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TW201632493A - 新穎方法 - Google Patents

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TW201632493A
TW201632493A TW105104181A TW105104181A TW201632493A TW 201632493 A TW201632493 A TW 201632493A TW 105104181 A TW105104181 A TW 105104181A TW 105104181 A TW105104181 A TW 105104181A TW 201632493 A TW201632493 A TW 201632493A
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TW
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compound
group
alkyl
hydrogen
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Application number
TW105104181A
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English (en)
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班傑明 馬丁
法蘭西斯卡 曼德瑞里
法蘭西斯可 凡杜羅尼
Original Assignee
諾華公司
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Abstract

本發明係關於可用於製備腦啡肽酶(neprilysin)(NEP)抑制劑沙庫比曲(sacubitril)之新穎化學合成、中間體及觸媒。其進一步關於新穎中間體化合物及其用於該新穎化學合成途徑之用途。

Description

新穎方法
本發明係關於可用於製備腦啡肽酶(NEP)抑制劑及其前藥、具體而言用於NEP抑制劑前藥沙庫比曲(sacubitril)之新穎化學合成途徑及中間體。
NEP抑制劑前藥沙庫比曲(N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名稱4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-側氧基丁基]胺基}-4-側氧基丁酸)係由下式(A)代表：
沙庫比曲與纈沙坦(valsartan)(一種已知血管緊張素受體阻斷劑(ARB))一起形成稱為LCZ696之鈉鹽水合物錯合物，其以分別為1：1：3：2.5之莫耳比(在固態晶體之不對稱單元晶胞中，比率為6：6：18：15)包含陰離子形式之沙庫比曲及纈沙坦、鈉陽離子及水分子，且其示意性地以式(B)存在。
該錯合物亦指以下化學名稱：[3-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基胺甲醯基)丙酸鹽-(S)-3’-甲基-2’-(戊醯基{2”-(四唑-5-基鹽)聯苯-4’-基甲基}胺基)丁酸鹽]三鈉半五水合物或六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-側氧基丁基]胺基}-4-側氧基丁酸鹽)六(N-戊醯基-N-{[2'-(1H-四唑-1-內鹽-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基}-L-纈胺酸)十八鈉─水(1/15)(IUPAC命名法)。
LCZ696充當血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)且因此可具體地可用於治療高血壓或慢性心臟衰竭。其效用已藉由臨床試驗(例如在landmark PARADIGM-HF試驗)中證實。
製備NEP抑制劑及其前藥、尤其沙庫比曲及其前驅物之化學合成途徑之前已闡述於(例如)以下中：Ksander等人，J.Med.Chem.1995,38,第1689-1700頁；美國專利第5,217,996號及國際專利申請案WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502及WO 2014/032627。
然而，業內仍需要設計用於合成沙庫比曲之化學方法，該化學方法適用於在經濟及環境有利的條件下工業工業規模生產且以高化學純度及高立體化學選擇性提供藥物物質。
本發明係關於用於製造化合物(1)、尤其以下代表之(1-a)之新穎中間體及製程步驟及製程以及其在製造沙庫比曲中之其他用途。
在第一態樣中，本發明提供以下新穎化合物：
式(1)化合物或其鹽
其中R1係氫或C1-C6-烷基。
在其一個實施例中，式(1)化合物係由具有以下立體化學之式(1-a)代表
其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳地乙基。
式(2)化合物或其鹽，
在其一個實施例中，式(2)化合物係由具有以下立體化學之式(2- a)代表
式(7)化合物
在第二態樣中，本發明提供用於製造本文所定義之式(8)、尤其式(8-a)之化合物或其鹽的新穎方法。此方法包含經由新穎中間體化合物之若干步驟且分別描繪於以下方案1至5中，其中方案1-4中之每一者中所描繪之方法代表本發明之單獨實施例。
方案1
方案1-a
方案1及方案1-a描繪包含以下之製程：將式(1)、較佳式(1-a)之新穎中間體化合物(其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳地乙基)氫化成式(8)、較佳式(8-a)之化合物，其中R’及R”彼此獨立地係氫或氮保護基團、較佳地第三丁基氧基羰基，且R1係氫或C1-C6-烷基、尤其乙基。
若期望(且方案1中並未明確解釋)，此可隨後將式(8)、尤其(8-a)之化合物(其中R’及R”中之每一者係氫)利用(例如)酸轉化成鹽。另一選擇為，還原可與氮保護基團之引入平行發生或氮保護基團可隨後添加。
在一個實施例中，式(1)化合物可根據以下方案獲得：
方案2
方案2-a
方案2及方案2-a二者均描繪包含較佳在Pinnick氧化條件下將式(2)、較佳式(2-a)之化合物氧化以獲得式(1)、較佳式(1-a)之化合物(其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳地乙基)之製程。
若期望(且方案2中並未明確解釋)，此可包括(i)將式(1)、較佳式(1-a)之游離化合物轉化成其鹽，(ii)將式(1)、較佳式(1a)之化合物之鹽轉化成游離化合物；或(iii)將式(1)、較佳式(1a)之化合物之鹽轉化成其不同鹽；或(同時或分別地)利用C1-C6-脂肪族醇、尤其乙醇將式(1)、較佳式(1-a)之化合物(其中R1係氫)或其鹽或反應性酸衍生物酯化，以獲得其中R1係C1-C6-烷基、尤其乙基之化合物。
在一個實施例中，式(2)化合物可根據以下方案獲得：
方案3-1
方案3-1a
方案3-1及方案3-1a描繪製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之製程，該製程包含使式(3)化合物與甲基丙烯醛或其反應性衍生物在用於麥可反應(Michael reaction)之有機觸媒存在下反應。
在替代實施例中，式(2)化合物可根據以下方案獲得：
方案3-2
方案3-2a
方案3-2及方案3-2a描繪製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之製程，該製程包含使式(7)化合物與丙醛或其反應性衍生物在用於麥可反應之有機觸媒存在下反應。
在其他實施例中，式(7)化合物係根據以下方案獲得：
方案4
方案4描繪製造式(7)化合物之製程，其包含使式(3)化合物與甲醛或其反應性衍生物反應。
在其一個實施例中，式(3)化合物係根據以下方案獲得：
方案5
方案5描繪製造式(3)化合物之製程，該製程包含(a)使式(6)之醛與硝基甲烷反應，此導致式(5)化合物或式(4)及(5)之化合物的混合物，(b)將所獲得之式(5)化合物藉由與脫水劑(例如酸酐)反應轉化成式(4)化合物，及(c)較佳在能夠選擇性還原雙鍵之複合氫化物之存在下氫化式(4)化合物或式(5)化合物或式(4)及(5)之化合物的混合物，以獲得式(3)化合物。
在一個實施例中，方案3-1及3-2中所描繪之麥可反應(加成)係在 用於麥可反應之有機觸媒、較佳脯胺醇及/或硫脲有機觸媒、尤其(則特定用於對掌性選擇性合成)對掌性脯胺醇或硫脲有機觸媒存在下實施。
在其一個實施例中，觸媒具有式(I)、(II)、(III)或(IV)中之一者
其中Ra係C6-C10-芳基、雜環基或視情況經C6-C10-芳基或雜環基取代之C1-C6-烷基；Rb及Rc連同兩個連接碳原子及附接氮基團一起形成對掌性骨架，其中(i)Rb及Rc連同兩個連接碳原子一起形成5-10員環系統，其係單環或雙環且可飽和、部分不飽和或不飽和，或(ii)Rb及Rc各自獨立地選自氫、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基及雜環基，且Rd及Re獨立地選自氫、C6-C10-芳基、雜環基及視情況經一個、 兩個或三個選自鹵素、羥基、胺基、C6-C10-芳基或雜環基之取代基取代之C1-C6-烷基；或Rd及Re連同連接氮原子一起形成選自以下之基團：
或Rb係選自氫、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基及雜環基；且Rc連同連接碳原子及基團-N(Rd)(Re)一起形成稠合雙環7-9員環系統，其視情況經C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；其中每一雜環基係具有5至14個環原子及1至4個獨立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2之雜原子之單環、雙環或三環環系統，且其中每一C6-C10-芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-C7-烷基、羥基、側氧基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3。
在其另一實施例中，觸媒具有下式中之一者： 其中基團-NRdRe形成選自以下之基團： -NH2；
或觸媒具有式(V)
，其中Rb係喹啉酮， 且其中對於所有式 Ra係基團或。
在第三態樣中，本發明提供適用於經由麥可加成製造式(2)化合物之新穎有機觸媒、以及如實例及其類似實例中所述用於其合成之製程，該等有機觸媒係選自由具有下式之化合物組成之群：
在其一個實施例中，欲用於本發明製程中之觸媒係選自由具有下式之彼等組成之群：
在第四態樣中，本發明提供如上所描繪式(1)、(1-a)、(2)、(2-a)或(7)之新穎化合物在製造以下式(10)化合物之用途：
較佳地式(10-a)
其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳地乙基，較佳在製造N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸或其鹽、或N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽中之用途。
在其他實施例中，本發明係關於申請專利範圍中所表示之以引用的方式併入本文中之新穎化合物、製程及觸媒中之任一或多者。
本發明亦係關於上文及下文所述之製程步驟的任何順序組合。
在其以上所提及且下文亦詳細給出之態樣中，本發明提供以下優點：該合成途徑適用於工業規模處理。該合成途徑係經濟且環境有利的。合成沙庫比曲所期望之中間體之式(1-a)化合物係以高產率及高立體選擇性產生。
一般術語：
除非有不同的定義，否則上文及下文所用之一般定義具有以下含義，其中一或多個或所有表述及符號藉由更特定定義之替換可針對每一本發明實施例獨立地作出且導致更佳之實施例：式(1)及(2)之化合物係具有組態R,R；R,S；S,R及SS之化合物之混合物、或純對映異構體/非對映異構體、尤其式(1-a)或(2-a)。
術語「氮保護基團」包含能夠可逆地保護氮官能團、較佳胺及/或醯胺官能團之任何基團。較佳地，氮保護基團係胺保護基團及/或醯胺保護基團。適宜氮保護基團通常用於(例如)肽化學且闡述於(例如)標準參考著作之相關章節中，例如J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973、於P.G.M.Wuts及T.W.Greene,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,第4版,Wiley,New Jersey,2007、及「The Peptides」；第3卷(編輯：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981、及「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,第四版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
較佳氮保護基團一般包含：未經取代或經取代之C1-C6-烷基、較佳C1-C4-烷基、更佳地C1-C2-烷基、最佳地C1-烷基、未經取代或經取代之C2-4-烯基，其中C1-C6-烷基及C2-4-烯基視情況經三烷基矽烷基-C1-C7-烷氧基(例如，三甲基矽烷基乙氧基)、環烷基、芳基(較佳苯基)、或雜環基、較佳吡咯啶基單取代、二取代或三取代，其中環烷基、芳基環或雜環基未經取代或經一或多個(例如兩個或三個)例如選自由以下組成之群之殘基取代：C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、 C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3；芳基-C1-C2-烷氧基羰基(較佳地苯基-C1-C2-烷氧基羰基，例如苄氧基羰基)；C1-10-烯基氧基羰基；C1-6-烷基羰基(例如，乙醯基或新戊醯基)；C6-10-芳基羰基；C1-6-烷氧基羰基(例如，第三丁氧基羰基)；C6-10-芳基-C1-6-烷氧基羰基；烯丙基或肉桂醯基；磺醯基或烴硫基；琥珀醯亞胺基、矽烷基，例如三芳基矽烷基或三烷基矽烷基(例如，三乙基矽烷基)。
