TW201696B - - Google Patents

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201696 A6 B6 五、發明說明（） 大分子，如 LL-F28249 α-λ 化合物，LL-F28249 α — λ化合物之23 —氧基和23 —亞胺基.的衍生物，米伯徽素化 合物與阿弗徽克素化合物，對溫血動物Μ非經腸給藥時， 對於感染和由孀蟲、線蟲、恙蟲、和體内及體外寄生之節 足動物所引起之寄生蟲感染的預防及治療有效。非經腸給 藥的姐合物在投藥給動物前，要先滅菌消毒。在除去微生 物污染時|加馬射線是一個有效的滅菌步驟。可是某些大 分子，如 LL-F28249 α — λ# 合物 'LL-F28249 α — λ 化 合物之23 —氧基和23 —亞胺基的衍生物，米伯緻素化合物 和阿弗徽克素化合物在放射線照射時 > 會退化及損失很多 生物活性。此種對加馬射線所產生的退化及破壞的反應， 妨礙了我們利用加馬射線來當作消毒某些*如上述之大分子 姐合物。 ... 本發明的一涸課題，即是要提供安定组合物，使該姐合 物經放射線照射後，對溫血動物Μ非經腸給藥時，對於感 染及由孀蟲、線蟲、恙蟲和體内及體外寄生之節足動物所 引起之寄生蟲慼染的預防及治療有效。 本發明的另一課題•是提供一種引人及維持LL-F28249 α — λ化合物，LL-F 28249 α — λ化合物之23—氧基和 23—亞胺基的衍生物，米伯黴素化合物與阿弗徽克素化合 物在溫血動物的血中濃度的方法，使其延長作用時間。 本發明說明了安定微球髑姐合物可Μ為了非經腸給藥而 以放射線照射滅菌。此姐合物包含了，以重量為準，約 20%至95%的脂肪，蟠，或其混合物；約1%至50%之 (請先閲讀背面之注意事項再填穽本页) •裝_ .打. 甲 4(210X297 乂沒） 201696 A6 B6 五、發明说明（） - 」 LL-F28249 α — λ 化合物，LL-F28249 α — λ 化合物之 23-氧基和23—亞胺基的衍生物，米伯黴素化合物或阿弗 嫌克素化合物；約1%至30%的油’半軟脂肪，脂肪酸衍 生物，或其混合物；和約0.05%至10%的抗氧化劑。 令人驚訝的是，發琨本發明之微球體姐合物可以藉由加 馬射線來滅菌消毒，而沒有生物活性退化的現象發生。 本發明的安定微球體姐合物，可藉由分散於藥劑及藥理 上可接受的液態賦型劑中，非緝腸給藥。本發明也有 緩慢釋放型的微球體姐合物，分散於藥劑及藥理上可接受 之液態賦型劑中。本發明也包含了一種引入及维持 LL-F28249 α - λ 化合物，LL-F2824a a — λ 之 23—氧基 及23—亞胺基的衍生物，米伯»素化合軚或阿弗激克素化 合物在溫血動物的血中濃度的方法，.使其延長作用時間。 本發明中較佳的安定微球雅姐合物，包含了以重量為準 ，約50%至90%的脂肪，撖·或其混合物；約5%至25% 之 LL-F28249 α — λ 化合物，LL-F28249 α — λ 化合物之 23 —氧基和23 —亞胺基的衍生物，米伯緻素化合物或阿弗 徽克素化合物；約1%至20%的油，半軟脂肪，脂肪酸衍 生物，或其混合物；和約1 %至5 %的抗氧化劑。 所謂LL-F28249 ct — λ化合物（集合名稱），是由微生 物，暗藍灰鐽徽菌之亞種，非產藍鐽級菌的發酵培養液中 分離得到的，乃由美國北部地區研究實驗所沈所得，其 沈澱物編號為第1 5773號。 此LL-F28249 α — λ化合物之结構式如下： 甲 4(210X 297公沒） ...................................^ ...............51..............................^........^ .................. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 201696 五、發明说明（） A6 B6

(請先閱讀背面之注惫事項再填寫本頁) .装.

