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TW201703768A - 苯胺嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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TW201703768A
TW201703768A TW105122536A TW105122536A TW201703768A TW 201703768 A TW201703768 A TW 201703768A TW 105122536 A TW105122536 A TW 105122536A TW 105122536 A TW105122536 A TW 105122536A TW 201703768 A TW201703768 A TW 201703768A
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Yong Peng
Hui Zhang
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Hong Luo
yong-xin Han
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Centaurus Biopharma Co Ltd
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Abstract

本發明關於作為EGFR抑制劑的苯胺嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，具體關於一種如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物、及其用於治療EGFR介導的疾病的方法及用途。 □

Description

苯胺嘧啶衍生物及其用途
本發明關於一種作為EGFR抑制劑的苯胺嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組合物、及其用於治療EGFR介導的疾病的方法或用途。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生長因子(EGF)細胞增殖和訊號傳導的受體，也被稱作HER1、ErbB1。EGFR屬於ErbB受體家族的一種，該家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR是一種糖蛋白，屬於酪胺酸激酶型受體，細胞膜貫通，分子量170KDa。
EGFR位於細胞膜表面，靠與配體結合來激活，包括EGF和TGFα，激活後，EGFR由單體轉化為二聚體。前述二聚體既包括兩個同種受體分子的結合(同源性二聚作用)，也包括人類EGF相關性受體(HER)酪胺酸激酶家族中的不同成員的結合(異源性二聚作用)。EGFR二聚後可以激活它位於細胞內的激酶通路，包括胞內域中關鍵酪胺酸殘基的磷酸化，並且導致對參與細胞增殖及生存的許多細胞內訊號傳導通路的刺激。
在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR 與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。其可能機制有：EGFR的高表達引起下游訊號傳導的增強；突變型EGFR受體或配體表達的增加導致EGFR的持續活化；自分泌環的作用增強；受體下調機制的破壞；異常訊號傳導通路的激活等。EGFR的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用，例如，在膠質細胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都已發現有EGFR的過表達。
EGFR和Erb-B2的異常表達在腫瘤的轉化與增長中會發生關鍵性的作用。以肺癌為例，EGFR在50%的非小細胞肺癌(NSCLC)病例中有表達，而且其表達與預後不佳相關。這兩個因素使得EGFR及其家族成員成為開展靶向治療的主要候選者。兩種靶向EGFR的小分子抑制劑，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美國FDA的快速批准用於治療晚期NSCLC患者，前述患者對常規化療失去了反應。
早期的臨床資料表明，10%的NSCLC患者對吉非替尼和厄洛替尼有反應。分子生物學分析表明，在多數情況下，對藥物有反應的患者在編碼EGFR基因上帶有特定的突變：第19外顯子的第747~750位胺基酸的缺失佔突變的45%，還有10%的突變發生在第18和第20外顯子。最常見的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)導致相對於野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的親和力增加、以及對三磷酸腺苷(ATP)親和力下降。T790M突變是EGFR第20外顯子中的一個點突變，其產生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性。最新研究顯示，L858R合併T790M突變對ATP的親和力比單純L858R強，而TKI是ATP競爭性激酶抑制劑，故導致TKI與激酶區結合率降低。
本發明的第一個方面，提供一種如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基及氰基；R3選自C1-4烷基及C1-4烷氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基；R6選自氫及C1-4烷基。
在本發明的一個實施方式中，提供一種如式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素及C1-4烷基；R3選自C1-4烷氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉 -4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基；R6選自氫及C1-4烷基。
在本發明的一個實施方式中，提供一種如式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、氯、溴、氟及甲基；R3為甲氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫及甲氧基甲基；R6選自氫及甲基。
在本發明的一個實施方式中，本發明所記載之式(I)化合物包括如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含說明書中揭露的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。任選地，本發明的藥物組合物可以進一步含有一種或多種額外的治療劑。
本發明的另一方面提供一種治療EGFR介導的疾病的方法，前述方法包括給予有需要的個體本發明所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
本發明的另一個方面提供本發明所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在製備治療EGFR介導的疾病的藥物中的用途。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-L858R激活突變介導的疾病。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-T790M激活突變介導的疾病。一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-L858R合併EGFR-T790M雙突變激活介導的疾病。
實施方式的詳細描述
定義：
除非另有說明，說明書中所用的下列術語和短語具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如，“C1-4烷基”指該烷基具有1-4個碳原子。
本文中的數字範圍，是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-4”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其通過單鍵與分子的其餘部分連接。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。
術語“烷氧基”是指“-O-烷基”基團。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與酸性胺基酸形成的鹽等。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離鹼形式的這些化合物與化學計量的適當酸反應來製備。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic、scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文前述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所習知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，前述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，氘(D)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)等。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作 用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。“藥學上可接受的載體”是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。前述載體的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇等。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“患者”或“個體”包括人和動物，例如，哺乳動物(如靈長類動物，牛，馬，豬，狗，貓，小鼠，大鼠，兔，山羊，綿羊以及禽類 等)。
