TWI847671B - 哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物及其製備方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種取代的哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物、其製備方法及含有該衍生物或氘代衍生物的藥物組合物在醫藥上的用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的取代的哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物、其製備方法及其可藥用的鹽，以及它們作為CGRP受體拮抗劑，在預防和/或治療CGRP相關疾病中的用途，特別是偏頭痛領域。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
Description
本發明涉及一種哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物、其製備方法及含有該衍生物或氘代衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑或預防劑特別是作為降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)受體拮抗劑的用途。
偏頭痛是一種常見的三叉神經血管性頭痛，疼痛可能持續4至72個小時，表現為頭部一側或雙側出現跳動性中度或重度疼痛且反復發作，或伴有噁心、嘔吐，對光線、聲音、氣味或觸覺敏感的症狀，嚴重影響患者的生活(Steiner TJ 等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004, 75: 808–811)。世界衛生組織WHO已將偏頭痛列為十大最致殘疾病之一，與其他人群相比，偏頭痛患者更可能發生抑鬱、焦慮、睡眠障礙、其他疼痛及疲勞。據統計，偏頭痛影響全世界13億患者，約11%的成年人，其中女性患者是男性患者的三倍，美國約有4000萬例患者，日本約有800萬例，然而中國也有1300萬名患者。在美國，每年由偏頭痛導致的醫療費用和生產力損失估計在800億美元，這是一筆巨額的資源損耗。目前國際上對於偏頭痛的發病機制仍不十分明確，較為公認的為三叉神經血管反射學說，它將神經、血管和神經遞質三者有效結合，較好的解釋了偏頭痛的發病機制，目前已經被廣泛接受認可。
目前對於偏頭痛臨床上分為對症治療和預防治療，其中對症治療的一線療法仍是使用非甾體消炎藥、麥角胺類或曲坦類藥物，對嚴重的患者甚至採用阿片類藥物和其它藥物的聯合使用。曲坦類藥物是目前偏頭痛治療的一線療法，但是某些患者對該類不敏感，治療效果並不明顯，另外，曲坦類藥物存在引發心血管風險的副作用，這些問題也限制了曲坦類藥物的使用。而預防治療常用的處方是抗癲癇類藥物、三環類抗抑鬱藥、β受體阻滯劑，其中只有部分藥物有預防偏頭痛的作用。由於這些預防性藥物原本是被用來治療其它疾病，對偏頭痛的預防不具有專一性，且副作用明顯，所以並不是偏頭痛預防性治療的優選。可想而知，在偏頭痛領域，仍需要不斷探索，以尋求有更佳治療效果的藥物。
降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是Amara等學者在1982年發現的中含有37個胺基酸殘基的神經多肽，它廣泛存在於中樞和外周神經系統內，特別是感覺神經元的胞體和末梢(Amara SG 等人，Science 1982, 298: 240-244)。外周的CGRP在背根神經節，中樞的CGRP在三叉神經節，都是在感覺神經元胞體內合成，然後快速運輸到中樞端和外周端末梢。中樞端末梢作為感覺神經元傳入纖維，主要負責痛溫覺的傳導。在外周，含CGRP的感覺神經纖維廣泛分佈於各種組織和器官，並因多種刺激通過軸突反射的方式釋放。
CGRP是目前最為強大的內源性血管舒張物質，在疼痛，尤其是偏頭痛領域中，CGRP已經成為一個研究的重點和熱點。多項臨床研究證實在偏頭痛的發作中，血漿中CGRP水準增高，而且偏頭痛的強度和持續時間與血漿CGRP水準呈正相關(Han TH 等人，Arch Drug Inf 2010, 3: 55-62)。另外Goadsby等人發現偏頭痛發作時，頸外靜脈中的CGRP含量增加，但是肘靜脈中沒有增加，表明偏頭痛時顱內釋放CGRP(Goadsby PJ等人，AnnNeurol 1990, 28: 183-187)。動物研究也發現三叉神經活化釋放的CGRP可以引起腦及腦膜血管擴張、肥大細胞釋放炎症介質、顱內血管釋放的傷害性生物資訊傳遞至中樞(Williamson D 等人，Microsc Res Tech 2001, 53: 167-178)。種種研究表明，偏頭痛與CGRP的異常釋放和含量升高息息相關。
CGRP的分子量約3800Da，由2800個鹼基對組成，在它的37個胺基酸序列中，N端的第2位和第7位由二硫鍵連接，C端是苯丙胺酸殘基，這兩個結構是CGRP具有生物活性的必需基團。人的CGRP目前已知有α-CGRP和β-CGRP兩種類型，其中α-CGRP主要在神經系統中表達，例如在下丘腦、小腦、腦幹和三叉神經系統，β-CGRP主要在腸道感覺系統中表達。α-CGRP由降鈣素(calcitonin，CT)基因剪接形成，而β-CGRP則由分離基因編碼，儘管兩種形式的CGRP相差三個胺基酸，但是在循環系統中卻有著相似的生物學效應(Edvinsson L, Expert Opinion on Therapeutic Targets 2007, 11: 1179-1188)。
CGRP受體屬於G蛋白偶聯受體，由7個跨膜蛋白複合體(降鈣素受體樣受體calcitonin receptor like receptor，CLR)、1個跨膜蛋白受體活性修飾蛋白(receptor activity modifying protein 1，RAMP1)和1個胞內蛋白(受體組分蛋白receptor component protein，RCP)組成(Evans BN 等人，J Biology Chem 2000, 275: 38-43)。RAMP1是一類小分子跨膜蛋白，以分子伴侶的形式介導CLR的膜轉位，RCP是一類小分子多肽，介導CLR的下游訊號的轉導。目前關於CGRP參與偏頭痛的機制沒有明確，大部分學者認為，CGRP作為多功能神經肽參與到神經源性炎症、外周及中樞敏化和皮質擴散性抑制的過程中，從而誘發偏頭痛。
隨著對CGRP及其受體的研究越來越多，我們對它的瞭解也與日俱增，從1983年首次分離出CGR到2018年美國批准三款CGRP單抗藥物上市，歷時35年之久。目前已經有四款CGRP單抗藥物上市，除了CGRP單克隆抗體外，CGRP受體拮抗劑的研發也備受關注，畢竟在給藥方式的友好性方面，小分子類化合物具有明顯優勢，至今也有三款小分子CGRP受體拮抗劑上市。
在CGRP受體拮抗劑的開發過程中，有驚喜也有挫敗，以Olcegepant、Telcagepant、MK-3207為例，儘管多項臨床試驗均證實了這類藥物的有效性，但由於臨床應用中多個患者出現肝臟毒性等嚴重不良反應，這幾款化合物只能被暫停。通過不斷地優化篩選，以尋找更合適的化合物，幸運地是，2019年12月FDA批准了Ubrogepant的上市，這款藥物由Abbvie公司開發，用於治療急性偏頭痛。次年2月，Biohaven公司研發的Rimegepant也成功獲批，用於治療急性偏頭痛，2021年5月，Rimegepant又獲批擴展適應症，用於發作性偏頭痛的預防性治療。2021年9月，Abbvie公司開發的Atogepant被FDA批准，用於發作性偏頭痛的預防性治療。這三款小分子藥物的成功上市給全球偏頭痛患者帶來了希望，但是同時也有便秘、噁心、嗜睡等副作用，所以尋求更加安全有效的CGRP小分子藥物十分有必要。
針對上述的技術問題，本發明提供一種通式(I)所示的一種取代的哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
其中：
R
1選自氫原子、甲醯基、烷基、環烷基、雜環基；其中所述烷基、環烷基、雜環基任選被一個或多個R
a的取代基所取代；
每個R
a相同或不同，各自獨立地選自氘、氚、鹵素、胺基、羥基、腈基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基，其中所述的胺基、羥基、腈基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、羥基、腈基或烷氧基的取代基所取代；
R
2選自烷基、氘代烷基、胺基烷基、鹵代烷基、羥基烷基；
每個R
3相同或不同，各自獨立地選自鹵素、胺基、羥基、腈基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；
X或Y相同或不同，各自獨立地選自=CR
4-、=N-、-NR
5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；
R
4或R
5相同或不同，各自獨立地選自氫原子或烷基；
W選自-CH
2-或單鍵；
Z選自=CH-或=N-；
n為0、1、2、3、4或5。
在一個具體的實施方式中，R
2為烷基，其餘R
1、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
2為C
1-6烷基，其餘R
1、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，其餘R
1、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
1選自烷基或被R
a取代基所取代的烷基，其餘R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
1選自C
1-6烷基或被R
a取代基所取代的C
1-6烷基，其餘R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
1選自異丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-甲基丙基、3,3,3-三氟丙基和3,3,3-三氟-2-羥丙基，其餘R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
1為2,2,2-三氟乙基，其餘R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，其餘R
1、R
2、R
3、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-，其餘R
1、R
2、R
3、X、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
4或R
5為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
3相同，且均為鹵素，其餘R
1、R
2、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，R
3為氟，n為3，其餘R
1、R
2、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3、X、Y和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，Z為=CH，其餘R
1、R
2、R
3、X、Y和W的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，n為0，其餘R
1、R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(I)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
其中：R
1、R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(II)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
其中：R
1、R
3、X、Y和W的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(III)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
其中：R
1、R
3、X和Y的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(III)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
其中：R
1、R
3、X和Y的定義如通式(I)中所述。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中R
1選自異丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-甲基丙基、3,3,3-三氟丙基和3,3,3-三氟-2-羥丙基。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中R
1選自2,2,2-三氟乙基。
本發明的較佳方案，本發明提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中R
3選自氟，n選自3。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W選自-CH
2-或單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，6。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為-CH
2-，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-NR
5-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、=N-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y選自=CR
4-、-S-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-NR
5-、-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X選自-O-、-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，X為-S-；Y為=CR
4-；W為單鍵，其餘R
1、R
2、R
3和Z的定義如上述針對通式(I)中的定義，其中R
3的取代位置為2，3，5。
在一個具體的實施方式中，R
2為烷基，R
1選自烷基或被R
a取代基所取代的烷基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1選自烷基或被R
a取代基所取代的烷基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1選自C
1-6烷基或被R
a取代基所取代的C
1-6烷基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為被一個或多個R
a取代基所取代的C
1-6烷基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為被一個或多個R
a取代基所取代的C
1-6烷基，每個R
a各自獨立地選自鹵素。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為被一個或多個R
a取代基所取代的C
1-6烷基，R
a各自獨立地選自氟、氯、溴。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為被一個或多個R
a取代基所取代的C
1-6烷基，R
a為氟。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1選自異丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-甲基丙基、3,3,3-三氟丙基和3,3,3-三氟-2-羥丙基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3相同或不同，各自獨立地選自鹵素、胺基、羥基、腈基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3相同且均為鹵素。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z選自=CH-或=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z選自=CH-或=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-、-S-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、-O-、-NR
5-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y選自=CR
4-、=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=N-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為-CH
2-，X選自為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，n為0，Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6或2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，6；Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自=N-、-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自-NR
5-、-O-、-S-，Y=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X選自-O-、-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X為-S-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為-CH
2-，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
在一個具體的實施方式中，R
2為甲基，R
1為2,2,2-三氟乙基，R
3為氟，n為3，其中三個氟的取代位置為2，3，5；Z為=CH，W為單鍵，X為-O-，Y為=CR
4-，R
4為氫原子。
上述具體實施方式中，其中：未提及的R
1、R
2、R
3、X、Y、W和Z的定義如通式(I)中所述。
在本發明的較佳方案中，通式(I)所述的化合物選自：
或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽。
註：如果在畫出的結構和給出的該結構的名稱之間有差異，則畫出的結構將給予更大的權重。
| 化合物編號 | 結構 | 名稱 |
| 實施例1 | N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例1A | (R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例1B | (R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例1C | (S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例1D | (S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例2 | N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)- 2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例3 | N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例3A | (S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例3B | (S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例3C | (R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例3D | (R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例4 | N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例5A | (5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例5B | (5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例6A | (R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例6B | (S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例6C | (R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例6D | (S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例7A | (5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例7B | (5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例8A | (S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例8B | (R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例8C | (S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例8D | (R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例9 | N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例10 | N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例11 | N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例12 | N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例13 | N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例13A | (S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 | |
