HUP0300722A2 - Hidrogél segítségével szabályozott gyógyszerforma - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát egy ellenőrzött kibocsátású dózisforma képezi,amely rendelkezik egy bevont maggal, ahol a mag tartalmaz egygyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt,amelyek mindegyike elkülönült teret foglal el a magon belül. A magotkörülvevő bevonat vízáteresztő, vízben oldhatatlan és legalább egyszállítónyílás található rajta. Számos geometriai elrendezéstárgyalása szerepel a leírásban. Ó

Description

76.172/SZE

S. B. G. & K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda

H-1062 Budapest, Ándrássy út 113

Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099 , ,

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

HIDROGÉL SEGÍTSÉGÉVEL SZABÁLYOZOTT GYÓGYSZERFORMA

A találmány háttere

A találmány tárgyát olyan gyógyszerforma képezi, mely egy jótékony hatású szer vagy gyógyszer ellenőrzött kibocsátását teszi lehetővé egy alkalmazási környezetbe.

Egy gyógyszer kibocsátására szolgáló irányított gyógyszerbeadási eszközök már régóta ismeretesek a tudomány e területén. Ilyenek például az olyan tabletták, melyek egy, a gyógyszert tartalmazó részt körülvevő féligáteresztő falból és egy duzzadásra képes hidrogél-rétegből állnak, ahol a gyógyszer a hidrogél megduzzadásakor a féligáteresztő falon keletkező átjárón keresztül jut ki, amint az a 4,327,725 számú USA Szabadalomban szerepel; egy másik tabletta olyan falat tartalmaz, mely a külső folyadék számára átjárható, de a gyógyszer számára nem, és ahol a fal két ozmotikus szert, két terjeszkedni képes polimert és a gyógyszert magát tartalmazó részt veszi körül, amint az a 4,612,008 számú USA Szabadalomban szerepel; egy duzzadásra képes hidrogél-mátrix magban diszpergált gyógyszer, amely diffúzió útján bocsátja ki a gyógyszert a felhasználási környezetbe, ahogyan azt a 4,624,848 számú USA Szabadalom említi; apró pirulák sokaságát tartalmazó hidrogél tartály, ahol minden egyes apró pirula egy gyógyszermagot körülvevő falat tartalmaz, amint azt a 4,851,232 számú USA Szabadalom leírja; és egy kétrétegű tabletta, ahol az egyik réteget a hidrogénéi elkevert gyógyszer, a másikat a hidrogél maga alkotja, amint az az 5,516,527 számú USA Szabadalomban olvasható.

Bár a fentiekben leírt hagyományos gyógyszerformák funkcionálisak, az ilyen dózisformák egy sor nehézséggel járnak. Egy ellenőrzött kibocsátású dózisformának ideális esetben a benne tartalmazott gyógyszer teljes mennyiségét ki kell juttatnia az alkalmazási környezetbe. Mindazonáltal, az ozmotikus és hidrogél által irányított dózisformáknál fellépő általános probléma, különösen ha a gyógyszer oldhatósága vízben alacsony, hogy gyógyszer marad a tabletta belsejében, miután a hidrogél vagy más duzzadásra képes anyag teljesen megduzzadt. Ez a maradék gyógyszermennyiség nem elérhető a felszívódás számára, és ennek megfelelően az ilyen dózisformákban meg kell emelni a gyógyszer mennyiségét, hogy ellensúlyozzuk a visszamaradó gyógyszermennyiséget, melyet a rendszer nem képes kibocsátani az alkalmazási környezetbe.

Ezen túl, az ellenőrzött kibocsátású dózisformának bizonyos mérethatárok között kell maradnia, és ennek ellenére képesnek kell lennie arra, hogy a gyógyszer legnagyobb részét vagy egészét kijuttassa az alkalmazási környezetbe. A dózisformák, különösen az emberi alkalmazásra szolgálók, behatárolt méretűek, és általában 1 grammnál kisebb, előnyösen 700 milligrammnál kisebb súlyúak. A gyógyszerek néhány típusa esetében azonban a dózis mennyisége elérheti a dózisforma súlyának felét vagy még annál is többet. A gyógyszer bejuttatását szolgáló, vízben duzzadó anyagoknak esetenként, amikor magas a dózis, képesnek kell lenniük a gyógyszer igen hatékony bejuttatására, mivel a dózisformának csak igen kis hányada használható a duzzadásra képes anyag vagy más kötőanyag számára.

Továbbá, gyakran kívánatos, hogy a dózisforma az alkalmazási környezetbe bekerülve viszonylag gyorsan kezdje el kibocsátani a gyógyszert. Ennek ellenére, sok rendszer csak késleltetési idő elteltével kezdi meg a gyógyszer kijuttatását. Ez különösen akkor lehet problematikus, ha a gyógyszer vízben alacsony oldhatóságú vagy hidrofób. Számos technikát javasoltak e késleltetési idő csökkentésére, de mindegyiknek megvan a maga hátránya. Az egyik technika lényege, hogy magas permeabilitású bevonatot képez a magot körülvevő vékony bevonat formájában. Bár ez a technika a folyadék gyorsabb felvételét eredményezi, a vékony bevonat nem elegendően erős és ezért gyakran szétpattan használat közben, vagy nem nyújt kielégítő védelmet a dózisformának, amely így érzékennyé válik a sérülésekre. Egy másik technika pórusokat vagy egy vagy több átjárót biztosít, amelyek összeköttetést létesítenek a vízben duzzadó anyaggal, de ez gyakran elfogadhatatlanul magas visszamaradó gyógyszermennyiséget eredményez. Egy további technika során a dózisformát egy azonnali kibocsátású gyógyszerformával vonjuk be, ám ez további feldolgozási lépéseket kíván és olyan gyógyszert eredményez, mely két eltérő kibocsátási sebességgel rendelkezik, amely nemkívánatos lehet.

A hagyományos ozmotikus és hidrogél által vezérelt gyógyszerbejuttatási rendszerek esetében fellépő további probléma, hogy az ilyen dózisformák gyakran szükségessé teszik ozmotikus szerek jelenlétét. Az ozmotikus szereket úgy választjuk ki, hogy azok egy ozmózisnyomásgradienst alakítsanak ki a körbevevő bevonat gátján keresztül. Az ozmózisnyomás-gradiens a vizet a tablettába vezeti és megfelelő hidrosztatikus nyomás alakul ki, amely a gyógyszert a kijuttató kapun keresztül kinyomja. Ezek az ozmotikus szerek növelik a dózisforma tömegét, ezáltal behatárolják a dózisformában tartalmazható gyógyszer mennyiségét. Ezen kívül, a dózisformában jelen lévő további alkotók, mint az ozmotikus szerek, növelik az előállítási költségeket, mivel a dózisforma egészében az alkotórészek uniform koncentrációját biztosítani kell, és más hátrányok is felléphetnek, amelyek például a kompressziós tulajdonságokat és a gyógyszerstabilitást érintik.

Nagyon kevés történt még annak kiderítésére, hogy a különböző anyagelrendezésű dózisformák bejuttatása hogyan történik. Az előzőekben említett dózisformák három elrendezés egyikét képviselhetik. Az első a hagyományos kétrétegű kialakítás, amelyet egy gyógyszertartalmú réteg és egy vízben duzzadó réteg alkot. Ilyen elrendezésre szolgáltat példát Wong et al., a 4,612,008 számú USA Szabadalomban.

Egy másik elrendezés egy vízben duzzadó rétegből és egy azt körülvevő, gyógyszertartalmú összetételből áll. Ilyen elrendezésre találunk példát Curatolo-tól az 5,792,471 számú USA Szabadalomban.

Egy további elrendezést ismerhetünk meg McClelland et al., 5,120,548 számú USA szabadalmából, amely egy ellenőrzött kibocsátású elrendezést mutat, amely duzzadásmódosítókkal elkevert duzzasztható polimereket tartalmaz.

Mindazonáltal továbbra is fennáll az igény egy olyan ellenőrzött kibocsátású elrendezés iránt, amely a gyógyszer alkalmazási környezetbe történő igen hatékony bejuttatását eredményezi amellett, hogy igen alacsony a visszamaradó gyógyszermennyiség, amely lehetővé teszi a magas gyógyszer terhelést a gyógyszerméret minimalizálása céljából; amely az alkalmazási környezetbe jutva rögtön megkezdi a gyógyszer kibocsátását; és amely behatárolja a szükséges alkotók számát Ezeket az igényeket és további, a tudomány e területén szokásosan járatos szakember előtt nyilvánvaló más igényeket mind kielégíti a találmány, melyet az alábbiakban foglalunk össze és írunk le részletesen.

A találmány rövid összefoglalása

A találmány különböző aspektusai legalább egy gyógyszer bejuttatására alkalmas, ellenőrzött kibocsátású gyógyszerformát szolgáltatnak. A találmány első aspektusa egy ellenőrzött kibocsátású gyógyszerformát szolgáltat, amely egy magból és egy azt körülvevő bevonatból áll. A mag tartalmaz egy első gyógyszertartalmú összetételt, egy második gyógyszertartalmú összetételt, és egy vízben duzzadó összetételt, melyek mindegyike elkülönült területeket foglal el a magon belül. A vízben duzzadó összetétel az első és a második gyógyszertartalmú összetétel között helyezkedik el. A bevonat víz számára átjárható, vízben oldhatatlan, és legalább egy szállítónyílással rendelkezik, amely kapcsolatot teremt az első gyógyszertartalmú összetétellel, és legalább egy további szállítónyílással rendelkezik, amely kapcsolatot teremt a második gyógyszertartalmú összetétellel.

A találmány második aspektusa egy ellenőrzött kibocsátású gyógyszerformát szolgáltat, amely egy magból és egy azt körülvevő bevonatból áll. A mag tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt, melyek mindegyike elkülönült területeket foglal el a magon belül. A gyógyszertartalmú összetétel körülveszi a vízben duzzadó összetételt. A gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy alacsony oldhatósága gyógyszert és egy gyógyszervivő szert. A vízben duzzadó összetétel tartalmaz egy duzzadó szert. A bevonat víz számára átjárható, vízben oldhatatlan, és legalább egy szállítónyílás található rajta.

A találmány harmadik aspektusa egy ellenőrzött kibocsátású gyógyszerformát szolgáltat, amely egy magból és egy bevonatból áll. A mag tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt, melyek mindegyike elkülönült területeket foglal el a magon belül. A vízben duzzadó összetétel granulátumok sokaságából áll. A gyógyszertartalmú összetétel egy gyógyszert és egy gyógyszervivő szert tartalmaz. A vízben duzzadó összetétel tartalmaz egy duzzadó szert. A bevonat víz számára átjárható, vízben oldhatatlan, és legalább egy szállítónyílás található rajta.

A találmány negyedik aspektusa egy ellenőrzött kibocsátású gyógyszerformát szolgáltat, amely egy magból és egy bevonatból áll. A mag lényegében mindenütt homogén, és egy gyógyszer, egy gyógyszervivő szer, egy fluidizáló szer és egy duzzadó anyag keverékét tartalmazza. A bevonat víz számára átjárható, vízben oldhatatlan, és legalább egy szállítónyílás található rajta.

A találmány továbbá eljárást is szolgáltat ellenőrzött kibocsátású (azaz folyamatos kibocsátású vagy késleltetett kibocsátású) gyógyszerészeti hatóanyaggal történő kezeléssel befolyásolható betegség vagy állapot kezelésére, melynek során egy ilyen kezelésre rászoruló személynek a fentiekben felsorolt négy aspektus bármelyike szerinti, ellenőrzött kibocsátású dózisformát adunk be, amely említett dózisforma tartalmazza az említett gyógyszerészeti hatóanyag hatásos mennyiségét.

Az egyes vegyületek beadandó mennyisége változhat a tudomány e területén szokásosan ismeretes elveknek megfelelően, figyelembe véve olyan faktorokat, mint az adott vegyület, a betegség vagy a kezelni kívánt állapot súlyossága, és a beteg testmérete és életkora. Általánosságban, a vegyületet úgy adjuk be, hogy hatásos dózist érjünk el, ahol a „hatásos dózis”-t a szóban forgó vegyület esetében már ismeretes biztonságos és hatásos tartomány alapján határozzuk meg. Másfelől, a hatásos dózist a kezelőorvos is meghatározhatja.

A fent említett kezelési módszerek nem korlátozhatók egyetlen adott betegség vagy javallat által, és az ilyen módszerek széles körben érvényesek, miközben nem korlátozódnak az alábbiakban közölt vegyületosztályok vagy speciális vegyületek egyikére sem.

A találmány különböző aspektusai az alábbi előnyökkel (vagy ezek bármelyikével) járhatnak. A találmány szerinti dózisformák alkalmasak arra, hogy nagyobb mennyiségű gyógyszert juttassanak az alkalmazási környezetbe, nagyobb hatékonysággal, kisebb mennyiségű duzzadó anyag felhasználásával, és alacsonyabb visszamaradó gyógyszermennyiséget is eredményeznek, mint a hagyományos összetételek. Az összetételek alkalmasak arra is, hogy magasabb gyógyszerterhelést érjenek el a hagyományos összetételekkel összehasonlítva. Ezen kívül, az összetételek gyorsabban kezdik el a gyógyszer kibocsátását az alkalmazási környezetbe, mint a hagyományos dózisformák. A dózisformák gyorsan juttatják be a gyógyszert anélkül, hogy a bevonat megbomlana a magban lévő túlzott nyomás hatására, amikor a dózisforma az alkalmazási környezetbe kerül.

Ezen túlmenően, a különböző megvalósulások legalább egy előállítási előnnyel is járnak a kétrétegű kialakítással szemben, amennyiben a szállítónyílás elhelyezkedése nem olyan fontos, ahogyan azt a későbbiekben tárgyaljuk. Továbbá, a homogén dózisformát tartalmazó aspektus esetében, ez a megvalósulás szükségtelenné teszi a két réteg kialakításához szükséges feldolgozási lépést.

A fenti és más, a találmányra vonatkozó célkitűzések, jellemzők és előnyök könnyebben érthetővé válnak a találmány alábbi, részletes leírásának és a kísérő ábráknak a figyelembe vételével.

Az ábrák rövid leírása

Az 1.-4. ábrák a találmány szerinti dózisforma példaként szolgáló megvalósulásai sematikus keresztmetszeti ábrázolását mutatják.

A találmány részletes leírása

A találmány egy ellenőrzött kibocsátású dózisformát szolgáltat, amelyet specifikusan úgy alakítunk ki, hogy legalább egy gyógyszer ellenőrzött kibocsátását tegye lehetővé, elsődlegesen azáltal, hogy felszívja a vizet és kinyomja a gyógyszert a dózisformából, szemben azokkal a dózisformákkal, amelyek elsősorban diffúzióval bocsátják ki a gyógyszert. Az ábrákra utalva, ahol a megegyező számok megegyező elemeket jelentenek, az 1 .-4. ábrák négy példaként szolgáló dózisforma-elrendezést mutatnak be sematikusan. Az 1. ábra egy háromrétegű tablettát; a 2. ábra egy koncentrikus magú tablettát; a 3. ábra egy granuláris magú tablettát; a 4. ábra egy homogén magú tablettát ábrázol. Bizonyos, valamennyi példában szereplő megvalósulásra vonatkozó jellemzők világossá válhatnak az 1. ábra tanulmányozása során, amely egy (10) háromrétegű dózisformát ábrázol, amely tartalmaz egy (12) magot, amely egy (14) gyógyszertartalmú összetétel(ek)ből és egy (16) vízben duzzadó összetételből áll. A gyógyszertartalmú összetétel(ek) és a vízben duzzadó összetétel(ek) különböző területeket foglalnak el a magban. A „különböző területek” kifejezés alatt azt értjük, hogy a két összetétel különböző térfogatot foglal el, úgy, hogy a kettő lényegében nem keveredik egymással. Természetesen, kismértékű keveredés történhet az összetételek között, különösen ott, ahol az összetételek egymással érintkeznek, például a két réteg felületén. Egy (18) bevonat körbeveszi a (12) magot. Ez a bevonat víz számára átjárható, vízben oldhatatlan és egy vagy több (20) szállítónyílás található rajta keresztül. Az alkalmazás során a (12) mag magába szívja a vizet a (18) bevonaton keresztül az alkalmazási környezetből, amely lehet például egy emlős gyomor-bél traktusa („Gl”). A felszívott víz hatására a (16) vízben duzzadó összetétel megduzzad, ezáltal megnöveli a nyomást a (12) magban. A felszívott víz hatására a gyógyszertartalmú összetétel fluiditása is megnő. A nyomáskülönbség a (12) mag és az alkalmazási környezet között elindítja a (14) fluidizált, gyógyszertartalmú összetétel(ek) kibocsátását. Mivel a (18) bevonat érintetlen marad, a (14) gyógyszertartalmú összetétel(ek) a (20) szállítónyílás(ok)on keresztül préselődnek ki az alkalmazási környezetbe. Mivel a (16) vízben duzzadó összetétel nem tartalmaz gyógyszert, a gyógyszer szinte teljes mennyisége kipréselődik a (20) szállítónyílás(ok)on keresztül, igen kevés gyógyszermaradékot hagyva.

A találmány szerinti dózisforma a gyógyszert elsődlegesen „kipréseléssel” juttatja az alkalmazási környezetbe, diffúzió helyett. A „kipréselés” kifejezés a jelen használatban a gyógyszer bizonyos vagy teljes mennyiségének hidrosztatikus erők által a bevonaton található nyílásokon vagy pórusokon keresztül történő kilökődését, azaz erőteljes kinyomását jelenti a dózisformán kívülre, megkülönböztetésül a diffúziós mechanizmusoktól, vagy a teljes egység szétesésétől. A gyógyszer elsődlegesen kipréseléssel juthat ki vagy szilárd részeknek egy vizes oldatban alkotott szuszpenziója formájában, vagy a gyógyszer maga lehet oldva, olyan mértékben, amennyire az oldódás lejátszódik a (12) magban.

A gyógyszer „kibocsátása a jelen használatban jelentheti (1) a beadást követően a gyógyszer szállítását a dózisforma belsejéből azon kívülre úgy, hogy az folyadékkal érintkezik egy emlősben (mint egy emlős Gl traktusa), vagy (2) a gyógyszer szállítását a dózisforma belsejéből úgy, hogy az egy tesztközeggel érintkezik a dózisforma in vitro teszttel történő kiértékelése céljából, amint azt az alábbiakban részletezzük. Az „alkalmazási környezet” kifejezés így lehet in vivo folyadék vagy in vitro tesztközeg. Az alkalmazási környezetbe történő „bevezetés” történhet táplálékfelvétellel, nyeléssel, vagy implantátumok illetve kúpok alkalmazásával, ahol az alkalmazási környezet in vivo, vagy egy tesztközegbe történő behelyezés útján, ahol az alkalmazási környezet in vitro.

Dózisforma-elrendezés

Négy, példaként szolgáló dózisforma-elrendezés látható sematikusan az 1.-4. ábrákon.

Az 1. ábra egy (10) háromrétegű tablettát ábrázol, amely áll egy (12) magból, amely két gyógyszertartalmú összetételt (14a) (14b) tartalmaz egy (16) vízben duzzadó összetétel mindkét oldalán, és a (12) magot egy (18) bevonat veszi körül, amely legalább egy (20) szállítónyílással rendelkezik, összekötve mind a (14a), mind a (14b) gyógyszertartalmú réteget a dózisforma külső részével. A háromrétegű dózisforma számos előnnyel jár. Először is, a dózisforma alkalmazható két különböző gyógyszer bejuttatására, így a (14a) gyógyszertartalmú összetétel tartalmazhat egy olyan gyógyszert, amely eltér a (14b) gyógyszertartalmú összetételben található gyógyszertől. Másodszor, még akkor is, ha a (14a) és (14b) gyógyszertartalmú összetételek ugyanazt a gyógyszert tartalmazzák, a két gyógyszertartalmú összetételt különbözőképpen lehet formázni, hogy a gyógyszert különböző sebességgel bocsássák ki. így például a (14a) gyógyszertartalmú összetétellel a gyógyszer gyors kibocsátását, a (14b) gyógyszertartalmú összetétellel a gyógyszer lassú kibocsátását érhetjük el, ezáltal az elérhető gyógyszerprofilok széles sávban változhatnak.

A háromrétegű dózisforma további előnye, hogy a szállítónyílás a mag mindkét oldalán megtalálható, a kétrétegű elrendezéssel szemben, ahol csak egyik oldalon helyezkedik el. Kívánatos, hogy a kétrétegű dózisformában legalább egy szállítónyílás kapcsolatban álljon a gyógyszertartalmú összetétellel. A kétrétegű dózisformák előállításánál fellépő probléma, hogy néhány összetétel esetén, egy a vízben duzzadó összetétellel összeköttetést nyújtó szállítónyílás csökkenti a teljesítményt. így figyelmes eljárás és további költségek szükségesek a gyártás során ahhoz, hogy lokalizáljuk a dózisforma azon oldalát, amely a gyógyszertartalmú összetételt tartalmazza, és a dózisformának csak ezen az oldalán alakítsunk ki szállítónyílást. Ezzel ellentétben, a háromrétegű elrendezés esetében kívánatos, hogy a dózisforma mindkét oldalán legyen szállítónyílás. Ezért már nem szükséges lokalizálni a helyes oldalt a szállítónyílás kialakításához, mivel a dózisforma mindkét oldalán található szállítónyílás.

A 2. ábra egy (10’) koncentrikus magú tablettát ábrázol, amely tartalmaz egy (12) magot, amelyben található egy (16) vízben duzzadó összetételt körülvevő (14) gyógyszertartalmú összetétel, és egy (18) bevonatot, amelyen keresztül legalább egy (20) szállítónyílás található, összeköttetést képezve a (14) gyógyszerréteggel és a dózisforma külső részével. A koncentrikus magú dózisforma legalább egy előnnyel rendelkezik az előállítás során a kétrétegű elrendezéssel szemben, mégpedig azzal, hogy a szállítónyílás elhelyezkedése nem kritikus, mivel a vízben duzzadó összetételt körülveszi a gyógyszertartalmú összetétel. így bármely szállítónyílás összeköttetésben van ^a gyógyszertartalmú összetétellel, elhelyezkedésétől függetlenül. Emellett a víznek keresztül kell haladnia a gyógyszertartalmú összetételen, mielőtt eléri a vízben duzzadó összetételt, ami biztosítja, hogy a gyógyszertartalmú összetétel már akkor eléggé folyékony, mielőtt a vízben duzzadó összetétel nyomást fejtene ki rá.

