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TW201643138A - 作為組蛋白脫乙醯基酶（ｈｄａｃ）抑制劑之３－螺－７－異羥肟酸四氫萘 - Google Patents

作為組蛋白脫乙醯基酶（ｈｄａｃ）抑制劑之３－螺－７－異羥肟酸四氫萘 Download PDF

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TW201643138A
TW201643138A TW105111869A TW105111869A TW201643138A TW 201643138 A TW201643138 A TW 201643138A TW 105111869 A TW105111869 A TW 105111869A TW 105111869 A TW105111869 A TW 105111869A TW 201643138 A TW201643138 A TW 201643138A
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佩儀 吳
海德 戴維斯
肯尼斯 拜爾
大衛 密朗
亞歷山卓 路尼卡亞
孝章 鄭
韓炳松
尼可拉斯 巴克扎克
大衛 小藍西
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佛瑪治療公司
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Abstract

本發明係針對諸如HDAC6之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，及其於治療諸如以下疾病中之用途：細胞增生疾病(例如，癌症)、神經疾病(例如，神經退化性疾病或神經發育性疾病)、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。

Description

作為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之3-螺-7-異羥肟酸四氫萘 〔相關申請案之交叉參考〕
本申請案主張2015年4月17日申請之美國臨時申請案第62/149,360號之優先權，所述臨時申請案之內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於治療與組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)相關之疾病或病症的鋅依賴性HDAC之抑制劑，所述疾病或病症包含細胞增殖疾病(例如，癌症)、神經及發炎性疾病。具體言之，本發明係有關抑制HDAC之化合物及組合物、治療與HDAC相關之疾病之方法，及合成此等化合物之方法。
HDAC家族之多種成員需要鋅(Zn)來適當地起作用。舉例而言，同功酶組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)為具有組蛋白脫乙醯基酶活性之鋅依賴性組蛋 白脫乙醯基酶。其他家族成員包含HDAC 1-5及HDAC 7-11。(De Ruijter等人，《生物化學(Biochem)》.J.2003.370；737-749)。
HDAC6已知使以下物質脫乙醯基化且與其締合：α-微管蛋白、皮肌動蛋白、熱休克蛋白90、ß-連環蛋白、葡萄糖調節之蛋白質78kDa、肌凝蛋白重鏈9、熱休克同源蛋白70，及dnaJ同源物子族A員1(綜述於Li等人，《FEBS雜誌(FEBS J.)》2013,280：775-93；Zhang等人，《蛋白質及細胞(Protein Cell.)》2015,6(1)：42-54中)。HDAC6抑制可能具有潛在益處之疾病包含癌症(綜述於Aldana-Masangkay等人，《生物醫學及生物技術雜誌(J.Biomed.Biotechnol.)》2011,875824中)，具體言之：多發性骨髓瘤(Hideshima等人，《美國科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》USA 2005,102(24)：8567-8572)；肺癌(Kamemura等人，《生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》2008,374(1)：84-89)；卵巢癌(Bazzaro等人，《臨床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》2008,14(22)：7340-7347)；乳癌(Lee等人，《癌症研究(Cancer Res.)》2008,68(18)：7561-7569；Park等人，《腫瘤學報告(Oncol.Rep.)》2011,25：1677-81；Rey等人，《歐洲細胞生物學雜誌(Eur.J.Cell Biol.)》2011,90：128-35)；前列腺癌(Seidel等人，《生化藥理學(Biochem.Pharmacol.)》2015(15)00714-5)；胰臟癌(Nawrocki等人，《癌症研 究》2006,66(7)：3773-3781)；腎癌(Cha等人，Clin.《癌症研究》2009,15(3)：840-850)；肝細胞癌(Ding等人，《FEBS快報(FEBS Lett.)》2013,587：880-6；Kanno等人，《腫瘤學報告》2012,28：867-73)；淋巴瘤(Ding等人，《國際癌細胞(Cancer Cell Int.)》2014,14：139；Amengual等人，《臨床癌症研究(Clin Cancer Res.)》2015,21(20)：4663-75)；及諸如急性骨髓白血病之白血病(AML)(Fiskus等人，《血液(Blood)》2008,112(7)：2896-2905)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)(Rodriguez-Gonzalez等人，《血液》2008,112(1 1)：摘要1923)。
HDAC6之抑制亦可在以下疾病中具有作用，心血管疾病，包含壓力過載、慢性缺血，及梗塞-再灌注損傷(Tannous等人，《循環(Circulation)》2008,117(24)：3070-3078)；細菌感染，包含由尿道致病性大腸桿菌(Escherichia coli)引起之細菌感染(Dhakal及Mulve，《生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)》2008,284(1)：446-454)；由胞內蛋白質聚集體之累積引起之神經疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)(綜述於Simoes-Pires等人，《分子神經退行性疾病(Mol.Neurodegener.)》2013,8：7中)或由組織損傷引起之中樞神經系統創傷、氧化應激誘導之神經元或軸突退化(Rivieccio等人，《美國科學院院刊》USA 2009, 106(46)：19599-195604)；及經由增強之T細胞介導之免疫耐受性、至少部分經由對調節性T細胞之影響的發炎及自體免疫疾病，包含類風濕性關節炎、牛皮癬、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、狼瘡、結腸炎及移植物抗宿主疾病(綜述於Wang等人，《自然 評論 藥物 發現(Nat.Rev.Drug Disc.)》2009 8(12)：969-981；Vishwakarma等人，《國際免疫藥理學(Int.Immunopharmacol.)》2013,16：72-8；Kalin等人，《醫學化學雜誌(J.Med.Chem.)》2012,55：639-51中)；及纖維化疾病，包含腎臟纖維化(Choi等人，《脈血管藥理學(Vascul.Pharmacol.)》201572：130-140)。
四種HDAC抑制劑當前經批准用於治療一些癌症。此等抑制劑為用於治療皮膚T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之辛二醯苯胺異羥肟酸(伏立諾他(Vorinostat)；Zolinza ®)；用於治療周邊T細胞淋巴瘤之羅米地辛(Romidepsin)(FK228；FR901228；Istodax ®)；用於治療多發性骨髓瘤之帕比司他(Panobinostat)(LBH-589；Farydak ®)；及用於治療周邊T細胞淋巴瘤之貝林諾他(belinostat)(PXD101；Beleodaq ®)。然而，此等藥物具有有限有效性且可能會引起不希望的副作用。因此，需要具有經改良之安全-功效概況之HDAC抑制劑。
本發明之一個態樣係關於式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1、X2、X3、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X4及X5各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y3及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、 -NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其均連接之碳原子組合形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜 原子之雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；R5在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子之雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；n為0至6之整數；及m為0、1、2或3。
在另一態樣中，本發明係關於式II化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X2、X3、X4及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X5及X6各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y3及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各-烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、 -NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其均連接之碳原子組合形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜 原子之雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；各R5獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、O及P之雜原子之雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；及n為0至6之整數。
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體中之與HDAC6調節相關之疾病或病症的方法，其包括向個體投與有效量之式I或式II化合物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC6之 方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I或式II化合物。
本發明之另一態樣係針對包括式I或式II化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。醫藥組合物可對治療有需要之個體中之與HDAC6調節相關之疾病或病症有效。醫藥組合物可包括用於治療本文中所描述之疾病之本發明化合物。組合物可含有至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供本文中所描述之化合物之用途，其用於製造用於治療與HDAC相關之疾病之藥劑。
本發明亦提供用於治療人類疾病或病症之方法，所述人類疾病或病症包含但不限於腫瘤、神經、發炎性、自體免疫、感染性、代謝、血液學或心血管疾病或病症。
本發明亦提供適用於抑制鋅依賴性HDAC酶且尤其HDAC6之化合物。此等化合物亦可適用於治療包含癌症之疾病。
本發明進一步提供可抑制HDAC6之化合物。在一些實施例中，本發明化合物之功效-安全概況可相對於其他已知HDAC(例如，HDAC6)抑制劑經改良。另外，本發明技術亦具有能夠用於多種不同類型之疾病的優勢，所述疾病包含癌症及非癌症適應症。熟習此項技術者將在閱讀以下實施方式後顯而易知本發明技術之額外特徵 及優勢。
圖1展示(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基])]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之X射線晶體結構。
HDAC6為具有兩個催化域之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。HDAC6可與非組蛋白蛋白質相互作用且使其脫乙醯基化，所述蛋白質包含HSP90及α-微管蛋白。HSP90之乙醯化與HSP90之功能缺失相關。HDAC6亦作為聚集體之部分參與錯誤摺疊蛋白質之降解。因此，HDAC6之抑制可具有可在某些疾病(諸如癌症)之發展中起一定作用的下游效應。本發明提供HDAC6之抑制劑及使用彼者以治療疾病之方法。
在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合 物、互變異構體及異構體，其中m、R、L、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y1、Y3及Y4如上所描述。
在本發明之第二態樣中，描述式II化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y1、Y3及Y4如上所描述。
在以下隨附描述中闡述本發明之細節。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將自描述及申請專利範圍顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包含複數。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。
定義
本發明中所使用之冠詞「一(a/an)」係指一 個/種或一個/種以上(亦即至少一個/種)所述冠詞之語法目標。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或一個以上要素。
除非另外指示，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」任一者。
術語「視情況經取代」理解為意謂給定化學部分(例如，烷基)可(但不必須)鍵結其他取代基(例如，雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和之烷基鏈(亦即純烴)。或者，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何位置處沿鏈鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但不必具有任何其他官能基。
術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)時，芳基之芳環可在單一位置連接(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。芳基可在任何連接點處視情況經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包含但不限於-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、 -S(O)NHC1-C6烷基及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基自身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包含茚滿基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環芳族基或多環芳族基，其含有一或多個環雜原子(選自N、S、P及O)，剩餘環原子為C。如本文中所定義之雜芳基亦意謂雜原子選自N、S、P及O之雙環雜芳族基。芳族基視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。實例包含但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并 [1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氫苯并噁烷基。
「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。某些烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多種諸如甲基、乙基或丙基之低碳數烷基連接至直鏈烯基鏈。例示性烯基包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2-C6烯基為含有2與6個之間的碳原子之烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。某些炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多種諸如甲基、乙基或丙基之低碳數烷基連接至直鏈炔基鏈。例示性炔基包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基為含有2與6個之間的碳原子之炔基。
術語「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降烷基(norboranyl)、降烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3-C8環烷基為含有3與8個之間的碳原子之環烷基。環烷基可為稠合(例如，十氫萘)或橋連的(例如，降烷)。
術語「環烯基」意謂含有4-18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包含但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降烯基。C4-C8環烯基為含有4與8個之間的碳原子之環烯基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及獲自氧、磷、氮或硫之雜原子之單環或多環的3至24員環，且其中不存在於環碳或雜原子之中共用之非定域π電子(芳香性)。雜環基環包含但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、烷基及高烷基。雜環基或雜環烷基環亦可經稠合或橋接，例如可為雙環。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
術語「羰基」係指構成碳原子雙鍵結至氧原子之官能基。其可在本文中簡稱為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環(Spirocycle/spirocyclic)」意謂具有兩個經由單原子連接之環之含碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包含螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如，O、N、S或P)取代。C5-C12螺環為含有5與12個之間的碳原子之螺環。碳原子中之一或多者可經雜原子取代。
術語「螺環雜環」或「螺雜環」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如，至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。螺環雜環可含有5與12個之間的原子，所述原子中之至少一者為選自N、O、S及P之雜原子。
本發明亦包含包括有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁 二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
術語「立體異構體」係指具有相同原子數量及類型且彼等原子之間共用相同鍵連通性，但三維結構不同之化合物組。術語「立體異構體」係指此組化合物之任何成員。
術語「非對映異構體」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉可重疊製得之立體異構體組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代及含有多個具有不同相對組態之立體對稱中心之化合物視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。在一些情況下，此等非對映異構體分離，且在其他情況下，波浪鍵用以指示其中組態為可變的結構元件。
術語「對映異構體」係指為彼此之不可重疊鏡像之一對立體異構體。術語「對映異構體」係指此立體異構體對之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體對之1：1混合物。
術語「互變異構體」係指具有相同原子數量及類型，但鍵連通性不同且彼此平衡之化合物組。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。典型地繪製單一互變異構體，但應理解，此單一結構意謂表示可能存在之所有 可能的互變異構體。實例包括烯醇-酮互變異構。當繪製酮時，應理解，烯醇及酮形式均為本發明之一部分。
「有效量」當與化合物連用時為對治療或預防如本文中所描述之個體中之疾病有效的量。
如本發明中所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另有指示，否則術語「病症」用於本發明以意謂術語疾病、病狀或病痛，且可與術語疾病、病狀或病痛互換使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指直接向個體投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物的前藥衍生物或類似物，其可在個體身體內形成當量的活性化合物。
如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)活體內轉化成所揭示化合物之化合物。此外，如本文中所使用，前藥為體內非活性， 但典型地在自胃腸道吸收期間或在自胃腸道吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。前藥在體內轉化成活性化合物可以化學方式或生物方式(亦即使用酶)進行。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的所述溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之量之水的組合物，以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式I或式II化合物可具有一或多個不對稱碳原子，且可作為外消旋體、外消旋混合物及作為個別對映異構體或非對映異構體而出現。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在式I或式II化合物之一個實施例中，X4為-C(O)-。
在式I化合物之一或多個實施例中，m為0或1。
在式I及式II之化合物之一或多個實施例中，Y1、Y3及Y4各自為CR1。
在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j、I-k或I-m：
在式II化合物之一個實施例中，化合物具有式II-a、II-b、II-c、II-d或II-e：
在一例示性實施例中，式I化合物可選自：1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-1)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-2)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-3)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-4)；1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-5)；1'-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-6)； 1'-(環己基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-7)；N-羥基-1'-(4-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-8)；1'-(3-(二甲胺基)丙基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-9)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-10)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-11)；(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-12)；(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-13)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-14)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-15)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-16)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-17)； (R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-18)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-19)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-20)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-21)；(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-22)；(S)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-23)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-24)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-25)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-26)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-27)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-28)； (S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-29)；(R)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-30)；(R)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-31)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-32)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-33)；(R)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-34)；(R)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-35)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-36)；(R)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-37)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-38)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-39)；(R)-1'-(2-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-40)； (R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-41)；(R)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-42)；(R)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-43)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-44)；(R)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-45)；(R)-N-羥基-1'-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-46)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲烯丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-47)；(R)-1'-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-48)；(R)-1'-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-49)；(R)-1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-50)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-51)； (R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-52)；(R)-1'-(3-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-53)；(R)-1'-(3-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-54)；(R)-1'-(4-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-55)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-56)；(R)-1'-(2-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-57)；(R)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-58)；(R)-1'-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-59)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-60)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-61)；(S)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-62)；(S)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-63)； (S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-64)；(S)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-65)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-66)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-67)；(S)-1'-(2-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-68)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-69)；(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-70)；(S)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-71)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-72)；(S)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-73)；(S)-1'-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-74)；(S)-1'-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-75)；(S)-1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-76)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-77)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-78)；(S)-1'-(3-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-79)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-80)；(S)-1'-(3-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-81)；(S)-1'-(4-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-82)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-83)；(S)-1'-(2-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-84)；(S)-1'-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-85)；(S)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-86)；(S)-1'-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二 氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-87)；(R)-N-羥基-1'-(4-(甲磺醯基)苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-88)；(R)-N-羥基-1'-(萘-1-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-89)；(R)-1'-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-90)；(R)-1'-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-91)；(R)-N-羥基-1'-(3-(甲硫基)苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-92)；(R)-1'-(4-(二甲胺基)苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-93)；(R)-N-羥基-1'-(6-異丙基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-94)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-95)；(R)-1'-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-96)；(R)-1'-(6-(第三丁基胺基)嘧啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-97)；(R)-1'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-98)； (R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-99)；(S)-1'-(2,4-二甲基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-100)；(S)-N-羥基-1'-(6-異丙基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-101)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-102)；(S)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-103)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-104)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-105)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-106)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-107)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-108)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-109)；(R)-1'-(5-氟吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-110)； (R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-111)；(R)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-112)；(R)-1'-(3-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-113)；(R)-N-羥基-1'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-114)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-115)；(S)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-116)；(S)-1'-(3-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-117)；(S)-N-羥基-1'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-118)；(R)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-119)；(R)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-120)；(R)-1'-(2-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-121)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-122)； (R)-1'-(2,3-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-123)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-124)；(R)-1'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-125)；(S)-1'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-126)；(S)-1'-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-127)；(R)-1'-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-128)；(S)-1'-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-129)；(S)-1'-(5-氯吡啶-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-130)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-131)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-132)；(R)-N-羥基-1'-(6-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-133)；(S)-N-羥基-1'-(6-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-134)； (R)-N-羥基-1'-(5-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-135)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-136)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-137)；(R)-1'-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-138)；(S)-1'-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-139)；(R)-1'-(3-氯吡啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-140)；(S)-1'-(3-氯吡啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-141)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-142)；(R)-N-羥基-1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-143)；(S)-N-羥基-1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-144)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-145)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-146)； (S)-1'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-147)；(S)-1'-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-148)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-149)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-150)；(R)-1'-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-151)；(S)-1'-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-152)；(S)-1'-(5-氟吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-153)；(S)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-154)；(S)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-155)；(S)-1'-(2,3-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-156)；(S)-1'-(2-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-157)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-158)； (R)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-159)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-160)；(R)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-161)；(S)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-162)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-163)；(S)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-164)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-165)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-166)；(R)-1'-(2,5-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-167)；(R)-N-羥基-1'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-168)；(S)-1'-(2,5-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-169)；(S)-N-羥基-1'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-170)； (R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-171)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-172)；(S)-1'-(4-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-173)；(S)-1'-(2-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-174)；(R)-1'-(2-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-175)；1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-176)；N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-177)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-178)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-179)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-180)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-181)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-182)； (S)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-183)；(S)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-184)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-185)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-186)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-187)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-188)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-189)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-190)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-191)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-192)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-193)；(R)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-194)； (S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-195)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-196)；(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-197)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-198)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-199)；(S)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-200)；(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-201)；(S)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-202)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-203)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-204)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-205)；(R)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-206)； (R)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-207)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-208)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-209)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-210)；(S)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-211)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-212)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-213)；(S)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-214)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-215)；(R)-1'-苄基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-216)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-217)；(S)-1'-苄基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-218)； (R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-219)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-220)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-221)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-222)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-223)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-224)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-225)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-226)；(R)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-227)；(R)-N-羥基-5-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-228)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-229)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-230)； N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-231)；1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-232)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-233)；N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-234)；N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-235)；N-羥基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-236)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-237)；N-羥基-2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-238)；1-苄基-N-羥基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-239)；N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-3-基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-240)；N-羥基-2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-241)；N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-242)； N-羥基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-243)；及N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-244)。
在一或多個實施例中，式II化合物可選自：N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-1)；1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-2)；1'-(環己烷羰基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-3)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苄醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-4)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-5)；1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-6)；N6-羥基-N1'-苯基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲醯胺(II-7)；1'-環己基-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-8)；及N-羥基-1'-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-9)。
在一或多個實施例中，式I化合物可選自： N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-245)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-246)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-247)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-248)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-249)；N-羥基-1'-甲基-6'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-250)；N-羥基-1-甲基-7-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-251)；N-羥基-1-甲基-8-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-252)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-253)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環庚烷-3,2'-烷]-6'-甲醯胺(I-254)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環辛烷-3,2'-烷]-6'-甲醯胺(I-255)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[哌啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-256)； N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環庚烷-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-257)；及N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環辛烷-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-258)。
在式I及II之化合物之一個實施例中，Y1、Y3及Y4各自為CR1。在其他實施例中，Y1為N且Y3及Y4各自為CR1。在其他實施例中，Y3為N且Y1及Y4各自為CR1。在其他實施例中，Y4為N且Y1及Y3各自為CR1。
在式I及II之化合物之一些實施例中，Y1、Y3及Y4各自為CR1且X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X1為-C(O)-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-C(O)-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-C(O)-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-C(O)-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-C(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-C(O)-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-C(O)-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I及II之化合物之其他實施例中，X1為-NR3-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為 -CR1R2-。在一些實施例中，X2為-NR3-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-NR3-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-NR3-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-NR3-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-NR3-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-NR3-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I化合物之其他實施例中，X1為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式II化合物之其他實施例中，X1為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I及II之化合物之其他實施例中，L為一鍵。在其他實施例中，L為-(CR1R2)n-。在其他實施例中，L為-S(O)2-。在其他實施例中，L為-S(O)2NR3-、-S(O)-或-S(O)NR3-。在其他實施例中，L為-C(O)(CR1R2)nO-。在其他實施例中，L為-C(O)(CR1R2)n-且n為0。在其他實施例中，L為-C(O)NR3-。
在式I及II之化合物之其他實施例中，R為-C1-C6烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、 -CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為芳基或雜芳基，其視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為-C4-C8環烯基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基或螺雜環基，其視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。
在式I化合物之其他實施例中，m為0、1、2或3。在另一實施例中，m為0。在又一實施例中，m為1。在又一實施例中，m為2。在又一實施例中，m為3。
在本發明之一些實施例中，式I或式II化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在又 其他實施例中，式I或式II化合物可為(+)或(-)對映異構體。如本文中所使用，標記為「R/S」之化學結構指示結構表示一個對映異構體，其立體化學並未定義。
應理解，所有異構體形式包含在本發明內，包含其混合物。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。
合成所揭示化合物之方法
本發明化合物可藉由各種方法(包含標準化學方法)來製備。適合合成途徑描繪於以下所給出流程中。
式I或式II化合物可藉由如部分地由以下合成流程及實例所闡述之有機合成技術中已知之方法來製備。在以下所描述之流程中，充分理解，根據通用原則或化學方法需要時利用敏感或反應性基團之保護基。保護基團根據有機合成之標準方法操作(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》」，第三版，Wiley,New York 1999)。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇方法以及反應條件及其執行之順序應與式I或式II化合物之製備一致。
熟習此項技術者將認識到在式I或式II化合物中是否存在立構中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體 (除非在合成中指定)，且不僅包含外消旋化合物，而且同樣包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之解析可受此項技術中已知的任何適合方法影響。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander之「《有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)》」(《Wiley電子期刊(Wiley-Interscience)》,1994)。
化合物之製備
本文中所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促製程合成。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，式I化合物(例如，式I-m、I-n、I-p、I-q、I-r及II-g)可使用以下所描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者瞭解的其變化法來合成。此等方法包含但不限於以下所描述之方法。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d及2e製備式(I-n)之標靶分子的通用方式概述於通用流程1中。在標準條件下在鈀/碳存在下萘-2,6-二甲酸2,6-二甲酯(2a)之氫化得到2b。使用鹼使2b去質子化，隨後使用鹵基-腈烷化，提供中間物2c。螺-內醯胺2d可藉由在氫氣(H2)氣體及氨(NH3)存在下用氧化鉑(IV)(PtO2)處理2c來獲得。R-L部分之添加可經由烷化或芳基化之標準方法達成。舉例而言，在鹼(例如氫化鈉)存在下用烷基鹵化物使2d烷化可提供中間物2e之化合物。或者，在金屬催化劑(例如碘化銅(I)(CuI))及鹼(例如碳酸銫(Cs2CO3))存在下，用芳基溴化物或芳基碘化物使2d芳基化亦可提供中間物2e之化合物。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2e，提供式(I-n)化合物。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d、2f及2g製備式(I-p)之標靶分子的通用方式亦概述於通用流程1 中。螺-胺2f可藉由在標準之還原條件下用硼烷-四氫呋喃複合物處理2d來獲得。R-L部分之添加可經由烷化、芳基化、醯化、脲形成或磺化之標準方法達成。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2g，提供式(I-p)化合物。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o及2p製備式(I-q)之標靶分子之通用方式概述於通用流程2中。用2,5-二氫呋喃-2,5-二酮及鹼(例如三乙胺)、隨後用氯化鋁處理4-溴苯硫酚(2h)得到2i。在酸(例如三氟乙酸)存在下用三乙基矽烷處理2i，提供2j。標準之酯化方法得到甲酯2k。在金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2))、鹼(例如三乙胺)及甲醇存在下，用一氧化碳氣體使2k羰基化，得到2l。用鹼使2l去質子化，隨後用鹵基-腈烷化，提供中間物2m，所述中間物在 間氯過氧苯甲酸下可易於氧化成碸2n。螺-內醯胺2o可藉由在H2氣體及NH3存在下用PtO2處理2n來獲得。R-L部分之添加可經由烷化或芳基化之標準方法達成。舉例而言，在鹼(例如氫化鈉)存在下用烷基鹵化物使2o烷化可提供中間物2p之化合物。或者，在金屬催化劑(例如，乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2))、配位體(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos))及鹼(例如Cs2CO3)存在下，用芳基溴化物或芳基碘化物使2o芳基化，亦可提供中間物2p之化合物。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2p，提供式(I-q)化合物。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2q、2r、2s、2t、2u、2v及2w製備式(I-r)之標靶分子之通用方式概述於通用流程3中。在二碘化鋅存在下，例如用氰化三甲基矽烷將腈添加至6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2q)，隨後例如用氯氧 化磷(V)脫水，提供2r。在金屬催化劑(例如，Pd(dppf)Cl2)、鹼(例如，三乙胺)及甲醇存在下，用一氧化碳氣體使2r羰基化，得到甲酯2s。用鎂處理2s得到2t，其可用鹼去質子化，且用鹵基-酯烷基化，以提供中間物2u。螺-內醯胺2v可藉由在H2氣體及NH3存在下用PtO2處理2u來獲得。R-L部分之添加可經由烷化或芳基化之標準方法達成。舉例而言，在鹼(例如氫化鈉)存在下用烷基鹵化物使2v烷化可提供中間物2w之化合物。或者，在金屬催化劑(例如，乙酸銅(II)(Cu(OAc)2))及鹼(例如三乙胺)存在下，用芳基酸偶合2v亦可提供中間物2w之化合物。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2w，提供式(I-r)化合物。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2x、2y、2z、2aa、2bb及2cc製備式(I-s)之標靶分子之通用方式概述於通用流程 4中。6-溴-4-側氧基-4H-烯-2-甲酸乙酯(2x)之羰基化可藉由在金屬催化劑(例如，Pd(dppf)Cl2)、鹼(例如三乙胺)及甲醇存在下，用一氧化碳氣體處理來達成，以獲得甲酯2y。色酮之還原，例如藉由在鈀/碳及乙酸存在下用H2氣體處理，提供烷2z。使用鹼使2z去質子化，隨後使用鹵基-腈烷化，提供中間物2aa。螺-內醯胺2bb可藉由在H2氣體及NH3存在下用PtO2處理2aa來獲得。R-L部分之添加可經由烷化或芳基化之標準方法達成。舉例而言，在鹼(例如氫化鈉)存在下用烷基鹵化物使2bb烷化可提供中間物2cc之化合物。或者，在金屬催化劑(例如，Pd(OAc)2)、配位體(例如，XantPhos)及鹼(例如，Cs2CO3)存在下，用芳基溴化物或芳基碘化物偶合2bb亦可提供中間物2cc之化合物。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2cc，提供式(I-s)化合物。
其中L及R如式(II)中所定義。
藉由使用中間物2dd、2ee、2ff、2gg、2hh、2ii及2jj製備式(II-f)之標靶分子之通用方式概述於通用流程5中。在鹼存在下用4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯處理1-(5-溴-2-羥基苯基)乙-1-酮(2dd)得到2ee，其可藉由逐步地用硼氫化鈉、隨後用三乙基矽烷及三氟乙酸處理來還原，以獲得2gg。2gg之羰基化可藉由例如與正丁基鋰之金屬交換、隨後用氯甲酸甲酯處理來達成，以獲得甲酯2hh。螺-胺2ii可藉由標準之Boc去保護方法易於獲得。R-L部分之添加可經由烷化、芳基化、醯化、脲形成或磺化之標準方法達成。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉)處理2jj，提供式(II-f)化合物。
使用所揭示化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體中之與HDAC6調節相關之疾病的方法。所述方法涉及向需要治療與HDAC6調節相關之疾病或病症的患者投與有效量之式I或式II化合物。在一實施例中，所述疾病可為(但不限於)癌症、神經退化性疾病、神經發育性疾病、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC6之方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I或式II化合物。
本發明係關於能夠調節HDAC且尤其HDAC6 之活性(例如，抑制)之組合物。本發明亦係關於所述化合物之治療用途。
本發明化合物之一種治療用途為治療諸如癌症之增生疾病或病症。癌症可理解為患者內的異常或不受調節之細胞生長，且可包含但不限於肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌及白血病，諸如急性骨髓白血病及急性淋巴母細胞白血病。其他癌症類型包含T細胞淋巴瘤(例如，皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、黑素瘤及多發性骨髓瘤。在其他實施例中，治療之增生疾病或病症可包含任何癌症，在其中在周邊或腫瘤微環境或三級淋巴結構中，存在以下跡象：Treg/效應T細胞比或絕對Treg數目增加，或T細胞耐受性相關基因之表現增加。所述增生疾病或病症可包含但不限於：任何攜帶Kras突變之腫瘤(http：//cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2016/02/13/2326-6066.CIR-15-0241.long)；腎細胞癌；肺癌；宮頸癌；前列腺癌；卵巢癌；頭頸癌；淋巴瘤；結腸直腸癌；非小細胞肺癌；乳癌(Gobert,M.等人.(2009)《癌症研究》69,2000-2009)；及膀胱癌。
本發明化合物之一種治療用途為治療神經疾病或病症或神經退化。神經病症理解為神經系統(例如腦及脊髓)之病症。神經病症或神經退化性疾病可包含但不限於癲癇、注意力不足症(ADD)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎 縮、原發性震顫、由組織損傷引起之中樞神經系統創傷、氧化應激誘導之神經元或軸突退化及多發性硬化。
本發明化合物之另一治療用途為治療神經發育性病症。神經發育性病症可包含但不限於雷特症候群(Rett syndrome)、智力障礙、智力與發育障礙、泛自閉症障礙、胎兒酒精症候群、發育協調病症、刻板型活動病症、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、腦麻痹、X脆折症候群、注意力不足過動症及孟德爾森氏症候群(Mendelsohnn's syndrome)。
本發明化合物之另一治療用途為亦至發炎性疾病或病症。發炎可理解為宿主對初始損傷或感染之回應。發炎之症狀可包含但不限於發紅、腫脹、疼痛、發熱及功能缺失。發炎可能由促炎性細胞因子(諸如IL-1β)之上調及FOXP3轉錄因子之表現增加導致。在一些實施例中，發炎性疾病包含纖維化或纖維化疾病。纖維化疾病之類型包含但不限於肺纖維化或肺部纖維化；肝纖維化；心臟纖維化；縱隔纖維化；腹膜後腔纖維化；骨髓纖維化；皮膚纖維化；及硬皮病或全身性硬化症。
本發明化合物之另一治療用途為亦治療自體免疫疾病或病症。自體免疫病症理解為其中宿主之自身免疫系統響應宿主身體中天然存在之組織及物質的病症。自體免疫疾病可包含但不限於類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、1型糖尿病、全身性幼年特發性關節炎、發炎性腸道疾病、同種異體移植、濕疹、牛皮癬、 特發性血小板減少性紫癜、自體免疫血小板減少症、獲得性免疫血小板減少症、自體免疫嗜中性球減少症、自體免疫溶血性貧血、小病毒B19相關之紅血球發育不全、獲得性抗因子VIII自體免疫、獲得性馮威里氏病(acquired von Willebrand disease)、單株球蛋白症、再生不全性貧血、純紅血球發育不全、戴-布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)、新生兒溶血性疾病、免疫介導之血小板輸注無效、溶血性尿毒症症候群、伊凡氏症候群(Evan's syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性脫髓鞘多神經根神經病、副蛋白血症性IgM脫髓鞘多發性神經病變、朗伯-伊頓重肌無力症候群(Lamber-Eaton myasthenic syndrome)、重症肌無力、多灶性運動神經病變、僵人症候群、副腫瘤腦脊髓炎、具有抗Hu抗體之感覺神經病變、脊髓炎、自體免疫糖尿病神經病變、急性特發性神經病變、中毒性表皮壞死溶解、壞疽、肉芽腫、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、白斑病、硬皮病、原子性皮炎、全身性及彌漫性硬化、原發性膽汁性肝硬化、乳糜瀉、疱疹樣皮炎、隱源性致肝硬化、反應性關節炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thryroiditis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's granulomatosis)、micropolyarterits、丘-施症候群(Churg-Strauss syndrome)、I型及II型自體免疫多腺體症候群、線性IgA疾病、獲得性大皰性表皮鬆懈、結節紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、自發性混合冷球蛋白血症、小 兒慢性大皰性疾病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、硬化性膽管炎、僵直性脊椎炎、黑奇特症候群(Bechet's syndrome)、顳動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、自體免疫蕁麻疹及川崎氏病(Kawasaki's disease)。
本發明化合物之另一治療用途為亦治療感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外來病原體之侵襲導致。感染可能由例如細菌、真菌或病毒導致。細菌感染包含但不限於鏈球菌感染、分支桿菌感染、芽孢桿菌感染、沙門氏菌感染、弧菌感染、螺旋菌感染及奈瑟氏菌感染。病毒感染包含但不限於疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼羅河病毒感染、黃病毒感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳突狀瘤病毒感染、副黏液病毒感染、副流感病毒感染及反轉錄病毒感染。在特定實施例中，本發明化合物適用於治療導致發炎性細胞因子爆發之感染。所述感染之非限制性實例包含埃博拉(Ebola)及其他病毒性出血熱致病病毒及瘧疾。
本發明化合物之另一治療用途為亦治療及/或預防過敏及與過敏相關之非吾人所樂見免疫反應。過敏及相關病狀之非限制性清單包含花粉過敏(例如，日本雪松花粉(Japanese Cedar Pollen))、黴菌過敏、食物過敏(包含但不限於花生、樹堅果、牛奶、大豆、麩質及蛋過敏)、動物過敏(例如，對狗、貓、兔過敏)、塵蟎過敏、異位性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性耳炎、過敏性哮 喘、乾眼、眼過敏、過敏性蕁麻疹、接觸性皮炎、過敏反應、嗜伊紅血球性食道炎。
本發明化合物之又一治療用途為亦治療代謝疾病或病症。代謝疾病可表徵為個體儲存能量方式之異常。代謝失調可包含但不限於代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪肝病及心臟衰竭。
本發明化合物之又一治療用途為亦治療血液學病症。血液學疾病主要影響血液。血液學病症可包含但不限於貧血、多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。
本發明化合物之又一治療用途為亦預防及/或治療移植排斥。經移植之組織包含(但不限於)整個器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺；器官組分，諸如皮膚移植物及眼角膜；及細胞懸浮液，諸如骨髓細胞及自骨髓或循環血液及全血輸血選擇及擴增之細胞之培養物。
本發明化合物之又一治療用途為亦治療心血管疾病或病症。心血管疾病影響患者之心臟及血管。例示性病狀包含但不限於心血管壓力、壓力過載、慢性缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、腦動脈閉塞後之腦梗塞、動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心肥大、心律不整、中風及心臟衰竭。
