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TW201623233A - 含氮雜環化合物 - Google Patents

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TW201623233A
TW201623233A TW104112837A TW104112837A TW201623233A TW 201623233 A TW201623233 A TW 201623233A TW 104112837 A TW104112837 A TW 104112837A TW 104112837 A TW104112837 A TW 104112837A TW 201623233 A TW201623233 A TW 201623233A
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山田昌美
鈴木新吉
杉本貴裕
中村実
坂本博輝
鎌田信
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武田藥品工業股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供具有膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑活性並適用作為預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等之藥劑。 本發明係有關式(I)表示之化合物或其鹽。 □其中各符號如說明書中說明。

Description

含氮雜環化合物
本發明係有關含氮雜環化合物，該含氮雜環化合物具有膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑活性並適用作為藥物諸如預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等之藥劑。本文中所使用之正向異位性調控劑活性意指經由在不同於內生性活化因子之位點結合而加強受體功能之作用(此受體為乙醯膽鹼)。
乙醯膽鹼為在中樞神經系統及神經肌肉連接(副交感神經及運動神經)誘導訊息傳遞之神經傳遞物質。在中樞神經系統中，乙醯膽鹼神經元來源之神經核在腦幹及前腦中，且這些乙醯膽鹼神經元投射至大腦皮質、海馬迴及大腦邊緣區域。此外，大腦一些區域中諸如紋狀體的一些中間神經元利用乙醯膽鹼作為神經傳遞物質。乙醯膽鹼受體分類為配體依存性離子通道(膽鹼性菸鹼受體)及G蛋白偶合受體(膽鹼性毒蕈鹼受體)。膽鹼性毒蕈鹼受體為一種興 奮性神經傳遞物質受體，乙醯膽鹼，且基於經毒蕈鹼選擇性活化受體而命名。毒蕈鹼受體進一步分類為亞型M1至M5。已知M1受體主要分布於大腦中，並深入涉及特別是學習、記憶、睡眠、神經性病變疼痛等。咸知膽鹼性毒蕈鹼M1受體在腦生理學上的重要性，及預期加強M1受體功能之化合物適用作為預防或治療精神病、神經退行性疾病、記憶障礙、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等之藥劑(非專利文獻1)。
WO 02/081447 A1(專利文獻1)揭露下列化合物作為具有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性並適用於預防或治療炎症及自體免疫性疾病之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 02/081446 A1(專利文獻2)揭露下列化合物作為具有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性並適用於預防或治療炎症及自體免疫性疾病之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2006/020879 A1(專利文獻3)揭露下列化合物作為麩胺酸受體增強劑，適用於預防或治療與麩胺酸功能障礙有關之精神官能症。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2013/063549 A1(專利文獻4)揭露下列化合物作為適用於預防或治療與毒蕈鹼乙醯膽鹼受體功能障礙有關之精神官能症之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1792-1975(非專利文獻2)揭露下列化合物作為M1受體正向異位性調控劑。
Gordon,C.P.,Byrne,N.,McCluskey,A.Green Chem.,2010,12,1000-1006.(非專利文獻3)揭露與本發明化合物類似之下列化合物。
WO 2010/096338 A1(專利文獻5)揭露下列化 合物作為M1受體正向異位性調控劑，適用於預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛或睡眠障礙。
其中各符號如文獻中定義。
WO 95/030647 A1(專利文獻6)揭露與本發明化合物類似之下列化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2007/139464 A1(專利文獻7)揭露下列化合物作為CB1受體配體，適用於預防或治療疼痛、癌症、多發性硬化症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、阿滋海默症、焦慮症、腸胃疾病及心血管疾病。
其中各符號如文獻中定義。
US 2008/0108659 A1(專利文獻8)揭露下列化合物作為具有聚(ADP-核醣)聚合酶(PARP)活性並適用為預防或治療癌症、中樞神經系統疾病、炎症等之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2011/006794 A1(專利文獻9)揭露下列化合物作為相對於聚(ADP-核醣)聚合酶PARP-2，選擇性抑制聚(ADP-核醣)聚合酶PARP-1之活性並適用於預防或治療癌症、心血管疾病、中樞神經系統疾病等之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2012/003147 A1(專利文獻10)揭露下列化合物作為具有M1PAM活性並適用於預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙等之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
WO 2012/158475 A1(專利文獻11)揭露下列化合物作為具有M1PAM活性並適用於預防或治療阿滋海默症及其他疾病之化合物。
其中各符號如文獻中定義。
JP-B-S44-16647(專利文獻12)揭露與本發明化合物類似之下列化合物。
[文獻列表]
專利文獻
專利文獻1：WO 02/081447 A1
專利文獻2：WO 02/081446 A1
專利文獻3：WO 2006/020879 A1
專利文獻4：WO 2013/063549 A1
專利文獻5：WO 2010/096338 A1
專利文獻6：WO 95/030647 A1
專利文獻7：WO 2007/139464 A1
專利文獻8：US 2008/0108659 A1
專利文獻9：WO 2011/006794 A1
專利文獻10：WO 2012/003147 A1
專利文獻11：WO 2012/158475 A1
專利文獻12：JP-B-S44-16647
非專利文獻
非專利文獻1：Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733。
非專利文獻2：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1975。
非專利文獻3：Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006。
期望發展出一種化合物而該化合物具有膽鹼性毒蕈鹼M1受體(M1受體)正向異位性調控劑活性並適用為預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等之藥劑。本文中所使用，正向異位性調控劑活性意指經由在不同於內生性活化因子之位點結合而加強受體功能之作用(此受體為乙醯膽鹼)。
本發明者等進行深入研究企圖解決上述問題並發現式(I)表示之化合物具有膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向 異位性調控劑活性，而完成本發明。
據此，本發明係有關下列。
[1]式(I)表示之化合物或其鹽(本說明書中，稱為化合物(1))：
其中R1為視需要經取代之5-或6-員環基或視需要經取代之C1-6烷基；R2及R3為相同或不同，各為氫原子、鹵原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基或視需要經取代之C3-6環烷基；R4為鹵原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基或視需要經取代之3-至8-員環基；及環A為視需要進一步經取代之6-員芳族環。
[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、(4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基。
[3]上述[1]或[2]之化合物或其鹽，其中R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基。
[4]上述[1]至[3]之任一種化合物或其鹽，其中環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、(b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
[5]上述[1]至[4]之任一種化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、 (3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、(4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子或(3)視需要經取代之C1-6烷基；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、 (b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
[6]上述[1]至[5]之任一種化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基，及(iii)C1-6烷氧基、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子，或(3)C1-6烷基；R3為 (1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、(b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
[7]上述[6]之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構者：
[8]上述[1]至[7]之任一種化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子，或(3)C1-6烷基；R3為 (1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子，及(b)C1-6烷氧基。
[9]上述[8]之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構者：
[10]上述[1]至[9]之任一種化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基；R2為(1)鹵原子，或(2)C1-6烷基；R3為C1-6烷基；R4為(1)C1-6烷基、(2)C1-6烷氧基，或(3)5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
[11]上述[10]之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構者：
[12]上述[1]至[11]之任一種化合物或其鹽，其中R1為(1)經1個羥基取代之環己基，或(2)經1個羥基取代之四氫哌喃基；R2為(1)鹵原子，或(2)C1-6烷基；R3為C1-6烷基；R4為(1)C1-6烷基、(2)C1-6烷氧基，或(3)吡唑基；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
[13]上述[12]之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構者：
[14]2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽。
[15]4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽。
[16]2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚-1-酮，或其鹽。
[17]包括上述[1]至[16]之任一種化合物或其鹽之藥物。
[18]上述[17]之藥物，其為膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑。
[19]上述[17]之藥物，其為預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症之藥劑。
[20]上述[1]至[16]之任一種化合物或其鹽，其係使用於預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症。
[21]哺乳動物中膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控之方法，其包括將有效量之上述[1]至[16]之任一種化合物或其鹽給藥哺乳動物。
[22]預防或治療哺乳動物之阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症的方法，其包括將有效量之上述[1]至[16]之任一種化合物或其鹽給藥哺乳動物。
[23]上述[1]至[16]之任一種化合物或其鹽之用途，係用於製造預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症之藥劑。
本發明化合物具有膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑活性，及適用作為預防或治療，例如，阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等之藥劑。
(發明之詳細說明)
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基具下述的定義。
在本說明書中，“鹵原子”的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，“C1-6烷基”的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基，異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，“C2-6烯基”的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，“C2-6炔基”的實例包括乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，“C3-10環烷基”的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1] 庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，“可經鹵化的C3-10環烷基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基，二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，“C3-10環烯基”的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，“C6-14芳基”的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，“C7-16芳烷基”的實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷氧基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，“C3-10環烷氧基”的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，“C1-6烷硫基”的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷硫基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，“C1-6烷羰基”的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷羰基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，“C1-6烷氧羰基”的實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，“C6-14芳羰基”的實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，“C7-16芳烷羰基”的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，“5-至14-員芳族雜環羰基”的實例包 括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，“3-至14-員非芳族雜環羰基”的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，“單或二-C1-6烷基-胺甲醯基”的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，“單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基”的實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，“C1-6烷磺醯基”的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁碸基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷磺醯基”的實例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，“C6-14芳磺醯基”的實例包括苯磺醯基，1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，“取代基”的實例包括鹵原子、氰基、硝基、可經取代的烴基、可經取代的雜環基、醯基、可經取代的胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、可經取代的胺磺醯基，可經取代的羥基、可經取代的氫硫基(sulfanyl(SH)group)及可經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，“烴基”(包括“可經取代的烴基”的“烴基”)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，“可經取代的烴基”的實例包括可經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)可經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯 氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)可經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)可經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基，甲苯磺醯氧基)，(20)可經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)可經鹵化的C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基)， (32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基，哌啶胺甲醯基)，(38)可經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)可經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、2-萘亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶亞磺醯基、噻吩亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)，(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基)， (49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基，丁氧基羰胺基，第三丁氧基羰胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苄氧基羰胺基)，(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，(56)可經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基，甲苯磺醯胺基)，(57)可經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述的取代基在“可經取代的烴基”中的數目是，舉例而言，1至5個，理想是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，“雜環基”的實例(包括“可經取代的雜環基”的“雜環基”)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜 環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，“芳族雜環基”的實例(包括“5-至14-員芳族雜環基”)包括5-至14-員(理想是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
“芳族雜環基”的理想的實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基，1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；及8-至4-員稠合多環(理想是雙或三環芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)，噻唑並吡啶基、咪唑並吡基、咪唑並嘧啶基，噻吩並嘧啶基(thienopyrimidinyl)、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三基，萘並[2,3-b]噻吩基、啡噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、 嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基(phthalazinyl)，萘啶基(naphthyridinyl)，喹啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡基(phenazinyl)、啡噻基，啡基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，“非芳族雜環基”的實例(包括“3-至14-員非芳族雜環基”)包括3-至14-員(理想是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
理想的“非芳族雜環基”的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啉基(imidazolinyl)、唑啉基(oxazolinyl)、唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、呱基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛 基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及9-至14-員稠合多環(理想是雙或三環非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫呔基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基，等。
在本說明書中，理想的“7-至10-員橋聯雜環基”的實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，“含氮雜環基”的實例包括含有至少一個氮原子做為環構成原子的“雜環基”。
在本說明書中，“可經取代的雜環基”的實例包括可經由前述選自取代基A群的取代基取代的雜環基。
在“可經取代的雜環基”中的取代基的數目是，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，“醯基”的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺 醯基及膦醯基，各可具有“1或2個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的取代基，而該等取代基各別可具有1至3個由鹵原子、可經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及、胺甲醯基選擇的取代基”。
“醯基”的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及、雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基就是與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基就是與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基就是與烴基結合的亞磺醯基而雜環亞磺醯基就是與雜環基結合的亞磺醯基。
理想的“醯基”的實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯 基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基，環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，“可經取代的胺基”的實例，包括可具有“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及、C6-14芳基磺醯基之取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的胺基。
理想的可經取代的胺基的實例包括胺基、單或二-(可經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基，乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或 二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基、二苄胺基)、單或二-(可經鹵化的C1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苯並胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苄基羰胺基)、單或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，“可經取代的胺甲醯基”的實例包括可具有“1或2個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的取代基，該等取代基各別可 具有1至3個選自取代基A群的取代基”的胺甲醯基。
理想的可經取代的胺甲醯基的實例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，“可經取代的胺硫甲醯基”的實例包括可具有“1或2個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的胺硫甲醯基。
理想的可經取代的胺硫甲醯基的實例包括胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單 或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，“可經取代的胺磺醯基”的實例包括可具有“1或2個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的胺磺醯基。
理想的可經取代的胺磺醯基的實例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5-至 14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，“可經取代的羥基”的實例包括可具有“由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的羥基。
理想的可經取代的羥基的實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苄基胺甲醯氧基)C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺 醯氧基)。
在本說明書中，“可經取代的氫硫基(sulfanyl)”的實例包括可具有“由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的氫硫基及鹵化氫硫基。
理想的可經取代的氫硫基的實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，“可經取代的矽基”的實例包括可具有“1至3個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16烷基選擇的取代基，該等取代基各別可具有1至3個選自取代基A群的取代基”的矽基。
理想的可經取代的矽基的實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
說明式(I)中各符號如下。
R1為視需要經取代之5-或6-員環基或視需要 經取代之C1-6烷基。
R1之“視需要經取代之5-或6-員環基”之“5-或6-員環基”的實例包含苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)、C5-6環烯基(環戊烯基、環己烯基)、5-或6-員單環芳族雜環基、5-或6-員單環非芳族雜環基等。
例示“5-或6-員環基”之“5-或6-員單環芳族雜環基”的實例包含除碳原子之外另含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之5-或6-員單環芳族雜環基，且其具體實例包含上述“芳族雜環基”較佳實例中例示之“5-至6-員單環芳族雜環基”者。
例示“5-或6-員環基”之“5-或6-員單環非芳族雜環基”的實例包含除碳原子之外另含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之5-或6-員單環非芳族雜環基，且其具體實例包含5-或6-員單環非芳族雜環基諸如四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
R1之“視需要經取代之C1-6烷基”之“C1-6烷基”及“視需要經取代之5-或6-員環基”之“5-或6-員環基”各視需要在可取代位置具有1至5個(較佳1至3 個)取代基。取代基的實例包含上述取代基群組A。當取代基數目為複數時，各別取代基可為相同或不同。
R1較佳為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、(4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基。
R1更佳為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)、5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)或5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(v)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及 (ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)。
R1再更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)。
R1還要更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基 (i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之吡啶基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)四氫呋喃基。
另一個具體例中，R1更佳為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)、5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)或5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基，及(iii)羥基或 (2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)。
此具體例中，R1再更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)。
此具體例中，R1還要更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)， (ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之吡啶基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)四氫呋喃基。
另一個具體例中，R1較佳為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基，或(4)視需要經取代之C1-6烷基。
此具體例中，R1更佳為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)或5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子)(ii)氰基，及(iii)羥基，或 (2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)。
此具體例中，R1再更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)。
此具體例中，R1還要更佳為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環 己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)四氫呋喃基。
另一個具體例中，R1還要更佳為(1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(如，環己基)，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)。
此具體例中，R1甚至更佳為(1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(如，環己基)，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)。
此具體例中，R1特別佳為(1)經1個羥基取代之環己基，或(2)經1個羥基取代之四氫哌喃基；R2及R3為相同或不同，各為氫原子、鹵原子、氰基、 視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基或視需要經取代之C3-6環烷基。
R2或R3之“視需要經取代之C3-6環烷基”之“C3-6環烷基”的實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
R2或R3之“視需要經取代之C1-6烷基”之“C1-6烷基”、“視需要經取代之C1-6烷氧基”之“C1-6烷氧基”及“視需要經取代之C3-6環烷基”之“C3-6環烷基”各視需要在可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。取代基的實例包含上述取代基群組A。當取代基數目為複數時，各別取代基可為相同或不同。
R2較佳為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氟原子、氯原子)，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)。
R2更佳為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)。
R2再更佳為 (1)鹵原子(如，氟原子)，或(2)C1-6烷基(如，甲基)。
R3較佳為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)。
R3更佳為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)。
R3再更佳為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、 (4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)。
R3特別佳為C1-6烷基(如，甲基)。
R4為鹵原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基或視需要經取代之3-至8-員環基。
R4之“視需要經取代之3-至8-員環基”之“3-至8-員環基”的實例包含苯基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、5-或6-員單環芳族雜環基、3-至8-員單環非芳族雜環基等，而5-或6-員單環芳族雜環基為較佳。
例示上述“3-至8-員環基”之“C3-8環烷基”的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基等。
例示上述“3-至8-員環基”之“C3-8環烯基”的實例包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
例示上述“3-至8-員環基”之“5-或6-員單環芳族雜環基”的實例包含除碳原子之外另含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之5-或6-員單環芳族雜環基，且其具體實例包含上述“芳族雜環基”較佳實例中例示之“5-至6-員單環芳族雜環 基”者。
例示上述“3-至8-員環基”之“3-至8-員單環非芳族雜環基”的實例包含除碳原子之外另含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之3-至8-員單環非芳族雜環基，且其具體實例包含上述“非芳族雜環基”較佳實例中例示之“3-至8-員單環非芳族雜環基”者。
R4之“視需要經取代之C1-6烷基”之“C1-6烷基”、“視需要經取代之C1-6烷氧基”之“C1-6烷氧基”及“視需要經取代之3-至8-員環基”之“3-至8-員環基”各視需要在可取代位置具有1至5個(較佳1至3個)取代基。取代基的實例包含上述取代基群組A。當取代基數目為複數時，各別取代基可為相同或不同。
環A之R4較佳與在“視需要進一步經取代之6-員芳族環”之“6-員芳族環”中之對位(4位)的碳原子鍵結(即，在式(I)中相對於側氧基異吲哚啉基甲基結合位點之對位(4位))。
即，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
R4較佳為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基。
R4更佳為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)。
R4再更佳為 (1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基、(9)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基，或(10)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之嗒基。
另一個具體例中，R4更佳為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)。
此具體例中，R4再更佳為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基、(9)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基，或(10)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之嗒基。
另一個具體例中，R4更佳為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基)。
此具體例中，R4再更佳為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基，或(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基。
另一個具體例中，R4再更佳為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(3)5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基)。