A 3. ábra egy (10”) granuláris magú tablettát ábrázol, amely egy (12) magból, egy (18) bevonatból, és legalább egy (20) szállítónyílásból áll. A mag tartalmaz egy (14) gyógyszertartalmú összetételt, és egy (16) vízben duzzadó összetétel számos granulátumát, amelyek teljesen el vannak keverve a (14) gyógyszertartalmú összetétellel. Hasonlóan a koncentrikus magú megvalósuláshoz, a granuláris maghoz tartozó szállítónyílás helyzete nem meghatározó, ezért az előállítás során ez előnyösebb, mint a kétrétegű elrendezés.

A granuláris magú tabletta egy további előnye, hogy egyrétegű tabletták előállítására alkalmas tablettázógépekkel is előállítható. Ezáltal elkerülhető a többrétegű tabletták előállítására alkalmas gép beszerzésének költségnövelő hatása.

A 4. ábra egy (100) homogén magú tablettát ábrázol, amely egy (12) magból, egy (18) bevonatból és legalább egy (20) szállítónyílásból áll. A magban egy (15) homogén gyógyszertartalmú összetétel található, amely . mind a gyógyszert, mind a vízben duzzadó anyagot tartalmazza. A homogén mag legalább három előnnyel jár az előállítás során. Először is, a szállítónyílás elhelyezkedése nem meghatározó, mivel bármely szállítónyílás összeköttetésben állhat a gyógyszertartalmú összetétellel. Másodszor, csak egyetlen gyógyszertartalmú összetételt kell előállítani, ahelyett, hogy különálló gyógyszertartalmú összetételt és vízben duzzadó összetételt állítanánk elő. Harmadszor, standard, egyrétegű tabletták előállítására alkalmas eszközöket használhatunk a mag kialakításához. Ennek megfelelően a további összetételek előállítási költségei nem lépnek fel.

Kibocsátási jellemzők

A találmány szerinti dózisformák egyik fontos velejárója a gyógyszernek az alkalmazási környezetbe történő ellenőrzött kibocsátása. A találmány néhány aspektusa esetében a dózisforma röviddel azután megkezdi a gyógyszer kibocsátását, miután bejutott az alkalmazási környezetbe. Ha gyorsan kezdődő kibocsátás kívánatos, előnyösen a dózisformák a gyógyszer legalább 5 tömeg%-át, még előnyösebben legalább 10 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe történő bejutást követő 2 órán belül kibocsátják, ahol ezek a százalékos értékek megfelelnek a magból kibocsátott gyógyszer tömege és a magban eredetileg tartalmazott összes gyógyszer tömege hányadosának. Azáltal, hogy a dózisforma gyorsan elkezdi a gyógyszer kibocsátását, lerövidül az az idő, amely szükséges ahhoz, hogy egy alkalmazási környezetben, mint a felső Gl traktus, hatásos gyógyszerkoncentrációt érjünk el. A gyors kibocsátás csökkenti azt az időt is, amely a vérben a hatásos gyógyszer-koncentráció eléréséhez szükséges.

Az is kívánatos, hogy a dózisforma ellenőrzött módon, előnyösen lényegében állandó sebességgel bocsássa ki a gyógyszert. Sok gyógyszer esetében előnyös, ha a dózisforma a gyógyszer nem több mint 60 tömeg%-át, még előnyösebben nem több mint 50 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe kerülve 2 órán belül bocsátja ki oda. A gyógyszernek a dózisformából történő kibocsátási sebességének megfelelően magasnak kell lennie ahhoz, hogy egy * megadott időn belül a kibocsátott gyógyszer jelentős mennyisége felszívódhasson a vérbe. Sok gyógyszer esetében a dózisforma előnyösen a gyógyszer legalább 60 tömeg%-át, még előnyösebben legalább 70 tömeg%-át kibocsátja az alkalmazási környezetbe az oda való bejutást követő 16 órán belül. Különösen előnyös egy fluidizáló szer alkalmazása a gyógyszertartalmú összetételben, ha a gyógyszernek az alkalmazási környezetbe történő még gyorsabb kibocsátása kívánatos. Jellemzően, ha az a kívánatos, hogy a gyógyszer legalább 70 tömeg%-át az alkalmazási környezetbe juttassuk az oda történő bejutást követő 12 órán belül, a találmány szerint gyors gyógyszerkibocsátás következik be anélkül, hogy a dózisforma bevonata megrepedezne vagy másképpen sérülne a folyamat során.

Az is kívánatos, hogy a dózisforma a benne található gyógyszermennyiség jelentős részét kibocsássa, és a gyógyszernek csak jelentéktelen mennyisége maradjon vissza 24 óra elteltével. Különösen akkor nehéz alacsony visszamaradó gyógyszermennyiséget elérni, ha egy alacsony oldhatóságú gyógyszert kell kibocsátani nagy dózisban. A találmány szerinti dózisforma előnyösen a gyógyszer legalább 80 tömeg%-át, még előnyösebben legalább 90 tömeg%-át, még ennél is előnyösebben legalább 95 tömeg%-át kibocsátja az alkalmazási környezetbe az oda történő bekerülést követő 24 órán belül.

Egy in vitro tesztet alkalmazhatunk a találmány szerinti dózisformák kibocsátási profilja(i) meghatározásához. Az in vitro tesztek a tudomány e területén szokásosan jól ismertek. Egy ilyen példa a „maradék-teszt”, melyet a következőkben a sertraline-HCI-ra írunk le. Egy vagy több dózisformát először egy kevert, 2-es USP dissoette-lombikba helyezünk, amely 900 ml pufferoldatot tartalmaz a gyomornedvet szimulálva (10 mM HCI, 120 mM NaCI, pH 2,0, 261 mOsm/kg), 37°C-on, 2 órára, majd eltávolítjuk, ioncserélt vízzel leöblítjük, és áthelyezzük egy kevert, 2-es USP dissoette-lombikba, amely 900 ml pufferoldatot tartalmaz a vékonybél-környezet szimulálására (6 mM KH2PO4, 64 mM KCI, 35 mM NaCI, pH 7,2, 210 mOsm/kg). Mindkét lombikban a dózisformákat egy drótállványra helyezzük, hogy távol tartsuk «·· ·

őket a lombik aljától, ezáltal valamennyi oldalukat érje a kevert oldat. Az oldatot 50 rpm sebességgel forgó keverőkkel keverjük. Minden időintervallumban egy dózisformát eltávolítunk az oldatból, a kibocsátott anyagot eltávolítjuk a felületéről, a dózisformát félbevágjuk, és így egy kinyerő oldat 100 ml-ébe helyezzük (1:1 t%/t% etanokvíz, pH 0,1 N HCI-val 3-ra állítva), és erőteljesen keverjük éjszakán keresztül szobahőmérsékleten, hogy a dózisformában maradt gyógyszermennyiséget feloldjuk. A feloldott gyógyszert tartalmazó kinyerő oldat mintáit Gelman Nylon® Acrodisc® 13 0,45 μιτι pórusméretű szűrővel leszűrjük, egy fiolába helyezzük és lezárjuk. A visszamaradó gyógyszert HPLC-vel analizáljuk. A gyógyszer-koncentrációt a minták UV-elnyelésének és standard gyógyszerminta UV-elnyelésének összehasonlításával határozzuk meg. A tablettában visszamaradt gyógyszer mennyiségét levonjuk a kibocsátás előtti teljes gyógyszer-mennyiségből, így megkapjuk az egyes időintervallumokig kibocsátott gyógyszer mennyiségét.

Egy alternatív in vitro teszt a direkt teszt, amelyben a dózisforma mintáit egy kevert, 2-es USP dissoette-lombikba helyezzük, amely 900 ml receptoroldatot tartalmaz, mint az USP nátrium-acetát puffer (27 mM ecetsav és 36 mM nátrium-acetát, pH 4,5) vagy 88 mM NaCI. Periodikusan mintákat veszünk egy VanKel VK8000 automata mintavevős dissoette alkalmazásával, automatikus receptor-oldat pótlással. A tablettákat a fentiekhez hasonlóan drótállványra helyezzük, a keverőmagasságot beállítjuk, és a dissoettelombikot 50 rpm fordulattal 37°-on keverjük. Az automata mintavevős dissoette berendezést úgy programozzuk be, hogy az periodikusan vegyen mintát a receptor-oldatból, és a gyógyszer-koncentrációt HPLC-vel vizsgáljuk, a fentiekben vázolt eljárás szerint. Mivel a gyógyszer rendszerint egy hordozó polimerben képzett szuszpenzió formájában préselődik ki a gyógyszerformából, gyakran fellép egy késleltetési idő a gyógyszer kibocsátásának és a tesztközegben történő feloldódásának időpontja között, így ezt is mérjük a közvetlen tesztben. Ez a késleltetési idő a gyógyszer oldhatóságától, a tesztközegtől, valamint a gyógyszert tartalmazó összetételtől függ, de jellemzően 30 és 90 perc közötti nagyságrendű.

Bár az in vitro tesztekben alkalmazható jellemző puffereket és tesztközegeket a fentiekben jellemeztük, bármely hagyományos tesztközeg alkalmazható, amint az a tudomány e területén szokásosan ismeretes.

Alternatívaként használhatunk egy in vivo tesztet is. Az in vivo eljárás eredő nehézségei és összetettsége miatt azonban előnyösen in vitro eljárásokat alkalmazunk a dózisformák kiértékelésére, habár a végső alkalmazási környezet az emberi gyomor-bélrendszer. A dózisformákat szájon át adjuk be az emlősöknek, például embereknek vagy kutyáknak, és a gyógyszer kibocsátását és felszívódását úgy követjük, hogy vagy (1) adott időközönként vért veszünk és mérjük a gyógyszer szérum- vagy plazmakoncentrációját, vagy (2) a dózisformában maradó gyógyszer mennyiségét mérjük a végbélből történő távozása után (maradék gyógyszermennyiség), vagy (3) mind az (1), mind a (2) mérést elvégezzük. A második módszer esetében a tablettát kinyerjük a vizsgálat alanyának végbeléből történő távozáskor és megmérjük a dózisformában visszamaradt maradék gyógyszermennyiséget a fentiekben az in vitro maradék tesztnél leírtak szerint. Az eredeti dózisformában található gyógyszermennyiség és a maradék gyógyszermennyiség közötti különbség a szájtól a végbélig történő haladás ideje alatt kibocsátott gyógyszer mennyisége. Ez a teszt korlátozottan alkalmazható, mivel csak egy gyógyszerkibocsátási időpontot szolgáltat, mégis hasznos abba, hogy megmutassuk az összefüggést az in vitro és az in vivo kibocsátás között.

Egy, a gyógyszer kibocsátását és felszívódását vizsgáló in vivo módszerben a szérum vagy plazma gyógyszer-koncentrációját az ordinátán (y-tengely) vesszük fel, a vérminta idejének függvényében az abszcisszán (xtengely). Az adatokat ezután bármely hagyományos módszerrel elemezhetjük, hogy meghatározzuk a kibocsátási sebességeket, mint pl. a Wagner-Nelson vagy a Loo-Riegelman analízis (lásd még Welling, „Pharmacokinetics: Processes and Mathematics” (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986)). Az adatok ily módon történő kezelése egy nyilvánvaló in vivo gyógyszerkibocsátási profilt ad.

Gyógyszertartalmú összetételek

A találmány háromrétegű, koncentrikus magú és granuláris magú megvalósulásai esetén a (14) gyógyszertartalmú összetétel legalább egy gyógyszert és előnyösen további adalékokat tartalmaz (a homogén magú megvalósulást a későbbiekben tárgyaljuk). A gyógyszertartalmú összetétel egy elkülönült, a vízben duzzadó összetételtől lényegileg megkülönböztethető területet foglal el. A granuláris magú megvalósulásnál a lényegileg megkülönböztethető terület azt jelenti, hogy a vízben duzzadó összetétel a gyógyszertartalmú összetételben elszórva jelen lévő elkülönült granulátumok sokasága formájában van jelen. Ha a gyógyszer viszonylag nagy mennyiségét kell bejuttatni (kb. 100 mg vagy annál több) egyetlen dózisformában, a gyógyszertartalmú összetétel előnyösen a magnak nagyobb mint kb. 50%-át foglalja el. Ha még ennél is nagyobb gyógyszermennyiség bejuttatása kívánatos (pl. 150 mg vagy annál több), a gyógyszertartalmú összetétel előnyösen a magnak nagyobb mint kb. 60%-át, még előnyösebben nagyobb mint kb. 70%-át foglalja el. Előnyösen a (14) gyógyszertartalmú összetétel érintkezik vagy szoros közelségben van a (18) bevonattal, mely körülveszi a dózisformát.

A gyógyszertartalmú összetétel(ek) tartalmazhatnak egy vagy több gyógyszert, és a háromrétegű dózisforma esetén a (14a) első gyógyszertartalmú összetétel egy a (14b) második gyógyszertartalmú összetételtől különböző gyógyszert is tartalmazhat. A gyógyszer lehet bármely kedvező hatású terápiás szer, és kiteheti a (14) gyógyszertartalmú összetétel 0,1 és 65 tömeg% közötti részét. Azokban az esetekben, amikor a bejuttatandó dózis magas (pl. nagyobb mint kb. 100 mg), előnyös, ha a gyógyszer a (14) gyógyszertartalmú összetétel legalább 35 tömeg%-át teszi ki. A gyógyszer bármely formában lehet, akár kristályos, akár amorf. A gyógyszer lehet még szilárd diszperzió formájában is.

A találmány akkor alkalmazható különös előnnyel, amikor a gyógyszer egy alacsony oldhatóságú gyógyszer, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer vagy „lényegében vízben oldhatatlan” (azaz a gyógyszer minimális vizes oldhatósága fiziológiás pH-η (pl. 1-8 pH-η) kisebb mint 0,01 mg/ml), vagy „vízben gyengén oldható”, azaz a gyógyszer minimális vizes oldhatósága fiziológiás pH-η körülbelül 1-2 mg/ml, vagy akár kevéssé vagy közepesen vízoldható, azaz a gyógyszer minimális vizes oldhatósága fiziológiás pH-n körülbelül 10-20 mg/ml. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a gyógyszer dózis/vizes oldhatóság aránya nagyobb mint 10 ml, még jellemzőbben nagyobb mint 100 ml, ahol a gyógyszer oldhatósága a bármely fiziológiásán megfelelő vizes oldatban (azaz 1 és 8 közötti pH-η kapott oldatban) észlelt minimális érték mg/ml-ben, beleértve az USP szimulált gyomor- és bélpuffereket, és a dózis mg-ban értendő. A gyógyszert alkalmazhatjuk semleges (pl. szabad sav, szabad bázis vagy kettősion) formában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói formájában, valamint vízmentes, hidratált vagy szolvatált alakban és gyógyszer-prekurzor alakban is.

Előnyös gyógyszer-osztályok többek között a magas vérnyomás elleni gyógyszerek, az antidepresszánsok, a szorongásgátlók, a véralvadásgátlók, a görcsoldók, a vércukor-csökkentők, a vérbőség elleni szerek, az antihisztaminok, az antitusszívumok, a gyulladás elleni szerek, az antipszichotikumok, az agyserkentők, a koleszterincsökkentő szerek, az elhízás elleni szerek, az autoimmun betegségek elleni szerek, az impotencia elleni szerek, az antibakteriális és gombaellenes szerek, a hipnotikumok, a Parkinson-kór elleni szerek, az antibiotikumok, a vírusellenes szerek, a tumorellenes szerek, a barbiturátok, a nyugtatok, a táplálék-kiegészítők, a béta-blokkolók, az emetikumok, az anti-emetikumok, a diuretikumok, az antikoagulánsok, a kardiotonikumok, az androgének, a kortikoidok, az anabolikus szerek, a növekedési hormon kiválasztok, a fertőzés elleni szerek, a koronária-értágítók, a szénsav-anhidráz inhibitorok, az antiprotozoikumok, a gasztrointesztinális szerek, a szerotonin-antagonisták, az anesztetikumok, a hipoglikémiás szerek, a dopaminerg szerek, az Alzheimer-kór elleni szerek, a gyomorfekély elleni szerek, a vérlemezke-inhibitorok és a glikogén-foszforilázinhibitorok.

A fenti osztályok és a találmány szerint beadható más gyógyszerek és terápiás szerek képviselőiként szolgáló példákat említünk a következőkben. Jellemző antihipertenzívumok például a prazosin, a nifedipine, a trimazosin, az amlodipine és a doxazosin-mezilát; jellemző szorongásgátló például a hydroxyzine; jellemző vércukorszint-csökkentő például a glipizide; jellemző impotenciaellenes szer a sildenafil-citrát; jellemző tumorellenes szer például a chlorambucil, a lomustine és az echinomycin; jellemző gyulladáscsökkentő például a betamethasone, a prednisolone, a piroxicam, az aszpirin, a flurbiprofen és a (+)-N-{4-[3-(4-fluorfenoxi)-fenoxi]-2-cíklopenten-1-il}-Nhidroxiurea; jellemző barbiturát a fenobarbitál; jellemző vírusellenes szer az acyclovir, a nelfinavir és a virazole; jellemző vitamin/táplálékkiegészítő a retinol és az E-vitamin; jellemző béta-blokkoló például a timolol és a nadolol; jellemző emetikum például az apomorfin; jellemző diuretikum például a klórthalidone és a spironolakton; jellemző antikoaguláns például a dicumarol; jellemző kardiotonikum például a digoxin és a digitoxin; jellemző androgén például a 17-metiltesztoszteron és a tesztoszteron, jellemző ásványi kortikoid például a dezoxi-kortikoszteron; jellemző szteroid hipnotikum/anesztetikum például az alfaxalone; jellemző anabolikus szer például a fluoxymesterone és a methanstenolone; jellemző antidepresszáns például a fluoxetine, a pyroxidine, a venlafaxine, a sertraline, a paroxetine, a sulpiride, a [3,6-dimetil2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(etilpropil)-amin és a 3,5-dimetil-4-(3’pentoxi)-2-(2’,4’,6’-trimetilfenoxi)-piridin; jellemző antibiotikum például az ampicillin és a penicillin G; jellemző fertőzés elleni szer például a benzalkónium-klorid és a klórhexidin; jellemző koronaér-tágító például a notroglicerin és a mioflazine; jellemző hipnotikum például az etomidate; jellemző szénsav-anhidráz inhibitor például az acetazolamide és a klórzolamide; jellemző gombaellenes szer például az econazole, a terconazole, a fluconazole a voriconazole és a griseofulvin; jellemző antiprotozoikum például a metronidazole; jellemző imidazol-típusú daganatellene szer a tubulazole; jellemző féregellenes szer például a thiabendazole és az oxfendazole; jellemző antihisztamin például az astemizole, a levocabastine, a cetirizine és a cinnarizine; jellemző vérbőség elleni szer például a pszeudoefedrin; jellemző antipszichotikum például a fluspirilene, a penfluoridole, a risperidone és a ziprasidone; jellemző gasztrointesztinális szer például a loperamide és a cisapride; jellemző szerotonin antagonists például ketanserin és a mianserin; jellemző anesztetikum például a lidocaine; jellemző hipoglikémiás szer például az acetohexamide; jellemző anti-emetikum például a dimenhydrinate; jellemző antibakteriális szer például a cotrimoxazole; jellemző dopaminerg szer például az L-DOPA; jellemző Alzheimer-kór elleni szer például a THA és donepezil, jellemző fekélyellenes szer/H2 antagonista például a famotidine; jellemző nyugtató/hipnotikum például a klórdiazepoxide és a triazolam; jellemző értágító például az alprostadil; jellemző vérlemezke-inhibitor például a prostacyclin; jellemző ACE-inhibitor/magas vérnyomás elleni szer például az enelaprilic és a lisinopril; jellemző tetraciklin-antibiotikum például az oxytetracycline és a minocycline; jellemző makrolid antibiotikum például az azithromycin, a clarithromycin, az erythromycin és a spiramycin; jellemző glikogén-foszforiláz inhibitor például az [R-(R*S*)]-5-klór-N-[2-hidroxi-3{metoxi-metilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)-propil]-1H-indol-2-karboxamid és az 5klór-1H-indol-2-karbonsav-[(1S)-benzil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-oxipropil]-amid.

A találmány szerint bejuttatható gyógyszerek további példái a glükózszint-csökkentő klórpropamid, a gombaellenes fluconazole, a magas koleszterinszint elleni atorvastatin-kalcium, az antipszichotikum thiothixenehidroklorid, a szorongásoldó hydroxyzine-hidroklorid és doxepin-hidroklorid, a magas vérnyomás elleni amlodipine-besylate, a gyulladás elleni piroxicam, ceclocib és valdicoxib, és az antibiotikum carbonicillin-indanil-nátrium, bacampicillin-hidroklorid, troleandomycin és doxycycline-hyclate.

