TW201622730A - 抗病原體之揮發物施用 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於使用一種揮發性抗微生物化合物來對抗影響人類的病原體，其包括用一氣體接觸感染部位，該氣體含有一有效量之一種氣態形式的揮發性抗微生物化合物。所提供的揮發性抗微生物化合物係包括特定的氧雜硼戊環化合物，例如苯并氧雜硼戊環。提供輸送系統，以充分利用該等抗微生物化合物的揮發性質。所揭露的方法與用途可與其他揮發性化合物組合使用。
Description
本發明係有關於抗病原體之揮發物施用。
先前已揭露含有一個氧雜硼戊環之化合物。然而，並無教導指出該等氧雜硼戊環化合物係揮發性抗微生物劑。目前對於香港腳與陰道炎之治療係經由局部施用抗生物性或抗真菌性藥物達成。就陰道炎之情況而言，亦有口服抗生素。
因此，仍需要研發揮發性抗微生物劑及/或其他揮發性化合物的組合物之新型用途。
本發明係有關於使用一種揮發性抗微生物化合物來對抗影響人類的病原體，其包括用一氣體接觸感染部位，該氣體含有一有效量之一種氣態形式的揮發性抗微生物化合物。所提供的揮發性抗微生物化合物係包括特定的氧雜硼戊環化合物，例如苯并氧雜硼戊環。提供輸送系統，以充分利用該等抗微生物化合物的揮發性質。所揭露的方法與用途可與其他揮發性化合物組合使用。
就一方面而言，提供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(I)、(II)或(III)之結構：
其中q1與q2係獨立地為1、2或3；q3為0、1、2、3或4；M為氫、鹵素、-OCH3或-CH2-O-CH2-O-CH3；M1為鹵素、-CH2OH或-OCH3；X為氧、硫或NR1c，其中R1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；R1、R1a、R1b、R2及R5係獨立地為氫、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；R*係經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的雜芳基烷基或經取代或未經取代的乙烯基；前提在於當M為氟時，R*並非選自下列之一員：
及前提在於當M為氯時，R*並非選自下列之一員：
及前提在於當M為氫時，R*並非選自下列之一員：
其中s為1或2；及R3與R4係獨立地為甲基或乙基；及前提在於當M為OCH3，R*並非選自下列之一員：
及前提在於當M1為氟時，R*並非選自下列之一員：
及其藥學上可接受的鹽類。
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的區域包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌
(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，所提供之方法進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。在另一實施例中，該基質包含一種緩釋機制。在另一實施例中，該基質包含一種吸收性材質。在另一實施例中，該基質包含一種織物。在另一實施例中，該吸收性材質或織物包含由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維製成的材質。在另一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
在另一方面，提供使用一種揮發性抗微生物化合
物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(IV)之結構：
其中A與D以及其等所連接的碳原子一起形成一個5員、6員或7員的稠環，其可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、胺基、經一或多個C1-C6-烷基取代之胺基、羧基、醯基、芳氧基、碳醯胺基、經C1-C6-烷基取代之碳醯胺基，磺醯胺基或三氟甲基取代，或者該稠環可連接二個氧雜硼戊環；X係CR7R8基，其中R7與R8係各自獨立為氫、C1-C6-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基，或者R7與R8係與其等所連接的碳原子一起形成一個脂環族環；及R6為氫；C1-C18-烷基；經C1-C6-烷氧基取代之C1-C18-烷基；C1-C6-烷基硫基；羥基；胺基；經C1-C18-烷基取代之胺基；羧基；芳基；芳氧基；碳醯胺基；經C1-C6-烷基、芳基或芳基烷基取代之碳醯胺基；芳基烷基；芳基；雜芳基；環烷基；C1-C18-伸烷基胺基；經苯基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基硫基取代之C1-C18-伸烷基胺基；羰基伸烷基胺基或一個具化學式(V)的基團：
其中A、D及X係如本申請案中所界定，除了硼基鄰苯二甲內酯之外；及其藥學上可接受的鹽類。
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的區域係包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，所提供之方法進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。在另一實施例中，該基質包含一種緩釋機制。在另一實施例中，該基質包含一種吸收性材質。在另一實施例中，該基質包含一種織物。在另一實施例中，該吸收性材質或織物包含由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維製成的材質。在另一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
在另一方面，提供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VI)之結構：
其中各R係獨立地為氫、烷基、烯烴、炔烴、鹵代烷基、鹵代烯烴、鹵代炔烴、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯烴、芳基炔烴、雜芳基烷基、雜芳基烯烴、雜芳基炔烴、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞碸、碸、磺醯亞胺、
硫亞胺、磺醯胺、硫酸鹽、磺酸鹽、硝基烷基、醯胺、肟、亞胺、羥基胺、肼、腙、胺甲酸鹽、硫胺甲酸鹽、尿素、硫脲、碳酸鹽、芳氧基或雜芳氧基；n為1、2、3或4；B為硼；X為(CR2)m，其中m為1、2、3或4；Y為烷基、烯烴、炔烴、鹵代烷基、鹵代烯烴、鹵代炔烴、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯烴、芳基炔烴、雜芳基烷基、雜芳基烯烴、雜芳基炔烴、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞碸、碸、磺醯亞胺、硫亞胺、磺醯胺、硫酸鹽、磺酸鹽、硝基烷基、醯胺、肟、亞胺、羥基胺、肼、腙、胺甲酸鹽、硫胺甲酸鹽、尿素、硫脲、碳酸鹽、芳氧基或雜芳氧基；前提在於當Y為羥基時，R並非芳氧基或雜芳氧基；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VII)之結構：
其中W為(CH2)q，而q為1、2或3。
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的
區域係包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，所提供之方法進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。在另一實施例中，該基質包含一種緩釋機制。在另一實施例中，該基質包含一種吸收性材質。在另一實施例中，該基質包含一種織物。在另一實施例中，該吸收性材質或織物包含由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維製成的材質。在另一實施例中，該揮發性抗微
生物化合物係具有下列之結構：
在另一方面，提供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VIII)之結構：
其中R a 為CN、C(O)NR9R10或C(O)OR11，其中R11為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，X為N、CH及CR b ；R b 為鹵素、經取代或未經取代的烷基、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、NR12R13，其中R9、R10、R12及R13係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；前提在於R9與R10以及其等所連接的原子係選擇性地組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環；
及前提在於R12與R13以及其等所連接的原子係選擇性地組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環；及其藥學上可接受的鹽類。
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的區域係包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，所提供之方法進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性
抗微生物化合物。在另一實施例中，該基質包含一種緩釋機制。在另一實施例中，該基質包含一種吸收性材質。在另一實施例中，該基質包含一種織物。在另一實施例中，該吸收性材質或織物包含由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維製成的材質。在另一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
在另一方面，提供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(A)之結構：RA-LA-G-LB-RB (A)，其中RA與RB中之各者係獨立地衍生自由5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環、5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環、1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環及其組合物所組成之群組；化學式(A)的-LA-G-LB-部分係衍生自一種二醇或二胺化合物；該二醇化合物係選自由1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、1,6-已二醇、1,10-癸二醇及其組合物所組成之群組；
及該二胺化合物係1,2-乙二胺、1,3-丙二胺或其組合物；G係一種經取代或未經取代的C1-8-伸烷基；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，該化合物具有揮發性。在另一實施例中，該化合物係一種殺真菌劑。在另一實施例中，G係選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-C(CH3)2-及-CH2-C(CH3)2-CH2-。在另一實施例中，G係選自-CH2-、-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-。
在另一實施例中，RA與RB中之各者係獨立地為
在另一實施例中，該化合物具有下列結構：