| 實施例13B | (R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺 |
更進一步，本發明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。
本發明提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備CGRP受體拮抗劑中的用途。
本發明還提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療由CGRP介導的疾病的藥物中的用途，其中所述的由CGRP介導的疾病較佳為腦血管或血管障礙類疾病；其中所述的由CGRP介導的腦血管或血管障礙類疾病選自發作性偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、純月經性偏頭痛、月經相關性偏頭痛、有先兆偏頭痛、兒童/青少年偏頭痛、偏癱性偏頭痛、散發性偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛、週期性嘔吐、腹型偏頭痛、兒童期良性陣發性眩暈、視網膜性偏頭痛、叢集性頭痛、透析性頭痛、原因不明的慢性頭痛、緊張/壓力誘導的頭痛、過敏誘導的頭痛、骨關節炎和相關的骨質疏鬆性骨折疼痛、與絕經或由手術或藥物治療造成的醫療誘導的絕經相關的潮熱、週期性嘔吐症候群、阿片類物質戒斷、銀屑病、哮喘、肥胖症、嗎啡耐受、神經退行性疾病、癲癇、變應性鼻炎、紅斑痤瘡、牙痛、耳痛、中耳炎、曬傷、與骨關節炎和類風濕性關節炎相關的關節痛、癌痛、纖維肌痛、糖尿病性神經病、痛風、三叉神經痛、鼻息肉、慢性鼻竇炎、顳下頜症候群、背痛、下腰痛、咳嗽、張力障礙性疼痛、炎性疼痛、術後切口疼痛、坐骨神經痛、複雜性區域疼痛症候群、白塞病、子宮內膜異位症、幻肢症候群、痛經、與分娩相關的疼痛、由皮膚燒傷造成的疼痛、或炎性腸病(包括克羅恩病、回腸炎和潰瘍性結腸炎)、胃-食道逆流、消化不良、腸易激症候群、腎絞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性繼發性內臟疼痛。
本發明進一步提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療腦血管或血管障礙類疾病的藥物中的用途。
本發明提供一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療發作性偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、純月經性偏頭痛、月經相關性偏頭痛、有先兆偏頭痛、兒童/青少年偏頭痛、偏癱性偏頭痛、散發性偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛、週期性嘔吐、腹型偏頭痛、兒童期良性陣發性眩暈、視網膜性偏頭痛、叢集性頭痛、透析性頭痛、原因不明的慢性頭痛、緊張/壓力誘導的頭痛、過敏誘導的頭痛、骨關節炎和相關的骨質疏鬆性骨折疼痛、與絕經或由手術或藥物治療造成的醫療誘導的絕經相關的潮熱、週期性嘔吐症候群、阿片類物質戒斷、銀屑病、哮喘、肥胖症、嗎啡耐受、神經退行性疾病、癲癇、變應性鼻炎、紅斑痤瘡、牙痛、耳痛、中耳炎、曬傷、與骨關節炎和類風濕性關節炎相關的關節痛、癌痛、纖維肌痛、糖尿病性神經病、痛風、三叉神經痛、鼻息肉、慢性鼻竇炎、顳下頜症候群、背痛、下腰痛、咳嗽、張力障礙性疼痛、炎性疼痛、術後切口疼痛、坐骨神經痛、複雜性區域疼痛症候群、白塞病、子宮內膜異位症、幻肢症候群、痛經、與分娩相關的疼痛、由皮膚燒傷造成的疼痛、或炎性腸病(包括克羅恩病、回腸炎和潰瘍性結腸炎)、胃-食道逆流、消化不良、腸易激症候群、腎絞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性繼發性內臟疼痛的藥物中的用途。
本發明的化合物其任選呈單個光學異構物、單個鏡像異構物或外消旋物的混合物的形式，呈互變異構物的形式以及呈游離鹼或與藥理學上可接受的酸形成的相應酸加成鹽的形式。
本發明的化合物可以以互變異構物存在。本發明的化合物的所有互變異構形式被預期在本發明的範圍內。
除非有相反陳述，否則本發明在說明書和申請專利範圍中所使用的部分術語定義如下：
「烷基」當作一基團或一基團的一部分時是指包括C
1-C
20直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。較佳為C
1-C
10烷基，更佳為C
1-C
6烷基。烷基基團的實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
「環烷基」是指飽和或部分飽和的單環、稠環、橋環和螺環的碳環。較佳為C
3-C
12環烷基，更佳為C
3-C
8環烷基，最佳為C
3-C
6環烷基。單環環烷基的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環丙基、環己烯基。環烷基可以是任選取代的或未取代的。
「雜環基」、「雜環烷基」、「雜環」或「雜環的」在本發明中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子是雜原子，如氧、氮、硫原子等，包括單環、多環、稠環、橋環和螺環。較佳具有5至7員單環或7至10員雙環或三環，其可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子。「雜環基」的實例包括但不限於嗎啉基、氧雜環丁烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、哌啶基、2-側氧基-哌啶基、吡咯烷基、2-側氧基-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氫嘧啶。雜環基可以是取代或未取代的。
「芳基」是指含有一個或者兩個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語「芳基」包括單環或雙環的芳基，比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。較佳芳基為C
6-C
10芳基，更佳芳基為苯基和萘基，最佳為萘基。芳基可以是取代或未取代的。
「雜芳基」是指芳香族5至6員單環或8至10員雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。「雜芳基」的實施例包括但不限於呋喃基、吡啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1,3-二側氧基-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基。雜芳基可以是取代或未取代的。
「烷氧基」是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。C
1-C
6的烷氧基為優先選擇。其實例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
「羥基」指-OH基團。
「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
「胺基」指-NH
2。
「腈基」指-CN。
「硝基」指-NO
2。
「羧基」指-C(O)OH。
「DMSO」指二甲基亞碸。
「BOC」指叔丁氧基羰基。
「TFA」指三氟醋酸。
「PMB」指對甲氧基苄基。
「SEM」指(三甲基矽)乙氧基甲基。
「羥基烷基」 指羥基取代的烷基。
「胺基烷基」 指胺基取代的烷基。
「離去基團(leaving group)」，或稱離去基，在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基，是親核取代反應與消除反應中應用的術語。在親核取代反應中，被親核試劑進攻的反應物稱為受質(substrate)，而從受質分子中帶著一對電子斷裂出去的原子或原子團稱為離去基團。易接受電子、承受負電荷能力強的基團是好的離去基團。當離去基團共軛酸的pKa越小，離去基團越容易從其他分子中脫離。原因是因為當其共軛酸的pKa越小，相應離去基團不需和其他原子結合，以陰離子(或電中性離去基團)的形式存在的趨勢也就增強。常見的離去基團包括但不限於鹵素、甲磺醯基、-OTs、-OTf或-OH。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本發明所屬領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本說明書所述的「取代」或「取代的」，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、腈基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵代烷基、羥烷基的取代基所取代；
「可藥用的鹽」是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。通式(I)所表示的化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽。
本發明所屬領域中具有通常知識者應當理解，可以製備通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的鹽，包括可藥用的鹽。這些鹽類可以在所述化合物最終分離和純化過程中原位製備，或者通過獨立地分別將以其游離酸或游離鹼形式的純化的化合物與適合的鹼或酸反應製備。通常用於形成可藥用的鹽的鹼包括有機鹼或無機鹼，用於形成可藥用的鹽的酸包括有機酸或無機酸。
本發明的可藥用的鹽能夠通過常規的化學方法由鹼性或酸性部分合成而來。通常，這些鹽能夠通過將這些化合物的游離酸形式與化學量的合適的鹼反應、或者通過將這些化合物的游離鹼形式與化學量的合適的酸反應而進行製備。這些反應通常在水中或在有機溶劑中、或在兩者的混合物中進行。通常，在適宜時，需要使用非水介質，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其它合適的鹽的列表可在「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use」 (Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)中找到。
「氘代衍生物」是指上述化合物至少在一個位置上含有與碳相結合的氘的化合物，與碳相連的氘的含量超過其天然含量。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明涉及的藥物組合物能夠針對特定的給藥途徑進行配製，例如口服給藥、腸胃外給藥和直腸給藥等。此外，本發明的藥物組合物能夠以固體形式(非限制性地包括膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑或栓劑)或以液體形式(非限制性地包括溶液劑、混懸劑或乳劑)製成。藥物組合物能夠經歷常規的製藥操作(例如滅菌)和/或能夠含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及輔料，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。
通常，藥物組合物是片劑或膠囊，其包含活性成分以及
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘胺酸等；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑也包含
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還有
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或
e)吸收劑、著色劑、調味劑和增甜劑。
根據本領域中已知的方法，片劑可以是薄膜包衣或腸溶包衣的。
用於口服給藥的合適的組合物包括有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為片劑、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑的形式。根據本領域中已知的用於製備藥物組合物的任意方法製備用於口服使用的組合物，並且為了提供精製和適口的製劑該組合物能夠含有一種或多種選自增甜劑、調味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑可以含有與適合於製備片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑混合在一起的活性成分。這些賦形劑是例如惰性的稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)；成粒劑和崩解劑(例如玉米澱粉、或海藻酸)；黏合劑(例如澱粉、明膠或阿拉伯膠)；和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)。片劑是未經包衣的或者通過已知的技術進行包衣從而延緩在胃腸道的崩解和吸收，從而在較長的時期內提供持久的作用。例如，能夠使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服的製劑能夠以硬明膠膠囊呈遞，其中活性成分與惰性的固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者以軟明膠膠囊呈遞，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射的組合物是等滲水溶液或混懸液，栓劑有利地由脂肪乳或混懸液製得。所述的組合物可以進行滅菌和/或含有輔料，例如防腐、穩定、潤濕或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。此外，其也可以含有其他的治療上有價值的物質。所述的組合物分別根據常規的混合、製粒或包衣法進行製備，並且含有大約0.1-75%或含有大約1-50%的活性成分。
由於水可能促進某些化合物的降解，本發明還提供無水的藥物組合物和劑型，其包含作為活性成分的本發明化合物。
使用無水或低水含量的成分和低水含量或低濕度的條件能夠製備本發明的無水的藥物組合物和劑型。可以製備和貯存無水的藥物組合物以便保持其無水的性質。因此，使用已知防止與水接觸的材料包裝無水的組合物以便其能夠包含於合適的配方藥盒中。合適的包裝的實例非限制性地包括氣密的箔、塑膠、單位劑量容器(例如管形瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。
本發明進一步提供藥物組合物和劑型，其包含1種或多種降低作為活性成分的本發明化合物的分解速率的試劑。該試劑(其在本文中稱作「穩定劑」)非限制性地包括抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
對於大約50-70 kg的個體，本發明的藥物組合物或組合產品能夠是大約1-1000 mg活性成分的單位劑量，或者大約1-500 mg或大約1-250 mg或大約1-150 mg或大約0.5-100 mg、或大約1-50 mg活性成分。化合物、藥物組合物或其組合產品的治療有效劑量取決於個體的物種、體重、年齡和個體情況、其正在接受治療的病症或疾病或其嚴重程度。普通技術的內科醫生、臨床醫師或獸醫能夠容易地確定為了預防、治療或抑制病症或疾病的發展所需的每一種活性成分的有效量。
具有給定立體化學構型的化合物的「立體異構物(stereoisomer和stereoisomers)」是指該化合物的相反鏡像異構物並且指包括該化合物的幾何異構物(Z/E)的任何非鏡像異構物。例如，如果化合物具有S,R,Z立體化學構型，那麼其立體異構物將包括具有R,S,Z構型的其相反鏡像異構物，以及具有S,S,Z構型、R,R,Z構型、S,R,E構型、R,S,E構型、S,S,E構型、以及R,R,E構型的其非鏡像異構物。如果化合物的立體化學構型未指定，那麼「立體異構物」是指該化合物的可能的立體化學構型中的任一種。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、其立體異構物、或通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的互變異構物或其立體異構物的複合物可以單獨施用或與一種或多種藥學活性化合物組合施用。一般而言，一種或多種這些化合物以與一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合的藥物組合物(製劑)的形式施用。賦形劑的選擇取決於具體的施用模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、以及劑型的性質等等。可用的藥物組合物及其製備方法可見於，例如，A.R.Gennaro(編輯)，雷明頓：製藥科學與實踐(第20版，2000)。
本發明化合物可以含有不對稱中心或掌性中心，因此以不同的立體異構物形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構物形式，包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物和阻轉異構物(atropisomer)和幾何(構象)異構物及它們的混合物，如外消旋物混合物，均在本發明的範圍內。
除非另外指出，本發明描述的結構還包括此結構的所有異構物(如，非鏡像異構物、鏡像異構物和阻轉異構物和幾何(構象)異構物形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構物，以及(Z)和(E)構象異構物。因此本發明化合物的單個立體異構物以及鏡像物混合物、非鏡像異構物混合物和幾何(構象)異構物混合物均在本發明範圍內。
術語「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，它可分為順反異構物、鏡像異構物兩種，也可分為鏡像異構物和非鏡像異構物兩大類。立體異構物屬於同分異構物的一種。分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構物稱為立體異構物。
術語「基本上鏡像物純」是指給定的立體中心的大於90%的鏡像物純度。因此，術語「基本上鏡像物純」是指大於80%ee(鏡像物過量)。對於以立體異構物存在的化合物，這種立體異構物在立體中心處可以基本上鏡像物純，或者較佳地可以具有大於97%鏡像物純度，或更佳地具有大於99%鏡像物純度。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
本發明提供了一種通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽的製備方法，所述方法包括：
通式(Ia)所示的化合物經過親電加成及重排得到通式(Ib)所示的化合物，通式(Ib)所示的化合物經過氯代反應得到通式(Ic)所示的化合物，通式(Ic)所示的化合物與通式(Id)所示的化合物經過成環反應得到通式(Ie)所示的化合物，通式(Ie)所示的化合物脫去保護基得到通式(If)所示的化合物，通式(If)所示的化合物與通式(Ig)所示的化合物進行縮合反應，得到通式(I)所示的化合物；
其中：
PG為胺基保護基；
X或Y相同或不同，各自獨立地選自=CR
4-、=N-、-NR
5-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、
或
；
R
1、R
2、R
3、W、Z和n的定義如通式(I)中所述。
具體實施方式
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
實施例給出了式(
I)所表示的代表性化合物的製備及相關結構鑒定資料。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。
1H NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準(0.00ppm)。
1H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=變寬的，dd=雙重峰的雙重峰，dt=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為ESI或APCI。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層管柱層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm~0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm-0.5 mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
在下列實施例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據已知的方法合成，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠家包括但不限於Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等處購買。
CD
3OD：氘代甲醇。
CDCl
3：氘代氯仿。
DMSO-
d 6：氘代二甲基亞碸。
D
2O：重水。
實施例中無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
對化合物進行純化，採用C18反相柱製備或半製備純化、矽膠管柱層析洗脫劑體系和薄層管柱層析法，其中洗脫劑體系選自：A：石油醚和四氫呋喃體系；B：乙腈和水體系；C：石油醚和乙酸乙酯體系；其中溶劑的體積比根據化合物的極性不同而不同，也可以加入少量的酸性或鹼性試劑進行調節，如三氟乙酸、醋酸或三乙胺等。
實施例1
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
3,3'-(2-側氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
將1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮
1a(2 g, 7.56 mmol)溶解於二甲基亞碸中(13 mL)，加入叔丁醇鉀溶液(1 M, 378.22 μL)，25℃攪拌10分鐘，45℃緩慢滴入丙烯酸乙酯
1b(1.59 g, 15.89 mmol)，攪拌1小時。反應結束後，加入水(20 mL)，以乙酸乙酯萃取(40 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到3,3'-(2-側氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
