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TW201620886A - 經芳基取代之雜環碸 - Google Patents

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TW201620886A
TW201620886A TW104111873A TW104111873A TW201620886A TW 201620886 A TW201620886 A TW 201620886A TW 104111873 A TW104111873 A TW 104111873A TW 104111873 A TW104111873 A TW 104111873A TW 201620886 A TW201620886 A TW 201620886A
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methyl
alkyl
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史蒂凡 修克
玫菈妮 萊希
芙羅利安 雅寇柏
芮娜 米歇爾 可尼格斯
尼爾斯 達曼
米歇爾 哈朗德
馬克 羅傑斯
凱西 塞頓
理查 漢林
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歌林達有限公司
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Abstract

本發明係關於作為電壓閘控鈣離子通道阻斷劑之經以芳基取代之雜環碸、包含此化合物之醫藥組成物以及此種用於治療及/或預防疼痛及更多疾病及/或病症之化合物。

Description

經芳基取代之雜環碸
本發明係關於作為電壓閘控鈣離子通道(CaV)阻斷劑之經芳基取代之雜環碸(heterocycl sulfones)、包含此化合物之醫藥組成物以及此種用於治療及/或預防疼痛及更多疾病及/或病症之化合物。
發明背景
離子通道係形成生物細胞膜孔洞及控制離子流向其低電化學梯度之蛋白質。其涉及調控可受刺激或非可受刺激細胞之多種細胞功能，及提供用於治療多種疾病之具吸引力之治療標靶。
於體感範圍中，CaV2.2通道，屬於不同超家族(superfamily)之電壓閘控鈣離子通道(VGCCs)之特定細胞原生質膜鈣離子通道，被證明在脊椎疼痛處理扮演重要角色。
在脊椎內輸送一種由ω-(omega)-芋螺毒素胜肽所衍生之合成胜肽之選擇性CaV2.2通道抗拮劑Ziconotide(SNX-111；PrialtTM)之臨床療效，強調CaV2.2在疼痛處理之重要角色(Miljanich,2004,Curr.Med.Chem.,11(23),p.3029-40；Staats et al.,2004,JAMA,291(1),p.63-70)。為達到脊索感覺神經元前突觸區之離子通道，需要施用Ziconotide。Ziconotide之常見副作用包括記憶損傷、眩暈、眼球震顫、語言障礙(speech disorder)、神經質、嗜眠及步態異常(abnormal gait)(Rauck et al.,2009,Pain Pract.,9,p.327-37)，其被歸因於Ziconotide在大腦中抑制CaV2.2通 道。
因此，仍然有需求發展能顯示期望品質且有效阻斷疼痛傳訊途徑之CaV2.2鈣離子通道之口服CaV2.2鈣離子通道阻斷劑。
發明概要
本發明描述小分子CaV2.2通道阻斷劑。可由WO 2007/125398瞭解以乙磺醯胺為基礎之CaV2.2通道調節劑(modulatros)。
因此本發明之目標為提供未知的化合物，較佳為較習知技術之化合物具有優勢者。該化合物應特別適於作為藥學組成物之藥用活性成分，較佳為至少部分由CaV2.2鈣離子通道媒介之用於治療及/或預防病症或疾病之藥學組成物。
此目標係藉由此處所描述之技術主題(subject matter)來達成。
本發明因此係關於通式(I)之化合物， 其中m代表0、1或2；n表示0或1；Y係選自由下列所組成之組群：鍵及-C(R3)2-；其中各R3係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R3與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基； L係-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-，其中x為0、1或2，y為0或1且z為0或1，前提是xy(x係大於或等於y)，每一R4係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基，或二個R4與二個連接其等之相鄰碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基及X係選自由下列所組成之組群：O、S、S(O)2、N(H)或N(C1-6-烷基)；R1係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O(R5)及C1-6-烷基-N(R5)2；其中每一R5係獨立地選自於H或C1-6-烷基，或二個R5與連接其等之該氮原子一起形成一3至7員之雜環基；R2係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O(R6)及C1-6-烷基-N(R6)2；其中每一R6係獨立地選自於H或C1-6-烷基，或二個R6與連接其等之該氮原子一起形成一3至7員之雜環基；Ar1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經以0或1或2或3個R7取代基取代，Ar2代表芳基或C3-10-環烷基，其中該芳基或該C3-10-環烷基係經以0或1或2或3個R8取代基取代，其中各R7及各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(=O)-H；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基； C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(=O)-C1-6-烷基；O-C(=O)-O-C1-6-烷基；O-(C=O)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(=O)2-C1-6-烷基；O-S(=O)2-OH；O-S(=O)2-O-C1-6-烷基；O-S(=O)2-NH2；O-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(H)-S(=O)2OH；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-NH2；N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-S(=O)2N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-OH；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-NH2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-OH；S(=O)2-O-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基； O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；其中，在各例中，該C1-6-烷基可能具分支或不具分支；未經取代或是經單或多取代；及其中，在各例中，該C3-10-環烷基、3至7員之雜環基、芳基及雜芳基可能未經取代或是經單或多取代；選擇性為單一立體異構物或立體異構混合物之形式(form)，為其游離化合物(free compound)及/或一生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物之形式。
本發明之實施態樣
術語「單一立體異構物」於本發明之定義下較佳是意謂一個別之鏡像異構物或非鏡像異構物。術語「立體異構物之混合物」於本發明之定義下是意謂任何混合比例之消旋物及鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。
通式(I)之化合物具有至少二個立體異構之碳原子：R1碳原子及R2碳原子。
式(I)化合物係依其相對之結構定向而在立體化學上有差異。本發明範疇中之「順式」非鏡像異構物(流程圖1)化合物之R1及R2殘基具有相同之相關位向，例如二者皆向上(「黑體楔形」)或二者皆向下(「破 分楔形」)。本發明範疇中之「反式」非鏡像異構物(流程圖2)化合物之R1及R2殘基具有不同之相關位向，例如R1向上(「黑體楔形」)及R2向下(「破分楔形」)，或反之亦然。
非鏡像異構物們之物理及化學性質不同。用於決定非鏡像異構物比例(dr)之方法係為該技術領域之技術人士所熟知，包含但不限於核磁共振法。
本發明之純非鏡像異構物之化合物或非鏡像異構物係指一立體異構物，其具有非鏡像異構物比例>90：10，特別為>92：8，較佳為>95：5，更佳為>98：2，及甚至更佳為>99：1。
對兩種非鏡像異構物而言，可能為二種鏡像異構物。
本發明之純鏡像異構物之化合物或鏡像異構物係指一立體異構物，其具有鏡像異構物過量值>90%ee，特別為>92%ee，較佳為>95%ee，更佳為>98%ee，及甚至更佳為>98%ee。消旋混合物或消旋物係指二相對應之鏡像異構物之均勻混合物。
用於決定鏡像異構物過量值之方法係為該技術領域之技術人士所熟知，包含但不限於旋光色散、圓偏振二色法、使用掌性輔助基(「位移試劑」)之核磁共振法或藉由掌性HPLC(使用掌性固定向之高效液層析法)、掌性GLC(使用掌性固定向之氣液層析法)或掌性SFC(使用掌性固定向之超臨界流體層析法)之分離法。
絕對立體化學結構之決定方式係為該技術領域之技術人士所熟知，包含但不限於x射線繞射法。
本發明化合物之立體異構資訊係依據其相關之化學結構描述如下：
1)一順式消旋化合物(cis-rac)係指流程圖1所述之二鏡像異構物之消旋混合物。
2)一反式消旋化合物(trans-rac)係指流程圖2所述之二鏡像異構物之消旋混合物。
3)一順式鏡像異構物1化合物(cis-EN1)係指一流程圖3所述之單一鏡像異構物。
4)一順式鏡像異構物2化合物(cis-EN2)係指流程圖3所述之非順式鏡像異構物1化合物(cis-EN1)之另一單一鏡像異構物。
5)一反式鏡像異構物1化合物(trans-EN1)係指一流程圖4所述之單一鏡像異構物。
6)一反式鏡像異構物2化合物(trans-EN2)係指流程圖4所述之非反式鏡像異構物1化合物(trans-EN1)之另一單一鏡像異構物。
術語「生理上可接受之鹽類」較佳地包括本發明定義之本發明之至少一化合物之鹽類，及生理上可接受之酸類或鹼類之至少一者。
術語「生理上可接受之溶劑合物」較佳地包括本發明定義之本發明之化合物之加合物及/或於不同莫耳當量之一或多溶劑中之本發明之至少一化合物之生理上可接受之鹽類。
術語「C1-6-烷基」包括本發明定義之非環狀飽和之脂族烴殘基，其各自可為具分支或不具分支者及可為未經取代或可為經單或多取代(例如一、二或三取代)，且其含有1至6個碳原子，即1、2、3、4、5或6個碳原子。較佳之C1-6-烷基基團係選自於由以下所組成之組群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
關於術語「C1-6-烷基」，術語「單取代」或「多取代」(例 如二或三取代)係指本發明定義之以至少一取代基對於相對應基團之各自彼此獨立之一或多個氫原子進行單取代或複取代(例如二取代或三取代)。術語「多取代」(例如二或三取代)，對於經多取代之基團(例如經二或三取代之基團)包含在此等基團之不同或相同原子上之多取代，例如在同一碳原子上(例如CF3或CH2CF3)或在不同處(例如CH(OH)CH2CH2CHCl2)進行三取代。該複取代可使用相同或使用不同取代基來產生。
術語「C3-10-環烷基」意指本發明目的之各自含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之環狀脂族烴，其中該碳水化合物於各情況下可為飽和或非飽合(但非芳香族)，未經取代或是單或多取代。該環烷基基團可藉由任何所欲及可能之該環烷基基團之環成員被連接到各上級一般結構(superordinate general structure)。該環烷基基團也可與另外之飽和、(部分)非飽和、(雜)環、芳環或雜芳環系統稠合，即與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基，其於各情況下因而可為未經取代或是單或多取代。C3-10-環烷基可進一步為單一或複數橋接，諸如，以金剛烷基(adamantly)、二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基之情況為例。較佳之C3-10-環烷基基團係選自於由以下所組成之組群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、、、及。特佳之C3-10-環烷基基團為C3-6-環烷基基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基，特別是環丙基。
術語「3至7員雜環基」意指本發明目的之雜環脂族飽和或 未飽和(但非芳香族)殘基，其各具有3至7(即3、4、5、6或7環成員)，其中於各情況下至少一(如適當也可二或三)碳原子係經以一雜原子或一雜原子基團取代，各自彼此獨立地選自由下列所組成之組群：O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及諸如N(CH3)之(N(C1-6-烷基)，其中該環成員可為未經取代或是單或多取代。該環烷基基團也可與另外之飽和或(部分)非飽和之環烷基或雜環基、芳香族或雜芳香族環系統稠合，其中在各情況下因而可為未經取代或是單或多取代。該雜環基基團可藉由任何所欲及可能之該雜環脂族殘基之環成員(若未被另外指定)連接到該上級一般結構(superordinate general structure)。
術語「芳基」意指本發明目的之芳香烴，其具有6至14個(即6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環成員，較佳為具有6至10個(即6、7、8、9或10個)環成員，包含苯基及萘基。各芳基殘基可為未經取代或是單或多取代。該芳基可藉由任何所欲及可能之該芳基殘基之環成員連接到該上級一般結構(superordinate general structure)。該芳基殘基也可與另外之飽和或(部分)非飽和之環烷基或雜環基、芳香族或雜芳香族環系統稠合，其中在各情況下因而可為未經取代或是單或多取代。稠合之芳基殘基之例子為苯并二氧戊環基(benzodioxolanyl)及苯并二氧雜環己烷基(benzodioxanyl)。較佳之芳基係選自由下列所組成之組群：苯基、1-萘基、2-萘基、茀基及蒽基，其各自可為未經取代或是單或多取代。特佳之芳基係未經取代或是單或多取代之苯基。
術語「雜芳基」於本發明目的下代表5、6、8、9或10員之環狀芳香族殘基，其含有至少1(如適當也可為2、3、4或5)個雜原子，其中該雜原子係各自彼此獨立地選自於S、N及O基團，且該雜芳基殘基可為未經取代或是單或多取代；在雜芳基上進行取代之情況，該取代基可 為相同或不同且可在該雜芳基任何所欲及可能之位置上。藉由雜芳基殘基之任何所欲及可能之環成員(如未另外指定)來產生與該上級一般結構(superordinate general structure)之連接。該雜芳基也可為二或具有超過10環成員之多環系統之部分，其中該環系統可與另外之飽和或(部分)非飽和環烷基或雜環基、芳香族或雜芳香族環系統形成，其中在各情況下因而可為未經取代或是單或多取代。較佳之雜芳基殘基係選自由下列所組成之組群：苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基(benzothienyl)，苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)，苯并噻唑基(benzothiazolyl)，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基(furanyl)，咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲嗪基(indolizinyl)，吲哚基，異喹啉基(isoquinolinyl)，異噁唑基(isoxazoyl)，異噻唑基，吲哚基，萘啶基(naphthyridinyl)，噁唑基(oxazolyl)，噁二唑基(oxadiazolyl)，吩嗪基(phenazinyl)，吩噻嗪基(phenothiazinyl)，呔嗪基(phthalazinyl)，吡唑基，吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，吡咯基，噠嗪基(pyridazinyl)，嘧啶基，吡嗪基(pyrazinyl)，嘌呤基，吩嗪基，噻吩基(苯硫基)，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
關於「C1-6-烷基」、「C3-10-環烷基」、「3至7員雜環基」及「3至10員雜環基」，術語「單或多取代」於本發明定義係指，對相對應之殘基或基團，以至少一取代基單取代或複取代(例如二取代、三取代、四取代或五取代)一或多個各自彼此獨立之氫原子，該取代基係選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；I；NO2；CN；=O；=NH；=N(OH)；=N(O-C1-6-烷基)；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C1-6-烷基；C(=O)-H；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2； C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(=O)-C1-6-烷基；O-C(=O)-O-C1-6-烷基；O-(C=O)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(=O)2-C1-6-烷基；O-S(=O)2-OH；O-S(=O)2-O-C1-6-烷基；O-S(=O)2-NH2；O-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(H)-S(=O)2-OH；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-NH2；N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-OH；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-NH2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-OH；S(=O)2-O-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基或雜芳基。術語「多取代」，於多取代之殘基及基團方面，包含在不同或相同之原子上對此等殘基及基團進行多取代，例如在相同之碳原子上(如同在CF3、CH2CF3或1,1-二氟環己基之情況)或在不同處(如同在CH(OH)-CHCl2或1-氯-3-氟環己基之情況)進行三取代。一取代基如適當其部分又可經單或多取代。該複取 代可使用相同或使用不同之取代基來產生。
較佳之「C1-6-烷基」取代基係選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；CF3；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基或3至7員雜環基；OH；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-NH2；SH；S-C1-6-烷基；S(=O)2C1-6-烷基及S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)。
較佳之「C3-6-環烷基」取代基及「3至7員雜環基」係選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；CF3；CN；=O；C1-6-烷基；C3-6-環烷基或3至7員雜環基；CHO；C(=O)-C1-6-烷基；CO2H；C(=O)O-C1-6-烷基；CONH2；C(=O)NH-C1-6-烷基；C(=O)N(C1-6-烷基)2；OH；O-C1-6-烷基；OCF3；O-C(=O)-C1-6-烷基；NH2；NH-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)2；NH-C(=O)-C1-6-烷基；SH；S-C1-6-烷基；SCF3；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-6-烷基及S(=O)2-NH-C1-6-烷基。
關於術語「芳基」及「雜芳基」，術語「單或多取代」於本發明定義係指，對相對應之殘基或基團，以至少一取代基單取代或複取代(例如二取代、三取代、四取代或五取代)一或多個各自彼此獨立之氫原子，該取代基係選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；NO2；CN；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C1-6-烷基；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基；雜芳基；芳基、雜芳基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基，各藉一C1-8-伸烷基來連接；C(=O)H；C(=O)-(C1-6-烷基)；C(=O)-(C3-6-環烷基)；C(=O)-(3至7員雜環基)；C(=O)-(芳基)；C(=O)-(雜芳基)；C(=O)OH；C(=O)-O(C1-6-烷基)；C(=O)-O(C3-6-環烷基)；C(=O)-O(3至7員雜環基)；C(=O)-O(芳基)；C(=O)-O(雜芳基)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)； C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)；C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)；C(=O)-N(H)(芳基)；C(=O)-N(H)(雜芳基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)(雜芳基)；OH；=O；O-(C1-6-烷基)；O-(C3-6-環烷基)；O-(3至7員雜環基)；O-(芳基)；O-(雜芳基)；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C(=O)-(C1-6-烷基)；O-C(=O)-(C3-6-環烷基)；O-C(=O)-(3至7員雜環基)；O-C(=O)-(芳基)；C(=O)-(雜芳基)；O-C(=O)-NH2；O-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)；O-C(=O)-N(H)(3至7員雜環基)；O-C(=O)-N(H)(芳基)；O-C(=O)-N(H)(雜芳基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(雜芳基)；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(H)(C3-6-環烷基)；N(H)(3至7員雜環基)；N(H)(芳基)；N(H)(雜芳基)；N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)(芳基)；N(C1-6-烷基)(雜芳基)；N(H)-C(=O)-(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-(C3-6-環烷基)；N(H)-C(=O)-(3至7員雜環基)；N(H)-C(=O)-(芳基)；N(H)-C(=O)-(雜芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-(芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-(雜芳基)；N(H)-S(=O)2-(C1-6-烷基)；N(H)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)；N(H)-S(=O)2-(3至7員雜環基)；N(H)-S(=O)2-(芳基)；N(H)-S(=O)2-(雜芳基)；N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(芳基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(雜芳基)；N(H)-C(=O)-O(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)；N(H)-C(=O)-O(3 至7員雜環基)；N(H)-C(=O)-O(芳基)；N(H)-C(=O)-O(雜芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(雜芳基)；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)；N(H)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環基)；N(H)-C(=O)-N(H)(芳基)；N(H)-C(=O)-N(H)(雜芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(雜芳基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(雜芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)雜芳基)；SH；S-(C1-6-烷基)；S-(C3-6-環烷基)；S-(3至7員雜環基)；S-(芳基)；S-(雜芳基)；SCF3；S(=O)2OH；S(=O)-(C1-6-烷基)；S(=O)-(C3-6-環烷基)；S(=O)-(3至7員雜環基)；S(=O)-(芳基)；S(=O)-(雜芳基)；S(=O)2-(C1-6-烷基)；S(=O)2-(C3-6-環烷基)；S(=O)2-(3至7員雜環基)；S(=O)2-(芳基)；S(=O)2-(雜芳基)；S(=O)2-O(C1-6-烷基)；S(=O)2-O(C3-6-環烷基)；S(=O)2-O(3至7員雜環基)；S(=O)2-O(芳基)；S(=O)2-O(雜芳基)；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(H)(C3-6-環烷基)；S(=O)2-N(H)(3至7員雜環基)；S(=O)2-N(H)(芳基)；S(=O)2-N(H)(雜芳基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；S(=O)2-N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)(3至7員雜環基)；S(=O)2-N(C1-6- 烷基)(芳基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)(雜芳基)；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基。
較佳之「芳基」及「雜芳基」取代基係選自由下列所組成之組群：F；Cl；CF3；CN；C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；CO-NH2；C(=O)-N(H)C1-6-烷基；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；O-C1-6-烷基；O-C(=O)-C1-6-烷基；OCF3；OCHF2；OCH2F；NH2；N(H)C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2(C1-6-烷基)；N(H)C(=O)-NH2；N(H)C(=O)-N(H)C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2；N(C1-6-烷基)C(=O)-N(H)C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；S(=O)2C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)C1-6-烷基及S(=O)2-N(C1-6-烷基)2。
本發明之化合物係以取代基來定義，例如R1、R2及R3(1st級取代基)，如適當其部分又可被取代(2nd級取代基)。依據定義，此等取代基之取代基之部分可被再取代(resubstituted)(3rd級取代基)。若，例如，R1=一C1-6-烷基(1st級取代基)，則該C1-6-烷基之部分可被取代，例如以一NH-C1-6-烷基(2nd級取代基)。此產生官能基團R1=(C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基)。該NH-C1-6-烷基之部分又可被再取代(resubstituted)，例如以Cl(3rd級取代基)。最後，此產生官能基團R1=C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基，其中NH-C1-6-烷基係經以Cl取代。然而，於一較佳之具體實施例，該3rd級取代基不會被再取代，即不會有4th級取代基。若一殘基於一分子中出現多次，則此殘基之不同取代基可各自具有不同意義：如果，例如，R1及R2二者皆表示3至10員雜環基，則舉例而言該3至10員雜環基之R1可代表嗎 福啉基而R2可代表哌嗪基(piperazinyl)。
在本發明之範圍中，用於化學式之符號表示相應之殘基與個別上級一般結構(superordinate general structure)之鏈結。
於本發明之第一態樣之一具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，m代表0或1。較佳地，m代表1。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，n代表0。
於本發明之第一態樣之又一具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，m代表1且n代表0，因此該化合物係如通式(II)所示，
於本發明之第一態樣之較佳具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，m代表1、n代表0且Y為鍵、CH2或C(CH3)2。
於本發明之第一態樣之特佳具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，m代表1、n代表0且Y為CH2，因此該化合物係如通式(IIa)所示，
於本發明之第一態樣之另一特佳具體實施例，該通式(I)化合物之特徵在於，m代表1、n代表0且Y為鍵，因此該化合物係如通式(IIb)所示，
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，本發明之化合物 係非鏡像異構物。較佳地，本發明之化合物係順式非鏡像異構物。還較佳地，本發明之化合物係反式非鏡像異構物。
因此，於本發明之第一態樣之較佳具體實施例，其特徵在於，該通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係非鏡像異構物。
該順式非鏡像異構物或該反式非鏡像異構物可為單一鏡像異構物之形式或鏡像異構混合物之形式，較佳為消旋物。
於本發明之第一態樣之又另一具體實施例，本發明之化合物只會是鏡像異構物形式。較佳地，本發明之化合物係該順式非鏡像異構物之消旋物(cis-rac)或該順式非鏡像異構物之單一鏡像異構物(cis-EN1或cis-EN2)。還較佳地，本發明之化合物係該反式非鏡像異構物之消旋物(trans-rac)或該反式非鏡像異構物之單一鏡像異構物(trans-EN1或trans-EN2)。
因此，於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，其特徵在於，該通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係一鏡像異構物。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，其特徵在於，該通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係一鏡像異構物，其在二氯甲烷或甲醇中於室溫及589nm(Na-D-線)波長下呈現正旋光。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，其特徵在於，該通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物係一鏡像異構物，其在二氯甲烷或甲醇中於室溫及589nm(Na-D-線)波長下呈現負旋光。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於R2代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3或CH2N(CH3)2。
較佳地，R2代表H、CH3或C2H5。
於一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，m代表1，n代表0，Y為CH2，且R2代表H、CH3或C2H5。
於另一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，m代表1，n代表0，Y為鍵，且R2代表H、CH3或C2H5。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，R1代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH2OCH3或CH2N(CH3)2。
較佳地，R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3。特佳之化合物之R1代表CH3。
於一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，m代表1，n代表0，Y為CH2，且R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3。
於一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，m代表1，n代表0，Y為鍵，且R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，Ar1代表苯基或吡啶基，其經以0或1或2或3個R7取代基取代。
於本發明之第一態樣之較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，Ar1代表苯基或吡啶基，其經以1或2個R7取代基取代。
較佳地，R7係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH； C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-10-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-10-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
於本發明之第一態樣之又另一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，Ar1代表苯基或吡啶基，其經以0或1或2或3個R7取代基取代，其中各R7係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-10-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-10-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