R4特別佳為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(3)吡唑基。
環A為視需要進一步經取代之6-員芳族環。
環A之“視需要進一步經取代之6-員芳族環”之“6-員芳族環”的實例包含苯環、吡啶環、嗒環、嘧啶環、 吡環、三環等，苯環及吡啶環為較佳。
環A之“視需要進一步經取代之6-員芳族環”之“6-員芳族環”除R4之外視需要在可取代位置具有1至4個(較佳1至3個)取代基。取代基的實例包含上述取代基群組A。當取代基數目為複數時，各別取代基可為相同或不同。
環A較佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)、(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(d)氰基、(e)胺甲醯基、(f)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，及(g)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-至14-員芳族雜環基(較佳為5-或6-員單環芳族雜環基)(如，吡唑基、三唑基)。
環A更佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)、(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(d)氰基、 (e)胺甲醯基、(f)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(g)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基，及(h)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基。
環A再更佳為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)、(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(d)氰基、(e)胺甲醯基、(f)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(g)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基，及(h)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基，或(2)吡啶環。
另一個具體例中，環A較佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、 (b)C1-6烷基(如，甲基)、(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(d)氰基、(e)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，及(f)5-至14-員芳族雜環基(較佳為5-或6-員單環芳族雜環基)(如，吡唑基)。
此具體例中，環A更佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)氰基、(d)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，及(e)5-至14-員芳族雜環基(較佳為5-或6-員單環芳族雜環基)(如，吡唑基)。
此具體例中，環A再更佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)氰基、(d)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)， 及(e)吡唑基。
此具體例中，環A還要更佳為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)氰基、(d)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，及(e)吡唑基，或(2)吡啶環。
另一個具體例中，環A較佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
此具體例中，環A更佳為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或 (2)吡啶環。
另一個具體例中，環A較佳為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
此具體例中，環A更佳為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)吡啶環。
環A特別佳為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
化合物(I)的較佳實例包含下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、(4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基； R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氟原子、氯原子)，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物A-1]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物A-2]
化合物(I)其中R1為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)、5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)或5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基、(iii)羥基、(iv)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(v)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基 (如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或 (7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物A-2]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物A-3]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及 (ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基 (如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物A-3]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物A-4]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基(如，甲基)，及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之吡啶基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及 (ii)四氫呋喃基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基、(9)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基， 或(10)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之嗒基；及環A為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)吡啶環。
[化合物A-4]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物B-1]
化合物(I)其中R1為 (1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)、5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)或5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基，及(iii)羥基，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)； R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、，(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物B-1]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物B-2]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡啶基)，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)； R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基、嗒基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物B-2]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物B-3]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子、氯原子)取代之吡啶基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基、1,2-二甲基丙基) (i)羥基，及(ii)四氫呋喃基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基、乙基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基、 (9)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基，或(10)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之嗒基；及環A為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)、(b)C1-6烷基(如，甲基)，及(c)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)吡啶環。
[化合物B-3]中，式(I)中下列化學式表示之部分結構：
較佳為下列化學式表示之部分結構：
[化合物C-1]
化合物(I)其中 R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基，或(4)視需要經取代之C1-6烷基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氟原子、氯原子)，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之 取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物Ca-1]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基，或(4)視需要經取代之C1-6烷基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氟原子、氯原子)，或(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子、 (2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基；環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物C-2]
化合物(I)其中R1為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)或5-或6-員單環非 芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)氰基，及(iii)羥基，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氯原子、氟原子)、 (2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(1)鹵原子(如，氟原子)，及(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物Ca-2]
化合物(I)其中R1為(1)苯基、C5-6環烷基(環戊基、環己基)或5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，其各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)氰基，及(iii)羥基，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及 (ii)3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環非芳族雜環基)(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氯原子、氟原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之 取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(1)鹵原子(如，氟原子)，及(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物C-3]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，或 (4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6- 員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
[化合物Ca-3]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基(如，四氫呋喃基)；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)； R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基、吡啶基、三唑基)；環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(如，苯環、吡啶環)(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物C-4]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)四氫呋喃基；R2為(1)氫原子、 (2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基，或(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基；及環A為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基 取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)吡啶環。
[化合物Ca-4]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子(如，氟原子)，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(環戊基、環己基)、(3)視需要經1至3個羥基取代之四氫哌喃基，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、異丁基)(i)羥基，及(ii)四氫呋喃基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子(如，氯原子、氟原子)，或(3)C1-6烷基(如，甲基)；R3為(1)氫原子、 (2)鹵原子(如，氯原子)、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(5)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(6)C3-6環烷基(如，環丙基)；R4為(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)氰基、(3)C1-6烷基(如，甲基)、(4)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基)、(6)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡唑基、(7)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之吡啶基，或(8)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之三唑基；環A為(1)視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之苯環(a)鹵原子(如，氟原子)，及(b)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)吡啶環；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物D-1]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(如，環己基)，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)；R2為(1)鹵原子(如，氟原子)，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；R3為C1-6烷基(如，甲基)；R4為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或 (3)5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基)；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
[化合物Da-1]
化合物(I)其中R1為(1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基(如，環己基)，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基(如，四氫哌喃基)；R2為(1)鹵原子(如，氟原子)，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；R3為C1-6烷基(如，甲基)；R4為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(3)5-或6-員單環芳族雜環基(如，吡唑基)；環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物D-2]
化合物(I)其中R1為(1)經1個羥基取代之環己基，或(2)經1個羥基取代之四氫哌喃基；R2為(1)鹵原子(如，氟原子)，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；R3為C1-6烷基(如，甲基)；R4為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(3)吡唑基；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
[化合物Da-2]
化合物(I)其中R1為 (1)經1個羥基取代之環己基，或(2)經1個羥基取代之四氫哌喃基；R2為(1)鹵原子(如，氟原子)，或(2)C1-6烷基(如，甲基)；R3為C1-6烷基(如，甲基)；R4為(1)C1-6烷基(如，甲基)、(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(3)吡唑基；環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代；及式(I)中下列化學式表示之部分結構：
為下列化學式表示之部分結構：
[化合物E]
2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄 基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽
4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽
2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚-1-酮，或其鹽
當化合物(I)為鹽形式時，該種鹽的實例包含與無機鹼所成之鹽、銨鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽等。
與無機鹼所成之鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。
與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N’-二苄基乙二胺等所成之鹽。
與無機酸所成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。
與有機酸所成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。
與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。
與酸性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸等所成之鹽。
這些鹽類中，藥學上可接受之鹽為較佳。當化合物具有鹼性官能基時，藥學上可接受之鹽的較佳實例包含與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽，及與有機酸諸如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。此外，當化合物具有酸性官能基時，其實例包含無機鹽類諸如鹼金屬鹽類(如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等，銨鹽等。
化合物(I)可為晶體，且化合物(I)中包含單晶體及晶體混合物兩者。
化合物(I)可為藥學上可接受之共晶體或共晶體鹽。此處，共晶體或共晶體鹽意指由兩種或更多種特別物質構成之晶體物質，而該等特別物質在室溫為固體，各具有不同物理性質(如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性、穩定性等)。可經由本來已知之共結晶方法製造共晶體或共晶體鹽。
化合物(I)於其範疇內包含溶劑合物(如，水合物)及非溶劑合物。化合物(I)可為經同位素(如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)標記或取代之化合物。可使用同位素標記或經同位素取代之化合物，例如，作為使用於正子斷層掃描(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，並適用於醫療診斷之領域等。
當本發明化合物(I)具有不對稱中心時，可能 存在異構物諸如鏡像異構物、非鏡像異構物等。此種異構物及其混合物均包含於本發明之範疇內。當異構物係由於構形或互變異構性而形成時，此種異構物及其混合物均包含於本發明化合物(I)。
說明本發明化合物之製造方法如下。
下述製造方法中所使用的起始材料及試劑，以及於各步驟所得之化合物各可為鹽之形式。該鹽之實例包含類似於前述本發明化合物的鹽類等。
當各步驟中所得化合物為游離態時，其可根據所屬技術領域習知方法轉化為所期望的鹽。當各步驟中所得化合物為鹽時，其可根據所屬技術領域習知方法轉化為所期望的游離形式或所期望的其他的鹽。
各步驟中所得之化合物可以反應混合物或粗製產物的形式直接使用於次一反應。或者，各步驟中所得化合物可根據傳統方法自反應混合物藉由分離手段諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等而單離及/或純化。
當各步驟之起始材料化合物及試劑為市售商品時，可直接使用該市售商品。
各步驟之反應中，雖然反應時間根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
各步驟之反應中，雖然反應溫度根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為-78℃至 300℃，較佳為-78℃至150℃。
各步驟之反應中，雖然壓力根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1大氣壓至20大氣壓，較佳為1大氣壓至3大氣壓。
各步驟之反應中，有時使用諸如Biotage所製造之起始器等微波合成器。雖然反應溫度根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。雖然反應時間跟據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
各步驟之反應中，除非特別指明，相對於受質(substrate)，試劑係使用0.5當量至20當量，較佳為0.8當量制5當量。當使用試劑作為催化劑時，相對於受質，試劑係使用0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當使用試劑作為反應溶劑時，試劑係使用溶劑量。
各步驟之反應中，除非特別指明，反應係於無溶劑、或藉由將起始材料溶解惑懸浮於適當溶劑中進行。溶劑的具體實例包含揭示於實施例中之溶劑，以及下述者。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：二乙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷等； 醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。
上述溶劑之二種或更多種可以適當比例混合使用。
當鹼使用於各步驟之反應中時，其實例包含示於下文之鹼或揭示於實施例中之鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鋰等；鹼性鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼類：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬胺化物類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺基鋰等；有機鋰類：正丁基鋰等。
當酸或酸性催化劑使用於各步驟之反應中時，其實例包含示於下文之酸或酸性催化劑或揭示於實施例中者。
無機酸類：氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易士酸類：三氟化硼二乙基醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非特別指明，各步驟的反應係藉由所屬技術領域習知的方法進行，例如，揭示於Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 5th Edition, Volumes 13-19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Volumes 14-15 (The Chemical Society of Japan ed.); Seimitsu Yuki Gosei (Reactions and Syntheses: In the Organic Chemistry Laboratory), Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Edition Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volumes I-VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY PRESS); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.) 1989等的方法，或揭示於實施例的方法。
各步驟中，官能基的保護或去保護係根據所屬技術領域習知的方法進行，例如，揭示於Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme, 2004, “Protecting Groups 3rd Ed.” (P. J. Kocienski)等的方法，或揭示於實施例的方法。
用於醇等之羥基以及酚系羥基的保護基的實例包含醚型保護基諸如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃基醚等；羧酸酯型保護基諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基諸如甲烷磺酸酯等；及其類似物用於醛之羰基之保護基的實例包含縮醛型保護基諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基諸如環狀1,3-二烷等；及其類似物。
用於酮之羰基的保護基的實例包含縮酮型保護基諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮保護基諸如環狀1,3-二烷等；肟型保護基諸如O-甲基肟等；腙型保護基諸如N,N-二甲基腙等；及其類似物。
用於羧基之保護基之實例包含酯型保護基諸如甲基酯等；醯胺型保護基諸如N,N-二甲基醯胺等；及其類似物。
用於硫醇之保護基之實例包含醚型保護基諸如苄基 硫醚等；酯型保護基諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺甲酸酯等；及其類似物。
用於胺基及芳族雜環諸如咪唑、吡咯、吲哚等之保護基之實例包含胺甲酸酯型保護基諸如胺甲酸苄基酯、胺甲酸第三丁基酯等；醯胺型保護基諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基諸如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基諸如甲烷磺醯胺等；及其類似物。
保護基可藉由所屬技術領域習知的方法移除，例如，使用酸、鹼、紫外線、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁基胺、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)的方法、還原方法等。
當各步驟中進行還原反應時，使用之還原劑包含金屬氫化物諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷類諸如硼烷-四氫呋喃複合物等；雷尼氏鎳；雷尼氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。當還原碳-碳雙鍵或叄鍵時，可使用利用鈀-碳、林德拉催化劑等之方法。
當各步驟中進行氧化反應時，所使用氧化劑之實例包含過氧化物類諸如間-氯過苄酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基氫過氧化物等；過氯酸鹽類諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽類諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽類諸如亞氯酸鈉等；過碘酸類諸如過碘酸鈉等；超價碘試劑諸如亞碘醯苯等；含有錳之試劑諸如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛化合 物諸如四乙酸鉛等；含有鉻之試劑諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊森試劑等；鹵素化合物諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)等。
當各步驟中進行自由基環化反應時，所使用自由基起始劑之實例包含偶氮化合物諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水可溶自由基起始劑諸如4,4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下的三乙基硼；苄醯基過氧化物等。所使用之自由基反應試劑之實例包含三丁基錫、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
當各步驟中進行Wittig反應時，所使用Wittig試劑之實例包含亞烷基磷烷類等。亞烷基磷烷類可藉由所屬技術領域習知的方法製備，例如藉由將磷鎓鹽與強鹼反應。
當在各步驟進行Horner-Emmons反應時，所使用試劑之實例包含膦醯基乙酸酯諸如二甲基膦醯乙酸甲酯、二乙基膦醯乙酸乙酯等；鹼類諸如鹼金屬氫化物類、有機鋰類等。
當各步驟中進行Friedel-Crafts反應時，所使用試劑之實例包含路易士酸與酸氯化物之組合或路易士酸與烷基化試劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)之組合。或者，亦可使用有機酸或無機酸替代路易士酸，以及亦可 使用諸如乙酸酐等酸酐替代酸氯化物。
當各步驟中進行芳族親核性取代反應時，使用親核性試劑(例如，胺類、咪唑等)以及鹼類(例如，鹼性鹽類、有機鹼類等)作為試劑。
當各步驟中進行藉由碳陰離子之親核性加成反應、藉由碳陰離子之親核性1,4-加成反應(Michael加成反應)或藉由碳陰離子之親核性取代反應時，用於產生碳陰離子之鹼之實例包含有機鋰類、金屬烷氧化物、無機鹼類、有機鹼類等。
當各步驟中進行Grignard反應時，所使用Grignard試劑之實例包含芳基鎂鹵化物諸如苯基鎂溴化物等；烷基鎂鹵化物諸如甲基鎂溴化物等。Grignard試劑可藉由所屬技術領域習知的方法製備，例如，藉由將頑基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂於作為溶劑之醚或四氫呋喃中反應。
當各步驟中進行Knoevenagel縮合反應時，使用具有二個拉電子基之活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙基酯、丙二腈等)以及鹼類(例如，有機鹼類、金屬烷氧化物、無機鹼類)作為試劑。
當各步驟中進行Vilsmeier-Haack反應時，使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
當各步驟中進行醇類、烷基鹵化物類或磺酸酯類的疊氮化反應時，所使用疊氮化劑之實例包含二苯基 磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如，當將醇類進行疊氮化反應時，亦可使用利用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)方法、利用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸的方法等。
當在各步驟進行還原胺化反應時，所使用還原劑之實例包含三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所使用羰基化合物之實例包含多聚甲醛、醛類諸如乙醛等，及酮類諸如環己酮等。當受質為羰基化合物時，使用之胺化合物包含氨、第一胺諸如甲胺等；第二胺諸如二甲胺等，等。
當各步驟中進行Mitsunobu反應時，使用偶氮二羧酸酯類(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)以及三苯基膦作為試劑。
當各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲化反應時，所使用試劑之實例包含醯基鹵化物類諸如酸氯化物、酸溴化物等；以及活性羧酸類諸如酸酐、活化酯、硫酸酯等。羧酸之活化劑包含碳二亞胺型縮合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三型縮合劑諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯型縮合劑諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-叄二甲基胺基磷鎓鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶嗡鹽碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲 酸低碳數烷基酯諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；或其等之組合等。當使用碳二亞胺型縮合劑時，可進一步對反應添加加成劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
當各步驟中進行偶合反應時，所使用金屬催化劑之實例包含鈀化合物諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、叄(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等；鎳化合物諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物諸如叄(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物諸如氧化銅、碘化亞酮(I)等；鉑化合物等。再者，可添加鹼至反應系，以及該鹼之實例包含無機鹼類、鹼性鹽類等。
當各步驟中進行硫羰基化反應時，典型係使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。然而，除了五硫化二磷以外，可使用諸如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷-2,4-二硫化物(勞森試劑)之具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷-2,4-二硫化物結構的試劑。
當各步驟中進行Wohl-Ziegler反應時，所使用鹵化劑之實例包含N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺醯氯等。再者。反應可藉由對反應系添加諸如熱、光、苄醯過氧化物、偶氮雙異丁腈等自由基起始劑而加速。
當各步驟中進行羥基的鹵化反應時，所使用鹵化試劑之實例包含氫鹵酸及無機酸的酸鹵化物，具體地，氫氯酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等用於氯化，以及48%氫溴酸等用於溴化。此外，可使用藉由三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等與醇反應，獲得烷基鹵化物的方法。或者，可使用藉由包含將醇轉化為對應之磺酸酯以及將該磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應之2-步驟之反應而製備烷基鹵化物的方法。
當各步驟中進行Arbuzov反應時，所使用試劑之實例包含烷基鹵化物諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)等。
當各步驟中進行磺酸酯化反應時，使用之磺酸化劑包含甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、對甲苯磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)等。
當於各步驟中進行水解時，使用酸或鹼作為試劑。當進行第三丁基酯的酸水解反應時，有時添加甲酸、三乙基矽烷等以還原性地捕捉副產物第三丁基陽離子。
當於各步驟中進行脫水反應時，所使用脫水劑之實例包含硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
可根據下列方法從化合物(1)或化合物(2)製造化合物(I)。
其中X1為C1-6烷基(如，甲基、乙基)，X2為鹵原子(如，氟原子)，及其他符號如上文定義。
流程圖(a)中，可使用含錳氧化劑諸如過錳酸鉀等使化合物(1)進行氧化反應，或使化合物(2)進行水解反應而製造化合物(3)。
可在硫酸之酸性條件下經由化合物(3)及醇類間之酯化反應而製造化合物(4)。
可使用鹵化劑諸如溴等使化合物(4)進行鹵化反應而製造化合物(5)。
可在金屬觸媒存在下使化合物(5)進行偶合反應而製造化合物(6)。該反應可為經由硼酸酯之兩階段反應。可根據本來已知之方法製造與硼酸酯反應之鹵化物。
可使用磺酸化劑使化合物(6)進行磺酸酯化反應而製造化合物(7)。
可在鈀化合物存在下使化合物(7)進行偶合反應而製造化合物(8)。
可使化合物(8)進行氧化反應而製造化合物(9)。
可使用還原劑使化合物(9)與胺進行還原性胺化反應而製造化合物(I)。
亦可根據下列方法從化合物(6)製造化合物(I)。
其中各符號如上文定義。
流程圖(b)中，可使用酸或鹼使化合物(6)進行水解反應而製造化合物(10)。
可使用羧酸之活化劑活化化合物(10)，然後使所得化合物與胺進行醯胺化反應而製造化合物(11)。
可使用磺酸化劑使化合物(11)進行磺酸酯化反應而製造化合物(12)。
可在鈀化合物存在下使化合物(12)進行偶合反應而製造化合物(13)。
可使化合物(13)進行氧化反應而製造化合物(14)。反應中，所得之醛係經環化。所使用之氧化劑的實例包含與流程圖(a)中從化合物(8)製造化合物(9)之步驟所使用之氧化 劑類似者。
可使化合物(14)進行還原反應而製造化合物(I)。
當化合物(I)具有光學異構物、立體異構物、位置異構物或轉動異構物時，化合物(I)亦包含這些異構物，可根據本來已知之合成及分離方法而得到這些異構物之單一產物。例如，當化合物(I)含有光學異構物時，化合物(I)亦包含從這個化合物解析出的光學異構物。
可根據本來已知之方法製造光學異構物。具體而言，使用光學活性合成中間物，或根據常用方法使最終消旋產物進行光學解析而得到該光學異構物。
例如，光學解析方法可為本來已知之方法，諸如分步再結晶方法、手性管柱方法、非鏡像異構物方法等。
1)分步再結晶方法