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的區域係包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠
菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，所提供之方法進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。在另一實施例中，該基質包含一種緩釋機制。在另一實施例中，該基質包含一種吸收性材質。在另一實施例中，該基質包含一種織物。在另一實施例中，該吸收性材質或織物包含由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維製成的材質。
就一方面而言，提供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗病原體之一種方法，該病原體係包括人類病原體在內。該方法包括：(a)將一種揮發性抗微生物化合物與一種有機溶劑混合；(b)將步驟(a)中的混合物加熱，以蒸發除去有機溶劑，及使得該揮發性抗微生物化合物成為氣態形式；及
(c)用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物在介於1℃至50℃之溫度係呈現氣態形式；其中該揮發性抗微生物化合物係具有本申請案中所提供之化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(A)、(A1)或(A2)的結構。
在所提供方法的一實施例中，受到病原體感染的區域係包括陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合。在另一實施例中，受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其組合所組成之群組。在另一實施例中，該等病原體包括念珠菌屬(Candida)物種，其中包括白色念珠菌(C.albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)及葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton fl℃cosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一實施例中，該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton fl℃cosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合所組成之群組。
在另一實施例中，該加熱步驟係在介於30℃至300℃、介於35℃至200℃、介於35℃至150℃、介於30℃至50℃或介於35℃至45℃之一溫度進行。
在另一實施例中，該接觸步驟係在介於10℃至50℃、介於1℃至10℃、介於20℃至50℃、介於2℃至30℃或介於35℃至45℃之一溫度進行。在另一實施例中，該有機溶劑係包含丙酮或乙醇。在另一實施例中，該揮發性抗微生物化合物維持氣態形式達2天、7天、10天、14天、30天、40天或60天。
基於發現苯并氧雜硼戊環化合物在室溫、冷藏溫度(例如1℃至10℃)或在人類體溫具有揮發性，而提供揮發性化合物的方法與新用途。本發明係有關於用於控制人類疾病之獨特的揮發性殺真菌性與抗微生物性化合物之施用。有效成分之輸送可能靠著浸漬一基質，該基質將隨時間在感染部位附近緩慢釋出揮發形式的有效成分。實例可包括從下列各者釋出苯并氧雜硼戊環有效成分：從鞋子的內襯與鞋墊；從短襪中所用的棉、尼龍或材質混紡織物；從適合置入腳趾與襪子之間的墊片；從一種繃帶狀系統，該系統具有將基質固定在香港腳上的包覆材料與黏合劑。就陰道酵母菌感染而言，可將苯并氧雜硼戊環有效成分嵌入內褲襯墊或內衣褲所用的棉、尼龍或材質混紡織物內，
以供治療陰道酵母菌感染之用。在該二情況下的基質，可由從芳香多醯胺纖維、纖維素系纖維、棉纖維、玻璃絲纖維、二氧化矽纖維、經塗佈或浸漬的聚合物，至經PTFE、乙烯、丙烯酸、聚矽氧塗佈的纖維，至塑膠或尼龍材料與纖維之各類材質製成。
除非另有說明，本申請案及包括說明書與申請專利範圍在內所用的下列詞彙，係定義如下。必須注意如說明書與申請專利範圍中所用之單數形式“一(a)”、“一(an)”及“該”係包括複數的提述對象，除非上下文另有明確說明。標準化學用語之定義可見於參考文獻，包括美國紐約州紐約市普列南(Plenum Press)出版公司出版及由Carey與Sundberg所著之“進階有機化學(Advanced Organic Chemistry)”第四版A冊(2000年)與B冊(2001年)。
如本申請案所用之“基團”一詞，係指一分子的一特定區段或官能基。化學基團通常指嵌入或附加在一分子之可辨識出的化學實體。
如本申請案所用之“雜原子”與“雜”一詞，係指碳(C)與氫(H)以外的原子。雜原子的實例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)及硼(B)。
如本申請案所用之“鹵代”與“鹵素”一詞係可互換使用，及係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
如本申請案所用之“烷基”一詞，係指未經取代的或經取代的烴基，及可包括直鏈、支鏈、環狀、飽和及/或不飽和之特性。雖然烷基基團可為一種“不飽和烷基”基
團，這表示其含有至少一個烯烴或炔烴基團；典型地，烷基基團為一種“飽和烷基”，這表示其不含有任何烯烴或炔烴基團。同樣地，雖然烷基基團可為環狀，但烷基基團典型為非環狀基。因此，在一些實施例中，“烷基”係指一種選擇性地經取代的直鏈飽和烴單自由基，或為選擇性地經取代的支鏈飽和烴單自由基；在一些實施例中，其具有約1個至約30個碳原子；在一些實施例中，其具有約1個至約15個碳原子；在其他實施例中，其具有約1個至約6個碳原子。飽和烷基自由基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基，及較長鏈的烷基，諸如庚基與辛基。應注意到，凡在本申請案中出現之數值範圍諸如“1至6”，係指在所指定範圍內中的各整數；如“1至6個碳原子”或“C1-6”或“C1-C6”係表示該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子及/或6個碳原子所組成，儘管本定義亦涵蓋未指定數值範圍之“烷基”。
如本申請案所用之“經取代的烷基”一詞，係指如本申請案中所界定之烷基，其中一或多個(至多約5個及較佳至多約3個)氫原子係經取代基取代，該取代基係獨立
地選自本申請案中所界定的取代基群組。
如本申請案所用之“取代基”與“經取代的”一詞，係指可用於取代一分子上的其他基之該等基團。該等基團係化學技術領域的嫻熟技術人員所知，及可包括但不限於下列獨立選擇的群組或其指定子集中之一或多者：鹵素、-CN、-OH、-NO2、-N3、=O、=S、=NH、-SO2、-NH2、-COOH、硝基烷基、胺基及包括經單取代或經雙取代的胺基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、胺硫甲醯基、脲基、異脲基、脲硫基、異脲硫基、巰基、磺醯基、亞磺醯基、碸基、磺醯胺基、膦醯基、磷脂醯基、磷醯胺基、二烷基胺基、二芳基胺基、二芳基烷基胺基；及其受保護的化合物。可形成上述取代基之受保護的化合物之保護基係本技術領域的嫻熟技術人員所知，及可見於參考文獻，諸如美國紐約的約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司出版及由Greene與Wuts所著之“有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第三版(1999年)及美國紐約州紐約市的泰米(Thieme Verlag)出版公司出版(1994年)及由Kocienski所著之“保護基(Protective Groups)”乙書(1994年)，其等在此完整地併入本案以為參考資料。
如本申請案所用之“烷氧基”一詞，係指-O-烷基，其中烷基係如本申請案中所界定。在一實施例中，烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧
基、1,2-二甲基丁氧基等。該烷氧基可為未經取代或經取代者。
如本申請案所用之“環狀”與“若干員環”等詞，係指任一環狀結構，包括如本申請案所述之脂環族、雜環、芳香族、雜芳香族及多環狀稠環或非稠環系統。“員”一詞係用於表示構成該環的骨架原子數目。因此，例如吡啶、哌喃及嘧啶為六員環，而吡咯、四氫呋喃及噻吩為五員環。
如本申請案所用之“芳香族”一詞係指環狀或多環狀基團，其具有一種共軛不飽和(4n+2)π電子系統(其中n為正整數)，及有時稱為非定域π電子系統。
如本申請案所用之“芳基”，係指具有6至約20個環原子及較佳具有6至約10個碳原子之選擇性地經取代、芳香族、環狀、烴單自由基，及包括稠合(或縮合)與非稠合芳香族環。一個稠合芳香族環自由基含有2至4個稠環，其中連接環係一個芳香族環，而在該稠環內的其他個別環可為環烷基、環烯基、環炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳香族、雜芳香族或其任一組合。單環芳基的一個非限制性實例包括苯基；稠環芳基包括萘基、蒽基、薁基；而非稠合聯芳基則包括聯苯基。
如本申請案所用之“經取代的芳基”一詞，係指如本申請案中所界定之一種芳基，其中一或多個(至多約5個及較佳至多約3個)氫原子係經獨立地選自本申請案中所界定的群組之取代基所取代，(除非另外受到芳基取代基
的定義之限制)。
如本申請案所用之“雜芳基”，係指含有約5至20個骨架環原子及較佳5至約10個環原子之選擇性地經取代、芳香族、環狀單自由基，及包括稠合(或縮合)與非稠合芳香族環，及其所具有的一或多個(1至10個及較佳約1至4個)環原子係選自碳以外的其他原子(即雜原子)，諸如例如氧、氮、硫、硒、磷或其組合物。雜芳基一詞係包括選擇性地經取代的稠合與非稠合雜芳基自由基，及其具有至少一個雜原子。稠合雜芳基自由基可含有2至4個稠環，其中連接環係一個雜芳香族環，而該稠環系統內的其他個別環可為脂環、雜環、芳香族、雜芳香族或其任一組合。雜芳基一詞亦包括具有5至約12個骨架環原子以及具有5至約10個骨架環原子之稠合與非稠合雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於吖啶基、苯并[1,3]二呃、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并異唑基、苯并吖唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、烯基、啉基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲哚烷基、吲基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘烷基、啶基、二唑基、唑基、啡基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、菲啶基、菲咯啉基、呔基、喋啶基、嘌呤基、puteridinyl、吡基、吡唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基
(pyridinyl)、嗒基、吡基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基、(1,2,3,)-三唑基與(1,2,4)-三唑基等，及在適當情況包括其等的氧化物，諸如例如吡啶基-N-氧化物。
如本申請案所用之“經取代的雜芳基”一詞，係指如本申請案中所界定之雜芳基，其中一或多個(至多約5個及較佳至多約3個)氫原子係經獨立地選自本申請案中所界定的群組之取代基所取代。