Egy alternatív megvalósulásban a gyógyszer egy szilárd, amorf diszperzió formájában van jelen. Szilárd, amorf diszperzió alatt azt értjük, hogy a gyógyszer egy polimerben úgy van diszpergálva, hogy a gyógyszer legnagyobb része lényegében amorf vagy nem-kristályos alakban található, mely nem-kristályos alak röntgen-diffrakciós analízis vagy differenciális szkennelő kalorimetria segítségével bizonyítható. A diszperzió a gyógyszert 5 és 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatja. A polimer vízben oldható és közömbös, és amikor fokozott biológiai hozzáférhetőség kívánatos, előnyösen köncentrációnövelő. A szilárd amorf diszperziók előállítására alkalmas polimerek és eljárások találhatók a 60/119,406 és a 60/119,400 sorszámú, közösen átruházott ideiglenes szabadalmi kérelmekben, melyek idevágó szakaszait hivatkozásként említjük. Az alkalmas diszperziós polimerek közé tartoznak többek között az ionizálható és nem-ionizálható cellulóz polimerek, mint a cellulóz-észterek, a cellulóz-éterek és a cellulózészterek/éterek; valamint a vinil-polimerek és kopolimerek, melyek az alábbiak közül választott szubsztituenseket tartalmazzák: hidroxil-, alkil-aciloxi-, és ciklikus amido-csoportok, mint a polivinil-pirrolidon, a polivinil-alkohol, valamint a polivinil-pirrolidon és a polivinil-acetát kopolimerei. Különösen előnyös polimerek többek között a hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát (HPMCAS), a hidroxipropil-metil-cellulóz (HPMC), a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát (HPMCP), a cellulóz-acetát-ftalát (CAP), a cellulóz-acetáttrimellitát (CAT) és a polivinil-pirrolidon (PVP). A legelőnyösebbek a HPMCAS, a HPMCP, a CAP és a CAT.

Ha a gyógyszer oldhatósága alacsony (kisebb mint kb. 20 mg/ml), előnyös, ha a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy vivőanyagot. A vivőanyag alkalmazására azért van szükség, mert az alacsony oldhatóságú gyógyszer nem oldódik eléggé a (12) magban ahhoz, hogy egy vivőanyag nélkül kipréselhető legyen. A vivőanyag szuszpendálja vagy magával ragadja a gyógyszert, ezáltal segíti annak kijuttatását a (20) szállítónyílás(ok)on keresztül az alkalmazási környezetbe. Habár nem ragaszkodunk egyetlen adott elmélethez sem, azt feltételezzük, hogy amikor a víz beszívódik a dózisformába, a vivőanyag megfelelő viszkozitást kölcsönöz a gyógyszertartalmú összetételnek ahhoz, hogy a gyógyszer szuszpendálva legyen, ugyanakkor elegendően folyékony legyen ahhoz, hogy a vivőanyag a gyógyszerrel együtt átjuthasson a (20) szállítónyílás(ok)on. Azt találtuk, hogy jó megegyezés van egy anyag vivőanyagként való alkalmassága és az adott anyag oldatának viszkozitása között. A vivőanyag általában olyan anyag, amely magasabb vízoldhatóságú, és működés közben olyan vizes oldatokat képez, amelyek viszkozitása legalább 50 centipoise (cp), előnyösen olyan oldatokat, amelyek viszkozitása 200 cp vagy magasabb.

A gyógyszertartalmú összetételben jelen lévő vivőanyag mennyisége a gyógyszertartalmú összetételre számítva 5 tömeg% és kb. 98 tömeg% között mozoghat, előnyösen 10 tömeg% és 50 tömeg% között, még előnyösebben 10 tömeg% és 40 tömeg% között. A vivőanyag lehet egyetlen anyag vagy egy anyagkeverék. Ilyen anyagok például többek között a poliolok, és a poliéterek oligomerei, mint az etilén-glikol oligomerek vagy a propilén-glikol oligomerek. Ezen kívül a polifunkciós szerves savak és kationos anyagok, mint az aminosavak és többértékű sók, mint a kalcium-sók is alkalmazhatók. Különösen alkalmasak a polimerek, mint a polietén-oxid (PEO), a polivinilalkohol, a PVP, a cellulózok, mint a hidroxietil-cellulóz (HEC), a hidroxipropilcellulóz (HPC), a HPMC, a metil-cellulóz (MC), a karboximetil-cellulóz (CMC), a karboxietil-cellulóz (CEC), a zselatin, a xantángumi vagy bármely vízben oldódó polimer, amely a fentiekben felsorolt polimerekéhez hasonló viszkozitású oldatot képez. Különösen előnyös vivőanyag a nemkeresztkötésű PEO vagy a PEO elegyei a fentiekben felsorolt anyagokkal.

Ha a gyógyszer és a polimer vivőanyag a gyógyszertartalmú összetétel körülbelül 80 vagy nagyobb tömeg%-át teszi ki, a vivőanyagnak megfelelően kis molekulatömegűnek kell lennie, hogy eléggé folyékony legyen ahhoz, hogy mind a gyógyszer, mind a vivőanyag gyorsan kipréselhető legyen a dózisformából, ahelyett, hogy megduzzadna és szétrepesztené a vízáteresztő bevonatot, amely körülveszi a dózisformát. így például ha PEO a vivőanyag, általában előnyös, hogy annak molekulatömege kb. 100,000 és kb. 300,000 dalton között legyen. (A polimerek molekulatömege esetében a megadott értékek itt és az igénypontokban átlagos molekulatömegeket jelentenek.)

Ha gyógyszer és a vivőanyag a gyógyszertartalmú összetétel kevesebb mint kb. 80 tömeg%-át teszi ki, egy viszkózusabb vivőanyag kisebb ♦ mennyisége előnyös. Például, ha a vivőanyag PEO, egy magasabb, kb. 500,000 és 800,000 közötti molekulatömegű PEO kisebb mennyisége alkalmazható. így fordított arányosság van az előnyös PEO molekulatömeg és a gyógyszert és vivőanyagot tartalmazó gyógyszertartalmú összetétel tömeghányada között. Tehát ahogy a tömeghányad csökken körülbelül 0,9-ről körülbelül 0,8-ra, az előnyös PEO molekulatömeg körülbelül 200,000 daltonról körülbelül 400,000 daltonra nő, ha a tömeghányad csökken körülbelül 0,7-re, az előnyös PEO molekulatömeg körülbelül 600,000 daltonra nő, ha a tömeghányad csökken körülbelül 0,6-ra, az előnyös PEO molekulatömeg körülbelül 800,000 daltonra nő, és a vivőanyag tömeghányada megfelelően csökken (a gyógyszer tömeghányada viszonylag állandó marad). Meg kell jegyezni, hogy egy adott formula esetében a vivőanyagként szereplő PEO optimális molekulatömege lehet alacsonyabb és magasabb is, mint a 20 tömeg% és 50 tömeg% közötti érték. Hasonlóan, ha egy másfajta polimer vivőanyag, mint a HEC, HPC, HPMC vagy MC megfelelő molekulatömegét keressük, érvényes, hogy ahogyan csökken a vivőanyag tömeghányada a gyógyszertartalmú összetételben, egyre magasabb molekulatömegű vivőanyag az előnyös.

A találmány egyik megvalósulásában a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz továbbá egy duzzadó anyagot. A duzzadó anyag általában egy vízben duzzadó polimer, amely víz jelenlétében lényegesen megduzzad. Egy ilyen duzzadó polimer akár csak egy kis mennyiségének jelenléte jelentősen megnövelheti a gyógyszer bejuttatásának sebességét, meggyorsíthatja annak beindulását és megnövelheti a bejuttatott gyógyszermennyiséget. A duzzadó anyag duzzadóképességét úgy határozhatjuk meg, hogy a duzzadó anyag részecskéit egy sajtológépben összepréseljük, így egy kompakt anyagot kapunk, amelynek „erőssége” 3 és 16 Kp/cm² között van, ahol az erősség a kompaktátum keménysége Kp-ban, egy Schleuniger 6D tablettakeménységmérővel mérve, osztva az erő irányára normált maximális keresztmetszettel cm²-ben. Például egy duzzadó anyag kb. 500 mg-ját összepréselhetjük egy 13/32 inch méretű lemezzé, „f sajtóval”. A kompaktátum duzzadását úgy mérjük, hogy egy üveghengerben két porózus üveglemez közé helyezzük, és érintkezésbe hozzuk egy fiziológiásán alkalmazható tesztközeggel, mint a szimulált gyomor- vagy bélpuffer, vagy víz. A vízben duzzadt kompaktátum térfogata 16 vagy 24 órás, tesztközeggel történő érintkezés után elosztva az eredeti térfogatával megadja a duzzadó anyag „duzzadás! arányát”. Általánosan, a gyógyszerrétegben való alkalmazásra használható duzzadó anyagok azok a vízben duzzadó polimerek, amelyek víz tesztközegben mért duzzadás! aránya legalább 3,5, előnyösen nagyobb mint 5.

A duzzadó anyagok egy előnyös osztályába tartoznak az ionos polimerek. Az ionos polimerek általában olyan polimerek, amelyek vizes oldatban a fiziológiás pH tartomány, azaz az 1 és 8 közötti pH-tartomány legalább egy tartományában jelentős számú ionizált funkciós csoporttal rendelkeznek. Ilyen ionizálható funkciós csoportok például a karbonsavak és sóik, a szulfonsavak és sóik, az aminok és sóik és a piridin-sók. Ionos polimerként való besoroláshoz a polimernek grammonként legalább 0,5 milliekvivalens ionizálható funkciós csoporttal kell rendelkeznie. Ilyen ionos polimer duzzadó anyagok többek között a nátrium-keményítő-glikolát, melyet EXPLOTAB márkanéven hoznak forgalomba, és a nátrium-croscarmellóz, amely AC-DISOL márkanéven kapható.

A találmány egyik megvalósulásában, ahol a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy gyógyszert, egy gyógyszervivő anyagot, és egy duzzadó anyagot, a duzzadó anyag körülbelül 2 és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a (14) gyógyszertartalmú összetételben. A találmány további megvalósulásaiban a duzzadó anyag tetszőlegesen körülbelül 0 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben van jelen.

A találmány egy másik megvalósulásában a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz továbbá egy fluidizáló szert is. A jelen használatban a „fluidizáló szer” kifejezés egy olyan, vízben oldható vegyületet jelöl, amely elősegíti, hogy a gyógyszertartalmú összetétel gyorsan folyékonnyá váljon a víz felszívása után, azt követően, hogy a dózisforma bekerül az alkalmazási környezetbe. A gyógyszertartalmú összetétel gyors fluidizálása elősegíti, hogy az összetétel túlzottan nagy nyomás fellépése nélkül jusson ki s dózisformából. Ez viszonylag rövid idő alatt következik be. Ez azt jelenti, hogy a dózisformának az alkalmazási környezetbe történő bejutása és a gyógyszer kibocsátása között eltelő idő viszonylag rövid. Ezen kívül a fluidizáló szer alkalmazása csökkenti a nyomást a magban, ezáltal csökken a kockázata annak, hogy a dózisforma magját körülvevő bevonat megsérüljön. Ez különösen akkor fontos, amikor viszonylag nagy sebességű gyógyszerkibocsátás kívánatos, ami szükségessé teszi, hogy rendkívül vízáteresztő bevonatot alkalmazzunk, amely hagyományosan viszonylag vékony és gyenge. (Gyors kibocsátás alatt általában azt értjük, hogy a dózisformában eredetileg jelen lévő gyógyszer mennyiségének 70 tömeg%-a kijusson az alkalmazási környezetbe a dózisforma beadását követő 12 órán belül.)

Fluidizáló szer lényegében bármely olyan vízoldható vegyület lehet, amely gyorsan növeli a gyógyszertartalmú összetétel fluiditását azt követően, hogy víz szívódik fel a magba. Az ilyen vegyületek oldhatósága vízben általában legalább 30 mg/ml, és e vegyületek általában viszonylag alacsony (10,000 daltonnál kisebb) molekulatömegűek, így egy adott mennyiségű víz felszívását követően a gyógyszertartalmú összetétel gyorsan folyékonyabbá válik összehasonlítva a fluidizáló szert nem tartalmazó hasonló összetétellel. Ez a megnövekedett fluiditás lehet ideiglenes, azaz a megnövekedett fluiditás felléphet egy rövid időre korlátozva a dózisformának az alkalmazási környezetbe kerülését követően (pl. 2 óra), de a megnövekedett fluiditás fennállhat a dózisformának az alkalmazási környezetben való tartózkodása teljes időtartama alatt. Fluidizáló szerek például többek között a cukrok, a szerves savak, az aminosavak, a poliolok, a sók, és a vízoldható polimerek alacsony molekulatömegű oligomerei. Ilyen cukrok például a glükóz, a szacharóz, a xilitol, a fruktóz, a laktóz, a mannitol, a szorbitol, a maltitol és hasonlók. Szerves savak például a citromsav, a tejsav, az aszkorbinsav, a borkősav, a maleinsav, a fumársav és a borostyánkősav. Aminosavak például az alanin és a glicin. Poliolok például a propilén-glikol és a szorbitol. Alacsony t molekulatömegű polimerek oligomerei például a 10,000 dalton vagy annál kisebb molekulatömegű polietilén-glikolok. Különösen előnyös fluidizáló szerek a cukrok és a szerves savak. Az ilyen fluidizáló szerek azért is előnyösek, mert gyakran javítják a gyógyszertartalmú összetételek tablettázási és kompressziós tulajdonságait szemben más fluidizáló szerekkel, mint a szervetlen savak vagy az alacsony molekulatömegű polimerek.

Ahhoz, hogy a fluidizáló szer gyorsan növelje a gyógyszertartalmú összetétel fluiditását a dózisforma (12) magjában fennálló alacsony víztartalom mellett, a fluidizáló szernek általában olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy a (14) gyógyszertartalmú összetétel legalább 10 tömeg%-át tegye ki. Hogy biztosítani tudjuk, hogy a (14) gyógyszertartalmú összetétel ne legyen annyira folyékony, hogy a gyógyszervivő anyag ne tudja kellőképpen megragadni vagy szuszpendálni a gyógyszert, különösen az alkalmazási környezetbe való bekerülést követően hosszú (12 óra vagy annál hosszabb) idő elteltével, a fluidizáló szer mennyisége általában nem haladhatja meg a gyógyszertartalmú összetétel körülbelül 60 tömeg%-át. továbbá, amint az előzőekben említettük, ha jelen van fluidizáló szer, általában magasabb molekulatömegű, és ennek megfelelően nagyobb viszkozitású gyógyszervivő anyagot tartalmaz a gyógyszertartalmú összetétel, de kisebb mennyiségben, így például ha a gyógyszertartalmú összetétel körülbelül 20-30 tömeg% alacsony oldhatóságú gyógyszert és körülbelül 30 tömeg% fluidizáló szert, például egy cukrot tartalmaz, körülbelül 20-50 tömeg% mennyiségű magasabb molekulatömegű polimer, például körülbelül 500,000-800,000 dalton molekulatömegű PEO előnyösebb, mint egy alacsony molekulatömegű PEO.

A (14) gyógyszertartalmú összetétel tartalmazhat továbbá szolubilizáló szereket, amelyek elősegítik a gyógyszer vízben való oldódását, körülbelül 0 és körülbelül 30 tömeg%-nyi mennyiségben, a (14) gyógyszertartalmú összetétel tömegére vonatkoztatva. Ilyen alkalmas szolubilizáló szerek például többek között a felületaktív anyagok; a pH-szabályzó anyagok, mint a pufferek, szerves savak és szerves savak sói, valamint szerves és szervetlen bázisok; gliceridek; részleges gliceridek; glicerid-származékok; polihidrált alkohol észterek, PEG- és PPG-észterek; polioxietilén- és polioxipropilén-éterek és ezek kopolimerei; szorbitán-észterek; polioxietilén-szorbitán-észterek; karbonát-sók; és ciklodextrinek.

Számos tényezőt kell figyelembe venni egy gyógyszer esetében a megfelelő szolubilizáló szer kiválasztásánál. A szolubilizáló szer nem léphet nem kívánt kölcsönhatásba a gyógyszerrel. Továbbá, a szolubilizáló szernek igen hatékonynak kell lennie, minimális mennyiségben kell elérnie a megnövelt szolubilizálási hatást. Az is kívánatos, hogy a szolubilizáló szer jól oldódjon az alkalmazási környezetben. A savas, bázikus és kettősionos gyógyszerek esetében a szerves savak, a szerves savak sói, és a szerves és szervetlen bázisok és azok sói ismeretesen alkalmas szolubilizáló szerek. Kívánatos, hogy ezek a vegyületek a sav vagy a bázis grammjára vonatkoztatva magas ekvivalensszámúak legyenek. A szolubilizáló szer kiválasztása ezért nagy mértékben a gyógyszer tulajdonságainak függvénye.

A bázikus gyógyszerek esetében a szolubilizáló szerek egy előnyös osztályát a szerves savak képezik. Mivel a bázikus gyógyszerek protonálódással szolubilizálhatók, és mivel a bázikus gyógyszerek oldhatósága egy pH 5 vagy annál lúgosabb vizes környezetben csökken, és gyakran kirívóan alacsony értéket érhet el pH 7,5-nél (mint a vastagbélben), azt tartják, hogy egy szerves savnak a dózisformához történő hozzáadása az ilyen gyógyszereknek az alkalmazási környezetbe való juttatásához elősegíti a gyógyszer szolubilizálását és ezáltal felszívódását. Egy bázikus gyógyszer például a sertraline, amelynek oldhatósága alacsony pH-η közepes, 5 feletti pH értéken alacsony és 7,5 feletti pH értéken kirívóan alacsony. Magas pH értéken a vizes oldat pH-jának igen kis mértékű csökkenése a bázikus gyógyszerek esetében az oldhatóság drámai növekedését eredményezheti. Azon felül, hogy egyszerűen csökkentjük a pH-t, a szerves savak és konjugált bázisaik jelenléte szintén növeli az oldhatóságot egy adott pH-η, ha a bázikus gyógyszer konjugált bázikus sója magasabb oldhatóságú, mint a semleges alak, vagy a gyógyszer klorid-sója. Azt találták, hogy az ilyen kritériumoknak eleget tevő előnyös szerves savak a citromsav, a borostyánkősav, a fumársav, f az adipinsav, a maleinsav és a borkősav. Az 1. táblázat e szerves savak tulajdonságait tartalmazza. Ezek közül a fumársav és a borostyánkősav különösen előnyösek, ha a sav magas grammonként! ekvivalensaránya kívánatos. Ezen kívül a citromsav, a maleinsav és a borkősav azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy rendkívül nagy mértékben oldhatók vízben. A borostyánkősav mérsékelt oldhatóság és magas grammonként! ekvivalensarány kombinációját adja. Ezáltal a jól oldódó szerves sav több célt szolgál: javítja a bázikus gyógyszer oldhatóságát, különösen ha az alkalmazási környezet pH-ja 5-6 fölött van, hidrofilebbé teszi a gyógyszertartalmú összetételt, ezáltal az készségesebben nedvesedik; és feloldódik, ezáltal gyorsan csökkenti a réteg viszkozitását, így fluidizáló szerként működik. így egyetlen összetevővel több funkciót teljesítve további hely szabadul fel az alacsony oldhatóságú gyógyszer számára a gyógyszertartalmú összetételen belül.

I. Táblázat

Szerves sav szolubilizáló szerek tulajdonságai

SZERVES SAV	EKVIVALENS-ÉRTÉK (mEq/g)	VÍZOLDHATÓSÁG (mg/ml)
Fumársav	17,2	11
Borostyánkősav	16,9	110
Citromsav	15,6	>2000
Maleinsav	14,9	1750
Adipinsav	13,7	45
Borkősav	13,3	1560

A savas gyógyszerek esetében az oldhatóság növekszik a pH növekedésével. A savas gyógyszerek szolubilizására alkalmas szerek közé tartoznak többek között az alkalizáló vagy pufferoló szerek és a szerves bázisok. Azt tartják, hogy egy alkalizáló szer vagy egy szerves bázis hozzáadása a dózisformához elősegíti annak szolubilizálását és ezáltal felszívódását. Ilyen alkalizáló vagy pufferoló szerek például a nátrium-citrát, a nátrium-bikarbonát, a nátrium-citrát, a kétbázisú nátrium-foszfát, és az egybázisú nátrium-foszfát. Szerves bázisok például a meglumine, az eglumine, a monoetanol-amin, a dietanol-amin és a trietanol-amin.

A (14) gyógyszertartalmú összetétel tetszőlegesen tartalmazhat egy koncentrációnövelő polimert, amely a gyógyszer koncentrációját növeli az alkalmazási környezetben a kontroll összetételekkel szemben, amelyek nem tartalmaznak ilyen koncentrációnövelő polimert. A koncentrációnövelő polimernek közömbösnek kell lennie olyan értelemben, hogy kémiailag nem reagál nemkívánatos módon a gyógyszerrel, és legalább valamennyire oldhatónak kell lennie vizes oldatban fiziológiás pH-η (pH 1-8). Alkalmas lehet majdnem bármely semleges vagy ionizálható polimer, amelynek vizes oldhatósága legalább 0,1 mg/ml az 1-8 pH tartomány legalább egy szakaszán. Különösen alkalmasak a fentiekben tárgyalt polimerek, amelyek a gyógyszerrel szilárd-amorf diszperziót képeznek. Az előnyös polimerek közé tartoznak többek között a HPMCAS, a HPMC, a HPMCP, a CAP, a CAT és a PVP. Még előnyösebb polimerek a HPMCAS, a HPMCP, a CAP és a CAT. Anélkül, hogy bármely adott elmélet vagy hatásmechanizmus menetét követnénk, feltételezzük, hogy a koncentrációnövelő polimer megakadályozza vagy visszafogja azt a sebességet, amellyel egy gyógyszer, amely kijutott a dózisformából és az alkalmazási környezetben az ekvilibriumnak megfelelő koncentrációnál nagyobb koncentrációban van jelen, közelítsen az ekvilibriumnak megfelelő koncentrációhoz. így amikor a dózisformát összehasonlítjuk egy olyan kontroll dózisformával, amely mindenben megegyezik vele, azt az egyet kivéve, hogy nem tartalmaz koncentrációnövelő polimert, a koncentrációnövelő polimert tartalmazó dózisforma legalább egy rövid időtartamra a feloldódott gyógyszer magasabb koncentrációját hozza létre az alkalmazási környezetben. A megfelelő gyógyszerformák és a koncentrációnövelő polimerek szerepelnek a „Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations” című, 1999. december 23-án benyújtott általános megjelölésű, függő szabadalmi bejelentésben, valamint a

60/171,841 számú függő ideiglenes USA szabadalmi bejelentésben, amelyek megfelelő szakaszai hivatkozásként szerepelnek.

