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TW201710251A - 作為抗癌藥劑之經官能化及取代之吲哚 - Google Patents

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TW201710251A
TW201710251A TW105116520A TW105116520A TW201710251A TW 201710251 A TW201710251 A TW 201710251A TW 105116520 A TW105116520 A TW 105116520A TW 105116520 A TW105116520 A TW 105116520A TW 201710251 A TW201710251 A TW 201710251A
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dimethyl
methyl
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indol
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TW105116520A
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安德魯 希頓
艾里諾 易菲
賀伯 特羅萊因
軍 曾
伊安 詹姆士
伊安 迪克森
彼得 甘寧
Original Assignee
諾福根有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明廣義地係關於經官能化及取代之吲哚、其製備及其在治療諸如癌症等增生疾病中之用途。

Description

作為抗癌藥劑之經官能化及取代之吲哚
本發明寬泛地係關於經官能化及取代之吲哚、其製備及其在治療諸如癌症等增生疾病中之用途。
在美國，癌症殺死數千人且係第二大死亡病因。已在治療或預防多種癌症中取得顯著突破。舉例而言，患有乳癌之患者已受益於早期篩選程式以及多種手術技術。然而，該等技術經常證明在身體及情緒上使人虛弱。此外，經歷手術及後續化學療法之患者的疾病經常經歷復發。
特異性攻擊癌細胞之潛在新方法係經由破壞主要由肌動蛋白構成之癌細胞之細胞骨架系統。肌動蛋白細胞骨架緊密參與細胞分裂及細胞遷移。然而，肌動蛋白起腫瘤細胞之細胞骨架及肌肉肌節之肌動蛋白纖絲的遍在作用。由於不期望之脫靶副作用，除結構相似性外之差異作用使得肌動蛋白成為藥物研發之困難靶標。
本發明試圖解決上文所提及問題中之一或多者及/或改良癌症療法。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物，
或其醫藥上可接受之鹽、水合物、衍生物、溶劑合物或前藥，其中：R1及R2獨立地選自由氫及C1-C6烷基組成之群；R3係NR8R10或4至7員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換，且其中該環視情況經R7取代；R4係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換；R5係，其中每一Y獨立地係OH或C1-C6烷氧基且X係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基及C1-C6烷基，或R5係，其中Z係OH或C1-C6烷氧基且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2C1-C6烷基、-(CH2)0-5COOH、-(CH2)0-5COOC1-C6烷基或5或6員碳環，其中1至4個碳可視情況由N或NR6置換；R6選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R7選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及OCF3；R8及R10獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；X1係具有1至20個碳原子之烷二基；且X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或具有1至20個碳原子之烷二基，其 中1至3個氫原子可視情況經R7置換。
在第二態樣中，本發明提供包含根據第一態樣之式(I)化合物以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
在第三態樣中，本發明提供治療有需要之個體之增生疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之根據第一態樣之式(I)化合物或根據第二態樣之醫藥組合物。
在第四態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療增生疾病之藥劑。
在第五態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物或根據第二態樣之醫藥組合物之用途，其用於治療個體之增生疾病。
在第六態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物或根據第二態樣之醫藥組合物，其用於治療個體之增生疾病。
增生疾病可為癌症，例如實體瘤。在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、腦癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、黑色素瘤及神經胚細胞瘤。
癌症可為復發之癌症。
在第七態樣中，本發明提供降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或風險的方法，該方法包含向該個體投與有效量之根據第一態樣之式(I)化合物或根據第二態樣之醫藥組合物。
在第八態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物之用途，其用於製造用以降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或風險的藥劑。
在第九態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物，其用於降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或風險。
在第十態樣中，本發明提供根據第一態樣之式(I)化合物之用途，其用於降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或 風險。
個體可為癌症緩解之個體。
在第十一態樣中，本發明提供組合，其包含：(i)根據第一態樣之通式(I)之化合物，及，(ii)長春新鹼(vincristine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
該組合可為協同組合。
在第十二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含：(i)根據第一態樣之通式(I)之化合物，(ii)長春新鹼或太平洋紫杉醇，及(iii)醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
該組合物可為協同組合物。
在第十三態樣中，本發明提供套組，其包含：(i)根據第一態樣之通式(I)之化合物之醫藥組合物，及(ii)長春新鹼或太平洋紫杉醇之醫藥組合物，其中組合物意欲同時、並行、分開或依序使用。
在第十四態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之根據第一態樣之式(I)化合物及治療有效量之長春新鹼或太平洋紫杉醇。
癌症可為黑色素瘤、肺癌或前列腺癌。
式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇之投與可同時、並行、分開或依序。
在第十一至第十四態樣中，式(I)化合物可選自化合物6、8、14、16、23、24、27、31、32、38、39、47、48、51、55、58、60、63、67及68中之一或多者。
根據以實例方式給出之以下說明並參照附圖，將明瞭本發明之其他態樣及前述段落中所述之態樣之其他實施例。
定義
以下係可有助於理解本發明之說明之一些定義。該等定義意欲作為一般定義且應決不將本發明之範疇限於單獨彼等術語，而是提出用於更好地理解以下說明。
術語「一」(「a」及「an」)在本文中用於指冠詞之文法受詞之一個或一個以上(即指至少一個)。舉例而言，「一個要素」意指一個要素或一個以上要素。
在本說明書通篇中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」等變化形式應理解為暗示納入所述要素、整數或步驟、或要素、整數或步驟之群，但不排除任何其他要素、整數或步驟、或要素、整數或步驟之群。因此，在本說明書上下文中，術語「包含(comprising)」意指「主要包括，但不必唯一」。
術語「烷基」用於意指具有所述數目之碳原子之直鏈或具支鏈單價飽和烴基團。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、第三丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基及癸基。
術語「烷氧基」用於意指O-烷基，其中烷基係如本文中所定 義。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「鹵素」及「鹵基」係同義的且係指氟、氯、溴或碘。
術語「烷二基」應理解為指符合式CnH2n之二價飽和具支鏈或直鏈烴基團。
術語「碳環」係指所有環成員皆係碳原子之環結構。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判斷範疇內適用於接觸人類及動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應且與合理益處/風險比相稱之鹽。
術語「前藥」意指能夠藉由代謝方式(例如藉由水解、還原或氧化)在活體內轉化成式(I)化合物之化合物。舉例而言，含有羥基之本發明化合物之酯前藥可在活體內水解成母體分子。適宜酯係(例如)乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-對-羥基萘酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及奎寧酸酯。
術語「治療」(treating、treatment)、「預防」(preventing及prevention)係指任何及所有用途，其補救增生疾病或其症狀、預防確立增生疾病、或以其他方式防止、阻礙、延遲或逆轉增生疾病或以無論任何方式之其他不期望症狀的進展。因此，術語「治療」(treating、treatment)、「預防」(preventing及prevention)及諸如此類欲在其最寬上下文中考慮。舉例而言，治療不必暗指治療個體直至全部恢復。
術語「治療有效量」包括用以提供期望治療效應之活性化合物之無毒但足夠之量。熟習此項技術者應瞭解，所需化合物之精確量將 基於多種因素變化，且因此，不可指定精確「治療有效量」。然而，對於任何給定情形，可由熟習此項技術者測定適當「治療有效量」。
術語「有效量」包括用以提供所述效應之活性化合物之無毒但足夠之量。在提及癌症復發使用時，「有效量」意指降低經歷癌症復發之個體之發病率或風險所需之式(I)化合物的量。熟習此項技術者應瞭解，所需化合物之精確量將基於多種因素變化，且因此不可能指定精確「有效量」。然而，對於任何給定情形，可由熟習此項技術者確定適當「有效量」。
「醫藥載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)任何生理緩衝(即，約pH 7.0至7.4)介質，其包含適宜水溶性有機載劑、習用溶劑、分散介質、填充劑、固體載劑、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑。適宜水溶性有機載劑包括(但不限於)鹽水、右旋糖、玉米油、二甲亞碸及明膠膠囊。其他習用添加劑包括乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、黏合劑(例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、明膠)、崩解劑(例如羧基甲基-纖維素鈉)及潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)。
術語「個體」包括任何人類或非人類動物。因此，本發明化合物除可用於人類治療外亦可用於哺乳動物(包括伴侶動物及農場動物，例如但不限於狗、貓、馬、牛、綿羊及豬)之獸醫治療。
術語「復發」在涉及癌症時應理解為意指在癌細胞及/或癌性腫瘤先前成功地經治療後，癌細胞及/或癌性腫瘤復發。
術語「投與(administering)」及該術語之變化形式(包括「投與(administer)」及「投與(administration)」)包括藉由任何適當方式使本發明之化合物或組合物接觸生物體或表面、將本發明之化合物或組合物施加、遞送或提供至生物體或表面。
圖1：經化合物(A)50、(B)51處理之SK-N-SH神經胚細胞瘤細胞中之肌動蛋白纖絲的成像及定量。將細胞分別用488-Atto-Phallodin及DAPI染色以可視化肌動蛋白纖絲束及核。頂部圖(放大插入底部圖)顯示來自對照(僅媒劑)、2.5μM及5μM經處理細胞之代表性灰度免疫螢光影像，其與線性特徵定量重疊。彩色線指示所檢測肌動蛋白纖絲。亦顯示細胞數目及纖絲數目/細胞之定量。使用單向ANNOVA-多重比較實施統計分析，其中將每一經藥物處理組與對照進行比較。**** p<0.0001，**** p<0.001，*** p<0.01，** p<0.1。
圖2：經化合物(A)50及(B)51處理之SK-N-SH神經胚細胞瘤細胞中之肌動蛋白纖絲的成像及定量。將細胞分別用γ9d一級抗體(MAb培養物s/n純系2G10.2，1：50)、之後488結合之二級抗體(山羊抗小鼠488，1：1000)及DAPI染色以可視化含有Tpm3.1之纖絲束及核。頂部圖(放大插入底部圖)顯示來自對照(僅媒劑)、2.5μM及5μM經處理細胞之代表性灰度免疫螢光影像，其與線性特徵定量重疊。彩色線指示所檢測肌動蛋白纖絲。亦顯示細胞數目及纖絲數目/細胞之定量。使用單向ANNOVA-多重比較實施統計分析，其中將每一經藥物處理組與對照進行比較。**** p<0.0001，**** p<0.001，*** p<0.01，** p<0.1。
圖3：藥物組合分析之板佈置。每一篩選板含有至多6個6×6劑量矩陣以及如所指示分析對照(通佐溴銨(thonzonium bromide)及DMSO)。其餘孔僅含有細胞。矩陣內之個別藥物劑量係基於使用兩倍稀釋步驟之兩種藥物之確立IC50濃度。每一藥物組合以一式三份測試。
本發明係基於本發明者之以下驚人發現：通式(I)化合物有效抑制原肌球蛋白，其產生增生疾病、具體而言癌症之治療之意外的改 良。
肌動蛋白細胞骨架之研發涉及多種輔助對照及調節蛋白。與癌細胞之細胞骨架相關之肌動蛋白調節蛋白之鑑別及特異性靶向提供研發無不期望副作用之癌症特異性藥物的機會。
肌動蛋白纖絲係經由球形肌動蛋白蛋白單體之聚合構築而成。肌動蛋白單體係極性的，其中一端帶有正電荷且另一端帶有負電荷。因此，肌動蛋白纖絲具有在一個方向上配向之所有肌動蛋白。該等纖絲具有與其相關之二級捲曲蛋白質、原肌球蛋白。原肌球蛋白在調節肌動蛋白纖絲之功能中起不可或缺的作用。肌動蛋白纖絲在結構上係由聚合肌動蛋白單體與位於肌動蛋白纖絲之α螺旋槽中之原肌球蛋白二聚體構成以形成均聚物。存在40種以上哺乳動物原肌球蛋白同種型，其各自調節特定肌動蛋白纖絲。存在調節癌細胞之細胞骨架之原肌球蛋白的特異性同種型；此相互作用之破壞為以高特異性程度治療癌細胞提供基礎。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物，
或其醫藥上可接受之鹽、水合物、衍生物、溶劑合物或前藥，其中：R1及R2獨立地選自由氫及C1-C6烷基組成之群；R3係NR8R10或4至7員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換，且其中該環視情況經R7取代；R4係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換； R5係，其中每一Y獨立地係OH或C1-C6烷氧基且X係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基及C1-C6烷基，或R5係，其中Z係OH或C1-C6烷氧基且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2C1-C6烷基、-(CH2)0-5COOH、-(CH2)0-5COOC1-C6烷基或5或6員碳環，其中1至4個碳可視情況由N或NR6置換；R6選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R7選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及OCF3；R8及R10獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；X1係具有1至20個碳原子之烷二基；且X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或具有1至20個碳原子之烷二基，其中1至3個氫原子可視情況經R7置換。
在一個實施例中，R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C3烷基。
在另一實施例中，R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H及甲基。
在又一實施例中，R1及R2二者皆係甲基。
在又一實施例中，R3係NR8R10或4至7員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經R7取代。
在再一實施例中，R3係NR8R10或5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經C1-C6烷基取代。
在又一實施例中，R3係NR8R10或5或6員碳環，其中1至3個碳可 視情況由N或NR6置換。
在又一實施例中，R3係N(Me)2、NH2或5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換。
在再一實施例中，R3係N(Me)2、NH2或5或6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N或NR6置換。
在再一實施例中，R3係N(Me)2、NH2或6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N、NH或NMe置換。
在再一實施例中，R3係N(Me)2或6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N、NH或NMe置換。
在另一實施例中，R3係N(Me)2、NH2或5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、S、O或NR6置換。
在對於R3之上述實施例中，4至7員碳環及5或6員碳環可為飽和或部分飽和。
在另一實施例中，R3選自由以下組成之群：N(Me)2、NH2及
在另一實施例中，R3選自由以下組成之群：N(Me)2、NH2
在又一實施例中，R3選自由以下組成之群：N(Me)2及
在另一實施例中，R4係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、NR6、O或S置換。
在又一實施例中，R4係伸苯基或具有1至3個選自由以下組成之群之雜原子之5或6員伸雜芳基環：N、O及S。
在又一實施例中，R4係伸苯基或具有1至3個N雜原子之5或6員伸 雜芳基環。
在再一實施例中，R4係伸苯基或具有1至3個N雜原子之6員伸雜芳基環。
在再一實施例中，R4係伸苯基或伸吡啶基。
在再一實施例中，R4係伸苯基。
在又一實施例中，R4係對-伸苯基或間-伸苯基。
在一個實施例中，R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1至3個選自由以下組成之群之雜原子之5或6員雜芳基環：N、O及S，且其中苯基及雜芳基環可視情況經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、甲基、乙基、丙基及異丙基，或R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2Me、-(CH2)0-5COOH、-(CH2)0-5COOC1-C6烷基、苯基及具有1至4個N雜原子之5或6員雜芳基環。
在另一實施例中，R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1至3個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中苯基及雜芳基環可視情況經1或2個鹵基取代基取代，或 R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2Me、-(CH2)1-5COOH、苯基及具有1至4個N雜原子之5或6員雜芳基環。
在又一實施例中，R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中苯基及雜芳基環可 視情況經鹵基取代基取代，或R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)1-3COOH或具有1至4個N雜原子之5員雜芳基環。
在再一實施例中，R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中苯基及雜芳基環可視情況經氟取代基取代，或R5係，其中Z係OH且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)2COOH或具有1至4個N雜原子之5員雜芳基環。
在又一實施例中，R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中苯基及雜芳基環可視情況經氟取代基取代，或R5係，其中Z係OH且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)2COOH及四唑基。
在又一實施例中，X選自由以下組成之群：
在再一實施例中，X選自由以下組成之群：
在一個實施例中，R5係。
在一些實施例中，R5係。
在其他實施例中，R5係。
在其他實施例中，R5係。
在其他實施例中，R5係。
在一些實施例中，R6選自由以下組成之群：H、甲基及乙基。
在其他實施例中，R6選自由以下組成之群：H及甲基。
在一個實施例中，X1係具有1個與15個之間的碳原子之烷二基。
在另一實施例中，X1係具有1至10個碳原子之烷二基。
