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TW201639836A - 二氮雜－苯並熒蒽類化合物 - Google Patents

二氮雜－苯並熒蒽類化合物 Download PDF

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TW201639836A
TW201639836A TW105103621A TW105103621A TW201639836A TW 201639836 A TW201639836 A TW 201639836A TW 105103621 A TW105103621 A TW 105103621A TW 105103621 A TW105103621 A TW 105103621A TW 201639836 A TW201639836 A TW 201639836A
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張道旭
孫明達
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楊純道
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Abstract

本發明公開了一系列二氮雜-苯並熒蒽類化合物，具體涉及式(I)所示 化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體。 □

Description

二氮雜-苯並熒蒽類化合物
本發明係有關一系列二氮雜-苯並熒蒽類化合物，尤其是式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體。
據世界衛生組織WHO調查顯示，腦中風已經成為繼缺血性心臟疾病之後導致人類死亡的第二大原因，並且是因病致畸、致殘的主要原因，嚴重影響患者個人和其家庭的生活質量和幸福指數。因此改善腦中風患者的肢體致殘狀況以最大限度的恢復機體功能和勞動能力，方能改善患者的癒後和生活質量，最終減輕個人和社會負擔。
長春西汀，其結構如式(B-I)所示，是一種從夾竹桃科小蔓長春花中提取出的吲哚類生物鹼，具有高脂溶性，易通過血腦屏障，從而在腦組織有較高的濃度分佈而發揮療效。由匈牙利Gedeon Richter公司開發，1978年上市，在歐洲有超過30年的應用歷史，主要用於“改善腦梗死後遺症、腦出血後遺症、腦動脈硬化症等誘發的各種症狀”。上市以來，已成為治療心腦血管疾病常規用藥，近年來還進一步發現了其他生理活性，改善老年性記憶障礙和和健康人群的精神活動。另外，對思維混亂、注意力不集中、易怒、視覺和聽覺異常、情緒波動等都有一定效果。
腦中風在中國有著極高的發病率和致殘率，已經成為中國醫療體系的嚴重負擔。在中國長春西汀在腦中風以及相關疾病治療過程中有著廣泛的應用，是改善腦中風癒後重要的治療手段，但其確切療效存疑，且片劑的生物利用度較低。
癲癇是慢性反覆發作性短暫腦功能失調綜合症。以腦神經元異常放電引起反覆癇性發作為特徵。癲癇是神經系統常見疾病之一，患病率僅次於腦中風。
本發明的目的在於提供式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，
其中，R1、R3分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自任選被R01取代的：C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基、C1-10烯基或雜烯基； R2選自任選被R01取代的5~6元不飽和環烴基或雜環烴基、、 R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R02；R02選自C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烷基或雜環烷基、氨基醯基、5~12元不飽和雜環基；“雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-和/或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；Rd3-d9分別獨立地選自H、NH2、R02；R02任選地被R001取代；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；R01、R001、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3。
本發明的一個方案中，上述R1、R3分別獨立地選自H、、 、、R105，R101-105分別獨立地選自任選被R001取代的C1-6烷 基或雜烷基；或選自被0、1、2或3個R01取代的5~6元不飽和環烴基或雜環 烴基、、、、或。
本發明的一個方案中，上述R101-105分別獨立地選自H、、
本發明的一個方案中，上述R1、R3分別獨立地選自H、、、
本發明的一個方案中，上述R2分別獨立地選自、 、、、或，其中， T21-23中的0~2個分別獨立地選自N，其餘選自C(Rt)；D21選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；T24選自N或C(Rt)；D22-24分別獨立地選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；T25-29中的0~2個分別獨立地選自N，其餘選自C(Rt)；任選地，各個Rt、Rd1-d9中的任意兩個共同連接到同一個原子或原子團上形成1或2個3~8元環； Rt、Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2，或選自任選被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基、C1-10烯基或雜烯基。
本發明的一個方案中，上述R2分別獨立地選自、 、、，其中A分別獨立地代表 任選被0、1、2或3個Rt取代的3~8元飽和或不飽和的碳環或雜環。
本發明的一個方案中，上述R2分別獨立地選自、
本發明的一個方案中，上述Rt、Rd1-d9分別獨立地選自H、NH2、CN、任選被R001取代的C1-6烷基或雜烷基、C3-6環烷基或雜環烷基、吡啶基、苯基、5~6元不飽和雜環基、氨基醯基；Rt、Rd1-d2還可以分別獨立地選自F、Cl、Br、I。
在本發明的一個方案中，上述Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的：C1-6烷氨基、N,N-二(C1-3烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-6環烷基、C3-6環烷氨基、C3-6雜環烷氨基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基醯基、C3-6環烷氧羰基、C3-6環烷基磺醯基、C3-6環烷基亞磺醯基、氨基醯基、5~6元不飽和雜環基。
在本發明的一個方案中，上述Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的5~6元芳基或雜芳基。
在本發明的一個方案中，上述Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的苯基、吡啶基、噻吩基。
本發明的一個方案中，上述雜原子或原子團選自O、N、S、 -C(=O)O-、。
本發明的一個方案中，上述Rt、Rd1-d9分別獨立地選自H、F、Cl、 Br、I、NH2、CH3、CN、、、、、、、、
本發明的一個方案中，上述R1-3分別獨立地選自、、
本發明的一個方案中，上述藥學上可接受的鹽或其互變異構體選自：
本發明還提供了上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，在製備治療腦中風或癲癇的藥物中的應用。
有關定義： 除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-10選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；C3-10選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10。
C1-10烷基或雜烷基、C3-10環基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基包括但不限於： C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷氨基、C3-10雜環烷氨基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷基氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙醯基、芐氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙磺醯基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3,-CH2CH2CN,,,,, ,,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F, -CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,,,,,, 苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、噁唑 基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡醣醛酸等有機酸的鹽(參見Berge等人，"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無 毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳醣醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985年，62：114-120。除非另有說明， 用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者俱有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的拆分方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他信息，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
烷基和雜烷基原子團(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R’、R”、R'''、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R’和R” 附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-、6-或7-元環。例如，-NR’R”意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素’-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3 的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分錶示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鍊或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及任選被被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的元 數，例如，“5~7元環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7元環”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，術語“5~7元雜環烷基環”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮 原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並統基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分錶示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。“烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。雜原子B、O、N 和S可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著於分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，它可以是單環或多環(優選1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、 2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鍊烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如芐氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基) 甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鍊烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如芐基(Bn)，對甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DLAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表芐氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；rt代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；TMSCF3代表(三氟甲基)三甲基矽烷；TCDI代表1,1'-硫代碳醯 基二咪唑；Py代表吡啶；HOBt代表1-羥基苯並三唑；DIEA代表N,N-二異丙基乙胺；MsCl代表甲基磺醯氯；TosMIC代表對甲苯磺醯甲基異氰；TBTU代表O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；MW代表微波反應；DAST代表二乙氨基三氟化硫；DMA-DMA代表N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛；LAH代表鋁鋰氫；PhIO代表亞碘醯苯；DCE代表二氯乙烷；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；NMO代表N-甲基嗎啉氧化物。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明的化合物可以通過下述流程製備：
流程B1
流程B3
流程B11
流程B14
流程B17
流程B19
通過對長春西汀進行結構改造，經過體內外藥效模型篩選，本發明找到對腦中風治療作用明顯優於長春西汀、口服生物利用度更高的化合物。
為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
實施例1 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-2,2,2-三氟乙醇
實施例1A ((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)甲醇
在0-5℃下向長春西汀(10克，28.6毫莫耳)溶於四氫呋喃(400毫升)的溶液中分批加入鋁鋰氫(3.2克，85.7毫莫耳)，反應混合物在室 溫、氮氣保護下攪拌30分鐘。反應結束後，用5毫升水將反應淬滅，再向反應混合物中加入4毫升2M氫氧化鈉溶液和4毫升水，濾掉固體，濾液濃縮後加入水並用乙酸乙酯萃取。萃取液乾燥、濃縮後得到標題化合物(白色固體，7.8克，收率89%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.98(t,J=7.53Hz,3 H),1.08-1.17(m,1 H),1.38-1.48(m,2 H),1.65-1.82(m,2 H),1.86-1.96(m,1 H),2.51(ddd,J=16.00,4.96,1.88Hz,1 H),2.62-2.76(m,2 H),2.98-3.09(m,1 H),3.20-3.29(m,1 H),3.32-3.39(m,1 H),4.16(br.s.,1 H),4.61(d,J=13.30Hz,1 H),4.83(d,J=13.30Hz,1 H),5.11(s,1 H),7.10-7.15(m,1 H),7.20(td,J=7.72,1.38Hz,1 H),7.47(d,J=7.78Hz,1 H),7.67(d,J=8.53Hz,1 H)。
實施例1B (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醛
向((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)甲醇(1.8克，5.84毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入活性二氧化錳(5.07克，58.4毫莫耳)，將反應混合物加熱並攪拌過夜。過濾，將濾液濃縮乾，殘留物用石油醚/乙酸乙酯為10/1的混合溶液作為洗脫液過柱得到標題化合物(無色油狀物，1.2克，收率67.1%)。
實施例1C 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-2,2,2-三氟乙醇
在0℃下向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醛(200毫克，0.652毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)的溶液中分別加入氟化銫(148.73毫克，0.979毫莫耳)和(三氟甲基)三甲基矽烷(139.2毫克，0.979毫莫耳)，反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後加入四丁基氟化銨(248毫克)，在室溫下攪拌1小時後濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率40.8%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.13~7.17(m,1H),7.05~7.09(m,1H),5.54~5.61(m,2H),4.18(s,1H),3.24~3.28(m,2H),2.96~2.98(m,1H),2.53~2.67(m,3H),1.75~1.98(m,1H),1.70~1.74(m,2H),1.44~1.51(m,2H),0.99~1.08(m,4H)。
LCMS(ESI)m/z：377(M+1)
實施例2 (41S,13aS,Z)-13a-乙基-N-甲氧基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-異氰酸基氰化物
實施例2A
((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)甲基磺酸甲酯
在0-5℃、氮氣保護下向((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)甲醇(3.8克，12.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(80毫升)的溶液中依次加入三乙胺(1.9克，18.5毫莫耳)和甲磺醯氯(1.1毫升，14.8毫莫耳)，反應混合物升到室溫並攪拌1小時。反應完全後，向反應混合物中加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液乾燥並濃縮後得到標題化合物(黃色固體，5克，粗品，直接用於下一步)。
實施例2B 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙腈
將上一步的粗品(5克，12.9毫莫耳)溶於二甲亞碸(40毫升)，然後加入氰化鈉(3.2克，64.8毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應完成後將混合物倒入150毫升水中，濾出析出的固體並乾燥得到標題化合物(黃色固體，3.6克，收率88%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.94-1.02(m,4 H),1.38-1.50(m,2 H),1.69-1.80(m,2 H),2.03(dq,J=14.62,7.51Hz,1 H),2.37-2.45(m,1 H),2.48-2.62(m,3 H),2.88-2.98(m,1 H),3.11(d,J=15.06Hz,1 H),3.20-3.36(m,2 H),3.98(s,1 H),5.62(d,J=1.76Hz,1 H),7.25-7.33(m,2 H),7.47-7.52(m,1 H),7.65(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例2C (41S,13aS,Z)-13a-乙基-N-甲氧基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-異氰酸基氰化物
向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙腈(300毫克，0.95毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)的溶液中依次加入亞硝酸異戊酯(332毫克，0.95毫莫耳)和叔丁醇鉀(424毫克，3.8毫莫耳)，反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌1小時。 向反應混合物中加入碘化鉀(538毫克，3.8毫莫耳)，繼續攪拌3小時。反應完全後，向反應混合物中加入水並用乙酸乙酯萃取，萃取液乾燥後濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率29%)。
向反應混合物中加入碘化鉀(538毫克，3.8毫莫耳)，繼續攪拌3小時。反應完全後，向反應混合物中加入水並用乙酸乙酯萃取，萃取液乾燥後濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率29%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.07-1.30(m,4 H),1.62-1.73(m,2 H),2.17-2.35(m,3 H),2.90-3.20(m,3 H),3.31(br.s.,1 H),3.58-3.84(m,2 H),4.22(s,3 H),4.72(br.s.,1 H),5.75(s,1 H),7.20-7.26(m,2 H),7.28-7.33(m,1 H),7.47-7.56(m,1 H)。