本發明化合物之另一治療用途為用於淨化HIV+患者中之潛在感染之記憶CD4+ T細胞的儲層(Matalon，等人，《分子醫學(Mol Med.)》2011；17(5-6)：466-472)。
所揭示化合物可以有效量投與以治療或預防個體中之病症及/或預防其罹患。
本發明之另一態樣係關於一種式I或式II化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，以用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。在一些實施例中，疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其用於製造用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病之藥劑。在一些實施例中，疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在一些實施例中，癌症為黑素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發性骨 髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌或腎癌。在其他實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。在其他實施例中，神經發育性病症為雷特症候群。在又其他實施例中，發炎性或自體免疫疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸道疾病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
所揭示化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時在單位劑型中且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
例示性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，所述醫藥學上可接受之載劑諸如a)稀釋劑，例如純化水，三甘油酯油，諸如氫化或部分氫化之植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯 或三甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素，鈉，糖精，葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦如此；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖類(諸如葡萄糖或β乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍或褐藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul、MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白之蛋白質可用於溶解所揭示化合物。
所揭示化合物亦可調配為可自脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑之栓劑。
所揭示化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物之水溶液水合以形成膠囊封裝藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述。
所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包含經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚乙烯氧聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物不共價結合至例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯之聚合物。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以習知形式製備可注射劑，呈適用於在注射前溶解於液體中之液體溶液或懸浮液或固體形 式。
本發明之另一態樣係關於一種包括式I或式II化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量在如治療病狀所需之約0.5mg至約5000mg所揭示化合物範圍內。用於活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg之所揭示化合物，或在劑量清單中之一種量至另一種量範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。
不希望受任何特定理論束縛，本發明化合物可經由結合至化合物之芳環之異羥肟酸基藉由與蛋白質活 性位點中之鋅(Zn2+)離子相互作用來抑制諸如HDAC6的HDAC。結合可防止鋅離子與其天然受質相互作用，因此抑制酶。
實例
藉由以下實例及合成流程進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神中將本發明限於本文所描述之特定程序。應理解，所提供之實例用以說明某些實施例，而不意欲限制本發明之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、變體及其等效形式。
與HDAC酶、尤其HDAC6之其他抑制劑相比較，本發明包含許多獨特之特徵及優勢。舉例而言本發明提供獨特類別之式I或式II之小分子治療劑。化合物藉由使用HDAC配位體-蛋白質複合物之晶體結構資訊以及先進計算化學工具設計。此等技術引起新穎化學架構之發展，其經反覆改良以優化配位體與受體之間的已知為效力所需之關鍵識別特徵。
以下實例中及本文中他處所用之定義為：AcOH 乙酸
AlCl3 氯化鋁
CH2Cl2 氯化甲烷，二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CO(g) 一氧化碳氣體
CH3I 碘甲烷
CO2 二氧化碳
Cs2CO3 碳酸銫
Cu(OAc)2 乙酸銅(II)
CuI 碘化銅(I)
CuBr 溴化銅(I)
DCE1,2- 二氯乙烷
DMA 二甲基乙醯胺
DIEA 二異丙基乙胺
DMC 氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
H2(g) 氫氣(氣體)
H2O 水
HBTU N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸金尿
HCl 鹽酸
K2CO3 碳酸鉀
K3PO4 磷酸三鉀
LDA 二異丙胺基鋰
m-CPBA 3-氯過苯甲酸
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
Na2CO3 碳酸鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NH4Cl 氯化銨
NH4HCO3 碳酸氫銨
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NH3 氨
NaI 碘化鈉
NaOH 氫氧化鈉
NH2OH 羥胺
NMM 4-甲基嗎啉
Pd(dppf)Cl2 [1,1pp雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
POCl3 氯氧化磷(V)
PtO2 氧化鉑(IV)
PTSA 對甲苯磺酸單水合物
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
RuPhos Pd G2氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSCN 氰化三甲基矽烷
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
ZnI2 二碘化鋅
實例1-製備1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-176)
步驟-1：1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將異丙醇(1.2L)中之萘-2,6-二甲酸2,6-二甲酯(50g，204.71mmol，1當量)、鈀/碳(9.5g)及乙酸(5g，83.26mmol，0.41當量)置入2L壓力槽反應器中。引入氫氣氣體(50atm)。在40℃下攪拌所得溶液2 天。濾出固體。用2×200mL CH2Cl2及2×200mL MeOH洗滌濾餅。在真空下濃縮經合併濾液。用300mL EtOAc溶解殘餘物。使用Na2CO3水溶液將pH值調至8。將有機層用3×100mL H2O洗滌且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到40g(79%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：249[M+H]+。
步驟-2：2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將THF(50mL，1當量)中之1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(6g，24.17mmol，1當量)置入用N2淨化且維持之500mL 3頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃且將LDA(2M於THF/己烷中，24.2mL，2當量)逐滴添加至攪拌溶液中。30分鐘後，在-78℃下添加3-溴丙腈(4.8g，35.83mmol，1.5當量)。再攪拌所得溶液2小時。隨後藉由添加30mL NH4Cl淬滅反應物。用3×20mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1/1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到1.6g(22%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟-3：2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將MeOH(50mL)中之2-(2-氰基乙基)- 1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(1.6g，5.31mmol，1當量)、PtO2(0.4g)及NH3/MeOH(8mL)置入250mL3頸圓底燒瓶中。將H2(g)引入以上混合物中，且在室溫下在H2大氣壓下攪拌所得混合物16小時。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由自EtOAc再結晶純化粗產物。此提供1g(69%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-4：1'-苄基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將DMF(5mL，1當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，1當量)置入100mL圓底燒瓶中。在冰-水浴中將所得混合物冷卻至0℃。添加NaH(60%分散液於油中，29.3mg，1.22mmol，3當量)，且在0℃攪拌混合物30分鐘。隨後將(溴甲基)苯(68.4mg，0.40mmol，1.1當量)添加至反應物中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應物藉由添加10mL水來淬滅且用3×10mL EtOAc萃取。將經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到120mg(90%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟-5：1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'-苄基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯(120mg，0.33mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(50%於水中，326.7mg，30當量)及1N NaOH水溶液(26.4mg，2當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用1N HCl水溶液將溶液之pH值調至6。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到18.1mg(15%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),7.51(s,1H),7.46-7.48(d,J=8Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.21-7.29(m,3H),7.14-7.16(d,J=8Hz,1H),4.53(s,2H),3.15-3.25(m,3H),2.70-2.80(m,3H),2.08-2.18(m,1H),1.74-1.77(m,3H),1.58-1.61(m,2H)。MS：(ES,m/z)：365[M+H]+。
實例2-製備N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-177)
將2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6- 甲酸甲酯(70mg，0.26mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.51mL，2當量)及1N NaOH水溶液(0.51mL，30當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire C18，19×150，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：6分鐘內5% B至52% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到39.2mg(56%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(br s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.13-7.12(m,1H),3.16-3.06(m,3H),2.82-2.71(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.70-1.66(m,3H),1.59-1.58(m,2H)。MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例3-製備N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-178)
步驟-1：1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸
將2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，1當量)於DMF(4 mL)中之溶液置入8mL小瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘逐份添加NaH(60%分散液於油中，44mg，1.83mmol，3當量)。向此添加CH3I(104mg，0.73mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。隨後在0℃下藉由添加10mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液。合併水層且用1N HCl水溶液將溶液之pH值調至4。將所得溶液用3×30mL CH2Cl2萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到137.6mg(粗)呈淡黃色油狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸(135mg，0.49mmol，1當量)於DMA(3mL)中之溶液置入8mL小瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘添加氯甲酸異丙酯(311mg，2.47mmol，5當量)及NMM(250mg，2.47mmol，5當量)向此添加NH2OH˙HCl(173mg，2.47mmol，5當量)於DMA(1.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire C18，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯 度：6分鐘內5% B至52% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到46.4mg(33%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(br s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.12-7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.32-3.25(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.83(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.66-2.62(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.79-1.78(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.62-1.53(m,2H)。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
實例4-製備(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-179)及(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-180)
步驟-1：1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6- 甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，1當量)於DMF(4mL)中之溶液置入8mL小瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘逐份添加NaH(60%分散液於油中，44mg，1.83mmol，3當量)。向此添加CH3I(104mg，0.73mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液18小時。隨後藉由添加10mL NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用3×30mL CH2Cl2萃取所得溶液。將有機層合併，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮，提供137.6mg(粗)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟-2：對掌性分離外消旋體以獲得(R)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯及(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯(137.6mg，47.9mmol，1當量)之外消旋體藉由製備型SFC在以下條件下純化：管柱：Chiralpak IC 2×25cm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：EtOH；流動速率：18mL/min；梯度：26分鐘內25% B；偵測器：UV 254nm,220nm。將第一峰(Rt 18.65min)收集且濃縮，得到60mg黃色固體，其指定為1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。將第二峰(Rt 22.25min)收集且濃縮，得到40mg黃色固體，其指定為1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲 酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟-3：(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟2的第一溶離異構體(60mg，0.21mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.41mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.42mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至40% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到38.7mg(64%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(br s,1H),8.94(br s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.12-7.10(m,1H),3.32-3.25(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.83-2.2.79(m,3H),2.78-2.76(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.59-1.51(m,2H)。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
步驟-4：(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘 -2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟2的第二溶離異構體(40mg，0.14mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.27mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.29mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm，5μm，栘動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至40% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到33.7mg(84%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(br s,1H),8.92(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.10-7.08(m,1H),3.31-3.25(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.81-2.61(m,6H),2.08-2.00(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.57-1.50(m,2H)。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
實例5-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-181)及(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-182)
步驟-1：2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將DMSO(8mL)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯(500mg，1.83mmol，1當量)、碘苯(448mg，2.20mmol，1.2當量)、CuI(70mg，0.37mmol，0.2當量)、Cs2CO3(1.78g，5.46mmol，3當量)及甲基[2-(甲胺基)乙基]胺(65mg，0.74mmol，0.4當量)置入25mL圓底燒瓶中。在130℃下將所得混合物攪拌隔夜。隨後將反應物藉由添加20mL水淬滅，用3×50mL CH2Cl2萃取，用100mL鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到150mg(23%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟-2：對掌性分離(R)-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯及(S)-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
藉由對掌性HPLC在以下條件下純化外消旋體：管柱：CHIRALPAK IC 2×25cm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：EtOH；流動速率：15mL/min；梯度：21分鐘內50% B至50% B；偵測器：UV 254nm，220nm。將第一溶離異構體(Rt 12.37min)收集且在真空下濃縮，得到55mg(37%產率)灰白色固體，其指定為2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 15.78min)收集且在真空下濃縮，得到48mg(32%產率)灰白色固體，其指定為2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟-3：(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟2的第一溶離異構體(55mg，0.16mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，3ml)、NH2OH(50%於H2O中，1560mg，30.56mmol，150當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。 過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.01% NH4HCO3，移動相B：CH3CN；梯度：6分鐘內15% B至60% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到38.6mg(70%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.56(s,1H),8.95(s,1H),7.52-7.47(t,J=8.3Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.27-7.22(m,3H),7.16-7.14(d,J=8Hz,1H),3.66-3.62(t,J=5.9Hz,2H),3.19-3.14(d,J=16.8Hz,1H),2.88-2.73(m,3H),2.18-2.08(m,1H),1.96-1.70(m,5H)。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
步驟-4：(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(S)-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟2的第二溶離異構體(43mg，0.12mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(50%於H2O中，1220mg，23.90mmol，150當量)、1N NaOH水溶液(0.25mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.01% NH4HCO3，移動相B：CH3CN；梯度：6分鐘內15% B至60% B；偵測器： UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到39.4mg(91%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(br s,1H),8.97(s,1H),7.53(s,1H),7.50-7.48(d,J=8Hz,1H),7.42-7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.28-7.24(m,3H),7.17-7.15(d,J=8Hz,1H),3.67-3.64(t,J=6Hz,2H),3.19-3.15(d,J=16.8Hz,1H),2.88-2.75(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.79-1.66(m,2H)。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
實例6-製備(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-185)
步驟-1：對掌性分離(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯及(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
藉由製備型SFC在以下條件下純化5g的2'-側 氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之外消旋體：管柱：CHIRALPAK IA-SFC-02，5cm×25cm；移動相A：CO2：50%，移動相B：MeOH/CH2Cl2(1：1)50%；流動速率：180mL/min；偵測器：UV 220nm。將第一溶離異構體(Rt 3.53min)收集且在真空下濃縮，得到2.4g(29%產率)白色固體，其指定為呈白色固體狀之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 4.49min)收集且在真空下濃縮，得到2.4g(29%產率)白色固體，其指定為呈白色固體狀之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-2：(R)-1'-(環丁基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將於DMF(5mL)中之如以上所描述指定為(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟1的第一溶離異構體(120mg，0.44mmol，1當量)置入25mL圓底燒瓶中。然後在0℃下添加NaH(60%分散液於油中，70mg，2.92mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後添加(溴甲基)環丁烷(262mg，1.76mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液5小時。隨後將反應物藉由添加20mL水淬滅，用3×30mL CH2Cl2萃取，用50mL鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用 EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到60mg(40%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟-3：(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-(環丁基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟2的產物(60mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，4mL)中之溶液、NH2OH(50%於H2O中，1394mg，42.20mmol，120當量)、1NNaOH水溶液(0.35mL,2當量)置入10mL密封管中。在28℃下攪拌所得溶液2小時。過濾出固體。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN；梯度：8分鐘內5% B至65% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到34.8mg(58%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm)：11.09(s,1H),8.94(s,1H),7.50-7.45(t,J=18.8Hz,2H),7.13-7.11(d,J=8Hz,1H),3.45-3.40(m,1H),3.32-3.25(m,3H),3.13-3.08(d,J=20Hz,1H),2.74-2.65(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.08-2.06(t,J=8Hz,1H),1.99-1.96(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.79-1.64(m,5H),1.57-1.51(m,2H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例7-製備(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-193)
步驟-1：(R)-1'-環丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將於THF(5ml)中之如以上所描述指定為(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自實例6步驟1的第一溶離異構體(100mg，0.37mmol，1當量)、Cu(OAc)2(80mg，0.44mmol，1當量)、Et3N(120mg，1.19mmol，3當量)、吡啶(40mg，0.51mmol，1.5當量)及環丙基酸(105mg，1.22mmol，3當量)置入用O2之惰性氛圍淨化且維持的25 mL圓底燒瓶中。在60℃下將所得溶液攪拌隔夜。過濾出固體，且將濾液藉由添加50mL水淬滅，用3×20mLCH2Cl2萃取，用100mL鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到90mg(78%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：314[M+H]+。
步驟-2：(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-環丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟1的產物(70mg，0.22mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3ml)中之溶液、NH2OH(50%於H2O中，1771mg，53.62mmol，120當量)、1N NaOH水溶液(5mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在28℃下攪拌所得溶液2小時。過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內28% B至39% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到22.2mg(32%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.04(s,1H),8.92(s,1H),7.49-7.44(t,J=14.4Hz,2H),7.12- 7.09(d,J=7.8Hz,1H),3.31-3.18(m,2H),3.10-3.05(d,J=16.8Hz,1H),2.75-2.59(m,4H),2.08-1.98(m,1H),1.73-1.58(m,3H),1.54-1.48(m,2H),0.72-0.61(m,2H),0.56-0.48(m,2H)。MS：(ES,m/z)：315[M+H]+。
實例8-製備(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-197)及(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-198)
步驟-1：2-(3-胺基丙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(250mg，0.83mmol，1當量)、MeOH(25mL)、AcOH(8mL)及PtO2(135mg)置入100mL圓底燒瓶中。將H2(g)引入燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液1小時。過濾出固體且在真空下濃縮濾液，得到200mg(74%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：306[M+H]+。
步驟-2：2-(3-(環丁基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將於CH2Cl2(6mL)中之2-(3-胺基丙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(200mg，0.65mmol，1當量)、AcOH(0.2mL)及環丁酮(46mg，0.66mmol,1當量)置入25mL圓底燒瓶中。在28℃下攪拌所得溶液1小時。隨後添加NaBH(OAc)3(695mg，3.28mmol，5當量)。在28℃下允許再攪拌所得溶液2小時。隨後藉由添加15mL水淬滅反應物。過濾出固體，且將濾液用3×30mL CH2Cl2萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到97mg(41%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：360[M+H]+。
步驟-3：1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將2-(3-(環丁基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(200mg，0.56mmol，1當量)於NH3(g)/MeOH(7M，10mL)中之溶液置入20mL壓力槽反應器中。在90℃下將所得溶液攪拌隔夜。隨後將反應物冷卻至室溫且藉由添加15mL水淬滅。將所得溶液用3×30mL CH2Cl2萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到80mg(44%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS： (ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟-4：對掌性分離(R)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯及(S)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯
藉由對掌性-製備型HPLC在以下條件下分離1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯：管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：異丙醇；梯度：歷經36分鐘保持30% B；偵測器：UV 254nm，220nm。將第一溶離異構體(Rt 4.876min)收集且在真空下濃縮，得到32mg(40%產率)灰白色固體，其指定為1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 6.071min)收集且在真空下濃縮，得到33mg(41%產率)灰白色固體，其指定為1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟-5：(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟4的第一溶離異構體(30mg，0.09mmol，1當量)於 THF/MeOH(4：1，3ml)中之溶液、NH2OH(50%於H2O中，691mg，20.92mmol，120當量)及1N NaOH水溶液(0.2mL，2當量)置入10mL小瓶中。在28℃下攪拌所得溶液2小時。過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.01% NH4HCO3，移動相B：CH3CN；梯度：7分鐘內5% B至60% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到15.9mg(53%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm)：10.88(s,1H),8.94-8.92(d,J=5.4Hz,1H),7.49-7.44(t,J=7.2Hz,2H),7.11-7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.81-4.75(t,J=9Hz,1H),3.28-3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.09-3.04(d,J=16.5Hz,1H),2.76-2.60(m,3H),2.17-1.97(m,5H),1.76(s,2H),1.66-1.58(m,3H),1.54-1.42(m,2H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