1c(2.4 g)，產率：61.46%。
MS m/z(ESI): 465.3 [M+1]
第二步
3,3'-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
將3,3'-(2-側氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
1c(2.4 g, 5.17 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(20 mL)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，加入四氫呋喃(20 mL)，三乙胺(10 mL)和氨水(20 mL)，25℃攪拌1小時，減壓濃縮，用1M的鹽酸調節pH至6，以乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到3,3'-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
1d(1.6 g)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 335.2 [M+1]
第三步
2',4-二側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-甲酸乙酯
將3,3'-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3,3-二基)二丙酸二乙酯
1d(1.5 g, 4.49 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，低溫下緩慢滴入叔丁醇鉀溶液(1 M, 13.46 mL)，攪拌20分鐘。反應結束後，用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到2',4-二側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-甲酸乙酯
1e(1.2 g)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 289.3 [M+1]
第四步
螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將2',4-二側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-甲酸乙酯
1e(1.1 g, 3.82 mmol)溶解於3M的鹽酸中(50 mL)，加入甲醇(5 mL)和二氧六環(10 mL)，反應液100℃攪拌2小時，減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1f(700 mg)，產率：84.8%。
MS m/z(ESI): 217.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.03 (s, 1H), 8.20 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz,1H),7.51 (dd,
J= 7.2, 1.6 Hz,1H), 7.01 (dd,
J= 7.2, 5.2 Hz,1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.48-2.310 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 4H).
第五步
1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1f(0.54 g, 2.5 mmol)和碳酸銫(1.22 g, 3.75 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺中(3 mL)，再緩慢滴入對甲氧基苯甲基氯(470 mg, 3.0 mmol)，10℃反應16小時。LC-MS監控反應，反應結束後，將反應液倒入水(20 mL)中，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1g(670 mg)，產率：79.7%。
MS m/z(ESI): 337.2 [M+1]
第六步
3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1g(0.75 g, 2.23 mmol)溶解於二氯甲烷中(10 mL)，加入1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(700 mg, 4.01 mmol)，60℃反應16小時。LC-MS監控反應，反應結束後，將反應液倒入水(30 mL)中，以乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1h(1.2 g)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 391.9 [M+1]
第七步
4-氯-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
將3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1h(1.2g)溶解於二氯甲烷中(10 mL)，緩慢加入三氯氧磷(1.14 g, 9.88 mmol)，10℃反應3小時。LC-MS監控反應，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到4-氯-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1i(350 mg)，產率：27.76%。
MS m/z(ESI): 383.2 [M+1]
第八步
1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將4-氯-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1i(0.1 g, 261.3 μmol)和2-羥基乙酸乙酯
1j(119.65 mg, 1.15 mmol)溶解於四氫呋喃中(2 mL)，降溫到零攝氏度，加入氫化鈉(39.7 mg, 992.58 μmol, 60% purity)，氮氣保護下，升溫到90℃，攪拌4小時。LC-MS監控反應，反應結束後，將反應液倒入飽和氯化銨溶液中(5 mL)，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1k(42 mg)，產率：37%。
MS m/z(ESI): 433.3 [M+1]
第九步
2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1k(62 mg, 138.23 μmol)和三氯化鋁(41.74 mg, 276.46 μmol)加入到苯甲醚(1 mL)中，升溫到130℃，反應4小時，LC-MS監控反應，反應結束後，將反應液倒入水中(5 mL)，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l(35 mg)，產率：77%。
MS m/z(ESI): 312.9 [M+1]
第十步
2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l(30 mg, 96.06 μmol)加入到1.6 mL的混合溶液中(四氫呋喃:甲醇:水=10:3:3)，加入氫氧化鈉(11.53 mg, 288.17 μmol)，10℃攪拌16 小時。LC-MS監控反應，反應結束後，減壓濃縮，殘留物加入2 mL水，1M的鹽酸調節pH至5，以乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m(25 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 285.2 [M+1]
第十一步
3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
將(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n(885 mg, 2.01 mmol, 根據PCT專利公開號WO2012064910中描述的方法製備)和4M的鹽酸中加入9 mL的1,4-二氧六環溶液中，在25℃反應1小時。反應結束後，減壓濃縮，得到3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p(753 mg)，產率：89%。
MS m/z(ESI): 341.1 [M+1]
第十二步
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m(25 mg, 87.95 μmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p(26.51 mg,70.36 μmol)、N,N-二異丙基乙胺(56.72 mg, 439.73 μmol)、1-羥基苯並三唑(23.77 mg, 175.89umol)，然後加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(33.6 mg, 175.89 μmol)，25℃攪拌4小時，LC-MS監控反應，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1(17 mg)，產率：31.87%。
MS m/z(ESI): 606.8 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.09 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.00-6.83 (m, 3H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.58-4.47 (dd,
J= 12.0, 6.8 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H),3.35-3.25 (m, 1H), 3.14 (d,
J= 16 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.53 (d,
J= 16 Hz, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 3H).
實施例1A
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1A
實施例1B
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1B
實施例1C
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1C
實施例1D
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1D
第一步
1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將碳酸銫 (12.3 g, 37.87 mmol)和1,5-二氯戊烷-3-酮 (2.2 g, 14.19 mmol)依次加到1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮
1a(2.5 g, 9.46 mmol)的四氫呋喃溶液中(100 mL)，70℃下攪拌48小時。反應結束後，冷卻至室溫，過濾，固體用二氯甲烷洗滌，有機相減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1q(0.5 g)，產率：15.2%。
MS m/z(ESI): 347.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.26 (dd,
J= 1.3, 5.2 Hz, 1H), 7.51 (dd,
J= 1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 5.3, 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.79-3.60 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.50 (td,
J= 5.3, 15.3 Hz, 2H), 2.30-2.04 (m, 4H), 1.06-0.85 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
第二步
3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1q(2.14 g, 6.18 mmol)溶解於二氯甲烷中(40 mL)，加入1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(2.37 g, 13.6 mmol)，加熱到60℃，反應16小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1r(2.46 g)，產率：99%。
MS m/z(ESI): 402.3 [M+1]
第三步
4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
將3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1r(2.0 g, 4.98 mmol)溶解於二氯甲烷中(50 mL)，在零攝氏度下，加入三氯氧磷(2.37 g, 15.44 mmol)，零攝氏度繼續攪拌1.5小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，以二氯甲烷(120 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1s(1.47 g)，產率：67.60%。
MS m/z(ESI): 393.3 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
氮氣保護下，將4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1s(1.37 g, 3.49 mmol)和2-羥基乙酸乙酯
1j(1.63 g, 15.69 mmol)溶解於四氫呋喃中(35 mL)，20℃加入氫化鈉(557.83 mg, 13.95 mmol, 60% purity)，85℃反應3小時。反應結束後，將反應液緩慢倒入冰的飽和氯化銨溶液中，以乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t(560 mg)，產率：32.66%。
MS m/z(ESI): 443.3 [M+1]
第五步
(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t-A
(R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t-B
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t(500 mg, 1.13 mmol)通過SFC掌性拆分(柱型號：Waters SFC-150, Dnicel IG, 20×250 mm, 10 μm；流動相：A for CO2 and B for Ethanol；檢測波長：214 nm；柱溫：40℃)純化後，得到單一構型的化合物(較短保留時間)和單一構型化合物(較長保留時間)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
180 mg，產率：32.4%，保留時間1.128分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI):443.3 [M+1]
單一構型化合物(較長保留時間)：
186 mg，產率：33.4%，保留時間1.522分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI):443.2 [M+1]
第六步
(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-A
(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-B
將掌性拆分的(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t-A(180 mg, 406.32 μmol)或(R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1t-B(180 mg, 406.32 μmol)溶解於四氫呋喃中(3 mL)，25℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，分別加入四氫呋喃(3 mL)和氨水(0.5 mL)，25℃攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，分別得到(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-A(114 mg)，產率：85%；(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-B(126 mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI):313.2 [M+1]
MS m/z(ESI):313.2 [M+1]
第七步
(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A
(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B
將(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-A(114 mg, 365.01 μmol)或(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
1l-B(126 mg, 403.43 μmol)溶解於4.5 mL的混合溶液中(甲醇：四氫呋喃：水=3：1：0.5)，加入氫氧化鈉(43.80 mg, 1.10 mmol)，40℃攪拌1小時，反應結束後，用1M的稀鹽酸調節pH至6，減壓濃縮，分別得到(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(150 mg)；(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(180 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI):285.1[M+1]
MS m/z(ESI):285.2 [M+1]
第八步
((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n-A
((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n-B
將(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n(2.6 g, 5.90 mmol)通過SFC掌性拆分(柱型號：Waters SFC-150, Dnicel IG, 20×250 mm, 10 μm；流動相：A for CO2 and B for Ethanol；檢測波長：214 nm；柱溫：40℃)純化後，得到單一構型的化合物(較短保留時間)和單一構型化合物(較長保留時間)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
1.3 g，產率：50%，保留時間0.900分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI):462.8[M+1]
單一構型化合物(較短保留時間)：
1.2 g，產率：46%，保留時間1.239分鐘，掌性純度99.8%
ee。
MS m/z(ESI):462.8[M+1]
第九步
(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A
(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B
將((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n-A(500 mg, 1.14 mmol)或((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
1n-B(500 mg, 1.14 mmol)溶解在6 mL的鹽酸二氧六環溶液中，25℃反應2小時，反應結束後，減壓濃縮，分別得到(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A ；(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI):314.2[M+1]
MS m/z(ESI):314.2[M+1]
第十步
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1A
將(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(7 mg, 24.62 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(10.20 mg, 27.09 μmol)、1-羥基苯並三唑 (6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1A(7 mg)，產率：46.8%。
MS m/z(ESI):607.3[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (dd,
J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.11 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.99-2.71 (m, 4H), 2.52 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.23 (t,
J= 6.4 Hz, 3H).