如本申請案所用之“脫離基”一詞係指一基，其具有合成有機化學中通常與之相關聯的含義，亦即指在取代反應條件下可被取代之一原子或一基。脫離基的實例包括但不限於鹵素、烷烴磺醯氧基或伸芳基磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫代甲基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基；二鹵代膦醯氧基；選擇性地經取代的苄氧基、異丙氧基、醯氧基等。在一些實施例中，脫離基可為HC(O)-COOH或RC(O)-COOH，其中R係C1-C6烷基或經取代的C1-C6烷基。
使用本技術領域的嫻熟技術人員所知之標準合成技術，或使用與本申請案所述方法組合之技術領域中的已知方法，而合成如本申請案所述之本發明的化合物。可從商業來源諸如艾爾迪希(Aldrich)化學公司(美國威斯康辛州密爾瓦基)、西克瑪(Sigma)化學公司(美國密蘇里州聖路易市)取得用於合成如本申請案所述之本發明的化合物之
起始原料，或可自行合成起始原料。可使用本技術領域的嫻熟技術人員所知之技術與物質，合成本申請案中所述之化合物及具有不同取代基的其他相關化合物，諸如述於例如美國紐約的約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司出版及由March所著之“進階有機化學(Advanced Organic Chemistry)”乙書第四版(1992年)；美國紐約州紐約市普列南(Plenum Press)出版公司出版及由Carey與Sundberg所著之“進階有機化學(Advanced Organic Chemistry)”第四版A冊(2000年)與B冊(2001年)；及美國紐約的約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司出版及由Greene與Wuts所著之“有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第三版(1999年)，(其等皆在此完整地併入本案以為參考資料)。用於製備本申請案所揭露的化合物之通用方法可衍生自本技術領域的已知反應，及可藉由使用適用於導入本申請案所提供之化學式中所見的各種基團之試劑與條件，進行該反應之改質作用，這是嫻熟技術人員將認知到的。例如，可使用各種親電子劑或親核劑來形成新的官能基或取代基，而將本申請案中所述的化合物改質。
在一些實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(I)、(II)或(III)之結構：
其中q1與q2係獨立地為1、2或3；q3為0、1、2、3或4；M為氫、鹵素、-OCH3或-CH2-O-CH2-O-CH3；M1為鹵素、-CH2OH或-OCH3；X為氧、硫或NR1c，其中R1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；R1、R1a、R1b、R2及R5係獨立地為氫、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；R*係經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的雜芳基烷基或經取代或未經取代的乙烯基；前提在於當M為氟時，R*並非選自下列之一員：
及前提在於當M為氯時，R*並非選自下列之一員：
及前提在於當M為氫時，R*並非選自下列之一員：
其中s為1或2；及R3與R4係獨立地為甲基或乙基；及前提在於當M為OCH3、R*並非選自下列之一
員：
及前提在於當M1為氟時，R*並非選自下列之一員：
及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，R*係具有選自下列之結構：
其中X係選自CH=CH、N=CH、NR14、氧與硫中之一員；其中R14係選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基及經取代或未經取代的芳基烷基中之一員；Y為選自CH與N之一員；R17與R18係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、(CH2)VOH、(CH2)WNR15R16、CO2H、CO2-烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-
烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF2、CN、鹵素、CF3及NO2之一員；其中R15與R16係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基及經取代或未經取代的烷醯基之一員；v為1、2或3；及W為0、1、2或3。
在另一實施例中，R*係具有下列結構：
其中R17、R18、R19、R20及R21係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的芳氧基、經取代或未經取代的唑啶-2-基、(CH2)tOH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH-烷基及OCH2CH2N(烷基)2；其中t為1、2或3；u為0、1或2；R22與R23係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基及經取代或未經取代的烷醯基。
在另一實施例中，R*係具有下列結構：
其中R17、R18、R19、R20及R21係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的芳氧基、經取代或未經取代的唑啶-2-基、(CH2)tOH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH-烷基及OCH2CH2N(烷基)2；其中t為1、2或3；u為0、1或2；R22與R23係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基及經取代或未經取代的烷醯基；R24與R25係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的芳氧基、經取代或未經取代的唑啶-2-基、(CH2),OH、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、(CH2)uNR22R23、SO2NH2、OCH2CH2NH2、
OCH2CH2NH-烷基及OCH2CH2N(烷基)2；Z為1、2、3、4、5或6。
附加的抗微生物化合物先前亦揭露於第8,106,031號美國專利及國際專利申請案WO 2007/131072A2中，其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
在一些實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(IV)之結構：
其中A與D以及其等所連接的碳原子一起形成一個5員、6員或7員的稠環，其可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、胺基、經一或多個C1-C6-烷基取代之胺基、羧基、醯基、芳氧基、碳醯胺基、經C1-C6-烷基取代之碳醯胺基、磺醯胺基或三氟甲基取代，或者該稠環可連接二個氧雜硼戊環；X係CR7R8基，其中R7與R8係各自獨立為氫、C1-C6-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基，或者R7與R8係與其等所連接的碳原子一起形成一個脂環族環；及R6為氫；C1-C18-烷基；經C1-C6-烷氧基取代的C1-C18-烷基；C1-C6-烷基硫基；羥基；胺基；經C1-C18-烷基取代胺基；羧基；芳基；芳氧基、碳醯胺基；經C1-C6-烷基、芳基或芳基烷基取代之碳醯胺基；芳基烷基；芳
基；雜芳基；環烷基；C1-C18-伸烷基胺基；經苯基取代的C1-C18-伸烷基胺基；C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基硫基；羰基伸烷基胺基或一個具化學式(V)的基團：
其中A、D及X係如本申請案先前所界定，除了硼基鄰苯二甲內酯之外；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(IX)之結構：
其中A、D及X係如上所界定；Y為一個含有至多18個碳原子的二價伸烷基連接基，或為一個經苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷基硫基取代之含有至多18個碳原子的二價伸烷基連接基；羰基伸烷基胺基；及R3與R4係各自獨立地為氫、C1-C18-烷基或苯基，或者R3與Y或部分的Y形成一個含有氮原子的5員、6員或7員環。
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(X)之結構：
其中A、D及X係如上所界定；n為1、2或3；R3為氫、C1-C18-烷基或苯基；及R5與R6係各自獨立地為氫、總共含有至多16個碳原子之烷基或苯基。
附加的抗微生物化合物先前亦揭露於第5,880,188號美國專利，其內容在此完整地併入本案以為參考資料。
在另一方面，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VI)之結構：
其中各R係獨立地為氫、烷基、烯烴、炔烴、鹵代烷基、鹵代烯烴、鹵代炔烴、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯烴、芳基炔烴、雜芳基烷基、雜芳基烯烴、雜芳基炔烴、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞碸、碸、磺醯亞胺、硫亞胺、磺醯胺、硫酸鹽、磺酸鹽、硝基烷基、醯胺、肟、亞胺、羥基胺、肼、腙、胺甲酸鹽、硫胺甲酸
鹽、尿素、硫脲、碳酸鹽、芳氧基或雜芳氧基；n為1、2、3或4；B為硼；X為(CR2)m，其中m為1、2、3或4；Y為烷基、烯烴、炔烴、鹵代烷基、鹵代烯烴、鹵代炔烴、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯烴、芳基炔烴、雜芳基烷基、雜芳基烯烴、雜芳基炔烴、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞碸、碸、磺醯亞胺、硫亞胺、磺醯胺、硫酸鹽、磺酸鹽、硝基烷基、醯胺、肟、亞胺、羥基胺、肼、腙、胺甲酸鹽、硫胺甲酸鹽、尿素、硫脲、碳酸鹽、芳氧基或雜芳氧基；前提在於當Y為羥基時，R並非芳氧基或雜芳氧基；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VII)之結構：
其中W為(CH2)q，而q為1、2或3。
在另一實施例中，該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VIII)之結構：
其中R a 為CN、C(O)NR9R10或C(O)OR11，其中R11為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，X為N、CH及CR b ；R b 為鹵素、經取代或未經取代的烷基、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、NR12R13，其中R9、R10、R12及R13係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；前提在於R9與R10以及其等所連接的原子係選擇性地組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環；及前提在於R12與R13以及其等所連接的原子係選擇性地組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(XI)之結構：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
