodekstrin natrijum so; celuloze, kao kristalna celuloza i mikrokristalna celuloza; i skrobove, kao kukuruzni skrob, krompirov skrob i preželatinizirani skrob.
Primeri sredstava za raspadljivost obuhvataju karmelozu, karmelozu kalcijum, kroskarmelozu natrijum, natrijum karboksimetil skrob, krospovidon, nisko-supstituisanu hidroksipropilcelulozu i delimično preželatinizirani skrob.
Primeri sredstava za vezivanje obuhvataju hidroksipropilcelulozu, karmelozu natrijum i metilcelulozu.
Primeri lubrikanasa obuhvataju sterainsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, hidrirani silikon dioksid, blago anhidrovanu silicijumovu kiselinu i estre saharoze i masnih kiselina.
Primeri sredstava za maskiranje ukusa obuhvataju aspartam, saharin, stevia, taumatin i acesulfam kalijum.
Primeri boja obuhvataju titanijum dioksid, gvožđe seskvioksid, žuti gvožđe seskvioksid, crni gvožđe oksid, Food Red No.102, Food Yellow No. 4 Food Yellow No.
5 (boje za hranu, crvena 102 i žuta, brojevi 4 i 5, prim. prev.).
Primeri aroma obuhvataju esencijalna ulja, kao što su: narandžino ulje, limunovo ulje, ulje nane i ulje bora; esencije, kao esencija narandže i esencija peperminta; arome, kao što su: aroma višnje, aroma vanile i voćna aroma; praškaste arome, kao jabuka mikron, banana mikron, breskva mikron, jagoda mikron i pomorandža mikron; vanilin; i etilvanilin.
Primeri surfaktanata obuhvataju natrijum lauril sulfat, dioktil natrijum sulfosukcinat, polisorbat i polioksietilen hidrogenizovano ulje ricinusa.
Primeri sredstava za oblaganje obuhvataju hidroksipropilmetilcelulozu, aminoalkil metakrilat kopolimer E, aminoalkil metakrilat kopolimer RS, etilcelulozu, celulozu acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozu ftalat, metakrilna kiselina kopolimer L, metakrilna kiselina kopolimer LD i metakrilna kiselina kopolimer S.
Primeri sredstava za elastičnost obuhvataju trietil citrat, makrogol, triacetin i propilen glikol.
Ovi aditivi se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više.
Količina svakog od aditiva nije posebno ograničena i, aditivi se dodaju u odgovarajućoj količini da bi bili dovoljno efektivni spram željene primene.
Ova jedinjenja ili soli mogu se primenjivati oralno ili parenteralno prema konvencionalnim postupcima u vidu tableta, kapsula, praškova, sirupa, granula, pilula, suspenzija, emulzija, tečnih, praškastih formulacija, supozitorija, kapi za oči, kapi za nos, kapi za uši, flastera, masti, injekcija ili slično. Postupak primenjivanja, doza i učestalost primene, kao odgovarajući se određuju u zavisnosti od starosti, težine i simptoma pacijenta. Obično, jedinjenje ili so oralno ili parenteralno se primenjuju odraslom, od 0.01 do 1000 mg/kg u jednoj ili nekoliko doza na dan.
Primeri
Ovaj pronalazak će biti opisan kroz Referentne Primere, Primere i Primere ispitivanja; ipak, ovaj pronalazak nije njima ograničen.
Za prečišćavanje hromatografijom na koloni, korišćen je automatizovani sistem za prečišćavanje IZOLERA (proizveo: Biotage AB) ili tečna hromatografija na srednjem pritisku YFLC-Wprep2XY.N (Yamazen Corporation), ukoliko nije drugačije naznačeno.
SNAP KP-Sil kartridž (proizveo: Biotage AB) ili Hi-Flash kolone W001, W002, W003, W004 ili W005 (Yamazen Corporation) su korišćeni kao nosači u hromatografiji na koloni silika gela i, SNAP KP-NH kartridž (proizveo: Biotage AB) je korišćen kao nosač kod hromatografije na koloni baznog silika gela, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Za preparativnu tankoslojnu hromatografiju, korišćena je PLC staklena ploča silika gela F60 (proizveo: Merck KGaA).
Odnosi mešanja kod eluenta su zapreminski odnosi. Na primer, "gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-50:50" znači da se odnos 100% heksan/0% etil acetat eluent konačno promeni do 50% heksan/50% etil acetat eluenta.
Initiator Sixty (proizveo: Biotage AB) je korišćen kao mikrotalasni sinteziter. H-Cube (proizveo: ThalesNano, Inc.) je korišćen kao protočni reaktor za hidrogenaciju.
MS je izmeren korišćenjem: ACQUITY SQD LC/MS System (proizveo: Waters Corporation, postupak jonizacije: ESI (elektrosprej jonizacija)), M-8000 (proizveo: Hitachi Ltd., postupak jonizacije: ESI), LCMS-2010EV (proizveo: Shimadzu Corporation, postupak jonizacije: ESI istovremeno izvedena sa APCI (hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku)) ili JMS-T100LP (DART) (proizveo: JEOL Ltd., postupak jonizacije: DART (direktna analiza u realnom vremenu)).
NMR spektar je izmeren sa tetrametilsilanom kao internim standardom, korišćenjem Bruker AV300 (proizveo: Bruker Corporation) ili JNM-AL400 (proizveo: JEOL Ltd.) i sve δ vrednosti su izražene kao ppm.
Skraćenice kod NMR merenja imaju sledeća značenja.
s: singlet
brs: široki singlet
d: dublet
dd: duble dubleta
t: triplet
q: kvartet
quin: kvintet
sext: sekstet
sep: septet
m: multiplet
DMSO-d6: deuterizovani dimetil sulfoksid
Skraćenice u Referentnim Primerima i Primerima imaju sledeća značenja.
Boc: terc-butoksikarbonil
Bu: butil
Et: etil
Me: metil
Tf: trifluorometilsulfonil
TBS: terc-butildimetilsilil
tBu: terc- util
Ph: fenil
[Referentni Primer 1]
U rastvor 0.50 g 4-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 0.31 g kalijum terc-butoksida uz hlađenje na ledu i, nastala smeša se meša 15 minuta. U reakcionu smešu se, kap po kap, doda 0.33 mL benzil bromida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj mešavini se podesi pH na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 100:0 – 50:50) kako se dobija 0.64 g 1-benzil-4-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina u vidu bledo smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.50 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.3 Hz).
[Referentni Primer 2]
U rastvor 0.50 g 5-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 0.31 g kalijum terc-butoksida uz hlađenje na ledu i, nastala smeša se meša 15 minuta. U reakcionu smešu se, kap po kap, doda 0.33 mL benzil bromida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj mešavini se podesi pH na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 100:0 – 80:20) kako se dobija 0.45 g 1-benzil-5-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina u vidu bele čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.48 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 3]
Smeša od 1.06 g 1H-indol-5-amina, 2.0 g metil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 0.37 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 0.46 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 5.23 g cezijum karbonata i 20 mL toluena se greje u atmosferi azota na refluksu u toku četiri sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetatom = 100:0-80:20) kako se dobija 0.77 g metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 6.40-6.44 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.24 (1H, s), 11.17 (1H, s).
[Referentni Primer 4]
Smeša od 192 mg 6-aminohinolin-2(1H)-ona, 300 mg metil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 54.9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 69.4 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.78 g cezijum karbonata i 3 mL toluena se greje u atmosferi azota na refluksu u toku četiri sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Čvrste materije se sakupe filtracijom, isperu sa vodom, etil acetatom i acetonom kako se dobija 40 mg metil 5-hloro-2-((2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.2, 1.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.24 (1H, s), 11.77 (1H, s).
[Referentni Primer 5]
U rastvor 150 mg 6-bromo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 90 mg kalijum terc-butoksida uz hlađenje na ledu i, nastala smeša se meša 10 minuta. U reakcionu smešu se doda 87 μL benzil bromida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj mešavini se podesi pH na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10 – 70:30) kako se dobija 190 mg 2-benzil-6-bromo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 316 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 6]
U rastvor 120 mg 6-bromo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ona u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 71.4 mg kalijum terc-butoksida uz hlađenje na ledu i, nastala smeša se meša 10 minuta. U reakcionu smešu se doda 69 μL benzil bromida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj mešavini se podesi pH na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10 – 70:30) kako se dobija 140 mg 1-benzil-6-bromo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ona u vidu bele čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66-2.75 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.25 (3H, m), 7.26-7.35 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 7]
Smeša od 1.06 g 1H-indol-4-amina, 2.0 g metil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 220 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 54 mg paladijum acetata, 0.56 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 5.2 g cezijum karbonata i 15 mL toluena, greje se na refluksu jedan sat u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-70:30), pa se heksan i cikloheksan dodaju tako dobijenom ostatku, a čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 1.05 g metil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 6.24-6.29 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.59 (1H, s), 11.28 (1H, s).
[Referentni Primer 8]
Smeša od 6.0 g metil 2-amino-5-bromobenzoata, 4.05 g ciklopropilborne kiseline monohidrata, 0.29 g paladijum acetata, 0.73 g tricikloheksilfosfina, 11 g trikalijum fosfata, 48 mL toluena i 12 mL vode se greje na refluksu pet sati u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda 0.9 g ciklopropilborne kiseline monohidrata, 0.15 g paladijum acetata i 0.37 g tricikloheksilfosfina i, dobijena smeša se greje na refluksu četiri sata u atmosferi azota . Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-80:20) kako se dobija 3.5 g metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata u vidu ulja bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.62 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.55 (2H, brs), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 9]
U rastvor od 1.46 g metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata u 10 mL dioksana, doda se 10 mL 47% bromovodonične kiseline.5 mL rastvora od 0.58 g natrijum nitrita u vodi se doda u prethodni rastvor u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 10 minuta. U ovo se doda 5 mL rastvora 2.74 g bakar bromida u 47% bromovodoničnoj kiselini u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 10 minuta. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature, meša se tri sata i onda ostavi da stoji preko noći. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 1.12 g metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata u vidu bezbojnog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.74 (2H, m), 0.96-1.05 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[Referentni Primer 10]
Smeša od 0.58 g metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 0.36 g ciklopropilborne kiseline monohidrata, 26 mg paladijum acetata, 65 mg tricikloheksilfosfina, 1.48 g trikalijum fosfata, 5 mL toluena i 0.5 mL vode se greje na refluksu dva sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-50:50) kako se dobija 0.28 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata u vidu ulja bledo žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.80 (2H, m), 1.05-1.15 (2H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[Referentni Primer 11]
U rastvor od 30 g 5-nitro-1H-indola u 150 mL N,N-dimetilacetamida, deo po deo, doda se 22.9 g kalijum tercbutoksida u uslovima hlađenja na ledu, te se dobijena smeša meša 10 minuta. U reakcionu smešu, kap po kap se doda 24.3 mL benzil bromida u uslovima hlađenja na ledu, pa se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi jedan sat. Voda se doda reakcionoj smeši u uslovima hlađenja na ledu, a čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i diizopropil etrom kako se dobija 45.5 g 1-benzil-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.54 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 12]
U smešu od 45.5 g 1-benzil-5-nitro-1H-indola, 6.15 g amonijum hlorida, 360 mL etanola i 90 mL vode, doda se, deo po deo, 35.2 g gvožđa u prahu u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 75°C i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom tri sata i 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, voda i etil acetat se dodaju u nju i, nerastvorena materija se odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa etil acetatom i vodom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar i etil acetat se dodaju tako dobijenom ostatku i čvrsta masa se sakupi filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-50:50), pa se heksan doda tako dobijenom ostatku i, i čvrsta masa se sakupi filtriranjem kako se dobija 22.4 g 1-benzil-1H-indol-5-amina u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.47 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.21-7.32 (4H, m).
[Referentni Primer 13]
Smeša od 0.50 g 1H-indol-5-amina, 0.42 mL jodobenzena, 36 mg bakar(I)jodida, 91 μL transcikloheksan-1,2-diamina, 1.6 g trikalijum fosfata i 5 mL dioksana, greje se na refluksu četiri sata u atmosferi azota . Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se dodaju etil acetat i voda i, nerastvorena materija se odfiltrira. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim, osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (eluacija sa gradijentom heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 0.61 g 1-fenil-1H-indol-5-amina u vidu ulja bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.53 (4H, m).
[Referentni Primer 14]
U rastvor od 0.30 g 6-nitro-3-fenil-1H-indola u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 56 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U reakcionu smešu, doda se 94 μL metil jodida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši i, pH joj se podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj odvoji, uzastopno ispere sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar i heksan se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 235 mg 1-metil-6-nitro-3-fenil-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 15]
Smeša od 235 mg 1-metil-6-nitro-3-fenil-1H-indola, 32 mg amonijum hlorida, 180 mg gvožđa u prahu, 5 mL etanola i 1 mL vode se greje na refluksu jedan sat u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, voda i etil acetat se dodaju u nju i, nerastvorena materija se odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa etil acetatom i vodom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.19 g 1-metil-3-fenil-1H-indol-6-amina u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.48-6.56 (2H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.33-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
[Referentni Primer 16]
Smeša od 1.05 g 3-bromo-6-nitro-1H-indola, 0.64 g fenilborne kiseline, 1.39 g natrijum karbonata, 93 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 10 mL etilen glikol dimetil etra i 1.0 mL vode se greje na refluksu tri sata u u atmosferi azota. reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski sloj odvoji, uzastopno ispere sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar i heksan se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 0.95 g 6-nitro-3-fenil-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.27-7.35 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.14 (1H, brs).
[Referentni Primer 17]
Smeša od 0.50 g 6-nitro-3-fenil-1H-indola, 72 mg amonijum hlorida, 0.41 g gvožđa u prahu, 5 mL etanola i 1 mL vode se greje na refluksu jedan sat u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, voda i etil acetat se dodaju u nju i, nerastvorena materija se odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa etil acetatom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.41 g 3-fenil-1H-indol-6-amina u vidu smeđe pene.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 10.72 (1H, s).
[Referentni Primer 18]
Reakciona smeša od 0.30 g metil 2-amino-5-bromobenzoata, 0.264 mL cikloheksena, 14.6 mg paladijum acetata, 39.6 mg tri(o-tolil)fosfina, 0.544 mL trietilamina i 1.5 mL N,N-dimetilformamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom tri sata u atmosferi azota. Onda se u nju doda 14.6 mg paladijum acetata i 39.6 mg tri(o-tolil)fosfina i, dobijena smeša se meša na 80°C jedan sat. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 0.181 g ulja. Rastvor od 0.170 g dobijenog ulja u 10 mL metanola se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, normalan pritisak, brzina protoka: 1.5 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač nastalog reakcionog rastvora se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.125 g metil 2-amino-5-cikloheksilbenzoata u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.94 (10H, m), 2.31-2.48 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 19]
Smeša od 0.50 g metil 2-amino-5-bromobenzoata, 0.766 mL ciklopentena, 48.7 mg paladijum acetata, 0.132 g tri(o-tolil)fosfina, 0.907 mL trietilamina i 2.5 mL N,N-dimetilformamida, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 100°C četiri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 0.379 g ulja. Rastvor od 0.370 g dobijenog ulja u 20 mL metanola se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, normalan pritisak, brzina protoka: 1.5 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač nastalog reakcionog rastvora se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.349 g metil 2-amino-5-ciklopentilbenzoata u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.88 (6H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.78-2.96 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 20]
U rastvor od 100 mg 6-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona u 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 57.7 mg kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu, te se dobijena smeša meša u uslovima hlađenja na ledu tokom 10 minuta, a zatim se doda 61.1 μL benzil bromida. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim, u uslovima spoljašnje temperature od 50°C dva sata, onda se ohladi do sobne temperature i ostavi da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 133 mg 3-benzil-6-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (2H, s), 6.55-6.92 (1H, m), 6.98-7.98 (7H, m).
[Referentni Primer 21]
Smeša od 0.20 g metil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 0.125 g 4-fluoro-3-nitroanilina, 36.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 46.4 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.521 g cezijum karbonata i 2.0 mL toluena, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 80°C 30 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta masa se rekristališe iz 2-propanola, kako se dobija 0.20 g metil 5-hloro-2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)benzoata u vidu čvrste materije zelene boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.61 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.6, 3.3 Hz), 9.22 (1H, s).
[Referentni Primer 22]
U rastvor od 100 mg metil 5-hloro-2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)benzoata u 1.0 mL N,N-dimetilformamida, doda se 79.6 μL diizopropiletilamina i 50.5 μL benzilamina na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom 30 minuta i na 70°C u toku 25 minuta. Reakciona smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći, pa se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 130 mg metil 2-((4-(benzilamino)-3-nitrofenil)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.50 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 9.03 (1H, s).
[Referentni Primer 23]
U mešani rastvor od 125 mg metil 2-((4-(benzilamino)-3-nitrofenil)amino)-5-hlorobenzoata, 1.9 mL etanola i 0.6 mL vode, doda se 119 mg redukovanog gvožđa na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C u toku 30 minuta, a zatim se ohladi do sobne temperature, nakon čega se doda voda. Čvrsta materija se ukloni filtriranjem kroz Celit i, etanol se oddestiliše pod sniženim pritiskom, a zatim se doda etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan: etil acetat) kako se dobija 31.3 mg metil 2-((3-amino-4-(benzilamino)fenil)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.47 (1H, s), 6.60-6.70 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04-7.54 (7H, m), 7.66-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.12 (1H, s).
[Referentni Primer 24]
U rastvor od 0.50 g 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona u 2.5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.334 mL benzil bromida i 0.705 g kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 25 minuta. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ispere sa etil acetatom i vodom, kako se dobija 0.609 g 3-benzil-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.21 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[Referentni Primer 25]
U mešani rastvor od 0.20 g 3-benzil-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 2.0 mL etanola, 0.68 mL vode i 336 mg amonijum hlorida, doda se 273 mg redukovanog gvožđa na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, čvrsta materija se ukloni filtracijom kroz Celit i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.173 g 6-amino-3-benzilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.00-5.10 (4H, m), 6.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.39 (5H, m).
[Referentni Primer 26]
U rastvor od 50 mg 6-bromohinoksalin-2(1H)-ona u 0.5 mL N,N-dimetilacetamida, dodaju se 26.4 μL benzil bromida i 61.4 mg kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim, u uslovima spoljašnje temperature od 50°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 50 mg 1-benzil-6-bromohinoksalin-2(1H)-ona u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.47 (2H, s), 7.20-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39 (1H, s).
[Referentni Primer 27]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 21, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)benzoat od metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata i 4-fluoro-3-nitroanilina.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.71 (2H, m), 0.85-1.01 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.02-7.84 (5H, m), 7.88 (1H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 9.41 (1H, s).
[Referentni Primer 28]
U rastvor od 0.385 g metil 5-ciklopropil-2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)benzoata u 3.4 mL N,Ndimetilformamida, doda se 0.597 mL diizopropiletilamina i 0.213 mL anilina na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 19 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 0.175 g metil 5-ciklopropil-2-((3-nitro-4-(fenilamino)fenil)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.83-0.97 (2H, m), 1.78-1.91 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.13-7.47 (7H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.40 (1H, s).
[Referentni Primer 29]
Rastvor od 0.170 g metil 5-ciklopropil-2-((3-nitro-4-(fenilamino)fenil)amino)benzoata u 4.2 mL tetrahidrofurana se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, normalan pritisak, brzina protoka: 1.5 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Dobijeni reakcioni rastvor se doda u rastvor od 0.137 g 1,1’-karbonildiimidazola u 4.2 mL tetrahidrofurana i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Reakcija sa 1,1’-karbonildiimidazolom se nije produžila i, dobijen je metil 2-((3-amino-4-(fenilamino)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 30]
Smeša od 0.89 g metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata, 1.47 g terc-butil 2-(5-bromo-2-nitrofenil)acetata, 52 mg paladijum acetata, 270 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 3.03 g cezijum karbonata i 10 mL toluena se greje na refluksu šest sati i 30 minuta u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira, pa se u filtrat dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-30:70). Heksan se doda u tako dobijeni ostatak, a čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 1.12 g metil 2-((3-(2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)-4-nitrofenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.71 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.85-1.94 (1H, m), 3.89 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.59 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 425 (M-H)-.
[Referentni Primer 31]
Smeša od 820 mg metil 2-((3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-nitrofenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 537 mg gvođža u prahu, 72 mg amonijum hlorida, 15 mL etanola i 3 mL vode, greje se na refluksu dva sata i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-50:50). Heksan se doda u tako dobijeni ostatak, a čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 497 mg metil 2-((4-amino-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu čvrste materije bele boje.
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 32]
U rastvor od 200 mg metil 2-((4-amino-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 1 mL N,N-dimetilformamida, doda se 77 mg kalijum karbonata i 66 μL benzil bromida i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 237 mg metil 2-((4-benzilamino-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 488 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 33]
U rastvor od 100 mg metil 2-((4-amino-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 1 mL N,N-dimetilformamida, doda se 37 mg kalijum karbonata i 26 μL bromometilciklopropana i, and the dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 14 sati i 55 minuta i zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C jedan sat i 55 minuta. Nakon dodavanja 37 mg kalijum karbonata u smešu, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C dva sata i 50 minuta. Pošto je smeša ostavljena da stoji preko noći, u nju se doda 37 mg kalijum karbonata i 26 μL bromometilciklopropana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 110°C sedam sati i 20 minuta. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 65 mg metil 2-((3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-((ciklopropilmetil)amino)fenil) amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 34]
Smeša od 64 mg 5-nitro-3-fenil-1H-indola, 53 mg gvožđa u prahu, 10 mg amonijum hlorida, 2.5 mL etanola i 0.6 mL vode se greje na refluksu tri sata i 15 minuta. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 26 mg 3-fenil-1H-indol-5-amina u vidu ulja smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 209 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 35]
U rastvor od 500 mg 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinske kiseline u 2 mL tetrahidrofurana, doda se 197 μL oksalil hlorida i 10 μL N,N-dimetilformamida u uslovima hlađenja na ledu, te se dobijena smeša meša jedan sat. Reakciona smeša se kap po kap doda u rastvor od 462 μL trietilamina u 5 mL metanola u uslovima hlađenja na ledu, a zatim se doda etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijuma i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 400 mg metil 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinata u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 240 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 36]
Smeša od 1.0 g metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 820 μL pinakol estra izopropenil-borne kiseline, 44 mg paladijum acetata, 112 mg tricikloheksilfosfina, 2.12 g trikalijum fosfata, 10 mL toluena i 1 mL vode se greje na refluksu tri sata i 15 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijuma i osuši se preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 700 mg metil 2-hloro-5-(prop-1-en-2-il)nikotinata u vidu bezbojnog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.32 (1H, s), 5.67 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 37]
30 mL rastvora od 700 mg metil 2-hloro-5-(prop-1-en-2-il)nikotinata u metanolu se podvrgne reakciji hidrogenacije (45 do 50°C, 1 bar, brzina protoka: 1 mL/min, 5% Pd/C) primenom protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom
i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 530 mg metil 2-hloro-5-izopropilnikotinata u vidu bezbojnog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.03 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 214 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 38]
Smeša od 500 mg metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 736 μL ciklopentena, 45 mg paladijum acetata, 122 mg tri(o-tolil)fosfina, 836 μL trietilamina i 2 mL N,N-dimetilacetamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°C dva sata i 40 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijuma i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 288 mg metil 2-hloro-5-(ciklopent-2-en-1-il)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.70 (1H, m), 2.34-2.48 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.98-4.03 (1H, m), 5.77-5.82 (1H, m), 6.01-6.06 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 39]
20 mL rastvora od 288 mg metil 2-hloro-5-(ciklopent-2-en-1-il)nikotinata u metanolu se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 2 mL/min, 10% Pd/C) primenom protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 257 mg metil 2-hloro-5-ciklopentilnikotinata u vidu bezbojnog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.82 (6H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.88 (3H, s), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 240 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 40]
Smeša od 126 mg metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 163 mg kalijum ciklobutiltrifluoroborata, 5.4 mg butilbis(1-adamantil)fosfina, 2.2 mg paladijum acetata, 492 mg cezijum karbonata, 4.5 mL toluena i 0.5 mL vode se meša uslovima spoljašnje temperature od 100°C 19 sati i 15 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijuma i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 26 mg metil 2-hloro-5-ciklobutilnikotinata u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 226 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 41]
U rastvor od 1.0 g 5-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiselina u 10 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 2.68 g kalijum karbonata i 2.11 mL 1-bromo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C jedan sat i 20 minuta. U to se doda 2.1 mL 1-bromo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom pet sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija izobutil 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 42]
Smeša od izobutil 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 41, 5 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 20 mL tetrahidrofurana i 10 mL metanola, greje se na refluksu dva sata i 10 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda 5 mL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Voda i metanol se dodaju u dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 1.21 g 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.03-2.17 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz). MS (ESI, m/z): 263 (M+H)<+>, 261 (M-H)-.
[Referentni Primer 43]
U rastvor od 600 mg 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 30 mL tetrahidrofurana, doda se 477 μL trietilamina, 56 mg 4-(dimetilamino)piridina i 1.05 mL di-terc-butil dikarbonata u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C četiri sata i 10 minuta. U nju se doda 477 μL trietilamina i 1.05 mL di-terc-butil dikarbonata i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C jedan sat i 20 minuta. U nju se doda 0.5 mL di-terc-butil dikarbonata i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C tri sata i pet minuta i, u to se doda 0.5 mL di-terc-butil dikarbonata i 477 μL trietilamina i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C jedan sat i pet minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom pod sniženim pritiskom kako se dobija terc-butil 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilat u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 44]
Smeša od terc-butil 1-izobutil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 43, 86 mg amonijum hlorida, 0.38 g praškastog gvožđa, 60 mL etanola i 15 mL vode, greje se na refluksu dva sata i 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zatim se nerastvorena materija odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa etil acetatom. Filtrat i ispirci se spoje, u to se doda voda, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i onda se osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 0.52 g terc-butil 5-amino-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilat u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 45]
Smeša od 600 mg (6-aminonaftalen-1-il) trifluorometansulfonata, 252 mg fenilborne kiseline, 798 mg trikalijum fosfata, 133 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 20 mL dioksana i 5 mL vode, greje se na refluksu u toku 3.5 sata. U reakcionu smešu se onda doda 69 mg fenilborne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu 55 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, organski sloj se odvoji. Organski sloj se ispere sa vodom i vodeni slojevi se spoje i ekstrahuju sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-70:30) kako se dobija 265 mg 5-fenilnaftalen-2-amina u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 46]
U rastvor od 1.0 g 8-fenilnaftalen-2-ola u 15 mL tetrahidrofurana, doda se 352 mg natrijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu, a dalje se u to doda 1.3 g N-fenilbis (trifluorometansulfonimida) i, dobijena smeša se meša 1.5 sat. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu o, organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 1.28 g (8-fenilnaftalen-2-il) trifluorometansulfonata u vidu čvrste materije bele boje.
MS (ESI, m/z): 351 (M-H)-.
[Referentni Primer 47]
Smeša od 500 mg (8-fenilnaftalen-2-il) trifluorometansulfonata, 200 mg tercbutil karbamata, 65 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 82 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 925 mg cezijum karbonata i 5 mL toluena se meša na 190°C jedan sat korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 130 mg 8-fenilnaftalen-2-amina u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 48]
Smeša od 50 mg 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 32 mL bromobenzena, 13 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 16 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 183 mg cezijum karbonata i 1.5 mL toluena se meša na 150°C tokom jednog sata i zatim, na 190°C tokom jednog sata uz korišćenje mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 40 mg 6-nitro-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 255 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 49]
Rastvor od 40 mg 6-nitro-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolina u 8 mL metanola se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 1 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 36 mg 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-amina u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 225 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 50]
Smeša od 130 mg 1-benzil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 24 mg amonijum hlorida, 75 mg praškastog gvožđa, 2 mL etanola i 0.5 mL vode se greje na refluksu jedan sat i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda 113 mg praškastog gvožđa i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa metanolom, ispirci i filtrat se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat, voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju u smešu, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat =100:0-60:40) kako se dobija 84 mg 1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-amina u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 239 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 51]
Smeša od 237 mg 1-hloro-5-nitroizohinolina, 153 mg fenilborne kiseline, 484 mg trikalijum fosfata, 40 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 8 mL dioksana i 2 mL vode se meša na 100°C 1.5 sat. U reakcionu smešu se doda 28 mg fenilborne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat =100:0-80:20) kako se dobija 233 mg 5-nitro-1-fenilizohinolina u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 251 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 52]
Rastvor od 233 mg 5-nitro-1-fenilizohinolina, 10 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, koji se meša, podvrgne se reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 1.5 mL/min, 10% Pd/C) primenom protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 1-fenilizohinolin-5-amin u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 221 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 53]
Smeša od 100 mg 7-jodo-5-nitro-1H-indola, 76 mg 3-bifenilborne kiseline, 147 mg trikalijum fosfata, 25 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 10 mL dioksana i 2 mL vode se meša na 100°C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat =100:0-70:30) kako se dobija 137 mg 7-([1,1’-bifenil]-3-il)-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 315 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 54]
U rastvor od 137 mg 7-([1,1’-bifenil]-3-il)-5-nitro-1H-indola i 35 μL metil jodida u 4 mL N,N-dimetilformamida, doda se 19 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 132 mg 7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 329 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 55]
Smeša od 132 mg 7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola, 11 mg amonijum hlorida, 67 mg gvožđa u prahu, 2 mL etanola i 0.5 mL vode se meša na 60°C 40 minuta. U to se doda 33 mg amonijum hlorida i 112 mg gvožđa u prahu i, dobijena smeša se meša na 60°C u toku jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira. Etil acetat, voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju u smešu. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 90 mg 7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-indol-5-amina u vidu žute pene.
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 56]
Smeša od 100 mg 7-jodo-5-nitro-1H-indola, 76 mg 4-bifenilborne kiseline, 147 mg trikalijum fosfata, 25 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 10 mL dioksana i 2 mL vode se meša na 100°C u toku jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 145 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 313 (M-H)-.
[Referentni Primer 57]
U rastvor od 137 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-5-nitro-1H-indola i 35 μL metil jodida u 4 mL N,N-dimetilformamida, doda se 19 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 32 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola vidu čvrste materije crne boje.
MS (ESI, m/z): 329 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 58]
Mešavina od 32 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola, 2.9 mg amonijum hlorida, 18 mg gvožđa u prahu, 2 mL etanola i 0.5 mL vode se meša na 60°C 40 minuta. U to se doda 8.7 mg amonijum hlorida i 30 mg gvožđa u prahu i, dobijena smeša se meša na 60°C u toku četiri sata i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i, etil acetat, voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju u rastvarač. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 8.7 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-indol-5-amina u vidu ulja smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 299 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 59]
U rastvor od 300 mg 6-bromo-3-hloropikolinske kiseline u 7 mL metanola, doda se 0.3 mL koncentrovane sumporne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, rastvarač se onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju u dobijeni ostatak. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 225 mg metil 6-bromo-3-hloropikolinata vidu čvrste materije bele boje.
Mešavina od 225 mg metil 6-bromo-3-hloropikolinata, 140 mg ciklopropilborne kiseline monohidrata, 10 mg paladijum acetata, 25 mg tricikloheksilfosfina, 401 mg trikalijum fosfata, 10 mL toluena i 1 mL vode se greje na refluksu sedam sati, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-80:20) kako se dobija 221 mg metil 3-hloro-6-ciklopropilpikolinata u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 212 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 60]
U rastvor od 239 mg 7-aminonaftalen-2-ola u 10 mL tetrahidrofurana, doda se 144 mg natrijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 10 minuta, pa se u nju doda 535 mg N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida) i, dobijena smeša se dalje meša još 30 minuta. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda hloroform i, nerastvorena materija se odfiltrira, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-67:33) kako se dobija (7-aminonaftalen-2-il) trifluorometansulfonat.
MS (ESI, m/z): 292 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 61]
Mešavina od (7-aminonaftalen-2-il) trifluorometansulfonata, dobijenog u Referentnom Primeru 60, 183 mg fenilborne kiseline, 543 mg trikalijum fosfata, 53 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 3 mL dioksana i 1 mL vode, se meša na 150°C 20 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 91:9-67:33), te se u ovako dobijeni ostatak doda heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 61 mg of 7-fenilnaftalen-2-amin u vidu čvrste materije smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 62]
Mešavina od 720 mg 7-jodo-5-nitro-1H-indola, 365 mg fenilborne kiseline, 815 mg trikalijum fosfata, 88 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 9 mL dioksana i 3 mL vode, meša se na 150°C u toku 20 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa hloroform:etil acetat = 100:0-75:25), te se u ovako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 376 mg 5-nitro-7-fenil-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 237 (M-H)-.
[Referentni Primer 63]
U rastvor od 119 mg 5-nitro-7-fenil-1-indola u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 34 mL metil jodida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 30 minuta. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija 1-metil-5-nitro-7-fenil-1H-indol.
MS (ESI, m/z): 253 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 64]
Rastvor od 1-metil-5-nitro-7-fenil-1H-indola, dobijenog u Referentnom Primeru 63, u metanolu se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, brzina protoka: 1 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju, pa se rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 91:9-33:67) kako se dobija 1-metil-7-fenil-1H-indol-5-amin.
MS (ESI, m/z): 223 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 65]
U rastvor od 119 mg 5-nitro-7-fenil-1H-indola u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 60 μL 1-bromo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša jedan sat. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija 1-izobutil-5-nitro-7-fenil-1H-indol.
MS (ESI, m/z): 295 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 66]
Rastvor od 1-izobutil-5-nitro-7-fenil-1H-indola, dobijenog u Referentnom Primeru 65 u metanolu se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, brzina protoka: 1 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 91:9-33:67) kako se dobija 1-izobutil-7-fenil-1H-indol-5-amin.
MS (ESI, m/z): 265 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 67]
Mešavina od 131 mg 5-nitro-7-fenil-1H-indola, 133 mg di-terc-butil dikarbonata, 7.0 mg 4-(dimetilamino)piridina, 0.4 mL trietilamina i 4 mL dihlorometana, se meša tokom jednog sata. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija terc-butil 5-nitro-7-fenil-1H-indol-1-karboksilat.
MS (ESI, m/z): 339 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 68]
Rastvor od terc-butil 5-nitro-7-fenil-1H-indol-1-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 67, u metanolu se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, brzina protoka: 1 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se zatim oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 91:9-33:67) kako se dobija terc-butil 5-amino-7-fenil-1H-indol-1-karboksilat.
MS (ESI, m/z): 309 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 69]
Smeša od 405 mg 2-hloro-5-nitroizonikotinske kiseline, 873 mg di-terc-butil dikarbonata, 80.6 mg 4-(dimetilamino)piridina, 5 mL terc-butanola i 5 mL dihlorometana se meša jedan sat. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i zatim se greje na refluksu tri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 95:5-67:33), a u tako dobijeni ostatak se doda metanol i voda i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 244 mg terc-butil 2-hloro-5-nitroizonikotinata u vidu bele čvrste materije.