較佳地，Ar1代表苯基或2-吡啶基。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，Ar1表示子公式SF-I 其中X為CH或N，R10係選自由下列所組成之組群：CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；環丙基；O環丙基；CH(CH3)2；OCH(CH3)2；C(CH3)3及OC(CH3)3；及R11係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)-CH3及S(=O)2-CH3。
更佳地，R10為CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H或OCFH2。甚至更佳地，R10為CF3或OCF3。
於本發明之第一態樣之又另一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，L為-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-，其中x為0、1或2，y為0或1且z為0，前提是xy；每一R4係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基，或二個R4與二個連接其等之相鄰碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基，X係選自由下列所組成之組群：O、S、S(O)2、N(H)或N(C1-6-烷基)。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，L為-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-，其中z為0且(x+y)之和為0或2。
較佳地，該通式(I)之化合物之特徵在於，L為-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-， 其中x為0、1或2，y為0或1且z為0，前提是xy；每一R4係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基，且X為O。
更佳地，該通式(I)之化合物之特徵在於，L為-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-，其中x為0或1，y為0或1且z為0，前提是xy；每一R4係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基，且X為O。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於，L為鍵(x=y=z=0)；CH2(x=1；每一R4=H；y=z=0)；CH2CH2(x=2；每一R4=H；y=z=0)；C(CH3)2(x=2；R4=H及R4=CH3；y=z=0)；CH2C(CH3)2(x=2；R4=H及R4=CH3；y=z=0)；C(CH3)2CH2(x=1；每一R4=CH3；y=z=0)；CH(CH3)(x=1；R4=H及R4=CH3；y=z=0)；CH2O(x=1；每一R4=H；y=1；X=O；z=0)；C(CH3)2O(x=1；每一R4=CH3；y=1；X=O；z=0)；CH(CH3)O(x=1；R4=H及R4=CH3；y=1；X=O；z=0)；(x=1；二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-環烷基；y=z=0)；或(x=1；二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-環烷基；y=1；X=O；z=0)。
如果L含有氧原子，本發明之化合物之特徵在於，該氧原 子為直接鍵接至Ar2。因此，該結構件-L-Ar2係呈現-Ar2(L=bond)、-CH2-Ar2、-C(CH3)2-Ar2、-CH(CH3)-Ar2、-CH2O-Ar2、-C(CH3)2O-Ar2、-CH(CH3)O-Ar2、或。
較佳之L為鍵、CH2、C(CH3)2、CH2CH2、CH2C(CH3)2、C(CH3)2CH2、CH2O或C(CH3)2O，更佳之L為鍵或CH2O。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，通式(I)之化合物特徵在於Ar2係苯基或環丙基。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例，通式(I)之化合物特徵在於Ar2代表苯基，其係經以一或二個R8取代基取代，其中各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6-烷基；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基。
較佳地，R8係選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCH3；OCH2CH3；OCH2CH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)CH3；S(=O)CH2CH3；S(=O)2CH3；S(=O)2CH2CH3；環丙基；O-環丙基；氧環丁烷基(oxetanyl)；1,1-二氧化 硫環丁烷基(1,1-dioxidothietanyl)；(氧環丁烷基)氧基((oxetanyl)oxy)；(1,1-二氧化硫環丁烷基)氧基；2-氧代吡咯啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基(2-oxopiperidin-1-yl)；四氫氮唉-1-羰基(azetidine-1-carbonyl)；吡咯碇-1-羰基；哌啶-1-羰基；吡啶基，嘧啶基；(吡啶基)氧基，(嘧啶基)氧基；咪唑基；三嗪基(triazinyl)；吡唑基；N-甲基-吡唑基；甲氧基吡啶基；羥基吡啶基；2-氧代吡啶基；3-氧代-2,3-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基。
於本發明之第一態樣之又另一具體實施例，通式(I)之化合物特徵在於Ar2代表子式SF-II，其中o係0或1，較佳地o係1；及R12係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；環丙基及氧環丙基。
於本發明之第一態樣之另一特佳具體實施例，通式(I)之化合物特徵在於m代表1，n代表0，Y係CH2；R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3；R2代表H、CH3或C2H5；Ar1代表子式SF-I 其中X係CH或N，R10係選自由下列所組成之組群：CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H及OCFH2；及R11係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)-CH3及S(=O)2-CH3；L係鍵；及Ar2代表苯基，其係經一或二個R8取代基取代，其中各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6-烷基；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基。
於本發明之第一態樣之另一特佳具體實施例，通式(I)之化合物特徵在於m代表1，n代表0，Y係鍵；R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3；R2代表H、CH3或C2H5； Ar1代表子式SF-I 其中X係CH或N，R10係選自由下列所組成之組群：CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H及OCFH2；及R11係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)-CH3及S(=O)2-CH3；L係鍵；及Ar2代表苯基，其係經一或二個R8取代基取代，其中各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6-烷基；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基。
於本發明之第一態樣之又另一特佳具體實施例，通式(I)之 化合物特徵在於m代表1，n代表0，Y係鍵或CH2；R1代表H、CH3、C2H5或CH2OCH3；R2代表H、CH3或C2H5；Ar1代表子式SF-I 其中X係CH或N，R10係選自由下列所組成之組群：CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H及OCFH2；及R11係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)-CH3及S(=O)2-CH3；L係鍵；及Ar2代表子式SF-II，其中o係0或1，較佳地o係1；及R12係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；環丙基及氧環丙基。
本發明之特佳化合物係選自由下列所組成之組群：
1 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-呋喃
2 2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶
3 2-(4-氯苯基)-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
4 2-(4-氯苯基)-4-[[2-乙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
5 4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
6 2-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
7 2-(4-氯苯基)-5-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
8 2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
9 2-(4-氯苯基)-4-[[2-異丙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
10 3-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
11 4-甲基-2-(2-甲基-5-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃
12 4-甲基-2-[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
13 2-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
14 4-甲基-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃
15 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
16 4-甲基-2-(4-甲基-3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃
17 2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
18 [[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]-二 甲基-胺
19 2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
20 2-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
21 4-甲基-2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
22 4-甲基-2-(2-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
23 2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
24 2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
25 2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
26 2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
27 4-甲基-2-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
28 2-(4-氯苯基)-4-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃
29 4-甲基-2-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
30 2-(4-氯-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
31 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
32 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
33 2-(3-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
34 6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
35 2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
36 2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
37 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
38 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
39 2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
40 2-[(4-氯-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
41 2-[(4-氯苯基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
42 2-[3,4-雙(甲磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
43 1-[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 基]-1H-[1,2,4]三唑
44 2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
45 2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲醯胺
46 2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
47 4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫- 吡喃
48 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
49 2-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
50 2-[(3-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
51 2-[[2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲 基)-吡啶
52 2-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
53 4-甲基-2-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
54 3-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
55 4-甲基-2-(2-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃
56 4-甲基-2-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃
57 3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
58 2,2-二氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-1,3- 苯并二氧呃
59 2-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
60 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-2,3-二氫-苯并 呋喃
61 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃
62 2-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
63 4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫- 吡喃
64 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
65 4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
66 5-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 甲腈
67 2-(2-環丙基-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃
68 2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁 唑
69 2-[2-氟-4-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃
70 2-乙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁 唑
71 2-[[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯基]磺醯 基]-乙醇
72 2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃
73 2-[[4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)- 吡啶
74 2-(2-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
75 2-(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃
76 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡 喃
77 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃
78 4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫- 吡喃
79 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡 喃
80 4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
81 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四 氫-吡喃
82 4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四 氫-吡喃
83 2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃 選擇性為單一立體異構物或立體異構混合物之形式(form)，為其游離化合物(free compound)及/或一生理上可接受之鹽類或溶劑合物之形式。
於本發明之範疇，可理解上表之化合物係單一立體異構物或立體異構物混合物之形式。
例如特定之化合物2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例38)，代表順式-消旋-2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃：及，[(2R,4S)及(2S,4R)-2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃]，及反式-消旋-2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃： [(2S,4S)及(2R,4R)-2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃]，及其各個單獨之立體異構物或任何其他混合物。
此外，被認為較佳之本發明化合物，其濃度為3μM，其至少在以HEK293細胞對CaV2.2通道之螢光試驗中造成50%之抑制，其中人類CaV2.2通道係以小於3μM濃度穩定表現，較佳為少於1000nM，特佳為少於300nM，最特佳為少於100nM，甚至更佳為少於75nM，另外較佳為少於50nM，最佳為少於10nM。
過程中，該Ca2+流入量係以FLIPR試驗及螢光成像板讀取器(FLIPR 3,Molecular Devices,Sunnyvale,USA)中之Ca2+敏感染料(type Fluo-4,Molecular Probes Europe BV,Leiden,the Netherlands)之幫助下進行定量，如在下文中所描述。
本發明進一步關於用於CaV2.2鈣離子通道控制之本發明化合物，較佳為用於CaV2.2鈣離子通道之封阻。本發明因此進一步關於一本發明化合物，其係用於預防及/或治療至少一部分至少一部分藉CaV2.2通道所介導之病症及/或疾病。術語「至少一部分藉CaV2.2通道所介導之病症及/或疾病」係有意用於包含各別或全部之疾病狀態(state)。
於本發明之另一態樣，本發明因此也提供一醫藥組成物，其含有至少一本發明之化合物及可擇地一或多種適合之具醫藥相容性之助劑及/或如合適之一或多種額外之藥理學上具活性之化合物。
發現本發明之醫藥組成物可為液體、半固體或固體之醫藥形式，例如為注射溶液、滴劑、果汁(juices)、糖漿、噴霧、懸浮液、片 劑、貼片、膠囊、藥膠布(plasters)、塞劑、軟膏劑(ointments)、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣化噴霧劑之形式，或為多顆粒之形式，例如丸劑或顆粒劑，如適當則壓成片劑、倒入膠囊或懸符於液體中，且等量施用(administered as much)。
除本發明化合物之至少一者外，如適合為其純立體異構物之形式之一(特別是鏡像異構物或非鏡像異構物)、其消旋物、或任何所欲混合比例之該立體異構物之混合物形式(特別是任何所欲之混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物)、或如適合為對應之鹽類形式或分別為對應之溶劑合物形式，本發明之醫藥組成物習知地含有額外生理上可相容之醫藥助劑，其可例如為選自由下列所組成之組群：賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、爆破劑(blasting agents)、助滑添加劑、潤滑劑、芳香劑和黏合劑。
該生理上可相容之助劑之選擇及其使用之數量，取決於該醫藥組成物是否透過口服、皮下、胃腸外、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、頰、直腸或局部來施用，例如施用於皮膚、黏膜及眼睛的感染。製備成片劑、糖衣錠(dragées)、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴劑、果汁(juices)及糖漿之形式較適合用於口服；溶液、懸浮液、易於重組之乾製劑及噴霧則較適合用於胃腸外、局部(topical)及吸入之使用方式。本發明之化合物在被用於儲存於溶解形式或藥膠布之本發明之醫藥組成物中適於經皮施用製備，其中如適當添加有促進皮膚滲透之試劑。口服或經皮施用製備型式也可以延遲方式釋放個別之本發明化合物。
本發明之醫藥組成物係在該技術領域已熟知之常見手段、裝置、方法及製程之幫助下進行製備。施用於病患之上述通式(I)之本發明化合物之個別數量會不同，例如取決於病患之重量或年齡及施用 之類型、適應症和該病症之嚴重程度。至少一本發明該化合物常見之量係基於該病患體重之每一公斤，施用0.001至100mg/kg，較佳為0.05至75mg/kg，特佳為0.05至50mg。
相信CaV2.2通道涉及哺乳動物(例如人類)之多種疾病或病症。此包含疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛、混合性疼痛)、中風(由頭部外傷引發之神經元損傷)、癲癇、情感病症、精神分裂症、神經退化性病症。
本發明之另一具體實施例為本發明之用於治療及/或預防一或多種病症之至少一化合物，該病症係選自由下列所組成之組群：疼痛，較佳之疼痛為選自由下列所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛；中風(由頭部外傷引發之神經元損傷)；情感病症；癲癇；精神分裂症，及神經退化性病症。
本發明之另一具體實施例為本發明之用於治療及/或預防疼痛之至少一化合物，特別為急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛。本發明之急性疼痛可能包括感受性疼痛及手術後或外科手術之疼痛。本發明之慢性疼痛可能包括：周邊神經性疼痛，例如帶狀皰疹後神經痛、創傷性神經損傷、神經壓迫或夾擠(entrapment)、小纖維神經病變、糖尿病神經病變、神經性癌症疼痛、手術失敗症候群、三叉神經痛、幻肢痛；神經瘤疼痛、複雜區域疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關之神經痛(neuralgias)以及與癌症、化療、HIV及HIV治療引起之神經病變相關之疼痛；中央神經性疼痛，例如與多發性硬化症相關之疼痛、與帕金森病相關之疼痛、中風後疼痛、創傷後脊髓損傷疼痛及失智症疼痛；肌肉骨骼疼痛，例如骨關節炎疼痛(osteoarthritic pain)及纖維肌痛症候群(fibromyalgia syndrome)。於治療骨 關節炎疼痛，當根本之慢性疼痛減少時，關節之活動性也將獲得改善。因此，至少一用於治療骨關節炎疼痛之化合物本質上也將改善患有骨關節炎之患者之關節活動性。本發明之內臟痛可能包括間質性膀胱炎、大腸急躁症、克隆氏症及慢性骨盆疼痛症候群。本發明之發炎性疼痛可能包括類風濕關節炎和子宮內膜異位症。本發明之頭痛可能包括偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛症候群、面部疼痛及頭痛所引起之其他疾病。本發明之混合性疼痛可能包括下背部疼痛、頸部及肩部疼痛、口腔灼燒症候群及複雜區域疼痛症候群。
於本發明之另一具體實施例，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防情感病症。本發明之情感病症可能包括焦慮症、社交焦慮症、驚懼症、特定之恐懼症，例如特定之動物恐懼症、社交恐懼症、強迫行為疾病、空室恐懼症、創傷後壓力症候群、成癮(包括依賴、戒斷及/或包括鴉片類之藥物復發，以及毒品，例如古柯鹼、鴉片類、酒精及尼古丁)、廣泛性焦慮症、單一偶發或復發性重度憂鬱症及神經官能性憂鬱症，或躁鬱症，例如第1型躁鬱症-第2型躁鬱症及循環情緒症(cyclothymic disorder)。
於本發明之另一具體實施例，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防癲癇。本發明之癲癇可能包括局部性猝發癲癇，例如顳葉癲癇、小發作癲癇全發性猝發癲癇及強直/陣攣性癲癇(tonic/clonic seizures)。
於本發明之又另一具體實施例，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防神經退化性病症。本發明之神經退化性病症可能包括帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發性硬化、神經疾病、杭丁頓氏舞蹈症、老年失聰及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
特佳地，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防一或多種病症及/或疾病，其選自由下列所組成之組群：疼痛，較佳之疼痛係選自由下列所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經退化性疾病，較佳係選自由下列所組成之組群：多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏症及杭丁頓氏舞蹈症；認知功能障礙，較佳為認知缺乏狀態，特佳為記憶異常(memory disorders)；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴之戒斷症狀；藥物耐受性之發展，較佳為對天然或合成之鴉片類耐受性之發展；毒品依賴性；毒品濫用；毒品依賴之戒斷症狀；酒精依賴；酒精濫用及酒精依賴之戒斷症狀。
本發明之另一具體實施例因此關於供製備一用於治療及/或預防一或多病症或疾病之醫藥組成物之本發明之至少一化合物之用途，其特別選自由下列所組成之組群：疼痛，較佳係選自由下列所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛；中風；情感病症；癲癇；精神分裂症，及神經退化性病症。
本發明之另一態樣係一用於治療及/或預防哺乳動物之病症及/或疾病之方法，較佳為選自由下列病症及/或疾病所組成之組群：疼痛，較佳係選自由下列所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛；中風；情感病症；癲癇；精神分裂症，及神經退化性病症，其中該方法包括對該哺乳動物施用一本發明之至少一化合物之有效量。
本發明之第一態樣之所有較佳具體實施例係為較佳，對於其他之態樣及具體實施例而言反之亦然。藉由輕打尾(tail flick)實驗(例如，依據D'Amour und Smith(J.Pharm.Exp. Ther.72,74-79(1941))或藉由福馬林(formalin)測試(例如，依據D.Dubuisson et al.,Pain 1977,4,161-174)，可於Bennet或Chung模組(Bennett,G.J.及Xie,Y.K.，一種在大鼠周圍單神經病變，其會如在人類身上所見產生疼痛感覺失序，Pain 1988,33(1),87-107；Kim,S.H.及Chung,J.M.，一種實驗性模組，其係針對大鼠之節段性脊神經結紮術所產生之周圍性神經病變，Pain 1992,50(3),355-363)顯示對疼痛之效力。
實施例
本發明之化合物可依下述方法製備。隨後之實施例係在進一步說明本發明，但不應被理解為限制本發明之範圍。
未被明確描述之全部起始物質不是可由商業上取得(供應商諸如，舉例來說，Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等，可由例如Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US各自找到其詳情)，就是其合成方法於專家文獻中已有明確之記載(例如可由Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US各自找到實驗之指引)或可使用該技術領域之技術人士所知之常見方法製備。
該等反應，如必須，係在惰性氣氛(大多為N2)中進行。以相似方法進行之不同反應之間，試劑之當量數及所用溶劑之數量以及反應溫度及時間可稍微改變。依據各化合物之特徵調整處理(work-up)及純化之方法，且於類似方法可些微改變。製得之化合物產量未經最佳化。
所有中間產物及暫時性化合物係以1H-NMR光譜之手段進 行特徵化分析。此外，對所有暫時性化合物及選定之中間產物進行質譜儀測試(MS,m/z for[M+H]+)。
指標「當量」(「eq.」或「eq」或「equiv.」)係指莫耳當量，「RT」或「rt」係指室溫T(23±7℃)，「M」係濃度指標mol/l，「aq.」係指水溶液，「sat.」係指飽和，「sol.」係指溶液，「conc.」係指經濃縮，及「anhydr.」係指去水。該溶劑之混合比例通常以體積/體積比陳述。
額外之縮寫：BINAP=2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；CC=管柱色析法；COSY=對比光譜學；d=天(複數)；DCE=1,2-二氯乙烷；DCM=二氯甲烷；DEA=二乙胺；DEAD=偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylat)；DIPEA=N,N-二異丙基乙胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；ee=鏡像異構物過量值；Et2O=二乙基醚；EtOAc=乙酸乙酯；h=小時(複數)；HATU=1-[雙(二甲胺)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽；HMBC=異核多重鍵對比光譜學；HMQC=異核多重量子同調(coherence)光譜學；IPA=異丙胺；LAH=氫化鋁鋰；LiHMDS=六甲基二矽氮化鋰；min=分(複數)；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；MS=甲磺醯基；NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮；NOE=核奧佛豪瑟效應(Nuclear Overhauser Effect)；NOESY=核奧佛豪瑟效應光譜；PE=石油醚；RM=反應混合物；RT=室溫；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃。
儀器：在Bruker Avance-400光譜儀或Agilent 300 & 400MHz光譜儀上記錄於400NHz之1H-NMR譜(包含NOESYs)。
分析型掌性HPLCs之測定係在：Agilent 1260 Quart.Pump：G1311C,autosampler,ColCom,DAD：Agilent G4212B或Waters 2695 separation module Detector 2996 & Agilent 1200series with G 1315B detector
製備型HPLC之進行係在：具Autosampler2707之Waters 2545四級梯度模組及具手動模式之Waters2545四級梯度模組。
分析型SFC係在Thar SFC analytical上進行。
製備型SFC係在THAR-SFC 80上進行。
用於掌性分離之儀器：Fraction Collector：Gilson 215 Liquid Handler；HPLC instrument modules：Shimadzu LC8-A preparative pumps,Shimadzu SCL-10Avp system controller,Shimadzu SPD-10Avp UV-VIS detector.