本發明的第一個方面，提供一種如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基及氰基；R3選自C1-4烷基及C1-4烷氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基；R6選自氫及C1-4烷基。
在本發明的一個實施方式中，提供一種如式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素及C1-4烷基；R3選自C1-4烷氧基； R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基；R6選自氫及C1-4烷基。
在本發明的一個實施方式中，提供一種如式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、氯、溴、氟及甲基；R3為甲氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫及甲氧基甲基；R6選自氫及甲基。
在本發明的一些實施方式中，本發明所記載之式(I)化合物包括如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
在本發明的一些實施方式中，本發明所記載之式(I)化合物的藥學上可接受的鹽包括如下化合物的鹽酸鹽：
本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的藥物組合物可以進一步含有一種或多種額外的治療劑。
本發明的另一方面提供一種治療EGFR介導的疾病的方法，前述方法包括給予有需要的個體本發明所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
本發明的另一個方面提供本發明所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在製備治療EGFR介導的疾病的藥物中的用途。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自 EGFR-L858R激活突變介導的疾病。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-T790M激活突變介導的疾病。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-L858R合併EGFR-T790M雙突變激活介導的疾病。
在本發明的一些實施方式中，前述EGFR介導的疾病是癌症；前述癌症選自卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤；前述肺癌可以選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌。
本發明的藥物組合物可通過將本發明的化合物或其鹽與適宜的藥學上可接受的載體組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑或微球及氣溶膠等。
給予本發明的化合物或其藥物可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下或靜脈內給藥。
本發明的藥物組合物可以採用本領域習知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法和冷凍乾 燥法等。
對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體混合來配製該藥物組合物。這些載體能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑或懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將前述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑和/或矯味劑等。如微晶纖維素、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和/或澱粉糊；滑石、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和/或硬脂酸；乳糖、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇和/或磷酸二鈣；二氧化矽；交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉、澱粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、羧甲基纖維素和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮等。可以根據通常藥物實踐中公知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣，尤其使用腸溶包衣。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
在一些實施方式中，本文前述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可以通過任何適用的途徑和方法給藥，例如通過口服或腸胃外(例如，靜脈內)給藥。式(I)化合物的治療有效量為從約0.0001到20mg/Kg體重/天，例如從0.001到10mg/Kg體重/天。
在一些實施方式中，式(I)化合物的劑量頻率由患者個體的需求決定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。給藥可以是間歇性的，例如，其中在若干天的期間內，患者接受式(I)化合物的每日劑量，接著在若干天的期間，患者不接受式(I)化合物的每日劑量。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，具體的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，前述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或反應流程進行修改或選擇。
在一個具體的實施方式中，本發明的部分式(I)所示化合物可以由有機合成領域技術人員通過路徑1用本領域的標準方法來製備：
從式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物出發，先發生式(Ⅱ)化合物的苯環胺基和式(Ⅲ)化合物的嘧啶氯原子的取代反應，然後式(Ⅳ)化合物構建羰基並形成環結構得式(V)化合物，式(V)化合物與R6連接得式(Ⅵ)化合物，式(Ⅵ)化合物的嘧啶環氯原子與式(Ⅶ)化合物苯環上胺基反應得式(Ⅷ)化合物，式(Ⅷ)化合物與側鏈R4連接得式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)化合物的硝基還原得胺基然後與式(XI)化合物成醯胺鍵得終產物式(I-a)化合物。
本發明的部分式(I)所示化合物也可以由有機合成領域技術人員通過路徑2用本領域的標準方法來製備：
從式(XⅡ)化合物和式(Ⅲ)化合物出發，先發生式(XⅡ)化合物的苯環胺基和式(Ⅲ)化合物的嘧啶氯原子的取代反應，然後式(XⅢ)化合物脫除甲基得式(XⅣ)化合物，式(XⅣ)化合物構建羰基並形成環結構得式(XV)化合物，式(XV)化合物的嘧啶環氯原子與式(Ⅶ)化合物苯環上胺基發生取代反應得式(XⅥ)化合物，式(XⅥ)化合物與側鏈R4連接得式(XⅦ)化合物，式(XⅦ)化合物的硝基還原得胺基然後與式(XI)化合物成醯胺鍵得終產物式(I-b)化合物。
在本發明的部分實施方式中，本領域的技術人員可以依據而非嚴格按照路徑1或路徑2的步驟進行製備，根據終產物的結構，可以對路 徑1或路徑2進行增加、減少或者改變各個步驟的順序，這也屬於本發明的範圍。
為清楚起見，本發明進一步用實施例來闡述。但是實施例不局限於定義或指定發明範圍。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。關於對水和/或氧氣敏感的實驗的所有操作都在預乾燥玻璃儀器中於氮氣環境下進行。除非另有說明，所有原料均為商業原料，並且在使用前未作進一步純化。本發明所用柱層析採用的是青島海洋化工所生產的矽膠(200-300目)。薄層色譜採用默克公司(E.Merck)預塗色譜板(矽膠60PF254，0.25毫米)。核磁共振光譜分析使用的儀器為瓦裡安VNMRS-400共振光譜儀，化學位移以四甲基矽烷(TMS=δ 0.00)為內標，核磁共振氫譜資料的記錄格式為：質子數，峰型(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常數(以赫茲Hz為單位)。
本發明採用下述縮略詞：DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；Pd2(dba)3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；TsOH代表對甲苯磺酸；BINAP代表(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
實施例
下面的具體實施例，其目的是使本領域的技術人員能更清楚 地理解和實施本發明。它們不應該被認為是對本發明範圍的限制，而只是本發明的示例性說明和典型代表。
實施例1 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽。