第十一步
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1B
將(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(7 mg, 24.62 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B(10.20 mg, 27.09 μmol)、1-羥基苯並三唑 (6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1B(3.8 mg)，產率：25.4%。
MS m/z(ESI):607.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13-8.12 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 2.52 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.92 (dd,
J= 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.25 (t,
J= 6.4 Hz, 3H).
第十二步
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1C
將(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(7 mg, 24.62 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(10.20 mg, 27.09 μmol)、1-羥基苯並三唑 (6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1C(10 mg)，產率：66.9%。
MS m/z(ESI):607.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.01-2.73 (m, 4H), 2.52 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.25 (t,
J= 6.4 Hz, 3H).
第十三步
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1D
將(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(7 mg, 24.62 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B(10.20 mg, 27.09 μmol)、1-羥基苯並三唑 (6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
1D(5 mg)，產率：33.5%。
MS m/z(ESI):607.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.12 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.00-2.71 (m, 4H), 2.52 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.23 (t,
J= 6.0 Hz, 3H).
實施例2
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將4-氯-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1i(150 mg, 391.81 μmol)和2-巰基乙酸乙酯
2a(306.51 mg, 2.55 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(4 mL)中，在零攝氏度下，加入氫化鈉(101.87 mg, 2.55 mmol, 60% purity)，氮氣保護下，攪拌1小時，25℃下攪拌30分鐘。LC-MS監測，反應結束後，將反應液倒入飽和氯化銨溶液中(5 mL)，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層板純化製備，得到1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
2b(130 mg)，產率：66.58%。
MS m/z(ESI): 449.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.16 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.97 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 4.96 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 2H), 4.33 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H),2.61 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.82 1.77 (m, 1H), 1.36 (t,
J= 7.2 Hz, 3H).
第二步
1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
2b(20 mg, 44.59 μmol)溶解於三氟乙酸(0.3 mL)和三氟甲磺酸(1 mL)中，130℃攪拌3小時，LC-MS監測，反應結束後，將反應液加入水(15 mL)，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
2c(10 mg)，產率：67.21%。
MS m/z(ESI): 301.1 [M+1]
第三步
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苄基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
2c(10 mg, 33.30 μmol)，3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p(12.54 mg, 33.30 μmol)，1-羥基苯並三唑 (9.00 mg, 66.59 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(21.52 mg, 166.48 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (12.77 mg, 66.59 μmol)後，25℃攪拌18小時。LC-MS監測，反應結束後，減壓濃縮，加入水(10 mL)，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
2(6 mg)，產率：27.50%。
MS m/z(ESI): 622.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32-8.23 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.35-3.14 (m, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.25 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實施例3
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-2'(1'H)-酮
將1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮
1a(770 mg, 2.91 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(12 mL)，在零攝氏度下，加入碳酸銫(2.37 g, 7.28 mmol)和(Z)-1,4-二氯丁-2-烯
3a(364.03 mg, 2.91 mmol)，25℃攪拌18小時，加入水(20 mL)，以乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-2'(1'H)-酮
3b(780 mg)，產率：84.63%。
MS m/z(ESI): 317.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.14-8.10 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.36-5.05 (m, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 2H), 0.13-0.11 (m, 9H).
第二步
1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6-氧雜螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
將1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-2'(1'H)-酮
3b(23 g, 72.7 mmol)溶於二氯甲烷中(400 mL)，低溫下加入間氯過氧苯甲酸(25.1 g, 14.5 mmol)，氮氣保護下，室溫反應24小時。反應結束後，向反應液加入二氯甲烷(100 mL)，真空抽濾，濾液分別用硫代硫酸鈉溶液洗滌(200 mL×2)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(200 mL)，有機相用水(300 mL)和飽和食鹽水洗滌(300 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6-氧雜螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
3c(4.9 g)，產率：20.3%。
MS m/z(ESI): 333.1 [M+1]
第三步
3-羥基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
將得到1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6-氧雜螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
3c(1.2 g, 3.61 mmol)溶解於乙醇中(45 mL)，加入10%鈀碳(1.20 g, 988.06 μmol)，氮氣保護下，90℃攪拌24小時，反應結束後，矽藻土過濾，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到3-羥基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
3d(460 mg)，產率：34.29%。
MS m/z(ESI): 335.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.17 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,
J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.45 (dd,
J= 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.89 (dt,
J= 14.0, 2.4 Hz, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
第四步
1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',3(1'H)-二酮
將3-羥基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
3d(740 mg, 2.21 mmol)溶解於二氯甲烷中(20 mL)，加入戴斯馬丁氧化劑(1.97 g, 4.65 mmol)後，30℃攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',3(1'H)-二酮
3e(640 mg)，產率：78.31%。
MS m/z(ESI): 332.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.25 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
第五步
3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',3(1'H)-二酮
3e(640 mg, 1.92 mmol)溶解於二氯甲烷中(35 mL)，加入1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(960 mg, 5.51 mmol)，氮氣保護下，60℃攪拌3小時。反應結束後，減壓濃縮，得到3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
3f(750 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 388.0 [M+1]
第六步
3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-甲醛
將3-((二甲胺基)亞甲基)-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
3f(750 mg, 1.94 mmol)溶解於二氯甲烷中(20 mL)，在零攝氏度下，加入三氯氧磷(592.19 mg, 3.87 mmol)，氮氣保護下，10℃攪拌20分鐘。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，以二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-甲醛
3g(200 mg)，產率：21.82%。
MS m/z(ESI): 379.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd,
J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.49 (dt,
J= 18.8, 2.4 Hz, 1H), 3.19 (dt,
J= 16.4, 2.0 Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
第七步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-甲醛
3g(50 mg, 131.95 μmol)和2-巰基乙酸乙酯
2a(103.07 mg, 857.69 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(2.5 mL)，在零攝氏度下，加入氫化鈉(34.31 mg, 857.69 μmol, 60% purity)，氮氣保護下，攪拌1小時，20℃攪拌1.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h(36 mg)，產率：58.29%。
MS m/z(ESI): 445.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.23 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27 (dd,
J= 7.6,1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J=7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.34 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.07 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 2.92 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 1.37 (t,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
第八步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h(46 mg, 103.46 μmol)溶解於三氟乙酸中(1 mL)，15℃攪拌2小時。反應結束後，減壓濃縮，分別加入四氫呋喃(1 mL)和氫氧化銨(0.5 mL)，15℃攪拌2小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i(20 mg)，產率：55.34%。
MS m/z(ESI): 315.2 [M+1]
第九步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i(20 mg, 63.62 μmol)溶解於1 mL的混合溶液中(甲醇：水：四氫呋喃=5:2:3)，加入氫氧化鈉 (7.63 mg, 190.86 μmol)後，40℃攪拌5小時，反應結束後，用1M的鹽酸調節pH至5，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j(20 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
第十步
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j(9.00 mg, 31.43 μmol)、3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p(11.84 mg, 31.43 μmol)、1-羥基苯並三唑(8.50 mg, 62.87 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(20.31 mg, 157.17 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(12.05 mg, 62.87 μmol)，20℃攪拌18小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3(12 mg)，產率：59.59%。
MS m/z(ESI): 608.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.36-7.34 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H),7.13-7.07 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.91-4.75 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.61 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.09 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 2.93 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.24 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實施例3A
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3A
實施例3B
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3B
實施例3C
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3C
實施例3D
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3D
第一步
(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h-A
(R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h-B
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h(410 mg, 0.92 mmol)通過SFC掌性拆分(柱型號：Waters SFC-150, Dnicel IG, 20×250 mm, 10 μm；流動相：A for CO2 and B for Ethanol；檢測波長：214 nm；柱溫：40℃)純化後，得到單一構型的化合物(較短保留時間)和單一構型化合物(較長保留時間)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
188 mg，產率：45.9%，保留時間2.126分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI): 445.3 [M+1]
單一構型化合物(較長保留時間)：
184 mg，產率：44.9%，保留時間2.845分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI): 445.3[M+1]
第二步
(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-A
(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-B
將(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h-A(188 mg, 0.92 mmol)或(R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3h-B(184 mg, 0.92 mmol)溶解於三氟乙酸中(3 mL)，25℃下攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，分別加入四氫呋喃(3 mL)和氨水(0.5 mL)，繼續攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，分別得到(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-A(130 mg)，產率：93.24%；(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-B(120 mg)，產率：86.07%。
MS m/z(ESI): 314.9[M+1]
MS m/z(ESI): 315.1[M+1]
第三步
(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A
(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-A(130 mg, 413.54 μmol)或(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
3i-B(120 mg, 382.17 μmol)溶解於2 mL混合溶液中(甲醇：四氫呋喃：水=3：1：1)，加入氫氧化鈉(49.62 mg, 1.24 mmol)，40℃下攪拌5小時，用1M的稀鹽酸調節pH=5，減壓濃縮，得到(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(220 mg)，產率：100%；(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(210 mg)，產率：100%；
MS m/z(ESI): 287.1[M+1]
MS m/z(ESI): 287.1[M+1]
第四步
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3A
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3A(3.59 mg)，產率：16.9%。
MS m/z(ESI): 609.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (d,
J= 5.2 Hz, 1H),7.36 (d,
J= 3.6Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.45 (dd,
J= 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.61 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.45 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.34-3.25 (m,1H), 3.09 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.93 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.24 (d,
J= 4.8 Hz, 3H).
第五步
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3B
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3B(2.83 mg)，產率：13.3%。
MS m/z(ESI): 609.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.91 (dd,
J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m,1H), 4.93-4.87(m, 1H), 4.43 (dd,
J= 10.8, 7.6Hz, 1H), 3.98-3.91 (m,2H), 3.62 (d,
J=16 Hz, 1H), 3.43 (d,
J=15.2 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.09 (d,
J= 16.4Hz, 1H), 2.92 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 1.25 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
第六步
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3C
將(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3C(4.23 mg)，產率：19.9%。
MS m/z(ESI): 609.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.45 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.61 (dd,
J= 19.6, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd,
J= 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m,1H), 3.08 (dd,
J= 16.4, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (dd,
J= 15.2, 4.0 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.24 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
第七步
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3D
將(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-B(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
3D(8.29 mg)，產率：39.3%。
MS m/z(ESI): 609.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)δ 8.11 (dd,
J= 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.43 (dd,
J= 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.60 (d,
J= 16 Hz, 1H), 3.44 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.08 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 2.92 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 1.25 (d,
J= 5.6 Hz, 3H).
