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TW201623280A - ８－（哌嗪－１－基）－１，２，３，４－四氫－異喹啉衍生物 - Google Patents

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TW201623280A
TW201623280A TW104109242A TW104109242A TW201623280A TW 201623280 A TW201623280 A TW 201623280A TW 104109242 A TW104109242 A TW 104109242A TW 104109242 A TW104109242 A TW 104109242A TW 201623280 A TW201623280 A TW 201623280A
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Taiwan
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methyl
piperazin
tetrahydro
isoquinolin
ethanone
Prior art date
Application number
TW104109242A
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Inventor
伊娃 卡洛芙
雷米 卡斯卓
艾曼紐 梅耶
席芮 基莫林
Original Assignee
艾克泰聯製藥有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物， □ 其中R1、R2、R3、R4及R5係如說明書中所述；其醫藥上可接受之鹽及該等化合物作為藥劑、尤其作為CXCR3受體之調節劑的用途。

Description

8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉衍生物
本發明係關於式(I)之新穎8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為CXCR3受體調節劑之用途。
趨化因子受體係一組以高親和力結合肽趨化因子配體之G蛋白偶聯受體(GPCR)。趨化因子受體之主要功能係在休眠狀態下以及在發炎期間引導白血球運動至淋巴器官及組織，但亦已識別某些趨化因子受體對非造血細胞及其祖先之作用。
趨化因子受體CXCR3係結合至發炎性趨化因子CXCL9之G蛋白偶聯受體(初始稱為MIG、干擾素-γ[INF-γ]誘導之單核因子)、CXCL10(IP-10，INF-γ-誘導蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-誘導之T細胞α化學引誘劑)。CXCR3主要表現於活化T輔助細胞1型(Th1)淋巴球，但亦存在於天然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突細胞及B淋巴球之子組上。三種CXCR3配體主要在發炎性條件下表現，極少在健康組織中表現。舉例而言，在暴露於發炎性細胞介素(例如干擾素-γ或TNF-α)後可表現CXCR3配體之細胞包括各種各樣的基質細胞(例如內皮細胞、纖維母細胞、上皮細胞、角質細胞)，且亦包括造血細胞(例如巨噬細胞及單核細胞)。CXCR3與其配體(在下文中稱為CXCR3軸) 之相互作用涉及引導受體攜載細胞至體內之特定位置、具體地至發炎、免疫損傷及免疫功能障礙之位點且亦與組織損害、細胞凋亡之誘導、細胞生長及血管生成抑制相關聯。CXCR3及其配體上調且高度表現於各種各樣的病理情況中，包括自體免疫病症、發炎、感染、移植排斥、纖維化、神經變性及癌症。
CXCR3軸在自體免疫病症中之作用已由若干臨床前及臨床觀察結果證實。其中發炎性病灶之組織學分析或患者之血清含量揭示CXCR3配體含量升高或CXCR3陽性細胞之數量增加之自體免疫病症包括類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、多發性硬化(MS)、發炎性腸病(IBD；包含克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620；Lacotte,S.、Brun,S.、Muller,S.及Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310)。由於CXCR3配體之表現在健康組織中極低，故以上所列之相關證據強烈地表明CXCR3在人類自體免疫疾病中之作用。
利用CXCR3缺陷小鼠(缺乏CXCR3配體中之一者或使用阻斷CXCR3或其配體中之一者之功能之抗體的小鼠)之臨床前疾病模型進一步證實CXCR3軸在免疫病理學中之作用。舉例而言，已顯示缺乏CXCR3或CXCR3配體CXCL9之小鼠在狼瘡性腎炎之模型中顯示降低之病理學(Menke,J.等人，J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。在腎發炎之另一形式間質性膀胱炎之動物模型中，投與阻斷CXCL10功能之抗體顯示降低環磷醯胺誘導之膀胱炎之病理學(Sakthivel,S.K.等人，J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。類似地，在類風濕性關節炎之大鼠模型中利用抗體阻斷CXCL10降低病理學(Mohan,K.及Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。類似地，在發炎性腸病 之鼠科動物模型中，針對CXCL10之阻斷抗體將在治療性環境中防止病理學(Singh,U.P.等人，J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，利用來自CXCR3缺陷小鼠之組織實施之實驗表明CXCR3在乳糜瀉(另一種自體免疫型病症)中之作用(Lammers,K.M.等人，Gastroenterology 2008,135,194)。
與CXCR3軸之升高表現相關聯之發炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類肉瘤病、動脈粥樣硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
一個研究已顯示，在患有COPD之吸煙者之肺中與健康個體相比CXCR3陽性細胞增加，且在患有COPD之吸煙者之支氣管上皮呈現CXCR3-配體CXCL10之免疫反應性，但在吸煙及不吸煙對照個體之支氣管上皮中未呈現(Saetta,M.等人，Am J Respir Crit Care Med 2002,165,1404)。該等發現表明，CXCR3軸可涉及患有COPD之吸煙者之外周氣道中發生之免疫細胞募集。與該等觀察結果一致，COPD之臨床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中吸煙誘導之急性肺發炎衰減(Nie,L.等人，Respir Res 2008,9,82)。
在動脈粥樣硬化之一個研究中，在人類動脈粥樣硬化病灶內之所有T細胞上均發現CXCR3表現。CXCR3配體CXCL9、CXCL10及CXCL11所有均在與該等病灶相關之內皮細胞及平滑肌細胞中發現，此表明該等涉及在動脈粥樣硬化形成期間在血管壁病灶內觀察到之CXCR3陽性細胞、具體地活化T淋巴球之募集及滯留(Mach,F.等人，J Clin Invest 1999,104,1041)。
臨床前研究進一步支持CXCR3在動脈粥樣硬化發展中之作用。在缺乏ApoE之小鼠中CXCR3遺傳缺失在腹部大動脈內產生顯著降低之動脈粥樣硬化病灶發展(Veillard,N.R.等人，Circulation 2005, 112,870)。
CXCR3軸之關鍵作用亦已在器官移植後之排斥反應及骨髓移植相關毒性中表明(Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。在臨床前，CXCR3缺陷小鼠對同種異體移植排斥顯示顯著抗性(Hancock,W.W.等人，J Exp Med 2000,192,1515)。
CXCR3配體血漿濃度亦與人類中各種各樣的肝臟病理(包括人類之肝硬化及纖維化)正相關(Tacke,F.，等人，Liver Int 2011,31,840)。
在腫瘤學領域中，已建議阻斷CXCR3軸以幫助限制癌症細胞轉移擴散。舉例而言，投與小分子CXCR3受體拮抗劑AMG487將限制腫瘤細胞至肺之轉移(Pradelli,E.等人，Int J Cancer 2009,125,2586)。CXCR3在調控B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)中之作用的功能證據由Trentin及合作者報告(Trentin,L.等人，J Clin Invest 1999,104,115)。
在中樞神經系統中，阻斷CXCR3軸可具有有益效應且防止神經變性。CXCL10在CNS中之表現增加已在局部缺血、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、多發性硬化(MS)及人類免疫缺陷病毒(HIV)-腦炎中證明。舉例而言，離體實驗已顯示與源自野生型小鼠之組織相比，源自CXCR3或CXCL10缺陷小鼠的組織之神經元細胞死亡在神經毒性NMDA治療之後減少(van Weering,H.R.等人，Hippocampus 2011,21,220)。在期望鑑別在亨廷頓氏病(Huntington’s disease)模型中提供對抗HTT片段誘導之神經變性的神經保護之藥物類分子的研究中，鑑別出兩種CXCR3受體拮抗劑(Reinhart,P.H.等人，Neurobiol Dis 2011,43,248)。
1-(哌嗪-1-基)-2-雜芳基-乙酮衍生物已揭示於WO 2007/100610,WO 2010/126811,WO 2010/126851,WO 2013/114332,WO 2015/011099中及海報展示上(A.Prokopowicz等人，Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists，第244次ACS National Meeting,Philadelphia,US,2012年8月19至23日)。
現已發現，式(I)之8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉衍生物係強效CXCR3調節劑，其可用於治療藉助CXCR3軸調介或維持之疾病，包括自體免疫病症(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎性病症(例如，哮喘、COPD、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥、纖維化(例如，肝硬化)、神經變性及涉及神經元死亡之病狀(例如，阿茲海默氏病、亨廷頓氏病)及癌症。
1)在第一實施例中，本發明係關於式(I)化合物
其中R 1 代表雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二 取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基；R 3 代表芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；芳基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經鹵素單取代；雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、羥基、氰基、苯基、吡啶基及雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1或2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員或6員單環芳香族環；芳基-(C1-2)烷基-磺醯基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；或R 6 -羰基；R 4 代表氫、鹵素、(C1-2)氟烷基或氰基；R 5 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且R 6 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基，其中該環烷基未經取代或經苯基單取代；(C5-6)環烷基，其中該環烷基環化至苯基環；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基及二-(C1-2)烷基-胺基；芳基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由鹵素及(C1-4)烷氧基組成之群；芳基氧基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；芳基-(C1-2)烷氧基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個獨立地選自氧及氮之 雜原子之5員或6員單環非芳香族環；雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代；或雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
除非另有明確闡述之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲統一應用如實施例1)至31)中任一項中所定義之式(I)及(IAr)化合物及(已作必要之修正)整個說明書及申請專利範圍中。應充分理解，術語之定義或較佳定義係獨立於(及加以組合)如本文所定義任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可代替各別術語。
如實施例1)至31)中任一項中所定義之式(I)化合物可含有一或多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可以立體異構物之混合物或以立體異構物富集形式、較佳作為純立體異構物存在。可以熟習此項技術者已知之方式分離立體異構物之混合物。
應瞭解，在(例如)鏡像異構物之上下文中使用之術語「經富集」在本發明之上下文中尤其意指，各別鏡像異構物係以相對於各別其他鏡像異構物至少70：30之比率(已作必要之修正：純度)、且特別地至少90：10之比率(已作必要之修正：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指各別基本上純之鏡像異構物。應瞭解，在(例如)諸如「基本上純」等術語中使用之術語「基本上」在本發明之上下文中尤其意指，各別立體異構物/組合物/化合物等中至少90重量%、尤其至少95重量%且特別地至少99重量%之量係由各別純立體異構物/組合物/化合物等組成。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。倘若「鹵素」係代表「R 3 」之「芳基」之取代基，則術語「鹵素」較佳意指氟或氯。倘若「鹵素」係代表「R 3 」之「芳基-(C1-2)烷基」之「芳基」的取代基，則術語「鹵素」較佳意指氯。倘若「鹵素」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「鹵素」較佳意指氟、氯或溴，且更佳氟或氯。倘若R 4 代表「鹵素」，則該術語較佳意指氟、氯或溴，且更佳氟。倘若R 5 代表「鹵素」，則該術語較佳意指氟。倘若「鹵素」係代表「R 6 」之「芳基」之取代基，則術語「鹵素」較佳意指氟或氯，且更佳氯。倘若「鹵素」係代表「R 6 」之「芳基-(C1-2)烷基」之「芳基」的取代基，則術語「鹵素」較佳意指氯。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有1至4個碳原子。(C1-4)烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。(C1-3)烷基之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。(C1-2)烷基之實例係甲基及乙基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 1 」之「雜芳基-(C1-2)烷基」之「雜芳基」的取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基或乙基且更佳甲基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 1 」之「雜環基-(C1-2)烷基」之「雜環基」的取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基或乙基且更佳甲基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 3 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基、乙基、正丙基及第三丁基且更佳甲基、乙基及正丙基。倘若R 6 代表「(Cx-y)烷基」，則該術語較佳意指正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，且更佳異丙基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 6 」之 「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基。倘若「(Cx-y)烷基」係代表「R 6 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基。
術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指其中烷基如前文所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意指其中術語「(C1-4)烷基」具有先前給定意義之式(C1-4)烷基-O-之基團。(C1-4)烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。(C1-2)烷氧基之實例係甲氧基及乙氧基。倘若「(Cx-y)烷氧基」係代表「R 3 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷氧基」較佳意指甲氧基。倘若「(Cx-y)烷氧基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷氧基」較佳意指甲氧基、乙氧基及異丙氧基。倘若「(Cx-y)烷氧基」係代表「R 6 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷氧基」較佳意指甲氧基。倘若「(Cx-y)烷氧基」係代表「R 6 」之「芳基-(C1-2)烷基」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)烷氧基」較佳意指甲氧基。
術語「(Cxa-ya)烷氧基-(Cx-y)烷基」(x、xa、y及ya各自為整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基，其中一個氫原子經如前文所定義含有xa至ya個碳原子之(Cxa-ya)烷氧基代替。舉例而言，「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基，其中一個氫原子經如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷氧基代替。(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基之實例係甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。倘若R 6 代表「(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基」，則該術語較佳意指甲氧基-甲基。
術語「二-(Cx-y)烷基-胺基」(x及y各自為整數)係指胺基(-NH2)， 其中每一氫原子獨立地經如前文所定義含有x至y個碳原子之(Cx-y)烷基代替。舉例而言，「二-(C1-2)烷基-胺基」係指胺基(-NH2)，其中每一氫原子獨立地經如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基代替。二-(C1-2)烷基-胺基之實例係N,N-二甲基胺基、N-乙基-N-甲基-胺基及N,N-二乙基胺基。倘若「二-(Cx-y)烷基-胺基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「二-(Cx-y)烷基-胺基」較佳意指N,N-二甲基胺基。倘若「二-(Cx-y)烷基-胺基」係代表「R 6 」之「芳基」之取代基，則術語「二-(Cx-y)烷基-胺基」較佳意指N,N-二甲基胺基。
術語「氟烷基」係指如前文所定義之含有1或2個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷基。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C1-2)氟烷基含有1或2個碳原子，其中1至5個氫原子經氟代替。(C1-2)氟烷基之代表性實例包括二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳者係(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。倘若「(Cx-y)氟烷基」係代表「R 3 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)氟烷基」較佳意指三氟甲基。倘若「(Cx-y)氟烷基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)氟烷基」較佳意指三氟甲基。倘若R 4 代表「(Cx-y)氟烷基」，則該術語較佳意指三氟甲基。倘若R 5 代表「(Cx-y)氟烷基」，則該術語較佳意指三氟甲基。倘若「(Cx-y)氟烷基」係代表「R 6 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)氟烷基」較佳意指三氟甲基。
術語「氟烷氧基」係指如前文所定義之含有1或2個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷氧基。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C1-2)氟烷氧基含有1或2個碳原子，其中1至5個氫原子經氟代替。(C1-2)氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲 氧基及2,2,2-三氟乙氧基。倘若「(Cx-y)氟烷氧基」係代表「R 3 」之「芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)氟烷氧基」較佳意指三氟甲氧基。倘若「(Cx-y)氟烷氧基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(Cx-y)氟烷氧基」較佳意指三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基且更佳2,2,2-三氟乙氧基。