步驟-6：(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(S)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟4的第二溶離異構體(34mg，0.10mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.0mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.21mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.21mL，2 當量)置入8mL小瓶中。將所得溶液於室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：CH3CN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至64% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到19.5毫克(57%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s,1H),8.92(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.80-4.70(m,1H),3.36-3.19(m,1H),3.07-3.03(d,J=16.7Hz,1H),2.75-2.59(m,3H),2.14-1.96(m,5H),1.74-1.71(m,2H),1.64-1.56(m,3H),1.53-1.47(m,2H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例9-製備1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-5)
步驟-1：2-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將於THF(400mL)中之1,2,3,4四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(20g，80.56mmol，1當量)置入1L 3頸圓底燒瓶中。在此之後，在-78℃下在攪拌下歷經30分鐘逐滴添加LDA(2M於THF中，53mL，106mmol，1.32當量)。在-78℃下在攪拌下歷經30分鐘向此逐滴添加2-溴乙腈(9mL，129mmol，1.6當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。藉由添加300mL H2O淬滅反應物。用3×300mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併有機物用2×300 mL H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(3：20)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到14g(60%產率)呈黃色油狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.83(dq,J=3.5,1.7Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s, 3H),3.79(s,3H),3.42(d,J=16.9Hz,1H),3.06-2.83(m,3H),2.69(s,2H),2.39-2.23(m,1H),2.15-2.00(m,1H)。
步驟-2：2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將MeOH(440mL)中之2-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(14g，48.73mmol，1當量)、乙酸(220mL)及PtO2(6g)置入1000mL 3頸圓底燒瓶中。引入氫氣氣體。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。過濾出固體。用2×100mL MeOH及100mL CH2Cl2洗滌濾餅。在真空下濃縮經合併濾液。將殘餘物溶解於200ml EtOAc中，且用Na2CO3水溶液將pH值調至9。用3×200mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到10mg(70%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟-3：2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將MeOH(80mL)中之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(10g，34.32mmol，1當量)及NH3(7M於MeOH中，40mL)置入500mL圓底燒瓶中。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物，得到9.1g(粗)呈固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.81(s,1H),7.78(d, J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.01(s,1H),3.90(s,3H),3.41-3.37(t,J=6.6Hz,2H),3.16-2.65(m,4H),2.14-1.78(m,4H)。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟-4：1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol，1當量)、2-溴-1H-1,3-苯并二唑(171mg，0.87mmol，1.5當量)、CuI(220mg，1.16mmol，2當量)、K3PO4(492mg，2.32mmol，4.01當量)、1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(124mg，0.87mmol，1.51當量)及DMF(3mL)置入100mL用氮氣之惰性氛圍淨化且維持的圓底燒瓶中。將所得溶液用N2脫氣三次，且在100℃下攪拌隔夜。藉由添加50mL H2O淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：9)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到63mg(29%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟-5：1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(63mg，0.17 mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(50%於水中，498mg，15.08mmol，89.85當量)及1N NaOH水溶液(0.5mL，2.94當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：7分鐘內19% B至51% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到23.6mg(37%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(br s,1H),7.56-7.50(m,4H),7.22-7.15(m,3H),4.08-4.05(t,J=6Hz,2H),3.05-2.88(m,4H),2.19-1.93(m,4H)。MS：(ES,m/z)：377[M+H]+。
實例10-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-4)
步驟-1：1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將於DMF(1.5mL)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(50.2mg，0.194mmol，1當量)及1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯 (45.8mg，0.213mmol，1.1當量)添加至10mL微波小瓶中。隨後，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1M於THF中，0.25mL，1.3當量)，且於微波中在150℃下加熱混合物20分鐘。添加水且用三份之EtOAc萃取反應混合物。將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(拜泰齊(Biotage)SP1，10g卡扣式管柱，10-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得15.8mg(21%產率)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES m/z)394[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(20mg，0.051mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.38mL)之溶液中。添加NH2OH(50%於水中，0.279mL，4.6mmol，90當量)，隨後添加2N NaOH水溶液(0.076mL，3當量)。在室溫下攪拌反應物48小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD，5mM，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併溶離份，獲得6.2mg(31%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(PPM)：11.10(br s, 1H),8.97(br s,2H),7.34-7.54(m,2H),6.97-7.29(m,3H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.30-3.52(m,4H),3.10-3.30(m,2H),2.62-2.97(m,4H),1.47-1.85(m,4H)。MS：(ES m/z)395[M+H]+。
實例11-製備1'-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-6)
步驟-1：1'-(3,4-二氯苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol，1當量)、DMF(5ml)、NaH(29mg，1.21mmol，2.09當量)及4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(193mg，0.80mmol，1.39當量)置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。將所得混合物用30mL H2O淬滅且用2×50mL EtOAc萃取。將經合併有機物用2×30mL H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到277mg(粗)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：418[M+H]+。
步驟-2：1'-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-(3,4-二氯苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(277mg，0.66mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(50%於水中，4.57g，68.55mmol，104當量)及1N NaOH水溶液(1mL，1.51當量)置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5小時。用4N HCl水溶液將溶液之pH值調至6。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：SunFire製備型C18，5μm，19×100mm；移動相A：水/10% NH4HCO3，移動相B：CH3CN/10% NH4HCO3；梯度：6分鐘內10% B至50% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到30.2mg(10%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(br s,1H),8.96(br s,1H),7.65-7.63(d,J=8Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.26-7.12(m,2H),4.43(s,2H),3.27-3.24(t,J=8Hz,2H),2.95-2.77(m,3H),2.67-2.61(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.73-1.63(m,2H)。MS：(ES,m/z)：419[M+H]+。
實例12-製備(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-171)及(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-172)
步驟-1：2-(2-(環丁基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯
將2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸2,6-二甲酯(2g，6.86mmol，1當量)及環丁酮(433.3mg，6.18mmol，0.9當量)於CH2Cl2(50mL)及AcOH(1mL)中之混合物置入250mL圓底燒瓶中。在0℃下攪拌混合物15分鐘。此後，在0℃下緩慢地添加NaBH(OAc)3(4.37g，20.58mmol，3當量)將所得溶液攪拌隔夜，同時溫度升溫至室溫。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析用CH2Cl2/MeOH(92：8)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到800mg(34%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：346[M+H]+。
步驟-2：1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡 咯啶]-6-甲酸甲酯
將2-(2-(環丁基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二甲酸二甲酯(700mg，2.03mmol，1當量)及7M NH3於MeOH(20mL，8當量)中之溶液置入100mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液18小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由正相管柱層析在矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1：5)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到300mg(47%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：314[M+H]+。
步驟-3：對掌性分離(R)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯及(S)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
藉由製備型製備型SFC在以下條件下純化1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(300mg)之外消旋體：管柱：Chiralpak AS-H 2×25cm；移動相A：CO2(70%)，移動相B：異丙醇(30%)；流動速率：40mL/min；偵測器：UV 220nm。將第一溶離異構體(Rt 4.22min)收集且濃縮，得到120mg白色固體，其嘗試性地指定為1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：314[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 6.06min)收集且濃縮，得到130mg白色固體，其嘗試性地指定為1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯 啶]-6-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：314[M+H]+。
步驟-4：(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-環丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟3的第一溶離異構體(50mg，0.16mmol，1當量)、NH2OH(50%於水中，1.2mL，120當量)及1N NaOH水溶液(0.32mL，2當量)於THF/MeOH(5：1，1.25mL)中之溶液置入25mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌反應物5小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於3mL THF中，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：8分鐘內20% B至38% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到25mg(50%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.68-1.70(m,4H),1.78-1.90(m,2H),2.00-2.01(m,2H),2.04-2.24(m,2H),2.59(d,J=6Hz,1H),2.81(d,J=12Hz,3H),3.41(t,J=12Hz,2H),4.47-4.52(m,1H),7.13(m,J=6Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),8.95(s,1H),11.10(s,1H)。MS：(ES,m/z)：315[M+H]+。
步驟-5：(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺 [萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
根據(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺之方法製備(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.56-1.69(m,4H),1.70-1.86(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.17-2.22(m,2H),2.55-2.60(m,1H),2.77-2.83(m,3H),3.33-3.39(m,2H),4.46-4.49(m,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),8.93(br s,1H),11.09(br s,1H)。MS：(ES,m/z)：315[M+H]+。
實例13-製備(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯及(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
步驟-1：對掌性分離(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯及(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
藉由製備型SFC在以下條件下純化2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(22g， 75.51mmol，1當量)之外消旋體：管柱：Chiralpak AS-H，5×25cm，5μm；移動相：CO2(50%)，MeOH：CH2Cl2(2：1)/0.2% DIEA；偵測器：UV 220nm。將第一溶離異構體(Rt 6.56min)收集且濃縮，得到10g黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.74-7.64(m,3H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),3.21(t,J=6.8Hz,2H),2.99-2.75(m,3H),2.71-2.62(m,1H),1.93(m,1H),1.87-1.59(m,3H)。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 8.26min)收集且濃縮，得到10g黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.74-7.64(m,3H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),3.21(t,J=6.8Hz,2H),2.98-2.75(m,3H),2.71-2.62(m,1H),1.93(m,1H),1.87-1.59(m,3H)。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟-2：確定(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之絕對立體化學
將來自步驟1之第一溶離異構體(400mg，1.54mmol，1當量)於DMF(5ml)中之溶液置入50mL圓底燒瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘添加NaH(124mg，5.17mmol，1.5當量)。在0℃下在攪拌下向此逐滴添加1-(溴甲基)-4-甲烷磺醯基苯(572mg，2.30mmol，2當量)。在0℃下於水-冰浴中攪拌所得溶液2小時。隨後藉由添加40mL水淬滅反應物。用3×100mL EtOAc萃取所得溶液，且濃縮經合併之有機層。在C18管柱上用45% CH3CN/水/0.05%TFA溶離來純化殘餘物，獲得501mg(60%產率)呈白色固體狀之1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯˙TFA的單一異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.92-7.94(dd,J=8Hz,2H),7.70-7.72(m,2H),7.49-7.51(dd,J=8Hz,2H),7.23-7.25(dd,J=8Hz,1H),4.53(s,2H),3.82(s,3H),3.28-3.24(t,J=8Hz,2H),3.22(s,3H),2.92-2.97(m,2H),2.80-2.89(m,1H),2.70-2.74(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.76-1.74(m,2H)。MS：(ES,m/z)：428[M+H]+。將樣品自EtOAc/己烷(~1：1)再結晶，且提交進行小分子X射線結晶，其展示物質為(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(參見實例52)。因此，將步驟1之第一溶離異構體指定為(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯，且將步驟1之第二溶離異構體指定為(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯。
實例14-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-20)
步驟-1：(R)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將於甲苯(5mL)中之(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(100mg,0.39mmol，1當量)、Pd2(dba)3(7.9mg，0.01mmol，0.02當量)、XantPhos(66.0mg，0.11mmol，0.3當量)、Cs2CO3(248.0mg，0.76mmol，1.97當量)及2-溴吡啶(91.0mg，0.58mmol，1.49當量)置入用氮氣氛圍維持之100mL圓底燒瓶中。在110℃下將所得混合物攪拌隔夜且隨後在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到40mg(31%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將於THF/MeOH(4：1，1.25mL)中之(R)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol，1當量)、NH2OH(50%於水中，786mg，23.8mmol，200當量)及1N NaOH水溶液(0.2mL，1.67當量)置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4小時。用4N HCl水溶液將所得混合物調至pH 7。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：X Bridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：28mL/min；梯度：7分鐘內10% B至40% B；偵 測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到36mg(90%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(br s,1H),8.42-8.33(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.18-7.15(m,2H),4.03-3.96(m,2H),2.98-2.80(m,4H),2.07-1.80(m,4H)。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例15-製備(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-104)
步驟-1：(R)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(200mg，0.77mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液置入100mL圓底燒瓶中。在0℃下逐份添加NaH(60mg，2.50mmol，2當量)。攪拌10分鐘後，在0℃下逐滴添加碘甲烷(219mg，1.54mmol，2當量)。在0℃下攪拌所得溶液2.5小時。用30mL水淬滅反應物。用3×100mL EtAOc萃取所得溶液。合併有機層且在減壓下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化粗產物。濃縮所收集之溶離份，得到230mg呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(R)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(130mg，0.48mmol，1當量)於THF(2.0mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，1.87 mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.95mL，2當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：X-bridge C18 190×50mm 5μm；移動相A：水/0.05%TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：7分鐘內20% B至60% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到43.5mg(24%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.45-7.51(m,2H),7.11-7.13(d,J=8Hz,1H),3.28-3.32(t,J=8Hz,2H),2.76-2.89(m,6H),2.50-2.56(m,1H),1.81-1.90(m,2H),1.63-1.80(m,2H)。MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例16-製備(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-12)
步驟-1：(R)-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(60mg，0.23mmol，1當量)、於甲苯(4mL)中之2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑(103mg，0.40mmol，1.5當量)、CuI(5mg，0.03mmol，0.1當量)、Cs2CO3(263mg，0.81mmol，3當量)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(8mg，0.06mmol，0.2當量)置入用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之10mL密封管中。於油浴中在110℃下攪拌所得混合物10小時。用水浴將反應混合物冷卻至20℃。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到50mg(50%產率)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(R)-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲 酯(50mg，0.12mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(50%於水中，0.5mL，63當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2.5當量)置入10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。用冰-水浴將反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl水溶液將溶液之pH值調至7。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge C18,19×150mm，5μm；移動相A：水/10% NH4HCO3，移動相B：CH3CN/10% NH4HCO3；流動速率：25mL/min；梯度：7分鐘內5% B至47% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到38.4mg(77%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br s,1H),7.65-7.48(m,4H),7.31-7.18(m,3H),4.35-4.32(t,J=6Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.62-3.59(t,J=6Hz,2H),3.20(s,3H),3.01-2.86(m,4H),2.22-2.16(m,1H),2.02-1.98(m,3H)。MS：(ES,m/z)：435[M+H]+。
實例17-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-27)
將(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於 THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，1.52mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.77mL，2當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：20分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到40.6mg(28%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.94(s,1H),7.66(s,1H),7.45-7.50(m,2H),7.13-7.15(d,J=8Hz,1H),318-3.22(t,J=7Hz,2H),2.74-2.90(m,3H),2.63-2.67(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.68-1.80(m,2H),1.60-1.64(m,1H)。MS：(ES,m/z)：261[M+H]+。
實例18-製備(R)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-31)
步驟-1：(R)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯 啶]-6-甲酸甲酯(250mg，0.96mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液置入100mL圓底燒瓶中。在0℃下添加NaH(75mg，3.12mmol，2當量)及2-氯-5-(氯甲基)-1,3-噻唑(242mg，1.44mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液2.5小時。藉由逆相純化使用以下條件純化殘餘物：C18管柱；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：50% B至60% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到265mg(54%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.80-7.82(m,2H),7.50(s,1H),7.14-7.16(dd,J=8Hz,1H),6.81(s,1H),4.65(s,2H),3.92(s,3H),3.36-3.39(t,J=12Hz,2H),3.12-3.16(m,1H),2.98-3.06(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.95-2.00(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.70-1.76(m,1H)。MS：(ES,m/z)：391[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(R)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(150mg，0.38mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，1.6mL，60當量)及1N NaOH水溶液(1.0mL，3當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應物6小時。藉由製備型HPLC在以 下條件下純化粗產物：管柱：X-bridge C18 19×150mm，移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：7分鐘內5% B至70% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到4.9mg(4%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.02-11.09(m,2H),8.94(s,1H),7.50-7.54(m,2H),7.13-7.15(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),4.30(s,2H),3.23-3.26(t,J=7.2Hz,2H),2.80-2.89(m,3H),2.57-2.66(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.71-1.79(m,2H)。MS：(ES,m/z)：374[M+H]+。
實例19-製備(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-109)
步驟-1：(R)-1'-環丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
向4mL具有鐵氟龍(Teflon)螺帽之小瓶中饋入(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(0.2M於4：1甲苯/吡啶中，0.15mL，0.03mmol，1當量)之溶液。隨後添加Cu(OAc)2(11mg，0.06mmol，2當量)，隨後添加Cs2CO3(20mg，0.06mmol，2當量)。最後添加2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口 東(0.2M於甲苯中，0.3mL，0.6mmol，2當量)之溶液。用O2淨化小瓶且密封。在110℃下加熱小瓶72小時。隨後將反應混合物隨後冷卻至室溫且用2mL EtOAc及1mL 1N HCl水溶液稀釋。振盪小瓶且分離有機層。再用2mL EtOAc萃取水層一次。將經合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮至乾燥。標題化合物以殘餘物形式不經進一步純化即繼續使用。MS：(ES,m/z)：300[M+H]+。
步驟-2：(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將於THF/MeOH(3：1，0.2mL)中之(R)-1'-環丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯、NH2OH(50%於水中，0.15mL，76當量)及1N NaOH水溶液(0.1mL，3.3當量)置入小瓶中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度6分鐘內15% B至100% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，獲得4mg(37%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),9.00(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),3.20(t,J=8.0Hz,2H),2.95-2.77(m,2H),2.85(d,J=16Hz,1H),2.66-2.61(m,2H), 1.95-1.89(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.66-1.60(m,1H)0.79-0.73(m,2H),0.70-0.66(m,2H)。MS：(ES,m/z)：301[M+H]+。