[Referentni Primer 70]
Smeša od 170 mg terc-butil 2-hloro-5-nitroizonikotinata, 21 mg amonijum hlorida, 129 mg gvožđa u prahu, 4 mL 2-propanola i 1 mL vode se greje na refluksu dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 95:5-50:50) kako se dobija 114 mg terc-butil 5-amino-2-hloroizonikotinata u vidu zelene čvrste materije.
MS (ESI, m/z): 229 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 71]
Smeša od 114 mg terc-butil 5-amino-2-hloroizonikotinata, 135 μL izoamil nitrita, 193 μL trimetilsilil bromida i 5 mL dihlorometana se meša na sobnoj temperaturi tri sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-83:17) kako se dobija terc-butil 5-bromo-2-hloroizonikotinat.
MS (ESI, m/z): 294 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 72]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 11, dobija se 1-benzil-5-nitro-1H-indazol od 5-nitro-1H-indazola i benzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.77 (2H, s), 7.22-7.39 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.45 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 73]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 12, dobija se 1-benzil-1H-indazol-5-amin od 1-benzil-5-nitro-1H-indazola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 7.13-7.38 (6H, m), 7.74 (1H, s).
[Referentni Primer 74]
U rastvor od 0.77 g etil 1-benzil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilata u 3.0 mL etanola i 5 mL tetrahidrofurana, doda se 0.95 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 60°C u toku 2 sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.0 dodatkom 2 mol/L hlorovodonične kiseline. Dobijena čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 0.68 g 1-benzil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.96 (2H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.18-7.33 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 75]
Smeša od 0.66 g 1-benzil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline, 82 mg 4-(dimetilamino)piridina, 0.97 g di-terc-butil dikarbonata i 6 mL terc-butanola se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 60°C 15 minuta. U nju se doda 6 mL tetrahidrofurana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 70°C četiri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se dodaju etil acetat i voda. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.0 dodatkom 2 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda hloroform, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa hloroformom. Filtrat i ispirci se spoje i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 80:20-50:50) kako se dobija 0.51 g terc-butil 1-benzil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilata u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H, s), 5.91 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.18-7.33 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[Referentni Primer 76]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 12, dobija se terc-butil 5-amino-1-benzil-1H-indol-2-karboksilat od terc-butil 1-benzil-5-nitro-1H-indol-2-karboksilata.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (9H, s), 4.73 (2H, s), 5.70 (2H, s), 6.65-6.76 (2H, m), 6.92-7.02 (3H, m), 7.13-7.31 (4H, m).
[Referentni Primer 77]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 12, dobija se terc-butil 4-((5-amino-1H-indol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat od terc-butil 4-((5-nitro-1H-indol-1-il)metil) piperidin-1-karboksilata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.30 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.60 (2H, m), 1.89-2.04 (1H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[Referentni Primer 78]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 30, dobija se 5-nitro-1-fenilindolin od 5-nitroindolina i bromobenzena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
[Referentni Primer 79]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 12, dobija se 1-fenilindolin-5-amin od 5-nitro-1-fenilindolina.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.38 (2H, brs), 3.89 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60-6.65 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.35 (2H, m).
[Referentni Primer 80]
Prema postupku Referentnog Primera 11, izuzev korišćenja N,N-dimetilformamida kao rastvarača, dobija se 5-nitro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol od 5-nitro-1H-indola i 3-(hlorometil) piridina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.59 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[Referentni Primer 81]
U rastvor od 330 mg 5-nitro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indola u 16.5 mL etanola i 16.5 mL etil acetata, doda se 66 mg 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata i 30 minuta u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 280 mg 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-amina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.49 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.48-4-7.55 (1H, m), 8.41-8.47 (2H, m).
[Referentni Primer 82]
Prema postupku Referentnog Primera 11, izuzev korišćenja N,N-dimetilformamida kao rastvarača, dobija se 1-(4-metoksibenzil)-5-nitro-1H-indol od 5-nitro-1H-indola i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[Referentni Primer 83]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 81, dobija se 1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-amin od 1-(4-metoksibenzil)-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 (3H, s), 4.45 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 7.07-7.16 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 3.3 Hz).
[Referentni Primer 84]
Suspenzija od 0.86 mL benzoil hlorida i 0.99 g aluminijum hlorida u 10 mL dihlorometana se doda u 20 mL dihlorometana na 0°C i, dobijena smeša se meša na 0°C 15 minuta. Suspenzija od 0.75 g 5-nitro-1H-indola u 10 mL dihlorometana se doda i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim, na 45°C tri sata i 20 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda heksan. Čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 0.2 g (5-nitro-1H-indol-3-il)(fenil)metanona u vidu čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-8.02 (6H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.68 (1H, brs).
[Referentni Primer 85]
Prema postupku Referentnog Primera 11, izuzev korišćenja N,N-dimetilformamida kao rastvarača, dobija se (1-benzil-5-nitro-1H-indol-3-il)(fenil)metanon od (5-nitro-1H-indol-3-il)(fenil)metanona i benzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.66 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m), 7.53-7.73 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.94 (2H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.15 (1H, s).
[Referentni Primer 86]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 12, dobija se (5-amino-1-benzil-1H-indol-3-il)(fenil)metanon od (1-benzil-5-nitro-1H-indol-3-il)(fenil)metanona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.89 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.54-6.6 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.36 (5H, m), 7.48-7.62 (4H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 7.97 (1H, s).
[Referentni Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 84, dobija se (4-bromo-1H-indol-3-il)(fenil)metanon od 4-bromo-1H-indola i benzoil hlorida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.49-7.68 (4H, m), 7.79-7.87 (3H, m), 12.17 (1H, brs).
[Referentni Primer 88]
Prema postupku Referentnog Primera 11, izuzev korišćenja N,N-dimetilformamida kao rastvarača, dobija se (1-benzil-4-bromo-1H-indol-3-il)(fenil)metanon od (4-bromo-1H-indol-3-il)(fenil)metanona i benzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.54 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22-7.44 (6H, m), 7.50-7.71 (4H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.13 (1H, s).
[Referentni Primer 89]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 45, dobija se 1-nitro-5-fenilnaftalen od 1-bromo-5-nitronaftalena i fenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 250 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 90]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 49, dobija se 5-fenilnaftalen-1-amin od 1-nitro-5-fenilnaftalena.
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 91]
Smeša od 50 mg 8-nitrohinazolin-4(3H)-ona, 96 mg fenilborne kiseline, 143 mg bakar(II) acetata, 0.30 mL piridina i 1.2 mL dihlorometana, meša se na 100°C jedan sat korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ponovo meša na 120°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi se da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u nju i, vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 23 mg 8-nitro-3-fenilhinazolin-4(3H)-ona u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 92]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 49, dobija se 8-amino-3-fenilhinazolin-4(3H)-on od 8-nitro-3-fenilhinazolin-4(3H)-ona.
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 93]
Smeša od 191 mg 6-nitrohinoksalin-2(1H)-ona, 244 mg fenilborne kiseline, 36 mg bakar(II)acetata, 0.3 g molekularnih sita 4A, 178 μL piridina i 10 mL dihlorometana se meša četiri dana i, nerastvorena materija se onda odfiltrira, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa hloroform: etil acetat = 100:0-91:9) kako se dobija 6-nitro-1-fenilhinoksatin-2(1H)-on u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 94]
Smeša od 6-nitro-1-fenilhinoksalin-2(1H)-ona, dobijenog u Referentnom Primeru 93, 32 mg amonijum hlorida, 168 mg gvožđa u prahu, 16 mL 2-propanola i 4 mL vode se greje na refluksu tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i nerastvorena materija se onda odfiltrira, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 162 mg 6-amino-1-fenilhinoksalin-2(1H)-ona u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 95]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 93, dobija se 7-nitro-4-fenil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on od 7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona i fenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 271(M+H)+.
[Referentni Primer 96]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 7-amino-4-fenil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on od 7-nitro-4-fenil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona.
MS (ESI, m/z): 241 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 97]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 93, dobija se 5-nitro-1-fenilhinolin-2(1H)-on od 5-nitrohinolin-2(1H)-ona i fenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 267 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 98]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 70, dobija se 5-amino-1-fenilhinolin-2(1H)-on od 5-nitro-1-fenilhinolin-2(1H)-ona.
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 99]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1,7-dimetil-5-nitro-1H-indol od 7-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 191 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 100]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1,7-dimetil-1H-indol-5-amin od 1,7-dimetil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 161 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 101]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 62, dobija se 7-ciklopropil-5-nitro-1H-indol od 7-jodo-5-nitro-1H-indola i ciklopropilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 201 (M-H)-.
[Referentni Primer 102]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 7-ciklopropil-1-metil-5-nitro-1H-indol od 7-ciklopropil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 217 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 103]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-amin od 7-ciklopropil-1-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 187 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 104]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 62, dobija se 5-nitro-7-(prop-1-en-2-il)-1H-indol od 7-jodo-5-nitro-1H-indola i pinakol estra izopropenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 201 (M-H)-.
[Referentni Primer 105]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-metil-5-nitro-7-(prop-1-en-2-il)-1H-indol od 5-nitro-7-(prop-1-en-2-il)-1H-indola.
[Referentni Primer 106]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-amin od 1-metil-5-nitro-7-(prop-1-en-2-il)-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 189 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 107]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 62, dobija se 5-nitro-7-vinil-1H-indol od 7-jodo-5-nitro-1H-indola i pinakol estra vinilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 187 (M-H)-.
[Referentni Primer 108]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-etil-5-nitro-7-vinil-1H-indol od 5-nitro-7-vinil-1H-indola i etil jodida.
[Referentni Primer 109]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1,7-dietil-1H-indol-5-amin od 1-etil-5-nitro-7-vinil-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 189 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 110]
Smeša od 1.51 g 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 3.62 g di-terc-butil dikarbonata, 335 mg 4-(dimetilamino)piridina, 30 mL terc-butanola i 30 mL dihlorometana se greje na refluksu dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaju u nastali ostatak. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-20:80) kako se dobija 2.04 g terc-butil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 254 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 111]
U rastvor od 10.0 g 7-bromo-5-nitro-1H-indola u 100 mL N,N-dimetilformamida, doda se 4.89 g kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 10 minuta. U to se doda 3.36 mL metil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. Voda se doda u uslovima hlađenja na ledu, zatim se meša. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere se sa vodom, kako se dobija 10.2 g 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola u vidu žute čvrste materije.
MS (ESI, m/z): 257 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 112]
Smeša od 3.0 g 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola, 7.63 g amonijum hlorida, 13.1 g gvožđa u prahu, 160 ml 2-propanola i 40 mL vode se greje na refluksu 45 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do 65°C, u nju se doda 3.5 g 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola i, dobijena smeša se greje na refluksu 15 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do 65°C, u nju se doda 3.5 g 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola i, dobijena smeša se greje na refluksu tri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira. Etil acetat se doda u smešu i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-60:40) i, u tako dobijeni ostatak dodaje se etil acetat i heksan i izvodi se rekristalizacija, kako se dobija 4.21 g 7-bromo-1-metil-1H-indol-5-amina u vidu igličastih kristala bledo smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 225, 227 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 113]
Smeša od 100 mg 1-hloro-5-nitroizohinolina i 150 μL piperidina u 2.0 mL N,N-dimetilformamida meša se na 60°C u toku 5 sati. Voda i etil acetat se dodaju u nju i, organski sloj se odvoji i ispere sa vodom dva puta. Rastvarač se oddestiliše iz organskog sloja pod sniženim pritiskom kako se dobija 111 mg 5-nitro-1-(piperidin-1-il)izohinolina u vidu narandžaste čvrste materije.
MS (ESI, m/z): 258 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 114]
Rastvor od 100 mg 5-nitro-1-(piperidin-1-il)izohinolina u 16 mL metanola i 4 ml tetrahidrofurana se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 1 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 105 mg 1-(piperidin-1-il)izohinolin-5-amina u vidu žute čvrste materije.
MS (ESI, m/z): 228 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 115]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 113, dobija se 4-(5-nitroizohinolin-1-il)morfolin od 1-hloro-5-nitroizohinolina i morfolina.
MS (ESI, m/z): 260 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 116]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 114, dobija se 1-morfolinoizohinolin-5-amin od 4-(5-nitroizohinolin-1-il)morfolina.
MS (ESI, m/z): 230 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 117]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-metil-6-nitro-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
[Referentni Primer 118]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-metil-1H-indol-6-amin od 1-metil-6-nitro-1H-indola.
[Referentni Primer 119]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-etil-6-nitro-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 191 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 120]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-etil-1H-indol-6-amin od 1-etil-6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 161 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 121]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 6-nitro-1-propil-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 205 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 122]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-propil-1H-indol-6-amin od 6-nitro-1-propil-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 175 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 123]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-izopropil-6-nitro-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 205(M+H)<+>.
[Referentni Primer 124]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-izopropil-1H-indol-6-amin od 1-izopropil-6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 175 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 125]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-izobutil-6-nitro-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 219 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 126]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-izobutil-1H-indol-6-amin od 1-izobutil-6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 189 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 127]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-6-nitro-1H-indol od 6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 259 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 128]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-6-amin od 1-(cikloheksilmetil)-6-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 229 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 129]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1H-indol-6-amin od 6-nitro-1H-indola.
[Referentni Primer 130]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 230, dobija se 1-fenil-1H-indol-6-amin od 1H-indol-6-amina.
MS (ESI, m/z): 209 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 131]
U 321 mg 6-metoksi-1-fenilizohinolina, doda se 4 mL 48% bromovodonične kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu sedam sati. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u reakcionu smešu se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i čvrsta materija se odfiltrira. Organski sloj filtrata se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se zatim oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju etil acetat, heksan i prethodno dobijena čvrsta materija i, filtracijom se sakupi čvrsta materija kako se dobija 329 mg 1-fenilizohinolin-6-ola u vidu čvrste materije bele boje.
MS (ESI, m/z): 222 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 132]
U mešani rastvor od 329 mg 1-fenilizohinolin-6-ola u 5 mL dihlorometana i 0.5 mL trietilamina, u uslovima ledenog hlađenja se doda 276 μL trifluorometansulfonskog anhidrida i, dobijena smeša se meša tokom jednog sata. Reakciona smeša se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 80:20-40:60) kako se dobija 382 mg 1-fenilizohinolin-6-il trifluorometansulfonata u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 354 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 133]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 132, dobija se 4-fenilhinazolin-7-il trifluorometansulfonate
was obtained from 4-fenilhinazolin-7-ol.
MS (ESI, m/z): 355 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 134]
Smeša od 270 mg 8-metoksi-4-fenilhinazolina, 4 mL dihlorometana i 472 mg aluminijum hlorida se meša na 100°C 20 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, led, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat se dodaju u nju. Posle uklanjanja čvrste materije filtriranjem kroz Celit, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i osuše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 80:20-50:50), u tako dobijeni ostatak se doda etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 92 mg 4-fenilhinazolin-8-ola u vidu čvrste materije bele boje.
MS (ESI, m/z): 221 (M-H)-.
[Referentni Primer 135]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 132, dobija se 4-fenilhinazolin-8-il trifluorometansulfonat od 4-fenilhinazolin-8-ola.
MS (ESI, m/z): 355 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 136]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 134, dobija se 4-fenilhinazolin-6-ol od 6-metoksi-4-fenilhinazolina.
MS (ESI, m/z): 223 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 137]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 132, dobija se 4-fenilhinazolin-6-il trifluorometansulfonat od 4-fenilhinazolin-6-ola.
MS (ESI, m/z): 355 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 138]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 63, dobija se 3-jodo-1-izobutil-5-nitro-1H-indol od 3-jodo-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 344 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 139]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 62, dobija se 1-izobutil-3-metil-5-nitro-1H-indol od 3-jodo-1-izobutil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 233 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 140]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 64, dobija se 1-izobutil-3-metil-1H-indol-5-amin od 1-izobutil-3-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 203 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 141]
U rastvor od 700 mg 5-nitro-1H-indazola u 10 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 578 mg kalijum tercbutoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U reakcionu smešu se doda 0.93 mL 1-bromo-2-metilpropana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša tri sata i 20 minuta i zatim, meša se na 50 do 60°C tri sata i 50 minuta. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i, u nju se onda doda 240 mg kalijum tercbutoksida i 310 μL 1-bromo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 50°C jedan sat i 40 minuta. Po dodavanju etil acetata i vode reakcionoj smeši, organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 495 mg 1-izobutil-5-nitro-1H-indazola u vidu narandžaste čvrste mase.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 142]
Smeša od 485 mg 1-izobutil-5-nitro-1H-indazola, 83 mg amonijum hlorida, 432 mg gvožđa u prahu, 35 mL etanola i 10 mL vode se greje na refluksu četiri sata i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira. Filterski kolač se ispere sa metanolom, ispirci i filtrat se spoje, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda voda i, čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 332 mg 1-izobutil-1H-indazol-5-amina u vidu bledo crvene čvrste materije.
MS (ESI, m/z): 190 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 143]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-5-nitro-1H-indazol od 5-nitro-1H-indazola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.22 (5H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 260 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 144]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-amin od 1-(cikloheksilmetil)-5-nitro-1H-indazola.
MS (ESI, m/z): 230 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 145]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-benzil-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridin od 5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridina.
MS (ESI, m/z): 254 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 146]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amin od 1-benzil-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.72 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15-7.32 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 224 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 147]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-izobutil-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridin od 5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridina.
MS (ESI, m/z): 220 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 148]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-izobutil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amin od 1-izobutil-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridina.
MS (ESI, m/z): 190 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 149]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridin od 5-nitro-1H-pirolo(2,3-b)piridina i (bromometil) cikloheksana.
MS (ESI, m/z): 260 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 150]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-(cikloheksilmetil)-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amin od 1-(cikloheksilmetil)-5-nitro-1H-pirolo(2,3-b) piridina.
MS (ESI, m/z): 230 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 151]
U rastvor od 200 mg 6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2,3-diona u 4 mL tetrahidrofurana, kap po kap se doda 2.2 mL rastvora 1:1 mol/L boran-tetrahidrofuran u uslovima hlađenja na ledu i atmosferi azota i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 30 minuta i zatim se meša na 50°C 15 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se, u vidu kapi, doda 1 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Posle dodavanja etil acetata i vode, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 172 mg 6-fluoro-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žuto-smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 11.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 179 (M-H)-.
[Referentni Primer 152]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-benzil-6-fluoro-5-nitro-1H-indol od 6-fluoro-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.49 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 7.9 Hz)
MS (ESI, m/z): 271 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 153]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-benzil-6-fluoro-1H-indol-5-amin od 1-benzil-6-fluoro-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 241 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 154]
U rastvor od 250 mg 4,6-difluoro-1H-indol-2,3-diona u 3 mL sumporne kiseline, kap po kap se doda 109 μL 60% azotne kiseline na -20°C i, dobijena smeša se meša 15 minuta. U reakcionu smešu se u vidu kapi doda voda, a zatim, etil acetat. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat) kako se dobija 180 mg 4,6-difluoro-5-nitro-1H-indol-2,3-diona u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.95 (1H, d, J = 10.6 Hz), 11.95 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 227 (M-H)-.
[Referentni Primer 155]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 151, dobija se 4,6-difluoro-5-nitro-1H-indol od 4,6-difluoro-5-nitro-1H-indol-2,3-diona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.74-6.78 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 12.08 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 197 (M-H)-.
[Referentni Primer 156]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-benzil-4,6-difluoro-5-nitro-lH-indol od 4,6-difluoro-5-nitro-1H-indola i benzil bromida.
MS (ESI, m/z): 291 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 157]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-benzil-4,6-difluoro-1H-indol-5-amin od 1-benzil-4,6-difluoro-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 259 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 158]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 3-izobutil-6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-on od 6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona i 1-bromo-2-metilpropana. MS (ESI, m/z): 253 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 159]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 6-amino-3-izobutil-1,3-benzotiazol-2(3H)-on od 3-izobutil-6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
[Referentni Primer 160]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 3-(cikloheksilmetil)-6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-on od 6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
MS (ESI, m/z): 293 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 161]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 6-amino-3-(cikloheksilmetil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-on od 3-(cikloheksilmetil)-6-nitro-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
MS (ESI, m/z): 263 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 162]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 154, dobija se 4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-dion od 4-metil-1H-indol-2,3-diona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.55 (1H, brs).
[Referentni Primer 163]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 151, dobija se 4-metil-5-nitro-1H-indol od 4-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (3H, s), 6.78-6.82 (1H.m), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.73 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 175 (M-H)-.
[Referentni Primer 164]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-benzil-4-metil-5-nitro-1H-indol od 4-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 267 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 165]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-benzil-4-metil-1H-indol-5-amin od 1-benzil-4-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 166]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 151, dobija se 6-metil-5-nitro-1H-indol od 6-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.50-7.54 (1H, m), 8.37 (1H, s), 11.59 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 175 (M-H)-.
[Referentni Primer 167]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 141, dobija se 1-benzil-6-metil-5-nitro-1H-indol od 6-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 267 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 168]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 142, dobija se 1-benzil-6-metil-1H-indol-5-amin od 1-benzil-6-metil-5-nitro-1H-indola.
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 169]
U rastvor od 1.0 g 7-bromo-5-nitro-1H-indola u 10 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.48 g kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U to se doda 0.43 mL etil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i pet minuta. U to se doda 0.046 g kalijum terc-butoksida i 0.066 mL etil jodida u uslovima hlađenja na ledu i, se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u uslovima hlađenja na ledu, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.52 g 7-bromo-1-etil-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 170]
Mešavina od 0.26 g 7-bromo-1-etil-5-nitro-1H-indola, 0.18 g fenilborne kiseline, 0.41 g trikalijum fosfata, 0.068 g bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 7.5 mL dioksana i 2 mL vode se greje na refluksu jedan sat i 10 minuta u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i, u filtrat se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-90:10) kako se dobija 0.24 g 1-etil-5-nitro-7-fenil-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.76 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.50-7.55 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 171]
U rastvor od 0.23 g 1-etil-5-nitro-7-fenil-1H-indola u 15 mL metanola, doda se 0.05 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 15 minuta u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 15 mL metanola i 0.05 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.12 g 1-etil-7-fenil-1H-indol-5-amina u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.36-7.48 (5H, m).
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 172]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 170, dobija se 1-etil-7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1H-indol od 7-bromo-1-etil-5-nitro-1H-indola i (E)-2-(3-metoksiprop-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 4.16 (2H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 15.4, 5.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 173]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 171, dobija se 1-etil-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-amin od 1-etil-7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75-1.86 (2H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 233 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 174]
Mešavina od 0.5 g 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola, 0.77 mL ((1E)-3-((tercbutil(dimetil)silil)oksi)prop-1-en-1-il)borne kiseline, 0.83 g trikalijum fosfata, 0.14 g bis(di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 15 mL dioksana i 4 mL vode se greje na refluksu jedan sat i 15 minuta u atmosferi azota. U to se dalje doda 0.1 mL ((1E)-3-((tercbutil(dimetil)silil)oksi)prop-1-en-1-il)borne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i, u filtrat se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 100:0-90:10). U ovako dobijeni ostatak se doda 15 mL metanola i 2 mL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 6.5 dodatkom 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida. Doda se etil acetat, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.45 g (2E)-3-(1-metil-5-nitro-1H-indol-7-il)prop-2-en-1-ola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.32 (1H, dt, J = 15.4, 4.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 175]
U rastvor od 0.15 g (2E)-3-(1-metil-5-nitro-1H-indol-7-il)prop-2-en-1-ola u 1.5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.039 g 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 30 minuta u atmosferi azota. U to se doda 0.11 mL etil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 35 minuta. U to se doda 0.053 mL etil jodida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. U sve to se dodaju led i voda u uslovima hlađenja na ledu i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 0.15 g 7-((1E)-3-etoksiprop-1-en-1-il)1-metil-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.05 (3H, s), 4.18 (2H, dd, J = 5.6, 1.7 Hz), 6.29 (1H, dt, J = 15.6, 5.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 176]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 171, dobija se 7-(3-etoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-amin od 7-((1E)-3-etoksiprop-1-en-1-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.36-3.53 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.45-4.50 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 233 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 177]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 170, dobija se 7-(cikloheks-1-en-1-il)-1-metil-5-nitro-1H-indol od 7-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indola i 2-(cikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.84 (4H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.73-5.78 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 178]
U smešu od 0.343 g 7-(cikloheks-1-en-1-il)-1-metil-5-nitro-1H-indola, 1.5 mL sirćetne kiseline i 15 mL metanola, doda se 0.17 g 10% paladijum hidroksida na ugljenu i, dobijena smeša se meša na 55°C sedam sati u atmosferi vodonika. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 1.5 mL sirćetne kiseline, 10 mL metanola i 0.17 g 10% paladijum hidroksida na ugljenu i, dobijena smeša se meša na 55°C tri sata u atmosferi vodonika. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 2.0 mL sirćetne kiseline, 10 mL metanola i 0.17 g 10% paladijum hidroksida na ugljenu i, dobijena smeša se meša na 55°C četiri sata i 15 minuta u atmosferi vodonika. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje i isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.046 g 7-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-amina u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.53 (5H, m), 1.71-1.91 (6H, m), 3.88 (3H, s), 4.34-4.44 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI, m/z): 229 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 179]
U rastvor od 0.30 g 7-bromo-5-nitro-1H-indola u 3 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.18 g kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U nju se doda 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. U sve ovo se doda 0.18 g kalijum tercbutoksida i 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 10 minuta. U to se doda 0.18 g kalijum terc-butoksida i 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 60°C jedan sat i 20 minuta. Dalje se u ovo doda 0.36 g kalijum terc-butoksida i 0.31 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 60°C dva sata. U to se onda doda 0.18 g kalijum terc-butoksida i 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 90°C jedan sat. U sve ovo se onda doda 0.18 g kalijum terc-butoksida i 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 90°C jedan sat. Dalje se doda 0.18 g kalijum tercbutoksida i 0.16 mL 1-jodo-2-metilpropana i, dobijena smeša se meša na 90°C jedan sat. Voda, etil acetat i 2 mol/L hlorovodonična kiselina se dodaju u reakcionu smešu u uslovima hlađenja na ledu, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.24 g 7-bromo-1-(2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14 (1H, sep, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 180]
Mešavina od 0.24 g 7-bromo-1-(2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola, 0.34 mL (E)-2-(3-metoksiprop-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana, 0.35 g trikalijum fosfata, 0.057 g bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 2 mL dioksana i 0.5 mL vode se greje na refluksu tri sata i 10 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.17 g 7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-1-(2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.94-2.06 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.15 (2H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 15.6, 5.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 181]
U rastvor od 0.17 g 7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-1-(2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola u 10 mL metanola, doda se 0.085 g 10% paladijuma ugljenu i, dobijena smeša se meša na 50°C tokom tri sata u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 0.14 g 7-(3-metoksipropil)-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-amina u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 2.77-2.85 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.37-3.42 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.40 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz). MS (ESI, m/z): 261 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 182]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 179, dobija se 7-bromo-1-(ciklopropilmetil)-5-nitro-1H-indol od 7-bromo-5-nitro-1H-indola i (bromometil)ciklopropana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.40-0.54 (4H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 183]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 180, dobija se 1-(ciklopropilmetil)-7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1H-indol od 7-bromo-1-(ciklopropilmetil)-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.35-0.41 (2H, m), 0.48-0.54 (2H, m), 1.18-1.28 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.16 (2H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 15.4, 5.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 184]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 181, dobija se 1-(ciklopropilmetil)-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-amin od 1-(ciklopropilmetil)-7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.25-0.32 (2H, m), 0.41-0.50 (2H, m), 1.09-1.18 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI, m/z): 259 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 185]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 179, dobija se 7-bromo-5-nitro-1-pentil-1H-indol od 7-bromo-5-nitro-1H-indola i 1-bromopentana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.89 (3H, m), 1.20-1.37 (4H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 4.53-4.61 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 186]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 180, dobija se 7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1-pentil-1H-indol od 7-bromo-5-nitro-1-pentil-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.88 (3H, m), 1.21-1.34 (4H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 3.36 (3H, s), 4.15 (2H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, dt, J = 15.6, 5.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 187]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 181, dobija se 7-(3-metoksipropil)-1-pentil-1H-indol-5-amin od 7-((1E)-3-metoksiprop-1-en-1-il)-5-nitro-1-pentil-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.16-1.33 (4H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.27’(3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 6.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.2 Hz).
MS (ESI, m/z): 275 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 188]
Mešavina od 5.9 mL trietilsilana, 3.0 g trihlorosirćetne kiseline i 10 mL toluena se meša na 75°C 35 minuta. Mešavina od 2.0 g 5-nitro-1H-indola, 1.4 mL cikloheksanona i 10 mL toluena se, kap po kap, doda u reakcionu smešu i, dobijena smeša se meša na 75°C četiri sata i 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se onda u nju dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat u uslovima hlađenja na ledu. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 0.87 g 3-cikloheksil-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.34 (1H, m), 1.38-1.54 (4H, m), 1.70-1.86 (3H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.56 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 243 (M-H)-.
[Referentni Pri
U rastvor od 0.91 g 3-cikloheksil-5-nitro-1H-indola u 4.6 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.50 g kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša dva minuta. U nju se doda 0.28 mL metil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. U sve to se doda 0.503 g kalijum tercbutoksida i 0.28 mL metil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 50 minuta. U ovu smešu se dalje doda 0.101 g kalijum terc-butoksida i 0.06 mL metil jodida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. U reakcionu smešu se doda voda i čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 0.93 g 3-cikloheksil-1-metil-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.32 (1H, m), 1.35-1.54 (4H, m), 1.69-1.85 (3H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.82 (3H, s), 7.35 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 190]
U rastvor od 0.93 g 3-cikloheksil-1-metil-5-nitro-1H-indola u 30 mL metanola, doda se 0.45 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata i 15 minuta u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.75 g 3-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-amina u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.29 (1H, m), 1.30-1.46 (4H, m), 1.67-1.83 (3H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI, m/z): 229 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 191]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 188, dobija se 3-ciklopentil-5-nitro-1H-indol od 5-nitro-1H-indola i ciklopentanona.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.83 (6H, m), 2.04-2.19 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.55 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 229 (M-H)-.
[Referentni Primer 192]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 189, dobija se 3-ciklopentil-1-metil-5-nitro-1H-indol od 3-ciklopentil-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.83 (6H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.81 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 193]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 190, dobija se 3-ciklopentil-1-metil-1H-indol-5-amin od 3-ciklopentil-1-metil-5-nitro-1H-indola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.79 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.85 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI, m/z): 215 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 194]
U rastvor od 2.0 g 5-nitro-1H-indola u 10 mL N,N-dimetilformamida, u uslovima ledenog hlađenja se doda 5.5 g kalijum terc-butoksida i, nastala smeša se meša u toku devet minuta. U nju se doda 6.6 mL (2-bromoetil)benzena i, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu smešu se doda 3 mL (2-bromoetil)benzena i, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U to se doda 2.8 g kalijum tercbutoksida i, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu se doda voda i etil acetat u uslovima ledenog hlađenja. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa 2 mol/L hlorovodonične kiselina, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 1.44 g 5-nitro-1-(2-feniletil)-1H-indola u vidu čvrste materije narandžaste boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14-7.27 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 195]
U rastvor od 1.44 g 5-nitro-1-(2-feniletil)-1H-indola u 15 mL tetrahidrofurana, doda se 0.3 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 10 minuta u atmosferi vodonika. U reakcionu smešu se doda 0.4 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na 45°C u toku jednog sata i 10 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-50:50) kako se dobija 1.14 g 1-(2-feniletil)-1H-indol-5-amina u vidu ulja smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.45 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15-7.29 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 196]
U rastvor od 1.0 g 7-bromo-5-nitro-1H-indola u 5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.56 g kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku četiri minuta. U nju se doda 0.62 mL 3-fluorobenzil bromida i, dobijena smeša se meša u toku 10 minuta. U reakcionu smešu se dodaju voda, etil acetat i heksan i, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 1.4 g 7-bromo-1-(3-fluorobenzil)-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.93 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 197]
Smeša od 1.4 g 7-bromo-1-(3-fluorobenzil)-5-nitro-1H-indola, 0.72 g metilborne kiseline, 1.7 g trikalijum fosfata, 0.28 g bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 14 mL dioksana i 3.5 mL vode, greje se na refluksu jedan sat i 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i u filtrat se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija 1.16 g 1-(3-fluorobenzil)-7-metil-5-nitro-1H-indola u vidu narandžastog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.65-6.76 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06-7.15 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 198]
Smeša od 0.92 g 1-(3-fluorobenzil)-7-metil-5-nitro-1H-indola, 0.12 g amonijum hlorida, 0.54 g praškastog gvožđa, 15 mL etanola i 4.5 mL vode, greje se na refluksu jedan sat i 40 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač se ispere sa etil acetatom. Filtrat i ispirci se spoje i doda se voda, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-50:50) kako se dobija 0.62 g 1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-amina u vidu narandžastog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.18-6.23 (2H, m), 6.51-6.61 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.28-7.37 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 255 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 199]
U rastvor od 1.0 g 7-bromo-5-nitro-1H-indola u 5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 0.51 g kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku pet minuta. U nju se doda 0.54 mL (bromometil)benzena i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata i 15 minuta. U reakcionu smešu se doda 0.093 g kalijum terc-butoksida i 0.098 mL (bromometil)benzena u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 25 minuta. U reakcionu smešu se doda voda i čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 1.4 g 1-benzil-7-bromo-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.91 (2H, s), 6.93-7.01 (3H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 200]
Smeša od 1.4 g 1-benzil-7-bromo-5-nitro-1H-indola, 0.50 g metilborne kiseline, 1.8 g trikalijum fosfata, 0.29 g bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 14 mL dioksana i 3.5 mL vode, mešana je na 100°C u toku jednog sata i 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.91 g 1-benzil-7-metil-5-nitro-1H-indola u vidu narandžastog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 5.74 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.20-7.36 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[Referentni Primer 201]
Smeša od 0.91 g 1-benzil-7-metil-5-nitro-1H-indola, 0.13 g amonijum hlorida, 0.57 g praškastog gvožđa, 7.5 mL etanola i 0.9 mL vode, greje se na refluksu tokom dva sata i 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 0.19 g praškastog gvožđa i, dobijena smeša se greje na refluksu u toku 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa etil acetatom i vodom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj odvoji, a vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.55 g 1-benzil-7-metil-1H-indol-5-amina u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.49 (2H, s), 6.16-6.20 (2H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
MS (ESI, m/z): 237 (M+H)<+>.