在又一實施例中，X1係具有1至6個碳原子之烷二基。
在再一實施例中，X1係-(CH2)1-6-或-CH2-CH(Me)-(CH2)-。
在再一實施例中，X1係-(CH2)2-5-或-CH2-CH(Me)-(CH2)-。
在一個實施例中，X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及具有1個與15個之間的碳原子之烷二基。
在另一實施例中，X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NMe、-C(O)NH-、-NHC(O)-及具有1至10個碳原子之烷二基。
在另一實施例中，X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NMe、-C(O)NH-、-NHC(O)-及具有1至6個碳原子之烷二基。
在再一實施例中，X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2-及-CH2-。
在再一實施例中，X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、- NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及CH2。
在又一實施例中，X2選自由以下組成之群：-O-、-NH-及-CH2-。
在又一實施例中，X3係-C(O)NH-或-NHC(O)-。
式(I)之實例性化合物包括以下：
在一個實施例中，化合物係：N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺
4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺
4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-碘苯基)苯甲醯胺
4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺
3-(4-(4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯基)丙酸
4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)苯甲醯胺
在一個實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：化合物9-12、17-20、22-24、30-32、44、46-52及69-72。
在另一實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：化合物1-12、14-20、26-28、33-36、38-40、42-44及46-72。
在再一實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：化合物22-24及30-32。
在再一實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：化合物6、8、16、23、24、47、48、51、60及68。
式(I)化合物可包括一或多個手性中心。本發明包括所有鏡像異構物及非鏡像異構物以及其任何比例之混合物。本發明亦延伸至經分離鏡像異構物或鏡像異構物對。分離鏡像異構物及非鏡像異構物之方法已為熟習此項技術者熟知。在一些實施例中，式(I)化合物係外消旋混合物。在其他實施例中，式(I)化合物係以光學純形式存在。
亦採用式(I)化合物以包括水合物及溶劑合物。溶劑合物係藉由溶劑分子與式(I)化合物締合形成之複合物。在式(I)化合物係固體之情形下，熟習此項技術者應瞭解，該等化合物可以不同結晶或多形體形式存在，該等形式全部意欲在本發明之範疇內。
式(I)化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式。該等鹽已為熟習此項技術者熟知。S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可在式(I)化合物之最終分離及純化期間原位製得，或藉由使游離鹼化合物與適宜有機酸反應單獨製得。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之酸加成 鹽可自無機酸或自有機酸製得。該等無機酸之實例係氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自脂肪族、環脂肪族、芳香族、雜環羧酸及磺酸類別之有機酸，其實例係甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、富馬酸、馬來酸、丙酮酸、烷基磺酸、芳基磺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺酸、柳酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、阿波酮酸(ambonic acid)、巴莫酸(pamoic acid)、泛酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹼加成鹽包括自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁及鋅製得之金屬鹽及自諸如膽鹼、二乙醇胺、嗎啉等有機鹼製得之有機鹽。或者，自N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、普魯卡因(procaine)、銨鹽、四級鹽(例如四甲基銨鹽)、胺基酸加成鹽(例如與甘胺酸及精胺酸之鹽)製得之有機鹽。
式(I)化合物亦延伸以包括具有可在活體內解離以提供式(I)化合物之生理上可解離脫離基的所有衍生物。適宜脫離基包括醯基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯，且較佳係單-、二-及全-醯基氧基取代之化合物，其中一或多個側接羥基由醯基(較佳乙醯基)保護。通常，醯氧基取代之化合物容易解離成相應羥基取代之化合物。
式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑合物可利用熟習此項技術者已知之合成方法製得。通常，式(I)化合物可自以下5-經取代之吲哚合成：
如下文方案1中所示，式(II)化合物可提供其中X2係CH2且X3係-C(O)NH-之式(I)化合物(稱作式(Ia)化合物)。
方案1 式(Ia)化合物之合成
作為替代方案，可使化合物(III)水解以產生游離酸且隨後與R5NH2反應，之後將吲哚之1-位官能化以引入X1R3取代基。此替代合成途徑示於下文方案2中。
方案2 式(Ia)化合物之替代合成
如下文方案3中所示，式(VIII)化合物可提供其中X2係O且X3係-C(O)NH-之式(I)化合物(稱作式(Ib)化合物)。
方案3 式(Ib)化合物之合成
作為替代方案，可使化合物(IX)水解以產生游離酸且隨後與R5NH2反應，之後將吲哚之1-位官能化以引入X1R3取代基。此替代合成途徑示於下文方案4中。
方案4 式(Ib)化合物之替代合成
如下文方案5中所示，式(XIV)化合物可提供其中X2係NH之式(I)化合物(稱作式(Ic)化合物)。
方案5 式(Ic)化合物之合成
方案1-5中之上述方法可提供一或多個優點，包括高產率、立體化學之控制、最少合成步驟及適於大規模製造之反應條件。
上述方法僅係代表性的且熟習此項技術者將明瞭之常規修改及變化在本發明之寬範疇及範圍內。熟習合成有機化學之技術者將明瞭製備式(I)化合物之替代方法。
式(I)化合物可用於治療或預防增生疾病，例如癌症。本發明之化合物及醫藥組合物可用於治療多種癌症，包括但不限於實體瘤，例如乳癌、肺癌(NSCLC及SCLC)、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、腹膜癌、腦癌(包括(例如)神經膠質瘤，例如神經膠母細胞瘤、彌漫性固有性腦橋神經膠質瘤(DIPG)及髓母細胞瘤)、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、惡性腹 水、間皮瘤及神經胚細胞瘤。在一個實施例中，癌症選自由以下組成之群：前列腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、黑色素瘤及神經胚細胞瘤。在替代實施例中，癌症可為白血病。
發現式(I)化合物亦可用於治療復發之再次出現及降低認為處於癌症復發風險之個體(例如癌症緩解之個體)之癌症復發之發病率或風險。個體可自如本文中所定義之實體瘤緩解。
有利地，式(I)化合物可具有優異醫藥性質，例如對經由葡糖醛酸基轉移酶及其他水溶性轉移酶(例如硫酸酶，其可在增生細胞(例如癌細胞)上過表現)結合之改良抗性。此可有利地賦予優異醫藥性質，例如經由減少之結合及消除而增強之藥物動力學特性。
熟習此項技術者應認識到，本發明之化合物及醫藥組合物可經由遞送有效量之化合物至欲治療組織或位點的任何途徑投與。一般而言，化合物及組合物可藉由非經腸(例如靜脈內、脊椎內、皮下或肌內)、經口或局部途徑投與。投與可為全身性、區域性或局部投與。在一個實施例中，投與可為經直腸。
欲在任何給定情況下使用之特定投與途徑將取決於多個因素，包括欲治療之癌症之性質、癌症之嚴重性及程度、欲遞送之特定化合物之所需劑量及化合物之潛在副作用。
一般而言，適宜組合物可根據彼等熟習此項技術者已知之方法製得且可包括醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。載劑、稀釋劑及賦形劑應在與組合物之其他成份相容方面「可接受」且對其接受者無害。
醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之實例係去礦物質或蒸餾；鹽水溶液；基於植物之油，例如花生油、紅花油、橄欖油、棉籽油、玉蜀黍油或椰子油；聚矽氧油，包括聚矽氧烷，例如甲基聚矽氧烷、苯基聚矽氧烷及甲基苯基聚矽氧烷；揮發性聚矽氧；礦物油，例如液體石 蠟、軟石蠟或角鯊烷；纖維素衍生物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥基丙基甲基纖維素鈉；Cremaphor；環糊精；低碳烷醇，例如乙醇或異丙醇；低碳芳烷醇；低碳聚伸烷基二醇或低碳伸烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，例如棕櫚酸異丙基酯、肉豆蔻酸異丙基酯或油酸乙基酯；聚乙烯基吡咯啶酮；瓊脂；角叉菜膠(carrageenan)；黃蓍膠或阿拉伯樹膠及石油膠。通常，一或多種載劑將佔組合物之10重量%至99.9重量%。
本發明之醫藥組合物可呈適於藉由注射投與之形式，呈適於經口攝取之調配物之形式(例如膠囊、錠劑、膠囊錠、酏劑)，呈適於局部投與之軟膏劑、乳膏或洗劑形式，呈適於以滴眼劑形式遞送之形式，呈適於藉由吸入(例如藉由鼻內吸入或經口吸入)投與之氣溶膠形式，呈適於非經腸投與形式(亦即皮下、肌內或靜脈內注射)。
對於以可注射溶液或懸浮液形式之投與，無毒非經腸可接受之稀釋劑或載劑可包括環糊精(例如Captisol®)Cremaphor、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、乙醇及1,2丙二醇。為有助於注射及遞送，亦可將化合物添加至具有附接至PEG部分之特異性靶向標籤(例如RGD肽或麩胱甘肽)之聚乙二醇化及非聚乙二醇化脂質體或微胞，用於有助於通過血腦屏障。
適於經口使用之載劑、稀釋劑、賦形劑及佐劑之一些實例包括環糊精、Cremaphor、花生油、液體石蠟、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、明膠及卵磷脂。另外，該等經口調配物可含有適宜矯味及著色劑。在以膠囊形式使用時，膠囊可經延遲崩解之化合物(例如單硬脂酸甘油基酯或二硬脂酸甘油基酯)包衣。
佐劑通常包括軟化劑、乳化劑、增稠劑、防腐劑、殺細菌劑及 緩衝劑。
用於經口投與之固體形式可含有人類及獸醫醫藥實踐中可接受之黏合劑、甜味劑、崩解劑、稀釋劑、矯味劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑及/或時間延遲劑。適宜黏合劑包括阿拉伯樹膠、明膠、玉米澱粉、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素或聚乙二醇。適宜甜味劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。適宜崩解劑包括玉米澱粉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、瓜爾膠(guar gum)、黃原膠、膨潤土、海藻酸或瓊脂。適宜稀釋劑包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高嶺土、纖維素、碳酸鈣、矽酸鈣或磷酸氫鈣。適宜矯味劑包括薄荷油、冬青油、櫻桃、橘子或覆盆子矯味劑。適宜包衣試劑包括丙烯酸及/或甲基丙烯酸及/或其酯之聚合物或共聚物、蠟、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、蟲膠或麩質。適宜防腐劑包括苯甲酸鈉、維生素E、α-生育酚、抗壞血酸、對羥苯甲酸甲基酯、對羥苯甲酸丙基酯或亞硫酸氫鈉。適宜潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。適宜時間延遲劑包括單硬脂酸甘油基酯或二硬脂酸甘油基酯。
除上述試劑外，用於經口投與之液體形式可含有液體載劑。適宜液體載劑包括水、油(例如橄欖油、花生油、芝麻油、葵花油、紅花油、椰子油)、液體石蠟、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
用於經口投與之懸浮液可進一步包含分散劑及/或懸浮劑。適宜懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、海藻酸鈉或乙醯基醇。適宜分散劑包括卵磷脂、脂肪酸(例如硬脂酸)之聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或二油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯或二油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯及諸如此類。
用於經口投與之乳液可進一步包含一或多種乳化劑。適宜乳化 劑包括如上文所例示之分散劑或天然樹膠，例如瓜爾膠、阿拉伯樹膠或黃蓍膠。
用於製備可非經腸投與之組合物之方法為熟習此項技術者所明瞭，且更詳細闡述於(例如)Remington's Pharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.中，其以引用方式併入本文中。
局部調配物可包含活性成份以及一或多種可接受之載劑及視情況任何其他治療成份。適於局部投與之調配物包括適於滲透穿過皮膚至需要治療之位點之液體或半液體製劑，例如擦劑、洗劑、乳膏、軟膏劑或膏糊及適於投與眼、耳或鼻之滴劑。
本發明之滴劑可包含無菌水性或油性溶液或懸浮液。該等滴劑可藉由將活性成份溶解於殺細菌及/或殺真菌劑及/或任何其他適宜防腐劑及視情況包括表面活性劑之水溶液中來製備。隨後可藉由過濾澄清所得溶液，轉移至適宜容器並滅菌。滅菌可藉由於90℃至100℃下高壓滅菌或維持半小時、或藉由過濾、之後基於無菌技術轉移至容器來達成。適於包涵於滴劑中之殺細菌及殺真菌劑之實例係係硝酸或乙酸苯基汞(0.002%)、氯化苄烷銨(0.01%)及乙酸氯己定(0.01%)。適於油性溶液之製備之溶劑包括甘油、經稀釋醇及丙二醇。
本發明之洗劑包括適於施加至皮膚或眼之彼等。眼洗劑可包含視情況含有殺細菌劑之無菌水溶液，且可藉由關於滴劑之製備上述所述之類似方法來製得。用於施加至皮膚之洗劑或擦劑亦可包括促進乾燥及冷卻皮膚之試劑(例如醇或丙酮)、及/或保濕劑，例如甘油或油(例如橄欖油)。
本發明之乳膏、軟膏劑或膏糊係用於外部施加之活性成份之半固體調配物。其可藉由將單獨或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液中之呈微細分佈或粉末化形式之活性成份與含脂或不含脂基質混合 來製得。基質可包含烴，例如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑；天然來源之油，例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物、或脂肪酸(例如硬脂酸或油酸)以及醇(例如丙二醇或聚乙二醇(macrogol))。
組合物可納入任何適宜表面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑，例如山梨醇酐酯或其聚氧乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑，例如天然樹膠、纖維素衍生物或無機材料(例如含矽氧化矽)及其他成份(例如羊毛脂)。
在一些實施例中，組合物係以適於式(I)化合物之直腸投與之栓劑形式投與。該等組合物係藉由將式(I)化合物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而在直腸中將熔化而釋放式(I)化合物。此等材料包括可可油、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯。
組合物亦可以脂質體形式投與或遞送至靶細胞。脂質體通常係衍生自磷脂或其他脂質物質且係由分散於水性介質中之單層或多層水合液體晶體形成。用於投與或遞送組合物至靶細胞之脂質體之具體實例係合成膽固醇(Sigma)、磷脂1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DSPC)；Avanti Polar Lipids)、PEG脂質3-N-[(-甲氧基聚(乙二醇)2000)胺甲醯基]-1,2-二肉豆蔻基氧基-丙胺(PEG-cDMA)、及陽離子脂質1,2-二-鄰-十八烯基-3-(N,N-二甲基)胺基丙烷(DODMA)或1,2-二亞麻油基氧基-3-(N,N-二甲基)胺基丙烷(DLinDMA)，莫耳比為55：20：10：15或48：20：2：30，分別為PEG-cDMA、DODMA及DLinDMA。脂質體可自1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE PEG2000)及衍生自大豆之磷酯醯膽鹼及50-100%之(例如)氫化Soy PC-75或Soy PC-100構築而成。可使用 不同MW PEG且其與各種特定靶向試劑(例如麩胱甘肽、RGD肽或其他識別脂質體靶向試劑)共價結合。可使用任何可形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。呈脂質體形式之組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。較佳脂質係磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，天然及合成二者。用以形成脂質體之方法為業內已知，且就此而言，具體參照Prescott編輯之Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁，參照下文，其內容以引用方式併入本文中。
該等組合物亦可以微米粒子或奈米粒子形式投與。自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-乙交酯(PLGA)及ε-己內酯(-己內酯)形成之生物可降解微米粒子已廣泛用作藥物載劑以增加血漿半衰期並藉此延長效能(R.Kumar,M.,2000,J.Pharm.Pharmaceut.Sci.3(2)234-258)。微米粒子經調配用於遞送多種候選藥物，包括疫苗、抗生素及DNA。此外，該等調配物經研發用於各種遞送途徑，包括非經腸皮下注射、靜脈內注射及吸入。
組合物可納入由蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)及有機溶劑或有機溶劑混合物構成之控制釋放基質。可向媒劑中添加聚合物添加劑作為釋放調節劑以進一步增加黏度及減慢釋放速率。SAIB係眾所周知之食物添加劑。其係標稱比率為6個異丁酸酯對2個乙酸酯基團之極為疏水之完全酯化蔗糖衍生物。作為混合酯，SAIB不結晶，而是以澄清黏性液體形式存在。混合SAIB與醫藥上可接受之有機溶劑(例如乙醇或苄醇)會足夠降低混合物之黏度以容許注射。可向SAIB遞送媒劑中添加活性醫藥成份以形成SAIB溶液或懸浮液調配物。在調配物經皮下注射時，溶劑不同於基質，從而容許SAIB-藥物或SAIB-藥物-聚合物混合物設定為原位形成儲積。
出於本發明之目的，可向個體治療性或預防性投與化合物及組 合物。在治療應用中，向已經患有癌症之患者投與足以治癒或至少部分阻止癌症及其併發症之量的組合物。組合物應提供足以有效治療個體之量之化合物或藥劑。
對於任何特定個體之治療有效量將取決於多個因素，包括：所治療癌症及其嚴重程度；所投與化合物之活性；其中存在化合物之組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間；投與途徑；化合物之捕捉速率；治療之持續時間；與化合物組合或同時使用之藥物，以及醫藥中熟知之其他相關因素。
熟習此項技術者藉由常規實驗應能夠測定治療或預防特定癌症將需要之化合物之有效之無毒量。
通常，預計有效劑量在以下範圍內：約0.0001mg至約1000mg/kg體重/24小時；通常約0.001mg至約750mg/kg體重/24小時；約0.01mg至約500mg/kg體重/24小時；約0.1mg至約500mg/kg體重/24小時；約0.1mg至約250mg/kg體重/24小時；約1.0mg至約250mg/kg體重/24小時。更通常，預計有效劑量範圍在以下範圍內：約1.0mg至約200mg/kg體重/24小時；約1.0mg至約100mg/kg體重/24小時；約1.0mg至約50mg/kg體重/24小時；約1.0mg至約25mg/kg體重/24小時；約5.0mg至約50mg/kg體重/24小時；約5.0mg至約20mg/kg體重/24小時；約5.0mg至約15mg/kg體重/24小時。
或者，有效劑量可至多約500mg/m2。通常，預計有效劑量在以下範圍內：約25mg/m2至約500mg/m2、較佳約25mg/m2至約350mg/m2、更佳約25mg/m2至約300mg/m2、仍更佳約25mg/m2至約250mg/m2、甚至更佳約50mg/m2至約250mg/m2且仍甚至更佳約75mg/m2至約150mg/m2。
通常，在治療應用中，治療可保持疾病狀態之持續時間。
此外，熟習此項技術者應明瞭，個別劑量之最佳量及間隔可藉 由所治療癌症之性質及程度、投與之形式、途徑及位點及所治療特定個體之性質來確定。同樣，該等最佳條件可藉由習用技術確定。
式(I)化合物可單獨用於治療癌症，或另一選擇為與放射療法及/或手術及/或其他治療劑(例如化學治療劑及免疫刺激劑)組合作為組合療法之部分。式(I)化合物可使癌細胞對其他化學治療劑及/或放射療法敏感。
術語「組合療法」及「附加療法」意欲涵蓋在將提供有益效應之方案中多種治療劑以依序方式投與且意欲涵蓋該等藥劑於單一調配物中或於單獨調配物中投與。