實例20-製備(R)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-112)
步驟-1：甲基-(R)-1'-(3-氰基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸酯
向具有鐵氟龍螺旋蓋及磁性攪拌棒之7mL小瓶中饋入甲基-(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸酯(41mg，0.160mmol，1當量)、Cs2CO3(210mg，0.640mmol，4當量)及3-溴苯甲腈於1,4-二噁烷中之溶液(0.2M，0.880mL，0.176mmol，1.1當量)。將小瓶密封且置於充滿氮氣之手套箱中，在所述手套箱中添加CuI及N,N'-二甲基乙二胺於DMA(0.2M，0.40mL，0.80mmol，0.5當量)中之溶液。將小瓶密封且在100℃下加熱16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且用30mLEtOAc稀釋且用飽和NH4Cl(2×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發 至乾燥，獲得淡黃色殘餘物(51mg，88%產率)，其不經任何進一步純化即繼續使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.07-8.05(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.49(t,J=8.2Hz,1H),7.41(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),3.91,(s,3H),3.86(t,J=6.6Hz,2H),3.20(d,J=17Hz,1H),3.12-3.05(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.78(d,J=17Hz,1H),2.24-2.00(m,3H),1.92-1.86(m,1H)。MS：(ES,m/z)361[M+H]+。
步驟-2：(R)-1'-(3-氰基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸
將甲基-(R)-1'-(3-氰基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸酯(51mg，0.140mmol，1當量)溶解於THF(1.0mL)中。添加LiOH於水中之溶液(0.2M，1.0mL，0.200mmol，1.42當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。用30mL EtOAc及10mL 1M HCl稀釋混合物。分離各層，且在真空中將有機層蒸發至乾燥，獲得白色固體。由2-甲基四氫呋喃/己烷使固體再結晶(43mg，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.04-8.00(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),3.87(t,J=6.6Hz,2H),3.24(d,J=17Hz,1H),3.12-3.05(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.80(d,J=17Hz,1H),2.24-2.00(m,3H),1.92-1.86(m,1H)。MS：(ES,m/z)：347[M+H]+。
步驟-3：(R)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(R)-1'-(3-氰基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸(10mg，0.030mmol，1當量)溶解於0.150mL CH3CN中。添加N-甲基嗎啉(0.011mL，0.100mmol，3.33當量)，隨後添加丙基膦酸酐溶液(50重量%於EtOAc中，0.070mL，7.8當量)。在50℃下攪拌混合物15分鐘，隨後添加NH2OH HCl(25mg，0.370mmol，12.33當量)。在50℃下劇烈攪拌混合物48小時。隨後用3mL EtOAc及2mL 1N HCl水溶液稀釋反應混合物。分離各層且再用1N HCl水溶液洗滌有機層一次。乾燥有機層，且藉由逆相層析製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：6分鐘內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm，220nm。將含溶離份之產物合併且濃縮，獲得0.6mg(5.5%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.10(br s,2H),8.04-8.00(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),3.87(t,J=6.6Hz,2H),3.24(d,J=17Hz,1H),3.12-3.05(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.80(d,J=17Hz,1H),2.24-2.00(m,3H),1.92-1.86(m,1H)。MS：(ES,m/z)：362[M+H]+。
實例21-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-21)
步驟-1：(S)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將於甲苯(5mL)中之(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)、Pd2(dba)3(7.9mg，0.01mmol，0.02當量)、XantPhos(66mg，0.11mmol，0.3當量)、Cs2CO3(250mg，0.77mmol，1.99當量)及2-溴吡啶(91mg，0.58mmol，1.49當量)置入用氮氣氛圍維持的100mL圓底燒瓶中。在110℃下將所得溶液攪拌隔夜。過濾出固體。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到60mg(46%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟-2：(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(S)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(60mg，0.18mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(50%於水中，1.18g，35.73mmol，60當量)及1N NaOH水溶液(0.4mL，2當量)置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下 攪拌所得溶液5小時。用4N HCl水溶液將所得混合物調至pH 7。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到33mg(55%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),8.42-8.33(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.18-7.15(m,2H),4.03-3.96(m,2H),2.98-2.80(m,4H),2.07-1.81(m,4H)。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例22-製備(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-105)
步驟-1：(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯 啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液置入50mL圓底燒瓶中。然後歷經10分鐘添加NaH(60%分散液於油中，30mg，1.25mmol，2當量)。隨後在0℃下添加CH3I(109mg，0.77mmol，2當量)。在相同溫度下攪拌所得混合物2.5小時。隨後藉由添加30mL水淬滅反應物。用3×80mL EtOAc萃取所得溶液。將有機層合併且濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析來純化，且用EtOAc/石油醚(1：5)溶離。濃縮所收集之溶離份，得到70mg(66%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-2：(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(130mg，0.48mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.1.87mL，28.8mmol，60當量)及1N NaOH水溶液(0.95mL，0.95mmol，2當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：7.0分鐘內20% B至60% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到47.7mg(26%產率)呈淡黃色固體狀之 標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.45-7.51(m,2H),7.11-7.13(d,J=8Hz,1H),3.28-3.32(t,J=8Hz,2H),2.76-2.89(m,6H),2.50-2.56(m,1H),1.81-1.91(m,2H),1.65-1.80(m,2H)。MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例23-製備(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-13)
步驟-1：(S)-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(60mg，0.23mmol，1當量)、2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑(103mg，0.40mmol，1.5當量)、CuI(5.0mg，0.03mmol，0.1當量)、Cs2CO3(263mg，0.81mmol，3當量)、甲苯(2mL)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(8mg，0.06mmol，0.2當量)置入用用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之10mL密封管中。於油浴中在110℃下攪拌所得溶液10h。於水浴中將反應混合物冷卻至20℃。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到30mg(30%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟-2：(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(S)-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲 酯(30mg，0.07mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(50%於水中，0.5mL，108當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，4.29當量)置入10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。於冰-水浴中將反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl水溶液將溶液之pH值調至7。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：X Bridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/10% NH4HCO3，移動相B：CH3CN/10% NH4HCO3；流動速率：25mL/min；梯度：7.0分鐘內5% B至47% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到29.6mg(98%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br s,1H),7.65-7.48(m,4H),7.28-7.17(m,3H),4.35-4.33(t,J=4Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.62-3.60(t,J=4Hz,2H),3.20(s,3H),3.02-2.86(m,4H),2.22-2.15(m,1H),2.02-1.97(m,3H)。MS：(ES,m/z)：435[M+H]+。
實例24-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-28)
將(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於 THF/MeOH(4：1，1.25mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，1.52mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.77mL，2當量)置入50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到37.5mg(38%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.74-1.80(m,1H),1.81-1.90(m,2H),1.92-1.95(m,1H),2.63-2.67(m,1H),2.74-2.90(m,3H),3.18-3.22(t,J=7Hz,2H),7.13-7.15(d,J=8Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),7.66(s,1H),8.94(s,1H),11.09(s,1H)。MS：(ES,m/z)：261[M+H]+。
實例25-製備(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-122)
步驟-1：(S)-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶1-6-甲酸甲酯
將4mL裝有甲基-(S)-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸酯(10mg，0.040mmol)之小瓶溶解於0.20mL無水DMA中。隨後添加NaH(60%分散液於油中，1mg，0.043mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。隨後，添加3-(溴甲基)氧雜環丁烷(0.20mL，0.040mmol，1當量)於CH3CN中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在N2流下移除溶劑。將殘餘物用鹽水(0.50mL)稀釋且用EtOAc(2×0.50mL)萃取。在N2流下乾燥經合併之有機層，且不經進一步純化即繼續使用。
步驟-2：(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將(S)-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯溶解於THF/MeOH(3：1，200μL)中。將小瓶密封且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，隨後冷卻至室溫。添加NH2OH(50% v/v於水中，0.150mL)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.10mL，0.10mmol，2.5當量)。將混合物密封且隨後在室溫下振盪18小時。在N2流下在室溫下將反應混合物濃縮，隨後溶解於0.50mL DMSO中，且藉由逆相層析製備型HPLC管柱純化：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：6分鐘內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm，220nm。將含溶離份之產 物合併且濃縮，獲得0.6mg(5%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),9.00(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),4.80(dd,J=7.4,6.3Hz,2H),4.41(t,J=6.2Hz,2H),3.64(d,J=7.8Hz,2H),3.37-3.25(m,1H),3.23(d,J=17Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.79(d,J=17Hz,1H),2.22-1.99(m,3H),1.91-1.85(m,1H)。MS：(ES,m/z)331[M+H]+。
實例26-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-32)
步驟-1：(R)-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
用NaH(60%分散液於油中，54mg，1.35mmol，1當量)使(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(350mg，1.35mmol，1當量)於無水DMF(6.75mL)中之溶液去質子化。在2打蘭小瓶中，將此溶液(0.15mL，0.30mmol)添加至1-碘丙烷(0.2M於乙腈中，0.30mL，0.06mmol，2當量)之溶液中。添加NaI(18mg，0.12mmol，4當量)，且將小瓶密封且在80℃下振盪48小時。移除溶劑，且將殘餘物用鹽水(0.5mL)稀釋且用EtOAc(2×0.5mL)萃取。在真 空下濃縮經合併之有機層。
步驟-2：(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將殘餘物溶解於THF/MeOH(3：1，0.2mL)之溶液中。添加NH2OH(50%於水中，0.15mL，76當量)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.10mL，3.3當量)。將混合物密封且在室溫下振盪18小時。將反應混合物濃縮，且藉由逆相層析製備型HPLC管柱純化：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：6分鐘內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm，220nm。將含溶離份之產物合併且濃縮，獲得3mg(33%產率)標題化合物。MS：(ES,m/z)303[M+H]+。
實例27-製備(R)-N-羥基-1'-(萘-1-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-89)
步驟-1：(R)-1'-(萘-1-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
向2mL小瓶中饋入(R)-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(0.2M於1,4-二噁烷中，0.15mL，0.03mmol，1當量)及Cs2CO3(39mg，0.12mmol，4當量)。隨後添加1-溴萘(0.2M於1,4-二噁烷中，0.30mL，0.06mmol，2當量)之溶液。將小瓶密封且置於手套箱中。添加CuBr(10mol%)及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.02M於DMA中，0.15mL，0.003mmol，20mol%)之脫氣溶液。將小瓶密封且在110℃下加熱18小時。移除溶劑，且將殘餘物用鹽水(0.5mL)稀釋且用EtOAc(2×0.5mL)萃取。在真空下濃縮經合併之有機層。
步驟-2：(R)-N-羥基-1'-(萘-1-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將殘餘物溶解於THF/MeOH(3：1，0.2mL)中，且添加NH2OH(50%於水中，0.15mL，76當量)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.1mL，3.3當量)。將混合物密封且隨後在室溫下振盪18小時。將反應混合物濃縮且藉由逆相製備型HPLC管柱純化：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：6分鐘內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm/220nm。將含溶離份之產物合併且濃縮，獲得1mg(8.6%產率)標題化合物。MS：(ES,m/z)387[M+H]+。
實例28-製備(R)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-119)
步驟-1：(R)-1'-(3,4-二氟苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
向2打蘭小瓶中饋入CH2Cl2中之(Xantphos)PdCl2(0.02M，0.150mL，0.30μmol)。隨後在N2流下蒸發溶劑。隨後添加1,4-二噁烷中之4-溴-1,2-二氟苯(0.2M，0.200mL，0.030mmol)，隨後添加Cs2CO3(39mg，0.120mmol)。將小瓶加蓋且運入惰性氛圍手 套箱中，在其中添加(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯於二噁烷/Et3N(98：2，0.20M，0.200mL，0.030mmol)中之溶液。將小瓶加蓋且在100℃下加熱16小時。在N2流下移除溶劑。將殘餘物用鹽水(0.50mL)稀釋且用EtOAc(2×0.50mL)萃取。在N2流下乾燥經合併之有機層。
步驟-2：(R)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將殘餘物溶解於THF/MeOH(3：1，0.20mL)中。將小瓶密封且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，隨後冷卻至室溫。添加NH2OH(50% v/v水溶液，0.150mL)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.10mL)。將混合物密封且隨後在室溫下振盪18小時。在N2流下在室溫下將反應混合物濃縮，隨後溶解於0.50mL DMSO中，且藉由逆相層析HPLC管柱純化：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：6分鐘內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm，220nm。將含溶離份之產物合併且於Genevac中濃縮，獲得3.3mg(28%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.70(br s,1H),7.77(ddd,J=12,7.0,2.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20(d,J=10Hz,1H),7.15(d,J=10Hz,1H),3.82(t,J =6.6Hz,2H),3.15(d,J=17Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.75(d,J=17Hz,1H),2.18-1.94(m,3H),1.88-1.82(m,1H)。MS：(ES,m/z)373[M+H]+。
實例29-製備N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-242)
步驟-1：6-溴-4-側氧基硫代 烷-2-甲酸
於100mL 3頸圓底燒瓶中，在50℃下攪拌於甲苯(25mL)中之4-溴苯硫酚(20.0g，105.78mmol，1當量)及2,5-二氫呋喃-2,5-二酮(12.96g，132.17mmol，1當量)1小時。隨後添加Et3N(27.6mg，0.28mmol)於甲苯(0.4mL)中之溶液，確保反應溫度不增加超過60℃。在70℃下加熱反應物50分鐘。隨後在高真空下濃縮反應物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(109mL)中，於冰浴中冷卻至0℃且用AlCl3(14.52g，108.89mmol，1.03當量)處理。將反應物緩慢地升溫至室溫。攪拌3小時後，隨後將反應混合物用CH2Cl2(18mL)稀釋且緩慢地倒入劇烈攪拌之濃HCl(44mL)及冰(44g)中。將反應物劇烈攪拌且用CH2Cl2(500mL)及異丙醇(72mL)稀釋。將CH2Cl2層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。用Et2O濕磨混合物且隨後過濾，得到6.64g(22%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：285[M+H]+。
步驟-2：6-溴硫代 烷-2-甲酸
將6-溴-4-側氧基硫代烷-2-甲酸(4.0g，13.93mmol，1當量)於TFA(200mL)中之溶液置入500mL圓底燒瓶中。然後在0℃下添加三乙基矽烷(16g，137.60mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液19小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於100mL CH2Cl2中，且用2×40mL H2O洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於30mL H2O中。用NaOH水溶液將溶液之pH值調至9。將所得溶液用2×50mL CH2Cl2洗滌且合併水層。使用6N HCl水溶液來將pH值調至4。用3×70mL CH2Cl2萃取所得溶液。將經合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且隨後在真空下濃縮，得到1.42g(37%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：271[M+H]+。
步驟-3：6-溴硫代 烷-2-甲酸甲酯
將6-溴硫代烷-2-甲酸(1.42g，5.20mmol，1當量)於MeOH(15mL)中之溶液及濃硫酸(2.84mL)置入50mL圓底燒瓶中。在70℃下攪拌所得溶液15小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於100mL CH2Cl2中。將所得混合物用2×50mL H2O洗滌，用3×50mL NaHCO3及2×50mL鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到1.28g (86%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：285[M+H]+。
步驟-4：硫代 烷-2,6-二甲酸二甲酯
將6-溴硫代烷-2-甲酸甲酯(1.28g，4.47mmol，1當量)於MeOH(15mL)中之溶液、Et3N(1.85mL)及Pd(dppf)Cl2(655mg，0.90mmol，0.20當量)置入50mL壓力槽反應器(30atm)中。將CO(g)引入反應器中。在100℃下攪拌所得溶液2天。在真空下濃縮所得混合物。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到811mg(68%產率)呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：267[M+H]+。
步驟-5：2-(氰基甲基)硫代 烷-2,6-二甲酸二甲酯
將硫代烷-2,6-二甲酸二甲酯(1.55g，5.83mmol，1當量)於THF(20mL)中之溶液置入用用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中。然後在-78℃下歷經30分鐘添加LDA(7mL，1.2當量)。在-78℃下向此添加2-溴乙腈(910.6mg，7.59mmol，1.3當量)。在相同溫度下攪拌所得溶液1.5小時。隨後藉由添加35mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用2×100mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層且真空濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。濃縮所收 集之溶離份，得到1.51g(85%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：304[M-H]-。
步驟-6：2-(氰基甲基)硫代 烷-2,6-二甲酸二甲酯1,1-二氧化物
將2-(氰基甲基)硫代烷-2,6-二甲酸二甲酯(1.51g，4.95mmol，1當量)於CH2Cl2(150mL)中之溶液置入250mL圓底燒瓶中。然後在0℃下添加m-CPBA(2.57g，14.87mmol，3當量)於CH2Cl2(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物14小時。隨後添加K2CO3(1g)，且在室溫下攪拌反應物1小時。過濾出固體。用100mL CH2Cl2洗滌固體。在真空下濃縮濾液，得到1.79g(粗)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：336[M-H]-。
步驟-7：2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
將2-(氰基甲基)硫代烷-2,6-二甲酸二甲酯1,1-二氧化物(1.79g，5.31mmol，1當量)於MeOH(150mL)中之溶液、PtO2(675mg，2.97mmol，0.6當量)及乙酸(33.4mL)置入500mL圓底燒瓶中。引入氫氣(g)。在室溫下攪拌所得溶液1天。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。用Na2CO3水溶液將溶液之pH值調至9。將所得溶液用3×100mL CH2Cl2萃取，經無水硫酸鎂 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到1.27g(78%產率)呈灰色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.06-8.01(m,3H),6.00(s,1H),3.97(s,3H),3.71-3.55(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.31-2.23(m,1H)。MS：(ES,m/z)：310[M+H]+。
步驟-8：2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲酸1',1'-二氧化物
將2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(100mg，0.32mmol，1當量)於DMF(3mL)中之溶液置入8mL小瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘添加NaH(60%分散液於油中，65mg，2.71mmol，5當量)。向此添加4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(163mg，0.64mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。隨後藉由添加NH4Cl(水溶液)淬滅反應物。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液且合併水層。用1N HCl水溶液將水層之pH值調至4。將所得溶液用3×20mL CH2Cl2萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到30mg(24%產率)呈淡棕色油狀之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：387[M+H]+。
步驟-9：N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶- 3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物
將2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸1',1'-二氧化物(55mg，0.14mmol，1當量)於DMA(1.5mL)中之溶液置入8mL小瓶中。然後在0℃下在攪拌下歷經15分鐘逐滴添加氯甲酸異丙酯(90mg，0.71mmol，5當量)。在0℃下在攪.拌下逐滴添加NMM(72mg，0.71mmol，5當量)。在0℃下攪拌混合物15分鐘。將NH2OH˙HCl(50mg，0.71mmol，5當量)於DMA(0.5mL)中之溶液添加至攪拌混合物中。在室溫下攪拌所得溶液19小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire製備型C18，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25ml/min；梯度：7分鐘內4% B至58% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到8mg(11%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.41(br s,1H),8.66(s,2H),7.90-7.88(m,1H),7.80-7.74(m,2H),7.48(s,2H),4.74-4.70(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.75-2.67(m,3H),2.37-2.29(m,1H)。MS：(ES,m/z)：402[M+H]+。
實例30-製備N-羥基-2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-238)
步驟-1：2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
將於1,4-二噁烷(6mL)中之2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(100mg，0.32mmol，1當量)、Cs2CO3(211mg，0.65mmol，2當量)、XantPhos(41mg，0.07mmol，0.22當量)、碘苯(79mg，0.39mmol，1.2當量)及Pd(OAc)2(7.3mg，0.03mmol，0.1當量)置入用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之25mL小瓶中。在100℃下攪拌所得混合物17小時，且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於30mL EtOAc中且用3×20mL H2O洗滌。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(5：6)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到60.5mg(49%產率)呈淡棕色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：386[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物
將2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(60.5mg，0.16mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.31mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.31mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：7分鐘內5% B至57% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到45.9mg(76%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.1.42(br s,1H),7.90-7.87(d,J=12.0Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.66-7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.18(m,1H),4.09-3.89(m,2H),3.40-3.30(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.84-2.75(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.44-2.39(m, 1H)。MS：(ES,m/z)：387[M+H]+。
實例31-製備N-羥基-2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-241)
步驟-1：2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
將2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(150mg，0.48mmol，1當量)於DMF(4mL)中之溶液置入25mL小瓶中。然後在0℃下歷經10分鐘添加NaH(60%分散液於油中，39mg，1.62 mmol，2當量)。隨後添加4-(溴甲基)噁烷(261mg，1.46mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。用NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×20mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到144.8mg(73%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：408[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物
將2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(100mg，0.25mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.48mL，30當量)及NaOH水溶液(1N，0.49mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：6分鐘內5% B至57% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到15mg(15%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.40(br s,1H),7.85-7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.50-3.44(m,3H),3.35-3.24(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.42-2.40 (m,1H),2.24-2.22(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.56-1.48(m,2H),1.14-1.05(m,2H)。MS：(ES,m/z)：409[M+H]+。
實例32-製備N-羥基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-243)