術語「側氧基」係指經由雙鍵附接至分子之剩餘部分之碳原子的氧原子。
術語「環烷基」單獨或組合使用時係指含有3至6個碳原子之飽和碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C3-6)環烷基含有3至6個碳原子。(C3-6)環烷基可如具體定義未經取代或經取代。(C3-6)環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。倘若「(C3-6)環烷基」係代表「R 3 」之「雜芳基」之取代基，則術語「(C3-6)環烷基」較佳意指環丙基。倘若「R 6 」代表「未經取代之(C3-6)環烷基」，則該術語較佳意指環丙基、環丁基、環戊基及環己基且更佳環戊基。倘若「R 6 」代表「經單取代之(C3-6)環烷基」，則該術語較佳意指經單取代之環丙基。倘若具體定義，則(C5-6)環烷基可環化至苯基環。環化(C5-6)環烷基之實例係二氫茚基及四氫萘基。倘若「R 6 」代表「(C5-6)環烷基，其中環烷基環化至苯基環」，則該術語較佳意指四氫萘基(且特別地1-四氫萘基)。
術語「芳基」單獨或組合使用時係指如具體定義之芳基-基團，該基團如具體定義未經取代或經取代。代表「R 3 」之「未經取代或經取代之芳基-基團」之較佳實例係苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-三氟甲基-苯基及4-三氟甲氧基-苯基；更佳係苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基及4-氰基-苯基。代表「R 6 」之「未經 取代或經取代之芳基-基團」之較佳實例係苯基、4-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基及3-二甲基胺基-苯基；更佳係4-氯-苯基及3,4-二氯-苯基。
術語「芳基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基代替。舉例而言，「芳基-(C1-2)烷基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基代替。實例係芳基-甲基、1-芳基-乙基及2-芳基-乙基，其中芳基係指如具體定義之芳基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。代表「R 3 」之「芳基-(C1-2)烷基」之較佳實例係(4-氯-苯基)-甲基。代表「R 6 」之「芳基-(C1-2)烷基」之較佳實例係苯基-甲基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、2-(4-氯-苯基)-乙基、2-(3,4-二氯-苯基)-乙基及2-(4-甲氧基-苯基)-乙基。
術語「芳基-(Cx-y)烷氧基」係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基代替。舉例而言，「芳基-(C1-2)烷氧基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷氧基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基代替。實例係芳基-甲氧基、1-芳基-乙氧基及2-芳基-乙氧基，其中芳基係指如具體定義之芳基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。代表「R 6 」之「芳基-(C1-2)烷氧基」之較佳實例係苄基氧基。
術語「芳基氧基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基氧基代替，其中芳基氧基係指「芳基-O-」基團。舉例而言，「芳基氧基-(C1-2)烷基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之芳基氧基代替。 實例係芳基氧基-甲基、1-芳基氧基-乙基及2-芳基氧基-乙基，其中芳基氧基係指如具體定義之「芳基-O-」基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。代表「R 6 」之「芳基氧基-(C1-2)烷基」之較佳實例係苯基氧基-甲基。
術語「芳基-(Cx-y)烷基-磺醯基」係指如前文所定義經由磺醯基-基團附接至分子之剩餘部分之芳基-(Cx-y)烷基。舉例而言，「芳基-(C1-2)烷基-磺醯基」係指如前文所定義經由磺醯基-基團附接至分子之剩餘部分之芳基-(C1-2)烷基。實例係芳基-甲基磺醯基、1-芳基-乙基磺醯基及2-芳基-乙基磺醯基，其中芳基係指如具體定義之芳基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。代表「R 3 」之「芳基-(C1-2)烷基-磺醯基」之較佳實例係苯基-甲基磺醯基(苄基磺醯基)。
術語「雜芳基」單獨或組合使用時係指如具體定義之雜芳基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。「雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環」之實例係呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在雜芳基具有更限制定義之情形下，實例之列表可藉由慮及各別各別定義自上文所提及之列表解釋。舉例而言，「雜芳基，其中該雜芳基係含有1或2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員或6員單環芳香族環」之實例係呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧 啶基、嗒嗪基及吡嗪基。代表「R 3 」之「雜芳基-基團」之較佳實例係噁唑基(特別地噁唑-2-基)、噻唑基(特別地噻唑-2-基)、吡啶基(特別地吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(特別地嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、嗒嗪基(特別地嗒嗪-3-基)、吡嗪基(特別地吡嗪-2-基)、三嗪基(特別地三嗪-2-基)、苯并噁唑基(特別地苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(特別地苯并噻唑-2-基)；該雜芳基可如具體定義未經取代或經取代；代表「R 3 」之「未經取代或經取代之雜芳基-基團」之較佳實例係5-苯基-噁唑-2-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-乙基-噻唑-2-基、4-第三丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(吡啶-2-基)-噻唑-2-基、5-氯-噻唑-2-基、5-氰基-噻唑-2-基、5-苯基-噻唑-2-基、5-(吡唑-1-基甲基)-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-溴-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基、2-乙基-嘧啶-5-基、2-丙基-嘧啶-5-基、2-環丙基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、2-異丙氧基-嘧啶-5-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、6-甲氧基-嗒嗪-3-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、4,6-二甲氧基-三嗪-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、6-甲基-苯并噻唑-2-基及6-氰基-苯并噻唑-2-基。代表「R 6 」之「雜芳基-基團」之較佳實例係噁唑基(特別地噁唑-4-基)、吡唑基(特別地吡唑-5-基)及喹啉基(特別地喹啉-6-基)；該雜芳基可如具體定義未經取代或經取代；代表「R 6 」之「未經取代或經取代之雜芳基-基團」之較佳實例係噁唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基及喹啉-6-基。
術語「雜芳基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義含有x至y個碳原子 之烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之雜芳基代替。舉例而言，「雜芳基-(C1-2)烷基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之雜芳基代替。實例係雜芳基-甲基、1-雜芳基-乙基及2-雜芳基-乙基，其中雜芳基係指如具體定義之雜芳基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。代表「R 1 」之「雜芳基-(C1-2)烷基」之較佳實例係吡唑基-甲基(特別地吡唑-1-基-甲基)、吡唑基-乙基(特別地2-(吡唑-1-基)-乙基)、三唑基-甲基(特別地2H-1,2,3-三唑-2-基-甲基及1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)、吡咯并[2,3-b]吡啶基-甲基(特別地1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基)、吡唑并[3,4-b]吡啶基-甲基(特別地1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-甲基及2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-甲基)及咪唑并[4,5-b]吡啶基-甲基(特別地3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-甲基)；代表「R 1 」之「雜芳基-(C1-2)烷基」之雜芳基可如具體定義未經取代或經取代；該等未經取代或經取代之基團之較佳實例係1H-吡唑-1-基-甲基、(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-甲基、2-(1H-吡唑-1-基)-乙基、2H-1,2,3-三唑-2-基-甲基、(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-甲基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-甲基及3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-甲基。「雜芳基-(C1-2)烷基」(若係代表「R 3 」之雜芳基之取代基)之較佳實例係吡唑基-甲基(特別地1H-吡唑-1-基-甲基)。代表「R 6 」之「雜芳基-(C1-2)烷基」之較佳實例係吡唑基-甲基(特別地1H-吡唑-1-基-甲基)、吡啶基-甲基(特別地吡啶-3-基-甲基)、吲哚基-甲基(特別地1H-吲哚-1-基-甲基)及苯并咪唑基-甲基(特別地1H-苯并咪唑-1-基-甲基)。
術語「雜環基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之雜環基 代替。舉例而言，「雜環基-(C1-2)烷基」係指如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷基，其中一個氫原子經如具體定義之未經取代或經取代之雜環基代替。實例係雜環基-甲基、1-雜環基-乙基及2-雜環基-乙基，其中雜環基係指如具體定義之雜環基-基團，該基團可如具體定義未經取代或經取代。如代表「R 1 」之「雜環基-(C1-2)烷基」中所用之「雜環基」之實例係吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫嘧啶基及哌嗪基，其獨立地環化至苯基或吡啶基環。代表「R 1 」之「雜環基-(C1-2)烷基」之較佳實例係二氫吲哚-1-基-甲基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基；代表「R 1 」之「雜環基-(C1-2)烷基」之雜環基可如具體定義未經取代或經取代；該等未經取代或經取代之基團之較佳實例係2-側氧基-二氫吲哚-1-基-甲基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基。如代表「R 6 」之「雜環基-(C1-2)烷基」中所用之「雜環基」之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基及二氧雜環己基。代表「R 6 」之「雜環基-(C1-2)烷基」之較佳實例係嗎啉-4-基-甲基。
2)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-甲基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基； R 3 代表芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；R 4 代表氫、鹵素、(C1-2)氟烷基或氰基；且R 5 代表氫或鹵素；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
3)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；或雜環基-甲基，其選自2-側氧基-二氫吲哚-1-基-甲基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基及3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基-甲基；R 2 代表氫或甲基；R 3 代表苯基，其未經取代或經氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙 氧基、二甲基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；R 4 代表氫、氟、三氟甲基或氰基；且R 5 代表氫或氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
4)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；R 2 代表氫或甲基；R 3 代表苯基，其未經取代或經鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；R 4 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且R 5 代表氫或鹵素；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
5)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；R 2 代表氫或甲基； R 3 代表苯基，其未經取代或經氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經氟、氯、甲基、乙基、正丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-胺基單取代；R 4 代表氫、氟或三氟甲基；且R 5 代表氫或氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
6)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一項之式(I)化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
7)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之式(I)化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係選自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
8)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之式(I)化合物，其中R 1 代表(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
9)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一項之式 (I)化合物，其中R 1 代表雜環基-甲基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
10)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)、2)或6)至9)中任一項之式(I)化合物，其中R 3 代表苯基，其未經取代或經鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
11)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)、2)、4)或6)至9)中任一項之式(I)化合物，其中R 3 代表苯基，其未經取代或經鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係選自吡啶基及嘧啶基，且其中該雜芳基未經取代或經鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基單取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
12)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)、2)、4)或6)至9)中任一項之式(I)化合物，其中 R 3 代表苯基，其未經取代或經鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基單取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
13)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)、2)、4)或6)至9)中任一項之式(I)化合物，其中R 3 代表雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
14)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之式(I)化合物，其中R 3 代表雜芳基，其中該雜芳基係選自吡啶基及嘧啶基，且其中該雜芳基未經取代或經氟、甲基、乙基、正丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-胺基單取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
15)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或6)至9)中任一項之式(I)化合物，其中R 3 代表R 6 -羰基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
16)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物，其中R 4 代表氫、氟或三氟甲基； 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
17)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一項之式(I)化合物，其中R 4 代表氟或三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
18)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)、2)、4)或6)至17)中任一項之式(I)化合物，其中R 5 代表氫或氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
19)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(IAr)化合物
其中R 1 代表雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基； X及Y代表=CH-且R 3S 代表氫、鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基；或X代表=CH-或=N-，Y代表=N-且R 3S 代表氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基；R 4 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且R 5 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
20)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)之式(IAr)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；或雜環基-甲基，其係選自2-側氧基-二氫吲哚-1-基-甲基及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-甲基；R 2 代表氫或甲基；X及Y代表=CH-且R 3S 代表氫、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或X代表=CH-或=N-，Y代表=N-且R 3S 代表氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基或二甲基-胺基；R 4 代表氫、氟或三氟甲基；且R 5 代表氫或氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
21)本發明之又一一實施例係關於根據實施例19)之式(IAr)化合物，其中：R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代； R 2 代表氫或甲基；X代表=N-；Y代表=N-；R 3S 代表氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基；R 4 代表氫、氟或三氟甲基；且R 5 代表氫或氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
22)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)至21)中任一項之式(IAr)化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係選自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
