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JP2699511B2 - 置換アミン類 - Google Patents

置換アミン類

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JP2699511B2
JP2699511B2 JP1013396A JP1339689A JP2699511B2 JP 2699511 B2 JP2699511 B2 JP 2699511B2 JP 1013396 A JP1013396 A JP 1013396A JP 1339689 A JP1339689 A JP 1339689A JP 2699511 B2 JP2699511 B2 JP 2699511B2
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JP
Japan
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alkyl
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phenyl
alkoxy
mono
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JP1013396A
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義一 後藤
明伸 永岡
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬，特に老年性痴呆，アルツハイマー病
等における脳機能改善薬として有用な新規置換アミン類
に関する。
従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。一方ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）８,257（196
5）；アクタ・フィジオロジカ・アカデミア・サイエン
スティアルム・ハンガリカ（Acta Physiol.Acad.Sci.Hu
ng.）26,287（1965）には、 式（Ａ） で表わされる化合物とそれらがアンチフィブラント作用
（抗細動作用，抗不整脈作用）を有することが開示され
ているがコリンエステラーゼ阻害作用については何ら開
示されていない。
発明が解決しようとする課題 代表的コリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグ
ミンはしかしながら、作用持続時間が短い、毒性が強い
等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、一般式（Ｂ） で表わされる化合物のＸとして適当な置換基（例えば、
ニトロ基等）を導入した化合物には強いコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有することを見い出した。
本発明者らは、更に鋭意努力を重ねた結果、 式（Ｉ） ［式中、R1とR2は、それぞれ独立して、水素原子又は、
置換基を有していてもよい炭化水素残基を示すか、ある
いは、隣接する窒素原子とともに縮合複素環基を形成
し、R3とR4は、R3が水素原子又は、それぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素残基若しくはアシル基を示し、
R4が水素原子を示すか、あるいは、R3とR4が結合して 又は−（CH2）m+1−（式中、ｍは0,1又は２を示す）を
形成し、Ａは−（CH2）ｌ−（式中、ｌは0,1又は２を示
す）又は、−CH＝CH−を示し、Ｘは置換基を示し、ｎは
４乃至７の整数を示す。］で表わされる置換アミン類お
よびその塩が優れたコリンエステラーゼ阻害作用及び脳
機能改善作用を示すことを知見するとともに上記一般式
（Ｉ）に含まれる化合物のうち一般式 ［式中、R1′は水素原子又は水酸基で置換されていても
よい低級アルキルを示し、R2′は置換されていてもよい
α−アラルキル基を示し、他の記号は式（Ｉ）で前記し
た通り。］で表わされる新規化合物である置換アミン類
又はその塩の合成法を確立してこれら新規化合物の作製
に成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（II）で示される化合物［以
下、単に化合物（II）と称することがある。］又はその
塩、それらの製法及び式（Ｉ）で表わされる化合物［以
下、単に化合物（Ｉ）と称することがある。］を含有す
るコリンエステラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関す
る。
前記式（Ｉ）および（II）において、R1,R2およびR3
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素残基」
の「炭化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状，飽
和，不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからなる
炭化水素残基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基とし
ては、たとえば、直鎖状、分枝状の炭素数１−11のアル
キル基（例、メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルがあげられる。
鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状の
C2-4のアルケニル（例、ビニール、アリル,2−ブテニー
ル）、C2-4のアルキニル（例、プロパルギル,2−ブチニ
ル）があげられる。
環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環
シクロアルキル（例、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル）、炭素数８−14の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル，ビシク
ロ［3,3,1］ノナン−２−イル，アダマンタン−１−イ
ル）があげられる。環状不飽和炭化水素残基としては、
フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
これらの炭化水素残基の置換基としては、ハロゲン原
子（例、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、ニトリ
ル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオ
キシ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ）、
アミノ，モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ（例、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ）,C1-4アルコキシカルボニ
ル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プ
ロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル），ヒド
ロキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニル（例、メチ
ルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，
シクロヘキシルカルボニル）カルバモイル，モノまたは
C1-4アルキル置換カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチ
ルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカル
バモイル）、１−４個の置換基を有していてもよいフェ
ニル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキシ
カルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイル及びフ
ェニルカルバモイル［それぞれのフェニル基又はナフチ
ル基における置換基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキ
ル基、１−４個の置換基を有していてもよいフェニル基
（フェニル基における置換基としては、たとえばメチ
ル、エチル，プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC
1-4アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシなどのC1-4アルコキシ、クロル、ブロム、ヨード
などのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モ
ノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4アル
コキシカルボニルなどがあげられる。）、クロル、ブロ
ム、ヨードなどのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、
アミノ、モノまたはジC1-4個アルキル置換アミノ，ニト
ロ,C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられる。］，
アダマンタン−１−イルが挙げられる。
これらの炭化水素残基の置換基の数は１〜３個程度が
適当である。
前記式（Ｉ）において、R1およびR2は隣接する窒素原
子と共に置換されていてもよい縮合複素環基を形成して
もよい。この「置換されていてもよい縮合複素環基」の
「縮合複素環」としては、たとえば1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン,1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,
2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン，インドリ
ン，イソインドリンなどがあげられる。これらの縮合複
素環の置換基としては、たとえばメチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチルなどのC1-4アルキル基、例
えばクロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン、水酸基、
例えばメトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，イソプロ
ピルオキシ，ブチルオキシなどのC1-4アルキルオキシ
基、アミノ，例えばメチルアミノ，ジメチルアミノ等の
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ，ニトリ
ル，例えばメトキシカルボニル等のC1-4アルコキシカル
ボニルなどがあげられる。
前記式（II）においてR1′で表わされる低級アルキル
基としては、例えば、メチル，エチル,n−プロピル,i−
プロピル,n−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル等の直鎖
又は分枝状のC1-6アルキル基が挙げられ、これらのアル
キル基は水酸基を置換基として有していてもよい。
同式（II）においてR2′で表わされるα−アラルキル
基とは、α位で、環状不飽和炭化水素残基に置換された
アルキル基を示す。ここで、環状不飽和炭化水素残基お
よびアルキル基としては、R1,R2及びR3に関して前述し
たものがそのまま適応される。R2′で表わされるα−ア
ラルキル基としては、具体的には例えば、ベンジル，ナ
フチルメチル,1−フェニルエチル，ベンズヒドリル等が
挙げられる。これらα−アラルキル基の環状不飽和炭化
水素残基は１以上、好ましくは、１〜４個の置換基を有
していてもよく、これら置換基としては、R1,R2,R3で表
わされる炭化水素残基の置換基として上記した置換基が
そのままあげられる。
前記式（Ｉ）及び（II）においてR3で示されるアシル
基としては、たとえば、カルボン酸アシル、カルバミン
酸アシル、スルホン酸アシル、置換オキシカルボン酸ア
シルなどがあげられる。これらのアシル基は置換基を有
していてもよい。
カルボン酸アシルとしては、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、イソブ
チリル、イソバレリルなどのC1-6アルキルカルボニル、
シクロペンタノイル、シクロヘキサノイルなどのC3-8シ
クロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセチルなど
のC3-8シクロアルキル−C1-6アルキルカルボニル、アク
リロイル、クロトニル、２−ペンテノイル、４−ペンチ
ノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、2,4−
ヘキサジエノイルなどのC2-6アルケニルまたはアルキニ
ルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアリール
カルボニルなどがあげられる。
カルバミン酸アシルとしては、たとえばカルバモイ
ル、モノまたは置換カルバモイルがあげられ、そのモノ
またはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはジ
C1-4アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、３
−ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイ
ル、ジアリールカルバモイルなどのモノまたはジC3-8ア
ルケニルまたはアルキニルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモ
イルなどの芳香族基カルバモイルなどがあげられる。
スルホン酸アシルとしては、たとえばナトリウムスル
ホニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニルなどのC1-6アルキルスルホニル、アリルスルホニ
ル、２−メチル−２−プロペンスルホニルなどのC2-6の
アルケニルまたはアルキニルスルホニル、フェニルスル
ホニル、ナフタレンスルホニルなどの芳香族スルホニル
などがあげられる。
置換オキシカルボン酸アシルとしては、たとえば、メ
チルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
どC1-6アルキルオキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどC
3-8シクロアルキルオキシカルボニル、シクロペンタン
メチルオキシカルボニルなどシクロアルキル−アルキル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、クロチル
オキシカルボニル、２−ペンテン−１−オキシカルボニ
ルなどのC2-7アルケニル又はアルキニルオキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルなど芳香族または芳香脂肪族オキシカルボニルなど
があげられる。
これらのアシル基がさらに置換基を有する場合の置換
基としては、前述の炭化水素残基の置換基として例示さ
れた基があげられる。
前記式（Ｉ）及び（II）のＡで示される−CH＝CH−の
立体化学については、Ｅ体でもＺ体でもよく、また両者
の混合物でもよい。
前記式（Ｉ）及び（II）においてＸは、ベンゼン環上
の置換基を示す。すなわちベンゼン環は下記する置換基
群から選ばれる１以上、通常は１〜４の置換基を有す
る。このようなＸで示される置換基としては、C1-4アル
キル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード
等）、ニトロ，ニトリル，ヒドロキシ,C1-4アルコキシ
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチ
ルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C1-4アルキルチオ
（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ブチルチオ等）、アミノ，モノまたは
ジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、メチルアミノ，エ
チルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチ
ルアミノ等）、C1-4アルキルカルボニルアミノ（例え
ば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルア
ミノ等）、C1-4アルキルスルホニルアミノ（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロ
ピルスルホニルアミノ等）、C1-4アルコキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル等）、
ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニル（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカル
ボニル，シクロヘキシルカルボニル等）、カルバモイ
ル，モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル（例え
ば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピ
ルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバ
モイル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキルスル
ホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニル，
シクロヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基を有
していてもよいフェニル，フェノキシ，ベンゾイル，フ
ェノキシカルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイ
ル，フェニルカルバモイル，フェニルC1-4アルキルカル
ボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フェニルC1-4アルキ
ルスルホニル，フェニルスルホニル、フェニルC1-4アル
キルスルフィニル，フェニルC1-4アルキルスルホニルア
ミノ及びフェニルスルホニルアミノ，（それぞれのフェ
ニル基における置換基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキ
ル基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲン、水酸
基、ベンジルオキシ、アミノ、例えばメチルアミノ、ジ
メチルアミノ等のモノまたはジC1-4アルキル置換アミ
ノ，ニトロ,C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられ
る。）が挙げられる。
前記式（Ｉ）及び（II）で示される化合物の好ましい
実施態様を述べると、R1,R2としては水素、メチル，エ
チル，プロピルなどのC1-6アルキル基，置換されていて
もよいベンジル基又はナフチルメチル基であるか、ある
いは隣接する窒素原子と共にイソインドリン,1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンを形成するのが好ましく、特
にR2が、メチル基，メトキシ基，沸素原子、若しくは塩
素原子で１〜２個置換されていてもよいベンジル基又は
１−ナフチルメチル基でR1がC1-4アルキル基である化合
物が好ましい。
R1′,R2′としては、R2′がメチル基、メトキシ基、
沸素原子若しくは塩素原子で１〜２個置換されていても
よいベンジル基又は、１−ナフチルメチル基でR1′がC
1-4アルキル基とりわけエチル基である化合物が特に好
ましい。
R3,R4としては、R3が水素，メチル，エチル，プロピ
ルなどのC1-6アルキル基、フェニルなどの芳香族基、ア
セチル，プロピオニル，ブチリルなどのC1-6アルキルカ
ルボニル又はベンゾイルなどのアリールカルボニルであ
り、R4が水素であるか、またはR3はR4とともに、 ［式中、ｍは0,1または２を示す。］を形成するのが好
ましく、特にR4が水素のとき、R3が水素,C1-4アルキル
基,C1-4アルキルカルボニルであるか、またはR3,R4が一
緒になって であるのが好ましい。
Ａとしては結合を表わすか又は−CH＝CH−が好まし
い。
Ｘとしては、メチル，エチル，プロピルなどのC1-4ア
ルキル基，クロル，ブロムなどのハロゲン原子，ニト
ロ，ニトリル，メトキシ，エトキシ，プロピルオキシな
どのC1-4アルコキシ，置換基を有していてもよいフェノ
キシ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノなどのC1-4
アルキルカルボニルアミノ，メチルスルホニルアミノ，
エチルスルホニルアミノなどのC1-4アルキルスルホニル
アミノ，ベンジルスルホニルアミノなどのフェニルC1-4
アルキルスルホニルアミノ，置換基を有していてもよい
フェニルスルホニルアミノ，メチルカルボニル，エチル
カルボニル，ブチルカルボニルなどのC1-4アルキルカル
ボニル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブ
トキシカルボニルなどのC1-4アルコキシカルボニル，置
換基を有していてもよいフェノキシカルボニル，置換基
を有していてもよいベンゾイル，カルバモイル，メチル
カルバモイル，エチルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ルなどのモノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル，
置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル，メチ
ルチオ，エチルチオ，プロピルチオなどのC1-4アルキル
チオ，置換基を有していてもよいフェニルC1-4アルキル
チオ，メチルスルフィニル，エチルスフィニル，プロピ
ルスルフィニルなどのC1-6アルキルスルフィニル，置換
基を有していてもよいフェニルC1-4アルキルスルフィニ
ル，メチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロヘ
キシルスルホニルなどのC1-6アルキルスルホニル，置換
基を有していてもよいフェニルC1-4アルキルスルホニ
ル，置換基を有していてもよいフェニル，置換基を有し
ていてもよいベンジルなどのフェニルC1-4アルキルなど
が好ましく、特に、ニトロ，アミノ，アセチルアミノ,C
1-4アルコキシ，置換基を有していてもよいフェニル，
置換基を有していてもよいベンジル，置換基を有してい
てもよいベンゾイル，置換基を有していてもよいベンゾ
イルアミノ,C1-6アルキルスルフィニル,C1-6アルキルス
ルホニル，置換基を有していてもよいベンジルスルホニ
ル，置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミ
ノ，置換基を有していてもよいベンジルスルホニルアミ
ノ，置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル，
メトキシカルボニル，ジエチルカルバモイル等が好まし
い。
これらのうちＸとして、すくなくとも１つのニトロ基
が含まれているのが好ましい。
Ｘとして上記した置換基の中から選ばれる１つ又は同
一若しくは異なる２つの置換基をベンゼン環が有してい
る化合物が特に好ましい。
ｎは4,5,6が好ましい。特に、ｎは４又は５が好まし
い。
更に、本発明の化合物としては、式（Ｉ）又は（II）
において、R1又はR1′がメチル，エチル等のC1-4アルキ
ル基で、R2又はR2′がベンジル基，メトキシフェニルメ
チル基（とりわけ２−メトキシフェニルメチル基）また
は１−ナフチルメチル基で、R3,R4が一緒になって であるか又はR3がC1-6アルキルカルボニルまたはアリー
ルカルボニルでR4が水素原子で、Ａが結合又は−CH＝CH
−でｎが4,5,6のいずれかでかつ、Ｘがニトロ基，アミ
ノ基，ベンゾイルアミノ基，アセチルアミノ基，メトキ
シ基，ヒドロキシ基，メチルスルホニル基及び／又はカ
ルボキシル基のうち１個又は２個である化合物がとりわ
け好ましい。
本発明化合物（Ｉ）および（II）は酸付加塩、とりわ
け生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよ
く、それらの塩としては、たとえば無機塩（例、塩酸，
硝酸，リン酸，臭化水素酸，硫酸）、あるいは有機酸
（酢酸，ギ酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，
コハク酸，酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香
酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が
挙げられる。
又、目的化合物（Ｉ）及び（II）中に、−COOHなどの
酸性基を有している場合、目的化合物（Ｉ）及び（II）
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグ
ネシウム，アンモニア等の無機塩基又は例えばトリメチ
ルアミン等の有機塩基と塩を形成してもよい。
これらの塩も本発明の範囲に含まれる。
次に本発明の新規化合物（II）の製造法について述べ
る。化合物（Ｉ）も以下の製造法に準じて、又は公知方
法に従い製造することができる。
以下の製法説明は、目的化合物（II）［化合物（II）
に含まれる化合物で、同じく化合物（II）に含まれる別
の化合物を製造するための原料化合物として用いられる
化合物も含めて］自体のみならず、上述したその塩にも
適用されるが、以下の説明では単に化合物（II）と略称
する。
化合物（II）は、例えば、式（III） ［式中、R3,R4,n,Xは前記と同意義で、Y1は例えばハロ
ゲンあるいはアルキル又はアリール−スルホニルオキシ
などの脱離基を示す。］で表わされる化合物と、式（I
V） ［式中、R1′,R2′は前記と同意義である。］で表わさ
れる化合物またはその塩を反応させることにより製造す
ることができる。Y1で表わされるアルキル又はアリール
スルホニルのアルキル又はアリール基としてはR1,R2,R3
について定義し、例示したアルキル又は環状不飽和炭化
水素残基が通常、適用される。式（IV）で表わされる塩
としては目的化合物（II）に関して前記したような酸付
加塩があげられる。この反応は溶媒を用いてまたは用い
ないで行なわれ、好ましくはこの反応は塩基の存在下又
は非存在下に行なわれる。
塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパ
ノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アルコ
ール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフランな
どのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなどの
芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのア
ミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類など
反応の進行を阻害しない溶媒が適宜に使用される。本反
応は冷却下（０℃〜10℃），室温下（11℃〜40℃），あ
るいは加熱下（41℃〜120℃）で行うことができ、反応
時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２〜６時間で
ある。また使用する化合物（III）の量は、通常、化合
物（IV）に対して当モルないし、過剰量，好ましくは0.