在一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(XII)之結構：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
其中R3為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
其中R3為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
其中R3為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合
物係具有化學式(XIII)之結構：
其中R1與R2中之各者係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
其中R1與R2中之各者係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在另一實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物係選自：
其中R1與R2中之各者係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基。
在一實施例中，Rb係選自氟與氯。在另一實施例中，Rb係選自OR26與NR27R28。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基及經取代或未經取代的雜芳基。在另一實施例中，當Rb為
OR26時，R26係選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基及經取代或未經取代的環烷基。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係未經取代的C1-C6烷基。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係未經取代的環烷基。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係被選自經取代或未經取代的C1-C6烷氧基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係經至少一個鹵素取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係經至少一個側氧基團取代之烷基。
在另一實施例中，當Rb為OR26時，R26係選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2(OCH3)、-CH2CH2(OC(CH3)2)、-C(O)CH3、-CH2CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、-(CH2)3C(O)CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、環戊基、環己基、及中之一員。
在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27與R28係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基及經取代或未經取代的雜芳基之成員。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係氫或未經取代的烷基；及R28係未經取代的烷基，或為被選自羥基、苯基、未經取代的烷氧基及經
苯基取代的烷氧基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係氫或CH3。
在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27與R28係獨立地選自經取代或未經取代的烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係未經取代的烷基；而R28係經取代或未經取代的烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係未經取代的烷基；而R28係被選自經取代或未經取代的烷氧基與羥基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係未經取代的烷基；而R28係被未經取代的烷氧基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係未經取代的烷基；而R28係經烷氧基取代、經苯基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27係未經取代的烷基；而R28係被未經取代的烷氧基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27與R28係與其等所連接的氮一起組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環。在另一實施例中，當Rb為NR27R28時，R27與R28係與其等所連接的氮一起組合形成一個5或6員之經取代或未經取代的雜環烷基環。
在另一實施例中，Rb係選自N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH2(OCH3))、N(CH3)(CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH(CH2CH2(OCH3))、NH(CH2CH2(OCH2Ph)、NH(CH2Ph)、NH(C(CH3)3)及NH(CH2CH2OH)。在另一實施例中，Rb係選自及
附加的抗微生物化合物先前亦揭露於第8,039,450號美國專利及專利申請公開案US 2009/0291917，其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
就一方面而言，本發明的揮發性抗微生物化合物係具有化學式(A)之結構：RA-LA-G-LB-RB (A)，其中RA與RB中之各者係獨立地為一個包含氧雜硼戊環基團之自由基；LA與LB中之各者係獨立地為-O-或R與R’中之各者係獨立地為氫、未經取代的或經取代的C1-18-烷基、芳基烷基、芳基或雜環基團；及G係一種經取代或未經取代的C1-18-伸烷基、芳基伸烷基、伸芳基或雜環基團；及其藥學上可接受的鹽類。
在一實施例中，該揮發性化合物係一種抗微生物化合物。在另一實施例中，該揮發性化合物具有對抗引發肉品、植物或植物部位感染的病原體之用途，其包括接觸該肉品、植物或植物部位。在另一實施例中，化學式(A)的-LA-G-LB-部分係衍生自一種二醇或二胺化合物。在另一實施例中，該二醇化合物係選自由1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、1,6-已二醇、1,10-癸二醇及其組合物所組成
之群組。在另一實施例中，該二胺化合物係1,2-乙二胺、1,3-丙二胺或其組合物。在另一實施例中，LA與LB係相同的。在另一實施例中，LA與LB係不同的。在另一實施例中，LA與LB中之各者係獨立地為-O-或-NH-。在另一實施例中，LA與LB係相同的。在另一實施例中，LA與LB係不同的。
在另一實施例中，化學式(A)的-LA-G-LB-部分係包含非對稱官能基(亦即非對稱橋)。在另一實施例中，化學式(A)的-LA-G-LB-部分係包含一個羥基與一個胺基。在另一實施例中，化學式(A)的-LA-G-LB-部分係包含一種胺基醇。在另一實施例中，G係一種經取代或未經取代的C1-8-伸烷基。在另一實施例中，G係一種經取代或未經取代的C1-4-伸烷基。在另一實施例中，G係選自-CH2-、-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-。
在另一實施例中，RA與RB中之各者係獨立地衍生自由5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環、5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環、1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環及其組合物所組成之群組。在另一實施例中，RA與RB係相同的。在另一實施例中，RA與RB係不同的。
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係選自化學式(B)、(C)或(D)：
其中q1與q2係獨立地為1、2或3；q3為0、1、2、3或4；B為硼；M為氫、鹵素、-OCH3或-CH2-O-CH2-O-CH3；M1為鹵素、-CH2OH或-OCH3；X為氧、硫或NR1c，其中R1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；R1、R1a、R1b、R2及R5係獨立地為氫、OH、NH2、SH、CN、NO2、SO2、OSO2OH、OSO2NH2、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；及其藥學上可接受的鹽類。
附加的氧雜硼戊環基團先前亦揭露於第8,106,031號美國專利及國際專利申請案WO 2007/131072A2中，其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有化學式(F)之結構：
其中A與D以及其等所連接的碳原子一起形成一個5員、6員或7員稠環，其可被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、胺基、經一或多個C1-6-烷基取代之胺基、羧基、醯基、芳氧基、碳醯胺基、經C1-6-烷基取代之碳醯胺基、磺醯胺基或三氟甲基取代，或者該稠環可連接二個氧雜硼戊環；B為硼；X1係CR7R8基，其中R7與R8係各自獨立為氫、C1-6-烷基、腈、硝基、芳基、芳烷基，或者R7與R8係與其等所連接的碳原子一起形成一個脂環族環；及及其藥學上可接受的鹽類。
附加的氧雜硼戊環基團先前亦揭露於第5,880,188號美國專利，其內容在此完整地併入本案以為參考資料。
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係選自化學式(E)或(G)：
其中各R6係獨立地為氫、烷基、烯烴、炔烴、鹵代烷基、鹵代烯烴、鹵代炔烴、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯烴、芳基炔
烴、雜芳基烷基、雜芳基烯烴、雜芳基炔烴、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞碸、碸、磺醯亞胺、硫亞胺、磺醯胺、硫酸鹽、磺酸鹽、硝基烷基、醯胺、肟、亞胺、羥基胺、肼、腙、胺甲酸鹽、硫胺甲酸鹽、尿素、硫脲、碳酸鹽、芳氧基或雜芳氧基；n為1、2、3或4；B為硼；X2=(CR6 2)m，其中m為1、2、3或4；或為
其中R9為CN、C(O)NR11R12或C(O)OR3，其中R3為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，X3為N、CH及CR10；R10為鹵素、經取代或未經取代的烷基、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、NR14R15，其中R11、R12、R14及R15中之各者係獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基；及其藥學上可接受的鹽類。
在另一實施例中，當RA與RB中之至少一者具有化學式(G)之結構時，R9為CN而R10為Rb。
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有選自下列之結構：
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有選自下列之結構：