23)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)至21)中任一項之式(IAr)化合物，其中R 1 代表(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
24)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)、20)、22)或23)中任一項之式(IAr)化合物，其中X及Y代表=CH-；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
25)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)、20)、22)或23)中任一項之式(IAr)化合物，其中X代表=CH-且Y代表=N-；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
26)本發明之又一實施例係關於根據實施例19)、20)、22)或23)中任一項之式(IAr)化合物，其中X代表=N-且Y代表=N-；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
27)本發明之又一實施例係關於根據實施例25)或26)中任一項之式(IAr)化合物，其中R 3S 代表(C1-4)烷基或(C1-2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
28)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至27)中任一項之式(I)化合物，其中倘若R 2 代表氫，則哌嗪環中附接至R 2 之碳原子係非對掌性的，且倘若R 2 代表甲基，則為(R)構形；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
29)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)至27)中任一項之式(I)化合物，其中倘若R 2 代表氫，則哌嗪環中附接至R 2 之碳原子係非對掌性的，且倘若R 2 代表甲基，則為(S)構形；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
30)如實施例1)中所定義之式(I)化合物之實例係選自由以下組成之群：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(4-乙基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-第三丁基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮； 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-氯-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-噻唑-4-甲腈；2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-噻唑-5-甲腈；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯并噻唑-6-甲腈；1-[(R)-4-(2-苯并噁唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮； 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5- 三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-乙酮；1-(2-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-側氧基-乙基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮；1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮； 1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三 氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；1-[(R)-4-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡啶-3-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(噁唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-甲基-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4- 四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-環戊烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-[(R)-4-(2-環己烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-((R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(3,4-二氯-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(3-二甲基胺基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；(R)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(1-苯基-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-苯氧基-乙醯基)- 1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；3-(4-氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-3-苯基-丙-1-酮；3-(3,4-二氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(喹啉-6-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-嗎啉-4-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；4-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苄腈；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-5-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶- 5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-((R)-2-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-噻唑-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-噻唑-4-甲腈；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-嗒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)- 1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8- 基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-{4-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-乙醯基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；1-{2-[4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-甲基-3-{2-側氧基-2-[4-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪- 1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；及1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；或該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
31)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物、如實施例19)中所定義之式(IAr)化合物、及受實施例2)至18)及20)至30)中任一項之特徵進一步限制之該等化合物(其皆考慮到其各別依賴性)；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑尤其用於治療與CXCR3受體功能障礙或經由CXCR3傳導信號之配體功能障礙有關之病症(例如尤其自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症)的用途。因此，與式(I)及(IAr)化合物有關之以下實施例尤其可能且意欲且同時以個別形式揭示：1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、6+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、9+1、9+2+1、10+1、10+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+9+1、10+9+2+1、11+1、11+2+1、11+4+1、11+6+1、11+6+2+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+9+1、11+9+2+1、12+1、12+2+1、12+4+1、12+6+1、12+6+2+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+5+1、12+9+1、12+9+2+1、13+1、13+2+1、13+4+1、13+6+1、13+6+2+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+9+1、13+9+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+6+1、14+6+2+1、14+7+1、 14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+9+1、14+9+2+1、15+1、15+6+1、15+6+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+9+1、15+9+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+1、16+5+1、16+6+1、16+6+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+7+3+1、16+7+4+1、16+7+5+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+4+1、16+8+5+1、16+9+1、16+9+2+1、16+10+1、16+10+2+1、16+10+6+1、16+10+6+2+1、16+10+7+1、16+10+7+2+1、16+10+7+3+1、16+10+7+4+1、16+10+7+5+1、16+10+8+1、16+10+8+2+1、16+10+8+3+1、16+10+8+4+1、16+10+8+5+1、16+10+9+1、16+10+9+2+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+4+1、16+11+6+1、16+11+6+2+1、16+11+7+1、16+11+7+2+1、16+11+7+3+1、16+11+7+4+1、16+11+7+5+1、16+11+8+1、16+11+8+2+1、16+11+8+3+1、16+11+8+4+1、16+11+8+5+1、16+11+9+1、16+11+9+2+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+4+1、16+12+6+1、16+12+6+2+1、16+12+7+1、16+12+7+2+1、16+12+7+3+1、16+12+7+4+1、16+12+7+5+1、16+12+8+1、16+12+8+2+1、16+12+8+3+1、16+12+8+4+1、16+12+8+5+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+4+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+7+1、16+13+7+2+1、16+13+7+3+1、16+13+7+4+1、16+13+7+5+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+4+1、16+13+8+5+1、16+13+9+1、16+13+9+2+1、16+14+1、16+14+2+1、16+14+3+1、16+14+4+1、16+14+5+1、16+14+6+1、16+14+6+2+1、16+14+7+1、16+14+7+2+1、16+14+7+3+1、16+14+7+4+1、16+14+7+5+1、 16+14+8+1、16+14+8+2+1、16+14+8+3+1、16+14+8+4+1、16+14+8+5+1、16+14+9+1、16+14+9+2+1、16+15+1、16+15+6+1、16+15+6+2+1、16+15+7+1、16+15+7+2+1、16+15+7+3+1、16+15+7+4+1、16+15+7+5+1、16+15+8+1、16+15+8+2+1、16+15+8+3+1、16+15+8+4+1、16+15+8+5+1、16+15+9+1、16+15+9+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+1、17+5+1、17+6+1、17+6+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+7+4+1、17+7+5+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+4+1、17+8+5+1、17+9+1、17+9+2+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+6+1、17+10+6+2+1、17+10+7+1、17+10+7+2+1、17+10+7+3+1、17+10+7+4+1、17+10+7+5+1、17+10+8+1、17+10+8+2+1、17+10+8+3+1、17+10+8+4+1、17+10+8+5+1、17+10+9+1、17+10+9+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+4+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+11+7+3+1、17+11+7+4+1、17+11+7+5+1、17+11+8+1、17+11+8+2+1、17+11+8+3+1、17+11+8+4+1、17+11+8+5+1、17+11+9+1、17+11+9+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+4+1、17+12+6+1、17+12+6+2+1、17+12+7+1、17+12+7+2+1、17+12+7+3+1、17+12+7+4+1、17+12+7+5+1、17+12+8+1、17+12+8+2+1、17+12+8+3+1、17+12+8+4+1、17+12+8+5+1、17+12+9+1、17+12+9+2+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+4+1、17+13+6+1、17+13+6+2+1、17+13+7+1、17+13+7+2+1、17+13+7+3+1、17+13+7+4+1、17+13+7+5+1、17+13+8+1、17+13+8+2+1、17+13+8+3+1、17+13+8+4+1、17+13+8+5+1、17+13+9+1、17+13+9+2+1、17+14+1、17+14+2+1、17+14+3+1、17+14+4+1、17+14+5+1、17+14+6+1、17+14+6+2+1、17+14+7+1、 17+14+7+2+1、17+14+7+3+1、17+14+7+4+1、17+14+7+5+1、17+14+8+1、17+14+8+2+1、17+14+8+3+1、17+14+8+4+1、17+14+8+5+1、17+14+9+1、17+14+9+2+1、17+15+1、17+15+6+1、17+15+6+2+1、17+15+7+1、17+15+7+2+1、17+15+7+3+1、17+15+7+4+1、17+15+7+5+1、17+15+8+1、17+15+8+2+1、17+15+8+3+1、17+15+8+4+1、17+15+8+5+1、17+15+9+1、17+15+9+2+1、18+1、18+2+1、18+4+1、18+6+1、18+6+2+1、18+7+1、18+7+2+1、18+7+3+1、18+7+4+1、18+7+5+1、18+8+1、18+8+2+1、18+8+3+1、18+8+4+1、18+8+5+1、18+9+1、18+9+2+1、18+10+1、18+10+2+1、18+10+6+1、18+10+6+2+1、18+10+7+1、18+10+7+2+1、18+10+7+3+1、18+10+7+4+1、18+10+7+5+1、18+10+8+1、18+10+8+2+1、18+10+8+3+1、18+10+8+4+1、18+10+8+5+1、18+10+9+1、18+10+9+2+1、18+11+1、18+11+2+1、18+11+4+1、18+11+6+1、18+11+6+2+1、18+11+7+1、18+11+7+2+1、18+11+7+3+1、18+11+7+4+1、18+11+7+5+1、18+11+8+1、18+11+8+2+1、18+11+8+3+1、18+11+8+4+1、18+11+8+5+1、18+11+9+1、18+11+9+2+1、18+12+1、18+12+2+1、18+12+4+1、18+12+6+1、18+12+6+2+1、18+12+7+1、18+12+7+2+1、18+12+7+3+1、18+12+7+4+1、18+12+7+5+1、18+12+8+1、18+12+8+2+1、18+12+8+3+1、18+12+8+4+1、18+12+8+5+1、18+12+9+1、18+12+9+2+1、18+13+1、18+13+2+1、18+13+4+1、18+13+6+1、18+13+6+2+1、18+13+7+1、18+13+7+2+1、18+13+7+3+1、18+13+7+4+1、18+13+7+5+1、18+13+8+1、18+13+8+2+1、18+13+8+3+1、18+13+8+4+1、18+13+8+5+1、18+13+9+1、18+13+9+2+1、18+14+1、18+14+2+1、18+14+3+1、18+14+4+1、18+14+5+1、18+14+6+1、18+14+6+2+1、 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29+11+7+2+1、29+11+7+3+1、29+11+7+4+1、29+11+7+5+1、29+11+8+1、29+11+8+2+1、29+11+8+3+1、29+11+8+4+1、29+11+8+5+1、29+11+9+1、29+11+9+2+1、29+14+1、29+14+2+1、29+14+3+1、29+14+4+1、29+14+5+1、29+14+6+1、29+14+6+2+1、29+14+7+1、29+14+7+2+1、29+14+7+3+1、29+14+7+4+1、29+14+7+5+1、29+14+8+1、29+14+8+2+1、29+14+8+3+1、29+14+8+4+1、29+14+8+5+1、29+14+9+1、29+14+9+2+1、29+17+1、29+17+2+1、29+17+3+1、29+17+4+1、29+17+5+1、29+17+6+1、29+17+6+2+1、29+17+7+1、29+17+7+2+1、29+17+7+3+1、29+17+7+4+1、29+17+7+5+1、29+17+8+1、29+17+8+2+1、29+17+8+3+1、29+17+8+4+1、29+17+8+5+1、29+17+9+1、29+17+9+2+1、29+17+10+1、29+17+10+2+1、29+17+10+6+1、29+17+10+6+2+1、29+17+10+7+1、29+17+10+7+2+1、29+17+10+7+3+1、29+17+10+7+4+1、29+17+10+7+5+1、29+17+10+8+1、29+17+10+8+2+1、29+17+10+8+3+1、29+17+10+8+4+1、29+17+10+8+5+1、29+17+10+9+1、29+17+10+9+2+1、29+17+11+1、29+17+11+2+1、29+17+11+4+1、29+17+11+6+1、29+17+11+6+2+1、29+17+11+7+1、29+17+11+7+2+1、29+17+11+7+3+1、29+17+11+7+4+1、29+17+11+7+5+1、29+17+11+8+1、29+17+11+8+2+1、29+17+11+8+3+1、29+17+11+8+4+1、29+17+11+8+5+1、29+17+11+9+1、29+17+11+9+2+1、29+17+12+1、29+17+12+2+1、29+17+12+4+1、29+17+12+6+1、29+17+12+6+2+1、29+17+12+7+1、29+17+12+7+2+1、29+17+12+7+3+1、29+17+12+7+4+1、29+17+12+7+5+1、29+17+12+8+1、29+17+12+8+2+1、29+17+12+8+3+1、29+17+12+8+4+1、29+17+12+8+5+1、 29+17+12+9+1、29+17+12+9+2+1、29+17+13+1、29+17+13+2+1、29+17+13+4+1、29+17+13+6+1、29+17+13+6+2+1、29+17+13+7+1、29+17+13+7+2+1、29+17+13+7+3+1、29+17+13+7+4+1、29+17+13+7+5+1、29+17+13+8+1、29+17+13+8+2+1、29+17+13+8+3+1、29+17+13+8+4+1、29+17+13+8+5+1、29+17+13+9+1、29+17+13+9+2+1、29+17+14+1、29+17+14+2+1、29+17+14+3+1、29+17+14+4+1、29+17+14+5+1、29+17+14+6+1、29+17+14+6+2+1、29+17+14+7+1、29+17+14+7+2+1、29+17+14+7+3+1、29+17+14+7+4+1、29+17+14+7+5+1、29+17+14+8+1、29+17+14+8+2+1、29+17+14+8+3+1、29+17+14+8+4+1、29+17+14+8+5+1、29+17+14+9+1、29+17+14+9+2+1、29+17+15+1、29+17+15+6+1、29+17+15+6+2+1、29+17+15+7+1、29+17+15+7+2+1、29+17+15+7+3+1、29+17+15+7+4+1、29+17+15+7+5+1、29+17+15+8+1、29+17+15+8+2+1、29+17+15+8+3+1、29+17+15+8+4+1、29+17+15+8+5+1、29+17+15+9+1、29+17+15+9+2+1、29+19+1、29+20+19+1、29+21+19+1、29+22+19+1、29+22+20+19+1、29+22+21+19+1、29+23+19+1、29+23+20+19+1、29+23+21+19+1、29+24+19+1、29+24+20+19+1、29+24+22+19+1、29+24+22+20+19+1、29+24+22+21+19+1、29+24+23+19+1、29+24+23+20+19+1、29+24+23+21+19+1、29+25+19+1、29+25+20+19+1、29+25+22+19+1、29+25+22+20+19+1、29+25+22+21+19+1、29+25+23+19+1、29+25+23+20+19+1、29+25+23+21+19+1、29+26+19+1、29+26+20+19+1、29+26+22+19+1、29+26+22+20+19+1、29+26+22+21+19+1、29+26+23+19+1、29+26+23+20+19+1、29+26+23+21+19+1及30+1； 在上述列表中，數字係指根據上文所提供編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同的個別實施例由逗號分開。換言之，例如，「6+2+1」係指依賴於實施例2)且依賴於實施例1)之實施例6)，即實施例「6+2+1」對應於進一步受實施例2)及6)之特徵限制之實施例1)之化合物。