A (14) gyógyszertartalmú összetétel tetszőlegesen tartalmazhat kötőanyagokat, amelyek elősegítik a gyógyszer stabilitását. Ilyen stabilitásjavító szerek többek között a pH-szabályzó anyagok, mint a pufferek, szerves savak és szerves savak sói, valamint szerves és szervetlen bázisok és a bázisok sói. Ezek a kötőanyagok lehetnek ugyanazok az anyagok, amelyeket a fentiekben szolubilizálást fokozó vagy fluidizáló szerekként felsoroltunk. A stabilizáló szerek egy másik csoportjába tartoznak az antioxidánsok, mint a butilált hidroxí-toluol (BHT), a butilált hidroxi-anizol (BHA), az E-vitamin és az aszkorbil-palmitát. A gyógyszertartalmú összetételben alkalmazott stabilizáló szer mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy stabilizálja az alacsony oldhatóságú gyógyszert. A pHszabályzó szerek, mint a szerves savak esetében a stabilizáló szer, ha jelen van, a gyógyszertartalmú összetételben 0,1 és 20 tömeg%-nyi mennyiségben lehet jelen. Meg kell jegyezni, hogy néhány gyógyszerformában az olyan antioxidánsok, mint a BHT a dózísforma elszíntelenedését eredményezhetik. Ezekben az esetekben a gyógyszertartalmú összetételben alkalmazott antioxidáns mennyiségét minimalizálni kell az elszíntelenedés elkerülése céljából. A gyógyszertartalmú összetételben alkalmazott antioxidáns mennyisége általában 0 és 1 tömeg% között van az összetétel teljes tömegére vonatkoztatva.

Végül, a (14) gyógyszertartalmú összetétel tartalmazhat hagyományos kötőanyagokat is, olyanokat, amelyek javítják a dózisforma hatékonyságát, tablettázási vagy előállítási tulajdonságait. Ilyen kötőanyagok többek között például a tablettaépítők, a felületaktív anyagok, a vízoldható polimerek, a pHmódosítók, a töltőanyagok, a kötőanyagok, a pigmentek, az ozmolalitást szabályozó szerek, a dezintegrációt elősegítő szerek és kenőanyagok. Ilyen kötőanyagok például a mikrokristályos cellulóz; a savak fémsói, mint az alumínium-sztearát, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-sztearát és cink-sztearát; zsírsavak, szénhidrogének és zsíralkoholok, mint a ::^: ·..··..· ·sztearinsav, a palmitinsav, a folyékony paraffin, a sztearil-alkohol és a palmitol; zsírsav-észterek, mint a gliceril-(mono- és di-)-sztearátok, a trigliceridek, a gliceril-(palmitil-sztearil)-észter, a szorbitán-monosztearát, a szacharóz-monosztearát, a szacharóz-monopalmitát és a nátrium-sztearilfumarát; alkil-szulfátok, mint a nátrium-lauril-sziilfát és a magnézium-laurilszulfát; polimerek, mint a polietilén-glikolok, a polioxietilén-glikolok és a politetrafluor-etilén; valamint szervetlen anyagok, mint a talkum és a dikalciumfoszfát. Egy előnyös megvalósulásban a (14) gyógyszertartalmú összetétel egy kenőanyagot, például magnézium-sztearátot tartalmaz.

Vízben duzzadó összetétel

A háromrétegű, a koncentrikus magú és a granuláris magú dózisformák tartalmaznak még egy (16) vízben duzzadó összetételt is, amint az az 1.-3. ábrákon látható. A vízben duzzadó összetétel nagy mértékben kitágul, amint vizet szív fel a (18) bevonaton keresztül az alkalmazási környezetből. Amint kitágul, a vízben duzzadó összetétel megnöveli a nyomást a (12) magon belül, ezáltal a fluidizált gyógyszertartalmú összetétel kipréselését idézi elő a (20) szállítónyílás(ok)on keresztül az alkalmazási környezetbe. A dózisformában jelen lévő gyógyszer mennyiségének maximalizálása és a kibocsátott gyógyszermennyiség maximalizálása, azaz a dózisformában visszamaradó gyógyszermennyiség minimalizálása érdekében a vízben duzzadó összetétel duzzadási arányának legalább körülbelül 2-nek, előnyösen 3,5-nek, még előnyösebben 5-nek kell lennie.

A (16) vízben duzzadó összetétel a duzzadó anyagot körülbelül 30 és 100 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza a teljes, (16) vízben duzzadó összetételre vonatkoztatva. A duzzadó anyag rendszerint egy vízben duzzadó polimer, amely nagy mértékben kitágul víz jelenlétében. Amint azt a fentiekben a gyógyszertartalmú összetétel duzzadó anyagával kapcsolatban említettük, a duzzadó anyag, vagy a vízben duzzadó összetétel maga a duzzadási arány mérésével jellemezhető.

A vízben duzzadó összetétel számára alkalmas duzzadó anyagok általában olyan hidrofil polimerek, amelyek duzzadás! aránya körülbelül 2,0 vagy annál nagyobb. Ilyen hidrofil polimerek például többek között a polioxomerek, mint a PEO, cellulózok, mint a HPMC és a HEC, valamint ionos polimerek. Általánosságban, a duzzadó szerként választott vízben duzzadó polimer molekulatömege magasabb, mint a hasonló, vivőanyagként alkalmazott polimereké, így a gyógyszer kibocsátása közben egy adott időpontban a (16) vízben duzzadó összetétel a víz felszívása után viszkózusabb, kevésbé folyékony és elasztikusabb lesz, szemben a (14) gyógyszertartalmú összetétellel. Néhány esetben a duzzadó anyag lehet lényegében vagy akár teljesen vízoldhatatlan, úgy, hogy amikor a működés közben részben megduzzad, víztől duzzadt elasztikus részecskék tömegét alkotja. Általában a duzzadó anyagot úgy választjuk ki, hogy a működés közben a (16) vízben duzzadó összetétel lényegében nem keveredik a (14) gyógyszertartalmú összetétellel, legalábbis mielőtt a (14) gyógyszertartalmú összetétel túlnyomó része ki nem préselődött a dózisformából. így például amikor a (16) vízben duzzadó összetételben PEO-t alkalmazunk duzzadó anyagként, annak molekulatömege előnyösen körülbelül 800,000 dalton vagy annál több, még előnyösebben 3,000,000 és 8,000,000 dalton között van.

Előnyös duzzadó anyagok az ionos polimerek, amelyeket a fentiekben a (14) gyógyszertartalmú összetétel különböző megvalósulásaiban történő alkalmazásnál jellemeztünk. Ionos polimer duzzadó anyagok például többek között a nátirum-keményítő-glikolát, amely EXPLOTAB néven kerül forgalomba, a croscarmellóz-nátrium, AC-DI-SOL márkanéven, a poliakrilsav, CARBOBOL márkanéven, valamint a nátrium-alginát KELTONE márkanéven forgalmazva.

A vízben duzzadó összetétel tetszőlegesen tartalmazhat további, ozmotikusán hatásos szert. A vízben duzzadó összetételben jelen lévő ozmotikus anyag mennyisége körülbelül 0 és körülbelül 40 tömeg% között változhat, a teljes vízben duzzadó összetételre vonatkoztatva. Az alkalmas ozmotikus anyag tipikus osztályai a vízben oldódó sók és cukrok, amelyek képesek víz felszívására, ezáltal egy ozmotikus nyomás-gradienst alakítanak ki a körülvevő bevonaton keresztül. Egy adott anyag ozmotikus nyomását a van’t Hoff-egyenlettel számíthatjuk ki (Lásd pl. Lewis éa Randall: Thermodynamics). Az „ozmotikus szer” kifejezés azt jelenti, hogy egy eléggé alacsony molekulatömegű, eléggé magas oldhatóságú, és megfelelő tömegű anyagot hozzáadunk a vízben duzzadó összetételhez, amely az alkalmazási környezetből víz felszívásával egy vizes oldatot képez a tabletta belsejében úgy, hogy annak ozmózisnyomása nagyobb lesz, mint az alkalmazási környezeté, ezáltal az ozmózisnyomások különbségéből eredő hajtóerő jön létre, amely a víz beszivárgását az alkalmazási környezetből a tabletta magjába irányítja. Jellemző alkalmas ozmotikus anyagok többek között a magnézium-szulfát, a magnézium-klorid, a kalcium-klorid, a nátrium-klorid, a lítium-klorid, a kálium-szulfát, a nátrium-karbonát, a nátrium-szulfit, a lítiumszulfát, a kálium-klorid, a nátrium-szulfát, a d-mannitol, a karbamid, a szorbitol, az inozitol, a raffinóz, a szacharóz, a glükóz, a fruktóz, a laktóz és ezek keverékei.

A találmány egyik megvalósulásában a (16) vízben duzzadó összetétel lényegében nem tartalmaz ozmotikus anyagot, ami azt jelenti, hogy vagy elegendő az a kis mennyiségű ozmotikusán aktív anyag, vagy bármely jelen lévő ilyen anyag megfelelően alacsony oldhatóságú ahhoz, hogy lényegesen ne növelje a (16) vízben duzzadó összetétel ozmózisnyomását az alkalmazási környezetével szemben. Ahhoz, hogy a dózisforma kielégítően bocsássa ki a gyógyszert akkor is, ha a (16) vízben duzzadó összetétel nem tartalmaz ozmotikus anyagot, és amikor a vízben duzzadó polimer nem egy ionos polimer, a dózisformának olyan bevonattal kell rendelkeznie, hogy az nagy mértékben átjárható legyen a víz számára. Az ilyen magas permeabilitású bevonatokat a későbbiekben tárgyaljuk. Ha a (16) vízben duzzadó összetétel lényegében nem tartalmaz ozmotikus anyagot, a vízben duzzadó összetétel előnyösen jelentős mennyiségben, jellemzően legalább 10 tömeg% és előnyösen legalább 50 tömeg% mennyiségben tartalmaz egy nagy mértékben duzzadó polimert, mint a nátrium-keményítő-glikolát vagy a nátrium32 croscarmellóz. Amint azt az előzőekben tárgyaltuk, a nagy mértékben duzzadó anyagokat a kompakttá formált anyag „duzzadási aránysának a fent leírt módszerrel történő mérésével jellemezhetjük. Ha a vízben duzzadó összetétel lényegében nem tartalmaz ozmotikus anyagot, előnyös, ha a duzzadó polimer duzzadási aránya legalább 3,5, előnyösen legalább 5. A dózisformának erős bevonattal is rendelkeznie kell ahhoz, hogy megakadályozzuk a tabletta szétesését, amikor nagy mértékben duzzadó anyagokat használunk. Ilyen bevonatokat tárgyalunk a későbbiekben.

A gyógyszer viszonylag gyors kibocsátása anélkül, hogy a vízben duzzadó összetétel tartalmazna ozmotikus anyagot, meglepő eredmény, mivel a tudomány e területén a hagyományos gondolkodás azt tartja, hogy a vízben duzzadó összetételeknek tartalmazniuk kell ozmotikus anyagot a megfelelő teljesítmény eléréséhez. Az ozmotikus anyag alkalmazásának elkerülése, számos előnnyel jár. Az egyik előny, hogy az a tér és tömeg, amelyet máskülönben az ozmotikus anyag foglalna el, felszabadul a gyógyszer számára, ezáltal növelhető a gyógyszer mennyisége a dózisformán belül. Másrészről, a dózisforma mérete csökkenthető. Ezen túl, ha elimináljuk az ozmotikus anyagot, az egyszerűsíti a dózisforma előállítására szolgáló eljárást, mivel a (16) vízben duzzadó összetételnél kihagyható az ozmotikus anyag hozzáadásának lépése.

A találmány egyik megvalósulásában a (16) vízben duzzadó összetétel tartalmaz egy duzzadó anyagot és egy tablettaépítőt. Az előnyös duzzadó anyagokat (azaz azokat, amelyek nagy mértékben duzzadnak) nehéz a dózisformában való felhasználáshoz megfelelő keménységre összenyomni. Azonban azt találták, hogy egy tablettaépítő hozzáadása a vízben duzzadó összetételhez 5 és 50 tömeg% közötti mennyiségben (a teljes összetételre vonatkoztatva) olyan anyagot eredményez, amely megfelelő keménységűre sajtolható a dózisformában történő felhasználáshoz. Ugyanakkor egy tablettaépítő felhasználása negatívan befolyásolhatja a (16) vízben duzzadó összetétel duzzadási arányát. így a tablettaépítő minőségét és mennyiségét óvatosan kell megválasztani. Általánosságban elmondható, hogy jó kompressziós tulajdonságú hidrofil anyagokat kell használni. Ilyen tablettaépítők többek között a cukrok, mint a laktóz, különösen a porlasztva szárított változatai, pl. a FASTFLOW LACTOSE márkanevű készítmény, vagy a xylitol, polimerek, mint a mikrokristályos cellulóz, a HPC, a MC vagy a HPMC. Előnyös tablettaépítő a mikrokristályos cellulóz, mind a standard minőség AVICEL márkanéven, mind a szilícium-származékok PROSOLV és HPC márkanéven. A tablettaépítő mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendően magas legyen ahhoz, hogy a (12) mag jól kompresszálható legyen, de elegendően alacsony legyen ahhoz, hogy a (16) vízben duzzadó összetétel duzzadás! aránya még legalább 2, előnyösen 3,5, még előnyösebben 5-nél nagyobb legyen. Jellemzően ez a mennyiség legalább 20, de kevesebb, mint 60 tömeg%.

Az is kívánatos még, hogy a duzzadó anyag és a tablettaépítő keveréke olyan anyagot adjon, amelynek „erőssége” legalább 3 Kp/cm², előnyösen legalább 5 Kp/cm². Itt az „erősség” kifejezés a törési erő, mely a mag „keménysége”-ként is ismeretes, az az erő, amely ahhoz szükséges, hogy az anyagból képzett (12) mag eltűréséhez szükséges, elosztva a (12) mag erő irányára normál legnagyobb keresztmetszetével. Ebben e tesztben a törési erőt egy Schleuniger 6D tablettakeménység-mérővel mérjük. Mind a kompresszált (16) vízben duzzadó összetétel, mind a keletkező (12) mag erősségének legalább 3 Kp/cm², előnyösen legalább 5 Kp/cm² erősségűnek kell lennie.

Egy előnyös megvalósulásban a (16) vízben duzzadó összetétel tartalmazza egy duzzadó anyag és egy tablettaépítő keverékét. Például a nátrium-croscarmellóz duzzadó anyagot nagyobb erővel tudjuk kompakttá préselni, mint a nátrium-keményítő-glikolát duzzadó anyagot. Azonban a nátrium-croscarmellóz duzzadási aránya kisebb, mint a nátrium-keményítőglikoláté.

A (16) vízben duzzadó összetétel tartalmazhat még oldódást fokozó anyagokat, vagy olyan kötőanyagokat, amelyek a stabilitást, a tablettázást vagy a dózisforma feldolgozását segítik elő, amelyek típusai megegyeznek a fentiekben a gyógyszertartalmú összetétellel kapcsolatban felsoroltakkal. Igen előnyös azonban, ha az ilyen kötőanyagok a (16) vízben duzzadó összetétel csak kis hányadát teszik ki. Egy előnyös megvalósulásban a (16) vízben : duzzadó összetétel tartalmaz egy kenőanyagot, mint pl. a magnézium- ¹ sztearát.

A homogén mag

A (14) gyógyszertartalmú összetétel és a (16) vízben duzzadó összetétel fenti tárgyalása érvényes a háromrétegű, a koncentrikus magú és a granuláris magú megvalósulásokra egyaránt. A homogén mag esetén azonban a (15) gyógyszertartalmú összetétel mind a gyógyszert, mind a duzzadó anyagot tartalmazza. Általánosságban, a gyógyszertartalmú összetétel egyszerűen a másik megvalósulásban szereplő, fentiekben leírt (14) gyógyszertartalmú összetételben és a (16) vízben duzzadó összetételben alkalmazható anyagok keveréke. így a (15) gyógyszertartalmú összetétel minimálisan egy gyógyszert, egy vivőanyagot és egy duzzadó anyagot tartalmaz. A (15) gyógyszertartalmú összetétel tetszőlegesen tartalmazhat még fluidizáló szert, oldhatóságot növelő anyagot, koncentrációnövelő polimert, stabilizáló szert, és/vagy a fentiekben a gyógyszertartalmú összetétellel kapcsolatban tárgyalt más hagyományos kötőanyagokat. Hasonlóan, a gyógyszertartalmú összetétel tartalmazhat tetszőlegesen ozmotikus anyagokat és/vagy tablettaépítőket, amelyeket a fentiekben a gyógyszertartalmú összetétellel kapcsolatban tárgyaltunk.

Az adott anyagok mennyisége általában a fentiekben a gyógyszertartalmú összetételek és a vízben duzzadó összetételek esetére tárgyalt határok közé esik. Az előnyös összetételek a homogén magú megvalósulás esetén azok, amelyek körülbelül 2 és körülbelül 30 tömeg% mennyiségű, legalább körülbelül 2, előnyösen legalább 3,5 és még előnyösebben legalább 5 duzzadási arányú duzzadó anyagot tartalmaznak. Előnyös duzzadó anyagok az ionos polimerek, mint a karboximetil-cellulóz, a nátrium-keményítő-glikolát, a nátrium-croscarmellóz, a poliakrilsav és a nátrium-alginát. Ezen kívül az előnyös homogén magú összetételek tartalmaznak még egy vivőanyagot, mint a HEC, a HPC, a HPMC, vagy a PEO körülbelül 5 és körülbelül 80 tömeg% mennyiségben a mag teljes tartalmára viszonyítva. Előnyösen a mag a gyógyszeren, a duzzadó anyagon és a vivőanyagon kívül tartalmaz még egy fluidizáló anyagot is.

A homogén magú megvalósulás magjában ezen anyagok különböző új kombinációi számos előnnyel járnak az eddigiekben ismeretes homogén magú dózisformákkal szemben, mint a gyógyszer kibocsátásának korábbi beindulása és a gyógyszer teljesebb mértékben történő kijuttatása.

A mag

A (12) mag bármely ismert tabletta lehet, amelyet extrúziós vagy kompressziós eljárással állíthatunk elő, és amelyet azt követően bevonattal láthatunk el és egy emlős részéra a gyógyszer bejuttatására használhatunk. A tabletta legnagyobb mérete általában körülbelül 1 mm és körülbelül 10 cm közötti lehet. A tabletta maximális mérete különbözik a különböző emlős fajok esetében. Lényegében bármely olyan alakot felvehet, amelyre teljesül, hogy a nézőponti arány, azaz a tabletta legnagyobb dimenziója osztva a tabletta legkisebb dimenziójával, körülbelül 1 és körülbelül 5 között van. Ezen kívül, a dózisforma tartalmazhat kettő vagy több viszonylag kis méretű tablettát, amelyeket egy viszonylag nagy tartály, például egy kapszula tartalmaz.

A (12) mag alakja lehet például gömb, ellipszoid, henger, kapszulavagy kapletta-alak, vagy bármely más ismeretes alak. A (12) mag a bevonás után tartalmazhatja a dózisforma egészét vagy annak egy részét. A végső dózisforma készülhet az alkalmazási környezetbe szájon, végbélen, hüvelyen keresztül, bőr alá vagy bármilyen más ismeretes módon történő bejuttatásra. Ha a (10) dózisformát embernek szájon át történő beadására szánjuk, a (12) mag nézőponti aránya körülbelül 3 vagy annál kisebb, leghosszabb dimenziója körülbelül 2 cm vagy kisebb, és össz-tömege körülbelül 1,5 g vagy kevesebb, előnyösen 1,0 g vagy kevesebb. A dózisforma kialakításához az összetevőket, a (14) gyógyszertartalmú összetételt és a (16) vízben duzzadó összetételt először összekeverjük vagy elvegyítjük a tudomány e területén szokásosan ismeretes módszerek alkalmazásával. Lásd például Lachman, et al., „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” (Lea & Febiger, 1986). Például a (14) gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először elvegyítjük, majd nedvesen granuláljuk, megszárítjuk, őröljük, majd további kötőanyagokkal vegyítjük el a tablettázás előtt. Hasonló eljárásokat alkalmazhatunk a vízben duzzadó összetétel előállításánál is.

Amikor az összetevőket alaposan elkevertük, kialakítjuk a (12) magot a tudomány e területén szokásosan ismeretes módszerek, például kompresszió vagy extrúzió alkalmazásával.

A háromrétegű dózisformák esetében a mag előállítására alkalmazott módszer attól függ, hogy a két gyógyszertartalmú összetétel ((14a) és (14b)) megegyezik-e vagy eltér. Ha megegyeznek, egyetlen gyógyszertartalmú összetételt állítunk elő. A gyógyszertartalmú összetétel-keverék egy részét tablettázógépbe helyezzük és a sajtó enyhe lenyomásával elsimítjuk. Ezután hozzáadjuk a kívánt mennyiségű (16) vízben duzzadó összetételt, majd a gyógyszertartalmú összetétel második adagját a vízben duzzadó összetétel tetejére rétegezzük, és a keveréket tablettává sajtoljuk.

Ha a két gyógyszertartalmú összetételül 4a) és (14b)) eltér, a (14a) és (14b) gyógyszertartalmú összetételt külön-külön állítjuk elő. A tablettát úgy készítjük el. hogy a tablettasajtolóba először a (14a) gyógyszertartalmú összetételt helyezzük be és a sajtó enyhe lenyomásával elsimítjuk. Hozzáadjuk a kívánt mennyiségű (16) vízben duzzadó összetételt. Ezt követően a (14b) gyógyszertartalmú összetételt a vízben duzzadó összetétel tetejére rétegezzük, és a keveréket tablettává sajtoljuk.

A koncentrikus magú dózisforma esetében először előállítjuk a (12) magot úgy, hogy a kívánt mennyiségű (16) vízben duzzadó összetételt tablettasajtolóba helyezzük, és összenyomjuk, hogy egy kis kezdeti magot alakítsunk ki. A gyógyszertartalmú összetétel első adagját egy nagyobb présbe helyezzük, óvatosan elsimítjuk és enyhén összenyomjuk. A (16) vízben duzzadó összetételből formált kis kezdeti magot a gyógyszertartalmú <··*♦ összetétel első adagjának tetejére helyezzük és centírozzuk. A (14) gyógyszertartalmú összetétel maradékát behelyezzük a présbe és a tablettát a kívánt keménységűre préseljük.