較佳氮保護基團之實例係乙醯基、苄基、異丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊醯基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基矽烷基、第三丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、第三丁氧基羰基(BOC)、第三丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基及新戊醯基。最佳之氮保護基團係乙醯基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、三乙基矽烷基(TES)、三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、第三丁氧基羰基(BOC)、吡咯啶基甲基及新戊醯基。
最佳之氮保護基團之實例係新戊醯基、吡咯啶基甲基、第三丁氧基羰基、苄基及矽烷基，具體而言式SiRaRbRc之矽烷基，其中Ra、Rb及Rc彼此獨立地係烷基或芳基。Ra、Rb及Rc之較佳實例係甲基、乙基、異丙基、第三丁基及苯基。
最佳氮保護基團之實例係第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲醯基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、對甲氧基苄基(PMB)及吡咯啶基甲基，尤其新戊醯基及第三丁氧基羰基(BOC)。
在一個實施例中，術語氮保護基團係指選自由以下組成之群之基團：C1-C6-烷基，其未經取代或經三-C1-C6-烷基矽烷基C1-C7-烷氧基單取代、二取代或三取代；C6-C10-芳基、或為具有5至14個環原子 及1至4個獨立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2之雜原子之單環、雙環或三環環系統之雜環基，其中該芳基環或該雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3；及C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯基氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂醯基；磺醯基；烴硫基；琥珀醯亞胺基及矽烷基，其中每一矽烷基係SiR11R12R13基團，其中R11、R12及R13彼此獨立地係C1-C6-烷基或C6-C10-芳基。
一般而言，在本申請案中，術語「氮保護基團」包含能夠可逆地保護胺基官能團之任何基團。
若實施例需要移除如上所定義之氮保護基團，則移除通常可藉由使用已知方法來實施。較佳地，以上所定義之氮保護基團係藉由使用酸性或鹼性條件來移除。酸性條件之實例係氫氯酸、三氟乙酸、硫酸。鹼性條件之實例係氫氧化鋰、乙醇鈉。可使用諸如硼氫化鈉之親核試劑。
如本文所用，矽烷基係指根據式-SiR11R12R13之基團，其中R11、R12及R13彼此獨立地係烷基或芳基。R11、R12及R13之較佳實例係甲基、乙基、異丙基、第三丁基、苯基或苯基-C1-4-烷基。
烷基係定義為直鏈或具支鏈(一個、或若期望且可能更多個)碳鏈之基團或基團之一部分，且尤其C1-C7-烷基、較佳C1-C4-烷基。
術語「C1-C7-」定義具有最高且包括最多7、尤其最高且包括最多4個碳原子之部分，該部分係經支化(一或多次)或直鏈且經由末端或非末端碳結合。
環烷基係(例如)C3-C7-環烷基且係(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環戊基及環己基係較佳的。
烷氧基係(例如)C1-C7-烷氧基且係(例如)甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、第二丁基氧基、第三丁基氧基且亦包括相應戊基氧基、己基氧基及庚基氧基。C1-C4-烷氧基係較佳的。
烷醯基係(例如)C2-C8-烷醯基且係(例如)乙醯基[-C(=O)Me]、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或新戊醯基。C2-C5-烷醯基、尤其乙醯基係較佳的。
鹵基或鹵素較佳係氟、氯、溴或碘，最佳地氯、溴或碘。
鹵基-烷基係(例如)鹵基-C1-C7-烷基且具體而言係鹵基-C1-C4-烷基，例如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。較佳鹵基-C1-C7-烷基係三氟甲基。
烯基可係含有雙鍵且包含較佳2至12個碳原子、尤其較佳2至10個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。尤其較佳者係直鏈C2-C7-烯基、更佳地C2-C4-烯基。烷基之一些實例係乙基及以下各者之異構體：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及二十烷基，其各自含有雙鍵。尤其佳者係烯丙基。
伸烷基係衍生自C1-7-烷基之二價基團且尤其係C2-C7-伸烷基，且視情況可雜有一或多個(例如最多三個)氧、NR14或硫，其中R14係烷基，其各自可未經取代或經一或多個獨立地選自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基之取代基取代。
伸烯基係衍生自C2-7-烯基之二價基團且可雜有一或多個(例如最多三個)氧、NR14或硫，其中R14係烷基，且未經取代或經一或多個(例如最多三個)取代基、較佳獨立地選自以上針對伸烷基所提及之取代基取代。
芳基為基團或基團之一部分，其係(例如)C6-10-芳基，且較佳係 具有6至10個碳原子之單或多環、尤其單環、雙環或三環芳基部分，例如苯基、萘基或茀基、較佳苯基，且其可未經取代或經一或多個獨立地選自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基之取代基取代。
術語芳基烷基係指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基係如本文所定義且係(例如)苄基。
術語羧基係指-CO2H。
芳基氧基係指芳基-O-，其中芳基係如上文所定義。
未經取代或經取代之雜環基係較佳具有3至14個(更佳地5至14個)環原子且具有一或多個(較佳1至4個)獨立地選自氮、氧、硫、S(=O)-或S-(=O)2之雜原子之單環或多環、較佳單環、雙環或三環-、最佳地單環-、不飽和、部分飽和、飽和或芳香族環系統，且未經取代或經一或多個(例如最多三個)較佳獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C7-烷基、鹵基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、鹵基-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基及C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。當雜環基係芳香族環系統時，其亦稱為雜芳基。
乙醯基係-C(=O)C1-C7-烷基、較佳-C(=O)Me。
磺醯基係(未經取代或經取代)C1-C7-烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)、(未經取代或經取代)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺醯基(例如苯基甲磺醯基)或(未經取代或經取代)苯基-或萘基-磺醯基；其中若存在多於一個取代基(例如1至3個取代基)，則取代基獨立地選自氰基、鹵基、鹵基-C1-C7-烷基、鹵基-C1-C7-烷基氧基-及C1-C7-烷基氧基。尤其較佳者係C1-C7-烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)及(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺醯基(例如苯基甲磺醯基)。
烴硫基係(未經取代或經取代)C6-10-芳基-C1-C7-烷基烴硫基或(未經取代或經取代)C6-10-芳基烴硫基，其中若存在多於一個取代基(例 如1至4個取代基)，則取代基獨立地選自硝基、鹵基、鹵基-C1-C7-烷基及C1-C7-烷基氧基。
醯亞胺係指由兩個鍵結至氮之醯基、較佳衍生自二羧酸之環狀基團組成之(未經取代或經取代)官能團。尤其較佳者係衍生自琥珀酸之琥珀醯亞胺基或衍生自鄰苯二甲酸之鄰苯二甲醯亞胺基。醯亞胺基可經一或多個獨立地選自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或鹵基之取代基取代。
疊氮化物係指基團-N=N+=N-。
術語「對掌性」係指具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質的分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像夥伴可重疊之分子。
在本申請案之式中，用語C-sp3上之「」代表共價鍵，其中未界定該鍵之立體化學。此意味用語C-sp3上之「」包含各別對掌性中心之(S)組態以及(R)組態。此外，本發明亦涵蓋混合物，例如對映異構體之混合物，諸如外消旋物。尤佳係式(1)或(2)之化合物之單一立體異構體，尤其式(1-a)及(1-b)中之特定者。
在本申請案之式中，用語C-sp2上之「」代表共價鍵，其中未界定該鍵之立體化學或幾何學。此意味用語C-sp2上之「」包含各別雙鍵之(Z)組態以及(E)組態。此外，本發明亦涵蓋混合物，例如雙鍵異構體之混合物。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心。較佳絕對組態係如本文特定指示。
在本申請案之式中，用語C-sp3上之「」指示絕對立體化學(R)或(S)。
在本申請案之式中，用語C-sp3上之「」指示絕對立體化學(R)或(S)。
在本申請案之式中，用語「」指示C-sp3-C-sp3鍵或C-sp2-C- sp2鍵。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心。較佳絕對組態係如本文特定指示。然而，本發明涵蓋任何可能之純對映異構體、純非對映異構體，或其混合物，例如對映異構體之混合物，諸如外消旋物。
立體異構、尤其對映異構純度在提及時係指與化合物之所有非對映異構體加在一起為(100%)。其係藉由對掌性層析(實例包括HPLC、uPLC及GC)或NMR(添加對掌性實體及/或金屬)測定。特定之方法實例包括：對掌性HPLC，配備有對掌性管柱Chiralpak ID 4.6mm ø x 250mm,5μm(Daicel Corporation,Osaka,Japan)，在25℃；移動相Hept：EtOAc：CH3CN,90：8：2。
如本文所定義，術語「實質上光學純」化合物係指藉由本發明之製程獲得之化合物，其中化合物之光學純度為至少70%(ee=對映異構體過量)、更佳地至少90%(e.e.)且最佳地至少95%(ee)或以上，例如100%(ee)。
鹽尤其係本文所提及之任何中間體之醫藥上可接受之鹽或一般鹽，除非出於熟悉此項技術者將易於理解之化學原因而排除鹽。其可在存在鹽形成基團(例如鹼性或酸性基團)之情形中形成鹽，該等鹽可在(例如)pH範圍為4至10之水溶液中以至少部分地解離形式存在，或可尤其以固體、尤其結晶形式分離。
該等鹽係自本文所提及具有鹼性氮原子(例如，亞胺基或胺基)之化合物或任何中間體較佳與有機酸或無機酸以(例如)酸加成鹽、尤其醫藥上可接受之鹽形成。適宜無機酸係(例如)氫鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適宜有機酸係(例如)羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、胺基酸(例如麩胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲烷-或 乙烷-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲基-胺基磺酸、N-乙基胺基磺酸或N-丙基-胺基磺酸或其他有機質子酸(例如抗壞血酸)。
在帶負電荷基團(例如羧基或磺基)之存在下，亦可與鹼形成鹽，例如金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或與氨或適宜有機胺(例如，三級單胺，例如三乙基胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環狀鹼(例如N-乙基-六氫吡啶或N,N'-二甲基六氫吡嗪)形成之銨鹽。
當在同一分子中存在鹼性基團及酸性基團時，本文所提及之任何中間體亦可形成內鹽。
出於分離或純化本文所提及之任何中間體之目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。
鑒於呈游離形式及其鹽形式(包括彼等(例如)在純化或鑑別化合物或其鹽中可用作中間體之鹽)之化合物與中間體之間之密切關係，上文及下文對「化合物」、「起始材料」及「中間體」之任何提及應適當且權益地且若其他地方未明確提及地理解為其一或多種鹽或相應游離化合物、中間體或起始材料與其一或多種鹽之混合物，其每一者意欲包括該等中之任一或多者之任何溶劑合物或鹽。可獲得且因此亦包括不同晶體形式。
在化合物、起始材料、中間體、鹽、醫藥製劑、疾病、病症及諸如此類使用複數形式之情況中，此意欲指一種(較佳)或多種單一化合物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症及諸如此類，在使用單數或不定冠詞(「一(a、an)」)之情況中，此並不意欲排除複數但較佳意指「一」。