將2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(50mg，0.16mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.48mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.32mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：7分鐘內5% B至57% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到4.6mg(9%產率)呈棕色油狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(br s,1H),9.21(br s,1H),8.35(s,1H),7.86-7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.33-3.27(m,3H),3.05-2.98(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.27-2.20(m,1H)。MS：(ES,m/z)：311[M+H]+。
實例33-製備N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-244)
步驟-1：1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
將2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(80mg，0.26mmol，1當量)於DMF(3mL)中之溶液及Cs2CO3(104mg，0.75mmol，3當量)置入8mL小瓶中。然後在0℃下在攪拌下逐滴添加CH3I(74mg，0.52mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物14小時。將反應物用20mL水稀釋且用2×20mL CH2Cl2萃取。將有機層合併且用3×10mL H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用CH2Cl2/MeOH(25：1)純化殘餘物，得到46.4mg(55%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：324[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲酸甲酯1',1'-二氧化物(46.4mg，0.14mmol，1當量) 於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.28mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.29mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：7分鐘內4% B至56% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到14.4mg(23%產率)呈棕色油狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.40(br s,1H),9.21(br s,1H),7.85-7.71(m,3H),3.45-3.41(m,3H),3.05-2.98(m,1H),2.78(s,3H),2.66-2.59(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.20-2.19(m,1H)。MS：(ES,m/z)：325[M+H]+。
實例34-製備(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-201)
步驟-1：6-溴-3,4-二氫萘-2-甲腈
將6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(15.00g，66.64mmol，1當量)於甲苯(150mL)中之溶液、TMSCN(7.29g，1當量)及ZnI2(513mg，0.02當量)置入500mL圓底燒瓶中。在25℃下將所得溶液攪拌隔夜。隨後將吡嗪(100mL)及POCl3(30mL)添加至溶液中，且允許在110℃下在攪拌下反應4小時。隨後藉由在0℃下添加1000mL 10% HCl水溶液來淬滅反應物。用3×500mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：10)純化殘餘物。在真空下濃縮 所收集之溶離份，得到6g(38%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：234[M+H]+。
步驟-2：6-氰基-7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯
將6-溴-3,4-二氫萘-2-甲腈(6.00g，25.63mmol，1當量)於MeOH(40mL)中之溶液、Pd(dppf)Cl2(1.88g，2.57mmol，0.10當量)及Et3N(7.80g，77.08mmol，3當量)置入100mL壓力槽反應器(60atm)中。將CO(g)引入燒瓶中。在130℃下將所得溶液攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到4.0g(73%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：214[M+H]+。
步驟-3：6-氰基-5,6,7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯
將6-氰基-7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯(3.00g，14.07mmol，1當量)於MeOH(200mL)中之溶液置入500mL圓底燒瓶中。隨後在0℃下添加鎂(3.38g，139.07mmol，10當量)。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。將所得混合物倒入100mL水中，且在真空下蒸發MeOH。在0℃下用2N HCl將溶液之pH值調至3。將所得溶液用3×100mL CH2Cl2萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：10)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離 份，得到1.9g(63%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：216[M+H]+。
步驟-4：6-氰基-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
將6-氰基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(1.50g，6.97mmol，1當量)於THF(90mL)中之溶液置入用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。在-78℃下將LDA(2M於THF中，13.95mL，2當量)逐滴添加於溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液1小時。在-78℃下將2-溴乙酸酯(2.12g，1當量)逐滴添加於溶液中。允許所得溶液在25℃下在攪拌下反應3小時。隨後將反應物藉由添加150mL NH4Cl水溶液來淬滅，隨後用3×100mL EtOAc萃取。經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到450mg(22%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟-5：5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將6-氰基-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(550mg，1.91mmol，1當量)於MeOH(25mL)中之溶液、PtO2(225mg，0.99 mmol)及AcOH(5mL，87.26mmol)置入100mL圓底燒瓶中。將氫氣氣體引入燒瓶中，且在25℃攪拌所得溶液1小時。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於7M MeOH(25mL)中之NH3中，且使得在25℃下在攪拌下反應1小時。在真空下濃縮所得混合物，且藉由正相矽膠管柱層析用CH2Cl2/MeOH(100：1)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到250mg(50%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟-6：對掌性分離(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯及(S)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離250mg外消旋體5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯：管柱：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4AXIA填充，250×21.2mm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：EtOH；梯度：25分鐘內保持30% B；偵測器：UV 254nm，220nm。將第一溶離異構體(Rt 3.626min)收集且在真空下濃縮，得到105mg(42%產率)白色固體，其指定為5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。將第二溶離異構體(Rt 4.410min)收集且在真空下濃縮，得到100mg(40%產率)白色固體，其指定為呈白色固體 狀之5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟-7：(R)-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟6的第一溶離異構體(50mg，0.19mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液置入10mL圓底燒瓶中。在0℃下將NaH(60%分散液於油中，9mg，2當量)添入溶液中。在25℃下攪拌所得混合物1小時。將碘甲烷(55mg，0.39mmol，2當量)添入溶液中，且使得所得溶液在25℃下在攪拌下反應1小時。隨後將反應物藉由添加15mL水淬滅，用3×15mL EtOAc萃取。將經合併萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到50mg(90%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟-8：(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟7的產物(50mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，725 mg，14.20mmol，120當量)及1N NaOH水溶液(14.4mg，0.36mmol，2當量)置入10mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm 5μm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN；梯度：7分鐘內5% B至30% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到17.9mg(36%產率)呈淡粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s,1H),8.95(s,1H),7.51(s,1H),7.47-7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.13-7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.24-3.22(d,J=9.6Hz,1H),3.08-3.05(d,J=9.6Hz,1H),2.86-2.82(m,2H),2.78-2.76(d,J=8.4Hz,2H),2.71(s,3H),2.27-2.23(d,J=16.4Hz,1H),2.03-1.99(d,J=16.4Hz,1H),1.80-1.76(m,2H)。MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例35-製備(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-205)
步驟-1：(R)-1'-(環丁基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自實例34步驟6的第一溶離異構體(50mg，0.19mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液置入10mL用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之圓底燒瓶中。然後在0℃下逐份添加NaH(60%分散液於油中，30mg，0.75mmol，3.89當量)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。向此添加(溴甲基)環丁烷(115mg，0.77mmol，4當量)。在25℃下攪拌所得溶液2小時。隨後將反應物倒入10mL冰/水中。將所得溶液用10mL EtOAc萃取。用6N HCl將水層之pH值調至3。將所得溶液用3×50mL CH2Cl2萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相層析在矽膠管柱上用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到67mg(粗)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：314[M+H]+。
步驟-2：(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-1'-(環丁基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸之來自步驟1的產物(67mg，0.21mmol，1當量)於DMA(3mL)中之溶液置入25mL圓底燒瓶中。然後在0℃下在攪拌下逐滴添加氯甲酸異丙酯(135mg，1.10mmol，5.15當量)。在0℃下在攪拌下將NMM(128mg，1.27mmol，5.92當量)逐滴添加至溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後，在0℃下在攪拌下逐滴添加NH2OH˙HCl(75mg，1.08mmol，5.05當量)於DMA(2mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm 5μm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：7分鐘內25% B至55% B；偵測器：UV 254,220nm。凍乾所收集之溶離份，得到10.5mg(15%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br s,1H),8.97(br s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.19-3.16(m,3H),3.03(d,J=9.6Hz,1H),2.84-2.80(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.24(d,J=16.4Hz,1H),2.03-1.91(m,3H),1.83-1.74(m,4H),1.68-1.60(m,2H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例36-製備(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-226)
步驟-1：(R)-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自實例34步驟6的第一溶離異構體(60mg，0.23mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液置入10mL小瓶中。然後在0℃下逐份添加NaH(60%於油中，56mg，1.40mmol，6當量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加Et3N(93mg，0.92mmol，4當量)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(232mg，0.92mmol，4當量)於DMF(1mL)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物倒入20mL水/冰中。將所得溶液用3×20mL EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到47mg(58%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-1'-(吡啶 -3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟1的產物(47mg，0.13mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液及NH2OH(50%於水中，531mg，8.04mmol，60當量)置入25mL圓底燒瓶中。然後逐滴添加1N NaOH水溶液(0.3mL，0.27mmol，2當量)。在25℃下攪拌所得溶液2小時。過濾固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm5μm；移動相A：水/0.01% NH4HCO3，移動相B：CH3CN/0.01% NH4HCO3；梯度：6分鐘內5% B至20% B；偵測器：UV 254,220nm。凍乾所收集之溶離份，得到13.7mg(29%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.90(br s,1H),9.07(br s,1H),8.50-8.47(m,2H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),4.42(s,2H),3.15(d,J=10Hz,1H),3.00(d,J=10Hz,1H),2.90-2.74(m,4H),2.37(d,J=16.4Hz,1H),2.14(d,J=16.8Hz,1H),1.81-1.76(m,2H)。MS：(ES,m/z)：352[M+H]+。
實例37-製備(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-203)
步驟-1：(R)-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自實例34步驟6的第一溶離異構體(50mg，0.19mmol，1當量)於CH2Cl2(15mL)中之溶液、Et3N(58mg，0.57mmol，3當量)、苯基酸(48mg，0.39mmol，2當量)、Cu(OAc)2(38mg，0.21mmol，1當量)及4Å分子篩(100mg)置入50mL圓底燒瓶中。將O2引入燒瓶中，且在25℃下將所得溶液攪拌隔夜。隨後藉由添加20mL水淬滅反應物，且用20mL CH2Cl2稀釋。過濾出固體，且用2×20mL CH2Cl2萃取濾液。將經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。在真空下濃縮所收集之溶離份，得到60mg(92%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟1的產物(60mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，709mg，120當量)及1N NaOH水溶液(14.4mg，0.36 mmol，2當量)置入10mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19×150mm 5μm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN；梯度：7分鐘內20% B至45% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到23.9mg(40%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),8.94(s,1H),7.63-7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.14-7.08(m,2H),3.77-3.74(d,J=9.6Hz,1H),3.57-3.55(d,J=9.6Hz,1),2.96-2.80(m,4H),2.58-2.54(d,J=16.8Hz,1H),2.33-2.28(d,J=16.8Hz,1H),1.89-1.85(m,2H).MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
實例38-製備(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-228)
步驟-1：(R)-5'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自實例34步驟6的第一溶離異構體(50mg，0.19mmol，1當量)、甲苯(4mL)、4-溴吡啶(60.6mg，0.38mmol，2當量)、RuPhos Pd G2(15mg，0.02mmol，0.1當量)、RuPhos(18mg，0.04mmol，0.20當量)及Cs2CO3(189mg，0.58mmol，3當量)置入用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之10mL密封管中。於油浴中在100℃下攪拌所得溶液16小時。將反應混合物冷卻至室溫。將所得溶液倒入20mL水中，用2×10mL EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型TLC用CH2Cl2/MeOH(20：1)純化殘餘物。將所收集之條帶溶解於CH2Cl2/MeOH(20：1)中，過濾且在真空下濃縮，得到60mg(93%產率)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟-2：(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將如以上所描述指定為(R)-5'-側氧基-1'-(吡啶 -4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之來自步驟1的產物(60mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，1.4g，21.43mmol，120當量)及1N NaOH水溶液(0.35mL，0.35mmol，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3小時。過濾出固體，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：5分鐘內3% B至23% B；偵測器：UV 220,254nm。用1M HCl(1mL)凍乾所收集之溶離份，得到23.4mg(39%產率)呈粉紅色固體狀之呈HCl鹽之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br s,1H),8.96(br s,1H),8.67(d,J=6.3Hz,2H),8.04(d,J=6Hz,2H),7.56-7.47(m,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),3.86(d,J=10.2Hz,1H),3.71(d,J=10.2Hz,1H),2.99-2.82(m,4H),2.74(d,J=17.1Hz,1H),2.49(d,J=16.8Hz,1H),1.92-1.87(m,2H)。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例39-製備N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-230)
步驟-1：6-溴-4-側氧基-4H- 烯-2-甲酸乙酯
在0℃下將於THF(800mL)中之NaH(28g，3當量)置入250mL 3頸圓底燒瓶中。隨後在0℃下添加1-(5-溴-2-羥基苯基)乙-1-酮(50g，232.51mmol，1 當量)及乙二酸二乙酯(65mL，2當量)。在25℃下將所得混合物攪拌隔夜。隨後藉由添加NH4Cl淬滅反應物。用3×500mL EtOAc萃取所得溶液。將有機層合併，且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(800mL)中，且添加PTSA(1.5g，0.05當量)。在攪拌下使用迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark Separator)，使所得混合物反應，再持續隔夜，同時於油浴中使溫度維持在120℃下。在真空下濃縮溶液。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：20)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到38g(55%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：297[M+H]+。
步驟-2：4-側氧基-4H- 烯-2,6-二甲酸二甲酯
將MeOH(150)中之6-溴-4-側氧基-4H烯-2-甲酸乙酯(20g，67.32mmol，1當量)、Et3N(28.3mL，3當量)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(2.8g，0.05當量)置入150mL壓力槽反應器中。在80℃下在CO(g)(20atm)下攪拌所得混合物4天。將反應混合物冷卻至室溫。濾出固體，且在真空下濃縮所得混合物。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：10)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到4g(23%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：263[M+H]+。
步驟-3： 烷-2,6-二甲酸二甲酯
將4-側氧基-4H-烯-2,6-二甲酸二甲酯(15g，57.20mmol，1當量)、鈀/碳(3g，0.2當量)、MeOH(150mL)及AcOH(15mL，10當量)置入250mL壓力槽反應器中。在80℃下在H2(g)下攪拌所得混合物2天。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：10)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到10g(70%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：251[M+H]+。
步驟-4：2-(氰基甲基) 烷-2,6-二甲酸二甲酯
將烷-2,6-二甲酸二甲酯(2g，7.99mmol，1當量)於中THF(20mL)之溶液置入用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中。然後在-78℃下在攪拌下逐滴添加LDA(10.4mL，1.30當量)。在-78℃下攪拌所得溶液1小時。在-78℃下在攪拌下逐滴添加2-溴乙腈(0.84mL，1.5當量)。在-60℃下攪拌反應物1小時。隨後藉由添加20mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。將有機物合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到0.7g(30%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：290[M+H]+。
步驟-5：2'-側氧基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將於MeOH(15mL)中之2-(氰基甲基)烷-2,6-二甲酸二甲酯(700mg，2.42mmol，1當量)、於MeOH(1mL)中之7M NH3及PtO2(160mg，0.70mmol，0.13當量)置入50mL圓底燒瓶中。將H2(g)引至燒瓶中。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到0.22g(35%產率)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：262[M+H]+。
步驟-6：2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將於DMF(5mL)中之2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(50mg，0.19mmol，1當量)、NaH(23mg，0.96mmol，3當量)及4-(溴甲基)吡啶(73mg，0.43mmol，1.5當量)置入25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得混合物4小時。隨後藉由添加NH4Cl淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。將經合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由正相矽膠層析用CH3Cl/MeOH(50：1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到30mg(45%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：353[M+H]+。
步驟-7：N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，168mg，30當量)及1N NaOH水溶液(1.7mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液5小時。用3N HCl水溶液將溶液之pH值調至6。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到1.3mg(3%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.04(s,1H),8.63-8.65(d,2H),7.50-7.56(t,2H),7.37-7.39(d,2H),6.82-6.84(d,1H),4.54-4.55(d,2H),2.96(s,2H),2.73-2.83(d,2H),2.21-2.27(m,2H),1.98-2.13(m,2H)。MS：(ES,m/z)：354[M+H]+。
實例40-製備N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-231)
步驟-1：2'-側氧基-1'-苯基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲 酯
將2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(80mg，0.31mmol，1當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液、碘苯(76mg，0.37mmol，1.2當量)、Pd(OAc)2(6.8mg，0.1當量)、XantPhos(39.2mg，0.07mmol，0.2當量)及Cs2CO3(200mg，0.61mmol，2當量)置入50mL 3頸圓底燒瓶中。在N2下在100℃下攪拌所得混合物3小時。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到40mg(39%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將2'-側氧基-1'-苯基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，235mg，30當量)及1N NaOH水溶液(0.238mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液1小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到 26.1mg(65%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.02(s,1H),7.70-7.23(d,2H),7.50-7.57(m,2H),7.39-7.44(t,2H),7.17-7.22(t,1H),6.83-6.86(d,1H),3.87-3.92(m,2H),2.83-2.93(m,2H),2.29-2.39(m,2H),2.17-2.22(t,1H),2.00-2.05(t,1H)。MS：(ES,m/z)：339[M+H]+。
實例41-製備N-羥基-2'-側氧基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-236)
將2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(70mg，0.27mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(於50%水中，0.53mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.54mL，2當量)置入8mL 小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：8分鐘內5% B至65% B；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到22.8mg(32%產率)呈粉紅色固體狀之物質。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.99(s,1H),8.88(m,1H),8.06(s,1H),7.52-7.46(m,2H),6.79-6.77(d,J=8.0Hz,1H),3.31-3.28(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.21-2.19(m,2H),2.17-2.00(m,1H),1.89-1.83(m,1H)。MS：(ES,m/z)：263[M+H]+。
實例42-製備N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-235)
步驟-1：1'-異丙基-2'-側氧基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
將2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(100mg，0.38mmol，1當量)於CH3CN(6mL)中之溶液、2-碘丙烷(326mg，1.92mmol，5當量)、Cs2CO3(375mg，1.15mmol，3當量)置入25mL圓底燒瓶中。在70℃下攪拌所得溶液18小時。在真空下濃縮所得 混合物。將殘餘物溶解於20mL EtOAc中。用2×15mL H2O洗滌所得混合物。將有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到44.2mg(38%產率)呈固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：304[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基螺[ 烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-異丙基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(44.2mg，0.15mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.29mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.29mL，2當量)置入8mL小瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2.5小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Xbridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：7分鐘內5% B至57% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾所收集之溶離份，得到15.8mg(36%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.00(br s,1H),8.87(s,1H),7.53-7.47(s,2H),6.79-6.76(d,J=12Hz,1H),4.11(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.30-3.28(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.18-1.99(m,3H),1.88-1.83 (m,1H),1.13-1.08(m,6H)。MS：(ES,m/z)：305[M+H]+。
實例43-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-1)
步驟-1：6-溴-4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將1-(5-溴-2-羥基苯基)乙-1-酮(10.0g，45.5mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.27g，46.5mmol)及吡咯啶(1.91mL，23.3mmol)組合於75mL MeOH中，且回流持續12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由正相矽膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化。純化後，獲得17.1g(92%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.55(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),3.86(br s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.71(s,2H),2.05-1.90(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.45(s,9H)。 MS：(ES,m/z)：296/298[M-Boc]+。
步驟-2：6-溴-4-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將硼氫化鈉(0.120g，3.15mmol，1當量)添加至6-溴-4-側氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.25g，3.15mmol，1當量)於EtOH(25mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應物16小時。在真空下濃縮反應物，獲得1g(粗)標題化合物，且不經進一步純化即使用。
步驟-3：6-溴螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
向6-溴-4-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1g，2.51mmol，1當量)於CH2Cl2(14.5mL)中之溶液中添加TFA(6.38mL，83mmol，33.07當量)及三乙基矽烷(3.21mL，20.09mmol，8當量)。濃縮反應物'獲得882mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。
步驟-4：螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲酸1'-(第三丁基)6-甲酯
向冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)之6-溴螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(249mg，0.651mmol，1當量)於THF(5mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.6M，0.602mL，0.964mmol，1.48當量)。當添加氯 甲酸甲酯(1.0mL，13.02mmol，20當量)時在-78℃下攪拌所得混合物45分鐘。攪拌所得混合物，且使其緩慢地升溫至室溫，且隨後攪拌1小時。在減壓下濃縮反應物。將淡粉紅殘餘物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。將有機層合併，且經Na2SO4脫水，濃縮，且藉由正相矽膠層析(10-50% EtOAc/己烷)純化，提供243mg標題化合物。MS：(ES,m/z)：362[M+H]+。