A granuláris magú dózisforma esetében előállítjuk a (16) vízben duzzadó összetételt és granulumokat alakítunk ki bármely hagyományos módszer, mint a nedves vagy száraz granulálás segítségével. A granulumok mérete változhat a kisebb mint 0,1 mm átmérőjű igen kis részecskéktől egészen nagy (akár 2 mm-es) részecskékig, melyek mindegyike a dózisforma összes térfogatának jelentős hányadát teszi ki. Az előnyös mérettartományba a 0,1 mm és 2 mm közötti közepes átmérőjű, a még előnyösebb mérettartományba a 0,5 mm és 1,5 mm közepes átmérőjű részecskék tartoznak. A használatban a granulumok méretét úgy kell megválasztani, hogy a megduzzadást követően a granulumok nagyobbak legyenek, mint a bevonaton található szállítónyílások. így a granulumok a bevonaton belül maradnak és helyet cserélnek a gyógyszertartalmú összetétellel, amely kipréselődik a szállítónyílásokon keresztül. A tabletta magját úgy állítjuk elő, hogy a (16) vízben duzzadó összetétel előállított granulumait hozzáadjuk a (14) gyógyszertartalmú összetételhez úgy, hogy a granulumok egyenletesen legyenek eloszlatva a gyógyszertartalmú összetételben. Az így kialakuló összetételt azután tablettaprésbe helyezzük és tablettává sajtoljuk.

Végül, a homogén magú dózisforma esetében a (15) gyógyszertartalmú összetételt úgy alakítjuk ki, hogy valamennyi összetevőt összekeverünk bármely hagyományos módszerrel, hogy egy viszonylag homogén keveréket kapjunk. A keveréket tablettaprésbe helyezzük és összenyomjuk. A granuláris magú megvalósulással ellentétben a duzzadó anyag olyan méretű részecskék formájában van jelen, amely eléggé kicsi (pl. kisebb mint 0,1 mm) ahhoz, hogy a duzzadó anyag granulumai még duzzadt állapotban is kipréselhetők legyenek a szállítónyílásokon keresztül a magban található többi összetevővel együtt.

A tablettamag összenyomásához szükséges erő függ a dózisforma méretétől, valamint az összetétel összenyomhatóságától és folyási

jellemzőitől. Jellemzően 3 és 20 Kp/cm² nyomást alkalmazunk a tabletták préselésénél.

A bevonat

A (12) mag kialakítását követően felvisszük a (18) bevonatot. A (18) bevonatnak mind kellően átjárhatónak kell lennie a víz számára, hogy a gyógyszer kijuttatható legyen a kívánt időhatáron belül, mind elegendően erősnek, ugyanakkor könnyen előállíthatónak. A víz számára való átjárhatóságot úgy választjuk meg, hogy szabályozni tudjuk azt a sebességet, amellyel a víz belép a magba, ezáltal szabályozhatjuk azt a sebességet, amellyel a gyógyszer kijut az alkalmazási környezetbe. Ha egy alacsony oldhatóságú gyógyszer nagy dózisa kívánatos, az alacsony oldhatóság és a nagy dózis kombinációja szükségessé teszi, hogy magas permeabilitású bevonatot használjunk, hogy elérjük a kívánatos gyógyszerkibocsátási profilt, és közben a tabletta elfogadhatóan kicsi maradjon. A nagy erősség azért kívánatos, hogy a bevonat ne roppanjon szét amikor a víz felvételét követően a mag megduzzad, mert akkor a mag tartalma szabályozhatatlan módon jutna ki az alkalmazási környezetbe. A bevonatnak reprodukálható módon és reprodukálható termeléssel, könnyen felvihetőnek kell lennie. Ezen túl, a bevonatnak nem szabad oldódnia és erodálódnia a gyógyszertartalmú összetétel kibocsátása során, ami általában azt jelenti, hogy eléggé vízoldhatatlannak kell lennie ahhoz, hogy a gyógyszer lényegében teljesen kijusson a szállítónyílás(ok)on keresztül, szemben a (18) bevonaton keresztül történő átszivárgással.

Amint a fentiekben részleteztük, a (18) bevonat igen permeábilis, hogy a víz gyorsan felszívódhasson a (12) magba és ennek következtében gyorsan kijuttassa a (14) gyógyszertartalmú összetételt. A bevonat vizes permeabilitásának relatív mérését az alábbi kísérlet elvégzésével hajthatjuk végre. A kész dózisformákat egy nyitott tartályba helyezzük, amelyet egy környezeti kamrában helyezünk el, amelynek hőmérsékletét állandó 40°C-on tartjuk 75% állandó relatív nedvességtartalom mellett. A száraz dózisformák kezdeti tömegnövekedése, amit a dózisforma tömegének időbeli ábrázolásával határozunk meg, elosztva a dózisforma felszínével megadja a „vízáram” (40/75) értéket. A vízáram (40/75) egy dózisforma esetében a bevonat vizes permeabilitásának hasznos relatív mértéke. Ha a gyógyszer gyors kibocsátása kívánatos, a bevonat vízáramának (40/75) legalább 1,0 x 10'³ g/h.cm², előnyösen legalább 1,3 x 10'³ g/h.cm² értéknek kell lennie.

Amint említettük, a bevonatnak nagy erősségűnek kell lennie, hogy a (18) bevonat ne roppanjon szét amikor a mag megduzzad az alkalmazási környezetből történő vízfelvétel miatt. A bevonat erősségének relatív mértékét kapjuk meg, ha elvégezzük az alábbi kísérletet, amely a bevonat „tartósságát” méri. A kész tablettákat egy vizes közegbe helyezzük 10-24 órára, miközben a mag megduzzad, vizet szív fel és kibocsátja a gyógyszert a közegbe. A megduzzadt dózisformát ezután egy keménységmérőben, pl. egy Schleuniger 6D Tablettavizsgálóval (Schleuniger Pharmatron, Inc.) vizsgáljuk. Ha a szállítónyílás(ok) a tabletta körlapjain találhatók, a dózisformát úgy helyezzük a műszerbe, hogy a (20) szállítónyílás(ok) a kompressziós lemezekkel érintkezzenek, ezáltal a kompressziós lemezek elzárják a szállítónyílás(ok)at. Megmérjük azt az erőt (kilopondban), amely ahhoz szükséges, hogy a bevonatot megtörje. A bevonat tartósságát ezután úgy számítjuk ki, hogy a mért törési erőt elosztjuk a tablettának a kifejtett erő irányára normált maximális keresztmetszeti területével. Előnyösen a bevonat tartóssága legalább 1 Kp/cm², még előnyösebben legalább 2 Kp/cm², legelőnyösebben legalább 3 Kp/cm². Az ilyen vagy ennél nagyobb tartósságú bevonatok biztosítják, hogy a tabletták gyakorlatilag nem roppannak szét amikor in vivo tesztben vizsgáljuk őket.

Ilyen jellemzőkkel rendelkező bevonatokat hidrofil polimerek alkalmazásával kaphatunk, mint a plaszticizált és nem plaszticizált cellulózészterek, -éterek és -észter-éterek. Különösen alkalmas polimerek többek között például a cellulóz-acetát (CA), a cellulóz-acetát-butirát, és az etilcellulóz. A polimerek egy különösen alkalmas csoportját a 25-42% acetáttartalmú cellulóz-acetátok alkotják. Egy előnyös polimer a 39,8% acetát tartalmú CA, és különösen a CA 398-10 (Eastman of Kingsport, Tennessee), amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 40,000 dalton. Egy másik előnyös, 39,8% acetát-tartalmú CA a nagy molekulatömegű CA, amelynek átlagos molekulatömege nagyobb mint 45,000, és különösen a CA 398-30 (Eastman), amelynek átlagos molekulatömege 50,000 dalton. A nagy molekulatömegű CA igen nagy bevonati erősséget mutat, ami lehetővé teszi vékonyabb bevonat előállítását, amely magasabb permeabilitású.

A bevonat felvitelét hagyományos módon végezzük. Először egy bevonó oldatot készítünk, majd elvégezzük a bevonást bemártással, fluidizált ágyas bevonással vagy edényes bevonással. Ehhez egy, a bevonó polimert és egy oldószert tartalmazó oldatot készítünk. A fentiekben felsorolt cellulóz polimerekhez alkalmazható jellemző oldószerek például az aceton, a metilacetát, az etil-acetát, az izopropil-acetát, az n-butil-acetát, a metil-izobutilketon, a metil-propil-keton, az etilén-glikol-monoetiléter, az etilén-glikolmonoetil-acetát, a metilén-diklorid, az etilén-diklorid, a propilén-diklorid, a nitroetán, a nitropropán, a tetraklór-etán, az 1,4-dioxán, a tetrahidrofurán, a diglyme és ezek keverékei. Egy különösen előnyös oldószer az aceton. A bevonó oldat jellemzően 3-15 tömeg% polimert, előnyösen 5-10 tömeg% polimert, legelőnyösebben 7-10 tömeg% polimert tartalmaz.

A bevonó oldat tartalmazhat ezen kívül még pórusképzőket, nemoldószer jellegű anyagokat, vagy plaszticizáló anyagokat bármilyen mennyiségben, amennyiben a polimer lényegében oldható marad a bevonás körülményei között, és amennyiben a bevonat víz számára átjárható marad, és megfelelő erősséggel rendelkezik. Az 5,612,059 és az 5,698,220 számú USA Szabadalmak, amelyek idevágó szakaszait hivatkozásként említjük, pórusképzőket és azok használatát írják le a bevonatok előállításánál. A „pórusképző” kifejezés a jelen használatban a bevonó oldathoz hozzáadott olyan anyagot jelent, amelynek illékonysága az oldószeréhez képest alacsony vagy elhanyagolható, így a bevonási eljárást követően a bevonat részeként marad meg, de elegendően duzzadóképes vagy oldható vízben ahhoz, hogy a vizes alkalmazási környezetben egy vízzel telített vagy vízben megduzzadt

4ΐ csatornát vagy „pórust” képez, és lehetővé teszi a víz átjutását, ezáltal növelve a bevonat permeabilitását. Alkalmas pórusképzők például többek között a polietilén-glikol (PEG), a PVP, a PEO, a HEC, a HPMC és más vízoldható cellulózszármazékok, vízoldható akrilát- vagy metakrilát-észterek, poliakrilsav és ezen vízben oldható vagy vízben duzzadó polimerek különböző kopolimerei és keverékei. Az enterikus polimerek, mint a cellulóz-acetát-ftalát (CAP) és a HPMCAS szintén a polimerek ezen osztályába tartoznak. A pórusképző lehet egy vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható anyag is, mint a cukrok, a szerves savak vagy sók. Alkalmas cukrok például többek között a szacharóz és a laktóz; alkalmas szerves savak többek között a citromsav és a borostyánkősav; alkalmas sók többek között a nátrium-klorid és a nátriumacetát. Az ilyen anyagok keverékei is alkalmazhatók. A pórusképző oldódhat a bevonáshoz alkalmazott oldószerben, vagy lehet oldhatatlan, ekkor a bevonó oldat egy zagy illetve egy szuszpenzió. Egy különösen előnyös pórusképző az 1000 és 8000 dalton közötti átlagos molekulatömegű PEG. Egy különösen előnyös PEG a 3500 dalton molekulatömegű PEG. A Feltalálók azt találták, hogy magas permeabilitás és nagy erősség eléréséhez PEG pórusképző esetén a CA:PEG aránynak a 6,5:3,5 és a 9:1 közötti tartományban kell lennie.

Nem-oldószer típusú anyagok hozzáadása a bevonó oldathoz különleges teljesítményt eredményez. A „nem-oldószer” kifejezés a bevonó oldathoz hozzáadott bármely olyan anyagot jelöl, amely lényegében feloldódik a bevonó oldatban és csökkenti az oldatban jelen lévő bevonó polimer vagy polimerek oldhatóságát. Általánosságban a nem-oldószer feladata az, hogy porózusságot adjon a kialakuló bevonatnak. Amint a későbbiekben látni fogjuk, a porózus bevonatok vizes permeabilitása nagyobb, mint az ugyanolyan összetételű, ugyanolyan tömegű, de nem porózus bevonaté, és ezt a porózusságot (ha a pórusok gázzal teltek, ahogyan az jellemző, ha a nem-oldószer illékony) jelzi a bevonat sűrűségének csökkenése (tömeg/térfogat). Habár nem ragaszkodunk a pórusok kialakulását leíró egyik mechanizmushoz sem, általában azt tartják, hogy a nem-oldószer hozzáadása a bevonatot azáltal teszi porózussá az oldószer elpárolgása során, hogy a bevonó oldatot folyadék-folyadék fázisszétválásra készteti a megszilárdulás előtt. Ahogyan a későbbiekben leírjuk a cellulóz-acetát acetonos oldatában víz mint nem-oldószer alkalmazása esetében, egy adott anyag alkalmasságát és mennyiségét nem-oldószerként történő alkalmazásra úgy határozhatjuk meg, hogy a nem-oldószerként kipróbálandó anyagot növekvő mennyiségben adjuk hozzá a bevonó oldathoz addig, amíg az nem válik zavarossá. Ha ez nem következik be egyik koncentrációnál sem körülbelül a bevonó oldat 50 tömeg%-ának eléréséig, az anyag általában nem alkalmas nem-oldószerként való felhasználásra. Ahol a zavarosodás megfigyelhető, azaz a zavarosodási pontnál, a nem-oldószernek a maximális porózusság eléréséhez megfelelő mennyisége kevéssel a zavarosodási pont eléréséhez szükséges mennyiség alatt van. Ha kisebb porózusság kívánatos, a nem-oldószer mennyiségét olyan kevésre csökkenthetjük, amilyenre akarjuk. Azt találták, hogy megfelelő bevonatokat lehet készíteni, ha a nem-oldószer koncentrációja a bevonó oldatban nagyobb, mint annak a nem-oldószer koncentrációnak a 20%-a, amelynél a zavarosodás bekövetkezik.

Alkalmas nem-oldószer bármely olyan anyag, amely elfogadhatóan oldódik az oldószerben, és amely csökkenti a bevonó polimer oldhatóságát az oldószerben. A nem-oldószerek alkalmazhatósága függ a választott oldószertől és bevonó polimertől. Egy illékony poláros bevonó oldószer alkalmazása esetén, mint az aceton vagy a metil-etil-keton, az alkalmas nemoldószerek többek között például a víz, a glicerol, az etilén-glikol és annak alacsony molekulatömegű (pl. 1,000 daltonnál kisebb) oligomerei, a propilénglikol és annak alacsony molekulatömegű (pl. 1,000 daltonnái kisebb) oligomerei, az 1-4 szénatomos alkoholok, mint a metanol vagy az etanol, az etil-acetát, az acetonitril és hasonlók.

Általánosságban, a nem-oldószer hatásának (azaz a pórusképzésnek) maximalizálása céljából a nem-oldószer illékonyságának hasonlónak vagy kisebbnek kell lennie, mint a bevonó oldat oldószerének, hogy a bevonási eljárás során az oldószer kezdeti elpárolgásakor elegendő mennyiségű nemoldószer maradjon ahhoz, hogy a fázisszétválást elő tudja idézni. Sok esetben, ahol a bevonó oldat oldószereként acetont alkalmazunk, a víz egy alkalmas nem-oldószer. A 7 tömeg% CA-t és 3 tömeg% PEG-t tartalmazó acetonos oldatok esetében a zavarosodási pont szobahőmérsékleten a víz körülbelül 23 tömeg% koncentrációjánál következik be. így a porózusság, és ennek megfelelően a permeabilitás (amely nő a porózusság növekedésével) szabályozható a víz koncentrációjának változtatásával egészen a zavarosodási pontig. Azon acetonos oldatok esetében, ahol a CA és PEG össz-koncentrációja körülbelül 10 tömeg%, a megfelelő bevonat kialakításához kívánatos, hogy a bevonó oldat legalább 4 tömeg% vizet tartalmazzon. Ha nagyobb mértékű porózusság, és magasabb vizes permeabilitás kívánatos, (magasabb kibocsátási sebesség eléréséhez), a bevonó oldatnak legalább 15 tömeg% vizet kell tartalmaznia.

A találmány egyik megvalósulásában a bevonó oldat homogén annyiban, hogy amikor a polimert, az oldószert és bármely pórusképzőt vagy nem-oldószert összekeverünk, az oldat egyetlen fázist alkot. Jellemzően a homogén oldat átlátszó és nem zavaros, a fentiekben tárgyaltak szerint.

Ha CA-398-10-et alkalmazunk, a bevonó oldatban a CA:PEG 3350:víz tömegarány például 7:3:5, 8:2:5. és 9:1:5, míg az oldat fennmaradó részét az oldószer, például aceton képezi. így például egy 7:3:5 CA:PEG 3350:víz tömegarányú oldatban a CA az oldat 7 tömeg%-át, a PEG 3350 az oldat 3 tömeg%-át, a víz az oldat 5 tömeg%-át alkotja, míg az aceton teszi ki a fennmaradó 85 tömeg%-ot. Az előnyös bevonatok általában még száraz állapotban (azaz a vizes alkalmazási környezetbe való bekerülés előtt) is porózusak. A „porózus kifejezés azt jelenti, hogy a bevonat száraz állapotú sűrűsége kisebb, mint a nem-porózus bevonó anyag sűrűsége. A „nemporózus bevonó anyag” kifejezés olyan bevonó anyagot jelöl, amelyet nemoldószer távollétében vagy a homogén bevonó oldat létrehozásához minimálisan szükséges mennyiségű nem-oldószer jelenlétében állítunk elő. A bevonat sűrűsége a száraz állapotban kisebb, mint 0,9-szerese, előnyösen kisebb, mint 0,75-szöröse a nem-porózus bevonó anyag sűrűségének. A bevonat száraz állapotbeli sűrűségét úgy számíthatjuk ki, hogy a bevonat tömegét (amelyet a tabletta bevonás utáni és bevonás előtti tömegkülönbsége · _s\ ad meg) elosztjuk a bevonó térfogattal (amelyet úgy számítunk ki, hogy Γ’ϊ bevonat optikai vagy szkennelő elektronmikroszkópiával meghatározott *

vastagságát elosztjuk a tabletta felszínével). A bevonat porózus természete V.: egyike azon tényezőknek, amelyek a magas vízáteresztés és a bevonat kiemelkedő erőssége kombinációjának eléréséhez vezetnek.

A bevonatok lehetnek aszimmetrikusak is, ami annyit jelent, hogy a bevonat vastagságán keresztül sűrűség-gradiens lép fel. Általában a bevonat külső felülete magasabb sűrűségű, mint a maghoz közeli felülete.

A bevonat tetszés szerint tartalmazhat egy lágyítószert. A lágyítószer általában megduzzasztja a polimert, így a polimer üvegesedési hőmérséklete csökken, flexibilitása és ellenálló képessége megnövekszik, permeabilitása pedig megváltozik. Ha a lágyítószer hidrofil, mint például a polietilén-glikol, a bevonat vízáteresztő képessége általában megnő. Ha a lágyítószer hidrofób, mint például a dietil-ftalát vagy a dibutil-szebacát, a bevonat vízáteresztő képessége általában csökken.

Meg kell jegyeznünk, hogy az adalékok nem csak egyféle módon tudnak működni a bevonó oldathoz hozzáadva. Például a PEG működhet lágyítószerként alacsony koncentrációban, míg magas koncentrációban egy elkülönült fázist alkothat és pórusképzőként viselkedhet. Ezen túl, ha az oldathoz egy nem-oldószert is hozzáadunk, a PEG elősegítheti a pórusképződést azáltal, hogy a nem-oldószerben gazdag fázisba megy át, amikor a folyadék-folyadék megoszlás történik.

A bevonat tömege a mag körül függ a bevonat összetételétől és porózusságától, a dózisforma felszín/térfogat arányától, és a kívánatos gyógyszerkibocsátási sebességtől, de általában a körülbelül 3 és 30 tömeg%, előnyösen a 8 és 25 tömeg% közötti tartományban kell lennie, a bevonat nélküli mag tömegére vonatkoztatva. Azonban a legalább 8 tömeg%, még előnyösebben legalább 13 tömeg% bevonó tömeg általában előnyös ahhoz, hogy a megbízható teljesítményhez elegendő megfelelő erősséget biztosítsa.

Míg a CA és PEG alapú porózus bevonatok kiváló eredményeket adnak, * más gyógyszerészetileg elfogadható anyagokat is alkalmazhatunk, , amennyiben a bevonat rendelkezik a magas vízáteresztés, nagy erősség és $ könnyű előállítás kombinációjával. Ezen bevonatok lehetnek továbbá sűrűk, * vagy aszimmetrikusak, rendelkezhetnek egy vagy több sűrű réteggel és egy vagy több porózus réteggel, amint az az 5,612,059 és az 5,698,220 számú USA Szabadalmakban szerepel.

A (18) bevonatnak tartalmaznia kell még legalább egy (20) szállítónyílást a bevonat külseje és belseje közötti kommunikáció céljára, a gyógyszertartalmú összetételnek a dózisformán kívülre történő kibocsátásához. A szállítónyílás mérete körülbelül a gyógyszerrészecskék nagyságától felfelé terjedhet, így lehet olyan kis átmérőjű, mint 1-100 mikron, és lehet egészen pórus nagyságú, körülbelül 5000 mikron átmérőig. A nyílás alakja lehet lényegében kör, hasadék vagy más, az előállítás és feldolgozás szempontjából előnyös alak. A nyílás(ok) kialakíthatók a bevonat felvitele után mechanikus vagy hőhatásra, vagy fénysugárral (pl. lézerrel), részecskesugárral, vagy más nagyenergiájú forrással, a dózisformán való teljes átfúrással, vagy kialakítható in situ a bevonat egy kisebb részletének megrepesztésével. Egy ilyen repedést úgy szabályozhatunk, hogy szándékosan egy viszonylag kis méretű gyenge részletet hozunk létre a bevonaton. A szállítónyílásokat kialakíthatjuk in situ is egy vízben oldódó anyagból képzett dugó kioldásával vagy a magon lévő bemélyedés fölött a bevonat egy vékonyabb rétegének megrepesztésével. A szállítónyílásokat kialakíthatjuk úgy, hogy a magot oly módon vonjuk be, hogy egy vagy több kisebb terület bevonatlanul marad. Ezen felül, szállítónyílás lehet a bevonás során kialakítható számos lyuk vagy pórus, mint a 5,612,059 és az 5,698,220 számú USA Szabadalmakban (amelyek megfelelő részleteit hivatkozásként szerepelnek) leírt aszimmetrikus membrán-bevonatok. Ha a szállítónyílások pórusok, a pórusok sokasága lehet jelen a körülbelül 1 μηι és nagyobb mint körülbelül 100 gm közötti méretben. A működés során egy vagy több ilyen pórus megnagyobbodhat a működés közben keletkező hidrosztatikus nyomás hatására. A (20) szállítónyílások száma 1 és 10 vagy több között változhat. A mag összes felszíne, amely a szállítónyílások révén bevonat nélkül marad kevesebb, mint körülbelül 5%, jellemzőbben kevesebb, mint körülbelül 1%.