如本文所用，術語「前藥」具體而言代表在活體內藉由(例如)在血液中水解轉化為母體化合物之化合物，例如如以下中所述：T. Higuchi及V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,ACS Symposium Series之第14卷；Edward B.Roche編者,「Bioreversible Carriers in Drug Design」,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；H Bundgaard編者,「Design of Prodrugs」,Elsevier,1985；Judkins等人，Synthetic Communications 1996,26,4351-4367，及「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」,第二版,R.B.Silverman(具體而言第8章，第497-557頁),Elsevier Academic Press,2004。
前藥因此包括具有已轉化成其可逆衍生物之官能團之藥物。通常，該等前藥藉由水解轉化成活性藥物。作為實例，可提及以下各者：
前藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉化成活性藥物之化合物。作為實例，可提及：
氧化活化
‧N-及O-去烷基化
‧氧化去胺基
‧N-氧化
‧環氧化
還原活化
‧偶氮還原
‧亞碸還原
‧二硫化物還原
‧生物還原烷基化
‧硝基還原
上述反應及/或反應步驟中之每一者可個別地或組合用於方法中以製備NEP-抑制劑或其前藥，例如包含γ-胺基-δ-聯苯-α-甲基烷酸或酸酯(例如烷基酯)骨架之NEP抑制劑或其前藥。具體而言，NEP-抑制劑係N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸或其鹽或其前藥。
實施例
以下部分闡述上文方案1至5中所列示之個別製程步驟。
化合物：
在一個實施例中，式(1)化合物係由具有以下立體化學之式(1-a)代表，
其中，若化合物(1)作為空間位阻形式之混合物存在，則所示空間位阻形式係以至少60%、較佳至少65%立體異構、尤其對映異構純度存在。
在另一實施例中，式(2)化合物係由具有以下立體化學之式(2-a)代表，
其中，若化合物(2)係作為空間位阻形式之混合物存在，則所示空間位阻形式係以至少60%、較佳至少65%立體異構、尤其對映異構純度存在。
麥可加成-觸媒
在一個實施例中，根據方案3-1,3-1a,3-2及3-2a中任一者之麥可加成係利用選自由下式代表者組成之群之有機觸媒實施：
其揭示於
左側：
(1) Li, De Run；Organic Letters 2010, V12(8), P1756-1759 CAPLUS
(2) Zhang, Xue-jing；Tetrahedron: Asymmetry 2009, V20(12), P1451-1458 CAPLUS
(3) Yu, Feng；Organic & Biomolecular Chemistry 2010, V8(20), P4767-4774 CAPLUS
(4) Fu, Ji-Ya；Tetrahedron Letters 2010, V51(37), P4870-4873 CAPLUS
右側：
(5) Galzerano, Patrizia；Chemistry - A European Journal 2009, V15(32), P7846-7849, S7846/1-S7846/45 CAPLUS
由Sigma-Aldrich公司, St. Louis, MO, United States of America揭示
揭示於
左側：
(1) Sakamoto, Shota；Inokuma, Tsubasa；Takemoto, Yoshiji From Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377
(2) Bai, Jian-Fei；Wang, Liang-Liang；Peng, Lin；Guo, Yun-Long；Jia, Li-Na；Tian, Fang；He, Guang-Yun；Xu, Xiao-Ying；Wang, Li-Xin, Journal of Organic Chemistry (2012), 77(6), 2947-2953
(3) Tripathi, Chandra Bhushan；Mukherjee, Santanu, Organic Letters (2014), 16(12), 3368-3371
中間：
(4) Hu, Zhi-Peng；Lou, Chun-Liang；Wang, Jin-Jia；Chen, Chun-Xia；Yan, Ming, Journal of Organic Chemistry (2011), 76(10), 3797-3804
(5) Sakamoto, Shota；Inokuma, Tsubasa；Takemoto, Yoshiji, Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377。
左側及中間化合物揭示於
(1) Nunez, Marta G.；Farley, Alistair J. M.；Dixon, Darren J., Journal of the American Chemical Society (2013), 135(44), 16348
左側化合物揭示於
(1) Sigma-Aldrich公司, St. Louis, MO, United States of America
右側化合物揭示於
(1) Gao, Yaojun；Ren, Qiao；Wu, Hao；Li, Maoguo；Wang, Jian, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2010), 46(48), 9232-9234
(2) Ren, Qiao；Gao, Yaojun；Wang, Jian, Chemistry - A European Journal (2010), 16(46), 13594-13598，
揭示於
(1) Berkessel, Albrecht；Seelig, Bianca；Schwengberg, Silke；Hescheler, Juergen；Sachinidis, Agapios, ChemBioChem (2010), 11(2), 208
(2) Okino, Tomotaka；Hoashi, Yasutaka；Takemoto, Yoshiji, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(42), 12672
在未另外指定之情形中，市售觸媒(@)係來自DAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES (CHINA)有限公司, Shanghai, People's Republic of China。
該等觸媒係在市場上購得或可根據此項技術中已知之方法處理(尤其參見先前方案中所引用之參照)，及/或其係新穎的(該等新穎者在其右下側以*標記)且因此發明性實施例係新穎的且因此可根據實例中給出之程序來合成。
在其一個實施例中，有機觸媒係選自由下式代表者組成之群：
其名稱分別為1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(吡咯啶-1-基)環己基)硫脲及1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(六氫吡啶-1-基)環己基)硫脲。
在其另一實施例中，有機觸媒係較佳選自由組成之群之脯胺醇有機觸媒：具有下式之彼等
其中TMS=三甲基矽烷基，且其係以(R)-或(S)組態使用，及具有下式之彼等：
其中Ph=苯基且Tf=三氟甲磺醯基。
該等觸媒可(例如)自Sigma-Aldrich公司St. Louis, MO, USA市售購得。
以下脯胺酸衍生物係自文獻得知
參見Cobb, Alexander J. A.；Organic & Biomolecular Chemistry 2005, V3(1), P84-96；及Longbottom, Deborah A.；Franckevicius, Vilius；Ley, Steven V. Chimia (2007), 61(5), 247-256.
製程
在本揭示內容(除在提及20℃至25℃之實例中以外)中無論在何情 形中提及室溫，此較佳係指23±25℃、例如23℃之溫度。
鹽轉化(此處及本揭示內容中提及之其他任何地方)可根據此項技術中已知之方法使用有機酸或無機酸之金屬(例如鹼金屬或鹼土金屬，例如鈉或鉀)鹽、離子交換劑或諸如此類來實施。
就用於本發明製程之溶劑而言，作為彼等特定提及之極性質子溶劑(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)之替代，可使用極性非質子溶劑(例如，四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN))或非極性非質子溶劑(例如，甲苯)。另一選擇為，可使用該等溶劑/溶劑群或離子液體之混合物。較佳地，使用極性溶劑。更佳地，使用極性非質子溶劑以達成高產率。就此而言，特定較佳者係THF。
方案1及1-a中描繪之實施例涉及其中式(1)、尤其式(1-a)之化合物經受氫化反應以獲得式(8)、尤其式(8-a)之化合物之製程，此較佳在溫和氫化觸媒(不影響羧基或羧基酯官能團)之存在下(例如)在正常或稍高之壓力下在適當溶劑(例如醇，例如甲醇或乙醇)中利用(例如)-10℃至60℃範圍內之溫度(例如20℃至50℃)下藉由(例如)利用氫進行氫化實施。
更特定而言，提供根據方案1或1-a描述之反應的製程，其中氫化包含使用金屬觸媒、較佳包含選自鎳、鈀或鉑之群之金屬之金屬觸媒、更佳地雷氏鎳(Raney nickel)、甚至更佳地雷氏鎳3202型。
製程較佳在氫化反應器中實施。較佳地，觸媒係作為50%水漿液應用至此製程。
製程係利用加壓氫實施，較佳地氫加壓至高達10、例如高達4巴。
若欲平行插入氮保護基團，反應較佳如上文針對氮保護基團之一般部分中所述實施。舉例而言，為插入第三丁氧基羰基保護基團， 使用超過式(1)或(1-a)之化合物的總和、較佳過量20-100%、更佳地過量50±10%之Boc2O用於此製程。
製程較佳在高溫、較佳30-70℃、更佳地35-50℃、甚至更佳40-45℃下實施。
在特定實施例中，製程係利用作為50%水漿液之雷氏鎳、使用超過式(1)或(1-a)之化合物的總和、較佳過量20-100%、更佳地過量50±10%之Boc2O、使用加壓氫、較佳使用加壓至高達4巴之氫、在高溫、較佳30-70℃、更佳地35-50℃、甚至更佳地40-45℃下實施。
式(2)、尤其(2-a)之化合物(醛)獲得式(1)化合物之根據方案2或2-a之氧化反應以較佳利用允許將醛官能團選擇性氧化為羧基(COOH或COO-)官能團之氧化劑實施。該等氧化劑及氧化條件已為熟悉此項技術者已知。可能氧化劑之實例包括(但不限於)Oxone(例如於DMF中，例如於室溫下)，在觸媒(例如氯甲酸吡啶鎓鹽)、溶劑(例如乙腈)之存在下於(例如)室溫下利用H5IO6；在觸媒(例如VO(acac)2及過氧化氫)之存在下在(例如)溶劑(例如乙腈或醇，例如甲醇或乙醇)中在(例如)室溫下利用過硼酸鈉；在乙酸中在(例如)高溫(例如20℃至70℃)下利用過硼酸鈉；在緩衝劑、尤其磷酸氫二鈉緩衝劑於(例如)溶劑(例如甲醇)中利用高錳酸鉀；在甲基三氧錸觸媒之存在下在離子液體(例如[bmim]BF4或[bmim]PF6)中在(例如)高溫(例如30℃至80℃)下利用過氧化氫；或尤其在Pinnick氧化條件(亦稱為林格倫(Lindgren)氧化)下使用亞氯酸鹽(使用鹼金屬亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉(NaClO2))、較佳在緩衝物質(例如鹼金屬磷酸二氫鹽，例如磷酸二氫鈉)之存在下、在副產物次氯酸(HOCl)之清除劑(例如，包含烯烴之化學品(例如2-甲基-2-丁烯)或含過氧化氫之間苯二酚或胺基磺酸)之存在下且在溶劑或溶劑混合物(例如，醇(例如丁醇)、或酯(例如乙酸乙酯)或其混合物)中在(例如)-5℃至80℃範圍內之溫度下(例如於室溫下)。其他可能之氧化 方法已為熟悉此項技術者已知且可(例如)源自Handbook of Reagents for Organic Synthesis,Oxidizing and Reducing Agents Steven D.Burke(編者),Rick L.Danheiser(編者)ISBN：978-0-471-97926-5。
反應可在同時酯化成式(1)、尤其(1-a)之化合物(其中R1係C1-C6-烷基、尤其乙基)下、或藉由依序酯化來實施，在兩種情形中均較佳在產生式(1)、尤其(1-a)之化合物的(至少中間)反應性衍生物(例如，酸酐，例如乙酸酐)之式I中羧基之活化劑或選自由彼等在肽合成中慣用者組成之群之偶合劑(例如銨鹽化合物、碳化二亞胺、鈾化合物及其他偶合試劑，例如DCC、DIC、HOBt、HOAt)存在下、若適當在三級氮鹼(例如三乙基胺)之存在下、若需要在適當溶劑中與C1-C6-醇、尤其乙醇反應；或藉由(例如)自例如乙酸之C1-C6-烷基酯、尤其乙基酯之轉酯化；該等條件已為熟悉此項技術者已知。
在根據方案3-1或3-1a之製程中，式(3)化合物與甲基丙烯醛或其反應性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)反應以生成式(2)、尤其(2-a)之化合物係在上述有機觸媒、較佳彼等上文作為較佳所述者中之一者、最特定對掌性脯胺醇或硫脲觸媒、尤其彼等上文作為較佳所述者中之一者之存在下(觸媒較佳與式(3)化合物相比以1mol%至50mol%、例如5mol%至15mol%之莫耳比存在)；尤其在有機溶劑(例如甲苯)中在(例如)-5℃至50℃(例如0℃至20℃)之溫度下實施。較佳地，有機觸媒經選擇以達成式(2-a)之較佳化合物，例如以上提及之式(B)或(C)之硫脲觸媒、或選自彼等上文以特定式提及且代表之脯胺醇觸媒。可尤其添加有機酸或醇，可添加苯甲酸或其衍生物、及/或鄰苯二酚衍生物以促進1mol%至50mol%、例如5mol%至15mol%觸媒之催化。