1.合成實施例之化合物
2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-呋喃(實施例1)
步驟1：1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-醇
將鋅粉(18.6g,284.7mmol,2.0eq)加入到在sat.NH4Cl(125mL)及THF(150mL)中之4-氯苯甲醛(20g,142.3mmol,1.0eq)及3-溴丙-1-烯(18.5mL,213.5mmol,1.5eq)之冰冷攪拌溶液。將該RM於RT攪拌6h。該反應完成後，該RM係經矽藻土床過濾且該濾液係經以Et2O及H2O稀釋。該aq.層係經以Et2O(2x200mL)萃取。合併之有機層係經 Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以得到20g所欲之化合物，其未經進一步純化而被直接使用下一步驟。
1-(4-氯苯基)-2-(環氧乙烷-2-基)乙醇
將間氯過氧苯甲酸(26.1g,151.1mmol,2.0eq)加入DCM(50mL)中之1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-醇(25.0g,137.4mmol,1.0eq)冰冷溶液且將該RM溫熱至RT然後攪拌16h。該RM係經以EtOAc及H2O稀釋。該aq.層係經以EtOAc(2x150mL)萃取。合併之有機層係經以sat.NaHCO3溶液清洗且有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀物之所欲1-(4-氯苯基)-2-(環氧乙烷-2-基)乙醇(20g,74%)。
5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-醇
將濃縮硫酸(5mL)加入1,4-二噁烷(300mL)中之1-(4-氯苯基)-2-(環氧乙烷-2-基)乙醇(22.0g,111.1mmol,1.0eq)冰冷混合物並於RT攪拌6h。將該反應物質(reaction mass)倒至碎冰上，藉加入固體NaHCO3中和並以DCM(2x150mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質(crude mass)然後以CC將其純化以提供褐色油狀之5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-醇(10g,46%)。
5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基 甲磺酸酯(或鹽)
甲磺醯氯(2.9mL,29.4mmol,1.5eq)係被加入到在DCM(70mL)中之5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-醇(3.9g,19.6mmol,1.0eq)及TEA(8.17mL,58.78mmol,3.0eq)冰冷溶液且該RM係於相同溫度下攪拌2h。該RM係經以H2O驟冷。該aq.層係經以DCM(2x1000mL)萃取，且該合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以提供粗產物，其係藉CC純化以提供褐色液體之5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基甲磺酸酯 (或鹽)(3.8g,71%)。
2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫呋喃
將K2CO3(3.8g,27.8mmol,2.0eq)加入DMF(70mL)中之5-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(或鹽)(3.8gg,13.9mmol,1.0eq)及3-(三氟甲基)苯硫酚(3.2mL,27.8mmol,2eq)溶液。將該RM於RT攪拌1h。然後該RM係經以冰驟冷且該aq.層係經以EtOAc(2x150mL)萃取。合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫呋喃(3.1g,62%)。
2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫呋喃
對在THF：H2O(3：1)(120mL)中之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫呋喃(3.8g,10.6mmol,1.0eq)之冰冷攪拌溶液加入過硫酸氫鉀(oxone)(19.6g,31.8mmol,3.0eq)並將RM於RT攪拌4h。於該反應完成後，其係經以H2O稀釋且該產物係經以EtOAc萃取。該有機層係經以H2O、sat.鹽水清洗並經anhydr.硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫呋喃(3.8g,92%)。
2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫呋喃
對在DMF(12mL)中之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-呋喃(2.2g,5.6mmol,1eq)之攪拌溶液，NaH(0.45g,11.3mmol,2.0eq)係於0℃被分批加入然後於RT攪拌1h。該RM被再次冷卻至0℃且碘甲烷(0.53mL,8.5mmol,1.5eq)係被加入。最後，該RM係於RT攪拌2h。於該反應完成後，其係經以碎冰驟冷並以EtOAc稀釋。該有機層係被分離，以冷卻H2O(5x20mL)、鹽水清洗，最後經anhydr.Na2SO4 乾燥。二種非鏡像異構物係藉反相製備型HPLC分離且該相關之構形(順式或反式)係藉1H NMR及NOE試驗決定。
順式-異構物(SC-101,SC-102)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.53(s,3H),2.23-2.30(1H),2.33-2.51(1H),3.67(d,1H),4.63(d,1H),4.95(dd,1H),7.12(d,2H),7.35(d,2H),7.92(t,1H),8.09(s,1H),8.20(d,1H),8.26(d,1H)。
照射(irradiating)CH 3 質子，發現OCH質子「有」NOE。
反式-異構物(SC-103,SC-104)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.41(s,3H),1.78(dd,1H),3.11(dd,1H),3.91(d,1H),4.39(d,1H),4.92(dd,1H),7.39(s,4H),7.95-7.98(m,1H),8.20-23(m,2H),8.30-8.32(m,1H)。
照射CH 3 質子，發現OCH質子「無」NOE。
來自順式之鏡像異構物及反式之非鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack AD-H管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二種順式鏡像異構物(SC-101及SC-102)及二種反式鏡像異構物(SC-103及SC-104)。
SC-101：(0.14g，6%產量，黃色固體，1st洗滌之鏡像異構物；順式-EN1)。
SC-102：(0.14g，6%產量，黃色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；順式-EN2)。
SC-103：(0.15g，7%黃色固體，1st洗滌之鏡像異構物；反式-EN1)。
SC-104：(0.15g，7%黃色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；反式-EN2)。
2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶(實施例2)
2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
經濃縮之硫酸(5.2mL)係被加入到丁-3-烯-1-醇(6.4mL,71.4mmol,2.0eq)及4-氯苯甲醛(5g,35.7mmol,1.0eq)之冰冷混合物且該混合物於RT被攪拌14h。該RM係被倒入至碎冰上，藉加入固體NaHCO3中和，以DCM(2x150mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供無色油狀之所欲之化合物(3.4g,45%)。
2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
甲磺醯氯(0.34mL,3.5mmol,1.5eq)係被加入到在DCM(10mL)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(0.5g,2.4mmol,1eq)及TEA(0.5mL,3.5mmol,1.5eq)之冰冷溶液且該RM係被溫熱至RT然後攪拌3h。該RM係經以DCM及H2O稀釋。該aq.層係經以DCM(2x50mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供黃色油狀之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(0.4g,59%)。
2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)-6-(三氟甲基)吡啶
K2CO3(10.8g,78.2mmol,2.0eq)係被加入到在DMF(100mL)中之該2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(11.3g,39.1mmol,1.0eq)及6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(7.0g,39.1mmol,1.0eq)之攪拌溶液。該RM係於80℃被攪拌4h。然後將該RM冷卻至RT然後以EtOAc 及H2O稀釋。該aq.層係經以EtOAc(2x150mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀之2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)-6-(三氟甲基)吡啶(4.5g,31%)。
2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶
過碘酸鈉(3.4g,16.1mmol,3.0eq)及RuCl3(0.02g,0.11mmol,0.02eq)係被加入在H2O(15mL)及MeCN(10mL)中之該2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)-6-(三氟甲基)吡啶(2.0g,5.4mmol,1.0eq)溶液。該RM係於RT被攪拌2h。於該反應完成後，該RM係經以EtOAc及H2O稀釋。該aq.層係經以EtOAc(2x75mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供白色固體之2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.5g,69%)。
2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶
於-78℃下LiHMDS(1M,8.8mL,8.9mmol,2.0eq)係被加入在無水THF(30mL)中之2-((2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.8g,4.4mmol,1.0eq)之溶液且其係經於相同溫度攪拌30min。CH3I(0.56mL,8.9mmol,2.0eq)係被加入且該RM係於-78℃經攪拌1h。於該反應完成後，該反應物質係經以sat.NH4Cl溶液驟冷並以EtOAc(2x75mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供順式(0.5g,27%，無色液體)及反式異構物(0.64g，35%，白色固體)。該相關之構形(順式或反式)係藉1H NMR及NOE試驗決定。
順式-異構物(SC-104,SC-105)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.55-1.60(4H),1.77-1.82(1H),1.93-1.99(1H),2.10-2.20(1H),3.68-3.75(1H),4.01-4.06(1H),4.56-4.58(1H),7.32-7.34(2H),7.38-7.41(2H),8.31-8.37(2H),8.45-8.50(1H).
照射OCH質子，發現CH 3 質子「有」NOE，反之亦然。
反式-異構物(SC-106,SC-107)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.17(s,3H),1.63-1.68(1H),1.83-1.89(1H),2.39-2.41(1H),2.47-2.51(1H),3.98-4.01(1H),4.17-4.20(m,1H),5.06-5.08(1H),7.36-7.37(2H),7.41-7.42(2H),8.33-8.34(1H),8.43-8.45(1H),8.49-8.52(1H).
照射OCH質子，發現CH 3 質子「無」NOE，反之亦然。
順式及反式非鏡像異構物之鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack AD-H管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相，以獲得二種所欲之順式鏡像異構物(SC-104及SC-105)及二種反式鏡像異構物(SC-106及SC-107)。
SC-104：(0.157g，8.5%，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；順式-EN1)。
SC-105：(0.180g，9.7%，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；順式-EN2)。
SC-106：(0.131g，7.1%，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；反式-EN1)。
SC-107：(0.148g，8.1%，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；反式-EN2)。
6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇
甲基3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)丙酯
乙氧化鈉(1.9g,27.6mmol,1.0eq)係被加入到在DMF(50mL)中之2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(5.0g,27.6mmol,1.0eq)及3-巰基丙酸甲酯(3.6mL,33.1mmol,1.2eq)之冰冷溶液然後RM係於80℃經攪拌14h。於該反應完成後，該RM係經以EtOAc及H2O稀釋。該aq.層係經以EtOAc(2x100mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供黃色油狀之甲基3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)丙酯(3.5g,48%)。
6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇
甲氧化鈉(5.2g,94.3mmol,2.5eq)係被加入到在MeOH(100mL)中之甲基3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)丙酯(10g,37.9mmol,1.0eq)之冰冷溶液然後RM係於80℃經攪拌2h。於該反應完成後，該RM係在減壓下經濃縮以獲得該粗產物6-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(7g)，其未經進一步純化而被直接使用下一步驟。
2-(4-氯苯基)-4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(實施例3)
2-溴-5-(三氟甲基)苯硫酚
對在DCM(40mL)中之三苯基膦(16.2g,61.9mmol,4.0eq)之攪拌溶液，DMF(0.4mL)係於0℃被加入，然後加入2-溴-5-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(5.0g,15.5mmol,1.0eq)。該RM係於RT被攪拌2h。該混合物被再度冷卻至0℃且1N aq.HCl係被加入，並於RT攪拌1h。該有機層係被分離且於真空中被濃縮。該剩餘物用己烷磨碎並過濾。該濾液被丟棄而剩餘物被溶於Et2O及2N aq.NaOH。該aq.層係被分離，經以1N HCl酸化，並以Et2O(3x100mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以得到褐色油狀之2-溴 -5-(三氟甲基)苯硫酚(3.2g)，其未經進一步純化而依原狀用於下一步驟。
4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃
K2CO3(3.4g,24.9mmol,2.0eq)係被加入到在DMF(40mL)中之該2-溴-5-(三氟甲基)苯硫酚(3.2g,12.5mmol,1.0eq)及2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(3.6g,12.5mmol,1.0eq)之攪拌溶液。該RM係於80℃經攪拌2h。然後將該RM冷卻至RT然後以EtOAc及水稀釋。該aq.層係經以EtOAc(2x100mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀之4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃(1.8g,32%)。
4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃
對在MeCN(20mL)、H2O(6.6mL)混合溶劑中之4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃(0.5g,1.1mmol,1.0eq)之攪拌溶液，過碘酸鈉(0.71g,3.3mmol,3.0eq)及RuCl3(0.005g,0.022mmol,0.02eq)係被加入並攪拌30min。完成後，該RM係經矽藻土床過濾並以H2O清洗。濾液係經以EtOAc萃取且合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物，然後其係經以CC純化以提供黃色黏稠液體之純4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃(0.4g,75%)。
2-(4-氯苯基)-4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對在1,4-二噁烷中之4-((2-溴-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃(0.5g,1.0mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入K3PO4(0.44g,2.1mmol,2.0eq)並於RT攪拌5min且以Ar脫氧。對此RM加入2,4,6- 三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(trioxatriborinane)(0.324g,2.57mmol,2.5eq)及Pd(PPh3)2Cl2(0.07g,0.10mmol,0.1eq)，再次脫氧。然後該RM係被加熱到130℃進行40min，確認TLC。完成後，該RM係經矽藻土過濾並以EtOAc清洗。有機部分係經以水、鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以得到粗產物，然後其經以CC純化以提供單一非鏡像異構物(黃色油狀)之純2-(4-氯苯基)-4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.25g,58%)。該相關之構形(反式)係係藉1H NMR及NOE試驗決定。
反式-異構物(SC-108,SC-109)：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：1.95-1.99(1H),2.05-2.12(2H),2.27-2.31(1H),2.72(s,3H),3.37-3.40(1H),3.81-3.86(1H),4.11-4.16(1H),5.06-5.10(1H),7.23-7.25(2H),7.30-7.33(2H),7.49-7.51(1H),7.77-7.79(1H),8.29(s,1H).
照射SCH質子，發現OCH質子「無」NOE但發現4-氯苯基部分(moiety)之鄰位(ortho)取代之質子「有」NOE。
此單一非鏡像異構物之二種鏡像異構物係經以掌性HPLC分離，使用chiral pack AD-H管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二種反式鏡像異構物(SC-108及SC-109)。
SC-108：(0.206g，47.9%，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；反式-EN1)
SC-109：(0.101g，23.4%，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；反式-EN2)
2-(4-氯苯基)-4-[[2-乙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例4)
對在THF(15mL)中之反式-2-(4-氯苯基)-4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.5g,3.58mmol,1.0eq)之攪拌溶液，KOt-Bu(0.811g,7.17mmol,2.0eq)係於-78℃被分批加入且該混合物係被攪拌5min。CH3I(1.02g,7.17mmol,2.0eq)係在相同溫度被逐滴加入並於-78℃被攪拌1h。然後其係於RT攪拌另外1.5h。該反應完成後，其係經以碎冰驟冷並以EtOAc稀釋。該無機物係經矽藻土床過濾。有機層係被分離、經以冷卻H2O(5x20mL)、鹽水清洗且最後經anhydr.Na2SO4乾燥並過濾。藉反相prep HPLC進行純化以獲得單一非鏡像異構物(順式)之2-(4-氯苯基)-4-((2-乙基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃。該相關之構形(順式)係藉1H NMR、COSY及NOE試驗決定。
順式-異構物(SC-110,SC-111)：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：1.25-1.29(3H),1.49-1.58(1H),1.69-1.75(2H),1.96-2.00(1H),3.08-3.14(2H),3.51-3.58(1H),3.84-3.88(1H),4.10-4.13(1H),4.43-4.45(1H),7.33-7.35(2H),7.38-7.40(2H),7.82-7.84(1H),8.03(s,1H),8.08-8.10(1H).
照射SCH質子，發現OCH質子「有」NOE。
此單一非鏡像異構物之二種鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack AD-H管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物(SC-110及SC-111)。
SC-110：(0.065g，4.2%，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；順式-EN1)。
SC-111：(0.039g，2.5%，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；順式-EN2)。
2-(4-氯苯基)-5-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例7)
1-(4-氯苯基)-4-碘丁烷-1-酮
對在丙酮(20mL)中之4-氯-1-(4-氯苯基)丁烷-1-酮(1.0g,4.6mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入NaI(3.5g,23.1mmol,5.0eq)並將該混合物回流48h。該溶劑被蒸發且該粗產物係經以水稀釋，以Et2O(2x100mL)萃取。合併之有機層係被分離並以鹽水清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾且該溶劑係於減壓下蒸發。藉快速色析法純化該剩餘物得到白色固體之該所欲之產物(0.85g,63%)。
(4-(4-氯苯基)-4-氧代丁基)三苯基碘化鏻
對在甲苯(30mL)中之1-(4-氯苯基)-4-碘丁烷-1-酮(2.0g,6.5mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入三苯基膦(triphenylphophine)(1.7g,6.5mmol,1.0eq)且該混合物係被加熱高至120℃並持續16h。該溶液係被傾析並經以甲苯、己烷清洗，並溶於無水DCM中，在減壓下蒸發以得到黃色固體之粗產物(2.1g)，其依原狀用於下一步驟。
(4-(4-氯苯基)-4-羥基丁基)三苯基碘化鏻
對在MeOH(95mL)中之(4-(4-氯苯基)-4-氧代丁基)三苯基碘化鏻(7.0g,12.3mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入氫硼化鈉(0.47g,12.3mmol,1.0 eq)並於65℃回流6h。該RM係經以水驟冷並被濃縮，該粗產物係經以DCM萃取。該有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾且該溶劑係於減壓下蒸發以得到灰白色固體之粗乙醇(6.2g)。
2-(4-氯苯基)-5-亞甲基四氫-2H-吡喃
於RT對在MeCN(260mL)中之(4-(4-氯苯基)-4-羥基丁基)三苯基碘化 鏻(6.0g,10.5mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入DBU。將該混合物回流2h然後將三聚甲醛(3.1g,104.9mmol,10eq)一次加入。回流另一10h，該RM係被倒入水中並以DCM(3x200mL)萃取。該合併之萃取物係經以水清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到淡黃色油狀物，其係藉CC純化以提供無色液體之2-(4-氯苯基)-5-亞甲基四氫-2H-吡喃(0.9g,38%)。
6-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮
於0℃對在丙酮(35mL)及H2O(35mL)中之2-(4-氯苯基)-5-亞甲基四氫-2H-吡喃(1.3g,6.2mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入二水合鋨酸鉀(potassium osmatedihydrate)(0.08g,0.21mmol,0.03eq)且該混合物係被攪拌5min。然後過碘酸鈉(5.4g,25.0mmol,4.0eq)係於相同溫度下分為四部分被加入，該反應被持續進行2h。該RM被蒸乾，以水稀釋並以DCM(3x50mL)萃取。該有機部分係經以H2O、sat.鹽水清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾且於低溫減壓下去除該溶劑以得到白色固體之粗6-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.2g)，其依原狀用於下一步驟。
6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-醇
於0℃對無水MeOH(60mL)中之6-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.2g,5.7mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入硼氫化鈉(0.43g,11.4mmol,2.0eq)且該混合物係被攪拌1h。該RM係經以冰水驟冷且於減壓 下去除MeOH。該粗產物係經以EtOAc(3x50mL)萃取。該合併之有機層係經以水、sat.鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥及過濾。該粗6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-醇(1.2g，灰白色固體)係依原狀用於下一步驟。
6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-基 甲磺酸酯(或鹽)
甲磺醯氯(0.81mL,10.3mmol,2.0eq)係被加入到DCM(30mL)中之6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-醇(1.1g,5.1mmol,1.0eq)及TEA(1.43mL,10.3mmol,3.0eq)之冰冷溶液。將該RM於相同溫度下攪拌2h。然後將該RM以H2O驟冷。該aq.層係經以DCM(2x100mL)萃取，合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生褐色液體之粗6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-基 甲磺酸酯(或鹽)(1.5g)，其依原狀用於下一步驟。
2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
K2CO3(0.2g,1.4mmol,2.0eq)係被加入到該DMF(6mL)中之6-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3-基 甲磺酸酯(或鹽)(0.2g,0.69mmol,1.0eq)及三氟甲基苯硫醇(0.20g,1.1mmol,1.6eq)溶液。該RM係被加熱高至80℃進行2h。然後將該RM冷卻至RT然後以冰驟冷。該aq.層係經以EtOAc(2x30mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質，然後以CC將其純化以提供黃色液體之2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(0.12g,47%)。
2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對THF：H2O(45：15)(60mL)中之2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(0.8g,2.2mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入過硫酸氫鉀(4.01g,6.5mmol,3.0eq)且RM係於RT被攪拌4h。該反應完成後， 以水稀釋該RM並以EtOAc萃取。該合併之有機層係經以H2O、sat.鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.58g,66%)。
2-(4-氯苯基)-5-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
對THF(30mL)中之2-(4-氯苯基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.45g,1.1mmol,1.0eq)之攪拌溶液於-78℃分批加入KOt-Bu(0.25g,2.2mmol,2.0eq)且該混合物係被攪拌5min。於相同溫度逐滴加入CH3I(0.32g,2.2mmol,2.0eq)並於-78℃攪拌1h。然後其係RT被攪拌1.5h。於該反應完成後，該RM係經以碎冰驟冷並以EtOAc稀釋。該無機物係經矽藻土床過濾。有機層係被分離，以冷卻H2O(5x20mL)、鹽水清洗，最後經anhydr.Na2SO4乾燥。藉反相prep HPLC進行純化以獲得單一非鏡像異構物之2-(4-氯苯基)-5-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.14g,31%，灰白色固體)。
該相關之構形係藉1H NMR、HMBC、HMQC及NOESY試驗決定。
1H NMR(400MHz,MeOD,δ ppm)：1.22(s,3H),1.64-1.68(1H),1.78-2.02(2H),2.47-2.52(1H),3.60-3,64(1H),4.34-4.38(1H),4.44-4.48(1H),7.10-7.13(2H),7.24-7.26(2H),7.83-7.86(1H),8.05-8.07(1H),8.19-8.25(1H).
2-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例6)
2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將經濃縮之H2SO4逐滴加入3-丁烯-1-醇(6.2mL,68.5mmol,2.0eq)及2-溴-4-氯苯甲醛(7.5g,34.25mmol,1.0eq)之冰冷混合物，將該RM緩慢升溫至RT並攪拌16h。然後將該RM倒入冰水中，以sat.NaHCO3溶液鹼化並以DCM(2x100mL)萃取，將合併之有機層經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將該粗產物以CC純化以提供深褐色液體之2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(3.6g,36%)。
2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
甲磺醯氯(3.8mL,48.88mmol,1.5eq)係被加入到DCM(90mL)中之2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(9.5g,32.59mmol,1.0eq)及NEt3(14.0mL,100.63mmol,3.1eq)之冰冷溶液。該反應混合物係於0℃經攪拌2h。該RM係經以H2O驟冷後以DCM(2x150mL)萃取，合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物，其係藉CC純化以提供黏性液體之2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(4.1g,34%)。
2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
K2CO3(4.59g,33.24mmol,3.0eq)係被加入到該在DMF(70mL)中之2-(2-溴-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(4.08g 11.08mmol,1.0eq)及3-三氟甲基硫醇(2.26mL,16.64mmol,1.5eq)溶液。該 反應混合物係於80℃經攪拌2h。然後將該RM冷卻至RT然後以冰驟冷。該aq.層係經以EtOAc(2x150mL)萃取，合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀物之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(2.68g,53%)。
2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對THF(90mL)及H2O(30mL)中之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(2.68g,5.94mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入過硫酸氫鉀(14.59g,23.77mmol,4.0eq)，將該RM於RT攪拌1h。然後該反應混合物係經以H2O稀釋，以EtOAc(2x100mL)萃取，合併之有機層係經以H2O(50mL)及鹽水(50mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到粗品化合物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(2.6g,90%)。
2-(2-溴-4-氯苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對THF(120mL)中之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(2.55g,5.14mmol,1.0eq)之攪拌溶液於-78℃加入t-BuOK(2.32g,20.56mmol,4.0eq)之後是18-冠醚-6(5.43g,20.56mmol,4.0eq)。將該RM於於相同溫度攪拌15min。然後將MeI(1.29mL,20.56mmol,4.0eq)於-78℃加入到該RM且將該混合物逐漸升溫至RT並攪拌2h。然後該RM係經以H2O稀釋且該粗產物係經以EtOAc(2x50mL)萃取。合併之有機層係經以H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供灰白色黏性固體之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟 甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.92g,73%)。
2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對DMSO(40mL)中之2-(2-溴-4-氯苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.6g,3.22mmol,1.0eq)攪拌溶液加入甲亞磺酸鈉(sodiummethanesulfinite)(0.428g,4.186mmol,1.3eq)及L-脯胺酸鈉鹽(0.088g,0.643mmol,0.2eq)。該混合物係經脫氣10min，將CuI(123mg,0.643mmol,0.2eq)加入並將該RM於密封管中加熱至90℃進行16h。然後該RM係經以H2O稀釋，以EtOAc(2x50mL)萃取，有機層係經以H2O(25mL)、鹽水(25mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供非鏡像異構物之混合物(0.6g)之2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃。該非鏡像異構物係藉反相HPLC分離以得到順式異構物(0.425g)。該相關之構形(順式)係藉1H NMR及NOE試驗決定。
順式-異構物(SC-114,SC-115)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.46(s,3H)1.47-1.50(1H),1.81-1.85(1H),1.92-1.94(1H),2.15-2.20(1H),3.34(s,1H),3.82-3.86(1H),4.06-4.09(1H),5.20-5.22(1H),7.76-7.78(1H),7.83-7.85(1H),7.88-7.89(1H),7.92-7.94(1H),8.04(s,1H),8.15-8.16(1H),8.20-8.22(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉正相掌性prep HPLC分離，使用YMC-直鏈澱粉C管柱及己烷/乙醇/DEA(80/20/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-114及SC-115。
SC-114：(0.115g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；順式-EN1)
SC-115：(0.110g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；順式-EN2)
2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例8)
2-(4-氯苯基)-4-碘-2-甲基四氫-2H-吡喃
對MeCN(40mL)中之4-氯苯乙酮(10g,64.9mmol)及高烯丙醇(homoallyl alcohol)(4.7g,64.9mmol)之攪拌溶液加入NaI(9.7g,64.9mmol)且該混合物係於RT攪拌10min。然後氯三甲矽烷(8.2mL,64.9mmol)係於RT被逐滴加入且該RM係被加熱高至70℃進行16h。將該RM冷卻至RT並以硫代硫酸鈉溶液驟冷。MeCN係被蒸發且該經濃縮之物質係經以水(100mL)稀釋並以EtOAc(2x150mL)萃取。合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質然後以CC將其純化以提供淡黃色固體之2-(4-氯苯基)-4-碘-2-甲基四氫-2H-吡喃(0.9g,4%)。
2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
對在DMF(12mL)中之氫化鈉(0.11g,4.4mmol)懸浮液於RT加入2-(4-氯苯基)-4-碘-2-甲基四氫-2H-吡喃(0.5g,1.5mmol,1.0eq)及3-三氟甲基硫酚(0.79g,4.4mmol,3.0eq)。將該RM於於70℃攪拌5h。然後將該RM冷卻至RT並以冰驟冷。該RM係經以EtOAc(2x50mL)萃取。合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以得到粗物質然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀之2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(0.04g,35%)。
2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
對MeCN(9mL)及H2O(3mL)之溶劑混合物中之2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(0.6g,15mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入過碘酸鈉(1.0g,46.0mmol,3.0eq)及RuCl3(0.006g,0.03mmol,0.02eq)且該混合物係經攪拌30min。完成後，該RM係經矽藻土床過濾並以H2O清洗。該濾液係經以EtOAc萃取且合併之有機層係經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，然後其係經以CC純化以提供單一非鏡像異構物之純2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.18g,28%，淺褐色固體)。該相關之構形(反式)係藉1H NMR,HMBC,HMQC及NOESY試驗決定。
SC-117：1H NMR(600MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.32(s,3H),1.57-1.62(2H),1.67-1.71(1H),2.70-2.72(1H),3.19-3.23(1H),3.39-3.43(1H),3.74-3.77(1H),7.20-7.22(2H),7.41-7.43(2H),7.94-7.96(1H),8.16(s,1H),8.20-8.22(2H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用OJ-H管柱及己烷/乙醇/DEA(90/10/0.1)作為流動相以獲得二反式鏡像異構物SC-140及SC-141。
SC-140：(0.212g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物；反式-EN1)。
SC-141：(0.083g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物；反式-EN2)。
2-(4-氯苯基)-4-[[2-異丙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例9)
對THF(15mL)中之反式-2-(4-氯苯基)-4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.5g,3.6mmol,1.0eq)之攪拌溶液於-78℃分批加入KOt-Bu(0.81g,7.2mmol,2.0eq)且將該混合物攪拌5min。將CH3I(1.0g,7.2mmol,2.0eq)於相同溫度逐滴加入並於-78℃攪拌1h。然後將其於RT攪拌另外1.5h。於該反應完成後，其係經以碎冰驟冷並以EtOAc稀釋。該無機物係經矽藻土床過濾。有機層被分離，以冷卻H2O(5x20mL)、鹽水清洗且最後經anhydr.Na2SO4乾燥並過濾。藉反相製備型HPLC進行純化以獲得單一非鏡像異構物(順式)之2-(4-氯苯基)-4-((2-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃。該相關之構形(順式)係藉1H NMR、COSY及NOE試驗決定。
順式-異構物(SC-118,SC-119)：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：1.27-1.30(6H),1.50-1.60(1H),1.69-1.74(2H),2.00-2.04(1H),3.52-3.59(1H),3.76-3.80(1H),3.85-3.91(1H),4.11-4.14(1H),4.45-4.47(1H),7.33-7.40(4H),7.97-8.00(1H),8.04(s,1H),8.09-8.12(1H).