實施例3 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(1H-咪唑-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醛(300毫克，0.97毫莫耳)溶於無水乙醇(5毫升) 的溶液中分別加入乙二醛(568毫克，0.97毫莫耳)和氨水(343毫克，9.79毫莫耳)，將反應混合物加熱並回流3天。反應混合物濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(50毫克，收率14.8%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 7.75(s,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.14~7.24(m,2H),6.11(d,J=8.0Hz,1H),5.98(s,1H),5.16(s,1H),3.86~3.96(m,2H),3.35~3.38(m,2H),3.16~3.27(m,2H),1.96~2.04(m,3H),1.79~1.87(m,2H),1.38(m,1H),1.12(t,J=9.8Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：345(M+1)
實施例4 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)噁唑
室溫下向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醛(500毫克，1.63毫莫耳)溶於甲醇(6毫升)的溶液中依次加入甲醇鈉(450毫克，8.15毫莫耳)和對甲苯磺醯甲基異氰(390毫克，2毫莫耳)，反應混合物回流過夜。冷卻後將混合物濃縮，殘留物用碳酸氫鈉溶液處理，並用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮，粗品過矽膠柱得到標題化合物(200毫克，收率35.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.58(s,1H),7.59-7.35(m,2H),7.09-6.85(m,2H),6.12(d,J=8.1Hz,1H),5.52(s,1H),4.10(q,J=5.1Hz,1H),3.20-3.09(m,3H),2.94(br.s.,1H),1.94-1.73(m,2H),1.59(br.s.,1H),1.50(d,J=13.0Hz,1H),1.38(br.s.,1H),0.97-0.85(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：346(M+1)
實施例5 (E)-3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙烯酸
用冰水浴將膦醯基乙酸三乙酯(293毫克，1.3毫莫耳)溶於2毫升四氫呋喃的溶液冷卻到0℃，向其中加入鈉氫(60%，80毫克，2毫莫耳)，大約小時後將(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醛(200毫克，0.65毫莫耳)溶於2毫升四氫呋喃的溶液加入，反應混合物緩慢升至室溫並攪拌過夜。TLC檢測反應結束後，將溶劑蒸去，殘留物溶於2毫升二甲亞碸後用製備高效液相色譜分離得到標題化合物(17毫克，收率7.56%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.71-7.60(m,1H),7.52(t,J=7.9Hz,2H),7.28-7.13(m,2H),6.38(d,J=15.6Hz,1H),5.51(s,1H),3.73 (d,J=7.0Hz,3H),3.09(br.s.,6H),2.17-1.89(m,3H),1.69(d,J=12.3Hz,2H),1.31-1.16(m,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：349(M+1)
實施例6 (E)-乙基-3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙烯酸酯
向(E)-3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙烯酸(200毫克，0.573毫莫耳)溶於5毫升四氫呋喃的溶液中分別加入碳酸鉀(158毫克，1.14毫莫耳)和碘乙烷(88毫克，0.57毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC檢測反應結束後，將溶劑蒸去，殘留物溶於2毫升二甲亞碸後用製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.44-7.24(m,2H),7.15-6.96(m,2H),6.28(d,J=15.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.27(d,J=7.0Hz,2H),3.85(br.s.,1H),3.24-3.11(m,1H),3.08-2.79(m,2H),2.55-2.32(m,3H),1.90-1.67(m,2H),1.67-1.51(m,1H),1.46-1.22(m,5H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.77(m,1H)。
LCMS(ESI)m/z：377(M+1)
流程A5
實施例7 (E)-3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙烯醯胺
向(E)-3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙烯酸(200毫克，0.57毫莫耳)、氯化銨(36毫克，0.688毫莫耳)和5毫升四氫呋喃的混合物中分別加入三乙胺(69毫克，0.68毫莫耳)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217毫克，0.57毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後升溫到60℃過夜。TLC檢測反應結束後，將溶劑蒸去，殘留物溶於2毫升二甲亞碸後用製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.66(d,J=15.3Hz,1H),7.43(dd,J=7.9,12.7Hz,2H),7.25-6.99(m,2H),6.49(d,J=15.6Hz,1H),5.53(s,1H),4.17(br.s.,1H),3.27-3.16(m,1H),3.03(br.s.,1H),2.72-2.49(m,3H),2.04-1.64(m,3H),1.57-1.36(m,2H),1.04(t,J=7.3Hz,4H)。
LCMS(ESI)m/z：348(M+1)
實施例8 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
實施例8A (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸
80℃下，向氫氧化鈉(137毫克，3.43毫莫耳)和無水二氧六環(14毫升)的混合物中加入長春西汀(1克，2.86毫莫耳)，混合物在該溫度下繼續反應2小時。TLC檢測長春西汀反應完畢，將混合物濃縮乾，加水重新溶解，溶液用2M鹽酸調至pH等於3，用二氯甲烷/異丙醇10/1的混合溶劑萃取，萃取液乾燥、濃縮後得到標題化合物(直接用於下一步反應，900毫克，收率98%)。
LCMS(ESI)m/z：323(M+1)
實施例8B (41S,13aS)-13a-乙基-12-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
在微波管中加入(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(300毫克，0.93毫莫耳)、2-氯-4-甲基嘧啶(180毫克，1.396毫莫耳)、碳酸銫(363毫克，1.117毫莫耳)和1,10-鄰菲囉啉(8.4毫克，0.047毫莫耳)，用N-甲基吡咯烷酮(3毫升)混合均勻後，氮氣置換3次，再加入碘化亞銅(8.9毫克，0.047毫莫耳)和乙醯丙酮鈀(II)(14毫克，0.047毫莫耳)，密封好後微波加熱到170℃反應30分鐘。反應混合物倒入20毫升水中，過濾，濾餅通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率29%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.77(d,J=5.3Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),5.90(s,1H),5.15(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.36(d,J=3.5Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.61(s,3H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.36(dt,J=3.1,13.7Hz,1H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：371(M+1)
實施例9 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(6-甲基噠嗪-3-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.57-8.51(m,1H),8.50-8.45(m,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.50(d,J=8.3Hz,1H),6.02(s,1H),5.19(s,1H),3.97-3.82(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.28-3.14(m,2H),3.01(s,3H),2.13-1.95(m,3H),1.91-1.77(m,2H),1.36(dt,J=3.3,13.8Hz,1H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：371(M+1)
實施例10 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(6-甲基吡嗪-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.67(d,J=11.8Hz,2H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),6.13(d,J=8.3Hz,1H),5.67(s,1H),5.18(s,1H),4.00-3.91(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.60(s,3H),2.08-1.91(m,3H),1.90-1.78(m,2H),1.46-1.36(m,1H),1.14(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：371(M+1)
實施例11 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.99(d,J=5.3Hz,1H),8.79(t,J=7.7Hz,1H),8.31-8.23(m,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),6.22(d,J=8.3Hz,1H),6.07(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.02-3.93(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.30-3.19(m,2H),2.14-1.99(m,3H),1.92(d,J=14.3Hz,1H),1.84(d,J=14.3Hz,1H),1.40(dt,J=3.4,13.9Hz,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：356(M+1)
實施例12 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.57(t,J=8.0Hz,1H),8.10-7.95(m,2H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.3Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),6.00(s,1H),5.21(s,1H),4.00-3.91(m,1H), 3.90-3.82(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.86(s,3H),2.16-1.95(m,3H),1.94-1.77(m,2H),1.40(dt,J=3.3,13.9Hz,1H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：370(M+1)
實施例13 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.95(d,J=5.5Hz,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.00(d,J=8.5Hz,0.67H),5.90-5.82(m,1H),5.73(d,J=8.3Hz,0.33H),5.38-5.24(m,1H),4.02-3.84(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.69(s,1H),2.21(s,2H),2.17-2.08(m,1H),2.07-1.81(m,4H),1.60-1.45(m,1H),1.14(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：370(M+1)
實施例14 (41S,13aS)-12-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
該實施例的方法同實施例8B。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.69(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),6.30(d,J=8.3Hz,1H),5.75(s,1H),5.17(br.s.,1H),3.99-3.83(m,2H),3.40-3.16(m,4H),2.78(s,3H),2.67(s,3H),2.12-1.95(m,3H),1.90-1.79(m,2H),1.39(t,J=12.5Hz,1H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：385(M+1)
實施例15 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,3,4-噁二唑
實施例15A (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯肼
0℃下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(1.8克，5.58毫莫耳)和DMF(1毫升)溶於氯仿(15毫升)的溶液中滴加氯化亞碸(20毫升)，加畢，反應體系加熱至回流並保持3小時，降到室溫後，將反應混合物倒入25%水合肼(1.4克，27.9毫莫耳)中，再攪拌2小時。混合物加水稀釋，用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到標題化合物(黃色固體，1.7克，收率89%)。
實施例15B 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,3,4-噁二唑
(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯肼(400毫克，1.2毫莫耳)和原甲酸三甲酯(5毫升)的混合物用微波加熱至160℃反應半小時，濃縮至乾後粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(50毫克，收率12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.02(t,J=7.28Hz,3 H),1.17(td,J=13.55,3.51Hz,1 H),1.26(s,1 H),1.45(d,J=13.05Hz,1 H),1.60(d,J=14.05Hz,1 H),1.69-1.79(m,1 H),1.90-2.01(m,2 H),2.54(d,J=16.31,3.26Hz,1 H),2.63-2.69(m,2 H),2.99-3.11(m,1 H),3.26-3.41(m,2 H),4.25(s,1 H),5.99(s,1 H),6.52(d,J=8.53Hz,1 H),7.03-7.15(m,2 H),7.49(d,J=7.53Hz,1 H),8.57(s,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：346(M+1)
實施例16 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-yl)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯肼(170毫克，0.5毫莫耳)溶於二氧六環(7毫升)的溶液中加入羰基二咪唑(98毫克，0.6毫莫耳)，混合物加熱回流45分鐘，濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(42毫克，收率23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.90(t,J=7.21Hz,3 H),1.40(d,J=13.69Hz,1 H),1.50(d,J=13.69Hz,1 H),1.77-1.96(m,4 H),2.11(s,1 H),2.56(t,J=11.00Hz,1 H),2.68(s,1 H),2.76(d,J=10.27Hz,1 H),3.23(d,J=6.36Hz,2 H),4.37(br.s.,1 H),5.23(s,1 H),5.81(s,1 H),7.13(d,J=3.67Hz,1 H),7.17-7.22(m,1 H),7.31-7.36(m,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：362(M+1)
實施例17 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
在50毫升圓底瓶中加入(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯肼(500毫克，1.5毫莫耳)、原乙酸三乙酯(487毫克，3毫莫耳)和醋酸(5毫升)，反應混合物回流約30分鐘。LC-MS檢測反應結束後，蒸去溶劑，殘留物溶於2毫升二甲亞碸後製備分離得到標題化合物(200毫克，收率31.1%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.12(t,J=7.28Hz,3H),1.24-1.37(m,1H),1.70-1.85(m,2H),1.89-2.12(m,3H),2.56-2.74(m,5H),3.08-3.29(m,3H),3.84(d,J=5.27Hz,2H),5.14(br.s.,1H),6.08(s,1H),6.78(d,J=8.78Hz,1H),7.1-7.28(m,2H),7.55-7.68(m,1H)。
LCMS(ESI)m/z：363(M+1)
流程B2
實施例18 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
實施例18A (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯胺
0℃下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(4克，12.4毫莫耳)和DMF(0.1毫升)溶於氯仿(40毫升)的溶液中滴加氯化亞碸(5毫升)，加畢，反應體系加熱至回流並保持3小時，降到室溫後，將反應混合物倒入25%氨水(40毫升)中，再攪拌2小時。混合物加水稀釋，用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到標題化合物(黃色固體，3.8克，收率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44(d,J=6.8Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.09~7.15(m,2H),5.91~6.10(m,2H),5.84(s,1H),4.14(s,1H),3.32~3.41(m,1H),3.19~3.31(m,1H),2.89~3.09(m,1H),2.58~2.68(m,2H),2.44~2.55(m,1H),1.84~1.96(m,3H),1.65~1.77(m,1H),1.47~1.50(m,1H),1.39~1.42(m,1H),1.01(t,J=8.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：322(M+1)
實施例18B (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-腈
0℃下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯胺(3.8克，11.8毫莫耳)溶於氯仿(50毫升)的溶液中滴入三氯氧磷，混合物加熱回流4小時後冷卻至室溫，倒入冰水中並用40%氫氧化鈉溶液調至中性。分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合 併的有機層用碳酸氫鈉溶液清洗後，用無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮，粗品用異丙醇/水1/1的混合溶劑重結晶得到標題化合物(黃色固體，2.0克，收率56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.17~7.21(m,1H),7.10~7.13(m,1H),5.86(s,1H),4.16(s,1H),3.27~3.32(m,1H),3.14~3.23(m,1H),2.91~2.98(m,1H),2.61(d,J=4.0Hz,2H),2.42~2.47(m,1H),1.87~1.99(m,1H),1.70~1.81(m,2H),1.39~1.48(m,2H),1.01~1.09(m,1H),0.95(t,J=8.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：304(M+1)