根據方案3-2或3-2a中所描繪之反應，作為自式(3)化合物開始之根據方案3-1之反應的替代，式(2)、尤其(2-a)之化合物係藉由以下獲 得：在上述有機觸媒、較佳上文所述較佳者之一、最尤其對掌性脯胺醇或硫脲觸媒、尤其上文所述較佳者之一存在下，觸媒較佳與式(3)化合物相比以1mol%至50mol%、例如5mol%至15mol%之莫耳比存在；尤其在有機溶劑(例如甲苯或二甲基甲醯胺)中，在例如-5℃至50℃範圍(例如0℃至20℃)之溫度下實施式(7)化合物與丙醛或其反應性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)反應以生成式(2)、尤其(2-a)之化合物。較佳地，有機觸媒經選擇以達成式(2-a)之較佳化合物，例如以上提及之式(B)或(C)之硫脲觸媒、或選自彼等上文以特定式提及且代表之脯胺醇觸媒。較佳地，反應係在有機酸或醇、尤其苯甲酸或其衍生物或鄰苯二酚衍生物之存在下實施，該等可添加以促進1mol%至50mol%、例如5mol%至15mol%觸媒之催化。
如方案4中所描繪式(3)化合物與甲醛或其反應性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛，例如二甲氧基甲烷、二氧雜環戊烷或1,3,5-三氧雜環己烷)反應以獲得式(7)化合物較佳類似於或根據亨利反應(Henry reaction)實施，較佳首先甲醛或其反應性衍生物在鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉)之存在下在適當溶劑(例如四氫呋喃)中在(例如)-20℃至50℃範圍內(例如-10至10℃)之溫度下反應，若期望藉由(例如)有機層中之溶劑萃取分離反應產物，且然後利用酸酐(例如三氟乙酸酐)在三級氮鹼(例如N,N-二異丙基-N-乙基胺)之存在下在有機溶劑(例如甲苯)中在(例如)-10℃至50℃之範圍內(例如0℃至30℃)之溫度下使(例如，粗製)材料經受處理。
在如方案5中所描繪之製程中，氫化(hydrogenating,hydrogenation)式(4)化合物、式(5)化合物(較佳)或二者(例如，若在如上所述之製程中或尤其在下文較佳形式中期望獲得混合物)以獲得式(3)化合物較佳在氫化劑、尤其錯合金屬氫化物(例如鹼金屬氫硼化物，例如硼氫化鈉)之存在下較佳在在反應溫度下之適當溶劑液體中 (例如有機酸，例如乙酸；醇，例如甲醇或乙醇；有機亞碸，例如二甲亞碸(DMSO)；或醚，例如二乙基醚，或其兩者或更多者之混合物)較佳在-20℃至50℃之範圍內(例如-10℃至25℃)之溫度下實施。
方案5進一步具體化其中式(5)化合物與脫水劑反應以產生式(4)化合物之製程步驟。脫水劑可為(例如)無機酸之酸酐(例如五氧化二磷)或較佳有機酸之酸酐(例如乙酸酐)。反應較佳係在三級氮鹼(例如三甲基胺)之存在下且在適當溶劑(例如二氯甲烷)之存在下在(例如)-20℃至50℃之範圍內(例如-10℃至10℃)之溫度下實施。
方案5亦涵蓋以下製程步驟：其中式(6)之醛或其反應性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)較佳與硝基甲烷在適當溶劑(例如醇，例如甲醇或乙醇)中、在鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉)、尤其呈鹼水溶液之形式之存在下在-20℃至50℃之範圍內(例如-10℃至10℃)之較佳溫度下反應，且因此獲得單獨的式(5)化合物或與式(4)化合物之混合物。
其他實施例
本發明亦涵蓋若干反應步驟之組合，例如‧一種根據方案1自式(1)、較佳式(1-a)之化合物製造式(8)、較佳式(8-a)之化合物之製程，其中式(1)、較佳式(1-a)之起始化合物係藉由根據方案2之製程自式(2)、較佳式(2-a)之化合物獲得；‧一種根據方案2自式(2)、較佳式(2-a)之化合物製造式(1)、較佳式(1-a)之化合物之製程，其中式(2)、較佳式(2-a)之起始化合物係藉由根據方案3-1或3-2之製程獲得；‧一種根據方案1自式(1)、較佳式(1-a)之化合物製造式(8)、較佳式(8-a)之化合物之製程，其中式(1)、較佳式(1-a)之化合物係藉由根據方案2之製程自式(2)、較佳式(2-a)之化合物獲得，且其中式(2)、較佳式(2-a)之起始化合物係藉由根據方案3-1或3-2之製程獲得； ‧一種根據方案3-2自式(7)化合物製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之製程，其中式(7)之起始化合物係藉由根據方案4之製程獲得；‧一種根據方案2自式(2)化合物製造式(1)、較佳式(1-a)之化合物之製程，其中式(2)、較佳式(2-a)之起始化合物係藉由根據方案3-2之製程自式(7)化合物獲得，其中式(7)之起始化合物係藉由根據方案4之製程獲得；‧一種根據方案1自式(1)、較佳式(1-a)之化合物製造式(8)、較佳式(8-a)之化合物之製程，其中式(1)、較佳式(1-a)之化合物係藉由根據方案2之製程自式(2)、較佳式(2-a)之化合物獲得，且其中式(2)、較佳式(2-a)之起始化合物係藉由根據方案3-2之製程獲得，且其中式(7)之起始化合物係藉由根據方案4之製程獲得；‧一種根據方案4自式(3)化合物製造式(7)化合物之製程，其中式(7)之起始化合物係藉由根據方案5之製程獲得；‧一種根據方案3-1自式(3)化合物製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之製程，其中式(3)之起始化合物係藉由根據方案5之製程獲得；‧一種根據方案3-2自式(7)化合物製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之製程，其中式(7)之起始化合物係藉由根據方案4之製程自式(3)化合物獲得，且其中式(3)之起始化合物係藉由根據方案5之製程獲得。
式(8)化合物之後續反應產生NEP抑制劑
在本發明之另一實施例中，本發明製程之中間體及產物可用於合成NEP抑制劑或其鹽或前藥，尤其可用於合成包含γ-胺基-δ-聯苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架之NEP抑制劑。包含γ-胺基-δ-聯苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架之NEP抑制劑或其前藥包括例如NEP抑制劑前藥N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯及相應NEP抑制劑N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸。
術語「NEP抑制劑」闡述抑制中性肽鏈內切酶(NEP,EC 3.4.24.11)之活性之化合物。
如上文所述之式(8)化合物或其鹽、較佳式(8-a)或其鹽可進一步反應以獲得NEP抑制劑或其鹽或前藥、尤其NEP抑制劑前藥N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基-甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯或相應NEP抑制劑N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸，如Ksander等人在J.Med.Chem. 1995,38,1689-1700中所述或如WO 2008/31567中所述。
在本發明之較佳實施例中，式(8)、較佳式(8-a)之化合物、或其鹽進一步藉由與琥珀酸或其衍生物、較佳琥珀酸酐反應來反應以獲得式(10)之NEP抑制劑前藥
較佳式(10-a) 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳地乙基。
氮官能團之去保護(即，移除Boc基團)、(若需要)重新引入乙酯基團且隨後與琥珀酸酐偶合提供期望之NEP抑制劑前藥化合物。視情況，酯可皂化成游離酸，提供NEP抑制劑藥物化合物。
在一個實施例中，式(10-a)化合物係N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在此項技術中稱為AHU377)或其鹽。
NEP抑制劑前藥N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯視情況進一步反應以獲得NEP抑制劑N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸。
舉例而言，此轉化可使用Boc去保護之胺基酸(例如根據以下方案Z，其中在式(8-a)中Boc對應於R’且R”係H且R1係H)及胺基乙酯(以下方案Z中之右上方式，其中R’=H，R”=H，R1=Et)實施。若R1係乙基，則反應以相同方式進行。若R1係不同的烷基，則在此之前需要轉酯化或皂化。
方案Z：
實例
以下實例用於說明本發明而非限制其範圍，同時另一方面其代表反應步驟、中間體及/或本發明製程之較佳實施例。
縮寫：
在引用NMR數據中，使用以下縮寫：s,單峰；d,雙峰；t,三重峰；q,四重峰；quint.,五重峰；m,多重峰。
注意在實例中，化合物之編號(例如1或2)與由在以上括弧及申請專利範圍中之編號代表之化合物(例如(1)或(2))不同且與其區分開，此只為澄清範例。
實例1：(2R,4S)-4-胺基-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽之合成概述-方案M1：
觸媒實例包括(市售或文獻中報告之觸媒)
a)自聯苯-4-甲醛之1-(聯苯-4-基)-2-硝基乙醇(化合物2)(2)
藉由將內部溫度維持在0℃下向4-聯苯甲醛(Sigma-Aldrich公司，St.Louis,MO,USA)(25g,137mmol)及硝基甲烷(7.3mL,137mmol)於甲醇(125mL)中之溶液中逐滴添加於水(21mL)中之氫氧化鈉(6.25g,164mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌5h。藉由HPLC監測反應進程。將反應混合物用冰冷的水(150mL)稀釋並在0℃下攪拌15min。將所得反應混合物利用6N HCl(250mL)於0℃下酸化並攪拌30min。將沈澱出之黃色固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥，以獲得黃色固體(23g)。分析揭示所分離材料係化合物2及3之混合物。此材料未經任何進一步純化即用於下一步驟。
b)自1-(聯苯-4-基)-2-硝基乙醇之4-[2-硝基乙烯基]聯苯(化合物3)(3)
於0℃下向以上混合物(23g,94.5mmol,視為1eq.)於二氯甲烷(230mL)中之溶液中添加乙酸酐(18mL,189mmol)及三乙基胺(26mL, 189mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16h。藉由TLC監測反應進程。於0℃下將反應混合物用冰冷的水(100mL)稀釋並在減壓下濃縮以完全移除二氯甲烷。自所得水層沈澱出褐色固體。將其用過量水洗滌，過量並在真空下乾燥，以獲得呈黃色固體之化合物3(18g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
c)自4-[2-硝基乙烯基]聯苯之4-(2-硝基乙基)聯苯(化合物4)(4)
於0℃下向化合物3(10g,44.4mmol)於二甲亞碸(35mL)中之溶液中添加乙酸(5mL,88.8mmol)，隨後分批(3批)添加硼氫化鈉(0.51g,13.3mmol)並攪拌90min。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物於0℃下用冰冷的水(50mL)驟冷並利用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用水(2 x 100mL)及飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。粗製材料係藉由管柱層析於矽膠上使用於己烷中之6%乙酸乙酯作為溶析液純化，獲得呈淺黃色固體之化合物4。產量：6g(26.4mmol,34%，經3個步驟)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.58(s,1 H),3.37(t,2 H,J=8Hz),4.65(t,2 H,J=7.5Hz),7.263-7.384(m,2H),7.423(m,1H),7.448-7.472(m,2 H),7.55-7.59(m,2 H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 33.0,76.14,127.0,127.4,127.6,128.8,129.0,134.7,140.3,140.5
d)4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-聯苯(5)