[Referentni Primer 202]
U rastvor od 20 g 5-nitro-1H-indola u 100 mL N,N-dimetilformamida, doda se 15.3 g kalijum tercbutoksida na 7°C, te se nastala smeša meša u toku 10 minuta. U nju se doda 16.9 mL 3-fluorobenzil bromida na 10°C, te se nastala smeša meša na sobnoj temperaturi u toku četiri sata. U reakcionu smešu se doda 400 mL vode u uslovima ledenog hlađenja i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i diizopropil etrom kako se dobija 32.3 g 1-(3-fluorobenzil)-5-nitro-1H-indola u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.56 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 3.2, 0.7 Hz), 7.01-7.14 (3H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Referentni Primer 203]
Mešavina od 32.2 g 1-(3-fluorobenzil)-5-nitro-1H-indola, 260 mL etanola, 30 mL vode, 4.11 g amonijum hlorida i 11.8 g praha gvožđa, grejana je na refluksu 30 minuta u atmosferi azota. U reakcionu smešu se doda 11.8 g praha gvožđa i, dobijena smeša se greje na refluksu u toku pet sati. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se dodaju etil acetat i voda, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa etil acetatom i vodom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar, etil acetat i cikloheksan se dodaju u dobijeni ostatak i čvrsta materija se odfiltrira, na koji način se dobija 20.1 g 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-amina u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.48 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.0, 0.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.20-7.28 (1H, m).
[Primer 1]
Smeša 1.0 g 1-benzil-5-bromo-1H-indola, 0.65 g metil 2-amino-5-hlorobenzoata, 39.2 mg paladijum acetata, 202 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 2.27 g cezijum karbonata i 10 mL toluena, greje se na refluksu četiri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, onda se etil acetat i voda dodaju u nju. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 380 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 2]
U rastvor od 0.38 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 0.39 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Voda se doda reakcionoj smeši i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispere sa vodom i sa cikloheksanom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 0:100), a u tako dobijeni ostatak se doda cikloheksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 0.24 g 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.51 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 377 (M+H)<+>, 375 (M-H)-.
[Primer 3]
Smeša od 0.3 g 1-benzil-6-bromo-1H-indola, 0.2 g metil 2-amino-5-hlorobenzoata, 7 mg paladijum acetata, 30.4 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.68 g cezijum karbonata i 5 mL toluena se greje na refluksu jedan sat u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se doda 7 mg paladijum acetata i, dobijena smeša se greje na refluksu tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su spojeni, isprani sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 100:0-90:10) kako se dobija 0.12 g metil 2-((1-benzil-1Hindol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.37 (7H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, s).
[Primer 4]
U rastvor od 0.11 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2.0 mL etanola i 2.0 mL tetrahidrofurana, doda se 0.11 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u toku jednog sata. U nju se doda 0.11 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 3 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-6-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.40 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16-7.37 (7H, m), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.58 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 377 (M+H)<+>, 375 (M-H)-.
[Primer 5]
Smeša od 0.2 g 1-benzil-4-bromo-1H-indola, 0.13 g metil 2-amino-5-hlorobenzoata, 7.9 mg paladijum acetata, 41 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.46 g cezijum karbonata i 3 mL toluena, greje se na temperaturi refluksa tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se dodaju u nju. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 0.16 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.60 (1H, s).
[Primer 6]
U rastvor od 0.15 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 154 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C dva sata i 10 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 3 mol/L hlorovodoničnom kiselinom.
Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 0.13 g 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06-7.36 (8H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.93 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 377 (M+H)<+>.
[Primer 7]
Smeša od 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline, 31 mg fenilborne kiseline, 45 mg natrijum karbonata, 4.5 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 1.2 mL etilene glikol dimetil etra i 0.3 mL vode, greje se na refluksu dva sata u atmosferi azota. U reakcionu smešu se doda 4.5 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) i, dobijena smeša se greje u atmosferi azota na refluksu u toku pet sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom koloni silika gela (heksan:etil acetat = 80:20), a u tako dobijeni ostatak se doda cikloheksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 50 mg 4-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-[1,1’-bifenil]-3-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.38 (10H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.06 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 419 (M+H)<+>, 417 (M-H)-.
[Primer 8]
Smeša od 0.3 g 1-benzil-4-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina, 0.19 g metil 2-amino-5-hlorobenzoata, 11.7 mg paladijum acetata, 60 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.68 g cezijum karbonata i 3 mL toluena se greje u atmosferi azota na refluksu u toku četiri sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-50:50) kako se dobija 0.33 g metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-4-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu bledo žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58-7.64 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.71 (1H, s).
[Primer 9]
U rastvor od 200 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-4-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 204 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. U reakcionu smešu se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija sakupi filtriranjem kako se dobija 0.14 g 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-4-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.47 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.55-7.66 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.9 Hz), 10.24 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 10]
Smeša od 0.2 g 1-benzil-5-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina, 0.13 g metil 2-amino-5-hlorobenzoata, 7.8 mg paladijum acetata, 40 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.45 g cezijum karbonata i 2 mL toluena se greje u atmosferi azota na refluksu u toku pet sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, na baznoj koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetatom = 100:0-80:20) i, u tako dobijeni ostatak se doda etanol pa se čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 35 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21-7.38 (6H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.21 (1H, s).
[Primer 11]
U rastvor od 35 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, na sobnoj temperaturi se doda 36 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. U to se doda 36 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, nastala smeša se meša na spoljašnjoj temperaturi od 40<O>C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju doda voda i, nastaloj mešavini se podesi pH na 3.0 pomoću 2 mol/L hlorovodonične kiseline. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 25 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.49 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.40 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.48 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-
[Primer 12]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, uz hlađenje na ledu se doda 41 mg kalijum terc-butoksida i, dobijena smeša se meša u toku 15 minuta. U reakcionu smešu se, uz hlađenje na ledu, doda 92 mg 1-bromo-3-(bromometil)benzena i, dobijena smeša se, uz hlađenje na ledu, meša u toku jednog sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj mešavini se podesi pH na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetatom = 90:10-80:20) kako se dobija 0.12 g metil 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.18-7.36 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.23 (1H, s).
[Primer 13]
U rastvor 0.12 g metil 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2 mL toluena, dodaju se 22.3 μL morfolina, 2.9 mg paladijum acetata, 14.8 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena i 166 mg cezijum karbonata i, dobijena mešavina se greje u atmosferi azota na refluksu u toku četiri sata. U reakcionu smešu se dodaju : 11.2 μL morfolina, 11.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 12.2 mg 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila i 83 mg cezijum karbonata i, dobijena mešavina se greje na refluksu tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetatom = 100:0-80:20) kako se dobija 10 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.06-3.13 (4H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61-6.70 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.11-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, s).
[Primer 14]
U rastvor od 10 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il) amino)benzoata u 0.5 mL etanola i 0.5 mL tetrahidrofurana, doda se 16.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. Voda se doda u reakcionu smešu i, dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 7.0 mg 5-hloro-2-((1-(3-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.02-3.10 (4H, m), 3.67-3.76 (4H, m), 5.34 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz)
MS (ESI/APCI, m/z): 460 (M-H)-.
[Primer 15]
U rastvor od 0.4 g metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 3 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 164 mg kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 10 minuta. Rastvor od 0.4 g (3-(bromometil)fenoksi)(terc-butil) dimetilsilana u 1 mL N,N-dimetilacetamida se doda u reakcionu smešu u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u uslovima ledenog hlađenja 35 minuta. Ledena voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 0.27 g metil 2-((1-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 3.87 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.53-6.57 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.23 (1H, s).
[Primer 16]
U rastvor od 25 mg metil 2-((1-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)benzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-hlorobenzoata u 0.5 mL tetrahidrofurana, doda se 48 μL 1.0 mol/L tetrabutilamonijum fluorid/tetrahidrofuranskog rastvora na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom kako se dobija 20 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.53-6.57 (1H, m), 6.68-6.78 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10-7.24 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.31 (1H, s).
[Primer 17]
U rastvor od 20 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata u 1.0 mL etanola, doda se 39 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C 15 minuta. U to se doda 39 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se doda voda, te se dobijenoj smeši pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i sa diizopropil etrom kako se dobija 10 mg 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.34 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.52-6.57 (1H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.38 (1H, s), 9.51 (1H, brs)
MS (ESI/APCI, m/z): 393 (M+H)<+>, 391 (M-H)-.
[Primer 18]
U rastvor od 100 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 85 mg kalijum karbonata i 48.4 mg 2-(hlorometil)piridin hidrohlorida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60 do 80°C jedan sat i zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100 do 110°C tri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su spojeni, uzastopno isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 90 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-(piridin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu bledo smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.53-8.58 (1H, m), 9.22 (1H, s).
[Primer 19]
U rastvor od 80 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-(piridin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il) amino)benzoata u 2.0 mL etanola i 0.5 mL tetrahidrofurana, doda se 64 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. U to se doda 64 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 45 do 50°C četiri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, voda se doda u nju, te se dobijenoj smeši pH podesi na 2.8 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 70 mg 5-hloro-2-((1-(3-(piridin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.12 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18-7.36 (3H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.48 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 484 (M+H)<+>, 482 (M-H)-.
[Primer 20]
Smeša od 179 mg 1-benzil-1H-indazol-5-amina, 200 mg metil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 36.6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 46.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.52 g cezijum karbonata i 2 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 110 do 120°C tri sata i 30 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 156 mg metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22-7.40 (7H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, s), 9.26 (1H, s).
[Primer 21]
U rastvor od 124 mg metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 1 mL etanola i 1 mL tetrahidrofurana, doda se 127 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi sedam sati. Voda se doda u reakcionu smešu i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i sa metil terc-butil etrom kako se dobija 85 mg 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.66 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21-7.38 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, s), 9.55 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 22]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se terc-butil 1-benzil-5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksilat od terc-butil 5-amino-1-benzil-1H-indol-2-karboksilata i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H, s), 3.87 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.17-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.27 (1H, s).
[Primer 23]
U rastvor od 0.51 g terc-butil 1-benzil-5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksilata u 2 mL metilen hlorida, doda se 2 mL trifluorosirćetne kiseline na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom, a etil acetat i cikloheksan se dodaju u dobijeni ostatak. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 0.39 g 1-benzil-5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.89 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.15-7.32 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.25 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 435 (M+H)<+>, 433 (M-H)-.
[Primer 24]
U rastvor od 60 mg 1-benzil-5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 2 mL tetrahidrofurana, doda se 21 μL trietilamina i 20 μL izobutil hloroformijata u uslovima ledenog hlađenja, pa se dobijena smeša meša 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 5.2 mg natrijum borohidrida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 10.4 mg natrijum borohidrida i nekoliko kapi vode u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 10.4 mg natrijum borohidrida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 30 minuta. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su spojeni, uzastopno isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 41 mg metil 2-((1-benzil-2-(hidroksimetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.49 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.19-7.39 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 25]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 6, dobija se 2-((1-benzil-2-(hidroksimetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-2-(hidroksimetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.60 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.48 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.19-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.49 (1H, s).
[Primer 26]
Smeša od 126 mg metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata, 157 mg 1-benzil-5-bromo-1H-pirolo(2,3-b)piridina, 25.1 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 31.7 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.36 g cezijum karbonata i 2 mL toluena se greje na refluksu u zatvorenoj epruveti pet sati u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 38 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu bledo smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.58 (2H, m), 0.82-0.90 (2H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.36 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.07 (1H, s).
[Primer 27]
U rastvor od 34 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 0.5 mL etanola i 0.5 mL tetrahidrofurana, doda se 34 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C četiri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, pa se u nju doda etil acetat. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Cikloheksan se doda u dobijeni ostatak. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 20 mg 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.58 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.36 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.33 (1H, s), 12.96 (1H, brs).
[Primer 28]
Smeša od 200 mg metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata, 175 mg 1-benzil-1H-indazol-5-amina, 35.9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 45.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.51 g cezijum karbonata i 2 mL toluena, greje se na refluksu u zatvorenoj epruveti dva sata i 30 minuta, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u nju. Organski rastvarač je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 230 mg metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu bledo smeđeg ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.64 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.94-7.06 (2H, m), 7.18-7.36 (7H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, s), 9.25 (1H, s).
[Primer 29]
U rastvor od 220 mg metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 1 mL etanola i 1 mL tetrahidrofurana, doda se 222 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C četiri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature i dodavanja vode u nju, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom i, u smešu se doda etil acetat. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i cikloheksan se dodaju u dobijeni ostatak i čvrsta materija se sakupi filtracijom. Metanol se doda u tako dobijeni čvrsti ostatak. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 80 mg 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.59 (2H, m), 0.81-0.91 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 5.65 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, s), 9.40 (1H, s), 12.97 (1H, brs).
[Primer 30]
U rastvor od 200 mg 5-bromo-2-hloronikotinske kiseline u 2 mL sirćetne kiseline, doda se 176 mg 1-fenil-1H-indol-5-amina i, dobijena smeša se meša u zatvorenoj epruveti u uslovima spoljašnje temperature od 140 do 150°C četiri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i cikloheksan. Nerastvorena materija se odfiltrira i, u filtrat se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 50:50-0:100), te se u tako dobijeni ostatak doda cikloheksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 15 mg 5-bromo-2-((1-fenil-1Hindol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.51-7.64 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.35 (1H, s).
[Primer 31]
Smeša od 19 mg metil 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoata, 15 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 6.2 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 7.8 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 44 mg cezijum karbonata i 2.5 mL toluena, meša se na 150°C 30 minuta u atmosferi azota, korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda doda etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 26 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)benzoata u vidu ulja bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.47-7.62 (4H, m), 8.08-8.13 (1H, m), 9.60 (1H, s).
[Primer 32]
U rastvor od 25 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)benzoata u 0.5 mL etanola i 0.5 mL tetrahidrofurana, doda se 24 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom dva sata. U reakcionu smešu se doda voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 20 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.37 (5H, m), 7.47-7.60 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.88 (1H, s).
[Primer 33]
Smeša od 1.45 g 1H-indol-5-amina, 2.8 g metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata, 123 mg paladijum acetata, 0.64 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 7.19 g cezijum karbonata i 25 mL toluena se greje na refluksu tokom pet sati u atmosferi azota. U reakcionu smešu se doda 504 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i, dobijena smeša se greje na refluksu dva sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa etil acetatom i vodom. Filtrat i ispirci se spoje, organski sloj odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 1.6 g of metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoat u vidu ulja bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.57 (2H, m), 0.80-0.89 (2H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.37-6.41 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.09 (1H, s), 11.11 (1H, s).
[Primer 34]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 2 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 40 mg kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 10 minuta. U reakcionu smešu se doda 97 mg 1-(bromometil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Etil acetat i voda se onda dodaju reakcionoj smeši i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-80:20) kako se dobija 110 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu bledo žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 8.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.79-6.87 (2H, m), 6.92-7.07 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18-7.31 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s).
[Primer 35]
U rastvor od 100 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 1 mL etanola i 1 mL tetrahidrofurana, doda se 81 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom dva sata. U reakcionu smešu se doda 162 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom tri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 90:10-50:50), a u tako dobijeni ostatak se dodaju cikloheksan i diizopropil etar i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 43 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.48-0.56 (2H, m), 0.79-0.88 (2H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82-7.03 (6H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[Primer 36]
Smeša od 105 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 21.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 27.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 308 mg cezijum karbonata i 2 mL toluena se meša u zatvorenoj epruveti, u uslovima spoljašnje temperature od 120 do 130°C tokom tri sata, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 126 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.66 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.07-7.14 (3H, m), 7.19-7.33 (5H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.83 (1H, s).
[Primer 37]
U rastvor od 120 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 120 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 60°C tokom dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda, dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom i, u to se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar, etil acetat i cikloheksan se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 70 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11-7.40 (7H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93-7.99 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>, 382 (M-H)-.
[Primer 38]
Smeša od 99 mg 1-fenil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 21.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 27.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 308 mg cezijum karbonata i 2 mL toluena, meša se u zatvorenoj epruveti u uslovima spoljašnje temperature od 120 do 130°C tokom tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 90:10-70:30) i, u tako dobijeni ostatak se doda cikloheksan, a čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 120 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.71 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49-7.63 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.93 (1H, s).
[Primer 39]
U suspenziju od 112 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 117 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom jednog sata i 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda doda voda, a dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 60 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.71 (2H, m), 0.87-0.97 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35-7.44 (1H, m), 7.49-7.63 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
[Primer 40]
Smeša od 100 mg 1-metil-3-fenil-1H-indol-6-amina, 95 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 20.6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 26 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.29 g cezijum karbonata i 2 mL butil acetata, greje se na refluksu tokom četiri sata, u atmosferi azota. U reakcionu smešu se doda 20.6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i 24 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenila i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 120 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.09 (1H, s).
[Primer 41]
U rastvor od 120 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 121 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 60°C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda doda voda, a dobijenoj smeši se pH podesi na 2.7 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Dobijena čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 95 mg 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 3.81 (3H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.63-7.69 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.38 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>, 382 (M-H)-.
[Primer 42]
Smeša 0.41 g 3-fenil-1H-indol-6-amina, 0.41 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 88.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 112 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 1.26 g cezijum karbonata i 4 mL butil acetata, se meša u zatvorenoj epruveti, u uslovima spoljašnje temperature od 110 do 130°C tokom dva sata, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, etil acetat i voda se onda dodaju u smešu. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 0.17 g butil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.85-1.05 (5H, m), 1.50 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.73-1.91 (3H, m), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15-8.28 (2H, m), 10.14 (1H, s).
[Primer 43]
U rastvor od 30 mg butil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 28 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se doda voda, a dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 20:80-0:100), a u tako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 7 mg 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.89-0.97 (2H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22-8.28 (2H, m), 10.56 (1H, brs), 11.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>, 368 (M-H)-.
[Primer 44] (Uporedni)
U rastvor od 82 mf butil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata u 2 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 8.5 mg 60% natrijum hidrida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 10 minuta. U reakcionu smešu se, kap po kap, doda 21 μl (bromometil)ciklo-propana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. U reakcionu smešu, se doda 8.5 mL 60% natrijum hidrida i 63 μL of (bromometil)ciklopropana kap po kap i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 30 do 50°C tokom dva sata. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, uzastopno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 53.3 mg ciklopropilmetil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-3-fenil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.48 (4H, m), 0.62-0.72 (6H, m), 0.89-1.00 (2H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38-7.47 (2H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.12 (1H, s).
[Primer 45]
U rastvor od 53 mg ciklopropilmetil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 44 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, onda se u nju doda voda, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.7 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 40 mg 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-3-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.61 (4H, m), 0.63-0.72 (2H, m), 0.88-0.99 (2H, m), 1.22-1.39 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.63-7.72 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)<+>.
[Primer 46]
Reakciona smeša od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 38.1 mg 4-bromohlorobenzena, 1.9 mg paladijum acetata, 9.6 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 108 mg cezijum karbonata i 0.58 mL toluena, greje se na refluksu tokom tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 49 mg metil 5-hloro-2-((1-(4-hlorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40-7.56 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.37 (1H, brs).
[Primer 47]
U rastvor od 40.5 mg metil 5-hloro-2-((1-(4-hlorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.5 mL etanola, doda se 78.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda i 3 mol/L hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 35.5 mg 5-hloro-2-((1-(4-hlorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.66 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 395 (M-H)-.
[Primer 48]
Reakciona smeša od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 19.4 μL 3-bromopiridina, 1.6 mg bakar(I) jodida, 70.5 mg trikalijum fosfata, 5.2 μL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 0.58 mL toluena, meša se na 100°C tokom dva sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, voda i etil acetat se dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 16 mg metil 5-hloro-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il) amino)benzoata u vidu ulja.
[Primer 49]
U rastvor od 16 mg metil 5-hloro-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.2 mL etanola, doda se 16.9 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda doda voda i 3 mol/L hlorovodonična kiselina i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 14.9 mg 5-hloro-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.30-7.39 (1H, m), 7.53-7.67 (3H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50-9.76 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 362 (M-H)-.
[Primer 50]
U rastvor od 50 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u 0.5 mL tetrahidrofurana,doda se 50.4 mg 1,1’-karbonildiimidazola u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 46.6 μL 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ena i 29.6 mg metansulfonamida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (hloroform:metanol) kako se dobija 14.3 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hloro-N-(metilsulfonil)benzamida u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 3.3 Hz), 10.85 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)<+>, 452 (M-H)-.
[Primer 51]
Mešavina od 46.2 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 26.8 mg 2-fluorofenil(metil)sulfona, 100 mg cezijum karbonata i 0.5 mL N,N-dimetilacetamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C 2.5 sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi se da stoji preko noći. Reakciona smeša se meša na 80°C dva sata, a zatim se doda voda, 2 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) kako se dobija 4.9 mg 5-hloro-2-((1-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.78-7.95 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)<+>, 439 (M-H)-.
[Primer 52] (Uporedni)
Mešavina od 0.500 g etil 2-amino-5-hidroksibenzoata, 0.856 g 1-benzil-5-bromo-1H-indola, 0.137 g paladijum acetata, 0.174 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 1.95 g cezijum karbonata i 5.0 mL toluena se greje na refluksu tokom jednog sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju.
Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 84 mg etil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hidroksibenzoata u vidu ulja.
[Primer 53]
U rastvor od 44.3 mg etil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hidroksibenzoata u 0.5 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 14.3 mg kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu. Posle mešanja ovako dobijene smeše tokom 10 minuta u uslovima hlađenja na ledu, u nju se doda 22.1 mg 2-fluorofenil(metil)sulfona i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C četiri časa. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi da stoji preko noći, pa se onda u nju doda 74.9 mg cezijum karbonata i, dobijena smeša se meša na 80°C tokom 1.5 sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (hloroform: metanol). Dobijena čvrsta materija se prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform:metanol) kako se dobija 8.4 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(2-(metilsulfonil)fenoksi)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90-7.06 (3H, m), 7.15-7.37 (7H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 9.49 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 513 (M+H)<+>, 511 (M-H)-.
[Primer 54]
Mešavina od 0.226 g terc-butil 2-amino-5-hlorobenzoata, 0.300 g 5-bromo-2-fenilizoindolin-1,3-diona, 54.6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 68.9 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.648 g cezijum karbonata i 2.3 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku tri sata, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi da stoji tokom 64.5 sata i, dodaju joj se voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat). Dobijena čvrsta materija je isprana sa metanolom kako se dobija 0.199 g terc-butil 5-hloro-2-((1,3-diokso-2-fenilizoindolin-5-il)amino)benzoata u vidu čvrste materije žute boje.
[Primer 55]
U 0.100 g terc-butil 5-hloro-2-((1,3-diokso-2-fenilizoindolin-5-il)amino)benzoata, doda se 0.5 mL trifluorosirćetne kiseline na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C 10 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, trifluorosirćetna kiselina se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat se doda u dobijeni ostatak i, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 45 mg 5-hloro-2-((1,3-diokso-2-fenilizoindolin-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.39-7.47 (3H, m), 7.48-7.65 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)<+>, 391 (M-H)-.
[Primer 56]
Mešavina od 0.100 g metil 2-amino-5-cikloheksilbenzoata, 0.123 g 1-benzil-5-bromo-1H-indola, 19.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 24.8 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.280 g cezijum karbonata i 1.0 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°C tokom dva sat, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava prvo hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) pa preparativnom tankoslojnom hromatografijom (heksan: etil acetat) kako se dobija 3.5 mg metil 2-((1-benail-1H-indol-5-il)amino)-5-cikloheksilbenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-2.11 (10H, m), 2.28-2.60 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.43-6.66 (1H, m), 6.88-7.67 (11H, m), 7.70-7.95 (1H, m), 9.23 (1H, s).
[Primer 57]
U rastvor od 3.5 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-cikloheksilbenzoata u 0.5 mL etanola, doda se 0.1 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se 2 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) kako se dobija 3 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-cikloheksilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13-1.44 (5H, m), 1.61-1.86 (5H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.08-7.47 (8H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI/APCI, m/z): 425 (M+H)<+>, 423 (M-H)-.
[Primer 58]
Mešavina od 40 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 14.7 mL jodobenzena, 12 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 25 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila, 55.6 mg trikalijum fosfata i 0.4 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°C tokom 16 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 18.1 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.72 (2H, m), 0.79-1.02 (2H, m), 1.75-1.89 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.58-6.73 (1H, m), 6.94-7.18 (3H, m), 7.30-7.44 (2H, m), 7.46-7.65 (6H, m), 7.66-7.76 (1H, m), 9.25 (1H, s).
[Primer 59]
U rastvor od 18.1 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.18 mL etanola, doda se 37.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju voda i 2 mol/L hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i rekristališe se iz etanola kako se dobija 5.4 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije zelene boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.61 (2H, m), 0.79-0.92 (2H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-7.13 (3H, m), 7.33-7.73 (9H, m), 9.41 (1H, brs), 12.92 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)<+>, 367 (M-H)-.
[Primer 60]
Mešavina od 50 mg 3-benzil-6-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona, 37.3 mg terc-butil 2-amino-5-hlorobenzoata, 7.5 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 9.5 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 107 mg cezijum karbonata i 0.3 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 2.5 sata, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi da stoji preko noći, pa se onda u nju dodaju voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 47.5 mg terc-butil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (9H, s), 5.00 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.28-7.41 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.45 (1H, s).
[Primer 61]
U rastvor od 20 mg terc-butil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u 0.2 mL dihlorometana, doda se 0.1 mL trifluorosirćetne kiseline u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku tri sata i 20 minuta. Trifluorosirćetna kiselina se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se ispere sa etil acetatom kako se dobija 8.9 mg 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.05 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.46 (7H, m), 7.80 (1H, s), 9.50 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 395 (M+H)<+>, 393 (M-H)-.
[Primer 62]
U rastvor od 31.3 mg metil 2-((3-amino-4-(benzilamino)fenil)amino)-5-hlorobenzoata u 0.6 mL tetrahidrofurana, doda se 19.9 mg 1,1’-karbonildiimidazola na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 10 minuta. U to se doda 19.9 mg 1,1’-karbonildiimidazola i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 55 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 22.3 mg metil 2-((1-benzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.78-6.98 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.23-7.39 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.29 (1H, s).
[Primer 63]
U rastvor od 3.0 mg metil 2-((1-benzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 0.1 mL etanola, doda se 50 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, onda se u nju doda voda i 2 mol/L hlorovodonična kiselina i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 2.0 mg 2-((1-benzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.00 (2H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.39 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.44 (1H, brs), 11.01 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 394 (M+H)<+>, 392 (M-H)-.
[Primer 64]
U rastvor od 18 mg metil 2-((1-benzil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 0.4 mL tetrahidrofurana, doda se 5.5 μL jodometana i 12.2 mg kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 40°C 30 minuta. U nju se doda 5.5 μL jodometana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C 15 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom kako se dobija 19 mg metil 2-((1-benzil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
[Primer 65]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 2-((1-benzil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d)imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.22-7.41 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.51 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 406 (M-H)-.
[Primer 66]
Mešavina od 50 mg 6-amino-3-benzilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 56.4 mg terc-butil 2-bromo-5-hlorobenzoata, 10.1 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 12.7 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 143 mg cezijum karbonata i 1.0 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom jednog sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) kako se dobija 83.2 mg terc-butil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
[Primer 67]
U 83.2 mg terc-butil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata, doda se 0.2 mL trifluorosirćetne kiselina na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, trifluorosirćetna kiselina oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat se doda u dobijenu čvrstu materiju i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 15.2 mg 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.19 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.42 (8H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.54 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 409 (M-H)-.
[Primer 68]
Mešavina od 21.7 mg 1-benzil-6-bromohinoksalin-2(1H)-ona, 30 mg terc-butil 2-amino-5-hlorobenzoata, 4.4 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 5.5 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 61.9 mg cezijum karbonata i 0.3 mL toluena se greje na refluksu 30 minuta u atmosferi azota i, u to se doda 4.4 mg tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0) i 5.5 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena i, dobijena smeša se greje na refluksu 30 minuta. Dalje se doda 4.4 mg tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0) i 5.5 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena i, dobijena smeša se greje na refluksu 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 6.4 mg terc-butil 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (9H, s), 5.49 (2H, s), 7.07-7.41 (9H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.41 (1H, s), 9.61 (1H, s).
[Primer 69] (Uporedni)
U 6.3 mg terc-butil 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata, doda se 0.2 mL trifluorosirćetne kiseline na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Trifluorosirćetna kiselina se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava prvo hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) pa preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform:metanol) kako se dobija 1.3 mg 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)-5-hlorobenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.49 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.42 (6H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 404 (M-H)-.
[Primer 70]
Mešavina od 260 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 0.3 g metil 3-bromo-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilata, 54 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 68 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.76 g cezijum karbonata i, 3 mL toluena, meša se na 150°C u toku 50 minuta u atmosferi azota, korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj je odvojen, sekvencijalno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-50:50), a u dobijeni ostatak se doda heksan, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 80 mg metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.99 (4H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, s), 9.71 (1H, s).
[Primer 71]
U rastvor od 0.15 g metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilata u 1.0 mL etanola i 1.0 mL tetrahidrofurana, doda se 0.15 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se zagreje u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C. U reakcionu smešu se doda 5.0 mL etanola i 5.0 mL vode i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, u nju se doda voda i dobijenoj smeši pH podesi na 2.8 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije hloroform:metanol = 100:0-90:10), a u dobijeni ostatak se doda diizopropil etar i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 80 mg 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije narandžaste boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.96 (4H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, s), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 72]
Mešavina od 50 mg 6-amino-3-benzilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 50 mg metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata, 8.9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 128 mg cezijum karbonata i 0.5 mL toluena, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 80°C dva časa. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 12.2 mg metil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.66 (2H, m), 0.81-0.95 (2H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.14 (3H, m), 7.23-7.45 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 73]
U rastvor od 12.2 mg metil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 0.12 mL etanola, doda se 11.3 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom jednog sata i meša se na 70°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, voda, 1 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform:metanol) kako se dobija 3.3 mg 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.51-0.59 (2H, m), 0.82-0.91 (2H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.19-7.41 (6H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 9.42 (1H, brs), 13.04 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 415 (M-H)-.
[Primer 74]
Mešavina od 41.5 mg 6-amino-3-benzilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 50.2 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 8.9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 128 mg cezijum karbonata i 0.5 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se voda i etil acetat dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 23.4 mg metil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.90-0.99 (2H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.19-7.38 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.97 (1H, s).
[Primer 75]
U rastvor od 23.4 mg metil 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 0.23 mL etanola, doda se 21.6 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C u toku jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, voda, 1 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se ispere sa metanolom kako se dobija 4.8 mg 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.24-7.40 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.22 (1H, s), 13.57 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 76]
U rastvor od metil 2-((3-amino-4-(fenilamino)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata, dobijenog u Referentnom Primeru 29 u 1.7 mL N,N-dimetilformamida, doda se 137 mg 1,1’-karbonildiimidazola na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 82.3 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.61 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 3.85 (3H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.91-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.37-7.48 (1H, m), 7.51-7.65 (5H, m), 9.06 (1H, s), 11.14 (1H, s).
[Primer 77]
U rastvor od 10 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata u 0.2 mL N,N-dimetilformamida, dodaju se 7.8 μL jodometana i 16.4 mg cezijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (heksan:etil acetat) kako se dobija 11.3 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-metil-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.67 (2H, m), 0.81-0.98 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.89-6.99 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.46-7.60 (4H, m), 7.71 (1H, s), 9.27 (1H, s).
[Primer 78]
U rastvor od 11.3 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-metil-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata u 0.2 mL etanola, doda se 21.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 13 časova i 10 minuta i meša se na 50°C u toku 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju voda i 2 mol/L hlorovodonična kiselina. Dobijena čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 10.3 mg 5-ciklopropil-2-((3-metil-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.61 (2H, m), 0.81-0.92 (2H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 3.39 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.98-7.14 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39-7.50 (1H, m), 7.51-7.66 (5H, m), 9.44 (1H, brs), 12.99 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 400 (M+H)<+>, 398 (M-H)-.
[Primer 79]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 77, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoat od metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.67 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.01-7.12 (4H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.71 (1H, s), 9.31 (1H, s).
[Primer 80]
U rastvor od 11.3 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata u 0.2 mL etanola, doda se 18.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 časova. Voda i 2 mol/L hlorovodonična kiselina se dodaju u reakcionu smešu i čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 9.0 mg 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53-0.61 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 4.88 (2H, q, J = 9.5 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.34-7.53 (2H, m), 7.55-7.65 (5H, m), 9.51 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 468 (M+H)<+>, 466 (M-H)-.
[Primer 81]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 77, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoat od metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata i (bromometil) ciklopropana.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.42-0.50 (2H, m), 0.54-0.66 (4H, m), 0.83-0.95 (2H, m), 1.20-1.33 (1H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.99-7.10 (4H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49-7.61 (4H, m), 7.71 (1H, s), 9.28 (1H, s).
[Primer 82]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(ciklopropilmetil)-2-okso-1-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.61 (6H, m), 0.82-0.93 (2H, m), 1.18-1.32 (1H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.99-7.14 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.52-7.65 (5H, m), 9.42 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 440 (M+H)<+>, 438 (M-H)-.
[Primer 83]
U rastvor od 80 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata u 0.8 mL N,N-dimetilformamida, doda se 30 mg kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u zatvorenoj epruveti 10 minuta. U reakcionu smešu se doda 21 μL 1,1,1-trifluoro-2-jodoetana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50°C u toku jednog sata i 55 minuta. U reakcionu smešu se doda 21 μL 1,1,1-trifluoro-2-jodoetana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom tri sata i 50 minuta. U reakcionu smešu se doda 21 μL 1,1,1-trifluoro-2-jodoetana i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°C u toku tri sata. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu, pa se dobijenoj smeši pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni kako se dobija 30 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 8.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.78-6.86 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, s).
[Primer 84]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.73 (2H, q, J = 9.0 Hz), 5.40 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84-7.02 (5H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 473 (M-H)-.
[Primer 85]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoat od (5-amino-1-benzil-1H-indol-3-il)(fenil)metanona i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.23-7.86 (13H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.30 (1H, s), 9.31 (1H, s).
[Primer 86]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.56 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24-7.41 (6H, m), 7.52-7.66 (4H, m), 7.77-7.86 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, s), 9.63 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 479 (M-H)-.
[Primer 87]
U rastvor od 30 mg metil 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 0.6 mL tetrahidrofurana, doda se 0.2 mL 1 mol/L rastvora borantetrahidrofuranskog kompleksa u tetrahidrofuranu na 0°C, pa se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi pet sati i 50 minuta. U reakcionu smešu se doda 0.2 mL 1 mol/L rastvora borantetrahidrofuranskog kompleksa u tetrahidrofuranu i, dobijena smeša se meša u toku tri sata i 30 minuta i zatim, ostavi da stoji tri dana. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni kako se dobija 22 mg metil 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.82-7.37 (16H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, s).
[Primer 88]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.11-7.38 (13H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.48 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 465 (M-H)-.
[Primer 89]
Mešavina od 216 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 200 mg metil 2,5-dihloronikotinata, 89 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 112 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.63 g cezijum karbonata i 3 mL toluena, greje se na refluksu tokom tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 45 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinata u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.55 (8H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 90]
U rastvor od 45 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinata u 1.0 mL etanola, doda se 46 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i 2.0 mL tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 60°C tokom dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, te se u nju doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i isprana sa vodom i diizopropil etrom kako se dobija 30 mg 2-((1-benzil-1Hindol-5-il)amino)-5-hloronikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.41 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.35 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.20 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 91]
Mešavina od 100 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 127 mg kalijum (3-piridin)ciklični-triolborata, 18 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II) i 2.0 mL toluena se meša u zatvorenoj epruveti u uslovima spoljašnje temperature od 110°C sedam sati u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni kako se dobija 23 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(piridin-3-il)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.99-7.08 (2H, m), 7.20-7.60 (9H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.94-8.02 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46-8.52 (1H, m), 8.77-8.83 (1H, m), 9.37 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)<+>.