實施例4
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-2-甲酸乙酯
將3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-甲醛
3g(120 mg, 316.69 μmol)和2-羥基乙酸乙酯
1j(148 mg, 1.43 mmol)溶解於四氫呋喃中(3 mL)，室溫下緩慢加入氫化鈉 (50.66 mg, 1.27 mmol, 60% purity)，氮氣保護下，85℃攪拌2.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-2-甲酸乙酯
4a(43 mg)，產率：31.68%。
MS m/z(ESI): 429.3 [M+1]
第二步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-2-甲酸乙酯
4a(20 mg, 46.67 μmol)溶解於三氟乙酸(1 mL)中，15℃攪拌2小時。反應結束後，減壓濃縮，分別加入四氫呋喃(1 mL)和氫氧化銨(0.5 mL)，15℃攪拌2小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
4b(13.6 mg)，產率：97.69%。
MS m/z(ESI): 299.2 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
4b(20 mg, 67.05 μmol)溶解於1 mL的混合溶液中(甲醇：水：四氫呋喃=5:2:3)，加入氫氧化鈉(8.05 mg, 201.14 μmol)，40℃攪拌5小時。反應結束後，用1M的鹽酸調節pH至5，濃縮後得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
4c(18 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 271.1 [M+1]
第四步
N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
4c(10 mg, 37.00 μmol)、3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p(13.94 mg, 37.00 μmol)、1-羥基苯並三唑(5.00 mg, 37.00 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.78 mg, 37.00 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.09 mg, 37.00 μmol)，氮氣保護下，20℃攪拌18小時。反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
4(6 mg)，產率：26%。
MS m/z(ESI): 592.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.44-3.21 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 3H).
實施例5A
(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5A
實施例5B
(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5B
第一步
6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
氮氣保護下，將5-溴-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶--2(1H)-酮
5a(1.0 g, 3.07 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸
5b(1.11 g, 6.30 mmol)和磷酸鉀(2.36 g, 11.11 mmol)溶解於四氫呋喃中(30 mL)，加入
二(三叔丁基膦)鈀 (284.99 mg, 555.46 μmol)，加熱至40℃，攪拌4小時。反應結束後，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
5c(1.2 g)，產率：89.35%。
MS m/z(ESI): 322.1 [M+1]
第二步
6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
氫氣保護下，將6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
5c(3.2 g, 9.96 mmol)溶解於醋酸中(200 mL)，然後將二氧化鉑 (3.21 g, 14.15 mmol)加入到反應液中，加熱至80℃，在高壓條件下反應48小時，反應結束後，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
5d(2.8 g)，產率：86%。
MS m/z(ESI): 326.2 [M+1]
第三步
3-疊氮基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
將6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
5d(1.7 g, 5.23 mmol)溶解於四氫呋喃中(50 mL)，維持在零下78℃下，滴入雙三甲基矽基胺基鋰(1M, 8.15 mL)，攪拌1小時，緩慢滴入15 mL的2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物
5e(2.26 g, 7.32 mmol)的四氫呋喃溶液，零下78℃攪拌2小時後，滴入醋酸(8 mL)，零下78℃攪拌30分鐘，加熱至25℃，攪拌18 小時。反應結束後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中(20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到3-疊氮基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
5f(2.1 g)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 366.8 [M+1]
第四步
(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
氫氣保護下，將3-疊氮基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮
5f(590 mg, 1.61 mmol)溶解於乙醇中(15 mL)，加入二碳酸二叔丁酯(526.76 mg, 2.42 mmol)和10%的鈀碳(190 mg, 156.44 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
5g(500 mg)，產率：70%。
MS m/z(ESI): 462.9 [M+23]
第五步
3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
將(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
5g(100 mg, 227.08 μmol)溶解於4M的鹽酸二氧六環溶液中(5 mL)，25℃攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮，得到3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
5h(77 mg)，產率：99.7%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 341.2 [M+1]
第六步
(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5A
將3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
5h(10.20 mg, 27.09 μmol)、(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(7.00 mg, 24.62 μmol)、1-羥基苯並三唑 (6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，20℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5A(3.89 mg)，產率：21.78%。
MS m/z(ESI):607.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (dd,
J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 16.0Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85-2.33 (m, 5H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 3H).
第七步
(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5B
將3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
5h(10.20 mg, 27.09 μmol)、(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(7 mg, 24.62 μmol)、1-羥基苯並三唑(6.65 mg, 49.25 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(15.91 mg, 123.12 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (9.44 mg, 49.25 μmol)，20℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
5B(6.86 mg)，產率：38.18%。
MS m/z(ESI):607.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (dd,
J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.14 (d,
J= 16.0Hz, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.84-2.33 (m, 5H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 3H).
實施例6A
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6A
實施例6B
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6B
實施例6C
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6C
實施例6D
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6D
第一步
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-側氧基己酸甲酯
將(S)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯
6b(6.34 g, 19.27 mmol)，碳酸銫(12.59 g, 38.55 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺中(80 mL)，25℃攪拌1小時，然後加入1-(3-氯苯基)丙-2-酮
6a(3.9 g, 23.13 mmol)，25℃攪拌2.5小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，加入水(200 mL)，用乙酸乙酯萃取(200 mL×2)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-側氧基己酸甲酯
6c(5.9 g)，產率：82.8%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 392.1 [M+23]
第二步
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸甲酯
將(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-側氧基己酸甲酯
6c(5.0 g, 13.51 mmol)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺
6d(5.36 g, 54.08 mmol)、醋酸(4.87 g, 81.12 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(11.46 g, 54.08 mmol)加入到二氯乙烷中(130 mL)，25℃反應16小時，反應結束後，反應液加入二氯甲烷(100 mL)，用水洗滌(200 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸甲酯
6e(6.15 g)，產率：100%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 453.1 [M+1]
第三步
(5-(3-氯苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
將(2R)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(3-氯苯基)-5-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸甲酯
6e(6.15 g, 13.58 mmol)，溶於乙醇中(100 mL)，加入碳酸鉀 (5.63 g, 40.74 mmol)，20℃反應24小時，反應結束後，減壓濃縮，加入水(200 mL)，用乙酸乙酯萃取(200 mL×2)，有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(5-(3-氯苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6f(1.03 g)，產率：18.02%。
MS m/z(ESI): 365.1 [M-55]
第四步
(6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
氫氣保護下，將(5-(3-氯苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6f(1.03 g, 2.45 mmol)溶於甲醇中(20 mL)，加入10%的鈀碳(0.2 g)，25℃反應20小時，反應結束後，反應液用矽藻土過濾，用甲醇洗滌濾餅，合併濾液，減壓濃縮，得到(6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6g(960 mg)，產率：100%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 409.3 [M+23]
1H NMR (400 MHz,CDCl
3) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (t,
J= 6.8 Hz, 3H).
第五步
((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6h-A
((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6h-B
將(6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6g(400 mg, 1.04 mmol)通過SFC掌性拆分(柱型號：Waters SFC-150, Dnicel IG, 20×250 mm, 10 μm；流動相：A for CO2 and B for Ethanol；檢測波長：214 nm；柱溫：40℃)純化後，得到單一構型的化合物(較短保留時間)和單一構型化合物(較長保留時間)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
200 mg，產率：45%，保留時間0.761分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI): 409.3 [M+23]
單一構型化合物(較長保留時間)：
195 mg，產率：43.9%，保留時間2.526分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI): 409.3 [M+23]
第六步
(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A
(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B
((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6h-A(195 mg, 504.65 μmol)或((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
6h-B(195 mg, 504.65 μmol)溶解於4M的鹽酸二氧六環溶液中(6 mL)，25℃攪拌2小時，減壓濃縮，分別得到(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A(150 mg)，產率：100%；(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B(150 mg)，產率：100%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 287.2 [M+1]
MS m/z(ESI): 287.2 [M+1]
第七步
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6A
將(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A(11.15 mg, 35.18 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6A(8.27 mg)，產率：42.55%。
MS m/z(ESI): 553.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (d,
J= 6.0Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 7.09 (d,
J= 8.4Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.58-4.54(m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.63 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.01 (d,
J= 6.8Hz, 3H).
實施例6B
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6B
將(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A(11.15 mg, 35.18 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6B(7.14 mg)，產率：36.73%。
MS m/z(ESI): 553.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (dd,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.10 (dd,
J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.25 (t,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 14.8 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.53 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.94-1.89 (m,1H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
實施例6C
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6C
將(S)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B(11.15 mg, 35.18 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6C(6.52 mg)，產率：33.54%。
MS m/z(ESI): 553.3[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 7.09 (dd,
J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 2.98 (dd,
J= 17.2, 6.0 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.53 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.05 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實施例6D
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6D
將(R)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
1m-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B(11.15 mg, 35.18 μmol)、1-羥基苯並三唑 (9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並呋喃-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
6D(6.68 mg)，產率：34.37%。
MS m/z(ESI): 553.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m,1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10 (dd,
J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,
J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.56 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.13 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.01 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
實施例7A
(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7A
實施例7B
(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7B
第一步
(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7A
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(10 mg, 34.93 μmol)、3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
5h(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.39 mg, 69.86 μmol)，20℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(5S)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7A(2.33 mg)，產率：10.96%。
MS m/z(ESI): 609.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13-8.12 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.13-1.12 (m, 3H).
第二步
(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7B
將(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(10 mg, 34.93 μmol)、3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
5h(13.16 mg, 34.93 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，20℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(5R)-N-(6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
7B(10.17 mg)，產率：47.85%。
MS m/z(ESI): 609.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.90 (dd,
J= 7.6, 5.6 Hz, 2H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.64-3.95 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 3H).
實施例8A
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8A
實施例8B
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8B
實施例8C
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8C
實施例8D
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基- 1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8D
第一步
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8A
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A(10.15 mg, 31.43 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8A(5.77 mg)，產率：29.79%。
MS m/z(ESI): 555.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.90 (dd,
J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.40 (dd,
J= 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.43(d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.09 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 2.92 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.58 (dd,
J= 25.2, 12.4 Hz, 1H), 1.04(d,
J= 6.8 Hz, 3H).
第二步
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8B
將(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-A(10.15 mg, 31.43 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8B(4.88 mg)，產率：25.19%。
MS m/z(ESI): 555.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 6.80 (dd,
J= 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.61 (d,
J= 15.6 Hz, 2H), 3.45 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m,1H), 3.10 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 2.94 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.60 (dd,
J=24.4, 12.4 Hz, 1H), 1.04 (d,
J= 6.8 Hz, 3H).
第三步
(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8C
將(S)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-A(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B(10.15 mg, 31.43 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(S)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8C(5.25 mg)，產率：27.1%。
MS m/z(ESI): 555.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.60 (d,
J= 15.6 Hz, 2H), 3.45 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.31-3.20(m, 1H), 3.09 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 2.94 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.66-2.56 (m,1H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
第四步
(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8D
將(R)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
3j-B(10 mg, 34.93 μmol)、(3R,5R,6S)-3-胺基-6-甲基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
6i-B(10.15 mg, 31.43 μmol)、1-羥基苯並三唑(9.44 mg, 69.86 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (22.57 mg, 174.64 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.7 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (13.39 mg, 69.86 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到(R)-N-((3R,5R,6S)-6-甲基-2-側氧基-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[b]噻吩-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
8D(5.6 mg)，產率：28.9%。
MS m/z(ESI): 555.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (dd,
J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.90 (dd,
J= 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.41 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.21-3.21 (m, 1H), 3.08 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 2.91 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.05 (d,
J= 6.8 Hz, 3H).