Legalább egy szállítónyílást alakítunk ki a bevonaton keresztül, hogy a gyógyszertartalmú összetétel a vízben duzzadó összetétel megduzzadása révén kipréselődhessen a szállítónyíláson keresztül. A háromrétegű megvalósulásnál kívánatos, hogy legalább egy-egy szállítónyílás legyen a tabletta mindkét oldalán, melyek egyike a (14a), a másik a (14b) gyógyszertartalmú összetétellel szemközt helyezkedik el. A többi megvalósulásban a szállítónyílások elhelyezkedése nem meghatározó, mivel bármely elhelyezkedés esetén van egy szállítónyílás, amely kapcsolatot biztosít vagy a (14) gyógyszertartalmú összetétellel a koncentrikus és a granuláris magú megvalósulásnál, vagy a (15) gyógyszertartalmú összetétellel a homogén magú megvalósulás esetén. így ezekben a megvalósulásokban a szállítónyílás bárhol elhelyezkedhet a bevonat felszínén.

A találmány más jellemzői és magvalósulásai nyilvánvalóvá válnak az alábbi példák tükrében, amelyeket a találmány szemléltetése, és nem a védelmi kör bárminemű korlátozása céljából közlünk.

1. Példa

A találmány szerinti szemléltető dózisformákat állítunk elő az 1. ábrán látható háromrétegű geometriával. A háromrétegű mag áll egy gyógyszertartalmú összetételből, amely egyenlően van elosztva a felső és az alsó tablettaréteg között, valamint egy vízben duzzadó összetételből, amely a középső réteget alkotja.

A gyógyszertartalmú összetétel kialakításához nedvesen granuláljuk az alábbi anyagokat (lásd az A Táblázatot): 35 tömeg% 1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenilszulfonil]-4metilpiperazin-citrátot, amely sildenafil-citrátként is ismeretes (a továbbiakban 1. Gyógyszer), amelynek oldhatósága körülbelül 20 pg/ml pH 6-on, 30 tömeg% xilitolt (kereskedelmi néven XYLITAB 200), 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% nátrium-keményítő-glikolátot (kereskedelmi néven EXPLOTAB), és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először elkeverjük az összes PEO 26%-ával, és a magnézium-sztearát nélkül egy dupla falú mixerben 10 percig keverjük. Ezután az összetételt őröljük egy lengőkalapácsos malomban és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán. Az összetételt ismét 10 percig keverjük a duplafalú mixerben. Egy keverőt helyezünk a dupla falú mixerbe és az elegyet ionmentes vízzel granuláljuk. A granulátumokat tálcán szárítjuk 40°C-os kemencében éjszakán át, majd a következő reggel lengőkalapácsos malomban őröljük, majd átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit ismét a dupla falú mixerbe helyezzük és a fennmaradó 74% PEO-t hozzáadjuk. Az elegyet ismét 10 percig keverjük, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az elegyet újabb 4 percig keverjük.

A vízben duzzadó összetételhez (lásd B Táblázat) az alábbi összetevőket keverjük össze: 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,5 tömeg% kovásított mikrokristályos cellulóz tablettaépítőt (kereskedelmi néven PROSOLV 90), és 1,0 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a magnézium-sztearát kivételével egyesítjük egy dupla falú mixerben és 20 percig keverjük. Egy keverőt helyezünk a dupla falú mixerbe és az elegyet ionmentes vízzel granuláljuk. A granulátumokat tálcán szárítjuk 40°C-os kemencében éjszakán át, majd a következő reggel lengőkalapácsos malomban őröljük, majd átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán. A vízben duzzadó összetétel összetevőit ismét a dupla falú mixerbe helyezzük, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az elegyet újabb 4 percig keverjük.

A tablettamagokat úgy állítjuk elő, hogy 200 mg gyógyszertartalmú összetételt egy standard 13/32 inch formába helyezünk és a préssel finoman elsimítjuk. Ezután 100 mg vízben duzzadó összetételt helyezünk a formába a gyógyszertartalmú összetétel fölé és a préssel elsimítjuk. A gyógyszertartalmú összetétel második felét (200 mg) erre rétegezzük és a tablettamagot körülbelül 11 Kp keménységre préseljük. A keletkező háromrétegű tablettamag össz-tömege 500 mg és tartalmaz 28,3 tömeg% (1) gyógyszert (141,5 mg), 24,3 tömeg% XYLITAB 200-at, 22,3 tömeg% PEO-t (600,000 dalton), 19,0 tömeg% EXPLOTAB-ot, 4,9 tömeg% PROSOLV 90-et és 1,2 tömeg% magnézium-sztearátot.

A bevonat felvitelét egy Vector LDCS-20 serpenyős bevonóban végezzük. A bevonó oldat tartalmaz cellulóz-acetátot (CA-398-10 Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), 3350 dalton molekulatömegű polietilén-glikolt (PEG 3350, Union Carbide), vizet és acetont 7:3:5:85 tömegarányban (tömeg%). A szárító meleg levegő bevezetésnél az áramlási sebesség 1,12 m³/perc, a kivezetés hőmérséklete 25°C. 20 psi nyomású nitrogént alkalmazunk a bevonó oldatnak a kifúvónyílásból történő szétporlasztásához, a fúvóka és az edény távolsága kb. 5 cm. A serpenyő forgási sebessége 20 rpm. A bevont tablettákat 50°C-on szárítjuk egy konvekciós kemencében. A végső száraz bevonó tömeg 47,5 mg, illetve a tablettamag tömegének 9,5 tömeg%-a. Ezután 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel a tabletta mindkét, gyógyszertartalmú összetételt tartalmazó oldalán, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisforma jellemzőit.

Az in vivo gyógyszerfeloldódás szimulálására a tablettákat 900 ml szimulált gyomornedvbe (10 mM HCI, 100 mM NaCI, pH 2,0, 261 mOsm/kg) helyezzük egy USP 2-es dissoette lombikban. Adott időközönként mintát veszünk egy VanKel VK8000 automata dissoette mintavevővel, amely automatikusan pótolja a receptor-oldatot. A tablettákat egy drótállványba helyezzük, a keverő magasságát beállítjuk és a lombikot 100 rpm fordulattal kevertetjük 37°C-on. Az automatikus mintavevő dissoette-et úgy programozzuk be, hogy adott időközönként mintát vegyen a receptor oldatból és a gyógyszer-koncentrációt HPLC-vel, egy Waters Symmetry C_1g oszlopon határozzuk meg. A mobil fázis 0,05 M trietanolamin (pH 3)/ metanol/ acetonitril összetételű 58/25/17 arányban. A gyógyszer-koncentrációt a 290 nm-en mért abszorbancia és az (1) gyógyszer standard abszorbanciájának összehasonlításával számítjuk ki. Az eredményeket az 1. Táblázat tartalmazza, összefoglalásuk az F Táblázatban található.

1. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
1	5
2	19
3	32
6	63
9	83
12	94
15	95
18	96
21	99 I
24	100

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 19 tömeg%-a 2 órán belül, 83 tömeg%-a 9 órán belül, 100 tömeg%-a 24 órán belül kibocsátódik. így a találmány 9 órán belül a gyógyszer több mint 80 tömeg%-ának gyors kibocsátását szolgáltatja, és 24 óra után nem marad vissza gyógyszer a dózisformában, amely egy alacsony oldhatóságú gyógyszer viszonylag kis tömegben (547,5 mg) tartalmazott viszonylag nagy dózisú (97 mgA) dózisformája.

2A-D Példák

Ezek a példák különböző gyógyszerek háromrétegű tablettákból történő kibocsátását mutatják be. A 2A Példa tablettáinál a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 28 tömeg% sertraline-HCI-t ((2) gyógyszer), amelynek oldhatósága 0,2 mg/ml pH 7-en, 37 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg%

600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket egy lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A vízben duzzadó összetételhez a következőket keverjük össze: 72,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% mikrokristályos cellulózt (AVICEL PH 102), és 2,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és a vízben duzzadó összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A tablettamagokat úgy állítjuk elő, hogy 200 mg gyógyszertartalmú összetételt egy standard 13/32 inch formába helyezünk és a préssel finoman elsimítjuk. Ezután 100 mg vízben duzzadó összetételt helyezünk a formába a gyógyszertartalmú összetétel fölé és a préssel elsimítjuk. A gyógyszertartalmú összetétel második felét (200 mg) erre rétegezzük és a tablettamagot körülbelül 11 Kp keménységre préseljük. A keletkező háromrétegű tablettamag össz-tömege 500 mg és tartalmaz 22,5 tömeg% (2) gyógyszert (112,5 mg), 29,5 tömeg% XYLITAB 200-at, 23 tömeg% PEO-t (600,000 dalton), 18,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 5 tömeg% AVICEL-t és 1,5 tömeg% magnézium-sztearátot.

A bevonat felvitelét az 1. Példában leírtak szerint végezzük. A végső száraz bevonó tömeg 50,5 mg, illetve a tablettamag tömegének 10,1 tömeg%-a. Ezután 5 darab, 900 μιτι nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel a tabletta mindkét, gyógyszertartalmú összetételt tartalmazó oldalán, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisforma jellemzőit.

Az oldódási vizsgálatokhoz a tablettákat 900 ml szimulált gyomornedvbe (10 mM HCI, 100 mM NaCI, pH 2,0, 261 mOsm/kg) helyezzük 2 órára, majd a tablettákat áthelyezzük egy szimulált bél-környezetbe (6 mM ΚΗ₂ΡΟ₄, 64 mM KCI, 35 mM NaCI, pH 7,2, 210 mOsm/kg). Mindkét oldatot 100 rpm fordulattal keverjük. A visszamaradó oldódási tesztet a Részletes leírás fejezetben leírtak ^:f · szerint végezzük el. A visszamaradó gyógyszert HPLC-vel vizsgáljuk, ’*’*

Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20 oszlopon. A mobil fázis 35 tömeg% TEAacetát puffer (3,48 ml trietanolamin és 2,86 ml jégecet 11 HPLC-minőségű vízben), acetonitrilben. A gyógyszer koncentrációját a 230 nm-en mért abszorbanciának a sertraline standard abszorbanciájával történő összehasonlítása alapján számítjuk ki. A tablettákban visszamaradó gyógyszer mennyiségét levonjuk a tablettában eredetileg tartalmazott gyógyszer mennyiségéből, így megkapjuk az egyes időközökben kibocsátott gyógyszer mennyiségét. Az eredményeket a 2. Táblázat tartalmazza, összefoglalásuk az F Táblázatban található.

A 2B Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 33 tömeg% 4-[3-[4-(2-metilimidazol-1-il)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran4-karboxamid-hemifumarát-mezilátot ((3) gyógyszer), amelynek oldhatósága 3,7 mgA/ml pH 4-en, 31 tömeg% XYLITAB 200-at, 30 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnéziumsztearátot (lásd az A Táblázatot). A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket egy lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A vízben duzzadó összetételhez a következőket keverjük össze: 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 24,5 tömeg% PROSOLV 90-et és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy dupla falú mixerben. Ezután keverőt helyezünk a dupla falú mixerbe és az anyagot ionmentes vízzel granuláljuk. A granulátumokat tálcán szárítjuk 40°C-os kemencében éjszakán át, majd a következő reggel lengőkalapácsos malomban őröljük, majd átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán. A vízben ^: duzzadó összetétel összetevőit ismét a dupla falú mixerbe helyezzük, ^: hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az elegyet újabb 4 percig keverjük, t

A 2B Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A keletkező háromrétegű tablettamagok össz-tömege 500 mg és tartalmaznak 25,9 tömeg% (3) gyógyszert (129,5 mg), 25,0 tömeg% XYLITAB 200-at, 23,9 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 19,1 tömeg% EXPLOTAB-ot, 4,9 tömeg% PROSOLV 90-et és 1,2 tömeg% magnéziumsztearátot. A végső száraz bevonat összes tömege 46,5 mg, illetve a tablettamag 9,3 tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 μην nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Az oldódási teszteket a fenti 2A Példában leírtak szerint végezzük el, a következő kivételekkel: A dissoette keverési sebesség 50 rpm, és a visszamaradó gyógyszermennyiséget úgy vizsgáljuk, hogy a tablettákat 0,1 N HCI-ban oldajuk és az UV abszorbanciát mérjük 258 nm-en. Az eredményeket a 2. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

A 2C Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% nifedipine-t ((4) gyógyszer), amelynek oldhatósága 26 pg/ml foszfátpufferolt sóoldatban pH 6,5-en, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot (lásd az A Táblázatot). A gyógyszertartalmú összetételt a 2A és 2B Példákban leírtak szerint dolgozzuk fel.

A vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 töemg% AVICEL PH200-at és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a vízben duzzadó összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A 2C Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be, minden mérési és tablettázási eljárást csökkentett fényviszonyok között végezve, mivel a nifedipine fényérzékeny. A keletkező háromrétegű ^:.f. tablettamagok össz-tömege 500 mg és tartalmaznak 28 tömeg% (4) ^:— gyógyszert (140 mg), 24 tömeg% XYLITAB 200-at, 23 tömeg% 600,000 dalton · molekulatömegű PEO-t, 18,9 tömeg% EXPLOTAB-ot, 5 tömeg% AVICEL-t és ** ' 1,1 tömeg% magnézium-sztearátot. A végső száraz bevonat összes tömege 45,5 mg, illetve a tablettamag 9,1 tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Az oldódási teszteket a fenti 2A Példában leírtak szerint végezzük el, a következő kivételekkel: a visszamaradó gyógyszer mennyiségének vizsgálatát HPLC-vel végezzük egy C₁₈ oszlopon, 50% víz/25% matanol/25%acetonitril (térf.%) mobil fázissal, és 235 nm UV detektálással. Az eredményeket a 2. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

A 2D Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 40 tömeg% 4-amino-5-(4-fluorfenil)-6,7-dimetoxi-2-[4-morfolinkarbonil-perhidro1,4-diazepin-1-il]-kinolint ((5) gyógyszer), amelynek oldhatósága 0,4 mg/ml pH 7,6-on, 28 tömeg% XYLITAB 200-at, 26 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnéziumsztearátot (lásd az A Táblázatot). A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket egy lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A vízben duzzadó összetételhez a következőket keverjük össze: 74,2 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,3 tömeg% Red Lake #40-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy dupla falú mixerben. Ezután keverőt helyezünk a dupla falú mixerbe és az anyagot ionmentes vízzel granuláljuk. A granulátumokat tálcán szárítjuk 40°C-os kemencében éjszakán át, majd a következő reggel lengőkalapácsos malomban őröljük, majd átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán. A vízben duzzadó összetétel összetevőit ismét a dupla falú mixerbe helyezzük, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és az elegyet újabb 4 percig keverjük.

A 2D Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A keletkező háromrétegű tablettamagok össz-tömege 534 mg és tartalmaznak 32,58 tömeg% (5) gyógyszert (174 mg), 22,49 tömeg% XYLITAB 200-at, 21,49 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 17,69 tömeg% EXPLOTAB-ot, 4,70 tömeg% PROSOLV 90-et, 0,06 tömeg% Red Lake #40-et és 0,99 tömeg% magnézium-sztearátot. A végső száraz bevonat összes tömege 61 mg, illetve a tablettamag 11,4 tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Az oldódási teszteket a fenti 2A Példában leírtak szerint végezzük el, a következő kivételekkel: a dissoette keverési sebesség 50 rpm, és a visszamaradó gyógyszermennyiséget HPLC-vel vizsgáljuk Phenomenex Luna C₁₈ oszlopon 60% víz/ 40% acetonitril/ 0,1% dietilamin (térf.%) mobil fázissal és 255 nm-en történő UV detektálással. Az eredményeket a 2. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

2. Táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott %)
2A	0	0
2	23
4	46
8	85
14	92
20	90

2B	0	0
2	27
4	48
8	72
12	81
18	86
24	83
2C	0	0
2	33
4	50
8	69
14	83
20	85
2D	0	0
2	17
4	41
8	67
14	86
20	90

A 2A-2D Példák 80%-nál nagyobb gyógyszerkibocsátást mutatnak 20 óra után, gyakorlatilag késleltetési idő nélkül. Az 1. Példával együtt ezek e példák azt mutatják, hogy különböző alacsony oldhatóságú gyógyszerek sikeresen kibocsáthatók a találmány szerinti dózisformákból.

3. Példa

Ez a példa azt szemlélteti, hogy az ionos duzzadó anyagot elkeverhetjük egy tablettaépítő viszonylag magas százalékával egy kívánt kibocsátási profilú háromrétegű tabletta előállításához.

A 3. Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 ^:.;j dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% • · magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először a ‘f*· magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket egy lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben. A gyógyszertartalmú összetételt ionmentes vízzel granuláljuk, és a granulátumokat 40°C-os kemencében éjszakán át szárítjuk.

A vízben duzzadó összetétel tartalmaz 25 tömeg% EXPLOTAB-ot, 74,5 tömeg% PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a vízben duzzadó összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A végső száraz bevonat összes tömege 48,5 mg, illetve a tablettamag 9,7 tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisforma jellemzőit.

Az oldódási teszteket a fenti 2A Példában leírtak szerint végezzük el, a következő kivételekkel: a visszamaradó gyógyszer mennyiségének vizsgálatát HPLC-vel végezzük az 1. Példában leírt módon. Az eredményeket a 3. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

3. Táblázat

Példa	Idő (óra) 1	Gyógyszer (kibocsátott %)
3 EXPLOTAB/PROSOLV 90 = 25/75*	0	0
2	27
4	43
8	65
12	77
19	82
24	93

* közelítő adat

Az adatok azt mutatják, hogy a duzzadó anyag és a tablettaépítő körülbelül 75/25 aránya alkalmazható a kívánt gyógyszer-kibocsátási profil eléréséhez.

4. Példa

Ez a példa az (1) gyógyszer kibocsátását mutatja be a kívánt kibocsátási profillal egy háromrétegű dózisformából, amely a vízben duzzadó összetételben nátrium-croscarmellózt tartalmaz ionos duzzadó anyagként.

A 4. Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket egy lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben.

A 4. Példa tablettáihoz a vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% nátrium-croscarmellózt (AC-DI-SOL), 25 tömeg% PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit először a magnézium-sztearát nélkül egyesítjük, és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a vízben duzzadó összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben. \·’

A 4. Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. ^:... A végső száraz bevonat összes tömege 52 mg, illetve a tablettamag 10,4 í*. tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 μιτι nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Az oldódási teszteket a fenti 3. Példában leírtak szerint végezzük el (a 2A Példa gyomorból bélbe történő transzfer tesztjét kombinálva az 1. Példa HPLC módszerével). Az eredményeket a 4. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

4. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg %)
0	0
2	21
4	48
8	81
14	90
20	89

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 21 tömeg%-a 2 órán belül, 81 tömeg%-a 8 órán belül, és 89 tömeg%-a 20 órán belül kibocsátódik. így a találmány képes az (1) alacsony oldhatóságú gyógyszer kibocsátására ionos duzzadó anyagként nátrium-croscarmellóz alkalmazásával.

5. Példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy a találmány szerinti háromrétegű dózisformákból magas gyógyszertartalom is kibocsátható.

Az 5. Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 56 tömeg% (1) gyógyszert, 20 tömeg% XYLITAB 200-at, 19 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 4 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetételt a 4. Példában leírtak szerint állítjuk elő.

A vízben duzzadó összetétel 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% :.·* PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz. A vízben • duzzadó összetételt a 4. Példában leírtak szerint állítjuk elő. ·

A tablettamagokat úgy állítjuk elő, hogy 250 mg gyógyszertartalmú *·’* összetételt egy standard 13/32 inch formába helyezünk és a préssel finoman elsimítjuk. Ezután 200 mg vízben duzzadó összetételt helyezünk a formába a gyógyszertartalmú összetétel fölé és a préssel elsimítjuk. A gyógyszertartalmú összetétel második felét (250 mg) erre rétegezzük és a tablettamagot körülbelül 11 Kp keménységre préseljük. A keletkező háromrétegű tablettamag összes tömege 700 mg és tartalmaz 40,0 tömeg% (1) gyógyszert (280 mg), 14,3 tömeg% XYLITAB 200-at, 13.6 tömeg% PEO-t (600,000 dalton), 24,0 tömeg% EXPLOTAB-ot, 7,1 tömeg% PROSOLV 90-et és 1,0 tömeg% magnézium-sztearátot.

Az 5. Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A végső száraz bevonat összes tömege 77 mg, illetve a tablettamag 11,0 tömeg%-a. A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Az oldódási teszteket a 3. Példában leírtak szerint végezzük el. Az eredményeket az 5. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

5. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
2	13
4	34
8	63
14	85
20	85

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 13 tömeg%-a 2 órán belül, 63 tömeg%-a 8 órán belül és 85 tömeg%-a 20 órán belül kibocsátódik. így a találmány az alacsony oldhatóságú (1) gyógyszer magas dózisát képes bejuttatni.