實施例18C (41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-腈(300毫克，1毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)的溶液中分別加入鹽酸羥胺(350毫克，5毫莫耳)和二異丙基乙胺(323毫克，2.5毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌2小時後，再加入鹽酸羥胺(175毫克，2.5毫莫耳)，再攪拌5小時，再加入鹽酸羥胺(175毫克，2.5毫莫耳)，最後反應混合物在室溫下攪拌17小時。反應結束後，向混合物中加入少量水，過濾，固體用乙酸乙酯清洗，然後溶於甲醇，蒸去溶劑得到純的標題化合物(白色固體，300毫克，收率89%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.10(t,J=7.39Hz,3 H),1.21-1.33(m,2 H),1.34-1.39(m,1 H),1.73(d,J=11.69Hz,3 H),1.85-1.92(m,2 H),1.98(dt,J=14.55,7.28Hz,2 H),3.06-3.13(m,1 H),3.21-3.26(m,2 H),3.34(s,1 H),3.79-3.85(m,2 H),5.03(br.s.,1 H),5.49(s,1 H),7.13-7.19(m,1 H),7.22(t,J=7.28Hz,1 H),7.38(d,J=8.38Hz,1 H),7.54(d,J=7.72Hz,1 H)。
實施例18D 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向(41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒(200毫克，0.6毫莫耳)溶於二氧六環(10毫升)的溶液中加入羰基二咪唑(482毫克，3.0毫莫耳)，反應混合物加熱回流45分鐘，溶劑蒸乾後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到純的標題化合物(127毫克，收率58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00(s,3 H),1.26(d,J=13.55Hz,1 H),1.72(d,J=15.06Hz,2 H),1.92(s,4 H),3.06(s,3 H),3.26(s,1 H),3.47(s,1 H),3.60(s,1 H),4.86(s,1 H),5.85(s,1 H),7.08(d,J=7.53Hz,1 H),7.16-7.25(m,2 H),7.40-7.55(m,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：362(M+1)
實施例19 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-硫二唑-5(4H)-酮
將(41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒(200毫克，0.6毫莫耳)和硫羰基二咪唑溶於四氫呋喃(15毫升)的溶液加熱到60℃並攪拌1.5小時。反應液濃縮後殘留物經製備高效液相色譜分離得到標題化合物(69毫克，收率31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.02(br.s.,3 H),1.14-1.31(m,2 H),1.58(d,J=14.11Hz,1 H),1.72(d,J=13.45Hz,1 H),2.03(br.s.,1 H),2.90(d,J=11.03Hz,2 H),3.14(br.s.,2 H),3.47(d,J=2.43Hz,1 H),3.56(br.s.,1 H),4.85(br.s.,1 H),5.77(br.s.,1 H),6.81(br.s.,1 H),7.15(br.s.,2 H),7.41(br.s.,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：378(M+1)
實施例20 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
在50毫升圓底瓶中分別加入(41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒(150毫克，0.45毫莫耳)、乙酸酐(136.6毫克，0.134毫莫耳)和乙酸(10毫升)， 反應混合物在110℃下攪拌約1小時。濃縮後殘留物溶於1毫升N，N-二甲基甲醯胺，經製備分離得到標題化合物(17毫克，收率10.7%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.61-7.55(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.87-6.78(m,1H),5.95(s,1H),5.14(s,1H),3.94-3.76(m,2H),3.29-3.23(m,2H),3.19-3.11(m,1H),2.71(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.37-1.29(m,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：361(M+1)
實施例21 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
0℃下，向(41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒(700毫克，2.083毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)的溶液中分別加入吡啶(822.92毫克，10.417毫莫耳)和三氟乙酸酐(2177.08毫克，10.417毫莫耳)，反應混合物在10℃下攪拌約3小時。反應完全後減壓除去溶劑，殘留物加水用乙酸乙酯提取，萃取液濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(400毫克，收率46.4%)。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.63-7.59(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.20(s,1H),5.10(s,1H),3.84-3.82(m,2H), 3.32-3.16(m,4H),2.08-2.00(m,3H),1.98-1.79(m,2H),1.30-1.15(m,1H),1.13-1.11(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：415(M+1)
實施例22 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
向3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(300毫克，0.725毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺的溶液中分別加入鹽酸羥胺(150毫克，2.174毫莫耳)和叔丁醇鉀(243.93毫克，2.174毫莫耳)，反應混合物在40℃下攪拌5小時。過濾，再向濾液中加入叔丁醇鉀(150.62毫克，1.342毫莫耳)，將混合物升溫至100℃攪拌1小時。冷卻到室溫後，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併的萃取液用鹽水洗，濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(30毫克，收率10%)。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.65-7.63(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.51(s,1H),5.16(s,1H),3.94-3.85(m,2H),3.33-3.16(m,4H),2.12-2.03(m,3H),1.99-1.84(m,2H),1.33-1.17(m,1H),1.15-1.14(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：415(M+1)
實施例23 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑
將二異丙基乙胺(288毫克，2.23毫莫耳)、四氫吡喃-4-甲酸(116毫克，0.89毫莫耳)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(340毫克，1.78毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(120毫克，0.89毫莫耳)和N，N-二甲基甲醯胺(4毫升)的混合物在15℃下攪拌1小時，然後加入(41S,13aS,Z)-13a-乙基-N'-羥基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-脒(250毫克，0.74毫莫耳)，加畢，將混合物繼續攪拌16小時，反應混合物用二氯甲烷/甲醇10/1的混合液萃取，萃取液濃縮，殘留物通過製備薄層色譜(二氯甲烷/甲醇10/1的混合液作為展開劑)分離得到中間體醯胺(白色固體，205毫克，收率62%)。
將該中間體醯胺(205毫克，0.45毫莫耳)溶於甲苯(15毫升)，然後加入叔丁醇鉀(167毫克，1.49毫莫耳)，將該混合物加熱到回流並攪拌過夜。冷卻到15℃，將混合物濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(70毫克，收率36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 12.00(br.s.,1 H),7.66-8.09(m,2 H),7.49(d,J=7.0Hz,1 H),7.17(q,J=6.9Hz,2 H),6.78(d,J=7.8Hz,1 H), 5.85-5.98(m,1 H),4.95(br.s.,1 H),4.06(d,J=11.7Hz,2 H),3.74-3.87(m,2 H),3.58(t,J=11.3Hz,2 H),3.45(d,J=11.3Hz,1 H),3.26-3.36(m,1 H),3.01-3.22(m,3 H),1.94-2.15(m,7 H),1.63-1.81(m,2 H),1.25-1.39(m,1 H),1.04(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：431(M+1)
實施例24 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例23。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 11.54(br.s.,1H),9.00(d,J=5.1Hz,2 H),8.35(d,J=5.5Hz,2 H),7.43-7.57(m,1 H),7.13-7.18(m,2 H),6.83(d,J=8.2Hz,1 H),6.04(s,1 H),4.99(br.s.,1 H),3.71-3.89(m,2 H),3.46(d,J=11.0Hz,1 H),3.03-3.21(m,3 H),1.90-2.13(m,3 H),1.64-1.81(m,2 H),1.27-1.40(m,1 H),1.02(t,J=7.0Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：424(M+1)
實施例25 2-(3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇
該實施例的製備方法同實施例23。
1H NMR(MeOD,400MHz)δppm 7.46(d,J=8.0Hz,1 H),6.97-7.15(m,2 H),6.65(d,J=8.5Hz,1 H),5.87(s,1 H),4.33(br.s.,1 H),3.03-3.15(m,1 H),2.53-2.77(m,3 H),1.87-2.05(m,2 H),1.69-1.83(m,7 H),1.49-1.66(m,2 H),1.10-1.20(m,2 H),1.05(t,J=7.5Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：405(M+1)
實施例26 叔丁基-4-(3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸酯
該實施例的製備方法同實施例23。
1H NMR(MeOD,400MHz)δppm 7.46(d,J=7.5Hz,1 H),6.95-7.13(m,2 H),6.64(d,J=8.0Hz,1 H),5.85(s,1 H),4.32(br.s.,1 H),4.07-4.14(m,2 H),3.35-3.45(m,2 H),3.07(d,J=7.0Hz,3 H),2.57-2.75(m,3 H),2.15(d,J=14.1Hz,2 H),1.72-2.01(m,5 H),1.63(d,J=13.6Hz,1 H),1.01-1.19(m,4 H)。
LCMS(ESI)m/z：530(M+1)
實施例27 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(4-氟苯)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例23。
1H NMR(MeOD,400MHz)δppm 8.24(dd,J=5.3,8.8Hz,2 H),7.28-7.50(m,3 H),6.93-7.11(m,2 H),6.76(d,J=8.2Hz,1 H),5.94(s,1 H),4.40(br.s.,1 H),3.39(d,J=5.5Hz,2 H),3.04-3.14(m,1 H),2.61-2.79(m,3 H),1.89-2.01(m,2 H),1.77(d,J=12.9Hz,1 H),1.65(d,J=13.7Hz,1 H),1.51(d,J=13.3Hz,1 H),1.16(d,J=3.1Hz,1 H),1.04(t,J=7.4Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：441(M+1)
實施例28 3-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例23。
1H NMR(MeOD,400MHz,)δppm 8.06(d,J=3.5Hz,1 H),7.94(d,J=5.0Hz,1 H),7.47(d,J=7.5Hz,1 H),7.33(t,J=4.3Hz,1 H),6.98-7.11(m,2 H),6.80(d,J=8.0Hz,1 H),5.95(s,1 H),4.34(br.s.,1 H),3.03-3.18(m,1 H),2.56-2.77(m,3 H),1.87-2.08(m,2 H),1.78(d,J=14.1Hz,1 H),1.65(d,J= 14.1Hz,1 H),1.50(d,J=13.6Hz,1 H),1.11-1.21(m,1 H),1.06(t,J=7.3Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：429(M+1)
實施例29 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(14克，43.4毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(300毫克，2.17毫莫耳)和三乙胺(31毫升，217毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺(200毫升)的溶液里分別加入O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(14.6克，45.6毫莫耳)和N-羥基乙脒鹽酸鹽(5.28克，47.8毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌過夜，加入鹽水並過濾，濾液加水稀釋，用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥後蒸去低沸點溶劑，殘留的粗品的N，N-二甲基甲醯胺溶液直接用微波加熱到160℃反應50分鐘。粗品通過鹼性製備高效液相色譜分離得到標題化合物(4.0克，收率25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.08(s,1H),4.23(s,1H),3.38-3.34(m,2H),3.29-3.28(m,2H),2.65~2.63(m,2H),2.55~2.51(m,1H),2.51(s,3H),1.97~1.92(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.45-1.41(m,1H),1.11-1.10(m,1H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：361(M+1)
實施例30 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 8.19-8.13(m,2 H),7.55-7.47(m,4 H),7.17-7.04(m,2 H),6.88(d,J=7.94Hz,1 H),6.19(s,1 H),4.26(br.s.,1 H),3.43-3.25(m,2 H),3.13-3.00(m,1 H),2.71-2.60(m,2 H),2.55(dd,J=16.21,2.98Hz,1 H),2.06-1.87(m,3 H),1.85-1.68(m,1 H),1.62(d,J=13.45Hz,1 H),1.52-1.38(m,1 H),1.17(td,J=13.67,3.53Hz,1 H),1.04(t,J=7.50Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：423(M+1)
實施例31 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(d,J=4.02Hz,2 H),8.02(d,J=6.02Hz,2 H),7.54(d,J=7.53Hz,1 H),7.16-7.24(m,1 H),6.87(d,J=7.53Hz,1 H),6.26(s,1 H),5.30(s,1 H),4.69(br.s.,1 H),3.62(br.s.,1 H),3.22-3.06(m,2 H),2.89(d,J=11.04Hz,2 H),2.03(td,J=14.68,6.78Hz,2 H),1.75(d,J=14.05Hz,1 H),1.62(d,J=13.55Hz,1 H),1.23-1.32(m,2 H),1.09(t,J=7.28Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：424(M+1)
實施例32 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-(4-氟苯)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=8.71,5.40Hz,2 H),7.50(d,J=7.50Hz,1 H),7.15-7.23(m,2 H),7.07-7.15(m,2 H),6.87(d,J=7.94Hz,1 H),6.19(s,1 H),4.26(br.s.,1 H),3.36-3.43(m,1 H),3.26-3.35(m,1 H),3.00-3.12(m,1 H),2.67(d,J=6.39Hz,2 H),2.52-2.59(m,1 H),1.91- 2.03(m,2 H),1.71-1.81(m,1 H),1.62(d,J=13.67Hz,2 H),1.46(d,J=13.23Hz,1 H),1.10-1.26(m,2 H),1.04(t,J=7.39Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：440(M+1)
實施例33 3-乙基-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.61-7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),6.75-6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.22(s,1H),5.05(s,1 H),3.80(m,2H),3.30-3.13(m,4H),2.89-2.85(m,2H),2.09-1.98(m,3H),1.77(m,2H),1.41-1.37(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.14-1.10(m,3H)。
實施例34 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1 H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.63-7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.74-6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.24(s,1H),5.14(s,1H), 3.93-3.85(m,2H),3.32-3.20(m,5H),2.07-1.99(m,3H),1.83-1.79(m,2H),1.43-1.40(m,6H),1.32-1.30(m,1H),1.16-1.12(m,3H)。
實施例35 3-環丙基-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑
該實施例的製備方法同實施例29。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.61(d,J=6.5Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.77-6.65(m,1H),6.21(s,1H),5.12(br.s.,1H),3.85(d,J=5.0Hz,2H),3.29-3.12(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.86-1.73(m,2H),1.58-0.78(m,9H)。
LCMS(ESI)m/z：387(M+1)
實施例36 3-(二氟甲基)-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑
實施例36A 2,2-二乙氧基-N'-羥基乙脒
在0℃下，將鹽酸羥胺(2.674克，38.76毫莫耳)和甲醇鈉(2.093克，38.76毫莫耳)在甲醇(20毫升)中的混合物攪拌半小時，再升溫至25℃攪半小時，加入二乙氧基乙腈(1克，7.752毫莫耳)，混合物升溫至40℃攪拌過夜。溶劑減壓除去後，殘留物加水稀釋並用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)，萃取液合併後用鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到標題化合物的粗品(無色油狀物，900毫克，收率71.6%)。
實施例36B (41S,13aS)-N-(-2,2-二乙氧基-1-(肟基)乙基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