步驟1：N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺
將鄰苯二胺(3.24g,30mmol)和2,4-二氯嘧啶(4.47g,30mmol)分散於無水乙醇(60mL)中，加入二異丙基乙基胺(7.74g,60mmol)，加熱回流3小時。真空濃縮去除溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷(100mL)中，水洗，飽和食鹽水洗，真空濃縮去除溶劑。殘餘物經柱層析(EA：PE=1：2)分離得標題所示化合物(5.32g,80%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.08(1H,d,J=5.6Hz),7.20-7.12(2H,m),6.85-6.78(2H,m),6.74(1H,s),6.24(1H,d,J=5.6Hz),3.82(2H,br)。
步驟2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯基-1,2-二胺(2.21g,10mmol)溶於DMF(15mL)中，加入羰基二咪唑(2.43g,15mmol)，室溫攪拌1小時，傾入水(50mL)中，繼續攪拌10分鐘。抽濾，水洗(30mL*3)，乾燥得標題所示化合物(2.23g,90%)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.64(1H,br),8.78(1H,d,J=5.6Hz),8.43(1H,d,J=5.6Hz),8.26(1H,d,J=7.6Hz),7.22-7.10(3H,m)。
步驟3：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(600mg,2.43mmol)分散於無水DMF(10mL)中，冰水浴冷卻。加入氫化鈉(116mg,60%,2.90mmol)，攪拌1小時，滴入碘甲烷(345mg,2.43mmol)，繼續攪拌1小時。將反應液傾入水(50mL)中，攪拌30分鐘，抽濾，水洗(30mL*3)，乾燥得標題所示化合物(459mg,72%)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.79(1H,d,J=5.6Hz),8.44(1H,d,J=6.0Hz),8.29(1H,d,J=8.0Hz),7.30-7.28(2H,m),7.24-7.19(1H,m),3.39(3H,s)。
步驟4：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3- 甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(459mg,1.76mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(360mg,1.93mmol)和對甲苯磺酸一水合物(551mg,2.89mmol)分散於2-戊醇(10mL)中，反應在105℃下攪拌過夜。冷卻後抽濾，濾餅用少量2-戊醇洗三次，乾燥得標題所示化合物(440mg,43%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 10.95(1H,br),8.49(1H,d,J=7.6Hz),8.39(1H,d,J=7.2Hz),8.21(1H,d,J=7.2Hz),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.28-7.23(2H,m),7.04(2H,d,J=7.6Hz),6.91-6.85(2H,m),3.92(3H,s),3.46(3H,s),2.38(3H,s)。
步驟5：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽(440mg,0.76mmol)溶於NMP(5mL)中，加入二異丙基乙基胺(206mg,1.59mmol)和N 1,N 1,N 2-三甲基乙 烷-1,2-二胺(116mg,1.14mmol)，反應在85℃下攪拌過夜。反應液冷卻後傾入水(50mL)中，抽濾，少量甲醇沖洗，乾燥得標題所示化合物(326mg,88%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.92(1H,s),8.51(1H,d,J=5.6Hz),8.27(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=5.6Hz),7.47(1H,s),7.29-7.19(1H,m),7.17-7.13(1H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,s),3.98(3H,s),3.47(3H,s),3.27(2H,t,J=7.2Hz),2.89(3H,s),2.88(2H,t,J=7.2Hz),2.26(6H,s)。
步驟6：1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(326mg,0.66mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10%,30mg)，氫氣置換三次，體系在氫氣氛下攪拌過夜，抽濾，產品易於氧化，所得濾液快速真空濃縮，直接投入下步反應。
步驟7：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
將上步反應所得1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮溶於無水二氯甲烷(10mL)中，加入二異丙基乙基胺(129mg,1.00mmol)，冰水浴冷卻。將溶有丙烯醯氯(60mg,0.66mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液緩慢滴加入體系中，用時15分鐘。繼續攪拌15分鐘後，將反應液傾入石油醚(50mL)中，攪拌10分鐘。抽濾，石油醚沖洗濾餅。所得粗品經柱層析(DCM：MeOH=20：1)分離得標題所示化合物(164mg，兩步合併收率45%)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.15(1H,br),9.72(1H,br),8.70(1H,s),8.41(1H,d,J=5.6Hz),8.16-8.12(2H,m),7.67(1H,d,J=5.6Hz),7.22-712(2H,m),6.99-6.92(3H,m),6.19(1H,dd,J=2.0Hz,17.2Hz),5.68(1H,dd,J=2.0Hz,10.4Hz),3.77(3H,s),3.34(3H,s),3.28(4H,br),2.72(6H,s),2.60(3H,s)。
實施例2 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.47(1H,s),9.12(1H,s),8.62(1H,d,J=8.4Hz),8.50(1H,d,J=5.6Hz),8.16-8.14(1H,m),7.82(1H,d,J=5.6Hz),7.47-7.40(3H,m),7.15-7.09(3H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz),6.95-6.91(1H,m),3.96(3H,s),2.27(3H,s)。
步驟2：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(2-(4-氟-2-甲氧 基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.39(1H,s),8.72(1H,s),8.42(1H,d,J=5.6Hz),8.12-8.03(2H,m),7.68(1H,d,J=5.6Hz),7.11-7.07(1H,m),7.02-7.00(1H,m),6.88-6.84(1H,m),6.81(1H,s),3.87(3H,s),3.28(2H,t,J=6.8Hz),2.85(3H,s),2.46(2H,t,J=6.8Hz),2.15(6H,s)。
步驟3： N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟6，7中所描述的方法由1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(MeOD)：δ 8.46(1H,d,J=5.6Hz),8.28(1H,s),8.14(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=5.6Hz),7.12-7.06(2H,m),7.03-7.99(1H,m),6.97(1H,s),6.51-6.38(2H,m),5.83-5.80(1H,m),3.97(3H,s),3.45(2H,br),3.21(2H,br),2.81(6H,s),2.71(3H,s)。
實施例3 N-(5-(5-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：N 1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由2,4,5-三氯嘧啶和鄰苯二胺合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.18(1H,s),7.46(1H,dd,J=1.6Hz,7.2Hz),7.15-7.11(2H,m),6.91-6.86(2H,m),3.67(2H,br)。