3〜5.0倍モルである。塩基を使用する場合の塩基の使用
量は、通常、化合物（IV）に対して、約当モル量から過
剰量、好ましくは1.1〜５倍モル量用いられる。さらに
本反応は所望によりヨウ化化合物、たとえばヨウ化ナト
リウム，ヨウ化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下
に行ってもよい。これらのヨウ化合物の存在下で反応を
行う場合、その使用量は、化合物（IV）に対し、通常１
〜５倍モル当量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
上記式（III）で表わされる化合物は公知の方法、例
えば、アクタ・キミカ・アカデミア・サイエンティアル
ム・ハンガリカ（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.）32,121
（1962），アクタ・キミカ・アカデミア・サイエンティ
アルム・ハンガリカ（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.）39,3
91（1963）に記載された方法、またはそれに準じた方法
によって製造することができる。
また化合物（II）は例えば、式（Ｖ） ［式中、X,mは前記と同意義である。］で表わされる化
合物と式（VI） H2N−（CH2）ｎ−NR1′R2′ （VI） ［式中、n,R1′,R2′は前記と同意義である。］で表わ
される化合物またはその塩を自体公知の方法で反応させ
ることによっても製造できる。式（VI）で表わされる化
合物の塩としては、化合物（II）について述べたような
酸付加塩があげられる。この反応は必ずしも溶媒を必要
としないが、用いる場合は、溶媒としては、一般に使用
される溶媒ならいずれでもよく、例えば、クロロホル
ム，ジクロロエタン，ベンゼン，トルエン，アセトニト
リル，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ブタノー
ル，酢酸及び無水酢酸のような有機溶媒を用いることが
できる。反応は通常は20℃〜200℃，好ましく40℃〜150
℃で行われるが、必ずしも加熱を必要としない場合もあ
る。反応時間は通常30分〜20時間好ましくは２〜８時間
である。また使用する化合物（Ｖ）の量は、通常、化合
物（VI）に対して2/3〜1.5倍モル量、好ましくは約当モ
ル量である。
上記化合物（VI）は、公知の方法、例えばロクツニキ
・ケミー（Rocz.Chem.）43,1083（1969），ファルマコ
（パピア）エディジオーネ・サイエンティフィカ（Frar
maco（Pavia）Ed.Sci.）12,551（1957）に記載された方
法、またはそれに準じた方法によって製造することがで
きる。
また化合物（II）は例えば、式（VII） NC−（CH2）n-1−NR1′R2′ （VII） ［式中、n,R1′,R2′は前記と同意義である。］で表わ
される化合物又はその塩を自体公知の方法で還元して化
合物（VI）に導いた後、化合物（Ｖ）と反応させること
によっても製造することができる。化合物（VII）の塩
としては、化合物（II）について述べたような酸付加塩
が挙げられる。
化合物（VII）を自体公知の方法で還元して化合物（V
I）に導く方法としては、例えばケミカル・アンド・フ
ァルマシューティカル・ブレタン（東京）（Chem.Phar
m.Bull.（Tokyo））15,228（1967），ズーナル・オブシ
ュケイ・キミー（Zh.Obashch.Khim.）33,192（1962），
コングレス・デス・サイエンセス・ファルマシューティ
ーク（Congr.Sci.Pharm.）294（1959）に記載された方
法があげられる。
上記式（VII）で表わされる化合物は、自体公知の方
法、例えば、コングレス・デス・サイエンセス・ファル
マシューティーク（Congr.Sci.Pharm.）294（1959），
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブレタン
（東京）（Chem.Pharm.Bull.（Tokyo））15,228（196
7）に記載された方法、またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
本発明目的化合物（II）のうち、ＸがNH2である化合
物は、やはり本発明の目的化合物がＸがNO2である化合
物［以下化合物（II:X＝NO2）のように略称する］また
はその塩を還元することによっても製造できる。還元は
自体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.,）26,4145（1961）；
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ササエテイ
（J.Am.Chem.Soc.,）77,3844（1955）；ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ササイエティ（J.Chem.Soc.,）1952,210
2に記載された方法、またはそれに準じた方法によって
行なうことができる。
本反応は、例えば、水素気流下、触媒（例：パラジウ
ムカーボン，二酸化白金、ラネーニッケル）の存在下に
常温，常圧で接触還元することにより行なうことができ
る。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール，
水，ジエチルホルムアミド，ジオキサンなどがあげられ
るが、本反応を阻害しない限り、他のいずれの溶媒も使
用しうる。また本反応は、所望によりたとえば塩酸，臭
化水素酸，硫酸などの鉱酸，あるいは酢酸，ギ酸，プロ
ピオン酸，蓚酸などの有機酸の存在下に行なうことがで
きる。
また化合物（II）でＸがアシルアミノ基（例、アセチ
ルアミノ，ベンゾイルアミノベンゼンスルホニルアミ
ノ）である化合物を製造する場合は、化合物（II:X＝NH
2）をアシル化反応に付すことによって製造することが
できる。このようなアシル化反応は、例えば、酸（例、
酢酸，プロピオン酸，安息香酸，ベンゼンスルホン酸，
パラトルエンスルホン酸）、C1-4アルキルエステル
（例、酢酸メチル，プロピオン酸エチル，ベンゼンスル
ホン酸メチル）、酸ハロゲン化物（例、アセチルクロリ
ド，アセチルブロミド，パラトルエンスルホン酸クロリ
ド，ベンジルスルホニルクロリド）、酸無水物（無水酢
酸，無水プロピオン酸，無水安息香酸）、あるいはＮ−
ヒドロキシアシルイミドエステル（例、Ｎ−アセチルオ
キシコハク酸イミド,N−ベンゾイルオキシフタル酸イミ
ド,N−アセチルオキシ−５−ノルボネン−2,3−ジカル
ボキシイミド）などのアシル化剤を用いて化合物（II:X
＝NH2）と反応させることによっても実施することがで
きる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタ
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハロゲン化炭化
水素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロホルム，ジク
ロルエタン，四塩化炭素），エーテル系溶媒（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシエタン），エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメ
チルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなど
の有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃
〜40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前
記アシル化剤は化合物（II:X＝NH2）に対して1.0〜3.0
当量使用するのが好ましい。さらに本反応は所望によ
り、例えばアシル化剤が酸の場合はカルボニルジイダゾ
ール，ジシルロヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸
ジエチル，ジフェニルホスホリルアミドなどの酸活性化
剤存在下に、またアシル化剤がC1-4アルキルエステル，
酸ハロゲン化物の場合は、例えば、ピリジン,4−ジメチ
ルアミノピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピル
アミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレン
ジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，
水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に、またアシル化剤が酸無水物の場合は、例えば塩
酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸や、例
えば酢酸，ギ酸，プロピオン酸，メタンスルホン酸，パ
ラトルエンスルホン酸などの有機酸などの存在下に行な
うことができる。
さらに、アシル化剤がＮ−ヒドロキシジアシルイミド
エステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，
ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒
中で行われる。また本反応は、所望により前記した有
機、無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、通常、
−10℃〜110℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反応温
度は、通常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時間で
ある。
また化合物（II）は例えば、式（VII） ［式中、A,Xは前記と同意義で、Ｚはヒドロキシまたは
カルボン酸の反応性基を示す。］で表わされる化合物
と、例えば、前記式（VI）で表わされる化合物またはそ
の塩を反応させることにより製造することができる。
上記Ｚで表わされるカルボン酸の反応性基としては、
ハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素）、低級（C1-4）ア
ルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブト
キシ）およびＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステル
（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル,N−ヒド
ロキシフタル酸イミドエステル,N−ヒドロキシ−５−ノ
ルボネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）などが
挙げられる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタ
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハロゲン化炭化
水素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロホルム，ジク
ロルエタン，四塩化炭素），エーテル系溶媒（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシエタン），エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメ
チルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなど
の有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃
〜40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前
記化合物（VI）は化合物（VIII）に対して1.0〜3.0当量
使用するのが好ましい。さらに本反応は所望により、例
えばＺがヒドロキシの場合はカルボニルジイダゾール，
ジシクロヘヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸ジエ
チル，ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存
在下、またＺがハロゲンまたは低級アルコキシの場合
は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，水酸化カリウム，
水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの無機塩基の
存在下に行うことができる。
さらにＺがＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステルの
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、必要に応じて前記した有機、無機塩
基の存在下に行われる。反応温度は、通常、−10℃〜11
0℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反応時間は、通
常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時間である。
前記化合物（VIII:Z＝ヒドロキシ）、すなわち、カル
ボン酸は化合物（VIII:Z＝低級アルコキシ）、すなわ
ち、エステル体を、自体公知の方法、例えば、アルカリ
金属水酸化物（例、水酸化カリウム，水酸化リチウム，
水酸化ナトリウム），アルカリ金属炭酸化合物（例、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム），鉱酸
（例、塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，過塩素酸，ヨウ化水
素酸），有機酸（例、酢酸，プロピオン酸，トリフルオ
ロ酢酸，モノクロル酢酸，トリクロル酢酸，メタンスル
ホン酸，エタンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸）で
加水分解することにより容易に製造することができる。
加水分解に使用する溶媒は、一般的に使用される溶媒な
らなんでもよく、例えば、水，低級（C1-4）アルカノー
ル類（例、メタノール，エタノール，プロパノール，ブ
タノール），ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメチ
ルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は、通常、−
10℃〜120℃程度、好ましくは、０℃〜80℃である。反
応温度は、通常、10分〜24時間、好ましくは30分〜６時
間である。
化合物（VIII:Z＝ハロゲン）は、化合物（VIII:Z＝ヒ
ドロキシ）、すなわち、カルボン酸を自体公知の方法、
例えば、ハロゲン化剤（例、オキシ塩化リン，オキシ臭
化リン，五塩化リン，五臭化リン，チオニルクロリド，
チオニルプロミド，スルフリルクロリド，オキザリルク
ロリド，シアヌル酸クロリド，三臭化ホウ素，ヨウ化水
素）でハロゲン化することにより製造することができ
る。ハロゲン化により得られる酸ハライドとしては、例
えば、酸クロリド，酸プロミド，酸フロリド，酸ヨーダ
イドがあげられ、とりわけ、酸クロリド，酸ブロミドが
好ましい。
前記ハロゲン化は、無溶媒、あるいは、一般的に使用
される溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム，ジクロ
ルメタン，ジクロルエタン，ベンゼン，トルエンなどの
不活性溶媒が好ましい。
化合物（VIII:Z＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエス
テル）は化合物（VIII:Z＝ヒドロキシ）にＮ−ヒドロキ
シジカルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド,N−ヒドロキシフタル酸イミド,N−ヒドロキシ−５
−ノルボネン−2,3−ジカルボキシイミド）を、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド存在下に自体公知の方法によ
って反応させて製造することができる。この反応は通常
使用される溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，水）中で
行い、化合物（VIII:Z＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミド
エステル）は単離することなく次の反応に供し得る。
また化合物（II）のうち化合物（II:R3＝R5,R4＝Ｈ）
［式中、R5は水素を除いて前記R3と同意義、すなわちR5
はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素残基又は
アシル基を示す。］は例えば、化合物（II:R3＝R4＝
Ｈ）に炭化水素残基を導入するか又はアシル化して製造
することができる。例えば化合物（II:R3＝R4＝Ｈ）と
式（IX） R5−Y2 （IX） ［式中、R5は水素を除いて前記R3と同意義で、すなわち
R5は置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基
を意味し、Y2はR5が置換基を有していてもよい炭化水素
残基の場合Y2はハロゲンを,R5がアシル基の場合Y2はヒ
ドロキシ,OR5またはカルボン酸の反応性基を示す。］で
表わされる化合物を、自体公知の方法によって反応させ
ることによっても製造できる。
化合物（II:R3＝R4＝Ｈ）と化合物（IX）との反応に
おいては、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合
は、通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン，ヘキサン，ベ
ンゼン，トルエン），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、
ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩
化炭素），エーテル系溶媒（例、エチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン），ア
ミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ヘキサメチル
ホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなどの有
機溶媒を用いるのがよい。反応は、−10℃から200取で
行なうことができ、好ましくは０−120℃である。反応
時間は、通常５分〜12時間であり、好ましくは10分〜６
時間である。また通常、前記化合物（IX）は化合物（I
I:R3＝R4＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量、好ましく
は1.1〜10.0倍モル使用される。またR5が置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基でY2がハロゲンの場合、本反
応は所望により例えばピリジン,4−ジメチルアミノピリ
ジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリ
エチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなど
の有機塩基や、例えば、水素化ナトリウム，金属ナトリ
ウム，カリウムアミド，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化リチ
ウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩
基の存在下に行なうことができる。これら塩基は一般に
化合物（II:R3＝R4＝Ｈ）に対して、当モル乃至過剰量
好ましくは1.1〜５倍モル量用いられる。また、R5がア
シル基の場合のY2で表わされるカルボン酸の反応性基と
してはハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素）、低級（C
1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ）およびＮ−ヒドロキシジアシルイミドエ
ステル（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル,N
−ヒドロキシフタル酸イミドエステル,N−ヒドロキシ−
５−ノルボネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）
などが挙げられる。
また、R5がアシル基の場合の化合物（II:R3＝R4＝
Ｈ）と化合物（IX）との反応も、所望によりY2がヒドロ
キシの場合にはカルボニルジイダゾール，ジシクロヘキ
シルカルボジイミド，シアノリン酸ジエチル，ジフェニ
ルホスホリルアジドなどの酸活性化存在下、Y2がOR5の
場合は、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
などの鉱酸や、例えば酢酸，ギ酸、プロピオン酸，メタ
ンスルホン酸，パラトルエンスルホン酸などの有機酸あ
るいはアシル基がR5と同一であるアシルハロゲン化物の
存在下に、またY2がハロゲンまたは低級アルコキシの場
合は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，
トリエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレ
ンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機
塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下に行うこ
とができる。
さらにY2がＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステルの
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、所望によりY2がハロゲン又は低級ア
ルコキシの場合について前記した有機、無機塩基の存在
下に行われる。
上記の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下
で反応を行なう場合、いずれも、化合物（II:R3＝R4＝
Ｈ）に対して一般には、当モル量から過剰量、好ましく
は1.1〜５倍モル量用いられる。
このようにして得られた目的化合物（II）は、公知の
手段、例えばろ過、溶媒抽出、蒸留、再結晶、クロマト
グラフィーなどにより単離精製することができる。
又、目的化合物（II）が遊離のものである場合には、
常法に従って上記したような塩にしてもよく、又塩で得