向2,2-二乙氧基-N'-羥基乙脒(600毫克，3.529毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)的溶液中加入(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-醯氯(1克，2.941毫莫耳，用實施 例21A的方法製備，並蒸除過量的氯化亞碸)，反應完全後，蒸除低沸點組分得到標題化合物的粗品(黃色固體，1.6克，收率~100%)。
LCMS(ESI)m/z：467(M+1)
實施例36C 3-(二乙氧甲基)-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑
將(41S,13aS)-N-(-2,2-二乙氧基-1-(肟基)乙基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(1.2克，2.79毫莫耳)和叔丁醇鉀(469毫克，4.185毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺中的混合物加熱到110℃ 2小時，冷卻後加水20毫升，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，合併的萃取液用鹽水洗，真空濃縮後得到標題化合物的粗品(黃色固體，900毫克，71.9%)。
LCMS(ESI)m/z：449(M+1)
實施例36D 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛
向鹽酸(1.613克，44.2毫莫耳)和水(0.8克，44.2毫莫耳)中加入3-(二乙氧甲基)-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑(200毫克，0.446毫莫耳)，反應混合物加熱回流1小時，LC-MS鑑測反應完全後，將混合物緩慢倒入水中，再用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)，合併的萃取液用鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥後，真空濃縮得標題化合物的粗品(黃色固體，100毫克，收率59.9%)。
LCMS(ESI)m/z：393(M+1)
實施例36E 3-(二氟甲基)-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑
0℃、氮氣保護下向5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛(100毫克，0.267毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入二乙氨基三氟化硫(644.72毫克，1.070毫莫耳)，加畢昇溫到15℃繼續攪拌10小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(3×15毫升)，合併的萃取液鹽水洗後濃縮，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(15毫克，收率14.2%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 7.65-7.63(m,1H),7.25-7.05(m,1H),7.25-7.22(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.44(s,1H),5.20(s,1H), 3.97-3.85(m,2H),2.07-1.98(m,3H),1.97-1.85(m,2H),1.36-1.35(m,2H),1.17-1.14(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：397(M+1)
實施例37 2-(5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-醇
實施例37A 乙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺基)-2-(肟基)乙酸
將(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(2.0克，6.20毫莫耳)和氯化亞碸(10.0毫升)的混合物加熱回流2小時，減壓濃縮後粗品溶於二氯甲烷(30毫升)，0℃下向其中加入乙基-2-氨基-2-(肟基)乙酸(1.0克，7.58毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)的溶液，反應混合物攪拌過夜，反應完全後將混合物濃縮得到標題化合物(黃色固體，2.71克，收率100%)。
1H NMR(DMSO_d6,400MHz)δppm 7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),6.51(s,1H),5.05(br.s.,1H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),3.25-2.94(m,4H),2.23-2.12(m,1H),1.97-1.82(m,2H),1.76(td,J=3.3,6.5Hz,3H),1.63(d,J=12.3Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：437(M+1)
實施例37B 乙基-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸酯
向乙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺基)-2-(肟基)乙酸(2.71克，6.2毫莫耳)溶於甲苯(250毫升)的溶液中加入碳酸銫(4.03克，12.4毫莫耳)，反應混合物在110℃下攪拌1小時。反應結束後，將甲苯濃縮掉，向殘留物中加入水(100毫升)，用二氯甲烷萃取(3×100毫升)，合併後的萃取液 用200毫升鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(黃色固體，400毫克，收率15%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.53(q,J=7.0Hz,2H),4.32(s.,1H),3.43-3.35(m,2H),3.10(td,J=7.8,15.9Hz,1H),2.70-2.58(m,3H),2.10-1.91(m,2H),1.80-1.62(m,2H),1.51(d,J=13.6Hz,1H),1.46(t,J=7.3Hz,3H),1.12-1.03(m,4H)。
LCMS(ESI)m/z：419(M+1)
實施例37C 2-(5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-醇
0℃下，向乙基-5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸酯(200毫克，0.48毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)的溶液中滴加甲基溴化鎂(3M，0.5毫升，1.5毫莫耳)，反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應結束後，向混合物中加入10毫升水，用二氯甲烷萃取(3×20毫升)，合併的萃取液用鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(30毫克，收率15.4%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.20-7.00(m,2H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),6.1(s,1H),4.34(s.,1H),3.36(s.,1H),3.08(d, J=8.0Hz,1H),2.77-2.52(m,3H),2.13-1.87(m,2H),1.85-1.61(m,9H),1.51(d,J=12.0Hz,1H),1.18-1.10(m,1H),1.07(t,J=7.5Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：405(M+1)
實施例38 (S)-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑
實施例38A (41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-羥基丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(500毫克，1.552毫莫耳)溶於二氯甲烷(7.8毫升)的溶液中分別加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(707.7毫克，1.862毫莫耳)和二異丙基乙胺(240.25毫克，1.862 毫莫耳)，混合物攪拌1小時，再加入L-氨基丙醇(233.01毫克，3.104毫莫耳)，反應混合物繼續攪拌4小時。加水稀釋後，反應混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經水和鹽水清洗後用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮後殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(570毫克，收率96%)。
1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.94-1.07(m,4 H),1.29(d,J=7.03Hz,3 H),1.36-1.57(m,3 H),1.65-1.80(m,1 H),1.81-2.00(m,2 H),2.52(d,J=14.05Hz,1 H),2.58-2.71(m,2 H),2.96-3.10(m,1 H),3.19-3.30(m,1 H),3.31-3.41(m,1 H),3.61-3.70(m,1 H),3.80(d,J=10.54Hz,1 H),4.18(br.s.,1 H),4.30(br.s.,1 H),5.72(s,1 H),6.26(br.s.,1 H),7.08-7.20(m,2 H),7.32(d,J=8.03Hz,1 H),7.46(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例38B (S)-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑
氮氣保護下，將(41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-羥基丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(200毫克，0.527毫莫耳)溶於三氟化硼乙醚的溶液加熱到120℃攪拌20小時，反應結束後，反應混合物加水稀釋並用氫氧化鈉溶液將pH調至8，再用二氯甲烷萃取，萃取液經水和鹽水清洗後用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮 後殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率31%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.42(d,J=8.03Hz,1 H),7.25(d,J=8.03Hz,1 H),7.03-7.16(m,2 H),5.87(s,1 H),4.54-4.67(m,1 H),4.43(dt,J=9.16,6.71Hz,1 H),4.06-4.21(m,2 H),3.12-3.31(m,2 H),2.88-3.05(m,1 H),2.41-2.63(m,3 H),1.77-1.97(m,2 H),1.58-1.75(m,1 H),1.52(d,J=13.55Hz,1 H),1.38(d,J=6.53Hz,4 H),0.86-1.08(m,4 H)。
實施例39 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
實施例39A (41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-硫代醯胺
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-腈(2克，6.6毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)的溶液中分別加入乙硫醯胺(1.48克，19.8毫莫耳)和4N的鹽酸二氧六環溶液(8毫升，33毫莫耳)，反應混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻後混合物用碳酸氫鈉水溶液調至中性，用乙酸乙酯萃取，萃取液乾燥並濃縮，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃20/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(黃色固體，580毫克，收率26%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.93-1.05(m,4 H),1.35-1.42(m,1 H),1.55(d,J=13.80Hz,1 H),1.63-1.76(m,1 H),1.88-1.95(m,2 H),2.47-2.64(m,3 H),2.99-3.08(m,1 H),3.20-3.30(m,1 H),3.32-3.40(m,1 H),4.13(s,1 H),6.12(br.s.,1 H),7.08(br.s.,1 H),7.12-7.20(m,2 H),7.35-7.40(m,1 H),7.47-7.51(m,1 H),7.90(br.s.,1 H)。
實施例39B (41S,13aS)-N-(1-(二甲氨基)亞乙基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-硫代醯胺
將(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-硫代醯胺(560毫克，1.7毫莫耳)和N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(3毫升)的混合物在室溫下攪拌3.5小時，溶劑蒸去後，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(橙色固體，800毫克，粗品)。
LCMS(ESI)m/z：407(M+1)
實施例39C 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
向(41S,13aS)-N-(1-(二甲氨基)亞乙基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-硫代醯胺(400毫克，0.98毫莫耳)溶於乙醇/甲醇(12毫升/6毫升)的溶液中分別加入羥胺-O-磺酸(156毫克，1.4毫莫耳)和吡啶(311毫克，3.9毫莫耳)，混合物在60℃下攪拌過夜。反應結束後，加水稀釋，並用乙酸乙酯萃取，萃取液乾燥並濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率27%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.12(t,J=7.15Hz,3 H),1.29-1.39(m,1 H),1.68-1.86(m,2 H),2.21-2.35(m,3 H),2.79(s,3 H),2.98-3.22(m,3 H),3.36(d,J=6.78Hz,1 H),3.63-3.87(m,2 H),4.80(br.s.,1 H),5.77(s,1 H),6.51(d,J=8.28Hz,1 H),7.09-7.17(m,1 H),7.18-7.25(m,1 H),7.53(d,J=7.78Hz,1 H)。
實施例40 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4,5-二甲基噻唑
將(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-硫代醯胺(200毫克，0.59毫莫耳)和3-氯丁-2-酮(9.47克，88.89毫莫耳)裝入封管，在130℃下反應20小時。冷卻到20℃，加入10毫升乙酸乙酯和20毫升水，水層用乙酸乙酯萃取(2×20毫升)，合併的萃取液用10毫升鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥、真空濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(40毫克，收率15.84%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),5.80(s,1H),5.16(br.s.,1H),3.96-3.80(m,2H),3.33-3.12(m,4H),2.55(s,3H),2.44(s,3H),2.09-1.91(m,3H),1.84-1.73(m,2H),1.38-1.28(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：390(M+1)
實施例41 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲氧基-4-甲基噁唑
實施例41A (S)-甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺基)丙酸乙酯
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(500毫克，1.552毫莫耳)溶於二氯甲烷(7.7毫升)的溶液中分別加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(707.7毫克，1.862毫莫耳)和二異丙基乙胺(600.6毫克，4.656毫莫耳)，該混合物攪拌1小時後，加入(S)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(431.6毫克，3.104毫莫耳)，反應混合物繼續攪拌4小時。加水稀釋後用二氯甲烷萃取， 萃取液經水洗、鹽水洗後用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1過矽膠柱得到標題化合物(白色固體，600毫克，收率95%)。
LCMS(ESI)m/z：408(M+1)
實施例41B 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲氧基-4-甲基噁唑
向三苯基膦(514.93毫克，1.96毫莫耳)和碘(498.28毫克，1.96毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)的溶液中滴入三乙胺(397.31毫克，3.93毫莫耳)，混合物攪拌約10分鐘逐漸變成紅黑色，再向其中加入(S)-甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺基)丙酸乙酯(200毫克，0.49毫莫耳)溶於二氯甲烷(2.5毫升)的溶液，所得混合物攪拌24小時直到通過薄層色譜檢測反應完全。反應混合物用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空濃縮後，殘留物用石油醚/四氫呋喃5/1過矽膠柱得到標題化合物(40毫克，收率20.9%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.13(t,J=7.03Hz,3 H)1.22-1.35(m,1 H)1.79(br.s.,2 H)1.88-2.09(m,3 H)2.11-2.16(s,3 H)3.10-3.32(m,4 H)3.76-4.01(m,5 H)5.13(br.s.,1 H)5.82(s,1 H)6.59(dd,J=5.77,2.76Hz,1 H)7.20(dd,J=5.52,2.51Hz,2 H)7.60(d,J=5.02Hz,1 H)。
實施例42 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
實施例42A (41S,13aS)-13a-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
室溫下向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(18克，56毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺的溶液中分別加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11.3克，112毫莫耳)、O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(22克，56毫莫耳)和三乙胺(10.6克，112毫莫耳)，反應混合物攪拌過夜。將反應混合物加水 稀釋，用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物(固體，18克，收率90%)。
LCMS(ESI)m/z：366(M+1)
實施例42B 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮
0℃下向(41S,13aS)-13a-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(17克，49毫莫耳)溶於四氫呋喃(170毫升)的溶液中滴入甲基溴化鎂(50毫升，150毫莫耳)，混合物在該溫度下繼續攪拌4小時。將混合物倒入氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到標題化合物(固體，11克，收率70.5%)。
LCMS(ESI)m/z：321(M+1)
實施例42C 2-溴-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮
向1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(7克，21.8毫莫耳)溶於二氯甲烷的溶液中 分批加入液溴(3.47克，21.8毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入水中，並用二氯甲烷萃取，萃取液經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物的粗品(5克，收率57.6%)，該粗品直接用於下面的反應。
實施例42D (41S,13aS)-13a-乙基-12-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
