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TW201621320A - 與前列腺癌診斷相關之組合物及方法 - Google Patents

與前列腺癌診斷相關之組合物及方法 Download PDF

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TW201621320A
TW201621320A TW104110105A TW104110105A TW201621320A TW 201621320 A TW201621320 A TW 201621320A TW 104110105 A TW104110105 A TW 104110105A TW 104110105 A TW104110105 A TW 104110105A TW 201621320 A TW201621320 A TW 201621320A
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Abstract

本發明之態樣係關於用於預測獲自個體之前列腺組織生檢(biopsy)是否含有可偵測之前列腺癌的改良方法。

Description

與前列腺癌診斷相關之組合物及方法
總前列腺特異性抗原(PSA)之高血液水平係與前列腺相關病症(包含前列腺癌)有關。大量證據表明單獨測量PSA之異形體之水平，而非以總PSA之單一測量將其等組合在一起，會改良與個體中之前列腺癌之存在相關之預測。證據亦表明hK2(將PSA自其前體形式轉化為活性形式之分子)之測量為此類預測提供資訊。此外，已提出基於此類測量之多標記板以評估個體中之前列腺癌狀態。然而，仍需用於評估前列腺癌之改良方法，特別係用於評估侵襲性前列腺組織生檢之需要。
本發明之態樣係關於用於預測自個體獲得之前列腺組織生檢是否將含有可偵測之前列腺癌之改良方法。在一些實施例中，該等方法涉及使用自個體獲得之血液樣本以進行一或多種測量前列腺特異性抗原之水平的免疫分析法。在一些實施例中，已經發現測量血漿製劑中之前列腺特異性抗原水平會導致預測結果比可藉由測量其他血液製劑(諸如血清製劑)中之水平獲得之結果更佳。在一些實施例中，已經發現在低pH緩衝液中進行某些免疫分析法會導致更靈敏的抗原偵測及因此獲得更佳之預測結果。此外，在一些實施例中，已經發現可藉由組合關於經測量之前列腺特異性抗原水平之資訊與關於個體年齡、過 往肛門指診結果及先前生檢狀態中之一者或多者之資訊獲得改良之預測結果。本文揭示之改良方法可用於預測是否值得進行侵襲性前列腺組織生檢以用於判定該個體是否罹患前列腺癌，特別係高等級(例如，格利森評分大於或等於7.0)前列腺癌之目的。此外，本文揭示之方法係有利的，因為其等產生之結果提供侵襲性及相對有風險之診斷程序(諸如前列腺組織生檢)可能性資訊，其將具資訊性並值得進行。因此，該等方法因其等使健康照護提供者可對個體之照顧作出更明智之決策而係有用的。
本發明之態樣係關於用於測定自個體獲得之前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率(probability)的方法。在一些實施例中，該等方法包括i)使該個體之血漿樣本進行測量該血漿樣本中之總前列腺特異性抗原(tPSA)水平之免疫分析法；ii)若該tPSA水平係高於臨限值水平，則藉由加權該經測量之tPSA水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率；及iii)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則使該血漿樣本進行測量該血漿樣本中之游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)水平的免疫分析法，及藉由加權該等經測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率。在一些實施例中，該等方法包括i)使該個體之血漿樣本進行測量游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)、總前列腺特異性抗原(tPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)水平之免疫分析法；及ii)藉由加權該等經測量之fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率。
本發明之其他態樣係關於判定個體是否係前列腺組織生檢之候 選者之方法。在一些實施例中，該等方法包括i)自該個體獲得血液樣本；ii)使用自步驟i)中獲得之該血液樣本測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率，其中a)若使用該血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織之生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數；及iv)基於如步驟ii)中測定之該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率判定該個體是否係該前列腺組織生檢之候選者。
本發明之其他態樣係關於評估個體是否罹患前列腺癌之方法。在一些實施例中，該等方法包括i)自該個體獲得血液樣本；ii)測定自該個體獲得之前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率，其中a)若使用該血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數；iii)基於步驟ii)之結果判定該個體是否係該前列腺組織生檢之候選者；及iv)若基於步驟ii)之結果，該個體係該前列腺組織生檢之候選者，則自該個體獲得前列腺組織生檢並基於該前列腺組織生檢之分析判定該個體是否罹患前列腺癌。
本發明之其他態樣係關於判定個體是否罹患前列腺癌之方法。在一些實施例中，該等方法包括i)自該個體獲得前列腺組織生檢，其中基於該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率，該個體係該前列腺組織生檢之候選者，其中a)若使用自該個體獲得之血液樣本測 得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數；及ii)基於該前列腺組織生檢之分析判定該個體是否罹患前列腺癌。
本發明之其他態樣係關於測量樣本中之iPSA水平之免疫分析方法。在一些實施例中，該等方法包括使存在於該樣本中之iPSA與對iPSA及經鏈裂之PSA具有特異性之捕獲抗體在其中該捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物；在具有pH在6.5至小於7.75之範圍內之緩衝液中組合該捕獲抗體-iPSA複合物與合適之示蹤劑使得該示蹤劑結合至該捕獲抗體-iPSA複合物；並偵測結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之示蹤劑。在一些實施例中，該等方法包括使存在於該樣本中之iPSA與對iPSA及經鏈裂之PSA具有特異性之捕獲抗體在其中該捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物，其中該捕獲抗體係Fab；在其中合適之示蹤劑結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之條件下組合該捕獲抗體-iPSA複合物與該示蹤劑；並偵測結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之示蹤劑。在一些實施例中，該Fab係5A10 Fab。
本發明之其他態樣係關於測量樣本中之hK2水平之免疫分析方法。在一些實施例中，該等方法包括使存在於該樣本中之hK2與對hK2及經鏈裂之PSA具有特異性之捕獲抗體在其中該捕獲抗體至少結合至hK2之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-hK2複合物，其中該捕獲抗體係Fab；組合該捕獲抗體-hK2複合物與合適之示蹤劑；並偵測結合至該捕獲抗體-hK2複合物之示蹤劑。在一些實施例中，該Fab係F(ab)2。在一些實施例中，該F(ab)2係6H10 F(ab)2。
本發明之其他態樣係關於用於評估樣本(例如，血漿樣本)之方法。在一些實施例中，該等方法包括(a)使樣本進行測量fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平之免疫分析法，其中該測量fPSA水平之免疫分析法包括使存在於該樣本中之fPSA與H117捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-fPSA複合物，並使用5A10示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-fPSA複合物，其中測量iPSA水平之該免疫分析法包括使存在於該樣本中之iPSA與5A10 Fab捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-iPSA複合物，並使用4D4示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-iPSA複合物，其中測量tPSA水平之該免疫分析法包括使存在於該樣本中之tPSA與H117捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-tPSA複合物，並使用H50示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-tPSA複合物，其中測量hK2水平之該免疫分析法包括使該血漿樣本中之PSA與阻斷抗體接觸，使存在於該樣本中之hK2與6H10 F(ab)2捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-hK2複合物，並使用7G1示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-hK2複合物；及(b)基於經測量之fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平評估該樣本。
本發明之其他態樣係關於用於測定與前列腺癌相關之事件之機率的方法。在一些實施例中，該等方法包括經由輸入介面接收指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA水平的資訊；經由輸入介面接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢的資訊；使用至少一個處理器至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於該tPSA值及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件之機率；及輸出與前列腺癌相關之事件之機率的示數。
在一些實施例中，該等方法包括經由輸入介面接收指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的資訊；經由輸入 介面接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；使用至少一個處理器至少部份基於該經接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件之機率；並輸出與前列腺癌相關之事件之機率的示數。
在本發明之一些態樣中，提供一電腦以測定與前列腺癌相關之事件之機率。在一些實施例中，該電腦包括一輸入介面，其經配置以接收指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該經接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於tPSA值及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與前列腺癌相關之事件之機率；及一輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關之事件之機率之示數。
在一些實施例中，該電腦包括一輸入介面，其經配置以接收指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該經接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件之機率；及一輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關之事件之機率之示數。
在本發明之其他態樣中，提供一系統以測定與前列腺癌相關之事件之機率。在一些實施例中，該系統包括a)經配置以測量存在於個 體之血漿樣本中之tPSA水平的偵測器；及b)與該偵測器電子通訊之電腦，其中該電腦包括：i)一輸入介面，其經配置以接收來自於該偵測器之指示經測量之tPSA水平之資訊，及接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；ii)至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該經接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件之機率；及iii)一輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關之事件之機率之示數。在一些實施例中，該系統包括a)經配置以測量存在於個體之血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的偵測器；及b)與該偵測器電子通訊之電腦，其中該電腦包括：i)一輸入介面，其經配置以接收來自於該偵測器之指示經測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊，及接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；ii)至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該經接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件之機率；及iii)一輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關之事件之機率之示數。