倘若使用化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或諸如此類之複數形式，則此亦欲指單一化合物、鹽、疾病或諸如此類。
若適當且方便，如在實施例1)至31)中任一項中所定義對式(I)化合物之任何提及均應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指仍保留主體化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒物學效應之鹽。該等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽，此取決於主體化合物中之存在之鹼性及/或酸性基團。對於參考文獻，例如參見「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯)，RSC Publishing,2012。
本發明亦包括經同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子已各自由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量不同之原子量的原子代替。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽係在本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可使得代謝穩定性提高，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量要求降低，或可使得對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特性改良。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。可以類似於 下文中所述之方法、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備經同位素標記之式(I)化合物。
每當使用詞語「介於……之間」闡述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點數值明確地包括在該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。此外，本文所用術語「室溫」係指約25℃之溫度。
如實施例1)至31)中任一項中所定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(例如尤其口服)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。
醫藥組合物之產生可以任一熟習此項技術者所熟悉之方式(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜的無毒、惰性、治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖(galenical)投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至31)中任一項中所定義之 式(I)化合物。
在本發明之較佳實施例中，所投與量包含介於每天1mg與1000mg之間、具體而言介於每天5mg與500mg之間、更具體而言介於每天25mg與400mg之間、尤其介於每天50mg與200mg之間。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者中下文所提及疾病或病症之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至31)中任一項中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如實施例1)至31)中任一項中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於預防或治療與CXCR3受體之功能障礙或經由CXCR3傳導信號之配體功能障礙有關之病症。
該等與CXCR3受體或其配體功能障礙有關之病症係需要人類CXCR3受體調節劑之疾病或病症。以上所提及之病症具體而言可定義為包含自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
自體免疫病症可定義為包含類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸病(IBD；包含克隆氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；抗磷脂症候群；甲狀腺炎，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)、葡萄膜視網膜炎；後葡萄膜炎；與貝塞特氏病(Behcet's disease)相關聯之葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎症候群；變應性腦脊髓炎；特應性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮膚炎；及感染後自體免疫性疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎。
發炎性疾病可定義為包含哮喘；COPD；動脈粥樣硬化；心肌炎；乾眼病(包含休格倫氏乾眼症候群(Sjögren’s dry eye syndrome))；肌病變(包含發炎性肌病變)；類肉瘤病；尤其與類肉瘤病相關聯之肺動脈高血壓；及肥胖症。
傳染病可定義為包含由各種感染物介導之疾病及由其產生之併發症；例如瘧疾、腦型瘧、麻瘋、結核病、流行性感冒、弓蟲病、登革熱(dengue)、B型及C型肝炎、單純性皰疹、利什曼原蟲病(leishmania)、砂眼衣原體、萊姆病(lyme disease)、西尼羅病毒(west nile virus)。
移植排斥可定義為包含移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥；移植物對抗宿主疾病；及慢性同種異體移植血管病變。
纖維化可定義為包含肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫性肝炎)、特發性肺纖維化、腎纖維化、心肌內膜纖維化、全身性硬化症及關節纖維化。
神經變性病症可定義為包含神經變性及涉及神經元死亡之病況，例如多發性硬化(包括復發緩解型多發性硬化及進行性多發性硬化)、阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈症、HIV相關癡呆、朊病毒介導之神經變性、癲癇、中風、大腦局部缺血、大腦性麻痹、視神經脊髓炎、臨床孤立症候群、阿爾珀氏病(Alpers' disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、老年性癡呆、路易體(Lewy bodies)癡呆、雷特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、發作性睡病、舌咽神經痛、輕度認知功能減退、認知功能減退、脊髓性肌肉萎縮症及腦型瘧。
癌症可定義為包含所有種類之癌症，例如大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、膽管癌、脾臟癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、腦腫瘤、血液腫瘤、嗜鹼性腺癌、催乳素瘤、高乳促素血症、腺瘤、子宮內膜癌、結腸癌；慢性淋巴球性白血病(CLL)；且尤其彼等癌症之轉移擴散。
特定而言，根據實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療選自以下疾病及病症之群中之一者、若干或所有之疾病：1)選自以下之自體免疫病症：類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸病(IBD；包含克隆氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；狼瘡性腎炎；及I型糖尿病；2)選自以下之發炎性疾病：COPD；乾眼症候群(包含休格倫氏乾眼症候群)；肌病變(包含發炎性肌病變)；及類肉瘤病；3)選自移植物抗宿主疾病之移植排斥；4)選自肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫性肝炎)之纖維化；及5)選自格-巴二氏症候群之神經變性病症。
式(I)化合物之製備
本發明之又一態樣係製備式(I)化合物之方法。本發明之式(I)化合物可自市售或熟知之起始材料根據實驗部分中所述之方法；藉由類似方法；或根據下文所列示反應之一般順序來製備，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如針對式(I)所定義。本文所用之其他縮寫經明確地定義，或者如實驗章節中所定義。在一些情形中，通用基團R1、R2、R3、R4、R5及R6可與以下方案中所說明之總成不相容且因此將需要使用保護基團(PG)。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見 「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於本討論之目的，將假設該等保護基團視需要處於適當位置。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽。
一般製備途徑： 式(I)化合物之製備
方案1
式(I)化合物(其中R3代表芳基、雜芳基或Cbz)可遵循方案1中所述之合成路徑獲得。可在配體(例如DavePhos或RuPhos)存在下、在鹼(例如KOtBu或NaOtBu)存在下、在甲苯中使用觸媒(例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)並於介於80℃與90℃之間之溫度下加熱實施Buchwald型反應以使式(II)化合物與式(III)化合物(其中R3代表芳基或雜芳基且X代表氯、溴或碘)偶合。式(II)化合物之氮原子亦可使用熟習此項技術者已知之標準條件(如在TEA存在下於DCM中並於約0℃之溫度下與氯甲酸苄基酯反應)經Cbz基團保護。隨後可在標準酸性條件下、較佳使用適宜溶劑(例如EA、二噁烷、Et2O、MeOH、EtOH或其混合物)中之HCl及於約室溫之溫度下使式(IV)之中間體之Boc保護基團裂解，以產 生式(I)化合物。最後，式(I)化合物可藉由使用標準肽偶合方法(例如HOBT、EDCI、DCC、HATU、HOAT或其組合、或其聚合物負載形式)、視情況在適宜鹼(例如TEA、DIPEA或N-甲基嗎啉)存在下及在適宜溶劑(例如DCM、THF、DMF或其混合物)中、較佳於約室溫之溫度下使式(I)化合物與式(VI)之羧酸衍生物偶合來製備。
或者，式(I)化合物(其中R3不同於Cbz)可自式(I)化合物(其中R3代表Cbz)遵循方案2中所述之途徑來製備。
方案2
可用甲酸銨及Pd/C在回流MeOH中處理式(I)化合物(其中R3係Cbz)。可使用已經針對方案1所述之條件使所得式(I)化合物與式(III)化合物經受Buchwald型反應。Buchwald反應之替代條件可為Pd2(dba)3作為鈀來源、在作為配體之2-(二環己基膦基)聯苯存在下使用NaOtBu作為鹼、在DME中並於約100℃之溫度下加熱。式(I)化合物亦可在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下、在適宜溶劑(例如MeCN)中並於約80℃之溫度下用於與式(III)化合物(其中R3代表雜芳基且X代表氯)之芳香族親核取代型反應。此外，可使用醯胺偶合型反應之標準條件(例如已經針對方案1所述之彼等條件)使式(I)化合物與式(III)之羧酸衍生物(其中R3代表R6-羰基且X代表-OH)反應。另外，可在鹼(例如DIPEA或TEA)存在下、在溶劑(例如DCM、THF或DMF)中及於約0℃之溫度下使式(I)化合物與式(III)之磺醯氯衍生物(其中R3代表芳基-(C1-2)烷基-磺醯基且X代表氯)反應。或者，可在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下、在溶劑(例如DCM、THF、DMF或EtOH)中及於約室溫之溫度下使式 (I)化合物與式(III)化合物(其中R3代表芳基-(C1-2)烷基且X代表氯、溴或碘)經受烷基化型反應。
式(I)化合物(其中R4代表溴、氰基或三氟甲基且R5代表氫)可藉由替代途徑自式(I)化合物(其中R4及R5二者皆代表氫)製備，如方案3中所示。
方案3
可於約室溫之溫度下使用MeCN中之NBS在哌嗪環之對位溴化式(I)化合物(其中R3代表Cbz且R4及R5二者皆代表氫)，以產生式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氫)。此外，可將式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氫)轉移至式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表三氟甲基或氰基且R5代表氫)中。舉例而言，可使用標準條件在1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)、DCM複合物及二噁烷中之KOAc存在下並於約80℃之溫度下加熱用酸酯基團(例如雙 (頻哪醇)二硼)代替溴原子。隨後可使用CuI、1,10-啡啉、3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘雜噁唑(benziodoxole)及DME中之K2CO3並於約35℃之溫度下加熱將酸酯基團轉化成三氟甲基，以產生式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表三氟甲基且R5代表氫)。此外，可使用標準條件(例如NMP中之CuCN)並於約130℃之溫度下加熱用氰基代替式(I)化合物(其中R3代表Cbz，R4代表溴且R5代表氫)之溴原子。
式(II)化合物之製備
式(II)化合物可遵循方案4中所列示之程序製備。
方案4
可使用Pd2(dba)3作為觸媒、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘作為配體及Cs2CO3作為鹼、在甲苯中並於約120℃之溫度下加熱使式(VIII)化合物(其中Y代表氯或溴)與式(IX)之胺衍生物以Buchwald型反應進行反應，以提供式(X)化合物。可使用標準鹼性條件(例如EtOH及水之混合物中之K2CO3)並於約90℃之溫度下加熱使式(X)化合物之三氟乙醯基保護基團裂解。
或者，式(II)化合物(其中R4及R5二者皆代表氫)可根據方案5中所述之程序製備。
方案5
可使用觸媒(例如Pd2(dba)3)、在配體(例如外消旋-2,2'-雙(二苯基 膦基)-1,1'-聯萘)存在下、在鹼(例如NaOtBu)存在下、在甲苯中並於約90℃之溫度下加熱使8-溴異喹啉及式(IX)之胺衍生物經受Buchwald型反應。可使用氧化鉑(IV)在溶劑(例如異丙醇)中並在約6巴之氫壓力下將所得式(XI)化合物還原為式(II)之四氫異喹啉衍生物。
式(VII)化合物之製備
合成式(I)化合物之替代路徑於下文示於方案6中。
方案6
式(I)化合物可自式(X)化合物開始以三個連續步驟(即Boc裂解、之後與式(VI)之羧酸衍生物醯胺偶合反應及最後使用如上文所述反應條件移除三氟乙醯基)獲得。
式(VIII)化合物之製備
式(VIII)化合物可根據方案7中所述之合成途徑製備。
式(VIII)化合物(其中R4代表氟，R5代表氫且Y代表溴)可自8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽開始製備(WO2013/093842)。使用標準條件、使用吡啶中之三氟乙酸酐並於約0℃之溫度下冷卻將胺官能基保護為三氟乙醯基。
式(VIII)化合物(其中R4及R5二者皆代表氟且Y代表溴)可以兩個步 驟自市售5,6-二氟-1,2,3,4-四氫異喹啉開始製備。可如上文所述將胺官能基保護為三氟乙醯基。在觸媒(例如FeCl3)存在下、在DCM中及在約0℃至約RT之溫度下使用溴在R4-基團之對位溴化所得中間體。
式(VIII)化合物(其中R4或R5中之一者代表三氟甲基，其中之另一者代表氫且Y代表氯)可以三個步驟自各別市售2-(3-氯-三氟甲基-苯基)乙腈衍生物製備。可於約0℃至約75℃之溫度下使用THF中之BH3-THF複合物將起始化合物之氰基還原成胺基甲基。如上文所述將胺官能基保護為三氟乙醯基。最後，可藉由於AcOH及H2SO4之混合物中及於約室溫之溫度下與對甲醛反應來環化三氟乙醯胺衍生物以產生式(VIII)化合物。其他式(VIII)化合物(其中Y代表氯或溴)可類似地製備。
方案7
式(I)化合物有市售或可根據WO2013/114332或實驗部分中給出之 程序合成。
每當式(I)化合物係以鏡像異構物之混合物形式獲得時，鏡像異構物可使用熟習此項技術者已知之方法分離：例如，藉由非鏡像異構鹽之形成及分離或藉由在對掌性固定相(例如Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱)上HPLC。對掌性HPLC之典型條件係溶析劑A(EtOH或iPrOH，在諸如TEA、DEA等胺存在或不存在下)及溶析劑B(己烷或MeCN)之等梯度混合物、以0.8mL/min至16mL/min之流速。
實驗部分：
縮寫(本文及上文說明中所用)：
Ac 乙醯基
aq. 水性
BINAP 外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Boc 第三丁氧基羰基
鹽水 飽和NaCl水溶液
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基(例如於tBuLi=tert.-BuLi=第三丁基鋰中)
Cbz 苄基氧基羰基
CC 矽膠上管柱層析
CHO 中國倉鼠卵巢
CV 管柱體積
d 雙峰
DavePhos 2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯
dba 二亞苄基丙酮
DCC 1,3-二環己基碳二亞胺
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N-乙基二異丙基胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(呈HCl鹽形式)
Eq 當量
Et 乙基
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
FLIPR 螢光成像板讀取器
Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[雙(羧基甲基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙氧基)-4-(2,7-二氟-6-羥基-3-側氧基-3H-呫噸-9-基)苯基](羧基甲基)胺基}乙酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-胺基-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二胺基-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-二羥基-5-甲基-4-甲基胺基噁烷-2-基]氧基-2-羥基環己基]氧基-2-(1-羥基乙基)噁烷-3,4-二醇
h 小時
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HBSS 漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution)
HEPES 4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸
Hept 庚烷
HOAT 7-氮雜-1-羥基苯并三唑
HOBT 1-羥基苯并三唑，水合物
HPLC 高效液相層析
iPr 異丙基
LC 液相層析法
m 多重峰
M 莫耳濃度[mol L-1]
Me 甲基
MS 質譜法
min 分鐘
N 當量濃度
NaOtBu (第三)丁醇鈉
NBS N-溴-琥珀醯亞胺
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
org. 有機
Pd/C 碳載鈀
Ph 苯基
PL- 聚合物負載-
