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TW201717919A - 雷諾多重壓縮錠劑 - Google Patents

雷諾多重壓縮錠劑 Download PDF

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TW201717919A
TW201717919A TW105120746A TW105120746A TW201717919A TW 201717919 A TW201717919 A TW 201717919A TW 105120746 A TW105120746 A TW 105120746A TW 105120746 A TW105120746 A TW 105120746A TW 201717919 A TW201717919 A TW 201717919A
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TW
Taiwan
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tablet
compressed
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pharmaceutical composition
compressed tablet
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TW105120746A
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赫塔多 傑菲爾 爾班諾
賽茲 沛伯洛 馬汀
Original Assignee
國際藥品股份公司
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Publication date
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Abstract

本發明係屬於藥物遞送的領域，更具體言之係屬於雷諾□遞送的領域，更具體言之係使用雷諾□之多重壓縮錠劑的雷諾□延長釋放遞送。該錠劑之幾何形狀允許獲得修改不同醫藥組成物之尺寸與組成的不同溶解輪廓。

Description

雷諾 多重壓縮錠劑
本發明係屬於藥物遞送的領域，更具體言之係屬於延長釋放藥物遞送的領域，且係關於使用多重壓縮錠劑的雷諾(ranolazine)延長釋放遞送。
雷諾係以Ranexa®以375、500、750與1000mg延長釋放錠劑作為抗心絞痛劑在市面上銷售且係首先於EP0126449 A1中揭示，具有N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌-1-基)乙醯胺的系統名稱與以下化學結構：
雷諾之溶解度係取決於pH且根據WO03086401 A1雷諾之溶解度係如下：
如於上表中顯示的，相較於在中性或鹼性pH下，雷諾在酸性pH下遠更可溶。在不同pH值下100%雷諾錠劑溶解比例係於圖1中顯示，於該圖中可清楚地觀察到在pH 1下於小於30分鐘所有雷諾皆溶解，而在pH 6.8下於30分鐘僅僅約63%的雷諾溶解且於12個小時雷諾尚未完全溶解。
根據WO0166093 A2：「使用習用口服劑量調配物的一個問題係其等並非理想地適用於雷諾與其醫藥上可接受的鹽，而此係因為雷諾之溶解度於在胃中發生的低pH下係相對高的。此外，雷諾亦具有相對短的血漿半生期。雷諾之高酸溶解度特性造成快速的藥物吸收與清除，造成雷諾之血漿濃度之大型且非所欲的波動與短的作用之持續期間，因 此使頻繁的口服投予對於適當的治療而言成為必須」。因此，較佳的雷諾之投予方法係以延長釋放調配物形式。因此，數種雷諾延長釋放調配物已基於不同技術揭示。
pH依賴性聚合物之使用係於WO03099281、CN101637442、WO0013686、WO0013687、WO0166093、CN101066253、WO11036677、WO12152440或TR201203341中揭示。
酸之使用係於JP2000336032中揭示。
脂質化合物之使用係於WO10137040、US2013022676或WO11107750中揭示。
僅使用pH獨立性黏合劑塗覆的小丸之使用係於CN102125523、CN101066254、CN102125523、CN103751112、CN101176723、IN02204MU2009與WO06074398中揭示。
CN1891218揭示雷諾二氫氯酸鹽(其相較於雷諾自由鹼具有遠較高的溶解度)之延長釋放調配物(提供12個小時的藥物之持續釋放)。根據CN1891218，雷諾二氫氯酸鹽於37℃下於水中的溶解度係如下：
使用基於介質之pH的釋放機制(pH依賴性聚合物與酸)係方便的，而此係因為於消化系統中可找到不同的pH值：在胃中為酸性且 在腸中為中性/鹼性。然而，本發明之發明人已發現，使用此種釋放機制，雷諾調配物顯示高度接受者間變化性，而此係導因於接受者間胃pH之變化與通過時間之變化性，其等造成高接受者間生物可利用性之變化性。此問題在諸如胃輕癱、胃酸過多症或胃酸缺乏症的病況中可被放大。
以Ranexa®在市面上銷售的組成物係基於pH依賴性黏合劑。圖2顯示於Ranexa®中雷諾之溶解係大大地依賴於介質之pH。
亦已發現使用經塗覆顆粒的替代性選擇亦係非所欲的，而此係因為當經塗覆顆粒被壓縮成錠劑時，塗層可能不規則地受損且會造成導因於不規則受損的塗層的錠劑間變化性增加。此可藉由使用膠囊來解決，但此在高劑量藥物(諸如雷諾，其係以至高達1000mg投予)的情況下係非所欲的，而此係因為由於膠囊內容物並未被壓縮，其極微龐大且佔有很大的體積；因此需要大型的膠囊(其難以吞嚥)。不止如此，膠囊亦通常難以精確地填充且相較於錠劑之製備膠囊之製備更花時間與金錢。
除了前面提及的問題外，經塗覆顆粒之製備具有許多缺點，諸如於顆粒尺寸與形狀或塗層厚度之變化性與塗覆顆粒所需的長時間。由於塗層係功能性的，於其厚度之變化性可造成取決於塗層之厚度的釋放率之變化性增加。