6A-D. Példák

Ezek a példák bemutatják a gyógyszerkibocsátási profil és a bevonat vízáteresztő képessége közötti összefüggést. A 6A, 6B, 6C és 6D Példák háromrétegű tablettáinál a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A vízben duzzadó összetételek tartalmaznak 74,5 tömeg% EXPLOTABot, 25 tömeg% AVICEL PH102-t és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 6A-6D Példák tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A 6A Példa tablettáinál a bevonat végső száraz tömege 26 mg (5,2 tömeg%). A 6B Példa tablettáinál a bevonat végső száraz tömege 49,5 mg (9,9 tömeg%). A 6C Példa tablettáinál a bevonat végső száraz tömege 78 mg (15,6 tömeg%). A 6D Példa tablettáinál a bevonat végső száraz tömege 107 mg (21,4 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisformák jellemzőit.

Általában minél vastagabb a bevonat, annál alacsonyabb a várható vízáteresztési képesség. A tablettákkal oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint. Az eredményeket a 6. Táblázat tartalmazza, összefoglalásuk az F Táblázatban található.

6. Táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott %)
6A	0	0
2	32
4	58
8	90
14	95
20	94
6B	0	0
2	25
4	40
8	73
14	92
20	92
6C	0	0
2	11
4	36
8	66
14	85
20	92
6D	0	0
2	4
4	27
8	54
14	86
20	90

A 6A-D. Példák azt mutatják, hogy ahogyan a vízáteresztő képesség csökken, azaz ahogyan a bevonat tömege nő, a kibocsátott gyógyszer mennyisége csökken. Az adatok azt mutatják, hogy ahogyan a bevonat vastagsága növekszik, a 0 és 8 óra között kibocsátott gyógyszer mennyisége csökken, de a 8 és 20 óra között kibocsátott gyógyszer mennyisége nő.

7. Példa

A találmány szerinti dózisformákat készítünk az 1. Ábrán látható háromrétegű geometriával. A példa a találmány szerinti olyan dózisformákat szemléltet, amelyek rövid idő alatt bocsátják ki a gyógyszert egy ellenálló, magas vízáteresztő képességű bevonat alkalmazásával.

A 7. Példa tablettáinál a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be, azzal az eltéréssel, hogy a bevonó oldat CA-t, PEG 3350-et, vizet és acetont tartalmaz 7/3/23/67 arányban (tömeg%). A vízmennyiséget a bevonó oldatban megemeljük a porózusság növelése céljából. A bevonat végső száraz tömege 56,5 mg (11,3 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

A tablettákkal oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a keverési sebesség 50 rpm. Az eredményeket a 7. Táblázat tartalmazza, összefoglalásuk az F Táblázatban található.

7. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
2	31
4	66
8	90
14	94
20	94

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 31 tömeg%-a 2 órán belül, 90 tömeg%-a 8 órán belül és 94 tömeg%-a 20 órán belül kibocsátódik. így a nagyobb vízáteresztő képességű bevonatok esetén a gyógyszerkibocsátás sebessége megnő.

8. Példa

A példa az 5-(2-(4-(3-benzotiazolil)-piperazinil)-etil-6-klór-oxindol ((6) gyógyszer) kibocsátását szemlélteti, amelynek oldhatósága 3 pg/ml modell éhgyomri duodenális oldatban, a találmány szerinti háromrétegű dózisformából. A gyógyszer szilárd amorf diszperzió formájában van, amely tartalmaz 10 tömeg% (6) gyógyszert és 90 tömeg% HF minőségű hidroxipropilmetil-cellulóz-acetát-szukcinátot (HPMCAS-HF), amely egy koncentráció-növelő polimer.

A (6) gyógyszer HPMCAS-ban alkotott szilárd diszperzióját úgy állítjuk elő, hogy 0,30 tömeg% (6) gyógyszer, 2,7 tömeg% HPMCAS-HF és 97 tömeg% metanol oldatát porlasztva szárítjuk. Az oldatot egy kétfolyadékos külső keverő porlasztófejből porlasztjuk ki 1,8 bar nyomáson, egy Niro porlasztva szárító rozsdamentes acél kamrájába 140 g/perc töltési sebesség mellett, a bemenő nyílásnál 264°C, a kimenőnél 62°C hőmérséklet állandóan tartása mellett.

A gyógyszertartalmú összetétel előállításához az alábbi anyagokat keverjük össze: 35 tömeg% (6) gyógyszer diszperzió (1:9 (1) gyógyszerHPMCAS), 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO, 30 tömeg% XYLITAB 200, 5 tömeg% EXPLOTAB és 1 tömeg% C? magnézium-sztearát. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit először *♦*·· ♦ ♦ I * elkeverjük a magnézium-sztearát nélkül és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearát felét és a gyógyszertartalmú összetételt újabb 4 percig keverjük. Hozzáadjuk a magnézium-sztearát másik felét és az összetételt 5 percig keverjük.

A vízben duzzadó összetétel előállításához az alábbi anyagokat keverjük össze: 74,8 tömeg% EXPLOTAB, 24,8 tömeg% PROSOLV 90 és 0,4 tömeg% magnézium-sztearát. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 8. Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A tablettákon végzett vizsgálatok szerint 15 mg aktív (6) gyógyszert (mgA) tartalmaznak. A bevonat végső száraz tömege 43 mg (8,6 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisforma jellemzőit.

Megvizsgáljuk a (6) gyógyszer diszperzió kibocsátását a háromrétegű tablettákból, szimulált bélnedv-pufferben. A dissoette edényt 50 rpm fordulattal 37°C-on keverjük. Minden mintavételi időtartamnál egy tablettát eltávolítunk a tesztoldatból, 200 ml kinyerő oldatban helyezzük, amely 75 tömeg% metanolból és 25 tömeg% vízből áll, és éjszakán át keverjük, hogy feloldjuk a tablettában visszamaradt gyógyszert. A visszamaradt gyógyszer mennyiségét HPLC-vel mérjük Phenomenex ODS 20 oszlopon. A mobil fázis 60% 0,02 M KH₂PO₄-et (pH 3) és 40 % acetonitrilt tartalmaz. A gyógyszer-koncentrációt a 254 nm-en mért abszorbancia és a (6) gyógyszer standard abszorbanciájának összehasonlításával határozzuk meg. A tablettákban visszamaradt gyógyszer mennyiségét kivonjuk a tablettában tartalmazott gyógyszer kezdeti mennyiségéből, így kapjuk meg az egyes idő-intervallumokban kibocsátott gyógyszer mennyiségét. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazz és az F Táblázat foglalja össze.

8. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
1	10
2	23
4	48
8	77
12	88
18	85
24	89

A táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti háromrétegű dózisforma sikeresen bejuttatja a (6) gyógyszer diszperzióját.

9. Példa

A példa azon vizsgálatok eredményeit mutatja be, amelyek célja a dózisforma vízben duzzadó összetételében alkalmazható duzzadó anyagok duzzadási térfogatának meghatározása.

Az alábbi vizsgálatot végezzük el az anyagok duzzadás! arányának meghatározására. Az anyagokat először összekeverjük, majd az anyag 500 mg-ját tablettává sajtoljuk egy 13/32 inch formával, a tabletták erőssége 3 és 16 Kp/cm² között változik. Az összesajtolt anyagot ezután a tabletta átmérőjével nagyjából megegyező belső átmérőjű üveghengerbe helyezzük, majd lemérjük a tabletta magasságát. A magasság és a tabletta átmérőjének segítségével meghatározzuk a tabletta száraz térfogatát. Ezt követően az üveghengert megtöltjük a tesztközeggel, amely vagy ionmentes víz, vagy szimulált bélnedv-puffer, illetve szimulált gyomornedv-puffer. Az üveghengert és a tesztközeget 37°C állandó hőmérsékleten ekvilibráljuk. Amikor a tabletta anyagai felszívták a vizet, a tabletta magassága megemelkedik. Minden egyes időpontban megmérjük a tabletta magasságát, amiből kiszámíthatjuk a megduzzadt tabletta térfogatát. A konstans magasság elérése után kapott térfogat és a száraz tabletta térfogata közötti arány az adott anyag duzzadás! ' aránya. A vizsgálatok eredményeit a 9. Táblázat tartalmazza. ^?·’·^:

9. Táblázat

Vízben duzzadó összetétel	Duzzadás! arány (v/v)
Duzzadó anyag	Tablettaépítő/ adalék	Duzzadó anyag/ tablettaépít ő (w/w)	Gyomornedvpuffer	Bélnedv -puffer	Víz
PEO 5,000,000	nincs	100/0	2,4	2,4	2,4
PEO 5,000,000	Mikrokristályos cellulóz1	85/15	2,2	2,1	2,4
PEO 5,000,000	Mikrokristályos cellulóz	70/30	2,0	2,1	2,4
PEO 5,000,000	Mikrokristályos cellulóz	50/50	2,0	1,9	1,9
PEO 5,000,000	NaCI	70/30	2,6	2,6	2,8
PEO 2,000,000	Mikrokristályos cellulóz	85/15	2,8	2,8	3,0
poliakrilsav2	Kvarcosított mikrokristályos cellulóz3	70/30	1,9	1,5	-
poliakrilsav	Mikrokristályos cellulóz	50/50	1,8	1,7	-
Nátriumcroscarmellóz4	nincs	100/0	7,0	5,4	7,1

Vízben duzzadó összetétel	Duzzadási arány (v/v)
Nátriumcroscarmellóz	Mikrokristályos cellulóz	85/15	7,1	5,9	7,2
Nátriumcroscarmellóz	Mikrokristályos cellulóz	70/30	5,5	6,3	5,5
Nátriumcroscarmellóz	Mikrokristályos cellulóz	50/50	4,6	5,3	5,7
Nátriumkeményítőglikolát5	Mikrokristályos cellulóz	50/50	7,1	7,7	25,2
Nátriumkeményítőglikolát	Mikrokristályos cellulóz	70/30	9,0	9,6	26,8
Nátriumkeményítőglikolát	Mikrokristályos cellulóz	85/15	10,9	11,9	34,7
Nátriumkeményítőglikolát	Kvarcosított mikrokristályos cellulóz	50/50	7,9	8,7
Nátriumkeményítőglikolát	Kvarcosított mikrokristályos cellulóz	75/25	7,4	9,1	14,4
Nátriumkeményítőglikolát	Kvarcosított mikrokristályos cellulóz	70/30	10,6	11,2
Nátriumkeményítőglikolát	Hidroxipropilcellulóz6	98/2		17,2

Vízben duzzadó összetétel	Duzzadási arány (v/v)
Nátriumkeményítőglikolát	Hidroxipropilcellulóz	95/5	5,6	8,4
Nátriumkeményítőglikolát	Hidroxipropilcellulóz	90/10	7,2	6,9
Nátriumkeményítőglikolát	Hidroxipropilcellulóz	85/15		3,8	3,8
Nátriumkeményítőglikolát	Hidroxipropilcellulóz	70/30	3,7	3,9	3,3
Nátriumkeményítőglíkolát	Hidroxipropilcellulóz	50/50	2,4	2,5	2,4
Nátriumalginát7	Kovásított mikrokristályos cellulóz	50/50	2,7	2,9
Hidroxietilcellulóz8	nincs	100/0	2,8	2,8	2,7
Hidroxietilcellulóz	Mikrokristályos cellulóz	50/50	2,4	2,1	2,5
1=AVICEL 2= 5= EXPLOTAB	CARBOPOL 974PNF 3= PROSOLV 90 4= AC-DI-SOL 6=Klucel 7= Keltone LVCR 8= Natrosol

10A-C Példák

Ezek a példák azt mutatják be, hogy különböző ozmotikus anyagokat alkalmazhatunk a gyógyszertartalmú összetételekben, a kívánt kibocsátási profilú háromrétegű dózisformák kialakítása céljából. A 10A Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 30 tömeg% szorbitolt, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A 10B Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 30 tömeg% FAST FLO laktózt, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A 10C Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 19 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 40 tömeg% XYLITAB 200-at, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 10A-C Példák tablettáihoz a vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25,0 tömeg% PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A 10C Példa tablettáinál a vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A 10A és a 10B Példa tablettáinál a vízben duzzadó összetétel összetevőit az 1. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 10A-C Példák tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A végső száraz bevonat tömege a 10A Példában 58 mg (11,6 tömeg%), a 10B Példában 35 mg (7,0 tömeg%), a 10C Példában 48,5 mg (9,7 tömeg%). Mindegyik példánál a tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 Ltm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki. A C Táblázat összegzi a dózisforma jellemzőit.

Oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint azzal az eltéréssel, hogy a 10A-10C Példákban a lombikot 50 rpm fordulattal keverjük. Az eredményeket a 13. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

<·<♦

10. Táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott %)
10A 30% szorbitol	0	0
1	4
2	20
4	40
6	53
8	68
14	86
20	90
10B 30% laktóz	0	0
2	11
4	35
8	60
12	90
18	89
20	90
24	90
10C 40% XYLITAB	0	0
1	12
2	30
4	48
6	77
8	81
14	89
20	89

Az eredmények azt mutatják, hogy többféle anyag alkalmazható ozmotikus szerként a gyógyszertartalmú összetételben anélkül, hogy a kívánt gyógyszer-kibocsátási profilra káros hatással lenne. .···.

• · · • *

11. Példa <’·.

Ez a példa két különböző gyógyszer kibocsátását szemlélteti a találmány szerinti háromrétegű dózisformából. A 11. Példa háromrétegű tablettáit két különböző gyógyszer-réteggel készítjük el.

A 11. Példa tablettáihoz a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 17 tömeg% cetirizine-dihidrokloridot ((7) gyógyszer), 25 tömeg% PROSOLV 90et, 40 tömeg% XYLITAB-ot, 17 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A felső réteg nem tartalmaz gyógyszervivő anyagot (pl. PEO), ami csökkenti a szolvatált réteg viszkozitását és meggyorsítja a (7) gyógyszer kibocsátását. Az alsó gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 60% pszeudoefedrin-hidrokloridot ((8) gyógyszer), 34 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot, és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. Mindegyik gyógyszertartalmú összetétel összetevőinek keverékét a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% PROSOLV 90et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel alkotórészeit az 1. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 11. Példa tablettáit az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk, azzal a különbséggel, hogy a pszeudoefedrint tartalmazó alsó rétegből 400 mg-ot helyezünk a formában és elsimítjuk, 100mg duzzadó réteget helyezünk rá és elsimítjuk, majd 60 mg cetrizine-t tartalmazó felső réteget adunk hozzá és összepréseljük. A végső száraz bevonat tömege a 11. Példa esetében 125,5 mg (22,4 tömeg%). Ezután lézerrel 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton a tabletta pszeudoefedrint tartalmazó oldalán, majd 5 darab 2000 μιτι nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton a tabletta cetrizine-t tartalmazó oldalán, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint azzal az eltéréssel, hogy a 11. Példában a lombikot 50 rpm fordulattal keverjük, és a . .·. kinyerő oldat a visszamaradó gyógyszer kioldására 50 % acetonitrilt és 50 % vizet tartalmaz. A pszeudoefedrin és cetrizine HPLC-t alkalmazó kimutatási • · módszere Zorbax Stablebond® CN oszlopot alkalmaz 1 g/l nátriumoktánszulfonátot tartalmazó 50% 0,1 M KH₂PO₄, pH 6,5/50% metanol mobil fázissal, és UV-detektálást 214 nm-en. Az eredményeket a 11. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

11. Táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott %)
11 (7) gyógyszer	0	0
0,5	23
1	47
2	52
4	56
8	97
12	97
18	97
24	97
11 (8) gyógyszer	0	0
0,5	0
1	5
2	17
4	32
8	64
12	74
18	97
24	98

Az adatok azt mutatják, hogy két különböző gyógyszert is sikeresen be lehet juttatni a találmány szerinti háromrétegű dózisformával, és hogy a bejuttatás sebességét minden gyógyszer esetében függetlenül módosíthatjuk.

12A-12C Példák

A 12A-12C Példák egy alacsony oldhatóságú gyógyszer ((1) gyógyszer) bejuttatását mutatják be három különböző geometriájú dózisforma esetén, amelyek mindegyike tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt.

A 12A Példában szereplő tabletták háromrétegű dózisformák, ahol a gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% EXPLOTAB-ot, 25 tömeg% AVICEL PH200-at, és 0,5 tömeg% magnéziumsztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 52,5 mg (10,5 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 μιτι nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

A 12B Példa tablettái koncentrikus dózisformák, amelyek ugyanazt a gyógyszertartalmú összetételt és ugyanazt a vízben duzzadó összetételt tartalmazzák, mint a 12A Példa tablettái, és amelyeket ugyanazokkal az eljárásokkal dolgozunk fel. A tabletták préseléséhez 100 mg vízben duzzadó összetételt összepréselünk % hüvelykes szerszámozással 6 Kp erősséggel.

Ezután a gyógyszertartalmú összetétel 20 mg-ját egy f-présbe helyezzük, óvatosan elsimítjuk és összenyomjuk egy spatulával. A duzzadó magot ennek tetejére helyezzük és középre állítjuk. A fennmaradó gyógyszertartalmú összetételt (200 mg) hozzáadjuk és a tablettát 9/16 hüvelykes szerszámozással körülbelül 11 Kp keménységűre nyomjuk össze. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 55 mg (11,0 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

A 12C Példa tablettái homogén magú dózisformák (lásd 4. Ábra). A tablettamagok tartalmaznak 28 tömeg% (1) gyógyszert, 21 tömeg% XYLITAB 200-at, 20 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 30 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A homogén mag összetevőit először egyesítjük a magnézium-sztearát nélkül és 20 percig keverjük egy TURBULA mixerben. Az összetevőket ezután lengőkalapácsos malomban őröljük és átbocsátjuk egy 420 mikronos szitán, majd újból 20 percig keverjük a TURBULA mixerben. Ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearátot és a gyógyszertartalmú összetételt 4 percig keverjük ugyanabban a mixerben. Minden tabletta 500 mg-ot tartalmaz. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 47,5 mg (9,5 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint a 12A-12C Példák tablettáival. Az eredményeket a 12. táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

12. Táblázat

Példa	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott %)
12A	0	0
2	25
4	53
8	75
14	95
20	95
12B	0	0
2	27
4	49
8	69
14	87
20	88
12C	0	0
2	11
4	40
8	65
14	81
20	85

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer különböző geometriák esetén is bejuttatható a találmány szerinti dózisformákból késleltetési idő és visszamaradó gyógyszer nélkül.

13. Példa

Ez a példa az (1) gyógyszer kívánt kibocsátási profillal történő • « · bejuttatását szemlélteti egy ionos duzzadó anyagként nátrium-croscarmellózt tartalmazó koncentrikus dózisformából. A 13. Példa tablettáihoz a · gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz 35 tömeg% (1) gyógyszert, 30 »*·.

tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton átlagos molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A 13. Példa tablettáihoz a vízben duzzadó összetétel tartalmaz 74,5 tömeg% nátrium-croscarmellózt, 25 tömeg% PROSOLV 90-et és 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A tabletták előállításához 100 mg vízben duzzadó összetételt összepréselünk % hüvelykes szerszámozással, 5 Kp erősséggel. Ezután a gyógyszertartalmú összetétel 200 mg-ját egy f-présbe helyezzük, óvatosan elsimítjuk és összenyomjuk egy spatulával. A duzzadó magot ennek tetejére helyezzük és középre állítjuk. A fennmaradó gyógyszertartalmú összetételt (200 mg) hozzáadjuk és a tablettát 9/16 hüvelykes szerszámozással, körülbelül 11 Kp keménységűre nyomjuk össze. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 50 mg (10,0 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint. Az eredményeket a 13. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

13. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
2	21
4	54
8	75
14	85
20	84

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 21 tömeg%-a 2 órán belül, 75 tömeg%-a 8 órán belül és 84 tömeg%-a 20 órán belül kibocsátódik.

14. Példa

Ez a példa bemutatja az (1) gyógyszer kívánt kibocsátási profilú bejuttatását egy granuláris duzzadó anyagot tartalmazó, granuláris magú dózisformából.

A tabletták tartalmaznak 28 tömeg% (1) gyógyszert, 24 tömeg% XYLITAB 200-at, 23 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 24 tömeg% EXPLOTAB-ot (granuláris, 0,85-1,18 mm) és 1 tömeg% magnéziumsztearátot. Az elegyet a 4. Példában a gyógyszertartalmú összetétel összetevőire leírtak szerint dolgozzuk fel. Minden tabletta 500 mg-ot tartalmaz. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 47,5 mg (9,5 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

Oldódási teszteket végzünk a 3. Példában leírtak szerint. Az eredményeket a 14. Táblázat tartalmazza és az F Táblázat foglalja össze.

14. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
2	20
4	45
8	69
14	81
20	85

Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 20 tömeg%-a 2 órán belül, 69 tömeg%-a 8 órán belül és 85 tömeg%-a 20 órán belül kibocsátódik. így a jelen találmány egy alacsony oldhatóságú gyógyszer bejuttatását szolgáltatja egy granuláris magú dózisformából, duzzadó anyagként granuláris EXPLOTAB-ot alkalmazva.

15. Példa

Ez a példa a (2) gyógyszer in vivo kibocsátását szemlélteti egy granuláris magú dózisformából. A tabletták tartalmaznak 22,5 tömeg% (2) gyógyszert, 30 tömeg% XYLITAB 200-at, 26,5 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 20 tömeg% EXPLOTAB-ot (granuláris, 0,85-1,18 mm) és 1 tömeg% magnézium-sztearátot. Az elegyet a 4. Példában a gyógyszertartalmú összetétel összetevőire leírtak szerint dolgozzuk fel. Minden tabletta 500 mg-ot tartalmaz. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 55,5 mg (11,1 tömeg%). A tabletta mindkét oldalán lézerrel 8 darab, 1000 pm nagyságú bevágást fúrunk a bevonaton a tabletta övrészén, így szállítónyílásokat alakítunk ki.