在本發明之其他態樣中，提供經複數個指令編碼之電腦可讀儲存媒體，當藉由電腦執行時，該等指令執行一種用於測定與前列腺癌相關之事件之機率的方法。在一些實施例中，該方法包括：至少部份基於指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於tPSA值及該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與 前列腺癌相關之事件之機率；並輸出與前列腺癌相關之事件之機率的示數。在一些實施例中，該方法包括至少部份基於指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體中與前列腺癌相關之事件的機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關之事件的機率；並輸出與前列腺癌相關之事件之機率的示數。
100‧‧‧方法
101‧‧‧步驟
102‧‧‧步驟
103‧‧‧步驟
104‧‧‧步驟
105‧‧‧步驟
106‧‧‧步驟/電腦/電腦系統
107‧‧‧處理器
108‧‧‧記憶體
109‧‧‧輸入介面
110‧‧‧非易失性儲存媒體/非易失性儲存裝置
111‧‧‧網路環境
112‧‧‧分析系統
113‧‧‧中央儲存器
114‧‧‧網路
圖1A係顯示用於測定生檢含有可偵測之前列腺癌之機率之方法的非限制性示意圖；圖1B係經配置以實施用於測定生檢含有可偵測之前列腺癌的機率之方法之電腦的非限制性示意圖；圖1C係經配置以實施用於測定生檢含有可偵測之前列腺癌的機率之方法之電腦網路的非限制性示意圖；圖2係比較高等級癌症之實際風險與預測風險之圖的非限制性實例；圖3係比較任何等級癌症之實際風險與預測風險之圖的非限制性實例；圖4係顯示高等級癌症之決策曲線分析之圖的非限制性實例；圖5係顯示任何等級癌症之決策曲線分析之圖的非限制性實例；圖6係高等級癌症之接收者操作曲線(ROC)之圖的非限制性實例；圖7係任何等級癌症之接收者操作曲線(ROC)之圖的非限制性實例；圖8A係高等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陽性預測值之圖的 非限制性實例；圖8B係高等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陰性預測值之圖的非限制性實例；圖9A係任何等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陽性預測值之圖的非限制性實例；圖9B係任何等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陰性預測值之圖的非限制性實例；圖10顯示呈現按生檢時的年齡分的罹患高等級疾病之個體之比率之圖的非限制性實例；圖11A及11B顯示在驗證研究之所有患者中偵測高等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖11C顯示在驗證研究之所有患者中偵測任何等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖12A及12B顯示在驗證研究之年齡50-75之患者中偵測高等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖12C顯示在驗證研究之年齡50-75之患者中偵測任何等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖13A及13B顯示在驗證研究之年齡小於71之患者中偵測高等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖13C顯示在年齡小於71之患者中偵測任何等級癌症之預測機率與實際機率之圖的非限制性實例；圖14A及14B顯示在驗證研究之所有患者中淨利益與臨限值機率水平之圖的非限制性實例；圖15A及15B顯示在驗證研究之年齡50-75之患者中淨利益與臨限值機率水平之圖的非限制性實例；及圖16A及16B顯示在驗證研究之所有年齡小於71之患者中淨利益 與臨限值機率水平之圖的非限制性實例。
本發明之態樣係關於用於預測自個體獲得之前列腺組織生檢是否將含有可偵測之前列腺癌(包含高等級前列腺癌(格利森7或更大))之改良方法。因此，健康照護提供者可使用本文所揭示之方法以用於判定是否值得進行前列腺組織生檢之目的。在一些實施例中，該等方法涉及使用自個體獲得之血液樣本以進行一或多種測量諸如以下前列腺特異性抗原之水平的免疫分析法：總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)。在一些實施例中，已經發現測量血漿製劑中之此等抗原之一個或多個水平會導致預測結果比可藉由測量其他血液製劑(諸如血清)中之水平獲得之預測結果更佳。在一些實施例中，提供合併tPSA、fPSA、iPSA及/或hK2之血漿水平之預測模型(例如，邏輯回歸模型)以測定前列腺組織生檢含有可偵測之癌症的機率。此外，在一些實施例中，已經發可藉由將關於經測量之前列腺特異性抗原水平之資訊與患者資訊(特別係關於個體是否已做過先前生檢之資訊)組合獲得改良之預測結果以偵測前列腺癌的存在。因此，提供可用於判定個體是否應進行侵襲性前列腺組織生檢之改良方法。
本發明之態樣提供測定自個體獲得之前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率的方法。此類方法可涉及使個體之血漿樣本進行至少測量血漿樣本中之總前列腺特異性抗原(tPSA)水平之免疫分析法。若該tPSA水平係高於臨限值水平，則可藉由加權經測量之tPSA水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數測定前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率。另一方面，若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則可藉由加權經測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數 測定前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率。因此，在一些實施例中，本文提供之方法可涉及使血漿樣本進行測量血漿樣本中之游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)水平的免疫分析法。在一些實施例中，藉由加權指示個體年齡之參數進一步測定該機率。在一些實施例中，藉由加權一個或多個指示對該個體進行之肛門指診之結果的參數進一步測定該機率。
在一些實施例中，用於模型選擇之tPSA之臨限值水平係指示是否單獨使用tPSA或與某些患者特定資訊(例如，先前生檢狀態)共同使用tPSA將足以用於建立前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率的目的之水平。在一些實施例中，該臨限值水平係5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL或40ng/mL。因為tPSA水平與某些患者特定資訊(特別係先前生檢狀態)組合可足以作出資訊預測，在一些實施例中，在初次測定tPSA水平之前，不進行偵測其他抗原之免疫分析法而可具有成本效益。然而，在一些實施例中，tPSA水平可與其他標記物水平(例如，fPSA、iPSA或hK2)並行或一起測定。
在一些實施例中，在相同分析中並行測定抗原水平(例如，tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之兩者或更多者之水平)。在其他實施例中，在獨立分析中測定此類抗原水平。在一些實施例中，自抽取自個體之相同原血(例如，靜脈抽血)中測定抗原水平。在一些實施例中，自不同抽血測定抗原水平。在一些實施例中，使用來自於相同或不同之抽血之血漿製劑測定抗原水平。在一些實施例中，使用血漿製劑測定一或多種抗原水平及使用不同類型之血液製劑(例如，血清)測定一或多種其他抗原。血漿係血液之淺黃色液體組分。在一些實施例中，血漿可藉由在離心機中旋轉一管含有抗凝劑(例如，肝素、EDTA等) 之血液直至血球及殘渣移動至該管的底部，之後可將該血漿倒出或抽出來製備。
本文提供用於判定個體是否係前列腺組織生檢之候選者之方法。此類方法可涉及醫師或健康照護提供者自個體獲得血液樣本並至少部份基於使用該血液樣本測定之經測量之抗原水平以測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌的機率。該血液樣本可本地處理(例如，在評估該個體之相同健康照護機構或企業內)或可送至國外或第三方實驗室或機構進行處理及分析。若使用該血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則基於加權該tPSA水平測定該機率。否則，若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平。在任一情況下，該機率通常亦係基於加權指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數。醫師或健康照護提供者可基於前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率判定該個體是否係前列腺組織生檢的候選者。
在一些實施例中，醫師或健康照護提供者可設置機率截止點，其中若機率處於或高於該截止點則指示生檢。例如，若該機率係大於5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，則醫師或健康照護提供者可判定該個體係前列腺組織生檢的候選者。在一些實施例中，基於前列腺組織生檢含有可偵測之高等級(例如，格利森評分係7或更大)前列腺癌之機率的截止點係5%、7.5%、10%、12.5%或15%。在一些實施例中，基於前列腺組織生檢含有可偵測之任何等級前列腺癌之機率的截止點係10%、12.5%、15%、20%、25%或30%。在一些實施例中，若機率低於截止點，則醫師或健康照護提供者將不安排生檢但將繼續監測該個體，例如，監測機率水平之增長或指示前列腺癌之其他風險因數之變化。
在一些實施例中，若個體被判定為前列腺組織生檢之候選者，則醫師或健康照護提供者可自該個體獲得或安排獲得前列腺組織生檢並基於對該前列腺組織生檢之分析判定該個體是否罹患前列腺癌。可使用任何合適之方法(包含例如，細胞學或組織分析)分析前列腺組織生檢。該組織樣本可基於其癌症之臨床階段來表徵。可基於格利森等級表徵該樣本，格利森3+3(6.0)對應於低等級腫瘤及預後良好。格利森3+4(7.0)及3+5(8.0)通常對應於具有主要低等級轉移及一些高等級轉移之組織的腫瘤。格利森4+3(7.0)及5+3(8.0)通常對應於具有主要高等級轉移及一些低等級轉移之組織的腫瘤。格利森4+4(8.0)、4+5(9.0)、(9.0)及5+5(10.0)對應於高等級腫瘤。因此，在一些實施例中，前列腺癌包括高等級癌症(例如，格利森7.0)。
免疫分析法
可藉由合適之方法評估前列腺特異性抗原(例如，tPSA、iPSA、fPSA及hK2)之水平。在一些實施例中，提供適用於免疫分析法之抗體或抗原結合片段。利用此類抗體或抗原結合片段之免疫分析法可係呈直接或間接格式之競爭性或非競爭性免疫分析法。此類免疫分析法之非限制性實例係酵素免疫分析法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)、夾心式分析法(免疫測量分析法)、流動式細胞測量術、西方墨點分析法、免疫沉澱分析法、免疫組織化學法、免疫顯微術、側流量免疫層析分析法及蛋白質體研究陣列。抗原或結合至抗原之抗體或抗原結合片段可例如藉由結合至固體載體(例如，載劑、膜、柱、蛋白質體研究陣列等)而固定。固體載體材料之實例包含玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚葡萄醣、耐綸、直鏈澱粉、天然及經改性之纖維素(諸如硝化纖維素、聚丙烯醯胺、洋菜醣及磁鐵礦)。可將該載體之性質固定或懸浮於溶液(例如，珠粒)中。
在一些實施例中，可將標示抗體或抗原結合片段用作示蹤劑以偵測抗原結合抗體複合物。可用以形成示蹤劑之該等類型標示的實例包含酵素、放射同位素、膠態金屬、螢光化合物、化學發光之磁性化合物及生物發光化合物。藉由偶合放射性同位素(諸如153Eu、3H、32P、35S、59Fe或125I)(其等可隨後藉由加馬計數器、閃光計數器或藉由放射顯跡術偵測)以已知方式製備放射性標示抗體。如本文所述，或者，抗體及抗原結合片段可經酵素(諸如酵母乙醇脫氫酶、山葵過氧化酶、鹼性磷酸酶及類似物)標示，然後顯影並以分光光度法或視覺偵測。合適之螢光標示包含異硫氰酸螢光素、螢光胺、若單明(rhodamine)及類似物。合適之化學發光標示包含流明諾(luminol)、咪唑、草酸酯、發光素及其他。
免疫分析法可包括使含有抗原之樣本(例如，血漿樣本)與抗體或抗原結合片段(例如，F(ab)、F(ab)2)在能夠在抗體或抗原結合片段與抗原之間形成結合複合物之條件下接觸。在一些實施例中，若靶抗原存在於血漿樣本中，則使該血漿樣本與抗體或抗原結合片段在適合該抗體或抗原結合片段結合至該抗原的條件下接觸。此可在合適之反應室(諸如管、盤孔、膜池、細胞培養皿、載玻片及其他室)中進行。在一些實施例中，在固體載體上固定抗體或抗原結合片段。結合至樣本中之抗原之抗體或抗原結合片段可稱為捕獲抗體。在一些實施例中，該捕獲抗體包括一標籤(例如，生物素標示)，該標籤係藉由涉及該標籤之相互作用(例如，生物素-鏈黴親和素相互作用，其中該鏈黴親和素被固定於固體載體上)來促進該捕獲抗體固定於固體載體上。在一些實施例中，該固體載體係反應室之表面。在一些實施例中，該固體載體係聚合物膜(例如，硝化纖維素條、聚偏二氟乙烯(PVDF)膜等)。在其他實施例中，該固體載體係生物結構(例如，細菌細胞表面)。其他示例性固體載體係描述於本文中及為一般技術者所熟悉。
在一些實施例中，抗體及抗原結合片段係在與抗原接觸之前固定於固體載體上。在其他實施例中，抗體及抗原結合片段的固定係在結合複合物形成之後進行。在其他實施例中，抗原係在形成結合複合物之前固定於固體載體上。在一些實施例中，可向反應室添加示蹤劑以偵測經固定之結合複合物。在一些實施例中，該示蹤劑包括導向抗原之可偵測標示的二級抗體。在一些實施例中，該示蹤劑包括導向捕獲抗體之可偵測標示的二級抗體。在一些實施例中，一級抗體或抗原結合片段本身係經可偵測標示。