步驟2：1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將N 1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(100mg,0.39mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入二異丙基乙基胺(151mg,1.17mmol)，冰水浴冷卻。分批加入三光氣(71mg,0.24mmol)，自然升至室溫，繼續攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，繼續攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗，真空濃縮去除溶劑得標題所示化合物(105mg,95%)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.44(1H,br),9.16(1H,s),7.20-7.04(4H,m)。
步驟3：1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟3中所描述的方法由1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.80(1H,s),7.27-7.23(2H,m),7.18-7.16(1H,m),7.06(1H,d,J=8.0Hz),3.48(3H,s)。
步驟4：1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg,0.17mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(63mg,0.34mmol)、BINAP(11mg,0.017mmol)和碳酸銫(110mg,0.34mmol)分散於無水甲苯(5mL)中，氮氣鼓泡20分鐘後加入Pd2(dba)3(8mg,0.008mmol)。體系在微波反應器中(100W,100℃)反應1小時，真空濃縮去除溶劑。所得殘餘物經柱層 析(DCM to DCM：EA=20：1)分離得到標題所示化合物(54mg,72%)。
1H NMR(CDCl3)：9.31(1H,s),8.02(1H,s),8.55(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,d,J=13.6Hz),7.25(1H,d,J=7.2Hz),7.21-7.16(2H,m),6.78(1H,d,J=12.0Hz),3.97(3H,s),3.43(3H,s)。
步驟5：1-(5-氯-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.88(1H,s),8.59(1H,s),7.69(1H,s),7.25-7.19(2H,m),7.16-7.14(1H,m),7.05(1H,d,J=7.2Hz),6.65(1H,s),3.95(3H,s),3.49(3H,s)3.25(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),2.54(2H,t,J=7.2Hz),2.25(6H,s)。
步驟6：1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(5-氯-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(320mg,0.61mmol)、鐵粉(139mg,2.48mmol)和氯化銨(50mg,0.93mmol)分散於乙醇/水(8mL/4mL)的混合溶液中。體系在80℃下劇烈攪拌3小時，冷卻後過濾，真空去除有機溶劑。所得物加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)。所得有機相用飽和食鹽水洗，真空濃縮去除溶劑得到標題所示化合物，直接用於下步反應。
步驟7：N-(5-(5-氯-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟7中所描述的方法由1-(5-氯-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.15(1H,br),9.68(1H,br),9.05(1H,s),8.66(1H,s),8.11(1H,s),7.23-7.20(1H,m),7.15-7.09(2H,m),7.05-6.99(2H,m),6.89(1H,s),6.41(1H,dd,J=2.0Hz,16.8Hz),5.70(1H,dd,J=2.0Hz,10.0Hz),3.79(3H,s),3.35(3H,s),3.28(2H,br),2.65(6H,s),2.55(5H,s)。
實施例4 N-(5-(5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯 醯胺鹽酸鹽
步驟1：1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例3步驟4中所描述的方法由1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：9.24(1H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,s),8.45(1H,s),7.83(1H,s),7.34(1H,s),7.22-7.10(3H,m),6.78(1H,d,J=12.0Hz),4.02(3H,s)。
步驟2：1-(5-氯-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
1H NMR(CDCl3)：δ 8.94(1H,s),8.66(1H,s),8.38(1H,br),7.84(1H,s),7.23-7.13(4H,m),4.05(3H,s),3.56(2H,br),3.08(2H,br),2.89(3H,s)2.69(6H,s)。
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
步驟3：N-(5-(5-氯-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例3步驟6,7中所描述的方法由1-(5-氯-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 12.20(1H,br),9.35(1H,br),9.17(1H,br),8.64(1H,s),8.41(1H,br),7.69(1H,s),7.21-7.16(1H,m),7.13-7.07(3H,m),6.67(1H,s),6.42(1H,dd,J=1.6Hz,16.8Hz),5.71(1H,d,J=11.6Hz),3.84(3H,s),3.24(2H,br),3.08(2H,br),2.72(9H,br)。
實施例5 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：2-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由鄰甲氧基苯胺和2,4-二氯嘧啶合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(1H,d,J=5.6Hz),7.83(1H,br),7.27(1H,m),7.17-7.13(1H,m),7.04-6.99(1H,m),6.96-6.94(1H,m),6.63-6.62(1H,d,J=6.0Hz),3.89(3H,s)。
步驟2：2-(2-氯嘧啶-4-基胺基)苯酚
將2-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(100mg,0.42mmol)溶於無水二氯甲烷(3mL)中，冰水浴冷卻。緩慢滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5mL,2.12mmol)，自然升至室溫，繼續攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(20mL*3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗，真空去除溶劑得標題所示化合物(84mg,89%)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 9.85(1H,s),9.31(1H,s),8.07(1H,d,J=6.0Hz),7.57(1H,br),7.05-7.01(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),6.84-6.80(1H,m),6.66(1H,br)。
步驟3：3-(2-氯嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮
以類似於實施例3步驟2中所描述的方法由2-(2-氯嘧啶-4-基胺基)苯酚合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.87(1H,d,J=5.6Hz),8.25-8.19(2H,m),7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.39-7.30(2H,m)。
步驟4：3-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由3-(2-氯嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.83(1H,br),9.23(1H,s),8.59(1H,d,J=5.6Hz),8.24(1H,br),7.64(1H,d,J=5.6Hz),7.47-7.43(4H,m),7.31-7.24(1H,m),7.19-7.14(1H,m),7.11(2H,d,J=8.0Hz),3.97(3H,s),2.28(3H,s)。