向化合物4(10g,44.0mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加NaOH溶液(10%,w/w)，隨後於0℃下逐滴添加添加37%甲醛水溶液(37.5g,46.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌並藉由TLC監測反應進程。添加鹽水並分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將粗製材料溶解(估計6g目標化合物)於甲苯中並添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(二異丙基胺)(13.2ml,76.96mmol)。於0℃下向所得攪拌溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(3.73g,26.8mmol)並將混合物於室溫下攪拌3h。所得溶液藉由急驟層析(梯度Hex→Hex：EtOAc,8：2,v/v)純化，以獲得5.8g(24.24mmol,55%)化合物5。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.94(s,2 H),5.53(psd,1 H),6.56(psd,1 H),7.30-7.38(m,3H),7.44-7.47(t,2 H),7.57-7.60(m,4 H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 36.1,119.0,127.1,127.4,127.6,128.8,129.4,134.5,140.3,140.6,157.5。
e)(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
篩選條件：於10℃下向4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-聯苯(5)(50mg,0.21mmol)於甲苯或DMF(1ml)中之溶液中添加丙醛(37μl,0.522mmol)、4-硝基苯甲酸(8.8mg,0.0525mmol)及觸媒(0.021mmol,10mol%)。將混合物於10℃下攪拌48h。
藉由使用(S)-(-)-α,α-聯苯-2-吡咯啶甲醇第三丁基二甲基矽烷基醚作為觸媒，獲得富含化合物6之異構體混合物(96%溶液產率；33% (2R,4S)；28%(2S,4R)；20%(2S,4S)；17%(2R,4R))。
f)作為2R4S異構體之化合物6
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(d,3H,J=7.5Hz),1.98-2.06(m,1H),2.21(ddd,1H,J1=3.3,J2=9.8,J3=14.8Hz),2.43-2.53(m,1H),3.12(dd,1H,J1=5.5,J2=14.3Hz),3.31(dd,1H,J1=8.8,J2=14.3Hz),4.89-4.96(m,1H),7.25(psd,2H),7.33-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H),9.56(s,1 H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
LC-MS：[MH3O]+=315.2 m/z
對掌性HPLC，9.00(2R,4S),10.17(2S,4S)12.65(2R,4R),14.89min(2S,4R)；管柱Chiralpak ID 4.6mm ø x 250mm,5μm Daicel公司,Osaka,Japan 25℃；Hept：EtOAc：CH3CN,90：8：2
g)(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸
向化合物6(492mg,1.72mmol)於EtOAc/tBuOH/H2O之混合物(1：2：1.5 v/v/v,20ml)中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(361mg,5.15mmol)。將所得混合物攪拌1min並添加KH2PO4(750mg,5.15mmol)及NaClO4(311mg,3.44mmol)。將混合物於室溫下攪拌2h。添加HCl 3M(25ml)且產物用EtOAc(3*30ml)萃取，並將合併之有機相在MgSO4墊上過濾，並在真空中乾燥，獲得508mg(1.62mmol,粗產率94%)酸7。認為化合物7足夠純且未經任何進一步純化即用於下一步驟。
作為2R4S異構體之化合物7
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27(d,3H,J=7.5Hz),2.12-2.22(m,2H),2.51-2.57(m,1H),3.12(dd,1H,J1=5.5,J2=14.3Hz),3.30(dd,1H,J1=8.8,J2=14.3Hz),4.92-4.97(m,1H),7.25(psd,2H),7.34-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 18.1,36.0,36.7,40.1,88.0,127.0,127.3,127.5,128.8,129.3,130.8,140.0,179.3。
h)(2R,4S)-4-胺基-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽
將化合物6(視為508mg,1.62mol)溶解於MeOH(5ml)中，並添加雷氏鎳(30mg)(用MeOH洗滌4次)。氫化係在endeavour biotage設備(4巴，35℃，2h)中實施並將混合物在矽藻土墊上過濾並用MeOH洗滌。向此溶液中鼓泡通過在單獨燒瓶中自NaCl及H2SO4依次生成之HCl(g)。10min後，將混合物在真空中乾燥，用DCM/己烷1：4(v/v)洗滌，以92%產率獲得(475mg,1.48mmol)固體。
比較分析數據且發現與PCT Int.Appl.WO 2008/083967中所報告者一致。
實例2：(2R,4S)-4-胺基-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽之替代合成 概述-方案M2：
觸媒之實例係：
a)4-(2-硝基乙基)聯苯(化合物4)
此化合物係如實例1中所述合成。
b)(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
向4-(2-硝基乙基)-1,1'-聯苯(600mg,2.64mmol)於甲苯6ml中之溶液中添加甲基丙烯醛(462.6mg,6.6mmol)及觸媒(116mg,0.264mmol,10mol%)。將溶液於10℃下攪拌8h。粗製材料藉由管柱層析於矽膠上使用於庚烷中之20%乙酸乙酯純化，獲得492mg(1.76mmol,65%產率)呈白色固體之富含化合物5之異構體混合物(65%產率；59%(2R,4S)；17%(2S,4R)；15%(2S,4S)；8%(2R,4R))。
作為2R4S異構體之化合物5
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(d,3H,J=7.5Hz),1.98-2.06(m,1H),2.21(ddd,1H,J1=3.3,J2=9.8,J3=14.8Hz),2.43-2.53(m,1H),3.12(dd,1H,J1=5.5,J2=14.3Hz),3.31(dd,1H,J1=8.8,J2=14.3Hz),4.89-4.96(m,1H),7.25(psd,2H),7.33-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H),9.56(s,1 H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
LC-MS：[MH3O]+=315.2 m/z
對掌性HPLC：9.00(2R,4S),10.17(2S,4S)12.65(2R,4R),14.89min(2S,4R)；管柱Chiralpak ID(Daicel公司,Osaka,Japan)4.6mm ø x 250mm,5μm；25℃；Hept：EtOAc：CH3CN,90：8：2
c)(2R,4S)-4-胺基-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽
然後如實例1、步驟i)及步驟h)中所述合成(2R,4S)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸7及(2R,4S)-4-胺基-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽8。
比較分析數據且發現與PCT Int.Appl.WO 2008/083967中所報告者一致。
對映異構體表徵：
可用於酯類似物之X-射線數據：
a 庚烷/IPA/EtOH 85：10：5(v/v/v),流速：1ml/min,等度，管柱：chiralcel OD-H,4.6 x 250mm
實例3：硝基酯異構體之製備 概述-方案M3：
5-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸乙酯(9)
向化合物8及甲基丙烯酸乙酯(1.3equiv.)於甲苯中之溶液中逐滴添加DBU(1equiv.)並將混合物於室溫下攪拌48h。添加NH4Cl(ss)並將混合物攪拌5min。分離各相且水相用EtOAc萃取。合併的有機相經MgSO4乾燥且在真空下移除溶劑並提交至急驟層析。
進一步藉由製備型層析(Thar SFC200)(Waters公司,Milford,MA,United States of America)，移動相：A：scCO2；B：MeOH,流速：200g/min,條件5%B等度，管柱：chiralpak AD-H,50 x 250mm P(Daicel 公司,Osaka,Japan)純化含化合物9之四種異構體的餾份。亦利用對掌性HPLC,移動相：庚烷/IPA/EtOH 85：10：5(v/v/v),流速：1ml/min,條件：等度，管柱：chiralcel OD-H,4.6 x 250mm(Daicel公司,Osaka,Japan)測試對映型富集之化合物E1、E2、E3及E4之對掌性純度(rt=E1：9.6min,E2：5.8min,E3：6.4min,E4：13.3min)。
對映型富集之異構體E1-4於0℃下個別地與5當量DIBAL 1M於THF中之溶液反應。1h後，在相同溫度下添加甲醇並添加15w%鹽水溶液。相分離後，在真空中濃縮有機相。將殘餘物溶於DCM並添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.1equiv.,DMP)。45min後，添加己烷並將固體濾出。將混合物在矽膠墊上過濾，獲得相應醛5。
用於獲得X-射線數據之條件係如下：
實例4：AHU377(沙庫比曲)之製造
化合物係如Ksander(Med.Chem.1995,38,1689-1700；出版物中之化合物18對應於式(8-a)且轉化為AHU377及其鹽)中所述自上文所給出之式(8-a)化合物製備。
另一選擇為，AHU377可如WO 2008/083967中所述合成。
實例5：硫脲觸媒之合成： 以下觸媒係如下所述合成： 系列1：
系列2：
系列3：
系列4：
系列1之成員可如下製備：
化合物110a、111a(方案A)及112a(方案B)係藉由使對掌性胺之 THF溶液與等莫耳量之3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯(119)反應來製備。此隨後係以良好至優良產率獲得之目標產物110a、111a及112a之層析純化。
方案A-110a及111a之一般合成
方案B-112a之合成
化合物113a及114a可容易地自共同前驅物122製備。藉由122與異硫氰酸酯120反應獲得113a，隨後係碳酸第三丁基酯保護基團之酸水解及基本處理(方案C)。
方案C-113a之合成
化合物114a係自122藉由游離胺之乙醯化及Boc殘基之水解來製備。如此製備之化合物123與異硫氰酸酯120反應。觸媒114a係自隨後酸水解及層析純化獲得(方案D)。
方案D-114a之合成
屬於系列2之觸媒的合成報告於方案E及F。單保護對掌性二胺124及126初始藉由利用甲醛及氰基氫硼化鈉處理經歷還原胺化。由此獲得之化合物125及127藉由酸水解去保護，同時藉由使用THF作為溶劑與異硫氰酸酯120反應引入硫脲官能團。急驟層析後以良好產率獲得相應衍生物111b及112b(方案17)。
方案E及F-系列111b及112b之合成
114b之合成係藉由類似程序實施，而113b需要不同的方式。首先，使其於THF中與120反應，且隨後藉由利用HCl 6N酸水解移除Boc保護基團。藉由利用甲醛及氰基氫硼化鈉處理使中間體128經歷還原胺化，以良好的總體產率獲得產物113b(方案G)。
方案G-系列113b及114b之合成 系列3
此系列經設計使對掌性骨架110與對應於c-j之三級胺組合。骨架110及鹼性氮上之不同殘基允許吾人探索小範圍之pKa值(pKa~10)、空間位阻效應之影響及在中間體錯合物形成期間與底物之潛在額外相互作用(例如，氫鍵)。
此系列之製備報告於方案H中。自經苄基保護之對掌性二胺129開始，第一步驟涉及游離胺利用烷基鹵化物在水/有機混合物中在120℃下烷基化。此隨後係利用HCl 6N在120℃下使保護基團去保護，此產生化合物130。兩個反應均在微波裝置中實施。最後步驟係與異硫氰酸酯120反應。藉由自己烷/EtOAc混合物沈澱獲得純觸媒110c-g。
方案H-系列3之一般合成 系列4
生成最後一個系列以使對掌性骨架110及111與以下兩個不同部分之組合：胍及膦亞胺。關於該等化合物之製備，使用屬系列1之相應一級胺作為起始材料。胍衍生物110k及111k係分別自110a及111a與N-[氯(二甲基胺基)亞甲基]-N-二甲基氯化銨(131)在三乙基胺之存存在下反應來合成。進而藉由使四甲基脲與草醯氯在Vilsmeyer條件下反應來生成化合物131(方案I)。
方案I-基於胍之有機觸媒的一般方案
膦亞胺-鹼110l及111l係藉由Staudinger反應藉由採用市售重氮-轉移試劑132及三苯基膦來合成，在過濾來自反應混合物之沈澱產物後分別獲得110l及111l(方案K)。
方案K-基於膦亞胺之有機觸媒的一般方案
第二類型之基於胍之觸媒110m係藉由使市售1,3-雙(第三丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫基假脲(133)與衍生物110a反應、隨後去除Boc基團來合成(方案L)。
方案1-基於膦亞胺之有機觸媒之一般方案.