在一個實施例中，本文揭示之免疫分析方法包括將抗體或抗原結合片段固定至固體載體；若樣本中存在抗原，則將該樣本(例如血漿樣本)施加至該固體載體，在允許該抗原結合至該等抗體或抗原結合片段的條件下；自該固體載體移除過量的樣本；施加示蹤劑(例如可偵測標示之抗體或抗原結合片段)，在允許該示蹤劑結合至該抗原結合之經固定之抗體或抗原片段的條件下；洗該固體載體並分析該示蹤劑之存在。
在一些實施例中，抗體及抗原結合片段係在反應室中與抗原接觸之後固定於固體載體上。在一些實施例中，抗體及抗原結合片段係在反應室中與抗原接觸之前固定於固體載體上。在任一情況下，可向反應室添加示蹤劑以偵測固定之結合複合物。在一些實施例中，示蹤劑包括導向抗原之可偵測標示的二級抗體。在一些實施例中，該示蹤劑包括導向一級抗體或抗原結合片段之可偵測標示的二級抗體。如本文揭示，可偵測標示可係例如放射性同位素、螢光團、發光分子、酵素、生物素部份、表位標籤或其他染料分子。本文描述合適之可偵測標示。
在一些實施例中，已發現在低pH緩衝液中進行某些免疫分析法導致更靈敏抗原偵測。因此，在一些實施例中，使示蹤劑抗體在具有 範圍在6.5至小於7.75內之pH之緩衝液中與捕獲抗體接觸使得該示蹤劑結合至該捕獲抗體-抗原複合物。在一些實施例中，該緩衝液pH係約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6。
應瞭解，在本文揭示之任一分析中，捕獲抗體可與示蹤劑抗體交換。
在一些實施例中，測量fPSA水平之免疫分析法涉及使存在於血漿樣本中之fPSA與對fPSA具有特異性之捕獲抗體在其中該第一捕獲抗體結合至fPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-fPSA複合物；及使用示蹤劑偵測該捕獲抗體-fPSA複合物。該捕獲抗體可係H117抗體。在一些實施例中，該示蹤劑包括5A10抗體或其片段(例如，F(ab)片段)。
下文顯示5A10抗體之可合併於片段中之重鏈及輕鏈序列：
5A10重鏈
(SEQ ID NO：1)
5A10輕鏈
(SEQ ID NO：2)
在一些實施例中，測量iPSA水平之免疫分析法涉及使存在於血漿樣本中之iPSA與對游離PSA(其包含iPSA及經鏈裂之PSA)具有特異性之捕獲抗體在其中該第二捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物並使用第二示蹤劑偵測該捕獲抗體-iPSA複合物。在一些實施例中，該示蹤劑包括4D4抗體。在一些實施例中，該捕獲抗體係5A10抗體或其片段(例如，F(ab)片段)。
在一些實施例中，測量tPSA水平之免疫分析法涉及使存在於血漿樣本中之tPSA與對tPSA具有特異性之捕獲抗體在其中該第三捕獲抗體結合至tPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-tPSA複合物；並使用第三示蹤劑偵測該捕獲抗體-tPSA複合物。在一些實施例中，該示蹤劑包括H50抗體。在一些實施例中，該捕獲抗體係H117抗體。
在一些實施例中，測量hK2水平之免疫分析法涉及使存在於血漿樣本中之PSA與對PSA具有特異性之阻斷抗體接觸；使存在於該血漿樣本中之hK2與對hK2具有特異性之第四捕獲抗體在其中該第四捕獲抗體結合至hK2之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-hK2複合物；並使用第四示蹤劑偵測該捕獲抗體-hK2複合物。在一些實施例中，該示蹤劑包括7G1抗體。在一些實施例中，該捕獲抗體係6H10 F(ab)2。在一些實施例中，該等阻斷抗體包括5H7抗體、5H6抗體及2E9抗體。
下文表0中列出可用於本文揭示之方法中的抗體及抗原結合片段及其等相應表位。
微流體樣本分析儀
應瞭解本文揭示之免疫分析方法中之任一者可使用微流體裝置(例如，微流體樣本分析儀)進行或實施。例如，微流體裝置可用以判定標記物之一個或多個特徵(例如，tPSA、fPSA、iPSA或hK2水平)。在一些實施例中，裝置係微流體樣本分析儀，其例如可經配置以分析提供於匣內之樣本，該匣具有一或多個用於容納及/或指引包括免疫分析組分(例如，抗原-抗體複合物、示蹤劑等)之樣本流之微流體通道。在一些實施例中，裝置進一步包括含一個或多個光源及/或一個或多個偵測器之光學系統，該等偵測器係經配置以測量存在於一個或多個微流體通道內之抗原-抗體複合物及/或示蹤劑的水平。此外，在一些實施例中，提供可包含處理器或電腦之系統，該處理器或電腦係經程式化以評估與微流體裝置(例如，微流體樣本分析儀)或其他裝置電子通訊之預測模型(例如，邏輯回歸模型)，從而基於標記物水平(例如，tPSA、fPSA、iPSA或hK2水平)測定與前列腺癌相關之事件的機率。
2013年10月17日申請之標題為「METHODS AND APPARATUSES FOR PREDICTING RISK OF PROSTATE CANCER AND PROSTATE GLAND VOLUME」之美國專利申請公開案第US 2013/0273643號中揭示合適之微流體裝置的非限制性實例，出於所有目的將其等全部內容以引用的方式併入本文中。然而，因揭示內容未限制於此，故應瞭解亦可使用其他類型之裝置(例如，平板讀數儀、用於微孔ELISA型分析之分析儀等)。
預測模型及電腦實施方法
本發明之態樣提供用於測定與前列腺癌相關之事件的機率，諸如前列腺組織生檢含有可偵測之癌症的機率之電腦實施方法。此類方法可涉及經由輸入介面接收指示存在於個體之血漿樣本中之tPSA水平的資訊及經由輸入介面接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊。在一些實施例中，該等方法進一步涉及使用至少一個處理器評估至少部份基於該經接收之資訊之合適之預測模型(例如，邏輯回歸模型)以測定與個體中前列腺癌相關之事件的機率。該預測模型可至少部份基於經測量之tPSA水平及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊產生與前列腺癌相關之事件的機率。該預測模型可至少部份基於經測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊產生與前列腺癌相關之事件的機率。
圖1繪示本發明之一些實施例之方法100的流程圖。在步驟101中，藉由至少一個處理器接收表示對應年齡、數位檢查狀態及/或先前生檢狀態之患者資料的一個或多個值以使用本文所述技術中之一者或多者進行處理。在步驟102中，藉由該至少一個處理器接收表示tPSA、fPSA、iPSA及/或hK2之標記物資料的一個或多個值。可以任何合適之方式接收該等值，該等方式包含(但不限於)通過局域輸入介面(諸如鍵盤、觸控螢幕、麥克風或其他輸入裝置)、自網路連接介面 (自遠離該(等)處理器之裝置接收該(等)值)或直接自一個或多個測量該(等)血液標記物值之偵測器(例如，在其中該(等)處理器與包含一個或多個偵測器之測量裝置積體之實施中)接收。
在步驟103中，在接收tPSA之該(等)值之後，繼續進行該方法，使得若tPSA水平係高於臨限值(例如，25ng/mL)，則選擇第一預測模型，及若tPSA水平係處於或低於該臨限值，則選擇第二預測模型。因此，在步驟104中，若該等tPSA水平係高於該臨限值水平，則選擇基於DRE狀態、先前生檢狀態及tPSA水平之預測模型。或者，在步驟105中，若該等tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則選擇基於DRE狀態、先前生檢狀態及tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之預測模型。步驟104、105之預測模型用以測定個體罹患前列腺癌的機率。該預測可根據所用模型用於任何等級癌症或高等級癌症。
測定癌症之機率後，該方法繼續進行至步驟106，其中向使用者(例如，醫師、患者)輸出該機率以指導進一步之診斷程序及/或治療決策。可以任何合適之方式輸出該機率。例如，在一些實施例中，可藉由在裝置之顯示器螢幕上呈現表示機率之數值來輸出該機率。在其他實施例中，可使用裝置上之一個或多個光或其他視覺指示器輸出該機率。在又其他實施例中，可使用音訊輸出、觸覺輸出或音訊、觸覺及視覺輸出中之一者或多者之一些組合提供該機率。在一些實施例中，輸出該機率包括向網路連接裝置發送資訊以告知使用者測定之機率。例如，可藉由位於遠程站點之一個或多個處理器測定該機率，並可使用一個或多個網路將該機率之示數發送至使用者(例如，醫師)的電子裝置以回應在遠程站點測定該機率。根據本文描述之技術向使用者提供輸出之電子裝置可係任何合適之裝置，包含(但不限於)膝上型、桌上型或板型電腦、智慧型手機、呼叫器、個人數位助理及電子顯示器。
在一些實施例中，根據如下文複製之方程式(1)測定前列腺癌之機率：
其中邏輯特機率(L)係使用複數個邏輯回歸模型中之任意一個測定。可根據本文描述之技術使用之不同類型之邏輯回歸模型的非限制性實例包含：
1.簡單模型(僅tPSA)
L=β 0+β 1(年齡)+β 2(tPSA)+β 3(priorbx) (2)或L=β 0+β 1 tpsa+β 2 dre neg +β 3 dre pos +β 4 priorbx (3)
2.使用游離/總比值之四分析模型
在此模型中，游離PSA對總PSA之比值替換游離PSA項。
3.使用log(tPSA)及游離/總比值之四分析模型
在此模型中，tPSA之log替換tPSA項以說明此預測因數增加的作用
4.多項式模型
在此模型中，包含tPSA及fPSA之附加的非線性項。在下文提供之實例方程式中，tPSA之平方係用以強調此項與前列腺癌風險之間之直接關係，及游離/總PSA項之平方根係用以反映此項與風險呈負相關。然而，當瞭解一些實施例中亦可包含較高階(例如，三次)多項式項。
5.所有四種分析之線性樣條函數
在此模型中，添加線性樣條函數，且單節點在中位數值處。可使用以下方程式測定該等樣條函數：
且該模型表示為：L=β 0+β 1(年齡)+β 2(tPSA)+β 3(fPSA)+β 4(iPSA)+β 5(hK2)+β 6(sp1[tPSA])+β 7(sp2[tPSA])+β 8(sp1[fPSA])+β 9(sp2[fPSA])+β 10(sp1[iPSA])+β 11(sp2[iPSA])++β 12(sp1[hK2])+β 13(sp2[hK2])+β 14 (priorbx) (8)
6. tPSA及fPSA之線性樣條函數
在此模型中，僅包含tPSA及fPSA之線性樣條函數以減少變量數目並簡化該模型。
L=β 0+β 1(年齡)+β 2(tPSA)+β 3(fPSA)+β 4(iPSA)+β 5(hK2)+β 6(sp1[tPSA])+β 7(sp2[tPSA])+β 8(sp1[fPSA])+β 9(sp2[fPSA])+β 10(priorbx) (9)
在以上方程式中，「priorbx」係指示個體是否做過先前生檢以偵測前列腺癌之二進位值。值1指示做過先前生檢及值0指示未做過先前生檢。
7.所有四種分析之三次樣條函數
在此模型中，包含各項之三次樣條函數。在下文提供之實例中，描述具有四個節點之三次樣條函數。然而，當瞭解或者可使用利用任何合適的節點數(包含(但不限於)五個節點、六個節點、七個節點及八個節點)的三次樣條函數。可使用下列方程式測定樣條函數：
其中節點1及節點4係用於三次樣條函數之外節點，且節點2及節點3係用於三次樣條函數之內節點。外節點可設置為人群中tPSA、fPSA、iPSA或hK2之最小及最大水平。內節點(例如，節點2)可設置為人群中之tPSA、fPSA、iPSA或hK2水平之33.3百分位數。另一內節點(例如，節點3)可設置為人群中之tPSA、fPSA、iPSA或hK2水平之66.6百分位數。
在一些實施例中，將內節點範圍指定於以下範圍內：針對tPSA約2至約8之間及約3至約6之間、針對fPSA約0.25至約2之間及約0.5至約1.5之間、針對iPSA約0.2至約0.5之間及約0.4至約0.8之間及針對hK2約0.02至約0.04之間及約0.04至約0.08之間。例如，在一實施方式中，值3.92及5.61係用於tPSA之內節點；值0.82及1.21係用於fPSA之內節點；值0.3及0.51係用於iPSA之內節點及值0.036及0.056係用於hK2之內節點。
在某些實施例中，一個或更多個用於tPSA之內節點可獨立地在約3至約5、約3至約6、約2.5至約6、約2.5至約6.5、約5至約8、約5.5至約8、約5至約9、約5至約10、約1至約5、約1至約4及約1至約3之間的範圍內。亦可能係其他範圍。
在某些實施例中，一個或更多個用於fPSA之內節點可獨立地在約0.1至約1.0、約0.1至約1.2、約0.3至約0.8、約0.4至約0.9、約0.5至約1.2、約0.7至約1.4、約0.7至約0.9、約1.1至約1.6、約1.1至約1.2及約1.1至約2的範圍內。亦可能係其他範圍。
在某些實施例中，一個或更多個用於iPSA之內節點可獨立地在約0.05至約0.5、約0.1至約0.5、約0.2至約0.5、約0.1至約0.8、約0.2至約0.8、約0.4至約0.8、約0.4至約1.0、約0.3至約0.6、約0.5至約1.0及約0.6至約0.8的範圍內。亦可能係其他範圍。
在某些實施例中，一個或更多個用於hK2之內節點可獨立地在約0.01至約0.03、約0.01至約0.04、約0.01至約0.05、約0.02至約0.05、約0.02至約0.06、約0.03至約0.05、約0.4至約0.07、約0.04至約1.0、約0.5至約1.0及約0.6至約1.0的範圍內。亦可能係其他範圍。
如上討論，可使用合併任何合適數量之內節點(例如，三個、四個、五個、六個內節點)的三次樣條函數，及包含兩個內節點之三次樣條函數之實例係僅用於說明及非限制。在包含超過兩個內節點之實施例中，該等節點可置於上文討論之範圍中的一個或多個內或在一些其他合適之範圍內。例如，在一些實施例中，該等節點可經指定使得該樣條函數在各鄰近節點對之間的區段長度基本上相等。
可將該模型表示為：L=β 0+β 1(年齡)+β 2(tPSA)+β 3(fPSA)+β 4(iPSA)+β 5(hK2)+β 6(sp1[tPSA])+β 7(sp2[tPSA])+β 8(sp1[fPSA])+β 9(sp2[fPSA])+β 10(sp1[iPSA])+β 11(sp2[iPSA])+β 12(sp1[hK2])+β 13(sp2[hK2])+β 14 (priorbx) (12)
8. tPSA臨限值模型
在一些實施例中，所選擇的模型可取決於在樣本中是否偵測出tPSA之臨限值水平。在一些實施例中，若在樣本中該tPSA水平係高於臨限值，則預測模型如下：L=β 0+β 1(tPSA)+β 2(DRE) neg +β 3(DRE) pos +β 4(priorbx) (13)