組合療法可涉及在每一情形下活性劑一起、依序或間隔開(若適當)投與。活性劑(包括本發明化合物)之組合可為協同的。
式(I)化合物與其他治療劑之共投與可藉由與其他治療劑呈相同之單位劑型之式(I)化合物來實現，或式(I)化合物及其他治療劑可存於並行、依序或分開投與之個別且離散單位劑型中。單獨投與係指式(I)化合物獨立於其他治療劑在不同時間點投與。可為如下情形：投與式(I)化合物及其他治療劑，使得式(I)化合物及其他治療劑之可量測血液含量不存在重疊。在分開投與時，式(I)化合物及其他治療劑可較佳藉由相同投與途徑投與，儘管沒有必要如此。依序投與可以所需之任何次序，且在投與第二或隨後藥劑時、尤其在期望累積或協同效應的情況下，可需要第一或初始藥劑之進行性生理效應仍保持。
根據本發明之各個實施例，一或多種式(I)化合物可包括於與手術及/或放射療法及/或一或多種化學治療劑之組合療法中。
存在目前使用、用於臨床評估及臨床前研發之大量化學治療劑，其可針對與式(I)化合物組合治療癌症經選擇。該等藥劑屬若干種主要種類，即，抗生素型藥劑、烷化劑、抗代謝藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及一系列各種藥劑。或者，可使用其他化學治 療劑，例如金屬基質蛋白酶(MMP)抑制劑。可用於組合療法中之適宜藥劑包括列舉於以下中之彼等：例如Merck Index,An Encyclopaedia of Chemicals,Drugs and Biologicals，第12版，1996，其全部內容以引用方式併入本文中。
式(I)化合物在用於治療實體瘤時可與以下化學治療劑中之一或多者一起投與：阿德力黴素(adriamycin)、紫杉醇(taxol)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、美法侖(melphalan)、順鉑(cisplatin)、α干擾素、COMP(環磷醯胺、長春新鹼、胺甲喋呤(methotrexate)及普賴松(prednisone))、依託泊苷(etoposide)、mBACOD(胺甲喋呤、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、環磷醯胺、長春新鹼及地塞米松(dexamethasone))、PROMACE/MOPP(普賴松、胺甲喋呤(w/葉酸補救)、多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、依託泊苷/甲基二氯乙基胺、長春新鹼、普賴松及丙卡巴肼)、長春新鹼、長春鹼、血管抑制素、TNP 470、多硫酸戊聚糖、血小板因子4、血管抑素、LM 609、SU 101、CM 101、特加蘭(Techgalan)、沙利竇邁(thalidomide)、SP-PG及諸如此類。
本發明者已發現，包含式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇之組合物係具協同性。因此，本發明亦係關於包含通式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇之組合。
本發明進一步係關於包含通式(I)化合物、長春新鹼或太平洋紫杉醇及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
另外，本發明進一步係關於包含通式(I)化合物之醫藥組合物部分及長春新鹼或太平洋紫杉醇之醫藥組台物部分之套組，其中組合物意欲同時、並行、分開或依序使用。套組可進一步包含通式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇投與至個體之說明書。
本發明進一步係關於治療有需要之個體之癌症之方法，該方法 包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之長春新鹼或太平洋紫杉醇。癌症可為如本文中所述之任何癌症。式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇可同時、並行、分開或依序投與，如上文所述。
本發明進一步係關於式(I)化合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑，其中該藥劑意欲與長春新鹼或太平洋紫杉醇一起投與。癌症可為本文中所述之任何癌症。式(I)化合物及長春新鹼或太平洋紫杉醇可同時、並行、分開或依序投與，如上文所述。
現將參照實例更詳細闡述本發明之實施例，該等實例僅提供用於例示且不應視為以任何方式限制本發明之範疇。
實例 實例1-化合物之合成 方案6. 中間體A之製備.
1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑之製備
將1,2,3-三氟-5-硝基苯(45g,0.25mol)、咪唑(17.2g,0.25mol)及三乙胺(35.6mL,0.25mol)於乙腈(250mL)中之混合物回流加熱20小時。將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑(46g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,J=10.0Hz,1.8Hz,2H),7.85(br s,1H),7.30-7.26(m,2H)。LCMS：m/z 226.1[M+H]+。
3,5-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺之製備
於室溫下向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑(46g,0.20mol)於乙醇：水(4：1,500mL)中之溶液中添加Fe粉末(59g,1.1mol)及NH4Cl (16.2g,0.30mol)。將混合物加熱至80℃並保持5小時。經由矽藻土過濾反應混合物且蒸發乙醇。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗產物。藉由急速管柱層析純化粗製化合物，以產生3,5-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(38g,98%)。
中間體A, 4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯胺之製備
將3,5-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(10g,51mmol)及NaOMe(55.3g,1.02mol)於甲醇(100mL)中之溶液在密封管中加熱至120℃並保持24小時。在冷卻後，將反應混合物用HCl水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生粗產物。藉由急速管柱層析純化粗製化合物，以得到固體狀4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯胺(中間體A)(5.0g,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.39(s,1H),6.93(d,J=17.6Hz,2H),5.97(br s,2H),5.46(br s,2H),3.61(s,6H)。
方案7. 中間體B、C及D之製備.
4-溴-3,5-二甲氧基苯胺之製備
於-78℃下向3,5-二甲氧基苯胺(10g,65mmol)於二氯甲烷(250mL)中之溶液中添加四丁基三溴化銨(31g,65mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌5小時。將混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到4-溴-3,5-二甲氧基苯胺(3.2g,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.97(br s,2H),5.38(br s,2H), 3.73(s,6H)。LCMS：m/z 232.0,234.0[M+H]+。
中間體B, 3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯胺之製備
於室溫下向4-溴-3,5-二甲氧基苯胺(2.0g,8.6mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(5mol%)及K3PO4(5.0g,24mmol)。將混合物加熱至120℃並保持16小時。將反應物質濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到固體狀3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯胺(中間體B)(2.0g，定量)。LCMS：m/z 231.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
中間體C, 2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(定量).
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.26(m,5H),6.01(s,2H),3.81-3.65(m,8H)。LCMS：m/z 230.1[M+H]+。
中間體D, 4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(定量)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.71-7.54(m,2H),7.20-7.04(m,4H),5.97(s,2H),5.23(br s,2H),3.58(s,6H)。LCMS：m/z 248.1[M+H]+。
方案8. 化合物1-4之製備
2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲醛之製備
於-78℃下向5-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚(5.6g,25mmol)於無水THF(40mL)中之攪拌溶液中添加t-BuLi(50mL,75mmol,1.5M於THF中)。將所得反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。隨後於-78℃下向反應物質中添加無水DMF(5.0mL,65mmol)。將混合物於此溫度下再攪拌2小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質於-40℃下用飽和氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀粗製2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲醛(2.7g,62%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：m/z 174.1[M+H]+。
N'-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4甲苯磺醯肼之製備
於室溫下向2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲醛(2.7g,16mmol)於無水1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液中添加甲苯磺醯肼(4.35g,23.3 mmol)。使溫度增加至80℃並維持3小時。反應混合物中之粗製N'-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼未經分離或進一步純化即使用。
3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
向冷卻至0℃之粗製2 N'-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼於1,4-二噁烷中之溶液中添加K2CO3(3.2g,23mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯基)酸(4.2g,23mmol)。使反應溫度升至110℃並維持5小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之5-10%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以獲得褐色油狀3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(2.4g,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(br s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.63(br s,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.27(br s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.88(s,3H),2.33(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：m/z 294.1[M+H]+。
3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(2.4g,8.2mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH(1.0g,42mmol)。將混合物於此溫度下攪拌30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(1.6mL,16mmol)並將反應混合物於此溫度下攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用冰冷水稀釋且隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層 析在100-200目矽膠上使用石油醚中之15%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色液體狀3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(1.8g，粗製)。LCMS：m/z 356.0[M+H]+。
3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(1.8g,5.0mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加濃硫酸(0.5mL)。將混合物加熱至80℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物濃縮並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色液體狀3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.4g，粗製)。LCMS：m/z 370.1[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.4g,3.8mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(1.4g,9.3mmol)、碳酸鈉(1.2g,11mmol)及隨後N-甲基六氫吡嗪(1.0mL,9.0mmol)。將反應混合物加熱至75℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮並用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之50%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色油狀3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.1g,67%)。LCMS：m/z 434.3[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.1g,2.5mmol)於THF：H2O：MeOH(4：1：1,36mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(213mg,5.08mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，中和至pH約7並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水溶液洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(798mg,76%)。LCMS：m/z 420.3[M+H]+。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
向3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(200mg,0.48mmol)及中間體A(134mg,0.61mmol)於吡啶(2mL)中之溶液中添加EDC.HCl(550mg,2.9mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，之後加熱至80℃並保持2小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用水稀釋並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，隨後乾燥並在減壓下濃縮，以得到N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(110mg,37%)。LCMS：m/z 621.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(37%).LCMS：m/z 632.3[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(44%).LCMS：m/z 631.3[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(38%).LCMS：m/z 649.2[M+H]+。
化合物1 , N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(130mg,0.21mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(1.0mL,1M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取，用鹽水溶液洗滌並經Na2SO4乾燥。將有機層在減壓下濃縮並藉由prep-HPLC純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物1)(5mg,4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.75(br s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.14(br s,1H),7.07(br s,1H),6.97-6.94(m,3H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),4.13(s,2H),2.71-2.40(m,8H),2.39-2.32(m,5H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.95-1.79(m,2H)。LCMS：m/z 593.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物2, N -(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(18%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=4.8Hz,2H),7.75(br s,1H),7.70(br d,J=7.2Hz,1H),7.53(d,J=4.8Hz,2H),7.46(br d,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.29(br s,1H),7.26(d,J=8.4Hz, 1H),6.96(br d,J=8.4Hz,1H),6.89(s,2H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.07-2.35(m,16H),2.20(s,3H),1.92(五重峰，J=6.4Hz,2H)。LCMS：m/z 604.3[M+H]+。
化合物3, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(16%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(br s,1H),7.70(br d,J=6.8Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,4H),7.28-7.23(m,3H),6.96(br d,J=8.4Hz,1H),6.84(br s,2H),4.18-4.13(m,4H),2.80-2.32(m,16H),2.19(s,3H),1.91(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 603.3[M+H]+。
化合物4, 3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(22%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(br s,1H),7.70(br d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.30(m,6H),7.29(br s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,2H),6.96(br d,J=8.4Hz,1H),6.84(s,2H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),4.13(s,2H),2.89-2.34(m,16H),2.20(s,3H),1.92(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 621.3[M+H]+。
方案9. 化合物5-8之製備.