在以下中，提供關於合成觸媒之細節：
一般方法
所有使用之市售化學品均由Sigma-Aldrich、Merck或Fluka供應，且所有該等試劑均未經進一步純化即使用。所有反應均藉由分析型薄層層析(TLC)監測，該薄層層析係在Merck矽膠60 F254預塗覆之鋁或玻璃薄板(0.2mm)上實施且利用UV輻射(254nm)可視化。NMR記錄於400MHz儀器上。化學位移係以相對於TMS之δ(ppm)、多重性(s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰且br=寬峰)、相對積 分及耦合常數J(Hz)給出。一般實驗室設備及儀器係例如Rotavapor(Büchi)、急驟層析系統(Biotage)。分析型高效液相層析(HPLC)及分析型反相高效液相層析(RP-HPLC)係在Agylent儀器上使用對掌性或RP-18管柱(參見HPLC方法之附錄A)實施。LC-MS係在Acquity UPLC/ESI MS中實施。
觸媒之合成 1.110a、111a及112a之一般程序
於0℃下經30min之時期經由注射幫浦(0.5ml/min)將異硫氰酸根基-3,5-雙(三氟甲基)苯(2.95mmol,1eq)添加至(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(2.95mmol,1eq)於無水THF(15mL)之攪拌溶液中，將反應於室溫下再攪拌15h。移除溶劑並於biotage裝置上藉由急驟層析純化殘餘物。
110a-1-((1R,2R)-2-胺基環己基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序1製備。藉由急驟管柱層析於矽膠上(DCM：MeOH，自100：0至93：7,v/v)純化，獲得900mg純產物。(藉由HPLC估計之純度99%)。以80%產率獲得呈黃色固體之產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 1.25-1.34(m,4 H),1.76-1.81(m,2 H),1.95(m,1 H),1.97-2.03(m,1 H),2.07(m,1 H),2.66-2.73(m,1 H),3.39(m,1 H),6.63(s,1 H),7.58(s,1 H),8.02(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 24.3,31.7,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C15H18F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 386.11，試驗值m/z 386.2。
111a-1-((1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序1製備。藉由急驟管柱層析於矽膠上(DCM：MeOH，自100：0至93：7,v/v)純化，獲得490mg純產物(藉由HPLC估計之純度95%)。以90%產率獲得產物，黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：d(ppm)δ 4.38(d,1 H,J=8Hz),5.50(d,1 H,J=8Hz),7.20-7.45(m,10 H),7.71(s,1 H),8.32(s,2 H),10.58(s,1 H)。
13C NMR(100MHz,DMSO)：(ppm)δ 59.9,63.7,116.3,121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C23H19F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 483.47，試驗值m/z 484.2。
112a-(R)-1-(2'-胺基-[1,1'-聯萘]-2-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序1製備。藉由急驟管柱層析於矽膠裝置上(Hex：EtOAc，自100：0至75：25,v/v)純化，獲得990mg純產物(藉由HPLC估計之純度93%)。以68%產率獲得產物，黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 6.87(dd,1 H,J1=1.1Hz,J2=8.3Hz),7.04(d,1 H,J=8.8Hz),7.16(ddd,1 H,J1=1.5Hz,J2=6.8 Hz,J3=8.3Hz),7.23(ddd,1 H,J1=1.3Hz,J2=6.8Hz,J1=8.1Hz),7.39-7.35(m,2 H),7.59-7.53(m,3H),7.62(s,1H),7.72(d,2H,J=3.0Hz),7.81-7.74(m,2H),8.00(dt,1H,J1=1.0Hz,J2=8.3Hz),8.13-8.05(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 76.7,77.0,77.2,77.3,11.9,118.2,119.7,121.4,122.9,123.0,124.1,124.7,124.9,126.1,126.9,127.4,127.5,128.2,128.4,128.5,129.7,130.4,132.2(q),132.7,132.9,133.2,133.8,138.7,141.9,180.1。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C29H19F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 555.2，試驗值m/z 556.2。
110d-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(六氫吡啶-1-基)環己基)硫脲
根據一般程序1製備。藉由急驟管柱層析於矽膠上(DCM：MeOH，自100：0至9：1,v/v)純化，獲得900mg純產物。(藉由HPLC估計之純度97%)。以76%產率獲得呈黃色固體之產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 1.49-1.07(m,10H),1.78(d,1H,J=8.1Hz),1.85(d,1H,J=8.1Hz),1.95(d,1H,J=8.1Hz),2.36(td,3H,J1=3.9Hz,J2=11.1Hz),2.62(t,2H,J=8.2Hz),2.73(s,1H),3.75(td,1H,J1=4.0Hz,J2=10.5Hz),7.73(s,1H),7.84(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 32.6,49.6,56.3,68.9,118.8,119.0,119.1,119.2,121.5,124.3,124.6,127.0,132.6(q),139.7,182。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H25F6N3S)之經計算精確質量要求 m/z 453.5，試驗值m/z 454.3。
113a-1-((1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
於0℃下經由注射幫浦(0.5ml/min)向890mg 121於15ml THF中之溶液中逐滴添加異硫氰酸酯(1.069g,3.94mmol)於5ml THF之溶液，攪拌5h(直至室溫)。在減壓下濃縮粗製物。將其懸浮於5ml H2O，添加HCl 6N(10ml)並攪拌過夜。將懸浮液溶解，加熱(回流)，攪拌1h。於室溫下自溶液形成白色晶體，並將其過濾。添加iPr2O(10ml)以移除親脂性雜質，並將固體過濾。添加碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)及乙酸乙酯，攪拌3h。水相然後利用EtOAc(2*20)萃取，且收集有機相並經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。獲得1,15g純產物(69%產率)，藉由NMR、HPLC及LC-MS進行分析。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.98(dd,1H,J1=10.1Hz,J2=15.3),3.43(dd,1H,J1=15.1Hz,J2=8.3Hz),4.32-4.17(m,1H),4.41(d,1H,J=7.9Hz),6.96(s,1H),7.45-7.22(m,4H),7.65(s,1H),8.19(s,2H),12.72(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 36.5,64.5,65.3,121.8,123.0,123.5,124.8,128.1,128.7,131.7(q),137.9,141.7,143.1,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H25F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 419.4，試驗值m/z 420.2。
115a-1-((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
向121(1,0g,4.03mmol)於10ml二氯甲烷中之溶液中添加0.62ml(0.669mg,6.5mmol)乙酸酐及三氟甲基磺酸鉍(118mg,0.2mmol)。溶液自紅色變為褐色，攪拌2h。HPLC顯示定量形成產物。添加HCl 3N並攪拌過夜。將NaOH 2N(30ml)添加至水相中，將其利用EtOAc(3*40ml)萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體之800mg產物。其直接用於步驟2且將來自步驟1之產物溶於15ml THF。逐滴添加異硫氰酸酯(1.092mg,4.03mmol)於5ml THF之溶液並攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將HCl 6N(5ml)及EtOH(10ml)添加至淺褐色固體。將懸浮液在回流下溶解24h，同時磁力攪拌。藉由HPLC監測反應。將溶液於室溫下冷卻且形成小晶體。將晶體過濾以獲得黃色固體。將固體溶於NaOH(50ml)中，且溶液利用EtOAc(50*3)萃取，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，以獲得710mg白色粉末(總體產率42%)。產物藉由HPLC、NMR及LC-MS進行分析。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.69(dd,1H,J1=9.3Hz,J2=15.6),3.40(dd,1H,J1=8.2Hz,J2=15.8Hz),3.67(q,1H,J=8.5Hz),5.06-4.85(m,1H),6.67(s,1H),7.16-7.08(m,1H),7.41-7.22(m,2H),7.55(s,1H),8.09(s,2H),12.37(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 41.9,62.9,67.3,117.9,123.0,123.3,124.9,128.03,129.3,131.8,138.3,139.8,141.8,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C18H15F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 419.3，試驗值m/z 420.1。
2.用於111b及112b之一般程序
將SM(3.93mmol,1eq)懸浮於CH3CN(20ml)中，攪拌15min，並添加HCOH水溶液(19.6mmol,5eq)並攪拌15min。懸浮液變為溶液並添加NaCNBH3(7.86mmol,2eq)，攪拌5h。添加AcOH(2ml)且磁力攪拌2h後，將溶液用2% MeOH-DCM(50ml)稀釋，用NaOH 1N(3* 40ml)洗滌並藉由MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。獲得淺褐色油狀物且將其直接用於步驟2。將其在微波小瓶(20ml)中溶解於EtOH(15ml)中並添加HCl 6N(5ml)。將溶液於120℃下加熱3h。添加NaOH 2N(40ml)且溶液用EtOAc(3* 30ml)萃取，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮以獲得淺褐色油狀物，其直接用於步驟3。向在氮氣氛下並作為懸浮液攪拌10min之粗製物於THF(20ml)中之溶液中添加異硫氰酸酯(3.93mmol,1eq)。攪拌1h後，獲得黃色溶液。將反應混合物在減壓下濃縮，獲得黃色油狀物。
111b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)-1,2-二苯基乙基)硫脲
根據一般程序2製備。將粗製物溶於EtOAc：Hex(20ml),2：3,v/v中，攪拌1h，直至形成微細沈澱，將其過濾。將液相藉由急驟層析(biotage裝置)(Hex：DCM，自100：0至8：2)純化，獲得695mg產物111b(總體產率36%)。藉由HPLC(99%)、NMR及LC-MS分析反應產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.13(s,1 H),3.76(d,1H,J=10.9Hz),5.20(s,2H),5.34(s,1H),6.99(dd,2H,J1=2.4Hz,J2=6.7Hz),7.05(s,5H),7.17-7.14(m,2H),7.59(s,1H),7.66(s,2H),8.35(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 40.5,53.4,59.4,74.0,119.0,121.6,123.6,124.3,127.8,128.6,129.9,131.3,132.4,139.1,180.5。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C25H23F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 511.5，試驗值m/z 513.2。
112b-(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2'-(二甲基胺基)-[1,1'-聯萘]-2-基)硫脲