LL-P28249a-A •Λ· .蟓. 甲 4 (210X297 公沒） t 201696 A6 B6 五、發明议明（) LL-F2«2 4 9. 过薛 . S·,%,0 ^ . .kHssgS£ ':啓薛 2ύ Χ^-Μ· yr'· csicnu) 2ri-^wu CH<CHj)2=a3su G-ipfeci ) 233* 2f 2 cl--一聃 s(CH-2一~3敝 w CH c-,bw

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以及 23— （鄰一甲肟）F28249 α

_-7 - 甲 4(210X 297r 沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *装. •打· ，線· 201696 A6 __B6_ 五、發明說明（） -." / * 適用於本發明之姐合物的蟠和脂肪，一般說來，熔點要 高於40¾。本發明所指的蟠，可依哈雷的簡明化學字典第 11 版（Hawley’s The Condensed Chemica丨 Dictionary 11th Edition)定義為一高分子量，低熔點之有機混合物 或化合物，在室溫下為固體，除了不含甘油酯外，與油和 脂肪的姐成類似。有些是碳氫化合物，其他則是脂肪酸和 醇類化合成的酯類。這些化合物包括了飽合或不飽合的長 鐽碳10到碳24的脂肪酸，酵，酯，鹽，醚，或其混合物。 歸於脂類。蛾具有熱塑性，但既然他們不是高分子聚合物 *則不羼於塑膠。一般的性質是與水互相排斥；構造平滑 ;無毒性；沒有難看的顔色及惡臭；易燃且具良好電煤質 的性質。可溶於大部分的有機溶劑中，吼時不溶於水。主 要的型式如下： I ·天然： 1. 動物性（蜂蟠、羊毛脂、蟲漆熥、白蠘） 2. 植物性（巴西棕櫚、堪特利拉、月桂、甘蔗） 3. 確物性： .⑻化石或泥土蝋（地蝤、純地蟈、褐煤锻）。 心油撖（石锢、微晶石锄）（疏鬆石蟈、鱗狀蟠） I ·合成： 1.烯類聚合物和多元醇醚一酯（碳蝤） 2 .氯化萘（鹵素撖） 3.fe；由費照一特洛普司（Fischer — Tropsch )法合成 之碳氫化合物。 甲4(210X 297公匁） (請先«讀背面之注意事項再填其本頁) •装· ♦ A6 B6 201696 五、發明説明（） 本發明中所指之脂肪可依哈雷的簡明化學字典第11版定 義為一種高鈒脂肪酸的甘油酯，如硬脂酸酯和棕櫚酸_ ° 此等酯類及其混合物在室溫下是固雅，且具有結晶結構。 如豬油和蠟油。”脂肪〃通常特別指三酸甘油酯，而w脂 質〃則是涵蓋了全部。 脂肪以長鏈碳10 —碳24之脂肪酸的一、二或三酸甘油酯 最佳。此等一、二或三酸甘油酯大多是由硬脂酸•酯，棕櫊 酸酯，月桂酸酯，亞油酸酯，亞麻酸酯，油酸酯和其他， 及其混合物構成，熔點高於50¾較佳。甘油三硬脂酸酯是 最佳的脂肪。除此之外，脂肪酸的親脂性鹽類也很適合， 如硬脂酸鎂及其類似物。 - 本發明所指的油，半軟脂肪，脂肪酸衍*生物，是當成作 用劑，可溶於熔融的硬脂肪中，在該培融之硬脂肪或蠟微 粒化後，於室溫或接近室溫下，加速硬脂肪结晶的物理轉 變，由較不穗定的型式，變為較穩定的型式。此油或半軟 脂肪可以包括混合物或相當純的一、二或三酸甘油酯，最 好是短到中碳鏈的脂肪酸，即是碳2到碳1 8。半軟脂肪與 甘油酯比較起來，具有室溫或近於室溫的熔點。脂肪酸的 衍生物包含了短至中碳鐽之脂肪酸、酵、酯、醚、鹽，或 其混合物。甘油和半軟脂肪特別合適，因為他們是身體的 物理姐成，與生物相容及可被生物分解。 