步驟-5：螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
向螺[烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲酸1'-(第三丁基)6-甲酯(243mg，0.672mmol，1當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.259mL，3.36mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘。隨後在真空下濃縮反應混合物，且與甲苯共沸3次。粗混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：262[M+H]+。
步驟-6：1'-(4-甲氧基苄基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(126.3mg，0.336mmol，1當量)與DCE(2.0mL)中之Et3N(0.094mL，0.671mmol，2當量)及4-甲氧基苯甲醛(0.041mL，0.336mmol，1當量)組合。在室溫下攪拌反應物1.5小時。隨後添加NaBH(OAc)3(92mg，0.436mmol，1.3當量)，且在室溫下允許攪拌反應物16小 時。藉由正相矽膠層析(10%-60% EtOAc/己烷)直接純化反應混合物，獲得37mg(28%產率)標題化合物。MS：(ES m/z)382[M+H]+。
步驟-7：N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苯甲基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(36mg，0.095mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.25mL)之溶液中。添加NH2OH(50%於水中，0.263mL，8.59mmol，90當量)，隨後添加2N NaOH水溶液(0.095mL，2當量)。在室溫下允許攪拌反應物18小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併溶離份，獲得30mg(83%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(PPM)：8.26-8.58(m,1H),7.39-7.67(m,4H),6.87-7.15(m,3H),4.30(br s,2H),3.82(s,3H),3.27-3.44(m,6H),2.82-3.02(m,2H),1.87-2.20(m,6H)。MS：(ES m/z)383[M+H]+。
實例44-製備1'-(環己烷羰基)-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-3)
步驟-1：1'-(環己烷羰基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
向螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(78mg，0.196mmol，1當量)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加環己烷甲酸(26mg，0.206mmol，1.05當量)、DIEA(0.137mL，0.589mmol，3當量)及HBTU(86mg，0.226mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應物18小時。將反應混合物濃縮，且藉由正相矽膠層析(10%-50% EtOAc/己烷)純化，獲得57mg(78%產率)標題化合物。MS：(ES,m/z)：372[M+H]+。
步驟-2：1'-(環己烷羰基)-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'-(環己基甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(57mg，0.154mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.25mL)之溶液中。添加NH2OH(50%於水中，0.801mL，13.07mmol，85當量)，隨後添加2N NaOH水溶液(0.154mL，2當量)。在室溫下攪拌反應物18小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併溶離份，獲得18mg(31%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.92(br s,1H),8.81(s,1H),7.17-7.52(m,2H),6.59-6.85(m,1H),4.02(br d,J=13.2Hz,1H),3.67(br d,J=14.1Hz,1H),2.93(br t,J=11.6Hz,2H),2.60-2.78(m,2H),1.67-1.85(m,3H),1.49-1.67(m,7H),0.97-1.33(m,6H)。MS：(ES,m/z)：373[M+H]+。
實例45-製備N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-5)
步驟-1：1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(75.8mg，0.189mmol，1當量)與THF(2.0mL)中之DIEA(0.115mL，0.660mmol，3.5當量)組合。幾分鐘後，添加4-甲氧基苯-1-磺醯氯(47mg，0.226mmol，1.20當量)，且使所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。添加水以溶解鹽。分離有機相且用分成幾個份之EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過 濾且濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得殘餘物，獲得68mg(84%產率)標題化合物。MS：(ES,m/z)431[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(63mg，0.147mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.25mL)之溶液中。添加NH2OH(50%於水中，0.76mL，12.47mmol，85當量)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.015mL，2當量)。在室溫下允許攪拌反應物2小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併溶離份，獲得14mg(22%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.90(br s,1H),8.80(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.41-7.59(m,1H),7.35(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.99-7.15(m,2H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.32-3.40(m,2H),2.65(br t,J=6.3Hz,2H),2.51(br t,J=10.8Hz,2H),1.38-1.76(m,6H)。MS：(ES,m/z)432[M+H]+。
實例46-製備1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌 啶]-6-甲醯胺(II-6)
步驟-1：1'-(環己基磺醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(70mg，0.24mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液置入50mL圓底燒瓶中。然後在0℃下在攪拌下逐滴添加Et3N(95mg，0.94mmol，4當量)。在0℃下在攪拌下向此逐滴添加環己烷磺醯氯(74mg，0.41mmol，1.73當量)。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。藉由製備型TLC用EtOAc/石油醚(1：2)純化殘餘物。將所收集之溶離份合併且在真空下濃縮，獲得60mg(63%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)408[M+H]+。
步驟-2：1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將1'-(環己磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(60mg，0.15mmol，1當量)於THF/MeOH(1.5mL)中之溶液、NH2OH(35.12mmol，234當量)及1N NaOH水溶液(0.29mL，2當量)置入25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液7小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD 5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：7分鐘內10% B至80% B；偵測器：UV 254nm，220nm。藉由冷凍乾燥來乾燥產物溶離份，獲得4.9mg(6%產率)呈橙色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.00(br s,1H),8.90(br s,1H),7.55(s,1H),7.51(m,2H),6.85(d,J=8Hz,1H),3.50(m,2H),3.24-3.10(m,3H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.86-1.62(m,9H),1.42-1.11(m,5H)11.00(br s,1H),8.90(br s,1H),7.55(s,1H),7.51(m,2H),6.85(d,J=8Hz,1H),3.50(m,2H),3.24-3.10(m,3H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.86-1.62(m,9H),1.42-1.11(m,5H)。MS：(ES,m/z)：409[M+H]+。
實例47-製備N6-羥基-N1'-苯基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲醯胺(II-7)
步驟-1：1'-(苯胺甲醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(70mg，0.24mmol，1當量)於CH2Cl2(10mL)中之溶液置入100mL圓底燒瓶中。然後添加Et3N(81.26mg，0.80 mmol，3當量)及異氰酸根合苯(40mg，0.34mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物，且藉由正相矽膠層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到72mg(81%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：381[M+H]+。
步驟-2：N6-羥基-N1'-苯基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲醯胺
將1'-(苯胺甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(72mg，0.19mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.5mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.25mL，2當量)置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液6小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到22.1mg(31%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.99(br s,1H),8.54(s,1H),7.45-7.56(m,4H),7.21-7.25(d,J=8Hz,2H),6.83-6.90(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.28-3.22(t,J=11.2Hz,2H),2.80-2.77(t,J=6.4Hz,2H),1.86-1.83(t,J=6.8Hz,2H), 1.75-1.59(m,4H)MS：(ES,m/z)：382[M+H]+。
實例48-製備1'-環己基-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-8)
步驟-1：1'-環己基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
將螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(50mg，0.17mmol，1當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液置入100mL圓底燒瓶中。然後添加環己酮(18.77mg，0.19mmol，1當量)及NaBH(OAc)3(60.9mg，0.29mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液3天。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相層析使用以下條件純化殘餘物：C18管柱；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：30分鐘內3% B至50% B。濃縮所收集之溶離份，得到35mg(61%產率)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：344[M+H]+。
步驟-2：1'-環己基-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將1-環己基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(35mg，0.10mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.7mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，7.50mmol，2當量) 置入100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液8小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：2分鐘內5% B至95% B，保持0.6分鐘；偵測器：UV 254nm。凍乾所收集之溶離份，得到10.9mg(22%產率)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.02(br s,1H),9.25(br s,1H),8.90(br s,1H),7.58-7.52(m,2H),6.90-6.80(m,1H),3.41-3.22(m,3H),3.14-3.10(m,3H),2.82-2.78(t,J=6.6Hz,2H),2.27-2.05(m,3H),1.97-1.82(m,7H),1.65-1.61(m,1H),1.49-1.22(m,4H),1.17-1.09(m,1H)。MS：(ES,m/z)：345[M+H]+。
實例49-製備N-羥基-1'-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-9)
步驟-1：(1H-咪唑-1-基)(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-基)甲酮
在20mL閃爍瓶中，將1,1中L羰基二咪唑(236mg，1.453mmol，1.09當量)溶解於THF(10mL)中，且添加2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃](250mg，1.321mmol，1當量)。在50℃下在攪拌下加熱所得溶液3小時。將反應物冷卻至環境溫度，且隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於20mL CH2Cl2中且用20mL鹽水洗滌。將有機層通過Isolute©相分離器，且隨後濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：284[M+H]+。
步驟-2：碘化3-甲基-1-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)-1H-咪唑-3-鎓
在20mL閃爍瓶中，將(1H-咪唑-1-基)(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-基)甲酮(400mg，1.412mmol，1當量)溶解於CH3CN(10mL)中。添加CH3I(0.53mL，8.47mmol，5.96當量)，且在環境溫度下攪拌反應物24小時。將反應物濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：299[M-I+H]+。
步驟-3：1'-(2',3,5',6-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
在20mL閃爍瓶中，將碘化3-甲基-1-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)-1H-咪唑-3-鎓(30mg，0.071mmol，1當量)及螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(18mg，0.071mmol，1當量)溶解於CH3Cl(2mL)中。添加Et3N(0.029mL，0.212mmol，3當量)。在環境溫度下攪拌所得溶液18小時。將反應物用10mL CH2Cl2稀釋且用20mL鹽水洗滌。使有機層通過Isolute©相分離器，且隨後濃縮至乾燥，獲得呈橙色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：477[M+H]+。
步驟-4：N-羥基-1'-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺
將2-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-基羰基)-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸甲酯5,5-二氧化物(30mg，0.069mmol，1當量)於THF/MeOH(1：1，2mL)中之溶液、NH2OH(50%於水中，0.5mL，7.57mmol，110當量)及1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol，7.24當量)置入20mL閃爍瓶中。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD 5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：8分鐘內15% B至65% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾 所收集之溶離份，獲得5mg(16%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.00(s,1H),8.89(s,1H),8.36(s,1H),7.39-7.63(m,2H),7.12-7.30(m,2H),7.03(d,J=8.21Hz,1H),6.78-6.97(m,2H),3.83(s,4H),3.44-3.58(m,4H),2.75(br d,J=15.24Hz,4H),1.73-1.89(m,6H),1.54(s,2H)。MS：(ES,m/z)：478[M+H]+。
實例50-製備1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-1)
步驟-1：3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
當歷經5分鐘逐滴添加硼烷-THF複合物(1M於THF中；0.58mL，0.58mmol，1.5當量)時，將甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'吡咯啶]-6-甲酸酯(0.100g，0.386mmol，1當量)於3mL THF中之溶液冷卻至-10℃(冰/丙酮)。在-10℃下攪拌混合物5分鐘，隨後加熱至52℃，持續約7天，且24及48小時後再添加0.5當量硼烷-THF複合物；按需要添加THF以維持體 積。將所得混合物冷卻至室溫，且用0.3mL 2N HCl淬滅，加熱至52℃，持續1小時，隨後濃縮。將殘餘物用MeOH(具有一些CH2Cl2)加載於10g(70mL)SCX-2筒上，用MeOH(具有一些CH2Cl2)沖洗，且用2M於MeOH(具有一些CH2Cl2)中之NH3溶離。將來自NH3溶離之溶離份合併且濃縮。藉由矽膠層析用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/20/1)純化，得到134mg(50%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.73-7.63(m,2H),7.23-7.14(m,1H),3.82(s,3H),3.12-3.05(dd,2H),2.90-2.62(m,6H),2.50(br s,1H),1.78-1.45(m,4H)。MS：(APCI,m/z)：246[M+H]+。
步驟-2：1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯
向20mL小瓶中添加3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(0.045g，0.183mmol，1當量)、K2CO3(0.051g，0.367mmol，2當量)及DMF(1mL)。隨後，添加2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.035g，0.211mmol，1.15當量)，且在50℃下將混合物攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中，且用兩份EtOAc萃取。將有機層合併且經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到39mg(57%產率)呈無色玻璃固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟-3：1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(0.039g，0.104mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.38mL)之溶液中。添加羥胺(50%於水中，0.58mL，9.4mmol，90當量)，隨後添加1N NaOH水溶液(0.157mL，3當量)。將反應物在室溫下攪拌1小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併溶離份，獲得0.016g(41%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.29(s,2H),7.58(br dd,J=5.9,3.2Hz,3H),7.39-7.49(m,2H),7.21-7.34(m,2H),7.04-7.18(m,1H),4.28(br s,2H),3.29-3.35(m,4H),2.77-3.02(m,8H),1.81-1.99(m,4H)。MS：(ES,m/z)：377[M+H]+。
實例51-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-3)
步驟-1：1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
將3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯(0.043g，0.177mmol，1當量)與於DCE(2.0mL)中之Et3N(0.025mL，0.179mmol，1當量)及4-甲氧基苯甲醛(0.024mL，0.195mmol，1.1當量)組合。在室溫下攪拌反應物1小時。隨後添加NaBH(OAc)3(0.049g，0.23mmol，1.3當量)，且在室溫下攪拌反應物16小時。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物，且將有機層分離且藉由正相矽膠層析(30%至100% EtOAc/己烷)直接純化，獲得0.045g(70%產率)呈無色玻璃固體狀之標 題化合物。MS：(ES,m/z)：366[M+H]+。
步驟-2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(0.045g，0.123mmol，1當量)溶解於THF/MeOH(4：1，1.25mL)之溶液中。添加羥胺(50%於水中，0.68mL，11.1mmol，90當量)，隨後添加2N NaOH水溶液(0.185mL，3當量)。在室溫下攪拌反應物48小時，且藉由逆相層析使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內15%B至85%B；偵測器：UV 254nm，220nm。凍乾經合併之溶離份，獲得27mg(61%產率)標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.44(s,2H),7.37-7.56(m,4H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),6.84-7.09(m,2H),4.32(s,2H),3.79(s,3H),3.10-3.61(m,8H),2.84-3.08(m,4H),1.86-2.11(m,4H)。MS：(ES,m/z)：367[M+H]+。
實例52-(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲酸甲酯之小分子X射線結晶實驗
在耦接至Saturn994+ CCD偵測器之Rigaku MicroMax-007HF繞射儀上在Cu Kα(λ=1.54178A)下收集低溫繞射資料(ω-掃描)。所有結構藉由直接方法解得，且藉由全矩陣最小平方法對所有資料進行針對F2之精修。所有非氫原子進行各向異性精修。在幾何學上計算之位置處之氫原子包含於模型中，且使用騎式模型(riding model)精修。所有氫原子之各向同性置換參數固定為其所連接之原子之U值的1.2倍(對於甲基而言，為1.5倍)。所有所展示之原子用50%熱等高線描繪。氫原子展示為任意球體。碳原子C11及C34均具有R立體化學(圖1)。
實例53-活體外組蛋白脫乙醯基酶分析
使用電泳遷移率改變分析來進行酶促HDAC6分析。使全長人類重組HDAC6蛋白於桿狀病毒系統中表現且藉由親和性層析純化。在384孔盤中總體積25μL之由以下構成之反應緩衝液中組裝酶促反應：100mM HEPES，pH7.5、25mM KCl、0.1%牛血清白蛋白、0.01% Triton X-100、1% DMSO(來自化合物)、2μM經螢光標記之肽受質及酶。以1nM之最終濃度添加酶。使用肽受質RHKK(Ac)-NH2。在由3×稀釋間隔隔開之12種濃度下測試化合物。在各分析盤中一式四份地組裝陰性對照樣品(0%抑制，不存在抑制劑)及陽性對照樣品(100%抑制)。將反應物在25℃下培育且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES，pH 7.5、0.01% Triton X-100、0.05% SDS)淬滅。
在LabChip® 3000微流電泳儀器(Perkin Elmer/Caliper Life Sciences)上分析終止分析盤。量測經電泳分離之脫乙醯化產物及受質肽之螢光強度。各樣品之活性按產物與總和的比率(PSR)：P/(S+P)測定，其中P為產物肽之峰高，且S為受質肽之峰高。使用以下方程式確定抑制%(Pinh)： Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)*100，其中PSRinh為在抑制劑存在下之產物總和比，PSR0%為在不存在抑制劑下之平均產物總和比，且PSR100%為在100%抑制對照樣品中之平均產物總和比。使用XLfit 4軟 體，藉由用4參數劑量反應模型擬合抑制%曲線確定抑制劑之IC50值。
如下表-31中所闡述，IC50值定義如下：IC500.1μM(+++)；IC50>0.1μM且0.5μM(++)；IC50>0.5μM(+)。
等效物
雖然已結合以上所闡述之特定實施例來描述本發明，但許多其替代方案、修改及其他變型將對一般熟習此項技術者而言顯而易見。所有所述替代方案、修改及變型意欲落入本發明精神及範疇內。

Claims (36)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1、X2、X3、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X4及X5各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y3及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧 基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其均連接之碳原子組合形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷 基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子之雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；R5在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子之雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；n為0至6之整數；及m為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X4為-C(O)-。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中m為0或1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a：
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b：
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-c：
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-d：
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-e：
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-f：
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-g：
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-h：
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-j：
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-k：
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物具有式I-m：
  15. 一種式II化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X2、X3、X4及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X5及X6各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y3及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各-烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、 -NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P或O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其均連接之碳原子組合形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷 基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子之雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；各R5獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、O及P之雜原子之雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；及n為0至6之整數。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中X5為C(O)。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所 述化合物具有式II-a：
  18. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所述化合物具有式II-b：
  19. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所述化合物具有式II-c：
  20. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所述化合物具有式II-d：
  21. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所述化合物具有式II-e：