將2-溴-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(400毫克，1毫莫耳)和2-氨基吡啶(92毫克，1毫莫耳)溶於乙醇(3毫升)的混合物加熱到70℃反應8小時，濾出產生的固體用乙酸乙酯清洗，並通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率25.3%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 8.11(d,J=6.6Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),6.95-6.80(m,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.60(s,1H),4.31(br.s.,1H),3.48-3.27(m,2H),3.15-3.01(m,1H),2.76-2.53(m,3H),2.02-1.86(m,2H),1.60(d,J=13.7Hz,1H),1.43(d,J=13.2Hz,1H),1.29-1.15(m,1H),1.01(t,J=7.5Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：395(M+1)
實施例43 4-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)噻唑-2-氨
將2-溴-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(400毫克，1毫莫耳)和硫脲(92毫克，1毫莫耳)溶於乙醇(3毫升)的混合物加熱到80℃反應2小時，冷卻後倒入水中並用二氯甲烷萃取，萃取液濃縮後粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(10毫克，收率50%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.10-6.96(m,2H),6.70-6.55(m,2H),5.39(s,1H),5.04(s,2H),4.23(br.s.,1H),3.42-3.21(m,2H),3.11-2.98(m,1H),2.70-2.45(m,3H),1.96-1.81(m,2H),1.58-1.34(m,2H),1.18-0.90(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：377(M+1)
實施例44 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
將2-溴-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(400毫克，1毫莫耳)和2-氨基-4-三氟甲基吡啶(162毫克，1毫莫耳)溶於乙醇(3毫升)的混合物加熱到回流反應12小時，將混合物濃縮，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率22%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 8.24(d,J=7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.10-6.99(m,2H),6.93(t,J=7.8Hz,1H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.31(br.s.,1H),3.50-3.28(m,2H),3.17-3.00(m,1H),2.79-2.52(m,3H),2.06-1.72(m,4H),1.49-1.35(m,1H),1.30-1.13(m,1H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：463(M+1)
實施例45 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)異噁唑
實施例45A (E)-3-(二甲氨基)-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙-2-烯-1-酮
將1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(800毫克，2.5毫莫耳)和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8毫升)的混合物加熱回流到原料消失，降低沸點組分減壓濃縮乾得到標題化合物(700毫克，收率74.7%)，該產品直接用於下一步的反應。
LCMS(ESI)m/z：376(M+1)
實施例45B 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)異噁唑
向(E)-3-(二甲氨基)-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙-2-烯-1-酮(350毫克，0.93毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入鹽酸羥胺(100毫克，1.4毫莫耳)，反應混合物用微波加熱到120℃反應2小時，真空濃縮後殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(60毫克，收率18.7%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 8.53(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.15-6.96(m,3H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),6.45(s,1H),5.58(s,1H),3.07(br.s.,1H),2.70(br.s.,1H),2.05-1.84(m,2H),1.48(br.s.,1H),1.30-1.12(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：346(M+1)
實施例46 (41S,13aS)-13a-乙基-12-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶和(41S,13aS)-13a-乙基-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶
向(E)-3-(二甲氨基)-1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丙-2-烯-1-酮(200毫克，0.53毫莫耳)溶於醋酸(2毫升)的溶液中加入甲基肼(46毫克，1毫莫耳)，混合物回流4小時後倒入水中，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘留物經超臨界流體色譜分離得到兩個標題化合物，(41S,13aS)-13a- 乙基-12-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶(20毫克，收率10.5%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 7.51-7.41(m,2H),7.10-6.91(m,2H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.00(s,3H),3.53-3.28(m,2H),3.08(t,J=15.8Hz,1H),2.84-2.55(m,3H),1.95(br.s.,2H),1.61(d,J=13.1Hz,5H),1.45(d,J=13.1Hz,2H),1.34-1.11(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：359(M+1)
和(41S,13aS)-13a-乙基-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶(30毫克，收率15.8%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 7.61(s,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.11-6.87(m,2H),6.41(br.s.,1H),5.89(d,J=8.5Hz,1H),5.20(br.s.,1H),4.37(br.s.,1H),3.72-3.27(m,5H),3.14-3.00(m,1H),2.84-2.48(m,3H),2.09-1.93(m,1H),1.86(dd,J=6.8,13.8Hz,3H),1.59(d,J=12.5Hz,5H),1.35-1.15(m,3H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：359(M+1)
實施例47 5-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-3-甲基異噁唑
將1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)乙酮(80毫克，0.25毫莫耳)溶於2毫升N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛的溶液加熱回流2小時，低沸點組分真空除去後殘留物溶於5毫升乙腈，分別加入鹽酸羥胺(20毫克，0.3毫莫耳)和三氯氧磷(100毫克)，反應混合物加熱回流1小時。冷卻到室溫後，倒入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.08-6.91(m,2H),6.52(s,1H),6.39(d,J=8.3Hz,1H),5.57(s,1H),4.21(br.s.,1H),3.38-3.36(m,1H),3.31-3.15(m,2H),3.07-2.91(m,1H),2.65-2.44(m,3H),2.39(s,3H),2.03(s,4H),1.58-1.34(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,4H)。
LCMS(ESI)m/z：360(M+1)
實施例48 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丁-1-酮-O-甲基肟
實施例48A 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丁-1-酮
0℃、氮氣保護下，向(41S,13aS)-13a-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(200毫克，0.55毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)的溶液中緩慢滴入正丙基溴化鎂(2M溶於四氫呋喃，0.825毫升，1.65毫莫耳)，加畢，反應混合物在該條件下繼續攪拌4小時。向混合物中加入飽和氯化銨溶液(20毫升)，再用40毫升乙酸乙酯萃取，萃取液經鹽水洗，硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.52-7.61(m,1 H),7.16-7.28(m,2 H),7.00-7.06(m,1 H),6.30(s,1 H),3.58-3.77(m,2 H),3.23-3.30(m,1 H),3.11-3.23(m,2 H),2.98-3.08(m,1 H),2.84-2.96(m,2 H),2.01-2.15(m,1 H),1.94(dt,J=14.68,7.47Hz,2 H),1.70-1.88(m,4 H),1.03-1.24(m,7 H)。
LCMS(ESI)m/z：349(M+1)
實施例48B 1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丁-1-酮-O-甲基肟
將1-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)丁-1-酮(200毫克，0.55毫莫耳)、甲氧基胺鹽酸鹽(455毫克，5.5毫莫耳)、醋酸鈉(445毫克，5.5毫莫耳)和乙醇(10毫升)的混合物回流攪拌過夜。混合物加水(20毫升)稀釋，再用40毫升二氯甲烷萃取，萃取液經鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜和超臨界流體色譜分離得到標題化合物。
超臨界流體色譜方法：
"柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.,5um；流動相：異丙醇(0.05% DEA)，CO2 5%~40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm" 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 7.55(d,J=7.53Hz,1 H),7.11-7.24(m,3 H),5.28(s,1 H),4.01(s,3 H),3.64-3.79(m,2 H),2.95-3.25(m,5 H),2.23(s,1 H),1.97-2.12(m,2 H),1.77-1.97(m,2 H),1.67(d,J=11.04Hz,2 H),1.51(dt,J=15.18,7.72Hz,2 H),1.42(s,3 H),1.17-1.33(m,2 H),1.10(t,J=7.53Hz,3 H),0.91(t,J=7.28Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：378(M+1)
實施例49 4-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)庚-4-醇
0℃、氮氣保護下，向長春西汀(300毫克，0.86毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)的溶液中緩緩滴加正丙基溴化鎂(2M溶於四氫呋喃，2.14毫升，4.29毫莫耳)，加畢，混合物在該條件下繼續攪拌4小時，向混合物中加入飽和氯化銨溶液(20毫升)，用40毫升乙酸乙酯萃取，萃取液經鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.51-8.63(m,1 H),7.34-7.44(m,1 H),7.00-7.14(m,2 H),5.30(s,1 H),4.09(br.s.,1 H),3.20-3.31(m,2 H),2.99-3.13(m,1 H),2.52-2.71(m,3 H),1.95(br.s.,4 H),1.43(br.s.,8 H),0.96-1.14(m,8 H),0.72(t,J=7.28Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：393(M+1)
實施例50 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑
實施例50A (41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
在0℃下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(500毫克，1.552毫莫耳)和催化量的N,N-二甲基甲醯胺(0.075毫升)溶於無水二氯甲烷(7.5毫升)的溶液中滴入草醯氯(590.98毫克，4.656毫莫耳)，反應混合物在該溫度下繼續攪拌1小時，減壓蒸去溶劑，所得粗品立即溶於二氯甲烷(7.5毫升)，然後分別加入二異丙基乙胺(600.61毫克，4.656毫莫耳)和(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(307.5毫克，2.328毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌2小時，加入水並用二氯甲烷萃取，萃取液經水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真空濃縮後，殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1的混合溶劑作為洗脫劑過矽膠柱得到標題化合物(白色固體，460毫克，收率68%)。
LCMS(ESI)m/z：437(M+1)
實施例50B (41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
在氮氣保護、-78℃下向(41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺溶於四氫呋喃的溶液中加入鋁鋰氫(32.66毫克，0.86毫莫耳)，加畢將乾冰丙酮浴換成冰浴，反應溫度升至0℃，攪拌20分鐘後，在降溫到-78℃，迅速加入硫酸氫鉀溶液將反應淬滅。混合物升至室溫後，濾掉固體濾液用乙酸乙酯萃取，合併的萃取液經鹽水洗後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸去溶劑得到標題化合物的粗品(直接用於下一步，190毫克，收率88%)。
LCMS(ESI)m/z：378(M+1)
實施例50C 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑
向(41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(190毫克，0.504毫莫耳)溶於無水乙腈(5毫升)的溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲醯胺(0.025毫升)和三氯氧磷(386.59毫克，2.518毫莫耳)，將反應混合物加熱至90℃，氮氣保護下攪拌3小時。反應完全後，將反應液倒入碳酸鈉溶液並將pH調至8，用二氯甲烷萃取，合併的萃取液經水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真空濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(30毫克，收率32%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.13(t,J=6.27Hz,3 H),1.24-1.47(m,2 H),1.70-1.86(m,2 H),1.91-2.14(m,3 H),2.30(s,3 H),2.72(s,2 H),3.11-3.22(m,1 H),3.78-3.96(m,2 H),5.14(br.s.,1 H),5.90(s,1 H),6.45(d,J=8.03Hz,1 H),7.08-7.24(m,2 H),7.60(d,J=7.03Hz,1 H),7.87(s,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：360(M+1)
實施例51 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲基噁唑
實施例51A (41S,13aS)-13a-乙基-N-(2-氧丙)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(200毫克，0.621毫莫耳)溶於二氯甲烷(3.1毫升)的溶液中加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(283.08毫克，0.745毫莫耳)和二異丙基乙胺(240.25毫克，1.862毫莫耳)，混合物攪拌1小時後，再加入氨基丙酮鹽酸鹽(135.37毫克，1.242毫莫耳)，繼續攪拌約4小時。混合物中加入水，並用二氯甲烷萃取，合併的萃取液經水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後，有機層真空濃縮，殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1的混合溶劑作為洗脫劑過矽膠柱得到標題化合物(白色固體，210毫克，收率89%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.98-1.15(m,4 H),1.50-1.55(m,1 H),1.59(d,J=13.55Hz,1 H),1.81-2.11(m,3 H),2.30(s,3 H),2.62-2.93(m,3 H),3.00-3.15(m,1 H),3.31-3.43(m,1 H),3.44-3.56(m,1 H),4.27-4.40(m,2 H),4.43-4.54(m,1 H),5.69-5.75(m,1 H),6.78(br.s.,1 H),7.16(quin,J=6.71Hz,2 H),7.21-7.26(m,1 H),7.47(d,J=7.03Hz,1 H)。
實施例51B 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲基噁唑
向(41S,13aS)-13a-乙基-N-(2-氧丙)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(210毫克，0.557毫莫耳)溶於 無水乙腈(2.8毫升)的溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲醯胺(0.028毫升)和三氯氧磷(854.56毫克，5.567毫莫耳)，將反應混合物加熱至90℃，氮氣保護下攪拌3小時。反應完全後，將反應液倒入碳酸鈉溶液並將pH調至8，用二氯甲烷萃取，合併的萃取液經水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真空濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(50毫克，收率25%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.12(t,J=6.78Hz,3 H),1.23-1.36(m,1 H),1.79(t,J=12.55Hz,2 H),1.90-2.12(m,3 H),2.45(s,3 H),3.12(d,J=16.06Hz,1 H),3.25(d,J=12.05Hz,2 H),3.37(s,1 H),3.75-4.00(m,2 H),5.14(br.s.,1 H),5.88(s,1 H),6.53(d,J=8.03Hz,1 H),7.05-7.26(m,3 H),7.60(d,J=7.03Hz,1 H)。
實施例52 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4,5-二甲基噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.09(t,J=7.40Hz,3 H),1.24(td,J=13.93,3.26Hz,1 H),1.63(d,J=14.56Hz,1 H),1.73(d,J=14.05Hz,1 H),2.08-2.26(m,6 H),2.32(s,3 H),2.90-3.07(m,2 H),3.08-3.20(m,1 H),3.26(d,J=11.04Hz,1 H),3.64(td,J=12.67,5.77Hz,1 H),3.73 -3.84(m,1 H),4.73(br.s.,1 H),5.79(s,1 H),6.56-6.64(m,1 H),7.11-7.22(m,2 H),7.46-7.55(m,1 H)。
實施例53 5-乙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.11(t,J=7.28Hz,3 H),1.17-1.34(m,4 H),1.60-1.81(m,2 H),2.14-2.38(m,6 H),2.58-2.78(m,2 H),2.91-3.22(m,3 H),3.31(d,J=10.04Hz,1 H),3.65(br.s.,1 H),3.80(d,J=11.04Hz,1 H),4.76(br.s.,1 H),5.83(s,1 H),6.52(d,J=8.03Hz,1 H),7.17(quin,J=7.03Hz,2 H),7.50(d,J=7.03Hz,1 H),13.07(br.s.,1 H)。