根據一般程序2製備。Hex：DCM(自100：0至8：2)以獲得702mg產物C2(總體產率36%)。藉由HPLC(97%)、NMR及LC-MS分析反應產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.47(s,6H),5.21(s,2H),6.82(d,1H,J=8.5Hz),7.02(ddd,1H,J1=1.4Hz,J2=6.6Hz,J3=8.3Hz),7.23-7.13(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.51-7.38(m,5H),7.64(d,1H,J=8.7Hz),7.75(d,1H,J=8.1Hz),7.90(t,2H,J=8.0Hz),7.99(d,1H,J=8.6Hz),δ 8.27(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 43.1,52.4,117.8,117.9,120.5,121.9,122.9,123.0,123.2,123.9,125.8,126.2,126.5,127.4,127.5,128.9,129.0,129.5,130.2,130.6,130.9,131.0,131.2,131.9,132.2,132.3,133.0,138.6,149.0,178.8。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C31H23F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 583.59，試驗值m/z 585.2。
113b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-1-(二甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)硫脲
經由注射幫浦(0.5ml/min)於0℃下向SM(4.0g,16mmol)於THF(50ml)中之溶液中逐滴添加異硫氰酸酯(4.8g,17.7mmol)於THF(10ml)中之溶液。將溶液攪拌30min直至達到室溫為止。將粗製物在減壓下濃縮並直接用於步驟2。將粗製物態懸浮於H2O(20ml)上並在回流下溶解。添加HCl 6N(10ml)並攪拌過夜。於室溫下自溶液形成白色晶體，並將其過濾。添加NaOH 2N(30ml)溶液及EtOAc(20ml)；將雙相系統攪拌30min。然後水相利用EtOAc(3* 20ml)萃取且所有有機相經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。獲得6,450g純產物。將自步驟2獲得之固體懸浮於CH3CN(100ml)並攪拌15min。添加HCOH水溶液(37%)(2.42g,80.5mmol)，攪拌15min並懸浮液變為溶液。添加NaCNBH3(2.025g,32.2mmol)，攪拌6h，並逐滴添加AcOH(5ml)並攪拌20min。將反應利用2% MeOH-DCM(100ml)稀釋，用NaOH 1N(3*50ml)洗滌，經由MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。獲得淺黃色固體(5.68g)；將其溶於MeOH(10ml)並沈澱為淺黃色產物(1,958g,純度97%；2,562g75%及1.130g40%(藉由HPLC))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.67(s,6H),2.90(dd,1H,J1=9.3Hz,J2=15.7Hz),3.47(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=15.7Hz),4.50-4.36(m,1H),4.52(d,1H,J=7.4Hz),6.83-6.68(m,1H),7.45-7.28(m,4H),7.65(s,1H),8.12(s,2H),13.05(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 36.7,41.4,60.0,117.9,121.8,123.1,124.5,125.5,127.2,128.8,131.7,136.9,139.3,141.9,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H19F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 447.4，試驗值m/z 448.2。
114b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)硫脲
於室溫下向SM(1.5g,6.04mmol)於CH3CN(30ml)中之溶液中添加甲醛水溶液(37%)(3ml)，攪拌15min。向溶液中添加NaBH3CN(760mg,12.08mmol)並將其攪拌2h。添加AcOH(2ml)並將溶液攪拌2h。此後，將反應用2% MeOH-DCM(80ml)稀釋，用NaOH 1N(3*50)洗滌並經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。獲得淺褐色油狀物且其直接用於步驟2。在微波小瓶(20ml)中將來自步驟1之粗製物溶於EtOH(10ml)中並添加HCl 6N(5ml)。將溶液於120℃下加熱45分鐘。添加NaOH 2N(40ml)並將溶液用EtOAc(25ml *3)萃取，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮以獲得淺褐色油狀物，將其直接用於步驟3。向在氮氣氛下並作為懸浮液攪拌10min之來自步驟2之粗製物於THF(10ml)中之溶液中添加異硫氰酸酯(1.64g,6.04mmol)。攪拌30min後，獲得黃色溶液。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由急驟層析於biotage裝置(Biotage EU Customer Service,Uppsala,Sweden)上(DCM：MeOH，自100：0至98：2)純化。獲得1.5g呈白色粉末之純產物(總體產率56%)。
藉由HPLC(97%)、NMR及LC-MS分析反應產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 2.45(s,6H),3.11-2.89(m, 2H),3.69(q,1H,J=8.5Hz),5.14(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=7.6Hz),6.59(d,1H,J=4.0Hz),7.20-7.23(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.55(t,1H,J=1.5Hz),8.03(d,2H,J=1.7Hz),12.71(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ.25.5,40.9,53.4,62.6,75.6,117.8,122.8,123.5,125.7,128.0,129.5,131.7,137.6,139.9,142.0,182.5。
3.用於系列3之一般程序
將128(4.58mmol,1eq)、R-X(11.9mmol,2.5eq)、K2CO3(11.9mmol,2.5eq)及水(18ml)添加於微波小瓶中。將反應試管置於微波合成系統中並於120℃下操作35min。反應完成後(藉由HPLC及LC-MS監測)，將有機部分萃取於EtOAc(3* 20ml)中且在減壓下移除溶劑以獲得淺黃色固體，將其直接用於步驟2。在微波小瓶(10-20ml)中添加粗製物及HCl 6N(10ml)。將反應試管置於微波合成系統中並於150℃下操作1h。反應完成後(藉由HPLC及LC-MS監測)，將有機部分萃取於DCM(3* 10ml)中(HPLC顯示存在苯甲酸)。有機相用HCl 2N(3* 10ml)洗滌且水相(3 *15ml)在減壓下濃縮並用MeOH洗滌，以獲得淺黃色油狀物，將其直接用於步驟3。向來自步驟2之粗製物添加THF(30ml)及Et3N(1.5ml)以獲得白色懸浮液並將其攪拌30min。逐滴添加於THF(15ml)中之3,5-雙-三氟甲基-異硫氰酸酯(4.58mmol,1eq)並攪拌2h。藉由HPLC及LC-MS監測反應。將反應混合物過濾以移除三乙基銨鹽；有機相用NaOH 1N(30ml)洗滌並在減壓下濃縮以獲得淺褐色油狀物。藉由急驟層析於Biotage裝置上純化粗製物。
110c-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(吡咯啶-1-基)環己基)硫脲
根據一般程序3製備。藉由急驟管柱層析於矽膠裝置上(DCM：MeOH，自100：0至95：5)純化，獲得921mg最終產物。總體產率46%。(純度98%，藉由HPLC估計)。藉由NMR及LC-MS監測反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：d(ppm)δ 1.37-1.14(m,4H),1.53-1.38(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.85-1.70(m,5H),1.97-1.87(m,1H),2.14-2.02(m,1H),2.89(s,4H),4.39(s,1H),7.72(s,1H),8.27(s,2H),8.50(s,1H),10.51(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d 6 )：(ppm)δ 34.5,47.2,53.3,118.4,119.1,119.2,119.4,121.7,125.2,127.1,127.5,132.4,138.6,182.LCMS(ESI)：[M+H]+(C19H23F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 439.5，試驗值m/z 441.2。
110e-1-((1R,2R)-2-(雙(2-羥基乙基)胺基)環己基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序3製備。藉由急驟管柱層析於矽膠裝置上(Hep：EtOAc，自100：0至8：2)純化，獲得633mg最終產物。總體產率30%(純度95%，藉由HPLC估計)。藉由NMR及LC-MS監測反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：d(ppm)δ 1.30-1.04(m,4H),1.67-1.55(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.92-1.82(m,1H),2.30(s,1H),2.74-2.56(m,3H),3.47-3.33(m,4H),4.26(s,2H),7.73(s,1H),7.83(s,1H),8.27(s,2H),10.00(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d 6 )：(ppm)δ 24.5,25.5,32.5,53.4,55.6,61.0,116.4,122.4,125.1,130.7,142.5,179.8。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C19H25F6N3O2S)之經計算精確質量要求m/z 473.2，試驗值m/z 474.3。
110f-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)環己基)硫脲
根據一般程序3製備。藉由急驟管柱層析於矽膠裝置上(DCM：MeOH，自100：0至95：5)純化，獲得921mg最終產物。純度98%，藉由HPLC估計。藉由NMR及LC-MS監測反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：d(ppm)δ 0.89(s,3 H),0.91(s,3 H),1,04-1,23(m,4 H),1.26-1.42(m,3 H),1.71-1.82(m,4 H),2.02(m,1 H),2.75(dt,J1=7.5Hz,J2=28.2Hz,1 H),2.82-2.91(m,1 H),3.19(m,2 H),3.96(dt,J1=7.5Hz,J2=26.9Hz,1 H),7.74(s,3 H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d 6 )：(ppm)δ 19.9,24.7,26.0,27.3,31.1,32.8,57.0,58.9,120.3,122.1,124,9,125.0,133.9,139.5,181.5。
110g-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(異吲哚-2-基)環己基) 硫脲
根據一般程序3製備。藉由急驟管柱層析於矽膠上(DCM：MeOH，自100：0至95：5)純化，獲得521mg最終產物。
總體產率24%(純度96%，藉由HPLC估計)。藉由NMR及LC-MS監測反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：d(ppm)δ 1.40-1.13(m,5H),1.55-1.40(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.77(d,J=9.1Hz,1H),1.90(d,1H),2.18(d,J=97.5Hz,1H),3.03-2.77(m,1H),4.23-3.91(m,4H),4.33(s,1H),7.22(ddd,J1=3.2Hz,J2=5.6Hz,J3=22.4,4H),7.67(s,1H),8.17(s,2H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),10.03(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 23.8,27.1,25.732.7,53.6,55.3,61.4,119.9,121.1,127.5,128.6,132.1,133.2,139.9,180.7。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C23H23F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 487.5，試驗值m/z 489.2。
110h-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二苄基胺基)環己基)硫脲
根據一般程序3製備。藉由急驟管柱層析於矽膠上(Hep：EtOAc，自100：0至8：2)純化，獲得988mg最終產物。總體產率39%(純度 95%，藉由HPLC估計)。藉由NMR及LC-MS監測反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 0.88(qd,1H,J1=3.9Hz,J2=13.3Hz),1.08(qt,1H,J1=3.6Hz,J2=13.1Hz),1.34-1.23(m,2H),1.63(d,1H,J=13.4,3.2Hz),1.79(d,1H,J=12.0Hz),2.04(d,1H,J=12.2Hz),2.33(td,1H,J1=3.3Hz,J2=11.3Hz),2.55(d,1H,J=11.8Hz),3.25(d,2H,J=13.1Hz),3.68(d,2H,J=13.2Hz),4.13-3.99(m,1H),6.16-6.00(m,1H),7.04-6.94(m,4H),7.15-7.04(m,6H),7.61(s,2H),7.65(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 23.2,24.5,25.332.3,53.3,55.8,61.0,119.3,121.4,124.0,127.2,128.4,129.8,132.5,132.8,133.5,139.5,180.7。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C29H29F6N3S)之經計算精確質量要求m/z 565.8，試驗值m/z 568.3。