本發明所指之抗氧化劑，可依哈雷的簡明化學字典第 11販定義為一有楗化合物，可加入橡膠，自然的脂肪和油 ’食物產品，汽油和潤滑油中，可分別地減媛氧化，荽質 f 4(21〇X297H) ................................... ...............«-..............................打........-..................终 {請先閱讀背面之注意事邛再填寫本页) 201696 A6 B6 五、發明說明（） ，腐敗和膠化。橡膠的抗氧化劑，一般是芳香胺，如二一 冷一萘基一對一苯二胺和笨一 /3 —.蔡胺。許多抗氧化劑可 由酚類化合物（丁基化羥基茴香醚|二一四丁基一鄱一甲 酚，和丙基五倍子酸酯）政代。食品的抗氧化劑在棰低的 量時即有效而且不只能減緩腐敗，遢能藉由減少维他命和 必箱脂肪酸的分解來保持營養的價值。 令人驚訝的是，本發明之抗氧化劑容許微球想組合物以 加馬射線滅菌消毒，並維持其貯架期而無明顯生物活性損 失。如果沒有抗氧化劑存在*大分子，如LL-F28249 α — λ化合物，LL-F28249 α — λ化合物之23 —氧基和23—亞 胺基的衍生物，米伯徽素化合物或阿弗.嫌克素化合物在放 射線照射時會退化，損失很多生物活性適合用於本發明 之微球體姐合物的抗氧化劑包括了丁基化羥基甲苯，丁基 化羥基茴香醚.，四级丁羥基喹啉、丙基五倍子酸酯，α — 維他命Ε ，6 _乙氧基一1·，2 —二氮一 2 ，2 ，4 一三 甲基喹啉，其中丁基化羥基甲苯的類似物是較佳的抗氧化 劑。 本發明之安定微球體分散在藥劑和藥理上可接受的液體 中’可得適用於非經腸給藥之緩慢釋放的姐合物。此賦型 劑可以是水相或油相的嫒衝糸统。油相系统可由動物或植 物或合成而得。較佳的油相賦型劑包含了中.性的一，二或 三酸甘油酯的液賴或其混合物。所謂中性油，是指沒有包 含殘餘酸的油。適用於本發明姐合物的賦型劑堪包括了水 相系统，如緩衝之生理食鹽水；有機溶劑，如甘油和醇； 10 (請先聞讀背面之注意本項再填寫本頁) •訂· 甲 4(210X 297 i沒) 201696 A6 B6 五、發明说明（） 和與水不相溶的液體，如油。視所投予之主成分的溶解度 而定。 如界面活性劑，鹽，緩衝劑，或其混合物等之賦型劑可 Μ包含在本發明的姐合物中。如前述之賦型劑用於本發明 時，其用量可為重量之0.1 %至20%。 可將此發明之姐合物溶於適當的賦型劑中，注射到動物 體内，來獲得且維持LL-F28249 α — λ化合物，， LL-F28249 α — λ化合物之23 —氧華和23—亞胺基的衍生 物*米伯辑素化合物或阿弗徵克素化合物的血中湄度，使 其延長作用時間。 維持血中主要活性化合物的濃度·是與保護和治療溫血 動物抵抗感染及由蠕蟲、線蟲、恙蟲和限内及體外寄生之 節足動物所引起之寄生蟲慼染有關。.维持血中濃度是主成 分緩慢釋放之指標。本發明包含了在此所說之姐合物的使 用，來引入及维持LL-F28249 α — λ化合物，LL-F28249 α — λ化合物之23 —氧基和23—亞胺基的衍生物，米伯激 素化合物或阿弗黴克素化合物在動物體内血幹的濃度。 當Μ非經腸給藥時，本發明之组合物對保護或治療溫血 動物，如狗、猫、牛、綿羊、馬、豬、山羊、家禽、及他 類似動物對抗感染和由蠕蟲、線蟲、恙蟲及體内和體外寄 生之節足動物所引起之寄生蟲感染非常有效。 蠕蟲病是一種傳布很廣的疾病，可Κ在許多動物身上看 到，而且會引起世界性之經濟損失。在攞蟲中，最常碰到 的是線蟲。