[Primer 92]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(piridin-3-il)benzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(piridin-3-il)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.39-7.53 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.95-8.02 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.78-8.83 (1H, s), 9.63 (1H, s), 13.15 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 93]
Mešavina od 245 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 0.28 g metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata, 50 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 64 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.72 g cezijum karbonata i 3 mL toluena, greje se na refluksu u zatvorenoj epruveti tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, a onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-80:20) kako se dobija 0.3 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.92-7.07 (3H, m), 7.10-7.17 (3H, m), 7.21-7.36 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s).
[Primer 94]
U rastvor od 0.3 g metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 2.0 mL etanola i 2.0 mL tetrahidrofurana, doda se 0.3 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 50 do 60°C tokom dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda vaoda, a dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, te se u sve to doda etil acetat. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar was added to the obtained residue, čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 0.18 g 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.56 (2H, m), 0.79-0.89 (2H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19-7.36 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.33 (1H, brs), 12.86 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)<+>.
[Primer 95]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 2 mL N,N-dimetilacetamida, u uslovima ledenog hlađenja se doda 42 mg kalijum terc-butoksida i, dobijena smeša se meša pet minuta. U reakcionu smešu se doda 36 μL (bromometil)ciklopropana u uslovima ledenog hlađenja i dobijena smeša se meša na istoj temperaturi 45 minuta, a zatim se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 20 minuta. U reakcionu smešu se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat =100:0-50:50) kako se dobija 80 mg metil 5-hloro-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.40 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m)1.23-1.32 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, s).
[Primer 96]
U rastvor od 79 mg metil 5-hloro-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.8 mL etanola i 0.4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 90 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša greje na refluksu 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju 6 mol/L hlorovodonična kiselina i voda, a čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 62 mg 5-hloro-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.42 (2H, m), 0.63-0.69 (2H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.23 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 341 (M+H)<+>, 339 (M-H)-.
[Primer 97]
U rastvor od 90 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 3 mL 1,2-dihloroetana, doda se 52 mg ciklopropilborne kiseline, 64 mg natrijum karbonata, 24 μL piridina i 60 mg bakar(II) acetata i, dobijena smeša se greje na refluksu tri sata i 10 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći i zatim se greje na refluksu u toku osam sati i 10 minuta. U to se doda 52 mg ciklopropilborne kiseline, 64 mg natrijum karbonata, 24 μL piridina i 60 mg bakar(II) acetata i, dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat i 15 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda etil acetat i vodeni rastvor amonijum hlorida i nerastvorena materija se odfiltrira. U filtrat se dodaju voda i etil acetat, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije hloroform:metanol =100:0-80:20) kako se dobija 55 mg metil 5-hloro-2-((1-(ciklopropil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.08 (4H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, s).
[Primer 98]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-hloro-2-((1-(ciklopropil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(ciklopropil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.11 (4H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.24 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 327 (M+H)<+>, 325 (M-H)-.
[Primer 99]
Mešavina od 34 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 27 mg 3-jodo-6-metilpiridazina, 2 mg bakar(I) jodida, 70 mg trikalijum fosfata, 4 μL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 3 mL toluena se meša na 135 do 145°C 30 minuta u atmosferi azota, korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći, pa se onda u nju dodaju 2 mg bakar jodida i 4 mL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i, dobijena smeša se meša na 160°C 30 minuta u atmosferi azota, korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim filtrira kroz membranski filter i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70) kako se dobija 27 mg metil 5-hloro-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)<+>.
[Primer 100]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-hloro-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.67 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.66 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)<+>, 377 (M-H)-.
[Primer 101]
Mešavina od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 92 mg 3-jodo-6-metilpiridazina, 6 mg bakar(I) jodida, 210 mg trikalijum fosfata, 13 μL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 3 mL toluena se greje na refluksu tokom šest sati i 45 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i zatim se greje na refluksu 12 sati i 20 minuta. Reakciona smeša se filtrira kroz membranski filter i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 112 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 102]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-(6-metilpiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.54-0.59 (2H, m), 0.83-0.90 (2H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 2.67 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.47 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 103]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 1 mL N,N-dimetilformamida, doda se 40 mg kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U nju se onda doda 35 μL 1-(bromometil)ciklopropana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se zagreje do sobne temperature i meša se 30 minuta. U reakcionu smešu se doda voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70) kako se dobija 135 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 361 (M+H)<+>
[Primer 104]
Mešavina od 135 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata, 0.5 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL etanola i 2 mL tetrahidrofurana se greje na refluksu tri sata. Nakon hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se dodaju 6 mol/L hlorovodonična kiselina i voda i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol, a čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 60 mg 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.41 (2H, m), 0.49-0.56 (4H, m), 0.81-0.88 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.38 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 347 (M+H)<+>, 345 (M-H)-.
[Primer 105]
U rastvor od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 2 mL toluena, dodaju se 37 mg 4-jodobenzonitrila, 7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 8 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila i 68 mg trikalijum fosfata i dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat i 20 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i, u nju se doda 14 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i 16 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom osam sati i 10 minuta u atmosferi azota. U reakcionu smešu se doda 37 mg 4-jodobenzonitrila i dobijena smeša se greje na refluksu dva sata i 30 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći, te se u nju doda 14 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i 16 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila i dobijena smeša se greje na refluksu u toku devet sati i 50 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i zatim filtrirana kroz membranski filter, a rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50). Heksan i metanol se dodaju u dobijeni ostatak i čvrsta materija sakupi filtracijom, kako se dobija 20 mg metil 2-((1-(4-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>.
[Primer 106]
Mešavina 20 mg metil 2-((1-(4-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 150 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i 2 mL etanola se greje na refluksu tokom jednog sata i 45 minuta. U reakcionu smešu se dodaju 6 mol/L hlorovodonična kiselina i voda. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom, kako se dobija 6.2 mg 2-((1-(4-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline i 2.3 mg 2-((1-(4-karbamoilfenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline.
[Primer 106-1]
2-((1-(4-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeva kiselina
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.51-0.62 (2H, m), 0.95-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.02-7.14 (3H, m), 7.51-7.90 (6H, m), 8.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.47 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)<+>, 392 (M-H)-.
[Primer 106-2]
2-((1-(4-karbamoilfenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeva kiselina
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.54-0.59 (2H, m), 0.84-0.90 (2H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63-7.77 (5H, m), 8.07-8.11 (3H, m), 9.44 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>, 410 (M-H)-.
[Primer 107]
Mešavina 138 mg metil 2-((4-benzilamino-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 139 mg litijum hidroksid monohidrata, 2 mL tetrahidrofurana, 2 mL metanola i 0.5 mL vode, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 55°C dva sata i 15 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i onda ukoncentrisana i, u dobijeni ostatak se doda 5 mL trifluorosirćetne kiseline i molekularna sita 4A i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 40 minuta. U reakcionu smešu se dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran uzastopno sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-0:100). U tako dobijeni ostatak se doda metanol i čvrsta materija sakupi filtracijom kako se dobija 20 mg 2-((1-benzil-2-oksoindolin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>, 397 (M-H)-.
[Primer 108]
Mešavina 65 mg metil 2-((3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-((ciklopropilmetil)amino) fenil)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 61 mg litijum hidroksid monohidrata, 2 mL tetrahidrofurana, 2 mL metanola i 1 mL vode, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 55°C tri sata i 30 minuta. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i u dobijeni ostatak se doda 3 mL trifluorosirćetne kiseline i molekularna sita 4A i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 10 minuta. U reakcionu smešu se dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran uzastopno sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-0:100). U tako dobijeni ostatak se doda metanol i čvrsta materija sakupi filtracijom kako se dobija 5 mg 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije narandžaste boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.31-0.36 (2H, m), 0.43-0.50 (2H, m), 0.52-0.58 (2H, m), 0.82-0.90 (2H, m), 1.08-1.20 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.18-3.66 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.17 (4H, m), 7.61 (1H, s), 9.31 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 363 (M+H)<+>, 361 (M-H)-.
[Primer 109]
Mešavina od 100 mg 2-(terc-butil)-1H-indol-5-amina, 142 mg metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata, 24 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 31 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 346 mg cezijum karbonata i 2 mL toluena se greje na refluksu 15 časova i 30 minuta u atmosferi azota. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 178 mg metil 2-((2-(tercbutil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 363 (M+H)<+>.
[Primer 110]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeva kiselina od metil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.56 (2H, m), 0.81-0.87 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.78-1.87 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (1H, brs), 10.90 (1H, s), 12.82 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 349 (M+H)<+>, 347 (M-H)-.
[Primer 111]
Smeša od 100 mg 5-bromo-1-izopropil-1H-indola, 84 mg metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata, 19 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 20 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila, 178 mg trikalijum fosfata i 2 mL toluena, greje se na refluksu 15 sati i 30 minuta u atmosferi azota. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 16 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 349 (M+H)<+>.
[Primer 112]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.56 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.46 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.73 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, brs), 12.86 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 335 (M+H)<+>, 333 (M-H)-.
[Primer 113]
Smeša od 80 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-jodo-5-izopropilbenzoata, 15 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 19 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 214 mg cezijum karbonata i 2 mL toluena se greje na refluksu tri sata i 10 minuta u atmosferi azota. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 122 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilbenzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 114]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilbenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilbenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.73 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 5.37 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.35 (7H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.50 (1H, s). MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 115]
Smeša od 97 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-(trifluorometil) nikotinata, 19 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 24 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 272 mg cezijum karbonata i 1 mL butil acetata se greje na refluksu 2 sata i 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50). Voda i metanol se dodaju tako dobijenom ostatku i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 91 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18-7.34 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.20 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)<+>.
[Primer 116]
Smeša od 91 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)nikotinata, 85 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i 2 mL metanola se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C dva sata i 15 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim joj se pH podesi na 3 dodavanjem 71 μL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i vode i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Voda i metanol se dodaju u ostatak i čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18-7.34 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.55 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>, 410 (M-H)-.
[Primer 117]
Smeša od 3.96 g terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilata, 3.50 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 0.76 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 0.95 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 13.5 g cezijum karbonata i 50 mL butil acetata, greje se na temperaturi refluksa dva sata u atmosferi azota i, zatim se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se greje pod refluksom tokm pet sati i 55 minuta i, u nju se onda doda 100 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata i, dobijena smeša se greje pod refluksom četiri sata i 5 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70) kako se dobija 4.35 g terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>.
[Primer 118]
Rastvor od 4.35 g terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata u 15 mL N,N-dimetilacetamida se meša na 150°C šest sati. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20). Heksan i etil acetat se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 2.59 g metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije bledo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.82 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 308 (M+H)<+>.
[Primer 119]
U rastvor od 150 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1.5 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 60 mg kalijum terc-butoksida i 33 μL jodometana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša tri sata i 15 minuta i zatim, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 40°C tokom jednog sata i 50 minuta. 27 mg kalijum terc-butoksida i 15 μL jodometana se dodaju u to i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C tri sata i 10 minuta, pa se u nju onda doda 2 mL vode i, dobijena smeša se meša na istoj temperaturi 45 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći, onda se u nju doda 195 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat i 5 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i metanolom kako se dobija 28 mg 5-ciklopropil-2-((1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1H, s), 13.41 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 308 (M+H)<+>, 306 (M-H)-.
[Primer 120]
U rastvor od 150 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 60 mg kalijum terc-butoksida i 43 μL jodoetana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša tri sata i 15 minuta i zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C jedan sat i 50 minuta. 27 mg kalijum terc-butoksida i 18 μL jodoetana se dodaju u nju i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40°C tri sata i 10 minuta i, onda se u nju doda 2 mL vode te se dobijena smeša meša na istoj temperaturi 45 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći, pa se u nju onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 115 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 121]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s), 13.41 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>, 320 (M-H)-.
[Primer 122]
Smeša od 91 mg 1-izopropil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 22 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 27 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 308 mg cezijum karbonata i 1 mL butil acetata, greje se na refluksu tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim ostavljena da stoji preko noći, u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 150 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu smeđeg ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.45 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.88-1.93 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.83 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 123]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.45 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 4.71 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 124]
Smeša od 118 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-metilnikotinata, 25 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 31 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 352 mg cezijum karbonata i 5 mL toluena, greje se na refluksu pet sati i 30 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30). Voda i metanol se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 60 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metilnikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14-7.39 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)<+>.
[Primer 125]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13-7.34 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.10-8.15 (2H, m), 10.19 (1H, s). MS (ESI, m/z): 358 (M+H)<+>, 356 (M-H)-.
[Primer 126]
U rastvor od 120 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 120 mg kalijum terc-butoksida, 85 μL 1-bromo-2-metilpropana i molekularna sita 4A u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša dva sata i 15 minuta. U reakcionu smešu se doda 53 mg kalijum terc-butoksida i 85 μL 1-bromo-2-metilpropana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša jedan sat i 25 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i, onda se u nju doda 53 mg kalijum tercbutoksida i 85 μL 1-bromo-2-metilpropana uz hlađenje vodom, te se dobijena smeša meša dva sata i 20 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 3 dodatkom 260 μL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, te se potom dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-0:100) kako se dobija 67 mg 2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.89-0.94 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.11 (1H, s), 13.39 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>, 348 (M-H)-.
[Primer 127]
Smeša od 100 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 103 mg metil 2-hloro-5-ciklopentilnikotinata, 20 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 25 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 280 mg cezijum karbonata i 1 mL butil acetata, greje se na refluksu četiri sata i pet minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70). Diizopropil etar se doda tako dobijenom ostatku i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 132 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilnikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.82 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.86-2.99 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15-7.39 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)<+>, 424 (M-H)-.
[Primer 128]
Smeša od 132 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilnikotinata, 124 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i 1 mL metanola, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 40°C tri sata i 20 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda 103 μL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj i ekstrahovani sloj se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform:metanol = 100:0-90:10). Heksan i etil acetat se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 65 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.55 (2H, m), 1.56-1.80 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.86-2.98 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.15-7.38 (7H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>, 410 (M-H)-.
[Primer 129]
U rastvor od 120 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 53 mg kalijum terc-butoksida, 74 μL 2-bromoetil metil etra i molekularna sita 4A uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša dva sata i 15 minuta. Onda se u to doda 53 mg kalijum terc-butoksida i 74 μL 2-bromoetil metil etra u uslovima hlađenja na ledu, te se dobijena smeša meša jedan sat i 25 minuta i ostavi se da stoji preko noći. Reakcionoj smeši se podesi pH na 2 dodavanjem u nju 167 μL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat koji sadrži 2% sirćetne kiseline = 100:0-50:50) kako se dobija 7 mg 5-ciklopropil-2-((1-(2-metoksietil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.65 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s), 13.41 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)<+>, 350 (M-H)-.
[Primer 130]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1.5 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 135 mg kalijum terc-butoksida i 136 μL (bromometil)cikloheksana i, dobijena smeša se meša jedan sat i 30 minuta. U nju se doda 90 mg kalijum tercbutoksida i 91 μL (bromometil)cikloheksana i, dobijena smeša se meša dva sata i 50 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i onda joj se pH podesi na 3 dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, potom se doda etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 50:50-0:100). Diizopropil etar i heksan se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija sakupi filtriranjem kako se dobija 60 mg 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.80-1.22 (7H, m), 1.45-1.70 (5H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.17-8.20 (1H, m), 10.12 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>, 388 (M-H)-.
[Primer 131]
Smeša od 745 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 700 mg metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 1.82 g cezijum karbonata i 5 mL N,N-dimetilacetamida se meša na 170°C u toku 30 minuta u atmosferi azota korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim se zakiseli dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline i vode. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform:metanol = 100:0-90:10). Etil acetat i metanol se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 280 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-bromonikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.41 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14-7.33 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)<+>, 422 (M-H)-.
[Primer 132]
Smeša od 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-bromonikotinske kiseline, 35 mg bakar(I) bromida, 760 μL 5 mol/L rastvora natrijum metoksid-metanola i 760 μL N,N-dimetilacetamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 140°C 20 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim se zakiseli dodavanjem 760 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat koji sadrži 1% sirćetnu kiselinu = 100:0-50:50). Voda i metanol se dodaju u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 15 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metoksinikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10-7.38 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.97 (1H, s), 13.54 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)<+>, 372 (M-H)-.
[Primer 133]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 135 mg kalijum terc-butoksida i 109 μL (bromometil)ciklobutana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša tri sata i 35 minuta. U to se doda 90 mg kalijum terc-butoksida i 73 μL (bromometil)ciklobutana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša jedan sat i 25 minuta. U to se doda 23 mg kalijum terc-butoksida i 18 μL (bromometil)ciklobutana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 20 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2 dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, potom se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije etil acetat:metanol = 100:0-95:5) kako se dobija 50 mg 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87-0.93 (2H, m), 1.73-1.99 (7H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.25 (1H, brs), 13.42 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)<+>, 360 (M-H)-.
[Primer 134]
Smeša od 90 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 89 mg kalijum tercbutoksida, 89 mg 2-(bromometil)piridin hidrobromida i 1 mL N,N-dimetilacetamida se meša tri sata i 30 minuta u uslovima hlađenja na ledu. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu i, organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije etil acetat:metanol =100:0-95:5) kako se dobija 77 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije bele boje.
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 135]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.88-0.93 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.71 (1H, td, J = 7.8, 1.8), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.0, 2.0 Hz), 10.11 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 136]
Mešavina od 60 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 59 mg kalijum tercbutoksida, 59 mg 3-(bromometil)piridin hidrobromida i 1 mL N,N-dimetilacetamida, meša se dva sata i 15 minuta u uslovima hlađenja na ledu. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 50:50-0:100) kako se dobija 46 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije sive boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 137]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.11 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 138]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 89 mg kalijum terc-butoksida i 50 mg (bromometil)ciklopentana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša dva sata. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći, pa se u nju onda doda 45 mg kalijum terc-butoksida i 50 mg (bromometil)ciklopentana were then added thereto u uslovima hlađenja na ledu, te se dobijena smeša meša 12 sati. Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći i onda joj je pH podešen na 2 dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, potom su dodati i etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform: metanol = 100:0-90:10). Diizopropil etar se doda u tako dobijeni ostatak i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-nikotinska kiselina u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.64 (2H, m), 0.86-0.92 (2H, m), 1.19-1.30 (2H, m), 1.46-1.67 (6H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.38 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.82 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 376 (M+H)<+>, 374 (M-H)-.
[Primer 139]
U rastvor od 70 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u 750 mL N,Ndimetilacetamida, doda se 30 mg kalijum terc-butoksida i 13 μL jodometana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša tokom tri sata. U to se doda 4 μL jodometana u uslovima hlađenja na ledu i dobijena smeša se meša 20 minuta. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 53 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.91 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 140]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.68 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.22 (1H, s), 13.47 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>, 382 (M-H)-.
[Primer 141]
Mešavina od 103 mg of metil 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 38 mg kalijum terc-butoksida, 32 μL jodoetana i 2 mL N,N-dimetilacetamida, mešana je tri sata i 50 minuta u uslovima ledenog hlađenja. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 70 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.87-1.97 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.45-7.58 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.90 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 142]
Mešavina od 69 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 100 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 4 mL tetrahidrofurana i 1 mL metanola, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom pet sati i 45 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda 100 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline, etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, čvrsta materija se sakupi filtracijom da bi se dobilo 50 mg 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.45-7.57 (6H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00-8.03 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.18 (1H, s), 13.43 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 143]
Mešavina od 3.72 g terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilata, 3.05 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 730 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 930 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 13.1 g cezijum karbonata i 50 mL butil acetata, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 90°C tokom tri sata u atmosferi azota i zatim, greje se na refluksu u toku četiri sata i 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 2.10 g terc-butil 5-((3-(butoksikarbonil)-5-ciklopropilpiridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.89-0.99 (5H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.74 (2H, quin, J = 7.9 Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.01 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)<+>.
[Primer 144]
Rastvor od 1.50 g terc-butil 5-((3-(butoksikarbonil)-5-ciklopropilpiridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata u 5 mL N,N-dimetilacetamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 150°C tokom devet sati i 20 minuta. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 150°C tokom dva sata i 30 minuta. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se onda prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-60:40). U ovako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem na koji način se dobija 930 mg butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije bele boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (2H, sext, J = 7.9 Hz), 1.73 (2H, quin, J = 7.9 Hz), 1.86-1.95 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.37 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.84 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 145]
Mešavina od 60 mg butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 29 mg kalijum terc-butoksida, 50 μL (bromometil)ciklopropana i 1 mL N,N-dimetilacetamida se meša jedan sat i 20 minuta u uslovima ledenog hlađenja. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 58 mg butil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.35-0.42 (2H, m), 0.46-0.57 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.74 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 1.88-1.96 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 146]
Mešavina od 57 mg butil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino) nikotinata, 85 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i 1 mL metanola je mešana u uslovima spoljašnje temperature od 40°C u toku četiri sata i 10 minuta. Reakciona smeša se zakiseli dodavanjem 85 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode i, rastvarač se zatim oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda rastvor pomešane vode sa metanolom i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 31 mg 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.34-0.40 (2H, m), 0.47-0.54 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 0.84-0.92 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 11.32 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)<+>, 346 (M-H)-.
[Primer 147]
Mešavina od 60 mg butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 52 mg kalijum terc-butoksida, 52 mg (4-bromometil)piridin hidrobromida i 1 mL N,N-dimetilacetamida se meša jedan sat i 40 minuta u uslovima ledenog hlađenja. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije etil acetat:metanol =100:0-95:5) kako se dobija 48 mg butil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.72 (2H, quin, 6.6 Hz), 1.88-1.96 (1H, m), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46-8.50 (2H, m), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)<+>.
[Primer 148]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od butil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 149]
U 5 mL rastvora od 300 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u tetrahidrofuranu, doda se 165 mg 1,1’-karbonildiimidazola u uslovima ledenog hlađenja i, nastala smeša se meša jedan sat i 10 minuta. U nju se doda 224 mg metansulfonamida i 350 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i, nastala smeša se onda greje na refluksu tokom četiri sata i 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda i, nastaloj mešavini se pH podesi na 2 sa 5 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda etil acetat i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 107 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil) nikotinamida u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.73 (2H, m), 0.91-0.98 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 3.22 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (2H, s).
MS (ESI, m/z): 459 (M-H)-.
[Primer 150]
U 3 mL rastvora od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u tetrahidrofuranu, doda se 64 mg N-bromosukcinimida u uslovima ledenog hlađenja i, nastala smeša se meša 25 minuta. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda heksan i diizopropil etar i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 87 mg metil 2-((3-bromo-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije narandžaste boje.
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)<+>, 384 (M-H)-.
[Primer 151]
U rastvor od 600 mg metil 2-((3-bromo-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 7 mL N,Ndimetilacetamida doda se 236 mg kalijum terc-butoksida i 290 μL jodometana u uslovima ledenog hlađenja i, nastala smeša se meša jedan sat. U uslovima ledenog hlađenja, u smešu se doda 96 mg kalijum terc-butoksida i, nastala smeša se meša jedan sat i 35 minuta. U uslovima ledenog hlađenja, u smešu se doda 96 mg kalijum terc-butoksida i, nastala smeša se meša jedan sat i 25 minuta. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 432 mg metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.71 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.90-7.93 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.95 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>.
[Primer 152]
Mešavina od 80 mg metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 49 mg fenilborne kiseline, 7 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 55 mg kalijum karbonata, 1 mL toluena i 100 μL vode, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 110°C u toku dva sata, u atmosferi azota. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30). U tako dobijeni ostatak se doda metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 50 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 153]
Mešavina od 50 mg metil 5-ciklopropil-2-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata, 60 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i, 1 mL metanola, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom četiri sata i 30 minuta. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i, u dobijeni ostatak se doda 60 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline, voda i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 50 mg 5-ciklopropil-2-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 3.81 (3H, s), 7.20-7.26 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.64-7.68 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>, 382 (M-H)-.
[Primer 154]
Mešavina od 200 mg butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 160 mg joda, 46 mg natrijum hidroksida i 5 mL metanola, meša se dva sata i 20 minuta u uslovima ledenog hlađenja. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom, reakcionoj smeši se zatim reakcija podesi na neutralnu dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se dovoji, uzastopno ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfita, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 55 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-jodo-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.70 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.90 (1H, s), 11.45 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)<+>.
[Primer 155]
Mešavina od 50 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-jodo-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 28 mg fenilborne kiseline, 4 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 32 mg kalijum karbonata, 1 mL toluena i 100 μL vode, meša se na 90°C u toku dva sata i 45 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, onda se u nju dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 45 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata u vidu bezbojnog ulja.
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 156]
Mešavina od 45 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 70 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i 1 mL metanola, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 40°C tokom tri sata i onda se ostavlja da stoji preko noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i, u dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i tetrahidrofuran. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (heksan:etil acetat koji sadrži 1% sirćetnu kiselinu = 25:75), a u tako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 6 mg 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.54-0.60 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, s), 11.13 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>, 368 (M-H)-.
[Primer 157]
U rastvor od 89 mg butil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,Ndimetilacetamida, dodaju se 33 mg kalijum terc-butoksida i 14 μL jodometana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku dva sata i 35 minuta. U ovo se dodaju 66 mg kalijum terc-butoksida, 5 μL jodometana i 1 mL N,N-dimetilacetamida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku 30 minuta i zatim, ostavi da stoji preko noći. U nju se dodaju 33 mg kalijum terc-butoksida i 5 μL jodometana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku 20 minuta, te se u reakcionu smešu dodaju etil acetat, voda i 5 mol/L hlorovodonična kiselina. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat), a u tako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 42 mg 2-((2-(terc-butil)-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.84-1.95 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>, 362 (M-H)-.
[Primer 158]
U rastvor od 90 mg metil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 31 mg kalijum terc-butoksida i 22 μL jodoetana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku dva sata i 20 minuta. U ovu smešu se doda 62 mg kalijum terc-butoksida i, dobijena smeša se meša u toku četiri sata i 40 minuta i zatim, ostavi da stoji preko noći. U ovu smešu se doda 31 mg kalijum terc-butoksida i 5 μL jodoetana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku tri sata i 40 minuta. U ovu smešu se doda 31 mg kalijum terc-butoksida i 10 μL jodoetana u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku tri sata i 30 minuta i zatim, ostavi da stoji preko noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-50:50), a u tako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 25 mg 2-((2-(terc-butil)-1-etil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.14 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 159]
U 1 mL rastvora od 150 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u tetrahidrofuranu, doda se 132 mg 1,1’-karbonildiimidazola u uslovima ledenog hlađenja i, nastala mešavina se meša na istoj temperaturi tokom jednog sata i 40 minuta. U nju se doda 193 mg metansulfonamida i 303 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i, dobijena mešavina se greje na temperaturi refluksa u toku jednog sata i 30 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći, pa se u nju dodaju etil acetat i voda, a zatim se doda 800 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije etil acetat:metanol = 100:0-90:10). U tako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 29 mg 5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinamida u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 3.12 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.49-7.63 (6H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI, m/z): 447 (M+H)<+>, 445 (M-H)-.
[Primer 160]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 149, 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)-N-(metilsulfonil)nikotinamid se dobija od 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.71-0.78 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.95 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83-7.92 (2H, m), 8.09-8.21 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 427 (M+H)<+>, 425 (M-H)-.
[Primer 161]
U 5 mL rastvora od 205 mg 2-((1-cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u tetrahidrofuranu, u uslovima ledenog hlađenja se doda 256 mg 1,1’-karbonildiimidazola i, dobijena smeša se meša u toku 50 minuta i zatim, meša se na sobnoj temperaturi u toku dva sata i 30 minuta. U nju se doda 301 mg metansulfonamida i 469 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i zatim, ostavlja da stoji preko noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U ovako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 211 mg 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)nikotinamida u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.74 (2H, m), 0.92-1.19 (7H, m), 1.45-1.73 (5H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 3.17 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 467 (M+H)<+>, 465 (M-H)-.
[Primer 162]
U rastvor od 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u 3 mL tetrahidrofurana, doda se 68 mg 1,1’-karbonildiimidazola i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku tri sata i 35 minuta. Dodaju se 101 mg ciklopropansulfonamida i 125 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i, dobijena smeša se meša pet minuta i zatim, ostavlja da stoji preko noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na 3 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-20:80). U ovako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, filtracijom se sakupi čvrsta materija na koji način se dobija 51 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(ciklopropilsulfonil)nikotinamida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.76 (2H, m), 0.90 (2H, m), 0.95-1.19 (4H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.17-7.42 (6H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80-7.94 (2H, m), 8.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 487 (M+H)<+>, 485 (M-H)-.
[Primer 163]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 149, 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)nikotinamid se dobija od 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.71-0.77 (2H, m), 0.89-0.97 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 3.28 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.75 (1H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.16-7.33 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.26 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 461 (M+H)<+>, 459 (M-H)-.
[Primer 164]
U rastvor od 80 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u 3 mL tetrahidrofurana, doda se 85 mg 1,1’-karbonildiimidazola i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata i 30 minuta. U smešu se onda doda 93 mg trifluorometansulfonamida i 94 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata i 10 minuta i zatim se greje na refluksu dva sata i 40 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i onda joj se pH podesi na 2 dodavanjem 5 mol/L hlorovodonične kiseline i vode, a potom i etil acetata i vode. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-0:100) kako se dobija 66 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-((trifluorometil)sulfonil)nikotinamida u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.61 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.37 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (2H, m), 11.02 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 515 (M+H)<+>, 513 (M-H)-.
[Primer 165]
Mešavina od 500 mg 2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-amina, 567 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 123 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 155 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 2.0 g cezijum karbonata i, 10 mL amil acetata se meša u uslovima spoljašnje temperature od 135°C tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20). U tako dobijeni ostatak se doda metanol, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 550 mg metil 5-ciklopropil-2-((2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-il) amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.79 (1H, s), 10.54 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)<+>.
[Primer 166]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 141, 5-ciklopropil-2-((9-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-((2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-il)amino)nikotinata i jodoetana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.73-1.93 (5H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.11 (1H, s), 13.39 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 376 (M+H)<+>, 374 (M-H)-.
[Primer 167]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, 5-ciklopropil-2-((2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-((2,3,4 ,9-tetrahidro-1H-karbazol-6-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.76-1.93 (5H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s), 10.51 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)<+>, 346 (M-H)-.
[Primer 168]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 150, metil 2-((3-bromo-1-etil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinat se dobija od metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata .
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.71 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.87-1.97 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.92-7.89 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.94 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>.
[Primer 169]
Mešavina od 60 mg metil 2-((3-bromo-1-etil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 25 mg fenilborne kiseline, 4.7 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 46 mg kalijum karbonata, 1 mL toluena i 100 μL vode se greje na refluksu tokom jednog sata i 50 minuta u atmosferi azota. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 46 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.41-7.52 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.19 (2H, m), 9.87 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 170]
Mešavina od 45 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 66 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i 1 mL mešanog rastvora tetrahidrofuranmetanol, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 50°C tokom tri sata. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći i, onda se u nju doda 60 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 38 mg 5-ciklopropil-2-((1-etil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.88-1.98 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 165, terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilat se dobija od terc-butil 5-amino-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilata i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 465 (M+H)<+>.
[Primer 172]
U 20 mL rastvora od 650 mg terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilata u 1,2-dihlorometanu, doda se 2.08 mL trifluorosirćetne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom dva sata i 30 minuta. Rastvarač se oddestiliše iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 760 mg 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.89-0.95 (2H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.56-4.22 (3H, m), 4.40 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.91 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>, 406 (M-H)-.
[Primer 173]
U rastvor od 50 mg 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 2 mL tetrahidrofurana, doda se 24 μL trietilamina i 24 μL izobutil hloroformijata u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša u toku 40 minuta. U uslovima ledenog hlađenja, u ovu smešu se doda 12 μL trietilamina i 12 μL izobutil hloroformijata i, dobijena smeša se meša u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se doda etil acetat i ledeno hladna 0.5 mol/L hlorovodonična kiselina. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom na koji način se dobija (5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilna kiselina) (izobutoksikarboksilna kiselina) anhidrid u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 509 (M+H)<+>.
[Primer 174]
U rastvor od (5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1-izobutil-1H-indol-2-karboksilne kiseline)(izobutoksikarboksilne kiseline) anhidrida, dobijenog u Primeru 173, u 2 mL tetrahidrofurana, doda se, u uslovima ledenog hlađenja, rastvor od 19 mg natrijum borohidrida u 200 μL vode i, dobijena smeša se meša u toku 55 minuta. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, zatim se u nju doda 1 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 23 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-hidroksimetil)-1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.32 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)<+>.
[Primer 175]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, 5-ciklopropil-2-((2-(hidroksimetil)-1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-((2-(hidroksimetil)-1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.94 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.62 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 380 (M+H)<+>, 378 (M-H)-.
[Primer 176]
Mešavina od 265 mg 5-fenilnaftalen-2-amina, 282 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 55 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 70 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 788 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:hloroform = 80:20-40:60) kako se dobija 360 mg metil 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 177]
U rastvor od 360 mg metil 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 80°C tokom pet sati. Reakciona smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. U nju se doda 1 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 80°C tokom dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.7 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 340 mg 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.65 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.43-7.56 (7H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.65 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>, 379 (M-H)-.
[Primer 178]
Mešavina od 130 mg 8-fenilnaftalen-2-amina, 138 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 27 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 34 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 386 mg cezijum karbonata i 5 mL of toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:hloroform = 70:30-40:60) kako se dobija 150 mg metil 5-ciklopropil-2-((8-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 179]
U rastvor od 150 mg metil 5-ciklopropil-2-((8-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 80°C tokom 50 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U reakcionu smešu se doda voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.8 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 125 mg 5-ciklopropil-2-((8-fenilnaftalen-2-il)amino) nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.68 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 7.38-7.51 (3H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.85-7.87 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.43 (1H, s), 13.62 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>, 379 (M-H)-.
[Primer 180] (Uporedni)
Mešavina od 36 mg 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-amina, 37 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 7.3 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 9.3 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 104 mg cezijum karbonata i 2 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 20 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>.
[Primer 181] (Uporedni)
U rastvor od 20 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino) nikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 80°C jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.8 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom i, u nju se onda doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat =60:40), a u tako dobijeni ostatak se doda heksan, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 3.2 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.80-0.94 (2H, m), 1.85-1.97 (3H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.99 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)<+>, 384 (M-H)-.
[Primer 182] (Uporedni)
Mešavina od 80 mg 1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-amina, 85 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 15.5 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 19.4 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 219 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 170 mg metil 2-((1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>.
[Primer 183] (Uporedni)
U rastvor od 170 mg metil 2-((1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mol/L vodeni rastvor natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se heated at refluksu for 45 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.8 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 120 mg 2-((1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.64 (2H, m), 0.85-0.91 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.82 (1H, s), 8.11 (1H, s), 9.81 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>, 398 (M-H)-.