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有選自下列之結構：
在另一實施例中，當RA與RB中之至少一者具有化學式(G)之結構時，R9為-COOR3而R10為Rb。
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有選自下列之結構：
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有
選自下列之結構：
在另一實施例中，RA與RB中之至少一者係具有選自下列之結構：
在另一實施例中，當RA與RB中之至少一者具有化學式(G)之結構時，R9為-CONR1R2而R10為Rb。
在另一實施例中，RA與RB中之各者係獨立地選自化學式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)。
在另一實施例中，本發明的揮發性化合物係選自：
在另一實施例中，本發明的揮發性化合物係選自：
在另一實施例中，本發明的揮發性化合物係選自：
在一實施例中，Rb係選自氟與氯。在另一實施例中，Rb係選自OR20與NR21R22。在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基及經取代或未經取代的雜芳基。在另一實施例中，當Rb為
OR20時，R20係選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基及經取代或未經取代的環烷基。在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係未經取代的C1-6烷基。在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係未經取代的環烷基。在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係被選自經取代或未經取代的C1-6烷氧基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係經至少一個鹵素取代之烷基。在另一實施例中，當RbOR20時，R20係經至少一個側氧基團取代之烷基。
在另一實施例中，當Rb為OR20時，R20係選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2(OCH3)、-CH2CH2(OC(CH3)2)、-C(O)CH3、-CH2CH2OC(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、-(CH2)3C(O)CH3、-CH2C(O)OC(CH3)3、環戊基、環己基、及中之一員。
在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21與R22係獨立地選自氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的雜烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基及經取代或未經取代的雜芳基之成員。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係氫或未經取代的烷基；及R22係未經取代
的烷基，或為被選自羥基、苯基、未經取代的烷氧基及經苯基取代的烷氧基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係氫或CH3。
在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21與R22係獨立地選自經取代或未經取代的烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係未經取代的烷基；而R22係經取代或未經取代的烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係未經取代的烷基；而R22係被選自經取代或未經取代的烷氧基與羥基中之一員取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係未經取代的烷基；而R22係被未經取代的烷氧基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係未經取代的烷基；而R22係經烷氧基取代、經苯基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21係未經取代的烷基；而R22係被未經取代的烷氧基取代之烷基。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21與R22係與其等所連接的氮一起組合形成一個4至8員之經取代或未經取代的雜環烷基環。在另一實施例中，當Rb為NR21R22時，R21與R22係與其等所連接的氮一起組合形成一個5或6員之經取代或未經取代的雜環烷基環。
在另一實施例中，Rb係選自N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH2(OCH3))、N(CH3)(CH2CH2OH)、NH2、NHCH3、NH(CH2CH2(OCH3))、NH(CH2CH2(OCH2Ph)、NH(CH2Ph)、NH(C(CH3)3)及NH(CH2CH2OH)。在另一實施
例中，Rb係選自及
附加的氧雜硼戊環基團先前亦揭露於第8,039,450號美國專利及專利申請公開案US 2009/0291917，其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
在另一實施例中，所提供的化合物係具有化學式(A1)或(A2)之結構：
其中A1、A2、D1及D2中之各者係獨立地為氫、經取代或未經取代的C1-18-烷基、芳基烷基、芳基或雜環；或者A1與D1或A2與D2一起形成一個經取代或未經取代的5員、6員或7員稠環；R13、R16、R17、R18及R19中之各者係獨立地為
氫、經取代或未經取代的C1-6-烷基、腈、硝基、芳基或芳基烷基；或者R16與R17或R18與R19一起形成一個經取代或未經取代的脂環族環；B為硼；及G係一種經取代或未經取代的C1-18-伸烷基、芳基伸烷基、伸芳基或雜環基團。
在另一實施例中，RA與RB中之各者係獨立地為：
其中X2為(CR6 2)m，及m為1、2、3或4。
在另一實施例中，RA與RB中之各者係獨立地為：
在另一實施例中，所提供的化合物具有下列的結構：
附加的氧雜硼戊環基團先前亦揭露於第
5,880,188號美國專利，其內容在此完整地併入本案以為參考資料。
亦提供用於治療人類感染之方法；供使用一種揮發性抗微生物化合物對抗人類病原體之方法；及/或用於治療人類疾病之方法。
在一實施例中，所提供之方法包括：(a)提供如本申請案中所提供之一種氣態形式的揮發性化合物；及(b)用一有效量之如本申請案中所提供之氣態形式的揮發性化合物接觸或治療感染部位。
在另一實施例中，所提供之方法包括：(a)將感染部位置於一容器、侷限或封閉的環境中；及(b)在該容器、侷限或封閉的環境中導入一有效量之如本申請案中所提供之氣態形式的揮發性化合物，及與該感染部位接觸。
在另一實施例中，所提供之方法包括：用一氣體接觸或治療該感染部位，該氣體係包含一有效量之如本申請案中所提供之氣態形式的揮發性化合物。
在一實施例中，該接觸作用係包括將該揮發性抗微生物化合物施用至一材質的表面；或藉由選自由噴霧、霧氣、灌淋或直接氣態處理及其組合物所組成的群組之方式，將該揮發性抗微生物化合物吸收或嵌入至一材質中。在另一實施例中，該氣體處理係從由下列所組成之群組釋出：從一藥袋釋出；從一合成或天然的薄膜、纖維材
質釋出；及/或從一襯墊或粉末及其組合釋出。
關於常見的人類感染之說明。陰道酵母菌感染-大多數的婦女都曾發生陰道酵母菌感染。念珠菌病症的致病因子是白色念珠菌(Candida albicans)，其係一種常見的真菌類型。通常在陰道、口腔、消化道中及在皮膚發現少量的白色念珠菌。這通常不會引發疾病或症狀。念珠菌(Candida)與其他通常活在陰道內的眾多菌係彼此保持平衡。然而，有時白色念珠菌(Candida albicans)的數目增加，從而導致酵母菌感染。
可用抗生素甲硝唑(metronidazole)(例如服立治兒(Flagyl)與柔潔凝膠(MetroGel))、克林達黴素(clindamycin)(例如克力欣(Cleocin)與克林黴素磷酸鹽(Clindesse))及替硝唑(tinidazole)(例如替達邁斯(Tindamax))治療陰道炎，其等能以口服方式(經由口)或以陰道方式施用。亦提供該等藥劑與本申請案中所揭露的揮發性化合物(例如苯并氧雜硼戊環)之組合物。
香港腳(也稱為腳癬、足癬、足部癬或鹿皮鞋足)係造成感染部位脫屑、脫皮、搔癢之皮膚常見的傳染性皮癬菌型真菌感染。該等症狀係由真菌例如叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)引起，或由髮癬菌屬的真菌包括紅色髮癬菌(T.rubrum)或鬚髮癬菌(T.mentagrophytes)引起。這種疾病通常在人們赤腳行走之潮濕的公共區域傳染，如淋浴間或澡堂；也需要溫暖潮濕的環境(例如鞋內)來培養。這病況通常影響腳，但可能感染或擴散至身體其
他部位例如腹股溝，及有傾向擴及例如因著保溫、體熱與汗液而常常保持熱濕狀態的皮膚部位。可能因著赤腳行走在受感染區域或者使用受感染的毛巾，而沾染上引發感染的真菌致病因子。可藉由盡量少穿不透氣的鞋子及盡量不打赤腳來避免感染。由真菌引起的疾病群組之名稱為癬。癬的類型包括癬菌病、香港腳及股癬。這些感染通常並不嚴重，但可能造成不舒適。感染部位可包括皮膚(在看似正常的皮膚周圍形成一圈紅色斑丘疹)；頭部(頭皮癬導致搔癢、頭部紅色斑塊-可能留下禿斑)；腳及/或腳趾(香港腳可能引起腳趾間的搔癢、灼熱感及皮膚裂開)；及腹股溝(股癬在腹股溝部位引起搔癢、灼熱型皮疹)。
大多數的香港腳病例可用非處方的抗真菌藥品及基本的良好衛生習慣來治癒。該等藥品係以抗真菌粉末、抗真菌乳膏劑形式施用，及以噴劑形式直接施用在感染部位。在感染後持續治療一至二星期可以清除及防止復發。亦提供該等常用藥劑與本申請案中所揭露的揮發性化合物(例如苯并氧雜硼戊環)之組合物。
本技術領域的嫻熟技術人員將明瞭，基於所提供的揭露內容，可施行若干變化。因此，下列實例之提供僅用於說明本發明，而不應解釋為限制本發明或申請專利範圍之範疇。
為試驗對抗真菌病原體之活性，研發出供揮發
性抗微生物化合物所用之一種試管內抑制作用分析法，該分析法係使用12孔式(每孔的體積為7毫升(mL))微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將每毫升有1×106個灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)孢子的懸浮液1微升(μL)，點狀吸移至洋菜培養基的中央。就第一個實驗而言，讓接種過的平皿在4℃萌芽5天。就第二個實驗而言，平皿在接種之後立即進行揮發性殺真菌劑之處理。以二重複方式，將小型沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。
為測定最低抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物A(5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環)，及按劑量依賴性方式在盤中添加適當量的化合物(每盤1.25至0.0006毫克(毫克/盤))。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由薄膜將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上。在4℃存放14天之後，評估培養物相對於對照組之生長百分比。不論孢子是否已萌芽5天，或者該處理是在接種平皿之後不久(約15分鐘)開始，皆對於真菌病原體有100%的防治及讓其降至0.005毫克。