該等線蟲，可在動物體的腸道，心臟、肺、血 (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) _^. •打. 甲 4 (210X297 公沒） _- 11 - 201696 A6 B6 五、發明説明（） 管和其他身體姐織中發現。首先在受感染的動物身上會引 起貧血，體重減輕及營養不良的現象。對所寄居的器官壁 和組織會造成嚴重的傷害，如果該線蟲未經治療，就雔開 寄居地，可能會導致該感染動物的死亡。 在反芻動物的感染因子中，最常發現的線蟲包括了捻轉 甭蟲及牛胃蟲，通常可在皴戽中發現；庫柏毛樣線蟲•毛 樣線蟲和细頸毛樣線蟲，可在腸道中發現；肺蟲可在肺中 發現。在非反芻動物中，重要的線逯包括了在狗腸道中的 蛔蟲及鈎蟲，心臓中的心絲蟲；豬腸道中的姻蟲；家禽腸 道中的蛔蟲及盲腸蟲；及馬體内的大、小圓蟲。治療動物 來避免上述線蟲之寄生感染•或降低或控制這些感染因子 在動物體內增生，是本發明一個声要且欲^達到的優點。 除了控制蟠蟲及線蟲外，本發明#腔制了節足動物體内 寄生的感染，如牛的食物，和體外寄生的感染，如疥癖。 本發明的微球體可由將主成分，抗氧化劑及其他熔融的 脂肪，撖，或其混合物，加上油*半軟脂肪，脂肪酸衍生 物，或其混合物混合之。再以各種不同的技術，例如利用 乳化或微粒化來使混合物形成微球體，或是利用機械來處 理各成份與熔融的脂肪，撖，或其混合物的混合物並冷卻 之。例如利用離心圓盤。主成分，抗氧化劑，賦型削和脂 肪，锄，或其混合物和油所形成的混合物，也可冷卻成固 賭，然後經過如研製、磨碎、或其類似方法來處理。此微 球體，也許稱為脂肪性微球體較適合，其直徑可達1000微 米，平均粒子大小的範團由25微米至300微米較適合用在 {請先聞讀背面之注意事項再填駕本页) .装· .訂· •綠. 甲 4(210X297 公沒） _-12 - A6 B6 五、發明说明（） -.， 201696 非經腸給藥中。 \ 為了加強對本發明的了解，下面的幾個例子，是在舉例 說明較多特別的细節。除了定義於申請專利範圍中外本 發明並不局限於此。 例1 :製備K非經賜給藥之23—(鄰一甲后）—F 28249 α之微球體 將甘油二硬脂酸醋（72.8克）和三酸甘油克）置 於燒杯中，在加熱板上加熱p85— 9^c，加入Μ—(鄰一 甲肟）一F 28249 α (12.0克）和丁基化羥基甲苯（1 1 克），而且不斷攢拌之，直到23 — （鄰一甲肟）一F 28249 ot和丁基化羥基甲苯溶解。然後將此溶液倒入實驗 室的噴霧流體器输送皿中。输送皿，输落線，空氣供給線 和一個雙流噴霧微粒噴口都Μ熱空氣滩持在85至90 °C。藉 .二 ~ 著一個1磅1平方吋的壓力頭來输送流體。已微粒化之混 合物由旋風離析器的造流髏室的排出口收集。然後將此微 球體過篩，除去大於180微米的微球體。將那些大於180 微米的微球體收集起來再循環處理。 由上述步驟得到之微球傾有下列姐成： 23—(鄰一甲肟）一F28249a 甘油三硬脂酸酯 三酸甘油 重量百分比 12.0 78.2 (請先《讀背面之注意事項再填穽本頁) ，裝· •打_ .綠. -13 ---— ' Ϋ 4(210X297 公沒） A6 B6 201696 五、發明說明（） 丁基化羥基甲苯 j i 例2 :照射後之微球體的安定性 將列於下方之微球體姐合物置於20奄升的血清小瓶中， 取其中兩小瓶Μ乾堞氮氣沖刷Μ除去氧氣。將小瓶Μ彈性 中隔密封，並Μ鋁帽摺叠起來。接著將此微球體在室溫下 ，用鈷60 (加馬射線）依表I的劑量照射之。勝此微球體 以乙腈/水（1:1)萃取，且用藏效液相色譜來分析 » —