5-溴-1-(3-氯-2-甲基丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚之製備
於0℃下向NaH(2.8g,0.12mol)於無水DMF(50mL)中之溶液中逐滴添加5-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚(5.0g,22mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加無水DMF(20mL)中之1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(11g,64mmol)。將混合物於室溫下攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷並用冰冷水稀釋。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗製化合物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之2%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗產物，以得到黃色液體狀5-溴-1-(3-氯-2-甲基丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(6.8g，粗製)。LCMS：m/z 314.0,316.0[M+H]+。
5-溴-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚之製備
於室溫下向5-溴-1-(3-氯-2-甲基丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(6.8g,22mmol)於乙腈(50mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(8.1g,54mmol)及碳酸鈉(6.9g,65mmol)，之後添加N-甲基六氫吡嗪(5.4g,54 mmol)。將反應混合物加熱至75℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色油狀5-溴-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(1.4g,17%)。LCMS：m/z 379.1,381.1[M+H]+。
2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1 H-吲哚-5-甲醛之製備
於-78℃下向5-溴-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(1.3g,3.4mmol)於無水THF(30mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi(4.1mL,6.6mmol,1.6M於THF中)。將所得反應混合物於此溫度下攪拌15分鐘。隨後於-78℃下向反應物質中添加無水DMF(1.5mL)。將混合物於此溫度下再攪拌1小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質用飽和氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之2%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色油狀2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲醛(890mg,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.87(s,1H),7.88(br s,1H),7.53(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),3.67-3.61(m,1H),2.30-2.05(m,20H),0.74(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 328.2[M+H]+。
N'-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼之製備
於室溫下向2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)- 1H-吲哚-5-甲醛(778mg,2.38mmol)於無水1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加甲苯磺醯肼(663mg,3.5mmol)，之後添加冰乙酸(0.2mL,cat.)。在室溫下將混台物攪拌3小時。反應混合物中之粗製N'-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼未經分離或進一步純化即使用。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
向粗製N'-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼於無水1,4-二噁烷中之溶液中添加K2CO3(1.3g,9.4mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯基)酸(642mg,3.6mmol)。使反應溫度升至110℃並維持5小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色固體狀3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(300mg，粗製)。LCMS：m/z 448.5[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(295mg,0.659mmol)於THF：H2O：MeOH(4：1：1,12mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(55mg,1.3mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，中和至pH約7並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基- 3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(148mg,52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.78(br s,1H),7.74(br d,J=7.6Hz,1H),7.51(br d,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.27(br s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.06(s,2H),3.84-3.77(m,1H),3.12-2.51(m,9H),2.38-2.05(m,11H),0.77(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS：m/z 434.07[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(300mg,0.69mmol)及中間體B(200mg,0.87mmol)於吡啶(4mL)中之溶液中添加EDC.HCl(800mg,4.2mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用水稀釋並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，隨後乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之5-10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色膠質油狀N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(300mg,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.31(br s,1H),8.53(d,J=6.0Hz,2H),7.85(br s,1H),7.81(br d,J=6.9Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.36(s,2H),7.31-7.22(m,4H),6.93(dd,J=8.1Hz,0.9Hz,1H),4.17-4.05(m,7H),3.82-3.77(m,1H),3.69(s,6H),2.49-2.08(m,16H),0.73(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 646.65[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基 -3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(64%).LCMS：m/z 635.56[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(67%).LCMS：m/z 645.45[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(69%).LCMS：m/z 663.67[M+H]+。
化合物5, N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-l-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(280mg,0.44mmol)於二氯甲烷(6mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(3.0mL,3.0mmol,1M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之2%甲醇作為溶析液純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物5)(14mg,5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(br s,1H),9.89(br s,2H),7.80(br s,1H),7.73(br s,7.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.28(br s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.09(br s,1H),7.02(s,2H),6.95(br s,1H),6.92(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.14(dd,J=14.8Hz,5.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.78(dd,J=14.8Hz,8.8Hz,1H),2.43- 2.12(m,20H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 605.69[M-H]-
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物6, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(7%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.10(br s,1H),9.53(br s,2H),8.49(d,J=6.3Hz,2H),7.80(br s,1H),7.73(br d,J=6.6Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.36(d,J=6.0Hz,2H),7.28(br s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,2H),6.92(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),4.14(dd,J=15.0Hz,4.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.78(dd,J=15.3Hz,9.0Hz,1H),2.41-2.12(m,20H),0.72(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 618.43[M+H]+。
化合物7, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(5%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.80(br s,1H),7.73(br d,J=6.6Hz,1H),7.44-7.17(m,9H),6.95-6.89(m,3H),4.17-4.06(m,3H),3.78(dd,J=14.7Hz,8.4Hz,1H),2.37-2.09(m,20H),0.73(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 617.67[M+H]+。
化合物8, 3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(22%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.76(br s,1H),7.69(br d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.35(m,4H),7.28(br s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.95(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),6.84(s,2H),4.18-4.06(m,3H),3.89-3.83(m,1H),2.59-2.20(m,20H),0.86(d,J=5.6Hz,3H)。LCMS：m/z 635.56[M+H]+。
方案10. 化合物9-12及49-52之製備
4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於80℃下向N-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼(3.93g,11.5mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液中添加K2CO3(1.7g,12mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)酸(2.07g,11.5mmol)。使反應溫度升至110℃並維持4小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用石油醚中之20-25%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.5g,45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.55(br s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.21(br s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.82(s,3H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)。LCMS：m/z 294.41[M+H]+。
4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向無水DMF(5mL)中添加NaH(100mg,4.2mmol)並攪拌10分鐘。逐滴添加4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(240mg,0.81mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加DMF(2mL)中之溴氯丙烷(0.16mL,1.6mmol)。將反應混合物於此溫度下攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用冰冷水稀釋且隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之3%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(130mg，粗製)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.27(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),4.18(s,2H),3.89(s,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.22-2.16(m,5H)。LCMS：m/z 370.1[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(130mg,0.35mmol)於乙腈(3mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(0.13g,0.87mmol)及碳酸鈉(92mg,0.87mmol)，之後添加N-甲基六氫吡嗪(88mg,0.88mmol)。將反應混合物加熱至85℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色油狀粗製4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(180mg，粗製)，其未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 434.3[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於室溫下向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(200mg,0.46mmol)於THF：H2O：MeOH(4：1：1,6mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(38mg,0.91mmol)。將反應混合物攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，中和至pH約7並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(160mg,83%)。LCMS：m/z 420.3[M+H]+。
化合物49, N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
於室溫下向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(125mg,0.30mmol)及中間體A(84mg,0.38mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中添加EDC.HCl(280mg,1.5mmol)。將混合物於80℃下攪拌1小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質用乙酸乙酯稀釋。將有機層用氯化銨溶液、水及鹽水洗滌，隨後乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液純化，以得到灰白色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物49)(125mg,68%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.59(br s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.30(s,2H),7.26(br s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=10.0Hz,2H),6.94(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),4.17-4.11(m,4H),3.79(s,6H),2.58-2.28(m,16H),2.19(s,3H),1.95-1.87(m,2H)。LCMS：m/z 621.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物50, N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(37%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=6.0Hz,2H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.36(m,4H),7.26-7.22(m,4H),6.94(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.15-4.11(m,4H),3.76(s,6H),2.58-2.29(m,13H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),1.95-1.87(m,2H)。LCMS：m/z 630.4[M-H]-。
化合物51, N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(84%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.20(m,8H),7.18(s,2H),6.95(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.71(s,6H),2.94-2.48(11H),2.40-2.35(m,5H),2.20(s,3H),1.98-1.89(m,2H)。LCMS：m/z 631.4[M+H]+。
化合物52, 4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(64%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.22(m,4H),7.18(s,2H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),6.95(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.72(s,6H),2.94-2.47(m,11H),2.41-2.35(m,5H),2.20(s,3H),1.92(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 649.3[M+H]+。
化合物11, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向化合物51(80mg,0.13mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(0.50mL,0.5mmol,1.0M於DCM中)。將混合 物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物11)(18mg,23%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.32(m,6H),7.27-7.22(m,3H),6.94(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.86(s,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),4.12(s,2H),2.62-2.39(m,8H),2.35-2.30(m,8H),2.19(s,3H),1.90(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 603.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物9, N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(4%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.65(br s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.25-7.22(m,2H),7.13(br s,1H),7.05(br s,1H),6.96(s,2H),6.93(br d,J=10.0Hz,1H),4.15-4.10(m,4H),2.69-2.40(m,8H),2.35(s,3H),2.33-2.29(m,5H),2.19(s,3H),1.95-1.85(m,2H)。LCMS：m/z 593.2[M+H]+。
化合物10, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(1%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=6.0Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=6.0Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.25(br s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.93(br d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,2H),4.20-4.11(m,4H),2.85-2.28(m,16H),2.19(s,3H),1.97-1.85(m, 2H)。LCMS：m/z 604.3[M+H]+。
化合物12, 4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(23%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.96(br s,1H),9.20(br s,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.31(m,4H),7.28-7.25(m,2H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),6.93-6.90(m,3H),4.08-4.04(m,4H),2.38-2.14(m,19H),1.78-1.71(m,2H)。LCMS：m/z 621.3[M+H]+。
方案11. 化合物14-16及53-56之製備
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲醛(2.7g,8.2mmol)於無水1,4-二噁烷(60mL)中之攪拌溶液中添加甲苯磺醯肼(2.3g,12mmol)，之後添加冰乙酸(0.7mL,cat.)。在室溫下將混合物攪拌3小時。向此溶液中添加K2CO3(4.5g,33mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)酸(2.2g,12mmol)。使反應溫度升至110℃並維持5小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之10%甲醇來純化粗製化合物，以獲得黃色固體狀4-((2,3-二甲基 -1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.4g,38%)。LCMS：m/z 448.5[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(1.4g,3.1mmol)於THF：H2O：MeOH(4：1：1,12mL)中之溶液中添加2N NaOH溶液(4mL)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，中和至pH約7並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(1.0g,74%)。LCMS：m/z 434.42[M+H]+。
化合物53, N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯之製備胺
向4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(250mg,0.58mmol)及中間體A(165mg,0.75mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加EDC.HCl(660mg,3.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至80℃並攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用水稀釋並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之5-10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基 -3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物53)(200mg,55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.29(br s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.54(br s,1H),7.43-7.38(m,4H),7.28(br,s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.09(br s,1H),6.98(br s,1H),6.92(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.14(dd,J=15.2Hz,4.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.82-3.76(m,1H),3.72(s,6H),2.49-2.11(m,20H),0.73(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 633.61[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物54, N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(19%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.34(br s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.36(s,2H),7.28-7.22(m,4H),6.92(br d,J=7.5Hz,1H),4.14(dd,J=14.7Hz,6.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.79(dd,J=14.7Hz,8.4Hz,1H),3.69(s,6H),2.49-2.14(m,20H),0.73(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 644.76[M+H]+。
化合物55, N -(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(21%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.19(br s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.19(m,9H),6.93(br d,J=8.7Hz,1H),4.14(dd,J=14.4Hz,4.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.79(dd,J=14.7Hz,8.7Hz,1H),3.65(s,6H),2.49-2.12(m,20H),0.73(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 645.64[M+H]+。
化合物56, 4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(47%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.19(br s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.32(s,2H),7.30-7.22(m,6H),7.16(t,J=9.3Hz,2H),6.92(br d,J=8.4Hz,1H),4.14(dd,J=15.0Hz,4.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.79(dd,J=14.7Hz,8.7Hz,1H),3.66(s,6H),2.49-2.12(m,20H),0.73(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 663.60[M+H]+。
化合物14 , N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向化合物54(50mg,0.078mmol)於二氯甲烷(3mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(2.0mL,2.0mmol,1.0M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物14)(17mg,35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.03(br s,1H),9.48(br s,2H),8.48(d,J=6.0Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.40-7.34(m,4H),7.27(br s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.98(s,2H),6.91(br d,J=8.1Hz,1H),4.14(dd,J=14.4Hz,4.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.79(dd,J=13.8Hz,8.7Hz,1H),2.49-2.05(m,20H),0.73(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS：m/z 618.46[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物15, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(43%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.96(br s,1H),9.13(br s,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.20(m,7H),6.94-6.89(m,3H),4.18-4.04(m,3H),3.83-3.74(m,1H),2.42-2.07(m,20H),0.73(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 617.44[M+H]+。
化合物16, 4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(17%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.96(br s,1H),9.21(br s,2H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.33(dd,J=8.7Hz,5.7Hz,2H),7.27(br s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.12(t,J=8.7Hz,2H),6.94-6.89(m,3H),4.14(dd,J=14.7Hz,4.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.78(s,J=14.7Hz,9.0Hz,1H),2.45-2.07(m,20H),0.72(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 636.40[M+H]+。
方案12. 化合物17-20之製備.
5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚之製備
向4-甲氧基肼鹽酸鹽(25.0g,0.143mol)於乙酸(250mL)中之攪拌溶液中添加2-丁酮(19.3mL,0.215mol)，隨後於130℃下加熱3小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用水驟冷並於室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥1小時，以得到褐色固體狀5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚(22g,88%)。LCMS：m/z 176.1[M+H]+。
2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇之製備
於0℃下向5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚(10.0g,57.1mmol)於二氯甲烷(200mL)中之攪拌溶液中添加BBr3(142mL,1.0M於DCM中)。將溫度於0℃至5℃下維持3小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和NaHCO3鹼化，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(8.2g,89%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.26(s,1H),8.44(s,1H),6.98 (d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.47(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)。LCMS：m/z 162.2[M+H]+。
5-羥基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯之製備
於室溫下向2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(8.2g,51mmol)於乙腈(80mL)中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(32.9g,151mmol)及DMAP(0.61g,5.0mmol)。將反應物於室溫下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，在減壓下濃縮乙腈。將殘餘物重新溶解於甲醇(200mL)中，添加K2CO3(20.7g,150mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌4小時。在反應完成後，將反應物質用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之13%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色固體狀5-羥基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(11.2g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=8.8Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1H),4.77(s,1H),2.50(s,3H),2.12(s,3H),1.66(br s,9H)。LCMS：m/z 262.1[M+H]+。
5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯之製備
向5-羥基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(5.0g,19mmol)於二氯甲烷(150mL)中之攪拌溶液中添加3-(甲氧基羰基)苯基)酸(10.3g,57.2mmol)。隨後添加Cu(OAc)2(8.7g,48mmol)，之後添加三乙胺(13.3mL,95mmol)並用氧氣吹掃該系統4小時。將整個反應物質在氧氛圍下再攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，經由矽藻土床過濾反應物質。將濾液用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用含於石油醚中之3%乙酸乙酯作為溶析液 來純化粗製化合物，以得到褐色液體狀5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.22(dt,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,1.6Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.53(s,3H),2.13(s,3H),1.68(s,9H)。LCMS：m/z 396.1[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,20.8mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷鹽酸鹽(25mL,4.0M二氯甲烷溶液)。將混合物升溫至室溫並攪拌20小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物在真空中濃縮，用NaHCO3水溶液鹼化至pH 10並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色液體狀3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(2.5g,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(br s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=2.4Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),6.84(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.38(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS：m/z 296.1[M+H]+。
3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向NaH(1.17g,49mmol)於無水DMF(10mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加3-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(2.4g,8.1mmol)於DMF(10mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫並保持30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加溴氯丙烷(1.6mL,16mmol)。將混合物攪拌2小時。在起始材料完全消耗後，添加冰冷水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷凍氯化銨溶液及鹽水溶液洗 滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用石油醚中之4%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗產物，以得到黃色液體狀3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(600mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69(dt,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.60(t,J=2.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.17-7.14(m,2H),6.87(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.25-2.19(m,5H)。LCMS：m/z 372.1[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向3-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(600mg,1.6mmol)於乙腈(10mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(600mg,4.0mmol)及碳酸鈉(420mg,3.9mmol)，之後添加N-甲基六氫吡嗪(400mg,4.0mmol)。將反應混合物加熱至85℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(380mg,44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(dt,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.59(t,J=2.4Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.17-7.14(m,2H),6.85(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.13(t,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.75-2.39(m,8H),2.38-2.20(m,8H),2.17(s,3H),1.95-1.88(m,2H)。LCMS：m/z 436.3[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基) 苯甲酸之製備
於室溫下向3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(380mg,0.87mmol)於THF：H2O：MeOH(4：1：1,10mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(360mg,8.6mmol)。將反應混合物攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，冷卻至0℃，用1N HCl酸化至pH 2並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由與正戊烷一起研磨來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(320mg,87%)。LCMS：m/z 422.1[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
向3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(97mg,0.23mmol)及中間體B(69mg,0.30mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中添加EDC.HCl(265mg,1.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至80℃並保持1小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，冷卻至0℃，用水稀釋並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用乙酸乙酯及二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(50mg,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.32(br s,1H),8.53(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.34(s,2H),7.25(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,2H),7.15-7.12(m,2H),6.83(dd,J= 8.8Hz,2.4Hz,1H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),2.46-2.15(m,19H),1.80(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 634.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(41%).LCMS：m/z 623.3[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(66%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.27(br s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.35-7.30(m,4H),7.26-7.12(m,5H),6.83(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),4.14(br s,2H),3.64(s,6H),2.46-2.14(m,19H),1.81(br s,2H)。
3-((2,3二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(35%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.27(br s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.12(m,4H),6.84(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),3.65(s,6H),2.81-2.24(m,16H),2.15(s,3H),1.88-1.77(m,2H)。LCMS：m/z 651.3[M+H]+。