一種方法其中形成與光學活性化合物消旋物(如，(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、金雞納鹼、(-)-金雞納鹼、馬錢子鹼等)所成之鹽，經分步再結晶方法分離，及如需要，經中和步驟而得到游離之光學異構物。
2)手性管柱方法
一種方法其中將消旋物或其鹽施於分離光學異構物用之管柱(手性管柱)而使其分離。在液體層析之情況，例如，將光學異構物混合物施於手性管柱諸如 ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation製造)、CHIRAL系列(Daicel Corporation製造)等，並用水、各種緩衝液(如，磷酸鹽緩衝液等)及有機溶劑(如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)展開，單獨或以其混合溶液分離光學異構物。
3)非鏡像異構物方法
一種方法其中使消旋物混合物與光學活性試劑進行化學反應而製備成非鏡像異構混合物，經由一般分離方式(如，分步再結晶方法、層析法等)等而製成單一物質，並使進行化學處理諸如水解等而除去光學活性試劑部分，由此得到光學異構物。例如，當化合物(I)在分子內含有羥基，或第一或第二胺基時，使化合物及光學活性有機酸(如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-氧基乙酸等)等進行縮合反應而分別得到酯化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧酸基團時，使此化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應而分別得到醯胺化合物或酯化合物之非鏡像異構物。經由酸水解或鹼水解而將分離的非鏡像異構物轉化成原來化合物之光學異構物。
當所得化合物(I)為游離化合物時，可根據本來已知之方法或其類似方法將化合物轉化成目標鹽。反之，當所得化合物(I)為鹽形式時，可根據本來已知之方法或其類似方法將鹽轉化成游離形式或其他目標鹽。
化合物(I)可為前藥，化合物(I)之前藥意指在生物體內的生理條件下由於酵素、胃酸等之反應結果而轉化成化合物(I)之化合物，即進行酵素氧化、還原、水解等而轉化成化合物(I)之化合物及進行經由胃酸等之水解等而轉化成化合物(I)之化合物。
化合物(I)之前藥的實例包含使化合物(I)中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得到之化合物(如，使化合物(I)中之胺基進行二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化等而得到之化合物)；使化合物(I)中之羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而得到之化合物(如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化等而得到之化合物)；使化合物(I)中之羧基進行酯化或醯胺化而得到之化合物(如，使化合物(I)中之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等而得到之化合物)等。
可根據本來已知的方法從化合物(I)製造這些化合物之任一種。
化合物(I)之前藥亦可為在如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198(HIROKAWA SHOTEN)中說明之生理條件下轉化成化合物(I)之化合物。
化合物(I)可為晶體，本發明化合物(I)中包含單一晶形及混合晶形。可根據本來已知之結晶方法經由結晶化而製造晶體。
化合物(I)適用於哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類等)作為預防或治療下列疾病之藥劑，例如：(1)精神疾病[如，憂鬱症、重度憂鬱症、躁鬱症、輕鬱症、情緒失常(季節性情緒失常等)、復發性憂鬱症、產後憂鬱症、壓力疾患、憂鬱症狀、躁狂、焦慮、廣泛性焦慮症、焦慮症候群、恐慌症、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、強迫症、創傷後壓力症候群、創傷後壓力症、妥瑞氏症候群、自閉症、泛自閉症障礙、X染色體易裂症候群、雷特氏症候群、失調症、雙極性障礙、神經官能症、精神分裂症(如，正性症狀、負性症狀及認知功能障礙)、與精神分裂症有關之認知功能障礙、慢性疲勞症候群、焦慮性神經官能症、強迫性神經官能症、癲癇症、焦慮症狀、焦慮心智狀態、情緒性異常、循環精神病、神經性過度興奮、暈厥、上癮、性慾低下、注意力不足過動症(ADHD)、重度精神病性憂鬱症、難治性重度憂鬱症、難治型憂鬱症]，(2)神經退行性疾病[如，阿滋海默症、阿滋海默型老 年痴呆症、帕金森氏症、帕金森氏症失智症、亨丁頓氏症、多次腦梗塞性失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症型額顳葉失智症、進行性核上眼神經麻痺症、Pick氏症候群、Niemann-Pick氏症候群、皮質基底核退化症、唐氏症、血管型失智症、腦炎後型帕金森氏綜合症、路易體失智症、HIV失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經新生症(MND)、Creutzfeldt-Jakob氏症或普利昂症、腦性痲痺、多發性硬化症]，(3)年齡相關性認知記憶障礙[如，年齡相關性記憶障礙、老年痴呆症]，(4)睡眠障礙[如，內因性睡眠障礙(如，心理生理性失眠症等)、外因性睡眠障礙、晝夜節律失調(如，時區變換症候群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規律的睡眠-醒覺模式、延遲型睡眠週期症候群、提前型睡眠週期症候群、非24小時睡眠清醒週期疾病等)、異常睡眠症、與內科有關聯之睡眠障礙或精神障礙(如，慢性阻塞性肺部疾病、阿滋海默症、帕金森氏症、腦血管失智症、精神分裂症、憂鬱症、焦慮性神經官能症)、壓力失眠症、失眠症、失眠症患者神經官能症、睡眠呼吸中止症候群]，(5)麻醉、創傷後遺症或神經退行性疾病等造成之呼吸抑制，(6)創傷性腦損傷、腦中風、神經官能性厭食症、飲食障礙症、神經性厭食症、食慾過度、其他飲食障礙症、酒精依賴、酗酒、酒後失憶症、酒精妄想症、嗜酒、酒精 戒斷症候群、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒症、酒中毒性躁狂、酒精依賴精神障礙、酒精中毒性精神病、嗜藥癖、藥物恐懼症、藥物癖、藥物戒斷症候群、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼爾氏症、自律神經失調、禿髮症、青光眼、高血壓、心臟病、心搏過速、充血性心臟衰竭、過度換氣症候群、氣管性氣喘、呼吸暫停、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、陽痿、更年期障礙、不孕、癌症、感染HIV造成之後天免疫缺乏症候群、壓力造成之後天免疫缺乏症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、新陳代謝症候群、骨鬆症、消化性潰瘍、大腸躁鬱症、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、壓力性腸胃疾病、壓力性嘔吐、壓力性潰瘍、腹瀉、便祕、手術後腸阻塞、壓力性腸胃疾病等，及(7)疼痛。
膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑特別佳為適用於預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症、路易體失智症等。
因為化合物(I)具有高膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑活性，預期可提供對上述疾病之優異預防或治療效應。
化合物(I)顯示在水中、日本藥典溶析試驗第2溶液中或日本藥典崩解試驗第2溶液中之優異溶解度，顯示優異體內動力學(如，血漿藥物半衰期、腦內移動、代 謝穩定性、CYP抑制)，顯示低毒性(如，就急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性、光毒性等方面而論為更優異之藥物)，且作為藥品亦具有優異性質諸如只有少數副作用。因此，可安全地將化合物(I)口服或腸外給藥哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類等)。“腸外”的實例包含靜脈、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道、腹膜內及腫瘤內給藥、腫瘤附近給藥等及直接病灶給藥。
含有化合物(I)之製劑可為任何固體製劑諸如粉劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、可崩解口腔膜劑等，或液體藥劑諸如糖漿、乳狀液、注射劑等。
可根據製劑形式經由常用方法諸如摻合、揉捏、製粒、壓錠、塗布、滅菌處理、乳化等而製造本發明藥物。至於製劑之製造，例如，可參考日本藥典製劑總則之各項目。此外，本發明藥物可形成含有活性成分及生物可降解聚合物化合物之緩釋製劑。可根據JP-A-H9-263545中說明之方法製備緩釋製劑。
本發明製劑中，化合物(I)含量取決於製劑形式而變化，但相對於整個製劑之化合物(I)含量一般為0.01至100重量%，較佳為0.1至50重量%，更佳為0.5至20重量%。
使用化合物(I)作為上述藥品時，可單獨使用或與藥理上可接受之適當載體摻合使用，例如，賦形劑 (如，澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、黏合劑(如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯啶酮等)、潤滑劑(如，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等)、崩解劑(如，羧甲基纖維素鈣、滑石等)、稀釋劑(如，注射用水、生理食鹽水等)，如需要，亦可摻合添加物(如，安定劑、防腐劑、著色劑、香料、助溶劑、乳化劑、緩衝劑、等張劑等)等，經由常用方法，加工做成固體藥劑劑型諸如粉劑、微粒劑、顆粒劑、錠劑、膠囊等或液體劑型諸如注射劑等，並安全地由口服或腸外給藥。當化合物(I)係製成局部給藥製劑之形式時，亦可直接於關節疾病之患部給藥。在此情況下，注射劑為較佳。化合物亦可以腸外藥劑形式給藥而用於局部給藥(如，肌肉內注射、皮下注射、器官注射、關節鄰近注射等，固體製劑諸如植入劑、顆粒劑、粉劑等，液體諸如懸浮液等，軟膏等)等。
於調配注射劑，例如，將化合物(I)與分散劑(如，表面活性劑諸如Tween 80、HCO-60等，多醣類諸如羧甲基纖維素、海藻酸鈉、玻尿酸等，聚山梨醇酯等)、防腐劑(如，對羥苄酸甲酯、對羥苄酸丙酯等)、等張劑(如，氯化鈉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)、緩衝劑(如，碳酸鈣等)、pH調節劑(如，磷酸鈉、磷酸鉀等)等調配成水性懸浮液而得到實用之注射製劑。此外，可使化合物與植物油諸如芝麻油、玉米油等或其混合物與磷脂諸如卵磷脂等，或中鏈三酸甘油脂(如，miglyol 812等)一起分散而得到油 性懸浮液而作出實際上使用之注射劑。
化合物(I)之劑量取決於給藥對象、給藥途徑及症狀而變化且沒有特別限制。例如，於阿滋海默症成人患者(成人體重40至80kg，例如，60kg)口服給藥，化合物(I)之劑量為，例如，0.001至1000mg/kg體重/天，較佳為0.01至100mg/kg體重/天，更佳為0.1至10mg/kg體重/天。此劑量每天可分1至3次給藥。
可根據本來已知之方法(如，日本藥典中說明之方法等)將含有本發明化合物之藥物安全地單獨或與藥學上可接受之載體混合而作為藥物製劑之製造方法，而藥物製劑可為，例如，下列之形式：錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、口腔錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳狀液、懸浮液、釋控製劑(如，立即釋放製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、噴霧劑、膜劑(如，口腔崩解膜劑、口腔黏膜貼片)、注射劑(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型製劑、軟膏、乳液、吸附製劑、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或腸外(如，靜脈、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道、腹膜內及病灶給藥)。
可使用常用作為製劑材料(起始材料)之各種有機或無機載體作為上述“藥學上可接受之載體”。例如，固體製劑使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑等， 而液體製劑使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。如需要，亦可使用製劑添加物諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、玉米粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽溶膠等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苄酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包含表面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等。
等張劑的實例包含葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苄醇等。
防腐劑的實例包含對羥苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
雖然醫藥組成物根據劑型、給藥方法、載體等而不同，但可根據常用方法一般以製劑總量之0.01至100%(w/w)，較佳為0.1至95%(w/w)之比例添加本發明化合物而製備該醫藥組成物。
本發明化合物可與其他活性成分(下文中簡稱為合併用藥)組合而使用。
合併用藥的實例包含下列。
苯并二氮呯(benzodiazepine)(氯氮卓(chlordiazepoxide)、二氮泮(diazepam)、氯氮卓鉀(potassium clorazepate)、樂耐泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等)、L-型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗鬱劑(丙咪(imipramine)鹽酸鹽、阿密替林(amitriptyline)鹽酸鹽、脫甲丙咪(desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明(clomipramine)鹽酸鹽等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(氟伏沙明(fluvoxamine)順丁烯 二酸鹽、氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽、西酞普蘭(citalopram)溴酸鹽、舍曲林(sertraline)鹽酸鹽、帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽、艾司西酞普蘭(escitalopram)草酸鹽等)、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑(文拉法辛(venlafaxine)鹽酸鹽、度洛西汀(duloxetine)鹽酸鹽、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)鹽酸鹽等)、正腎上腺素再吸收抑制劑(瑞波西汀(reboxetine)甲磺酸鹽等)、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑(安非他酮(bupropion)鹽酸鹽等)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)鹽酸鹽、奈法唑酮(nefazodone)鹽酸鹽、安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、司普替林(setiptiline)順丁烯二酸鹽、5-HT1A促效劑(丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽、奧莫佐坦(osemozotan)鹽酸鹽等)、5-HT3拮抗劑(氰美馬(cyamemazine)等)、心臟非選擇性β阻斷劑(普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、氧烯洛爾(oxprenolol)鹽酸鹽等)、組織胺H1拮抗劑(羥(hydroxyzine)鹽酸鹽等)、精神分裂症治療藥物(氯丙(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、舒必利(sulpiride)、氯氮平(clozapine)、三氟拉(trifluoperazine)鹽酸鹽、氟奮乃靜(fluphenazine)鹽酸鹽、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)反丁烯二酸鹽、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普魯巴寐(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於代謝性麩胺酸受體之藥劑、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(阿米貝隆(amibegron)鹽酸鹽等)、GAT-1抑制劑(加賓 (tiagabine)鹽酸鹽等)、N-型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸結合部分促效劑、NMDA拮抗劑(美金剛(memantine)等)、外周苯并二氮呯受體促效劑、血管增壓拮抗劑、血管增壓V1b拮抗劑、血管增壓V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鴉片拮抗劑、鴉片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(苯乙肼(phenelzine)硫酸鹽、反苯環丙胺(tranylcypromine)硫酸鹽、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向促效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、雙極性障礙治療藥物(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、斐爾氨酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗-ADHD藥物(哌醋甲酯(methylphenidate)鹽酸鹽、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸鹽等)、酒精依賴症治療藥物、自閉症治療藥物、慢性疲勞症候群治療藥物、痙攣治療藥物、纖維肌痛症候群治療藥物、頭痛治療藥物、失眠症治療藥物(依替唑崙(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑崙(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、雷美爾通(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒煙治療藥物、重症肌無力症治療藥物、大腦梗塞治療藥物、躁狂治療藥物、嗜睡症治療藥物、疼痛治療藥物、輕鬱症治療藥物、自律神經失調治療藥物、男性及女性性功能障礙治療藥物、偏頭痛治療藥物、病理性賭博治療藥物、不寧腿症候群治療藥物、藥物成癮治療 藥物、酒精相關症候群治療藥物、大腸躁鬱症治療藥物、阿滋海默症治療藥物(多奈呱齊(donepezil)、卡巴拉汀(galanthamine)、美金剛(memantine)、利斯的明(rivastigmine)等)、帕金森氏症治療藥物(左旋多巴(Levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、芐絲肼(benserazide)、司立吉林(Selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、唑尼沙胺(zonisamide)、恩他卡朋(entacapone)、阿曼他丁(amantadine)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、卡麥角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、溴隱亭(bromocriptine)、伊曲茶鹼(istradefylline)、耑和費定(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden)、吡咯庚汀(piroheptine)、普魯芬胺(profenamine)、異丙(promethazine)、屈昔多巴(droxidopa)、這些藥物之組合等)、帕金森氏症失智症治療藥物(利斯的明(rivastigmine))、路易體失智症治療藥物(多奈呱齊(donepezil))、ALS治療藥物(利魯唑(riluzole)、神經營養因子等)、脂肪代謝異常治療藥物諸如降膽固醇藥物(他汀系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特(氯貝丁酯(clofibrate)等)、角鯊烯合成酶抑制劑)、異常行為治療藥物或老年癡呆症引起之漂泊狂壓制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、細胞凋亡抑制劑、減肥藥物、糖尿病治療藥物、高血壓治療藥物、低血壓治療 藥物、風濕症(DMARD)治療藥物、抗癌劑、副甲狀腺(PTH)治療藥物、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體素、雌二醇、雌二醇苄酸酯等)、神經分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇類消炎藥物(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)等)、固醇類(地塞米松(dexamethasone)、乙酸可體松(cortisone acetate)等)、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥物、核酸或核酸衍生物、核酸適體藥物等。
組合本發明化合物及合併用藥可達到優異效果諸如(1)與單一給藥本發明化合物或合併用藥比較，劑量可降低，(2)可根據患者狀況(中度症狀、重度症狀等)而選擇與本發明化合物組合之藥物，(3)可選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設定較長治療期間，(4)可選擇具有與本發明化合物不同作用與機制之合併用藥而設計持續治療效果，(5)組合使用本發明化合物及合併用藥可提供加乘效果，等。
下文中組合使用之本發明化合物及合併用藥稱為“本發明組合藥劑”。
使用本發明組合藥劑時，本發明化合物及合併用藥的給藥時間沒有限制，本發明化合物或其醫藥組成物及合併用藥或其醫藥組成物可同時給予給藥對象，或可在不同時間給予。可根據臨床使用劑量而決定合併用藥劑量，及可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當地選擇合併用藥之劑量。
本發明組合藥劑之給藥模式沒有特別限制，只要將本發明化合物及合併用藥組合給藥即可。這種給藥模式的實例包含下列方法：(1)給藥經由同時處理本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經相同給藥途徑，同時給藥經分別製備之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(3)經相同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製備之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(4)經不同給藥途徑，同時給藥經分別製備之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(5)經不同給藥途徑，以交錯方式(如，以本發明化合物然後合併用藥之順序給藥，或以相反之順序給藥)給藥經分別製備之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑等。
本發明組合藥劑展現低毒性。例如，可根據已知方法組合本發明化合物或/及上述合併用藥與藥理上可接受之鹽而製備醫藥組成物諸如錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、釋控藥劑等。可安全地經由口服或非口服(如，局部、直腸內、靜脈給藥等)給予這些組成物。可由靜脈、肌肉內、 皮下給予注射劑，或經由器官內給藥或直接病灶給藥。
適用於製造本發明組合藥劑之藥理上可接受之載體的實例，可提及的為習慣上作為製劑材料之各種有機或無機載體物質。於固體製劑，例如，可使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。於液體製劑，例如，可使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。如需要，可適當地使用常用的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、玉米粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽溶膠等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苄酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包含表面活性劑諸如硬脂三乙 醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等。
等張劑的實例包含葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苄醇等。
防腐劑的實例包含對羥苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
可依據給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當地選擇本發明組合藥劑中本發明化合物對合併用藥之混合比例。
例如，本發明組合藥劑中之本發明化合物含量係依製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，更佳為約0.5至約20重量%。
本發明組合藥劑中之合併用藥含量係依製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，更佳為約0.5至約20重量%。
本發明組合藥劑中之添加物諸如載體等之含量係依製劑劑型而不同，基於製劑，通常為約1至約99.99 重量%，較佳為約10至約90重量%。
當本發明化合物與合併用藥係分別調配至製劑中時，其含量與上述相同。
[實施例]
將參照下列實施例、實驗例及調配例而詳細地說明本發明，但非用以作為限制，且在本發明之範疇內可變化本發明。
下列實施例中，“室溫”一般意指約10℃至約35℃。除非另有說明，混合溶劑標示之比例為體積混合比。除非另有說明，%意指重量%。
矽膠管柱層析法中，NH意指使用胺基丙基矽烷結合矽膠。HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用十八烷基結合矽膠。除非另有說明，溶析溶劑的比例為體積混合比。
除非另有說明，實施例中“氧化鋨(固定觸媒I)”意指固定於高耐溶劑性聚合物之氧化鋨(VIII)(約7%含量)，可購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.。此外，“氫化鈉”意指60%油分散液(礦物質混合物)。
下列實施例中，使用以下簡稱。
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
AIBN：2,2'-偶氮雙(異丁腈)
DME：1,2-二甲氧基乙烷
[M+H]+：分子離子峰
M：莫耳濃度
N：當量濃度
HPLC：高效液相層析法
tRn(n=1-4)：高效液相層析法中之滯留時間(數字意指溶析順序)
利用傅立葉轉換NMR測量1H NMR(質子核磁共振譜)。關於分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)等。有時未敘述具有例如羥基、胺基等極緩和質子之峰值。
MS(質譜)係利用LC/MS(液相色譜質譜儀)測量。至於電離，係使用ESI(電噴霧電離)法、或APCI(大氣壓力化學電離)法。數據表明實際測量之數值(實測值)。通常，觀測到分子離子峰。於具第三丁氧羰基(-Boc)之化合物之情形下，可觀測到為片斷離子(fragment ion)之去除第三丁氧羰基或第三丁基後之波峰。於具羥基(-OH)之化合物之情形下，可觀測到為片斷離子之去除H2O後之波峰。於鹽之情形下，通常觀察到分子離子峰或游離型之片段離子峰。
實施例1 消旋-2-(反-2-羥基環己基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1-酮 A)5-溴-2-(溴甲基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-2-甲基苄酸甲酯(5.27g)之三氟甲基苯(50.0mL)溶液中，添加AIBN(0.04g)與N-溴琥珀醯亞胺(4.50g)，此混合物於90℃攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.95(3H,s),4.90(2H,s),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),8.11(1H,d,J=2.1Hz)。
B)消旋-6-溴-2-(反-2-羥基環己基)異吲哚啉-1-酮
於5-溴-2-(溴甲基)苄酸甲酯(0.50g)之DMF(5.00mL)溶液中，添加反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.37g)與N-乙基二異丙基胺(1.42mL)，此混合物於80℃攪拌3小時。於反應混合物中添加5%碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.22g)。
MS：[M+H]+ 312.0。
C)消旋-6-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-(反-2-羥基環己基)異吲哚啉-1-酮
以冰冷卻下，於消旋-6-溴-2-(反-2-羥基環己基)異吲哚 啉-1-酮(0.23g)之THF(3.0mL)溶液中，添加氯化((6-氯吡啶-3-基)甲基)鋅(II)(3.66mL)與雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.07g)，氬氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加5%碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯於反應混合物，攪拌此混合物，過濾去除不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.15g)。
MS：[M+H]+ 357.2。
D)消旋-2-(反-2-羥基環己基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1-酮
氬氣氛圍下，於消旋-6-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-(反-2-羥基環己基)異吲哚啉-1-酮(0.09g)之THF(9.00mL)-水(3.00mL)混合溶劑之溶液中，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(0.11g)、碳酸銫(0.33g)與雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.03g)，此混合物於85℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27(3H,brs),1.53(1H,brs),1.66(3H,brs),1.94(1H,brs),3.54(1H,brs),3.78(1H,d,J=7.0Hz),3.86(3H,s),4.05(2H,s),4.39(2H,s),4.71(1H, d,J=5.5Hz),7.43-7.68(5H,m),7.92(1H,s),8.21(1H,s),8.45(1H,s)。
實施例2 消旋-5-氯-2-(反-2-羥基環己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)4-氯-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-4-氯-2-羥基苄酸甲酯(2.40g)之甲苯(75.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼(3.44g)、乙酸鉀(2.66g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.32g)，此混合物於110℃攪拌14小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.34g)。
MS：[M-H]+ 311.1。
B)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-羥基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於4-氯-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.15g)之甲苯(4.00mL)-乙醇(0.80mL)-水(0.80mL)混合溶劑之溶液中，添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.11g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.06g)與磷酸三鉀(0.26g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。令反應混合物 冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.06g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.90-3.93(3H,m),4.06(2H,s),6.41-6.48(1H,m),7.07(1H,s),7.23(1H,s),7.26(1H,s),7.57-7.66(3H,m),7.71(1H,d,J=1.5Hz),7.89(1H,d,J=3.0Hz),10.69(1H,s)。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-羥基苄酸甲酯(0.18g)之DMF(3.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.03g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.21g)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.18g)。
MS：[M+H]+ 475.0。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.18g)之DMF(3.50mL)溶 液中，添加三丁基乙烯基錫(0.17mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.01g)與氯化鋰(0.12g)，此混合物於90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.13g)。
MS：[M+H]+ 353.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲醯基苄酸甲酯
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙烯基苄酸甲酯(0.12g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.04g)與過碘酸鈉(0.36g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
F)消旋-5-氯-2-(反-2-羥基環己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲醯基苄酸甲酯(0.12g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.05g)、三乙胺(0.05mL)與無水硫酸鎂(0.08g)之THF(2.50mL)溶液1小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(2.50 mL)與THF(2.50mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.15g)，此混合物於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.05mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.36(3H,m),1.48-1.72(4H,m),1.89-2.00(1H,m),3.49-3.62(1H,m),3.74-3.85(1H,m),4.20(2H,s),4.42(2H,s),4.76(1H,d,J=5.3Hz),6.48-6.54(1H,m),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.66(1H,s),7.69-7.78(4H,m),8.43(1H,d,J=2.6Hz)。
實施例3 消旋-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)5-溴-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-溴-2-羥基-4-甲氧苄酸(2.00g)之甲醇(10.0mL)溶液中，添加0.6M(重氮甲基)三甲基矽烷/己烷溶液(14.8mL)，攪拌此混合物3小時。於反應混合物中添加乙酸(0.12mL)，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.91(3H,s),3.93(H,s),6.49(1H,s),7.99(1H,s),10.93(1H,s)。
B)2-羥基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷 -2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯(2.08g)之甲苯(70.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(3.03g)、乙酸鉀(2.35g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.28g)，此混合物於110℃攪拌14小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.93g)。
MS：[M-H]+ 309.2。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.80g)之DME(12.0mL)-水(4.00mL)混合溶劑之溶液中，添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.62g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.15g)與碳酸鈉(0.55g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.48g)。
MS：[M-H]+ 339.1。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺醯 基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯(0.18g)之DMF(4.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.03g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.21g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.24g)。
MS：[M+H]+ 471.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.23g)之DMF(4.50mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.22mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)與氯化鋰(0.16g)，此混合物於90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.16g)。
MS：[M+H]+ 349.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲氧苄酸甲酯
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲氧基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.16g)之丙酮(2.20mL)-乙腈(2.20mL)-水(2.20mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.06g)與過碘酸鈉(0.48g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.16g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 351.1。