在一些實施例中，此模型中之加權係數值的範圍如下表1中所列。適用於測定前列腺組織生檢罹患任何等級癌症之機率的係數顯示 於第二及第三列中；而適用於測定前列腺組織生檢罹患高等級癌症之機率的係數顯示於第四及第五列中。
在一些實施例中，若於樣本中偵測之tPSA水平係小於或等於臨限值水平，則預測模型係如下： L=β 0+β 1(年齡)+β 2(tPSA)+β 3 sp1(tPSA)+β 4 sp2(tPSA)+β 5(fPSA)+β 6 sp1(fPSA) +β 7 sp2(fPSA)+β 8(tPSA)+β 9(hK2)+β 10(DRE neg )+β 11(DRE pos ) +β 12(priorbx) (14)
在一些實施例中，此模型中之加權係數值的範圍如下表2中所列。適用於測定前列腺組織生檢罹患任何等級癌症之機率的係數顯示於第二及第三列中；而適用於測定前列腺組織生檢罹患高等級癌症之機率的係數顯示於第四及第五列中。
可根據在上文模型#7下呈現於上文中之三次樣條函數式(方程式 (10及11))測定在上文模型中之sp1(tPSA)、sp2(tPSA)、sp1(fPSA)及sp2(fPSA)樣條函數項。在一些實施例中，內節點2與3及外節點1與4之值在下表3中針對tPSA及fPSA所述之範圍內。
電腦實施
圖1B顯示電腦系統106之說明性實施，在該電腦系統106上可實施本文描述之技術及/或使用者交互中之一些或全部。該電腦系統106可包含一個或多個處理器107及一個或多個非臨時性電腦可讀儲存媒體(例如，記憶體108及一個或多個非易失性儲存媒體110)。因本文描述之本發明之態樣不限於此，故該(等)處理器107可以任何合適之方式控制向記憶體108及非易失性儲存裝置110中寫入資料及自其等讀取資料。
為執行本文描述之功能中之任何一種，該(等)處理器107可執行一個或多個儲存於一個或多個電腦可讀儲存媒體(例如，記憶體108)中之指令(諸如程式模組)，該等電腦可讀儲存媒體可作為儲存藉由處理器107執行之指令之非臨時性電腦可讀儲存媒體。通常，程式模組包含執行特定任務或實施特定抽象資料類型之常式、程式、物件、組件、資料結構等。實施例亦可在分散式計算環境中實施，在分散式計算環境中，任務係通過通訊網路相連之遠程處理裝置進行。在分散式計算環境中，程式模組可位於局域及遠程電腦儲存媒體(包含記憶體儲存裝置)中。電腦106可通過輸入介面109接收資料輸入及程式指 令。輸入介面109可包括包括鍵盤、觸控螢幕、USB接口、CD驅動器、DVD驅動器或其他輸入介面。
可在使用邏輯連接至一個或多個遠程電腦之網路環境中操作電腦106。該等一個或多個遠程電腦可包含個人電腦、伺服器、路由器、網路PC、端装置或其他共同網路節點，且通常包含许多或所有上文相對於電腦106描述之元件。在電腦106與一個或多個遠程電腦之間之邏輯連接包含(但不限於)局域網路(LAN)及廣域網路(WAN)，但亦可包含其他網路。此類網路可基於任何合適之技術且可根據任何合適之協議操作並可包含無線網路、有線網路或光纖網路。此類網路環境常見於辦公室、企業範圍之電腦網路、企業內部網及互聯網。
當在LAN網路環境中使用時，電腦106可通過網路介面或適配器連接至LAN。當在WAN網路環境中使用時，電腦106通常包含數據機或其他構件以在WAN(諸如互聯網)上建立通訊。在網路環境中，程式模組或其部分可儲存於遠程記憶體儲存裝置中。
本文所述之用於評估前列腺癌風險及/或測定前列腺腺體積之各種輸入係可藉由電腦106經由網路(例如，LAN、WAN或一些其他網路)自一個或多個儲存關於該等輸入之資料之遠程電腦或裝置接收。一個或多個該等遠程電腦/裝置可對經遠程儲存之資料進行分析，接著將分析結果作為輸入資料發送至電腦300。或者，可將經遠程儲存之資料以其經遠程儲存而不做任何遠程分析的形式發送至電腦106。此外，電腦106之使用者可使用許多可併作電腦106之組件之輸入介面(例如，輸入介面109)中之任意一種直接接收輸入。
因本發明之實施例非限制於此，故包含前列腺癌風險之機率及/或前列腺腺體積之輸出之本文描述之各種輸出可視覺地提供於與電腦106直接相連之輸出裝置(例如，顯示器)上或該(等)輸出可提供至經由一個或多個有線或無線網路連接至電腦106之遠程輸出裝置。除使用 視覺顯示外，此外或另一選擇可提供本文描述之輸出。例如，電腦300或遠程電腦(可對其提供輸出)可包含一個或多個輸出介面，其等包含(但不限於)揚聲器及振動性輸出介面以提供輸出示數。
應瞭解儘管在圖1中作為單一裝置繪示電腦106，但在一些實施例中，電腦106可包括複數個經通訊耦合以執行本文描述之功能中之一些或全部之裝置，且電腦106僅係可根據本發明之實施例使用之電腦之說明性實施中的一種。例如，在一些實施例中，電腦106可積體於該系統內及/或與該系統電子通訊。如上所述，在一些實施例中，電腦106可包含於網路環境中，其中用以測定前列腺癌之機率及/或前列腺腺體積的關於一個或多個血液標記物之資訊自外源發送至電腦106以用於使用本文描述之一或多種技術進行分析。本發明之一些實施例之說明性網路環境111顯示於圖1C中。在網路環境111中，電腦106係經由網路114連接至分析系統112。如上所述，網路114可係任何合適類型之有線或無線網路，且可包含一個或多個局域網路(LANs)或廣域網路(WANs)，諸如互聯網。
可使用電腦系統(諸如下文描述之電腦系統之各種實施例)實施本文描述之計算方法、步驟、模擬、演算法、系統及系統元件。因可使用許多其他不同之機器，故本文描述之該等方法、步驟、系統及系統元件不將其實施方式限於本文描述之任何特定之電腦系統。
該電腦系統可包含處理器，例如，市售處理器，諸如購自Intel之x86系列、賽揚(Celeron)及奔騰(Pentium)處理器；購自AMD及Cyrix之類似裝置；購自Motorola之680X0系列微處理器；購自IBM之PowerPC微處理器及ARM處理器中之一者。可獲得許多其他處理器，且該電腦系統不限於特定處理器。
處理器通常執行被稱為操作系統(其中實例為Windows 7、Windows 8、UNIX、Linux、DOS、VMS、MacOS及OSX及iOS)之程 式，其控制其他電腦程式之執行並提供排程、除錯、輸入/輸出控制、計帳、編譯、儲存指派、資料管理及記憶體管理、通訊控制及相關服務。該處理器及操作系統共同界定用於以高級程式語言寫入應用程式的電腦平台。該電腦系統不限於特定電腦平台。
該電腦系統可包含記憶體系統，其通常包含電腦可讀及可寫之非易失性記錄介質，其實例係磁碟、光碟、閃存記憶體及磁帶。此類記錄介質可係可移動介質，例如，軟磁碟、讀/寫CD或記憶體棒，或可係永久介質，例如，硬碟。
此類記錄介質通常以二進位形式(即，視為一及零之序列之形式)儲存訊號。碟(例如，磁性或光學性)具有許多磁道，此類訊號通常可以進位形式(即，視為一及零之序列之形式)儲存於該等磁道上。此類訊號可定義待由微處理器執行之軟體程式(例如，應用程式)或待由該應用程式處理之資訊。
該電腦系統之記憶體系統亦可包含積體電路記憶體元件，其通常係易失性、隨機存取記憶體(諸如動態隨機存取記憶體(DRAM)或靜態記憶體(SRAM))。通常，在操作中，該處理器導致程式及資料自該非易失性記錄介質讀入該積體電路記憶體元件中，此通常容許該處理器比該非易失性記錄介質更快獲得該程式指令及資料。
處理完成後，處理器通常根據程式指令調處積體電路記憶體元件內之資料及然後將該經調處之資料複製至非易失性記錄介質中。已知用於在非易失性記錄介質與積體電路記憶體元件之間管理資料移動之各種機制及上文描述之實施該等方法、步驟、系統及系統元件之電腦系統不限制於此。該電腦系統不限於特定記憶體系統。
至少部份上文描述之此類記憶體系統可用以儲存一種或多種資料結構(例如，查找表)或上文描述之方程式。例如，至少部份非易失性記錄介質可儲存至少部份包含一種或多種此類資料結構之資料庫。 此類資料庫可係各種類型資料庫中之任何一種，例如，包含一個或多個平坦檔資料結構之檔案系統(其中資料被組織為藉由定界符分隔之資料單元)、關連式資料庫(其中資料被組織為儲存於表中之資料單元)、物件導向資料庫(其中資料被組織為作為物件儲存之資料單元)、另一類型資料庫或其任何組合。
該電腦系統可包含視訊及音訊資料I/O子系統。該子系統之音訊部份可包含類比至數位(A/D)轉換器，其接收類比音訊資訊並將其轉換為數位資訊。可使用已知的壓縮系統壓縮該數位資訊以儲存於硬碟上以待下次使用。該I/O子系統之典型視訊部份可包含視訊影像壓縮器/解壓縮器，其中之多者為此項技術中已知。此類壓縮器/解壓縮器將類比視訊資訊轉換為壓縮之數位資訊，且反之亦然。可將該壓縮之數位資訊儲存於硬碟上以待稍後使用。
該電腦系統可包含一個或多個輸出裝置。實例輸出裝置包含陰極射線管(CRT)顯示器、液晶顯示器(LCD)及其他視訊輸出裝置、列印機、諸如數據機或網路介面之通訊裝置、諸如碟或磁帶之儲存裝置，及諸如揚聲器之音訊輸出裝置。
該電腦系統亦可包含一個或多個輸入裝置。實例輸入裝置包含鍵盤、鍵板、軌跡球、滑鼠、筆及數位板、如上所述之通訊裝置，及諸如音訊及視訊捕獲裝置之資料輸入裝置，及感測器。該電腦系統不限於本文描述之特定輸入或輸出裝置。
應瞭解，任何類型電腦系統之一個或多個可用以實施本文描述之各種實施例。本發明之態樣可於軟體、硬體或韌體或其任何組合中實施。該電腦系統可包含特定程式化之特定用途的硬體，例如特定應用之積體電路(ASIC)。此特定用途硬體可經配置作為上文描述之電腦系統之部份或作為獨立組件以實施上文描述之方法、步驟、模擬、演算法、系統及系統元件的一個或多個。
可使用一種或多種合適之電腦程式設計語言中之任一種將該電腦系統及其組件程式化。此類語言可包含程序程式設計語言(例如C、Pascal、Fortran及BASIC)、物件導向語言(例如C++、Java及Eiffel)及其他語言(諸如劇本式語言或甚至組合語言)。
可使用各種可藉由此類電腦系統執行之合適之程式設計語言(包含程序程式設計語言、物件導向程式設計語言、其他語言及其組合)中之任意一種施用該等方法、步驟、模擬、演算法、系統及系統元件。此類方法、步驟、模擬、演算法、系統及系統元件可作為電腦程式之獨立模組實施或作為獨立電腦程式個別實施。可在獨立電腦上執行此類模組及程式。
個別地或呈組合形式之此類方法、步驟、模擬、演算法、系統及系統元件可作為以電腦可讀訊號有形地體現於電腦可讀介質(例如，非易失性記錄介質、積體電路記憶體元件或其組合)上之電腦程式產品來實施。針對每個此類方法、步驟、模擬、演算法、系統或系統元件，此類電腦程式產品可包括有形地體現於電腦可讀介質上之電腦可讀訊號，其定義(例如)作為一個或多個程式之部份之指令，該等指令因被電腦執行而指令該電腦執行該方法、步驟、模擬、演算法、系統或系統元件。
應瞭解各種實施例可由一個或多個上文描述之特徵形成。因本發明未限制於此，故可以任何合適之組合使用上文之態樣及特徵。亦應瞭解該等圖式繪示可併入各種實施例中之各種組件及特徵。為簡化，一些該等圖式可繪示多於一個可選特徵或組件。然而，本發明不限於該等圖式中所揭示之特定實施例。應明白本發明揭示內容包含可僅包含任何一個圖式中繪示之部份組件之實施例，及/或亦可包含組合多種不同圖式中繪示之組件之實施例。
實例
實例1-分析及預測模型
本文描述一種基於經由多元演算法而關聯至患者特定資訊之四個激肽釋放素標記物(包含總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離PSA(fPSA)、完整PSA(iPSA)及人類激肽釋放素2(hK2))板之分析。此演算法在生檢之前返回兩個經校準之機率：一個係任何等級癌症之風險及另一個係高等級癌症(格利森7或更大)之風險。
已針對前列腺癌偵測應用個別地及以各種組合形式研究該等四個激肽釋放素標記物。合併此等四個標記物之血漿水平及患者特定資訊(諸如年齡、來自於肛門指診(DRE)之結果及存在先前陰性前列腺生檢)之邏輯回歸演算法比單獨PSA測試顯示前列腺癌之更高陽性預測值。
初次校正研究中包含三百名患者。此包含最初5名在每個研究站點登記後經繼續登記之患者。對未經最佳儲存及/或出貨之樣本，或其中該樣本在測量激肽釋放素標記物期間產生異常結果作出排除。
用於計算生檢中之癌症風險之邏輯回歸演算法
通過校正研究建立用於計算生檢中之癌症風險之預測模型的公式並呈現於下文中。如上文所指，取決於總PSA水平使用不同公式。此外，取決於該模型是否正用以測定生檢含有可偵測之任何等級癌症對可偵測之高等級(例如，格利森評分為7.0或更大)癌症之機率使用不同加權係數。加權係數在本文之表1及表2中指定的範圍內。表4中描述該等公式之變量。
若總PSA25ng/mL，則 Xβ=β 0+β 1年齡+β 2 tpsa+β 3 sptpsa1+β 4 sptpsa2+β 5 fpsa+β 6 spfpsa1 +β 7 spfpsa2+β 8 tpsa+β 9 hK2+β 10 dre neg +β 11 dre pos +β 12 priorbx (14)
若總PSA>25ng/mL，則 Xβ=β 0+β 1 tpsa+β 2 dre neg +β 3 dre pos +β 4 priorbx (13)
限制性三次樣條函數項：對於該等模型中之一些變量(總PSA及游離PSA)，包含限制性三次樣條函數項，意為為各樣條函數項而向該等模型中之各者添加兩個附加項。用於計算該等兩個樣條函數項之公式如下。
使用上文之公式計算總PSA及游離PSA的Sp[var]1及sp[var]2。使用在表3指定範圍內之節點值計算總PSA之樣條函數項。
來自於校正之結果
在研究之校正階段中登記之患者之特徵顯示於表5中
模型校正
基於歐洲群開發模型。使用邏輯回歸再校正及斜率及截距係數以對美國群測試校準誤差。
若證據表明β0≠0或β1≠1，則此指示可用於再校正該模型。
預測高等級癌症之模型對低於0.2(或20%)之預測展示出近乎完美之校正，同時對大於0.2(或20%)之預測之實際風險呈現低估(圖2)。應注意決定患者將進行生檢發生於臨限值低於0.2(或20%)時，其中該模型顯然精確預測高等級癌症之實際風險。因此，無需對高等級模型進行再校正。預測任何等級癌症之模型未展示顯著之校準誤差，及因此 未再校正(圖3)。圖2及圖3中之資料點顯示預測機率與實際機率之間的關係及虛線係擬合至該資料之線。顯示指示實際機率之變化範圍之直條。實線反映完美之校正，其中實際機率等於預測機率。
模型性能
以下係預測模型之性能之報告。以經10倍重複之交叉驗證校正所有統計學資料以過度擬合。
不同生檢方案下避免生檢
判定每1000名患者中經由不同生檢方案發現及遺漏之高等級癌症(表5)及任何等級癌症(表6)之數目。
決策曲線分析
圖4中顯示高等級癌症之決策曲線分析。圖5中顯示任何等級癌症之決策曲線分析。
接收者操作曲線(ROC)
圖6中顯示高等級癌症之ROC。圖7中顯示任何等級癌症之決策曲線分析。
藉由生檢臨限值獲得之陰性預測值及陽性預測值
高等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陽性預測值及陰性預測值分別顯示於圖8A及圖8B中。任何等級癌症之藉由生檢臨限值獲得之陽性預測值及陰性預測值分別顯示於圖9A及圖9B中。