化合物19, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(110mg,0.17mmol)於二氯甲烷(2mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(0.50mL,5.3mmol)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30% 異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之2.5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(化合物19)(20mg,19%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.34(m,7H),7.28-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.85(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.81(s,2H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),3.21-2.32(m,16H),2.19(s,3H),1.97(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 605.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物17, N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(5%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.64(br s,1H),7.54(br d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.14-7.10(m,3H),7.05(br s,1H),6.87(s,2H),6.84(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),4.19(t,J=6.8Hz,2H),2.75-2.41(m,8H),2.38(s,3H),2.34-2.30(m,5H),2.19(s,3H),1.97-1.86(m,2H)。LCMS：m/z 595.3[M+H]+。
化合物18, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(21%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=5.6Hz,2H),7.56-7.50(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),6.87(s,2H),6.83(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.74-2.41(m,8H),2.38(s,3H),2.34(t,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.94(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 606.3[M+H]+。
化合物20, 3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H- 吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(12%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.33(m,5H),7.13-7.09(m,2H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.85-6.82(m,3H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.98-2.40(m,8H),2.38(s,3H),2.36-2.31(m,5H),2.19(s,3H),1.94(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 623.3[M+H]+。
方案13. 化合物22-24之製備
5-甲氧基-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚之製備
於0℃下向NaH(6.1g,265mmol)於DMF(50mL)中之0℃下之攪拌懸浮液中逐滴添加5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚(15g,86mmol)於DMF(50mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(20mL,171mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，添加冰冷水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷凍氯化銨溶液、隨後鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚作為溶析液來純化粗製化合物， 以得到黃色液體狀5-溴-1-(3-氯-2-甲基丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(6g，粗製)。
於室溫下向粗製中間體(6g)於乙腈(100mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(8.45g,56.4mmol)、碳酸鈉(5.97g,56.3mmol)及隨後添加N-甲基六氫吡嗪(5.65g,56.4mmol)。將反應混合物加熱至85℃並保持12小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色液體狀5-甲氧基-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(1.75g,6%)。LCMS：m/z 330.30[M+H]+。
2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-醇之製備
於-78℃下向5-甲氧基-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(4.1g,12mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(18.6mL,18.6mmol,1M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌2小時，隨後緩慢升溫至室溫並再攪拌2小時。將反應混合物用冰冷飽和NaHCO3溶液驟冷，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷凍鹽水溶液洗滌，並經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之6%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-醇(2.1g,53%)。LCMS：m/z 316.29[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈之製備
於0℃下在N2氛圍下向NaH(130mg,5.4mmol)於DMF(5mL)中 之攪拌溶液中逐滴添加2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-醇(1.00g,3.17mmol)於DMF(5mL)中之溶液。於0℃下添加3-氯苯甲腈(77mg,0.48mmol)。將混合物加熱至100℃並於此溫度下攪拌12小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之3%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色膠質固體狀3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(850mg,65%)。LCMS：m/z 417.33[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸之製備
於0℃下向3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(900mg,2.1mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加8N KOH溶液(15mL)。將反應混合物加熱至100℃並保持12小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮並用6N HCl酸化。將殘餘物用氯仿中之30%異丙醇萃取，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(800mg,85%)。LCMS：m/z 436.38[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
向3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(200mg,0.45mmol)及中間體B(136mg,0.59mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中添加EDC.HCl(527mg,2.75mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至100℃並保持2小時。在起 始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用氯化銨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之3%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(200mg,68%)。LCMS：m/z 647.33[M-H]-。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(68%).LCMS：m/z 647.47[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(66%).LCMS：m/z 665.41[M+H]+。
化合物 23, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(200mg,0.31mmol)於二氯甲烷(6mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(2.0mL,2.0mmol,1.0M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液純化粗製化合物，以得到灰褐色固體狀N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(化合物23)(40mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.06(br s,1H),9.14(br s,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.28(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.92(s,2H),6.82(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.18(dd,J=14.8Hz,4.8Hz,1H),3.86(dd,J=14.4Hz,8.8Hz,1H),2.52-2.08(m,20H),0.78(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 619.45[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物22, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(7%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.12(br s,1H),9.55(br s,2H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.34(m,5H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.97(s,2H),6.82(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),4.18(dd,J=14.8Hz,4.4Hz,1H),3.95(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),2.52-2.14(m,20H),0.78(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 620.39[M+H]+。
化合物24, 3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(31%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.07(br s,1H),9.22(br s,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.15-7.10(m,3H),7.07(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.93(s,2H),6.82(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.19(dd,J=14.4Hz,4.4Hz,1H),3.95(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),2.52-2.09(m,20H),0.78(d,J=5.6Hz,3H)。LCMS：m/z 637.46[M+H]+。
方案14. 化合物26-28之製備
5-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯之製備
向5-羥基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(6.0g,23mmol)於二氯甲烷(300mL)中之攪拌溶液中添加4-(甲氧基羰基)苯基)酸(12.4g,68.9mmol)。隨後添加Cu(OAc)2(10.4g,57.3mmol)，之後添加三乙胺(9.6mL,69mmol)並將系統用氧氣吹掃4小時。將整個反應物質在氧氛圍下攪拌總共16小時。在起始材料完全消耗後，經由矽藻土床過濾反應物質。將濾液用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀5-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(6.0g,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.97-6.93(m,3H),3.89(s,3H),2.53(s,3H),2.14(s,3H),1.68(s,9H)。LCMS：m/z 396.1[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向5-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(6.0g,15mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷鹽酸鹽(25mL,4.0M於DCM中)。將混合物升溫至室溫並攪拌20小時。將反應混合物在真空中濃縮，用NaHCO3水溶液鹼化至pH 10並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(4.2g,94%)。LCMS：m/z 296.1[M+H]+。
4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向NaH(1.7g,71mmol)於DMF(20mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(4.2g,14mmol)於DMF(10mL)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，隨後冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加溴氯丙烷(3.2mL,32mmol)。將混合物攪拌2小時。在起始材料完全消耗後，添加冰冷水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用冷凍氯化銨溶液、隨後鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用石油醚中之4%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黑色固體狀4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(2.5g,48%)。LCMS：m/z 372.1[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向4-((1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(2.0g,5.4mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(2.1g,14mmol)及碳酸鈉(1.5g,14mmol)，之後添加N-甲基六氫吡嗪(1.6mL,14mmol)。將反應混合物加熱至85℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉 由急速管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液純化粗製化合物，以得到黃色液體狀4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(1.1g,47%)。LCMS：m/z 436.3[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲基酯(1.1g,2.5mmol)於THF：MeOH：H2O(4：1：1,16mL)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(8mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質在真空中濃縮，冷卻至0℃，用1N HCl酸化至至多pH 2並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(0.80g,75%)。LCMS：m/z 422.1[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(150mg,0.36mmol)及中間體B(110mg,0.48mmol)於吡啶(10mL)中之溶液中添加EDC.HCl(410mg,21mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至80℃並保持1小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用氯化銨水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(100mg,44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=4.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.21(m,4H),7.06(br s,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.88(br d,J=8.4Hz,1H),4.16(t,J=6.4Hz,2H),3.78(s,6H),2.83-2.27(m,16H),2.21(s,3H),1.98-1.84(m,2H)。LCMS：m/z 634.37[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(44%).LCMS：m/z 633.48[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(39%).LCMS：m/z 651.3[M+H]+。
化合物26 , N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(100mg,0.16mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(0.5mL,5mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(化合物26)(28mg,29%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=6.3Hz,2H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=6.3Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.12 (d,J=2.1Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.90(s,2H),6.83(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H),4.21(t,J=6.9Hz,2H),2.54(br s,8H),2.40-2.33(m,5H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.94(五重峰，J=6.9Hz,2H)。LCMS：m/z 606.53[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物27, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(19%).
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.40-7.32(m,5H),7.28-7.23(m,1H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.87-6.81(m,3H),4.20(t,J=6.9Hz,2H),2.65-2.32(m,16H),2.19(s,3H),1.94(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 605.57[M+H]+。
化合物28, 4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(7%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.35(m,3H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.07(t,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.86-6.81(m,3H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),2.71-2.32(m,16H),2.19(s,3H),2.00-1.91(m,2H)。LCMS：m/z 623.46[M+H]+。
方案15. 化合物30-32之製備.
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)苯甲腈之製備
在氬氛圍下向2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-醇(450mg,1.43mmol)於脫氣DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(0.99g,7.2mmol)及4-氟苯甲腈(0.51g,4.2mmol)。將混合物於120℃下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至0℃，用氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之3%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色液體狀4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(0.55g,92%)。LCMS：m/z 417.31[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(0.55g,1.3mmol)於EtOH(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加8N KOH溶液(5mL)。將反應混合物加熱至100℃，於該溫度下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用6N HCl酸化，並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(0.44g,76%)。LCMS：m/z 436.32[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
向4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)及中間體C(69mg,0.30mmol)於吡啶(3mL)中之攪拌溶液中添加EDC.HCl(211mg,1.1 mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至100℃並保持2小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物濃縮，用氯化銨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(80mg,67%)。LCMS：m/z 647.44[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(46%).LCMS：m/z 647.01[M-H]-。
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1 H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(45%).LCMS：m/z 665.48[M+H]+。
化合物31 , N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(80mg,0.12mmol)於二氯甲烷(6mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(2.0mL,2.0mmol,1.0M於DCM中)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由prep-TLC使用DCM中之8%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到白色固體狀N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基 六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(化合物31)(28mg,38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(br s,1H),9.13(br s,2H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.31-7.30(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.94(s,2H)6.83(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),4.19(dd,J=14.8Hz,4.8Hz,1H),3.88(dd,J=15.2Hz,9.2Hz,1H),2.66-2.15(m,20H),0.79(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 619.43[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物30, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺(24%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.01(br s,1H),9.48(s,2H),8.49(d,J=6.0Hz,2H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=6.0Hz,2H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),6.996.96(m,4H),6.82(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),4.19(dd,J=14.8Hz,4.4Hz,1H),3.86(dd,J=14.8Hz,8.8Hz,1H),2.46-2.15(m,20H),0.78(d,J=5.6Hz,3H)。LCMS：m/z 620.31[M+H]+。
化合物32, 4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(66%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(br s,1H),9.21(br s,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.33(dd,J=8.8Hz,6.0Hz,2H),7.15-7.10(m,3H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.94(s,2H),6.82(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.19(dd,J=14.8Hz,4.4Hz,1H),3.87(dd,J=15.2Hz,8.0Hz,1H),2.19-2.15(m,20H),0.78(d,J=5.6 Hz,3H)。LCMS：m/z 637.39[M+H]+。
方案16. 化合物33-36及38-40之製備.
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-硝基苯甲醯胺之製備
於室溫下向3-硝基苯甲酸(350mg,2.1mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(1.06mL,6.09mmol)，之後添加HATU(1.5g,3.9mmol)及隨後添加中間體A(505mg,2.3mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質用冰水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，以產生褐色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-硝基苯甲醯胺(0.60g,78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.72(br s,1H),8.83(br s,1H),8.48-8.42(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(s,2H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),3.76(s,6H)。LCMS：m/z 369.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-硝基苯甲醯胺(82%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.70(br s,1H),8.84(br s,1H), 8.56(d,J=5.7Hz,2H),8.49-8.42(m,2H),7.88(t,J=8.1Hz,1H),7.36(s,2H),7.28(d,J=6.0Hz,2H),3.72(s,6H)。LCMS：m/z 380.1[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-硝基苯甲醯胺(72%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.64(br s,1H),8.84(t,J=2.0Hz,1H),8.48-8.43(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.37-7.32(m,4H),7.28-7.22(m,3H),3.68(s,6H)。LCMS：m/z 379.1[M+H]+。
N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-硝基苯甲醯胺(84%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.64(br s,1H),8.83(br s,1H),8.49-8.42(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.33(s,2H),7.26(dd,J=8.4Hz,5.6Hz,2H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),3.69(s,6H)。LCMS：m/z 397.1[M+H]+。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-胺基苯甲醯胺之製備
於室溫下向N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-硝基苯甲醯胺(600mg,1.8mmol)於乙醇(30mL)及水(30mL)中之攪拌溶液中添加粉末(182mg,3.26mmol)及NH4Cl(435mg,8.14mmol)。將反應混合物回流加熱3小時。在起始材料完全消耗後，經由矽藻土塞過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，以得到褐色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-胺基苯甲醯胺(400mg,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(br s,1H),7.58-7.34(m,3H),7.27-7.04(m,5H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),3.76(s,6H)。LCMS：m/z 339.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：3-胺基-N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺(99%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(br s,2H),7.37(br s,2H), 7.29(br s,2H),7.21-7.05(m,4H),6.77(d,J=6.4Hz,1H),5.40(br s,2H),3.69(s,6H)。LCMS：m/z 350.1[M+H]+。
3-胺基-N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(72%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.11(br s,1H),7.35-7.32(m,4H),7.26-7.14(m,4H),7.11-7.04(m,2H),6.76(br d,J=8.0Hz,1H),5.35(br s,2H),3.65(s,6H)。LCMS：m/z 349.1[M+H]+。
3-胺基-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(500mg,77%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.09(br s,1H),7.33(s,2H),7.26-7.22(m,2H),7.17-7.07(m,5H),6.76(br d,J=8.0Hz,1H),5.31(br s,2H),3.72(s,6H)。LCMS：m/z 367.1[M+H]+。
5-溴-1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚之製備
於0℃下向5-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚(5.0g,22mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH(1.8g,75mmol)。使混合物升溫至室溫並保持30分鐘。於0℃下向此混合物中逐滴添加溴氯丙烷(11.7mL,11.8mmol)並將混合物於室溫下攪拌3小時。在起始材料完全消耗後，添加冰冷水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由急速管柱層析使用石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到粉色固體狀5-溴-1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(2.6g,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.30-2.15(m,5H)。LCMS：m/z 301.2,302.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物： 5-溴-1-(3-氯-2-甲基丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(61%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.62-3.49(m,2H),2.36(s,3H),2.30-2.25(m,4H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 315.1,316.0[M+H]+。
5-溴-2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚之製備
於室溫下向5-溴-1-(3-氯丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(9.0g,30mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(11.2g,74.7mmol)、碳酸鈉(7.93g,74.8mmol)及隨後添加N-甲基六氫吡嗪(7.4g,73.9mmol)。將反應混合物加熱至75℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到5-溴-2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(3.2g,30%)。LCMS：m/z 364.0,366.0[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：5-溴-2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(17%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.17(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.76-3.70(m,1H),2.65-2.40(m,6H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.29-2.22(m,2H),2.21-2.14(m,4H),1.29-1.25(m,2H),0.87(d,J=6.2Hz,3H)。LCMS：m/z 378.1,380.1[M+H]+。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺之製備
於室溫下在氬氛圍下向5-溴-2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1- 基)丙基)-1H-吲哚(200mg,0.55mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌溶液中添加NaOtBu(159mg,1.65mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.061mmol)、Dave Phos(108mg,0.27mmol)及N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-胺基苯甲醯胺(185mg,0.55mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至100℃並保持12小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經由矽藻土過濾。將有機層用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(80mg,23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.27(br s,1H),8.00(br s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.43-7.39(m,3H),7.35-7.17(m,4H),7.11-7.05(m,2H),7.00-6.93(m,1H),6.90(br d,J=8.0Hz,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2H),3.71(s,6H),2.39-2.13(m,19H),1.82-1.75(m,2H)。LCMS：m/z 622.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(99%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.22(br s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,2H),7.99(br s,1H),7.41(br s,1H),7.36-7.32(m,3H),7.28-7.23(m,4H),7.18(br s,1H),7.08(br d,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),2.38-2.20(m,13H),2.15(s,6H),1.79(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 633.3[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(26%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.16(br s,1H),7.98(br s,1H),7.41-7.18(m,10H),7.08-6.89(m,4H),4.10(t,J=6.6Hz,2H),3.64(s,6H),2.41-2.15(m,19H),1.81-1.74(m,2H)。LCMS：m/z 632.4[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(25%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.18(br s,1H),7.96(br s,1H),7.41(br s,1H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.21(m,4H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.15(t,J=9.2Hz,2H),7.07(br d,J=8.8Hz,1H),6.91(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2H),3.65(s,6H),2.38-2.14(m,19H),1.79(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 650.3[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(44%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.21(br s,1H),8.54(d,J=5.4Hz,2H),7.99(br s,1H),7.41(br s,1H),7.37(s,2H),7.36-7.18(m,6H),7.10-7.04(m,1H),6.88(br d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.68(s,6H),2.50-2.04(m,20H),0.78(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 647.6[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(72%).LCMS：m/z 646.4[M+H]+。
3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(26%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.17(br s,1H),7.98(br s,1H),7.42(br s,1H),7.31-7.22(m,7H),7.18-7.13(m,3H),7.07(br d,J=12Hz,1H),6.90(br d,J=8.8Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),3.86-3.78(m, 1H),3.65(s,6H),2.41-2.12(m,20H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS：m/z 664.3[M+H]+。
化合物33 , N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(50mg,0.080mmol)於二氯甲烷(3mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(1.0mL,1M二氯甲烷溶液)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋並用飽和NaHCO3鹼化至pH 9。藉由過濾收集所得沈澱以獲得粗產物。藉由prep-HPLC純化粗製化合物，以得到灰白色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(化合物33)(10mg,21%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.47(br s,3H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.72(br s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38(br s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.11-7.06(m,2H),6.98(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.93(s,2H),4.19(t,J=6.8Hz,2H),2.95-2.53(m,11H),2.42-2.37(m,5H),2.20(s,3H),1.95(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 594.40[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物34, N -(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(8%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=6.4Hz,2H),7.54(d,J=5.6Hz,2H),7.38(br s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.17(br d,J=7.2Hz,1H),7.08(br d,J=7.6Hz,1H),6.99(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),6.87(s,2H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.96(br s, 8H),2.64(s,3H),2.42(t,J=6.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),1.96(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 605.46[M+H]+。
化合物35, N -(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(12%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.38-7.21(m,9H),7.17(br d,J=7.6Hz,1H),7.08(br d,J=9.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.83(s,2H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),2.82-2.33(m,16H),2.20(s,3H),1.97-1.91(m,2H)。LCMS：m/z 604.3[M+H]+。
化合物36, 3-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(6%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.34(m,3H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.17(br s,J=8.0Hz,1H),7.08-7.03(m,3H),6.97(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),6.83(s,2H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),2.62-2.31(m,13H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),1.92(五重峰，J=6.8Hz,2H)。LCMS：m/z 622.51[M+H]+。
化合物38, N -(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(24%).