照射SCH質子，發現OCH質子「有」NOE。
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack AD-H管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物(SC-118及SC-119)。
SC-118：(0.176g,11.0%，黃色膠狀液體，1st洗滌之鏡像異構物；順式-EN1)。
SC-119：(0.169g,10.6%，黃色膠狀液體，2nd洗滌之鏡像異構物；順式-EN2)。
3-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例10)
3-碘-4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃
於0℃對四氫-4H-吡喃-4-酮(10g,0.1mol,1.0eq)及鄰甲酸三甲酯(trimethylorthoformate)(48.4g,0.46mol,4.6eq)之混合物於10min內慢慢地加入I2(25.3g,0.1mol,1.0eq)。將該RM於0℃攪拌30min，然後達到RT並攪拌另外1h。然後將該RM冷卻至0℃並藉慢慢加入sat.aq.硫代硫酸鈉溶液(20mL)驟冷。產生之混合物係經以EtOAc(2x300mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(100mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於真空中經濃縮以得到粗化合物。該粗剩餘物係藉快速CC使用矽膠純化以得到淺黃色液體之純3-碘-4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃(20g,74%)。
3-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮
於0℃對THF中之(4-氯苯基)硼酸(11.2g,71.0mmol,1.5eq)、反式-2-胺環己醇(0.70g,4.7mmol,0.1eq)及六水合鎳(l1)氯化物(0.55g,2.3mmol,0.05eq)之攪拌混合物於10min內逐滴加入NaHMDS(THF中之1M溶液)(94mL,94mmol,2.0eq)。以N2吹掃該RM 15min。對該RM於0℃加入2-丙醇(先以N2吹掃)並將產生之RM達到RT此時於5min內逐滴加入3-碘-4,4-二甲氧基四氫-2H-吡喃(13.0g,47mmol,1.0eq)。然後將該RM加熱至60℃並攪拌16h。然後冷卻該RM至0℃並以小心地加入aq.1N HCl驟冷。該產生之RM係經以EtOAc(2x400mL) 萃取。該合併之有機層係經以鹽水(200mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於真空中濃縮以得到粗化合物。該粗剩餘物係藉快速CC純化以得到淡橙色油狀之純3-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(4g,40%)。
3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
對MeOH(50mL)中之3-(4-氯苯基)二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(4.5g,21.4mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入NaBH4(1.2g,32.1mmol,1.5eq)且該混合物係被攪拌1h。該RM係於減壓下蒸餾，以H2O稀釋並以EtOAc(2x100mL)萃取。該合併之有機層係經以sat.鹽水清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於真空中濃縮以得到粗產物。該粗剩餘物係藉快速CC使用矽膠純化以得到白色固體之純3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(3.5g,77%)。
3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(1.4mL,14.1mmol,1.5eq)加入到DCM(25mL)中之3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(2.0g,9.4mmol,1.0eq)及TEA(4.0mL,28.2mmol,3eq)之冰冷溶液。將該RM於相同溫度攪拌2h。該RM係經以H2O驟冷且該粗產物係經以DCM(2x100mL)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，其係藉CC純化以提供褐色液體之3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(2.0g,74%)。
3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
將K2CO3(2.8g,20.6mmol,2.0eq)加入到該DMF(30mL)中之3-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(3.0g10.3mmol,1.0eq)及3-(三氟甲基)苯硫酚(5.6mL,41.3mmol,2.0eq)溶液。將該RM於60℃ 攪拌16h。然後將該RM冷卻至RT並以冰驟冷。該aq.層係經以EtOAc(2x150mL)萃取且該合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產生粗物質然後以CC將其純化以提供淡黃色油狀物3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(2.5g,65%)。
3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對THF：H2O(3：1)(130mL)中之3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(2.0g,5.4mmol,1.0eq)之冰冷溶液加入過硫酸氫鉀(9.9g,16.1mmol,3.0eq)且將RM於RT攪拌4h。該反應完成後，該RM係經以水稀釋並以EtOAc萃取。該合併之有機層係經以H2O、sat.鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.3g,60%)。
3-(4-氯苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
於-78℃對THF(20mL)中之3-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.5g,1.2mmol,1.0eq)之攪拌溶液加入KOt-Bu(0.28g,2.5mmol,2.0eq)及18-冠醚-6且該RM係於相同溫度經攪拌15min。於相同溫度將CH3I(0.35g,2.5mmol,2.0eq)加入且該RM係相同溫度經攪拌1h。最後，該RM係於RT攪拌1h。該反應完成後，其係經以碎冰驟冷並以EtOAc稀釋。該有機層係被分離，該合併之有機層係經以冷卻H2O(5x50mL)、鹽水清洗且最後經anhydr.Na2SO4乾燥。該不同異構物係藉於chiral pack OJ-H管柱之SFC分離。該非鏡像異構物之相關之構形係藉1H NMR及NOE試驗決定。
SC-120：(0.026g,5%產量，灰白色固體；順式)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.51(s,3H),1.61-1.65(1H), 2.29-2.32(1H),3.08-3.10(1H),3.68-3.72(1H),3.92-3.98(2H),4.06-4.09(1H),7.26-7.28(2H),7.44-7.47(2H),7.65(s,1H),7.78-7.82(1H),7.92-7.94(1H),8.07-8.09(1H).
SC-121：(0.067g,12.9%，灰白色固體)1st洗滌鏡像異構物；反式-EN1.
SC-122：(0.09g,17.4%，灰白色)2nd洗滌鏡像異構物；反式-EN2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.15-1.21(1H),1.49(s,3H), 2.14-2.21(1H),3.52-3.63(3H),3.80-3.88(2H),7.27-7.34(4H),7.83-7.87 (2H),8.04-8.07(1H),8.11-8.13(1H).
實施例5、17、23至27及39之化合物(SC-204,SC-205,SC-208,SC-209,SC-212,SC-213,SC-218,SC-219,SC-220,SC-221,SC-222,SC-223,SC-224,SC-225,SC-226,SC-227,SC-228,SC-229,SC-230,SC-231,SC-232,SC-233)之化合物製備之一般反應流程圖1：
4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例5)
步驟1：2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-醇
4-甲磺醯基-苯甲醛(2g,10.86mmol)係被溶於DCE(40mL)並於冰浴中冷卻。將TFA(16mL)之後為3-丁烯醇(1.13mL,13.03mmol)加入且將該混合物於RT攪拌67h。該混合物係經以H2O(100mL)稀釋、以6M NaOH(aq)鹼化並以DCM(100mL)萃取。該有機層係被分離並以鹽水清洗， 乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗品(crude)。將該粗產物係溶於MeOH(20mL)並加入LiOH(1.19g,28.40mmol)。將該反應於RT攪拌5h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(100mL)稀釋並以水(50mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係經以正-己烷(10mL)及Et2O(10mL)研磨以得到淡黃色固體之2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-醇(1.8g；64%)。
步驟2：甲磺酸[2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯
將甲磺醯氯(0.72mL,9.34mmol)於0℃加入到DCM(15mL)中之2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-醇(1.6g,6.25mmol)及DIPEA(2.72mL,15.55mmol)之溶液；升溫至RT並攪拌16h。該混合物係經以DCM(100mL)稀釋並依序以1N HCl(50mL)、sat.NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到固體之粗甲磺酸[2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯(2g)。
步驟3：2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將3-三氟甲基 硫酚(2.2mL,16.12mmol)加入到懸浮在DMF(20mL)中之甲磺酸[2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯(1.8g,5.38mmol)及K2CO3(1.48g,10.70mmol)並將該RM於50℃加熱4h然後於RT攪拌16h。反應完成後，該混合物係經以H2O(100mL)稀釋並以EtOAc(250mL)萃取。該有機萃取物係經以水(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-12% EtOAc in PE)純化以獲得淺褐色固體之2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氫-吡喃(1.8g,73%)。
步驟4：2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氫-吡喃(1.8g, 4.32mmol)溶於MeOH(65mL)且將H2O(43mL)中之過硫酸氫鉀溶液(5.3g,8.65mmol)加入。在RT攪拌1h後，將另外H2O(12mL)中之過硫酸氫鉀(2.66g,4.33mmol)加入其並攪拌然後於RT維持16h。將MeOH於真空中濃縮；該剩餘物係經以H2O(80mL)稀釋並以EtOAc(2x100mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並經濃縮以得到粗物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-60% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫吡喃(1.8g,90%)。
步驟5：4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將THF(10mL)中之2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(500mg,1.11mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；1.67mL，1.60mmol)逐滴加入。將CH3I(0.13mL,2.18mmol)加入並將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌16h。該反應物質係經以EtOAc(100mL)稀釋並以H2O(30mL)及鹽水(30mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-15% EtOAc in PE)之後以prep.HPLC純化以獲得白色固體之順式-消旋4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(100mg,20%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.15-8.17(1H),8.04(1H),7.88-7.97(3H),7.60-7.61(2H),4.68-4.70(2H),4.07-4.11(1H),3.71-3.78(1H),3.21(3H),2.11-2.17(1H),1.83-1.87(1H),1.77-1.80(1H),1.46-1.54(4H)ppm.
NOE：C-2質子&甲基=順式
2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例17)
步驟1：2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-醇
對DCE(200mL)中之3-溴-4-氟苯甲醛(10g,49.50mmol)之溶液加入3-丁烯-1-醇(5.34g,74.25mmol)及TFA(80mL)且該RM係於RT經攪拌2d。該RM係經以冰水(200mL)驟冷並使用6N NaOH溶液鹼化至pH=8，該aq層係經以DCM(2x 200mL)萃取。該合併之有機層係經以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗品(10g)。該粗化合物(10g,37.17mmol)係被溶於MeOH(100mL)，LiOH係被加入(7.8g,42mmol)並於RT攪拌5h。該RM係在減壓下經濃縮且該剩餘物係經以DCM(300mL)稀釋。該有機層係經以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗品係藉CC(矽膠，0-30% EtOAc in PE)純化以獲得2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-醇(8g,58%)。
步驟2：甲磺酸[2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯
於0℃將甲磺醯氯(4.62mL,60mmol)加入DCM(100mL)中之2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-醇(11g,40mmol)及DIPEA(17.4mL,100mmol)之溶液並於RT攪拌16h。反應完成後，該混合物係被倒入冰水(200mL)中並以DCM(2x300mL)萃取。該合併之有機層係經以sat.NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)且該溶劑係於減壓下被蒸去以獲得甲磺酸[2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯(14g，粗品)。
步驟3：2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
對DMF(140mL)中之甲磺酸[2-(3-溴-4-氟-苯基)-四氫-吡喃-4-基]酯(14g,39.66mmol)之溶液加入K2CO3(16.41g,118.98mmol)及3-三氟甲基硫酚(10.87g,79.32mmol)並將該RM加熱至50℃進行5h，然後於RT攪拌16h。反應完成後，該混合物係經以H2O(400mL)稀釋並以EtOAc(2x500mL)萃取。該有機層係經以鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠；0-5% EtOAc in PE)純化以獲得2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(15g,90%)。
步驟4：2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將H2O(375mL,25vol)中之過硫酸氫鉀(63.51g,103.44mmol)於RT加入到MeOH(450mL,30vol)中之2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(15g,34.48mmol)之溶液並攪拌16h。反應完成後，於減壓下蒸去MeOH，該剩餘物係經以H2O(300mL)稀釋並以DCM(2x400mL)萃取。該有機層係經以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到半純化合物。該半純化合物係藉CC(矽膠；0-30% EtOAc in PE)純化以獲得2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(15g,93%)。
步驟5：2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將THF(100mL,10vol)中之2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(10g,21.41mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(1M溶液in THF)(43mL,42.82mmol)逐滴加入。攪拌30min後將CH3I(3.31mL,53.53mmol)加入且將該產生之混合物升溫至RT並進一步攪拌16h。該RM係經以H2O(200mL)驟冷並以EtOAc(2x100mL)萃取。該合 併之有機萃取物係經以鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠；0-30% EtOAc in PE)純化以獲得2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(8g,80%)。
步驟6：2-(4-氟-3-甲基磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將甲苯(40mL)中之2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(4g,8.31mmol)及DIPEA(2.97mL,16.63mmol)之溶液脫氣10min，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(0.33g,0.58mmol)之後為Pd2(dba)3(0.53g,0.58mmol)並再次脫氣10min。然後將甲硫醇鈉(0.87g,12.42mmol)加入並另外脫氣5min。在Ar下將該RM於110℃加熱16h。將該RM經矽藻土過濾且將該濾液濃縮以產生該粗產物。該粗產物係經以CC(矽膠；0-25% EtOAc in pet-ether)純化以獲得2-(4-氟-3-甲基磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(3.2g,86%)。
步驟7：2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將H2O(62mL,25vol)中之過硫酸氫鉀(10.27g,16.74mmol)於RT加入MeOH(75mL,30vol)中之2-(4-氟-3-甲基磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(2.5g,5.58mmol)溶液並攪拌16h。反應完成後，於減壓下蒸去MeOH且將該剩餘物以H2O(80mL)稀釋並以DCM(2x100mL)萃取。該有機層係經以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並經濃縮以得到該粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠；0-40% EtOAc in PE)純化以獲得2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃(1.5g,56%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.84-7.85(1H),7.74-7.77(1H),7.49-7.52(1H),4.69-4.70(1H),4.07-4.11(1H),3.69-3.74(1H),3.33(3H),2.13-2.19(1H),1.85-1.88(1H),1.79-1.81(1H),1.50(3H),1.46-1.48(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IC管柱，共溶劑EtOH)以得到順式-EN1 SC-212及順式-EN2 SC-213。
順式-EN1 SC-212-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 50/50,Ret.時間5.49；ee>95%
順式-EN2 SC-213-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 50/50,Ret.時間6.48；ee>95%
2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例23)
步驟1：2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將4-氯-2-甲基-苯甲醛(10g,64.93mmol)溶於DCE(200mL)，於冰浴中冷卻，然後將TFA(80mL)之後為3-丁烯醇(6.76mL,77.79mmol)加入並於RT攪拌62h。將該混合物於真空中濃縮並將該剩餘物以水(500mL)稀釋，以6M NaOH(aq)鹼化並以DCM(800mL)萃取。該有機層係被分 離並以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到該粗產物。該粗產物係被溶於MeOH(125mL)且LiOH(13.63g,324.52mmol)係被加入。該反應係於RT攪拌5h。MeOH係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以DCM(200mL)稀釋並以水(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。以CC(矽膠，0-15% EtOAc in PE)純化得到濃稠液體之2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(7.8g；54%)。
步驟2：2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(3.59mL,46.43mmol)於0℃加入DCM(70mL)中之2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(7g,30.97mmol)及DIPEA(13.39mL,77.36mmol)之溶液。將該RM升溫至RT並攪拌16h。該混合物係經以DCM(500mL)稀釋並依序以1N HCl(100mL)、sat.NaHCO3溶液(100mL)、H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到濃稠液體之粗2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(9.7g)。
步驟3：2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
將3-三氟甲基 硫酚(13mL,95.67mmol)加入到懸浮在DMF(140mL)中之2-(4-氯-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(9.7g,31.90mmol)及K2CO3(8.81g,63.74mmol)並將該RM加熱至50℃進行5h且於RT維持16h。反應完成後，該RM係經以水(250mL)稀釋並以EtOAc(500mL)萃取。該有機萃取物係經以H2O(200mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-1.5% EtOAc in PE)純化以獲得濃稠液體之2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(7g,56%)。
步驟4：2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(7g,18.13mmol)溶於MeOH(200mL)並將水(120mL)中之過硫酸氫鉀溶液(22.26g,36.26mmol)加入並於RT攪拌1h，將另外之水(60mL)中之過硫酸氫鉀(9.9g,16.12mmol)加入其並於RT持續攪拌16h。於真空中濃縮MeOH；該剩餘物係經以水(100mL)稀釋並以EtOAc(500mL)萃取。該有機萃取物係經以鹽水(150mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並經濃縮以得到粗物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-18% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(5g,66%)。
步驟5：2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將THF(40mL)中之2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)四氫-2H-吡喃(2g,4.78mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；9.56mL)逐滴加入，然後加入CH3I(0.74mL,11.90mmol)並將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌48h。該RM係經以EtOAc(200mL)稀釋並以H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，經(Na2SO4)乾燥並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-15% EtOAc in PE)純化以獲得白色固體之2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(1g,48%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.16-8.18(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.34-7.35(1H),7.24-7.25(2H),4.69-4.71(1H),4.03-4.06(1H),3.72-3.75(1H),2.24(3H),2.12-2.17(1H),1.84-1.88(1H),1.64-1.67(1H),1.52(3H),1.46-1.48(1H)ppm.
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(900mg)經製備型掌性-LC(Chiralpak-IE管柱，己烷：EtOH,70：30))以得到385mg之順式-EN1 SC-224及390mg之順式-EN2 SC-225。
順式-EN1 SC-224-分析型HPLC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT，己烷/EtOH 60/40,Ret.時間4.880；ee>95%
順式-EN2 SC-225-分析型HPLC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT，己烷/EtOH 60/40,Ret.時間5.820；ee>95%
2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例24)
步驟1：2-(4-氯甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將TFA(48mL)於0℃加入DCE(120mL)中之4-氯-3-甲氧基苯甲醛(6g,35.16mmol)之攪拌溶液並將3-丁烯-1-醇(2.53g,35.16mmol)於相同溫度逐滴加入至該RM並於RT攪拌其3d。該RM係經以H2O(100mL)稀釋且該aq.層係經以6N NaOH(pH-10)鹼化，該aq層係經以DCM(2x100mL)萃取。該合併之有機層係依次以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾並蒸發以得到粗品。將LiOH(7.38g,35.16mmol)加入該粗化合物於RT溶於MeOH(120mL)之攪拌溶液。該RM係於RT經攪拌16h。該RM係被蒸發以得到該剩餘物，該剩餘物係經以H2O(150mL)稀釋並以EtOAc(3x100mL)萃取，該合併之有機層係經以 鹽水(100ml)清洗，然後乾燥(Na2SO4)、過濾並於真空下蒸發發該溶劑以得到粗品。其係藉CC(矽膠，25-30% EtOAc in PE)純化以得到液體之2-(4-氯甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(6g,70%)。
步驟2：2-(4-氯-3-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將DIPEA(10.82ml,61.97mmol)於0℃加入到DCM(60mL)中之2-(4-氯甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(6g,24.79mmol)之攪拌溶液，然後將甲磺醯氯(2.89mL,37.19mmol)於相同溫度加入並於RT攪拌16h，將該RM倒入冰H2O(150mL)中，並分離該有機層。該aq層係經以DCM(2x100mL)萃取。該有機層係依次以sat NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)清洗，該有機層係經乾燥(Na2SO4)、過濾並於真空下蒸發以得到黑色濃稠化合物之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(12g)。此原生物未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
將K2CO3(7.76g,56.24mmol)加入DMF(90mL)中之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(8g,25.12mmol)攪拌溶液，然後將3-三氟甲基硫酚(10mL,75.37mmol)加入並將該RM加熱至50℃進行6h，將該RM冷卻至RT，然後將該RM以水稀釋並以EtOAc(3x100mL)萃取。該有機層係經以鹽水(100mL)清洗，然後經乾燥(Na2SO4)、過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(矽膠，10% EtOAc in PE)純化以得到褐色液體之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(8g,78%)。
步驟4：2-(4-氯-3-甲氧基苯基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將H2O(14 7mL)中之過硫酸氫鉀(21.37g,34.82mmol)於RT加入MeOH(210mL)中之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫 -2H-吡喃(7.0g,17.12mmol)之攪拌溶液。攪拌30min後，再次將H2O(28mL)中之過硫酸氫鉀(10.68g,17.41mmol)加入然後將該RM於RT攪拌16h。將該RM濃縮以得到該剩餘物，該剩餘物係經以EtOAc(100mL)稀釋並以水(200mL)清洗，該aq.層係經以EtOAc(3x100mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(100mL)清洗，然後經乾燥(Na2SO4)、過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係經以CC(矽膠，20-23% EtOAc in PE)純化以得到白色固體之2-(4-氯-3-甲氧基苯基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)四氫-2H-吡喃(7g,81%)。
步驟5：2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將KOt-Bu(9.21mL,9.21mmol,THF中之1M)於-78℃加入THF(40mL)中之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(2.0g,4.60mmol)之攪拌溶液。然後攪拌5min。將CH3I(0.71mL,11.50mmol)加入並於-78℃攪拌1h，將該RM緩慢溫熱至RT並攪拌18h，將該RM倒入冰水(50mL)中並以EtOAc(3x100mL)萃取。該合併之有機層係經以鹽水清洗，然後經乾燥(Na2SO4)、過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(矽膠，20-25% EtOAc in PE)純化以得到白色固體之2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(1.0g,48.5%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.15-8.17(1H),8.04(1H),7.93-7.96(1H),7.36-7.37(1H),7.07(1H),6.90-6.91(1H),4.54-4.56(1H),4.04-4.08(1H),3.84(3H),3.67-3.72(1H),2.10-2.16(1H),1.86-1.89(1H),1.73-1.75(1H),1.50(3H),1.46-1.48(1H)ppm.