使用脂質化合物(諸如脂肪、油或蠟)以獲得延長釋放的替代性選擇亦係非所欲的，而此係因為如此賦形劑由於其等的黏性與黏稠特性而難以處理且造成所製造的劑量形式中的藥物含量的高度變化。不只如此，脂肪、油或蠟在與食物一起服用時和在不與食物一起服用時亦可具有不同的行為。
因此，有需要提供克服包含變化性(接受者間、與食物的交互作用、內容物一致性、…)的上述問題且可被輕易地修改以獲得所欲的不同時間溶解輪廓的新雷諾延長釋放醫藥組成物。
本發明之一個方面係可藉由包含至少兩個壓縮循環的方法獲得的多重壓縮錠劑，其中-在該等壓縮循環之各者中，使用包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物，-如此醫藥組成物之至少一者包含一或多種釋放阻滯劑，-如此醫藥組成物之至少兩者包含雷諾且具有定量上及/或定性上不同的組成。
本發明之另一個方面係用於治療心絞痛的根據本發明的多重壓縮錠劑。
本發明之另一個方面係用於製備根據本發明的多重壓縮錠劑的方法，其包含：a)獨立地混合所有該等醫藥組成物之所有組分，b)視需要地壓錠一或多種醫藥組成物，c)以下者之一i.依前面的循環之產物，進料且視需要地預壓縮與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物，或ii.依前面的循環之產物，置入步驟b)之錠劑，其係以使用與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物製備， d)重複步驟c)至少一次，e)壓縮前面的步驟之產物。
於本發明中使用的雷諾為雷諾自由鹼。
定義
醫藥上可接受的賦形劑係醫藥組成物或調配物中的一個組分，其具有一或多種功能且係適用於投予至任何動物，包含哺乳類動物與人類。賦形劑可執行的一些功能為：釋放阻滯劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、塗層、著色劑、調味劑、甜味料、與類似者。
釋放阻滯劑係一種醫藥上可接受的賦形劑，其當併入醫藥組成物中時，會減低一藥物從醫藥組成物釋放的速率。
pH依賴性釋放阻滯劑係一種釋放阻滯劑，其當併入醫藥組成物中時，使藥物之釋放速率取決於溶解介質之pH。
pH獨立性釋放阻滯劑係一種釋放阻滯劑，其當併入醫藥組成物時，使藥物之釋放速率實質上獨立於溶解介質之pH。適合的pH獨立性釋放阻滯劑係pH獨立性聚合物與pH獨立性黏合劑。
pH獨立性聚合物係一種聚合性pH獨立性釋放阻滯劑。pH獨立性聚合物之實例為：羥基丙基甲基纖維素(亦稱為hypromellose或HPMC)、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(亦稱為聚維酮(povidone)或PVP)、中性聚(甲)丙烯酸酯、聚氧化烯(亦稱為聚乙烯二醇(macrogol)，高分子量)與類似者。
適合的聚氧化烯具有900000至15000000的平均分子量(Mw) 且包含聚氧化甲烯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧化異丙烯與聚氧化異丁烯、其共聚物與混合物。
具有900000至15000000(例如900000、1000000、2000000、4000000、5000000或7000000)的平均分子量(Mw)的聚氧化乙烯可用於本發明。聚氧化乙烯之商業上可購得的實例包含於WSR 1105、WSR N-12K、WSR N-60K、WSR 301、WSR Coagulant或WSR 303等級的Polyox®。
具有900000至15000000(例如1000000或5000000)的平均分子量(Mw)的聚氧化異丙烯可用於本發明。聚氧化異丙烯之商業上可購得的實例包含於B100或B200等級的Oppanol®。
稀釋劑係一種惰性的醫藥上可接受的賦形劑，其提供體積給醫藥組成物，促進劑量形式之製造方法以及改善組成物中活性成分之含量之一致性。稀釋劑之適合的實例為：微晶纖維素、乳糖(包含但不限於乳糖USP、無水的乳糖USP與經噴乾的乳糖USP)、澱粉(包含但不限於玉米澱粉、乾燥澱粉與直接可壓縮澱粉與經水解澱粉(包含但不限於Celutab®))、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、基於蔗糖的稀釋劑(包含但不限於蔗糖、粉糖與糖球NF)、右旋糖(包含但不限於Cerelose®與右旋糖一水合物)、磷酸二鈣(包含但不限於磷酸二鈣三水化合物)、硫酸二氫鈣一水合物、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水化合物(包含但不限於乳酸鈣三水化合物粒狀NF)、碳酸鈣、dextrate(例如Emdex®)、經水解的穀類固體(包含但不限於Matron產品與Mor-Rex)、直鏈澱粉、Recel、粉末化纖維素(包含但不限於Elcema®)、甘胺酸、皂土與類似者。
黏合劑係一種醫藥上可接受的賦形劑，其使醫藥組成物之組 分維持在一起。適合的黏合劑為：聚乙烯基吡咯啶酮(較佳為具有1.5至8.5間的黏性的等級且更佳為具有3.5至5.5mPa的黏性)、澱粉(包含但不限於玉米澱粉與經預明膠化的澱粉)、共聚维酮(copovidone)、阿拉伯樹膠(gum acacia，gum arabica)、明膠、纖維素與其衍生物(包含但不限於纖維素酯、纖維素醚與羥基丙基纖維素)、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、聚乙二醇與類似者。