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=6.3Hz,2H),7.53(d,J=6.3Hz,2H),7.39(br s,1H),7.29-7.23(m,3H),7.17(br d,J=7.5Hz,1H),7.09(br d,J=6.6Hz,1H),6.98(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H),6.87(s,2H),4.19-4.13(m,1H),3.99-3.92(m,1H),2.78(br s,8H),2.59(s,3H),2.39-2.32(m,6H),2.21(s,3H),0.93(d,J=5.7Hz,3H)。LCMS：m/z 619.45[M+H]+。
化合物39, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺 (17%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.95(br s,1H),9.12(br s,2H),8.17(br s,1H),7.96(br s,1H),7.39(br s,1H),7.31-7.16(m,8H),7.05(br d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,2H),6.89(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),3.80(dd,J=14.7Hz,8.4Hz,1H),2.45-2.13(m,20H),0.77(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 618.48[M+H]+。
化合物40, 3-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(3%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.34(m,3H),7.26-7.21(m,3H),7.16(br d,J=6.4Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),6.96(br d,J=8.8Hz,1H),6.83(s,2H),4.20-4.16(m,1H),3.86(dd,J=14.4Hz,5.6Hz,1H),2.53-2.32(m,11H),2.35-2.25(m,6H),2.15(s,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 636.3[M+H]+。
方案17. 化合物41-48之製備.
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-硝基苯甲醯胺之製備
於室溫下向4-硝基苯甲酸(350mg,2.1mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加HATU(1.5g,3.9mmol)、DIPEA(1.12mL,6.43 mmol)及中間體C(528mg,2.30mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質用冰水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，以產生灰白色固體狀N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-硝基苯甲醯胺(600mg,76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.62(br s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.31(m,4H),7.28-7.21(m,3H),3.67(s,6H)。LCMS：m/z 379.0[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-硝基苯甲醯胺(73%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.72(br s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.39(s,2H),7.12(s,1H),6.99(s,1H),3.75(s,6H)。LCMS：m/z 369.1[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-硝基苯甲醯胺(56%).LCMS：m/z 380.1[M+H]+。
N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-硝基苯甲醯胺(84%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.61(br s,1H),8.40(d,J=8.7Hz,2H),8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.32(s,2H),7.26(dd,J=8.7Hz,6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),3.68(s,6H)。LCMS：m/z 397.1[M+H]+。
4-胺基-N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺之製備
於室溫下向N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-硝基苯甲醯胺(600mg,1.58mmol)於乙醇(15mL)及水(15mL)中之攪拌溶液中添加Fe粉末(177mg,3.17mmol)及NH4Cl(423mg,7.91mmol)。將反應混合物回流加熱3小時。在起始材料完全消耗後，經由矽藻土塞過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，以得到灰白色固體狀4-胺基-N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(400 mg,72%)。LCMS：m/z 349.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-胺基苯甲醯胺(73%).LCMS：m/z 339.1[M+H]+。
4-胺基-N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)苯甲醯胺(81%).LCMS：m/z 350.1[M+H]+。
4-胺基-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(400mg,62%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(br s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,2H),7.32(s,2H),7.25-7.13(m,4H),6.61(d,J=8.0Hz,2H),5.79(br s,2H),3.66(s,6H)。LCMS：m/z 367.1[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺之製備
於室溫下向5-溴-2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(200mg,0.55mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加NaOtBu(159mg,1.65mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.061mmol)、Dave Phos(108mg,0.27mmol)及4-胺基-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(200mg,0.55mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至100℃並保持12小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經由矽藻土塞過濾。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之5%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色膠質固體狀4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(120mg,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.90(br s,1H),8.38(br s,1H), 7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.33(m,3H),7.26-7.20(m,3H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),6.94-6.91(m,3H),4.11(t,J=6A Hz,2H),3.66(s,6H),2.46-2.15(m,19H),1.83-1.75(m,2H)。LCMS：m/z 650.2[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(21%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.98(br s,1H),8.39(br s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.42(s,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.21(br s,1H),7.09(s,1H),6.98(s,1H),6.95-6.90(m,3H),4.11(t,J=6.6Hz,2H),3.72(s,6H),2.43-2.14(m,19H),1.85-1.73(m,2H)。LCMS：m/z 622.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(23%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(br s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,2H),8.38(br s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),7.27(d,J=5.7Hz,2H),7.21(br s,1H),6.96-6.89(m,3H),4.11(t,J=6.9Hz,2H),3.69(s,6H),2.48-2.14(m,19H),1.84-1.72(m,2H)。LCMS：m/z 633.5[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(23%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.88(br s,1H),8.36(br s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.38-7.31(m,5H),7.27-7.19(m,4H),6.95-6.89(m,3H),4.11(t,J=6.6Hz,2H),3.65(s,6H),2.45-2.14(m,19H),1.80(五重峰，J=6.6Hz,2H)。LCMS：m/z 632.4[M+H]+。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(20%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.99(br s,1H),8.38(br s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.54(br s,1H),7.42(s,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.21(br s,1H),7.09(br s,1H),6.98-6.89(m,4H),4.22-4.14(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.72(s,6H),2.42-2.14(m,20H),0.78(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 636.4[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(16%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(br s,1H),8.55(d,J=5.6Hz,2H),8.38(br s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.39(s,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=5.6Hz,2H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),6.97-6.92(m,3H),4.20-4.14(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.69(s,6H),2.49-2.05(m,20H),0.79(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 647.4[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(35%).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.88(br s,1H),8.35(br s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.40-7.28(m,5H),7.27-7.19(m,4H),6.96-6.89(m,3H),4.17(dd,J=14.7Hz,4.2Hz,1H),3.83(dd,J=13.5Hz,8.1Hz,1H),3.65(s,6H),2.46-2.12(m,20H),0.78(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 646.4[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(34%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.89(br s,1H),8.36(br s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.26-7.21(m,3H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),6.94-6.90(m,3H),4.16(dd,J=14.8Hz,4.4Hz,1H),3.83(dd,J=14.8Hz,8.4Hz,1H),3.66(s,6H),2.46-2.15(m,20H),0.78(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS：m/z 664.3[M+H]+。
化合物44, 4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(120mg,0.18mmol)於二氯甲烷(3mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(1.0mL,1M二氯甲烷溶液)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。隨後將反應混合物濃縮，用水稀釋且隨後用飽和NaHCO3鹼化至pH 9。藉由過濾收集所得沈澱，以產生粗產物。藉由prep-HPLC純化粗製化合物，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(化合物44)(20mg,18%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.37(dd,J=8.8Hz,5.6Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.97(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.83(s,2H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),2.68-2.30(m,16H),2.20(s,3H),1.94(五重峰，J=7.2Hz,2H)。LCMS：m/z 622.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物41, N -(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(4%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(br s,3H),8.33(br s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.53(br s,1H),7.35(s,J=8.8Hz,1H),7.20(br s,1H),7.09(s,1H),7.04(s,2H),6.95-6.89(m,4H),4.12(br s,2H),2.49-2.14(m,19H),1.87-1.72(m,2H)。LCMS：m/z 594.3[M+H]+。
化合物42, N -(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(6%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(d,J=5.6Hz,2H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=6.0Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.25(br s,1H),6.97(br d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.88(s,2H),4.18(t,J=7.2Hz,2H),2.65-2.33(m,13H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),1.94(五重峰，J=12Hz,2H)。LCMS：m/z 605.3[M+H]+。
化合物43, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(26%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.66(br s,1H),9.08(br s,2H),8.30(br s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.37-7.08(m,7H),6.94-6.90(m,5H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),2.50-2.14(m,19H),1.86-1.74(m,2H)。LCMS：m/z 604.4[M+H]+。
化合物45, N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(4%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.68(br s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.14(br s,1H),7.06(br s,1H),6.98-6.90(m,5H),4.20(dd,J=16.0Hz,5.2Hz,1H),3.91(dd,J=15.2Hz,8.0Hz,1H),2.69-2.44(m,11H),2.40-2.28(m,6H),2.21(s,3H),0.90(d,J=5.6Hz,3H)。LCMS：m/z 606.4[M-H]-。
化合物46, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(6%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=6.0Hz,2H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=5.6Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),6.96(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.88(s,2H),4.15(dd,J=13.6Hz,4.0Hz,1H),3.90(dd,J=14.0Hz,8.0Hz,1H),2.65-2.39(m, 8H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),2.32-2.26(m,3H),2.21(s,3H),0.89(d,J=5.6Hz,3H)。LCMS：m/z 617.4[M-H]-。
化合物47, N -(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)苯甲醯胺(22%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.31(m,4H),7.28-7.22(m,3H),6.96(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.84(s,2H),4.20(dd,J=14.4Hz,5.2Hz,1H),3.80(dd,J=14.8Hz,6.8Hz,1H),2.62-2.38(m,8H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.31-2.26(m,3H),0.89(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 616.4[M-H]-。
化合物48, 4((2,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(22%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.37(dd,J=8.8Hz,6.0Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.96(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.83(s,2H),4.20(dd,J=14.8Hz,4.8Hz,1H),3.87(dd,J=14.8Hz,8.4Hz,1H),2.56-2.34(m,11H),2.33-2.25(m,6H),2.21(s,3H),0.88(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS：m/z 634.4[M-H]-。
方案18. 化合物57-60之製備.
5-溴-1-(2-氯乙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚之製備
於0℃下向5-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚(3.0g,13mmol)於二甲亞碸(30mL)中之溶液中添加KOH(3.1g,55mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌20分鐘，之後冷卻至0℃。逐滴添加4-甲苯磺酸2-氯乙基酯(9.0g,38mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，添加冰冷水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用石油醚中之1%乙酸乙酯作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色固體狀5-溴-1-(2-氯乙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(1.28g,33%)。LCMS：m/z 285.9,287.9[M+H]+。
5-溴-2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚之製備
於室溫下向5-溴-1-(2-氯乙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚(5.2g,18mmol)於乙腈(50mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(8.2g,55mmol)、碳酸鈉(5.7g,54mmol)及隨後添加N-甲基六氫吡嗪(5.4g,54mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化銨水溶液及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之6%甲醇作為 溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色半固體狀5-溴-2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(3.3g,52%)。LCMS：m/z 350.36,352.36[M+H]+。
2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲醛之製備
於-78℃下向5-溴-2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(3.3g,9.4mmol)於無水THF(45mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(11.3mL,28.5mmol,2.5M於THF中)。隨後向反應物質中添加無水DMF(3.0mL)並將所得反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘。在起始材料完全消耗後，將反應物質用飽和氯化銨溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色半固體狀粗製2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(3.1g，粗製)，其未經任何進一步純化即用於後續反應。LCMS：m/z 300.3[M+H]+。
N'-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼之製備
於室溫下向2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(3.5g,12mmol)於無水1,4-二噁烷(80mL)中之攪拌溶液中添加甲苯磺醯肼(3.3g,18mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時。反應混合物中之粗製N-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼未經分離或進一步純化即使用。
4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
向粗製N'-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)-4-甲苯磺醯肼於無水1,4-二噁烷(80mL)中之溶液中添加K2CO3(4.8g,25mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)酸(3.16g,17.6mmol)。使反應溫度升至110℃並維持5小時。在起始材料完全消耗 後，將反應物質用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以獲得黃色液體狀4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(2.2g,44%)。LCMS：m/z 420.38[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(2.1g,5.0mmol)於THF：MeOH(4：1,30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2N NaOH水溶液(20mL)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮且隨後分配在乙酸乙酯與水之間。將水層用2N HCl酸化至pH 2並用氯仿中之30%異丙醇萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(1.1g,52%)。LCMS：m/z 406.38[M+H]+。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯之製備胺
向4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(250mg,0.62mmol)及中間體A(175mg,0.80mmol)於吡啶(4mL)中之溶液中添加EDC.HCl(710mg,3.7mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，隨後於80℃下攪拌1小時。將反應混合物用氯化銨水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合 物，以得到褐色固體狀N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(230mg,62%)。LCMS：m/z 607.56[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(47%).LCMS：m/z 616.49[M-H]-。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(52%).LCMS：m/z 617.47[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(51%).LCMS：m/z 635.47[M+H]+。
化合物57 , N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-yI)甲基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(230mg,0.38mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(0.50mL,5.3mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之7%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(化合物57)(55mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.65(br s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.25(br s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.13(br s,1H),7.05(br s,1H),6.97-6.93(m,3H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),4.12(s,2H),2.64-2.43(m,10H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：m/z 579.45[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物58, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(42%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=6.4Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=6.0Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.25(br s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.90(s,2H),4.21(t,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),2.65-2.49(m,10H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：m/z 588.56[M-H]-。
化合物59, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(16%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.38-7.32(m,6H),7.26-7.20(m,3H),6.95(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.86(s,2H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),2.65-2.42(m,10H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：m/z 589.48[M+H]+。
化合物60, 4-((2,3-二甲基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(29%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.39-7.34(m,4H),7.25(br s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.94(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.85(s,2H),4.21(t,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),2.62-2.40(m,10H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS：m/z 607.16[M+H]+。
方案19. 化合物61-68之製備
4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(0.80g,2.7mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH(0.32g,13mmol)於無水DMF(5mL)中之懸浮液。將混合物於此溫度下攪拌30分鐘。於0℃下逐滴添加1-溴-4-氯丁烷(1.0mL,8.7mmol)並將混合物攪拌1小時。在起始材料完全消耗後，將反應物用飽和氯化銨溶液驟冷，用冰冷水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色液體狀粗製4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(0.8g，粗製)，其未經進一步純化即用於後續反應。LCMS：m/z 370.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：4-((1-(5-氯戊基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(80%，粗製).LCMS：m/z 384.1[M+H]+。
4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於0℃下向4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(0.80g,2.2mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中逐滴添加濃硫酸(0.5 mL)。將混合物加熱至80℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物濃縮，隨後用乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在真空中蒸發，以產生褐色液體狀4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(0.8g，粗製)，其未經純化即用於後續反應。LCMS：m/z 384.1[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：4-((1-(5-氯戊基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸酯(81%，粗製).LCMS：m/z 398.1[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯之製備
於室溫下向4-((1-(4-氯丁基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(0.80g,2.1mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(0.78g,5.2mmol)、碳酸鈉(0.40g,3.8mmol)及隨後添加N-甲基六氫吡嗪(0.38mL,3.4mmol)。將反應混合物加熱至85℃並保持16小時。在起始材料完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急速管柱層析使用100-200目矽膠利用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到黃色液體狀4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(0.56g,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.25(br s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.92(br d,J=9.6Hz,1H),4.12(s,2H),4.03(t,J=12Hz,2H),3.89(s,3H),2.63-2.22(m,16H),2.20(s,3H),1.75-1.57(m,4H)。LCMS：m/z 448.3[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物： 4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(66%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.25(br s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.92(br d,J=9.2Hz,1H),4.12(s,2H),4.02(t,J=7.2Hz,2H),3.89(s,3H),2.99-2.41(m,11H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.37-1.25(m,2H)。LCMS：m/z 462.3[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲基酯(0.56g,1.3mmol)於THF：MeOH(4：1,10mL)中之溶液中添加2N NaOH溶液(5mL)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在起始材料完全消耗後，將反應物質濃縮，用2N HCl中和並用二氯甲烷中之30%異丙醇萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(0.46g,85%)。LCMS：m/z 434.2[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(93%).LCMS：m/z 448.3[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺之製備
向4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酸(150mg,0.35mmol)及中間體D(113mg,0.46mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中添加EDC.HCl(325mg,2.1mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，隨後於80℃下攪拌1小時。在起始材料完全消 耗後，將反應物質濃縮，用氯化銨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由管柱層析在100-200目矽膠上使用二氯甲烷中之4%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(142mg,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.21(br s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.33(s,2H),7.29-7.22(m,4H),7.16(t,J=9.2Hz,2H),6.94(br d,J=8.8Hz,1H),4.094.03(m,4H),3.72(s,6H),2.50-2.15(m,17H),1.64-1.53(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.29-1.20(m,2H)。LCMS：m/z 663.4[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(81%，粗製).LCMS：m/z 633.48[M-H]-。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(63%).LCMS：m/z 644.4[M-H]-。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(68%).LCMS：m/z 643.4[M-H]-。
N-(4-(1H-咪唑-1-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(66%，粗製).LCMS：m/z 649.48[M+H]+。
N-(3,5-二甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(61%).LCMS：m/z 660.4[M+H]+。
N-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(70%).LCMS：m/z 659.4[M+H]+。
4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(62%).LCMS：m/z 677.4[M+H]+。
化合物64, 4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺之製備
於0℃下向4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(140mg,0.21mmol)於二氯甲烷(6mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(2.0mL,1M二氯甲烷溶液)。將混合物於此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫並攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，隨後用氯仿中之30%異丙醇萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由prep-TLC使用二氯甲烷中之10%甲醇作為溶析液來純化粗製化合物，以得到褐色固體狀4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(化合物64)(34mg,26%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.34(m,4H),7.25(br s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.93(br d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,2H),4.19-4.05(m,4H),2.70-2.25(m,16H),2.19(s,3H),1.74-1.67(m,2H),1.52-1.44(m,2H)。LCMS：m/z 635.4[M+H]+。
藉由此方法製備之其他類似物：
化合物61, N-(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基- 1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(14%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.65(br s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.26(br s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.13(br s,1H),7.05(br s,1H),6.97-6.92(m,3H),4.15-4.11(m,4H),2.64-2.32(m,16H),2.19(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.53-1.46(m,2H)。LCMS：m/z 607.3[M+H]+。
化合物62, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(23%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=6.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=6.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.26(br s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.90(s,2H),4.14-4.10(m,4H),2.63-2.28(m,16H),2.19(s,3H),1.76-1.69(m,2H),1.52-1.44(m,2H)。LCMS：m/z 616.23[M-H]-。
化合物63, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]4-基)4-((2,3-二甲基-1-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(24%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.33(m,6H),7.29-7.20(m,3H),6.93(br d,J=8.4Hz,1H),6.86(s,2H),4.14-4.09(m,4H),2.72-2.33(m,16H),2.19(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.52-1.44(m,2H)。LCMS：m/z 617.3[M+H]+。
化合物65, N -(3,5-二羥基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(15%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.65(br s,1H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),7.25(br s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.13(br s,1H),7.05(br s,1H),6.96(s,2H),6.93(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.12-4.07(m,4H),2.50(br s,8H),2.34-2.30(m,8H),2.19(s,3H),1.72(五重峰，J=7.2Hz,2H),1.47-1.43(m,2H),1.35-1.29(m, 2H)。LCMS：m/z 619.27[M-H]-。
化合物66, N-(3,5-二羥基-4-(吡啶-4-基)苯基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(17%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(d,J=6.0Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=6.0Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.25(br s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.96-6.88(m,3H),4.12-4.07(m,4H),2.50(br s,8H),2.39-2.30(m,8H),2.19(s,3H),1.74(五重峰，J=7.2Hz,2H),1.51-1.43(m,2H),1.35-1.28(m,2H)。LCMS：m/z 630.28[M-H]-。
化合物67, N-(2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲醯胺(28%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.37-7.33(m,6H),7.27-7.23(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.86(s,2H),4.12-4.06(m,4H),2.62-2.27(m,16H),2.19(s,3H),1.73(五重峰，J=12Hz,2H),1.50-1.42(m,2H),1.35-1.28(m,2H)。LCMS：m/z 631.3[M+H]+。
化合物68, 4-((2,3-二甲基-1-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-N-(4'-氟-2,6-二羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)苯甲醯胺(24%).