實驗結果係歸納於表1。結果表明化合物A可殺滅灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)孢子，及在同一濃度抑制菌絲生長。因此，化合物A在0.005毫克/盤的添加率上，顯示在試管內抑制真菌生長方面之100%效力。
化合物A與化合物B
以類似方式評估化合物B(2-(羥基甲基)苯基硼酸環狀單酯，化合物A的一種去氟基類似物)。按自0.5毫克至0.0039毫克/盤之施用率，將該化合物施用至沃特曼
(Whatman)濾紙上。結果顯示在0.0078毫克/盤的施用率，化合物B抑制100%的灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)。
為試驗對抗細菌病原體之活性，在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為7毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升之全強度的LB洋菜培養基。在冷卻後，將大腸桿菌(Escherichia coli)的光學密度調整為0.02至0.035及進一步稀釋為1/10，將15微升吸移至洋菜培養基的中央，及傾斜而使之分佈均勻。以二重複方式，將小型沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯聚合酶鏈反應(PCR)平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物A，及在盤中添加5毫克的化合物。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由薄膜將大腸桿菌(Escherichia coli)周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上。在4℃存放3天之後，將培養物轉移至23℃再存放2天，然後評估相對於對照組之菌落生長。實驗結果係歸納於表2。結果表明化合物A能抑制大腸桿菌(Escherichia coli)。
為試驗對抗附加的真菌病原體之活性，在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、擴展青黴(Penicillium expansum)、互生鏈隔孢菌(Alternaria alternata)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)或圍小叢殻菌(Glomerella cingulata)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，吸移至洋菜培養基的中央。平皿在接種之後立即進行揮發性殺真菌劑之處理。以二重複方式，將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度
(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，及按劑量依賴性方式在盤中添加適當量的化合物，使得最終頂部空間濃度達到1142.9至0.6毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上，然後藉由薄膜將接種物周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。在23℃存放3天之後，以真菌菌落直徑之測量為基礎，評估培養物相對於對照組之生長百分比。實驗結果係歸納於表3。該等結果表明苯并氧雜硼戊環化合物在試管內具有對抗所選擇的五種真菌病原體之極佳活性。
在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)與擴展青黴(Penicillium expansum)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，吸移至洋菜培養基的中央。平皿在接種之後立即進行揮發性殺真菌劑之處理。以二重複方式，將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，及按劑量依賴性方式在盤中添加適當量的化合物，使得最終頂部空間濃度達到35.7至0.03毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上，然後藉由薄膜將接種物周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。在23℃存放3天之後，以真菌菌落直徑之測量為基礎，評估培養物相對於對照組之生長百分比。實驗結果係歸納於表4。該等結果表明多種苯并氧雜硼戊環化合
物在試管內具有對抗所選擇的二種真菌病原體之極佳活性。
在揮發性抗微生物化合物A與B對抗附加的真菌病原體之試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。
在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、擴展青黴(Penicillium expansum)、互生鏈隔孢菌(Alternaria alternata)、圍小叢殻菌(Glomerella cingulata)、指狀青黴(Penicillium digitatum)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)、巴西麴黴(Aspergillus brasiliensis)、急尖炭疽刺盤孢菌(Colletotrichum acutatum)、接骨木鐮孢菌(Fusarium sambucinum)、辣椒疫黴(Phytophthora capsici)、白地絲黴菌(Geotrichum candidum)、黑黴菌(Aspergillus niger)、棉色二孢菌(Diplodia gossypina)或柑橘類黑點病菌(Diaporthe citri)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，點樣至洋菜培養基的中央。以二重複方式，將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋試驗化合物，及按劑量依賴性方式在盤中添加適當量的化合物，使得最終頂部空間濃度達到35.7至0.03毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上，然後藉由薄膜將接種物周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。在23℃存放3天之後，評估培養物相對於對照組之生長百分比。表5中所示的結果顯示苯并氧雜硼戊環化合物A與B經由揮發性活性控制多種真菌病原體生長之能力。
在揮發性抗微生物化合物A對抗附加的細菌病原體之試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的營
養洋菜培養基，及在導入病原體之前讓其乾燥。將大腸桿菌(Escherichia coli)、胡蘿蔔軟腐果膠桿菌(Pectobacterium carotovorum)、茄科細菌性斑點病菌(Xanthomonas axonopodis)及腸道沙門氏菌(Salmonella enterica)細胞懸浮液的光學密度調整為0.2至0.35及進一步稀釋為1/10，將15微升吸移至各孔的中央及傾斜而使之分佈均勻。在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側，放置沃特曼(Whatman)#1濾紙(商品目錄編號1001-0155)。為測定最低殺細菌濃度(MBC)，在丙酮中稀釋化合物A，及以二重複方式，按劑量依賴性方式將50微升施用至盤中，使得最終頂部空間濃度達到71.4至0.03毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。然後將具有經處理的盤之薄膜施用至經接種的平皿上，及加以密封。將平皿倒置，及在23℃培養48小時。在培養之後，將細菌菌落置於含有土溫(Tween)80(0.001%)的無菌水中，及測定光學密度(OD；600奈米)。結果係歸納於表6，其中報導了控制至少80%的細菌生長所需之頂部空間濃度。在該試管內分析法中，化合物A顯示對抗多種細菌的良好抗微生物活性。
使用一種試管內分析法，來評估化合物A從不
同材質揮發及控制真菌生長之能力。PTFE塗覆型玻璃纖維(8577K81)、玻璃纖維(8816K1)、二氧化矽(8799K3)、芳香多醯胺與玻璃纖維摻合物(8821K4)、乙烯基塗覆型聚酯(8843K31)、丙烯酸塗覆型玻璃纖維(8838K2)、矽氧樹脂塗覆型玻璃纖維(87815K1)、芳香多醯胺(1206T1)(皆來自美國加州聖塔菲泉(Santa Fe Springs)的麥克馬斯特-卡爾(McMaster-Carr)公司)、聚乙烯PCR密封薄膜、纖維素(沃特曼(Whatman)#1及商品目錄編號為1001-0155)、PTFE(科爾帕默(Cole Parmer)公司及商品目錄編號為36229-32)，及將第一類紙板切成直徑為15毫米的盤狀。在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，點狀吸移至洋菜培養基的中央。平皿在接種之後立即進行揮發性殺真菌劑之處理。
以二重複方式，在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側放置不同材質。為測定最低抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，及按劑量依賴性方式將適當量的化合物添加至該等材質，使得最終頂部空間濃度達到35.7至0.03毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。然後藉由薄膜將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著性盤狀材質。將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及
落在接種過的洋菜培養基上。在23℃存放3天之後，以真菌菌落直徑之測量為基礎，評估培養物相對於對照組之生長百分比。實驗結果係歸納於表7。結果表明化合物A可從多種材質揮發而在試管內抑制灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)之生長，其控制該菌之水平與對照組相近。
使用一種試管內分析法，來評估化合物A從不同材質揮發及控制真菌生長之能力。使用紙箱(第一類)、
PET塑膠(聚對苯二甲酸乙二酯-PET)及聚乙烯。將這些材質切割成相同尺寸(10X19平方公分)，及以二重複方式放置在36公升的丙烯酸乾燥櫃(飛世爾科技(Fisher Scientific)公司及商品目錄編號為08-642-23C)內。
將化合物A溶於丙酮，將100微升的溶液吸移至一個玻璃管中。讓丙酮在60℃蒸發1分鐘。然後藉由昇華裝置(加熱至180℃的銅管及風扇流速為0.5公升/分鐘)，將氣體形式的化合物A導入該櫃中，使得最終頂部空間濃度達到0.3、0.06及0.012毫克/公升。該櫃然後在23℃培養24小時，然後小心地將經處理的材質取出及置入一個容量為10.8杯之乾淨的康寧密扣(SnapWare)氣密式容器(型號109842)內，其中含有直徑10公分的培養皿，培養皿中有馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基及接種了1微升之1x10孢子/毫升的灰色葡萄孢菌(B.cinerea)。然後在23℃，將該等容器緊密地密封3天。存放3天之後，評估培養物相對於對照組之
生長百分比。表8表明苯并氧雜硼戊環化合物A經由揮發性活性控制灰色葡萄孢菌(B.cinerea)生長之能力。