[Primer 184]
Mešavina od 110 mg 1-fenilizohinolin-5-amina, 116 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 46mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 58mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 326 mg cezijum karbonata i 5 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija 119 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)<+>.
[Primer 185]
U rastvor od 119 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-5-il)amino)nikotinata u 1 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 60°C tokom dva sata i 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.8 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija čvrsta materija žute boje. Dobijena čvrsta masa se rastvori u 3 mL vode i reakcionom rastvoru se pH podesi na 12 dodavanjem 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi, a potom se pH podesi na 4.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 50 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.69-0.71 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 7.52-7.70 (7H, m), 7.91 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.64-8.67 (2H, m), 11.04 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)<+>, 380 (M-H)-.
[Primer 186] (Uporedni)
Mešavina od 80 mg 4-fenilhinolin-8-amina, 115 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 66 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 78 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’bifenila, 237 mg cezijum karbonata i 5 mL toluena se meša na 190°C pet sati uz primenu mikrotalasne opreme i, zatim se meša na 190°C u toku dva sata uz primenu mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, i ostavi da stoji preko noći. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 110 mg metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinolin-8-il)amino)nikotinata u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)<+>.
[Primer 187] (Uporedni)
U rastvor od 110 mg metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinolin-8-il)amino)nikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 60°C tokom 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u reakcionu smešu i, dobijenoj smeši se pH podesi na 4.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. U to se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 50:50). U ovako dobijeni ostatak se doda heksan, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 32 mg 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinolin-8-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.72-0.73 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.51-7.61 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 12.30 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)<+>, 380 (M-H)-.
[Primer 188]
Mešavina od 90 mg 7-([1, 1’-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-indol-5-amina, 70 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 28 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 35 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 197 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 112 mg metil 2-((7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)<+>.
[Primer
U rastvor 112 mg metil 2-((7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 60°C tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 58 mg 2-((7-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.65 (2H, m), 0.87-0.93 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (3H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (4H, t, J = 6.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)<+>.
[Primer 190]
Mešavina od 8.7 mg 7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-indol-5-amina, 6.8 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 2.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 3.4 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 19 mg cezijum karbonata i 1.5 mL toluena se meša na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme i zatim, meša se na 190°C jedan sat uz primenu mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 7.5 mg metil 2-((7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)<+>.
[Primer 191]
U rastvor od 7.5 mg metil 2-((7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 0.5 mL metanola i 1 mL tetrahidrofurana, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, nastala mešavina se meša na 60°C jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju metanol i voda i, nastaloj mešavini se podesi pH na 2.5 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, onda se u to doda etil acetat i organski sloj se odvoji i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (heksan: etil acetat = 70:30) na koji način se dobija 1.9 mg 2-((7-([1,1’-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.65 (2H, m), 0.81-0.96 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 3.36 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49-7.58 (4H, m), 7.76-7.80 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)<+>.
[Primer 192]
U rastvor 400 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 4 mL N,N-dimetilacetamida doda se 161 mg kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, nastala mešavina se meša tokom 10 minuta. U reakcionu smešu se u uslovima ledenog hlađenja doda 426 mg 4-jodobenzil bromida i, nastala mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se onda oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-50:50) kako se dobija 641 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-jodobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
[Primer 193]
Mešavina od 160 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-jodobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata, 0.1 mL piperidina, 6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 319 mg cezijum karbonata i 2 mL dioksana, meša se u zatvorenoj epruveti u uslovima spoljašnje temperature od 130°C tokom četiri sata u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-67:33) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(piperidin-1-il)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat u vidu žutog ulja.
[Primer 194]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(piperidin-1-il)benzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata, dobijenog u Primeru 193, u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji je mešan, dodaje se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena mešavina se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C u toku 10 sati. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju 1 mL 1 mol/L hlorovodonične kiselina, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor dikalijum hidrogenfosfata. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 83:17-50:50), a u tako dobijeni ostatak se doda etil acetat i, čvrsta materija se saupi filtracijom i ispere sa metanolom, na koji način se dobija 47 mg 5-ciklopropil-2-((1-(4-(piperidin-1-il)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.57 (2H, m), 0.80-0.90 (2H, m), 1.44-1.63 (6H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 3.03-3.11 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.83-6.90 (3H, m), 6.92-7.05 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.32 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 466 (M+H)<+>.
[Primer 195]
Mešavina od 160 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-jodobenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata, 0.1 mL morfolina, 6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 319 mg cezijum karbonata i 2 mL dioksana, meša se u zatvorenoj epruveti u uslovima spoljašnje temperature od 130°C tokom četiri sata u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 83:17-0:100) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat u vidu žutog ulja.
[Primer 196]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata, dobijenog u Primeru 195 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom osam sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se doda 1 mL 1 mol/L hlorovodonične kiselina, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor dikalijum hidrogenfosfata. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform: metanol = 100:0-91:9), a u ovako dobijeni ostatak, doda se hloroform, te se čvrsta materija sakupi filtracijom i ispere sa metanolom kako se dobija 33 mg 5-ciklopropil-2-((1-(4-morfolinobenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.57 (2H, m), 0.80-0.90 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 3.02-3.08 (4H, m), 3.67-3.74 (4H, m), 5.28 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.84-6.91 (3H, m), 6.91-7.04 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.32 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>.
[Primer 197]
Mešavina od 160 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-jodobenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata, 0.4 mL 2 mol/L rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu, 6 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 319 mg cezijum karbonata i 3 mL dioksana je mešana na 130°C u toku 1.5 sata, uz upotrebu mikrotalasne opreme. Nakon hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorna materija je odfiltrirana i rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-50:50) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(dimetilamino)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat u vidu žutog ulja.
[Primer 198]
U rastvor od metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(dimetilamino)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata, dobijenog u Primeru 197 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom osam sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se doda 1 mL 1 mol/L hlorovodonične kiselina, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor dikalijum hidrogenfosfata. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 83:17-33:67), a u ovako dobijeni ostatak, doda se hloroform, te se čvrsta materija sakupi filtracijom i ispere sa metanolom kako se dobija 20 mg 5-ciklopropil-2-((1-(4-(dimetilamino) benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.57 (2H, m), 0.80-0.90 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.84 (6H, s), 5.24 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-7.04 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)<+>.
[Primer 199]
U rastvor od 306 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 4 mL metanola i 8 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 2 mL 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60 do 70°C tokom četiri sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se doda 1 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 83:17-67:33), a u ovako dobijeni ostatak, dodaju se diizopropil etar i heksan, te čvrsta materija sakupi filtracijom i ispere sa heksanom kako se dobija 264 mg 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.57 (2H, m), 0.80-0.90 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 6.35-6.42 (1H, m), 6.85-7.05 (3H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.33 (1H, brs), 11.09 (1H, s), 12.85 (1H, brs).
[Primer 200]
U rastvor od 260 mg 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u 5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 374 mg natrijum bikarbonata i, nastala smeša se meša 10 minuta. U reakcionu smešu se doda 184 μL alil bromida i, dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći i zatim se meša na sobnoj temperaturi u toku tri sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija alil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoat u vidu žutog ulja.
Dobijeni alil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoat se rastvori u dihlorometanu do ukupne zapremine 6 mL.
[Primer 201]
U rastvor alil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, u Primeru 200, u 3 mL dihlorometana, doda se 186 μL trietilamina, 56 μL benzoil hlorida i 5 mg 4-(dimetilamino)piridina i, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata i ostavi se da stoji preko noći. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-67:33). U ovako dobijen ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispere sa heksanom kako se dobija 114 mg alil 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.84-0.93 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 4.83 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.26-5.47 (2H, m), 6.00-6.15 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50-7.80 (7H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 202]
U rastvor 44 mg alil 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 2 mL acetonitrila, doda se 18 μL pirolidina i 6 mg tetrakistrifenilfosfinpaladijuma(0) i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dva sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i 1mol/L hlorovodonična kiselina. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda diizopropil etar i, čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispere sa heksanom kako se dobija 30 mg 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.84-0.93 (2H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.52-7.80 (7H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.54 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Primer 203]
U rastvor alil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, dobijenog u Primeru 200, u 3 mL dihlorometana, doda se 186 μL trietilamina, 63 μL 4-hlorobenzoil hlorida i 5 mg 4-(dimetilamino)piridina i, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku jednog sata i ostavi se da stoji preko noći. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-67:33). U ovako dobijen ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispere sa heksanom kako se dobija 108 mg alil 2-((1-(4-hlorobenzoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.84-0.93 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 4.80-4.86 (2H, m), 5.27-5.46 (2H, m), 6.05-6.16 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 1.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65-7.72 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 204]
U rastvor od 47 mg alil 2-((1-(4-hlorobenzoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u 2 mL acetonitrila, dodaju de 18 μL pirolidina i 6 mg tetrakistrifenilfosfinpaladijuma(0) i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dva sata. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i 1 mol/L hlorovodonične kisline. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda diizopropil etar i, čvrsta masa se sakupi filtracijom i ispere sa heksanom kako se dobija 16 mg 2-((1-(4-hlorobenzoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.62 (2H, m), 0.82-0.91 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64-7.70 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 431 (M+H)<+>.
[Primer 205]
U rastvor od 108 mg 2-bromo-5-metilbenzojeve kiseline u 10 mL metanola, doda se 0.5 mL koncentrovane sumporne kiseline i, dobijena smeša se greje na refluksu tokom tri sata. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se onda dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija metil 2-bromo-5-metilbenzoat.
U dobijeni metil 2-bromo-5-metilbenzoat, dodaju se 110 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 10 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 18 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 342 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena i, dobijena smeša se meša na 190°C u toku jednog sata i 30 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti putem silika gel hromatografije na koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il) amino)-5-metilbenzoat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 371 (M+H)<+>.
[Primer 206]
U rastvor metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metilbenzoata, dobijenog u Primeru 205 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša se doda 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60 do 70°C tokom pet sati. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 1.5 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline, 1 mL metanola i 5 mL vode i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 10 mg 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-metilbenzojeve kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.08-7.68 (10H, m), 9.34 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 357 (M+H)<+>.
[Primer 207]
Mešavina od 184 mg 1-benzil-1H-indol-4-amina, 172 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 16 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 28 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 624 mg cezijum karbonata i 14 mL toluena se meša na 190°C jedan sat i 30 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-50:50) kako se dobija metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat.
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 208]
U rastvor metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, dobijenog u Primeru 207 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša se doda 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, a zatim se doda metanol. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 220 mg 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.82 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 209]
Mešavina od 221 mg metil 3-hloro-6-ciklopropilpikolinata, 253 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 19 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 36 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 710 mg cezijum karbonata i 15 mL dioksana se meša na 180°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-67:33) kako se dobija 3-((1-benzil-1H-indol-5 -il)amino)-6-ciklopropilpikolinat. MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 210]
U rastvor metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpikolinata, dobijenog u Primeru 209 u 4 mL metanola i 8 mL tetrahidrofurana, koji se meša se doda 2 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 40 do 50°C tokom tri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 70 mg 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpikolinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.87 (4H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.35 (7H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 211]
Mešavina od 92 mg 1-benzil-1H-indol-6-amina, 86 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 8 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 14 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)9,9’-dimetilksantena, 312 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C jedan sat i 30 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-50:50) kako se dobija metil 2-((1-benzil-1H-indol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat.
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 212]
U rastvor metil 2-((1-benzil-1H-indol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, dobijenog u Primeru 211 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu tri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda metanol i voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 136 mg 2-((1-benzil-1H-indol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.20-7.48 (7H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.38 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 213]
Mešavina od 96 mg 7-fenilnaftalen-1-amina, 85 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 14 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 274 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinat u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 214]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 213 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda metanol i voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 79 mg 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.74 (2H, m), 0.91-0.99 (2H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.97-8.08 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.23 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>.
[Primer 215]
Mešavina od 96 mg 6-fenilnaftalen-1-amina, 85 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 14 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 274 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinat u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 216]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 215 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda metanol i voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 30 mg 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82-7.98 (4H, m), 8.18-8.26 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>.
[Primer 217]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 215, metil 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinat se dobija od 6-fenilnaftalen-2-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata. MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 218]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 216, 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-((6-fenilnaftalen-2-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.68-0.75 (2H, m), 0.92-1.01 (2H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.66-7.98 (7H, m), 8.14 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.49 (1H, s), 10.59 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>.
[Primer 219]
Mešavina od 61 mg 7-fenilnaftalen-2-amina, 65 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 5 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 10 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 128 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena, se greje na 190°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 220]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 219 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom dva sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i isprana sa vodom kako se dobija 23 mg 5-ciklopropil-2-((7-fenilnaftalen-2-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.74 (2H, m), 0.92-0.99 (2H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.79-7.97 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.64 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)<+>.
[Primer 221]
Mešavina od 1-metil-7-fenil-1H-indol-5-amina, dobijenog u Referentnom Primeru 64, 106 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 17 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 228 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C u toku jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1Hindol-5-il)amino)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 222]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 221 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 171 mg 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.25 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.43-7.49 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.35 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 223]
Smeša od 1-izobutil-7-fenil-1H-indol-5-amina, dobijenog u Referentnom Primeru 66, 106 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 17 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 228 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena se meša na 190°C u toku jednog sata, korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-7-fenil-1Hindol-5-il)amino)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 440 (M+H)<+>.
[Primer 224]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 223 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 17 mg 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-7-fenil-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.35 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.62-0.69 (2H, m), 0.80-0.93 (2H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.43-7.51 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.24 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)<+>.
[Primer 225]
Mešavina od terc-butil 5-amino-7-fenil-1H-indol-1-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 68, 116 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 23 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 43 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 407 mg cezijum karbonata i 10 mL butil acetata, grejana je na refluksu sedam sati u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-75:25) kako se dobija tercbutil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-7-fenil-1H-indol-1-karboksilat.
MS (ESI, m/z): 484 (M+H)<+>.
[Primer 226]
Rastvor terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-7-fenil-1H-indol-1-karboksilata, dobijenog u Primeru 225 u 10 mL N,N-dimetilacetamida se meša na 150 do 160°C tokom šest sati. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 95:5-67:33) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 227]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 226 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 5 mg 5-ciklopropil-2-((7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.69 (2H, m), 0.87-0.97 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.18 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>.
[Primer 228]
U terc-butil 5-bromo-2-hloroizonikotinat, dobijen u Referentnom Primeru 71, doda se 111 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina, 10 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 18 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 342 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena i, dobijena smeša se meša na 190°C tokom jednog sata uz korišćenje mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija terc-butil 5-((1-benzil-1Hindol-5-il)amino)-2-hloroizonikotinat.
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)<+>.
[Primer 229]
U rastvor terc-butil 5-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-2-hloroizonikotinata, dobijenog u Primeru 228 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom tri sata. Rastvarač se oddestiluje iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, a zatim se doda etil acetat. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i heksan se dodaju u tako dobijeni ostatak i čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 3 mg 5-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-2-hloroizonikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19-7.38 (5H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>.
[Primer 230]
Smeša od 50 mg of metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 19 μL 1-fluoro-3-jodobenzena, 2 mg bakar(I) jodida, 4 μL trans-cikloheksan-1,2-diamina, 70 mg trikalijum fosfata i 2 mL dioksana se greje na 180°C tri sata uz korišćenje mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>.
[Primer 231]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 230, u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 12 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorofenil)-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.71 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.18-7.34 (2H, m), 7.46-7.71 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.26 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)<+>.
[Primer 232]
Mešavina od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 19 μL 1-fluoro-4-jodobenzena, 2 mg bakar(I) jodida, 4 μL trans-cikloheksan-1,2-diamina, 70 mg trikalijum fosfata i 2 mL dioksana se meša na 180°C tokom tri sata uz korišćenje mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>.
[Primer 233]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 232 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem kako se dobija 14 mg 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorofenil)-lH-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.69 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.59-7.66 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)<+>.
[Primer 234] (Uporedni)
Mešavina od 407 mg terc-butil 5-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata, 167 μL trifluorosirćetnog anhidrida, 0.5 mL trietilamina i 10 mL dihlorometana se meša 30 minuta. Rastvarač se oddestiluje iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija terc-butil 5-(N-(5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indol-1 -karboksilat.
MS (ESI, m/z): 504 (M+H)<+>.
[Primer 235] (Uporedni)
Rastvor terc-butil 5-(N-(5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indol-1-karboksilata, dobijenog u Primeru 234 u 20 mL N,N-dimetilacetamida se meša na 150 do 160°C tokom četiri sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 91:9-67:33) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinat.
Dobijeni metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinat se rastvori u N,N-dimetilformamidu do ukupne zapremine od 8 mL.
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 236] (Uporedni)
U 2 mL rastvora metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido) nikotinata, dobijenog u Primeru 235, u N,N-dimetilformamidu, uz hlađenje na ledu se doda 12 mg 60% natrijum hidrida i, dobijena smeša se meša 15 minuta. U reakcionu smešu se, uz hlađenje na ledu, doda 45 μL 3-metoksibenzil bromida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)acetamido)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 524 (M+H)<+>.
[Primer 237]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-5-il) acetamido)nikotinata, dobijenog u Primeru 236, u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 50:50-0:100), a u ovako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 5 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87-0.93 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.69 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.70-6.84 (3H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>.
[Primer 238] (Uporedni)
U rastvor 65 mg metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido) nikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 8 mg 60% natrijum hidrida i 25 μL 3-fluorobenzil bromida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)acetamido)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 512 (M+H)<+>.
[Primer
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il) acetamido)nikotinata, dobijenog u Primeru 238 u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 50:50-0:100), a u to se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 22 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.96 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.95-7.20 (4H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>
[Primer 240] (Uporedni)
U rastvor od 65 mg metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido) nikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 8 mg 60% natrijum hidrida i 25 μL 4-fluorobenzil bromida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Etil acetat i voda se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)acetamido)nikotinat.
MS (ESI, m/z): 512 (M+H)<+>.
[Primer 241]
U rastvor metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-5-il) acetamido)nikotinata, dobijenog u Primeru 240, u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa tokom jednog sata. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 50:50-0:100), a u ovako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 21 mg 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.09-7.30 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>.
[Primer 242]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-fenoksibenzoat se dobija od 1-benzil-4-bromo-1H-indola i metil 2-amino-5-fenoksibenzoata.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.93-7.13 (5H, m), 7.18-7.41 (10H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.6), 7.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.53 (1H, s).
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-fenoksibenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-fenoksibenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.93-7.13 (5H, m), 7.15-7.41 (10H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.83 (1H, s), 13.30 (1H, brs). MS (ESI/APCI, m/z): 435 (M+H)<+>, 433 (M-H)-.
[Primer 244]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, metil 2-((1-benzil-2,3-dioksoindolin-4-il)amino)-5-hlorobenzoat se dobija od 1-benzil-4-bromoindoline-2,3-diona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.46 (6H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 10.43 (1H, s).
[Primer 245]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 2-((1-benzil-2,3-dioksoindolin-4-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-benzil-2,3-dioksoindolin-4-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.90 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.45 (6H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 10.74 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 407 (M+H)<+>, 405 (M-H)-.
[Primer 246]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, metil 2-((1-benzil-1H-indol-7-il)amino)-5-hlorobenzoat se dobija od 1-benzil-7-bromo-1H-indola i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.63-6.69 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03-7.11 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, s).
[Primer 247]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 2-((1-benzil-1H-indol-7-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-benzil-1H-indol-7-il)amino)-5-hlorobenzoata.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.39 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.67-6.73 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03-7.10 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, s), 13.31 (1H, brs).
[Primer 248]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 18, metil 5-hloro-2-((1-(3-(hinolin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i 2-(bromometil)hinolina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.94-8.04 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.21 (1H, s).
[Primer 249]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 5-hloro-2-((1-(3-(hinolin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-(hinolin-2-ilmetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.32 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.79-7.00 (5H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.47 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 534 (M+H)<+>.
[Primer 250]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, metil 5-hloro-2-((1-(hinolin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 2-(bromometil)hinolina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 251]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 5-hloro-2-((1-(hinolin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(hinolin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.72 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 428 (M+H)<+>, 426 (M-H)-.
[Primer 252]
U suspenziju od 40 mg metil 5-hloro-2-((2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)amino) benzoata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 25.3 mg kalijum karbonata i 17.4 μL benzil bromida i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70 do 80°C u toku tri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, a onda se u nju dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 3.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, uzastopno isperu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše se preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 23 mg metil 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.36 (8H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.39 (1H, s).
[Primer 253] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-benzil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.52 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18-7.46 (8H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.57 (1H, s). MS (ESI/APCI, m/z): 405 (M+H)<+>, 403 (M-H)-.
[Primer 254]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, metil 2-((1-butil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-bromobutana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.24 (1H, s).
[Primer 255]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 2-((1-butil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-butil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.49 (1H, s), 13.26 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 343 (M+H)<+>, 341 (M-H)-.
[Primer 256]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, metil 5-hloro-2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i (bromometil)cikloheksana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.30 (5H, m), 1.45-1.85 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.23 (1H, s).
[Primer 257]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, 5-hloro-2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.25 (5H, m), 1.45-1.90 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 383 (M+H)<+>, 381 (M-H)-.
[Primer 258]
U rastvor od 120 mg 1-benzil-5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksline kiseline u 2 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 56 mg metilamin hidrohlorida, 157 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata i 231 μL trietilamina i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a onda se ostavlja da stoji preko noći. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.0 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacijeheksan:etil acetat = 90:10-20:80) kako se dobija 103 mg metil 2-((1-benzil-2-(metilkarbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.06-7.15 (4H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52-8.60 (1H, m), 9.24 (1H, s).
[Primer 259]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-benzil-2-(metilkarbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-2-(metilkarbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.6 Hz), 5.87 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.16-7.30 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51-8.60 (1H, m), 9.51 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 434 (M+H)<+>, 432 (M-H)-.
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 258, dobija se metil 2-((1-benzil-2-((2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)karbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoat od1-benzil-5((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-2-karboksline kiseline i terc-butil (2-aminoetil) karbamata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (9H, s), 3.02-3.15 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.85 (2H, s), 6.86-6.97 (2H, m), 7.08-7.31 (7H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53-8.62 (1H, m), 9.24 (1H, s).
[Primer 261]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-benzil-2-((2-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)karbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-2-((2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)karbamoil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (9H, s), 3.02-3.50 (4H, m), 5.84 (2H, s), 6.86-6.99 (2H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.16-7.31 (4H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51-8.60 (1H, m).
[Primer 262]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se terc-butil 4-((5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1Hindol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat od terc-butil 4-((5-amino-1H-indol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.22 (2H, m), 1.35-1.52 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.90-2.08 (1H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.24 (1H, s).
[Primer 263]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-((1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od terc-butil 4-((5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.21 (2H, m), 1.35-1.52 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.88-2.09 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI/APCI, m/z): 482 (M-H)-.
[Primer 264]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-((2-benzil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoat od 2-benzil-6-bromo-3,4-dihidroizohinolin-1-(2H)-ona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.23-7.39 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.83-7.89 (2H, m), 9.32 (1H, s).
[Primer 265]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((2-benzil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((2-benzil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.70 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.23-7.39 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 405 (M-H)-.
[Primer 266] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-((1-benzil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoat od 1-benzil-6-bromo-3,4-dihidrohinolin-2-(1H)-ona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66-2.75 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.09 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19-7.27 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.14 (1H, s).
[Primer 267] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-benzil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66-2.75 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19-7.26 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.46 (1H, s). MS (ESI/APCI, m/z): 405 (M-H)-.
[Primer
Smeša od 80 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 60 μL jodobenzena, 24.7 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 50.5 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila, 113 mg trikalijum fosfata i 2 mL toluena se greje na refluksu tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 42 mg metil 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu bledo smeđeg ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.37 (1H, s).
[Primer 269]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.69 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38-7.45 (1H, m), 7.53-7.65 (6H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.56 (1H, s).
[Primer 270]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 268, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(tiazol-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 4-bromotiazola.
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 271]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(tiazo1-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(tiazol-4-il)-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.60 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 368 (M-H)-.
[Primer 272]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-(bromometil)-4-(metilsulfonil)benzena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.13-7.20 (3H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86-7.93 (3H, m), 9.34 (1H, s).
[Primer 273]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.50 (1H, s).
[Primer 274]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 268, dobija se metil 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoata i jodobenzena.
[Primer 275]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.56-7.64 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.00 (1H, s).
[Primer 276]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-(bromometil)-3-(difluorometoksi)benzena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.47 (1H, t, J = 73.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.88-6.98 (3H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.20-7.34 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, s).
[Primer 277]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.03-7.10 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.33-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.49 (1H, s).
[Primer 278]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-hlorobenzoat od 2-benzil-5-bromoizoindolin-1-ona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.24-7.38 (8H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, t, J = 1.3 Hz), 9.59 (1H, s).
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.23-7.50 (9H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.76 (1H, s).
[Primer 280]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 5-hloro-2-((1-okso-2-fenilizoindolin-5-il)amino)benzoat od 5-bromo-2-fenilizoindolin-1-ona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.28-7.48 (6H, m), 7.82-7.89 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.67 (1H, s).
[Primer 281]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-okso-2-fenilizoindolin-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-okso-2-fenilizoindolin-5-il) amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.97 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86-7.93 (3H, m), 9.81 (1H, s).
[Primer 282]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 5-hloro-2-((1-fenilindolin-5-il)amino)benzoat od 1-fenilindolin-5-amina i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.87-7.05 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.16 (1H, s).
[Primer 283]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-fenilindolin-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-fenilindolin-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.90-6.99 (3H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.37 (1H, s).
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-((1-benzoilmdolin-5-il)amino)-5-hlorobenzoat od (5-aminoindolin-1-il)(fenil)metanona i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.11 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 6.97-7.11 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.40-7.62 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, brs), 9.31 (1H, s).
[Primer 285]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((1-benzoilindolin-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzoilmdolin-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.45-7.64 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, brs), 9.55 (1H, s).
[Primer 286]
Smeša od 46 mg metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoata, 60 mg 2-benzil-5-bromoizoindolin-1-ona, 9.2 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 12 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.13 g cezijum karbonata i 2.5 mL toluena se greje na 150°C 20 minuta u atmosferi azota korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se doda 2.2 mg paladijum acetata i, dobijena smeša se meša na 150°C 20 minuta u atmosferi azota korišćenjem mikrotalasne opreme. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se doda etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, te osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije with heksan:etil acetat = 90:10-70:30) kako se dobija 60 mg metil 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata u vidu ulja slabo smeđe boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.46 (1H, s).
[Primer 287]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzojeva kiselina od metil 2-((2-benzil-1-oksoizoindolin-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.65 (2H, m), 0.86-0.96 (2H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.13-7.41 (9H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.58 (1H, s), 13.19 (1H, brs).
[Primer 288]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-hloro-5-(5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-1-il)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i metil 5-bromo-2-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44-7.68 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.38 (1H, brs).
[Primer 289]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, dobija se 2-((1-(3-karboksi-4-hlorofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-hloro-5-(5-((4-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)amino)-1H-indol-1-il)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.85 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.57 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 439 (M-H)-.
[Primer 290]
U rastvor od 50 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata i 19.3 mg 2-bromoacetamida u 0.26 mL N,N-dimetilformamida, doda se 70.2 mg kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. U reakcionu smešu se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 26 mg metil 2-((1-(3-(2-amino-2-oksoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.31 (2H, s), 5.46-5.69 (1H, m), 6.32-6.57 (2H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, brs).
[Primer 291]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, dobija se 2-((1-(3-(2-amino-2-oksoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-(3-(2-amino-2-oksoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.62 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.73-6.84 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.49 (1H, brs). MS (ESI/APCI, m/z): 448 (M-H)-.
[Primer 292]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 290, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i metil 2-bromoacetata.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.63-6.70 (1H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, brs).
[Primer 293]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, dobija se 2-((1-(3-(karboksimetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.62 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.74-6.84 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 451 (M+H)<+>, 449 (M-H)-.
[Primer 294]
U rastvor od 89.4 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i 190 μL 1,2-dibromoetana u 0.47 mL N,N-dimetilformamida, doda se 91.2 mg kalijum karbonata na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u toku 6.5 sati. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći i, u nju se onda dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 20 mg metil 2-((1-(3-(2-bromoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.66-6.70 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, brs).
[Primer 295]
Smeša od 19 mg metil 2-((1-(3-(2-bromoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 9.7 μL morfolina, 15.3 mg kalijum karbonata i 0.2 mL N,N-dimetilformamida se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 20.1 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-morfolinoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.67 (4H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.64-3.82 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.21 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.45-6.60 (1H, m), 6.65-7.10 (5H, m), 7.10-7.36 (4H, m), 7.43-7.58 (1H, m), 7.85-7.98 (1H, m), 9.24-9.44 (1H, m).
[Primer 296]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(3-(2-morfolinoetoksi) benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-morfolinoetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 3.25-3.34 (8H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.39 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.67-6.75 (1H, m), 6.85-7.02 (4H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI/APCI, m/z): 506 (M+H)<+>, 504 (M-H)-.
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 290, metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-metoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i 1-bromo-2-metoksietana.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 3.59-3.86 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.20 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.46-6.59 (1H, m), 6.63-7.08 (5H, m), 7.10-7.36 (4H, m), 7.41-7.61 (1H, m), 7.83-8.02 (1H, m), 9.31 (1H, brs).
[Primer
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(3-(2-metoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-(2-metoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (3H, s), 3.55-3.67 (2H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 5.39 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.73-6.87 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.48 (1H, brs), 13.26 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)<+>, 449 (M-H)-.
[Primer 299]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 290, metil 2-((1-(3-(2-acetoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoat se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i 2-bromoetil acetata.
[Primer 300]
U rastvor od 24.1 mg metil 2-((1-(3-(2-acetoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u 0.3 mL etanola, doda se 39.2 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju voda i 3mol/L hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem i prečisti se hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) kako se dobija 12.1 mg 5-hloro-2-((1-(3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61-3.72 (2H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.82 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.39 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.71-6.86 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 437 (M+M)<+>, 435 (M-H)-.
[Primer 301]
U rastvor od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 33.8 mg 4-(hlorometil)tiazol hidrohlorida u 0.5 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 46.6 mg kalijum tercbutoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša u uslovima hlađenja na ledu tokom pet minuta i zatim, meša se na sobnoj temperaturi u toku 25 minuta. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 27.4 mg metil 5-hloro-2-((1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.33 (1H, brs).
[Primer 302]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.54 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.49 (1H, brs), 13.28 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 382 (M-H)-.
[Primer 303]
U rastvor od 30 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 65.2 mg cezijum karbonata u 0.3 mL dimetil sulfoksida, doda se 10.5 μL 2-fluoronitrobenzena na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u uslovima spoljašnje temperature od 50°C u toku jednog sata, doda se 5 μL 2-fluoronitrobenzena i, dobijena smeša se dalje meša na 50°C još 75 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, voda i etil acetat se onda dodaju u nju. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 39 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-nitrofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.49-7.66 (3H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.35 (1H, brs).
[Primer 304]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(2-nitrofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(2-nitrofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71-7.84 (3H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.58 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>, 406 (M-H)-.
[Primer 305]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 303, metil 5-hloro-2-((1-(2-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 2-fluorobenzonitrila.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 6.65-6.85 (1H, m), 6.91-8.04 (11H, m), 9.38 (1H, brs).
[Primer 306]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(2-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(2-cijanofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89-7.97 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 9.58 (1H, brs), 13.33 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)<+>, 386 (M-H)-.
[Primer 307]
U smešu od 140 mg 5-hloro-2-((1-(2-nitrofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline, 160 mg amonijum hlorida, 1.8 mL etanola i 0.42 mL vode, doda se 130 mg redukovanog gvožđa i, dobijena smeša se greje na refluksu 1.5 sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 133 mg metil 2-((1-(2-aminofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.19-7.31 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.36 (1H, s).
[Primer
U rastvor od 30 mg metil 2-((1-(2-aminofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 12.3 μL piridina u 0.23 mL dihlorometana, doda se 8.2 μL acetil hlorida u uslovima hlađenja na ledu, pa se dobijena smeša meša 10 minuta. U reakcionu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i, dobijena smeša se onda zagreje do sobne temperature i, doda se etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 30 mg metil 2-((1-(2-acetamidofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.67-6.92 (2H, m), 6.93-7.41 (7H, m), 7.42-7.65 (2H, m), 7.85-8.03 (1H, m), 8.33-8.54 (1H, m), 9.40 (1H, brs).
[Primer 309]
[Formula 556]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 300, 2-((1-(2-acetamidofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina se dobija od metil 2-((1-(2-acetamidofenil)-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91-7.12 (3H, m), 7.25-7.55 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.33 (1H, s).
[Primer 310]
Reakciona smeša od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 19.3 μL 2-bromopiridina, 1.6 mg bakar(I) jodida, 70.5 mg trikalijum fosfata, 5.2 μL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 0.58 mL toluena, se greje na refluksu dva sata u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 14.4 mg metil 5-hloro-2-((1-(piridin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.79-7.89 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54-8.60 (1H, m), 9.39 (1H, brs).
[Primer 311]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(piridin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(piridin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74-7.86 (2H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.60 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 364 (M+H)<+>, 362 (M-H)-.
[Primer 312]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 310, metil 5-hloro-2-((1-(pirazin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od m metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 2-bromopirazina.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 6.69-6.86 (1H, m), 6.98-7.14 (1H, m), 7.15-7.38 (2H, m), 7.46-7.60 (1H, m), 7.70-7.86 (1H, m), 7.89-8.03 (1H, m), 8.25-8.65 (3H, m), 8.78-9.07 (1H, m), 9.34-9.53 (1H, m).
[Primer 313]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, 5-hloro-2-((1-(pirazin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(pirazin-2-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.57-8.64 (1H, m), 9.20 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.61 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 363 (M-H)-.
[Primer 314]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 48, metil 5-hloro-2-((1-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 4-jodopiridina.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 6.65-6.83 (1H, m), 6.91-7.36 (5H, m), 7.38-7.83 (5H, m), 7.87-8.05 (1H, m), 9.41 (1H, brs).
[Primer 315]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 49, 5-hloro-2-((1-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70-7.79 (2H, m), 7.80-7.94 (3H, m), 8.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 9.59 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 362 (M-H)-.
[Primer 316]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 48, metil 5-hloro-2-((1-(hinolin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 3-bromohinolina.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10-7.23 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.54-7.71 (3H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.87-7.96 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.40 (1H, s).
[Primer 317]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 49, 5-hloro-2-((1-(hinolin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(hinolin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68-7.78 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.59 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 318]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, metil 5-hloro-2-((1-(2-(metiltio)pirimidm-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.60-8.67 (2H, m), 9.33 (1H, s).
[Primer 319]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 49, 5-hloro-2-((1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina se dobija od metil 5-hloro-2-((1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06-7.21 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.9 Hz).
MS (ESI/APCI, m/z): 409 (M-H)-.