G)消旋-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲氧苄酸甲酯(0.16g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.07g)、三乙胺(0.06mL)與無水硫酸鎂(0.10g)之THF(3.50mL)溶液2小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(3.50mL)與THF(3.50mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.19g)，此混合物於室溫攪拌3.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.16-1.36(3H,m),1.42-1.74(4H,m),1.88-2.00(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.70-3.83(1H,m),3.87(3H,s),3.99(2H,s),4.37(2H,s),4.70(1H,d,J= 5.7Hz),6.48-6.53(1H,m),7.20(1H,s),7.31(2H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,s),7.67-7.77(3H,m),8.42(1H,d,J=2.6Hz)。
實施例4 2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸
於2-羥基-4-甲基苄酸(5.00g)之乙酸(70.0mL)溶液中，逐滴添加溴(1.68mL)，此混合物於室溫攪拌5.5小時。於反應混合物中加水，過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到標題化合物(6.78g)。
MS：[M-H]+ 229.0。
B)5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
於5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸(6.78g)之甲醇(200mL)溶液中，逐滴添加硫酸(6.77mL)，此混合物於70℃攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，以冰冷卻下，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，以乙酸乙酯萃取混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(6.56g)。
MS：[M-H]+ 243.0。
C)2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2- 基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(3.20g)之甲苯(95.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(4.97g)、乙酸鉀(3.84g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.46g)，此混合物於110℃攪拌15小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.84g)。
MS：[M+H]+ 293.1。
D)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(1.40g)之DME(21.0mL)-水(7.00mL)混合溶劑之溶液中，添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(1.14g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.28g)與碳酸鈉(1.02g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.85g)。
MS：[M+H]+ 323.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基) 氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.85g)之DMF(17.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.13g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.03g)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.13g)。
MS：[M+H]+ 455.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(1.12g)之DMF(25.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(1.08mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.09g)與氯化鋰(0.77g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.73g)。
MS：[M+H]+ 333.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.31g)之丙酮(6.20mL)-乙腈(6.20mL)-水(6.20mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.12g)與過碘酸鈉(1.00g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.16g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 335.1。
H)2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.16g)、(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(0.06g)、三乙胺(0.07mL)與無水硫酸鎂(0.11g)之THF(3.10mL)溶液3小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(3.10mL)與THF(3.10mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.20g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45-1.97(6H,m),2.32(3H,s),4.00-4.28(4H,m),4.40(2H,s),4.90(1H,d,J=4.9Hz),6.49-6.56(1H,m),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.41(2H,d,J=12.8Hz),7.67-7.81(3H,m),8.44(1H,d,J=2.5Hz)。
實施例5 消旋-6-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮 A)5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.61g)之THF(20.0mL)溶液中，添加0.5M氯化(2-氯-5-吡啶基)甲基鋅/THF溶液(12.5mL)與雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.13g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.52g)。
MS：[M+H]+ 292.0。
B)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.09g)之THF(2.40mL)-水(0.80mL)混合溶劑之溶液中，添加1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.14g)、碳酸鉀(0.17g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.03g)，此混合物於85℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.09g)。
MS：[M+H]+ 352.1。
C)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.27g)之DMF(6.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.04g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.30g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.26g)。
MS：[M+H]+ 484.1。
D)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.26g)之DMF(5.5mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.24mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)與氯化鋰(0.17g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析 法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.18g)。
MS：[M+H]+ 362.1。
E)5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯
於5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.18g)之丙酮(2.80mL)-乙腈(2.80mL)-水(2.80mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.06g)與過碘酸鈉(0.53g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.18g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 364.2。
F)消旋-6-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.09g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.04g)、三乙胺(0.04mL)與無水硫酸鎂(0.06g)之THF(2.00mL)溶液1.5小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(2.00mL)與THF(2.00mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.11g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和 鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.27-1.59(5H,m),1.81(2H,d,J=11.7Hz),1.92(1H,d,J=13.2Hz),2.13-2.24(1H,m),2.35(3H,s),2.49(3H,s),3.61-3.73(1H,m),3.87(3H,s),4.03(2H,s),4.06-4.15(1H,m),4.29-4.47(2H,m),7.27-7.39(3H,m),7.64(1H,s),7.76(1H,s),8.42(1H,d,J=1.5Hz)。
實施例6 消旋-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲基-6-((2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1-酮 A)2-羥基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.35g)之THF(8.40mL)-水(2.80mL)混合溶劑之溶液中，添加2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)吡啶(0.53g)、碳酸鉀(0.66g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.14g)，此混合物於85℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.35g)。
MS：[M+H]+ 349.1。
B)4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)苄酸甲酯(0.34g)之DMF(7.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.05g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.39g)，此混合物於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.22g)。
MS：[M+H]+ 481.1。
C)4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.21g)之DMF(4.00mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.19mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)與氯化鋰(0.14g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.11g)。
MS：[M+H]+ 359.1。
D)2-甲醯基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)苄酸甲酯
於4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.11g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.04g)與過碘酸鈉(0.33g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.11g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 361.2。
E)消旋-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲基-6-((2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)甲基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌2-甲醯基-4-甲基-5-((2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)苄酸甲酯(0.06g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.02g)、三乙胺(0.02mL)與無水硫酸鎂(0.04g)之THF(1.20mL)溶液1.5小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(1.20mL)與THF(1.20mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.06g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠 管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.36(3H,m),1.45-1.72(4H,m),1.90-2.01(1H,m),2.35(3H,s),2.54(3H,s),3.58(1H,dt,J=11.8,5.6Hz),3.74-3.85(1H,m),4.16(2H,s),4.38(2H,s),4.73(1H,d,J=5.7Hz),7.41(1H,s),7.47(1H,s),7.66(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),7.81(1H,d,J=5.3Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J=8.3Hz),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.61(1H,d,J=1.5Hz)。
實施例7 3-氟-2-(5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苄腈 A)6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2,4-二甲氧苄基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.30g)、(2,4-二甲氧苯基)甲胺(0.02g)與無水硫酸鎂(0.21g)之THF(6.00mL)溶液1.5小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(6.00mL)與THF(6.00mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.38g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.25g)。
MS：[M+H]+ 454.2。
B)6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮
於6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2,4-二甲氧苄基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮(0.24g)之三氟乙酸(4.34mL)溶液中，添加茴香醚(0.23mL)，此混合物於80℃攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.15g)。
MS：[M+H]+ 304.1。
C)3-氟-2-(5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苄腈
氬氣氛圍下，於6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮(0.05g)之DMF(1.00mL)溶液中，添加碳酸鉀(0.07g)與2,3-二氟苄腈(0.05g)，此混合物於150℃攪拌隔夜。以水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)，然後利用HPLC(水/甲醇)純化，得到標題化合物(7.80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(3H,s),4.16(2H,s),4.90(2H,s),6.50-6.55(1H,m),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,s),7.65-7.73(2H,m),7.75-7.91(4H,m),8.45(1H,d,J=2.4Hz)。
實施例8 5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.10g)、四氫-2H-哌喃-4-胺(0.03g)與無水硫酸鎂(0.07g)之THF(2.00mL)溶液1小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(2.00mL)與THF(2.00mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.13g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.59-1.70(2H,m),1.80(2H,qd,J=12.1,4.3Hz),2.32(3H,s),3.3-3.49(2H,m),3.94(2H,dd,J=11.1,4.0Hz),4.09(2H,s),4.18-4.29(1H,m),4.41(2H,s),6.49-6.55(1H,m),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.42(2H,d,J=13.9Hz),7.70-7.78(3H,m),8.44(1H,d,J=2.6Hz)。
實施例9 消旋-5-環丙基-2-(反-2-羥基環戊基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)4-溴-2-羥基苄酸甲酯
氬氣氛圍，以冰冷卻下，於4-溴-2-羥基苄酸(15.0g)之甲醇(150mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(10.1mL)，此 混合物於70℃攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(14.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.88(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.28(1H,m),7.69(1H,d,J=8.3Hz),10.65(1H,s)。
B)4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於4-溴-2-羥基苄酸甲酯(3.00g)之甲苯(30.0mL)溶液中，添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.60g)、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧聯苯(0.53g)、環丙基硼酸(2.79g)與碳酸鈉(3.44g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.80g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.70-0.80(2H,m),0.97-1.07(2H,m),1.85-1.99(1H,m),3.87(3H,s),6.61-6.73(2H,m),7.65(1H,d,J=7.9Hz),10.50(1H,s)。
C)5-溴-4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯(1.80g)之乙酸(15.0mL)溶液中，逐滴添加溴(1.57g)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中加水，過濾收集獲得之固體。減壓乾燥所得固體，得到標題化合物(2.28g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.69-0.82(2H,m), 1.02-1.12(2H,m),2.04-2.18(1H,m),3.87(3H,s),6.58(1H,s),7.88(1H,s),10.38(1H,s)。
D)4-環丙基-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯(1.05g)之甲苯(30mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(1.48g)、乙酸鉀(1.14g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.14g)，此混合物於110℃攪拌15小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.72g)。
MS：[M+H]+ 319.2。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於4-環丙基-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.36g)之DME(5.70mL)-水(1.90mL)混合溶劑之溶液中，添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.27g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.07g)與碳酸鈉(0.24g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化， 得到標題化合物(0.26g)。
MS：[M+H]+ 349.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-羥基苄酸甲酯(0.25g)之DMF(5.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.04g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.29g)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.33g)。
MS：[M+H]+ 481.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.33g)之DMF(6.60mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.30mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)與氯化鋰(0.22g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷) 純化，得到標題化合物(0.22g)。
MS：[M+H]+ 359.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-甲醯基苄酸甲酯
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.22g)之丙酮(4.40mL)-乙腈(4.40mL)-水(4.40mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.08g)與過碘酸鈉(0.65g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.22g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 361.2。
I)消旋-5-環丙基-2-(反-2-羥基環戊基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-環丙基-2-甲醯基苄酸甲酯(0.11g)、反-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(0.04g)、三乙胺(0.04mL)與無水硫酸鎂(0.07g)之THF(2.20mL)溶液5小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(2.20mL)與THF(2.20mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.13g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱 層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.62-0.70(2H,m),0.89-0.98(2H,m),1.47-1.75(4H,m),1.79-2.07(3H,m),4.06-4.25(2H,m),4.27(2H,s),4.38(2H,s),4.90(1H,d,J=4.9Hz),6.49-6.54(1H,m),7.19(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,s),7.70-7.78(3H,m),8.44(1H,d,J=2.3Hz)。
實施例10 消旋-4-氯-2-(反-2-羥基環己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 A)2-氯-1-(甲氧甲氧基)-3-(三氟甲基)苯
以冰冷卻下，於氫化鈉(3.78g)之THF(150mL)懸浮液中，逐滴添加2-氯-3-羥基三氟甲苯(12.4g)與氯甲基甲基醚(6.10g)，此混合物於12℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(16.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.53(3H,s),5.28(2H,s),7.27-7.32(1H,m),7.34-7.39(2H,m)。
B)3-氯-2-[(甲氧羰基)氧基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯
-10℃下，於2-氯-1-(甲氧甲氧基)-3-(三氟甲基)苯(11.8g)之THF(100mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液)(21.0mL)，攪拌此混合物2小時。然後，於反應混 合物中，逐滴添加氯甲酸甲酯(23.0g)之THF(50.0mL)溶液，此混合物於10℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取(x 2)此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(6.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(3H,s),3.99(3H,s),7.69(1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,d,J=8.4Hz)。
C)3-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苄酸甲酯
於3-氯-2-[(甲氧羰基)氧基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(6.00g)之甲醇(60.0mL)溶液中，添加碳酸鉀(8.00g)，此混合物於15℃攪拌16小時。過濾反應混合物，濾液以1N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(3.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.06(3H,s),7.29(1H,d,J=5.2Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),11.55(1H,brs)。
D)5-溴-3-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苄酸甲酯
於3-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(6.30g)之DMF(65.0mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(4.41g)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03(3H,s),8.13(1H,s),11.43(1H,brs)。
E)3-氯-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-3-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(4.80g)之甲苯(70.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(5.48g)、乙酸鉀(4.20g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.51g)，此混合物於110℃攪拌16小時。令反應混合物冷卻至室溫，過濾，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(2.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37(12H,s),4.02(3H,s),7.88(1H,s),11.57(1H,brs)。
F)4-(1H-吡唑-1-基)苄酸乙酯
於4-氟苄酸乙酯(105g)之DMSO(250mL)溶液中，添加吡唑(34.0g)與碳酸鉀(138g)，攪拌下，於130℃加熱此混合物16小時。以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(73.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.49(1H,t,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J= 1.6Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz)。
G)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇
以冰冷卻下，於4-(1H-吡唑-1-基)苄酸乙酯(73.7g)之THF(500mL)溶液中，添加硼氫化鈉(19.5g)與氯化鈣(56.8g)，此混合物於室溫攪拌16小時，然後回流加熱2天。以1N鹽酸稀釋反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取(x 4)；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，得到標題化合物(49.6g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 2.79(1H,brs),4.68(2H,s),6.45(1H,t,J=2.0Hz),7.38(2H,d,J=7.6Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),7.89(1H,d,J=1.6Hz)。
H)1-[4-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑
以冰冷卻下，於[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇(24.0g)之1,2-二氯乙烷(200mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(26.3g)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，得到標題化合物(23.5g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 4.62(2H,s),6.48(1H,t,J=2.0Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz)。
I)3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯與3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸
氮氣氛圍下，於3-氯-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(1.50g)之1,4-二烷(30.0mL)溶液中，添加1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(0.76g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.23g)與磷酸三鉀三水合物(2.10g)，此混合物於90℃攪拌16小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(0.12g)與3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸(0.70g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.98(3H,s),4.21(2H,d,J=2.0Hz),6.40(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,s),7.72(1H,d,J=1.6Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz),11.40(1H,brs)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.49(2H,s),4.18(1H,s),6.40-6.52(1H,m),7.05-7.24(2H,m),7.44-7.58(2H,m),7.78-7.95(3H,m)。未觀察到活性質子。
J)3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(0.15g)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中，添加三乙胺(0.05g)與三氟甲磺酸酐(0.14g)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.24g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 542.9。
K)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯
氮氣氛圍下，於3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯(0.24g)之THF(5.00mL)-水(5.00mL)溶液中，添加乙烯基三氟硼酸鉀(0.07g)、碳酸銫(0.24g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.01g)，此混合物於90℃攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用製備型薄層層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.83(3H,s),4.28(2H,d,J=2.0Hz),5.32(1H,d,J=18.0Hz),5.54(1H,d,J=12.4Hz),6.43-6.48(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,dd,J=17.6,11.2Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,s),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz)。
L)3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸乙酯
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸(0.60g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，添加草醯氯(0.29g)，此混合物於15℃攪拌16小時。添加反應混合物至三乙胺(2.00mL)之乙醇(40.0mL)溶液中，攪拌此混合物1小時。減壓濃縮混合物，殘留物以乙酸乙酯稀釋。此混合物以1N鹽酸與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮其有機層。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(3H,t,J=7.2Hz),4.22(2H,d,J=2.0Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.42-6.49(1H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.59-7.64(2H,m),7.66-7.73(2H,m),7.89(1H,d,J=2.4Hz),11.49(1H,brs)。
M)3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸乙酯
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸乙酯(0.20g)之二氯甲烷(15.0mL)溶液中，添加三乙胺(0.10g)與三氟甲磺酸酐(0.27g)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.25g)。此化合物不需另行純 化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 557.0。
N)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸乙酯
氮氣氛圍下，於3-氯-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸乙酯(0.25g)之THF(8.00mL)-水(5.00mL)溶液中，添加乙烯基三氟硼酸鉀(0.13g)、碳酸銫(0.46g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.03g)，此混合物於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用薄層層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.25-4.34(4H,m),5.34(1H,d,J=17.6Hz),5.54(1H,d,J=12.4Hz),6.46(1H,t,J=2.0Hz),6.94(1H,dd,J=17.2,11.2Hz),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,s),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.6Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz)。
O)3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸
於3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸甲酯(0.80g)與3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸乙酯(0.80g)之THF(5.08mL)-水 (5.08mL)溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.20g)與甲醇(0.50mL)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.15g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.28(2H,s),5.44(1H,d,J=17.2Hz),5.59(1H,d,J=12.0Hz),6.49(1H,t,J=2.0Hz),6.96(1H,dd,J=18.0,11.6Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,s),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,d,J=1.6Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz)。
P)消旋-3-氯-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄醯胺
於3-氯-2-乙烯基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄酸(0.05g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.03g)、1-羥基苯并三唑(0.03g)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.04g)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中，添加三乙胺(0.04g)，攪拌此混合物16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以1N鹽酸與飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.07g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.40(4H,m),1.70-1.77(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.05-2.10(1H,m),3.32-3.40(1H,m),3.60-3.80(1H,m),4.26(2H,s),5.50-5.75(3H,m),6.45(1H,t,J=2.0Hz),6.85-6.98(1H,m),7.14(2H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,s),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz)。
Q)消旋-4-氯-2-(反-2-羥基環己基)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
於消旋-3-氯-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-(三氟甲基)苄醯胺(0.07g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加鋨酸鉀(VI)二水合物(4.00mg)與過碘酸鈉(0.08g)，攪拌此混合物16小時。以硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之消旋-4-氯-3-羥基-2-[反-2-羥基環己基]-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(0.05g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 505.9。
以冰冷卻下，於上述化合物(0.05g)之二氯甲烷(2.00mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.30mL)。15分鐘後，於其內添加三乙基矽烷(0.40mL)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，此混合物以乙酸乙酯萃取(x 2)；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用製備型HPLC純化，然後凍乾，得到標題化合物(0.01g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36-1.45(2H,m),1.54-1.62 (1H,m，與重疊水signal),1.83(2H,d,J=12.0Hz),1.92(1H,d,J=12.0Hz),2.13-2.26(2H,m),3.64-3.77(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.33(2H,s),4.37-4.55(2H,m),6.45(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,s),7.70(1H,d,J=1.6Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz)。
實施例11 消旋-2-(反-2-羥基環己基)-4-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-5-甲腈 A)3-羥基-2-甲基苄腈
氮氣氛圍下，於3-溴-2-甲苯酚(20.0g)之DMF(250mL)溶液中，添加氰化銅(I)(19.0g)與肆(三苯膦)鈀(0)(3.70g)，此混合物於120℃加熱攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，過濾此混合物。以乙酸乙酯萃取濾液，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，得到標題化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.28(3H,s),7.00-7.15(1H,m),7.14-7.24(2H,m),10.11(1H,brs)。
B)4-甲醯基-3-羥基-2-甲基苄腈
氮氣氛圍下，於3-羥基-2-甲基苄腈(7.00g)之THF(100mL)溶液中，添加三乙胺(13.1g)、氯化鎂(12.4g)與多聚甲醛(6.60g)，回流加熱此混合物16小時。將反應混合物傾 入至1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(1.30g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.50(3H,s),7.24-7.28(2H,m，與CDCl3信號重疊)，7.53(1H,d,J=8.0Hz),9.98(1H,s),11.42(1H,brs)。
C)4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸
以冰冷卻下，於4-甲醯基-3-羥基-2-甲基苄腈(3.90g)之DMSO(21.0mL)溶液中，添加磷酸二氫鈉(7.26g)與亞氯酸鈉(5.46g)水溶液(16.0mL)，此混合物於17℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸鈉水溶液中，以第三丁基甲基醚萃取此混合物。其水層以1N鹽酸酸化，此混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(4.00g：含DMSO)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.36(3H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz)。未觀察到活性質子。
D)5-溴-4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸
以冰冷卻下，於4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸(5.50g)之DMF(50.0mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(5.50g)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(7.40g：含DMF)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.51(3H,s),8.10(1H,s),11.48(1H,brs)。
E)5-溴-4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-溴-4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸(7.40g)之二氯甲烷(70.0mL)溶液中，添加草醯氯(3.91g)與DMF(0.20mL)，攪拌此混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以THF稀釋。以冰冷卻下，於此混合物中逐滴添加三乙胺(5.66g)之甲醇(50.0mL)溶液，攪拌此混合物20分鐘。將反應混合物傾入至1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(4.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.51(3H,s),4.00(3H,s),7.97(1H,s),10.14(1H,brs)。
F)4-氰基-2-羥基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-4-氰基-2-羥基-3-甲基苄酸甲酯(2.00g)之甲苯(30.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(2.82g)、乙酸鉀(2.18g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.26g)，此混合物於110℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠 管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(2.50g：含雙(頻哪醇合)二硼)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(12H,s),2.49(3H,s),3.99(3H,s),8.20(1H,s),11.43(1H,brs)。
G)4-氰基-2-羥基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
氮氣氛圍下，於4-氰基-2-羥基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(3.50g)之1,4-二烷(30.0mL)溶液中，添加1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(2.12g)、磷酸三鉀三水合物(5.90g)與[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.34g)，此混合物於90℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.86g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.49(3H,s),3.95(3H,s),4.15(2H,s),6.46(1H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.59-7.60(1H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,s),7.90(1H,d,J=2.4Hz),11.07(1H,brs)。
H)4-氰基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯
以冰冷卻下，於4-氰基-2-羥基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑 -1-基)苄基]苄酸甲酯(0.86g)之THF(20.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.12g)，攪拌此混合物20分鐘。於此反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.77g)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(3.00g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 479.8。
I)4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
氮氣氛圍下，於4-氰基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯(2.80g)之THF(25.0mL)-水(5.00mL)溶液中，添加乙烯基三氟硼酸鉀(0.85g)、碳酸銫(6.23g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.38g)，此混合物於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.56(3H,s),3.83(3H,s),4.23(2H,s),5.21(1H,d,J=17.6Hz),5.46-5.60(1H,m),6.46(1H,s),6.88(1H,dd,J=17.6,11.4Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,s),7.90(1H,d,J=2.4Hz)。
J)4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸
於4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.70g)之THF(5.00mL)-水(5.00mL)溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.25g)與甲醇(1.00mL)，此混合物於10℃攪拌16小時。以水稀釋反應混合物，此混合物以第三丁基甲基醚萃取。其水層以2N鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.60g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.55(3H,s),4.22(2H,s),5.25(1H,dd,J=17.8,1.4Hz),5.55(1H,dd,J=11.6,1.2Hz),6.47(1H,t,J=2.0Hz),6.93(1H,dd,J=17.8,11.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,d,J=1.6Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz)。未觀察到一個活性質子。
K)消旋-4-氰基-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄醯胺
於4-氰基-2-乙烯基-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸(0.10g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.06g)、1-羥基苯并三唑(0.06g)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.08g)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中，添加三乙胺(0.11g)，攪拌此混合物16小時。將反應混合物傾入至1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以1N鹽酸與飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.11-1.41(6H,m),1.95-2.10(2H,m),2.55(3H,s),3.21-3.30(1H,m),3.36(1H,td,J=10.0,4.4Hz),3.68-3.80(1H,m),4.20(2H,s),5.47(1H,dd,J=17.8,1.2Hz),5.61(1H,dd,J=11.6,1.2Hz),5.70(1H,d,J=7.2Hz),6.45(1H,t,J=2.0Hz),6.78(1H,dd,J=17.8,11.6Hz),7.25-7.26(1H,m，與CDCl3信號重疊)，7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz)。
L)消旋-3-羥基-2-(反-2-羥基環己基)-4-甲基-1-側氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
於消旋-4-氰基-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-3-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄醯胺(0.09g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加鋨酸鉀(VI)二水合物(7.00mg)與過碘酸鈉(0.18g)，攪拌此混合物16小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.10g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 443.0。
M)消旋-2-(反-2-羥基環己基)-4-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡 唑-1-基)苄基)異吲哚啉-5-甲腈
以冰冷卻下，於消旋-3-羥基-2-(反-2-羥基環己基)-4-甲基-1-側氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(0.10g)之二氯甲烷(2.00mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.31mL)。15分鐘後，於其內添加三乙基矽烷(0.50mL)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，此混合物以乙酸乙酯萃取(x 2)；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用製備型HPLC純化，然後凍乾，得到標題化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35-1.52(3H,m),1.85(2H,d,J=12.4Hz),1.94(1H,d,J=13.6Hz),2.10(1H,d,J=6.8Hz),2.20(1H,d,J=12.0Hz),2.57(3H,s),3.55-3.65(1H,m),4.07-4.16(1H,m),4.30-4.48(4H,m),6.41-6.51(1H,m),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.61-7.69(3H,m),7.72(1H,d,J=1.6Hz),7.91(1H,d,J=2.4Hz)。觀察到一個活性質子。
實施例12 消旋-4-氯-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)2-氯-3-甲氧苯酚
於氫氧化鉀(11.0g)水溶液(100mL)中，添加2-氯苯-1,3-二醇(22.8g)。然後，保持反應混合物於10℃至20℃下，緩緩添加硫酸二甲酯(19.9g)至反應混合物中，此混合物於100℃攪拌2天。以2N鹽酸酸化反應混合物，此混合 物以二氯甲烷萃取；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(18.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.78(3H,s),6.54-6.58(2H,m),7.05(1H,t,J=8.4Hz),10.04(1H,brs)。
B)3-氯-2-羥基-4-甲氧苄醛
氮氣氛圍下，於2-氯-3-甲氧苯酚(19.3g)之1,2-二氯乙烷(150mL)溶液中，添加三乙胺(73.7g)、氯化鎂(57.8g)與多聚甲醛(36.5g)，此混合物於70℃攪拌4小時。將反應混合物傾入至1N鹽酸中，過濾去除沉澱，以二氯甲烷洗滌；有機層以1N鹽酸與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(21.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.97(3H,s),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,d,J=9.2Hz),9.95(1H,s),11.47(1H,brs)。
C)3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-4-甲氧苄醛(16.6g)與磷酸二氫鈉(34.7g)之DMSO(180mL)-水(45.0mL)混合溶劑之溶液中，添加亞氯酸鈉(27.2g)水溶液(35.0mL)，此混合物於15℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸鈉水溶液中，以水稀釋此混合物，過濾，以石油醚/乙酸乙酯=5：1萃取濾液。其水層以濃鹽酸酸化，調至pH=1，以乙酸乙酯 萃取此混合物；有機層以1N鹽酸洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(11.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.93(3H,s),6.77(1H,d,J=9.2Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz),12.11(1H,brs)。未觀察到一個活性質子。
D)5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸
室溫下，於3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸(11.1g)之乙酸(275mL)溶液中，添加溴(8.79g)，攪拌此混合物16小時。於反應混合物中加水，過濾收集沉澱。以水洗滌沉澱，使其溶於乙酸乙酯中，此溶液以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(10.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.87(3H,s),7.94(1H,s)。未觀察到兩個活性質子。
E)5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸(10.4g)之二氯甲烷(150mL)溶液中，添加草醯氯(7.05g)之二氯甲烷(10mL)與DMF(3drops)溶液，此混合物於13℃攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於THF(50mL)中。以冰冷卻下，逐滴添加此溶液至三乙胺(1.20g)之甲醇(150mL)溶液中，此混合物於13℃攪拌16小時。減壓蒸發得自反應混合物之溶劑，殘留物以乙酸乙酯與水稀釋。於其內添加1N鹽酸，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(10.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.86(3H,s),3.91(3H,s),7.94(1H,s),11.11(1H,brs)。
F)5-溴-3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯(5.00g)之THF(120mL)溶液中，添加氫化鈉(1.01g)，氮氣氛圍下，攪拌此混合物1小時。於此反應混合物中，逐滴添加氯甲基甲基醚(1.63g)，此混合物於20℃攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.65(3H,s),3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.15(2H,s),8.00(1H,s)。
G)1-{4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑
氬氣氛圍下，於1-[4-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑(2.20g)之1,4-二烷(50.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(3.47g)、乙酸鉀(3.35g)與[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.47g)，此混合物於90℃攪拌16小時。令反應混合物冷卻至室溫，過濾，從濾液中減壓蒸發溶劑。 殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.10g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22(12H,s),2.32(2H,s),6.43(1H,t,J=2.0Hz),7.23-7.29(2H,m,overlap with CDCl3信號)，7.54(2H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.87(1H,d,J=2.8Hz)。
H)3-氯-2-羥基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
氮氣氛圍下，於5-溴-3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)苄酸甲酯(3.00g)之1,4-二烷(50.0mL)-水(5.00mL)溶液中，添加1-{4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)甲基]苯基}-1H-吡唑(7.50g)、碳酸鉀(2.44g)與肆(三苯膦)鈀(0)(1.02g)，此混合物於90℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3-氯-4-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.40g)。
於上述化合物(0.40g)之乙酸乙酯(5.00mL)溶液中，添加4NHCl/乙酸乙酯(25.0mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.23g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.78(3H,s),3.93(3H,s),3.97(2H,s),6.45(1H,t,J=2.0Hz),7.24(1H,s),7.27(1H,s，與CDCl3信號重疊)，7.58-7.63(3H,m),7.71(1H,d,J=1.6Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz),11.36(1H,brs)。
I)3-氯-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.23g)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，添加三乙胺(0.13g)與三氟甲磺酸酐(0.35g)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.36g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 505.0。
J)3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
氮氣氛圍下，於3-氯-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯(0.36g)之THF(8.00mL)-水(3.00mL)溶液中，添加乙烯基三氟硼酸鉀(0.17g)、碳酸銫(0.60g)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.04g)，回流加熱此混合物16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘 留物利用薄層層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.76(3H,s),3.81(3H,s),4.05(2H,s),5.33(1H,d,J=17.6Hz),5.52(1H,dd,J=11.2,1.2Hz),6.45(1H,t,J=2.0Hz),6.93(1H,dd,J=17.8,11.2Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,s),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.4Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz)。
K)3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸
於3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.10g)之THF(3.00mL)-水(3.00mL)與甲醇(0.50mL)溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.10g)，此混合物於20℃攪拌16小時。將反應混合物傾入至1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.78(3H,s),4.22(2H,s),4.06(2H,s),5.42(1H,d,J=17.6Hz),5.58(1H,d,J=11.2Hz),6.46(1H,t,J=2.0Hz),6.94(1H,dd,J=18.0,11.6Hz),7.25-7.40(2H,m,overlap with CDCl3信號)，7.50-7.65(3H,m),7.72(1H,s),7.89(1H,d,J=2.4Hz)。未觀察到活性質子。
L)消旋-3-氯-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-4-甲氧基5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄醯胺
於3-氯-2-乙烯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸(0.06g)、反-2-胺基環己醇鹽酸鹽(0.04g)、1-羥基苯并三唑(0.03g)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.05g)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，添加三乙胺(0.03g)，此混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31-1.39(3H,m),1.70-1.76(2H,m),1.97-2.12(3H,m),3.23(1H,brs),3.30-3.40(1H,m),3.65-3.75(4H,m),4.03(2H,s),5.56-5.65(2H,m),5.69(1H,d,J=7.6Hz),6.45(1H,t,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=18.0,11.2Hz),7.27-7.30(2H,m，與CDCl3信號重疊)，7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=1.6Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz)。
M)消旋-4-氯-3-羥基-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
於消旋-3-氯-2-乙烯基-N-(反-2-羥基環己基)-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄醯胺(0.08g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加鋨酸鉀(VI)二水合物(5.00mg)與過碘酸鈉(0.12g)，此混合物於室溫攪拌16小時。以飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.07g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+Na]+ 450.1。
N)消旋-4-氯-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
以冰冷卻下，於消旋-4-氯-3-羥基-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲氧基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(0.07g)之二氯甲烷(2.00mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.50mL)，攪拌此混合物15分鐘。然後，於其內添加三乙基矽烷(0.40mL)，於室溫攪拌此混合物1小時。將反應混合物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，此混合物以乙酸乙酯萃取(x 2)；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用製備型HPLC純化，然後凍乾，得到標題化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35-1.45(3H,m),1.50-1.60(1H,m，與重疊水signal),1.81(2H,d,J=12.0Hz),1.91(1H,d,J=12.0Hz),2.13-2.33(2H,m),3.60-3.70(1H,m),3.78(3H,s),4.03-4.12(3H,m),4.37(2H,q,J=17.2Hz),6.44(1H,t,J=2.0Hz),7.20-7.30(2H,m，與CDCl3信號重疊)，7.57-7.62(3H,m),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz)。
實施例13 2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)三氟甲磺酸1-甲基-1H-吡唑-3-基酯
以冰冷卻下，於1-甲基-1H-吡唑-3-醇(2.92g)之吡啶(50.0mL)溶液中，添加三氟甲磺酸酐(6.03mL)，攪拌此混合物1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(5.44g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.87(3H,s),6.11(1H,d,J=2.3Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz)。
B)[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]甲醇
使[4-(羥基甲基)苯基]硼酸(4.46g)、三氟甲磺酸1-甲基-1H-吡唑-3-基酯(4.50g)、碳酸銫(19.1g)與[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.80g)於甲苯(15.0mL)-乙醇(1.00mL)-水(1.00mL)中之混合物於150℃進行微波照射1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾去除不溶物。濾液相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.00g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.95(3H,s),4.71(2H,d,J=6.0Hz),6.54(1H,d,J=2.3Hz),7.33-7.45(1H,m),7.73-7.87(1H,m)。
C)3-[4-(氯甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑
以冰冷卻下，於[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]甲醇(1.00g)之THF(15.0mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(0.58mL)，此混合物於17℃攪拌16小時。以水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.95(3H,s),4.61(2H,s),6.49-6.57(1H,m),7.33-7.44(3H,m),7.74-7.82(2H,m)。
D)2-胺基-5-溴-3,4-二甲基苄酸
保持內溫於25至30℃下，於2-胺基-3,4-二甲基苄酸(50.0g)之DMSO(500mL)溶液中，添加氫溴酸(174mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(500mL)，攪拌此混合物30分鐘。過濾收集沉澱，以水洗滌，得到標題化合物(102g：含DMSO)。
MS：[M-H]+ 241.9。
E)2-胺基-5-溴-3,4-二甲基苄酸甲酯
於2-胺基-5-溴-3,4-二甲基苄酸(73.9g)之DMF(750mL)溶液中，添加碳酸銫(148g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。室溫下，於此反應混合物中，逐滴添加碘甲烷(22.7mL)，攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸 乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(56.8g)。
MS：[M+H]+ 258.1。
F)5-溴-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
以冰冷卻、內溫2至3℃下，50分鐘期間，於2-胺基-5-溴-3,4-二甲基苄酸甲酯(28.0g)之25%硫酸水溶液(160mL)中，逐滴添加亞硝酸鈉(11.2g)之水溶液(80.0mL)。然後，0至15℃下，50分鐘期間，於其內逐滴添加5%硫酸水溶液(1600mL)。此反應混合物於100℃攪拌2小時。令反應混合物冷卻至室溫，過濾收集沉澱，以水洗滌，得到標題化合物(25.7g)。
MS：[M-H]+ 256.9。
G)2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(25.7g)之甲苯(500mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(37.8g)、乙酸鉀(29.2g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.70g)，此混合物於100℃攪拌2小時。於反應混合物中再添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.70g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸發溶劑。過濾收集殘留物，以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(18.3g)。
MS：[M-H]+ 305.1。
H)2-羥基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.97g)、3-[4-(氯甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(0.65g)與碳酸鈉(0.67g)之1,2-二甲氧乙烷(12.0mL)-水(4.00mL)混合溶劑之溶液中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.18g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.14(3H,s),2.20(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),3.97(2H,s),6.49(1H,d,J=2.3Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.53(1H,s),7.65-7.72(2H,m),10.99(1H,s)。
I)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯(1.00g)之DMF(12.0mL)溶液 中，添加氫化鈉(0.14g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.12g)，攪拌此混合物2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.21(3H,s),2.30(3H,s),3.91(3H,s),3.94(3H,s),4.05(2H,s),6.50(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.3Hz),7.65-7.74(1H,m)。