崩解劑係一種醫藥上可接受的賦形劑，其被包含在固體醫藥形式(諸如錠劑或顆粒)，以促進其在水性環境中分離或崩解。適合的崩解劑係澱粉(包含但不限於澱粉甘醇酸鈉、玉米粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、經修改澱粉與預明膠化玉米澱粉(包含但不限於National 1551與National 1550))、交聯聚維酮(povidone)、黏土(包含但不限於皂土、皂土乳漿、經純化皂土、高嶺土、球土、普通黏土、矽酸鎂鋁、三矽酸鎂與頁岩、與耐火土)、纖維素(包含但不限於經純化纖維素、甲基纖維素與carmellose鈉(亦稱為羧基甲基纖維素鈉)、交聯的纖維素，諸如交聯的carmellose(croscarmellose)與其鹽，包含croscarmellose鈉)、海藻酸鹽、膠(諸如瓊脂膠、膠豆膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、與紫雲英樹膠)與類似者。
助滑劑係一種醫藥上可接受的賦形劑，其使醫藥混合物之粉末流動變容易。適合的助滑劑為無水的膠體矽石(又稱二氧化矽)、滑石、碳酸鎂、二十二酸甘油酯(包含但不限於Compritol® 888)、氫化植物油(包含但不限於Sterotex®)、蠟、硼酸、安息香酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、DL-白胺酸、聚乙二醇(包含但不限於Carbowax® 4000與Carbowax® 6000)、油酸鈉與類似者。
潤滑劑係一種醫藥賦形劑，其預防成分黏在錠劑塑模與衝模上。適合的潤滑劑為硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、月桂硫酸鎂、滑石、矽石、與類似者。
塗層於此處定義為包圍整個錠劑表面的給定厚度的層。
薄膜塗層係一薄薄的層(約0.02-0.5mm)，其包圍一劑量形式，此處為錠劑。塗層可執行不同的功能：美學、使吞嚥變容易、修改藥物之釋放(例如腸塗層、持續釋放、等等)。適合的塗層包含基於羥基丙基甲基纖維素(HPMC)或聚(乙烯醇)(PVA)的塗層。商業上可購得的實例為Opadry®、Opadry® 200、Opadry® amb II、Opadry® fxTM、Opadry® II、Opalux®。
糖塗層涉及從基於糖(典型為蔗糖)的塗層之水溶液的沈澱。
著色劑係一種產品，其將顏色提供給醫藥組成物。適合的著色劑為：C.I.Pigment White 6、C.I.Natural Brown 10、C.I.Food Red 12、C.I.Food Red 17、C.I.Food Red 9、C.I.Food Red 3、C.I.Food Orange 8、C.I.Natural Red 4、C.I.Red 87、C.I.Food Red 14、C.I.Pigment Red 101 & 102、C.I.Food Red 7、C.I.Food Red 10、C.I.Food Orange 5、C.I.Food Orange 6、C.I.Natural Yellow 3、C.I.Food Yellow 13、C.I.Pigment Yellow 42 & 43、C.I.Food Yellow 13、C.I.Food Yellow 3、C.I.Food Yellow 4、C.I.Natural Green 3、C.I.Natural Green 3、C.I.Food Green 3、C.I.Food Green 4、C.I.Food Blue 2、C.I.Food Blue 1、C.I.Food Blue 5、C.I.Food Black 1、C.I.Pigment Black 11、C.I.Food Black 3與類似者。
調味劑係一種產品，其將風味提供給醫藥組成物。適合的調 味劑為草莓風味、櫻桃風味、香蕉風味、薄荷風味、橘子、檸檬、香草、胡椒薄荷、葡萄與類似者。
甜味料係一種賦形劑，其將甜味提供給醫藥組成物。適合的甜味料較佳係選自由以下者所組成的群組：糖(諸如蔗糖、果糖、葡萄糖與類似者)、人工甜味料(諸如糖精或其醫藥上可接受的鹽(諸如糖精鈉)、賽克拉美或其醫藥上可接受的鹽(諸如賽克拉美鈉)、阿斯巴甜、安賽蜜(acesulphame)或其醫藥上可接受的鹽(諸如安賽蜜鉀)、蔗糖素、新橘皮苷二氫查酮、柚苷二氫查酮與類似者)、與其混合物。
其他適合的賦形劑與其角色可於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，APhA Publications第5版2005，由Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey、Sian C.Owen編輯，ISBN-10：1582120587上找到。於此文獻中，可找到此處引用的賦形劑之同義字與此處討論的賦形劑之特殊類型之進一步實例。
低於7的pH值意謂酸性介質，pH=7為中性且高於7的pH值意謂鹼性介質。
根據雷明頓：製藥之科學與實施(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，2006，第890頁，多重壓縮錠劑為由超過一次壓縮循環製造的壓縮錠劑。此定義包含層層錠劑(雙層錠劑、三層錠劑、與(更普遍地)多層錠劑)以及經擠壓-塗覆錠劑與插嵌錠劑(inlay tablet)。
多層錠劑係一種錠劑，其係藉由至少將一或多種另外的醫藥組成物預壓縮在先前至少經預壓縮的醫藥組成物上而製備。
雙層錠劑係一種多層錠劑，其係以僅一種另外的醫藥組成物 製備且造成有二層的錠劑。
三層錠劑係一種多層錠劑，其係以一或二種另外的醫藥組成物製備且造成有三層的錠劑。若在形成雙層錠劑後使用與第一層相同的組成物，則僅需要另外一種醫藥組成物。
經擠壓-塗覆錠劑係一種錠劑，其係藉由在一先前形成的錠劑之周圍壓縮一醫藥組成物來製備。經擠壓-塗覆錠劑亦被稱為經乾燥塗覆錠劑、至錠劑中錠劑(tablet-into-tablet)或錠劑內錠劑(tablet-within-a-tablet)。
插嵌錠劑係一種錠劑，其係藉由在先前形成的錠劑周圍壓縮一醫藥組成物來製備，但其中裡面的錠劑不被此醫藥組成物完全包圍且因此裡面的錠劑之表面之一被暴露出。
於本發明的背景中，壓縮循環係一種步驟，其包含醫藥組成物之壓縮或預壓縮。
預壓縮係將力施加至一混合物，其中該力低於將混合物壓縮至錠劑中所需者。典型地，於預壓縮中施加的力範圍在0.2kN至5.0kN，最常為0.5kN至2kN。