實施例54 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-异丙基-4-甲基噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.12(t,J=7.03Hz,3 H),1.18-1.35(m,7 H),1.66(d,J=14.05Hz,1 H),1.79(d,J=14.05Hz,1 H), 2.13-2.38(m,6 H),2.94-3.23(m,4 H),3.32(d,J=9.54Hz,1 H),3.66(br.s.,1 H),3.80(d,J=10.54Hz,1 H),4.78(br.s.,1 H),5.91(s,1 H),6.43(d,J=8.03Hz,1 H),7.10-7.24(m,2 H),7.51(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例55 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4,5,6,7-四氫苯並[d]噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.52(dd,J=6.27,2.76Hz,1 H),7.15-7.25(m,2 H),6.65-6.76(m,1 H),5.91(s,1 H),4.77(br.s.,1 H),3.81(d,J=11.29Hz,1 H),3.33(d,J=9.79Hz,1 H),3.15(br.s.,1 H),3.02(d,J=10.54Hz,1 H),2.58-2.77(m,4 H),2.17-2.39(m,4 H),1.87-2.05(m,4 H),1.80(d,J=14.05Hz,1 H),1.68(d,J=14.31Hz,1 H),1.21-1.38(m,1 H),1.13(t,J=7.28Hz,3 H)。
實施例56 4-乙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-5-甲基噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.06-1.17(m,3 H),1.28(t,J=7.53Hz,4 H),1.70-1.84(m,2 H),1.91-2.15(m,4 H),2.38(s,3 H),2.54-2.65(m,2 H),3.09-3.30(m,3 H),3.76-3.96(m,2 H),5.12(br.s.,1 H),5.85(s,1 H),6.54(d,J=7.53Hz,1 H),7.16(quin,J=7.03Hz,2 H),7.59(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例57 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-异丙基-5-甲基噁唑
該實施例的操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.13(t,J=7.28Hz,3 H),1.29(dd,J=9.91,6.90Hz,7 H),1.70-1.83(m,2 H),1.92-2.14(m,3 H),2.38(s,3 H),2.96-3.07(m,1 H),3.10-3.35(m,5 H),3.74-3.96(m,2 H),5.12(br.s.,1 H),5.84(s,1 H),6.53(d,J=7.78Hz,1 H),7.09-7.21(m,2 H),7.58(d,J=7.53Hz,1 H)。
流程B15
實施例58 5-環丙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑
實施例58A (S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺鹽酸鹽
將(S)-叔丁基-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸酯(20.0克，106.82毫莫耳)溶於4M鹽酸乙酸乙酯(100毫升)，混合物在20℃下攪拌2小時，低沸點組分蒸除後得標題化合物(12.0克，收率90.9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.54-1.71(m,3 H),3.23(s,1 H),3.82(s,1 H),3.93-4.28(m,2 H),4.53(br.s.,1 H),8.39(br.s.,3 H)。
實施例58B (41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(5.0克，15.51毫莫耳)溶於二氯甲烷(80毫升)的溶液中分別加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(7.08克，18.61毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(3.01克，23.26毫莫耳)，混合物在20℃下攪拌1小時，然後再加入N,N-二異丙基乙胺(4.01克，31.02毫莫耳)和(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺鹽酸鹽(2.11克，17.06毫莫耳)，反應混合物繼續攪拌約14小時。加入水，並用二氯甲烷萃取(3×10毫升)，合併後的萃取液經水(10毫升)洗，鹽水(10毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真空濃縮後，殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1的混合溶劑作為洗脫劑過矽膠柱得到標題化合物(淡黃色膠狀物，5.5克，收率90.58%)。
LCMS(ESI)m/z：437(M+1)
實施例58C (41S,13aS)-N-((S)-1-環丙基-1-氧丙-2-基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
在0℃下向(41S,13aS)-13a-乙基-N-((S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(2.24克，5.13毫莫耳)的固體上直接滴加環丙基溴化鎂(0.5M，307.8毫升，153.9毫莫耳)，用時超過60分鐘，滴加完畢反應混合物升溫至20℃繼續攪拌18小時。再降溫到0℃，加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合併後的萃取液經水(30毫升)洗，鹽水(30毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真空濃縮後，殘留物用二氯甲烷/甲醇20/1的混合溶劑作為洗脫劑過矽膠柱得到標題化合物(淡黃色膠狀物，1.7克，收率79.37%)。
LCMS(ESI)m/z：418(M+1)
實施例58D 5-環丙基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑
向(41S,13aS)-N-((S)-1-環丙基-1-氧丙-2-基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(200毫克，0.479毫莫耳)溶於無水乙腈(2.8毫升)的溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲醯胺(17.5毫克)和三氯氧磷(367.22毫克，2.39毫莫耳)，將反應混合物加熱至90℃，氮氣保護下攪拌15小時。反應完全後，將反應液倒入碳酸鈉溶液並將pH調至8，用二氯甲烷萃取(3×10毫升)，合併的萃取液經水(10毫升)洗，鹽水(10毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，溶劑真 空濃縮後，殘留物用石油醚/四氫呋喃5/1的混合溶劑作為洗脫劑過矽膠柱得到標題化合物(淡黃色固體，100毫克，收率52.25%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.71-0.88(m,2 H),0.91-1.03(m,2 H),1.12(t,J=7.28Hz,3 H),1.27(td,J=13.99,2.89Hz,1 H),1.67(d,J=14.05Hz,1 H),1.78(d,J=14.31Hz,1 H),1.86-1.96(m,1 H),2.15-2.34(m,6 H),2.93-3.25(m,3 H),3.32(d,J=10.29Hz,1 H),3.65(br.s.,1 H),3.81(d,J=11.29Hz,1 H),4.76(br.s.,1 H),5.82(s,1 H),6.45-6.54(m,1 H),7.14-7.24(m,2 H),7.47-7.56(m,1 H)。
實施例59 2-(2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-基)丙-2-醇
實施例59A (41S,13aS)-3-氨基-1-甲氧基-1-氧丁-2-烯-2-基13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-碳酸酯
20℃下，向3-氨基巴豆酸甲酯(1.5克，13.03毫莫耳)和亞碘醯苯(3.44克，15.63毫莫耳)懸浮於二氯乙烷(75毫升)的混合物中加入(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(5.04克，15.63毫莫耳)，反應混合物在該溫度下攪拌20小時。加入飽和碳酸氫鈉(150毫升)淬滅反應，並用二氯甲烷萃取(3×100毫升)，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，溶劑蒸乾後，殘留物用四氫呋喃/石油醚(1/10~1/2)的混合溶劑作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(白色固體，1.5克，收率26.4%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.49-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.39(br.s.,1H),4.21(br.s.,1H),3.85-3.68(m,3H),3.40-3.33(m,1H),3.32-3.21(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.52(dd,J=2.9,16.2Hz,1H),2.02(br.s.,3H),1.87-1.72(m,2H),1.52(br.s.,1H),1.47-1.40(m,1H),1.12-0.98(m,5H)。
實施例59B 甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-碳酸酯
將(41S,13aS)-3-氨基-1-甲氧基-1-氧丁-2-烯-2-基13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-碳酸酯(1.5克，3.44毫莫耳)加到醋酸(20毫升)中，升溫到120℃攪拌20小時。溶劑蒸乾，殘留物加入二氯甲烷(50毫升)和水(30毫升)處理，分出的水層用二氯甲烷萃取(2×50毫升)，合併的有機相用30毫升鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，粗品用四氫呋喃/石油醚(0~2/5)的混合溶劑作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(580毫克，收率40.38%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.61(dd,J=2.0,6.5Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),6.79-6.67(m,1H),6.12(s,1H),5.13(s,1H),3.97-3.79(m,5H),3.37-3.34(m,0.5H),3.32-3.13(m,3.5H),2.56(s,3H),2.08-1.91(m,3H),1.87-1.74(m,2H),1.35-1.24(m,1H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：418(M+1)
實施例60 2-(2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-基)丙-2-醇
在-70℃、氮氣保護下，向甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-碳酸酯(100毫克，0.24毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(2毫升)的溶液中加入甲基溴化鎂(3M，0.4毫升，1.2毫莫耳)，反應混合物在-70~20℃下攪拌16小時。在-78~0℃下，加入2毫升飽和氯化銨溶液將反應淬滅，並用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，合併的萃取液用鹽水(10毫升)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(52.0毫克，收率52.0%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.24-7.08(m,2H),6.42(d,J=7.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.14(br.s.,1H),3.96-3.77(m,2H),3.38-3.07(m,4H),2.40(s,3H),2.09-1.91(m,3H),1.86-1.72(m,2H),1.53(d,J=14.1Hz,6H),1.35-1.25(m,1H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：418(M+1)
實施例61 (2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-基)甲醇
在-70℃下，向甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-碳酸酯(100毫克，0.24毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(8毫升)的溶液中加入二丁基氫化鋁(1M，0.527毫升，0.527毫莫耳)，反應混合物在-70~15℃下攪拌2小時。在-78~0℃下，緩緩加入飽和氯化銨(5毫升)將反應淬滅，再用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合併的萃取液用鹽水(20毫升)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(50.0毫克，收率53.6%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),5.93(s,1H),5.14(br.s.,1H),4.64(s,2H),3.99-3.74(m,2H),3.36-3.09(m,4H),2.31(s,3H),2.10-1.91(m,3H),1.86-1.73(m,2H),1.35-1.24(m,1H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：390(M+1)
流程B17
實施例62 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-腈
實施例62A 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-羧酸
攪拌下，向甲基-2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-碳酸酯(1.80克，4.31毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)的溶液中滴入氫氧化鈉(330.0毫克，8.25毫莫耳)溶於水(10毫升)的溶液，混合物攪拌約16小時。反應完全後，蒸去低沸點組分，再用乙酸乙酯清洗(3×30毫升)，水相用6M鹽酸酸化，將析出的固體過濾，並用水(3×20毫升)清洗濾餅，然後再溶於甲醇(20毫升)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到標題化合物(1.20克，收率69.01%)。
LCMS(ESI)m/z：404(M+1)
實施例62B 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-甲醯胺
向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(100毫克，0.248毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(50毫克，0.372毫莫耳)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(71毫克，0.372毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中分別加入三乙胺(75毫克，0.744毫莫耳)和氯化銨(40毫克，0.744 毫莫耳)，反應混合物攪拌約16小時。反應完全後，將混合物倒入5倍體積的水中，用乙酸乙酯萃取(5×30毫升)，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(白色固體，50毫克，收率50.12%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.72-7.55(m,1H),7.31-7.13(m,2H),6.83-6.59(m,1H),6.18(s,1H),5.14(br.s.,1H),3.99-3.76(m,2H),3.30-3.09(m,3H),2.56(s,3H),2.19-1.93(m,3H),1.88-1.65(m,2H),1.43-1.25(m,1H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：403(M+1)
實施例63 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-腈
攪拌下向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-甲醯胺(150毫克)溶於氯仿(10毫升)的溶液中加入三氯氧磷(571毫克，3.73毫莫耳)，反應混合物加熱到50℃並攪拌6小時。冷卻後，將混合物小心倒入水(10毫升)中，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調至7-8，再用二氯甲烷萃取(3×20毫升)，合併的萃取液濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(80毫克，收率55.83%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.63(dd,J=2.5,6.3Hz,1H),7.32-7.18(m,2H),6.90-6.70(m,1H),6.19(s,1H),5.15(br.s.,1H),4.07-3.78(m,2H),3.32-3.13(m,4H),2.47(s,3H),2.13-1.92(m,3H),1.88-1.71(m,2H),1.40-1.24(m,1H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：385(M+1)
實施例64 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-N,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺
向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(100毫克，0.248毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(50毫克，0.37毫莫耳)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72毫克，0.376毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中分別加入三乙胺(75毫克，0.744毫莫耳)和甲胺溶於四氫呋喃的溶液(1M，0.74毫升，0.74毫莫耳)，反應混合物攪拌約16小時。反應完全後，將混合物倒入5倍體積的水中，用乙酸乙酯萃取(5×30毫升)，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(20毫克，收率19.37%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.78-7.54(m,1H),7.30-7.16(m,2H),6.87-6.65(m,1H),6.16(s,1H),5.15(br.s.,1H),4.08-3.77(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.21(d,J=5.0Hz,1H),2.87(s,3H),2.57(s,3H),2.01 (dd,J=7.5,10.0Hz,3H),1.82(br.s.,2H),1.32(br.s.,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：417(M+1)
實施例65 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-N,N,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺
向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(100毫克，0.248毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(50毫克，0.37毫莫耳)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72毫克，0.376毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液中分別加入三乙胺(75毫克，0.744毫莫耳)和二甲胺鹽酸鹽(60毫升，0.744毫莫耳)，反應混合物攪拌約16小時。反應完全後，將混合物倒入5倍體積的水中，用乙酸乙酯萃取(5×30毫升)，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，粗品通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(50毫克，收率46.86%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.75-7.55(m,1H),7.32-7.10(m,2H),6.76-6.51(m,1H),6.07(s,1H),5.18(br.s.,1H),4.03-3.76(m,2H),3.30-3.16(m,2H),3.16-2.96(m,6H),2.48(s,3H),2.15-1.90(m,3H),1.82(br.s.,2H),1.32(br.s.,1H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：431(M+1)