A visszamaradó gyógyszermennyiség in vivo meghatározását 5 kutyán végezzük el az alábbiak szerint: Az öt kutya mindegyikének tablettákat adunk (amelyeket a későbbi azonosítás céljából megjelölünk) 6 óra alatt (azaz kétóránként egy tablettát), szájon át bevezetett gyomorszondán keresztül, 50 ml vízzel. Az ürülékben vizsgáljuk a tablettákat és a megjelenés idejét feljegyezzük. Valamennyi tablettát érintetlenül sikerül kinyerni, azaz egyik esetben sem észlelünk törést a bevonaton. A kibocsátatlan gyógyszer mennyiségét úgy mérjük meg, hogy extraháljuk a visszamaradt gyógyszert a tablettákból, ezután a kibocsátott mennyiséget úgy határozzuk meg, hogy a kibocsátatlan mennyiséget levonjuk a tablettában eredetileg jelen lévő gyógyszer mennyiségéből. Az eredményeket a 15.1. táblázat tartalmazza.

15.1. Táblázat

I Kutya sorszáma	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg %)
1	7,75	51
	5,75	27
	3,75	15
2	24	75
	22	66
	20	71
3	7,5	47
	5,5	30
	3,5	28
4	7,5	48
	5,5	33
	3,5	25
5	28	68
	26	74
	24	68

A tablettákat in vitro is vizsgáljuk egy maradék kioldási tesztben. Ezeket a teszteket egy USP 2-es dissoette lombikban hajtjuk végre a 2A Példában leírt körülmények között. Az eredményeket a 15.2 Táblázat tartalmazza.

15.2. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg %)
0	0
2	22
4,5	52
8,3	61
14	65
20	71

Az adatok kielégítő in vivo gyógyszerbejuttatást mutatnak a találmány szerinti dózisformákkal. Jó korreláció figyelhető meg az in vitro és az in vivo adatok között.

16. Példa

Ez a példa a (2) gyógyszer háromrétegű tablettákból történő bejuttatását szemlélteti. A 16. Példa tablettáihoz a tabletták tartalmaznak 28 tömeg% (2) gyógyszert, 37 tömeg% XYLITAB 200-at, 29 tömeg% 600,000 dalton molekulatömegű PEO-t, 5 tömeg% EXPLOTAB-ot és 1 tömeg% magnéziumsztearátot; a vízben duzzadó összetétel tartalmaz 72,5 tömeg% EXPLOTABot, 25 tömeg% AVICEL PH 102-t, és 2,5 tömeg% magnézium-sztearátot. A gyógyszertartalmú összetétel és a vízben duzzadó összetétel összetevőit a 4. Példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A tablettákat az 1. Példában leírtak szerint sajtoljuk és vonjuk be. A bevonat végső száraz tömege 50,5 mg (10,1 tömeg. A tabletták mindkét oldalán 5 darab, 900 pm nagyságú lyukat fúrunk a bevonaton lézerrel, így tablettánként 10 szállítónyílást alakítunk ki.

A visszamaradó gyógyszermennyiség in vivo meghatározását 5 kutyán végezzük el az alábbiak szerint: Az öt kutya mindegyikének tablettákat adunk (amelyeket a későbbi azonosítás céljából megjelölünk) 6 óra alatt (azaz kétóránként egy tablettát), szájon át bevezetett gyomorszondán keresztül, 50 ml vízzel. Az ürülékben vizsgáljuk a tablettákat és a megjelenés idejét feljegyezzük. Valamennyi tablettát érintetlenül sikerül kinyerni, azaz egyik esetben sem észlelünk törést a bevonaton. A kibocsátatlan gyógyszer \ mennyiségét úgy mérjük meg, hogy extraháljuk a visszamaradt gyógyszert a .···, tablettákból, ezután a kibocsátott mennyiséget úgy határozzuk meg, hogy a f. · kibocsátatlan mennyiséget levonjuk a tablettában eredetileg jelen lévő i’.J gyógyszer mennyiségéből. Az eredményeket a 16.1. táblázat tartalmazza.

16.1. Táblázat

Kutya sorszáma	Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg %)
1	24	86
	22	86
	20	84
2	26,5	87
	24,5	87
	22,5	86
3	26,5	86
	24,5	86
	22,5	85
4	33-48	87
	31-46	90
	29-44	87
5	26,5	88
	24,5	85
	22,5	82

A tablettákat in vitro is vizsgáljuk egy maradék kioldási tesztben. Ezeket a teszteket egy USP 2-es dissoette lombikban hajtjuk végre a 2A Példában leírt körülmények között. Az eredményeket a 16.2. Táblázat tartalmazza.

16.2. Táblázat

Idő (óra)	Gyógyszer (kibocsátott tömeg%)
0	0
2	23
4	46
8	85
14	92
20	90

Az adatok kielégítő in vivo gyógyszerbejuttatást mutatnak a találmány szerinti dózisformákkal. Jó korreláció figyelhető meg az in vitro és az in vivo adatok között.

A megelőző leírásban használt megnevezések és kifejezések a leírást szolgálják és az ilyen megnevezések és kifejezések alkalmazása semmiféle tekintetben nem szándékozza kizárni a fentiekben bemutatott és leírt jelenségek megfelelőit vagy azoknak egy részletét, mivel a találmány védelmi körét csakis és kizárólag a következő Szabadalmi igénypontok hivatottak korlátozni.

A Táblázat. A „háromrétegű” és a koncentrikus magú példák gyógyszertartalmú rétegének összetétele

		A gyógyszertartalmú réteg összetétele
Pé da	Gyógy szer	Gyógy szer konc, (tömeg %)	PE O típu sa	PEO konc, (törne g%)	Explol ab konc, (törne g%)	Xylitat 200 konc, (törne g%)	) Mgsztear át konc, (törne g%)	más összete vök	konc. 1 (tömeg %)	Feldolgoz ási eljárás
1	1	35	600 K	29	5	30	1	-	-	nedvesen granulált
2A	2	28	600 K	29	5	37	1	-	-	szárazon kevert
2B	3	33	600 K	30	5	31	1	-	-	szárazon kevert
2C	4	35	600 K	29	5	30	1	-	-	szárazon kevert
2D	5	40	600 K	26	5	28	1		-	szárazon kevert
3	1	35	600 K	29	5	30	1	-	-	nedvesen granulált
4	1	35	600 K	29	5	30	1	-	-	szárazon kevert
		A gyógyszertartalmú réteg összetétele
Pél da	Gyógy szer	Gyógy szer konc, (tömeg %)	PE O típu sa	PEO konc, (törne g%)	Explot ab konc, (törne g%)	Xylitab 200 konc, (törne g%)	Mgsztear át konc, (törne g%)	más összete vők	konc. (tömeg %)	Feldolgoz ási eljárás
5	1	56	600	19	4	20	1	-	-	szár

			K							azon kevert
6A	1	35	600 K	29	5	30	1			szár azon kevert
6B	1	35	600 Κ	29	5	30	1			szár azon kevert
6C	1	35	600 Κ	29	5	30	1			szár azon kevert
6D	1	35	600 Κ	29	5	30	1			szár azon kevert
7	1	35	600 Κ	29	5	30	1			szár azon kevert
8	6	3,5 diszper zió	600 Κ	29	5	30	1	HPMC AS-HF	3 1,5	szár azon kevert

				A gyógyszertartalmú réteg összetétele	*.
Példa	Gyógy szer	Gyógy szer konc, (tömeg %)	PE 0 típu sa	PEO konc, (törne g%)	Explo! ab konc, (törne g%)	Xylita b 200 konc, (törne 9%)	Mgsztear át konc, (törne g%)	más összet evők	konc. (törne g%)	Feldolgoz ási eljárás	··♦ ··· ft * · ••r • 4 V · c · · Λ »» « ♦ t. ?
10A	1	35	600 K	29	5	30 szorbi tol	1			szá razon kevert
1 OB	1	35	600 K	29	5	30 laktóz	1			szá razon kevert
1 OC	1	35	600 K	19	5	40	1			szá razon kevert
1 1(1)	7	17		0	17	40	1	PROS OLV	5	szá razon kevert
1 1(2)	£	60	600 K	34	5	0	1			szá razon kevert
1 2A	1	35	600 K	29	5	30	1			szá razon kevert
1 2B	1	35	600 K	29	5	30	1			szá razon kevert

		A gyógyszertartalmú réteg összetétele
Példa	Gyógy szer	Gyógy szer konc, (tömeg %)	PE 0 típu sa	PEO konc, (törne g%)	Explot ab konc, (törne g%)	Xylita b 200 konc, (törne g%)	Mgsztear át konc, (törne g%)	más összet evők	konc. (törne g%)	Feldolgoz ási eljárás
3	1	35	600 K	29	5	30	1			szá razon kevert
6	2	28	600 K	29		37	1			szá razon kevert

B. Táblázat

A vízben duzzadó összetétel összetétele a háromrétegű és a koncentrikus magú tablettáknál

Pél da	Duzzadó anyag típusa	Duzz adó anyag konc, (törne g%)	Tabletta építő típusa	Tabletta építő konc, (tömeg %)	Mgsztear át konc, (törne g%)	Más összet evők	konc, (törne g%)	Feldolg ozási eljárás
1	Explotab	74,5	Prosolv 90	24,5	1,0			nedves en granulál t
2A	Explotab	72,5	Avicel	25	2,5	-	-	szárazó n kevert
2B	Explotab	74,5	Prosolv 90	24,5	1,0			nedves en granulál t
2C	Explotab	74,5	Avicel	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
2D	Explotab	74,2	Prosolv 90	25	0,5	Red Lake #40	0,3	nedves en granulál t
3	Explotab	25	Prosolv 90	74,5	0,5	-	-	szárazó n kevert
Pél da	Duzzadó anyag	Duzz adó	Tabletta építő	Tabletta építő	Mgsztear	Más összet	konc, (törne	Feldolg ozási

	típusa	anyag konc, (törne g%)	típusa	konc, (tömeg %)	át konc, (törne g%)	evők	g%)	eljárás
4	nátriumcroscar mellóz	74,5	Prosolv 90	25	0,5			szárazó n kevert
5	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
6A	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
6B	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
6C	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
6D	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
7	Explotab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert

Pél da	Duzz adó anya g típus a	Duzza dó anyag konc, (törne g%)	Tabletta építő típusa	Tabletta építő konc, (tömeg %)	Mgsztear át konc, (törne g%)	Más összet evők	konc, (törne g%)	Feldolg ozási eljárás
8	Explo tab	74,8	Prosolv 90	24,8	0,4	-		szárazó n kevert
10 A	Explo tab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
10 B	Explo tab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
10 C	Explo tab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
11	Explo tab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
12 A	Explo tab	74,5	Prosolv 90	25	0,5	-	-	szárazó n kevert
12 B	Explo tab	74,5	Avicel	25	0,5	-		szárazó n kevert

Pél da	Duzzadó anyag típusa	Duzz adó anyag konc, (törne g%)	Tabletta építő típusa	Tabletta építő konc, (tömeg %)	Mgsztear át konc, (törne g%)	Más összet evők	konc, (törne g%)	Feldolg ozási eljárás
13	nátriumcroscar mellóz	74,5	Prosolv 90	25	0,5			szárazó n kevert
16	Explotab	72,5	Avicel	25	2,5	-	-	szárazó n kevert

C. Táblázat. A háromrétegű és koncentrikus magú példák tablettaformáinak részletezése

Pél da	A mag töm ege (mg)	A gyógyszerta rtalmú rétegek és a duzzadó rétegek számának aránya (w/w)	CA koncent ráció (tömeg %)	PEG koncent ráció (tömeg %)	H2O koncent ráció (tömeg %)	Bevona t tömege (bevon atlan tabletta tömeg %-a)	Lyu kak szá ma	Lyu k mér ete (Mm ) .
1	500	4:1	7	3	5	9,5	10	900
2A	500	4:1	7	3	5	10,1	10	900
2B	500	4:1	7	3	5	9,3	10	900
2C	500	4:1	7	3	5	9,1	10	900
2D	534	4:1	7	3	5	11,4	10	900
3	500	4:1	7	3	5	9,7	10	900
4	500	4:1	7	3	5	10,4	10	900
5	500	2,5:1	7	3	5	11,0	10	900
6A	500	4:1	7	3	5	5,2	10	900
6B	500	4:1	7	3	5	9,9	10	900
6C	500	4:1	7	3	5	15,6	10	900
Pél da	A mag töm ege (mg)	A gyógyszerta rtalmú rétegek és a duzzadó rétegek számának	CA koncent ráció (tömeg %)	PEG koncent ráció (tömeg %)	H2O koncent ráció (tömeg %)	Bevona t tömege (bevon atlan tabletta tömeg	Lyu kak szá ma	Lyu k mér ete (Mm )

		aránya (w/w)				%-a)
6D	500	4:1	7	3	5	21,4	10	900
7	500	4:1	7	3	23	11,3	10	900
8	500	4:1	7	3	5	8,6	10	900
10 A	500	4:1	7	3	5	11,6	10	900
10 B	500	4:1	7	3	5	7,0	10	900
10 C	500	4:1	7	3	5	9,7	10	900
11	500	4,6:1	7	3	5	22,4	10	200 0, 900
12 A	500	4:1	7	3	5	10,5	10	900
12 B	500	4:1	7	3	5	11,0	10	900
13	500	4:1	7	3	5	10,0	10	900
16	500	4:1	7	3	5	10,1	10	900

D. Táblázat. A granuláris magú és homogén magú példák tablettáinak összetétele

		-	A gyógyszertartalmú réteg összetétele
Pél da	Gyógys zer	Gyógys zer konc, (tömeg %)	PE O típu sa	PEO konc, (tömeg %)	Explot ab konc, (tömeg %)	Xylitab 200 konc, (tömeg %)	Mgsztear át konc, (tömeg %)	Feldolgo zási eljárás
12C	1	28	600 K	23	20	22	1	szárazon kevert
14	1	28	600 K	23	24 granul áris	24	1	szárazon kevert
15	2	22,5	600 K	26,5	20 granul áris	30	1	szárazon kevert

E. Táblázat A granuláris magú és homogén magú példák tablettaformáinak részletei

Pél da	A mag törne ge (mg)	Duzza dó anyag (a mag tömeg %-a)	CA koncentr áció (tömeg % )	PEG koncentr áció (tömeg % )	h2o koncentr áció (tömeg % )	Bevonat tömege (bevona tlan tabletta tömeg% -a)	Lyuk ak szá ma	Lyuk méret e (pm)
12C	500	20	7	3	5	9,5	10	900
14	500	24	7	3	5	9,5	10	900
15	500	20	7	3	5	11,1	8	1000 bevág ás

F. Táblázat

A kibocsátott mennyiségek összefoglalása valamennyi példára

Péld a	2 órás kibocsátá s (%)	8 órás kibocsátá s (%)	12 órás kibocsátá s (%)	16 órás kibocsátá s (%)	20 órás kibocsátá s (%)	Kibocsátá sí sebesség 2-12 óra (%/óra)
1	19	76*	94	95*	100 (24 óra)	7,5

2A	23	85	90*	91*	90	6,7
2B	27	72	81	84*	83 (24 óra)	5,4
2C	33	69	78*	84*	85	4,5
2D	17	67	80’	87*	90	6,3
3	27	65	77	80*	93 (24 óra)	5,0
4	21	81	87*	90*	89	6,6
5	13	63	78*	85*	85	6,5
6A	32	90	93*	95*	94	6,1
6B	25	73	86*	92*	92	6,1
6C	11	66	79*	87*	92	6,8
6D	4	54	75*	87*	90	7,1

Példa	2 órás kibocsátás (%)	8 órás kibocsátás (%)	12 órás kibocsátás (%)	16 órás kibocsátás (%)	20 órás kibocsátás (%)	Kibocsátási sebesség 2-12 óra (%/óra)
7	31	90	93*	94*	94	6,2
8	23	77	88	88*	89 (24 óra)	6,5
10A	20	68	80*	87*	90	6,0
10B	11	60	90	89*	90 (24 óra)	7,9
10C	30	81	86*	89*	89	5,6
11 (7) gyógyszer	23	97	97	97*	97 (24 óra)	7,4
11 (8) gyógyszer	17	64	74	89*	98 (24 óra)	5,7
12A	25	75	88*	95*	95	6,3
12B	27	69	81*	87*	88	5,4
12C	11	65	76*	82*	85	6,5
13	21	75	88*	85*	84	6,7
14	20	69	77*	82*	85	5,7
15	22	61	64*	67*	71	4,2
16	23	85	90*	92*	90	6,7

* = az adatokból interpolálva

Claims (20)

Szabadalmi igénypontok

1. Szabályozott kibocsátású dózisforma, amely egy magból és az említett magot körülvevő bevonatból áll, ahol

a) az említett mag tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt, egy másik gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt, amelyek mindegyike elkülönült helyet foglal el az említett magon belül, és az említett vízben duzzadó összetétel az említett gyógyszertartalmú összetétel és a másik gyógyszertartalmú összetétel között helyezkedik el; és

b) az említett bevonat vízáteresztő, vízben oldhatatlan és legalább egy szállítónyílással rendelkezik az említett gyógyszertartalmú összetétellel, és egy másik szállítónyílással az említett másik gyógyszertartalmú összetétellel történő kapcsolattartásra.

2. Szabályozott kibocsátású dózisforma, amely egy magból és az említett magot körülvevő bevonatból áll, ahol

a) az említett mag tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt, amelyek mindegyike elkülönült helyet foglal el az említett magon belül, és az említett gyógyszertartalmú összetétel körülveszi a vízben duzzadó összetételt;

b) az említett gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy alacsony oldhatóságú gyógyszert és egy gyógyszervivő anyagot;

c) az említett vízben duzzadó összetétel tartalmaz egy duzzadó anyagot; és

d) az említett bevonat vízáteresztő, vízben oldhatatlan és legalább egy szállítónyílás található rajta keresztül.

3. Egy szabályozott kibocsátású dózisforma, amely egy magból és az említett magot körülvevő bevonatból áll, ahol

a) az. említett mag tartalmaz egy gyógyszertartalmú összetételt és egy vízben duzzadó összetételt, amelyek mindegyike elkülönült helyet foglal el az említett magon belül, és az említett vízben duzzadó összetétel granulátumok sokaságából áll;

b) az említett gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy alacsony oldhatóságú gyógyszert és egy gyógyszervivő anyagot;

c) az említett vízben duzzadó összetétel tartalmaz egy duzzadó anyagot; és

e) az említett bevonat vízáteresztő, vízben oldhatatlan és legalább egy szállítónyílás található rajta keresztül.

4. Egy szabályozott kibocsátású dózisforma, amely egy magból és az említett magot körülvevő bevonatból áll, ahol

a) az említett mag lényegében teljesen homogén és tartalmaz egy alacsony oldhatóságú gyógyszert, egy gyógyszervivő anyagot és egy duzzadó anyagot;

b) az említett bevonat vízáteresztő, vízben oldhatatlan és legalább egy szállítónyílás található rajta keresztül.

⁵- Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az említett gyógyszertartalmú összetétel eltérően formázott, mint az említett másik gyógyszertartalmú összetétel.

6. Az 1. Igénypont szerinti dózisforma, ahol az említett gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy alacsony oldhatóságú gyógyszert és az említett első gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz egy gyógyszervivő anyagot.

7. A 2-4. és 6. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett gyógyszervivő anyagot a poliolok, poliéterek oligomerei, a polifunkciós szerves savak keverékei, a kationos anyagok, a polietilén-oxid, a hidroxietilcellulóz, a hidroxipropil-cellulóz, a hidroxipropilmetil-cellulóz, a metil-cellulóz, a karboxietil-cellulóz, a zselatin, és a xantángumi közül választjuk ki.

8. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz továbbá egy duzzadó anyagot.

9. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett mag tartalmaz továbbá egy szolubilizáló szert.

10. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett gyógyszertartalmú összetétel tartalmaz továbbá egy fluidizáló szert, amelynek oldhatósága legalább 30 mg/ml, és amely említett fluidizáló szer az említett gyógyszertartalmú összetételnek legalább 10 tömeg%-át teszi ki, és amely említett fluidizáló szert a szerves savak, a sók, a cukrok, az aminosavak, a poliolok, és a vízben oldódó polimerek alacsony molekulatömegű oligomerei közül választunk ki.

11. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, amely tartalmaz egy ionos duzzadó anyagot.

12. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett vízben duzzadó összetétel duzzadási aránya legalább 2.

100

13. A 2-4. és 6. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett alacsony oldhatóságú gyógyszert a sildenafil és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói, a sertraline és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói, a 4-[3-[4-(2-metilimidazol-1-il)-feniltio]-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboxamid-hemifumarát, a nifedipine, a (+)-2-(3-benzil-4-hidroxi• ] kroman-7-il)-4-trifluormetil-benzoesav, a 4-amino-5-(4-fluorfenil)-6,7-dimetoxi- · ’ 2-[4-(morfolinkarbonil)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-kinolin és az 5-(2-(4-(3benzizotiazolil)-piperazinil)-etil-6-klóroxiindol közül választjuk ki.

14. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett bevonat vízárama (40/75) legalább 1,0 x 10'³ g/cm².h.

15. Az 1-4. és 14. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett bevonat erőssége legalább 1 Kp/cm².

16. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett bevonatot egy olyan oldatból állítjuk elő, amelyben a cellulóz-acetát és a polietilén-glikol aránya 9:1 és 6,5:3,5 közé esik.

17. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett bevonat tartalmaz egy polimer aszimmetrikus membránt, amely egy vastag, porózus területből és egy sűrű, vékony területből áll.

18. A 2-4. és 6. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett dózisformának az alkalmazási környezetbe való bejutását követően az alacsony oldhatóságú gyógyszernek 2 óra alatt nem több mint 50%-a jut ki az említett alkalmazási környezetbe és 12 óra alatt több mint 60%-a kijut az említett alkalmazási környezetbe.

19. A 2-4. és 6. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett dózisformának az alkalmazási környezetbe való bejutását követően az

101 alacsony oldhatóságú gyógyszernek körülbelül 24 óra alatt legalább körülbelül

80%-a kijut az említett alkalmazási környezetbe.

» 20. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol az említett mag tartalmaz továbbá egy koncentráció-növelő polimert.

j

iíji Szeuípé^eri Ádám v mbadatóBjemvő az S.B.G. & Iroda tagja

H-1062 Budapest Andrássy út 113.

Telefon ; .0 4(4-1099