在40克的甲苯中，加熱3.20克的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(21.2毫莫耳)與3.20克的乙二醇(51.6毫莫耳)。將甲苯水共沸液蒸餾至系統外，直到頂部溫度達到110℃為止。經由旋轉蒸發器將甲苯移除，及在約20托及100℃的浴溫，藉由庫格爾若(Kugelrohr)蒸餾作用移除過量的乙二醇。從甲苯再結晶而產生2.95克的白色晶體，熔點為145至149℃。質子核磁共振所顯示的光譜及積分係與下列產物一致：
在40克的甲苯中，加熱3.00克的1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(22.4毫莫耳)與3.00克的乙二醇(46.9毫莫耳)。將甲苯水共沸液蒸餾至系統外，直到頂部溫度達到110℃為止。經由旋轉蒸發器將甲苯移除；及在約20托及100℃的浴溫，藉由庫格爾若(Kugelrohr)蒸餾作用移除過量的乙二醇。從甲苯再結晶而產生2.49克的白色晶體，熔點為118至120.5℃。質子核磁共振所顯示的光譜及積分係與該產物一致。
在40克的甲苯中，加熱3.17克的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(21.0毫莫耳)與3.22克的(27.3毫莫耳)。將甲苯水共沸液蒸餾至系統外，直到頂部溫度達到110℃為止。經由旋轉蒸發器將甲苯移除；及在約20托及120℃的浴溫，藉由庫格爾若(Kugelrohr)蒸餾作用移除過量的。從已烷再結晶而產生3.21克的白色晶體，熔點為81至89℃。質子核磁共振所顯示的光譜及積分係與該產物一致。
在40克的甲苯中，加熱3.0克的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼戊環(19.9毫莫耳)與2.5克的1,2-丙二醇(丙二醇；32.9毫莫耳)。將甲苯水共沸液蒸餾至系統外，直到頂部溫度達到110℃為止。經由旋轉蒸發器將甲苯移除；及在約20托及110℃的浴溫，藉由庫格爾若(Kugelrohr)蒸餾作用移除過量的丙二醇。從已烷再結晶而產生3.49克的白色晶體，熔點為65.5至68.5℃。質子核磁共振所顯示的光譜及積分係與該產物一致。
在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)(ATCC #204446)之每毫升有1×105個孢子之孢子懸浮液1微
升，點狀吸移至該孔中央的洋菜培養基。
將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(1.5公分及商品目錄編號為1001-0155)置於聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度(MIC)，以二重複方式在丙酮中稀釋試驗化合物，及將50微升的化合物溶液添加至盤上，其濃度可自0.001毫克/公升至1142.9毫克/公升不等。
讓丙酮蒸發5分鐘。藉由薄膜將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。將平皿倒置，以避免化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上之可能。在23℃培養3天之後，評估培養物相對於對照組之生長百分比及測定MIC。在該試管內分析中，試樣1至4顯示對抗灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)及/或其他病原體之良好的抗微生物活性。針對二個不同試驗的結果之最低抑制濃度(MIC)係示於表9與10。
在供揮發性抗微生物化合物所用的試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的全強度LB洋菜培養基。在冷卻後，將大腸桿菌(Escherichia coli)(ATCC #25922)的光學密度調整為0.02至0.035及進一步稀釋為1/10，將15微升吸移至洋菜培養基的中央。將平皿傾斜，以使得細菌分佈均勻。將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(1.5公分及商品目錄編號為1001-0155)置於聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。為測定最低抑制濃度(MIC)，以二重複方式在丙酮中稀釋試驗化合物，及將50微升的化合物溶液添加至盤上，其濃度可自0.015毫克/公升至35.7毫克/公升不等。讓丙酮蒸發5分鐘。藉由薄膜將大腸桿菌(Escherichia coli)周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培
養基上。在23℃培養2天之後，相對於對照組，評估培養物的菌落生長。在該試管內分析中，試樣1至4顯示對抗大腸桿菌(Escherichia coli)之良好的抗微生物活性。
為了顯明化合物A(1-羥基-5-氟-1,3-二氫-2,1-苯并氧雜硼戊環)之未預期到的揮發性及施用揮發性化合物A的一種新穎方法，研發出用以控制草莓上的灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)之另一種活體內分析法。將8顆草莓(各重複使用8顆及以三重複方式進行)置入一個工業級標準1磅裝PET掀蓋式包裝盒中，將草莓蒂朝下。然後在水果朝上那端的新鮮傷口上接種灰色葡萄孢菌(B.cinerea)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液20微升。
將各重覆與各處理之按相同方式製備的二個掀蓋式包裝盒放置在36公升的丙烯酸乾燥櫃(飛世爾科技(Fisher Scientific)公司及編號為08-642-23C)之底部，在施用處理之前，在1℃預先冷卻2小時。然後將化合物A與丙酮混合，及將100微升的混合物吸移至一個小型玻璃管中。然後將該管置於一個設定在60℃的預熱昇華裝置(外徑0.5英吋及長度6英吋的恆溫加熱銅管及安裝至一個0.5公升/分鐘的低流量風扇)內1分鐘，以讓丙酮蒸發。然後藉由使用設定在180℃的昇華裝置，將化合物A導入含有掀蓋式包裝盒的櫃中，使得最終頂部空間濃度達到0.1毫克/公升及在1℃進行平衡0.5或1小時。
在培養之後，將二個掀蓋式包裝盒從處理櫃中移出。其中一個掀蓋式包裝盒維持不動，將第二個掀蓋式包裝盒中的水果挪至一個未經處理之新的掀蓋式包裝盒中。所有的掀蓋式包裝盒皆在1℃放置5天，然後在21℃再放置5天之期間進行評估。在21℃的5天期間，評估水果的灰黴菌嚴重程度(等級0至4，等級1係指可供販售的水果而等級4係指50%的水果表面覆蓋了病原體)。表11的結果顯明施用至掀蓋式包裝盒之化合物A之未預期到的揮發性；及顯明在模擬於21℃販售5天之期間，其控制草莓上的灰色葡萄孢菌(B.cinerea)生長之能力。在經0.5小時處理的情況下，經處理的掀蓋式包裝盒在長達3天之期間仍產生可供販售的水果(0.1)，而在新的掀蓋式包裝盒中的水果則為不可供販售的(2.7)。同樣地，在經1小時處理的情況下，經處理的掀蓋式包裝盒在長達5天之期間仍產生可供販售的水果(0.4)，而在新的掀蓋式包裝盒中的水果則為不
可供販售的(1.6)。因此，草莓留在經處理的掀蓋式包裝盒中之處理方式具有最佳的控制水平，這歸因於該化合物隨著時間進一步從掀蓋式包裝盒的表面揮發出來。
此外，放入新的掀蓋式包裝盒中的草莓仍受益於起初的揮發性處理，及所顯示對於灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)之控制係優於未經處理的水果，但該控制作用係低於經處理的掀蓋式包裝盒，因為不再暴露到從經處理的掀蓋式包裝盒表面新釋出的任何揮發性物質。因此，該研究的結果提供關於化合物A的揮發性施用可控制真菌病原體之生長(未經處理而僅挪動水果組)之證據；及提供關於沉積在掀蓋式包裝盒表面的化合物A在21℃的5天期間將繼續揮發出來之證據，這提供對於灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)生長之更多有用的控制(經處理組)。
為了證實化合物A之未預期到的揮發性，研發出用以評估蘋果上的青黴菌(擴展青黴(Penicillium expansum))控制作用之另一種活體內分析法。將二顆蘋果放入一個掀蓋式包裝盒中，及在各水果的赤道區附近產生三個新傷口。然後在水果的各傷口接種擴展青黴(Penicillium expansum)之每毫升有1×106個孢子的懸浮液20微升。在以揮發性或接觸性施用處理之前，讓接種物乾燥2小時。
揮發性分析：然後將掀蓋式包裝盒放置在36公升的丙烯酸乾燥櫃(飛世爾科技(Fisher Scientific)公司及編號為08-642-23C)之底部。將化合物A與丙酮混合，及將250微升的混合物吸移至一個小型玻璃管中。然後將該管置於一個設定在60℃的預熱昇華裝置(外徑0.5英吋及長度6英吋的恆溫加熱銅管及安裝至一個0.5公升/分鐘的低流量風扇)內1分鐘，以讓丙酮蒸發。然後藉由使用設定在180℃的昇華裝置，將化合物A導入含有掀蓋式包裝盒的櫃中，使得最終頂部空間濃度達到2.5、0.5、0.1或0.02毫克/公升。該櫃然後在1℃培養5天。在培養之後，藉由測量在
21℃長達七天期間所發生腐爛(褐變)之直徑(毫米)，而評估水果。
接觸分析：將化合物A溶於85%甲醇中，使得最終濃度達到250、50、10或2毫克/公升。使用各濃度的250毫升溶液來浸泡二顆接種過的蘋果，一顆蘋果浸泡1分鐘，各施加率皆以三重複進行。然後將浸過的水果放回掀蓋式包裝盒中，再將掀蓋式包裝盒放入第二容器中，及在1℃培養5天。在培養之後，藉由測量在21℃長達七天期間所發生腐爛(褐變)之直徑(毫米)，而評估水果。表12表明即使當施用率比接觸性施用低100倍(體積/體積)時，化合物A之未預期到的揮發性可在蘋果存放期間控制其上的擴展青黴(Penicillium expansum)。
為了證實化合物A之未預期到的揮發性，研發出用以控制草莓上的灰黴菌(灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea))之另一種活體內分析法。將8顆草莓(各重複使用8顆及以三重複方式進行)置入一個工業級標準1磅裝PET掀蓋式包裝盒中，將草莓蒂朝下。然後在草莓朝上那端的新鮮傷口上接種灰色葡萄孢菌(B.cinerea)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液20微升。在以揮發性或接觸性施用處理之前，讓接種物乾燥2小時。
揮發性分析：然後將掀蓋式包裝盒放置在36公升的丙烯酸乾燥櫃(飛世爾科技(Fisher Scientific)公司及編號為08-642-23C)之底部。將化合物A與丙酮混合，及將250微升的混合物吸移至一個小型玻璃管中。然後將該管置於一個設定在60℃的預熱昇華裝置(外徑0.5英吋及長度6英吋的恆溫加熱銅管及安裝至一個0.5公升/分鐘的低流量風扇)內1分鐘，以讓丙酮蒸發。然後藉由使用設定在180℃的昇華裝置，將化合物A導入含有掀蓋式包裝盒的櫃中，使得最終頂部空間濃度達到2.5、0.5、0.1或0.02毫克/公升。該櫃然後在1℃培養5天。在培養之後，在21℃長達
四天之期間，就所發生之疾病(等級0至4，等級1係指可供販售的水果而等級4係指50%的水果表面覆蓋了病原體)，評估水果。
接觸分析：將化合物A溶於85%甲醇中，使得最終濃度達到250、50、10或2毫克/公升。使用各濃度的250毫升溶液來浸泡八顆接種過的草莓，浸泡1分鐘，各施加率皆以三重複進行。然後將浸過的水果放回掀蓋式包裝盒中，再將掀蓋式包裝盒放入第二容器中，及在1℃培養5天。在培養之後，在21℃長達四天之期間，就所發生之疾病嚴重程度(等級0至4，等級1係指可供販售的水果而等級4係指50%的水果表面覆蓋了病原體)，評估水果。表13表明即使當施用率比接觸性施用低100倍(體積/體積)時，化合物A之未預期到的揮發性可在草莓存放期間控制其上的灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)。
進行一種試管內分析法來比較不同的苯并氧雜硼戊環化合物之揮發性與接觸性活性，以顯明化合物10相對於來自該化學類型的其他類似結構之活性。