實施例66 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-6,7-二氫-4H-吡喃酮[3,4-d]噁唑
實施例66A 4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇
在0-5℃下，向氫氧化鉀(15.82克，240毫莫耳)溶於210毫升甲醇的溶液中加入四氫吡喃-4-酮(10克，99.88毫莫耳)，大約5-10分鐘後再用超過1.5小時的時間向其中加入碘(27.89克，109.87毫莫耳)溶於185毫升甲醇的溶液，加畢，混合物逐漸升至室溫。將混合物濃縮，再加入50毫升 甲苯並過濾，濾液蒸乾後殘留物用石油醚/乙酸乙酯1/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(黃色液體，10.0克，收率61.73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 4.13(q,J=7.03Hz,1 H),3.77-3.90(m,2 H),3.65-3.74(m,2 H),3.50(td,J=11.67,2.51Hz,1 H),3.27(d,J=7.28Hz,6 H),2.31(br.s.,1 H),2.05(s,1 H),1.95(ddd,J=14.31,11.80,4.77Hz,1 H),1.71-1.83(m,2 H),1.27(t,J=7.03Hz,1 H)。
實施例66B 4,4-二甲氧基二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮
在20℃下，向4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇(2.0克，12.33毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)的溶液裡加入4A分子篩(5.0克，12.33毫莫耳)、N-甲基嗎啉氧化物(3.64克，31.08毫莫耳)和四丙基過釕酸銨(200毫克，0.569毫莫耳)，反應混合物攪拌約30分鐘。過濾，濾液濃縮後，殘留物用石油醚/乙酸乙酯10/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(黃色液體，1.2克，收率60.76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 4.05(s,2 H),3.90-3.98(m,2 H),3.66-3.72(m,1 H),3.19-3.27(m,6 H),2.27(s,1 H),2.16-2.23(m,2 H)。
實施例66C 4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-氨
在20℃、氮氣保護下向4,4-二甲氧基二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.2克，7.49毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)的溶液中分別加入鈀碳(50毫克)和甲酸胺(4.72克，74.9毫莫耳)，混合物在20℃下攪拌過夜。過濾，濾液濃縮得到標題化合物的粗品(直接用於下一步反應，800毫克)。
實施例66D (41S,13aS)-N-(4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
在0℃下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-接酸(300毫克，0.93毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺，再向其中緩慢滴入草醯氯(236.22毫克，1.86毫莫耳)，反應混合物在0℃、氮氣保護下攪拌1小時。混合物真空濃縮後，殘留物溶於二氯甲烷(20毫升)，然後在0℃下向其中加入二異丙基乙胺(240.52毫克，1.86毫莫耳)和4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-氨(100毫克，0.62毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌1小時，向其中加入水(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)，二氯甲烷層經水(2×50毫升)洗，鹽水(50毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後的粗品用二氯甲烷/四氫呋喃2/1作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(無色油狀物，220毫克，收率76.17%)。
LCMS(ESI)m/z：420(M+1)
實施例66E 2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-6,7-二氫-4H-吡喃酮[3,4-d]噁唑
氮氣保護下，向(41S,13aS)-N-(4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(120毫克，0.258毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)的溶液中加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺，再向其中緩慢加入三氯氧磷(350毫克，2.28毫莫耳)，反應混合物加熱到80-90℃、攪拌4小時。反應混合物濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(40毫克，收率35%)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δppm 7.57-7.64(m,1 H),7.13-7.24(m,2 H),6.57-6.64(m,1 H),5.93(s,1 H),5.16(s,1 H),4.69(s,2 H),3.99-4.17(m,2 H),3.79-3.99(m,2 H),3.13-3.30(m,3 H),2.90(t,J=5.27Hz,2 H),1.89-2.11(m,3 H),1.74-1.89(m,2 H),1.32(td,J=14.12,3.89Hz,1 H),1.14(t,J=7.40Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：402(M+1)
實施例67 4-(2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-基)嗎啡啉
實施例67A 叔丁基-(1-嗎啡啉基-1-氧丙-2-基)-氨基甲酸酯
氮氣保護下，向2-(叔丁氧羰基氨基)-丙酸(2.0克，10.57毫莫耳)和嗎啡啉(1.11克，12.68毫莫耳)溶於二氯甲烷(30毫升)的溶液中一次性加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(4.82克，12.68毫莫耳)，然後加入二異丙基乙胺(3.01克，23.25毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌15小時。向混合物中加水20毫升，水相再用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，合併的有機相經飽和鹽水(20毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空濃縮後，殘留物用四氫呋喃/石油醚(0-1/2)作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(無色油狀物，2.5克，收率91.56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.40(quin,J=7.2Hz,1H),3.54(d,J=4.3Hz,4H),3.45(td,J=4.6,13.4Hz,4H),1.36(s,9H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例67B 2-氨基-1-嗎啡啉丙基-1-酮
氮氣保護下，向叔丁基-(1-嗎啡啉基-1-氧丙-2-基)-氨基甲酸酯(900毫克，3.48毫莫耳)溶於二氯甲烷(15毫升)的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，混合物在15℃下反應2小時。將混合物控制在40℃下減壓濃縮，殘留物用20毫升碳酸氫鈉溶液稀釋，水相再用二氯甲烷萃取(3×30毫升)，合併的有機相用飽和鹽水(20毫升)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到標題化合物(淡黃色液體，400毫克，收率72.66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.75(q,J=6.6Hz,1H),3.60-3.52(m,1H),3.50-3.40(m,4H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例67C (41S,13aS)-13a-乙基-N-(1-嗎啡啉基-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺
氮氣保護下，向(41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-羧酸(800毫克，2.48毫莫耳)和2-氨基-1-嗎啡啉丙基-1-酮(400.18毫克，2.53毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)的溶液中分別加入O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦鹽(1.13克，2.98毫莫耳)和三乙胺(552.09毫克，5.46毫莫耳)，反應混合物在20℃下攪拌15小時。向混合物中加水20毫升，水相再用乙酸乙酯萃 取(3×50毫升)，合併的有機相經飽和鹽水(20毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液真空濃縮後，殘留物用四氫呋喃/石油醚(1/5-4/5)作為洗脫液過矽膠柱得到標題化合物(黃色固體，350毫克，收率30.51%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.49-7.43(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.15-7.08(m,2H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),5.69(s,1H),5.11(quin,J=6.9Hz,1H),4.15(s,1H),3.82-3.52(m,8H),3.39-3.31(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.51(dd,J=2.9,16.2Hz,1H),1.97-1.81(m,3H),1.78-1.63(m,1H),1.55-1.45(m,4H),1.39(br.s.,1H),1.07-0.95(m,4H)。
實施例67D 4-(2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4-甲基噁唑-5-基)嗎啡啉
向三苯基膦(210.93毫克，0.804毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)的溶液中滴入液溴(128.52毫克，0.804毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)的溶液，攪拌30分鐘後，分別加入三乙胺(203.44毫克，2.01毫莫耳)和(41S,13aS)-13a-乙基-N-(1-嗎啡啉基-1-氧丙-2-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-甲醯胺(310毫克，0.67毫莫耳)溶於二氯甲烷(8毫升)的溶液，反應混合物在氮氣保護下回流30分鐘，並在20℃下保持超過12小時。混合物用石油醚(50毫升)稀釋，濾除析出的三乙 胺的氫溴酸鹽，濾液減壓蒸乾，殘留物通過鹼性製備高效液相色譜分離得到標題化合物(100毫克，收率33.57%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.34(d,J=7.8Hz,1H),5.72(s,1H),4.28(s,1H),3.78-3.70(m,4H),3.37-3.24(m,1H),3.11-2.98(m,5H),2.68-2.53(m,3H),2.21(s,3H),2.04-1.82(m,2H),1.79-1.66(m,1H),1.60(d,J=13.8Hz,1H),1.50-1.40(m,1H),1.12-0.99(m,4H)。
LCMS(ESI)m/z：445(M+1)
實施例68 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
實施例68A (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺酸
在0-5℃下，用10-15分鐘的時間向2-((41S,13aS)-13a-乙基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-12-基)-4,5-二甲基噁唑(1.5克，4.02毫莫耳)溶於氯仿(40毫升)的溶液中滴入氯磺酸(2.0克，17.21毫莫耳)，加畢，反應混合物升到20℃攪拌0.5小時，再向其中加入30毫升氯仿，將混合物倒入冰水中，用三乙胺將pH調至8，加入50毫升二氯甲烷萃取，有機相經水(50毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥並濃縮後，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物(黃色固體，600毫克，收率32.91%)，同時得到(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺酸(黃色固體，600毫克，收率32.91%)和(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺酸(210毫克，收率11.52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 0.97(t,J=7.28Hz,3 H),1.06-1.14(m,1 H),1.57-1.83(m,4 H),1.87-1.98(m,1 H),2.13(s,3 H),2.30(s,3 H),2.95-3.11(m,3 H),3.21(d,J=11.29Hz,1 H),3.68-3.88(m,2 H),5.17(br. s.,1 H),5.81(s,1 H),7.02(s,1 H),7.41-7.46(m,1 H),7.48-7.51(m,1 H),10.49(br.s.,1 H)。
(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 0.97(t,J=7.03Hz,3 H),1.06-1.21(m,1 H),1.54-1.83(m,4 H),1.88-1.98(m,1 H),2.13(s,3 H),2.30(s,3 H),3.11(br.s.,3 H),3.22(d,J=11.54Hz,1 H),3.72-3.86(m,2 H),5.17(br.s.,1 H),5.80(s,1 H),6.47(d,J=8.78Hz,1 H),7.39(d,J=8.78Hz,1 H),7.82(s,1 H),10.47(br.s.,1 H)。
(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 0.98(t,J=7.28Hz,3 H),1.11-1.21(m,1 H),1.58-1.85(m,4 H),1.92(dq,J=14.37,7.26Hz,1 H),2.13(s,3 H),2.28(s,3 H),2.93-3.04(m,1 H),3.25(d,J=11.54Hz,1 H),3.37-3.50(m,1 H),3.69(br.s.,3 H),5.17(br.s.,1 H),5.79(s,1 H),6.34(d,J=8.53Hz,1 H),7.02(t,J=7.91Hz,1 H),7.48(d,J=7.28Hz,1 H),10.31(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例68B (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯氯
向(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺酸(300毫克，0.66毫莫耳)溶於氯仿(10毫升)的溶液中加入氯化亞碸(236毫克，1.98毫莫耳)和N,N-二甲基甲醯胺(95毫克，1.3毫莫耳)，反應混合物加熱到55℃並攪拌2小時，低沸點組分濃縮乾後，所得黃色油狀物直接用於下一步的反應。
實施例68C (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
向(41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯氯(100毫克，0.212毫莫耳)溶於氯仿(3毫升)的溶液中分別加入三乙胺(60毫克，0.632毫莫耳)和甲胺溶於四氫呋喃的溶液(1M，0.426毫升，0.426毫莫耳)，反應混合物在20℃下攪拌1小時。加入二氯甲烷(30毫升)和水(20 毫升)處理，分出的有機層用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，殘留物通過製備高效液相色譜分離得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.15(t,J=7.40Hz,3 H),1.28-1.38(m,1 H),1.77-1.88(m,2 H),1.94-2.13(m,3 H),2.23(s,3 H),2.39(s,3 H),2.48(s,3 H),3.19-3.30(m,2 H),3.38(br.s.,2 H),3.83-3.99(m,2 H),5.22(br.s.,1 H),6.04(s,1 H),7.29(s,1 H),7.64(d,J=8.28Hz,1 H),7.80(d,J=8.28Hz,1 H)。
實施例69 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N,N-二甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.15(t,J=7.40Hz,3 H),1.34(td,J=14.18,4.02Hz,1 H),1.77-1.88(m,2 H),1.94-2.13(m,3 H),2.20(s,3 H),2.39(s,3 H),2.65(s,6 H),3.19-3.31(m,2 H),3.33-3.41(m,2 H),3.85-4.00(m,2 H),5.24(s,1 H),6.04(s,1 H),7.20(s,1 H),7.58(dd,J=8.28,1.25Hz,1 H),7.83(d,J=8.28Hz,1 H)。
實施例70 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.15(t,J=7.28Hz,3 H),1.28-1.37(m,1 H),1.65(quin,J=6.46Hz,2 H),1.76-1.87(m,2 H),1.96-2.15(m,3 H),2.24(s,3 H),2.40(s,3 H),2.77-2.94(m,2 H),3.18-3.32(m,6 H),3.34-3.40(m,3 H),3.84-3.99(m,2 H),5.22(s,1 H),6.04(s,1 H),7.29(s,1 H),7.65(dd,J=8.28,1.25Hz,1 H),7.79(d,J=8.53Hz,1 H)。
實施例71 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N,N-二甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68B、68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.14(t,J=7.28Hz,3 H),1.26-1.38(m,1 H),1.76-1.87(m,2 H),1.95-2.15(m,3 H),2.23(s,3 H),2.39(s,3 H),2.68(s,6 H),3.22-3.30(m,2 H),3.33-3.43(m,2 H),3.84-4.00(m,2 H),5.22(s,1 H),6.04(s,1 H),6.87(d,J=8.78Hz,1 H),7.57(dd,J=8.91,1.38Hz,1 H),8.06(d,J=1.00Hz,1 H)。
實施例72 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68B、68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.14(t,J=7.28Hz,3 H),1.27-1.37(m,1 H),1.70(quin,J=6.40Hz,2 H),1.75-1.87(m,2 H),1.94-2.13(m,3 H),2.22(s,3 H),2.38(s,3 H),2.90(t,J=6.90Hz,2 H),3.20-3.32(m,6 H),3.39(t,J=6.02Hz,3 H),3.84-4.01(m,2 H),5.20(br.s.,1 H),6.02(s,1 H),6.82(d,J=9.03Hz,1 H),7.64(dd,J=8.78,1.25Hz,1 H),8.14(s,1 H)。