  22. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其係選自由以下組成之群：1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-1)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-2)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-3)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-4)；1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-5)；1'-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-6)；1'-(環己基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-7)；N-羥基-1'-(4-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-8)；1'-(3-(二甲胺基)丙基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-9)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-10)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-11)；(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-12)；(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-13)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-14)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-15)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-16)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-17)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-18)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-19)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-20)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-21)；(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-22)；(S)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-23)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-24)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-25)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-26)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-27)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-28)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-29)；(R)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4- 二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-30)；(R)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-31)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-32)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-33)；(R)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-34)；(R)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-35)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-36)；(R)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-37)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-38)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-39)；(R)-1'-(2-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-40)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-41)；(R)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側 氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-42)；(R)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-43)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-44)；(R)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-45)；(R)-N-羥基-1'-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-46)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲烯丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-47)；(R)-1'-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-48)；(R)-1'-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-49)；(R)-1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-50)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-51)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-52)；(R)-1'-(3-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺 [萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-53)；(R)-1'-(3-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-54)；(R)-1'-(4-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-55)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-56)；(R)-1'-(2-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-57)；(R)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-58)；(R)-1'-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-59)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-60)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-61)；(S)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-62)；(S)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-63)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-64)；(S)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘 -2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-65)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-66)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-67)；(S)-1'-(2-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-68)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-69)；(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-70)；(S)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-71)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-72)；(S)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-73)；(S)-1'-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-74)；(S)-1'-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-75)；(S)-1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-76)； (S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-77)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-78)；(S)-1'-(3-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-79)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-80)；(S)-1'-(3-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-81)；(S)-1'-(4-氯苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-82)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-83)；(S)-1'-(2-氟苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-84)；(S)-1'-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-85)；(S)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-86)；(S)-1'-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-87)；(R)-N-羥基-1'-(4-(甲磺醯基)苄基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-88)； (R)-N-羥基-1'-(萘-1-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-89)；(R)-1'-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-90)；(R)-1'-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-91)；(R)-N-羥基-1'-(3-(甲硫基)苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-92)；(R)-1'-(4-(二甲胺基)苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-93)；(R)-N-羥基-1'-(6-異丙基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-94)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-95)；(R)-1'-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-96)；(R)-1'-(6-(第三丁基胺基)嘧啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-97)；(R)-1'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-98)；(R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-99)；(S)-1'-(2,4-二甲基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-100)；(S)-N-羥基-1'-(6-異丙基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-101)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-102)；(S)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-103)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-104)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-105)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(J-106)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-107)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-108)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-109)；(R)-1'-(5-氟吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-110)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-111)；(R)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-112)；(R)-1'-(3-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-113)；(R)-N-羥基-1'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-114)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-115)；(S)-1'-(3-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-116)；(S)-1'-(3-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-117)；(S)-N-羥基-1'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-118)；(R)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-119)；(R)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-120)；(R)-1'-(2-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-121)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-122)；(R)-1'-(2,3-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-123)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-124)；(R)-1'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-125)；(S)-1'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-126)；(S)-1'-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-127)；(R)-1'-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-128)；(S)-1'-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-129)；(S)-1'-(5-氯吡啶-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-130)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-131)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-132)；(R)-N-羥基-1'-(6-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-133)；(S)-N-羥基-1'-(6-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-134)；(R)-N-羥基-1'-(5-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-135)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-136)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-137)；(R)-1'-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-138)；(S)-1'-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-139)；(R)-1'-(3-氯吡啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-140)；(S)-1'-(3-氯吡啶-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-141)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-142)；(R)-N-羥基-1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-143)；(S)-N-羥基-1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-144)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-145)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-146)；(S)-1'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-147)；(S)-1'-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二 氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-148)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-149)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-150)；(R)-1'-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-151)；(S)-1'-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-152)；(S)-1'-(5-氟吡啶-3-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-153)；(S)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-154)；(S)-1'-(3,4-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-155)；(S)-1'-(2,3-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-156)；(S)-1'-(2-氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-157)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-158)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-159)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-160)；(R)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-161)；(S)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-162)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-163)；(S)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-164)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-165)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-166)；(R)-1'-(2,5-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-167)；(R)-N-羥基-1'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-168)；(S)-1'-(2,5-二氟苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-169)；(S)-N-羥基-1'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-170)；(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-171)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-172)；(S)-1'-(4-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-173)；(S)-1'-(2-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-174)；(R)-1'-(2-氰基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-175)；1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-176)；N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-177)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-178)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-179)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-180)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-181)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-182)；(S)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-183)；(S)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-184)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-185)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-186)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-187)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-188)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-189)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-190)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-191)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-192)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-193)；(R)-1'-乙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-194)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-195)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二 氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-196)；(R)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-197)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-198)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-199)；(S)-1'-環戊基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-200)；(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-201)；(S)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-202)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-203)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-204)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-205)；(R)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-206)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-207)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-208)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-209)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-210)；(S)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-211)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-212)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-213)；(S)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-214)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-215)；(R)-1'-苄基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-216)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-217)；(S)-1'-苄基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-218)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-219)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-220)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-221)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-222)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-223)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-224)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲苄基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-225)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-226)；(R)-1'-(4-氟苯基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-227)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-228)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-229)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-230)；N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-231)；1'-苄基-N-羥基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯 胺(I-232)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-233)；N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-234)；N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-235)；N-羥基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-236)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-吡咯啶]-6-甲醯胺(I-237)；N-羥基-2-側氧基-1-苯基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-238)；1-苄基-N-羥基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-239)；N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-3-基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-240)；N-羥基-2-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-241)；N-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-242)；N-羥基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-243)；及N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[吡咯啶-3,2'-硫代烷]-6'- 甲醯胺1',1'-二氧化物(I-244)。
  23. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其係選自由以下組成之群：N-羥基-1'-(4-甲氧基苄基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-1)；1'-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-2)；1'-(環己烷羰基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-3)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苄醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-4)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-5)；1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-6)；N6-羥基-N1'-苯基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',6-二甲醯胺(II-7)；1'-環己基-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-8)；及N-羥基-1'-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)螺[烷-2,4'-哌啶]-6-甲醯胺(II-9)。
  24. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其係選自由以下組成之群：N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯 胺(I-245)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-246)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-247)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-248)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-249)；N-羥基-1'-甲基-6-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-250)；N-羥基-1-甲基-7-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氫雜環庚烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-251)；N-羥基-1-甲基-8-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-6'-甲醯胺(I-252)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基螺[烷-2,3'-哌啶]-6-甲醯胺(I-253)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環庚烷-3,2'-烷]-6'-甲醯胺(I-254)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環辛烷-3,2'-烷]-6'-甲醯胺(I-255)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[哌啶-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-256)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環庚烷-3,2'-硫代 烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-257)；及N-羥基-1-甲基-2-側氧基螺[氮雜環辛烷-3,2'-硫代烷]-6'-甲醯胺1',1'-二氧化物(I-258)。
  25. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  26. 一種治療有需要之個體中之與HDAC6調節相關之疾病的方法，其包括向所述個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的化合物。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中所述癌症為黑素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌或腎癌。
  29. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中所述神經退化性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's)、亨廷頓氏病(Huntington's)、帕金森氏病(Parkinson's)、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。
  30. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中所述神經發育性病症為雷特症候群(Rett syndrome)。
  31. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中所述 發炎性或自體免疫疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸道疾病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
  32. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的方法，其中所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中所述化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  35. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的化合物，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。
  36. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述的化合物之用途，其用於製造用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病之藥劑。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA42032A (fr) 2015-02-02 2018-03-14 Forma Therapeutics Inc Acides 3-aryl-4-amido-bicyclo [4,5,0]hydroxamiques en tant qu'inhibiteurs de hdac
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
BR112017019453A2 (pt) 2015-03-13 2018-05-15 Forma Therapeutics Inc compostos e composições de alfa-cinamida como inibidores de hdac8
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017190001A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds and compositions useful for treating metabolic syndrome, and methods using same
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
US20180127386A1 (en) 2016-10-20 2018-05-10 Forma Therapeutics, Inc. Methods using hdac11 inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
IL273839B (en) 2017-10-19 2022-09-01 Amgen Inc Benzimidazole derivatives and their uses
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US11535607B2 (en) 2018-04-20 2022-12-27 Valo Health, Inc. Isoindolines as HDAC inhibitors
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
EP3990618A4 (en) 2019-06-27 2023-08-09 The George Washington University, A Congressionally Chartered Not-For-Profit Corporation HDAC6-ACTIVATED MACROPHAGES, COMPOSITIONS AND ASSOCIATED USES
JP2022543106A (ja) 2019-07-30 2022-10-07 エイコニゾ セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｈｄａｃ６インヒビターおよびそれらの使用
FI4161927T3 (fi) 2020-06-09 2024-10-03 Pfizer Spiroyhdisteitä melanokortiini-4-reseptorin antagonisteina ja niiden käyttöjä
CA3230123A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Derek A. Cogan Spiro indoline inhibitors of kif18a
JP7573009B2 (ja) 2021-12-06 2024-10-24 ファイザー・インク メラノコルチン４受容体アンタゴニストとしてのスピロ化合物およびそれらの使用
CN120693323A (zh) * 2023-03-16 2025-09-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kif18a抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
WO2001012630A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Sepracor Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof
AU2007332898A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Constrained spirocyclic compounds as CGRP receptor antagonists
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2311840A1 (en) 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
TW201026672A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
BRPI0920180B1 (pt) 2008-10-14 2021-10-26 Entasis Therapeutics Limited Compostos herecíclicos substituídos, uso dos mesmos e composiçâo farmacêutica compreendendo os ditos compostos
WO2012088015A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors

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