2 3—(鄰一甲肟）一F28249 α。其實驗結果摘要如下表I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 成分 2 3 —(鄰一甲肟） F28249 a 甘油三硬脂酸酯 中碳鏈之三酸甘油 丁基化羥基甲笨 微球辱姐合物* A、... 璽量百分比 重量百分比 12.0 12.0 79 . 78 訂. 0 -緣. 註1 .:依例1 .的步驟製得，但沒有加入丁基化羥基甲基。 2.:依例1.的步驟製得之微球體姐合物。

表I 14 T 4 (210X297 公沒） 201696 A6 B6 五、發明說明（） 經故射線照射後夕徼过鵲姐合物2.? — （鄱一甲肟）— F2824Qa之冋復苒分hh 姐成 A B 暴露 空氣 氮氣 空氣 氮氣 (m r a d ) β 〇 94.5 94.5 ,96.5 96.5 0.55 68 . 5 92.5 95.0 96.5 2.1 27.5 90 . 5 96 . 0 95.0 此實驗說明了沒有加入丁基化P基甲笨的微球體，當以 加馬射線照射時|其主成分不論是在空氣或氮氣中都會退 一 化，而有加入丁基化羥基甲笨者則安定。 例3 :本發明之姐合物在狗體内之持績性釋放 將狗每3或4隻分為一姐。在整個試驗中，所有的狗都 餵Μ同量的食物。將狗秤重後•取由例I中所得之微球體 姐合物1克與2.5 %的甲基纖維素在普通生理食鹽水溶液 (2毫升）中混合，注射入狗體內，必須達到每公斤狗體 重之主成分劑量。狗血中所含有之23 — （鄰一甲肟）一 F28249 α的濃度定期以高效液相色譜偵測。此實驗的結果 總结於下表I中，說明了本發明之姐合物對引入及維持 23—(鄰一甲肟）一F28249cx的血中濃度的有效性。 ...................................^ ...............^..............................^........^...................^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X297 公发） 201696 A6 B6 五、發明说明（） 表I 拘的啻賒中，N高效液相色譜測洱之2 3 — ( Μ —甲肟）一 F28249a之平ferfn想灌麽/ 時間 劑量（奄克/公斤） 夭齡___1 . 72 1 111 39 3 197 * •'S^ , 80 8 340 100 15 133 50 21 80 29 28 68 ,21 3 5 51 ... 14 42 33 10 49 20 7 1 二 隻狗 2四 隻狗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .打. •線. _-16- 甲 4(210X 297 公沒）

Claims (1)

1. 4·、》> Γ.'ιΑ 公 \：ί Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範面 1. 一種用於預防或治療溫血動物中因蟠蟲、線蟲、恙蟲和 體内及體外寄生之節足動物所引起之傳染及感染之B藥 姐合物，係呈微球體形式，其包含K重量計，約20%至 9 5%的由高级脂肪酸之甘油酯姐成之脂肪，蟠*或其混 合物；約 1% 至 50% 自 LL-F28249cr - λ，LL-F28249 α —λ之23 —氧基或23 —亞胺基衍生物，彼等之衍生物及 混合物姐1之群選出之化合物；約1 %至30%的油，半 软脂肪，脂肪酸衍生物，或其混合物；約5%至10% 的抗氧化劑；和約0%至20%的界面活性劑，鹽，緩衝 劑，或其混合物；其中該油或半軟脂肪係由含C2-ie脂 肪酸之甘油酯姐成。 2. 根據申請專利範園第1項之醫藥姐合物，其中該化合物 是選自 23-(鄰一甲肟）-F28249 α 及 LL-F28249 c(組 成之群，該脂肪是甘油三硬脂酸酯*油是中性三酸甘油 ，氧化物是丁基化羥基甲苯，且其中微球體姐合物之平 均粒子大小由約25微米到300微米之中。 3. 根據申請專利範園第1項之Β蕖姐合物，用於非經腸給 藥及緩慢釋放型時，則此微球體須分散在藥劑和藥理上 可接受之液態賦型劑中。 4. 一種製備申請專利範園第1項之《藥姐合物之方法，其 特徴為： 經濟部中央揉準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) 訂· ⑶將約 1 ：« 至 50 X的自 LL-F28249 α — λ，LL-F28249 α - λ 之23 -氧基和23 —亞胺基衍生物，彼等之衍生物 或混合物姐成之群邇出之化合物，與約0.05¾:至10J!的抗 T4(210X297 公廣) 201696 A7 B7 C7 D7 力、申請專利範面 氧化劑，及0 %至20%的界面活性劑、鹽、娌衝劑、或 其混合物，與約20%至95%的熔融脂肪、蟠、或其混合 物混合之， (b〗將油，半炊脂肪，脂肪酸衍生物，或其混合物混合而 形成熔融混合物· ⑵箱由乳化.蓀化，或離心豳盤化該熔融混合物而形成 微球體；冷卻該培融混合物，再研製或磨碎此冷卻混 合物而形成嫌球》。 5 .根據申請專利範園第4項的方法，在此，步驟⑻和可 同時進行。 ...................................„ ...............St..............................ίτ (請先«I讀背面之注意事項再蜞荈本頁) 綠 蛆濟部中央橾準扃印裝 2 甲 4(210X297 公廣)