實施例9
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
3-溴-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
將1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
1q(1.5 g, 4.33 mmol)溶於四氫呋喃中(30 mL)，在零攝氏度分批加入苯基三甲基三溴化銨(1.79 g, 4.76 mmol)，25℃攪拌16小時。反應結束後，加入100 mL水稀釋，以乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到3-溴-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
9a(1.1 g)，產率：59.7%。
MS m/z(ESI): 425.0 [M+1]
第二步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將3-溴-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
9a(290 mg, 0.6817 mmol)和2-胺基-2-硫代乙酸乙酯
9b(99.86 mg, 0.7499 mmol)加入到無水甲苯中(6 mL)，攪拌並加熱迴流16小時。反應結束後，將溫度降至室溫，向反應液中加入10 mL的飽和碳酸氫鈉溶液，並攪拌10分鐘，以乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
9c(100 mg)，產率：31.9%。
MS m/z(ESI): 460.2 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
9c(100 mg, 217.57 μmol)溶解於三氟乙酸中(3 mL)，在30℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，殘留物溶解於四氫呋喃中(3 mL)，30℃攪拌1小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
9d(60 mg)，產率：44.38%。
MS m/z(ESI): 330.1 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
9d(30 mg, 48.75 μmol)溶解於2 mL的混合溶液中(水：甲醇：四氫呋喃=2：1：1)，加入氫氧化鈉(10.9 mg, 273 μmol)，45℃攪拌1小時，反應結束後，以1M的稀鹽酸調節反應液pH至4，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
9e(30 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 302.1 [M+1]
第五步
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
9e(30 mg, 99.3 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(28.80 mg, 69.69 μmol)、N,N-二異丙基乙胺 (128.43 mg, 995.62 μmol)和1-羥基苯並三唑(26.91 mg, 199.12 μmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺中(2 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (38.03 mg, 199.12 μmol)，30℃攪拌16小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,7-四氫-5H-螺[苯並[d]噻唑-6,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
9(10.97 mg)，產率：14.19%。
MS m/z(ESI): 624.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6 ) δ 11.20 (s, 1H), 9.24 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.22 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
實施例10
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
3-(3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-基)丙烯酸乙酯
將3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-甲醛
3g(160 mg, 422.25 μmol)和2-(三苯基-λ
5-亞磷酸亞乙基)乙酸乙酯
10a(147.10 mg, 422.25 μmol)溶解於二氯甲烷中(4 mL)，25℃攪拌3小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到3-(3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-基)丙烯酸乙酯
10b(190 mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI): 449.1 [M+1]
第二步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將3-(3-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-4-基)丙烯酸乙酯
10b(200 mg, 445.42 μmol)溶解於二甲基亞碸中(5 mL)，加入疊氮化鈉(52.11 mg, 801.76 μmol)，氮氣保護下，70℃攪拌18小時，加入30 mL的乙酸乙酯和20 mL的水，以乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
10c(62 mg)，產率：28.65%。
MS m/z(ESI): 427.9 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
10c(62 mg, 145.01 μmol)溶解於三氟乙酸中(1 mL)，25℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，再加入1 mL的四氫呋喃，25℃攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
10d(23 mg)，產率：48.55%。
MS m/z(ESI): 298.0 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
10d(23 mg, 80.30 μmol)溶解於2 mL的混合溶液中(水：甲醇：四氫呋喃=2：1：1)，再加入氫氧化鈉(9.64 mg, 240.90 μmol)，40℃攪拌2小時，反應結束後，用1 M的稀鹽酸調節反應液pH至3，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
10e(20 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 269.9 [M+1]
第五步
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
10e(20 mg, 74.28 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(50.37 mg, 133.70 μmol)、1-羥基苯並三唑 (20.07 mg, 148.56 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(96 mg, 742.79 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(1 mL)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(26.39 mg, 148.56 μmol)，25℃攪拌16小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫-1H-螺[環戊[b]吡咯-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
10(6.57 mg)，產率：11.91%。
MS m/z(ESI): 591.8 [M+1]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.32 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.82 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.71 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H).
實施例11
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
4,5-二甲基噻唑-2-甲酸甲酯
將4,5-二甲基噻唑-2-甲酸
11a(900 mg, 5.73 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺 (83.70 mg, 1.15 mmol)溶解於甲醇中(20 mL)，零攝氏度緩慢滴入草醯氯(1.02 g, 8.02 mmol)，零攝氏度繼續攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到4,5-二甲基噻唑-2-甲酸甲酯
11b(618 mg)，產率：56.74%。
MS m/z(ESI): 172.1 [M+1]
第二步
4,5-雙(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯
將4,5-二甲基噻唑-2-甲酸甲酯
11b(618 mg, 3.61 mmol)和偶氮二異丁腈 (355.62 mg, 2.17 mmol)溶解於二氯乙烷中(36 mL)，加入N-溴代丁二醯亞胺(1.28 g, 7.22 mmol)，70℃攪拌4小時，反應結束後，減壓濃縮，薄層板純化製備，得到4,5-雙(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯
11c(360 mg)，產率：27.28%。
MS m/z(ESI): 327.9 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3- b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將4,5-雙(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯
11c(150 mg, 437.27 μmol)和1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮
1a(109.83 mg, 415.41 μmol)溶解於乙醇中(7.5 mL)，加入碳酸銫 (283.38 mg, 869.25 μmol)，25℃攪拌16小時，反應結束後，用水(20 mL×3)和乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
11d(50 mg)，產率：20.53%。
MS m/z(ESI): 445.9 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
11d(50 mg, 112.21 μmol)和1 mL的三氟乙酸溶解於四氫呋喃中(1 mL)，25℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，加入四氫呋喃(1 mL)和氨水(0.2 mL)，25℃攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
11e(33 mg)，產率：68.08%。
MS m/z(ESI): 316.1 [M+1]
第五步
2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
11e(33 mg, 104.65 μmol)溶解於1 mL的混合溶液中(水：甲醇：四氫呋喃=3：1：1)，加入氫氧化鈉(12.56 mg, 313.94 μmol)，40℃攪拌1小時，反應結束後，用1M的稀鹽酸調節反應液pH至5，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
11f(41 mg)，產率：98.59%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 288.1 [M+1]
第六步
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
11f(20 mg, 57.85 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(34.87 mg, 92.56 μmol)、1-羥基苯並三唑(15.63 mg, 115.70 μmol)和三乙胺(74.76 mg, 578.48 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(1 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.56 mg, 115.70 μmol)，25℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',4,6-四氫螺[環戊[d]噻唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
11(8.47 mg)，產率：19.28%。
MS m/z(ESI): 609.8 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 11.14 (s, 1H), 9.27-9.24 (m, 1H), 8.07 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.94 (dd,
J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.69-4.52 (m, 2H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.24-3.05 (m, 5H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.18 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
實施例12
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
(E)-2-苯乙烯基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
將3-溴-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮
9a(400 mg, 940.31 μmol)和苯丙烯醯胺
12a(138.39 mg, 940.31 μmol)溶解於甲苯中(4 mL)，100℃攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到(E)-2-苯乙烯基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
12b(170 mg)，產率：34.35%。
MS m/z(ESI): 474.1 [M+1]
第二步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
將(E)-2-苯乙烯基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
12b(150 mg, 316.70 μmol)溶解於混合溶液中(四氫呋喃：丙酮：水=6：3：1)，加入N-甲基嗎啉N-氧化物 (278.26 mg, 2.37 mmol)和鋨酸鉀 (492.47 mg, 1.58 mmol)，30℃攪拌4小時，加入碳酸鉀(87.41 mg, 633.40 μmol)和碘甲烷(224.76 mg, 1.58 mmol)，繼續攪拌18小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：C體系)，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
12c(42 mg)，產率：29.24%。
MS m/z(ESI): 430.3 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
12c(42 mg, 97.78 μmol)加入到三氟乙酸中(2 mL)，25℃攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮，殘留物溶解於四氫呋喃中(2 mL)，再加入氨水(0.3 mL)，25℃攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過薄層板純化製備，得到2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
12d(20 mg)，產率：61.51%。
MS m/z(ESI): 299.9 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸甲酯
12d(20 mg, 66.83 μmol)溶解於1.6 mL的混合溶液中(水：甲醇：四氫呋喃=1：2：4)，加入氫氧化鈉(8.02 mg, 66.83 μmol)，25℃攪拌2小時，反應結束後，用1M的稀鹽酸調節反應液pH至5，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
12e(25 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 286.0 [M+1]
第五步
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
12e(20 mg, 65.10 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(22.15 mg, 65.10 μmol)、1-羥基苯並三唑(17.59 mg, 130.19 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(42.07 mg, 325.48 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(0.5 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (24.96 mg, 130.19 μmol)，45℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1',2',6,7-四氫-4H-螺[苯並[d]惡唑-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
12(2.29 mg)，產率：4.86%。
MS m/z(ESI): 608.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.16 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.95-2.71 (m, 5H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 3H).
實施例13
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
第一步
3-(4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-3-烯-3-基)丙烯酸乙酯
將4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-3-烯-3-甲醛
1s(374 mg, 951.77 μmol)和2-(三苯基-λ
5-亞磷酸亞乙基)乙酸乙酯
10a(397.89 mg, 1.14 mmol)溶解於二氯甲烷中(6.67 mL)，25℃攪拌16小時，反應結束後，減壓濃縮，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到3-(4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-3-烯-3-基)丙烯酸乙酯
13a(310 mg)，產率：69.64%。
MS m/z(ESI): 463.2 [M+1]
第二步
2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將3-(4-氯-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯並[2,3-b] ]吡啶]-3-烯-3-基)丙烯酸乙酯
13a(260 mg, 561.51 μmol)溶解於二甲基亞碸中(7.8 mL)，加入疊氮化鈉(65.71 mg, 1.01 mmol)，氮氣保護下，70℃攪拌18小時，加入40 mL的乙酸乙酯和40 mL的水，以乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b(120 mg)，產率：35.49%。
MS m/z(ESI): 442.2 [M+1]
第三步
2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b(120 mg, 271.74 μmol)溶解於三氟乙酸中(2 mL)，25℃攪拌3小時，反應結束後，減壓濃縮，分別加入四氫呋喃(2 mL)和氨水(0.3 mL), 25℃繼續攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，得到2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c(80 mg)，產率：86.99%。
MS m/z(ESI): 312.1 [M+1]
第四步
2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
將2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c(80 mg, 256.96 μmol)溶解於2.5 mL的混合溶液中(水：甲醇：四氫呋喃=1：3：1)，再加入氫氧化鈉(30.83 mg, 770.88 μmol)，40℃攪拌2小時，反應結束後，用1M稀鹽酸調節反應液為pH至5，減壓濃縮，得到2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d(80 mg)，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 284.1 [M+1]
第五步
N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
將2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d(30 mg, 87.79 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(59.53 mg, 158.02 μmol)、1-羥基苯並三唑(23.72 mg, 178.58 μmol)和N,N-二異丙基乙胺(113.46 mg, 877.90 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(1 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(31.20 mg, 175.58 μmol)，25℃攪拌16小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，得到N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13(4.05 mg)，產率：5.37%。
MS m/z(ESI): 605.8 [M+1]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.30 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.38 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.76-7.71 (m, 1H), 1.24 (d,
J= 6.0 Hz, 3H).