壓縮係將足夠的力施加至一混合物以將該混合物壓縮至錠劑中。此有時被稱為壓錠。典型地，於壓縮中施加的力範圍在5kN至100kN，最常為5kN至75kN且最常為10kN至30kN。
藥物係一種化學物質，其用於疾病之治療、治癒、預防、或診斷或否則用以提高一哺乳類動物(包含人類)之身體或心理安適且當在錠劑中存在時係以足以產生如此功效的量存在。
外面的醫藥組成物係存於三層、多層、經擠壓-塗覆或插嵌 錠劑中且包含較遠離錠劑之幾何中心的點的醫藥組成物。
裡面的醫藥組成物係存在於經擠壓-塗覆或插嵌錠劑中且被外面的醫藥組成物完全或部分包圍的醫藥組成物。
在三層與多層錠劑中的中間的醫藥組成物係在兩個外面的醫藥組成物之間找到的醫藥組成物。
於雙層錠劑中，醫藥組成物之裡面的與外面的層係肆意地命名。
於塑模中填充醫藥組成物意謂在預壓縮或壓縮之前將粉末或顆粒置於塑模中。
除非另加陳述，水性溶解介質係去離子水，其中(視需要地)pH係如所屬技術領域中描述或已知的調整。
圖1顯示壓縮成錠劑的500mg雷諾之隨時間的溶解之%，其係於900mL pH值為1.0(0.1M HCl)與6.8(0.05M KH2PO4/Na2HPO4緩衝液，使用85% H3PO4或2.0M NaOH調整至所欲的pH)的兩種水性溶解介質中，使用攪拌器以100rpm攪動。
圖2顯示1000mg Ranexa®錠劑於1.0、4.5與6.8的pH值的溶解。1000mg Ranexa®錠劑係使用攪拌器以50rpm攪動來溶解於900mL的水性溶解介質中。pH 1.0係使用0.1M HCl來獲得。pH 4.5係使用0.2M醋酸醋酸鈉緩衝液並使用冰醋酸或2.0M NaOH調整至所欲的pH來獲得。pH 6.8係使用0.05M KH2PO4/Na2HPO4緩衝液並使用85% H3PO4或2.0M NaOH調整至所欲的pH來獲得。
圖3顯示代表性種類的錠劑之橫剖面圖。該等圖係基於具有平坦表面的圓形錠劑。不同層或區域之不同醫藥組成物係通過圖顯示。本發明並不以任何方式限於具有平坦表面的圓形錠劑。
圖3A顯示具有二層的錠劑，各層係使用不同的醫藥組成物製備。此通常被稱為雙層錠劑。
圖3B顯示具有三層的錠劑，外面的與裡面的部分係使用不同的醫藥組成物製備。二個外面的醫藥組成物可為相同或不同的。此通常被稱為三層錠劑。
圖3C顯示以被外面的醫藥組成物完全包圍的裡面的錠劑製造的錠劑，其中外面的與裡面的部分具有不同的醫藥組成物。此通常被稱為經擠壓-塗覆錠劑。
圖3D顯示在一基底上與在整個側面表面上被另一種醫藥組成物包圍的錠劑，其中另一基底係暴露至溶解介質。此通常被稱為插嵌錠劑。
圖3E顯示以不同醫藥組成物之不同層製造的錠劑。非接觸層之一些或全部可如在圖中顯示的具有相同的醫藥組成物或否。此通常被稱為多層錠劑。
圖4顯示不同的錠劑基底之形狀。
圖4A代表圓形錠劑。
圖4B代表長橢圓形錠劑。
圖4C代表卵圓形錠劑。
圖4D代表正方形錠劑。
圖4E代表長方形錠劑。
圖4F代表菱形錠劑。
圖4G代表3邊形錠劑。
圖4H代表5邊形錠劑。
圖4I代表6邊形錠劑。
圖4J代表7邊形錠劑。
圖4K代表8邊形錠劑。
圖5A至5U顯示數種實施例組成物之溶解輪廓，其使用以下溶解方法：將欲測量的錠劑置於具有用攪拌器以100rpm攪動的800mL的0.1M HCl水溶液的容器，水溶液中的雷諾之濃度係於不同的時間測量直到1h。之後，添加100mL的0.51M Na3PO4溶液並使用2.0M HCl或2.0M NaOH將pH調整至pH 6.8。於不同時間取樣本且雷諾之含量係使用以具有UV偵測器的HPLC儀器獲得的面積並與參考物比較來測量。
參考物係藉由將在欲測量的錠劑中存在的所有量的雷諾溶解在相同量的樣本之水性溶解介質來製備。若所欲，參考物可使用與在測量容器中找到者相同的雷諾對水性溶解介質比率來製備。
圖5A顯示於實施例5中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5B顯示於實施例6中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5C顯示於實施例7中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5D顯示於實施例8中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5E顯示於實施例16中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5F顯示於實施例17中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5G顯示於實施例22中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5H顯示於實施例24中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5I顯示於實施例25中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5J顯示於實施例29中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5K顯示於實施例30中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5L顯示市面上銷售的1000mg Ranexa®錠劑之溶解輪廓。
圖5M顯示於實施例61中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5N顯示於實施例63中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5O顯示於實施例65中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5P顯示於實施例67中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5Q顯示於實施例79中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5R顯示於實施例83中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5S顯示於實施例90中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5T顯示於實施例96中獲得的組成物之溶解輪廓。