實例2：驗證研究：
基於在研究之驗證階段中登記之663名患者，對呈現於實例1中並如方程式(10、11、13、14)中描述之在此實例中稱為「測試模型」之模型的性能進行評估。對整個群(做過先前生檢之個體、未做過先前生檢之個體及年齡為50-75之個體)獨立地呈現結果。圖10顯示按生檢時之年齡分的罹患高等級疾病之個體之比率。年齡較大之個體患高等級疾病的比率更高。
觀察到年齡越大風險越高之一種可能係更具選擇性之生檢。換言之，若具有必須進行生檢的理由，則泌尿科醫師可僅要求年齡大於70(在許多指導方針中PSA篩選之上限)之個體進行生檢。為評估年長者之間之高等級癌症比率之增長是否係由於生檢選擇所致，吾人利用PCPT風險計算器(參見Thompson IM,Ankerst DP,Chi C,Goodman PJ,Tangen CM,Lucia MS,Feng Z,Parnes HL,Coltman CA Jr.Assessing prostate cancer risk：Results from the Prostate Cancer Prevention Trial,Journal of the National Cancer Institute 98：529-534，2006)。該PCPT風險計算器係建立在其中對所有個體提供生檢而與年齡無關之人群上。在以高等級疾病作為結果及PCPT風險及較大之年齡作為共變量之邏輯回歸模型中，若該年齡係數顯著，則表明吾人所觀察到之年齡影響係由於選擇，而非風險中之生物學增長所致。此等結果指示較年長者中之風險大於預期(p=0.072)，表明選擇影響。在年齡為50-75之 人群中進行子組分析。由於20名患者年齡小於50，因此排除年齡超過70之患者以進行附加的子組分析。
比較兩個獨立模型：「測試模型」及基於總PSA、年齡、先前生檢及DRE的基礎模型。表10係校正階段與驗證階段群之間之患者特徵的差異之概述。
下表11提供以癌症狀態分之驗證階段群的患者特徵。
已經發現相較於基礎模型，測試模型對高等級疾病具有更高辨別力，AUC增加約0.06。此差異在條件之間相對穩定。做過先前生檢(0.09)及處於診斷之「灰色區域」(0.07-0.09)中之患者略大。基礎模型與測試模型之間的陽性生檢之終點之差異較小，此清楚地證明該等測試模型對高等級疾病之選擇性。
下表14及15概述針對所有患者及彼等70歲以下者之每1000名患者中經由不同生檢方案發現及遺漏的高等級數。在臨床結果之分析中，發現使用7.5%之割點減少約50%的生檢數。此確實導致遺漏一些高等級癌症，當將該分析限制於小於71歲之個體時減小影響。在風險<7.5%之較年輕患者中，5.5%具有格利森評分7或8，意為需進行18例 生檢以在該組中找到1例高等級癌症。在遺漏之高等級癌症中，53%係3+4，40%係4+3及7%係4+4。
所有患者
年齡小於71
圖11A及11B顯示所有患者(n=663)中偵測高等級癌症之預測機率對實際機率。圖11C顯示所有患者(n=663)中偵測任何等級癌症之預測機率對實際機率。圖12A及12B顯示年齡為50-75之患者(n=587)中偵測高等級癌症之預測機率對實際機率。圖12C顯示所有年齡為50-75之患者(n=587)中偵測任何等級癌症之預測機率對實際機率。圖13A及13B顯示年齡小於71之患者(n=535)中偵測高等級癌症之預測機率對實際機率。圖13C顯示所有年齡小於71之患者(n=535)中偵測任何等級癌症之預測機率對實際機率。前述結果顯示存在一定程度的風險預測偏低，此為藉由將樣本限制於年齡小於71之患者而減小的緣故。對於圖11至13，資料點顯示預測機率與實際機率之間之關係及虛線係擬合至該資料之線。顯示指示實際機率之變化範圍之直條。實線反映其中實際機率等於預測機率之完美校正。
圖14A及14B顯示所有患者(n=663)之淨利益對臨限值機率水平。圖15A及15B顯示所有年齡為50-75之患者(n=587)之淨利益對臨限值機率水平。圖16A及16B顯示所有年齡小於71之患者(n=535)之淨利益對臨限值機率水平。該資料指示預測模型之用途係與用於偵測高等級癌症之明確淨利益相關。對年齡小於71之患者加強此效應。淨利益係如Vickers A.J.等人，Net benefit and threshold probability were established using methods disclosed in Med Decis Making.2006；26(6)：565-574中之描述評估，其全部內容以引用的方式併入本文中。
實例3-免疫分析方法：
下列分析方法可用於使用AutoDELFIA自動免疫分析系統測定存在於人類血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平(例如，以ng/mL計之水平)且結合實例1及2使用。各標記物之平均量係計算自各標記物之重複測試並用於預測模型中以判定如實例2中呈現之給定人類血 漿樣本的風險評分。亦可使用Elecsys免疫分析分析儀(Roche Diagnostics)測定tPSA及fPSA。
每次運行使用至少一組三個盤：一個盤用於f/tPSA；一個盤用於iPSA及一個盤用於hK2。滿載容量時之完整運行涉及此等三盤之兩組。整個程序涉及自啟動至獲得測試結果之約3至5小時，此取決於運行之盤數量。
試劑：
˙hK2分析緩衝液
˙iPSA標準物(A-G)
˙hK2標準物(A-G)
˙增強溶液(Perkin Elmer Product # 1380 0753)
˙清洗濃縮液(Perkin Elmer Product # B117-100)
˙iPSA分析對照物(低、中及高)
˙hK2分析對照物(低、中及高)
˙96孔黃色鏈黴親和素盤(Perkin Elmer Product # AAAND-0005)
˙試劑級水
˙用於t/f PSA之PROSTATUS套組(Perkin Elmer Product # B073-301)
˙iPSA生物素化捕獲溶液(100x)
˙iPSA示蹤劑溶液(100x)
˙hK2生物素化捕獲溶液(100x)
˙hK2阻斷劑溶液(50x)
˙hK2示蹤劑溶液(100x)
如下表中顯示某些抗體及試劑的詳情
供應：
˙Wallac移液管吸頭，1.25mL(Perkin Elmer Ptoduct # 1235-402)
˙稀釋容器(Perkin Elmer Product # 1235-411)
˙15mL管
˙永久標記物
設備：
˙移液管101-1000μL容量
˙移液管吸頭
˙AutoDELFIA盤處理器(Perkin Elmer：1235-001)
˙AutoDELFIA樣本處理器(Perkin Elmer：1297-014)
˙AutoDELFIA PC(Perkin Elmer：1235-8060)
(包含軟體、工作站及Multicalc)
樣本
˙血漿
程序：
將等分試樣之患者樣本裝載至免疫分析系統(例如，Roche儀器)中以測定tPSA及fPSA。為測定iPSA、hK2及(及視需要之fPSA及tPSA)，AutoDELFIA儀器遵循以下程序：將所有試劑平衡至室溫，包含特定分析標準物(7個水平)、特定分析對照物(3個水平)。以pH 6.8 iPSA分析緩衝液將iPSA生物素化捕獲溶液(100x)稀釋100倍，及將捕獲溶液分配於盤之每個孔內用於iPSA。以pH 7.8 hK2分析緩衝液將hK2生物素化捕獲溶液(100x)稀釋100倍，並將捕獲溶液分配於盤之每個孔內用於hK2。在室溫下培育30至60分鐘。若使用Prostatus套組以測定tPSA及fPSA，則遵循套組說明書以測定tPSA及fPSA。將分析試劑及患者樣本裝載至AutoDELFIA儀器中。運行該等儀器協議iPSA分析及hK2分析，直到完成。
樣本獲取及處理
抽取血液至K2EDTA管內並在2-8℃下儲存直至以冷凍的冰袋將其連夜運送至實驗室中。一經達到實驗室，檢查該等樣本並(若可接受)將其等登記於實驗室追蹤系統中並儲存於K2EDTA管中置於2-8℃之冰箱內。儘可能快地旋轉血液並將血漿i移液至轉移管中。對於收到後之24小時或更短時間內，將血漿樣本儲存於2-8℃下，但對於大於24小時，則將該血漿儲存於-70℃至-80℃下。
實例4：PSA及人類激肽釋放酶2之序列
PSA蛋白質(SEQ ID NO：3)
hK2蛋白質(SEQ ID NO：4)
<110> 美商OPKO診斷法有限責任公司
<120> 與前列腺癌診斷相關之組合物及方法
<130> C1256.70013TW00
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
<210> 3
<211> 237
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 237
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
100‧‧‧方法
101‧‧‧步驟
102‧‧‧步驟
103‧‧‧步驟
104‧‧‧步驟
105‧‧‧步驟
106‧‧‧步驟

Claims (48)

  1. 一種測定獲自個體之前列腺組織生檢(biopsy)含有可偵測之前列腺癌之機率的方法，該方法包括：i)使該個體之血漿樣本進行測量該血漿樣本中之總前列腺特異性抗原(tPSA)水平之免疫分析法；ii)若該tPSA水平係高於臨限值水平，則藉由加權該測量之tPSA水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率；及iii)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則使該血漿樣本進行測量該血漿樣本中之游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)及人類激肽釋放素(kallikrein)2(hK2)的水平之免疫分析法，並藉由加權該等測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率。
  2. 一種測定獲自個體之前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率的方法，該方法包括：i)使該個體之血漿樣本進行測量游離前列腺特異性抗原(fPSA)、完整前列腺特異性抗原(iPSA)、總前列腺特異性抗原(tPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)水平之免疫分析法；及ii)藉由加權該等測量之fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌的機率。
  3. 一種評估個體是否罹患前列腺癌之方法，該方法包括：i)自該個體獲得血液樣本；ii)測定獲自該個體之前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌 之機率，其中a)若使用該血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否已做過先前前列腺組織生檢之參數；iii)基於步驟ii)之結果測定該個體是否係該前列腺組織生檢之候選者；及iv)若基於步驟ii)之結果該個體係該前列腺組織生檢之候選者，則自該個體獲得該前列腺組織生檢並基於該前列腺組織生檢之分析測定該個體是否罹患前列腺癌。
  4. 一種測定個體是否罹患前列腺癌之方法，該方法包括：i)自該個體獲得前列腺組織生檢，其中基於該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率指示該個體適於該前列腺組織生檢，其中a)若使用獲自該個體之血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數；及ii)基於該前列腺組織生檢之分析判定該個體是否罹患前列腺癌。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該前列腺癌係高等級(high grade)前列腺癌。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中個體罹患前列腺癌之機率進一步藉由加權指示該個體年齡的參數測定。
  7. 如請求項1或6之方法，其中個體罹患前列腺癌之機率進一步藉由加權指示該個體進行之肛門指診(digital rectal examination)結果的參數測定。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中個體罹患前列腺癌之機率進一步藉由基於該測量之tPSA水平加權三次樣條函數(cubic spline term)測定。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中個體罹患前列腺癌之機率進一步藉由基於該測量之fPSA水平加權三次樣條函數測定。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中測量該fPSA水平之免疫分析法包括：使存在於該血漿樣本中之fPSA與對fPSA具有特異性之第一捕獲抗體在該第一捕獲抗體結合至fPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-fPSA複合物；及使用第一示蹤劑偵測該捕獲抗體-fPSA複合物。
  11. 如請求項10之方法，其中該第一示蹤劑係5A10抗體。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該第一捕獲抗體係H117抗體。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中測量該iPSA水平之免疫分析法包括：使存在於該血漿樣本中之iPSA與對iPSA及經鏈裂之PSA(nicked PSA)具有特異性之第二捕獲抗體在該第二捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物；及使用第二示蹤劑偵測該捕獲抗體-iPSA複合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該第二示蹤劑包括4D4抗體。