揮發性分析：使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿。在各孔中添加體積為3毫升的半強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基。在冷卻後，將灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)或擴展青黴(Penicillium expansum)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，點在洋菜培養基的中央。以二重複方式，將沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-0155)放置在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側。將試驗化合物與丙酮混合，及按劑量依賴性方式在盤中添加該混合物，使得最終頂部空間濃度達到35.7至0.03毫克/公升。讓丙酮蒸發5分鐘。然後藉由薄膜將接種物周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤。藉由將平皿倒置放在經處理的盤上並加以密封，以防止任何化學藥品從盤剝落及落在接種過的洋菜培養基上。在23℃培養3天之後，評估培養物相對於僅有丙酮的對照組之生長百分比。
接觸分析：在一種試管內抑制作用分析法中，使用6孔式(每孔的體積為16.5毫升)微滴定平皿。用一種試驗化合物與丙酮或甲醇之混合物來調整半強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基(PDA)，使得最終濃度成為50至0.08毫克/公升。在微滴定平皿的各孔中添加體積為7.5毫升之調整後的培養基。在乾燥之後，將灰色葡萄孢菌(B.cinerea)或擴展青黴(P.expansum)之每毫升有1×105個孢子的懸浮液1微升，點在洋菜培養基的中央。用透明薄膜將平皿密封，及於23℃培養3天。在培養之後，評估平皿相對於僅有丙酮的對照組之生長百分比。結果係以100%控制病原體生長所需之最低抑制濃度(MIC)的形式報導。表14顯示進行接觸性與揮發性活性分析之多種苯并氧雜硼戊環的MIC結果。結果顯明苯并氧雜硼戊環類型化合物中的多種結構同時具有接觸性與揮發性活性。
為了證實化合物A之未預期到的揮發性，研發出另一種活體內分析法，以評估蘋果與梨上的青黴菌(擴展青黴(Penicillium expansum))控制作用以及橘子上的綠黴(指狀青黴(Penicillium digitatum))控制作用。將二顆蘋果、梨或橘子放入一個掀蓋式包裝盒中，及在各水果的赤道區附近產生三個新傷口。然後分別在水果的各傷口接種擴展青黴(Penicillium expansum)或指狀青黴(Penicillium digitatum)之每毫升有1×106個孢子的懸浮液20微升。在以揮發性或接觸性施用處理之前，讓接種物乾燥2小時。
揮發性分析：然後將掀蓋式包裝盒放置在一個2.55公升的康寧密扣(SnapWare)氣密式容器(型號109842)的底部。將適當量的化合物A(溶於丙酮中)、白克列(boscalid)、護汰寧(fludioxonil)、依滅列(imazalil)、派美尼(pyrimethanil)或腐絕(thiabendazole)(甲醇)溶解，使得處理率達到50毫克/公升。(化合物A在室溫中不溶於甲醇)。將溶液吸移至沃特曼(Whatman)過濾盤中，該過濾盤係安裝至該容器的內蓋。該櫃然後在1℃培養5天，移至21℃，及在第3天藉由測量腐爛(褐變)或孢子形成的直徑(毫米)而進行評估。
接觸分析：將化合物A溶於5%丙二醇中，而其他所有活性成分係溶於85%甲醇中，其等的添加率使得最終濃度達到250、50、10或2毫克/公升(化合物A在室溫中不溶於甲醇)。使用各濃度的250毫升溶液來浸泡二顆接種過的水果，一顆水果浸泡1分鐘，各施加率皆以三重複進行。然後將浸過的水果放回掀蓋式包裝盒中，接著放入康寧密扣(SnapWare)容器中，及在1℃培養5天。該等容器然後在1℃培養5天，移至21℃，及在第3天藉由測量腐爛(褐變)或孢子形成的直徑(毫米)而進行評估。表16證實化合物A之未預期到的揮發性，其係用於控制蘋果與梨上的擴展青黴(Penicillium expansum)以及用於控制橘子上的指狀青黴(Penicillium digitatum)。化合物A的揮發性施用對於褐變與孢子形成產生極佳的抑制作用，而其他所有的有效成分並未產生抑制作用或抑制作用極微。然而，相較於其他殺
真菌劑，化合物A的接觸施用並未對於褐變與孢子形成產生良好的抑制作用，這表明揮發性施用攸關化合物A的殺真菌活性。
為證實化合物A與化合物31相對於商業登記的殺真菌劑之揮發性活性，進行一種試管內分析，來比較該等有效成分的揮發性與接觸性活性。
接觸分析：在用於化合物A與化合物31的一種試管內抑制作用分析法中，使用12孔式(每孔的體積為6.5毫升)微滴定平皿，並且與其他登記的殺真菌劑相比較(5-氟胞嘧啶、兩性黴素B、二醋酸卡泊芬淨(Caspofungin)、氟康唑(fluconazole)及伊曲康唑(itraconazole))。用一種試驗化合物在丙酮或甲醇中的混合物調整半強度馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基(PDA)，使得最終濃度成為50、10、2、0.4或0.08毫克/公升。在微滴定平皿的各孔中添加體積為3毫升之調整後的培養基。在乾燥之後，在無菌條件下，從活躍生長的叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)或鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)培養物中獲得菌絲體塞(直徑為5毫米)，及置於平皿的中央，其中菌絲側係與洋菜培養基接觸。用透明薄膜將平皿密封，及於28℃培養5天。在培養之後，評估(以毫米為單位的生長直徑)培養物相對於對照組之生長百分比，結果係以100%控制病原體生長所需的最低抑制濃度(MIC)之形式報導。
揮發性分析：在用於化合物A與化合物31的一種試管內抑制作用分析法中，使用6孔式(每孔的體積為16.5毫升)微滴定平皿，及與其他登記的殺真菌劑相比較
(5-氟胞嘧啶、兩性黴素B、二醋酸卡泊芬淨(Caspofungin)、氟康唑(fluconazole)及伊曲康唑(itraconazole))。在各孔中添加體積為7.5毫升的半強度PDA。在乾燥之後，在無菌條件下，從活躍生長的叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)、紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)或鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)培養物中獲得菌絲體塞(直徑為5毫米)及置於平皿的中央，其中菌絲側係與洋菜培養基接觸。以二重複方式，在聚乙烯PCR平皿密封薄膜的下側放置沃特曼(Whatman)#1過濾盤(商品目錄編號1001-325)。為測定未預期到的揮發性，將試驗化合物與丙酮或甲醇混合，然後按劑量依賴性方式添加至盤中，使得最終頂部空間濃度達到50、10、2、0.4或0.08毫克/公升。讓丙酮/甲醇蒸發5分鐘。然後藉由薄膜將接種物周圍的頂部空間密封在該孔內，該薄膜具有內含殺真菌劑的附著盤，及以倒置方式在28℃培養5天。在培養之後，評估培養物相對於對照組之生長百分比，結果係以100%控制病原體生長所需的最低抑制濃度(MIC)之形式報導。
化合物A與化合物31的苯并氧雜硼戊環之揮發性施用顯示顯著的殺真菌活性。表17表明化合物A與化合物31之未預期到的揮發性活性，化合物A與化合物31的最低抑制濃度(MIC)皆為2毫克/公升。相較而言，市售的殺真菌劑標準品皆未顯示任何顯著的揮發性活性，在揮發性施用之後並無殺真菌活性或者殺真菌活性極微。
Claims (19)
- 一種使用揮發性抗微生物化合物對抗病原體之方法，其包括：用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(VI)之結構：
- 如請求項1之方法，其中受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項1之方法，其中該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項1之方法，其進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。
- 如請求項1之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係維持在其氣態形式達七天。
- 如請求項1之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
- 一種使用揮發性抗微生物化合物對抗病原體之方法，其包括：(a)將一種揮發性抗微生物化合物與一種有機溶劑混合；(b)將步驟(a)中的混合物加熱，以蒸發除去有機溶劑，及使得該揮發性抗微生物化合物成為氣態形式；及(c)用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物在介於1℃至50℃之溫度係呈現氣態形式；其中該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(IV)之結構：
- 如請求項7之方法，其中受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項7之方法，其中該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項7之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係維持在其氣態形式達七天。
- 如請求項7之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
- 如請求項7之方法，其中該有機溶劑係包含丙酮或乙醇。
- 一種使用揮發性抗微生物化合物對抗病原體之方法，其包括：用一氣體接觸病原體所感染的部位，該氣體含有一有效量之氣態形式的揮發性抗微生物化合物，該揮發性抗微生物化合物係具有化學式(A1)或(A2)之結構：
- 如請求項13之方法，其中受到病原體感染的區域係選自由陰道酵母菌感染、香港腳、癬或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項13之方法，其中該等病原體係選自由白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克魯斯念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、都柏林念珠菌(C.dubliniensis)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；叢棉毛表皮癬孢菌(Epidermophyton floccosum)；紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)；鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其等之組合所組成之群組。
- 如請求項13之方法，其進一步包括浸漬、微包覆或塗佈一材質，以用於釋出氣態形式的揮發性抗微生物化合物。
- 如請求項13之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係維持在其氣態形式達七天。
- 如請求項13之方法，其中RA與RB中之各者係獨立地為：
- 如請求項13之方法，其中該揮發性抗微生物化合物係具有下列之結構：
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