圖5U係圖5A至5T之組合。
本發明之發明人已發現本發明允許製備由於依靠於不同壓縮循環中使用的醫藥組成物之各者中的雷諾之相對量與釋放阻滯劑之含量的可能調整而顯示不同的雷諾釋放率的延長釋放錠劑。例如，當有較多釋放阻滯劑的的部分扮演了錠劑之較大部分時，找到較大的延長釋放功效。
錠劑可具有不同的形狀，其係由塑模與衝模之形狀決定。圖4中描繪了錠劑之基底之不同的形狀，但任何其他形狀可適合用於本發明。有些本發明之具體態樣係於圖3中描繪，對於此等具體態樣，選擇圓形的錠劑基底，但任何其他形式(圖4的那些中或任何其他者)可用於本發明之範圍內。
圖3中的具體態樣之基底與側面表面係平坦的，但可具有不同的形式，諸如弧形的、凸面的、凹面的、波浪形的或任何其他者或其組合。
所屬技術領域中具有通常知識者已知一錠劑中的藥物之溶解取決於其表面對體積比率且具有較高表面對體積比率的形狀傾向增加溶解速率，而具有較低表面對體積比率的形狀傾向減少其。例如，長橢圓形錠劑相較於圓形錠劑具有較高的表面對體積比率。取決於所欲的溶解速率，特定錠劑形狀會是較佳的。
pH獨立性阻滯劑聚合物通常係具有範圍典型在20000至300000mPa．s的黏性(於該pH獨立性阻滯劑聚合物之2%(w/v)水溶液中測量，使用歐洲藥典(the European Pharmacopeia)第8版2015(8.5)之測定黏性的方法)的膠體形成性聚合物。在一個較佳的本發明之具體態樣中，其黏性範圍在30000至150000mPa．s(使用相同的方法測量)在另一個具體態樣中，其黏性範圍在75000至140000mPa．s(使用相同的方法測量)。
具體態樣1係一種多重壓縮錠劑，其可藉由包含至少兩個壓縮循環的方法獲得，其中-於該等壓縮循環之各者中使用包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑的醫藥 組成物，-如此醫藥組成物之至少一者包含一或多種釋放阻滯劑，-如此醫藥組成物之至少兩者包含雷諾且具有定量上及/或定性上不同的組成。
具體態樣2係根據具體態樣1的多重壓縮錠劑，其中至少一種釋放阻滯劑係pH獨立性釋放阻滯劑。
具體態樣3係根據具體態樣2的多重壓縮錠劑，其中釋放阻滯劑之每一者皆係pH獨立性釋放阻滯劑。
具體態樣4係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其實質上不含pH依賴性釋放阻滯劑。
具體態樣5係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中該釋放阻滯劑係pH獨立性釋放阻滯劑聚合物。
具體態樣6係根據具體態樣5的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係選自：羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、中性聚(甲)丙烯酸酯、聚氧化烯與其混合物。
具體態樣7係根據具體態樣5的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係選自：羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮與中性聚(甲)丙烯酸酯。
具體態樣8係根據具體態樣6的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係選自羥基丙基甲基纖維素、聚氧化烯與其混合物。
具體態樣9係根據具體態樣8的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係聚氧化烯。
具體態樣10係根據具體態樣8的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係羥基丙基甲基纖維素。
具體態樣11係根據具體態樣6至8或10的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物於20℃下在該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物之2%(w/v)水溶液中測量具有介於20000與300000mPa．s的黏性。
具體態樣12係根據具體態樣11的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物於20℃下在該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物之2%(w/v)水溶液中測量具有介於30000與150000mPa．s的黏性。
具體態樣13係根據具體態樣12的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物於20℃下在該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物之2%(w/v)水溶液中測量具有介於75000與140000mPa．s的黏性。
具體態樣14係根據具體態樣6至9的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含選自聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧化異丙烯與聚氧化異丁烯、其共聚物與混合物的聚氧化烯。
具體態樣15係根據具體態樣14的多重壓縮錠劑，其中該聚氧化烯具有900000至15000000的平均分子量(Mw)。