PL-HCO3 含有HCO3-四級胺鹽之StratoSpheresTM固相萃取柱
q 四重峰
RT 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
s 單峰
Sat. 飽和
Si-DCC Silicabond DCC
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
tR 保留時間
I.化學
以下實例闡釋本發明生物活性化合物之製備，但完全不限制其範疇。
一般而言：所有溫度皆以攝氏溫度(℃)陳述。除非另有說明，否則反應於RT下在氬氣氛下發生，且在配備有磁力攪拌棒之火焰乾燥之圓底燒瓶中進行。
所用之表徵方法：
使用以下溶析條件獲得LC-MS保留時間：
A)LC-MS(A)：
使用來自Waters且於Acquity UPLC管柱管理器(Column Manager)(60℃)中恒溫之Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=乙腈+0.045%甲酸。溶析劑流速為1mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
B)LC-MS(B)：
Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱，於40℃下恒溫。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.04%TFA；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為4.5mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
C)LC-MS(C)：
Waters XBridge C18,5μm,4.6×50mm管柱，未恒溫。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為4.5mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
D)LC-MS(D)：
Accucore C18,2.6μm,2.1×50mm管柱，於40℃下恒溫。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=乙腈；溶劑B=水+0.05% NH4OH+2%乙腈。溶析劑流速為1.2mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
E)LC-MS(E)：
Accucore C18,2.6μm,2.1×50mm管柱，於40℃下恒溫。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=乙腈；溶劑B=水+0.05% NH4OH+2%乙腈。溶析劑流速為1.2mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
所用製備型LC-MS方法：
使用下文所述之條件實施藉由製備型LC-MS之純化。
I)製備型LC-MS(I)：
使用X-Bridge管柱(Waters Prep C18,10μm,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
II)製備型LC-MS(II)：
使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×1000mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為100mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
III)製備型LC-MS(III)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
IV)製備型LC-MS(IV)：
使用XBridge管柱(Waters Prep C18 5μm,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1%甲酸；溶劑B=MeCN+0.1%甲酸。溶析劑流速為40mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
V)製備型LC-MS(V)：
使用XBridge管柱(Waters Prep C18 5μm,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% HCOOH；溶劑B=乙腈+0.1% HCOOH。溶析劑流速為40mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VI)製備型LC-MS(VI)：
使用Waters管柱(XBridge Prep C 18 10μm,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% NH4OH；溶劑B=乙腈+0.1% NH4OH。溶析劑流速為40mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VII)製備型LC-MS(VII)：
使用Waters管柱(XBridge Prep C18,10μm,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% NH4OH；溶劑B=乙腈+0.1% NH4OH。溶析劑流速為40mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VIII)製備型LC-MS(VIII)：
使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×1000mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析劑流速為100mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
所用製備型對掌性HPLC方法：
藉由製備型對掌性HPLC之純化係使用下文所述之條件實施。
I)製備型對掌性HPLC(I)：
使用ChiralPak IC管柱(5μm,20×250mm)。溶析溶劑係MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1，運行10分鐘且流速為16mL/min。
實例1：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙 酮： 1.1. 2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙胺：
向2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙腈(5g)於THF(250mL)中之冰冷溶液中緩慢添加硼烷-四氫呋喃-複合物溶液(89mL,1M)。將所得溶液於0℃下攪拌5分鐘並於75℃下加熱1小時30分鐘。在冰浴中冷卻反應混合物並添加2N HCl。於0℃下繼續攪拌10分鐘。向所得澄清溶液中添加Na2CO3直至pH 8並用EA萃取混合物。用EA萃取水層，將合併之有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發，以得到5.02g黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.58min；[M+H]+：224.10。
1.2. N-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺：
於0℃下向中間體1.1(5g)於DCM(56mL)中之溶液中添加吡啶(8.98mL)、之後添加三氟乙酸酐(4.7mL)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時並藉由添加冰/水驟冷。用DCM萃取所得混合物。將有機層用1M HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發，以產生6.43g玫瑰色固體。LC-MS(B)：tR=0.93min。1H-NMR(CDCl3)：7.63(d,1H,9.0Hz)；7.38(m,2H)；6.42(s,1H)；3.65(q,2H,7.0Hz及14.1Hz)；3.08(t,2H,7.3Hz)。
1.3. 1-(8-氯-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
向裝有對甲醛(95%,1.27g)及中間體1.2(6.43g)之燒瓶中添加AcOH(37mL)及H2SO4(56mL)之溶液。將混合物於RT下攪拌1小時並冷卻至0℃。添加冰/水並用EA萃取所得混合物。將有機層用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發，以得到6.1g黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.98min。1H-NMR(CDCl3)：7.57(d,1H,8.5Hz)；7.44(d,1H,8.5Hz)；4.87(s,1.3H)；4.85(s,0.7H)；3.91(dt,2H,17.8Hz,6.0Hz)；3.15(m,2H)。
1.4. (R)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
向中間體1.3(6.1g)於甲苯(122mL)中之溶液中添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(5.68g)、BINAP(145mg)及Cs2CO3(8.87g)。將混合物在真空下脫氣並用氬回填三次。添加參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(421mg)並重複脫氣。將反應混合物在氬下於120℃下攪拌過夜。在冷卻後，添加K2CO3水溶液(20%)及EA。分離各相，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發。CC(Biotage，SNAP 100g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經7CV 12至74)得到5.84g黃色粉末。LC-MS(B)：tR=1.07min；[M+H]+：496.21。
1.5. 2,2,2-三氟-1-[8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮，鹽酸鹽：
將中間體1.4(3.69g)於HCl(4M，於二噁烷中，37mL)中之混合物攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑，以得到3.22g淺褐色固體。LC-MS(B)：tR=0.71min；[M+H]+：396.24。
1.6. 1-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
將中間體1.5(3.21g)、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(1.26g)及HATU(3.12g)於DIPEA(3.95mL)及DCM(59mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。添加NaHCO3及DCM，分離各相並在真空中蒸發有機層。藉由CC(Biotage,SNAP 100g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：25達2CV，經5CV 25至100，100達6CV)純化粗製物，以得到3.9g黃色固體。LC-MS(B)：tR=0.92min；[M+H]+：532.24。
1.7. 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
將中間體1.6(2.13g)及K2CO3(1.11g)於EtOH/水(39mL/39mL)中之 混合物於90℃下攪拌0.5小時。在真空下移除EtOH並用EA萃取剩餘水性混合物。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)並蒸發掉，以得到1.66g黃色發泡體。LC-MS(B)：tR=0.63min；[M+H]+：436.25。
1.8. 2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
在氬下向裝有2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑(40mg)之小瓶中添加中間體1.7(43.5mg)於脫氣甲苯(1mL)中之溶液、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(3.45mg)、DavePhos(7.87mg)及第三丁醇鉀(34.7mg)。將混合物脫氣並於80℃下在氬下加熱過夜。在真空中移除甲苯并將殘餘物吸收於DCM/水中。分離各相並蒸發掉有機層。將粗製物溶解於DMF(0.6mL)中並藉由製備型LC-MS(I)純化，以得到11mg米色粉末。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：599.4。
實例2至實例15係自適當氯或溴雜芳基衍生物開始並遵循實例1之步驟1.8中所述之程序合成。實例2至實例15之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係對於實例2至6及8至15為LC-MS(A)。所用LC-MS條件係對於實例7為LC-MS(C)。
實例16：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮： 16.1. (R)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體1.4代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.74min；[M+H]+：400.34。
16.2. (R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體16.1代替中間體1.7並用碘苯代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 10g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV)純化該化合物。LC-MS(B)：tR=1.11min；[M+H]+：476.24。
16.3. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體16.2代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+H]+：376.31。
16.4. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
此化合物使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法、用中間體16.3代替中間體1.5並用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。然而，藉由製備型LC-MS(II)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.27min；[M+H]+：535.3。
實例17：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.07min；[M+H]+：567.4。
實例18：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用3-溴茴香醚代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.26min；[M+H]+：565.4。
實例19：1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.16min；[M+H]+：598.4。
實例20：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：581.4。
實例21：1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8- 基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用1,4-二氯苯代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.35min；[M+H]+：569.4。
實例22：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例16之步驟16.2至16.4之方法之方法且用5-溴-2-(正丙基)嘧啶代替步驟16.2中之碘苯以三個步驟製備。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：579.4。
實例23：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮： 23.1. (R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體16.1代替中間體1.7且用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，需要添加更多當量之鹼、觸媒及配體以驅動反應前進。藉由CC(溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV)純化粗製物。LC-MS(B)：tR=1.08min；[M+H]+：508.26。
23.2. 2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉：
將中間體23.1(660mg)於HCl(6.6mL，4M，於二噁烷中)及MeOH(2.2mL)中之溶液於RT下攪拌1.5小時。在真空下移除溶劑。將粗製物懸浮於MeCN/水中，過濾出懸浮液並藉由製備型LC-MS(III)純化所得溶液，以得到170mg黃色粉末。LC-MS(B)：tR=0.69min；[M+H]+： 408.36。
23.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體23.2代替中間體1.5並用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)、之後製備型對掌性HPLC(I)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：545.4。
實例24：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例23之步驟23.3之方法之方法且用(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.15min；[M+H]+：544.4。
實例25：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例23之步驟23.3之方法之方法且用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.10min；[M+H]+：516.4。
實例26：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例23之步驟23.3之方法之方法且用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.11min；[M+H]+：517.3。
實例27：1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮：
此化合物係使用類似於實例23之步驟23.3之方法之方法且用3- (1H-吡唑-1-基)丙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：530.4。
實例28：1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮： 28.1. 4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.4之方法之方法且用1-Boc-哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪來製備。LC-MS(B)：tR=1.05min；[M+H]+：482.03。
28.2. 4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體28.1代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.73min；[M+H]+：386.10。
28.3. 4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體28.2代替中間體1.7並用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 25g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV)純化粗製物。LC-MS(B)：tR=1.06min；[M+H]+：508.31。
28.4. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-8-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體28.3代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.70min；[M+H]+： 408.25。
28.5. 1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體28.4代替中間體1.5並用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.1min；[M+H]+：567.4。
實例29至實例33係自適當乙酸衍生物且遵循實例28之步驟28.5中所述之程序來合成。實例29至實例33之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例34：1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮： 34.1. (S)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.4之方法之方法且用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪來製備。LC-MS(B)：tR=1.07min；[M+H]+：496.26。