4.用於110k及111k之一般程序
將110a(5mmol,1eq)溶於ACNL(10ml)中並攪拌15min。將試劑130(1.2eq)溶於ACNL(12ml)中並在-10℃下逐滴添加，攪拌3h。添加於水(20ml)中之NaOH(2eq)及EtOAc(30ml)並攪拌10min。將有機相經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。
130-N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-二甲基氯化銨
基於胍之有機觸媒的合成係在Vilsmeyer條件下首先製備試劑130來實施，且然後其可用於A12及B12之合成中。向四甲基脲(0.71mmol,1eq)於Et2O(5ml)中攪拌5min之溶液中逐滴添加溶於Et2O(5ml)中之草醯氯(3.55mmol,5eq)。將溶液攪拌過夜且產物沈澱為白色固體。將固體用Et2O(3* 15ml)洗滌，未進行乾燥。
110k-1-((1R,2R)-2-((雙(二甲基胺基)亞甲基)胺基)環己基)-3-(3,5-雙 (三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序4製備。粗製物藉由RP-急驟層析(H2O：ACNL,8：2至1：1)純化，以78%產率獲得262mg 110k(純度>93%，藉由HPLC估計)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 1.25-1.34(m,4 H),1.76-1.81(m,2 H),1.95(m,1 H),1.97-2.03(m,1 H),2.07(m,1 H),2.72(m,12 H),3.39(m,1 H),6.63(s,1 H),7.58(s,1 H),8.02(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 24.3,31.7,39.2,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
111k-1-((1R,2R)-2-((雙(二甲基胺基)亞甲基)胺基)-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據一般程序4製備。粗製物藉由RP-急驟層析(H2O：ACNL,8：2至1：1)純化，以63%產率獲得149mg 110k(純度>96%，藉由HPLC估計)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：d(ppm)δ 2.65(s,12 H),4.38(d,1 H,J=8Hz),5.50(d,1 H,J=8Hz),7.20-7.45(m,10 H),7.71(s,1 H),8.32(s,2 H),10.58(s,1 H)。
13C NMR(100MHz,DMSO)：(ppm)δ 34.4,59.9,63.7,116.3, 121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
5.一般程序110l及111l
向110a(0.4mmol,1eq)溶於DCM(20ml)中之溶液中添加六氟磷酸2-疊氮基-4,5-二氫-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓鹽(0.46mmol,1.15eq)及三乙基胺(2mmol,5eq)並將溶液攪拌30min。將反應用NaHCO3(20ml)驟冷，然後用DCM(3* 20ml)萃取，用水、飽和鹽水洗滌，並經MgSO4乾燥。有機相經濃縮，但未達到乾燥。添加Et2O(5ml)並形成溶液。將三苯基膦(0.4mmol,1eq)溶於Et2O(5ml)中並逐滴添加至反應中。將所形成之固體溶於MeOH中並藉由SFC純化。
110l 1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-((三苯基正膦亞基)胺基)環己基)硫脲
根據一般程序5製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 1.08-0.90(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.59-1.41(m,3H),1.75-1.63(m,1H),2.11-1.98(m,1H),2.94-2.79(m,1H),3.84-3.67(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.76-7.43(m,18H),13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 24.2,25.0,32.8,37.5,62.1,66.0,115.6,121.9,124.6,128.4,130.9,131.9,132.9,144.0,183.2。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C33H30F6N3PS)之經計算精確質量要求m/z 645.6，試驗值m/z 646.5。
110l-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-1,2-聯苯-2-((三苯基正膦 亞基)胺基)乙基)硫脲
根據一般程序5製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 4.43(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=15.7Hz),5.06(d,1H,J=8.6Hz),7.01-6.84(m,7H),7.22-7.05(m,5H),7.63-7.37(m,25H),8.23(s,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 60.7,69.2,116.5,123.2,123.7,124.6,125.6,126.4,128.4,128.6,128.7,129.2,131.9,133.0,140.4,144.1,157.2,178.2。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C41H32F6N3PS)之經計算精確質量要求m/z 747.7，試驗值m/z 748.9。
110m-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-胍基環己基)硫脲
將SM(1g,2.595mmol)及DIPEA(0.671g,5.19mmol)溶於DCM(25ml)中，攪拌10min。將1,3-雙(第三丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫基假脲(1.5g,5.19mmol)溶於DCM(25ml)中並逐滴添加至混合物中並在回流下攪拌16h。將粗製物用水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。將中間體1溶於EtOH(15ml)中並添加HCl 6N(10ml)，在回流下攪拌3h。添加NaOH 2N(60ml)並攪拌10min。將混合物用EtOAc(3*40ml)萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。混合 物藉由急驟層析純化，以84%總體產率獲得935mg產物(藉由HPLC估計之純度>97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：d(ppm)δ 1.06-1.18(m,1 H),1.26-1.42(m,2 H),1.50-1.65(m,5 H),3.7-3.75(m,1 H),3.82-3.89(m,1 H),7.95(s,1 H),8.01(s,2 H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：(ppm)δ 29.3,29.8,55.5,56.9,118.9,119.9,121.6,122.6,124.3,126.9,131.9,139.6,156.7,179.3。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C16H19F6N5S)之經計算精確質量要求m/z 427.4，試驗值m/z 429.1。

Claims (24)

  1. 一種式(1)化合物，或其鹽 其中R1係氫或C1-C6-烷基。
  2. 如請求項1之式(1)化合物，其由式(1-a)代表 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳為乙基。
  3. 一種式(2)化合物或其鹽，
  4. 如請求項3之式(2)化合物，其由式(2-a)代表
  5. 一種式(7)化合物，
  6. 一種用於製造式(1)化合物或其鹽、較佳式(1-a)化合物之方法， 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳為乙基，該方法包含氧化式(2)化合物或其鹽 較佳式(2-a)化合物，
  7. 如請求項6之方法，其包含用C1-C6-脂肪族醇、尤其乙醇同時或分別地酯化所獲得之式(1)化合物或其鹽(其中R1係氫)以獲得式(1)化合物(其中R1係C1-C6-烷基、尤其乙基)的步驟。
  8. 一種用於製造式(2)、較佳式(2-a)化合物之方法， 其包含使式(3)化合物 與甲基丙烯醛或其反應性衍生物在用於麥可反應(Michael reaction)之有機觸媒存在下反應。
  9. 一種用於製造式(2)、較佳式(2-a)之化合物之方法， 其包含使式(7)化合物， 與丙醛或其反應性衍生物在用於麥可反應之有機觸媒存在下反應。
  10. 如請求項8或9之方法，其中該有機觸媒係對掌性脯胺醇或對掌性硫脲有機觸媒，較佳為式(I)、(II)、(III)或(IV)之觸媒 其中Ra係C6-C10-芳基、雜環基，或視情況經C6-C10-芳基或雜環基取代之C1-C6-烷基；Rb及Rc連同兩個連接之碳原子及附接之氮基團一起形成對掌性骨架，其中(i)Rb及Rc連同兩個連接之碳原子一起形成5至10員環系統，其係單環或雙環且可飽和、部分不飽和或不飽和，或(ii)Rb及Rc各獨立地選自氫、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基及雜環基，及Rd及Re獨立地選自氫、C6-C10-芳基、雜環基，及視情況經一 個、兩個或三個選自以下之取代基取代之C1-C6-烷基：鹵素、羥基、胺基、C6-C10-芳基或雜環基；或Rd及Re連同連接之氮原子一起形成選自以下之基團： 或Rb係選自氫、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基及雜環基；且Rc連同連接之碳原子及基團-N(Rd)(Re)一起形成稠合雙環7至9員環系統，其視情況經C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；其中各雜環基係單環、雙環或三環環系統，其具有5至14個環原子及1至4個獨立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2之雜原子，且其中各C6-C10-芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-C7-烷基、羥基、側氧基(oxo)、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3；較佳地，該觸媒為具有下式中之一者： 其中該基團-NRdRe形成選自以下之基團： -NH2； 或該觸媒為具有式(V) ，其中Rb係喹啉酮， 且其中對於所有式 Ra係基團或。
  11. 如請求項8或9之方法，其中該有機觸媒係選自由下式代表者組成之群：
  12. 如請求項11之方法，其中該有機觸媒係選自由下式代表者組成之群：
  13. 如請求項8或9之方法，其中該有機觸媒係選自由以下組成之群：具有下式者 其中TMS=三甲基矽烷基，且該等係以(R)-或(S)組態使用，以及具有下式者： 其中Ph=苯基且Tf=三氟甲磺醯基。
  14. 一種用於製造式(7)化合物之方法， 其包含使式(3)化合物 與甲醛或其反應性衍生物反應。
  15. 如請求項9之方法，其中該式(7)化合物係如請求項14之方法製造。
  16. 如請求項8或14之方法，其中該式(3)化合物 係藉由包含以下之方法獲得：氫化式(4)化合物 及/或式(5)化合物 較佳在能選擇性還原雙鍵之複合氫化物存在下。
  17. 如請求項16之方法，其中該式(4)化合物 係藉由包含以下之方法獲得：使式(5)化合物 與脫水劑(較佳酸酐)反應。
  18. 如請求項16之方法，其中該式(5)、式(4)之化合物或二者係藉由包含以下之方法獲得：使式(6)之醛化合物 或其反應性衍生物與硝基甲烷反應。
  19. 一種用於製造如請求項6或7之式(1)、較佳式(1-a)之化合物之方法，其中式(2)、較佳式(2-a)之起始化合物係藉由如請求項8至13、15及16至18中任一項之方法獲得。
  20. 一種用於製造式(8)、較佳式(8-a)之化合物之方法， 其中R’及R”彼此獨立地係氫或氮保護基團、較佳第三丁基氧基羰基，且R1係氫或C1-C6-烷基、尤其乙基，其包含氫化式(1)化合物或其鹽， 較佳式(1-a)化合物 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳為乙基，視情況包括或隨後引入氮保護基團。
  21. 如請求項20之方法，其中該式(1)、較佳式(1-a)之化合物係藉由如請求項6至7及19中任一項之方法獲得。
  22. 如請求項20或21之方法，其中所獲得之式(8)、較佳式(8-a)之化合物係藉由與琥珀酸或其衍生物、較佳琥珀酸酐反應進一步反應成為式(10)化合物 較佳式(10-a)化合物 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳為乙基。
  23. 一種有機觸媒，其選自由具有下式者組成之群：
  24. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於製造式(10)化合物 較佳式(10-a)化合物 其中R1係氫或C1-C6-烷基、較佳為乙基，較佳用於製造N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸或其鹽、或N-(3-羧基-1-側氧基丙基)-(4S)-(對苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
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