  15. 如請求項1或14之方法，其中該第二捕獲抗體係5A10 Fab。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中測量該tPSA水平之免疫分析法包括：使存在於該血漿樣本中之tPSA與對tPSA具有特異性之第三捕獲抗體在該第三捕獲抗體結合至tPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-tPSA複合物；及使用第三示蹤劑偵測該捕獲抗體-tPSA複合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該第三示蹤劑包括H50抗體。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該第三捕獲抗體係H117抗體。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中測量該hK2水平之免疫分析法包括：使存在於該血漿樣本中之PSA與對PSA具有特異性之阻斷抗體接觸；使存在於該血漿樣本中之hK2與對具有hK2特異性之第四捕獲抗體在該第四捕獲抗體結合至hK2之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-hK2複合物；及使用第四示蹤劑偵測該捕獲抗體-hK2複合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該第四示蹤劑包括7G1抗體。
  21. 如請求項19至20之方法，其中該第四捕獲抗體係6H10 F(ab)2。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中該等阻斷抗體包括5H7抗體、5H6抗體及2E9抗體。
  23. 如請求項10至22中任一項之方法，其中各或任何捕獲抗體係結合至固體載體。
  24. 如請求項10至23中任一項之方法，其中各或任何示蹤劑包括銪標示。
  25. 一種測量樣本中之iPSA水平之免疫分析方法，該方法包括：使存在於該樣本中之iPSA與對iPSA及經鏈裂之PSA具有特異 性之捕獲抗體在該捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物；該捕獲抗體-iPSA複合物與適合之示蹤劑在具有6.5至小於7.75範圍內之pH的緩衝液中組合使得該示蹤劑結合至該捕獲抗體-iPSA複合物；及偵測結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之示蹤劑。
  26. 一種測量樣本中之iPSA水平之免疫分析方法，該方法包括：使存在於該樣本中之iPSA與對iPSA及經鏈裂之PSA具有特異性之捕獲抗體在該捕獲抗體至少結合至iPSA之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-iPSA複合物，其中該捕獲抗體係Fab；該捕獲抗體-iPSA複合物與適合之示蹤劑在該示蹤劑結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之條件下組合；及偵測結合至該捕獲抗體-iPSA複合物之該示蹤劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該Fab係5A10 Fab。
  28. 一種測量樣本中之hK2水平之免疫分析方法，該方法包括：使存在於該樣本中之hK2與對hK2及經鏈裂之PSA具有特異性之捕獲抗體在該捕獲抗體至少結合至hK2之條件下接觸，從而產生捕獲抗體-hK2複合物，其中該捕獲抗體係Fab；組合該捕獲抗體-hK2複合物與適合之示蹤劑；及偵測結合至該捕獲抗體-hK2複合物之該示蹤劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該Fab係F(ab)2
  30. 如請求項31之方法，其中該F(ab)2係6H10 F(ab)2。
  31. 一種用於評估樣本之方法，該方法包括：(a)使樣本進行測量fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平的免疫分析法，其中測量該fPSA水平之免疫分析法包括使存在於該樣本中 之fPSA與H117捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-fPSA複合物，並使用5A10示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-fPSA複合物，其中測量該iPSA水平之免疫分析法包括使存在於該樣本中之iPSA與5A10 Fab捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-iPSA複合物，並使用4D4示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-iPSA複合物，其中測量該tPSA水平之免疫分析法包括使存在於該樣本中之tPSA與H117捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-tPSA複合物，並使用H50示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-tPSA複合物，其中測量該hK2水平之免疫分析法包括使存在於該血漿樣本中之PSA與阻斷抗體接觸，使存在於該樣本中之hK2與6H10 F(ab)2捕獲抗體接觸以產生捕獲抗體-hK2複合物，並使用7G1示蹤劑抗體偵測該捕獲抗體-hK2複合物；及(b)基於該等測量之fPSA、iPSA、tPSA及hK2水平評估該樣本。
  32. 如請求項31之方法，其中該等捕獲抗體各或任一結合至固體載體。
  33. 如請求項31或32之方法，其中該等示蹤劑抗體各或任一包括銪標示。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該等阻斷抗體包括5H7抗體、5H6抗體及2E9抗體。
  35. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的方法，該方法包括：經由輸入介面接收指示存在於個體血漿樣本中之tPSA水平的資訊；經由輸入介面接收與該個體是否做過先前前列腺組織生檢相關的資訊； 使用至少一個處理器至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件的機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於該tPSA值及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關事件的機率；及輸出與前列腺癌相關事件之機率的示數(indication)。
  36. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的方法，該方法包括：經由輸入介面接收指示存在於個體血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的資訊；經由輸入介面接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；使用至少一個處理器至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件的機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與前列腺癌相關事件的機率；及輸出與前列腺癌相關事件之機率的示數。
  37. 如請求項36之方法，其中該事件係含有可偵測之前列腺癌之前列腺組織生檢。
  38. 如請求項36之方法，其中該事件係含有可偵測之高等級前列腺癌之前列腺組織生檢。
  39. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的電腦，該電腦包括：一個輸入介面，其經配置以接收指示存在於個體血漿樣本中 之tPSA水平的資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於該tPSA值及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關事件之機率；及一個輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關事件之機率之示數。
  40. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的電腦，該電腦包括：一個輸入介面，其經配置以接收指示存在於個體血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與前列腺癌相關事件之機率；及一個輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關事件之機率之示數。
  41. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的系統，該系統包括：a)經配置以測量存在於個體血漿樣本中之tPSA水平之偵測器；及 b)與該偵測器電子通訊之電腦，其中該電腦包括：i)一個輸入介面，其經配置以接收該偵測器指示該測量之tPSA水平之資訊及接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；ii)至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示該tPSA水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關事件之機率；及iii)一個輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關事件之機率之示數。
  42. 一種用於測定與前列腺癌相關事件之機率的系統，該系統包括：a)經配置以測量存在於個體血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平的偵測器；及b)與該偵測器電子通訊之電腦，其中該電腦包括：i)一個輸入介面，其經配置以接收該偵測器指示該等測量之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及接收關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊；ii)至少一個處理器，其經程式化以至少部份基於該接收之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊以測定與前列腺癌相關事件之機率；及 iii)一個輸出介面，其經配置以輸出與前列腺癌相關事件之機率之示數。
  43. 一種經複數個指令編碼之電腦可讀儲存媒體，當藉由電腦執行時，該等指令執行一種測定與前列腺癌相關事件之機率的方法，其中該方法包括：至少部份基於指示存在於個體血漿樣本中之tPSA水平之資訊及該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於該tPSA值及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與前列腺癌相關事件之機率；及輸出與前列腺癌相關事件之機率的示數。
  44. 一種經複數個指令編碼之電腦可讀儲存媒體，當藉由電腦執行時，該等指令執行一種測定與前列腺癌相關事件之機率的方法，其中該方法包括：至少部份基於指示存在於個體血漿樣本中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊評估邏輯回歸模型以測定該個體與前列腺癌相關事件之機率，其中評估該邏輯回歸模型包括：至少部份基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平之資訊及關於該個體是否做過先前前列腺組織生檢之資訊測定與前列腺癌相關事件之機率；及輸出與前列腺癌相關事件之機率的示數。
  45. 如請求項39至44中任一項之電腦或系統或電腦可讀儲存媒體，其中該事件係含有可偵測之前列腺癌之前列腺組織生檢。
  46. 如請求項39至44中任一項之電腦或系統或電腦可讀儲存媒體， 其中該事件係含有可偵測之高等級前列腺癌之前列腺組織生檢。
  47. 如請求項1至24中任一項之方法，其中使用微流體裝置執行各或任一免疫分析法。
  48. 一種測定個體是否係前列腺組織生檢之候選者之方法，該方法包括：i)自該個體獲得血液樣本；ii)使用在步驟i)中獲得之血液樣本測定該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率，其中a)若使用該血液樣本測得之tPSA水平係高於臨限值水平，則該機率係基於加權該tPSA水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數，否則，b)若該tPSA水平係處於或低於該臨限值水平，則該機率係基於加權使用該血液樣本測得之tPSA、fPSA、iPSA及hK2水平及指示該個體是否做過先前前列腺組織生檢之參數；及iv)基於如在步驟ii)中測得之該前列腺組織生檢含有可偵測之前列腺癌之機率測定該個體是否係該前列腺組織生檢的候選者。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101754812B (zh) 2007-05-04 2013-06-26 克拉洛诊断仪器公司 流体连接器和微流体系统
US8221700B2 (en) 2009-02-02 2012-07-17 Opko Diagnostics, Llc Structures for controlling light interaction with microfluidic devices
EA030682B1 (ru) 2012-03-05 2018-09-28 Ой Арктик Партнерс Аб Способы и аппараты для прогнозирования риска рака предстательной железы и объема предстательной железы
US12326453B2 (en) * 2014-03-28 2025-06-10 Opko Diagnostics, Llc Compositions and methods for active surveillance of prostate cancer
US11921115B2 (en) 2015-03-27 2024-03-05 Opko Diagnostics, Llc Prostate antigen standards and uses thereof
EP3922265A1 (en) 2015-10-05 2021-12-15 Fredax AB Humanized anti psa (5a10) antibodies
EP3387447A4 (en) 2015-12-11 2019-08-28 Opko Diagnostics, LLC FLUID SYSTEMS WITH INCUBATION SAMPLES AND / OR REAGENTS