34.2. (S)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體34.1代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.76min；[M+H]+：400.31。
34.3. (S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體34.2代替中間體1.7並用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由CC(Biotage，SNAP 25g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：8達4CV，經10CV 8至66，66達2CV)純化粗製物。LC-MS(B)：tR=1.09min；[M+H]+：522.31。
34.4. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體34.3代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.71min；[M+H]+：422.26。
34.5. 1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體 34.4代替中間體1.5並用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：581.4。
實例35至實例37係自適當乙酸衍生物且遵循實例34之步驟34.5中所述之程序來合成。然而，藉由製備型LC-MS(I)純化實例35及37。實例35至實例37之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例38：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮： 38.1. (R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體16.1代替中間體1.7並用2-氯-6-氟苯并噻唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。藉由CC(溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV)純化粗製物。 LC-MS(B)：tR=1.13min；[M+H]+：551.20。
38.2. 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體38.1代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.78min；[M+H]+：451.18。
38.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
向裝有(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(18.6mg)之小瓶中添加中間體38.2(45mg)於DMF/DIPEA(0.8mL/0.2mL)中之溶液，之後添加HATU(45.6mg)。將混合物於RT下在氬下攪拌2小時並經由用DCM/MeOH(1/1)預處理之PL-HCO3柱過濾。在真空中移除溶劑並藉由製備型LC-MS(IV)純化吸收於DMSO/DMF(0.5mL,3/2)中之殘餘物，以得到30mg米色粉末。LC-MS(A)：tR=1.25min；[M+H]+：588.4。
實例39至實例52係自適當乙酸衍生物(A1至A4)及適當胺衍生物(B1至B4)開始且遵循實例38之步驟38.3中所述之程序來合成。
乙酸衍生物：A1：(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸；A2：吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸；A3：(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；A4：(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸。
胺衍生物：B1：中間體38.2；
B2：8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽。此化合物係使用類似於實例38之步驟38.1及38.2之方法之方法且用2-溴-4-(三氟甲基)噻唑代替步驟38.1中之2-氯-6-氟苯并噻唑來製備。LC-MS(B)：tR=0.78min；[M+H]+：451.14。
B3：2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽。此化合物係使用類似於實例38之步驟38.1及38.2之方法之方法且用5-溴-2-環丙基嘧啶代替步驟38.1中之2-氯-6-氟苯并噻唑來製備。LC-MS(B)：tR=0.69min；[M+H]+：418.04。
B4：二甲基-{5-[8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-嘧啶-2-基}-胺，鹽酸鹽。此化合物係使用類似於實例38之步驟38.1及38.2之方法之方法且用5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶代替步驟38.1中之2-氯-6-氟苯并噻唑來製備。LC-MS(B)：tR=0.65min；[M+H]+：421.27。
用於實例39至實例50之合成之乙酸及胺衍生物及LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例53：1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酸代替(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸並用胺衍生物B4(如實例39至52之合成中所述)代替中間體1.5來製備。然 而，藉由製備型LC-MS(IV，之後III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.20min；[M+H]+：580.4。
實例54：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體20.2代替中間體1.5來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.07min；[M+H]+：559.4。
實例55：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.22min；[M+H]+：558.4。
實例56：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用2-氯-5-苯基噁唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由製備型LC-MS(I)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.33min；[M+H]+：579.4。
實例57：1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法且用2-溴苯并噻唑代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。然而，藉由製備型LC-MS(I)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.35min；[M+H]+： 569.4。
實例58：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮： 58.1. (R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體16.1代替中間體1.7並用5-溴-2-乙基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。藉由CC(溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：8達4CV，經10CV 8至66，66達2CV)純化粗製物。LC-MS(B)：tR=1.03min；[M+H]+：506.27。
58.2. 2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體58.1代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.67min；[M+H]+：406.27。
58.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體58.2代替中間體1.5來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：543.4。
實例59：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮： 59.1. (R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體16.1代替中間體1.7並用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。藉由CC(溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：8達4CV，經10CV 8至66，66達2CV)純化粗製物。LC-MS(B)：tR=1.10min；[M+H]+：546.04。
59.2. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體59.1代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.76min；[M+MeCN+H]+：487.16。
59.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體59.2代替中間體1.5來製備。然而，藉由製備型LC-MS(III)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.13min；[M+H]+：583.4。
實例60：8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯： 60.1. (R)-4-異喹啉-8-基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
向8-溴異喹啉(5.3g)於甲苯(120mL)中之溶液中連續添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(4.84g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.17g)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(2.38g)及第三丁醇鈉(3.42g)。將反應混合物於90℃下在氬下攪拌3小時，冷卻並經由矽藻土過濾。將塞用EA洗滌並將所得溶液蒸發至乾燥。藉由CC(Biotage,SNAP 100g柱，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：15達3CV，經4CV 15至 50，50達4CV)純化粗製物，以得到8.15g褐色發泡體。LC-MS(B)：tR=0.70min；[M+H]+：328.26。
60.2. (R)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
在氬下向中間體60.1(8.15g)於異丙醇中之溶液中添加氧化鉑(IV)(6.5g,CAS 1314-15-4)。將燒瓶排空並用氬回填三次，隨後排空並用氫回填兩次。將所得混合物在氫(6巴)下攪拌45小時。在移除氫後，緩慢過濾出混合物並將固體用異丙醇及MeOH小心洗滌。在真空中蒸發溶液，以得到7.98g黑色發泡體。LC-MS(C)：tR=0.92min；[M+H]+：332.25。
60.3. 8-((R)-4-第三丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
向中間體60.2(7.98g)及TEA(10.27mL)於DCM(160mL)中之冰冷溶液中氯甲酸苄基酯(3.98mL)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，添加0.2當量氯甲酸苄基酯並將混合物於0℃下進一步攪拌1小時。添加10%檸檬酸並分離各相。將水相用DCM洗滌，將合併之有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。藉由CC(矽膠，EA/Hept 3/7)純化粗製物，以得到8.26g黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=1.07min；[M+H]+：466.13。
60.4. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體60.4代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.72min；[M+H]+：366.13。
60.5. 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法，用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體60.4代替中間體1.5來製備。然而，藉由CC(Biotage；首次純化：SNAP 100g柱，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B表示之梯度：1達4CV，經10CV 1至10，10達6CV；第二次純化：FLASH C18 70g柱，溶劑A：水；溶劑B：MeCN；以%B表示之梯度：10達4CV，經10CV 10至100，100達1CV)純化該化合物。LC-MS(A)：tR=1.11min；[M+H]+：525.4。
實例61：1-[(R)-4-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮： 61.1. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
向中間體60.5(1.82g)於無水MeOH(100mL)中之溶液中添加Pd/C(10%,185mg)及甲酸銨(1.09g)。將反應混合物回流1小時，冷卻，經由矽藻土過濾並濃縮至乾燥。將所得固體用MeCN洗滌，過濾出所得懸浮液並在真空中蒸發。藉由CC(FLASH C18 20g柱，溶劑A：水；溶劑B：MeCN；以%B表示之梯度：5達2CV，經10CV 5至100，100達1CV)純化粗製物，以得到1.32g無色油狀物。LC-MS(C)：tR=0.70min；[M+H]+：391.20。
61.2. 1-[(R)-4-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
向環丙烷甲酸(10.3mg)中添加中間體61.1(39mg)於DMF/DIPEA(0.54mL,5/1)中之溶液及HOAT(16.3mg)於DMF(0.45mL)中之溶液，之後添加Si-DCC(0.93mmol/g,323mg)。將反應混合物於RT下攪拌3小時並於50℃下攪拌2小時，並經由用DCM/MeOH(1/1)預處理之PL-HCO3柱過濾。將柱用DCM/MeOH 1/1沖洗並在真空中蒸發所得溶 液。藉由製備型LC-MS(V)純化粗製物，以得到21mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=0.88min；[M+H]+：459.4。
實例62至實例89係自適當乙酸衍生物開始並遵循實例61之步驟61.2之程序之程序來合成。實例62至實例89之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例90：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶- 2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮： 90.1. (R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
在氬下向裝有2-溴-5-甲基吡啶(51.6mg)之小瓶中連續添加甲苯(0.4mL)、第三丁醇鉀(58.2mg)、中間體60.2(49.7mg)於甲苯(0.2mL)中之溶液、DavePhos(9.8mg)於甲苯(0.1mL)中之溶液及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(4.73mg)於甲苯(0.3mL)中之微細懸浮液。將所得混合物於80℃下在氬下攪拌17小時。移除溶劑並將殘餘物吸收於DCM/水(4mL/3mL)中。分離各層並在真空中濃縮有機相。將所得粗製物吸收於DMSO/MeCN(0.5mL/0.1mL)中並藉由製備型LC-MS(VI)純化，以得到10mg黃色油狀物。LC-MS(D)：tR=2.08min；[M+H]+：423.0。
90.2. (R)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例23之步驟23.2之方法之方法且用中間體90.1代替中間體23.1來製備。LC-MS(E)：tR=1.15min；[M+H]+：323.1。
90.3. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
向裝有中間體90.2(23.7mg)之小瓶中連續添加DMF/DCM(0.2mL,1/1)、咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸(12.8mg)於DMF(0.12mL)、DIPEA(0.054mL)中之溶液及HATU(24mg)於DMF(0.126mL)中之溶液。將反應混合物於RT下在氬下攪拌17小時。添加DCM/DMF(0.5mL,1/1)及PL-HCO3(1.8mmol/g,133mg)並繼續攪拌1小時。過濾出混合物，用DMF/DCM洗滌樹脂並在真空中蒸發所得溶液。將殘餘物吸收於DMSO/MeCN(0.4mL/0.05mL)中並藉由製備型LC-MS(VII)純化，以得到6mg米色固體。LC-MS(A)：tR=0.64min；[M+H]+：482.4。
實例91至實例100係遵循類似於實例90之步驟90.1至90.3之程序之程序、自適當溴衍生物代替步驟90.1中之2-溴-5-甲基吡啶開始以三個步驟合成。實例91至實例100之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例101：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
將中間體61.1(50mg)、溴苯(23.3mg)、第三丁醇鈉(16.9mg)、叁(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(17.6mg)及2-(二環己基膦基)聯苯(13.4mg)於DME(1mL)中之混合物於100℃下在氬下攪拌過夜。添加DCM/水並分離各相。在真空中蒸發有機層。藉由製備型LC-MS(II)純化殘餘物，以得到2mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=1.12min；[M+H]+：467.4。
實例102：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
將中間體61.1(20mg)、2-氯嘧啶(9.07mg)及TEA(0.0107mL)於MeCN(1mL)中之混合物於80℃下在氬下攪拌過夜。在真空中移除溶劑並藉由製備型LC-MS(VIII)純化殘餘物，以得到6mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：469.4。
實例103：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮： 103.1. (R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體60.2代替中間體1.7並用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。LC-MS(B)：tR=1.09min；[M+H]+：477.05。
103.2. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體103.1代替中間體1.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.72min；[M+H]+：376.91。
103.3. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體103.2代替中間體1.5並用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.23min；[M+H]+：536.3。
實例104至實例117係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序自適當氯、溴或碘衍生物代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶開始來合成。實例104至實例117之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)，只是實例105、111、115除外，其中所用LC-MS條件係LC-MS(B)。
實例118至實例122係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序自適當氯或溴衍生物代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶開始並使用4M HCl於二噁烷/MeOH中之3/1混合物替代步驟103.2中之二噁烷中之4M HCl以三個步驟合成。實例118至實例122之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
實例123：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并使用4M HCl於二噁烷/EtOH中之3/1混合物替代步驟103.2中之二噁烷中之4M HCl以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：513.4。
實例124：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮： 124.1. (R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