實施例13A
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13A
實施例13B
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13B
第一步
(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b-A
(R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b-B
將2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b(796 mg, 1.80 mmol)通過SFC掌性拆分(柱型號：Waters SFC-150, Dnicel IG, 20×250 mm, 10 μm；流動相：A for CO2 and B for Ethanol；檢測波長：214 nm；柱溫：40℃)純化後，得到單一構型的化合物(較短保留時間)和單一構型化合物(較長保留時間)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
322 mg，產率：40.5%，保留時間1.964分鐘，掌性純度100%
ee。
MS m/z(ESI): 442.2 [M+1]
單一構型化合物(較長保留時間)：
317 mg，產率：39.8%，保留時間2.242分鐘，掌性純度99%
ee。
MS m/z(ESI): 442.2 [M+1]
第二步
(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-A
(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-B
將掌性拆分的(S)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b-A(316.00 mg, 715.59 μmol)或 (R)-2'-側氧基-1'-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13b-B(311.00 mg, 704.27 μmol)溶解於三氟乙酸中(1.5 mL)，25℃攪拌3小時, 反應結束後，減壓濃縮，加入1.5 mL的四氫呋喃和0.3 mL的氨水，25℃繼續攪拌0.5小時, 減壓濃縮，得到的殘留物經過管柱層析分離純化(洗脫劑：A體系)，分別得到(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-A(190 mg)，產率：85.1%；(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-B(195 mg)，產率：88.8%。
MS m/z(ESI): 312.1 [M+1]
MS m/z(ESI): 312.1 [M+1]
第三步
(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-A
(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-B
將(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-A(190 mg, 610.28 μmol)或(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸乙酯
13c-B(195 mg, 626.34 μmol)溶解於5.5 mL的混合溶液中(甲醇：四氫呋喃：水=1：3：1)，加入氫氧化鈉(73.23 mg, 1.83 mmol)，50℃攪拌16小時，反應結束後，減壓濃縮，用1M的稀鹽酸調節反應液pH至5，用乙酸乙酯 (20 mL×5)和甲醇(2 mL×5)萃取，合併有機相，減壓濃縮, 分別得到(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-A(157 mg)，產率：84.37%；(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-B(158 mg)，產率：80.14%，未經純化，直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 284.1 [M+1]
MS m/z(ESI): 284.1 [M+1]
第四步
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13A
(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13B
將(S)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-A(20 mg, 70.60 μmol)或(R)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺環[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲酸
13d-B(20 mg, 70.60 μmol)、(3S,5S,6R)-3-胺基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽
1p-A(23.94 mg, 63.54 μmol)、1-羥基苯並三唑(19.08 mg, 141.20 μmol)和N,N-二異丙基乙胺 (91.25 mg, 706.01 μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中(1 mL)，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (25.09 mg, 141.20 μmol)，25℃攪拌16小時，反應結束後，減壓濃縮，得到的殘留物經過C18反相柱製備分離(洗脫劑：B體系)，分別得到(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13A(35.88 mg)，產率：69.22%；(R)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-側氧基-1,1',2',4,6,7-六氫螺[吲哚-5,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-2-甲醯胺
13B(34.65 mg)，產率：67.52%。
MS m/z(ESI): 606.2 [M+1]
MS m/z(ESI): 606.5 [M+1]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.28 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.36 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.03(dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.93 (dd,
J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd,
J= 7.2, 5.2 Hz, 1H), 6.54 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.42 (d,
J= 14.8 H
Z, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.22 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.32 (d,
J= 8.0 H
Z, 1H), 7.97 (dd,
J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.85 (dd,
J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd,
J= 7.2, 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.35 (d,
J= 15.6 H
Z, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.16 (d,
J= 6.4 Hz, 3H).
生物學評價
測試例1、本發明化合物在表達人CGRP受體的CHO-K1細胞中對CGRP訊號通路的抑制作用的測定
體外CGRP訊號通路的抑制作用是通過測定cAMP水準進行評價，原理是CGRP和CGRP受體結合後，啟動CGRP訊號通路，誘導cAMP水準升高，因此cAMP水準降低代表CGRP訊號通路受到抑制，具體的實驗方法如下：
將表達人CGRP受體的CHO-K1 (CGRPR/CHO-K1, PerkinElmer, ES-420-C)細胞培養在F12K+10%FBS+400μg/mL G418+10μg/mL Blasticidin培養基中，在對數生長期收集細胞。根據試劑盒使用說明，細胞重懸於含0.5mM IBMX 的Stimulation Buffer中，在96孔微孔板 (Cisbio, 66PL96025)每孔加入5 μL細胞懸液體，細胞密度為15000細胞/孔。每孔加入2.5 μL梯度稀釋的化合物溶液，37℃孵育30分鐘後，每孔加入2.5 μL 稀釋在含0.5mM IBMX 的Stimulation Buffer中的40 ng/mL人 α-CGRP (Bachem, H-1470.0500)，終濃度為10 ng/mL，37℃孵育30分鐘後，每孔加入5 μL Anti-cAMP-Cryptate溶液和5 μL cAMP-d2溶液。室溫孵育60分鐘，使用酶標儀 (Molecular Devices)讀取HTRF訊號。用Graphpad Prism依據化合物濃度與HTRF訊號計算化合物對cAMP水準升高抑制作用的IC
50值。
本發明化合物的生物活性通過以上的試驗進行測定，測得在[α-CGRP] =10 ng/mL下的 IC
50值見下表1。
表1 本發明化合物在表達人CGRP受體的CHO-K1細胞中對CGRP訊號通路的抑制作用的IC
50
| 化合物編號 | IC 50(μM) |
| 實施例1 | 0.1064 |
| 實施例1A | 0.0145 |
| 實施例2 | 0.2498 |
| 實施例3 | 0.0647 |
| 實施例3A | 0.0029 |
| 實施例4 | 0.1987 |
| 實施例5A、5B中最佳活性的化合物 | 0.0137 |
| 實施例6A、6B、6C、6D中最佳活性的化合物 | 0.3739 |
| 實施例7A、7B中最佳活性的化合物 | 0.0449 |
| 實施例8A、8B、8C、8D中最佳活性的化合物 | 0.4963 |
| Atogepant | 0.0015 |
結論：本發明化合物在表達人CGRP受體的CHO-K1細胞中對CGRP訊號通路均有明顯的抑制作用。其中陽性對照化合物Atogepant，根據PCT專利公開號WO2012064910中記載的方案製備，結構如下：
測試例2、本發明化合物在SK-N-MC細胞中對CGRP訊號通路的抑制作用的測定
體外CGRP訊號通路的抑制作用是通過測定cAMP水準進行評價，原理是CGRP和CGRP受體結合後，啟動CGRP訊號通路，誘導cAMP水準升高，因此cAMP水準降低代表CGRP訊號通路受到抑制，具體的實驗方法如下：
cAMP測定使用CAMP - GS DYNAMIC KIT檢測試劑盒 (Cisbio, 62AM4PEB)。
將內源表達CGRP受體的SK-N-MC (ATCC, HTB-10)細胞培養在EMEM+10%FBS培養基中，在對數生長期收集細胞。根據試劑盒使用說明，細胞重懸於含0.5mM IBMX 的Stimulation Buffer中，在96孔微孔板 (Cisbio, 66PL96025)每孔加入5 μL細胞懸液體，細胞密度為15000細胞/孔。每孔加入2.5 μL梯度稀釋的化合物溶液，37℃孵育30分鐘後，每孔加入2.5 μL 稀釋在含0.5mM IBMX 的Stimulation Buffer中的40 ng/mL人 α-CGRP (Bachem, H-1470.0500)，終濃度為10 ng/mL，37℃孵育30分鐘後，每孔加入5 μL Anti-cAMP-Cryptate溶液和5 μL cAMP-d2溶液。室溫孵育60分鐘，使用酶標 (Molecular Devices)讀取HTRF訊號。用Graphpad Prism依據化合物濃度與HTRF訊號計算化合物對cAMP水準升高抑制作用的IC
50值。
本發明化合物的生物活性通過以上的試驗進行測定，測得在[α-CGRP] =10 ng/mL下的IC
50值見下表2。
表2 本發明化合物在SK-N-MC細胞中對CGRP訊號通路的抑制作用的IC
50
| 化合物編號 | IC 50(nM) |
| 實施例1A | 0.18 |
| 實施例3A | 0.68 |
| 實施例5A、5B中最佳活性的化合物 | 1.09 |
| 實施例6A、6B、6C、6D中最佳活性的化合物 | 40.45 |
| 實施例7A、7B中最佳活性的化合物 | 3.81 |
| 實施例8A、8B、8C、8D中最佳活性的化合物 | 26.96 |
| 實施例9 | ＞100 |
| 實施例10 | 6.80 |
| 實施例11 | 11.01 |
| 實施例12 | 53.60 |
| 實施例13 | 0.89 |
| 實施例13A、13B中最佳活性的化合物 | 0.70 |
| Atogepant | 0.12 |
結論：本發明化合物在SK-N-MC細胞中對CGRP訊號通路均有明顯的抑制作用。
測試例3、本發明化合物與人CGRP受體親和力的測定
將表達人CGRP受體的CHO細胞的細胞膜勻漿(含16 μg的蛋白)與0.03 nM [
125I]h-CGRPα及梯度稀釋的待測樣品在緩衝液(50 mM Hepes-NaOH(pH 7.4)、10 mM MgCl
2、4 mM KCl、10 mM NaCl、1 mM EDTA、1 μM磷酸化醯胺、0.3% BSA和0.04%桿菌肽)中22℃孵育90分鐘，設置不加待測樣品的對照組以得到該實驗的最高結合訊號，並通過加入1 μM 非同位素標記h-CGRPα的對照組確定實驗的非特異性結合。孵育結束後，將0.3% PEI浸泡過的玻璃纖維篩檢程式(GF/B，Packard)置於96孔細胞收集器(Unfilter，Packard)中，樣品在真空條件下快速過濾，並用含有50 mM Tris-HCl和150 mM NaCl的預冷緩衝液沖洗多次。篩檢程式乾燥後，加入閃爍液(Microscint 0，Packard)並用閃爍計數器(Topcount，Packard)測定放射訊號值。結果以抑制放射性配體的特異性結合的百分比表示。使用非同位素標記h-CGRPα為標準樣品作為對照，待測樣品及標準樣品均以多個濃度進行測試，以獲得與[
125I]h-CGRPα的競爭曲線，從而計算每個樣品的IC50。使用Cheng Prusoff方程式進一步計算抑制常數Ki：Ki=IC50/(1+L/K
D), 其中L表示該體系中[
125I]h-CGRPα的濃度(為0.03 nM)，K
D表示該體系中[
125I]h-CGRPα與人CGRP受體的解離常數(為0.06 nM)。
本發明化合物的親和力通過以上的試驗進行測定，測得K
i值見下表3。
表3 本發明化合物與人CGRP受體親和力測定的K
i
| 化合物編號 | Ki(pM) |
| 實施例1A | 17 |
| 實施例3A | 19 |
| Atogepant | 9.8 |
| Ubrogepant | 27 |
結論：本發明化合物與人CGRP受體有強親和力。其中陽性對照化合物Ubrogepant，根據PCT專利公開號WO2012064910中記載的方案製備，結構如下：
測試例4、本發明化合物SD大鼠口服藥代動力學研究
1、實驗目的
以SD大鼠為受試動物，採用LC/MS/MS法測定灌胃和靜脈注射本發明化合物，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