[Primer 320]
U rastvor od 100 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 1.0 mL dihlorometana, doda se 69.1 mg 3-hloroperbenzojeve kiseline (77%) u uslovima hlađenja na ledu. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. U reakcionu smešu se dodaju zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita. Organski sloj se odvoji, uzatopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i onda osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom kako se dobija 108 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.46 (1H, s).
[Primer 321]
Smeša od 30 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata, 18.9 μL trietilamina, 8.9 μL morfolina i 0.3 mL tetrahidrofurana se meša na sobnoj temperaturi 14.5 sati i zatim se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70°C tokom dva sata. U smešu se doda 8.9 μL morfolina i, dobijena smeša se meša na 70°C u toku pet sati, potom se reakcioni rastvor ohladi do sobne temperature, ostavlja se da stoji preko noći i zatim se meša na 70°C tokom jednog sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 30 mg 5-hloro-2-((1-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu ulja.
[Primer 322]
U rastvor od 29 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.37 mL etanola, doda se 25.8 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 70°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda i 3mol/L hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem na koji način se dobija 27.3 mg 5-hloro-2-((1-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65-3.89 (8H, m), 6.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.61 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 450 (M+H)<+>, 448 (M-H)-.
[Primer 323]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 321, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(2-((2-metoksietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 5-hloro-2-((1-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata i N-(2-metoksietil)-N-metilamina.
[Primer 324]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 322, dobija se 5-hloro-2-((1-(2-((2-metoksietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(2-((2-metoksietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19-3.36 (6H, m), 3.53-3.74 (2H, m), 3.80-3.98 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.02-7.27 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.63 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 325]
Smeša od 0.7 g metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata, 0.352 g 5-aminoindola, 73.1 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 17.9 mg paladijum acetata, 0.185 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 1.73 g cezijum karbonata i 7.0 mL toluena, se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom dva sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 0.34 g metil 5-((1H-indol-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata u vidu čvrste materije žute boje.
[Primer 326]
U rastvor od 0.264 g metil 5-((1H-indol-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata u 3.0 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 94.3 mg kalijum terc-butoksida u uslovima ledenog hlađenja i, dobijena smeša se meša 10 minuta u uslovima ledenog hlađenja. U reakcionu smešu se doda 100 μL benzil bromida i, dobijena smeša se meša 10 minuta u uslovima ledenog hlađenja i zatim, meša se na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 97 mg metil 5-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata u vidu žutog ulja.
[Primer 327]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 49, dobija se 5-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilna kiselina od 5-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.45-2.56 (3H, m), 5.43 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.83 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)<+>, 389 (M-H)-.
[Primer 328]
Reakciona smeša od 0.150 g metil 2-amino-5-ciklopentilbenzoata, 0.196 g 1-benzil-5-bromo-1H-indola, 31.3 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 39.6 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.446 g cezijum karbonata i 1.5 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C u toku dva sata i zatim, meša se na 100°C još dva sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 12.8 mg metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilbenzoata u vidu ulja.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.88 (6H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 12.9, 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.09-7.38 (7H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 329]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 57, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilbenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopentilbenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.85 (6H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86-7.03 (2H, m), 7.15-7.50 (8H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.36 (1H, s), 12.83 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 409 (M-H)-.
[Primer 330]
Smeša od 30 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 13.8 μL 1-fluoro-4-jodobenzena, 9.1 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11.6 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 65 mg cezijum karbonata i 0.3 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°Cr 15 sati i 50 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat) kako se dobija 31 mg metil 5-hloro-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 6.65-6.76 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.31-7.77 (8H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.29 (1H, s).
[Primer 331]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 47, dobija se 5-hloro-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.65-6.73 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.30-7.74 (8H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.58 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 379 (M-H)-.
[Primer 332]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 330, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-jodo-3-(trifluorometil)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.53-7.66 (2H, m), 7.74-7.88 (4H, m), 7.91-8.02 (2H, m), 9.30 (1H, s).
[Primer 333]
U rastvor od 14.6 mg metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata u 0.2 mL etanola, doda se 26.2 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 80°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda, 2 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol) kako se dobija 5 mg 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.54-7.65 (2H, m), 7.73-7.88 (4H, m), 7.91-8.01 (2H, m), 9.60 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 429 (M-H)-.
[Primer 334]
Smeša od 30 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata, 13.1 μL 1-bromo-2-fluorobenzena, 9.1 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 19.1 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila, 42.5 mg trikalijum fosfata i, 0.3 mL toluena se meša u uslovima spoljašnje temperature od 100°C tokom tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i, ostatak se onda prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat), a dobijena čvrsta materija se ispere sa etanolom na koji način se dobija 20.3 mg metil 5-hloro-2-((1-(2-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.33-7.72 (7H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.29 (1H, s).
[Primer 335]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 57, dobija se 5-hloro-2-((1-(2-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(2-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38-7.48 (1H, m), 7.49-7.71 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.56 (1H, s), 13.34 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 381 (M+H)<+>, 379 (M-H)-.
[Primer 336]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 334, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(2-trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-jodo-2-(trifluorometil)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.54-7.66 (2H, m), 7.73-7.89 (4H, m), 7.91-8.02 (2H, m), 9.30 (1H, s).
[Primer 337]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 57, dobija se 5-hloro-2-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.54-7.65 (2H, m), 7.73-7.88 (4H, m), 7.91-8.02 (2H, m), 9.58 (1H, s), 13.35 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 431 (M+H)<+>, 429 (M-H)-.
[Primer 338]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 58, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata i 3-jodopiridina.
<1>H-NMR (CDC13) δ: 0.56-0.65 (2H, m), 0.80-0.97 (2H, m), 1.75-1.89 (1H, m), 3.92 (3H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.43-7.59 (3H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.27 (1H, s).
[Primer 339]
U rastvor od 34.8 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u 0.35 mL etanola, doda se 72.6 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 70°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se onda dodaju voda i 2 mol/L hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i ispere sa vodom. Dobijena čvrsta materija se rekristališe iz mešanog rastvora etanola i etil acetata kako se dobija 11.2 mg 5-ciklopropil-2-((1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)benzojeve kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.64 (2H, m), 0.77-0.96 (2H, m), 1.77-1.94 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-7.18 (3H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.42 (1H, brs), 12.93 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>, 368 (M-H)-.
[Primer 340]
Prema postupku iz Primera 12, osim korišćenja N,N-dimetilformamida kao rastvarača i kalijum karbonata kao baze, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 2-(hlorometil)piridina.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.25-7.37 (2H, m), 7.42-4-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52-8.57 (1H, m), 9.23 (1H, s).
[Primer 341]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.51 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51-8.57 (1H, m), 9.48 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 376 (M-H)-.
[Primer 342]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoat od 1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-5-amina i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.45 (1H, s), 9.26 (1H, s).
[Primer 343]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.55 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.40 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, s), 9.55 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 376 (M-H)-.
[Primer 344]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoat od 1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-6-amina i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.25-7.50 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, s), 9.32 (1H, s).
[Primer 345]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)amino)-5-hlorobenzojeva kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.64 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.47 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, s), 9.69 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 376 (M-H)-.
[Primer 346]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od 1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-amina i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.38-7.55 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.22 (1H, s).
[Primer 347]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.48 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 405 (M-H)-.
[Primer 348]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-amina i metil 2-bromo-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44-8.50 (1H, m), 8.52-8.57 (1H, m), 9.23 (1H, s).
[Primer 349]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51-7.64 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.50 (1H, brs).
MS (ESI/APCI, m/z): 376 (M-H)-.
[Primer 350]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 5, dobija se metil 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoat od (1-benzil-4-bromo-1H-indol-3-il)(fenil)metanona i metil 2-amino-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.07-7.44 (10H, m), 7.50-7.68 (3H, m), 7.76-7.86 (3H, m), 8.14 (1H, s), 10.18 (1H, s).
[Primer 351]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 87, dobija se, metil 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-4-il)amino)benzoat od metil 2-((3-benzoil-1-benzil-1H-indol-4-il)amino)-5-hlorobenzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.84-7.16 (7H, m), 7.18-7.39 (8H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.19 (1H, s).
[Primer 352]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-4-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1,3-dibenzil-1H-indol-4-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93-7.13 (6H, m), 7.16-7.36 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.63 (1H, s).
MS (ESI/APCI, m/z): 465 (M-H)-.
[Primer 353]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hloronikotinat od 1-benzil-1H-indazol-5-amina i metil 2,5-dihloronikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.18-7.50 (6H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.97 (1H, s).
[Primer 354]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hloronikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-hloronikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.64 (2H, s), 7.13-7.52 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 8.30-8.36 (1H, m), 10.80 (1H, brs).
[Primer 355]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom primeru 7, dobija se metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinat od 1H-indol-5-amina i metil 2,5-dihloronikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 6.36-6.42 (1H, m), 7.11-7.20 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.90 (1H, s), 11.04 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 302 (M+H)<+>, 300 (M-H)-.
[Primer 356]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinata i 1-(bromometil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena.
[Primer 357]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.22 (1H, brs).
[Primer 358]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 7, dobija se metil 4-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-[1,1’-bifenil]-3-karboksilat od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.20-7.70 (14H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 433 (M+H)<+>.
[Primer 359]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 4-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-[1,1’-bifenil]-3-karbokslina kiselina od metil 4-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-[1,1’-bifenil]-3-karboksilata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.20-7.60 (13H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.58 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 419 (M+H)<+>.
[Primer 360]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinata i 1-(bromometil)-3-(trifluorometoksi)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10-7.60 (7H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 476, 478 (M+H)<+>.
[Primer 361]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 37, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.48 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.29 (4H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.24 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 462, 464 (M+H)<+>, 460 (M-H)-.
[Primer 362]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hlorobenzoata i 1-(bromometil)-3-(trifluorometoksi)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.42-7.54 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 475 (M+H)<+>.
[Primer 363]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.50 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.17-7.34 (4H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 461 (M+H)<+>, 459 (M-H)-.
[Primer 364]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 12, dobija se metil 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-hloronikotinata i 1-(bromometil)-3-(difluorometoksi)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00-7.09 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.32-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 458 (M+H)<+>.
[Primer 365]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 63, dobija se 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-hloro-2-((1-(3-(difluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99-7.10 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.32-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)<+>, 442 (M-H)-.
[Primer 366]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 176, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinat od 5-fenilnaftalen-1-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 395 (M+H)<+>.
[Primer 367]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-1-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((5-fenilnaftalen-1-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.69 (2H, m), 0.92-0.95 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 7.47-7.55 (8H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 10.84 (1H, s), 13.72 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)+, 379 (M-H)-.
[Primer 368]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 176, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((4-okso-3-fenil-3,4-dihidrohinazolin-8-il)amino)nikotinat od 8-amino-3-fenilhinazolin-4(3H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)<+>.
[Primer 369]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((4-okso-3-fenil-3,4-dihidrohinazolin-8-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((4-okso-3-fenil-3,4-dihidrohinazolin-8-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.71-0.73 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 7.50-7.59 (6H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, s), 9.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 11.74 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>, 397 (M-H)-.
[Primer 370]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 176, dobija se metil 5-ciklopropil-2-(naftalen-1-ilamino)nikotinat od naftalen-1-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 319 (M+H)<+>.
[Primer 371]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-(naftalen-1-ilamino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-(naftalen-1-ilamino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.71 (2H, m), 0.91-0.97 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 7.48-7.66 (4H, m), 7.96 (2H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.85 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 305 (M+H)<+>, 303 (M-H)-.
[Primer 372]
Mešavina od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 56 mg 1-jodo-4-metoksibenzena, 30 mg bakar(I) jodida, 102 mg trikalijum fosfata, 6 μL trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 2 mL toluena se greje na refluksu tokom devet sati u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, pa se nerastvorena materija onda odfiltrira kroz membranski filter i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 45 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksifenil)-1Hindol-5-il)amino) benzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)<+>.
[Primer 373]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksifenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksifenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.58 (2H, m), 0.82-0.87 (2H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.53 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.39 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>, 397 (M-H)-.
[Primer 374]
Mešavina od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilbenzoata, 35 mL 1-jodo-4-(trifluorometil)benzena, 30 mg bakar(I) jodida, 169 mg cezijum karbonata i 2 mL N,N-dimetilformamida se meša na 130°C tokom tri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, pa se nerastvorena materija onda odfiltrira kroz membranski filter i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 45 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 451 (M+H)<+>.
[Primer 375]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53-0.58 (2H, m), 0.83-0.89 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz). MS (ESI, m/z): 437 (M+H)<+>, 435 (M-H)-.
[Primer 376]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 20, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzoat od 3-fenil-1H-indol-5-amina i metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata. MS (ESI, m/z): 383 (M+H)<+>.
[Primer 377]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 96, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-fenil-1H-indol-5-il)amino) benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50-0.56 (2H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.23 (1H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 7.60-7.75 (5H, m), 9.38 (1H, brs), 11.40 (1H, s), 12.88 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 369 (M+H)<+>, 367 (M-H)-.
[Primer 378]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilnikotinat od 1-benzil-1-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-izopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.88 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.15-7.39 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>.
[Primer 379]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-izopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.87 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14-7.38 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.13 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)<+>, 384 (M-H)-.
[Primer 380]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-etilnikotinat od 1-benzil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-etilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14-7.37 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 387 (M+H)<+>.
[Primer 381]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-etilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-etilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15-7.34 (6H, m), 7.36 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)<+>, 370 (M-H)-.
[Primer 382]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklobutilnikotinat od 1-benzil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklobutilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.87 (1H, m), 1.91-2.13 (3H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 3.48 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.34 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.85 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 383]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklobutilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklobutilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-2.11 (4H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 3.48 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.16-7.35 (7H, m), 7.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 384]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 2-fenil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 0.87-1.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.86 (1H, s), 11.45 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 385]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.68 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.83-7.88 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.21 (1H, brs), 11.42 (1H, s), 13.42 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>, 368 (M-H)-.
[Primer 386]
Mešavina od 60 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata, 26 mg kalijum terc-butoksida, 22 μL benzil bromida i 1 mL N,N-dimetilacetamida se meša jedan sat u uslovima hlađenja na ledu. Etil acetat i voda se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 30 mg metil 2-((1-benzil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 474 (M+H)<+>.
[Primer 387]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.65 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.09-7.28 (5H, m), 7.35-7.53 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, s), 12.73 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)<+>, 458 (M-H)-.
[Primer 388]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat i butil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 2-(terc-butil)-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
Metil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.78 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>
Butil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat
MS (ESI, m/z): 406 (M+H)<+>.
[Primer 389]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od butil 2-((2-(terc-butil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.57-0.63 (2H, m), 0.85-0.92 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.81-1.92 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83-7.86 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.69 (1H, s), 10.98 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>, 348 (M-H)-.
[Primer 390]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 115, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 2-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.06 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.79 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>.
[Primer 391]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 157, dobija se 5-ciklopropil-2-((1,2-dimetil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((2-metil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.11 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>, 320 (M-H)-.
[Primer 392]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 152, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i ciklopropilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)<+>.
[Primer 393]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.59 (2H, m), 0.59-0.66 (2H, m), 0.81-0.94 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.67 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.88 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)<+>, 346 (M-H)-.
[Primer 394]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 165, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-1H-indazol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.26-8.22 (2H, m), 9.92 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 395]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 116, dobija se 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, s), 5.64 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.24 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 396]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)nikotinat od 6-amino-1-fenilhinoksalin-2(1H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 413 (M+H)<+>.
[Primer 397]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinoksalin-6-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.51-7.70 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.35 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 398]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-okso-4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)amino)nikotinat od 7-amino-4-fenil-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 399]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-okso-4-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-okso-4-fenil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oksazin-7-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.69 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.46-7.61 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 10.38 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>.
[Primer 400]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)nikotinat od 5-amino-1-fenilhinolin-2(1H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 401]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.71 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.52-7.67 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.58 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 402]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((9-okso-9H-fluoren-2-il)amino)nikotinat od 2-amino-9H-fluoren-9-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 371 (M+H)<+>.
[Primer 403]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((9-okso-9H-fluoren-2-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((9-okso-9H-fluoren-2-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 7.65-7.70 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22-8.28 (2H, m), 11.18 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 357 (M+H)<+>.
[Primer 404]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 2-((9H-fluoren-2-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 9H-fluoren-2-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata. MS (ESI, m/z): 357 (M+H)<+>.
[Primer 405]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 2-((9H-fluoren-2-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((9H-fluoren-2-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.73 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 3.91 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.64 (2H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06-8.10 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 343 (M+H)<+>.
[Primer 406]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1,7-dimetil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 1,7-dimetil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 407]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((1,7-dimetil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1,7-dimetil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.71 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>.
[Primer 408]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 362 (M+H)<+>.
[Primer 409]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.76-1.02 (6H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.10-3.50 (1H, m), 4.16 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.06 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)<+>.
[Primer 410]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>.
[Primer 411]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-1.95 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84-7.93 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 412]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1,7-dietil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 1,7-dietil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>.
[Primer 413]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 224, dobija se 5-ciklopropil-2-((1,7-dietil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1,7-dietil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.25-1.37 (6H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84-7.94 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.13 (1H, s). MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 414]
Mešavina od 49 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 90 mg kalijum tercbutoksida, 143 mg 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana i 2 mL N,N-dimetilformamida se meša tri sata. Reakcionoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 dodavanjem u nju etil acetata, vode i koncentrovane hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 75:25-0:100), a u ovako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan, te se čvrsta materija sakupi filtracijom, kako se dobija 8 mg 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije crvene boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.11-1.28 (1H, m), 1.35-1.60 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 6.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.17 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>,
[Primer 415]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 225, dobija se terc-butil 4-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilat od terc-butil 4-amino-1H-indol-1-karboksilata i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>.
[Primer 416] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 234, dobija se terc-butil 4-(N-(5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indol-1-karboksilat od terc-butil 4-((5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilata.
MS (ESI, m/z): 504 (M+H)<+>.
[Primer 417] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 235, dobija se metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-4-il)acetamido)nikotinat od terc-butil 4-(N-(5-ciklopropil-3-(metoksikarbonil) piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indol-1-karboksilata.
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 418]
U rastvor od 65 mg metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-4-il)acetamido) nikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 8 mg 60% natrijum hidrida i 16 μL etil jodida u uslovima hlađenja na ledu, pa se dobijena smeša meša u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Pošto je dobijeni ostatak prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-75:25), u ovako dobijeni ostatak se doda 2 mL metanola, 4 mL tetrahidrofurana i 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i dobijena smeša se greje na refluksu 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda voda i dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, posle čega se doda etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 67:33-0:100), pa se u ovako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan, te se čvrsta materija sakupi filtriranjem kako se dobija 11 mg 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-2.00 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>.
[Primer 419]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 418, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-propil-1H-indol-4-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-4-il)acetamido)nikotinata i 1-jodopropana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.90-0.98 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 420]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 225, dobija se terc-butil 4-((3-tercbutoksikarbonil)-5-ciklopropilpiridin-2-il)amino)-1H-indol-1-karboksilat od terc-butil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata i terc-butil 4-amino-1H-indol-1-karboksilata.
MS (ESI, m/z): 450 (M+H)<+>.
[Primer 421]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 235, dobija se terc-butil 2-((1H-indol-4-il) amino)-5-ciklopropilnikotinat od terc-butil 4-((3-terc-butoksikarbonil)-5-ciklopropilpiridin-2-il) amino)-1H-indol-1-karboksilata.
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 422]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 36 mg 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana, pa se dobijena smeša meša tokom jednog sata i ostavlja da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)<+>.
[Primer 423]
Pošto je rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat, dobijenog u Primeru 422, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline mešan četiri sata, rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 75:25-0:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 13 mg 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.10-1.77 (6H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 3.20-3.70 (2H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.17 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.76 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 424]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 36 mg 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana, pa se dobijena smeša meša tokom jednog sata i ostavlja da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33 kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1Hindol-4-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 448 (M+H)<+>.
[Primer 425]
Pošto je rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 424, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline mešan četiri sata, rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 75:250:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 11 mg 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.20-1.43 (4H, m), 1.88-2.14 (2H, m), 3.10-3.50 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05-7.19 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 426]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 33 mg 3-(bromometil) tetrahidrofurana, pa se dobijena smeša meša tokom jednog sata i ostavlja da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)<+>.
[Primer 427]
Pošto je rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 426, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline mešan četiri sata, rastvarač je oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 75:25-0:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 5 mg 5-ciklopropil-2-((1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinska kiselina u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.54-1.68 (1H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>.
[Primer 428]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 28 μL (bromometil)cikloheksana, pa se dobijena smeša meša tokom jednog sata i ostavlja da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 446 (M+H)<+>.
[Primer 429]
Rastvor terc-butil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, dobijenog u Primeru 428, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline, mešan je četiri sata i onda je rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 75:25-0:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 3 mg 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-2.00 (16H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.15 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>.
[Primer 430]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 22 μL 1-bromo-2-metilpropana, pa se dobijena smeša meša tokom jednog sata i ostavlja da stoji preko noći. Voda i etil acetat se dodaju u reakcionu smešu. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 406 (M+H)<+>.
[Primer 431]
Rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 430, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline, mešan je četiri sata i onda je rastvarač oddestilisan pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 75:25-0:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 3 mg 5ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiselineas u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.82-0.98 (8H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.16 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.78 (1H, s). MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 432]
Mešavina od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 18 μL jodobenzena, 2 mg bakar(I)jodida, 4 μL trans-cikloheksan-1,2-diamina, 70 mg trikalijum fosfata i 2 mL dioksana, meša se na 140°C dva sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, doda se etil acetat, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu žutog ulja.
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)<+>.
[Primer 433]
Rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 432, u 3 mL dihlorometana i 3 mL trifluorosirćetne kiseline, meša se četiri sata i zatim, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se podesi pH na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 75:25-0:100), pa se u tako dobijeni ostatak dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 8 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.74 (2H, m), 0.91-0.99 (2H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.37-7.49 (1H, m), 7.56-7.69 (5H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24-8.34 (2H, m), 10.93 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>.
[Primer 434]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 20 μL 2-jodopropana, pa se dobijena smeša meša tri sata. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 435]
U mešani rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 434 u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na 150°C u toku 15 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 13 mg 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.91-0.98 (2H, m), 1.46 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.89-2.00 (1H, m), 4.66-4.79 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06-7.19 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.79 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 436]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 19 μL (bromometil)ciklopropana, pa se dobijena smeša meša tri sata. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 437]
U mešani rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 436 u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na 150°C u toku 15 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 40 mg 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.55 (4H, m), 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.17-1.31 (1H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06-7.19 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.78 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 348 (M+H)<+>.
[Primer 438]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 22 μL (bromometil)ciklobutana, pa se dobijena smeša meša tri sata. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33 kako se dobija terc-butil 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>.
[Primer 439]
U rastvor terc-butil 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, dobijenog u Primeru 438 u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na 150°C u toku 15 minuta korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 36 mg 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.90-0.98 (2H, m), 1.70-2.01 (7H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.16 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.79 (1H, s). MS (ESI, m/z): 362 (M+H)<+>.
[Primer 440]
U rastvor od 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 19 μL 1-bromo-2-metoksietana, pa se dobijena smeša meša tri sata. Voda i etil acetat se dodaju reakcionoj smeši. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(2-metoksietil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>.
[Primer 441]
U rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(2-metoksietil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinata, dobijenog u Primeru 440 u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na 150°C tokom 15 minuta primenom mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 20 mg 5-ciklopropil-2-((1-(2-metoksietil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.89-2.04 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.91 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 352 (M+H)<+>.
[Primer 442]
U rastvor 56 mg terc-butil 2-((1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 22 mg kalijum terc-butoksida i 22 μL 1-bromo-3-metoksipropana i, dobijena smeša se meša tri sata. U reakcionu smešu se dodaju voda i etil acetat. Organski sloj se odvoji i osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-67:33) kako se dobija terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksipropil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinat u vidu ulja.
MS (ESI, m/z): 422 (M+H)<+>.
[Primer 443]
U rastvor terc-butil 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksipropil)-1H-indol-4-il)amino) nikotinata, dobijenog u Primeru 442 u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 0.5 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na 150°C tokom 15 minuta primenom mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Metanol i voda se dodaju u dobijeni ostatak i, dobijenoj smeši se pH podesi na 2.5 do 3.0 sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 23 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-metoksipropil)-1H-indol-4-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.91-0.97 (2H, m), 1.89-2.04 (3H, m), 3.21-3.28 (5H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, t, J = 4.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.80 (1H, s). MS (ESI, m/z): 366 (M+H)<+>.
[Primer
U rastvor od 50 mg 1-benzil-1H-indol-5-amina i 74 mg 3,6-dihloropiridazin-4-karboksilne kiseline u 2 mL tetrahidrofurana, kap po kap se doda 100 μL 1.6 mol/L rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu u uslovima spoljašnje temperature od -70°C u atmosferi azota, pa se dobijena smeša meša 50 minuta. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature, meša osam sati i 10 minuta i ostavi da stoji dva dana. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda, organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa hloroform:metanol = 100:0-70:30). U tako dobijeni ostatak se doda metanol i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 20 mg 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-hloropiridazin-4-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije narandžasto-smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.40 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.17-7.34 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.74 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.22 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)<+>, 377 (M-H)-.
[Primer 445]
U rastvor od 202 mg 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-hloropiridazin-4-karboksilne kiseline u 12 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 221 mg kalijum karbonata i 50 μL jodometana u uslovima ledenog hlađenja, te se dobijena smeša meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C tokom tri sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, te se u nju dodaju heksan, etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji i ispere sa vodom i rastvarač se zatim oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 204 mg metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-hloropiridazin-4-karboksilata u vidu čvrste materije crveno-smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18-7.34 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94-7.97 (2H, m), 9.46 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 393 (M+H)<+>.
[Primer 446]
Mešavina od 79 mg metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-hloropiridazin-4-karboksilata, 31 mg ciklopropilborne kiseline monohidrata, 4.5 mg paladijum acetata, 8.3 mg 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenila, 128 mg kalijum fosfata i 2 mL toluena, greje se na temperaturi refluksa u toku devet sati i u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i ostavi se da stoji preko noći. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 43 mg metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpiridazin-4-karboksilat u vidu ulja smeđe boje.
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 447]
Mešavina od 43 mg metil 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpiridazin-4-karboksilata, 110 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 2 mL tetrahidrofurana i, 2 mL metanola, meša se u uslovima spoljašnje temperature od 60°C u toku dva sata i 15 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, doda se 6 mol/L hlorovodonična kiselina i voda i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 36 mg 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpiridazin-4-karboksilne kiseline u vidu čvrste materije narandžaste boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.04 (4H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18-7.34 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 448]
U rastvor od 100 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se 44 mg kalijum terc-butoksida i 59 μL 1-bromo-3-metilbutana u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata i 20 minuta. U nju se dodaju 44 mg kalijum terc-butoksida i 59 μL 1-bromo-3-metilbutana na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša tri sata i 30 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći i, u nju se onda doda 44 mg kalijum terc-butoksida i 59 μL 1-bromo-3-metilbutana i, dobijena smeša se meša dva sata. Opet se doda 44 mg kalijum terc-butoksida i 59 μL 1-bromo-3-metilbutana i, dobijena smeša se meša jedan sat i 30 minuta. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat i voda i, dobijena smeša se zakiseli dodavanjem 2 mol/L hlorovodonične kiseline, organski sloj se zatim odvoji. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-50:50). U tako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 82 mg 5-ciklopropil-2-(1-izopentil-1H-indol-5-ilamino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (8H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.85-1.93 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.12 (1H, s), 13.38 (1H, brs).
[Primer 449]
U smešu od 50 mg metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido) nikotinata, 33 mg 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benzena i 1.5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 6.4 mg 60% natrijum hidrida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 15 minuta. Opet se doda 6.4 mg 60 % natrijum hidrida i, dobijena smeša se meša 40 minuta. U sve to se doda 50 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku četiri sata. Reakciona smeša se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se doda etil acetat i voda i, dobijenoj smeši se onda pH podesi na 2.5 dodavanjem 1 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski sloj i ekstrakti se spoje, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan: etil acetat = 90:10-20:80), a u tako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 36 mg 5-ciklopropil-2-((1-(2-(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.53-6.58 (2H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 8.14 (1H, s), 9.96 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 450]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(3-(trifluorometil) benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.67 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 451]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(4-(trifluorometil) benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.30-7.38 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 452]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(2-cijanobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 2-(bromometil)benzonitrila.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 5.64 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.84-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.15 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>, 407 (M-H)-.
[Primer 453]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(3-cijanobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 3-(bromometil)benzonitrila.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>.
[Primer 454]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(4-cijanobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 4-(bromometil)benzonitrila.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>.
[Primer 455]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(2-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trfluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-2-metilbenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.82-1.98 (1H, m), 2.32 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.15 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 456]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(3-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-3-metilbenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 2.24 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94-7.23 (5H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 457]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(4-metilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-4-metilbenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.24 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10 (4H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 458]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 5-ciklopropil-2-((1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-2-fluorobenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.07-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 459]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(2-hlorobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-2-hlorobenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.62-6.68 (1H, m), 7.12-7.36 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 460]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(3-hlorobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata i 1-(bromometil)-3-hlorobenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10-7.26 (3H, m), 7.28-7.41 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 461]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 449, 2-((1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoro-N-(1H-indol-5-il)acetamido)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.12-7.24 (3H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 462]
Rastvor od 7.47 g 7-bromo-1-metil-1H-indol-5-amina, 6.56 g 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3.16 g p-toluensulfonske kiseline monohidrata u 50 mL etanola i 25 mL vode se doda u 25 mL 5 mol/L hlorovodonične kiselina uz grejanje na refluksu i, dobijena smeša se meša 20 sati. U nju se doda 656 mg 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 20 mL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i, dobijena smeša se greje na temperaturi refluksa devet sati. Reakcionoj smeši se pH podesi na 3.0 dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi. U to se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji, a vodenim sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-0:100) kako se dobija 2.55 g 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
MS (ESI, m/z): 386, 388 (M+H)<+>.
[Primer 463]
Smeša od 50 mg 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 28 mg 2-bifenilborne kiseline, 55 mg trikalijum fosfata, 9.0 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 0.75 mL dioksana i 0.25 mL vode se greje na refluksu četiri sata. U reakcionu smešu se doda 28 mg 2-bifenilborne kiseline i, dobijena smeša se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Ova reakciona smeša se onda greje na temepraturi refluksa u toku sedam sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i pH joj se podesi na 2.0 dodavanjem vode i hlorovodonične kiseline. U nju se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji dok se vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-20:80), a u tako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se filtriranjem sakupi da bi se dobilo 10.2 mg 2-((7-([1,1’-bifenil]-2-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.68 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 3.22 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.95-7.53 (10H, m), 7.84-8.14 (3H, m).
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)<+>, 458 (M-H)-.
[Primer 464]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.28 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.26 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 465]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.82-0.95 (2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 3.29 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 9.89 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 466]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 3.26 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 467]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, (E)-5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-1-metil-1Hindol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i pinakol estra (E)-3-metoksi-1-propenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.84-0.98 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.06-4.14 (2H, m), 6.13 (1H, dt, J = 15.4, 5.8 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 468]
Rastvor od 40 mg (E)-5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u 8 mL metanola se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 1.5 mL/min, 10% Pd/C) korišćenjem protočnog hidrogenacionog reaktora. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se onda prečisti hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-0:100) kako se dobija 2.0 mg 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il) amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.80-1.96 (3H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.97 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 380 (M+H)<+>.
[Primer 469]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, (E)-5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropilvinil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i pinakol estra trans-2-ciklopropilvinilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.70 (4H, m), 0.75-0.96 (4H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.98 (3H, s), 5.63 (1H, dd, J = 15.2, 9.2 Hz), 6.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 374 (M+H)<+>.
[Primer 470]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 468, 5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropiletil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina u vidu čvrste materije žute boje, dobija se od (E)-5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropilvinil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.08-0.16 (2H, m), 0.38-0.50 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 0.76-0.96 (3H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 376 (M+H)<+>, 374 (M-H)-.
[Primer 471]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(3,6-dihidro-2H-pyran-4-il)-1-metil-1Hindol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1Hindol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i pinakol estra 3,6-dihidro-2H-piran-4-borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.20-4.28 (2H, m), 5.74-5.80 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.26 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>, 388 (M-H)-.
[Primer 472]
Mešavina od 105 mg 1-(piperidin-1-il)izohinolin-5-amina, 100 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 42 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 53 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 301 mg cezijum karbonata i 5 mL toluena, se meša na 190°C u toku jednog sata primenom mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-70:30) da bi se dobilo 86 mg metil 5-ciklopropil-2-(1-(piperidin-1-il)izohinolin-5-ilamino)nikotinat u vidu ulja braon boje.
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)<+>.
[Primer 473]
U rastvor od 86 mg metil 5-ciklopropil-2-(1-(piperidin-1-il)izohinolin-5-ilamino)nikotinata u 1 mL metanola i 2 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 86 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi, pa se dobijena smeša meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C tokom 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši se pH podesi na 4.0 dodavanjem hlorovodonične kiseline. U nju se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji dok se vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa hloroform:metanol = 100:0-95:5), a u tako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se filtriranjem sakupi da bi se dobilo 12 mg 5-ciklopropil-2-(1-(piperidin-1-il)izohinolin-5-ilamino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.89-0.99 (2H, m), 1.58-1.83 (6H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI, m/z): 389 (M+H)<+>.
[Primer 474]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 472, metil 5-ciklopropil-2-(1-morfolinoizohinolin-5-ilamino)nikotinat se dobija od 1-morfolinoizohinolin-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 405 (M+H)<+>.
[Primer 475]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 473, 5-ciklopropil-2-(1-morfolinoizohinolin-5-ilamino)nikotinska kiselina se dobija od metil 5-ciklopropil-2-(1-morfolinoizohinolin-5-ilamino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.73 (2H, m), 0.90-0.99 (2H, m), 1.88-2.02 (1H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.82-3.92 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.89 (1H, s), 13.78 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)<+>.
[Primer 476]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(o-tolil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02-8.09 (1H, m), 8.22 (1H, s), 9.86 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 477]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(m-tolil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.18 (1H, s), 9.89 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 478]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(p-tolil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 479]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(2-trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-(trifluorometil)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 3.11 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.47-7.59 (3H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.14-8.22 (1H, m).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 480]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(3-trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-(trifluorometil)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.24 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.66-7.86 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.27 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>.
[Primer 481]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(4-trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-(trifluorometil)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.27 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.26 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 452 (M+H)<+>, 450 (M-H)-.
[Primer 482]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(2-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-cijanofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.20 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.30 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>, 407 (M-H)-.
[Primer 483]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(3-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-cijanofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.26 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.23 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>, 407 (M-H)-.
[Primer 484]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(4-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-cijanofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.27 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.25 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 409 (M+H)<+>, 407 (M-H)-.
[Primer 485]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-metoksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 7.38-7.48 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.22 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>.
[Primer 486]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-metoksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96-7.06 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.32-7.42 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 487]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-metoksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.23 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 488]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-hlorofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.20 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40-7.64 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.43 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>.