步驟5：3-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由3-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.86(1H,s),9.23(1H,s),8.57(1H,d,J=5.6Hz),8.24-8.22(1H,m),7.74(1H,d,J=5.6Hz),7.48(1H,s),7.29-7.25(2H,m),6.72(1H,s),4.01(3H,s),3.29(2H,t,J=7.2Hz),2.89(3H,s),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.27(6H,s)。
步驟6：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由3-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 12.21(1H,br),9.51(1H,br),9.22(1H,s), 8.55(1H,d,J=5.6Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,s),7.26(1H,s),7.23-7.16(4H,m),6.72(1H,s),6.31(1H,dd,J=2.0Hz,16.8Hz),5.67(1H,dd,J=2.0Hz,10.4Hz,),3.90(3H,s),3.29(2H,br),3.13(2H,br),2.76(9H,br)。
實施例6 N-(2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
步驟1：1-(2-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由2-(甲基胺基)乙醇合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.97(1H,s),8.52(1H,d,J=6.0Hz),8.26(1H,J=7.2Hz),7.83(1H,d,J=5.6Hz),7.56(1H,s),7.27-7.23(1H,m),7.18-7.16(1H,m),7.04(1H,J=7.2Hz),6.70(1H,s),4.00(3H,s),3.79-3.76(2H,m),3.48(3H,s),3.40(2H,t,J=7.2Hz),2.84(3H,s)。
步驟2：N-(2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲 基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由1-(2-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 9.30(1H,s),9.03(1H,s),8.52(1H,d,J=5.6Hz),8.32(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=5.6Hz),7.46(1H,s),7.18-7.14(1H,m),7.08-7.03(1H,m),7.01-6.95(1H,m),6.77(1H,s),6.34-6.32(2H,m),5.65-5.63(1H,m),3.87(3H,s),3.77-3.74(2H,m),3.45(3H,s),2.99(2H,t,J=4.8Hz),3.75(3H,s)。
實施例7(E)-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯醯胺
以類似於實施例1步驟7中所描述的方法由1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和(E)-4-甲氧基丁-2-烯醯氯合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 12.32(1H,br),9.24(1H,br),9.17(1H,br),8.52(1H,d,J=5.6Hz),8.31(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=5.6Hz),7.49(1H,br),7.19-7.10(2H,m),6.99-6.96(2H,m),6.90-6.84(1H,m),6.72(1H,s),4.14(2H,d,J=3.2Hz),3.90(3H,s),3.45(3H,s),3.40(3H,s),3.38-3.35(2H,m),3.12-3.08(2H,m),2.80(6H,s),2.74(3H,s)。
實施例8 N-(4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺
步驟1：1-(2-(2-甲氧基-4-嗎啉-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽和嗎啉合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 9.10(1H,s),8.54(1H,d,J=5.6Hz),8.27(1H,d,J=8.0Hz),7.85(1H,d,J=5.6Hz),7.59(1H,s),7.27-7.24(1H,m),7.19-7.17(1H,m),7.05(1H,d,J=8.0Hz),6.65(1H,s),4.04(3H,s),3.91-3.89 (4H,m),3.49(3H,s),3.10-3.08(4H,m)。
步驟2：N-(4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由1-(2-(2-甲氧基-4-嗎啉-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 9.37(1H,s),8.55(1H,d,J=5.6Hz),8.48(1H,s),8.34(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=5.6Hz),7.46(1H,s),7.20-7.16(1H,m),7.10-7.06(1H,m),7.01-6.99(1H,m),6.79(1H,s),6.36-6.22(2H,m),5.75-5.72(1H,m),3.91-3.88(7H,m),3.46(3H,s),2.90(4H,t,J=4.8Hz)。
實施例9 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：N 1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基苯-1,2-二胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由4-甲基苯-1,2-二胺和2,4-二氯嘧啶合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.06(1H,d,J=6.0Hz),7.00(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,s),6.66(1H,s),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.21(1H,d,J=6.0Hz),3.79(2H,br),2.31(3H,s)。
步驟2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟2中所描述的方法由N 1-(2-氯嘧啶-4-基)-4甲基苯-1,2-二胺和羰基二咪唑合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.62(1H,d,J=5.6Hz),8.47(1H,d,J=5.6Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,s),2.42(3H,s)。
步驟3：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.39(1H,s),9.04(1H,s),8.61(1H,d,J=8.4Hz),8.49(1H,d,J=5.6Hz),8.04-8.02(1H,m),7.82(1H,d,J=5.6Hz),7.49-7.41(3H,m),7.11(2H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,s),6.87(1H,s),6.76-6.74(1H,m),3.97(3H,s),2.33(3H,s),2.29(3H,s)。
步驟4：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽和二異丙基乙基胺合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.92(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz),8.30(1H,br),8.11(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=5.6Hz),7.45(1H,s),6.94(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,s),6.70(1H,s),3.98(3H,s),3.31(2H,t,J=6.8 Hz),2.88(3H,s),2.61(2H,t,J=6.8Hz),2.40(3H,s),2.31(6H,s)。
步驟5：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(MeOD)：δ 8.32(1H,d,J=6.0Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=5.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.78(1H,s),6.70(1H,d,J=8.0Hz),6.40-6.26(2H,m),5.73-5.70(1H,m),3.86(3H,s),3.26(2H,br),2.93(2H,br),2.61(3H,s),2.59(6H,s),2.22(3H,s)。