2、實驗方案
2.1實驗藥品與動物
陽性對照化合物Atogepant、本發明實施例1A和實施例3A；
健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠18隻，昭衍(蘇州)新藥研究中心有限公司。
2.2 藥物配製與給藥
口服灌胃組：
稱取適量的待測化合物，加入100%聚乙二醇400，渦旋振盪使化合物溶解，配置完成後均呈無色透明溶液，製劑濃度為2 mg/mL。
靜脈注射組：
稱取適量的待測化合物，加入90%聚乙二醇400和10%乙醇，渦旋振盪使化合物溶解，配置完成後均呈無色透明溶液，製劑濃度為1 mg/mL。
健康成年SD雄性大鼠18隻，禁食過夜，給藥4小時後進食。
2.3 樣品採集
於給藥前和給藥後0.083小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時和24小時經頸靜脈採約0.2 mL 血液，EDTA-K
2抗凝。血液樣本採集後放置於標記好的冰水浴離心管中，迅速離心分離出血漿，離心條件：4000 轉/分鐘，10分鐘，4℃，收集的血漿置於-40℃以下條件保存待測。用LC-MS/MS法測定不同的化合物灌胃和靜脈給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物的含量。
3、藥代動力學參數結果
本發明實施例化合物和陽性對照化合物Atogepant的藥代動力學參數如下表4所示。
表4 本發明實施例化合物與陽性對照化合物Atogepant的藥代動力學參數
| 化合物編號 | 藥代實驗(PO 10 mg/kg) | |||
| 血藥濃度 Cmax (ng/mL) | 曲線面積 AUC (ng·h/mL) | 半衰期 T1/2 (h) | 生物利用度 F (%) | |
| Atogepant | 560±233 | 2443±1402 | 1.60±0.3 | 12.5±7.3 |
| 實施例1A | 3847±1458 | 23245±7946 | 2.93±0.6 | 38.6±13.3 |
| 實施例3A | 10500±3728 | 42523±8521 | 1.62±0.2 | 90.5±19.1 |
結論：本發明實施例1A和實施例3A與Atogepant相比，在SD大鼠中藥代吸收良好，半衰期延長，血藥濃度、曲線下面積、生物利用度明顯提高，具有較好的藥代動力學性質。
測試例5、本發明化合物食蟹猴口服藥代動力學研究
1、實驗目的
以食蟹猴為受試動物，灌胃給藥本發明化合物，採用LC/MS/MS法測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
2、實驗方案
2.1實驗藥品與動物
陽性對照化合物Atogepant、本發明實施例1A和實施例3A；
健康成年雄性食蟹猴6隻，康順生物科技有限公司。
2.2 藥物配製與給藥
口服灌胃組：
稱取適量的待測化合物，加入100%聚乙二醇400，渦旋振盪使化合物溶解，配置完成後均呈無色透明溶液，製劑濃度為1 mg/mL。
健康成年雄性食蟹猴6隻，禁食過夜，給藥4小時後進食。
2.3 樣品採集
於給藥前和給藥後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時和24小時經頸靜脈採約0.2 mL血液，EDTA-K
2抗凝。血液樣本採集後放置於標記好的冰水浴離心管中，迅速離心分離出血漿，離心條件：4000 轉/分鐘，10分鐘，4℃，收集的血漿置於-40℃以下條件保存待測。用LC-MS/MS法測定不同的化合物灌胃給藥後食蟹猴血漿中的待測化合物的含量。
3、藥代動力學參數結果
本發明實施例化合物和陽性對照化合物Atogepant的藥代動力學參數如下表5所示。
表5 本發明實施例化合物與陽性對照化合物Atogepant的藥代動力學參數
| 化合物編號 | 食蟹猴藥代實驗(PO 2 mg/kg) | ||
| 血藥濃度 Cmax (ng/mL) | 曲線面積 AUC (ng·h/mL) | 半衰期 T1/2 (h) | |
| Atogepant | 108±18 | 396±42 | 1.50±0.1 |
| 實施例1A | 294±166 | 1840±1187 | 3.77±0.2 |
| 實施例3A | 778±144 | 3588±742 | 2.96±0.3 |
結論：本發明實施例1A和實施例3A與Atogepant相比，在食蟹猴中藥代吸收良好，半衰期延長，血藥濃度、曲線下面積明顯提高，具有較好的藥代動力學性質。
測試例6、 體內藥效試驗
1、實驗目的
在辣椒素誘導的食蟹猴血流模型中，評價本發明化合物對食蟹猴血流的抑制作用。
2、實驗藥品
實施例1A和實施例3A，採用100%聚乙二醇400作為溶劑。
3、實驗方法和實驗材料
3.1 實驗動物和飼養條件
實驗動物：雄性食蟹猴，給藥期間體重範圍在3.2kg~5.80kg，購自廣西雄森靈長類實驗動物養殖開發有限公司，生產許可證：SCXK(桂)2016-0003；實驗動物品質合格證號：NO.0002942。
飼養條件：採取單籠飼養方式將動物飼養於不銹鋼籠具中。籠子規格為長×寬×高=1 m×1 m×0.8 m。舒泰麻醉前，動物需進行禁食(不禁水)，其餘時間動物每天上午和下午各給食一次，每隻每次約100 g，輔以新鮮水果。動物房設定溫度為18~26 ℃，濕度為40~70%，光照12小時明暗交替。
3.2 動物分組
食蟹猴在適應性飼養後，隨機挑選10隻食蟹猴，在給予辣椒素刺激前，使用moorFLPI-2鐳射散斑血流儀記錄基礎值，給予辣椒素刺激後，再次進行血流量檢測，挑選時間-血流量變化率曲線下面積(AUC)≥1000(min·%)且個體差異較小的動物進入本實驗。
3.3 實驗方法：
空白溶劑對照組給予100%聚乙二醇400，給藥組分別給予高、低劑量的實施例1A和實施例3A，並將其溶解在100%聚乙二醇400中，具體給藥資訊如表6所示：
表6 給藥信息表
註：Bolus為大劑量推注；Infusion為小劑量持續輸注。
| 組別 | 給藥劑量 | 動物數量 | |
| Bolus (μg/kg) | Infusion (μg/kg/min) | ||
| 空白溶劑對照組 | - | - | 1 |
| 實施例1A | 0.3 | 0.03 | 1 |
| 實施例1A | 1 | 0.1 | 1 |
| 實施例3A | 0.3 | 0.03 | 1 |
| 實施例3A | 1 | 0.1 | 1 |
血流量檢測：所有動物在給藥當天，給予一次辣椒素，分別在0 min(給予辣椒素前)、給予辣椒素後的5 min、10 min、15 min、20 min和30 min檢測血流量，監控這段時間的血流變化。當天實驗結束後，間隔7-10天進行洗脫，期間實驗動物依次輪轉，共重複三次此類實驗，得到各組資料的平均值。
3.4 資料統計
所有資料使用Excel和GraphPad Prism 8軟體進行作圖及統計分析。
利用Excel計算血流量變化率、AUC(血流量變化率-時間曲線下面積)和血流抑制率。血流量變化率(%)=(各時間點血流量-基礎血流量)/基礎血流量×100%；梯形公式計算血流量變化率-時間曲線下面積(AUC)：AUC=1/2(5 min血流量變化率 + 10 min血流量變化率)× 5 min + 1/2(10 min血流量變化率 + 15 min血流量變化率)× 5 min + 1/2(15 min血流量變化率 + 20 min血流量變化率)× 5 min+ 1/2(20 min血流量變化率 + 30 min血流量變化率)× 10 min；血流量抑制率(%)=(AUC空白溶劑對照組-AUC給藥組)/AUC空白溶劑對照組×100%。
4、結果
實施例1A和實施例3A對辣椒素刺激後的食蟹猴血流量的作用見表7、圖1和圖2。
表7 各組動物給藥後的血流量變化率、血流量變化率-時間曲線下面積和血流量抑制率結果
註：與空白溶劑對照組相比，*、**、***分別表示p≤0.05、p≤0.01、p≤0.001。
| 組別 | N=3 | 血流量變化率 (%) | AUC (%·min) | 血流量抑制率(%) | ||||
| 5 min | 10 min | 15 min | 20 min | 30 min | ||||
| 空白溶劑對照組 | MEAN±SD | 82±41 | 87±33 | 78±25 | 63±17 | 56±24 | 1778±586 | 0±33 |
| 實施例1A 0.3 μg/kg + 0.03 μg/kg/min | MEAN±SD | 26±14 | 37±6 | 26±18 | 12±11 | -4±15 | 454±164 ** | 74±9 ** |
| 實施例1A 1 μg/kg + 0.1 μg/kg/min | MEAN±SD | 12±8 | 21±9 | 5±13 | 9±10 | -6±8 | 198±169 *** | 89±10 *** |
| 實施例3A 0.3 μg/kg + 0.03 μg/kg/min | MEAN±SD | 69±23 | 71±10 | 69±36 | 48±24 | 49±34 | 1481±629 | 17±35 |
| 實施例3A 1 μg/kg + 0.1 μg/kg/min | MEAN±SD | 27±8 | 35±25 | 25±11 | 3±13 | 1±8 | 395±288 ** | 78±16 ** |
5、結論
在本試驗條件下，通過與空白溶劑對照組相比，實施例1A的低、高劑量和實施例3A的高劑量可以顯著抑制辣椒素誘導的皮膚血流量增加，血流抑制率達到70%以上，而實施例3A的低劑量對辣椒素誘導的皮膚血流量增加未見抑制作用。
無
圖1為血流量變化率-時間曲線圖(%)。
圖2為血流量變化率-時間曲線下面積(%·min)。
Claims (16)
- 一種通式(I)所示的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中：R2為甲基。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中：R3為鹵素。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中：X選自=N-、-NR5-、-O-、-S-，Y選自=CR4-、-O-、-NR5-、=N-、-S-；R4或R5相同或不同，各自獨立地選自氫原子或C1-6烷基。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
- 如請求項5所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
- 如請求項6所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
- 如請求項6所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽：
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中，R1選自2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基和3,3,3-三氟-2-羥丙基。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中，R1為2,2,2-三氟乙基。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中R3選自氟，n選自3。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，其中所述的化合物為：
- 一種藥物組合物，其含有：如請求項1至12中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽、及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合物。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或如請求項13所述的藥物組合物在製備CGRP受體拮抗劑中的用途。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、氘代衍生物或其可藥用的鹽，或如請求項13所述的藥物組合物在製備預防和/或治療由CGRP介導的疾病的藥物中的用途，其中，所述的由CGRP介導的疾病為腦血管或血管障礙類疾病。
- 如請求項15所述的用途，其中，所述的由CGRP介導的腦血管或血管障礙類疾病選自發作性偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、純月經性偏頭痛、月經相關性偏頭痛、有先兆偏頭痛、兒童/青少年偏頭痛、偏癱性偏頭痛、散發性偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛、週期性嘔吐、腹型偏頭痛、兒童期良性陣發性眩暈、視網膜性偏頭痛、叢集性頭痛、透析性頭痛、原因不明的慢性頭痛、緊張/壓力誘導的頭痛、過敏誘導的頭痛、骨關節炎和相關的骨質疏鬆性骨折疼痛、與絕經或由手 術或藥物治療造成的醫療誘導的絕經相關的潮熱、週期性嘔吐症候群、阿片類物質戒斷、銀屑病、哮喘、肥胖症、嗎啡耐受、神經退行性疾病、癲癇、變應性鼻炎、紅斑痤瘡、牙痛、耳痛、中耳炎、曬傷、與骨關節炎和類風濕性關節炎相關的關節痛、癌痛、纖維肌痛、糖尿病性神經病、痛風、三叉神經痛、鼻息肉、慢性鼻竇炎、顳下頜症候群、背痛、下腰痛、咳嗽、張力障礙性疼痛、炎性疼痛、術後切口疼痛、坐骨神經痛、複雜性區域疼痛症候群、白塞病、子宮內膜異位症、幻肢症候群、痛經、與分娩相關的疼痛、由皮膚燒傷造成的疼痛、或炎性腸病、胃-食道逆流、消化不良、腸易激症候群、腎絞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性繼發性內臟疼痛。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012064910A1 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidinone carboxamide azaindane cgrp receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7659300B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists |
| CN101443323A (zh) * | 2006-05-09 | 2009-05-27 | 默克公司 | 取代的螺环cgrp受体拮抗剂 |
| JP2013542261A (ja) * | 2010-11-12 | 2013-11-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ピペリジノンカルボキサミドインダンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト |
| WO2013169567A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam cgrp receptor antagonists |
| EP2846798B1 (en) * | 2012-05-09 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aliphatic spirolactam cgrp receptor antagonists |
| GB201519195D0 (en) * | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
| CN112979646B (zh) * | 2021-03-08 | 2022-01-14 | 北京富龙康泰生物技术有限公司 | 一种咪唑并吡啶类衍生物 |
-
2023
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