在氬下向裝有2-氯-4-(苯基)噻唑(14mg)之小瓶中添加中間體60.2 (20mg)於脫氣甲苯(1mL)中之溶液、二乙酸鈀(II)(1.35mg)、RuPhos(2.82mg)及第三丁醇鈉(7.17mg)。將混合物脫氣並於85℃下在氬下加熱過夜。在真空中移除甲苯并藉由CC(Biotage；SNAP 10g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV，MeOH達4CV)純化殘餘物，以得到13mg米色粉末。LC-MS(B)：tR=1.11min；[M+H]+：491.27。
124.2. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係遵循實例103之步驟103.2至103.3之程序之程序且用中間體124.1代替步驟103.2中之中間體103.1以兩步製備。LC-MS(A)：tR=1.30min；[M+H]+：550.4。
實例125：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：515.4。
實例126：1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-(環丙基)嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：487.4。
實例127：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶 -5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl於二噁烷/EtOH中之3/1混合物替代步驟103.2中之二噁烷中之4M HCl並用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(C)：tR=0.79min；[M]+：491.27
實例128：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl/EtOH於二噁烷中之3/1混合物替代步驟103.2中之二噁烷中之4M HCl並用(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=1.10min；[M+H]+：490.4。
實例129：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮： 129.1. 1-(8-溴-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
向8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1.9g,WO2013/093842)於DCM(18mL)中之冰冷懸浮液中添加吡啶(2.87mL)，之後添加三氟乙酸酐(1.5mL)。將所得溶液於0℃下攪拌45分鐘並添加水。分離各層且用DCM萃取水相。將合併之有機相用1M HCl及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中蒸發，以得到2.15g褐色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.94min。
129.2. (R)-4-[5-氟-2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.4之方法之方法且用中間體129.1代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：446.26。
129.3. (R)-4-(5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體129.2代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.71min；[M+H]+：350.06。
129.4. (R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.8之方法之方法用中間體129.3代替中間體1.7並用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-噻唑來製備。LC-MS(B)：tR=1.05min；[M+H]+：472.31。
129.5. 2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法用中間體129.4代替中間體1.4且使用4M HCl/EtOH於二噁烷中之3/1混合物替代二噁烷中之4M HCl來製備。LC-MS(B)：tR=0.67min；[M+H]+：372.35。
129.6. 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體129.5代替中間體1.5並用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.03min；[M+H]+：531.4。
實例130：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5- 基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法且用中間體129.5代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.12min；[M+H]+：508.4。
實例131：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用中間體129.5代替中間體1.5並用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸來製備。LC-MS(B)：tR=0.77min；[M+H]+：508.85。
實例132：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用中間體129.3代替中間體60.2並用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=1.04min；[M+H]+：533.4。
實例133：1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用中間體129.3代替中間體60.2並用5-溴-2-(環丙基)嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+H]+：505.4。
實例134：1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮： 134.1. 1-(8-氯-6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例1之步驟1至3之程序之程序且用2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙腈代替步驟1中之2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙腈以三個步驟合成。其係以2/1比率之區域異構物之混合物以及1-(6-氯-8-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮之形式獲得。主要區域異構物：LC-MS(B)：tR=0.98min。1H-NMR(CDCl3)：7.56(d,1H)；7.38(m,1H)；4.90(m,2H)；3.90(m,2H)；3.05(m,2H)。次要區域異構物：LC-MS(B)：tR=0.93min。1H-NMR(CDCl3)：7.56(d,1H)；7.38(m,1H)；4.90(m,2H)；3.65(m,2H)；2.98(m,2H)。
134.2. (R)-2-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.4之方法之方法且用中間體134.1(區域異構物之混合物)代替中間體1.3來製備。主要區域異構物：LC-MS(B)：tR=1.07min；[M+H]+：496.22。次要區域異構物：LC-MS(B)：tR=1.02min。
134.3. (R)-2-甲基-4-(6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體134.2(區域異構物之混合物)代替中間體1.6來製備。主要區域異構物：LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+H]+：400.11。次要區域異構物：LC-MS(B)：tR=0.77min；[M+H]+：400.10。
134.4. 1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用中間體134.3代替中間體60.2並用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替步驟 103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、使用4M HCl/EtOH於二噁烷中之3/1混合物替代步驟103.2中之二噁烷中之4M HCl以三個步驟合成。最終化合物係在類似於步驟103.3之最終步驟之後藉由製備型LC-MS(III)與第二區域異構物分離。LC-MS(B)：tR=0.88min；[M+H]+：581.32。1H-NMR(CDCl3)：8.42(d,1H,4.5Hz)；8.33(s,1H)；8.27(s,2H)；8.15(d,1H,7.8Hz)；7.31(dd,1H,4.8Hz及7.8Hz)；7.27(s,1H)；7.20(s,1H)；5.31(m,1H)；5.18(m,1H)；4.88(m,0.5H)；4.50(m,3H)；4.39(q,2H,7.0Hz)；3.99(m,0.5H)；3.78(m,0.5H)；3.54(m,2H)；3.26(m,0.5H)；3.08(m,2H)；3.13-2.89(m,4H)；1.66(s,1.5H)；1.50(d,1.5H,5.5Hz)；1.45(t,3H,7.0Hz)。在7.27ppm處之質子與3.08ppm處之質子之間及7.20ppm處之質子與3.13-2.89ppm處之質子之間觀察Roesy信號。
實例135：8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸且用中間體60.4代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.14min；[M+H]+：474.4。
實例136：8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體60.4代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.04min；[M+H]+：503.4。
實例137：8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯： 137.1. 8-(4-第三丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸 苄基酯：
此化合物係遵循類似於實例60之步驟60.1至60.3之程序之程序且用1-Boc-哌嗪代替步驟60.1中之(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪以三個步驟合成。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：452.55。
137.2. 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
將EA(8.3mL)中之中間體137.1(1.65g)及HCl(4M，於二噁烷中，5.5mL)之混合物於RT下攪拌48小時。將其在冰浴中冷卻並緩慢添加NaHCO3固體及水。將所得混合物用EA萃取，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由CC(Biotage；首次純化：SNAP 28g KP-NH柱，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B表示之梯度：1達4CV，經10CV 1至10，10達2CV，20達3CV；第二次純化：SNAP 11g KP-NH柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：80達4CV，經1CV 80至100，100達5CV，隨後DCM/MeOH 8/2達5CV；第三次純化：SNAP 10g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV，隨後MeOH達15CV)純化粗製物，以得到166mg米色粉末。LC-MS(B)：tR=0.71min；[M+H]+：352.44。
137.3. 8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
向咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸(83.2mg)於DCM(4mL)中之混合物中添加HOBT(114mg)，之後添加EDCI(139mg)、中間體137.2(165mg)及DIPEA(0.265mL)。將反應混合物於RT下攪拌過夜。添加DCM/NaHSO4(1M)並分離各相。將有機相用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS(VIII)純化殘餘物，以得到168mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=1.08min；[M+H]+：511.4。
實例138：8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例137之步驟137.3之方法之方法且用2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酸代替咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.23min；[M+H]+：510.4。
實例139：8-{4-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-乙醯基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例137之步驟137.3之方法之方法且用(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-乙酸代替咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸來製備。LC-MS(A)：tR=1.21min；[M+H]+：540.4。
實例140：1-{2-[4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮： 140.1. 1-甲基-3-{2-側氧基-2-[4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮：
此化合物係使用類似於實例61之步驟61.1之方法之方法且用實例139代替中間體60.5來合成。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：452.55。
140.2. 1-{2-[4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮：
向中間體140.1(40mg)於DCM(1mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA(0.02mL)及苯甲醯氯(0.012mL)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，添加MeOH並在真空中移除溶劑。藉由製備型LC-MS(VIII)純化殘餘物，以得到23mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：510.4。
實例141：1-甲基-3-{2-側氧基-2-[4-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮：
此化合物係使用類似於實例140之步驟140.2之方法之方法且用苯基乙醯氯代替苯甲醯氯來製備。LC-MS(A)：tR=1.07min；[M+H]+： 524.4。
實例142：2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮： 142.1. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
此化合物係使用類似於實例61之步驟61.1之方法之方法且用實例139代替中間體60.5來合成。LC-MS(B)：tR=0.51min；[M+H]+：377.36。
142.2. 2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
向中間體142.1(25mg)於DCM(1mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA(0.012mL)，之後添加苯基甲烷磺醯氯(12.7mg)。將反應混合物於0℃下攪拌2小時並添加水。分離各層並在真空中蒸發有機相。藉由製備型LC-MS(VIII)純化殘餘物，以得到13.7mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=0.99min；[M+H]+：531.4。
實例143：1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮：
向中間體61.1(50mg)於EtOH(1mL)中之溶液中添加TEA(0.036mL)，之後添加4-氯苄基溴(27.1mg)。將反應混合物於RT下攪拌過夜。添加DCM及NaHCO3水溶液並分離各層。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS(II)純化殘餘物，以得到15.4mg白色粉末。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：515.4。
實例144：5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯： 144.1. 5-溴-8-((R)-4-第三丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
向中間體60.3(1g)於MeCN(20mL)中之溶液中添加NBS(394mg)。將所得混合物於RT下攪拌1小時。添加DCM及NaHCO3水溶液。分離各相且用DCM萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC純化(Biotage,SNAP 25g柱，溶劑A：Hept；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：12達4CV，經10CV 12至100，100達2CV)殘餘物，以得到674mg黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=1.11min；[M+H]+：543.95。1H-NMR(CD3CN)：7.47(d,1H,8.6Hz)；7.36(m,5H)；6.92(d,1H,8.6Hz)；5.13(s,2H)；4.71(br s,2H)；4.22(br s,1H)；3.87(br s,2H)；3.72(m,1H)；3.65(br s,1H)；3.19(br s,1H)；2.85(m,2H)；2.77(m,2H+1H)；2.67(m,1H)；1.48(s,9H)；1.38(br s,1.5H)；1.20(br s,1.5H)。在6.92ppm處之質子與2.77ppm及2.67ppm處之質子之間觀察Roesy信號。
144.2. 5-溴-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體144.1代替中間體1.4來合成。LC-MS(B)：tR=0.76min；[M+H]+：443.91。
144.3. 5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體144.2代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.23min；[M+H]+：603.3。
實例145：8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
145.1. 8-((R)-4-第三丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5- 四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
在氬下向中間體144.1(50mg)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(48mg)，之後添加[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與DCM(7.5mg)及KOAc(27mg)之複合物。將所得混合物於80℃下攪拌過夜。添加水/EA，分離各層並用EA萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾並在真空中蒸發，以得到54mg褐色油狀物，其直接用於下一步驟。LC-MS(B)：tR=1.15min；[M+H]+：592.19。
145.2. 8-((R)-4-第三丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
在氬下向中間體145.1(54mg)於二乙二醇二甲基醚(0.5mL)中之溶液中添加CuI(0.9mg)、1,10-啡啉(1.6mg)、3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘雜噁唑(38mg)及K2CO3(2.5mg)。將所得混合物於35℃下攪拌過夜。添加水/DCM，分離各層並用DCM萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS(II)純化殘餘物，以得到5mg白色粉末。LC-MS(B)：tR=1.11min；[M+H]+：534.08。19F-NMR(CDCl3)：-60.14ppm(d,34.1Hz)。
145.3. 8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體145.2代替中間體1.4來合成。LC-MS(B)：tR=0.78min；[M+H]+：434.01。
145.4. 8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體145.3代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.22min；[M+H]+： 593.4。