實施例10 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：N 1-(2-二氯嘧啶-4-基)-4-氟苯-1,2-二胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由2,4-二氯嘧啶和4-氟苯-1,2-二胺合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.06(1H,d,J=6.0Hz),7.06-7.03(1H,m),6.71(1H,s),6.52-6.44(2H,m),6.14(1H,d,J=6.0Hz),3.94(2H,br)。
步驟2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟2中所描述的方法由N 1-(2-二氯嘧啶-4-基)-4-氟苯-1,2-二胺和羰基二咪唑合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.81(1H,s),8.77(1H,d,J=6.0Hz),8.40(1H,d,J=6.0Hz),8.24-8.21(1H,m),7.03-6.96(2H,m)。
步驟3：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟3中所描述的方法由1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.77(1H,d,J=5.6Hz),8.38(1H,d,J=5.6Hz),8.23-8.19(1H,m),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.04-7.00(1H,m),3.36(3H,s)。
步驟4：5-氟-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物，直接用於下步反應。
步驟5：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由5-氟-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.86(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz),8.24-8.21(1H,m),7.81(1H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,s),6.86-6.81(1H,m), 6.76(1H,dd,J=2.8Hz,8.0Hz),6.69(1H,s),3.98(3H,s),3.44(3H,s),3.29(2H,t,J=7.2Hz),2.89(3H,s),2.57(2H,t,J=7.2Hz),2.27(6H,s)。
步驟6：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.26(1H,s),9.78(1H,s),8.74(1H,s),8.43(1H,d,J=6.0Hz),8.17(2H,s),7.70(1H,d,J=6.0Hz),7.22(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.06-6.99(1H,m),6.97(1H,s),6.79-6.75(1H,m),6.21(1H,dd,J=2.0Hz,16.8Hz),5.71-5.68(1H,m),3.80(3H,s),3.63-3.57(2H,m),3.34(3H,s),3.16-3.09(2H,m),2.75(6H,s),2.63(3H,s)。
實施例11 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：5-氟-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.68(1H,s),9.24(1H,s),8.64(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,d,J=6.0Hz),8.23(1H,br),7.83(1H,d,J=6.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.12(2H,d,J=8.0Hz),6.94-6.91(1H,m),6.80-6.75(1H,m),3.98(3H,s),2.29(3H,s)。
步驟2：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由5-氟-1-(2-(4-氟-2- 甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.83(1H,s),8.47(1H,d,J=5.6Hz),8.26(1H,s),8.23-8.17(1H,m),7.77-7.68(2H,m),6.99-6.94(2H,m),6.77-6.72(1H,m),3.99(3H,s),3.63(2H,m),3.19-3.15(2H,m),2.88(3H,s),2.66(6H,s)。
步驟3：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.45(1H,dd,J=2.4Hz,5.6Hz),8.17-8.12(1H,m),7.73-7.69(2H,m),7.22(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=3.6Hz),6.88-6.83(1H,m),6.77-6.71(1H,m),6.44-6.42(1H,m),5.84-5.81(1H,m),3.97(3H,s),3.49-3.46(2H,m),3.23(2H,m),2.84(6H,s),2.71(3H,s)。
實施例12 N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：叔丁基2-((5-甲氧基-4-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸酯
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮對甲苯磺酸鹽和2-(甲基胺基)乙基胺基甲酸叔丁酯合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.94(1H,s),8.51(1H,d,J=5.6Hz),8.26(1H,d,J=7.2Hz),7.80(1H,d,J=5.6Hz),7.48(1H,s),7.24-7.22(1H,m),7.17-7.15(1H,m),7.03(1H,d,J=7.2Hz),6.76(1H,s),4.01(3H,s),3.47-3.37(5H,m),3.31-3.23(2H,m),2.91(3H,s),2.83(3H,s),1.44(9H,s)。
步驟2：叔丁基2-((2-丙烯醯胺-5-甲氧基-4-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸酯
以類似於實施例1步驟6、7中所描述的方法由叔丁基2-((5-甲氧基-4-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2硝基苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸酯合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 9.37(1H,br),8.67(1H,br),8.54(1H,d,J=5.6Hz),8.34(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,d,J=5.6Hz),7.43(1H,s),7.19-7.15(1H,m),7.08-7.04(1H,m),6.98(1H,d,J=7.6Hz),6.79(1H,s),6.35(2H,d,J=2.4Hz),5.69-5.72(1H,m),3.89(3H,s),3.45(3H,s),3.40-3.37(2H,m),3.00-2.85(2H,m),2.85(3H,s),2.70(3H,s),1.47(9H,s)。
步驟3：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
將乙醯氯(0.3mL,1.7mmol)緩慢滴加到外置冰水浴冷卻的無水甲醇(3mL)中，繼續攪拌1小時。將叔丁基2-((2-丙烯醯胺-5-甲氧基-4-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基(甲基)胺基甲酸酯(100mg,0.166mmol)分散於無水甲醇(2 mL)中，然後加入到前述氯化氫甲醇溶液中。體系自然升至室溫並攪拌過夜，真空濃縮去除溶劑，矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)得標題所示化合物(78mg,93%)。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.45(1H,d,J=5.6Hz),8.19(2H,d,J=6.0Hz),7.77(1H,d,J=5.6Hz),7.21-7.16(2H,m),7.09-7.05(1H,m),6.95(1H,s),6.50-6.36(2H,m),5.80(1H,dd,J=2.0Hz,6.0Hz)，3.96(3H,s),3.45(3H,s),3.35(4H,br),2.73(3H,s),2.72(3H,s)。
實施例13 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