られた場合は常法により遊離のものにしてもよい。
本発明の化合物（II）は、哺乳動物の中枢神経系に作
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（II）は、フィゾチグミンと比較し
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえ
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき約0.001m
g〜100mg、好ましくは0.01〜30mg程度であり最も好まし
くは約0.3〜10mgである。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
して有用なものである。
実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
尚“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃か
ら40℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味す
る。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
以下の実施例等では下記の略号も用いた。
Et:エチル基,Me:メチル基,Pr:n−プロピル基,i−Pr:i−
プロピル基,Ph:フェニル基,Ac:アセチル基 参考例１ ２−（４−ブロモブチル）−５−ニトロ−1H−イソイン
ドール−1,3（2H）−ジオン ４−ニトロフタルイミド9.6gのジメチルホルムアミド
50ml溶液に水素化ナトリウム1.26gを室温で徐々に加
え、60℃で30分間撹拌した。反応液にジブロモブタン22
gのアセトン50ml溶液を加え、16時間加熱還流した。放
冷後、沈殿を除き、減圧で溶媒を留去し、残った固体を
ジクロロメタン−エーテル（1:10（V/I））から再結晶
して融点95−96℃の無色結晶14.7gを得た。
元素分析値 C12H11BrN2O4として 計算値： Ｃ 44.06 Ｈ 3.39 Ｎ 8.56 実験値： Ｃ 44.01 Ｈ 3.20 Ｎ 8.42 参考例２ 参考例１と同様にして第１表に示す化合物が得られ
た。
参考例３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−1,4−ブタンジアミン・２
塩酸塩 ２−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノブチ
ル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン・塩酸
塩11gとヒドラジン・１水和物5mlのエタノール150mlを3
0分間加熱還流した。放冷後、沈殿を除き、減圧で溶媒
を留去して得た油状物を室温で一昼夜放置した。生成し
た沈殿を除いて得た油状物に３規定塩酸のエタノール溶
液20.5mlを加え、減圧で溶媒を除いた。残った固体をエ
タノール−エーテル（1:10（V/V））から再結晶して融
点100−103℃の無色結晶7.9gを得た。
元素分析値 C12H20N2・2HClとして 計算値： Ｃ 54.34 Ｈ 8.36 Ｎ 10.56 実験値： Ｃ 54.11 Ｈ 8.21 Ｎ 10.38 参考例４ Ｎ−（３−シアノプロピル）ベンジルアミン・塩酸塩 ４−クロロブチロニトリル4.0g,ベンジルアミン4.14
g,ヨウ化カリウム7.1gおよび炭酸カリウム5.9gを含有す
るｎ−ブタノール40ml溶液を６時間加熱還流した。放冷
後、反応液に水200mlを加え、生成物をジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン溶液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残った油状物に３
規定塩酸のエタノール溶液13mlを加えた。生成した粗結
晶をメタノール−エーテル（1:10（V/V））から再結晶
して融点165−168℃の無色結晶3.5gを得た。
元素分析値 C11H14N2・HClとして 計算値： Ｃ 62.70 Ｈ 7.18 Ｎ 13.30 実験値： Ｃ 62.44 Ｈ 6.96 Ｎ 13.24 参考例５ 参考例４と同様にして第２−表に示す化合物が得ら
れた。
参考例６ 参考例３と同様にして第２−表に示す化合物が得ら
れた。
参考例７ Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−エチル
−1,5−ペンタンジアミン 参考例３と同様にして無色油状物を得た。
元素分析値 C15H26N2Oとして 計算値： Ｃ 71.96 Ｈ 10.47 Ｎ 11.19 実験値： Ｃ 71.79 Ｈ 10.31 Ｎ 11.00 実施例１ ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノブチ
ル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオン・塩酸塩 参考例１の２−［４−（Ｎ−ブロモブチル）−５−ニ
トロ−1H−イソインドール1,3（2H）−ジオン0.8gとＮ
−メチルベンジルアミン0.6gのトルエン15ml溶液との混
合物を100℃、６時間撹拌後、沈殿をろ過によって除
き、減圧で溶媒を留去した。残った油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ジクロロメタン−
酢酸エチル＝5:1（V/V））にかけ目的物の入った溶液の
溶媒を減圧で除いた後、３規定塩化水素のエタノール溶
液0.9mlを加え、減圧で溶媒を除いた。残った固体をエ
タノール−エーテル（1:5（V/V））から再結晶して、融
点188−192℃の無色結晶0.6gを得た。
元素分析値 C20H21N3O・HClとして 計算値： Ｃ 59.48 Ｈ 5.49 Ｎ 10.40 実験値： Ｃ 59.23 Ｈ 5.38 Ｎ 10.53 実施例２ 実施例１と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例３ ５−アミノ−２［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）
アミノブチル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジ
オン・塩酸塩 実施例１の２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）
アミノブチル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,
3（2H）−ジオン・塩酸塩2.5gをエタノール100mlに溶か
し、12N濃塩酸1mlと10％のパラジウムカーボン0.2gを加
え、水素気流下、常温、常圧で接触還元した。水素の吸
収が終了したら、触媒を除き、減圧で溶媒を留去した。
残った油状物に10％水酸化ナトリウム溶液を加えpH10と
し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；
酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））にかけ目的物
の入った溶液の溶媒を減圧で除いた。得られた油状物に
３規定塩化水素のエタノール溶液2mlを加えた後、溶媒
を留去し、残った固体をエタノール−エーテル（1:5（V
/V））から再結晶して融点114−117℃の黄色結晶1.8gを
得た。
元素分析値 C20H23N3O2・HClとして 計算値： Ｃ 64.25 Ｈ 6.47 Ｎ 11.24 実験値： Ｃ 63.98 Ｈ 6.54 Ｎ 11.02 実施例４ ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノブチ
ル］−５−ベンゾイルアミノ−1H−イソインドール−1,
3（2H）−ジオン 実施例３の５−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチル）アミノブチル］−1H−イソインドール−1,
3（2H）−ジオン・塩酸塩0.5gと塩化ベンゾイル0.2gの
ピリジン5ml溶液を、室温で１時間撹拌した。反応後、
水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残った油状物をヘキサンから結晶化して融点11
8−119℃の無色結晶0.53gを得た。
元素分析値 C27H27N3O3として 計算値： Ｃ 73.45 Ｈ 6.16 Ｎ 9.52 実験値： Ｃ 73.21 Ｈ 6.05 Ｎ 9.36 実施例５ 実施例４と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例６ ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノブチ
ル］−1,3（2H）−ジオキソ−イソインドール−５−カ
ルボン酸・塩酸塩 参考例３のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−1,4−ブタン
ジアミン・２塩酸塩1.0gと無水トリメリト酸0.72gの酢
酸−ジメチルホルムアミド（1:1（V/V））20ml溶液を６
時間、加熱還流した。反応後、溶媒を減圧で留去し、残
った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開
溶媒；ジクロロメタン−エタノール＝5:1（V/V））にか
け、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水
素のエタノール溶液1.25mlを加え、減圧で溶媒を除い
た。残った固体をエタノール−エーテルから再結晶し
て、融点204〜207℃の無色結晶0.4gを得た。
元素分析値 C21H22N3O4・HClとして 計算値： Ｃ 60.50 Ｈ 5.56 Ｎ 10.08 実験値： Ｃ 60.41 Ｈ 5.33 Ｎ 9.81 実施例７ ２−［４−（Ｎ−ベンジル）アミノ］−５−ニトロ−1H
−イソインドール−1,3（2H）−ジオン・塩酸塩 （１） 参考例４のＮ−（３−シアノプロピル）ベンジ
ルアミン2.9gを、水素化リチウムアルミニウム1.1gのテ
トラヒドロフラン50ml懸濁液に室温で徐々に加えた。反
応液を15分間穏やかに加熱還流した。放冷後、水2.2ml
続いて10％水酸化ナトリウム溶液1.8mlを注意深く滴下
した。生成した沈殿をろ別し、ろ液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で溶媒を留去してＮ−ベンジル−1,4
−ブタンジアミン1.7gを無色油状物として得た。
（２） （１）で得たＮ−ベンジル−1,4−ブタンジア
ミン1.7gと無水４−ニトロフタル酸1.8gを用いて実施例
６と同様にして融点244−246℃の無色結晶として２−
［４−（Ｎ−ベンジル）アミルブチル］−５−ニトロ−
1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン・塩酸塩2.0g
を得た。
元素分析値 C19H19N3O4・HClとして 計算値： Ｃ 58.54 Ｈ 5.17 Ｎ 10.78 実験値： Ｃ 58.29 Ｈ 5.03 Ｎ 10.53 実施例８ 実施例6,7と同様にして第３−表に示す化合物が得
られた。
実施例９ （Ｅ）−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノブチル］−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペ
ンアミド （Ｅ）−４−ニトロケイ皮酸1.43g,参考例３のＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−1,4−ブタンジアミン・２塩酸塩
2.1gおよびトリエチルアミン3.7mlを含有するジメチル
ホルムアミド20ml溶液に、氷冷下、シアノリン酸ジエチ
ル1.8gを加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、水100ml
を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒
を留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20.1
（V/V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去
し、３規定塩化水素のエタノール溶液2.4mlを加え、溶
媒を留去して吸湿性の非結晶性粉末2.3gを得た。
元素分析値 C21H25N3O3・HClとして 計算値： Ｃ 62.45 Ｈ 6.49 Ｎ 10.40 実験値： Ｃ 62.39 Ｈ 6.22 Ｎ 10.15 実施例10 ５−アミノ−２−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）
アミノペンチル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオン・２塩酸塩 実施例３と同様にして、黄色非晶状粉末を得た。
元素分析値 C22H27N3O2・2HClとして 計算値： Ｃ 60.28 Ｈ 6.67 Ｎ 9.59 実験値： Ｃ 60.22 Ｈ 6.59 Ｎ 9.43 実施例11 実施例４と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例12 実施例６と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例13 ２−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノペンチ
ル］−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−５−カル
ボン酸メチル・塩酸塩 実施例12化合物番号８の２−［５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−エチル）アミノペンチル］−1,3−ジオキソ−1H−
イソインドール−５−カルボン酸・塩酸塩0.7gをメタノ
ール30mlに溶かし、塩化アセチル３滴を加え、２時間加
熱還流した。反応後、メタノールを留去した後、残った
油状物をジクロロメタンに溶かし、10％水酸化ナトリウ
ム溶液で洗い、続いて水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残った油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン
−エタノール＝20:1（v/v））にかけ目的物の入った溶
液の溶媒を減圧で除いた。得られた油状物に３規定塩化
水素のエタノール溶液0.5mlを加えた後、溶媒を留去し
て油状物0.64gを得た。
元素分析値 C24H28N2O4・HClとして 計算値： Ｃ 64.79 Ｈ 6.57 Ｎ 6.30 実験値： Ｃ 64.67 Ｈ 6.56 Ｎ 6.25 実施例14 実施例９と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例15 （Ｅ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジル）アミノブチル］−３−（４−ニトロフェニ
ル）−２−プロペンアミド・塩酸塩 実施例９の（Ｅ）−Ｎ［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジル）アミノブチル］−３−（４−ニトロフェニル）−
２−プロペンアミド0.4gを無水酢酸5mlに溶かし、ｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物を触媒量を加え、80℃で
８時間加熱かくはんした。放冷後、水50mlを加えた。生
成物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。
残った油状物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル−メタノール＝20:1（v/v））にかけ、目的
物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素のエタ
ノール溶液0.4mlを加え、溶媒を留去して非結晶性粉末
0.43gを得た。
元素分析値 C23H27N3O4・HClとして 計算値： Ｃ 61.95 Ｈ 6.33 Ｎ 9.42 実験値： Ｃ 61.88 Ｈ 6.30 Ｎ 9.39 実施例16 実施例15と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例17 ２−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノペンチ
ル］−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−５−カル
ボン酸エチル・塩酸塩 実施例13と同様にして、無色油状物を得た。
元素分析値 C25H30N2O4・HClとして 計算値： Ｃ 65.42 Ｈ 6.81 Ｎ 6.10 実験値： Ｃ 65.31 Ｈ 6.63 Ｎ 6.03 実施例18 実施例９と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例19 実施例15と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
実施例20 実施例３と同様にして、第３−表に示す化合物が得
られた。
実施例21 実施例４と同様にして第３−表に示す化合物が得ら
れた。
製材例１ （１） ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノブチル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン・塩酸塩 1g （２） 乳糖 197g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
製剤例２ （１） ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノブチル］−５−ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン・塩酸塩 2g （２） 乳糖 196g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmの錠剤2000個を
製造した。
［実施例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（acet
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl−［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］］−酢酸をトルエン層
に移行させて液体シンチレーションカウンターで計数す
ることにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は50％阻害
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第４
表に示す。
例えば、化合物２−２は実施例２の化合物番号２を表
わす。
向知能作用 炭酸ガス誘発健忘に対する効果 本発明の化合物（Ｉ）の向知能作用を受動的回避試験
によって検討した。すなわち、５週齢の雄性ICRマウス
を明暗２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に
先ず入れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動
する。移動した時、暗室の床から0.5ミリアンペアーの
電流を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。
マウスはの電気ショックを受けたことを数週間は記憶し
ている。この記憶の形成を次の種類おの操作により障害
し、この記憶障害に対する本発明化合物（Ｉ）の作用を
検討した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸
ガスを充満させた４のガラス容器にマウスを入れ、呼
吸が停止した時点でマウスを取り出し、人工呼吸により
自然呼吸を回復させた。この操作によりマウスは電気シ
ョックを受けたことを忘れてしまう。
そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわ
ち、マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗
室へ移動するまでの時間を測定した。電気ショックを受
けたことを忘れてマウスは、10秒ないし20秒で再び暗室
へ移動した。一方、本発明化合物（Ｉ）を投与したマウ
スは記憶を回復し、暗室へ移動しようとしないか、ある
いは移動しても移動するまでに長時間を要した。そこ
で、被検化合物の作用はこのテスト時にマウスが明室に
とどまっている時間の平均値（一群８匹）を対照群（被
検化合物を含まない５％アラビアゴム懸濁液のみを投与
した群）と比較することにより調べた。その成績は対照
群における平均値を100とした時のパーセント変化率で
表現した（第５表）。なお、被検化合物は５％アラビア
ゴム懸濁液として、テスト30分前に腹腔内（i.p.）投与
した。
一般症状 １群４匹のマウスを用い、13×18×25cmのステンレス
スチール製観察ケージにマウスを入れ、約１時間ケージ
に慣らしたのち被検化合物の投与を行った。各化合物投
与後のマウスの症状（副作用）を投与後２〜４時間後ま
で経時的に観察記録した。コリン作動薬投与時に認めら
れる末梢自律神経症状として、流涎，流涙の各症状を、
中枢神経系への作用として、低体温を観察し発言頻度と
症状の重篤度を指標として評点した。
水溶性化合物は生理食塩水に溶解し、不溶性化合物は
５％アラビアゴム懸濁液として100mg/kgを経口（p.o.）
投与した。
結果を第６表に示す。評点は次の通りである。
LD50値 １群10匹のマウスを用い、半数が死亡するに要する被
検薬の投与量（mg/kg,経口投与）（LD50）を求めた。結
果を第７表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/12 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/12 233/78 9547−4Ｈ 233/78 233/91 9547−4Ｈ 233/91 237/20 9547−4Ｈ 237/20 237/34 9547−4Ｈ 237/34 237/42 9547−4Ｈ 237/42 255/58 9357−4Ｈ 255/58 311/08 7419−4Ｈ 311/08 311/21 7419−4Ｈ 311/21 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/06 209/48 Ｚ

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原
    子、直鎖状または分枝状の炭素数１〜11のアルキル基、
    直鎖状または分枝状の炭素数２〜４のアルケニル基、直