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.35(m,4H),7.25(br s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.93(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.86(s,2H),4.11-4.07(m,4H),2.54(br s,8H),2.37-2.32(m,8H),2.19(s,3H),1.74(五重峰，J=7.2Hz,2H),1.51-1.43(m,2H),1.36-1.28(m,2H)。LCMS：m/z 647.26[M-H]-。
方案20. 化合物69之製備.
5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚之製備
將(4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(10.5g,60mmol)及丁-2-酮(10.7mL,120mmol)於乙酸(200mL)中之混合物加熱回流1小時。在冷卻時，移除乙酸並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生黃色固體狀5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚(9.80g,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(br s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.35(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS：m/z 176.1[M+H]+。
3-(5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-1-胺之製備
向NaH(290mg,7.24mmol)於無水DMF(4mL)中之混合物中添加5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚(317mg,1.81mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後以若干份添加3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(572mg,3.62mmol)。添加後，將混合物於100℃下攪拌1小時。在冷卻時，將溶液倒入水中並用乙酸乙酯萃取。 合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生油狀3-(5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基)- N ,N-二甲基丙-1-胺(350mg,77%)。LCMS：m/z 261.1[M+H]+。
1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇之製備
於0℃下向3-(5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(780mg,3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中添加BBr3(0.5mL，過量)。將混合物於室溫下攪拌過夜。逐滴添加冰水(10mL)，之後緩慢添加飽和Na2CO3(40mL)。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(1.1g，>100%產率：受無機鹽污染)。粗製化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸之製備
將1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(100mg,0.407mmol)、Cs2CO3(400mg,1.22mmol)及4-氟苯甲酸甲基酯(125mg,0.814mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中之混合物於140℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將混合物倒入NaOH水溶液(1M,5mL)中，於室溫下攪拌1小時且隨後用1M HCl酸化至pH=4。在真空中移除水。利用反相combi-急速層析純化一半殘餘物，以產生4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(14mg,9%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.95(d,J=12Hz,2H),7.40(br d,J=3.6Hz,1H),7.15(br s,1H),6.93-6.85(m,3H),4.27(br s,2H),3.17(br s,2H),2.87(s,6H),2.42(s,3H),2.20(br s,5H)。LCMS：m/z 367.2[M+H]+。
2-碘-5-硝基苯酚之製備
於-78℃下向1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯(1.0g,3.6mmol)於二氯甲烷 中之溶液中添加BBr3溶液(1M,10mL)。將溶液於該溫度下攪拌2小時且隨後升溫至室溫過夜。於0℃下添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析在矽膠管柱上利用乙酸乙酯-己烷(1：20)純化粗產物，以產生黃色粉末狀2-碘-5-硝基苯酚(300mg,31%)。LCMS：m/z 263.8[M-H]-。
5-胺基-2-碘苯酚之製備
向2-碘-5-硝基苯酚(300mg,1.1mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加Fe粉末(253mg,4.5mmol)，之後添加濃HCl(1mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物並濃縮溶液，以產生5-胺基-2-碘苯酚(180mg,70%)。LCMS：m/z 236.0[M+H]+。
化合物69, 4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-碘苯基)苯甲醯胺之製備
將4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(114mg,0.31mmol)及DIPEA(120mg,0.93mmol)於DMF(4mL)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘，其後添加HATU(236mg,0.62mmol)。將混合物攪拌10分鐘，之後添加5-胺基-2-碘苯酚(73mg,0.31mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後將其在真空下濃縮並將殘餘物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。分離有機層並在真空下濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以提供固體狀4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-碘苯基)苯甲醯胺(化合物69)(5mg,3%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.52(br s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.16(br s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.90-6.86(m,2H),4.29(t,J=6.8Hz,2H),3.21-3.16(m,2H),2.92(s,6H),2.43(s,3H),2.21-2.17(m,5H)。
方案21. 化合物70之製備.
(2-甲氧基-4-硝基苯基)(甲基)硫烷之製備
將1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯(1.9g,6.8mmol)、NaSMe(500mg,7.1mmol)、Pd2(dba)3(156mg)、Xantphos(197mg)及TEA(1.18mL,8.51mmol)於THF(20mL)中之混合物用氬吹掃並加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯，2：1，v/v)純化殘餘物，以產生黃色固體狀(2-甲氧基-4-硝基苯基)(甲基)硫烷(400mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.51(s,3H)。
2-甲氧基-1-(甲基磺醯基)-4-硝基苯之製備
將(2-甲氧基-4-硝基苯基)(甲基)硫烷(400mg,2.0mmol)溶解於甲醇(5mL)及乙腈(5mL)中。添加臭氧(1.9g,12mmol)於水(10mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生黃色固體狀2-甲氧基-1-(甲基磺醯基)-4-硝基苯(368mg,79%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。
3-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯胺之製備
將2-甲氧基-1-(甲基磺醯基)-4-硝基苯(368mg,1.59mmol)及SnCl2(1g)於乙醇(10mL)中之混合物用氬吹掃並加熱回流1小時。TLC顯示起始材料完全消耗且形成新斑點。將反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生黃色固體狀3-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯胺(300mg,94%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：m/z 202.1[M+H]+。
5-胺基-2-(甲基磺醯基)苯酚之製備
於0℃下向3-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯胺(300mg,1.5mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加BBr3(1mL，過量)。將混合物於室溫下攪拌過夜。逐滴添加冰水(15mL)，之後緩慢添加飽和Na2CO3(50mL)。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生5-胺基-2-(甲基磺醯基)苯酚(200mg,71%)。粗製化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
化合物70, 4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺之製備
將4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(114mg,0.31mmol)及DIPEA(120mg,0.93mmol)於DMF(4mL)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘，其後添加HATU(236mg,0.62mmol)。將混合物攪拌10分鐘，之後添加5-胺基-2-(甲基磺醯基)苯酚(58mg,0.31mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後將其在真空下濃縮並將殘餘物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。分離有機層並在真空下濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以提供固體狀4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物70)(7mg,4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.22(br s,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(br d,J=8.4Hz,1H),6.57(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br s,1H),6.35(br s,2H),4.16(t,J=6.8Hz,2H),3.10(s,3H),2.36(br s,5H),2.26(br s,6H),2.16(s,3H),1.86-1.79(m,2H)。
方案22. 化合物71之製備.
(E)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸甲基酯之製備
將1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯(2.0g,7.16mmol)、丙烯酸甲基酯(2.0mL,22.2mmol)、Pd(OAc)2(100mg)及PPh3(200mg)於DMF(20mL)中之混合物用氬吹掃並加熱至70℃過夜。TLC顯示起始材料完全消耗且形成新斑點。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並藉由過濾移除觸媒。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚100%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀(E)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸甲基酯(500mg,31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=16.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=16.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.83(s,3H)。
7-硝基-2H- 烯-2-酮之製備
於0℃下在氬下向(E)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸甲基酯(500mg,2.1mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1mL，過量)。將所得混合物加熱至50℃過夜。將冷卻反應混合物用水驟冷並 用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=2：1,v/v)純化殘餘物，以產生7-硝基-2H-烯-2-酮(150mg,40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.14(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=9.6Hz,1H)。
7-胺基 唍-2-酮之製備
將7-硝基-2H-烯-2-酮(315mg,1.65mmol)、Pd/C(70mg)及乙酸乙酯(25mL)之混合物於室溫下在1.2MPa之氫壓力下攪拌過夜。隨後過濾混合物並將濾液用HCl/乙酸乙酯酸化。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，以產生7-胺基唍-2-酮(105mg,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(br s,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),2.98(t,J=7.2Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H)。
4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-側氧基 唍-7-基)苯甲醯胺之製備
將4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(114mg,0.31mmol)及DIPEA(120mg,0.93mmol)於DMF(4mL)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘，其後添加HATU(236mg,0.62mmol)。將混合物攪拌10分鐘，之後添加5-胺基-2-(甲基磺醯基)苯酚(51mg,0.31mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後將其在真空下濃縮並將殘餘物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。分離有機層並在真空下濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以提供固體狀4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-側氧基唍-7-基)苯甲醯胺(19mg,12%)。
化合物71 , 3-(4-(4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基) 氧基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯基)丙酸之製備
向4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-側氧基唍-7-基)苯甲醯胺(19mg,0.04mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(4N,5mL)。將混合物於室溫下攪拌3小時，隨後用1N HCl水溶液酸化至pH=4並用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生固體狀3-(4-(4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺基)-2-羥基苯基)丙酸(化合物71)(5mg,26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.89(br s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.39(br s,1H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.02-6.95(m,4H),6.86(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.35(br s,5H),2.24(s,6H),2.14(s,3H),1.85-1.79(m,2H)。LCMS：m/z 530.3[M+H]+。
方案23. 化合物72之製備.