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(1g)經製備型掌性-LC(Chiralpak-IA管柱，己烷：乙醇：(90：10))以得到176mg之順式-EN1 SC-226及167mg之順式-EN2 SC-227。
順式-EN1 SC-226-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/iPrOH 80/20,Ret.時間6.527；ee>95%/specific rotation -11.0°(c 0.67；DCM).
順式-EN2 SC-227-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/iPrOH 80/20,Ret.時間10.277；ee>95%/specific rotation +10.9°(c 0.81；DCM).
2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例25)
步驟1：2-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將3-丁烯-1-醇(3.95mL,45.48mmol)加入到DCE(120mL)中之3-氯-4-氟苯甲醛(6g,38.21mmol)之溶液之後加入TFA(48mL)，將該RM於RT攪拌72h。反應完成後，將該溶劑於減壓下去除。該剩餘物係經以H2O(100mL)稀釋並使用6N NaOH溶液鹼化，該aq層係經以DCM(500mL)萃取。該有機層係經以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗並在減壓下濃縮以得到該粗化合物。將該粗化合物溶於MeOH(70mL)，加入LiOH(4.5g,107mmol)並於RT攪拌5h。將該RM在減壓下濃縮並將該剩餘物係以DCM(300mL)稀釋；之後以H2O(100mL)及鹽水(100mL)清洗，乾 燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。以CC(矽膠，0-18% EtOAc in PE)純化得到濃稠液體之2-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(5.5g；64%)。
步驟2：2-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(3mL,39mmol)於0℃加入到DCM(60mL)中之2-(3-氯-4-氟苯基)-四氫-2H-吡喃-4-醇(6g,26mmol)及DIPEA(11.3mL,65mmol)之溶液並於RT攪拌16h。反應完成後，將該RM倒入冰水(100mL)中並以DCM(2x200mL)萃取。將該合併之有機層以sat NaHCO3溶液(100mL)、H2O(100mL)及鹽水(100mL)溶液清洗，乾燥(Na2SO4)。於減壓下蒸去溶劑以得到濃稠液體之2-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(7.1g)。該粗化合物未經任何進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
將K2CO3(10.97g,79.49mmol)及3-三氟甲基硫酚(12.14mL,68.18mmol)加入DMF(70mL)中之2-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(7g,22.72mmol)之溶液並將該RM加熱至50℃進行4h，然後於RT攪拌16h。反應完成後，該混合物係經以H2O(100mL)稀釋並以EtOAc(2x200mL)萃取。該有機層係經以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠，洗析液為0-2% EtOAc in PE)純化以產生液體之2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(4.8g,54%)。
步驟4：2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將H2O(35mL)中之過硫酸氫鉀(14.8g,24.10mmol)於RT加入到MeOH(40mL)中之2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(4.7g,12.05mmol)之溶液並攪拌30min，再次加入H2O(25mL)中之過硫酸氫鉀(7.4g,12.05mmol)並於RT攪拌16h。反應完成後於減壓下蒸去 MeOH並將該剩餘物以H2O(100mL)稀釋並以EtOAc(2x200mL)萃取。將該有機層以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗化合物，其係藉矽膠CC純化；使用PE中之30% EtOAc以得到白色固體之2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(3g,59%)。
步驟5：2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將THF(30mL)中之2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.5g,3.55mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；7mL，7.0mmol)逐滴加入，然後加入CH3I(0.55mL,8.87mmol)，將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌16h。將該RM以EtOAc(200mL)稀釋並以H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-25% EtOAc in PE)純化以獲得白色固體之2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.9g,58%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-dmso)：δ=8.20-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.53-7.54(1H),7.34-7.40(2H),4.56-4.58(1H),4.04-4.07(1H),3.68-3.71(1H),2.10-2.16(1H),1.83-1.87(1H),1.74-1.76(1H),1.46-1.49(4H)ppm.
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(900mg)經製備型掌性-LC(Chiralpak-IC管柱，己烷：iPrOH：(90：10))以得到121mg之順式-EN1 SC-228及70mg之順式-EN2 SC-229。
順式-EN1 SC-228-分析型HPLC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT，己烷/iPrOH 90/10,Ret.時間9.91；ee>95%
順式-EN2 SC-229-分析型HPLC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT，己烷/iPrOH 90/10,Ret.時間11.28；ee>95%
2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例26)
2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將THF(40mL)中之順式-2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(2.0g,4.95mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；10mL，10mmol)逐滴加入，然後加入C2H5I(1mL,12.37mmol)，將該產生之混合物達到RT並攪拌16h。將該RM以EtOAc(200mL)稀釋並以H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，經(Na2SO4)乾燥並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-25% EtOAc in PE)純化以獲得白色固體之2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.8g,37%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.14-8.16(1H),8.02(1H),7.93-7.96(1H),7.39-7.40(2H),7.32-7.33(2H),4.54-4.56(1H),4.01-4.03(1H),3.66-3.69(1H),1.99-2.05(3H),1.85-1.87(1H),1.75-1.79(1H),1.65-1.67(1H),1.01-1.04(3H)ppm.
NOE：乙基& C2-質子=順式
光學離析2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(800mg)經製備型掌性-LC(Chiralpak-IE管柱，己烷：iPrOH：(90：10))以得到129mg之順式-EN1 SC-230及125mg之順式-EN2 SC-231。
順式-EN1 SC-230-分析型HPLC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% iPrNH2 in己烷/iPrOH 90/10,Ret.時間11.556；ee>95%
順式-EN2 SC-231-分析型HPLC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT，己烷/iPrOH 90/10,Ret.時間12.46；ee>95%
4-甲基-2-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例27)
步驟1：2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(2g,7.90mmol)溶於DCE(40mL)並於冰浴中冷卻。將TFA(16mL)之後為3-丁烯醇(0.82mL,9.48mmol)加入並將該混合物於RT攪拌48h。將該混合物以H2O(100mL)稀釋，以6M NaOH(aq)鹼化並以DCM(100mL)萃取。將有機層分離並以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗品。將該粗產物溶於MeOH(35mL)並將LiOH(1.6g,42.16mmol)加入。將該反應於RT攪拌16h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(100mL)稀釋並以H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得淡黃色固體之2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(2.0g,80%)。
步驟2：2(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(0.9mL,11.53mmol)於0℃加入到DCM(25mL)中之2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(2.5g,7.69mmol)及DIPEA(3.3mL,19.23mmol)之溶液；溫熱至RT並攪拌16h。將該混合物以DCM(100mL)稀釋並依序以1N HCl(50mL)、sat.NaHCO3溶液(50mL)、H2O(50mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到固體之粗2(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(3g)。
步驟3：2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
將3-三氟甲基硫酚(3.0mL,22.33mmol)加入懸浮於DMF(30mL)中之2(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(3.0g,7.44mmol)及K2CO3(2.0g,14.88mmol)並將該RM於60℃加熱6h然後於RT攪拌16h。反應完成後，將該RM以H2O(100mL)稀釋並以EtOAc(250mL)萃取。將該有機萃取物以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-10% EtOAc in PE)純化以獲得黃色油性液體之2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(2.4g,66%)。
步驟4：2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(2.4g,4.94mmol)溶於MeOH(72mL)並將H2O(60mL)中之過硫酸氫鉀溶液(15.2g,24.74mmol)加入。將該全部反應物質於RT攪拌16h。將MeOH於真空中濃縮；將該剩餘物以H2O(80mL)稀釋並以EtOAc(2x100mL)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗物。將該粗化合物以CC(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.6g,66%)。
步驟5：2-(2-溴-4-(三氟甲基苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將THF(10mL)中之2-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.6g,3.09mmol)之溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(1M溶液in THF；6.18mL,6.18mmol)逐滴加入。將CH3I(0.5mL,7.73mmol)加入並將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌16h。將該反應物質以EtOAc(100mL)稀釋並以H2O(30mL)及鹽水(30mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。將該粗化合物以正-戊烷清洗以獲得白色固體之2-(2-溴-4-(三氟甲基苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.5g,82%)。
步驟6：2-(2-甲硫基)-4-(三氟甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將甲硫醇鈉(0.203g,2.90mmol)於0℃加入DMF(10mL)中之2-(2-溴-4-(三氟甲基苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.5g,0.96mmol)清澈溶液。將該全部反應物質於RT攪拌4h。將該反應物質投入冰水中，使固體沉澱；將該固體過濾並以冷卻H2O清洗。將該化合物持續乾燥3h以獲得白色固體之2-(2-甲硫基)-4-(三氟甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-四氫-2H-吡喃(0.4g,83%)。
步驟7：4-甲基-2-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將2-(2-甲硫基)-4-(三氟甲基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.4g,0.80mmol)溶於MeOH(12mL)並將H2O(10mL)中之過硫酸 氫鉀溶液(2.46g,4.016mmol)加入。將該全部反應物質於RT攪拌16h。將MeOH於真空中濃縮；將該剩餘物以H2O(80mL)稀釋並以EtOAc(2x100mL)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗物。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-30% EtOAc in PE)純化以獲得固體之順式-消旋4-甲基-2-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.22g,51%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.13-8.18(3H),8.05(1H),7.98-8.01(1H),7.91-7.95(1H),5.27-5.31(1H),4.08-4.13(1H),3.86-3.91(1H),3.39(3H),2.17-2.23(1H),1.97-2.01(1H),1.83-1.88(1H),1.50-1.53(1H),1.48(3H)ppm.
NOE：C-2質子&甲基=順式
2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例39)
步驟1：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
對DCE(200mL)中之4-氯苯甲醛(10g,71.13mmol)之溶液加入3-丁烯-1-醇(8.19g,113.82mmol)、TFA(80mL)，將該RM於RT攪拌2d。該反應完成後，於減壓下去除該溶劑。將該剩餘物以H2O(100mL)稀釋並以6N NaOH溶液鹼化，將該aq層以DCM(2x200mL)萃取。將該有機層以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗並在減壓下濃縮以得到該粗化合物。將該粗化合物溶於MeOH(100mL)，加入LiOH(8.5g,356.65mmol)並於RT攪拌5h。使MeOH在減壓下濃縮，然後以EtOAc(300mL)稀釋，之後以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得 到該粗產物，其係藉CC(矽膠，0-30% EtOAc in PE)純化得到淡黃色固體之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g；72%)。
步驟2：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(5.45mL,70.74mmol)於0℃加入到DCM(100mL)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g,47.16mmol)及DIPEA(15.2g,117.9mmol)之溶液並於RT攪拌16h。反應完成後，將該RM倒入冰水(150mL)中並以DCM(2x200mL)萃取。將該合併之有機層以sat NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)溶液清洗，乾燥(Na2SO4)。於減壓下蒸去溶劑以得到濃稠液體之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(12g)。該粗化合物未經任何進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
對DMF(100mL)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(12g,41.38mmol)之溶液加入K2CO3(11.42g,82.75mmol)及3-三氟甲基硫酚(17mL,124.14mmol)並將該RM加熱至50℃進行4h，然後於RT攪拌16h。反應完成後，將該RM以H2O(300mL)稀釋並以EtOAc(2x300mL)萃取。將該有機層以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-5% EtOAc in PE)純化以產生褐色液體之2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(7.5g,48.73%)。
步驟4：2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將H2O(135mL)中之過硫酸氫鉀(19.8g,32.24mmol)於RT加入MeOH(210mL)中之2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(6g,16.12mmol)之溶液並攪拌30min，再次加入H2O(40mL)中之過硫酸氫鉀(9.9g,16.12mmol)並於RT攪拌16h。反應完成後於減壓下蒸去 MeOH並將該剩餘物以H2O(100mL)稀釋並以EtOAc(2x200mL)萃取。將該有機層以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到半純化合物。該半純化合物係藉CC(矽膠，30% EtOAc in PE)純化以得到白色固體之順式-2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(4g,61%)(SC-401).
反式 -2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(SC-402)
將2-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(100mg,0.2470mmol)溶於THF(2mL,24.6mmol)，將該溶液置於N2中並冷卻至-78℃。將KOt-Bu(1.0mol/L in THF)(1.5equiv.,0.3706mmol)加入並將該反應於-78℃攪拌45min，以過量之氫氧化銨驟冷並溫熱至RT。將該RM以EtOAc(20ml)稀釋然後以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗。有機物係經MgSO4乾燥並減壓下蒸發溶劑。以快速色析法(10g矽管柱，PE/0%至25%丙酮梯度)純化之後自適當之部分蒸發溶劑以提供白色固體之所欲之反式-產物(55mg,0.1359mmol,55%)。
以下之化合物係以類似於2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例17)之方法製備：實施例11至16；實施例18至22；實施例29至33。
4-甲基-2-(2-甲基-5-甲基磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例11)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.15-8.17(1H),8.06(1H),7.93-7.96(1H)7.86(1H),7.73-7.76(1H),7.43-7.45(1H),4.82-4.84(1H),4.06-4.12(1H),3.75-3.79(1H),3.18(3H),2.33(3H),2.17-2.23(1H), 1.87-1.92(1H),1.71-1.74(1H),1.53(3H),1.46-1.48(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(2-甲基-5-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]4-甲基-2-(2-甲基-5-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AD-H管柱，0.5% DEA in MeOH,20%))以得到[順式-EN1]SC-200及[順式-EN2]SC-201。
[順式-EN1]SC-200-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% IPA in MeOH,10%,Ret.時間5.14；ee>95%
[順式-EN2]SC-201-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% IPA in MeOH,10%,Ret.時間6.45；ee>95%
4-甲基-2-[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例12)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(2H),8.17-8.18(2H),8.05-8.07(2H),7.93-7.96(1H),4.80-4.83(1H),4.12-4.15(1H),3.72-3.77(1H),3.34(3H),2.15-2.21(1H),1.94-1.97(1H),1.87-1.91(1H),1.47-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]4-甲基-2-[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱， 0.5% IPA in MeOH,15%))以得到[順式-EN1]SC-202及[順式-EN2]SC-203。
[順式-EN1]SC-202-分析型HPLC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),1mL/min,RT,0.5% IPA in己烷：EtOH,65：35,Ret.時間9.56；ee>95%
[順式-EN2]SC-203-分析型HPLC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),1mL/min,RT,0.5% IPA in己烷：EtOH,65：35,10%,Ret.時間11.3；ee>95%
2-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例13)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.16-8.18(1H),8.05(1H),7.97-8.00(1H),7.92-7.95(1H),7.49-7.51(1H),7.43-7.46(1H),5.20-5.22(1H),4.07-4.10(1H),3.83-3.87(1H),3.27(3H),2.16-2.22(1H),1.96-1.97(1H),1.83-1.87(1H),1.46-1.50(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IE管柱，共溶劑MeOH)以得到順式-EN1 SC-204及順式-EN2 SC-205。
順式-EN1 SC-204-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間2.07；ee>95%
順式-EN2 SC-205-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間2.37；ee>95%
4-甲基-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-四氫-吡喃(實施例14)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.15-8.16(1H),8.04(1H),7.93-7.96(1H),7.86-7.87(1H),7.40-7.41(2H),4.62-4.65(1H),4.06-4.08(1H),3.69-3.73(1H),3.20(3H),2.63(3H),2.11-2.16(1H),1.84-1.88(1H),1.76-1.78(1H),1.51(3H),1.44-1.49(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]4-甲基-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，MeOH中之0.5% DEA,20%))以得到[順式-EN1]SC-206及[順式-EN2]SC-207.。
[順式-EN1]SC-206-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,40%,Ret.時間1.91；ee>95%
[順式-EN2]SC-207-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,40%,Ret.時間2.16；ee>95%
2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例15)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.15-8.17(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.83-7.86(1H),7.47-7.49(1H),7.44-7.45(1H),4.69-4.71(1H),4.08-4.11(1H),3.71-3.75(1H),3.32(3H),2.11-2.16(1H),1.83-1.84(2H),1.48-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-OJ-H管柱，共溶劑為MeOH中之0.5%二乙胺)以得到順式-EN1 SC-208及順式-EN2 SC-209。
順式-EN1 SC-208-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 60/40,Ret.時間7.25；ee>95%/比旋光度+16.3°(c 0.75；DCM)；順式-EN2 SC-209-分析型HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 60/40,Ret.時間11.28；ee>95%/比旋光度-19.6°(c 0.83；DCM).
4-甲基-2-(4-甲基-3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例16)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.15-8.16(1H),8.04(1H),7.93-7.95(1H),7.88(1H),7.55-7.57(1H),7.43-7.44(1H),4.64-4.66(1H),4.06-4.09(1H),3.68-3.73(1H),3.20(3H),2.62(3H),2.12-2.17(1H), 1.85-1.90(1H),1.75-1.77(1H),1.45-1.50(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(4-甲基-3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]4-甲基-2-(4-甲基-3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IA管柱，0.5% DEA in MeOH,35%))以得到[順式-EN1]SC-210及[順式-EN2]SC-211。
[順式-EN1]SC-210-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),4g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,40%,Ret.時間2.41；ee>95%
[順式-EN2]SC-211-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),4g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,40%,Ret.時間2.98；ee>95%
[[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]-二甲基-胺(實施例18)
使在無水THF(100mL)中之2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(5g,12.37mmol)之溶液冷卻至-78℃並加入正-丁基鋰(2.5M)(9.90mL,24.75mmol)，攪拌2h並加入N,N-二甲基亞甲基碘化亞胺(N,N-dimethylmethylene iminium iodide)(5.72g,30.92mmol)，使整個混合物達到RT並攪拌16h。該反應物質係經以aq.NH4Cl溶液驟冷並以EtOAc(2 x 400mL)萃取。合併之有機層係經以鹽水溶液(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗物。該粗品係藉CC(矽膠0-13% EtOAc in PE)純化而得到灰色白固體之[[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]-二甲基-胺(1.3g,23%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.13(3H)；7.85(1H),7.41-7.39(2H),7.32(2H),4.65-4.62(1H),4.06-4.02(1H),3.73(1H),3.13-3.06(2H),2.18(6H),2.08-2.07(2H),1.89-1.85(2H),1.65-1.62(1H).
NOE：C-2質子& CH2(來自CH2NMe2基團)=順式
光學離析[[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]-二甲基-胺
使順式-消旋[[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]-二甲基-胺經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，共溶劑0.5%二乙胺in MeOH)以得到順式-EN1 SC-214及順式-EN2 SC-215。
順式-EN1 SC-214-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間1.82.；ee>95%
順式-EN2 SC-215-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間2.00；ee>95%
2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例19)
將無水THF(100mL)中之2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(5g,12.37mmol)之溶液冷卻至-78℃並加入正-丁基鋰(2.5M)(9.90mL,24.75mmol)，攪拌2h並加入氯甲基甲基醚(2.33mL,30.92mmol)，將整個混合物達到RT並攪拌16h。將該反應物質以aq.NH4Cl溶液驟冷並以EtOAc(2 x 300mL)萃取。將合併之有機層以鹽水溶液(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗品。該粗品藉CC(矽膠100-200目，0-13% EtOAc in PE)純化而得到灰白色固體之2-(4- 氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(1.1g,20%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.15-8.09(2H),8.04(1H),7.85(1H),7.41(2H),7.34(2H),4.57(1H),4.07-4.03(1H),3.99-3.92(2H),3.69(1H),3.08(3H),2.16-2.14(1H),1.91(1H),1.78(1H),1.61(1H).
NOE：C-2質子& CH2(MOM-Group)=順式
光學離析2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(1.0g)經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，共溶劑0.5%二乙胺in MeOH)以得到順式-EN1 SC-216(165mg)及順式-EN2 SC-217(168mg)。
順式-EN1 SC-216-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間1.92；ee>95%
順式-EN2 SC-217-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間2.16；ee>95%
2-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例20)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.17-8.18(1H),8.06(1H),7.98(1H),7.93-7.95(2H),7.77-7.78(1H),4.91-4.93(1H),4.10-4.14(1H),3.81-3.84(1H),3.29(3H),2.14-2.20(1H),1.88-1.90(1H),1.76-1.80(1H),1.50-1.53(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋2-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AD-H管柱，共溶劑0.5%二乙胺in MeOH)以得到順式-EN1 SC-218及順式-EN2 SC-219。
順式-EN1 SC-218-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間4.00；ee>95%
順式-EN2 SC-219-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5%二乙胺in MeOH(30%),Ret.時間4.50；ee>95%
4-甲基-2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例21)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.18(1H),7.93-7.96(1H),7.90(1H),7.85-7.86(1H),7.69-7.70(1H),7.62-7.65(1H),4.70-4.72(1H),4.08-4.11(1H),3.71-3.75(1H),3.21(3H),2.14-2.19(1H),1.88-1.92(1H),1.81-1.83(1H),1.52(3H),1.48-1.50(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋4-甲基-2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IC管柱，共溶劑EtOH)以得到順式-EN1 SC-220及順式-EN2 SC-221。
順式-EN1 SC-220-分析型HPLC：Chiralcel IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 50/50,Ret.時間5.06；ee>95%
順式-EN2 SC-221-分析型HPLC：Chiralcel IA(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 50/50,Ret.時間6.05；ee>95%
4-甲基-2-(2-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例22)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.04(1H),7.91-7.95(2H),7.75-7.76(2H),7.58-7.61(1H),5.24-5.26(1H),4.07-4.10(1H),3.82-3.86(1H),3.27(3H),2.17-2.22(1H),1.94-1.96(1H),1.85-1.89(1H),1.48-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(2-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使順式-消旋4-甲基-2-(2-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IE管柱，共溶劑0.5%蟻酸in MeOH)以得到順式-EN1 SC-223及順式-EN2 SC-222。
順式-EN1 SC-223-分析型HPLC：Chiralcel OX-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 60/40,Ret.時間6.48；ee>95%
順式-EN2 SC-222-分析型HPLC：Chiralcel OX-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,RT,0.1% TFA in己烷/EtOH 60/40,Ret.時間8.00；ee>95%
4-甲基-2-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例29)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.23(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),7.97(1H),7.93-7.95(2H),4.78-4.81(1H),4.11-4.14(1H),3.72-3.76(1H),2.12-2.16(1H),1.89-1.91(1H),1.82-1.86(1H),1.48-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]4-甲基-2-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，0.5% DEA in MeOH,10%))以得到[順式-EN1]SC-235及[順式-EN2]SC-236。
[順式-EN1]SC-235-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,20%,Ret.時間2.19；ee>95%
[順式-EN2]SC-236-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,20%,Ret.時間2.47；ee>95%
2-(4-氯-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例30)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),8.03(1H),7.93-7.95(1H),7.69-7.73(2H),4.71-4.73(1H),4.08-4.11(1H),3.70-3.74(1H),3.37(3H),2.13-2.18(1H),1.80-1.89(2H),1.51(3H),1.46-1.49(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(4-氯-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]2-(4-氯-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IC管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-237及[順式-EN2]SC-238。
[順式-EN1]SC-237-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,35%,Ret.時間3.62；ee>95%
[順式-EN2]SC-238-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,35%,Ret.時間4.17；ee>95%
2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例31)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.15-8.16(1H),8.05(1H),8.02-8.03(1H),7.93-7.96(1H),7.69(1H),7.58-7.60(1H),4.68-4.71(1H),4.08-4.11(1H),3.70-3.74(1H),3.36(3H),2.11-2.16(1H),1.81-1.86(2H),1.48-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，MeOH,20%))以得到[順式-EN1]SC-239及[順式-EN2]SC-240。
[順式-EN1]SC-239-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,35%,Ret.時間2.33；ee>95%
[順式-EN2]SC-240-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,35%,Ret.時間2.93；ee>95%
2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例32)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.17-8.18(1H),8.06(1H),7.93-7.96(1H),7.77-7.81(2H),7.73-7.75(1H),4.91-4.93(1H),4.08-4.11(1H),3.77-3.81(1H),3.28(3H),2.14-2.19(1H),1.94-1.98(1H),1.74-1.76(1H),1.50-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-IE管柱，EtOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-241及[順式-EN2]SC-242。
[順式-EN1]SC-241-分析型SFC：Chiralpak-IE(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,25%,Ret.時間5.3；ee>95%/比旋光度-23.4°(c 0.92；DCM).