ES2871082T3 (es) 2015-12-29 2021-10-28 Opko Diagnostics Llc Dispositivo de recolección de fluidos y métodos relacionados
AU2018205280A1 (en) * 2017-01-08 2019-08-15 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Systems and methods for using supervised learning to predict subject-specific pneumonia outcomes
KR102052398B1 (ko) 2018-04-18 2019-12-05 (주)유로테크 전립선암 진단용 바이오마커 및 이의 용도
WO2020205204A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Opko Diagnostics, Llc Methods for the detection of prostate cancer
EP4611001A3 (en) * 2019-10-11 2025-11-19 C The Signs Limited Diagnostic tool
KR102730255B1 (ko) * 2022-08-12 2024-11-15 (주)맥시온 암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도
CN118629514B (zh) * 2024-08-08 2024-10-29 上海橙帆医药有限公司 序列免疫原性预测方法、装置、电子设备及存储介质

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
SE9002480D0 (sv) 1990-07-23 1990-07-23 Hans Lilja Assay of free and complexed prostate-specific antigen
US5516639A (en) 1993-07-22 1996-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Antibodies specific for human prostate glandular kallkrein
EP0635575A1 (en) 1993-07-22 1995-01-25 Wallac Oy Monoclonal antibodies against epitopes found in free but not in alpha-1-antichmotrypsin complexed prostate specific antigen
KR960705501A (ko) 1993-10-28 1996-11-08 윌리암 모피트 유체 샘플 수집과 유입장치(fluid sample collection and introduction device)
US5599677A (en) 1993-12-29 1997-02-04 Abbott Laboratories Immunoassays for prostate specific antigen
US5585069A (en) 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
US5614372A (en) 1995-02-24 1997-03-25 Lilja; Hans Early detection of prostate cancer (CAP) by employing prostate specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein (hGK-1)
AU6788796A (en) 1995-08-03 1997-03-05 Akzo Nobel N.V. Diagnostic device
US6143509A (en) 1996-02-06 2000-11-07 Abbott Laboratories Prostate specific antigen peptides and uses thereof
WO1997039351A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Carter Herbert B Novel methods for the prediction and early detection of prostatic adenocarcinoma
US5840501A (en) 1996-10-25 1998-11-24 Bayer Corporation Determination of cPSA
US5945289A (en) 1996-12-20 1999-08-31 Lehrer; Steven Method for detecting prostate cancer by apolipoprotein E (Apo-E) genotyping
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
SE9704934D0 (sv) 1997-12-30 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Diag Ab Analysförfarande med tillsättning i två eller flera positioner
FI980488A7 (fi) 1998-03-04 1999-09-05 Arctic Partners Oy Ab Uusi diagnostinen menetelmä
FR2780791B1 (fr) 1998-07-03 2000-09-01 Bio Merieux Methode de depistage ou de diagnostic d'un adenocarcinome ou d'une pathologie benigne de la prostate et procede de mise en oeuvre
US6551778B1 (en) 1999-01-28 2003-04-22 Gen-Probe Incorporated Nucleic acid sequences for detecting genetic markers for cancer in a biological sample
US6444425B1 (en) 1999-04-02 2002-09-03 Corixa Corporation Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use
US7211397B2 (en) 1999-04-30 2007-05-01 Beckman Coulter, Inc. Method of analyzing non-complexed forms of prostate specific antigen in a sample to improve prostate cancer detection
US6136549A (en) 1999-10-15 2000-10-24 Feistel; Christopher C. systems and methods for performing magnetic chromatography assays
FI20002127A0 (fi) 2000-09-27 2000-09-27 Artic Partners Oy Ab Uusi vasta-aine, immunomääritys ja menetelmä eturauhassyövän havaitsemiseksi
US20020076825A1 (en) 2000-10-10 2002-06-20 Jing Cheng Integrated biochip system for sample preparation and analysis
CA2428011A1 (en) 2000-11-20 2002-06-13 Eastern Virginia Medical School Methods and devices for the quantitative detection of prostate specific membrane antigen and other prostatic markers
US20040219163A1 (en) 2001-10-03 2004-11-04 Frelinger John G. Human glandular kallikrein (hk2)-specific monoclonal antibodies that enhance or inhibit the enzymatic activity of hk2
EP1461606A4 (en) 2001-12-05 2005-06-29 Univ Washington MICROFLUIDIC DEVICE AND SURFACE DECORATION PROCESS FOR SOLID PHASE AFFINITY BINDING ASSAYS
US20030235816A1 (en) 2002-03-14 2003-12-25 Baylor College Of Medicine (By Slawin And Shariat) Method to determine outcome for patients with prostatic disease
US20050272052A1 (en) 2002-04-09 2005-12-08 Affymetrix, Inc. Molecular genetic profiling of gleason grades 3 and 4/5 prostate cancer
WO2003100425A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Jokoh Co.,Ltd Immunological chromatograph method test slip reading/quantitative determination device
KR101107765B1 (ko) 2002-08-06 2012-01-25 싸이퍼젠 바이오시스템즈, 인코포레이티드 난소암의 검출을 위한 생물 마커의 용도
US20040115794A1 (en) 2002-12-12 2004-06-17 Affymetrix, Inc. Methods for detecting transcriptional factor binding sites
US20050282170A1 (en) 2003-02-07 2005-12-22 Diagnocure Inc. Method to detect prostate cancer in a sample
US7461048B2 (en) 2003-07-21 2008-12-02 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition
US20060269971A1 (en) 2003-09-26 2006-11-30 Mount Sinai Hospital Methods for detecting prostate cancer
US20050118061A1 (en) 2003-11-28 2005-06-02 Sysmex Corporation Analyzer, assay cartridge and analyzing method
EP1691924B1 (en) 2003-12-10 2016-09-14 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Queen Elizabeth near Dublin A modular biochip assembly
CA2564609C (en) 2003-12-31 2014-02-11 President And Fellows Of Harvard College Assay device and method
US8030057B2 (en) 2004-01-26 2011-10-04 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
JP4698613B2 (ja) 2004-01-26 2011-06-08 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 流体送達のシステムおよび方法
TW200538734A (en) 2004-03-12 2005-12-01 Aureon Biosciences Corp Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition
WO2005111625A2 (en) * 2004-05-11 2005-11-24 Baylor College Of Medicine Method to predict prostate cancer
US20060154276A1 (en) 2004-05-13 2006-07-13 Prometheus Laboratories Inc. Methods of diagnosing inflammatory bowel disease
US8173433B2 (en) 2004-08-02 2012-05-08 Vermillion, Inc. Platelet biomarkers for cancer
US7951529B2 (en) 2004-09-17 2011-05-31 The Johns Hopkins University Biomarkers for breast cancer
US8663600B2 (en) 2005-02-17 2014-03-04 Diaprost Ab Diagnosis of prostate cancer
WO2006122311A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Microfluidic chip