實例146：5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯： 146.1. 8-((R)-4-第三丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-5-氰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
在氬下向中間體144.1(50mg)於NMP(1mL)中之溶液中添加CuCN(8.4mg)。將所得混合物於130℃下攪拌過夜。添加額外當量之CuCN，將反應混合物於130℃下進一步攪拌8小時。添加額外當量之CuCN，將反應混合物於130℃下進一步攪拌過夜。在冷卻後，添加鹽水並將混合物於RT下攪拌30分鐘。過濾後，用Hept萃取所得混合物並用EA萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾並在真空中蒸發，以得到45mg褐色油狀物，其直接用於下一步驟。LC-MS(B)：tR=1.05min；[M+H]+：491.01。
146.2. 5-氰基-8-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯，鹽酸鹽：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.5之方法之方法且用中間體146.1代替中間體1.4來合成。LC-MS(B)：tR=0.70min；[M+H]+：391.01。
146.3. 5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.6之方法之方法用咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸代替(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸並用中間體146.2代替中間體1.5來製備。LC-MS(A)：tR=1.04min；[M+H]+：550.4。
實例147：1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙 酮： 147.1. 1-(5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.2之方法之方法且用5,6-二氟-1,2,3,4-四氫異喹啉代替中間體1.1來製備。LC-MS(B)：tR=0.89min；[M+MeCN+H]+：307.01。
147.2. 1-(8-溴-5,6-二氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮：
向中間體147.1(110mg)於DCM(2.2mL)中之溶液中添加FeCl3(142mg)並將混合物冷卻至0℃。逐滴添加Br2(0.047mL)並將所得混合物於RT下攪拌過夜。添加DCM及碎冰並將混合物劇烈攪拌5分鐘。分離各層且用DCM萃取水相。將合併之有機層用NaHCO3水溶液、NaHSO3水溶液(10%)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。藉由CC(Biotage,SNAP 25g柱，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：8達4CV，經10CV 8至66，66達6CV)純化殘餘物，以得到83mg黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.95min。1H-NMR(CDCl3)：7.38(m,1H)；4.71(m,2H)；3.88(dt,2H,6.1Hz及26.5Hz)；2.99(m,2H)。
147.3. (R)-4-[5,6-二氟-2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.4之方法之方法且用中間體147.2代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=1.05min；[M+H]+：464.07。
147.4. (R)-4-(5,6-二氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯：
此化合物係使用類似於實例1之步驟1.7之方法之方法且用中間體147.3代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.72min；[M+H]+：368.24。
147.5. 1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：
此化合物係遵循類似於實例103之步驟103.1至103.3之程序之程序用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶代替步驟103.1中之2-溴-5-(三氟甲基)吡啶并用(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替步驟103.3中之咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸以三個步驟合成。LC-MS(B)：tR=0.84min；[M+H]+：551.1。
II.生物學分析
FLIPR分析：在螢光成像板讀取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表現偶聯至G蛋白(Galpha(16))之人類CXCR3A(基因庫：AY242128)之經改造CHO-K1細胞測試化合物之生物活性。在生物分析之前一天將細胞平鋪於補充有10% FBS及G418及潮黴素抗生素之F12培養基中以維持重組選擇。在生物分析當天，將細胞洗滌並用於經20mM pH 7.4之Hepes及碳酸氫鈉(0.038%)緩衝且含有5mM丙磺舒(probenecid)漢克氏平衡鹽溶液(Invitrogen)中之Fluo-4-AM(Invitrogen)加載染料1小時。此不含有染料且含有濃度為2.5nM之丙磺舒之緩衝液亦用於洗滌步驟(洗滌緩衝液)；或不含染料及丙磺舒但補充有0.1% BSA之緩衝液用於化合物稀釋步驟(稀釋緩衝液)。細胞經洗滌不含過量染料並添加60微升洗滌緩衝液。測試化合物之原液由DMSO中之10mM之濃度構成，且於稀釋緩衝液中連續稀釋至抑制劑量反應曲線所需之濃度。於37℃下10分鐘培育時段後，根據製造商之說明書在FLIPR儀器中將10微升每一化合物稀釋液自化合物板轉移至含有重組細胞之板。在基礎讀取之後，再次使用FLIPR儀器添加10微升濃度為20nM之CXCL10拮抗劑(來自Peprotech)。監測在添加測試化合物之前及之後之螢光變化。在基線減除之後輸出CXCL10添加之後超過基線 為準之發射峰值。
所計算IC50值可端視每日分析性能而波動。彼等熟習此項技術者已知此類波動。在已針對同一化合物測定IC50值若干次之情形下，給出平均值。數據示於表1中。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R 1 代表雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基；R 3 代表芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；芳基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經鹵素單取代；雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取 代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、羥基、氰基、苯基、吡啶基及雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1或2個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員或6員單環芳香族環；芳基-(C1-2)烷基-磺醯基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；或R 6 -羰基；R 4 代表氫、鹵素、(C1-2)氟烷基或氰基；R 5 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且R 6 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基，其中該環烷基未經取代或經苯基單取代；(C5-6)環烷基，其中該環烷基環化至苯基環；(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基；芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基及二-(C1-2)烷基-胺基；芳基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由鹵素及(C1-4)烷氧基組成之群；芳基氧基-(C1-2)烷基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；芳基-(C1-2)烷氧基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團；雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子之5員或6員單環非芳香族環；雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代；或雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-甲基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基；R 3 代表芳基，其中該芳基係苯基-或萘基-基團，該等基團獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基及氰基；或雜芳基，其中該雜芳基係含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基、二-(C1-2)烷基-胺基、氰基、苯基、吡啶基及1H-吡唑-1-基-甲基；R 4 代表氫、鹵素、(C1-2)氟烷基或氰基；且R 5 代表氫或鹵素；或其鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R 3 代表苯基，其未經取代或經鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基單取代；或雜芳基，其中該雜芳基係選自吡啶基及嘧啶基，且其中該雜芳基未經取代或經鹵素、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基單取代；或其鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 4 代表氫、氟或三氟甲基；或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其亦係式(IAr)化合物 其中R 1 代表雜芳基-(C1-2)烷基，其中該雜芳基係含有1、2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經(C1-4)烷基單取代或二取代；或雜環基-(C1-2)烷基，其中該雜環基係含有1或2個氮原子且環化至苯基或吡啶基環之5員或6員單環非芳香族環，且其中該雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由(C1-4)烷基及側氧基組成之群；R 2 代表氫或甲基； X及Y代表=CH-且R 3S 代表氫、鹵素、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或氰基；或X代表=CH-或=N-，Y代表=N-且R 3S 代表氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基；R 4 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；且R 5 代表氫、鹵素或(C1-2)氟烷基；或其鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係含有2或3個氮原子之5員至10員單環或二環芳香族環，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；R 2 代表氫或甲基；X代表=N-；Y代表=N-；R 3S 代表氫、(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-2)氟烷基、(C1-2)氟烷氧基或二-(C1-2)烷基-胺基；R 4 代表氫、氟或三氟甲基；且R 5 代表氫或氟；或其鹽。
  8. 如請求項6或7中任一項之化合物，其中R 1 代表雜芳基-甲基，其中該雜芳基係選自吡唑基、三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基，且其中該雜芳基未經取代或經甲基單取代或二取代；或其鹽。
  9. 如請求項6或8中任一項之化合物，其中X代表=N-且Y代表=N-； 或其鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-吡唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(4-乙基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-第三丁基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-氯-噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-噻唑-4-甲腈；2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-噻唑-5-甲腈；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮； 2-(8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯并噻唑-6-甲腈；1-[(R)-4-(2-苯并噁唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮； 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-吡唑-1-基-丙-1-酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基-乙酮；1-(2-{4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-側氧基-乙基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮；1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5- 三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-{(S)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；2-(3-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(5-甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噁唑-2-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-苯并噻唑-2-基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8- 基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；1-[(R)-4-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡啶-3-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(噁唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-吲哚-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-甲基-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-環戊烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌 嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-[(R)-4-(2-環己烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-((R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(3,4-二氯-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；1-{(R)-4-[2-(3-二甲基胺基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；(R)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(1-苯基-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-苯氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；3-(4-氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)- 3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-3-苯基-丙-1-酮；3-(3,4-二氯-苯基)-1-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(喹啉-6-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-苯并咪唑-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-嗎啉-4-基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；4-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苄腈；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-苯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-嘧啶-5-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-甲基-嘧啶-2- 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-((R)-2-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[(R)-2-甲基-4-(2-噻唑-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-{8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-噻唑-4-甲腈；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-嗒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-4-[2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[5-氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[2-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；8-[(R)-3-甲基-4-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[4-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-{4-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-乙醯基]-哌嗪-1-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；1-{2-[4-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-2-側氧基-乙基}-3-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-甲基-3-{2-側氧基-2-[4-(2-苯基乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮；2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1-[4-(2-苯基甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-{(R)-4-[2-(4-氯-苄基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；5-溴-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；5-氰基-8-[(R)-4-(2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙醯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苄基酯；及1-{(R)-4-[5,6-二氟-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-8-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；或其鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包括作為活性成分之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病的藥劑：自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
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