[順式-EN2]SC-242-分析型SFC：Chiralpak-IE(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,25%,Ret.時間5.91；ee>95%/比旋光度+23.1°(c 0.95；DCM).
2-(3-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例33)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.17.8.18(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.90(1H),7.87(1H),7.78(1H),4.70-4.72(1H),4.09-4.12(1H),3.70-3.74(1H),3.29(3H),2.13-2.18(1H),1.84-1.90(2H),1.42-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
使[順式-消旋]2-(3-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AS-H管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-243及[順式-EN2]SC-244。
[順式-EN1]SC-243-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間3.51；ee>95%
[順式-EN2]SC-244-分析型SFC：Chiralpal-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間4.42；ee>95%.
以下之化合物係以類似於2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例19)之方式製備：
2-(4-氯苯基)-4-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例28)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.10-8.11(1H),8.02-8.04(2H),7.77-7.79(1H),7.41-7.42(2H),7.31-7.32(2H),7.23-7.27(3H),6.96-6.98(2H),4.52-4.54(1H),4.33-4.38(2H),4.04-4.12(3H),3.65-3.69(1H),2.18-2.23(1H),1.89-1.97(2H),1.72-1.74(1H).
NOE：C-2質子& -CH2-O=順式(SC-234).
6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例34)
步驟1：6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將CH2Cl2(150mL)中之4-氯苯甲醛(10g,71.1mmol)及2-甲基戊-4-烯-2-醇(7.84g,78mmol)之溶液於N2中在NaCl/冰浴冷卻至-16℃。將DCM(50mL)中之甲磺酸(46.2mL,711mmol)溶液於30min內逐滴加入。保持溫度在低於-10℃。將該混合物攪拌15min。將該RM小心地以aq.1.4M Na2CO3(500mL)之溶液鹼化並以i-Pr2O(2x300mL)萃取該產物。在經Na2SO4乾燥並於真空中濃縮之前，將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(2x100mL)及鹽水(2x100mL)清洗。將該產物使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，97：3→7：3)純化以得到淺黃色油狀之該所欲之產物(5.4g,23%)。
步驟2：6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡 喃
將無水DMF(80mL)中之6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(4g,12.55mmol)之溶液以起泡Ar脫氣1h。將Cs2CO3(18.4g,56.5mmol)加入並於5min後將3-(三氟甲基)苯硫酚(11.7mL,88mmol)加入。將該混合物於80℃在Ar中攪拌20h。將該RM冷卻至RT並小心地以aq.1M KHSO4(60mL)酸化。在經Na2SO4乾燥並於真空中濃縮之前，將該產物以EtOAc/i-Pr2O(1/1,v/v,2x60mL)萃取並將該合併之有機層以aq.1M KHSO4(2x40mL)及鹽水(2x40mL)清洗。將該產物經矽(庚烷/EtOAc,100：0→1：1)過濾，之後使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，99：1→95：5)純化以得到無色油狀之該所欲之產物(3.21g,63%)。
步驟3：6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將過硫酸氫鉀(9.85g,min.27.7mmol)稍微加熱溶於H2O(70mL)中且將 此溶液一次加入到在MeOH(100mL)中之6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(3.21g,8.01mmol)溶液中。發生放熱反應，之後實施冰浴。將該混合物於0℃攪拌10min，然後於RT進行20h。將MeOH於真空中蒸去且該剩餘物係被區分在H2O(100mL)及EtOAc(100mL)之間。該aq.層係經以EtOAc(100mL)萃取，在經Na2SO4乾燥並於真空中濃縮之前該合併之有機層係經以H2O(2x50mL)、sat.aq.NaHCO3(2x50mL)及鹽水(2x50mL)清洗。將該產物使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，99：1→8：2)純化以得到3.29g該所欲之產物(95%)。
步驟4：6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
此反應係於Ar中進行。在無水THF(12mL)中之6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.965g,2.229mmol)之溶液係被冷卻至-78℃，在THF(6.69mL,6.69mmol)中之1M KOt-Bu係在5min中被逐滴加入，保持溫度低於-75℃。該混合物係於-78℃被攪拌20min，然後MeI(555μL,8.92mmol)係被加入且該攪拌自-78℃至RT持續20h。更多之MeI(0.139mL,2.229mmol)係被加入且該攪拌於RT持續4h。將該RM倒出到sat.aq.NaHCO3(50mL)並以EtOAc(100mL)萃取。在經Na2SO4乾燥並於真空中濃縮之前，將該有機層以sat.aq.NaHCO3(2x25mL)、aq.1M Na2S2O3(2x25mL)及鹽水(2x25mL)清洗。將該產物以快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,95：5→60：40)純化以得到無色油/泡沫之334mg(33%)順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。該順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃部分(fractions)係與二另外反應(皆起始於100mg之6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃)之順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃合併。該產物係使用快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,1：0→1：1)純化並與之前獲得之批次合併以得到無色油/泡沫之順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(403mg,33%)。使用快速色析法(矽、梯度庚烷/EtOAc,95：5→60：40)進一步純化此粗產物以得到無色油狀之反式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-302(146mg,12%)。
順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),8.02(d, J=7.9Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.35-7.27(m,4H),4.62(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),2.26(d,J=13.3Hz,1H),2.08(t,J=12.2Hz,1H),1.68(dt,J=12.9,1.9Hz,1H),1.63(s,3H),1.57-1.51(m,1.9H)[與H2O之訊號重疊]，1.38(s,3H),1.35(s,3H).
反式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-302之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),4.99(dd,J=11.0,4.1Hz,1H),2.58(dd,J=14.8,4.1Hz,1H),2.48(d,J=14.5Hz,1H),1.65-1.51(m,5.5H)[與H2O之訊號重疊]，1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.37(s,3H).
相關之立體化學係藉由比較1H-NMRs中該中央環訊號及順式-消旋及反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之頻譜來指定。
光學離析順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
順式-消旋6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(403mg,0.902mmol)係經製備型掌性-LC(AD-H-管柱，庚烷/i-PrOH,97.5：2.5)。於減壓下去除該溶劑以得到170mg(42%)之順式-EN1 SC-300及173mg(43%)之順式-EN2 SC-301。
順式-EN1 SC-300-分析型掌性HPLC：chiracel AD-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 98/2,Ret.時間14.283；ee>95%
順式-EN2 SC-301-分析型掌性HPLC：chiracel AD-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 98/2,Ret.時間17.708；ee>95%
2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(實施例35)
此合成方法係以類似於2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(參見上文)之方式進行。
在最後步驟所獲得之該粗產物係被矽(4g)披覆並經快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,1：0→3：1)純化以得到510mg(56%)順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃及90mg(10%)反式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃SC-305。
順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(s,1H),7.76(d,J=7.1Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.29-7.21(m,6H)[overlap with CHCl3 signal],4.42(dd,J=11.4,2.0Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.71(td,J=12.4,2.2Hz,1H),2.35(td,J=12.7,5.3Hz,1H),2.13(t,J=12.3Hz,1H),1.75(dt,J=13.0,2.2Hz,1H),1.58(s,3H),1.56-1.51(m,1H).
反式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃SC-305之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(s,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.37-7.28(m,4H),5.16(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),4.39(td,J=12.4,2.5Hz,1H),4.07(dd,J=12.0,4.4Hz,1H),2.43(d,J=15.4Hz,1H),2.29-2.21(m, 1H),1.85(ddd,J=15.5,12.7,5.7Hz,1H),1.62(dd,J=15.4,11.7Hz,1H),1.24(s,3H).
相關之立體化學係藉由比較1H-NMRs中該中央環訊號及順式-消旋及反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫吡喃之頻譜來指定。
光學離析順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(510mg,1.167mmol)係經製備型掌性LC(IC-管柱，庚烷/i-PrOH 95：5)。此得到199mg(39%)白色固體之順式-EN1 SC-303及185mg(36%)也是白色固體之順式-EN2 SC-304。
順式-EN1 SC-303-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間8.992；ee>90%
順式-EN2 SC-304-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間11.884；ee>95%
2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例36)
步驟1：2-環丙基四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
DCM(25mL)中之環丙烷甲醛(2.132mL,28.5mmol)溶液係經製備，之後施用冰/水浴並逐滴加入甲磺酸(18.5mL,285mmol)。之後，將3-丁烯-1-醇(2.95mL,34.2mmol)逐滴加入。將該RM於0℃攪拌1.5h。H2O(400mL) 中之K3PO4(45.4g,214mmol)溶液係經製備並浸於冰/水浴中。將該RM移入分液瓶並將該經攪拌及冷卻aq.K3PO4溶液逐滴加入。使該溫度保持低於5℃。之後，將DCM(125mL)加入，之後為一些sat.aq.Na2CO3以使pH達到7-8。加入DCM(100mL)及H2O(100mL)之後分離該等相(phases)。該aq.層係經以DCM(50mL)萃取。該合併之有機層係經以sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗，乾燥(2x鹽水及Na2SO4)並濃縮以產生微褐色油狀之5.74g(91%)該所欲之產物。
步驟2：2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
將無水MeCN(100mL)中之2-環丙基四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(2.00g,9.08mmol)溶液以起泡N2脫氣1h。將K2CO3(2.510g,18.16mmol)加入，之後為3-(三氟甲基)苯硫酚(2.414mL,18.16mmol)。將該RM於50℃攪拌隔夜。加入EtOAc(100mL)及矽(2.5g)之後經棉塞過濾。將該剩餘物以EtOAc(2x25mL)清洗，將合併之濾液濃縮。使該剩餘物被矽吸收，使用快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,1：0→8：2)以產生1.40g(51%)微黃色油狀之該所欲之產物。
步驟3：2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(1.38g,4.56mmol)溶於MeOH(45mL)。施用冰/水浴。使過硫酸氫鉀(7.01g,min.19.7mmol)幾乎完全溶於H2O(25mL)，將該混濁溶液分批加入。在加入過程中，觀察到溫度升高，使該溫度維持在低於15℃。將該RM於RT用力攪拌4h。將該MeOH主要部分自該RM藉旋蒸去除。將該產生之懸浮液與H2O(150mL)及EtOAc(150mL)混合以產生清澈之二相系統。將該層分離並將該aq.層以EtOAc(50mL)萃取。將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗，乾燥(鹽水及Na2SO4)並濃縮。將該產生之油狀物溶於CH2Cl2(10 mL)，將此溶液加入到庚烷(50mL)中。將該混濁溶液濃縮至約20mL，將該溶液自該油性沉澱物分離並去除。將該油性沉澱物濃縮以產生清漿之1.42g(93%)該所欲之產物。
步驟4：2-環丙基-4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
製備無水THF(20mL)中之2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.39g,4.16mmol)之溶液，使該溫度降低至-78℃，將THF中之1M KOt-Bu(4.57mL,4.57mmol)逐滴加入並將該RM攪拌10min。加入C2H5I(0.665mL,8.31mmol)之後於-78℃攪拌1h。將該燒瓶置於該冷卻浴。因而使該溫度維持在-78℃數小時，之後緩慢升高溫度至RT並於RT攪拌隔夜。將該RM與aq.0.5M HCl(100mL)、一些冰及EtOAc(100mL)合併以產生二相系統。將該層分離，將該aq.層以EtOAc(25mL)萃取。將該合併之有機層以aq.1M Na2S2O3(2x30mL)、sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗並乾燥(鹽水及Na2SO4)，之後濃縮。將該剩餘物用於快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,99：1→7：3)以提供不同部分。一部分主要包含順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃並進一步於此製程中處理。另一部分主要包含該起始物質2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.72g)並用於第二合成(見下文)。
製備無水THF(10mL)中之2-環丙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.72g,2.153mmol)之溶液，以乾冰/MeCN冷卻浴使該溫度低至-40℃，將THF中之1M KOt-Bu(6.46mL,6.46mmol)逐滴加入並將該RM攪拌10min。逐滴加入C2H5I(0.861mL,10.77mmol)之後於-40℃攪拌30min。將該燒瓶置於冷卻浴中。因而該溫度被維持在-40℃數小時，之後緩慢升溫至RT並於RT攪拌隔夜。將該RM與aq.0.5M HCl(100mL)及EtOAc(100mL)合併以產生二 相系統。將該層分離，將該aq.層以EtOAc(25mL)萃取。將該合併之有機層以aq.1M Na2S2O3(30mL)、sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗並乾燥(鹽水及Na2SO4)，之後濃縮。將該剩餘物溶於CH2Cl2(2mL)，與得自第一反應之部分(主要包含順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃)合併並以快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,95：5→8：2)純化以提供不同部分。該第一洗滌部分主要包含反式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-308(反式：順式，7：3)。將此剩餘物以MeCN(10mL)共蒸發並溶於MeCN(2mL)。在將H2O(2mL)加入後將該產生之混合物凍乾以產生109mg(9%)反式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-308(反式：順式，7：3)。然後，後者之洗滌部分係被合併並經濃縮以產生主要者為順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。藉溫熱將該剩餘物溶於i-PrOH(3mL)，之後分批加入庚烷(14mL)以開始結晶。將該晶體過濾出，以庚烷清洗並經過濾器乾燥以產生220mg(14%)純順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。
順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),3.96(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),3.47(td,J=12.2,1.8Hz,1H),2.69-2.55(m,1H),2.05(td,J=12.8,5.3Hz,1H),2.00-1.80(m,4H),1.67-1.55(m,1H),1.08(t,J=7.5Hz,3H),0.94-0.80(m,1H),0.66-0.47(m,2H),0.41-0.25(m,1H),0.22-0.09(m,1H).
反式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-308(反式：順式，7：3)之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,0.3H),8.08(s,1H),8.04(d,J=7.9Hz,0.7H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),4.24(td,J=12.0,2.3Hz,0.7H),4.09-3.84(m,1H),3.53-3.44(m,0.3H),3.43-3.30(m,0.7H),2.71-2.58(m,0.3H),2.28-1.80(m,4H),1.78-1.39(m,3H),1.08(t,J=7.5Hz,1H),0.97(t,J=7.4Hz,2H),0.93-0.74(m,1H),0.68-0.50(m,2H),0.50-0.42(m,0.7H),0.41-0.33(m,0.3H),0.32-0.22(m,0.7H),0.21-0.09(m,0.3H).
相關之立體化學係藉2D-NMR來指定。對反式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-308(反式：順式，7：3)而言觀察到具H4ax及H2ax之芳香質子之NOE，然而對順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃而言此反應中則未出現。
光學離析順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
順式-消旋2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(403mg,0.902mmol)係經製備型掌性-LC(IC-管柱，庚烷/EtOH,95：5)。將鏡像異構物之二者皆溶於EtOAc(20mL)，之後濃縮。剩餘物之二者皆被溶於DCM(5mL)，加入庚烷(30mL)之後濃縮。該剩餘物被懸浮在庚烷(2mL)中。經過濾器過濾並乾燥得到82mg(37%)順式-EN1 SC-307及84mg(38%)順式-EN2 SC-306。
順式-EN1 SC-307-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/EtOH 80/20,Ret.時間8.052；ee>95%
順式-EN2 SC-306-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/EtOH 80/20,Ret.時間10.001；ee>95%
(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例37)
步驟1 & 2：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
對在TFA(79mL,1032mmol)及DCM(150mL)混合物中之4-氯苯甲醛(10g,71.1mmol)溶液於RT加入丁-3-烯-1-醇(6.12mL,71.1mmol)。將該混合物於RT攪拌26h。將該RM於真空中濃縮，於冰浴中冷卻並以aq.6M NaOH鹼化。將該產物以EtOAc(2x100mL)萃取。在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(2x50mL)、aq.1M KHSO4(2x50mL)及鹽水(2x50mL)清洗，以得到深黃色油狀之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基2,2,2-三氟乙酸酯及2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇之混合物。將該產物溶於MeOH(50mL)並將LiOH．H2O(1.85g,44mmol)加入。在以aq.1M KHSO4酸化前，將該混合物於RT攪拌30min。將該RM於真空中濃縮並將該剩餘物以EtOAc(100mL)稀釋。在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前將該產物以EtOAc(1x100mL)萃取並將該合併之有機層以aq.1M KHSO4(2x50mL)及鹽水(2x50mL)清洗以得到黃色油狀物。將該產物以CC(矽，庚烷/丙酮，99：1→1：1)純化以得到白色固體之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(4.02g,26%)。也合併獲得之不純部分，於真空中濃縮並使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，99：1→1：1)純化以得到另一批白色固體之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(3.70g,24%)。總產量：7.73g(51%)
步驟3：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將DCM(50mL)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(7.52g,35.4mmol)之溶液於N2中在冰浴中冷卻。將DIPEA(17mL,97mmol)加入，之後藉注射器緩慢加入MsCl(4.2mL,54.3mmol)。將該混合物於RT攪拌24h。將該RM於真空中濃縮並使該剩餘物係被區分在aq.1M KHSO4(100mL)、鹽水(50mL)、H2O(50mL)混合物及EtOAc/i-Pr2O(1/1,v/v,200mL)之間。該aq.層係經以EtOAc/i-Pr2O(1/1,v/v,100mL)萃取，在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前該合併之有機層係經以aq.1M KHSO4(2x50mL)、sat.aq.NaHCO3(2x50mL)及鹽水(2x50mL)清洗以得到深橙色油狀物。將該產物使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，99：1→1：1)純化以得到9.25g(90%)該所欲之產物。
步驟4：2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
將無水DMF(200mL)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(9g,31.0mmol)溶液在10min內藉交替真空及Ar脫氣五次。將K2CO3(8.56g,61.9mmol)加入並將該混合物再脫氣二次。藉注射器在2min內將3-(三氟甲基)-苯硫酚(27.6g,155mmol)加入並將該混合物再脫氣二次。將該混合物在Ar中於50℃攪拌20h。將該RM區分在H2O(250mL)及i-Pr2O(250mL)之間。將該層分離並將該aq.層以i-Pr2O(250mL)萃取。在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前將該合併之有機層以H2O(2x100mL)、sat.aq.NaHCO3(3x100mL)、aq.1M KHSO4(3x100mL)及鹽水(2x100mL)清洗以得到黃色油狀物。將該產物使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，100：0→3：1)純化以得到淺黃色油狀之該所欲之產物(10.74g,93%)。
步驟5：2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對MeOH(160mL)中之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H- 吡喃(5g,13.41mmol)冷卻溶液以不會使溫度超過20℃之速率加入H2O(110mL)中之過硫酸氫鉀溶液(16.49g,min.46.4mmol)。將該白色懸浮液於0℃攪拌1h，然後於RT攪拌20h。將MeOH於真空中蒸去並將該剩餘物以EtOAc(2x150mL)萃取。在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前將該有機層以sat.aq.NaHCO3(3x50mL)及鹽水(2x50mL)清洗以得到白色固體。將該產物披覆在矽(14g)上，之後使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，1：0至3：1)純化以得到白色固體之4.14g(76%)該所欲之產物。
步驟6：(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
於N2下對冷卻(-78℃，丙酮/乾冰)之無水THF(25mL)中之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.7g,4.20mmol)溶液加入KOt-Bu(0.707g,6.30mmol)之後為MeI(0.525mL,8.40mmol)。將該RM於-78℃攪拌1h。之後，將該RM於18h過程中升溫至RT。將該RM與以相同方式起始自1.7g之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃製備而得之RM合併。將該合併之混合物以半sat.aq.NH4Cl(2mL)驟冷，以EtOAc(100mL)稀釋，之後於減壓下去除大約一半之該溶劑以去除大多數之THF。將該混合物以EtOAc(100mL)稀釋並以sat.aq.NaHCO3(1x 100mL)、半sat.aq.NaCl(100mL)及鹽水(100mL)清洗。將該有機物以Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以獲得橙色油狀物，其係立刻以CH2Cl2(5mL)稀釋以避免固化。將該產物使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，1：0→3：1)純化以得到2.77g(77%)反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃，不純之順式-消旋產物係經進一步使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，1：0→3：1)純化以得到160mg(5%)順式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。
順式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,1H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,2H),4.41(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.70(td,J=12.4,2.2Hz,1H),2.35(td,J=12.8,5.4Hz,1H),2.14(t,J=12.3Hz,1H),1.74(dt,J=13.0,2.2Hz,1H),1.62-1.50(s,4H).
反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(s,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.36-7.29(m,4H),5.20(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),4.41(td,J=12.4,2.5Hz,1H),4.12-3.98(m,1H),2.42(dt,J=15.3,2.0Hz,1H),2.32-2.21(m,1H),1.83(ddd,J=15.4,12.7,5.7Hz,1H),1.67-1.53(m,1H),1.22(s,3H).
相關之立體化學係藉2D-NMR來指定。對反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃而言觀察到具H2ax及H4ax之碸芳香物之NOE。對順式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃而言觀察到具H1ax及H5ax之碸芳香物之NOE，也觀察到具H4ax之Me基團之NOE。
光學離析順式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
順式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(160mg,0.382mmol)係經製備型掌性-LC(IC-管柱，庚烷/i-PrOH,95：5)以得到49mg(31%)順式-EN1 SC-309及47mg(29%)順式-EN2 SC-310。
順式-EN1 SC-309-分析型HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間14.214；ee>95%/比旋光度-18.5°(c 0.99；DCM)；順式-EN2 SC-310-分析型HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間17.158；ee>95%/比旋光度+19.3°(c 0.96；DCM).