2-甲氧基-4-硝基苯甲腈之製備
於室溫下在氬下向CuCN(322mg,3.6mmol)及L-脯胺酸(415mg,3mmol)於DMF(15mL)中之混合物中添加1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯(837mg,3mmol)。將混合物於80℃下攪拌45小時。將所得懸浮液冷 卻至室溫，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，並用水洗滌。經Na2SO4乾燥有機相並濃縮。藉由急速層析在二氧化矽上利用乙酸乙酯-己烷純化殘餘物，以產生2-甲氧基-4-硝基苯甲腈(463mg,87%)。
5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-四唑之製備
將2-甲氧基-4-硝基苯甲腈(510mg,2.76mmol)、NaN3(719mg,11.06mmol)及ZnBr2(2.50g,11.06mmol)於水(5mL)中之混合物於160℃下在微波條件下加熱30分鐘。層析純化得到5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-四唑(450mg,75%)。
5-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯酚之製備
於-78℃下在攪拌下向5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2H-四唑(200mg,0.90mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加BBr3/CH2Cl2(0.5mL，過量)。將所得混合物於室溫下攪拌1小時且隨後用冰水處理並用二氯甲烷萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並藉由prep-TLC純化，以產生5-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯酚(120mg,64%)。
5-胺基-2-(2H-四唑-5-基)苯酚之製備
向5-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯酚(120mg,0.58mmol)及Pd/C(30mg)於MeOH(5mL)中之混合物中裝入H2並於室溫下攪拌過夜。在層析純化後，獲得5-胺基-2-(2H-四唑-5-基)苯酚(87mg,84%)。
化合物72 , 4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)苯甲醯胺之製備
將4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸(114mg,0.31mmol)及DIPEA(120mg,0.93mmol)於DMF(4mL)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘，其後添加HATU(236mg,0.62mmol)。將混合物攪拌10分鐘，之後添加5-胺基-2-碘苯酚(55mg,0.31mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後將其在真空下濃縮並將殘餘物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。分離有機層並在真空下濃 縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以提供固體狀4-((1-(3-(二甲基胺基)丙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羥基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)苯甲醯胺(化合物72)(6mg,4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.85(br s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.18(br s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.94-6.88(m,2H),4.28(t,J=6.8Hz,2H),3.21-3.16(m,2H),2.89(s,6H),2.44(s,3H),2.22-2.14(m,5H)。LCMS：m/z 526.4[M+H]+。
實例2-作為單一療法之抗原肌球蛋白化合物之活性
電腦建模已鑑別原肌球蛋白Tpm3.1上之結合位點，從而產生本發明之標的一系列原肌球蛋白抑制劑。腫瘤細胞中Tpm3.1之抑制引起肌動蛋白細胞骨架之破壞且最終細胞死亡。使用微絲破壞分析活體外評價化合物50及51破壞總肌動蛋白細胞骨架(圖1)及特異性靶向含有Tpm3.1之肌動蛋白纖絲(圖2)的能力。
簡言之，將SK-N-SH神經胚細胞瘤細胞以30×103個細胞/孔以1000μL之體積與完全培養基一起接種至含有19mm蓋玻片之12孔板上並在處理之前將板放置24小時。隨後將細胞用0μM、2.5μM及5μM之測試化合物處理。處理後24小時，將細胞用4%多聚甲醛(PBS)固定並用488-Atto-Phallodin及DAPI染色以可視化肌動蛋白纖絲束及核，或用γ9d一級抗體(MAb培養物s/n純系2G10.2,1：50)、之後488結合之二級抗體(山羊抗小鼠488，1：1000)及DAPI染色以分別可視化含有Tpm3.1之纖絲束及核。在Perkin Elmer Opera共焦顯微鏡上使用20×物鏡獲得單一平面影像。使每條件12個視野成像。隨後導出影像並使用由聯邦科學與工業研究組織(Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation(CSIRO))研發之線性特徵檢測算法對細胞內之肌動蛋白纖絲之組構及數量變化進行定量。此算法檢測細胞影像中之 局部像素強度中之「脊線」或「峰」。該等「脊線」對應於肌動蛋白纖絲束且容許對每個細胞之纖絲之數量進行定量。
數據展示，化合物50及51二者皆以劑量依賴性方式破壞總肌動蛋白細胞骨架及含有Tpm3.1之肌動蛋白纖絲。
評價化合物1-12、14-20、26-28、33-36、38-40及42-68抑制代表神經胚細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及三陰性乳癌之癌細胞增生之能力(參見表1)。藉由受託研究(GVK-BIO)實施該等研究。簡言之，將如自所用每一細胞系之細胞生長分析計算之預定數目之細胞接種至其各別培養介質中(使用ATCC培養基參數-http：//www.atcc.org)並於37℃及5% CO2下在96孔培養板中培養24h。在附接後，隨後將每一細胞系暴露於不同濃度之每一各別類似物(30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM及0.1μM)，再培養72h並於cell-titre發光試劑(100μL/孔)中再暴露30min。使用EnVision多標記讀數器捕獲發光且針對無處理對照比較每一類似物濃度之數據。將細胞存活率正規化至對照(僅媒劑)及劑量-反應曲線，且使用Graph Pad Prism 6(非線性回歸S形劑量-反應可變斜率)測定半最大有效濃度(EC50)值。
亦評價化合物69-72針對SHEP神經胚細胞瘤及SK-Mel-28黑色素 瘤細胞之抗增生活性。將SHEP及SK-Mel-28細胞系在補充有10%胎牛血清(FBS)之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbeccos Modified Eagles medium，DMEM-Invitrogen)中維持為單層並於37℃下在具有5% CO2之加濕氛圍中生長。對於細胞毒性分析，將2×103個細胞平鋪於96孔板中並用藥物之連續稀釋物(1：2起始濃度為200μM)處理並在48小時後使用標準MTS分析量測存活率。將細胞存活率正規化至對照(僅媒劑)及劑量反應曲線並使用Graph Pad Prism 5(非線性回歸S形劑量反應-可變斜率)測定EC50值(表2)。
實例3-與長春新鹼及太平洋紫杉醇組合之式(I)化合物之活性
實施研究以測定組合之細胞毒性劑長春新鹼及太平洋紫杉醇與化合物6、8、14、16、23、24、27、31、32、38、39、47、48、51、55、58、60、63、67及68之間針對A375(惡性黑色素瘤)、A549(肺癌)及DU145(前列腺癌)細胞系之協同藥物相互作用。
3.1材料及方法 化合物
藉由將化合物溶解於100%無菌DMSO中製備原液(10mM)。將長春新鹼及太平洋紫杉醇進一步稀釋至0.1mM用於實驗。製備小的等份試樣(20μl)並於-30℃下在最少光下儲存。對於每一實驗，僅將原液解凍一次。
細胞系
針對黴漿菌污染測試所有細胞系(A375、A549及DU145)並測試為陰性。
細胞擴增及培養條件
將A549及A375細胞在補充有10%(v/v)FBS之DMEM細胞培養介質中培養且將DU145細胞在補充有10%(v/v)FBS之RPMI細胞培養介質中培養。將所有細胞系在不存在抗生素下培養不超過10代。以約80%鋪滿藉由胰蛋白酶化(傳代+111(A549)，傳代+20(A375)及傳代8(DU145))收穫細胞。隨後將細胞洗滌，計數，並平鋪於384孔板中。
活體外生長抑制分析
在兩個單獨實驗中以技術一式三份形式實施活體外生長抑制分析且藉由阿爾瑪藍(alamar blue)分析讀出評價細胞存活率。簡言之，將對數期生長中之細胞以50μL/孔分析體積接種於384孔板中。使用Multidrop 384(Thermo Scientific)對於A549將細胞以250個細胞/孔接種，對於A375為400個細胞/孔且對於DU145為500細胞/孔，並使其於37℃下利用5% CO2在加濕氛圍(LiCONiC培育箱)中黏附。在24小時培育後，使用Tecan HP D300數位分配器以技術一式三份在最少光下向每一分析板之孔中添加測試化合物、陽性對照(20μM通佐溴銨，100%殺死)及僅媒劑(0.4% DMSO)。在72小時藥物暴露後，藉由使用Multidrop Combi(Thermo Scientific)向每一分析孔中添加10%(v/v)阿爾瑪藍試劑檢測代謝活性，並藉由使用EnSpire(Perkin Elmer)讀板儀量測螢光強度(激發555nm，發射585nm)來測定代謝活性。在0小時時(背景)及在37℃下6小時阿爾瑪藍培育後實施讀取。
IC 50 測定
使用生長抑制分析在兩個單獨實驗中利用阿爾瑪藍讀出一式三 份地針對72h藥物暴露測定化合物以及長春新鹼及太平洋紫杉醇作為單一藥劑針對所有細胞系之IC50濃度。每一藥物測試為10點濃度系列，其中每一藥物兩倍連續稀釋。對於兩個單獨實驗，對於所測試所有細胞系之化合物之濃度系列係20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.156μM、0.078μM及0.039μM。長春新鹼及太平洋紫杉醇之濃度系列係100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、3.125nM、1.5625nM、0.781nM、0.391nM及0.195nM。分別使用通佐溴銨(20μM)及0.4% DMSO作為陽性及媒劑對照。藉由使用S形劑量反應模型(Activity Base套裝軟件，IDBS)衍生最佳擬合線來計算IC50值。
藥物組合篩選
針對A375、A549及DU145細胞基於所計算IC50值使用6×6劑量矩陣利用2倍稀釋步驟使用生長抑制分析利用在384孔格式中72h藥物暴露測試每一藥物組合。使用Tecan HP D300數位分配器分配每一組合矩陣中之兩種藥物。每一篩選板之佈置示於圖3中。對於每一藥物組合(ATM/長春新鹼及ATM/太平洋紫杉醇組合)一式三份實施分析。使用下述方法自平均細胞存活率數據計算協同藥物相互作用。
3.2數據分析
使用Activity Base套裝軟件(IDBS，8.3.0.175版)進行數據分析。細胞存活表示為活細胞之百分比。藉由使用S形劑量反應模型利用技術一式三份數據點衍生最佳擬合線來計算IC50濃度。
協同藥物相互作用之計算方法
藉由應用假定藥物機制之獨立性之Bliss-獨立性模型對於每一成對藥物組合測定協同藥物相互作用。在分析之前，藉由下式將對於組合數據之細胞存活率(CV)%轉化成細胞生長抑制(GI)分數：GI=1-(CV/100)
使用Bliss additivism模型利用反應A及B(使用GI值)以計算對兩種單一藥劑之預測組合反應C，如下：C=A+B-(A×B)
超過每一組合之預測相加值之實驗觀察值展示協同效應，而低於預測相加值之值展示相對於僅單一藥劑之細胞存活率之抑制之拮抗作用。任何組合之最終評分報告為藉由相加模型預測之值與實驗觀察值之間之差，正規化至100。使用GI值，最大可能協同作用評分係100，其中0指示無協同作用且陰性指示可能拮抗作用。評分亦報告為「最大協同作用」評分(其係每一組合矩陣之最高個別協同作用評分)及「總協同作用」評分(其係藉由矩陣之每一個別協同作用評分之總和來獲得)。
3.3結果 IC 50 測定
為使得能夠生成組合之6×6劑量矩陣，針對A375、A549及DU145細胞使用生長抑制分析利用阿爾瑪藍細胞存活率讀出測定作為單一藥劑之化合物、長春新鹼及太平洋紫杉醇之IC50濃度。數據在表3中列舉為兩個獨立實驗之技術一式三份之IC50平均值。隨後在協同作用實驗中使用兩輪之單一藥劑之平均IC50濃度以生成6×6劑量矩陣。
藥物組合篩選
對於每一細胞系以6×6劑量矩陣形式一式三份測試與長春新鹼及太平洋紫杉醇組合的化合物。藉由Bliss-獨立性模型計算每一藥物組合之協同作用評分。所有測試細胞系中之每一組合之最大協同作用及總協同作用評分列舉於下表4-6中。
同作用係每一組合矩陣之最高個別協同作用評分；總協同作用係矩陣之每一個別協同作用評分之總和。
*針對每一藥物組合矩陣測定最大及總協同作用評分。最大協同作用係每一組合矩陣之最高個別協同作用評分；總協同作用係矩陣之每一個別協同作用評分之總和。
長春新鹼與式(I)化合物之組合產生對於A375、A549及DU145細胞之細胞死亡之中等至高程度之協同增強，其中對於DU145細胞觀察到最高程度之協同作用。在式(I)化合物與太平洋紫杉醇組合之情形下，A375細胞中與其他兩個測試細胞系相比觀察到較高協同作用評分。
在本說明書中對任何先前出版物(或源自其之資訊)或已知之任何事情之提及不會且不應視為認可或承認或以任何形式暗示該先前出版物(或源自其之資訊)或已知事情構成本說明書竭力涉及之領域中公知常識之部分。
熟習此項技術者應瞭解，本文所述本發明易於進行除具體闡述之彼等外之變化及修飾。應理解，本發明包括所有該等變化及修改。本發明亦包括本說明書中個別或共同地提及或指使之所有步驟、特徵、組合物及化合物、及該等步驟、特徵、組合物及化合物中之任兩者或更多者之任何及所有組合。

Claims (51)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、衍生物、溶劑合物或前藥，其中：R1及R2獨立地選自由氫及C1-C6烷基組成之群；R3係NR8R10或4至7員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換且其中該環視情況經R7取代；R4係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N、O、S或NR6置換； R5係，其中每一Y獨立地係OH或C1-C6烷氧基且X係5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基及C1-C6烷基，或 R5係，其中Z係OH或C1-C6烷氧基且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2C1-C6烷基、-(CH2)0-5COOH、-(CH2)0-5COOC1-C6烷基或5或6員碳環，其中1至4個碳可視情況由N或NR6置換；R6選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R7選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3及OCF3；R8及R10獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基； X1係具有1至20個碳原子之烷二基；且X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或具有1至20個碳原子之烷二基，其中1至3個氫原子可視情況經R7置換。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C3烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1及R2二者皆係甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3係NR8R10或4至7員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換且其中該環視情況經R7取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R3係NR8R10或5或6員碳環，其中1至3個碳可視情況由N或NR6置換。
  6. 如請求項5之化合物，其中R3係N(Me)2、NH2或5或6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N或NR6置換。
  7. 如請求項6之化合物，其中R3係N(Me)2或6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N、NH或NMe置換。
  8. 如請求項4之化合物，其中R3係N(Me)2或飽和6員碳環，其中1或2個碳可視情況由N、NH或NMe置換。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3選自由以下組成之群：N(Me)2、NH2及
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3選自由以下組成之群： N(Me)2及。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4係5或6員碳環，其中1 至3個碳可視情況由N、NR6、O或S置換。
  12. 如請求項11之化合物，其中R4係伸苯基或具有1至3個選自由以下組成之群之雜原子之5或6員伸雜芳基環：N、O及S。
  13. 如請求項12之化合物，其中R4係伸苯基或具有1至3個N雜原子之5或6員伸雜芳基環。
  14. 如請求項13之化合物，其中R4係伸苯基或伸吡啶基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R4係伸苯基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R4係對-伸苯基或間-伸苯基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R5係，其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1至3個選自由以下組成之群之雜原子之5或6員雜芳基環：N、O及S，且其中該苯基及該雜芳基環可視情況經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、甲基、乙基、丙基及異丙基，或 R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2Me、-(CH2)0-5COOH、-(CH2)0-5COOC1-C6烷基、苯基及具有1至4個N雜原子之5或6員雜芳基環。
  18. 如請求項17之化合物，其中R5係其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1至3個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中該苯基及該雜芳基環可視情況經1或2個鹵基取代基取代，或 R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：鹵基、-SO2Me、-(CH2)1-5COOH、苯基及具有1至4個N雜原子之5或 6員雜芳基環。
  19. 如請求項18之化合物，其中R5係其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中該苯基及該雜芳基環可視情況經鹵基取代基取代，或 R5係，其中Z係OH或OMe且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)1-3COOH或具有1至4個N雜原子之5員雜芳基環。
  20. 如請求項19之化合物，其中R5係其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中該苯基及該雜芳基環可視情況經氟取代基取代，或 R5係，其中Z係OH且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)2COOH或具有1至4個N雜原子之5員雜芳基環。
  21. 如請求項20之化合物，其中R5係其中Y係OH或OMe且X係苯基或具有1或2個N雜原子之5或6員雜芳基環，且其中該苯基及該雜芳基環可視情況經氟取代基取代，或 R5係，其中Z係OH且Q選自由以下組成之群：I、-SO2Me、-(CH2)2COOH及四唑基。
  22. 如請求項21之化合物，其中X選自由以下組成之群：
  23. 如請求項21之化合物，其中X選自由以下組成之群：
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R5係或
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R5係。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中X1係具有1至10個碳原子之烷二基。
  27. 如請求項26之化合物，其中X1係具有1至6個碳原子之烷二基。
  28. 如請求項27之化合物，其中X1係-(CH2)1-6-或-CH2-CH(Me)-(CH2)-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NMe、-C(O)NH-、-NHC(O)-及具有1至10個碳原子之烷二基。
  30. 如請求項29之化合物，其中X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-NMe、-C(O)NH-、-NHC(O)-及具有1至6個碳原子之烷二基。
  31. 如請求項30之化合物，其中X2及X3獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及CH2。
  32. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中X2選自由以下組成之群：-O-、-NH-及-CH2-。
  33. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中X3係-C(O)NH-或-NHC(O)-。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
  35. 如請求項34之化合物，其中該化合物選自化合物6、8、16、23、24、47、48、51、60及68。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至35中任一項之化合物以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  37. 一種治療有需要之個體之增生疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至35中任一項之化合物或如請求項36之醫藥組合物。
  38. 如請求項37之方法，其中該增生疾病係癌症。
  39. 如請求項38之方法，其中該癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、結腸癌、黑色素瘤或神經胚細胞瘤。
  40. 如請求項38或39之方法，其中該癌症已復發。
  41. 一種如請求項1至35中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療增生疾病之藥劑。
  42. 一種降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或風險的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至35中任一項之化合物或如請求項36之醫藥組合物。
  43. 一種如請求項1至35中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製造用於降低認為處於癌症復發風險之個體之癌症復發之發病率或風險的藥劑。
  44. 如請求項42之方法，其中該個體係癌症緩解之個體。
  45. 一種組合，其包含：(i)如請求項1至34中任一項之通式(I)之化合物，及，(ii)長春新鹼(vincristine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
  46. 一種醫藥組合物，其包含：(i)如請求項1至34中任一項之通式(I)之化合物，(ii)長春新鹼或太平洋紫杉醇，及(iii)醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  47. 一種套組，其包含：(i)如請求項1至34中任一項之通式(I)之化合物之醫藥組合物，及(ii)長春新鹼或太平洋紫杉醇之醫藥組合物，其中該等組合物意欲同時、並行、分開或依序使用。
  48. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式(I)化合物及治療有效量之長春新鹼或太平洋紫杉醇。
  49. 如請求項48之方法，其中該癌症係黑色素瘤、肺癌或前列腺癌。
  50. 如請求項45之組合、如請求項46之組合物或如請求項47之套組，其中該通式(I)之化合物選自化合物6、8、14、16、23、24、27、31、32、38、39、47、48、51、55、58、60、63、67及68中之一或多者。
  51. 如請求項48或49之方法，其中該通式(I)之化合物選自化合物6、8、14、16、23、24、27、31、32、38、39、47、48、51、55、58、60、63、67及68中之一或多者。
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