實施例73 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68B、68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.14(t,J=7.28Hz,3 H),1.31(td,J=14.05,3.51Hz,1 H),1.75-1.87(m,2 H),1.93-2.12(m,3 H),2.22(s,3 H),2.37(s,3 H),2.68-2.74(m,3 H),3.20-3.30(m,1 H),3.34-3.40(m,1 H),3.52-3.69(m,2 H),3.80-3.91(m,2 H),5.22(s,1 H),6.04(s,1 H),6.81(d,J=8.28Hz,1 H),7.29(t,J=8.03Hz,1 H),7.68(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例74 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N,N-二甲基-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68B、68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.14(t,J=7.28Hz,3 H),1.31(td,J=13.99,3.64Hz,1 H),1.76-1.86(m,2 H),1.95-2.11(m,3 H),2.23(s,3 H),2.37(s,3 H),2.92(s,6 H),3.19-3.29(m,1 H),3.34-3.40(m,1 H),3.49-3.61(m,2 H),3.81-3.92(m,2 H),5.22(s,1 H),6.07(s,1 H),6.87(d,J=8.53Hz,1 H),7.31(t,J=8.16Hz,1 H),7.64(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例75 (41S,13aS)-12-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68B、68C。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.14(t,J=7.28Hz,3 H),1.31(td,J=13.93,3.76Hz,1 H),1.73-1.87(m,4 H),1.93-2.09(m,3 H),2.22(s,3 H),2.36(s,3 H),3.11-3.17(m,2 H),3.22-3.31(m,4 H),3.36(br.s.,1 H),3.41(t,J=6.02Hz,2 H),3.54-3.70(m,2 H),3.79-3.93(m,2 H),5.23(br.s.,1 H),6.04(s,1 H),6.80(d,J=8.28Hz,1 H),7.29(t,J=8.03Hz,1 H),7.70(d,J=7.53Hz,1 H)。
實施例76 (41S,13aS)-13a-乙基-N-甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.10(s,1H),7.62(dd,J=1.1,8.9Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),6.41(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.06-3.78(m,2H),3.32-3.16(m,3H),2.60-2.42(m,7H),2.22-1.93(m,3H),1.87-1.70(m,2H),1.42-1.25(m,1H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：444(M+1)
實施例77 (41S,13aS)-13a-乙基-N,N-二甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.60(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.25(br.s.,1H),4.07-3.82(m,2H),3.29-3.16(m,2H),2.78-2.65(m,7H),2.54(s,3H),2.21-1.96(m,3H),1.91-1.75(m,2H),1.43-1.30(m,3H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：468(M+1)
實施例78 (41S,13aS)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-9-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.65(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),6.42(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.04-3.82(m,2H),3.41-3.35(m,3H),3.29-3.19(m,5H),2.90(t,J=6.9Hz,2H),2.53(s,3H),2.23-1.98(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.69(quin,J=6.5Hz,2H),1.40-1.26(m,2H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：502(M+1)
實施例79 (41S,13aS)-13a-乙基-N-甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),6.45(s,1H),5.25(s,1H),4.08-3.81(m,2H),3.31-3.17(m,3H),2.63-2.44(m,7H),2.20-1.96(m,3H),1.92-1.73(m,2H),1.47-1.28(m,2H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：444(M+1)
實施例80 (41S,13aS)-13a-乙基-N,N-二甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.48(s,1H),5.26(br.s.,1H),4.01-3.86(m,2H),3.32-3.21(m,4H),2.67(s,6H),2.51(s,3H),2.17-1.92(m,3H),1.91-1.78(m,2H),1.44-1.32(m,1H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：468(M+1)
實施例81 (41S,13aS)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-8-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.69(dd,J=1.0,8.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.44(s,1H),5.25(s,1H),4.02-3.84(m,2H),3.37(t,J=6.0Hz,3H),3.32-3.19(m,6H),2.99-2.79(m,2H),2.53(s,3H),2.16-1.94(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.67(quin,J=6.5Hz,2H),1.42-1.29(m,1H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：502(M+1)
實施例82 (41S,13aS)-13a-乙基-N-甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.43(s,1H),5.24(s,1H),3.93-3.79(m, 2H),3.71-3.49(m,2H),3.33-3.24(m,2H),2.72(s,3H),2.52(s,3H),2.14-1.94(m,3H),1.90-1.76(m,2H),1.34(dt,J=3.8,14.1Hz,1H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：444(M+1)
實施例83 (41S,13aS)-13a-乙基-N,N-二甲基-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=8.2Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.45(s,1H),5.24(s,1H),3.93-3.80(m,2H),3.64-3.47(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.30-3.19(m,2H),2.93(s,6H),2.72(s,1H),2.52(s,3H),2.16-1.94(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.40-1.28(m,3H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：468(M+1)
實施例84 (41S,13aS)-13a-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-12-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3,41,5,6,13a-六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]萘啶-7-磺醯胺
該實施例的操作過程同實施例68A、68B、68C。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.32(t,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.44(s,1H),5.26(s,1H),3.97-3.81(m,2H),3.72-3.51(m,3H),3.45-3.36(m,4H),3.30-3.24(m,4H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),3.06(t,J=6.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.13-1.74(m,8H),1.41-1.27(m,1H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：502(M+1)
實驗例1：磷酸二酯酶(PDE)體外檢測
實驗原理： 該測定基於螢光偏振檢測AMP/GMP產生來測定PDE1A酶活性，反應原理是由AlexaFluor 633標記的AMP/GMP取代AMP/GMP與之抗體的結合。
實驗試劑： 反應緩衝液：10mM的Tris-HCl，pH值7.5，5mM的氯化鎂，0.01%的Brij 35，1mM的DTT和1% DMSO
酶底物：1M cAMP或cGMP(Ca2+-鈣調蛋白作為PDE1A的輔因子)
檢測試劑： Transcreener® AMP2/GMP2抗體
AMP2/GMP2 AlexaFluor 633標記物
實驗步驟和方法：
1、用新鮮配製的反應緩衝液稀釋至待測人源酶(從SignalChem購買)和底物。
2、將酶溶液(濃度為3pM)加入反應板孔中。
3、使用Echo550將若干100%DMSO的化合物溶液，按照所需濃度加入含有酶溶液的微孔板中，室溫孵育10分鐘。
4、加底物溶液至含有酶和化合物溶液的微孔板中，從而起始反應中。
5、室溫孵育1小時，同時震盪微孔板。
6、加入檢測混合物(示蹤和抗體中的終止緩衝液)從而使酶反應停止，並孵育90分鐘，同時震盪微孔板。
7、用設備EnVision(PerkinElmer),Cy5 FP Ex FP 620,Em S-pol 688/P-pol 688,FP mirror D658fp/D688檢測，用Ex/Em 620/688檢測螢光偏振。
數據分析： 在Excel表中用DMSO作對照在AMP/GMP標準曲線上找出FP信號相對應的酶活性，並轉換成nM產物濃度。使用GraphPad Prism進行分析併計算IC50值。
實驗結果見表1：
實驗例2：比格犬藥代動力學對比
本研究選用雄性比格犬為受試動物，應用LC/MS/MS法定量測定了比格犬分別靜脈注射或口服給予實施例和參比化合物長春西汀後不同時 間點的血漿中的藥物濃度，以評價這兩個受試藥物在比格大體內的藥代動力學特徵。
選擇健康成年比格大(體重範圍7.0-10.83kg)共8隻，購自北京瑪斯生物技術有限公司。靜脈注射組製劑均為DMSO：PEG400：water=5：20：75，精確稱量適量受試藥物，加入適量溶媒後，通過渦旋振盪和超聲使得到終濃度為1.0mg/mL的澄清溶液。用0.22μm的濾膜過濾，並保存於室溫待用。口服組製劑均為PEG400：Tween80：H2O=40：10：50。精確稱量適量受試藥物，加入適量溶媒，通過渦旋和超聲後得到終濃度為1.5mg/mL的澄清溶液。靜注給藥製劑和口服給藥製劑均為給藥當天配製。靜脈注射劑量為1.0mg/kg，口服組給藥劑量為3.0mg/kg。各給藥組在給藥後0.083(僅靜脈注射組)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時分別採集全血。全血離心(3000g,15分鐘，4度)製備血漿。用LC/MS/MS法測定各血漿樣品的藥物濃度，用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)藥動學軟件，以非房室模型對血漿藥物濃度數據進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
驗結果表明，實施例29化合物的血漿清除率是長春西汀15%左右，半衰期比長春西汀延長56%；口服生物利用度是長春西汀的3.1倍。在非囓齒動物比格大中，實施例29的藥代動力學顯著優於長春西汀。
實驗例3：對戊四唑點燃食蟹猴癲癇模型的抑制作用
本試驗選用了6隻雄性食蟹猴，每隻猴通過鼻飼灌胃。分別給予如下藥物(戊四唑除外，採用皮下注射)實施例29化合物及卡馬西平連續給藥8天，首次給藥前分別給予一次溶媒，最後一次給藥後立即皮下注射戊四唑，兩次供試品給藥間隔約為10天；並在首次實施例29給藥前給予一次戊四唑用於誘發癲癇。給藥量基於動物的最新體重，首次給藥日定為Day 1。
手術過程：動物在動物飼養設施中適應性飼養至少一周後，按照公司標準要求進行麻醉及術前準備。手術主要操作如下：剪開頭部皮膚，充分暴露顱骨，剝離骨膜，乾脫脂棉擦至頭骨表面乾潔。用顱骨鑽在食蟹猴頭骨處鑽2孔，植入腦電電極，用牙科水泥固定。然後將2根肌電電極埋入食蟹猴頸部肌肉內，眼電點擊埋置於雙側提眼肌，植入子主體固定在腹部肌肉層。術後護理按照公司標準執行。
原始數據由DSI系統的Ponemah採集，由Neuronscore進行分析修正。
實驗數據由平均值±標準誤差(Mean±SEM)表示，採用t-檢驗和ANOVA進行統計分析，P<0.05表示有顯著性差異，P<0.01表示有非常顯著性差異，P<0.001表示有極顯著性差異。
為比較實施例29和卡馬西平對戊四唑點燃食蟹猴癲癇的藥效學抑制作用，首先對戊四唑點燃癲癇的腦電放電特徵和腦電能量進行觀察分 析，然後比較了實施例29和卡馬西平對戊四唑點燃食蟹猴癲癇首次發作的潛伏期、陣攣性驚厥和強直性驚厥發作次數及發作時長。
利用DSI無線遙感信號記錄系統，首先檢測了食蟹猴在背部皮下注射40mg/kg的戊四唑後點燃癲癇樣行為的腦電、肌電和自主活動情況。注射戊四唑後食蟹猴出現了特徵化的癲癇樣腦電和肌電活動。根據癲癇發生的狀態我們將之分成陣發性活動、陣攣性驚厥和強直性驚厥。
分析統計注射戊四唑後24小時內食蟹猴癲癇發作時4-24Hz波段腦電能量的變化。結果顯示，戊四唑點燃癲癇發生時4-24Hz波段腦電的能量明顯增強。
為了評價實施例29和卡馬西平對戊四唑點燃食蟹猴癲癇首次發作的潛伏期的影響，統計了注射戊四唑後癲癇首次發作的潛伏期。結果顯示，實施例29和卡馬西平顯著延長了癲癇首次發作的潛伏期，連續給藥8天后，各組對戊四唑點燃癲癇首次發作的潛伏期分別為：Vehicle組為24.86±3.97分鐘；卡馬西平組為45.20±9.11分鐘；實施例29組為64.10±13.21分鐘。實施例29組和卡馬西平組與溶劑對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)。卡馬西平組相較於Vehicle組延長20.34min，相對延長81%；實施例29相較於Vehicle組延長39.24min，相對延長約為160%；實施例29較卡馬西平延長18.9min，相對延長約為42%。
因此在相同劑量下(10mg/kg)，實施例29與卡馬西平都展現出顯著延長癲癇首次發作潛伏期的作用，而且實施例29延長癲癇首次發作潛伏期的作用效果明顯優於卡馬西平約為42%。
此外實施例29和卡馬西平能夠顯著減少戊四唑給藥後24小時內的陣攣性驚厥和強直性驚厥的發生次數。陣攣性驚厥和強直性驚厥的發作次數：Vehicle組為107.50±15.60次；卡馬西平組為39.20±14.92次；實施例29組 為25.7±7.07次。相比於Vehicle對照組：實施例29組和卡馬西平組均具有非常顯著性差異(P<0.01)。卡馬西平組相較於Vehicle組平均減少約68次，相對減少63%；而實施例29組相較於Vehicle組平均減少約82次，相對減少76%。最後實施例29較卡馬西平減少約14次，相對減少36%。
因此在相同劑量下(10mg/kg)，實施例29和卡馬西平都非常顯著地減少了陣攣性驚厥和強直性驚厥的發作次數，而且實施例29減少發作次數的作用效果優於卡馬西平約36%。
最後檢測實施例29和卡馬西平對陣攣性驚厥和強直性驚厥發生時長的影響。結果顯示，實施例29和卡馬西平明顯抑制戊四唑點燃食蟹猴陣攣性驚厥和強直性驚厥的發作時長。陣攣性驚厥和強直性驚厥時長分別為：Vehicle組為11.68±3.15分鐘；卡馬西平組為4.71±2.35分鐘；實施例29組為2.61±0.99分鐘。相比於Vehicle對照組：實施例29組和卡馬西平組均具有顯著性差異(P<0.05)。卡馬西平相較於Vehicle平均減少6.97分鐘，相對縮短60%；實施例29較Vehicle組減少9.07分鐘，相對縮短78%。實施例29組相較於卡馬西平組平均減少約2.1分鐘，相對縮短45%。
因此在相同劑量下(10mg/kg)，實施例29和卡馬西平都顯著縮短陣攣性驚厥和強直性驚厥的發作時長，而且實施例29縮短陣攣性驚厥和強直性驚厥發作時長的作用效果優於卡馬西平約45%。
綜上所述本實驗結果顯示：皮下注射戊四唑後6隻雄性食蟹猴均產生了癲癇樣腦電波及驚厥和強直性肌放電。實施例29化合物和卡馬西平不僅能夠顯著延長戊四唑點燃食蟹猴首次癲癇發作的潛伏期，還能夠顯著減少戊四唑給藥後24小時內陣攣性驚厥和強直性驚厥的發作次數和發作時長。數據表明：實施例29在這三項抗癲癇作用的關鍵指標中均優於卡馬西平。

Claims (13)

  1. 式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體， 其中，R1、R3分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自任選被R01取代的：C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基、C1-10烯基或雜烯基； R2選自任選被R01取代的5~6元不飽和環烴基或雜環烴基、、、 R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R02；R02選自C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烷基或雜環烷基、氨基醯基、5~12元不飽和雜環基、；“雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-和/或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；Rd3-d9分別獨立地選自H、NH2、R02；R02任選地被R001取代； R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；R01、R001、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變 異構體，其中R1、R3分別獨立地選自H、、、、R105， R101-105分別獨立地選自任選被R001取代的C1-6烷基或雜烷基；或R1、R3分別獨 立地選自被0、1、2或3個R01取代的5~6元不飽和環烴基或雜環烴基、、
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變 異構體，其中R101-105分別獨立地選自H、、、、、
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、 R3分別獨立地選自H、、、、、、、
  5. 如申請專利範圍第1或第2項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其 互變異構體，其中R2選自、、、 或，其中， T21-23中的0~2個分別獨立地選自N，其餘選自C(Rt)；D21選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；T24選自N或C(Rt)；D22-24分別獨立地選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-；T25-29中的0~2個分別獨立地選自N，其餘選自C(Rt)；任選地，各個Rt、Rd1-d9中的任意兩個共同連接到同一個原子或原子團上形成1或2個3~8元環；Rt、Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2，或選自任選被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基、C1-10烯基或雜烯基；其他變量如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變 異構體，其中R2分別獨立地選自、、 、，其中A分別獨立地代表任選被0、1、2或3個Rt 取代的3~8元飽和或不飽和的碳環或雜環。
  7. 如申請專利範圍第第6項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互 變異構體，其中R2分別獨立地選自、。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中Rt、Rd1-d9分別獨立地選自H、NH2、CN、任選被R001取代的：C1-6烷基或雜烷基、C3-6環烷基或雜環烷基、5~6元不飽和雜環基、氨基醯基；Rt、Rd1-d2還可以分別獨立地選自F、Cl、Br、I；優選地，Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的：C1-6烷氨基、N,N-二(C1-3烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-6環烷基、C3-6環烷氨基、C3-6雜環烷氨基、C3-6環烷氧基、C3-6環烷基醯基、C3-6環烷氧羰基、C3-6環烷基磺醯基、C3-6環烷基亞磺醯基、氨基醯基、5~6元不飽和雜環基；更優選地，Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的5~6元芳基或雜芳基；更優選地，Rt、Rd1-d9分別獨立地選自任選被R001取代的苯基、吡啶基、噻吩基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變 異構體，其中雜原子或原子團選自O、N、S、-C(=O)O-、。
  10. 如申請專利範圍第第9項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中Rt、Rd1-d9分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NH2、CH3、CN、
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互 變異構體，其中R1-3分別獨立地選自：、、、、
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其選自：
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，在製備治療腦中風或癲癇的藥物中的應用。
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