具體態樣16係根據具體態樣15的多重壓縮錠劑，其中該聚氧化烯具有選自900000、1000000、2000000、4000000、5000000或7000000的平均分子量(Mw)。
具體態樣17係根據具體態樣14至16中任一者的多重壓縮 錠劑，其中該聚氧化烯係聚氧化乙烯。
具體態樣18係根據具體態樣6的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含具有介於850000與1150000的分子量的羥基丙基纖維素。
具體態樣19係根據具體態樣6的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含在2% w/v水溶液中測量具有介於1000mPa．s的黏性的甲基纖維素。
具體態樣20係根據具體態樣6的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含在於乙醇(95%)中的5% w/v溶液中測量具有高於3.0mPa．s且低於60.0mPa．s的動態黏性的聚乙烯基吡咯啶酮。
具體態樣21係根據具體態樣6的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含中性聚(甲)丙烯酸酯，其係聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2：1。
具體態樣22係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中包含用於該等壓縮循環中的雷諾的醫藥組成物之至少一者包含至少一種釋放阻滯劑。
具體態樣23係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中雷諾係唯一的藥物。
具體態樣24係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中總雷諾含量係高於該錠劑之總重量的50%。
具體態樣25係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中總雷諾含量係高於該錠劑之總重量的65%。
具體態樣26係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中總雷諾含量係高於該錠劑之總重量的70%。
具體態樣27係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中用於該等壓縮循環中的醫藥組成物之至少一者係用於超過一個壓縮循環。
具體態樣28係根據具體態樣27的多重壓縮錠劑，其中僅兩種不同的醫藥組成物係用於該等壓縮循環中。
具體態樣29係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其係雙層錠劑、三層錠劑、經擠壓-塗覆錠劑、插嵌錠劑或多層錠劑。
具體態樣30係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係雙層錠劑。
具體態樣31係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係三層錠劑。
具體態樣32係根據具體態樣31的三層錠劑，其中外面的二層係使用相同的醫藥組成物獲得。
具體態樣33係根據具體態樣31或32的三層錠劑，其中在外面的二層之製備中，實質上相同量的醫藥組成物係用於該二層。
具體態樣34係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係經擠壓-塗覆錠劑。
具體態樣35係根據具體態樣34的經擠壓-塗覆錠劑，其中在用以製備外面的二個部分的壓縮循環中，相同的醫藥組成物係用於各個壓縮循環中。
具體態樣36係根據具體態樣34或35的經擠壓-塗覆錠劑，其中在用以製備外面的二個部分的壓縮循環中，實質上相同量的醫藥組成物係用於各個壓縮循環。
具體態樣37係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係插嵌錠劑。
具體態樣38係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係多層錠劑。
具體態樣39係根據具體態樣29至38中任一者的多重壓縮錠劑，其中該等外面的醫藥組成物之至少一者包含至少一種釋放阻滯劑。
具體態樣40係根據具體態樣29的多重壓縮錠劑，其係三層錠劑，其中該外面的醫藥組成物或該等外面的醫藥組成物包含至少一種釋放阻滯劑。
具體態樣41係根據具體態樣35或36中任一者的經擠壓-塗覆錠劑，其中該外面的醫藥組成物包含至少一種釋放阻滯劑。
具體態樣42係根據具體態樣37的插嵌錠劑，其中該外面的醫藥組成物包含至少一種釋放阻滯劑。
具體態樣43係根據具體態樣29至42中任一者的多重壓縮錠劑，其中裡面的或中間的醫藥組成物包含總雷諾含量之少於50%。
具體態樣44係根據具體態樣29至43中任一者的多重壓縮錠劑，其中外面的醫藥組成物之至少一者包含至少一種釋放阻滯劑與雷諾含量之至少部份。
具體態樣45係根據具體態樣29或44中任一者的多重壓縮 錠劑，其中裡面的醫藥組成物係經薄膜塗覆的或經糖塗覆的。
具體態樣46係根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其中該錠劑係經薄膜塗覆的或經糖塗覆的。
具體態樣47係一種根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑，其用於治療心絞痛。
具體態樣48係根據具體態樣1至47中任一者的多重壓縮錠劑，其已於室溫下製備，除了視需要的乾燥步驟外。
具體態樣49係根據具體態樣48的多重壓縮錠劑，其中該溫度係介於15與30℃。
具體態樣50係根據具體態樣49的多重壓縮錠劑，其中該溫度係介於18與24℃。