[Primer 489]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(3-hlorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-hlorofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.28 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.41-7.57 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.34 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 490]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 2-((7-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-hlorofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 3.28 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.46-7.60 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 491]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-(trifluorometoksi)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.20 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.46-7.66 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.27 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>, 466 (M-H)-.
[Primer 492]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-(trifluorometoksi)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 3.26 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.42-7.66 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.25 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>, 466 (M-H)-.
[Primer 493]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-(trifluorometoksi)fenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.27 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.25 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>, 466 (M-H)-.
[Primer 494]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-piridinilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62-8.69 (2H, m).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 495]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-piridinilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 3.28 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.30 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 496]
U mešavinu od 50 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 40 μL 1-(bromometil)-3-(trifluorometoksi)benzena i 1.5 mL N,N-dimetilformamida, doda se 15 mg 60% natrijum hidrida uz hlađenje na ledu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta. u to se doda 100 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku dva sata i 40 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.5 dodatkom hlorovodonične kiseline. U nju se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji dok se vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-50:50) kako se dobija 58 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.67 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>, 466 (M-H)-.
[Primer 497]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 496, 5-ciklopropil-2-((1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata i 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 7.07-7.22 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.16 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 498]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 496, 5-ciklopropil-2-((1-(3,5-dimetilbenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata i 1-(bromometil)-3,5-dimetilbenzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.64 (2H, m), 0.87-1.00 (2H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.20 (6H, s), 5.30 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>, 410 (M-H)-.
[Primer 499]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 496, 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina se dobija od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata i 1-(bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benzena.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 5.62 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83-7.90 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 520 (M+H)<+>, 518 (M-H)-.
[Primer 500]
Reakciona smeša od 100 mg 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 286 mg 2-(tributilstanil)piridina, 47 mg tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0), 32 mg tri(o-tolil)fosfina i 2.0 mL N,N-dimetilformamida se greje na refluksu u uslovima spoljašnje temperature od 120°C tokom tri sata u atmosferi azota. Kada se smeša ohladi do sobne temperature, u nju se doda zasićeni vodeni rastvor kalijum fluorida i, dobijena smeša se meša jedan sat. Nerastvorena materija se odfiltrira i filtratu se pH podesi na 4.0 dodatkom hlorovodonične kiseline. U to se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji dok se vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa hloroform: metanol = 100:0-95:5). Ostatak se ponovo prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 80:20-0:100). Dobija se 6.3 mg 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(piridin-2-il)-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.38-7.48 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 501]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(2-hidroksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-hidroksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 6.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84-6.98 (3H, m), 7.14-7.30 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.45 (1H, s), 10.23 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>, 398 (M-H)-.
[Primer 502]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(3-hidroksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 3-hidroksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 3.30 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.78-6.89 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.57 (1H, s), 10.25 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>, 398 (M-H)-.
[Primer 503]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, 5-ciklopropil-2-((7-(4-hidroksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina se dobija od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 4-hidroksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.28 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.55 (1H, s), 10.23 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>, 398 (M-H)-.
[Primer 504]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 2-((7-cikloheks-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i pinakol estra (1-cikloheksen-1-il)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.84-0.95 (2H, m), 1.62-1.96 (5H, m), 2.14-2.36 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.17 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)<+>.
[Primer 505]
U rastvor od 500 mg metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 10 mL N,N-dimetilformamida, doda se 456 mg kalijum terc-butoksida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša pet minuta. U to se doda rastvor od 516 mg (3-(bromometil) fenoksi)(terc-butil)dimetilsilana u 2 mL N,N-dimetilformamida u uslovima hlađenja na ledu i, and dobijena smeša se meša 55 minuta. U to se doda 2 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom pet sati i 30 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.5 dodavanjem hlorovodonične kiseline. U reakcionu smešu se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i, vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 70:30-20:80) kako se dobija 220 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije slabo smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.83-0.95 (2H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 5.31 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.50 (1H, s), 6.58-6.68 (2H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.94-8.02 (1H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 9.35 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)<+>.
[Primer 506]
Reakciona smeša od 50 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-hidroksibenzil)-1H-indol-5-il)amino) nikotinske kiseline, 24 μL 1-bromo-2-metoksietana, 51 mg kalijum karbonata i 1.0 mL N,N-dimetilformamida se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Ova reakciona smeša se meša u uslovima spoljašnje temperature od 60°C tokom jednog sata i 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, dodaju se 24 μL 1-bromo-2-metoksietana i 20 mg 60% natrijum hidrida u smešu i, dobijena smeša se meša 30 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.5 dodavanjem hlorovodonične kiseline. U reakcionu smešu se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i, vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-20:80). Dobijena čvrsta materija se prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom (etil acetat) kako se dobija 18.8 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-(2-metoksietoksi)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.80-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.56-3.65 (2H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.14 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 458 (M+H)<+>, 456 (M-H)-.
[Primer 507]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 496, dobija se 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata i 1-(bromometil)-3-bromobenzena.
MS (ESI, m/z): 464 (M+H)<+>.
[Primer 508]
Mešavina od 42 mg 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 23 μL pinakol estra trans-3-metoksi-1-propenilborne kiseline, 39 mg trikalijum fosfata, 6.4 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II), 1.5 mL dioksana i 0.4 mL vode, greje se na temperaturi refluksa tokom dva sata. Reakcionoj smeši, ohlađenoj na sobnu temperaturu, pH se podesi na 2.5 dodavanjem hlorovodonične kiseline. U reakcionu smešu se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i, vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje i rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 90:10-30:70) kako se dobija 25.5 mg (E)-5-ciklopropil-2-((1-(3-(3-metoksiprop-1-en-1-il)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.98-4.04 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.22-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.30-7.42 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.90-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.12 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)<+>, 452 (M-H)-.
[Primer 509]
Rastvor od 23 mg (E)-5-ciklopropil-2-((1-(3-(3-metoksiprop-1-en-1-il)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u 5 ml metanola i 1 ml tetrahidrofurana se podvrgne reakciji hidrogenacije (sobna temperatura, 1 bar, brzina protoka: 2 mL/min, 10% Pd/C), korišćenjem protočnog reaktora za hidrogenaciju. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i, dobijeni ostatak se onda prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom (etil acetat) kako se dobija 1.1 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-(3-metoksipropil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.58-0.65 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.76-1.88 (3H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.25 (2H, s), 6.46-6.51 (1H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.16-7.32 (3H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m). MS (ESI, m/z): 456 (M+H)<+>, 454 (M-H)-.
[Primer 510]
Mešavina od 50 mg 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 188 μL 2-metoksietilamina, 9.9 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 11.6 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’bifenila, 106 mg natrijum terc-butoksida i 4 mL dioksana se meša na 160°C tokom jednog sata, korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši se pH podesi na 4.0 dodavanjem hlorovodonične kiseline. Etil acetat se doda reakcionoj smeši i, organski sloj se dovoji, a vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom dva puta i onda se ekstrahuje sa tetrahidrofuranom dva puta. Organski sloj i ekstrakt se spoje i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 70:30-0:100 -> etil acetat:metanol = 95:5) kako se dobija 7.5 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-((2-metoksietil)amino)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.62 (2H, m), 0.83-0.91 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.11-5.25 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 6.32-6.47 (4H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02-8.08 (2H, m).
MS (ESI, m/z): 457 (M+H)<+>.
[Primer 511]
Mešavina od 50 mg 2-((1-(3-bromobenzil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 235 μL (2-metoksietil)metilamina, 9.9 mg tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0), 11.6 mg 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’bifenila, 106 mg natrijum terc-butoksida i 4 mL dioksana se meša na 160°C tokom jednog sata, korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši se pH podesi na 4.0 dodavanjem hlorovodonične kiseline. Etil acetat se doda reakcionoj smeši i, organski sloj se dovoji, a vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski sloj i ekstrakt se spoje i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform:metanol = 100:0-95:5) kako se dobija 26.5 mg 5-ciklopropil-2-((1-(3-((2-metoksietil)(metil)amino)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.39-3.49 (4H, m), 5.18 (2H, s), 6.38-6.45 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.57-6.64 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.19-7.30 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.94-8.00 (1H, m), 8.09 (1H, s), 10.04 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)<+>, 469 (M-H)-.
[Primer 512]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-metil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>.
[Primer 513]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.71 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.32 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 308 (M+H)<+>.
[Primer 514]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-etil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata. MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 515]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-etil-1H-indol-6-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.86-1.98 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.28 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 322 (M+H)<+>.
[Primer 516]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-propil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-propil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 517]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-propil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-propil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 0.82-0.96 (5H, m), 1.72-1.98 (3H, m), 4.08 (2H, t, 6.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.28 (1H, s). MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 518]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-izopropil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 519]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izopropil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 0.87-0.96 (2H, m), 1.46 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 4.59-4.74 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.32 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>.
[Primer 520]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-izobutil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>.
[Primer 521]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 0.85-0.95 (8H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.06-2.22 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.32 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 350 (M+H)<+>.
[Primer 522]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 523]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-6-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.69 (2H, m), 0.83-1.26 (7H, m), 1.48-1.98 (7H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.28 (1H, s). MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>.
[Primer 524]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinat od 1-fenil-1H-indol-6-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>.
[Primer 525]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.69 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.35-7.46 (1H, m), 7.53-7.65 (6H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, s), 10.36 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 370 (M+H)<+>.
[Primer 526]
Mešavina od 129 mg 1-fenilizohinolin-6-il trifluorometansulfonata, 70 mg metil 2-amino-5-ciklopropilnikotinata, 8 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 14 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 214 mg cezijum karbonata i 4 mL toluena, meša se na 195°C tokom jednog sata korišćenjem mikrotalasne opreme. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 70:30-30:70) kako se dobija 94 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-6-il)amino)nikotinata u vidu smeđeg ulja.
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)<+>.
[Primer 527]
U rastvor od 94 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-6-il)amino)nikotinata u 2 mL metanola i 4 mL tetrahidrofurana, koji se meša, doda se 1 mL 1 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu jedan sat. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Reakcionoj smeši se pH podesi na 3.0 do 3.5 dodatkom metanola, vode i 1 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa hloroformom tri puta. Organski sloj i ekstrakt se spoje i osuše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat i heksan se dodaju ostatku i čvrsta materija se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom kako se dobija 13 mg 5-ciklopropil-2-((1-fenilizohinolin-6-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.69-0.77 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 7.50-7.73 (7H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.87 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 382 (M+H)<+>.
[Primer 528] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 526, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-7-il)amino)nikotinat od 4-fenilhinazolin-7-il trifluorometansulfonata i metil 2-amino-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Primer 529] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 527, dobija se 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-7-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-7-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.71-0.79 (2H, m), 0.94-1.04 (2H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 7.58-7.69 (4H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.18 (1H, s), 10.93 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)<+>.
[Primer 530] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 526, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-8-il)amino)nikotinat od 4-fenilhinazolin-8-il trifluorometansulfonata i metil 2-amino-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Primer 531] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 527, dobija se 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-8-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-8-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.70-0.78 (2H, m), 0.94-1.03 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 7.54-7.73 (5H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.27-9.34 (1H, m), 9.39 (1H, s), 12.19 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)<+>.
[Primer 532] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 526, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-6-il)amino)nikotinat od 4-fenilhinazolin-6-il trifluorometansulfonata i metil 2-amino-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Primer 533] (Uporedni)
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 527, dobija se 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-6-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((4-fenilhinazolin-6-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.91-1.01 (2H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 7.62-7.73 (3H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s), 10.82 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 383 (M+H)<+>.
[Primer 534]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-3-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 1-izobutil-3-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>.
[Primer 535]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-3-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-3-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.69 (2H, m), 0.80-0.95 (8H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>.
[Primer 536]
Postupkom, koji je sličan onom u Referentnom Primeru 82, dobija se terc-butil 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od terc-butil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-4-ilamino)nikotinata i (jodometil)ciklopentana.
MS (ESI, m/z): 432 (M+H)<+>.
[Primer 537]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od terc-butil 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.72 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 1.15-1.35 (2H, m), 1.40-1.74 (6H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.16 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.93 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 376 (M+H)<+>.
[Primer 538]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 221, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)benzoat od 5-amino-1-fenilhinolin-2(1H)-ona i metil 2-bromo-5-ciklopropilbenzoata.
MS (ESI, m/z): 411 (M+H)<+>.
[Primer 539]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 222, dobija se 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)benzojeva kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((2-okso-1-fenil-1,2-dihidrohinolin-5-il)amino)benzoata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.64 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.30-7.41 (3H, m), 7.51-7.71 (4H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.79 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>.
[Primer 540]
Mešavina od 80 mg metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 75 mg 1-izobutil-1H-indazol-5-amina, 17 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 22 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 246 mg cezijum karbonata i 3 mL butil acetata se meša na 130°C tri sata i 45 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i u nju se onda dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, te rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-60:40) kako se dobija 128 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indazol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.89-0.96 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.22 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.92 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 365 (M+H)<+>.
[Primer 541]
U rastvor od 128 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indazol-5-il)amino)nikotinata u 3 mL tetrahidrofurana i 1.5 mL metanola, doda se 100 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša 14 sati i 50 minuta, a zatim na 50°C u toku jednog sata i 40 minuta. Posle dodavanja 100 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu i uklanjanja rastvarača destilacijom pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda mešani rastvor vode i metanola i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 96 mg 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-indazol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu narandžaste čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.96 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.22 (1H, sep, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.21-8.26 (2H, m), 10.28 (1H, s), 13.53 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 351 (M+H)<+>, 349 (M-H)-.
[Primer 542]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 0.96-1.19 (5H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.92 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 405 (M+H)<+>.
[Primer 543]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 541, dobija se 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 0.96-1.19 (5H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.53-1.69 (3H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.20-8.24 (2H, m), 10.24 (1H, s), 13.51 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)<+>, 389 (M-H)-.
[Primer 544]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21-7.34 (5H.m), 7.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29-8.32 (2H, m), 9.76 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 399 (M+H)<+>.
[Primer 545]
Mešavina od 73 mg metil 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 100 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, 3 mL tetrahidrofurana i 1 mL metanola se meša na 50°C tri sata i 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše, u nju se doda 100 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda mešani rastvor vode i metanola i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 58 mg 2-((1-benzil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21-7.34 (5H.m), 7.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29-8.34 (2H, m), 10.08 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 385 (M+H)<+>, 383 (M-H)-.
[Primer 546]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)nikotinat od 1-izobutil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.88-0.95 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25-8.30 (2H, m), 9.75 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 365 (M+H)<+>.
[Primer 547]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.21 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.04 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 351 (M+H)<+>, 349 (M-H)-.
[Primer 548]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-cikloheksilmetil)-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-(cikloheksilmetil)-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-1.07 (4H, m), 1.07-1.19 (3H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 1.54-1.70 (3H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (2H, s), 9.74 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 405 (M+H)<+>.
[Primer 549]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((1-cikloheksilmetil)-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-cikloheksilmetil)-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.83-1.19 (7H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.56-1.71 (3H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 391 (M+H)<+>, 389 (M-H)-.
[Primer 550]
U rastvor od 40 mg metil 5-ciklopropil-2-((2-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u 1 mL N,N-dimetilacetamida, doda se 21 mg kalijum terc-butoksida i 20 μL 1-bromo-2-metilpropana uz hlađenje na ledu, te se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i pet minuta. U to se doda 21 mg kalijum tercbutoksida i 20 μL 1-bromo-2-metilpropana uz hlađenje na ledu, te se tako dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 25 minuta. U sve ovo doda se 21 mg kalijum terc-butoksida i 40 μL 1-bromo-2-metilpropana uz hlađenje na ledu, te se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 45 minuta. Onda se u to doda 21 mg kalijum terc-butoksida i 20 μL 1-bromo-2-metilpropana uz hlađenje na ledu, te se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 50 minuta. Kada se dodaju etil acetat, 175 μL 5 mol/L hlorovodonične kiseline i voda u reakcionu smešu, organski sloj se izdvaja, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gel koloni (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-50:50) i, i mešani rastvor vode i metanola se doda u dobijeni ostatak, a čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 10 mg 5-ciklopropil-2-((1-izobutil-2-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije svetlo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.83-0.94 (8H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.11 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 2.38 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.15 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>, 362 (M-H)-.
[Primer 551]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-benzil-6-fluoro-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-6-fluoro-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.95 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 552]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((1-benzil-6-fluoro-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-6-fluoro-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.69 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19-7.37 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.24 (1H, s), 13.50 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 553]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-benzil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-4,6-difluoro-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.57-0.64 (2H, m), 0.85-0.91 (2H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 3.90 (3H.s), 5.43 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.24-7.37 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.93 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)<+>.
[Primer 554]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((1-benzil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-4,6-difluoro-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.57-0.64 (2H, m), 0.84-0.92 (2H.m), 1.80-1.91 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24-7.37 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 555]
U rastvor od 700 mg metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u 20 mL tetrahidrofurana, doda se 388 mg N-bromosukcinimida u uslovima hlađenja na ledu i, dobijena smeša se meša 10 minuta. Rastvarač se oddestiliše iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom, a u tako dobijeni ostatak se doda metanol i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem. Čvrsta materija se ispere sa vodom, kako se dobija 680 mg metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.71 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.95 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>.
[Primer 556]
Smeša od 70 mg metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 56 mg 2-fluorofenilborne kiseline, 6 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 80 mg kalijum karbonata, 2 mL toluena i 200 μL vode se meša na 120°C u toku tri sata u atmosferi azota. Posle dodavanja etil acetata i vode u reakcionu smešu, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (gradijent eluacije sa heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 59 mg metil 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.27-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.88 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 557]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.27-7.34 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 558]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 3-fluorofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H.m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.99-7.08 (1H, m), 7.36-7.55 (5H, m), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz).9.90 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 559]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H.m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.99-7.08 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.41-7.55 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 560]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 4-fluorofenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H.m), 1.86-1.96 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz).7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19-8.22 (2H, m), 9.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 561]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.24-7.35 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19-8.22 (1H, m), 10.22 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)<+>, 400 (M-H)-.
[Primer 562]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-izobutil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino)nikotinat od 6-amino-3-izobutil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.88-0.97 (8H.m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.12 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 3.75 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.91 (1H, s). MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>.
[Primer 563]
5-Ciklopropil-2-((3-izobutil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-((3-izobutil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il) amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.88-0.96 (8H.m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.12 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.23 (1H, s), 13.58 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 384 (M+H)<+>, 382 (M-H)-.
[Primer 564]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((3-(cikloheksilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 6-amino-3-(cikloheksilmetil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.89-0.97 (2H.m), 0.97-1.22 (5H, m), 1.54-1.72 (5H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.90 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 438 (M+H)<+>.
[Primer 565]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((3-(cikloheksilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((3 -(cikloheksilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.70 (2H, m), 0.89-0.97 (2H.m), 0.97-1.20 (5H, m), 1.55-1.72 (5H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.23 (1H, s), 13.59 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 424 (M+H)<+>, 422 (M-H)-.
[Primer 566]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(2-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 2-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.85-0.93 (2H.m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.18-7.29 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.84 (1H, s). MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 567]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(2-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(2-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.66 (2H, m), 0.85-0.93 (2H.m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.18-7.39 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 568]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 3-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H.m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.01-7.07 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.88 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 569]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.94 (2H.m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.17 (1H, s), 13.43 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 570]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(4-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 4-metilfenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19-8.23 (2H, m), 9.88 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 571]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(4-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((1-metil-3-(4-metilfenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.18 (1H, s), 13.45 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 572]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-benzil-4-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-4-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.63 (2H, m), 0.84-0.92 (2H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.17-7.34 (7H, m), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.42 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 573]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((1-benzil-4-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-4-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.65 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.34 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.91-7.97 (2H, m), 9.84 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 574]
Mešavina od 50 mg alil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata, 105 μL benzoil hlorida, 250 μL trietilamina, 18 mg N,N-dimetil-4-aminopiridina i 3 mL dihlorometana se meša na sobnoj temperaturi devet sati i pet minuta. Posle dodavanja zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata u reakcionu smešu, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70) kako se dobija 64 mg alil 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 4.87 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 10.2, 1.7 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 17.2, 1.3 Hz), 6.03-6.17 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.57-7.64 (2H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.18-8.23 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.07 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 438 (M+H)<+>.
[Primer 575]
Mešavina od 62 mg alil 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 23 μL pirolidina, 8 mg tetrakistrifenilfosfinpaladijuma i 2 mL acetonitrila je mešana na sobnoj temperaturi dva sata i 50 minuta u atmosferi azota. U reakcionu smešu se dodaju 1 mol/L hlorovodonična kiselina i etil acetat i, organski sloj se odvoji. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda mešani rastvor vode i metanola i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 45 mg 2-((1-benzoil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije svetlo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.71 (2H, m), 0.89-0.97 (2H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.57-7.70 (4H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 10.45 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 576]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(3-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 3-metoksifenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 428 (M+H)<+>.
[Primer 577]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(3-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(3-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.17-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, s), 10.25 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 578]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 4-metoksifenilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53-7.58 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.88 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 428 (M+H)<+>.
[Primer 579]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.59 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15-8.22 (2H, m), 10.15 (1H, s), 13.41 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 580]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 556, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((3-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata i 2-metoksifenilborne kiseline.
MS (ESI, m/z): 428 (M+H)<+>.
[Primer 581]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 5-ciklopropil-2-((3-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od metil 5-ciklopropil-2-((3-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 582]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 574, dobija se alil 2-((1-(cikloheksilkarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od alil 5-ciklopropil-2-((1H-indol-5-ilamino)nikotinata i cikloheksankarbonil hlorida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.71 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.15-2.00 (12H, m), 4.84-4.89 (2H, m), 5.32 (1H, dd, J = 10.6, 1.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 17.2, 1.3 Hz), 6.02-6.16 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25-8.30 (2H, m), 10.01 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)<+>.
[Primer 583]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 575, dobija se 2-((1-(cikloheksilkarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od alil 2-((1-(cikloheksilkarbonil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>, 402 (M-H)-.
[Primer 584]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 540, dobija se metil 2-((1-benzil-6-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 1-benzil-6-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.16-7.35 (6H, m), 7.40 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.60 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 585]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 545, dobija se 2-((1-benzil-6-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((1-benzil-6-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17-7.36 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.99 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 586]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(3,5-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i (3,5-difluorofenil)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 3.25-3.40 (3H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.22 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>
[Primer 587]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(2,3-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i (2,3-difluorofenil)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.30 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.24 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 588]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i (2,4-difluorofenil)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.70 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 3.30 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.22 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>.
[Primer 589]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i (3-fluoropiridin-4-il)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.73 (2H, m), 0.85-0.98 (2H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 7.11-7.20 (1H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 8.10-8.26 (2H, m), 8.52-8.61 (1H, m), 8.69-8.76 (1H, m), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)<+>, 401 (M-H)-.
[Primer 590]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(2,5-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i (2,5-difluorofenil)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.30 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32-7.46 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2, 0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 591]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(pirimidin-5-il)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i pirimidin-5-ilborne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.70 (2H, m), 0.82-0.95 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.27-3.37 (3H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.12-8.25 (2H, m), 8.98 (2H, s), 9.25 (1H, s), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)<+>, 384 (M-H)-.
[Primer 592]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 2-((7-((E)-2-cikloheksiletenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i ((E)-2-cikloheksiletenil)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.40 (5H, m), 1.60-1.95 (6H, m), 3.96 (3H, s), 6.00 (1H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>.
[Primer 593]
U rastvor od 0.06 g 2-((7-((E)-2-cikloheksiletenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u 5 mL metanola, doda se 0.02 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi osam sati i 45 minuta u atmosferi vodonika.
Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.026 g 2-((7-(2-cikloheksiletil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.81-1.94 (16H, m), 2.91-3.06 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 418 (M+H)<+>, 416 (M-H)-.
[Primer 594]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-((1E)-3,3-dimetilbut-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i ((1E)-3,3-dimetilbut-1-en-1-il)borne kiseline.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.67 (2H, m), 0.77-0.94 (2H, m), 1.14 (9H, s), 1.83-1.93 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>.
[Primer 595]
U rastvor od 0.078 g 5-ciklopropil-2-((7-((1E)-3,3-dimetilbut-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u 5 mL metanola, doda se 0.025 g 10% paladijum hidroksida na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 5 mL metanola i 0.028 g 10% paladijum hidroksida na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata u atmosferi vodonika tokom četiri sata i 35 minuta. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-60:40) kako se dobija 0.013 g 5-ciklopropil-2-((7-(3,3-dimetilbutil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.81-0.94 (2H, m), 1.01 (9H, s), 1.48-1.60 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 596]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1Hindol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.67 (2H, m), 0.80-0.93 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.58 (3H, s), 6.38-6.49 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m), 8.14-8.22 (1H, m), 10.24 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 388 (M+H)<+>, 386 (M-H)-.
[Primer 597]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 462, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-etil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 1-etil-7-fenil-1H-indol-5-amina i 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.78-0.94 (5H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 598]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 462, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-etil-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 1-etil-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-amina i 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.28-1.34 (3H, m), 1.80-1.94 (3H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.38-3.44 (2H, m), 4.24-4.34 (2H, m), 6.32-6.40 (1H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)<+>, 392 (M-H)-.
[Primer 599]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 2-((7-((1E)-3-((tercbutil(dimetil)silil)oksi)prop-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i ((1E)-3-((terc-butil (dimetil)silil)oksi)prop-1-en-1-il)borne kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.12 (6H, s), 0.60-0.67 (2H, m), 0.88-0.94 (11H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.39 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 15.3, 4.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI, m/z): 478 (M+H)<+>, 476 (M-H)-.
[Primer 600]
U rastvor od 0.10 g 2-((7-((1E)-3-((terc-butil(dimetil)silil)oksi)prop-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u 5 mL metanola, doda se 1 mL 6 mol/L hlorovodonične kiseline i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcionoj smeši se pH podesi na 2.3 dodavanjem etil acetata, vode i 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i organski se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Etil acetat se doda tako dobijenom ostatku i, čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija 0.006 g 5-ciklopropil-2-((7-((1E)-3-hidroksiprop-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.80-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 15.4, 4.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 364 (M+H)<+>, 362 (M-H)-.
[Primer 601]
U rastvor od 0.083 g 5-ciklopropil-2-((7-((1E)-3-hidroksiprop-1-en-1-il)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u 5 mL metanola, doda se 0.04 g 10% paladijuma na ugljenu i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku devet sati u atmosferi vodonika. Nerastvorena materija se odfiltrira i rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 80:20-0:100), u tako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 0.006 g 5-ciklopropil-2-((7-(3-hidroksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.83-0.93 (2H, m), 1.74-1.94 (3H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.29-6.32 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 10.25 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 366 (M+H)<+>, 364 (M-H)-.
[Primer 602]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 5-ciklopropil-2-((7-(3-etoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinat od 7-(3-etoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.66 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.76-1.86 (1H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.45-3.54 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)<+>.
[Primer 603]
U rastvor od 0.044 g metil 5-ciklopropil-2-((7-(3-etoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u 0.5 mL metanola i 1 mL tetrahidrofurana, doda se 0.05 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se greje na refluksu na 50 do 52°C tokom dva sata i 10 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim joj se pH podesi na 2.1 dodavanjem 6 mol/L hlorovodonične kiseline. Rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom i, u ostatak se dodaju metanol i voda i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 0.006 g 5-ciklopropil-2-((7-(3-etoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.80-1.95 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.40-3.48 (4H, m), 3.97 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.84-6.89 (1H, m)7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 394 (M+H)<+>, 392 (M-H)-.
[Primer 604]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 463, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-((E)-2-etoksietenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline i 2-((E)-2-etoksietenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 3.91-4.00 (5H, m), 6.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 605]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 601, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(2-etoksietil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 5-ciklopropil-2-((7-((E)-2-etoksietenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 380 (M+H)<+>, 378 (M-H)-.
[Primer 606]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 223, dobija se metil 2-((7-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat od 7-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.69 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.42-1.61 (3H, m), 1.62-1.96 (9H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, s).
[Primer 607]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 603, dobija se 2-((7-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina od metil 2-((7-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il) amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1, 42-1.60 (5H, m), 1.69-1.97 (7H, m), 3.99 (3H, s), 6.28-6.35 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m), 10.12 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>, 388 (M-H)-.
[Primer 608]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 462, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 7-(3-metoksipropil)-1-(2-metilpropil)-1H-indol-5-amina i 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.80-0.87 (6H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.76-2.02 (4H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 422 (M+H)<+>, 420 (M-H)-.
[Primer 609]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 462, dobija se 5-ciklopropil-2-((1-(ciklopropilmetil)-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 1-(ciklopropilmetil)-7-(3-metoksipropil)-1H-indol-5-amina i 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.30-0.37 (2H, m), 0.44-0.53 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.13-1.25 (1H, m), 1.80-1.94 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.38-3.45 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.15 (1H, s). MS (DART, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 610]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 462, dobija se 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-pentil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina od 7-(3-metoksipropil)-1-pentil-1H-indol-5-amina i 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.82-0.93 (5H, m), 1.20-1.36 (4H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (DART, m/z): 436 (M+H)<+>, 434 (M-H)-.
[Primer 611]
Smeša od 0.75 g 3-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-amina, 0.68 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 0.15 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 0.19 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 2.15 g cezijum karbonata i 7.5 mL butil acetata se greje na refluksu jedan sat i 30 minuta u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i etil acetat i voda se dodaju filtratu. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 1.08 g metil 2-((3-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.15-1.32 (1H, m), 1.34-1.50 (4H, m), 1.68-2.05 (6H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.79 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>.
[Primer 612]
U rastvor od 1.08 g metil 2-((3-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 11 mL metanola i 22 mL tetrahidrofurana, doda se 1.1 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 55°C tokom jednog sata i 30 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, u nju se doda voda i, dobijenoj smeši se pH podesi na 1.4 sa 6 mol/L hlorovodonične kiseline. U nju se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata i, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatogarfijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-40:60) i, u tako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 0.26 g 2-((3-cikloheksil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.18-1.50 (5H, m), 1.66-2.04 (6H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.70 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.06 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>, 388 (M-H)-.
[Primer 613]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 611, metil 2-((3-ciklopentil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinat je dobijen od 3-ciklopentil-1-metil-1H-indol-5-amina i metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.55-1.82 (6H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.82 (1H, s). MS (ESI, m/z): 390 (M+H)<+>.
[Primer 614]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 2-((3-ciklopentil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina je dobijena od metil 2-((3-ciklopentil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.55-1.83 (6H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.70 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 376 (M+H)+, 374 (M-H)-.
[Primer 615]
U rastvor od 0.1 g butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilformamida dodaju se 0.072 g kalijum terc-butoksida i 0.074 mL 1,1,1-trifluoro-4-jodobutana i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta i zatim, na 80°C tokom pet sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-70:30) kako se dobija 0.048 g butil 5-ciklopropil-2-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.88-0.99 (5H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.86-2.03 (3H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.85 (1H, s). MS (ESI, m/z): 460 (M+H)<+>.
[Primer 616]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 5-ciklopropil-2-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od butil 5-ciklopropil-2-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.84-2.03 (3H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.14 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 404 (M+H)<+>, 402 (M-H)-.
[Primer 617]
U rastvor od 0.1 g butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 1 mL N,N-dimetilformamida, u uslovima ledenog hlađenja se doda 0.039 g kalijum terc-butoksida i, dobijena smeša se meša pet minuta. U nju se doda 0.053 mL (3-bromopropil)benzena i, dobijena smeša se meša 20 minuta i zatim, meša se na sobnoj temperaturi u toku jednog sata i 15 minuta. U reakcionu smešu se dodaju voda, etil acetat i 2 mol/L hlorovodonična kiselina i, organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.086 g butil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fenilpropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.88-0.99 (5H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15-7.23 (4H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.85 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 468 (M+H)<+>.
[Primer 618]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 5-ciklopropil-2-((1-(3-fenilpropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijen od butil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fenilpropil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15-7.23 (4H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.15 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>, 410 (M-H)-.
[Primer 619]
Mešavina 1.1 g 1-(2-feniletil)-1H-indol-5-amina, 1.9 g 2-hloro-5-ciklopropilnikotinske kiseline, 0.36 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline, 5 mL izopropil alkohola, 2.5 mL vode i 2.5 mL 6 mol/L hlorovodonične kiseline se greje na refluksu u toku 13 sati i 10 minuta. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, u nju se dodaju etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i pH se podesi na 1.7 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. Dobijena smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-40:60), a u tako dobijeni ostatak se dodaju heksan i etil acetat i čvrsta materija se sakupi filtriranjem, kako se dobija 0.39 g 5-ciklopropil-2-((1-(2-feniletil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.64 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18-7.26 (7H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s). MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 620]
Mešavina 0.62 g 1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-amina, 0.52 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 0.11 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 0.14 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 1.99 g cezijum karbonata i 6 mL butil acetata se greje na refluksu u toku 11 sati u atmosferi azota. Posle hlađenja reakcione smeše na sobnu temperaturu, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa etil acetatom. Filtrat i ispirci se spoje, u to se doda voda, organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, dok se rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-80:20) kako se dobija 0.76 g metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 7.02-7.11 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 430 (M+H)<+>.
[Primer 621]
U rastvor od 0.76 g metil 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-il) amino)nikotinata u 15.2 mL metanola i 10.6 mL tetrahidrofurana, doda se 0.76 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida, na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 55 do 60°C tokom dva sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim, podesi se pH na 1.8 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. U nju se doda etil acetat i, organski sloj se odvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 90:10-40:60), a u tako dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtriranjem kako se dobija 0.55 g 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-7-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.69 (2H, m), 0.86-0.96 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.40 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.59-6.65 (1H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 6.83 (1H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 416 (M+H)<+>, 414 (M-H)-.
[Primer 622]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 617, butil 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat je dobijen od butil 2-((1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata i 4-metoksibenzil hlorida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.87-0.98 (5H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.81 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 470 (M+H)<+>.
[Primer 623]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijen od butil 5-ciklopropil-2-((1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.67 (2H, m), 0.82-0.95 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.70 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.09 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 414 (M+H)<+>, 412 (M-H)-.
[Primer 624]
Mešavina 0.10 g 1-metil-7-fenil-1H-indol-5-amina, 0.089 g metil 2,5-dihloronikotinata, 0.021 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 0.026 g 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 0.37 g cezijum karbonata i 1 mL butil acetata se greje na refluksu tokom pet sati u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i, u nju se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-90:10) kako se dobija 0.049 g metil 5-hloro-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.40-7.51 (5H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.96 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 392 (M+H)<+>.
[Primer 625]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 5-hloro-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-hloro-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (3H, s), 6, 47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.43-7.50 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 378 (M+H)<+>, 376 (M-H)-.
[Primer 626]
Mešavina 8.9 g 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-amina, 8.8 g metil 5-bromo-2-hloronikotinata, 8.6 mL 2,6-lutidina, 36 mL ksilena i 9 mL N,N-dimetilacetamida je mešana na 140°C u toku četiri sata. Kada se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, nerastvorena materija se odfiltrira i filterski kolač ispere sa hloroformom. Filtrat i ispirci se spoje, rastvarač oddestiliše pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju voda i etil acetat, organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se dodaju etil acetat i heksan i, čvrsta materija se sakupi filtracijm, kako se dobija 2.6 g metil 5-bromo-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.45-6.50 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)<+>.