J)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於90℃攪拌3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(1.30g)、三丁基乙烯基錫(1.28g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.10g)與氯化鋰(0.80g)之DMF(12.0mL)溶液2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.96g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.17(3H,s),2.26(3H,s),3.81(3H,s),3.94(3H,s),4.04(2H,s),5.11(1H,dd,J=17.8,1.9 Hz),5.44(1H,dd,J=11.2,1.8Hz),6.49(1H,d,J=2.3Hz),7.04(1H,dd,J=17.8,11.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.32-7.39(2H,m),7.44(1H,s),7.65-7.72(1H,m)。
K)2-甲醯基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯
於3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.96g)之丙酮(10.0mL)-乙腈(10.0mL)-水(10.0mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.34g)與過碘酸鈉(2.86g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以乙酸乙酯與水稀釋。過濾去除不溶物，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和鹽水洗滌濾液，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.17g)。
MS：[M+H]+ 363.2。
L)2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
氮氣氛圍下，於室溫攪拌2-甲醯基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯(0.09g)、(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(0.03g)、三乙胺(0.03mL)與無水硫酸鎂(0.06g)之THF(1.80mL)溶液46小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(1.80mL)與THF(1.80mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.10g)，此混合物於室溫攪 拌7.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.77(4H,m),1.81-1.97(2H,m),2.20(3H,s),2.23(3H,s),3.86(3H,s),4.07-4.30(4H,m),4.39(2H,s),4.89(1H,d,J=4.9Hz),6.61(1H,d,J=2.3Hz),7.12(2H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,s),7.65-7.71(3H,m)。
實施例14 4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-((2S)-四氫呋喃-2-基甲基)異吲哚啉-1-酮 A)[4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲醇
氮氣氛圍下，回流加熱[4-(羥基甲基)苯基]硼酸(7.10g)、4-溴-1-甲基-1H-1,2-3-三唑(5.00g)、碳酸鈉(6.59g)與肆(三苯膦)鈀(0)(3.59g)於水(30.0mL)-1,4-二烷(100mL)混合溶劑中之混合物16小時。令反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮有機層，其殘留物以二氯甲烷萃取(x 3)。合併之萃取液以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(3.40g)。
MS：[M+H]+ 189.9。
B)4-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
以冰冷卻下，於[4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲醇(3.40g)之二氯甲烷(130mL)溶液中，逐滴添加三溴化磷(23.0g)，此混合物於20℃攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，將殘留物傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，此混合物以二氯甲烷萃取(x 3)。合併之有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到為與膦氧化物之混合物之標題化合物(3.50g)。此混合物以第三丁基甲基醚稀釋，於20℃攪拌此混合物16小時。過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到標題化合物(3.40g)。
MS：[M+H]+ 251.8。
C)2-羥基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.76g)、4-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.63g)與碳酸鈉(0.53g)之1,2-二甲氧乙烷(12.0mL)-水(4.00mL)混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.29g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.60g)。
MS：[M+H]+ 352.2。
D)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苄酸甲酯(0.60g)之DMF(12.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.08g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.67g)，攪拌此混合物2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.60g)。
MS：[M+H]+ 484.1。
E)3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.60g)之DMF(12.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(1.28g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.10g)與氯化鋰(0.80g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.42g)。
MS：[M+H]+ 362.2。
F)2-甲醯基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苄酸甲酯
於3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.42g)之丙酮(10.0mL)-乙腈(10.0mL)-水(10.0mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.15g)與過碘酸鈉(1.24g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.26g)。
MS：[M+H]+ 364.2。
G)3-羥基-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((2S)-四氫呋喃-2-基)甲基)異吲哚啉-1-酮
於2-甲醯基-3,4-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)苄酸甲酯(0.13g)之THF(3.00mL)溶液中，添加1-((2S)-四氫呋喃-2-基)甲胺(0.04mL)與無水硫酸鎂(0.04g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.11g)。
MS：[M+H]+ 433.3。
H)4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-((2S)-四氫呋喃-2-基甲基)異吲哚啉-1-酮
於3-羥基-4,5-二甲基-6-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(((2S)-四氫呋喃-2-基)甲基)異吲哚啉-1-酮(0.11g)之三氟乙酸(1.50mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.08mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.08g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.62(1H,m),1.74-1.98(3H,m),2.21(6H,s),3.45-3.56(1H,m),3.57-3.68(2H,m),3.74-3.84(1H,m),4.01-4.14(6H,m),4.39-4.54(2H,m),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,s),7.73(2H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,s)。
實施例15 2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5-二甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮 A)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.60g)之DME(12.0mL)溶液中，添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.51g)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.08g)與2mol/L碳酸鈉水溶液(1.96mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸 乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.54g)。
MS：[M+H]+ 337.2。
B)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.54g)之DMF(10mL)溶液中，添加氫化鈉(0.08g)，攪拌此混合物30分鐘。於此反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.63g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得粗製3,4-二甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 469.1。
使上述化合物溶於DMF(10mL)中，氬氣氛圍下，於其內添加三丁基乙烯基錫(0.71mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.06g)與氯化鋰(0.50g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。氬氣氛圍下，於反應混合物中再添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.11g)，此混合物於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌； 有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.19g)。
MS：[M+H]+ 347.2。
C)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.40g)之丙酮(8.00mL)-乙腈(8.00mL)-水(8.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.15g)與過碘酸鈉(1.24g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.11g)。
MS：[M+H]+ 349.1。
D)2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5-二甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.11g)之THF(4.00mL)溶液中，添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.03g)，此混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘留物以甲醇(4.0mL)稀釋。氬氣氛圍下，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.11g)，此混合物於室溫攪拌隔 夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(6H,s),2.23(3H,s),2.26(3H,s),3.27(1H,s),3.63(2H,s),4.13(2H,s),4.51(2H,s),6.43-6.47(1H,m),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.56-7.62(3H,m),7.71(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,d,J=2.5Hz)。
實施例16 6-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4,5-二甲基異吲哚啉-1-酮 A)2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄酸甲酯
於(3-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2.40g)與1H-吡唑(0.99g)之甲醇(54.0mL)溶液中，添加氧化銅(I)(0.10g)，此混合物於50℃攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.89g)。
MS：[M+H]+ 221.1。
B)(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
以冰冷卻下，於氫化鋰鋁(0.16g)之THF(5.50mL)溶液中，添加2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄酸甲酯(0.89g)之THF(5.50mL)溶液，攪拌此混合物1小時。於反應液中加水， 過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液，得到為粗產物之標題化合物(0.71g)。
MS：[M+H]+ 193.1。
C)1-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1H-吡唑
以冰冷卻下，於(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇(0.71g)之THF(15.0mL)溶液中，添加亞硫醯氯(0.40mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使混合物進行分配；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.50g)。
MS：[M+H]+ 211.1。
D)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.51g)、1-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1H-吡唑(0.35g)與碳酸鈉(0.35g)之1,2-二甲氧乙烷(7.80mL)-水(2.60mL)混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.10g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合 物(0.54g)。
MS：[M+H]+ 355.2。
E)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.54g)之DMF(11.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.07g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.60g)，攪拌此混合物2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.50g)。
MS：[M+H]+ 487.1。
F)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.50g)之DMF(10.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.50g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.04g)與氯化鋰(0.32g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.40g)。
MS：[M+H]+ 365.2。
G)5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.40g)之丙酮(5.00mL)-乙腈(5.00mL)-水(5.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.14g)與過碘酸鈉(1.17g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.40g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
H)6-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4,5-二甲基異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌5-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.17g)、(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(0,06g)、三乙胺(0.06mL)與無水硫酸鎂(0.10g)之THF(3.40mL)溶液10小時。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以甲醇(3.40mL)與THF(3.40mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.19g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有 機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.07g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45-1.60(1H,m),1.62-1.79(3H,m),1.80-1.98(2H,m),2.24(3H,s),2.25(3H,s),4.08-4.29(4H,m),4.39(2H,s),4.88(1H,d,J=4.9Hz),6.52-6.58(1H,m),7.15(1H,t,J=8.4Hz),7.23(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.68-7.77(2H,m),8.52(1H,d,J=2.5Hz)。
實施例17 1,5-脫水-2-(6-(4-氯苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇 A)5-(4-氯苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.70g)之DME(14.0mL)溶液中，添加1-(溴甲基)-4-氯苯(0.49g)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.09g)與2mol/L碳酸鈉水溶液(2.29mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.50g)。
MS：[M+H]+ 305.1。
B)5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-氯苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.50g)之DMF(10.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.08g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以冰冷卻下，於此反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.65g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得粗製5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯不需另行純化，直接用於下一步驟。
使上述化合物溶於DMF(10.0mL)中，氬氣氛圍下，於該溶液中添加三丁基乙烯基錫(0.72mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.23g)與氯化鋰(0.52g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.17g)。
MS：[M+H]+ 315.2。
C)5-(4-氯苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-氯苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.17g)之丙酮(4.00mL)-乙腈(4.00mL)-水(4.00mL) 混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.07g)與過碘酸鈉(0.58g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，殘留物以乙酸乙酯萃取；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.02g)。
MS：[M+H]+ 317.1。
D)1,5-脫水-2-(6-(4-氯苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇
於5-(4-氯苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.02g)之THF(1.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(8.14mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘留物以甲醇(1.00mL)稀釋。氬氣氛圍下，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.02g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用逆相HPLC純化。合併溶離區分，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(5.60mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.72-1.88(1H,m),2.09-2.17(1H,m),2.20(3H,s),2.25(3H,s),3.45-3.62(2H,m),4.01-4.20(6H,m),4.26-4.50(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.25(2H,m),7.51(1H,s)。未偵測到1H。
實施例18-1 2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
A)2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(18.3g)、1-(氯甲基)-4-甲氧苯(9.38g)與碳酸鈉(12.7g)之1,2-二甲氧乙烷(255mL)-水(85.0mL)混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(3.46g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層，以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯-二異丙醚混合溶劑，過濾收集固體，得到標題化合物(11.12g)。濃縮濾液，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.99g)。
MS：[M+H]+ 301.1。
B)5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯(16.1g)之DMF(300mL)溶液中，添加氫化鈉(2.57g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(21.1g)，此混合物於室溫攪 拌2.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(26.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.22(3H,s),2.31(3H,s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),3.99(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,s)。
C)5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(23.2g)之DMF(360mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(25.5g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.88g)與氯化鋰(16.8g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(13.6g)。
MS：[M+H]+ 311.2。
D)2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(13.6g)之丙酮(135mL)-乙腈(135mL)-水(135mL)混合溶劑之溶 液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(5.57g)與過碘酸鈉(46.9g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(13.5g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 313.2。
E)2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
於2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯(13.5g)之THF(270mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(5.06g)與無水硫酸鎂(9.99g)，此混合物於室溫攪拌5小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液。殘留物以甲醇(220mL)-THF(250mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(18.3g)，此混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌，有機層以無水硫酸鎂乾燥；減壓濃縮有機層。以乙酸乙酯洗滌獲得之固體，得到粗製標題化合物(6.4g)。減壓濃縮濾液，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.85g)。合併粗製標題化合物與利用管柱純化之標題化合物，以乙醇再結晶，得到標題化合物(6.48g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.44-1.65(1H,m),1.95(1H, d,J=11.3Hz),2.19(3H,s),2.21(3H,s),3.33-3.49(2H,m),3.71(4H,s),3.82-3.96(3H,m),4.00(2H,s),4.33-4.50(2H,m),5.05(1H,d,J=4.9Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.28(1H,s)。
於d值(或晶格面距)具特定峰之X射線粉末繞射圖案=18.3、9.8、9.2、6.8、6.1、5.2、4.6、4.2與3.8Å。
實施例18-2 2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
此化合物亦利用下述方法合成。
A)2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.40g)、1-(氯甲基)-4-甲氧苯(0.21g)與碳酸鈉(0.28g)之1,2-二甲氧乙烷(6.00mL)-水(2.00mL)混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.08g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.13(3H,s),2.19(3H,s),3.77 (3H,s),3.90(2H,s),3.91(3H,s),6.80(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,s),10.97(1H,s)。
B)5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.30g)、氫化鈉(0.05g)與DMF(6.00mL)之混合物中，添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.39g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.34g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.21(3H,s),2.30(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),3.98(2H,s),6.78-6.87(2H,m),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,s)。
C)5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.34g)之DMF(7.00mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.37g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.03g)與氯化鋰(0.25g)，此混合物於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽 水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.20g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.17(3H,s),2.26(3H,s),3.77(3H,s),3.80(3H,s),3.97(2H,s),5.10(1H,dd,J=17.7,1.9Hz),5.43(1H,dd,J=11.3,1.9Hz),6.76-6.86(2H,m),6.96-7.09(3H,m),7.41(1H,s)。
D)2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.19g)之丙酮(2.30mL)-乙腈(2.30mL)-水(2.30mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.08g)與過碘酸鈉(0.67g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.19g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 313.2。
E)2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
於2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.10g)之THF(1.90mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌 喃-4-醇(0.04g)與無水硫酸鎂(0.07g)，此混合物於室溫攪拌5小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液。殘留物以甲醇(1.90mL)-THF(1.90mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.13g)，此混合物於室溫攪拌2.5天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌。減壓濃縮有機層，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48-1.64(1H,m),1.94(1H,d,J=14.7Hz),2.19(3H,s),2.21(3H,s),3.35-3.44(2H,m),3.65-3.74(4H,m),3.82-3.95(3H,m),4.00(2H,s),4.34-4.49(2H,m),5.04(1H,d,J=5.3Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.03(2H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,s)。
實施例19 1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇 A)2-氟-N-甲基-4-乙烯基苄醯胺
以氬氣吹掃(argon-purged)4-溴-2-氟-N-甲基苄醯胺(0.80g)、乙烯基硼酸頻哪醇環狀酯(0.80g)與2M碳酸鈉水溶液(3.45mL)於DME(17.3mL)中之混合物。於其內添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.12g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應液，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物進行 短矽膠管柱層析法，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.74g)。
MS：[M+H]+ 180.1。
B)2-氟-4-甲醯基-N-甲基苄醯胺
於2-氟-N-甲基-4-乙烯基苄醯胺(0.62g)之丙酮(23mL)-乙腈(23mL)-水(23mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.44g)與過碘酸鈉(3.69g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾去除不溶物，濾液以乙酸乙酯與水稀釋。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液，殘留物以乙酸乙酯稀釋。此混合物以水與飽和鹽水洗滌，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物進行短矽膠管柱層析法，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.62g)。
MS：[M+H]+ 182.1。
C)2-氟-4-(羥基甲基)-N-甲基苄醯胺
於2-氟-4-甲醯基-N-甲基苄醯胺(0.62g)之甲醇(17mL)溶液中，分次少量添加硼氫化鈉(0.16g)，此混合物於室溫攪拌3天。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.44g)。
MS：[M+H]+ 184.1。
D)4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苄醯胺
以冰冷卻下，於2-氟-4-(羥基甲基)-N-甲基苄醯胺(2.11g)之THF(46.1mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(1.01mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物進行矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)。收集標的溶離區分，以二異丙醚洗滌，過濾收集沉澱。濃縮濾液，殘留物以二異丙醚洗滌。重複此程序三次，得到標題化合物(0.96g)。
MS：[M+H]+ 202.1。
E)5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.35g)、4-(氯甲基)-2-氟-N-甲基苄醯胺(0.23g)與碳酸鈉(0.24g)之1,2-二甲氧乙烷(5.40mL)-水(1.80mL)混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.07g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.37g)。
MS：[M+H]+ 346.2。
F)5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.36g)之DMF(7.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.05g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.41g)，攪拌此混合物2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.29g)。
MS：[M+H]+ 478.0。
G)5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.28g)之DMF(6.00mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.29g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)與氯化鋰(0.19g)，此混合物於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.19g)。
MS：[M+H]+ 356.1。
H)5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.19g)之丙酮(2.20mL)-乙腈(2.20mL)-水(2.20mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.07g)與過碘酸鈉(0.56g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.19g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 358.2。
I)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
於5-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.09g)之THF(2.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.03g)與無水硫酸鎂(0.06g)，此混合物於室溫攪拌5小時。濃縮反應混合物，殘留物以甲醇(2.00mL)-THF(2.00mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.11g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法 (甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.63(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.75(3H,d,J=4.5Hz),3.40(2H,d,J=10.5Hz),3.70(1H,dd,J=10.9,3.4Hz),3.81-3.97(3H,m),4.14(2H,s),4.35-4.51(2H,m),5.05(1H,d,J=5.3Hz),6.96-7.05(2H,m),7.36(1H,s),7.54(1H,t,J=7.9Hz),8.14(1H,brs)。
實施例20-1 4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(4-氟-5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
A)3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸
以冰冷卻下，於亞氯酸鈉(22.2g)水溶液(50.0mL)中，添加3-氟-2-羥基-4-甲基苄醛(9.47g)、磷酸二氫鈉(33.2g)與2-甲基-2-丁烯(32.5mL)於第三丁醇(200mL)-水(100mL)中之混合物，此混合物於相同溫度攪拌3小時。以2N鹽酸將反應混合物之pH調到2至3。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(10.5g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
B)3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸(10.5g)之甲醇(50.0mL)溶液中，添加硫酸(5.00mL)，此混合物於60℃攪拌24小時。減壓蒸發溶劑，於殘留物中添加水與乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(6.40g)。
MS：[M+H]+ 185.0。
C)5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(6.40g)之乙酸(120mL)溶液中，添加溴(1.87mL)，此混合物於相同溫度攪拌2小時。於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物與原料(約2：1)之混合物(7.99g)。所得產物不需另行純化，直接用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.38(3H,d,J=2.8Hz),3.98(3H,s),7.82(1H,d,J=2.1Hz),10.67(1H,s)。
D)3-氟-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
於室溫，氬氣氛圍下，添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.07g)至5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯與3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯之2：1混合物(7.99g)、雙(頻哪醇合)二硼(11.6g)、乙酸鉀(8.94g)與甲苯(160mL)之混合物中，此混合物於100℃攪拌2小時。於反應混合物中再添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.07g)，此混合物於100℃攪拌3天。於反應混合物中再添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.07g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，過濾去除沉澱。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(2.20g)。此外，從管柱層析法之第二溶離區分得到標題化合物(4.03g)。
MS：[M+H]+ 311.1。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.40g)至3-氟-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(2.13g)、1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(1.32g)、碳酸鈉(1.46g)、DME(30.0mL)與水(10.0mL)之混合物中，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.33 g)。
MS：[M+H]+ 341.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下。於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(0.33g)之DMF(7.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.047g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.38g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.36g)。
MS：[M+H]+ 473.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於90℃攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.36g)、三丁基乙烯基錫(0.33mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.03g)、氯化鋰(0.24g)與DMF(7.2mL)之混合物1小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠 管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.21g)。
MS：[M+H]+ 351.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.21g)、丙酮(2.3mL)、乙腈(2.3mL)與水(2.3mL)之混合物中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.08g)與過碘酸鈉(0.63g)，此混合物於相同溫度攪拌隔夜。過濾去除不溶物，濾液以乙酸乙酯稀釋。此溶液以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.21g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 353.1。
I)4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(4-氟-5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
氮氣氛圍下，於室溫，攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.21g)、(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.07g)、無水硫酸鎂(0.14g)與THF (4.00mL)之混合物6小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液。使殘留物溶於甲醇(4.00mL)-THF(4.00mL)混合溶劑中，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.25g)，此混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45-1.64(1H,m),1.88-1.99(1H,m),2.23(3H,d,J=2.1Hz),3.33-3.47(2H,m),3.64-3.95(4H,m),4.15(2H,s),4.55(2H,s),5.08(1H,d,J=5.1Hz),6.49-6.56(1H,m),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,s),7.68-7.81(3H,m),8.44(1H,d,J=2.1Hz)。
實施例20-2 4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(4-氟-5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
此化合物亦利用下述方法合成。
A)3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸
氬氣氛圍下，於140℃攪拌2,3-二氟-4-甲基苄酸(25.0g)、氫氧化鈉(23.2g)與DMSO(250mL)之混合物12小時， 然後於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加6M鹽酸(100mL)。室溫下，於其內添加乙酸乙酯與水，分離有機層，其水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(24.3g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.35(3H,d,J=2.3Hz),6.74(1H,dd,J=7.9,6.8Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),10.37(1H,s)，未偵測到1H。
B)3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸(24.3g)之甲醇(500mL)溶液中，添加硫酸(7.60mL)，此混合物於60℃攪拌3天。減壓蒸發溶劑，於其內添加乙酸乙酯與飽和鹽水。分離有機層，其水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於殘留物中添加二異丙醚(50mL)，過濾去除不溶物。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(25.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.32(3H,d,J=2.5Hz),3.95(3H,s),6.68(1H,dd,J=7.9,6.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),10.74(1H,s)。
C)5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(25.4g)之乙 酸(250mL)溶液中，添加溴(7.78mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液(250mL)，過濾收集沉澱，以水洗滌，得到標題化合物(21.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.37(3H,d,J=2.6Hz),3.97(3H,s),7.81(1H,d,J=1.7Hz),10.65(1H,s)。
D)3-氟-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(2.0g)至5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(15.0g)、雙(頻哪醇合)二硼(21.7g)、乙酸鉀(16.8g)與甲苯(290mL)之混合物中，此混合物於110℃攪拌15小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以二異丙醚洗滌，得到標題化合物(12.3g)。濾液利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.99g)。
MS：[M+H]+ 311.2。
E)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，添加肆(三苯膦)鈀(0)(2.52g)至3-氟-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(13.5g)、1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(8.39g)、碳酸鈉(9.23g)、DME(195mL)與水(65.0mL)之混合物中，此混合物於80℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙 酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以二異丙醚-乙酸乙酯混合溶劑洗滌，得到粗產物。減壓濃縮濾液，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化。合併所得粗產物，以二異丙醚洗滌-乙酸乙酯，得到標題化合物(12.4g)。
MS：[M+H]+ 341.1。
F)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下。於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(12.4g)之DMF(250mL)溶液中，添加氫化鈉(1.74g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(14.3g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(12.5g)。
MS：[M+H]+ 473.1。
G)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於90℃攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(11.8g)、三丁基乙烯基錫(11.9g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.88 g)、氯化鋰(7.84g)與DMF(240mL)之混合物1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(7.98g)。
MS：[M+H]+ 351.2。
H)5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯
室溫下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(7.97g)、丙酮(93.0mL)、乙腈(93.0mL)與水(93.0mL)之混合物中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(2.89g)與過碘酸鈉(24.3g)，此混合物於相同溫度攪拌隔夜。過濾去除不溶物，濾液以乙酸乙酯稀釋。以飽和鹽水洗滌此溶液，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(7.97g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 353.2。
I)4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
別名；1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(4-氟-5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇 -戊糖醇
氮氣氛圍下，於室溫攪拌5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(7.97g)、(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(2.65g)、無水硫酸鎂(5.23g)與THF(160mL)之混合物5小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液。使殘留物溶於甲醇(120mL)-THF(150mL)混合溶劑中，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(9.59g)，此混合物於室溫攪拌15小時。於其內再添加三乙醯氧硼氫化鈉(9.59g)，攪拌此混合物3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於DMSO-甲苯中，此溶液利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。使所得粗產物溶於THF中，此溶液以水與飽和鹽水洗滌，減壓蒸發溶劑。殘留物以二異丙醚-乙酸乙酯混合溶劑洗滌，得到粗產物。使該粗產物(5.28g)溶於熱乙醇(60mL)中，以冰冷卻下，經4小時再結晶化，得到標題化合物(4.88g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.71-1.87(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.22(3H,d,J=2.3Hz),2.47-2.57(1H,m),3.42-3.62(2H,m),3.97-4.15(6H,m),4.31-4.63(2H,m),6.39-6.50(1H,m),7.17(2H,d,J=8.7Hz),7.47(1H,s),7.59(2H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,d,J=2.3Hz)。
於d值(或晶格面距)具特定峰之X射線粉末繞射圖案=12.8、8.0、7.5、6.2、6.0、5.6、5.0、4.6、4.5與4.2Å。
實施例21 1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(5-甲基-1-側氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
氬氣氛圍下，於5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-甲醯基-4-甲基苄酸甲酯(0.20g)之THF(4.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.07g)，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，殘留物以乙酸(4.00mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.19g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物並以乙酸乙酯萃取，有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.71-1.90(1H,m),2.07-2.18(1H,m),2.31(3H,s),2.69(1H,d,J=5.5Hz),3.43-3.59(2H,m),3.98-4.15(6H,m),4.29-4.55(2H,m),6.45(1H,t,J=2.1Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,s),7.55-7.61(2H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J=1.7Hz),7.88(1H,d,J=2.5Hz)。
實施例22 1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇 A)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.60g)之DME(12.0mL)溶液中，添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.47g)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.16g)與2mol/L碳酸鈉水溶液(1.96mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。於其內添加水與乙酸乙酯，令混合物冷卻至室溫，過濾去除沉澱。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.60g)。
MS：[M+H]+ 337.0。
B)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.60g)之DMF(12.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.08g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以冰冷卻下，於此反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.77g)，此混合物於室溫攪拌1小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得粗製5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯不需另行純化，直接用於下一步驟。
使上述化合物溶於DMF(12.0mL)中，氬氣氛圍下，於其內添加三丁基乙烯基錫(0.78mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀 (II)(0.13g)與氯化鋰(0.53g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.16g)。
MS：[M+H]+ 347.2。
C)5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.16g)之丙酮(3.00mL)-乙腈(3.00mL)-水(3.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.06g)與過碘酸鈉(0.49g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.04g)。
MS：[M+H]+ 349.1。
D)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
氬氣氛圍下，於5-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.04g)之THF(2.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.01g)，此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，殘留物以乙酸(2.00mL)稀 釋。氬氣氛圍下，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.03g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.73-1.88(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.52(1H,d,J=5.3Hz),3.45-3.63(2H,m),4.00-4.18(6H,m),4.26-4.50(2H,m),6.19-6.75(1H,m),6.99-7.04(2H,m),7.06-7.11(2H,m),7.51(1H,s)。
實施例23 1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-氟-3-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇 A)5-(4-氟-3-甲氧苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.50g)之DME(12.0mL)溶液中，添加4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧苯(0.39g)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.07g)與2mol/L碳酸鈉水溶液(1.63mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化， 得到標題化合物(0.45g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.13(6H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),3.94(2H,s),6.53(1H,ddd,J=8.3,4.4,2.1Hz),6.97(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.07(1H,dd,J=11.5,8.3Hz),7.49(1H,s),10.90(1H,s)。
B)5-(4-氟-3-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-(4-氟-3-甲氧苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.45g)之DMF(5.0mL)溶液中，添加氫化鈉(0.07g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.55g)，氬氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物2小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.63g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.19-2.32(6H,m),3.76-3.85(6H,m),4.08(2H,s),6.59(1H,ddd,J=8.3,4.3,2.1Hz),6.99-7.16(2H,m),7.61(1H,s)。
C)5-(4-氟-3-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-氟-3-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.63g)之DMF(7.00mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.61mL)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.05g)與氯化鋰(0.44g)，此混合物於90℃攪 拌2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.39g)。
MS：[M+H]+ 329.1。
D)5-(4-氟-3-甲氧苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
於5-(4-氟-3-甲氧苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.39g)之丙酮(9.00mL)-乙腈(9.00mL)-水(9.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.15g)與過碘酸鈉(1.27g)，此混合物於室溫攪拌2.5天。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，得到標題化合物(0.39g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 331.1。
E)1,5-脫水-2,4-二去氧-2-(6-(4-氟-3-甲氧苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-蘇-戊糖醇
氮氣氛圍下，於5-(4-氟-3-甲氧苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.35g)之THF(4.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.12g)與無水硫酸鎂(0.26g)，此混合物於室溫攪拌5小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液，殘留物以甲醇(2.00mL)-THF(4.00mL)稀釋。於 其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.45g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.13g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.66(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.18-2.26(6H,m),3.34-3.45(2H,m),3.69(1H,dd,J=10.9,3.4Hz),3.78(3H,s),3.82-3.96(3H,m),4.05(2H,s),4.34-4.50(2H,m),5.05(1H,d,J=4.5Hz),6.49-6.61(1H,m),6.97-7.13(2H,m),7.30(1H,s)。
實施例24 1,5-脫水-2-(4-氯-6-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇 A)5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯
於5-溴-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(4.54g)之DMF(34.0mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(2.47g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(5.20g)。
MS：[M-H]+ 276.7。
B)3-氯-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-3-氯-2-羥基-4-甲基苄酸甲酯(5.20g)之甲苯(140mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(7.09g)、乙酸鉀(5.48g)與反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.65g)，此混合物於110℃攪拌15小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.54g)。
MS：[M+H]+ 327.1。
C)3-氯-2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於3-氯-2-羥基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.90g)之DME(13.5mL)-水(4.50mL)混合溶劑之溶液中，添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(0.43g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.16g)與碳酸鈉(0.58g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.37g)。
MS：[M-H]+ 318.9。
D)3-氯-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於3-氯-2-羥基-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基苄酸甲酯(0.36g)之DMF(7.50mL)溶液中，添加氫化鈉(0.05g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.36g)，此混合物於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.51g)。
MS：[M-H]+ 451.8。
E)3-氯-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於3-氯-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.51g)之DMF(10.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.54g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.04g)與氯化鋰(0.36g)，此混合物於90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.31g)。
MS：[M+H]+ 331.1。
F)3-氯-2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基苄酸甲酯
於3-氯-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2-乙烯基苄酸甲酯 (0.31g)之丙酮(3.60mL)-乙腈(3.60mL)-水(3.60mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.12g)與過碘酸鈉(1.00g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.31g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
G)1,5-脫水-2-(4-氯-6-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇
於3-氯-2-甲醯基-5-(4-甲氧苄基)-4-甲基苄酸甲酯(0.10g)之THF(2.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.04g)與無水硫酸鎂(0.07g)，此混合物於室溫攪拌6小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液，殘留物以甲醇(2.00mL)-THF(2.00mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.19g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.62(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.35(3H,s),3.34-3.48(2H,m),3.64-3.74(4H,m),3.80-3.97(3H,m),4.07(2H,s),4.39-4.54(2H,m),5.11(1H,d,J=5.3Hz),6.82-6.90(2H,m),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,s)。
實施例25-1 2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1-酮 A)5-(氯甲基)-2-甲基吡啶
以冰冷卻下，於(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.08g)之THF(15.0mL)溶液中，添加亞硫醯氯(1.57g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使混合物進行分配；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.57(3H,s),4.57(2H,s),7.17(1H,d,J=7.9Hz),7.63(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz)。
B)2-羥基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.80g)之DME(12.0mL)-水(4.00mL)混合溶劑之溶液中，添加5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(0.41g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.15g)與碳酸鈉(0.55g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標 題化合物(0.48g)。
MS：[M-H]+ 286.1。
C)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯(0.48g)之DMF(9.50mL)溶液中，添加氫化鈉(0.08g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.66g)，此混合物於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.70g)。
MS：[M+H]+ 418.1。
D)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.70g)之DMF(14.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.80g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.06g)與氯化鋰(0.53g)，此混合物於90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾 燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.44g)。
MS：[M+H]+ 296.1。
E)2-甲醯基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯
於3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.44g)之丙酮(5.40mL)-乙腈(5.40mL)-水(5.40mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.19g)與過碘酸鈉(1.59g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.44g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 298.1。
F)2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1-酮
於2-甲醯基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯(0.15g)之THF(2.90mL)溶液中，添加(1S,2S)-胺基環己醇(0.06g)與無水硫酸鎂(0.11g)，此混合物於室溫攪拌6小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液，殘留物以甲醇(2.90mL)-THF(2.90mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.21g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應 混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.38(3H,m),1.48-1.72(4H,m),1.90-2.01(1H,m),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.55-3.66(1H,m),3.81(1H,td,J=10.7,4.1Hz),4.05(2H,s),4.35(2H,s),4.71(1H,d,J=5.7Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.27-7.38(2H,m),8.29(1H,d,J=1.9Hz)。
實施例25-2
2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1-酮亦利用下述方法合成。
A)5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽
以冰冷卻下，於(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.24g)之THF(12.4mL)溶液中，添加亞硫醯氯(1.10mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，使所得殘留物懸浮於乙酸乙酯中。過濾收集沉澱，以乙酸乙酯-己烷洗滌，得到標題化合物(1.64g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.72(3H,s),4.93(2H,s),7.86(1H,d,J=8.1Hz),8.44(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),8.85(1H,d,J=1.9Hz)。
B)2-羥基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(2.00g)之DME(30.0mL)-水(10.0mL)混合溶劑之溶液中，添加5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(1.22g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.38g)與碳酸鈉(2.11g)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加水與乙酸乙酯，使混合物進行分配；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.57g)。
MS：[M-H]+ 286.1。
C)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下。於2-羥基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯(1.57g)、氫化鈉(0.26g)與DMF(32.0mL)之混合物中，添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(2.16g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.76g)。
MS：[M+H]+ 418.1。
D)3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲 酯
氬氣氛圍下，於3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.76g)之DMF(16.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(0.87g)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.06g)與氯化鋰(0.57g)，此混合物於90℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.50g)。
MS：[M+H]+ 296.2。