光學離析反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[反式消旋](2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(650mg,1.552mmol)係經製備型掌性-LC(IC-管柱，庚烷/i-PrOH,95：5)以得到282mg(43%)反式-EN1 SC-311及251mg(39%)反式-EN2 SC-312。
反式-EN1 SC-311-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間8.292；ee>95%
反式-EN2 SC-312-分析型掌性HPLC：chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間14.196；ee>95%
2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例38)
步驟1 & 2：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
此反應係於裝配有CaCl2乾燥管之500mL燒瓶中進行。對CH2Cl2(150mL)中之4-氯苯甲醛(10g,71.1mmol)溶液加入TFA(79mL,1032mmol)。之後加入丁-3-烯-1-醇(6.12mL,71.1mmol)。將該RM於RT攪拌114h。將 該RM在減壓下濃縮。將aq.6M NaOH(50mL)分小部分加入並將該混合物攪拌1h。將該RM以EtOAc(2 x 100mL)萃取並將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(2x 50mL)、aq.1M KHSO4(2x 50mL)清洗並經Na2SO4乾燥。於減壓下去除該溶劑。將該產物使用CC(矽，庚烷/丙酮，99：1->1：1)純化以得到灰白色固體之9.91g(66%)該所欲之產物。
步驟3：2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將CH2Cl2(50mL)及DIPEA(20.33mL,116mmol)中之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(9.9g,46.6mmol)溶液冷卻至0℃。之後，將甲磺醯氯(5.44mL,69.8mmol)逐滴加入至該溶液，之後於RT攪拌48h。將該RM在減壓下濃縮並將該深褐色剩餘物區分在aq.1M KHSO4(100mL)、鹽水(50mL)及H2O(50mL)混合物及EtOAc/i-Pr2O(1/1,v/v,200mL)之間。將該aq.層以EtOAc/i-Pr2O(1/1,v/v,100mL)萃取，在經Na2SO4乾燥及於真空中濃縮前將該合併之有機層以aq.1M KHSO4(2x100mL)、sat.aq.NaHCO3(2x100mL)及鹽水(2x50mL)清洗。將該產物純化使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，99：1->3：1)以得到淺棕色固體之12g(90%)該所欲之產物。
步驟4：2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
對以氬氣沖洗之懸浮於無水MeCN(35mL)之2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(3571mg,12.28mmol)及K2CO3(3395mg,24.56mmol)加入3-(三氟甲氧基)苯硫酚(4885mg,25.2mmol)並將該RM於50℃攪拌5h之後於RT攪拌18h。之後，將該RM與自150mg(0.52mmol)2-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)以相同方式製得之RM合併，以EtOAc(100mL)稀釋並經矽及砂過濾。該剩餘物係被披覆在矽上並使用快速色析法(矽，梯度庚烷/i-Pr2O,1：0→4：1)純化以得到無色油狀之4.7g(94%)該所欲之產物。
步驟5：2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對冷卻(0℃)之MeOH(160mL)中之2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(4.7g,12.09mmol)溶液以不會使溫度超過20℃之速率加入H2O(110mL)中之過硫酸氫鉀溶液(14.86g,min.41.8mmol)。將該白色懸浮液於0℃攪拌1h之後於RT攪拌20h。將該多數MeOH於減壓下去除，並將該剩餘物區分在半sat.aq.NaHCO3(100mL)及EtOAc(100mL)之間。之後，將該aq.層以EtOAc(50mL)清洗。將該有機物合併並以鹽水(100mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以提供無色油狀之該產物，其於靜置時固化。將該產物溶於EtOAc(100mL)並以庚烷(100mL)共蒸發。將該白色固體與戊烷(2 x 30mL)共蒸發以得到4.95g(97%)之該所欲之白色固體產物。
步驟6：2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
於N2氣氛下對在無水THF(60mL)中之冷卻之(-78℃)2-(4-氯苯基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(4.95g,11.76mmol)溶液加入在THF(17.64mmol,17.64mL)中之1M KOt-Bu且該混合物係被攪拌10min。之後，MeI(1.471mL,23.52mmol)係被加入。將該RM於-78℃攪拌1h，之後於RT攪拌18h。該RM係經以sat.aq.NH4Cl(4mL)驟冷，且該THF係於減壓下被去除。該剩餘物係被區分在半sat.NaCl(100mL)及EtOAc(200mL)之間。之後，該有機層係經以半sat.NaCl(100mL)及鹽水(100mL)清洗。該有機物係經Na2SO4乾燥且該溶劑係於減壓下去除。該剩餘物係經以DCM(10mL)稀釋並使用快速色析法(矽，梯度庚烷/丙酮，1：0→4：1)純化以得到2.45g(48%)順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。該餘留之不純之剩餘物 係經另外之快速CC(矽，梯度庚烷/EtOAc 1：0→8：2)。該產物係使用MeCN/H2O(3/1,v/v,2mL)凍乾以得到478mg(9.3%)白色固體之反式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-315。
順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),4.40(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.70(td,J=12.4,2.1Hz,1H),2.34(td,J=12.8,5.4Hz,1H),2.13(t,J=12.3Hz,1H),1.73(dt,J=13.0,2.2Hz,1H),1.60-1.48(m,5H)[與H2O之訊號重疊].
反式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-315之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.23(m,8H)[與CHCl3之訊號重疊]，5.19(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),4.40(td,J=12.4,2.4Hz,1H),4.04(dd,J=11.9,4.6Hz,1H),2.44(d,J=15.4Hz,1H),2.31-2.22(m,1H),1.82(ddd,J=15.4,12.7,5.6Hz,1H),1.56(s,5H)[與H2O之訊號重疊]，1.22(s,3H).
相關之立體化學係藉由比較1H-NMRs中該中央環訊號及順式-消旋及反式-消旋(2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之頻譜來指定。
光學離析順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
順式-消旋2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(600mg,1.380mmol)係經製備型掌性-LC(AD-H-管柱，庚烷/i-PrOH 95：5)。該溶劑係於減壓下被去除且該產物係被凍乾以得到254mg(42%)之順式-EN1 SC-313及250mg(42%)之順式-EN1 SC-314。
順式-EN1 SC-313-分析型掌性HPLC：Chiralcel AD-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間16.643；ee>95%
順式-EN2 SC-314-分析型掌性HPLC：Chiralcel AD-H(250x4.6mm 5μ),1ml/min,35℃，庚烷/iPrOH 95/5,Ret.時間19.680；ee>95%
2-((4-氯苯氧基)甲基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(實施例40)
對THF(20mL)中之(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲醇(0.90g,2.6mmol,1eq)及4-氯酚(0.34g,2.6mmol 1eq)攪拌溶液加入三苯磷(triphenyl phosphine)(1.02g,3.9mmol,1.5eq)之後於0℃加入DEAD(0.616g,3.8mmol,1.5eq)。將該反應混合物於RT攪拌12h。藉TLC監測該反應並將該混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋，以水(2x30mL)、鹽水(50mL)清洗，經anhydr.硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物，其係藉管柱色析法純化以以提供白色固體之非鏡像異構物之純化合物之混合物(0.380g,34.5%)。非鏡像異構物之分離係藉反相prep HPLC進行。主要之異構物係藉1H-NMR及NOE試驗特徵化為順式非鏡像異構物。
順式-異構物(SC-128,SC-129)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.39-1.41(4H),1.58-1.62(1H),1.84-1.90(1H),1.98-2.02(1H),3.52-3.58(1H),3.80-3.84(1H),3.88-3.98(3H),6.93-6.96(2H),2.28-7.32(1H),7.94-7.99(1H),8.03(s,1H),8.15-8.18(1H),8.22-8.25(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用AD-H管柱及MeOH/DEA(100/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-127及SC-128。
SC-127：(0.100g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-128：(0.093g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
實施例41化合物之化合物製備方法之一般反應流程圖2
2-[(4-氯苯基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例41)
起始自2-(4-氯苯基)乙醛2-[(4-氯苯基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係依據一般反應流程圖2以類似於實施例23之方式製備。
2-[(4-氯苯基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃之非鏡像異構混合物係藉反相HPLC分離且為順式之主要非鏡像異構物之結構係藉NMR試驗決定。
順式-異構物(SC-130,SC-131)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.32(s,3H),1.34-1.37(1H),1.41-1.45(1H),1.67-1.74(1H),1.92-2.00(1H),2.70-2.72(2H),3.40-3.46(1H),3.60-3.65(1H),3.81-3.86(1H),7.21-7.23(2H),7.28-7.30(2H),7.92-7.97(1H),8.00(s,1H),8.13-8.16(1H),8.20-8.22(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用 CHIRALPAK-IC管柱及己烷/EtOH/DEA(90/10/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-130及SC-131。
SC-130：(0.21g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
sC-131：(0.21g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
2-[3,4-雙(甲磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例42)
步驟1：2-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
起始自4-溴-3-氟苯甲醛2-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃係依據一般反應流程圖1以類似於實施例23之方式製備。
步驟2：2-[3,4-雙(甲磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
對DMSO(60mL)中之2-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(6.0g,0.0124mol,1eq)攪拌溶液加入甲亞磺酸鈉(sodiummethanesulfinate)(1.52g,0.0149mol,1.2eq)及L-脯氨酸鈉鹽(0.34g,0.0024mol,0.2eq)。將該反應混合物脫氣10min加入然後CuI(0.23g,0.00124mol,0.1eq)並將該反應混合物於密封管中加熱高至90℃進行16h。然後將該反應物質以H2O稀釋、以EtOAc(2x150mL)萃取，將有機層以H2O(200mL)及鹽水(150mL)清洗、經anhydr.Na2SO4乾燥且將該溶劑於減壓下蒸發以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供二組化合物(一為單磺甲基(mono sulfomethyl)(SC-144)而另一為二磺甲基(SC132,SC-133)，二者皆藉NMR試驗確認為順式。
順式-異構物(SC-132,SC-133)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)： 1.47-1.52(4H),1.87-1.89(2H),2.13-2.20(1H),3.46-3.48(6H),3.71-3.77(1H),4.10-4.15(1H),4.82-4.86(1H),7.92-8.00(2H),9.06(s,1H),8.15-8.17(1H),8.21-8.23(3H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性SFC分離，使用OJ-H管柱以獲得二順式鏡像異構物SC-132及SC-133。
SC-132：(1.30g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-133：(1.35g，灰白色固體，2nd洗滌提之鏡像異構物)。
1-[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯基]-1H-[1,2,4]三唑(實施例43)
步驟1：2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
起始自4-溴苯甲醛2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-四氫-2H-吡喃係依據一般反應流程圖1以類似於實施例23之方式製備。
步驟2：1-(4-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑
對甲苯(10mL)中之2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.1g,2.16mmol,1eq)攪拌溶液加入1H-[1,2,4]三唑(0.074g,1.079mmol,5eq)、K3PO4(0.091g,0.432mmol,2eq)及N,N-二甲基環己二胺(0.04mL,0.216mmol,1eq)。將該反應混合物脫氣10min然後加入CuI(50mg,0.259mmol,1.2eq)並將該混合物再次脫氣10min。將該反應混合物於密封管中加熱高至150℃進行72h。反應完成後(藉TLC監測)，將該反應物質以H2O(20mL)稀釋，以EtOAc(2x35mL)萃取，將有機層以鹽水(20mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥、過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物，其係進一步以管柱色析法純化以提供 非鏡像異構物混合物之1-(4-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑，其係經以反相prep HPLC分離以提供作為主要異構物之順式非鏡像異構物(藉NMR確認)。
順式-異構物(SC-134,SC-135)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.47-1.51(4H),1.73-1.76(1H),1.86-1.93(1H),2.12-2.17(1H),3.69-3.75(1H),4.06-4.10(1H),4.61-4.64(1H),7.49-7.52(2H),7.82-7.85(2H),8.05(s,1H),8.15-8.17(1H),8.20-8.23(2H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性SFC分離，使用IC管柱以獲得二順式鏡像異構物SC-134及SC-135。
SC-134：(0.051g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-135：(0.060g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例44)
步驟1：2-(3-溴-4-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
起始自3-溴-4-氟苯甲醛2-(3-溴-4-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃依據一般反應流程圖1以類似於實施例23之方式製備。
步驟2：2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
對NMP(15mL)中之2-(3-溴-4-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.8g,3.74mmol,1eq)攪拌溶液加入CuCN(0.402g,4.49mmol,1.2eq)並將該混合物持續攪拌30h。反應完成後(藉TLC監測)，將反應物質以H2O驟冷，以乙酸乙酯(2x50mL)萃取，將 有機層以H2O(20mL)、鹽水(20mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥及減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以管柱色析法純化以提供灰白色固體之2-氟-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲腈(0.90g,56%)。
該非鏡像異構混合物係經以反相HPLC分離且主要非鏡像異構物係被認為是順式。
順式-異構物(SC-136,SC-137)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.46-1.49(4H),1.76-1.88(2H),2.10-2.14(1H),3.67-3.73(1H),4.04-4.09(1H),4.60-4.63(1H),7.49-7.53(1H),7.74-7.78(1H),7.92-7.96(1H),8.05(s,1H),8.15-8.17(1H),8.20-8.23(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用OD-H管柱及己烷/EtOH/DEA(90/10/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-136及SC-137。
SC-136：(0.102g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-137：(0.069g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲醯胺(實施例45)
對DMSO(15mL)中之順式-2-氟-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲腈(SC-136,SC-137)(0.9g,2.105mmol,1eq)攪拌溶液加入K2CO3(0.116g,0.842mmol,0.4eq)並將該反應混合物冷卻至0℃。然後將H2O2(40%)(0.107g,3.158mmol,1.5eq)逐滴加入並將反應混合物於RT攪拌2h。反應完成後(藉TLC監測)，將反應物質以H2O驟冷，以EtOAc(2x50mL)萃取，將有機層以H2O(20mL)、鹽水(20ml)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發以得到粗產 物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之順式-2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲醯胺(0.450g,48%)。
順式-異構物(SC-138,SC-139)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.45-1.50(4H),1.70-1.73(1H),1.84-1.90(1H),2.10-2.18(1H),3.66-3.72(1H),4.03-4.08(1H),4.57-4.60(1H),7.21-7.26(1H),7.44-7.48(1H),7.61-7.69(3H),7.92-7.96(1H),8.04(s,1H),8.14-8.17(1H),8.20-8.22(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用CHIRALPAK IA管柱及EtOH/DEA(100/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-138及SC-139。
SC-138：(0.174g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-139：(0.177g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例46)
反式非鏡像異構物分離鏡像異構物(SC-117)係藉掌性prep HPLC得到1st洗滌鏡像異構物SC-140(0.2117g)及2nd洗滌鏡像異構物SC-141(0.083g)。該化合物之二者皆為灰白色固體。
4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃(實施例47)
步驟1：2-(4-溴苯基)-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃
起始自4-溴 苯甲醛，2-(4-溴苯基)-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃依據一般反應流程圖1以類似於實施例23之 方式製備。
步驟2：4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)四氫-2H-吡喃
將懸浮於DMF(10mL)中之2-(4-溴苯基)-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(0.9g.18.69mmol,1eq)、二甲基二硫(0.105g,11.21mmol,0.6eq)及鋅粉(0.122g,1.869mmol,1eq)以Ar氣充分脫氧10min。然後將乙酸鈀(Palladium acetate)(0.0125gm,0.03987mmol,0.03eq)及BINAP(0.037gm,0.0431mmol,0.0607eq)加入到該反應混合物，再次以氬脫氧10min。然後將該反應混合物於110℃攪拌16h。將該反應混合物冷卻至RT然後經矽藻土床過濾。將該濾液以EtOAc(50mL)稀釋並以水(5x10mL)及鹽水(10mL)清洗。將該有機層經anhydr.Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮以得到粗產物，其係藉CC純化以提供灰白色固體之4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)四氫-2H-吡喃(0.67g,75%)。
步驟3：4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃
對THF：H2O(3：1)中之4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)四氫-2H-吡喃(1.0g,2.22mmol,1eq)攪拌溶液加入過硫酸氫鉀(5.47g,8.9mmol,4eq)並將反應混合物於RT攪拌2h。於該反應完成後，該混合物係經以水稀釋並以EtOAc萃取。該合併之有機層係經以水、sat.鹽水清洗並經anhydr.Na2SO4乾燥及減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供白色固體之4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃(0.7g,70%)，其為藉NOE試驗確認為順式之單一非鏡像異構物。
順式-異構物(SC-142,SC-143)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.49-1.54(4H),1.80-1.92(2H),2.13-2.21(1H),3.21(s,3H),3.70-3.76(1H),4.07-4.11(1H),4.68-4.71(1H),7.60-7.62(2H),7.89-7.92(2H),8.08-8.10(1H),8.25-8.27(1H).
此單一非鏡像異構物之二鏡像異構物係藉掌性prep HPLC分離，使用CHIRALPAK IA管柱及EtOH/DCM/DEA(90/10/0.1)作為流動相以獲得二順式鏡像異構物SC-142及SC-143。
SC-142：(0.081g，灰白色固體，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-143：(0.06g，灰白色固體，2nd洗滌之鏡像異構物)。
2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例48)
對DMSO(60mL)中之2-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(6.0g,0.0124mol,1eq)攪拌溶液加入甲亞磺酸鈉(1.52g,0.0149mol,1.2eq)及L-脯氨酸鈉鹽(0.34g,0.0024mol,0.2eq)。將該反應混合物脫氣10min然後加入CuI(0.23g,0.00124mol,0.1eq)，將該反應混合物於密封管中加熱高至90℃進行16h。然後將該反應物質以H2O稀釋，以EtOAc(2x150mL)萃取，將該有機層以H2O(200mL)及鹽水(150mL)清洗，經anhydr.Na2SO4乾燥及減壓蒸發該溶劑以得到粗產物，其係進一步經以CC純化以提供二組化合物(一為單磺甲基(SC-144)而另一為二磺甲基(SC132,SC-133))且二者皆藉NMR試驗確認為順式。
順式-異構物(SC-144)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.51-1.56(4H),1.77-1.81(1H),2.03-2.10(1H),2.30-2.39(1H),3.21(s,3H),3.66-3.72(1H),4.16-4.21(1H),4.48-4.51(1H),7.21-7.27(2H),7.72-7.76 (1H),7.90-7.96(2H),8.02-8.04(1H),8.11(s,1H).
2-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例49)
對THF(10mL)中之4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基 甲磺酸酯(或鹽)(0.3g,0.88mmol,1eq)攪拌溶液加入2-氟-4-甲磺醯基-苯酚(0.168g,0.88mmol,1eq),PPh3(0.345g,1.32mmol,1.5eq)並將該混合物加熱回流。然後將DEAD(0.208mL,1.32mmol,1.5eq)加入並持續加熱16h。然後將該反應物質冷卻至RT，將該混合物以H2O稀釋並以EtOAc(2x20mL)萃取，以鹽水(15mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。該粗產物係經以反相prep.HPLC純化以得單一非鏡像異構物(順式)之純2-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃。
順式-異構物(SC-148,SC-149)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.40-1.44(4H),1.60-1.64(1H),1.86-1.93(1H),1.97-2.03(1H),3.21(s,3H),3.55-3.61(1H),3.89-3.94(2H),4.14-4.23(2H),7.39-7.44(1H),7.68-7.71(1H),7.75-7.79(1H),7.95-7.99(1H),8.04(s,1H),8.16-8.18(1H),8.23-8.25(1H).
順式異構物之二鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack-IA管柱及乙醇/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二所欲之順式鏡像異構物(SC-148,SC-149)。
SC-148：(0.075g，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-149：(0.08g，2nd洗滌之鏡像異構物)。
3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-吡啶(實施例50)
步驟1：(2-氟-4-硝苯基)(甲基)硫烷(sulfane)
對1,2-二氟-4-硝基-苯(1,2-difluoro-4-nitro-benzene)(5g,31mmol,1eq)攪拌溶液加入甲硫醇鈉(2g,29mmol,0.95eq)並將該混合物於RT攪拌16h。然後將該反應物質倒入H2O中並以EtOAc(2x40mL)萃取，以鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗產物以快速管柱色析法純化以提供灰白色固體之(2-氟-4-硝苯基)(甲基)硫烷(1.2g,20%)。
步驟2：3-氟-4-(甲硫基)苯胺
對AcOH/H2O(3：1)(18mL)中之(2-氟-4-硝苯基)(甲基)硫烷(0.8g,4.27mmol,1eq)攪拌溶液加入Fe(0.04g,0.716mmol,0.17eq)並將該混合物於RT攪拌2h。然後將該反應物質濃縮，以sat.NaHCO3溶液鹼化並以EtOAc(2x30mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗產物經以快速管柱色析法純化以提供黃色膠狀之3-氟-4-(甲硫基)苯胺(0.36g,54%)。
步驟3：3-氟-4-(甲硫基)苯酚
對THF/H2O(1：1)(2mL)中之3-氟-4-(甲硫基)苯胺(0.25g,1.59mmol,1eq)攪拌溶液於0℃緩慢加入conc.H2SO4(1mL)之後加入溶於H2O之NaNO2(0.219g,3.18mmol,2eq)並攪拌2h。然後將此混合物緩慢加入到Cu(NO3)2及H2O中之Cu2O之混合物並攪拌15min。然後將該混合物以EtOAc(2x20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗產物經以快速管柱色析法純化以提供黃色膠狀之3-氟-4-(甲硫基)苯酚(0.07g,25%)。
步驟4：3-氟-4-(甲磺醯基)苯酚
對THF/H2O(2：1)(4.3mL)中之3-氟-4-甲基磺醯基-苯酚(0.07g,0.443mmol,1eq)攪拌溶液加入過硫酸氫鉀(0.279g,0.908mmol,2.05eq)並將 該混合物於RT攪拌1h。然後將該混合物倒入sat.NaHCO3溶液中並以EtOAc(2x15mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗產物經以快速管柱色析法純化以提供黃色膠狀之3-氟-4-(甲磺醯基)苯酚(0.05g)。
步驟5：2-((3-氟-4-(甲磺醯基)苯氧基)甲基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
對DMF(15mL)中之(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(或鹽)(1.1g,2.6mmol,1eq)溶液加入3-氟-4-甲基磺醯基-苯酚(0.552g,2.9mmol,1.1eq)、Cs2CO3(2.1g,6.9mmol,2.5eq)並將該混合物加熱高至80℃進行48h。然後將該反應物質冷卻至RT並以H2O(15mL)稀釋，以EtOAc(2x30mL)萃取，以H2O(15mL)、鹽水(15mL)清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該粗產物經以反相prep.HPLC純化以得到單一非鏡像異構物(順式)之純2-((3-氟-4-(甲磺醯基)苯氧基)甲基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.35g)。
順式-異構物(SC-150,SC-151)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：1.38-1.42(4H),1.60-1.63(1H),1.84-1.90(1H),1.99-2.02(1H),3.23(s,3H),3.51-3.59(1H),3.87-3.93(2H),4.07-4.16(2H),6.97-7.00(1H),7.12-7.16(1H),7.71-7.75(1H),7.95-7.99(1H),8.04(s,3H),8.16-8.18(1H),8.22-8-25(1H).