    鎖状または分枝状の炭素数２〜４のアルキニル基、炭素
    数３〜７の単環シクロアルキル基、炭素数８〜14の架橋
    環式飽和炭化水素基、フェニル基またはナフチル基を示
    し、これらの基は、それぞれ（１）ハロゲン原子；
    （２）ニトロ；（３）ニトリル；（４）ヒドロキシ；
    （５）C1-4アルコキシ；（６）C1-4アルキルチオ；
    （７）アミノ；（８）モノまたはジ−C1-4アルキル置換
    アミノ；（９）C1-4アルコキシ−カルボニル；（10）ヒ
    ドロキシカルボニル；（11）C1-6アルキル−カルボニ
    ル；（12）カルバモイル；（13）モノまたはジ−C1-4ア
    ルキル置換カルバモイル；（14）（ｉ）C1-4アルキル
    基、（ii）C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
    水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロおよびC1-4アルコキシ−カ
    ルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有していてもよ
    いフェニル基、（iii）ハロゲン、（iv）水酸基、
    （ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（vii）モノま
    たはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニトロおよ
    び（ix）C1-4アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換
    基１〜４個をフェニルまたはナフチル部分に有していて
    もよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、
    フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカルバ
    モイルまたはフェニルカルバモイルおよび（15）アダマ
    ンタン−１−イル から選ばれる置換基１〜３個を有していてもよく、ある
    いは R1およびR2は隣接する窒素原子とともに、1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノ
    リン、1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン、
    インドリンおよびイソインドリンから選ばれる縮合複素
    環基を形成してもよく、該縮合複素環基はC1-4アルキル
    基、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、アミ
    ノ、モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロ、
    ニトリルまたはC1-4アルコキシ−カルボニルで置換され
    ていてもよく、あるいは、 R3が（１）ハロゲン原子；（２）ニトロ；（３）ニトリ
    ル；（４）ヒドロキシ；（５）C1-4アルコキシ；（６）
    C1-4アルキルチオ；（７）アミノ；（８）モノまたはジ
    −C1-4アルキル置換アミノ；（９）C1-4アルコキシ−カ
    ルボニル；（10）ヒドロキシカルボニル；（11）C1-6ア
    ルキル−カルボニル；（12）カルバモイル；（13）モノ
    またはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル；（14）
    （ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4アルキル、C1-4アル
    コキシ、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
    モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロおよび
    C1-4アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基１〜４
    個を有していてもよいフェニル基、（iii）ハロゲン、
    （iv）水酸基、（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、
    （vii）モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（vii
    i）ニトロおよび（ix）C1-4アルコキシ−カルボニルか
    ら選ばれる置換基１〜４個をフェニルまたはナフチル部
    分に有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキ
    シ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−C
    1-4アルキルカルバモイルまたはフェニルカルバモイル
    および（15）アダマンタン−１−イルから選ばれる置換
    基を有していてもよいアシル基を、 R4が水素原子を示すか、 あるいは、R3とR4が結合して −（CH2）m+1−（ｍは０、１又は２を示す）を形成し、 Ａは−（CH2）ｌ−（ｌは０、１又は２を示す）又は −CH＝CH−を示し、 Ｘは（１）C1-4アルキル；（２）ハロゲン原子；（３）
    ニトロ；（４）ニトリル；（５）ヒドロキシ；（６）C
    1-4アルコキシ；（７）C1-4アルキルチオ；（８）アミ
    ノ；（９）モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ；
    （10）C1-4アルキル−カルボニルアミノ；（11）C1-4ア
    ルキルスルホニルアミノ；（12）C1-4アルコキシ−カル
    ボニル；（13）ヒドロキシカルボニル；（14）C1-6アル
    キル−カルボニル；（15）カルバモイル；（16）モノま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル；（17）C1-6ア
    ルキルスルホニル；および（18）（ｉ）C1-4アルキル
    基、（ii）ハロゲン、（iii）水酸基、（iv）ベンジル
    オキシ、（ｖ）アミノ、（vi）モノまたはジ−C1-4アル
    キル置換アミノ、（vii）ニトロおよび（viii）C1-4ア
    ルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基１〜４個をフ
    ェニル部分に有していてもよいフェニル、フェノキシ、
    ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4ア
    ルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル
    −C1-4アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミ
    ノ、フェニル−C1-4アルキルスルホニル、フェニルスル
    ホニル、フェニル−C1-4アルキルスルフィニル、フェニ
    ル−C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスル
    ホニルアミノから選ばれる１〜４個の置換基を示し、ｎ
    は４乃至７の整数を示す。］で表わされる置換アミン類
    又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴
    とするコリンエステラーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】一般式 ［式中、R1′は水素原子又は水酸基で置換されていても
    よいC1-6アルキル基を示し、R2′はα位がフェニルまた
    はナフチルで置換されたC1-11アルキル基を示し、該フ
    ェニルおよびナフチルは、それぞれ（１）ハロゲン原
    子；（２）ニトロ；（３）ニトリル；（４）ヒドロキ
    シ；（５）C1-4アルコキシ；（６）C1-4アルキルチオ；
    （７）アミノ；（８）モノまたはジ−C1-4アルキル置換
    アミノ；（９）C1-4アルコキシ−カルボニル；（10）ヒ
    ドロキシカルボニル；（11）C1-6アルキル−カルボニ
    ル；（12）カルバモイル；（13）モノまたはジ−C1-4ア
    ルキル置換カルバモイル；（14）（ｉ）C1-4アルキル
    基、（ii）C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
    水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ−C1-4
    アルキル置換アミノ、ニトロおよびC1-4アルコキシ−カ
    ルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有していてもよ
    いフェニル基、（iii）ハロゲン、（iv）水酸基、
    （ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（vii）モノま
    たはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニトロおよ
    び（ix）C1-4アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換
    基１〜４個をフェニルまたはナフチル部分に有していて
    もよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、
    フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカルバ
    モイルまたはフェニルカルバモイルおよび（15）アダマ
    ンタン−１−イルから選ばれる置換基１〜４個を有して
    いてもよく、R3が水素原子又は直鎖状または分枝状の炭
    素数１〜11のアルキル基、直鎖状または分枝状の炭素数
    ２〜４のアルケニル基、直鎖状または分枝状の炭素数２
    〜４のアルキニル基、炭素数３〜７の単環シクロアルキ
    ル基、炭素数８〜14の架橋環式飽和炭化水素基、フェニ
    ル基、ナフチル基若しくはアシル基を示し、これらの基
    は、それぞれ（１）ハロゲン原子；（２）ニトロ；
    （３）ニトリル；（４）ヒドロキシ；（５）C1-4アルコ
    キシ；（６）C1-4アルキルチオ；（７）アミノ；（８）
    モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ；（９）C1-4ア
    ルコキシ−カルボニル；（10）ヒドロキシカルボニル；
    （11）C1-6アルキル−カルボニル；（12）カルバモイ
    ル；（13）モノまたはジ−C1-4アルキル置換カルバモイ
    ル；（14）（ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4アルキ
    ル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキ
    シ、アミノ、モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ、
    ニトロおよびC1-4アルコキシ−カルボニルから選ばれる