E)2-甲醯基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯
於3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.49g)之丙酮(6.10mL)-乙腈(6.10mL)-水(6.10mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.21g)與過碘酸鈉(1.79g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.47g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 298.1。
F)2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲基-6-((6-甲基吡啶-3- 基)甲基)異吲哚啉-1-酮
於2-甲醯基-3,4-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苄酸甲酯(0.47g)之THF(9.40mL)溶液中，添加(1S,2S)-胺基環己醇(0.18g)與無水硫酸鎂(0.37g)，此混合物於室溫攪拌6小時。過濾去除不溶物，濃縮濾液，殘留物以甲醇(9.40mL)-THF(9.40mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.67g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.20g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.39(3H,m),1.47-1.75(4H,m),1.89-2.02(1H,m),2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.61(1H,dd,J=10.0,5.1Hz),3.74-3.88(1H,m),4.05(2H,s),4.35(2H,s),4.69(1H,d,J=5.5Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.29(1H,s),7.35(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),8.29(1H,d,J=1.9Hz)。
於d值(或晶格面距)具特定峰之X射線粉末繞射圖案=18.5、10.3、9.2、7.0、5.3、5.1、4.7、4.4、4.3與4.2Å。
實施例26 1,5-脫水-2-(6-(4-氰基-3-氟苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇 A)5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於2-羥基-3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(1.07g)、4-(氯甲基)-2-氟苄腈(0.89g)、2mol/L碳酸鈉水溶液(3.50mL)與DME(20.0mL)之混合物中，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.14g)，此混合物於80℃攪拌隔夜，然後於室溫攪拌過周末。室溫下，於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.10g)。
MS：[M+H]+ 312.0。
B)5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下。以冰冷卻5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-羥基-3,4-二甲基苄酸甲酯(1.10g)之DMF(20.0mL)溶液，於其內添加氫化鈉(0.15g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以冰冷卻下，於此反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.51g)，此混合物於室溫攪拌1.5小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得粗製5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯不需另行純化，直接用於下一步驟。
氬氣氛圍下，於上述化合物、氯化鋰(1.04g)、三丁基乙烯基錫(1.54mL)與DMF(20.0mL)之混合物中，添加反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.12g)，此混合物於90℃攪拌2小 時，然後於室溫攪拌隔夜。氬氣氛圍下，於反應混合物中添加三丁基乙烯基錫(1.54mL)，此混合物於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯與10%氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.67g)。
MS：[M+H]+ 322.1。
C)5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-(4-氰基-3-氟苄基)-3,4-二甲基-2-乙烯基苄酸甲酯(0.67g)與過碘酸鈉(2.22g)之丙酮(15.0mL)-乙腈(15.0mL)-水(15.0mL)混合物中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.26g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，以乙酸乙酯萃取濾液；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.25g)。
MS：[M+H]+ 326.1。
D)1,5-脫水-2-(6-(4-氰基-3-氟苄基)-4,5-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2,4-二去氧-L-蘇-戊糖醇
氬氣氛圍下，於5-(4-氰基-3-氟苄基)-2-甲醯基-3,4-二甲基苄酸甲酯(0.25g)之THF(5.00mL)溶液中，添加(3S,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.09g)，此混合物於室溫 攪拌隔夜。濃縮反應混合物，殘留物以乙酸(5.00mL)稀釋。然後，氬氣氛圍下，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.24g)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.73-1.89(1H,m),2.08-2.18(4H,m),2.26(3H,s),2.56(1H,d,J=5.7Hz),3.45-3.63(2H,m),3.99-4.19(6H,m),4.27-4.53(2H,m),6.89(1H,d,J=10.0Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),7.47-7.55(2H,m)。
實施例38 消旋-2-(反-2-甲氧環己基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮
以冰冷卻下，於消旋-2-(反-2-羥基環己基)-5-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)異吲哚啉-1-酮(0.06g)(以如實施例8之相同方式製得)之DMF(1.20mL)溶液中，添加氫化鈉(9.0mg)，攪拌此混合物20分鐘。相同溫度下，於其內添加碘甲烷(0.05mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物兩夜。以冰冷卻下，於此反應混合物中添加氫化鈉(9.0mg)，此混合物於室溫攪拌7小時。以冰冷卻下，將反應混合物傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘 留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)，接著利用HPLC(水/乙腈)予以純化，得到標題化合物(0.004g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.46(3H,m),1.63-1.96(4H,m),2.19-2.30(1H,m),2.31(3H,s),3.27(3H,s),3.38-3.51(1H,m),4.04-4.17(3H,m),4.34(2H,s),6.44(1H,t,J=2.1Hz),7.17-7.25(3H,m),7.58(2H,d,J=8.7Hz),7.66-7.74(2H,m),7.88(1H,d,J=2.4Hz)。
實施例57 5-乙基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(四氫呋喃-2-基甲基)異吲哚啉-1-酮 A)4-溴-2-羥基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於4-溴-2-羥基苄酸(15.0g)之甲醇(150mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(10.1mL)。氬氣氛圍下，於70℃攪拌反應液隔夜。減壓濃縮反應液，殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(14.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.88(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.28(1H,m),7.69(1H,d,J=8.3Hz),10.65(1H,s)。
B)2-羥基-4-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於4-溴-2-羥基苄酸甲酯(3.0g)之DMF(50.0mL)溶液中，添加三丁基乙烯基錫(6.18g)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.46g)與氯化鋰(4.07g)，此混合物於90℃攪拌 2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以水與飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
C)4-乙基-2-羥基苄酸甲酯
氫氣氛圍下，於2-羥基-4-乙烯基苄酸甲酯(2.31g)之乙醇(25.0mL)溶液中，添加鈀-碳(1.38g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。所得殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.43g)。
MS：[M+H]+ 181.1。
D)5-溴-4-乙基-2-羥基苄酸甲酯
以冰冷卻下，於4-乙基-2-羥基苄酸甲酯(1.43g)之乙酸(15.0mL)溶液中，添加溴(1.40g)，氬氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物2小時。於反應混合物中加水，過濾收集獲得之固體，減壓乾燥，得到標題化合物(2.21g)，係與3,5-二溴-4-乙基-2-羥基苄酸甲酯(2：1)之混合物。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
E)4-乙基-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2- 基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於100℃攪拌5-溴-4-乙基-2-羥基苄酸甲酯與3,5-二溴-4-乙基-2-羥基苄酸甲酯之混合物(1.00g)、雙(頻哪醇合)二硼(1.47g)、乙酸鉀(1.14g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.14g)與甲苯(20.0mL)之混合物隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.82g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 307.2。
F)4-乙基-2-羥基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於90℃攪拌4-乙基-2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯(0.41g)、3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.44g)、碳酸鈉(0.28g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.15g)、DME(15.0mL)與水(5.0mL)之混合物隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.26g)。
MS：[M+H]+ 351.1。
G)4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基) 磺醯基)氧基)苄酸甲酯
以冰冷卻下，於4-乙基-2-羥基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯(0.26g)與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.29g)之DMF(3.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.04g)，氬氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物於1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.32g)。
MS：[M+H]+ 483.1。
H)4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於90℃攪拌4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苄酸甲酯(0.32g)、三丁基乙烯基錫(0.32g)、反-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)、氯化鋰(0.21g)與DMF(6.00mL)之混合物2小時。於反應混合物中添加氟化鉀水溶液，過濾去除沉澱之不溶物。濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.21g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
I)4-乙基-2-甲醯基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯
於室溫，攪拌4-乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-乙烯基苄酸甲酯(0.21g)、氧化鋨(固定觸媒I)(0.08g)與過碘酸鈉(0.64g)於丙酮(4.00mL)-乙腈(4.00mL)-水(4.00mL)中之混合物隔夜。過濾去除不溶物，濾液以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之標題化合物(0.21g)。此化合物不需另行純化，直接用於下一步驟。
J)5-乙基-6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)異吲哚啉-1-酮
於室溫，攪拌4-乙基-2-甲醯基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)苄酸甲酯(0.11g)、(四氫呋喃-2-基)甲胺(0.03g)與無水硫酸鎂(0.07g)於THF(3.00mL)中之混合物隔夜。過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物以乙酸(3.00mL)稀釋，於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.09g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(0.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.11(3H,t,J=7.6Hz),1.47-1.63(1H,m),1.74-2.00(3H,m),2.69(2H,q,J=7.7Hz),3.44-3.67(3H,m),3.72-3.82(1H,m),3.86(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.09(2H,s),4.50(2H,d,J=4.5Hz),6.62(1H,d,J =2.3Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.42(2H,s),7.63-7.75(3H,m)。
實施例96 4-氟-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氫呋喃-2-基甲基)異吲哚啉-1-酮 A)2-氟-3-甲氧苯酚
於2-氟-3-甲氧苯基硼酸(30.4g)之THF(300mL)溶液中，逐滴添加過氧化氫水溶液(100mL，30重量%水溶液)，回流加熱此混合物1小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加飽和亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速色層分離純化系統(combi flash)(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(24.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.88(3H,s),5.23(1H,brs),6.53(1H,t,J=8.4Hz),6.62(1H,t,J=8.4Hz),6.93(1H,td,J=8.4,2.0Hz)。
B)3-氟-2-羥基-4-甲氧苄醛
於2-氟-3-甲氧苯酚(22.0g)與三乙胺(93.9g)之二氯乙烷(250mL)溶液中，添加氯化鎂(71.7g)，此混合物於40℃攪拌1小時。於此混合物中添加多聚甲醛(46.5g)，攪拌此混合物16小時。令反應液冷卻至室溫，於其內添加1N鹽酸，此混合物以二氯甲烷萃取；有機層以無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸發溶劑。殘留物利用快速色層分離純化系統(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(26.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.98(3H,s),6.64(1H,dd,J=8.8,6.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),9.77(1H,d,J=2.0Hz)。未觀察到一個活性質子。
C)3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸
於3-氟-2-羥基-4-甲氧苄醛(10.0g)與磷酸二氫鈉(22.9g)之DMSO(100mL)與水(25.0mL)之混合物中，逐滴添加亞氯酸鈉(14.5g)水溶液(30.0mL)，此混合物於20℃攪拌16小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取此混合物(x 6)；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(7.42g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.89(3H,s),6.75(1H,t,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=9.2,2.0Hz)。未觀察到兩個活性質子。
D)5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸
於3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸(7.30g)之DMF(70.0mL)溶液中，添加NBS，此混合物於25℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯稀釋。此混合物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(8.86g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.00(3H,s),7.74(1H,d,J= 2.0Hz)。未觀察到兩個活性質子，及含有若干雜質。
E)5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯
以冰冷卻下，於5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸(0.70g)之甲醇(15.0mL)溶液中，逐滴添加亞硫醯氯(0.39mL)。氬氣氛圍下，於70℃攪拌反應液15小時，然後於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.52g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.97(3H,s),4.12(3H,d,J=3.0Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),10.84(1H,s)。
F)3-氟-2-羥基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
氬氣氛圍下，於5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲氧苄酸甲酯(0.52g)之DME(10.0mL)溶液中，添加雙(頻哪醇合)二硼(0.71g)、乙酸鉀(0.55g)與二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.08g)，此混合物於80℃攪拌5小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，此混合物以乙酸乙酯稀釋；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之3-氟-2-羥基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)苄酸甲酯。氬氣氛圍下，於上述粗產物之DME(10.0mL)溶液中， 添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.44g)、二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.08g)與2M碳酸鈉水溶液(1.86mL)，此混合物於80℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.21g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.92(2H,s),3.93(3H,s),3.94-3.97(3H,m),6.46(1H,t,J=2.2Hz),7.24(2H,s),7.41(1H,d,J=2.1Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),7.88-7.92(1H,m),10.81(1H,s)。
G)2-乙烯基-3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯
以冰冷卻下，於3-氟-2-羥基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.21g)之DMF(5.00mL)溶液中，添加氫化鈉(0.03g)，氬氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物0.5小時。氬氣氛圍下，於反應混合物中添加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(0.23g)，此混合物於室溫攪拌0.5小時。於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苄酸甲酯。氬氣氛圍下，於所得粗產物、三丁基乙烯基錫(0.26mL)與氯化鋰 (0.19g)之DMF(5.00mL)混合物中，添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.02g)，此混合物於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加10%氟化鉀水溶液，通過矽藻土過濾去除沉澱之不溶物。於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.12g)。
MS：[M+H]+ 367.2。
H)4-氟-5-甲氧基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(四氫呋喃-2-基甲基)異吲哚啉-1-酮
氬氣氛圍下，於2-乙烯基-3-氟-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯(0.12g)之丙酮(2.00mL)-乙腈(2.00mL)-水(2.00mL)混合溶劑之溶液中，添加氧化鋨(固定觸媒I)(0.04g)與過碘酸鈉(0.35g)，此混合物於室溫攪拌3小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到為粗產物之3-氟-2-甲醯基-4-甲氧基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苄酸甲酯。使所得粗產物(20% v/v)溶於THF(2.00mL)中，於其內添加(四氫呋喃-2-基)甲胺(0.006g)，此混合物於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，殘留物以乙酸(1.00mL)稀釋。於其內添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.03g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取 此混合物；有機層以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用HPLC(水/乙腈，含0.1% TFA)純化。合併溶離區分，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物；有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(2.90mg)。
MS：[M+H]+ 422.2。
實施例113 消旋-3-氟-4-((2-(反-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)苄醯胺
以冰冷卻下，於消旋-3-氟-4-((2-(反-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,7-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)苄腈(0.08g)與碳酸鉀(0.08g)之DMSO(2.00mL)混合物中，添加35%過氧化氫水溶液(0.17mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯-THF萃取此混合物；有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(0.07g)。
MS：[M+H]+ 413.2。
表1中，實施例27至37、39至56、58至95、97至112與114至168之化合物係根據上述實施例所示方法或其類似方法合成。諸實施例之化合物示於表1。
表中之MS意指實際測量值。
調配例1
(1)實施例1所得化合物 10.0g
(2)乳糖 60.0g
(3)玉米澱粉 35.0g
(4)明膠 3.0g
(5)硬脂酸鎂 2.0g
使用10重量%明膠水溶液(30mL)(3.0g為明膠)，使實施例1所得化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)與玉米澱粉(35.0g)之混合物通過1mm網篩，於40℃乾燥該等顆粒，再予以過篩。使所得顆粒與硬脂酸鎂(2.0g)混合，壓縮此混合物。所得核心錠劑以蔗糖、二氧化鈦、滑石與阿拉伯膠之水性懸浮液進行糖衣被覆。經被覆之錠劑以蜂蠟塗層，得到1000個包衣錠劑。
調配例2
(1)實施例1所得化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)玉米澱粉 50.0g
(4)可溶性澱粉 7.0g
(5)硬脂酸鎂 3.0g
使用可溶性澱粉水溶液(70mL)(7.0g為可溶性澱粉)將實施例1所得化合物(10.0g)與硬脂酸鎂(3.0g)造粒，乾燥所得顆粒，使其與乳糖(70.0g)與玉米澱粉(50.0g)混合。壓縮此混合物，得到1000個錠劑。
實驗例1
M1受體正向異位性調控因子(M1PAM)活性之測量
測量測試化合物在可產生相當於約20%最大活性作用之乙醯膽鹼EC20濃度(最終濃度0.6至0.8nM)存在下之活性，以作為PAM活性。該方法如下述：以每槽5,000個細胞之濃度，將穩定表現人類M1受體(hCHRM1)之CHO-K1細胞舖於384槽黑色透明底盤(BD Falcon)上，於37℃，5% CO2培養箱中培養1天；移除細胞培養盤中之培養液，每槽添加30μL含鈣指示劑之分析緩衝液A[記錄介質(Recording medium)(DOJINDO LABORATORIES)、0.1% BSA(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、2.5μg/mL Fluo-4 AM(DOJINDO LABORATORIES)、0.08% Pluronic F127(DOJINDO LABORATORIES)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO LABORATORIES)]；使細胞於37℃，5% CO2培養箱中靜置30分鐘，進一步於室溫靜置30分鐘；每槽添加10μL以含2.4至3.2nM乙醯膽鹼之分析緩衝液B[(HBSS(Invitrogen)、20mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA]稀釋而 製備之測試化合物，每隔一秒使用FLIPRtetra(Molecular Devices)測量螢光，為時1分鐘；設定螢光變化量於添加乙醯膽鹼(最終濃度1μM)時為100%，添加DMSO代替測試化合物時為0%，計算測試化合物之活性(%)，並計算該測試化合物濃度-依賴性曲線之轉折點作為IP值。結果示於表2。
實驗例2 肌醇單磷酸酯(myo-Inositol 1 phosphate，IP1)之測量
所用動物為朗伊凡氏(Long-Evans)公大鼠，至少馴化一週後使用。使測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液 中，口服給予大鼠該懸浮液。口服給藥後之特定時間，皮下給予大鼠溶有氯化鋰之生理鹽液。皮下給藥後之特定時間，從大鼠分離其雙側海馬迴，並測量其濕重。以HEPES緩衝液將海馬迴均質化，隨後進行離心。分別利用IP-One HTRF分析套組(Cisbio Bioassays)與BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific)測量上清液中之IP1與蛋白質濃度。以IP1對蛋白質之濃度比率表示IP1生產量。IP1生產之增加率係以載劑給藥組為100%時之相對值示出。結果示於表3。
實驗例3 新穎物體認知測試
新穎物體認知測試係由所謂數據採集試驗與保持試驗(retention trial)二試驗構成。以莨菪鹼誘發之記憶缺損模式進行測試，動物係使用朗伊凡氏公大鼠(7週齡)。測試前一天，為了馴化，容許大鼠於測試箱(40×40×50cm)中自由移動10分鐘。測試當天，於測試前，在測試室中馴化大鼠 約1小時。數據採集試驗前2小時，以單一劑量口服給予大鼠測試化合物。為了誘發學習與記憶缺損，於數據採集試驗前30分鐘，皮下給予大鼠莨菪鹼(0.1mg/kg)。進行數據採集試驗時，於測試箱中放置兩個完全相同之物體(A1、A2)。將大鼠置於測試箱中3分鐘，測量其探索各個物體之持續時間。數據採集試驗之後4小時，進行保持試驗。關於保持試驗，係將用於數據採集試驗之熟悉物體(A3)及與A3不同形狀之新穎物體(B)放置於測試箱中。將大鼠置於測試箱中3分鐘。從數據採集試驗與保持試驗中探索各個物體之持續時間，計算新穎物體之探索速率(%)。新穎物體之探索速率(%)以(探索新穎物體之持續時間)/[(探索新穎物體之持續時間)+(探索熟悉物體之持續時間)]×100(%)之平均值±標準誤差表示。結果示於下文。
新穎物體之探索速率(%)
對照組：63.35±1.59%
溶劑-莨菪鹼組：52.08±2.47%
實施例18(3mg/kg)-莨菪鹼組：59.11±3.87%
對照組：66.4±2.3%
溶劑-莨菪鹼組：50.4±2.4%
實施例20(3mg/kg)-莨菪鹼組：61.2±3.1%
對照組：62.37±3.24%
溶劑-莨菪鹼組：48.39±2.01%
實施例25(10mg/kg)-莨菪鹼組：57.55±5.03%
產業應用性
本發明化合物可作為膽鹼素性毒蕈鹼M1受體之正向異位性調控因子，或例如阿茲海默症、思覺失調症、疼痛、睡眠障礙、巴金森氏病合併失智症、路易體失智症等之預防或治療劑之藥劑用。

Claims (23)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其鹽： 其中R1為視需要經取代之5-或6-員環基或視需要經取代之C1-6烷基；R2及R3為相同或不同，各為氫原子、鹵原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基或視需要經取代之C3-6環烷基；R4為鹵原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基或視需要經取代之3-至8-員環基；及環A為視需要進一步經取代之6-員芳族環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、 (4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、(b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經取代之苯基、(2)視需要經取代之C5-6環烷基、(3)視需要經取代之5-或6-員非芳族雜環基、(4)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經取代之C1-6烷基；R2為 (1)氫原子、(2)鹵原子或(3)視需要經取代之C1-6烷基；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)視需要經取代之C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經取代之C1-6烷氧基、(5)視需要經取代之胺甲醯基，或(6)視需要經取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、(b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為 (1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子，及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C5-6環烷基(i)羥基、(ii)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷基，及(iii)C1-6烷氧基、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之5-或6-員單環芳族雜環基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子，或(3)C1-6烷基；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、 (4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基、(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基、(5)胺甲醯基、(6)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，或(7)視需要經1至3個C1-6烷基取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子、(b)C1-6烷基，及(c)C1-6烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構： 為下列化學式表示之部分結構：
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之苯基(i)鹵原子及(ii)氰基、(2)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基、(3)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基，或(4)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(i)羥基，及(ii)3-至8-員單環非芳族雜環基；R2為(1)氫原子、(2)鹵原子，或(3)C1-6烷基；R3為(1)氫原子、(2)鹵原子、(3)氰基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷基、 (5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6環烷基；R4為(1)鹵原子、(2)氰基、(3)C1-6烷基、(4)視需要經1至3個鹵原子取代之C1-6烷氧基、(5)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，或(6)視需要經1至3個C1-6烷基取代之5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為視需要除R4之外進一步經1至3個選自下列之取代基取代之6-員芳族環(a)鹵原子，及(b)C1-6烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構： 為下列化學式表示之部分結構：
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為 (1)視需要經1至3個羥基取代之C5-6環烷基，或(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環非芳族雜環基；R2為(1)鹵原子，或(2)C1-6烷基；R3為C1-6烷基；R4為(1)C1-6烷基、(2)C1-6烷氧基，或(3)5-或6-員單環芳族雜環基；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構： 為下列化學式表示之部分結構：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為(1)經1個羥基取代之環己基，或(2)經1個羥基取代之四氫哌喃基； R2為(1)鹵原子，或(2)C1-6烷基；R3為C1-6烷基；R4為(1)C1-6烷基、(2)C1-6烷氧基，或(3)吡唑基；及環A為苯環或吡啶環，除R4之外其各未經取代。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其鹽，其中式(I)中下列化學式表示之部分結構： 為下列化學式表示之部分結構：
  14. 一種化合物，其係2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-6-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽。
  15. 一種化合物，其係4-氟-2-[(3S,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，或其鹽。
  16. 一種化合物，其係2-((1S,2S)-2-羥基環己基)-4,5-二甲 基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚-1-酮，或其鹽。
  17. 一種藥物，係包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之藥物，其為膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控劑。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之藥物，其為預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症之藥劑。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，係用於預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症。
  21. 一種哺乳動物中膽鹼性毒蕈鹼M1受體正向異位性調控之方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽給藥哺乳動物。
  22. 一種預防或治療哺乳動物之阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症的方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽給藥哺乳動物。
  23. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造預防或治療阿滋海默症、精神分裂症、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏症失智症或路易體失智症之藥劑。
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