將實施例1步驟6所得1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(82g)加入THF(800mL)和水(80mL)中，攪拌溶解，滴加3-氯丙醯氯(24.8g)。TLC顯示原料消失後，加入三乙胺(358.2g)，升溫至65℃反應。反應結束後，將反應液濃縮至乾燥，加入1L二氯甲烷溶解，水(500mL)分液兩次，收集有機相濃縮得到88g粗品。所得粗品經柱層析(DCM：MeOH=20：1)分離得標題所示化合物62.5g。
ESI-MS[M+H]+：517.2677。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.05(1H,s),8.67(1H,s),8.5(1H, s),8.44(1H,d,J=5.6Hz),8.12(1H,d,J=7.6Hz),7.13(2H,m),6.9(1H,t,J=6.4Hz),7.7(1H,d,J=5.6Hz),7.05(1H,s),6.4(1H,dd,J=10.15Hz,16.9Hz),6.21(1H,dd,J=1.6Hz,16.9Hz),5.72(1H,brd,J=11.50Hz),3.77(3H,s),3.35(3H,s),2.91(2H,t,J=5.65Hz),2.75(3H,s),2.34(2H,t,J=5.7Hz),2.21(6H,s)。
實施例14 N-(5-(4-(5-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-氯-N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由2,4-二氯嘧啶和4-氯-1,2-苯二胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 9.14(1H,s),8.05(1H,d,J=6.0Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,s),6.56(1H,dd,J=2.8Hz,8.0Hz),6.35(1H,s),5.32(2H,br s)。
步驟2：5-氯-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟2中所描述的方法由4-氯-N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺和N,N'-羰基二咪唑合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.79(1H,br s),8.79(1H,d,J=5.6Hz),8.39(1H,d,J=6.0Hz),8.21(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),7.12(1H,s)。
步驟3：5-氯-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟3中所描述的方法由5-氯-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.78(1H,d,J=5.6Hz),8.38(1H,d,J=5.6Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.23(1H,d,J=8.8Hz),3.36(3H,s)。
步驟4：5-氯-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由5-氯-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.23(1H,s),8.61(1H,d,J=8.0Hz),8.54(1H,d,J=5.6Hz),8.22(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=5.6Hz),7.44-7.41(2H,m),7.02(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),3.97(3H,s),3.37(3H,s)。
步驟5：5-氯-1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由5-氯-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.84(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),8.19(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=5.6Hz),7.42(1H,s),7.09(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.00(1H,s),6.69(1H,s),3.98(3H,s),3.43(3H,s)3.29(2H,t,J=7.2Hz),2.89(3H,s),2.56(2H,t,J=7.2Hz),2.27(6H,s)。
步驟6：1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氯-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將5-氯-1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00g)和鋅粉(1.24g,18.97mmol)分散於二氯甲烷/甲醇(15mL/15mL)的混合溶液中，室溫下滴加20mL飽和氯化銨溶液，攪拌十分鐘後過濾，濾液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL*3)。所得有機相用飽和食鹽水洗，真空濃縮去除溶劑得到標題所示化合物，直接用於下步反應。
步驟7：N-(5-(4-(5-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟7中所描述的方法由1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-氯-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.42(1H,br s),9.82(1H,s),8.78 (1H,s),8.44(1H,d,J=5.6Hz),8.18(1H,s),8.13(1H,s),7.66(1H,d,J=5.6Hz),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.13-7.06(1H,m),6.99-6.96(2H,m),6.20(1H,dd,J=2.0Hz,16.8Hz),5.69(1H,dd,J=2.0Hz,10.0Hz),3.80(3H,s),3.36-3.30(7H,m),2.75(6H,s),2.63(3H,s)。
實施例15 N-(5-(4-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
步驟1：4-溴-N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺
以類似於實施例1步驟1中所描述的方法由2,4-二氯嘧啶和4-溴-1,2-苯二胺合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 9.13(1H,s),8.05(1H,d,J=6.0Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),6.38(1H,s),5.31(2H,br s)。
步驟2：5-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟2中所描述的方法由4-溴-N 1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺和N,N'-羰基二咪唑合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 11.81(1H,br s),8.79(1H,d,J=5.6Hz),8.40(1H,d,J=5.6Hz),8.17(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz)。
步驟3：5-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟3中所描述的方法由5-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 8.81(1H,d,J=6.0Hz),8.42(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),3.40(3H,s)。
步驟4：5-溴-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟4中所描述的方法由5-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺合成標題所示化合物
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.22(1H,s),8.61(1H,d,J=8.4Hz),8.54(1H,d,J=5.6Hz),8.17(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=5.6Hz),7.53(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,d,J=13.2Hz),7.44-7.41(2H,m),7.14(1H,dd,J=2.0Hz,13.2Hz),3.97(3H,s),3.37(3H,s)。
步驟5：5-溴-1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