    置換基１〜４個を有していてもよいフェニル基、（ii
    i）ハロゲン、（iv）水酸基、（ｖ）ベンジルオキシ、
    （vi）アミノ、（vii）モノまたはジ−C1-4アルキル置
    換アミノ、（viii）ニトロおよび（ix）C1-4アルコキシ
    −カルボニルから選ばれる置換基１〜４個をフェニルま
    たはナフチル部分に有していてもよいフェニル、ナフチ
    ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
    フェニル−C1-4アルキルカルバモイルまたはフェニルカ
    ルバモイルおよび（15）アダマンタン−１−イルから選
    ばれる置換基を有していてもよく、R4が水素原子を示す
    か、あるいは、R3とR4が結合して −（CH2）m+1−（ｍは０、１又は２を示す）を形成し、 Ａは−（CH2）ｌ−（ｌは０、１又は２を示す）又は −CH＝CH−を示し、 Ｘは（１）C1-4アルキル；（２）ハロゲン原子；（３）
    ニトロ；（４）ニトリル；（５）ヒドロキシ；（６）C
    1-4アルコキシ；（７）C1-4アルキルチオ；（８）アミ
    ノ；（９）モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ；
    （10）C1-4アルキル−カルボニルアミノ；（11）C1-4ア
    ルキルスルホニルアミノ；（12）C1-4アルコキシ−カル
    ボニル；（13）ヒドロキシカルボニル；（14）C1-6アル
    キル−カルボニル；（15）カルバモイル；（16）モノま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル；（17）C1-6ア
    ルキルスルホニル；および（18）（ｉ）C1-4アルキル
    基、（ii）ハロゲン、（iii）水酸基、（iv）ベンジル
    オキシ、（ｖ）アミノ、（vi）モノまたはジ−C1-4アル
    キル置換アミノ、（vii）ニトロおよび（viii）C1-4ア
    ルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基１〜４個をフ
    ェニル部分に有していてもよいフェニル、フェノキシ、
    ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4ア
    ルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル
    −C1-4アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミ
    ノ、フェニル−C1-4アルキルスルホニル、フェニルスル
    ホニル、フェニル−C1-4アルキルスルフィニル、フェニ
    ル−C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスル
    ホニルアミノから選ばれる１〜４個の置換基を示し、ｎ
    は４乃至７の整数を示す。但しR3とR4が結合して 又は−CH2CH2−を形成する時、ｌは０又は２を示し、 ｌが０、１又は２を示す時、R3は置換基を有していても
    よいフェニルを示さない。］で表わされる置換アミン類
    又はその塩。
  3. 【請求項３】Ａが結合手又は−CH＝CH−である請求項２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4が水素で、R3が水素、C1-4アルキル又は
    C1-4アルキル−カルボニルであるか、または R3とR4が一緒になって を示す請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1′がエチルで、R2′がメチル、メトキ
    シ、沸素および塩素から選ばれる置換基１又は２個を有
    していてもよいベンジル基である請求項２記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｘのすくなくとも１つがニトロ基である請
    求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが４又は５である請求項２記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチ
    ルフェニル）メチル］アミノペンチル］−５−ニトロ−
    1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンである請求項
    ２記載の化合物。
  9. 【請求項９】２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メト
    キシフェニル）メチル］アミノペンチル］−５−ニトロ
    −1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンである請求
    項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナ
    フチル）メチル］アミノペンチル］−５−ニトロ−1H−
    イソインドール−1,3（2H）−ジオンである請求項２記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（2,3−
    ジメトキシフェニル）メチル］アミノペンチル］−５−
    ニトロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンであ
    る請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メ
    トキシフェニル）メチル］アミノペンチル］−５−ニト
    ロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンである請
    求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】（Ａ）式 ［式中、R3、R4、Ｘおよびｎは請求項２記載と同意義を
    示し、Y1はハロゲンまたはC1-11アルキル−、フェニル
    −あるいはナフチル−スルホニルオキシを示す。］で表
    わされる化合物又はその塩と式 ［式中、R1′およびR2′は請求項２記載と同意義を示
    す。］で表わされる化合物又はその塩とを反応させて、
    式 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる置
    換アミン類又はその塩を製造するか、 （Ｂ）式 ［式中、Ｘおよびｍは前記と同意義である。］で表わさ
    れる化合物と式 ［式中、ｎ、R1′およびR2′は前記と同意義である。］
    で表わされる化合物又はその塩とを反応させて、式 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    置換アミン類又はその塩を製造するか、 （Ｃ）式 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    化合物又はその塩を還元し、式 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    置換アミン類又はその塩を製造するか、 （Ｄ）式 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    化合物又はその塩をアシル化し、式 ［式中、Ｘ′はアシルアミノ基を示し、他の各記号は前
    記と同意義を示す。］で表わされる置換アミン類又はそ
    の塩を製造するか、 （Ｅ）式 ［式中、Ｚは水酸基又はカルボン酸の反応性基、Ａおよ
    びＸは前記と同意義を示す。］で表わされる化合物と式 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    化合物又はその塩とを反応させて式 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    置換アミン類又はその塩を製造するか、あるいは （Ｆ）式 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    化合物又はその塩に、炭化水素残基を導入するか、又は
    アシル化して式 ［式中、R5は、直鎖状または分枝状の炭素数１〜11のア
    ルキル基、直鎖状または分枝状の炭素数２〜４のアルケ
    ニル基、直鎖状または分枝状の炭素数２〜４のアルキニ
    ル基、炭素数３〜７の単環シクロアルキル基、炭素数８
    〜14の架橋環式飽和炭化水素基、フェニル基、ナフチル
    基あるいはアシル基を示し、これらの基は、それぞれ
    （１）ハロゲン原子；（２）ニトロ；（３）ニトリル；
    （４）ヒドロキシ；（５）C1-4アルコキシ；（６）C1-4
    アルキルチオ；（７）アミノ；（８）モノまたはジ−C
    1-4アルキル置換アミノ；（９）C1-4アルコキシ−カル
    ボニル；（10）ヒドロキシカルボニル；（11）C1-6アル
    キル−カルボニル；（12）カルバモイル；（13）モノま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル；（14）（ｉ）
    C1-4アルキル基、（ii）C1-4アルキル、C1-4アルコキ
    シ、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ
    またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、ニトロおよびC1-4
    アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基１〜４個を
    有していてもよいフェニル基、（iii）ハロゲン、（i
    v）水酸基、（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（v
    ii）モノまたはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（viii）
    ニトロおよび（ix）C1-4アルコキシ−カルボニルから選
    ばれる置換基１〜４個をフェニルまたはナフチル部分に
    有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベ
    ンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アル
    キルカルバモイルまたはフェニルカルバモイルおよび
    （15）アダマンタン−１−イルから選ばれる置換基を有
    していてもよく、他の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表わされる置換アミン類又はその塩を製造することを
    特徴とする式 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
    置換アミン類又はその塩の製造法。
  14. 【請求項１４】請求項２乃至12記載の化合物またはその
    薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とするコ
    リンエステラーゼ阻害剤。
  15. 【請求項１５】脳機能改善剤である請求項１または14記
    載の阻害剤。
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