US20070065954A1 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Minoru Taya Surface plasmon resonance biosensor system for detection of antigens and method for determining the presence of antigens
SG170061A1 (en) 2006-03-24 2011-04-29 Phenomenome Discoveries Inc Biomarkers useful for diagnosing prostate cancer, and methods thereof
WO2008003656A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Exonhit Therapeutics Sa Prostate specific transcripts and the use thereof for prostate cancer therapeutics and diagnostics
CN1973778A (zh) 2006-12-08 2007-06-06 南京大学 胃癌术后严重并发症风险度的预测方法
DK2106262T3 (en) 2006-12-22 2016-02-15 Phadia Ab HOW TO UNKNOWN PROSTATA CALLICREEN ALLERGY
CN101754812B (zh) 2007-05-04 2013-06-26 克拉洛诊断仪器公司 流体连接器和微流体系统
WO2008140774A2 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Picobella Llc Methods for diagnosing and treating prostate and lung cancer
CN101329343A (zh) 2007-06-19 2008-12-24 天津迪爱盟生物技术有限公司 新一代早期诊断前列腺癌试剂盒及其制备方法和检测方法
US20090087860A1 (en) 2007-08-24 2009-04-02 Todd John A Highly sensitive system and methods for analysis of prostate specific antigen (psa)
CN101377500A (zh) 2007-08-31 2009-03-04 北京科美东雅生物技术有限公司 游离前列腺特异性抗原化学发光免疫分析测定试剂盒及其制备方法
ES2543985T3 (es) 2007-10-22 2015-08-26 St Vincent's Hospital Sydney Limited Métodos de pronóstico
WO2009085196A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wake Forest University Health Sciences Methods and compositions for correlating genetic markers with prostate cancer risk
JP5028697B2 (ja) 2008-02-18 2012-09-19 富士フイルム株式会社 吸引シリンジ及び内視鏡用吸引シリンジ
CA2724433A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Eth Zuerich Method for biomarker and drug-target discovery for prostate cancer diagnosis and treatment as well as biomarker assays determined therewith
FR2934698B1 (fr) 2008-08-01 2011-11-18 Commissariat Energie Atomique Procede de prediction pour le pronostic ou le diagnostic ou la reponse therapeutique d'une maladie et notamment du cancer de la prostate et dispositif permettant la mise en oeuvre du procede.
EP4016105A1 (en) 2008-10-20 2022-06-22 Liposcience, Inc. Lipoprotein insulin resistance indexes and related methods, systems and computer program for generating same
CA2745961A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The Regents Of The University Of California Materials and methods for determining diagnosis and prognosis of prostate cancer
EP2376226B1 (en) 2008-12-18 2018-09-12 Opko Diagnostics, LLC Improved reagent storage in microfluidic systems and related articles and methods
US20100168621A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Neville Thomas B Methods and systems for prostate health monitoring
US20120022793A1 (en) 2009-01-19 2012-01-26 Miraculins, Inc. Biomarkers for the diagnosis of prostate cancer in a non-hypertensive population
US8221700B2 (en) 2009-02-02 2012-07-17 Opko Diagnostics, Llc Structures for controlling light interaction with microfluidic devices
JP2010243406A (ja) 2009-04-08 2010-10-28 F Hoffmann La Roche Ag Ａｆｐおよびｐｉｖｋａ−ｉｉの測定値を特徴値とした識別関数を利用する、肝臓癌および慢性肝疾患の病態進行度の検出方法
JP2012525159A (ja) 2009-05-01 2012-10-22 ジェノミック ヘルス， インコーポレイテッド 結腸直腸癌の再発および化学療法に対する応答の可能性における遺伝子発現プロファイルアルゴリズムおよび試験
EP2804001B1 (en) 2009-06-04 2017-08-09 Metanomics Health GmbH Methods for diagnosing prostate carcinomas
WO2011027308A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Novel tumor markers
WO2011027310A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Novel tumor markers
KR101141190B1 (ko) * 2009-10-19 2012-06-13 중앙대학교 산학협력단 전립선암에 대한 바이오마커 및 이를 이용한 전립선암 진단
KR20150002894A (ko) * 2010-03-11 2015-01-07 리나트 뉴로사이언스 코프. ｐＨ 의존성 항원 결합을 갖는 항체
CA3016653C (en) 2010-04-16 2024-01-02 Opko Diagnostics, Llc Feedback control in microfluidic systems
WO2012029080A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Decode Genetics Ehf Sequence variants associated with prostate specific antigen levels
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Alexandre Eduardo Nowill agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012129408A2 (en) 2011-03-22 2012-09-27 The Johns Hopkins University Biomarkers for aggressive prostate cancer
US20140227720A1 (en) 2011-06-09 2014-08-14 Quanterix Corporation Methods of determining a patient's prognosis for recurrence of prostate cancer and/or determining a course of treatment for prostate cancer following a radical prostatectomy
KR102002770B1 (ko) 2011-07-21 2019-07-24 후지필름 와코 준야꾸 가부시키가이샤 혈장중 아미노산 분석용 표준액
PT2771037T (pt) 2011-10-28 2016-11-08 Fredax Ab Agentes terapêuticos e utilizações dos mesmos
US20150044666A1 (en) 2012-01-13 2015-02-12 Iris International Inc. Non-equilibrium two-site assays for linear, ultrasensitive analyte detection
EA030682B1 (ru) * 2012-03-05 2018-09-28 Ой Арктик Партнерс Аб Способы и аппараты для прогнозирования риска рака предстательной железы и объема предстательной железы
US20150094221A1 (en) 2012-05-16 2015-04-02 Phadia Ab Method for Indicating the Presence or Non-Presence of Prostate Cancer
AU2013284448B2 (en) 2012-06-27 2019-04-18 Berg Llc Use of markers in the diagnosis and treatment of prostate cancer
CN102818892B (zh) 2012-08-16 2015-02-18 北京恩济和生物科技有限公司 一种前列腺特异性抗原检测试剂盒及其制备方法
US9175291B2 (en) 2012-10-11 2015-11-03 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of androgen receptor expression
EP2922970B1 (en) 2012-11-20 2018-08-08 Phadia AB Prognostic method for individuals with prostate cancer
RU2675370C2 (ru) 2012-11-20 2018-12-19 Пхадиа Аб Способ выявления присутствия или отсутствия агрессивного рака предстательной железы
JP6599859B2 (ja) 2013-11-19 2019-10-30 フレダックス・アクチエボラーグ ヒト化抗カリクレイン−２抗体
WO2015137870A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Phadia Ab Method for detecting a solid tumor cancer
US12326453B2 (en) 2014-03-28 2025-06-10 Opko Diagnostics, Llc Compositions and methods for active surveillance of prostate cancer
US10217619B2 (en) 2015-03-12 2019-02-26 Thermo Finnigan Llc Methods for data-dependent mass spectrometry of mixed intact protein analytes
US11921115B2 (en) 2015-03-27 2024-03-05 Opko Diagnostics, Llc Prostate antigen standards and uses thereof
AU2016254127B2 (en) 2015-04-29 2022-05-26 Opko Diagnostics, Llc Compositions and methods for active surveillance of prostate cancer
US20190072555A1 (en) 2017-08-14 2019-03-07 Opko Diagnostics, Llc Multiplex assays for evaluating prostate cancer status
EP3794354A4 (en) 2018-05-16 2022-01-12 Opko Diagnostics, LLC METHODS OF DETECTING PROSTATE CANCER ASSOCIATED WITH NEGATIVE RESULTS

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