以類似於實施例1步驟5中所描述的方法由5-溴-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.85(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz),8.15(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=6.0Hz),7.42(1H,s),7.24(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),7.15(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,s),3.98(3H,s),3.44(3H,s) 3.30(2H,t,J=6.8Hz),2.90(3H,s),2.58(2H,t,J=7.2Hz),2.28(6H,s)。
步驟6：1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-溴-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將5-溴-1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00g)和鋅粉(1.24g,18.97mmol)分散於二氯甲烷/甲醇(15mL/15mL)的混合溶液中，室溫下滴加20mL飽和氯化銨溶液，攪拌十分鐘後過濾，濾液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL*3)。所得有機相用飽和食鹽水洗，真空濃縮去除溶劑得到標題所示化合物，直接用於下步反應。
步驟7：N-(5-(4-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例1步驟7中所描述的方法由1-(2-(5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)-5-溴-3-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮合成標題所示化合物。
1H NMR(DMSO-d 6 )：δ 10.23(1H,br s),9.82(1H,br s),8.75(1H,s),8.44(1H,d,J=5.2Hz),8.20(1H,s),8.05(1H,s),7.65(1H,d,J=5.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.00-6.96(2H,m),6.21(1H,dd,J=2.0Hz,17.2Hz),5.71(1H,dd,J=1.6Hz,10.4Hz),3.80(3H,s),3.36(3H,s),3.29-3.24(2H,m),3.16(3H,s),2.76-3.68(2H,m),2.65(6H,s)。
體外活性試驗
1.體外酶學檢測方法
EGFR,EGFR(T790M,L858R)激酶通過昆蟲表達系統表達純化得到或購買市售產品得到。
採取Cisbio公司的勻相時間分辨螢光(HTRF)方法建立了EGFR,EGFR(T790M,L858R)的激酶活性檢測平臺，進行化合物活性的測定。將化合物從1μM開始用100% DMSO進行10倍梯度稀釋，每個濃度取4μl加入到96μl的反應緩衝液中(50mM HEPES(pH 7.0),0.02% NaN3,0.01% BSA,0.1mM Orthovanadate，5mM MgCl2,50nM SEB，1mM DTT)，取2.5μl加入到384孔板(OptiPlate-384,PerkinElmer)，然後加入2.5μl的激酶，離心混勻，再加入5μl的ATP和TK Substrate-biotin啟動反應。將384孔板放於孵育箱中23℃反應一定時間後，加入5μl的Eu3+-Cryptate標記的TK-Antibody，5μl的streptavidin-XL665終止反應。在孵育箱中孵育1小時後，在Envision(PerkinElmer)上讀取螢光值。化合物的IC50值使用GraphPad Prism 5.0軟體計算得到。
2．細胞增殖試驗
人非小細胞肺癌NCI-H1975在細胞培養箱(37℃，5% CO2)中用RPMI-1640培養基(加入10%胎牛血清和1%青鏈黴素)進行培養。按照每孔2000個細胞(體積：195ul)接種96孔板培養過夜。第二天加入化合物，化合物從10mM進行3倍梯度稀釋，每個濃度取4μl加入到96μl的培養基中，然後取5μl加入到細胞培養液中(DMSO終濃度為0.1%，v/v)，處理72小時後，吸去培養基並加入30μl CellTiter-Glo®(Promega)試劑，在Envison(Perkin Elmer)上讀取螢光訊號，使用GraphPad Prism 5.0計算化合物對細胞增殖抑制的IC50值。
人皮膚鱗癌細胞系A431在細胞培養箱(37℃，5% CO2)中用DMEM加10%胎牛血清和1%的青鏈黴素進行培養。在化合物的檢測中，底層基質濃度為0.6%，細胞用0.3%的低熔點瓊脂重選後，2000個細胞每孔(100μl)鋪於96孔板中。化合物從10mM進行3倍梯度稀釋，每個濃度取2μl加入到98μl的培養基中，然後取5.3μl加入到細胞培養液中(DMSO終濃度為0.1%，v/v)，處理一周(7天)後，加入20μl CellTiter-Blue®(Promega)試劑，37℃孵育4個小時，在Envison(Perkin Elmer)上讀取螢光訊號，使用GraphPad Prism 5.0計算化合物對細胞增殖抑制的IC50值。
NT：未測試；AZD9291根據WO2013014448實施例28製得。
從上述實驗結果可知，酶活性方面，本發明化合物針對EGFR，尤其是EGFR-L858R/T790M雙突變型具有良好的抑制效果，並且WT/DM資料顯示出本發明化合物具有良好的選擇性。細胞活性方面，本發明化合物在人非小細胞肺癌NCI-H1975和人皮膚鱗癌細胞系A431的實驗結果顯示出良好的抑制效果。
藥代動力學評價
受試化合物使用健康成年雄性大鼠，單劑量灌胃給藥，輔劑為20%的磺丁基醚-β-環糊精，劑量為10mg/kg。灌胃給藥的動物在實驗前禁食過夜，禁食時間從給藥前10小時至給藥後4小時，在灌胃給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採血。通過眼眶靜脈叢採集約0.3mL全血，放於肝素抗凝管中，樣品於4℃、4000rpm離心5min，血漿轉移至離心管中，並放於-80℃保存直到分析。血漿樣品中受試品濃度分析使用非確證的液相色譜-串聯質譜聯用方法(LC-MS/MS)。個體動物的血漿濃度-時間資料用 WinNonlin(專業版，版本6.3；Pharsight公司)軟體進行分析。非房室模型被用於濃度分析。計算受試化合物的藥代動力學參數。
本申請案，係伴隨著在2015年7月16日向中國大陸國家知識產權局提出申請之中國專利申請案之第201510419018.X號之優先權主張，其揭示內容直接構成本申請案的一部分。

Claims (12)

  1. 一種如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基及氰基；R3選自C1-4烷基及C1-4烷氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基；R6選自氫及C1-4烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、鹵素及C1-4烷基；R3選自C1-4烷氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫、C1-4烷基及C1-3烷氧基C1-3烷基； R6選自氫及C1-4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所記載之式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自NR6或O；R1、R2獨立地選自氫、氯、溴、氟及甲基；R3為甲氧基；R4選自[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基及嗎啉-4-基；R5選自氫及甲氧基甲基；R6選自氫及甲基。
  4. 一種如下式表示的化合物： 或者其藥學上可接受的鹽。
  5. 一種如下式表示的化合物的鹽酸鹽：
  6. 一種藥物組合物，其特徵係，其包含申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、或申請專利範圍第4或5項所記載之化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所記載之藥物組合物，其進一步含有一種或多種額外的治療劑。
  8. 一種治療EGFR介導的疾病的方法，其特徵係前述方法包括給予有需要的個體申請專利範圍第6或7項所記載之藥物組合物或申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或申請專利範圍第6或7項所記載之藥物組合物在製備治療EGFR介導的疾病的藥物中的用途。
  10. 如申請專利範圍第8項所記載之方法或申請專利範圍第9項所記載之用途，其中，前述EGFR介導的疾病選自EGFR-L858R激活突變、EGFR-T790M激活突變或者EGFR-L858R合併EGFR-T790M雙突變激活介 導的疾病。
  11. 如申請專利範圍第8項所記載之方法或申請專利範圍第9項所記載之用途，其中，前述EGFR介導的疾病包括癌症。
  12. 如申請專利範圍第11項所記載之方法或用途，其中，前述癌症選自卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和間皮瘤；任選地，前述肺癌包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌或肺鱗癌。
TW105122536A 2015-07-16 2016-07-15 苯胺嘧啶衍生物及其用途 TWI739753B (zh)

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