[Primer 627]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 612, 5-bromo-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijen od metil 5-bromo-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.32-7.44 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.21 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 442 (M+H)<+>, 440 (M-H)-.
[Primer 628]
Mešavina 0.55 g 1-benzil-7-metil-1H-indol-5-amina, 0.47 g metil 2-hloro-5-ciklopropilnikotinata, 0.026 g paladijum(II) acetata, 0.072 g (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 0.64 g kalijum karbonata i 5.5 mL butil acetata se greje na refluksu tokom dva sata u atmosferi azota. Kada se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, u nju se dodaju etil acetat i voda, organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt se spoje, isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-85:15) kako se dobija 0.72 g metil 2-((1-benzil-7-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.95 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 6.84-6.90 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.80 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 412 (M+H)<+>.
[Primer 629]
U rastvor od 0.65 g metil 2-((1-benzil-7-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u 3 mL metanola i 3 mL tetrahidrofurana, doda se 0.63 mL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi i, dobijena smeša se meša na 60°C tokom tri sata i 25 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim joj se podesi pH na 2.1 sa 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom. U nju se doda etil acetat, organski sloj se odvoji, uzastopno ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, 2 mol/L hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i, osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform: metanol = 100:0-93:7) i tako dobijeni ostatak se uzastopno ispere sa vodom i metanolom, metanolom i etil acetatom i, metanolom i zatim, prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije hloroform:metanol = 100:0-95:5). U dobijeni ostatak se dodaju voda i metanol i, čvrsta materija se sakupi filtracijom, kako se dobija 0.22 g 2-((1-benzil-7-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.40 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 7.20-7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.11 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 398 (M+H)<+>, 396 (M-H)-.
[Primer 630]
Mešavina 80 mg metil 2-((3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 59 mg 3-cijanofenilborne kiseline, 7 mg bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma(II), 83 mg kalijum karbonata, 2 mL toluena i 200 μL vode se greje na refluksu tokom tri sata i 15 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50) kako se dobija 15 mg metil 2-((3-(3-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata u vidu žutog ulja.
[Primer 631]
Mešavina 15 mg metil 2-((3-(3-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinata, 1 mL metanola, 1 mL tetrahidrofurana i 100 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida se meša na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Reakcionoj smeši se podesi pH na 2 dodatkom 2 mol/L hlorovodonične kiselina, rastvarač se zatim oddestiliše pod sniženim pritiskom. U tako dobijeni ostatak se doda rastvor pomešanih vode i metanola, te se čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 10 mg 2-((3-(3-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinske kiseline u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.68 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.00-8.04 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.20 (1H, s), 13.46 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)<+>, 408 (M-H)-.
[Primer 632]
U rastvor 80 mg metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata u 2 mL N,N-dimetilformamida, dodaju se 29 mg kalijum terc-butoksida i 36 μL 1-bromo-2-etilbutana i, dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 15 minuta. U nju se doda još 15 mg kalijum terc-butoksida i 18 μL 1-bromo-2-etilbutana i, dobijena smeša se meša u toku 45 minuta. U sve to se doda 15 mg kalijum terc-butoksida i 18 μL 1-bromo-2-etilbutana i, dobijena smeša se meša u toku 50 minuta. Dalje se u mešavinu doda 15 mg kalijum tercbutoksida i 18 μL 1-bromo-2-etilbutana i, dobijena smeša se meša u toku jednog sata i 10 minuta. Reakciona smeša se ostavlja da stoji preko noći, a nakon toga se u nju doda 200 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša tri sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši se podesi pH na 2 dodatkom 350 μL 6 mol/L hlorovodonične kiseline, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-50:50). U tako dobijeni ostatak se doda rastvor pomešanih vode i metanola, te se čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 56 mg 5ciklopropil-2-((1-(2-etilbutil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije svetlo narandžaste boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.85 (6H, t, J = 7.6 Hz), 0.87-0.93 (2H, m), 1.24 (4H, quin, J = 7.1 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s).
[Primer 633]
Pošto je mešavina od 80 mg metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata, 38 mg kalijum tercbutoksida, 43 μL 2,4-difluorobenzilbromida i 2 mL N,N-dimetilformamida mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 30 minuta, u nju se doda 200 μL 5 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida i, dobijena smeša se meša preko noći. Reakcionoj smeši se podesi pH na 2 dodatkom 6 mol/L hlorovodonične kiseline, a zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan: etil acetat = 100:0-50:50). U tako dobijeni ostatak se doda rastvor pomešanih vode i metanola, te se čvrsta materija sakupi filtriranjem, kako se dobija 69 mg 5-ciklopropil-2-((1-(2,4-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinske kiseline u vidu čvrste materije bledo žute boje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>.
[Primer 634]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-(2,6-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 2,6-difluorobenzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87-0.94 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s), 13.41 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>.
[Primer 635]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-(3,4-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino) nikotinata i 3,4-difluorobenzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.12 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 636]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-propil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 1-bromopropana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.87-0.93 (2H, m), 1.77 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 336 (M+H)<+>, 334 (M-H)-.
[Primer 637]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 2-((1-butil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 1-bromobutana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.86-0.93 (5H, m), 1.20-1.29 (2H, m), 1.73 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.14 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
[Primer 638]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-pentil-1H-indol-5-il) amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 1-bromopentana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88-0.94 (2H, m), 1.22-1.34 (4H, m), 1.75 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 1.91-1.99 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.12 (1H, s), 13.39 (1H, brs).
[Primer 639]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-heksil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 1-bromoheksana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.81-0.86 (3H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.25-1.33 (6H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
[Primer 640]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-heptil-1H-indol-5-il) amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 1-bromoheptana.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.87-0.94 (2H, m), 1.22-1.31 (8H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.11 (1H, s), 13.39 (1H, brs). MS (ESI, m/z): 393 (M+H)<+>, 391 (M-H)-.
[Primer 641]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-(2,5-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino) nikotinata i 2,5-difluorobenzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.13 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 642]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino) nikotinata i 2,3-difluorobenzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.67 (2H, m), 0.88-0.94 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.16 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)<+>, 418 (M-H)-.
[Primer 643]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, 5-ciklopropil-2-((1-(2,4,5-trifluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-ciklopropil-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 2,4,5-trifluorobenzil bromida.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.88-0.93 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.13 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 438 (M+H)<+>, 436 (M-H)-.
[Primer 644]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 633, metil 5-hloro-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinat je dobijen od metil 5-hloro-2-(1H-indol-5-ilamino)nikotinata i 3-fluorobenzil bromida.
[Primer 645]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 631, 5-hloro-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-hloro-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.44 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89-7.92 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 3.9, 1.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.20 (1H, s), 13.86 (1H, brs).
MS (ESI, m/z): 397 (M+H)<+>, 395 (M-H)-.
[Primer 646]
Mešavina 89 mg 1-metil-3-fenil-1H-indol-5-amina, 80 mg metil 2,5-dihloronikotinata, 17 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 23 mg 4,5’-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilksantena, 253 mg cezijum karbonata i 3 mL butil acetata je grejana na refluksu tokom četiri sata u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim, prečisti hromatografijom na koloni silika gela (uz gradijent eluacije heksan:etil acetat = 100:0-30:70), a u dobijeni ostatak se doda metanol i čvrste materije se sakupe filtriranjem, kako se dobija 80 mg metil 5-hloro-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinata u vidu čvrste materije žute boje.
[Primer 647]
Postupkom, koji je sličan onom u Primeru 631, 5-hloro-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina je dobijena od metil 5-hloro-2-((1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino) nikotinata.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.15-8.18 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.23 (1H, s).
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)<+>, 377 (M-H)-.
Sledeće, biće opisana upotrebljivost reprezentativnih jedinjenja ovog pronalaska kroz sledeće Primere ispitivanja.
[Primer ispitivanja 1]
[Test inhibicije ćelijske proliferacije]
2x10<3>normalnih ljudskih epidermalnih keratinocita prepucijuma neonatusa (NHEK-F) (Kurabo, KK-4009) se suspenduje u 100 μL medijuma Humedia-EG2 (Kurabo, KK-2150S), postavi u ploču sa 96 pozicija i inkubira preko noći. Sledećeg dana se doda ispitivano jedinjenje i ćelije se inkubiraju sledeća tri dana. Broj ćelija se određuje primenom ATPlite (PerkinElmer, 6016739) ili CellTiterGlo (Promega, G7573).
Stepen inhibicije se izračunava iz sledeće formule, kako se određuje koncentracija jedinjenja pri kojoj se broj ćelija smanjuje za 50% (IC50).
Stepen inhibicije (%) = 100 – (broj ćelija u prisustvu ispitivanog jedinjenja /
broj ćelija bez ispitivanog jedinjenja) x 100
Rezultati su prikazani u Tabelama 1-1, 1-2 i 1-3.
Skraćenice u tabelama imaju sledeća značenja:
A : IC50≤ 10 nmol/L
B : 10 nmol/L < IC50≤ 100 nmol/L
C : 100 nmol/L < IC50≤ 1000 nmol/L
[Tabela 1-1]
[Tabela 1-2]
[Tabela 1-3]
Jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju izvrsne efekte inhibicije ćelijske proliferacije.
[Primer ispitivanja 2]
(Test inhibicije stvaranja TNF α)
7x10<4>ćelija ćelijske linije poreklom od mišijih makrofaga Raw264.7 se suspenduje u 100 μL RPMI1640 medijuma koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma, postave se u ploču sa 96 pozicija i inkubiraju se preko noći. Supernatant kulture se ukloni pa se doda ispitivano jedinjenje, razblaženo u RPMI1640 medijumu koji sadrži 1% fetalnog goveđeg seruma (konačna koncentracija: 1 μmol/L). Sat nakon dodavanja, dodaje se LPS (B4:0111) (Sigma-Aldrich, L2630) do konačne koncentracije od 1 μg/mL. 16 časova posle stimulisanja, supernatant kulture se sakupi i odredi se količina TNF α, proizvedenog u kulturi, primenjujući ELISA kit (R/D Systems, MTA00B).
Stepen inhibicije se izračunava iz sledeće formule.
Stepen inhibicije (%) = 100 – (količina TNF α, proizvedenog u prisustvu ispitivanog jedinjenja / količina TNF α, proizvedenog bez ispitivanog jedinjenja) x 100
Jedinjenja Primera 2, Primera 11, Primera 14, Primera 17, Primera 21, Primera 27, Primera 29, Primera 32, Primera 35, Primera 37, Primera 39, Primera 59, Primera 61, Primera 63, Primera 65, Primera 67, Primera 69, Primera 71, Primera 73, Primera 75, Primera 78, Primera 80, Primera 82, Primera 84, Primera 90, Primera 94, Primera 96, Primera 98, Primera 102, Primera 104, Primera 106-1, Primera 106-2, Primera 107, Primera 108, Primera 110, Primera 112, Primera 194, Primera 196, Primera 198, Primera 202, Primera 255, Primera 265, Primera 267, Primera 269, Primera 275, Primera 277, Primera 281, Primera 283, Primera 287, Primera 298, Primera 300, Primera 331, Primera 333, Primera 335, Primera 337, Primera 339, Primera 354, Primera 357, Primera 361, Primera 363, Primera 373 i Primera 375 inhibisala su produkciju TNF α 50% ili više pri 1 μmol/L.
Jedinjenja ovog pronalaska su visoko efikasna u inhibisanju proizvodnje TNF α.
[Primer ispitivanja 3]
(Model oticanja uha miša indukovanog sa TPA)
Korišćene su ženke Balb/c miševa (Charles River Laboratories Japan), stare sedam nedelja. Da bi se indukovao edem uha i akantoza, na spoljašnjoj strani mišijeg uha se aplikuje 20 μL rastvora TPA od 20 ng/mL (Wako Pure Chemical Industries, 162-23591) rastvorenog u smeši 5% DMSO/aceton, na dan 0, dan2, dan 4, dan 7 i dan 9. Ispitivano jedinjenje se rastvori u smeši –rastvoru 5% DMSO/aceton (koncentracija: 1% w/v) i, aplikuje se 20 μL dobijenog rastvora na spoljašnju stranu uha, jednom dnevno od dana 0 do dana 9. Slično, kontrolnoj grupi se aplikuje rastvor 5% DMSO/aceton. Rastvor TPA i ispitivanog jedinjenja se pomešaju i primenjuju u danima za TPA aplikovanje (dan 0, dan2, dan 4, dan 7 i dan 9). Debljina uha se hronološki meri u danima 0-4 i danima 7-10 korišćenjem mikrometra (Mitutoyo, MDC-25MJT). Promene u debljini uha i stepen inhibicije se izračunavaju pomoću sledećih formula.
Promena u debljini uha = (debljina uha izmerena na dan 10) –
(debljina uha izmerena na dan 0 pre primnene TPA)
Stepen inhibicije (%) = 100 – (promena u debljini uha za grupu koja je primala ispitivano jedinjenje / promena u debljini uha za kontrolnu grupu) x 100
Stepen inhibicije na dan 10 je bio 20% ili veći za jedinjenja Primera 29, Primera 32, Primera 35, Primera 37, Primera 39, Primera 71, Primera 75, Primera 90, Primera 94, Primera 126, Primera 128, Primera 130, Primera 133, Primera 138, Primera 142, Primera 149, Primera 153, Primera 189, Primera 206, Primera 208, Primera 222, Primera 224, Primera 233, Primera 237, Primera 239, Primera 241, Primera 275, Primera 411, Primera 439, Primera 448, Primera 450, Primera 453, Primera 455, Primera 456, Primera 457, Primera 458, Primera 460, Primera 464, Primera 466, Primera 468, Primera 470, Primera 482, Primera 484, Primera 485, Primera 497, Primera 523, Primera 543, Primera 557, Primera 565, Primera 585, Primera 588, Primera 595, Primera 596, Primera 597, Primera 598, Primera 619, Primera 621, Primera 632, Primera 633, Primera 635, Primera 637, Primera 638, Primera 639, Primera 641 i Primera 642.
Pokazano je da jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju dejstvo smanjivanja zadebljanja uha i time su korisna u tretmanu, kao što je prevencija ili terapija psorijaze.
Industrijska primenjivost
Novi derivati amina ili njihove soli, prema ovom pronalasku, korisni su u tretmanu, kao što je prevencija ili lečenje bolesti koje se karakterišu prekomernom proliferacijom keratinocita ili prekomernom proizvodnjom TNF α, zbog toga što su visoko efikasni u inhibisanju proliferacije keratinocita i visoko su efikasni u inhibiciji proizvodnja TNF α.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje kao što je predstavljeno opštom formulom (1) ili njegova so:
    (pri čemu G<1>, G<2>i G<3>su identični ili različiti i oni su CH ili atom azota; R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana ariloksi grupa, opciono supstituisana C1-6alkiltio grupa, opciono supstituisana ariltio grupa, opciono supstituisana C1-6alkilamino grupa, opciono supstituisana di(C1-6alkil) amino grupa ili opciono supstituisana heterociklična grupa; R<2>je -COOR<5>(pri čemu je R<5>atom vodonika ili zaštitna grupa karboksila) ili - C(O)N(R<6>)SO2R<7>(pri čemu je R<6>atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa ili silil grupa; i R<7>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa); R<3>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa ili silil grupa; i R<4>je opciono supstituisana prstenasta grupa spojenih bicikličnih ugljovodonika, opciono supstituisana prstenasta grupa spojenih tricikličnih ugljovodonika, opciono supstituisana biciklična heterociklična grupa ili opciono supstituisana triciklična heterociklična grupa, pri čemu je prstenasta grupa spojenih bicikličnih ugljovodonika naftil grupa; prstenasta grupa spojenih tricikličnih ugljovodonika je bifenilenil grupa, acenaftenil grupa, acenaftilenil grupa, fluorenil grupa, fenalenil grupa, ili fenantrenil grupa; biciklična heterociklična grupa je indolinil grupa, indolil grupa, izoindolinil grupa, izoindolil grupa, pirolopiridinil grupa, indazolil grupa, benzimidazolil grupa, benzotriazolil grupa, dihidrohinolinil grupa, tetrahidroizohinolinil grupa, izohinolinil grupa, dihidrohinazolinil grupa, cinolinil grupa, ftalazinil grupa, dihidrohinoksalinil grupa, hinoksalinil grupa, naftiridinil grupa, purinil grupa, pteridinil grupa, hinuklidinil grupa, 2,3-dihidrobenzofuranil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuranil grupa, hromanil grupa, hromenil grupa, izohromanil grupa, 1,3-benzodioksolil grupa, 1,3-benzodioksanil grupa, 1,4-benzodioksanil grupa, 2,3-dihidrobenzotienil grupa, benzotienil grupa, dihidrobenzoksazolil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzoksadiazolil grupa, benzomorfolinil grupa, dihidropiranopiridil grupa, dihidrodioksinopiridil grupa, dihidropiridoksazinil grupa, dihidrobenzotiazolil grupa, benzotiazolil grupa, benzizotiazolil grupa, benzotiadiazolil grupa; i triciklična heterociklična grupa je tetrahidrokarbazolil grupa, karbazolil grupa, akridinil grupa, fenantridinil grupa, ksantenil grupa, tiantrenil grupa, fenoksazinil grupa ili fenotiazinil grupa, pod uslovom da (1) kada je R<4>opciono supstituisana naftil grupa, onda G<3>je atom azota; i (2) kada G<1>je CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>je -COOH i R<3>je atom vodonika, onda je R<4>grupa kako je predstavljena opštim formulama (2-1) do (2-3):
    (pri čemu X<1aa>, X<1ba>, X<1ca>i X<1da>su identični ili različiti i oni su CR<9a>(pri čemu R<9a>je atom vodonika, atom halogena, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<2>je CR<10>(pri čemu R<10>je atom vodonika, opciono zaštićena karboksilna grupa, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<3>je CR<11>(pri čemu R<11>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana acil grupa) ili atom azota; X<4>je CH2, CH2-CH2, C=O, atom kiseonika ili atom sumpora; X<5>je CH2ili C=O; X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(pri čemu R<12>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; i R<8a>je opciono supstituisana C3-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana acil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa)), pri čemu ar-C1-6alkil grupa je benzil grupa, difenilmetil grupa, tritil grupa, fenetil grupa ili naftilmetil grupa, karboksil zaštitna grupa R<5>i R<10>je C1-6alkil grupa,C2-6alkenil grupa, aril grupa, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, ar-C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil-C1-6alkil grupa, aciloksi-C1-6alkil grupa ili silil grupa.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je atom hlora, atom broma, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ariloksi grupa, opciono supstituisana C1-6alkiltio grupa ili opciono supstituisana heterociklična grupa.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je atom hlora, atom broma, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, ariloksi grupa opciono supstituisana sa metilsulfonil grupom, C1-6alkiltio grupa ili heterociklična grupa.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<2>je –COOH.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<3>je atom vodonika.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<4>je opciono supstituisana biciklična heterociklična grupa, pri čemu biciklična heterociklična grupa je indolinil grupa, indolil grupa, izoindolinil grupa, izoindolil grupa, pirolopiridinil grupa, indazolil grupa, benzimidazolil grupa, benzotriazolil grupa, dihidrohinolinil grupa, tetrahidroizohinolinil grupa, izohinolinil grupa, dihidrohinazolinil grupa, kinolinil grupa, ftalazinil grupa, dihidrohinoksalinil grupa, hinoksalinil grupa, naftiridinil grupa, purinil grupa, pteridinil grupa, hinuklidinil grupa, 2,3-dihidrobenzofuranil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuranil grupa, hromanil grupa, hromenil grupa, izohromanil grupa, 1,3-benzodioksolil grupa, 1,3-benzodioksanil grupa, 1,4- benzodioksanil grupa, 2,3-dihidrobenzotienil grupa, benzotienil grupa, dihidrobenzooksazolil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzoksadiazolil grupa, benzomorfolinil grupa, dihidropiranopiridil grupa, dihidrodioksinopiridil grupa, dihidropiridoksazinil grupa, dihidrobenzotiazolil grupa, benzotiazolil grupa, benzizotiazolil grupa, ili benzotiadiazolil grupa.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<1>je atom hlora ili C3-8cikloalkil grupa.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<4>grupa je predstavljena opštim formulama (3-1) do (3-3):
    (pri čemu X<1a>, X<1b>, X<1c>i X<1d>su identični ili različiti i oni su CR<9>(pri čemu R<9>je atom vodonika, halogeni atom, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C2-6alkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<2>je CR<10>(pri čemu R<10>je atom vodonika, opciono zaštićena karboksilna grupa, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<3>je CR<11>(pri čemu R<11>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana acil grupa) ili atom azota; X<4a>je CH2, CH2-CH2ili C=O; X<5>je CH2ili C=O; X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(pri čemu R<12>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; i R<8a>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana acil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa, pod uslovom da kada G<1>je CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>je-COOH i R<3>je atom vodonika, onda R<4>je grupa predstavljena opštim formulama (3-1a) do (3-3a):
    (pri čemu X<1aa>, X<1ba>, X<1ca>i X<1da>su identični ili različiti i predstavljaju CR<9a>(pri čemu R<9a>je atom vodonika, atom halogena, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<2>je CR<10>(pri čemu R<10>je atom vodonika, opciono zaštićena karboksilna grupa, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<3>je CR<11>(pri čemu R<11>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana acil grupa) ili atom azota; X<5>je CH2ili C=O; X<6>je CH2, CH2-CH2, C=O, NR<12>(pri čemu R<12>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; R<8a>je opciono supstituisana C3-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana acil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; i X<4a>je kao što je prethodno definisano)). pri čemu ar-C1-6alkil grupa i zaštitna grupa karboksila, kao što su prethodno definisane.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<4>je grupa predstavljena opštim formulama (4-1) ili (4-2):
    (pri čemu X<2>je CR<10>(pri čemu je R<10>atom vodonika, opciono zaštićena karboksilna grupa, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa) ili atom azota; X<6a>je CH2, C=O, NR<12>(pri čemu R<12>je atom vodonika, ar-C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi-C1-6alkil grupa, acil grupa, C1-6alkoksikarbonil grupa, ar-C1-6alkoksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, silil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa), atom kiseonika ili atom sumpora; R<8>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana acil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; R<9>je atom vodonika, halogeni atom, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C2-6alkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa; i R<11>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana acil grupa, pod uslovom da kada G<1>je CH, G<2>je CH, G<3>je CH, R<1>je atom hlora, atom broma, atom joda, C1-4alkil grupa, trifluorometil grupa, dibutilamino grupa, metoksi grupa ili supstituisana feniloksi grupa, R<2>-COOH i R<3>atom vodonika, onda R<4>je grupa kao što je predstavljena opštim formulama (4-1a) ili (4-2a):
    (pri čemu R<8a>je opciono supstituisana C3-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana acil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa ili opciono supstituisana heterociklična C1-6alkil grupa; R<9a>je atom vodonika, halogeni atom, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa; i R<11>, X<2>, X<4a>i X<6a>su kao što su prethodno definisani)), pri čemu su ar-C1-6alkil grupa i karboksila zaštitna grupa kao što su prethodno definisane.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu G<1>i G<2>su CH; G<3>je atom azota i R<4 je>grupa predstavljena opštom formulom (5-1):
    (pri čemu R<8b>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa ili opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa; R<9>je atom vodonika, halogeni atom, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C2-6alkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C4-8cikloalkenil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa; R<10>je atom vodonika, opciono zaštićena karboksil grupa, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa; i R<11>je atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana aril grupa, opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana acil grupa). pri čemu su ar-C1-6alkil grupa i karboksila zaštitna grupa kao što su prethodno definisane.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu G<1>i G<2>su CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštom formulom (5-1a):
    (pri čemu R<8b>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa, opciono supstituisana aril grupa ili opciono supstituisana ar-C1-6alkil grupa), pri čemu ar-C1-6alkil grupa je kao što je prethodno definisana.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde G<1>i G<2>su CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštom formulom (5-1b):
    (pri čemu R<8c>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa; i R<9b>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil grupa, opciono supstituisana C3-8cikloalkil-C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana aril grupa).
  13. 13. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu G<1>i G<2>su CH; G<3>je atom azota; i R<4>je grupa predstavljena opštom formulom (5-1c):
    (pri čemu R<8c>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa; i R<11a>je opciono supstituisana aril grupa).
  14. 14. Jedinjenje ili njegova so prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je najmanje jedno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od 5-ciklopropil-2-((1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino) nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-(1-methil-3-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-metil-7-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((7-(2-cijano-fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-etil-2-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-(1-izopentil-1H-indol-5-ilamino) nikotinska kiselina, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 2-((7-(4-cijanofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2-metoksifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-fenil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(ciklopentilmetil)-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluoro-benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(3-(trifluoro-metil)benzil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-(cikloheksilmetil)-1H-indazol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-benzojeva kiselina, 3-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilna kiselina, 5-ciklopropil-2-((3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino) nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino) nikotinska kiselina, 2-((1-izobutil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(3-metoksipropil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-(2-ciklopropiletil)-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 5-ciklopropil-2-((7-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)amino)nikotinska kiselina, 2-((1-benzil-1H-indol-5-il)amino)-5-ciklopropil-N-(metilsulfonil)nikotinamid, 2-((3-benzil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina i 2-((1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-4-il)amino)-5-ciklopropilnikotinska kiselina.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so, prema bilo kom od zahteva 1 do 14.
  16. 16. Agens za primenu u lečenju bolesti sa prekomernom proliferacijom keratinocita, koji obuhvata jedinjenje ili njegovu so prema bilo kom od zahteva 1 do 14, pri čemu bolest sa prekomernom proliferacijom keratinocita je kancer kože, psorijaza, imunološke i alergijske bolesti kože ili hronične rane.
  17. 17. Agens za primenu u lečenju bolesti sa prekomernom proizvodnjom TNF α, koji obuhvata jedinjenje ili njegovu so prema bilo kom od zahteva 1 do 14, pri čemu je bolest sa prekomernom proizvodnjom TNF α septički šok, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza, ankilozni spondilitis, alergijska bolest, arterioskleroza, dijabetes rezistentan na insulin, bolest domaćina protiv kalema, virusni hepatitis ili infekcije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190681A 2012-10-31 2013-10-30 Novi aminski derivati ili njihove soli kao inhibitori tnf alfa RS58786B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012240172 2012-10-31
JP2013050845 2013-03-13
EP13851612.5A EP2915804B1 (en) 2012-10-31 2013-10-30 Novel amine derivative or salt thereof as tnf alpha inhibitors
PCT/JP2013/079364 WO2014069510A1 (ja) 2012-10-31 2013-10-30 新規アミン誘導体またはその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58786B1 true RS58786B1 (sr) 2019-07-31

Family

ID=50627410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190681A RS58786B1 (sr) 2012-10-31 2013-10-30 Novi aminski derivati ili njihove soli kao inhibitori tnf alfa

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9624215B2 (sr)
EP (1) EP2915804B1 (sr)
JP (1) JP6466171B2 (sr)
KR (1) KR102098606B1 (sr)
CN (1) CN104870422B (sr)
AU (1) AU2013339167B2 (sr)
BR (1) BR112015009777A2 (sr)
CA (1) CA2890003A1 (sr)
CY (1) CY1121599T1 (sr)
DK (1) DK2915804T3 (sr)
ES (1) ES2721627T3 (sr)
HR (1) HRP20190723T1 (sr)
HU (1) HUE043663T2 (sr)
LT (1) LT2915804T (sr)
PL (1) PL2915804T3 (sr)
PT (1) PT2915804T (sr)
RS (1) RS58786B1 (sr)
RU (1) RU2668550C2 (sr)
SI (1) SI2915804T1 (sr)
SM (1) SMT201900228T1 (sr)
TW (1) TWI638814B (sr)
WO (1) WO2014069510A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105636951B (zh) * 2014-04-14 2018-05-15 上海恒瑞医药有限公司 酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
JOP20180072A1 (ar) 2014-09-11 2019-01-30 Lilly Co Eli علاج الأعراض المرتبطة بالعلاج بالحرمان من الأندروجين
WO2017038815A1 (ja) * 2015-08-31 2017-03-09 富山化学工業株式会社 ５－シクロプロピル－２－（（１－（３－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ニコチン酸の結晶
KR101725292B1 (ko) * 2016-03-30 2017-04-10 한국과학기술연구원 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
WO2018159734A1 (ja) * 2017-03-01 2018-09-07 富士フイルム株式会社 ５－シクロプロピル－２－（（１－（３－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ニコチン酸の結晶の製造方法
US20210113540A1 (en) * 2018-06-06 2021-04-22 National University Corporation Hokkaido University Treatment agent and pharmaceutical composition for glioma
WO2019235572A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 固形がんの処置剤および医薬組成物
WO2019235571A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 血液がんの処置剤および医薬組成物
JP7126556B2 (ja) 2018-09-28 2022-08-26 富士フイルム株式会社 シタラビンを含む抗腫瘍剤、シタラビンと併用される抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍用キット、およびシタラビンと併用される抗腫瘍剤
AR120173A1 (es) * 2019-10-09 2022-02-02 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
JP7288074B2 (ja) * 2019-10-31 2023-06-06 富士フイルム株式会社 ピラジン誘導体またはその塩およびその利用
WO2022025174A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩、その利用、およびその中間体
CN112574095A (zh) * 2020-12-21 2021-03-30 常州大学 一种靛红衍生物硝化的新方法
CN113956240B (zh) * 2021-11-03 2023-02-14 陕西师范大学 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用
DE102022203732A1 (de) * 2022-04-13 2023-10-19 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verbindung, Kautschukmischung enthaltend die Verbindung, Fahrzeugreifen, der die Kautschukmischung in wenigstens einem Bauteil aufweist, Verfahren zur Herstellung der Verbindung sowie Verwendung der Verbindung als Alterungsschutzmittel und/oder Antioxidationsmittel
CN117003754B (zh) * 2022-04-28 2025-07-25 腾讯科技（深圳）有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途
CN114736156B (zh) * 2022-05-18 2024-03-19 中捷四方生物科技股份有限公司 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途
CN115215782B (zh) * 2022-07-22 2024-09-03 常州琦诺生物科技有限公司 一种4-溴吲哚的制备方法
CN116854620B (zh) * 2023-03-10 2024-10-15 徐州医科大学 一种pcbp1基因编码蛋白异常相分离抑制剂

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1544419A (en) * 1975-11-19 1979-04-19 Science Union & Cie Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4416971A (en) * 1982-12-28 1983-11-22 Polaroid Corporation Novel xanthene compounds and their photographic use
US5017706A (en) * 1988-04-12 1991-05-21 Ciba-Geigy Corporation Monoketopyrrolopyrroles
JPH0561082A (ja) * 1991-08-30 1993-03-12 Teijin Ltd 剛直な骨格を有する非線形光学材料
JP3759639B2 (ja) 1994-04-11 2006-03-29 中外製薬株式会社 ２２−チアビタミン▲ｄ３▼誘導体
JPH083049A (ja) 1994-04-22 1996-01-09 Senju Pharmaceut Co Ltd 表皮増殖疾患治療剤
JPH10139669A (ja) 1996-11-05 1998-05-26 Teijin Ltd 脂漏性角化症治療剤
AU2001239549A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-03 Akzo Nobel N.V. Keratinocyte growth inhibitors and hydroxamic acid derivatives
DE60113407T2 (de) * 2000-05-04 2006-06-29 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten
US20020035137A1 (en) 2000-08-29 2002-03-21 Gang Liu Amino (oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
PE20020347A1 (es) * 2000-08-29 2002-05-10 Abbott Lab Acidos amino (oxo) aceticos inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa
US20020169157A1 (en) 2000-08-29 2002-11-14 Gang Liu Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
JP2004292314A (ja) 2000-12-14 2004-10-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd ケラチノサイト増殖抑制剤
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
EP1423356A2 (en) * 2001-08-28 2004-06-02 Leo Pharma A/S Novel aminobenzoephenones
JP2004531455A (ja) * 2001-08-29 2004-10-14 アボット・ラボラトリーズ アミノ（オキソ）酢酸タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
MXPA04012932A (es) 2002-06-26 2005-06-03 Japan Bioindustry Ass Nuevo derivado de azasugar y farmaco que lo contiene como ingrediente activo.
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP2006514989A (ja) * 2002-07-29 2006-05-18 ライジェル ファーマシューティカルズ ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法
AR051248A1 (es) * 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
SA08280783B1 (ar) 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
JP2010520268A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 バイオリポックス・アーベー 炎症の治療に有用な新しいメチレンビスフェニル化合物
US7960567B2 (en) 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
CA2686484A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylamino-benzene derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with mitogen extracellular kinase activity
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
CA2721452A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110294853A1 (en) * 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
JP2012504556A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤
WO2011021678A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI638814B (zh) 2018-10-21
CN104870422B (zh) 2019-03-15
EP2915804A4 (en) 2016-06-08
AU2013339167B2 (en) 2018-03-15
EP2915804A1 (en) 2015-09-09
LT2915804T (lt) 2019-06-10
PL2915804T3 (pl) 2019-09-30
RU2668550C2 (ru) 2018-10-02
CA2890003A1 (en) 2014-05-08
KR102098606B1 (ko) 2020-04-09
CN104870422A (zh) 2015-08-26
HRP20190723T1 (hr) 2019-06-14
ES2721627T3 (es) 2019-08-02
DK2915804T3 (da) 2019-06-03
TW201422605A (zh) 2014-06-16
US9624215B2 (en) 2017-04-18
HUE043663T2 (hu) 2019-08-28
KR20150079916A (ko) 2015-07-08
PT2915804T (pt) 2019-06-06
US20150299189A1 (en) 2015-10-22
JPWO2014069510A1 (ja) 2016-09-08
JP6466171B2 (ja) 2019-02-06
SMT201900228T1 (it) 2019-05-10
EP2915804B1 (en) 2019-03-27
CY1121599T1 (el) 2020-05-29
BR112015009777A2 (pt) 2017-07-11
RU2015120558A (ru) 2016-12-20
AU2013339167A1 (en) 2015-05-14
WO2014069510A1 (ja) 2014-05-08
SI2915804T1 (sl) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
CA2724077C (en) Amide compound
KR102642063B1 (ko) 칼슘 채널 억제제
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
WO2013161919A1 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
KR20110025984A (ko) 포스포디에스테라제 １０ 억제제로서의 이치환된 페닐 화합물
EP3585772B1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
JP5653842B2 (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
JP2010527951A (ja) キナーゼ阻害剤としての新規なスルホキシイミン置換型キノリン及びキナゾリン誘導体
AU2016251253A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
KR20170044204A (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
CA2709068A1 (en) Benzofuran anilide histone deacetylase inhibitors
CN115703761A (zh) 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CA3201443A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
TW201315731A (zh) 菸鹼乙醯膽鹼受體之新穎正向異位調節劑
CN103649066A (zh) 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法
JP2010229096A (ja) 医薬組成物
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase
JPWO2002002550A1 (ja) 新規ピラジノン誘導体
CN104003990A (zh) 杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