具體態樣51係一種用於製備根據前述具體態樣中之任一者的多重壓縮錠劑的方法，其包含：a)獨立地混合所有醫藥組成物之所有組分，b)視需要地壓錠一或多種醫藥組成物，c)以下者之一：i.依前面的循環之產物，進料且視需要地預壓縮與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物，或ii.依前面的循環之產物，置入步驟b)之錠劑，其係以使用與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物製備，d)重複步驟c)至少一次，e)壓縮前面的步驟之產物。
具體態樣52係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣30的雙層錠劑，其包含：a)獨立地混合兩種醫藥組成物之所有組分，b)在壓錠機械之塑模中填充與至少預壓縮一種醫藥組成物，c)依步驟b)之產物進料另一醫藥組成物，與d)壓縮步驟c)之產物。
具體態樣53係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣31至33中任一者的三層錠劑，其包含：a)獨立地混合所有醫藥組成物之所有組分，b)在壓錠機械之塑模中填充且至少預壓縮一種醫藥組成物，c)依在步驟b)之產物，進料且至少預壓縮另一種醫藥組成物，d)依在步驟c)之產物，進料i.於步驟b)中使用的醫藥組成物，或ii.與步驟b)與c)中使用者不同的醫藥組成物，以及e)壓縮步驟d)之產物。
具體態樣54係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣34至36中任一者的經擠壓-塗覆錠劑，其包含：a)獨立地混合所有醫藥組成物之所有組分，b)壓錠一種醫藥組成物，c)在壓錠機械之塑模中填充且至少預壓縮另一種醫藥組成物，d)依步驟c)之產物，置入步驟b)之錠劑， e)依步驟d)之產物，進料i.於步驟c)中使用的醫藥組成物，或ii.與步驟b)或c)中使用者不同的醫藥組成物，以及f)壓縮步驟e)之產物。
具體態樣55係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣37的插嵌錠劑，其包含：a)獨立地混合兩種醫藥組成物之所有組分，b)壓錠一種醫藥組成物，c)在壓錠機械之塑模中填充且至少預壓縮另一醫藥組成物，d)依步驟c)之產物，置入步驟b)之錠劑，以及e)壓縮步驟d)之產物。
具體態樣56係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣37的插嵌錠劑，其包含：a)獨立地混合兩種醫藥組成物之所有組分，b)壓錠一種醫藥組成物，c)將步驟b)之錠劑放置在壓錠機械之塑模上，d)依步驟c)之產物，進料另一醫藥組成物，以及e)壓縮步驟d)之產物。
具體態樣57係根據具體態樣51的方法，其係用於製備根據具體態樣37的多層錠劑，其包含：a)獨立地混合所有醫藥組成物之所有組分， b)在壓錠機械之塑模中填充且至少預壓縮一種醫藥組成物，c)依前面的循環之產物進料且至少預壓縮與前面的循環中使用者不同的醫藥組成物，d)按所欲之次數重複步驟c)，以及e)壓縮步驟d)之產物。
具體態樣58係根據具體態樣51至57中任一者的的方法，其進一步包含薄膜塗覆或糖塗覆步驟。
具體態樣59係根據具體態樣51至58中任一者的方法，其中除了視需要的乾燥外，所有的步驟皆於室溫下進行。
具體態樣60係根據具體態樣59的方法，其中除了視需要的乾燥外，所有的步驟皆在15與30℃間進行。
具體態樣61係根據具體態樣60的方法，其中除了視需要的乾燥外，所有的步驟皆在18與24℃間進行。
以下實施例係用於說明且不應被視為限制本發明之範圍。
實施例 製造方法實施例 裡面的(I1至I10)、中間的(I1至I10)與外面的(O1至O15)醫藥組成物之製造
在高剪力混合造粒機中將於下表中在水之上列出的裡面的、中間的或外面的醫藥組成物之所有組分(內-粒狀組分)混合並以黏合劑水溶液(即在所需量的水中的黏合劑之溶液)造粒。將所得的顆粒在流體床乾燥機中乾燥並將於下表中在水之下列出的組分(外-粒狀組分)添加至顆 粒之混合物並於混合器中混合以獲得相對應的部分。
供選擇地，裡面的及/或外面的醫藥組成物可使用壓緊、乾式造粒製備或可直接壓縮。
除了乾燥外，所有的步驟皆係於室溫(18-24ºC)下進行。
實施例M1 (雙層)
將所欲量的裡面的醫藥組成物充入雙層旋轉壓錠機之塑模裡面並以1.0kN的力預壓縮。然後將所欲量的外面的醫藥組成物充入塑模裡面在前面的組成物上，以1.0kN的力預壓縮並最後以18kN的力壓縮。
實施例M2 (三層)
將所欲量的外面的醫藥組成物之部分充入三層旋轉壓錠機之塑模裡面並以0.5kN的力預壓縮。然後將所欲量的中間的醫藥組成物充入塑模裡面在前面的組成物上並以1.0kN的力預壓縮。最後將外面的醫藥組成物之剩下的部分充入塑模裡面在前面的組成物上並以18kN的力壓縮。
在本實施例中，外面的醫藥組成物之量被分成兩個相等的部分並用於製備錠劑中的第一與第三層。
實施例M3 (多層錠劑)
將所欲量的外面的醫藥組成物之部分充入多層旋轉壓錠機之塑模裡面並以0.5kN的力預壓縮。然後將所欲量的裡面的醫藥組成物之部分充入塑模裡面並以1.0kN的力預壓縮在前面的組成物上。以所欲的層數重複此方法數次。最後將混合物以18kN的力壓縮。
於稱為實施例M3的特定實施例，5-層錠劑係以以下模式製 備：外面的、中間的、外面的、中間的與外面的醫藥組成物。僅一個中間的與一個外面的醫藥組成物係用於本實施例。
實施例M4 (經擠壓塗覆錠劑)
以所欲的方式將所欲量的裡面的醫藥組成物壓錠。
將所欲量的外面的醫藥組成物之部分充入旋轉壓錠機之塑模裡面並以0.5kN的力預壓縮。將裡面的錠劑放置成部分陷入先前放置的外面的醫藥組成物中並以0.5kN的力預壓縮。然後將外面的醫藥組成物之剩餘的部分充入塑模裡面且然後以18kN起的力壓縮。
於本實施例中，外面的醫藥組成物之量被分成兩個相等的部分，其等在其中外面的醫藥組成物被填充的兩個壓縮循環中被充入塑模中。
實施例M5 (插嵌錠劑)
將所欲量的裡面的醫藥組成物以所欲的方式壓錠。
將所欲量的外面的醫藥組成物充入旋轉壓錠機之塑模裡面並以0.5kN的力預壓縮。使裡面的錠劑部分陷入先前放置的外面的醫藥組成物中並以0.5kN的力預壓縮。最後將混合物以18kN的力壓縮。
於實施例M1至M5之任一者中，所獲得的錠劑可視需要地經薄膜或經糖塗覆。
於以下實施例中，裡面的、中間的與外面的醫藥組成物已藉由如以上描述的濕式造粒獲得，除了其中於定量的組成物中未指出水的例子以外。在此等後者的例子，進行混合與直接壓縮。於組成物包含塗層(諸如Opadry pink或Opadry AMB white)的情況，此塗層已藉由習用塗層方法 使用在下表中具體指出的水之量施用至錠劑。
定量的外面的醫藥組成物實施例： * mg(水)/mg(雷諾)；**具有200m2/g的比表面積的親水性氣相矽石。
定量的裡面的或中間的醫藥組成物實施例： * mg(水)/mg(雷諾)；**具有200m2/g的比表面積的親水性氣相矽石。
組成物實施例(以mg/錠劑計的量)： *該等錠劑係進一步以42.00mg的opadry pink使用238.00mg的水每錠劑塗覆。**該等錠劑係進一步以141.00mg的Opadry AMB white使用800mg的水每錠劑塗覆。***該等錠劑係進一步以31.50mg的opadry pink使用238.00mg的水每錠劑塗覆。#該等錠劑係進一步以43.00mg的opadry pink使用240.00mg的水每錠劑塗覆。##該等錠劑係進一步以44.00mg的opadry pink使用241.00mg的水每錠劑塗覆。
*該等錠劑係進一步以42.00mg的opadry pink使用238.00mg的水每錠劑塗覆。**該等錠劑係進一步以141.00mg的Opadry AMB white使用800mg的水每錠劑塗覆。#該等錠劑係進一步以43.00mg的opadry pink使用240.00mg的水每錠劑塗覆。##該等錠劑係進一步以44.00mg的opadry pink使用241.00mg的水每錠劑塗覆。‡該等錠劑係進一步以32.00mg的opadry pink使用180.00mg的水每錠劑塗覆。

Claims (18)

  1. 一種多重壓縮錠劑，其可藉由包含至少兩個壓縮循環的方法獲得，其中-在該等壓縮循環之各者中使用包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物，-如此醫藥組成物之至少一者包含一或多種釋放阻滯劑，-如此醫藥組成物之至少兩者包含雷諾(ranolazine)且具有定量上及/或定性上不同的組成。
  2. 根據申請專利範圍第1項的多重壓縮錠劑，其中至少一種釋放阻滯劑係pH獨立性釋放阻滯劑。
  3. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其中該釋放阻滯劑係pH獨立性釋放阻滯劑聚合物。
  4. 根據申請專利範圍第3項的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係選自：羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、中性聚(甲)丙烯酸酯、聚氧化烯與其混合物。
  5. 根據申請專利範圍第4項的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係羥基丙基甲基纖維素、聚氧化烯與其混合物。
  6. 根據申請專利範圍第5項的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物於20℃下在該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物之2%(w/v)水溶液中測量具有介於75000與140000mPa．s的黏性。
  7. 根據申請專利範圍第4項的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物係聚氧化烯。
  8. 根據申請專利範圍第4至7項的多重壓縮錠劑，其中該pH獨立性釋放阻滯劑聚合物包含為聚氧化乙烯的聚氧化烯。
  9. 根據申請專利範圍第8項的多重壓縮錠劑，其中該聚氧化乙烯具有選自900000、1000000、2000000、4000000、5000000或7000000的平均分子量(Mw)。
  10. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其中總雷諾含量係高於該錠劑之總重量之70%。
  11. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其中僅兩種不同的醫藥組成物係用於該等壓縮循環中。
  12. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其係雙層錠劑、三層錠劑、經擠壓-塗覆錠劑、插嵌錠劑或多層錠劑。
  13. 根據申請專利範圍第12項的多重壓縮錠劑，其係三層錠劑。
  14. 根據申請專利範圍第12項的多重壓縮錠劑，其係經擠壓-塗覆錠劑。
  15. 根據申請專利範圍第12至14項中任一項的多重壓縮錠劑，其中外面的醫藥組成物之至少一者包含至少一種釋放阻滯劑。
  16. 根據申請專利範圍第15項中任一項的多重壓縮錠劑，其中裡面的或中間的醫藥組成物包含總雷諾含量之少於50%。
  17. 根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其係用於治療心絞痛。
  18. 一種方法，其係用於製備根據前述申請專利範圍中任一項的多重壓縮錠劑，其包含：a)獨立地混合所有醫藥組成物之所有組分， b)視需要地壓錠一或多種醫藥組成物，c)以下者之一i.依前面的循環之產物，進料且視需要地預壓縮與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物，或ii.依前面的循環之產物，置入步驟b)之錠劑，其係以使用與前面的循環中所使用者不同的醫藥組成物製備，d)重複步驟c)至少一次，e)壓縮前面的步驟之產物。
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