順式消旋之二鏡像異構物係藉掌性HPLC分離，使用chiral pack-IA管柱及EtOH/DEA：(100/0.1)作為流動相以獲得二所欲之順式鏡像異構物(SC-150及SC-51)。
SC-150：(0.09g，1st洗滌之鏡像異構物)。
SC-151：(0.095g，2nd洗滌之鏡像異構物)。
以下之實施例化合物(實施例51至57、59、61至64、66、67及73至75)係以類似於2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例17)之方式製備：
2-[[2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶(實施例51)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.46-8.49(1H),8.36-8.37(1H),8.32-8.33(1H),7.84-7.86(1H),7.42-7.46(2H),4.71-4.73(1H),4.08-4.11(1H),3.72-3.78(1H),3.32(3H),2.12-2.17(1H),1.92-1.97(2H),1.58-1.62(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-[[2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶
[順式-消旋]2-[[2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶係經製備型掌性-SFC(Chiralpak-OJ-H管柱，0.5% DEA in MeOH,15%))以得到[順式-EN1]SC-245及[順式-EN2]SC-246。
[順式-EN1]SC-245-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間3.19；ee>95%
[順式-EN2]SC-246-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間3.72；ee>95%
2-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例52)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.16-8.18(1H),8.05(1H),7.98-7.99(1H),7.93-7.96(1H),7.88-7.90(1H),7.73-7.75(1H),4.89-4.91(1H),4.13-4.16(1H),3.79-3.83(1H),3.23(3H),2.18-2.23(1H),1.82-1.91(2H),1.48-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Lux纖維素-2管柱，MeOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-247及[順式-EN2]SC-248。
[順式-EN1]SC-247-分析型SFC：Lux纖維素-2(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間3.51；ee>95%
[順式-EN2]SC-248-分析型SFC：Chiralpal-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間4.28；ee>95%
4-甲基-2-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例53)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(2H),8.16-8.18(1H),8.05(1H),8.02-8.04(1H),7.89-7.96(2H),4.80-4.86(1H),4.10-4.15(1H),3.71-3.76(1H),2.14-2.20(1H),1.87-1.90(2H),1.47-1.53(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-甲基-2-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AS-H管柱，iPrOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-249及[順式-EN2]SC-250。
[順式-EN1]SC-249-分析型SFC：Chiralpak AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,10%,Ret.時間3.58；ee>95%
[順式-EN2]SC-250-分析型SFC：Chiralpal-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,10%,Ret.時間4.38；ee>95%
3-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例54)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.30-8.31(1H),8.21-8.23(2H),8.15-8.17(1H),8.04(1H),7.93-7.96(2H),5.28-5.31(1H),4.09-4.12(1H),3.84-3.88(1H),3.3-3.5(3H),2.17-2.22(1H),1.97-2.00(1H),1.79-1.86(1H),1.50-1.52(1H),1.47(3H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析3-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]3-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AS-H管柱，MeOH, 35%))以得到[順式-EN1]SC-251及[順式-EN2]SC-252。
[順式-EN1]SC-251-分析型SFC：Chiralpak AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間2.12；ee>95%
[順式-EN2]SC-252-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間3.48；ee>95%
4-甲基-2-(2-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例55)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.18(1H),8.06(1H),7.93-7.96(1H),7.76-7.77(1H),7.73(1H),7.61-7.62(1H),4.81-4.83(1H),4.07-4.10(1H),3.75-3.79(1H),3.19(3H),2.34(3H),2.14-2.20(1H),1.84-1.88(1H),1.70-1.73(1H),1.54(3H),1.48-1.51(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-(2-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-甲基-2-(2-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralcel OX-H管柱，MeOH,40%))以得到[順式-EN1]SC-253及[順式-EN2]SC-254。
[順式-EN1]SC-253-分析型SFC：Chiralcel OX-H(250x4.6mm 5μ),4g/min,RT,MeOH,40%,Ret.時間2.19；ee>95%
[順式-EN2]SC-254-分析型SFC：Chiralcel OX-H(250x4.6mm 5μ),4g/min,RT,MeOH,40%,Ret.時間4.28；ee>95%
4-甲基-2-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲 基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例56)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.28-8.30(1H),8.22-8.23(1H),8.16-8.18(2H),8.04-9.06(2H),7.93-7.96(1H),4.87-4.88(1H),4.11-4.14(1H),3.79-3.84(1H),3.33(3H),2.20-2.25(1H),1.95-1.99(1H),1.70-1.73(1H),1.50-1.53(1H),1.47(3H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲基-2-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-甲基-2-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,12%))以得到[順式-EN1]SC-255及[順式-EN2]SC-256。
[順式-EN1]SC-255-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,15%,Ret.時間1.98；ee>95%
[順式-EN2]SC-256-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,15%,Ret.時間2.65；ee>95%
3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例57)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.34-8.35(1H),8.17-8.22(4H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),4.76-4.78(1H),4.12-4.15(1H),3.72-3.77(1H),3.32(3H),2.15-2.20(1H),1.88-1.94(2H),1.49-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralcel OJ-H管柱，MeOH,40%))以得到[順式-EN1]SC-257及[順式-EN2]SC-258。
[順式-EN1]SC-257-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,25%,Ret.時間2.69；ee>95%
[順式-EN2]SC-258-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,25%,Ret.時間3.41；ee>95%
2-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例59)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.23(1H),8.16-8.19(2H),8.11-8.12(1H),8.05(1H),7.94-7.96(1H),7.89-7.90(1H),4.80-4.82(1H),4.11-4.15(1H),3.72-3.77(1H),2.14-2.20(1H),1.84-1.91(1H),1.48-1.56(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]2-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpal-AD-H管柱，MeOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-261及[順式-EN2]SC-262。
[順式-EN1]SC-261-分析型SFC：Chiralpal-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,25%,Ret.時間3.54；ee>95%
[順式-EN2]SC-262-分析型SFC：Chiralpal-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,25%,Ret.時間4.27；ee>95%
2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例61)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=7.88-7.90(1H),7.83-7.88(3H),7.76(1H),7.43-7.48(2H),4.68-4.71(1H),4.08-4.11(1H),3.71-3.76(1H),3.32(3H),2.10-2.15(1H),1.77-1.85(2H),1.49-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak OJ-H管柱，0.5% DEA in MeOH,15%))以得到[順式-EN1] SC-265及[順式-EN2]SC-266。
[順式-EN1]SC-265-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3 g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間1.97；ee>95%
[順式-EN2]SC-266-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間2.45；ee 93%
2-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例62)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.23(1H),8.16-8.18(1H),8.12-8.14(2H),8.06(1H),7.93-7.97(1H),4.75-4.77(1H),4.11-4.14(1H),3.72-3.77(1H),2.14-2.18(1H),1.83-1.92(2H),1.49-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]2-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-267及[順式-EN2]SC-268。
[順式-EN1]SC-267-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間3.98；ee>95%
[順式-EN2]SC-268-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,30%,Ret.時間5.33；ee>95%
4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(實施例63)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=7.99-8.03(3H),7.84-7.86(2H),7.43-7.48(2H),7.10-7.29(1H),4.67-4.70(1H),4.08-4.11(1H),3.70-3.75(1H),3.31(3H),2.10-2.15(1H),1.80-1.85(1H),1.47-1.50(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralcel OJ-H管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-269及[順式-EN2]SC-270。
[順式-EN1]SC-269-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間3.88；ee>95%
[順式-EN2]SC-270-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間4.71；ee>95%
2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(實施例64)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=7.83-7.86(1H),7.68-7.69(1H),7.59-7.64(3H),7.42-7.46(2H),4.67-4.69(1H),4.06-4.09(1H),3.68-3.72(1H),3.31(3H),3.00-3.06(1H),2.07-2.12(1H),1.76-1.82(2H),1.43-1.47 (4H),1.21-1.24(6H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralcel OJ-H管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-271及[順式-EN2]SC-272。
[順式-EN1]SC-271-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間2.46；ee>95%
[順式-EN2]SC-272-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間2.94；ee>95%
5-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例66)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.39-8.40(1H),8.18-8.25(3H),8.08(1H),7.94-7.96(1H),7.88-7.89(1H),4.93-4.96(1H),4.12-4.15(1H),3.89-3.84(1H),3.31(3H),2.14-2.20(1H),1.95-1.99(1H),1.88-1.91(1H),1.52-1.55(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析5-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]5-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-275及[順式-EN2]SC-276.
[順式-EN1]SC-275-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間3.29；ee>95%
[順式-EN2]SC-276-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間4.03；ee>95%
2-(2-環丙基-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例67)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.22-8.23(1H),8.17-8.18(1H),8.06(1H),7.94-7.97(1H),7.87-7.89(1H),7.74-7.75(1H),5.09-5.11(1H),4.15-4.18(1H),3.80-3.84(1H),3.18(3H),2.22-2.27(1H),1.97-1.99(1H),1.85-1.93(2H),1.52-1.54(4H),0.89-0.96(2H),0.81-0.86(1H),0.50-0.54(1H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(2-環丙基-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-環丙基-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,30%))以得到[順式-EN1]SC-277及[順式-EN2]SC-278.
[順式-EN1]SC-277-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間1.98；ee>95%
[順式-EN2]SC-278-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間2.73；ee>95%
2-[[4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶(實施例73)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.47-8.49(1H),8.37-8.38(1H),8.32-8.33(1H),7.90-7.92(2H),7.59-7.61(2H),4.71-4.73(1H),4.08-4.11(1H),3.74-3.79(1H),3.21(3H),2.15-2.20(1H),1.96-2.00(1H),1.88-1.91(1H),1.60-1.63(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-[[4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶
[順式-消旋]2-[[4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶係經製備型掌性-SFC(Chiralpak OJ-H管柱，0.5% DEA in MeOH,15%))以得到[順式-EN1]SC-292及[順式-EN2]SC-293.
[順式-EN1]SC-292-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間2.74；ee>95%
[順式-EN2]SC-293-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間3.56；ee>95%
2-(2-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例74)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.22-8.23(1H),8.17-8.19(1H),8.07(1H),7.98-8.00(1H),7.94-7.97(2H),7.48-7.52(1H),4.10-4.13(1H),3.75-3.80(1H),3.24(3H),2.17-2.22(1H),2.00-2.04(1H),1.74-1.77(1H),1.49-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(2-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-294及[順式-EN2]SC-295.
[順式-EN1]SC-294-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間2.32；ee>95%
[順式-EN2]SC-295-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間2.91；ee>95%
2-(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例75)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.17-8.18(1H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),7.78(H),7.70-7.72(1H)7.56-7.58(1H),4.71-4.73(1H),4.09-4.13(1H),3.71-3.75(1H),3.27(3H),2.14-2.19(1H),1.87-1.89 (1H),1.48-1.51(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AS-H管柱，MeOH,25%))以得到[順式-EN1]SC-296及[順式-EN2]SC-297.
[順式-EN1]SC-297-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間2.42；ee>95%
[順式-EN2]SC-296-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間3.02；ee>95%
以下之實施例化合物(實施例58、60及68)係以類似於2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例38)之方式製備：
2,2-二氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-1,3-苯并二氧呃(benzodioxole)(實施例58)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.21(1H),8.15-8.17(1H),8.04(1H),7.93-7.96(1H),7.34-7.36(2H),7.17-7.19(2H)，4.57-4.59(1H),4.04-4.08(1H),3.68-3.72(1H),2.11-2.16(1H),1.86-1.90(1H),1.71-1.73(1H),1.46-1.49(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpak-OJ-H管柱，iPrOH,10%))以得到[順式-EN1]SC-259及[順式-EN2]SC-260.
[順式-EN1]SC-259-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,10%,Ret.時間2.59；ee>95%
[順式-EN2]SC-260-分析型SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,10%,Ret.時間3.08；ee>95%
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-2,3-二氫-苯并呋喃(實施例60)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.15-8.17(1H),8.04(1H),7.94-7.96(1H),7.18(1H),7.00-7.02(1H),6.69-6.70(1H),4.50-4.52(2H),4.43-4.46(1H),4.00-4.03(1H),3.64-3.69(1H),3.11-3.18(2H),2.09-2.14(1H),1.90-1.95(1H),1.59-1.62(1H),1.44-1.48(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-2,3-二氫-苯并呋喃
[順式-消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-2,3-二氫-苯并呋喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak IC管柱，MeOH,15%))以得到[順式-EN1]SC-263及[順式-EN2]SC-264。
[順式-EN1]SC-263-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間3.38；ee>95%
[順式-EN2]SC-264-分析型SFC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μ),3 g/min,RT,MeOH,20%,Ret.時間4.13；ee>95%
2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑(實施例68)
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),7.93-7.96(1H),7.58-7.61(2H),7.31-7.32(1H),4.65-4.68(1H),4.07-4.10(1H),3.71-3.75(1H),2.60(3H),2.14-2.19(1H),1.92-1.96(1H),1.72-1.75(1H),1.49-1.53(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑
[順式-消旋]2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AS-H管柱，MeOH,33%))以得到[順式-EN1]SC-279及[順式-EN2]SC-280。
[順式-EN1]SC-279-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間7.00；ee>95%
[順式-EN2]SC-280-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間8.69；ee>95%
4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈(實施例65)
步驟1：2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將2,5-二溴苯甲醛(30g,114.5mmol)溶於DCE(600mL)並於冰浴中冷卻。將TFA(240mL)之後為3-丁烯-1-醇(12.36g,171.7mmol)加入並將該混合物於RT攪拌37h。將該混合物以冰水(500mL)稀釋，以6M NaOH(aq)鹼化並以DCM(200mLx5)萃取。將有機層分離並以鹽水(500mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗物。將該粗產物溶於MeOH(200mL)並將LiOH．H2O(16.7g,274mmol)加入。該反應係於RT攪拌16h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(500mL)稀釋並以水(300mL)、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉管柱色析法(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得油狀之2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(25g,65%)。
步驟2：2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(10.3g,90.63mmol)於0℃加入DCM(250mL)中之2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(25.0g,75.52mol)及DIPEA(27mL,151mmol)溶液；溫熱至RT並攪拌7h。將該混合物以DCM(100mL)稀釋並依序以sat.NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、鹽水(150mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到濃稠褐色油狀之粗2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(32g粗品)。此未經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
將3-三氟甲基 硫酚(13.9g,78.23mmol)加入懸浮於DMF(160mL)中之2-(2,5-二溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(16g粗(品),39.1mmol)及K2CO3(10.8g,78.23mmol)，於55℃加熱9h然後於RT攪拌16h。反應完成後，將該混合物以水(250mL)稀釋並以萃取EtOAc(250mL x 3)稀釋。將該有機萃取物以水(300mL)、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。將該粗化合物藉CC(矽膠，0-10% EtOAc in PE)純化以獲得淡黃色濃稠液體2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(13.5g,70%)。
步驟4：2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(13g,26.42mmol)溶於MeOH(390mL)並將水(325mL)中之過硫酸氫鉀溶液(49g,79.26mmol)加入。將該全部反應物質於RT攪拌16h。將MeOH於真空中濃縮；將該剩餘物以水(300mL)稀釋並以EtOAc(3x200mL)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(11g,79%)。
步驟5：2-(2,5-二溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將THF(110mL)中之2-(2,5-二溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(11g,20.99mmol)溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；42mL，42mmol)逐滴加入並於-78℃攪拌30min。將CH3I(2.5mL,42mmol)加入並將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌16h。將該反應物質以EtOAc(200mL)稀釋並以水(100mL)及鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉純化CC(矽膠，0-10% EtOAc in PE)純化以獲得灰白色固體之2-(2,5-二溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(5g,44.6%)。
步驟6：4-溴-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2- 基)苯甲腈
將CuCN(1g,11.111mol)加入DMF(50mL)中之2-(2,5-二溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(5g,9.25mmol)溶液並於120℃攪拌17h。將該RM冷卻至RT並過濾，將塊狀物(cake)以EtOAc(100mL)清洗並以水(100mL)及鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉管柱色析法(矽膠，0-15% EtOAc in PE)純化以獲得淡黃色固體之4-溴-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲腈(1.6g,35%)。
步驟7：2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈
將甲苯(20mL)中之4-溴-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲腈(2g,4.10mmol)及DIPEA(2.3mL,12.32mmol)溶液脫氣10min，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(165mg,0.02mmol)之後為Pd2(dba)3(0.263g,0.02mmol)，再次脫氣10min。然後將甲硫醇鈉(344mg,4.92mmol)加入另外脫氣5min。將該產生之混合物在氬中於120℃加熱16h。將反應物質經矽藻土過濾並將該濾液濃縮以產生粗產物。該粗產物係經以CC(矽膠0-20% EtOAc in pet-ether)純化以獲得淡黃色固體之2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈(1.2g,64%)。
步驟8：2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(甲磺醯基)苯甲腈
將2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈(2g,4.39mmol)溶於MeOH(60mL)並將水(50mL)中之過硫酸氫鉀溶液(8g,13.18mmol)加入。將該全部反應物質於RT攪拌16h。將 甲醇於真空中濃縮；將該剩餘物以水(200mL)稀釋並以DCM(3x50mL)萃取。將該合併之有機萃取物係以鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉管柱色析法(矽膠，0-35% EtOAc in PE)純化以獲得灰白色固體之2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(甲磺醯基)苯甲腈(1.2g,57%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.19-8.23(2H),8.13-8.15(1H),8.05-8.08(3H),7.94-7.97(1H),4.94-4.97(1H),4.13-4.17(1H),3.80-3.84(1H),3.32(3H),2.18-2.23(1H),2.03-2.08(1H),1.89-1.91(1H),1.52-1.54(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈
[順式-消旋]4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲腈係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AS-H管柱，MeOH, 33%))以得到[順式-EN1]SC-273及[順式-EN2]SC-274。
[順式-EN1]SC-273-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,15%,Ret.時間3.00；ee>95%
[順式-EN2]SC-274-分析型SFC：Chiralpak-AS-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,15%,Ret.時間3.62；ee>95%
2-[2-氟-4-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例69)
將偏過碘酸鈉(Sodium metaperiodate)(0.95g,4.46mmol)加入MeOH(100mL)、水(20mL)中之2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1g,2.23mmol)攪拌溶液並於RT攪拌24h。將該反應混合物在減壓下濃縮以去除MeOH。將該aq.層以水(100mL)稀釋，以DCM(3x50mL)萃取。將該合併之有機層以鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(矽膠60-120目，5%MeOH in DCM)純化以得到灰白色固體2-[[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯基]磺醯基]-乙醇(0.9g,90%)。
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-[2-氟-4-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
2-[2-氟-4-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，MeOH,30%))以得到[EN1]SC-281、[EN2]SC-282及[EN3]SC-283及[EN4]SC-284之混合物。
[EN1]SC-281-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間3.81；ee>95%,[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=-109.8°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.22(1H),8.17-8.19(1H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),7.65-7.67(1H),7.51-7.56(2H),4.85-4.87(1H),4.07-4.10(1H),3.74-3.79(1H),2.78(3H),2.14-2.19(1H),1.97-2.01(1H),1.71-1.74(1H),1.48-1.51(4H).
[EN2]SC-282-analytical SFC Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間4.67；ee>95%,[α]25 589(c=1.0,CHCl3) =+91.0°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.18-8.19(1H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),7.65-7.67(1H),7.52-7.56(2H),4.85-4.87(1H),4.07-4.10(1H),3.74-3.79(1H),2.78(3H),2.14-2.19(1H),1.97-2.01(1H),1.71-1.74(1H),1.48-1.51(4H).
該[EN3]SC-283及[EN4]SC-284之混合物係經製備型掌性-SFC(Chiralpak AD-H管柱，iPrOH,35%))以得到[EN3]SC-283及[EN4]SC-284。
[EN3]SC-283-分析型SFC：Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間5.59；ee>95%,[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=-33.2°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.17-8.21(2H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),7.64-7.67(1H),7.51-7.56(1H),4.85-4.87(1H),4.06-4.10(1H),3.74-3.78(1H),2.78(3H),2.13-2.19(1H),1.97-2.02(1H),1.71-1.74(1H),1.48-1.51(4H).
[EN4]SC-284-analytical SFC Chiralpak-AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,EtOH,20%,Ret.時間6.28；ee>95%,[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=+33.6°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.17-8.21(2H),8.06(1H),7.94-7.96(1H),7.64-7.67(1H),7.51-7.56(1H),4.85-4.87(1H),4.06-4.10(1H),3.74-3.78(1H),2.78(3H),2.13-2.19(1H),1.97-2.02(1H),1.71-1.74(1H),1.48-1.51(4H).
2-乙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑(實施例70)
將KOt-Bu(23.5mL,23.54mmol,1M in THF)於-78℃加入THF(100mL)中 之2-甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯并[d]噁唑(實施例68；5.0g,11.76mmol)攪拌溶液，然後攪拌30min。將MeI(1.45mL,23.54mmol)加入，緩慢溫熱至RT並攪拌18h。將該RM以水(100mL)稀釋並以EtOAc(3x100mL)萃取。將該合併之有機層以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(0-10% EtOAc in PE為洗析液)純化以得到白色固體之2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑(1.3g,25%)及2-乙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯并噁唑(SC-285,30mg,0.5%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.20-8.21(1H),8.15-8.16(1H),8.04(1H),7.93-7.95(1H),7.59-7.61(2H),7.30-7.32(1H),4.65-4.67(1H),4.06-4.09(1H),3.70-3.75(1H),2.92-2.96(2H),2.13-2.19(1H),1.92-1.96(1H),1.70-1.73(1H),1.48-1.52(4H),1.32-1.35(3H).
2-[[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯基]磺醯基]-乙醇(實施例71)
步驟1：2-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將4-溴苯甲醛(20g,108.69mmol)溶於DCE(400mL)並於冰浴中冷卻。將TFA(160mL)之後為3-丁烯醇(9.4mL,108.69mmol)加入並將該混合物於RT攪拌48h。將該混合物以水(500mL)稀釋，以6M NaOH(aq)鹼化並以DCM(200mLx4)萃取。將有機層分離並以鹽水(300mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗品。將該粗產物溶於MeOH(300mL)並將LiOH(21.7g,519.03mmol)加入。將該反應於RT攪拌 16h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(400mL)稀釋並以水(200mL)、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠60-120目，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得灰白色半固體之2-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(18.0g,70%)。
步驟2：2(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(3.5mL,46.69mmol)於0℃加入DCM(180mL)中之2-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(8.0g,31.12mmol)及DIPEA(13.5mL,77.82mmol)溶液；溫熱至RT並攪拌16h。將該混合物以DCM(200mL)稀釋並依序以sat.NaHCO3溶液(150mL)、水(150mL)、鹽水(150mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到液體油狀之粗2(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(10g粗品)。
步驟3：2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃
將3-三氟甲基 硫酚(8.1mL,59.70mmol)加入懸浮於DMF(100mL)中之2(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(或鹽)(10.0g粗(品)，29.85mmol)及K2CO3(8.2g,59.70mmol)並將該反應混合物於60℃加熱6h。然後於RT攪拌16h。反應完成後，將該混合物以水(200mL)稀釋並以EtOAc(150mL x 3)萃取。將該有機萃取物以水(200mL)、鹽水(150mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠100-200目，0-10% EtOAc in PE)純化以獲得黃色油性液體之2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(5.6g,45.6%)。
步驟4：2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)四氫-2H-吡喃(5.5g,13.18mmol)溶於MeOH(140mL)並將水(125mL)中之過硫酸氫鉀溶液(24.2g,39.56mmol)加入。將該全部反應物質於RT攪拌16h。將甲醇於 真空中濃縮；將該剩餘物以水(200mL)稀釋並以EtOAc(3x100mL)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠60-120目，0-20% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(4.0g,67.2%)。
步驟5：2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃
將THF(80mL)中之2-(4-溴苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(4.0g,8.92mmol)溶液冷卻至-78℃並將KOt-Bu(THF中之1M溶液；17.8mL，17.85mmol)逐滴加入。將CH3I(3.1mL,22.32mmol)加入並將該產生之混合物溫熱至RT並攪拌16h。將該反應物質以EtOAc(200mL)稀釋並以水(100mL)及鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到粗化合物。該粗化合物係藉CC(矽膠100-200目，0-10% EtOAc in PE)純化以獲得固體之2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(2.6g,63%)。
步驟6：4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯硫基)乙醇
將甲苯(20mL)中之2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.5g,3.24mmol)及DIPEA(1.1mL,6.49mmol)溶液脫氣10min，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(94mg,0.16mmol)之後為Pd2(dba)3(149mg,0.16mmol)，再次脫氣10min。然後將2-巰基乙醇(508mg,6.49mmol)加入並另外脫氣5min。將該產生之混合物在氬中於120℃加熱16h。將反應物質經矽藻土過濾並將該濾液濃縮以產生粗產物。將該粗產物以CC(矽膠100-200目0-15% EtOAc in PE)純化以獲得固體之4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫 -2H-吡喃-2-基)苯硫基)乙醇(800mg,57.5%)。
步驟7：2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯磺醯基)乙醇
將4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯硫基)乙醇(800mg,1.73mmol)溶於MeOH(18.5mL)並將水(16mL)中之過硫酸氫鉀溶液(3.2g,5.21mmol)加入並於RT攪拌16h。將MeOH於真空中濃縮；將該剩餘物以水(100mL)稀釋並以DCM(3x100mL)萃取。將該有機萃取物以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗品。該粗化合物係藉CC(矽膠100-200目，0-20% EtOAc in Pet醚)純化以獲得白色固體之2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯磺醯基)乙醇(700mg,58%)。
1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.16-8.17(1H),8.05(1H),7.94-7.96(1H),7.87-7.88(2H),7.59-7.61(2H),488-4.91(1H),4.68-4.71(1H),4.08-4.11(1H),3.67-3.75(3H),2.13-2.18(1H),1.85-1.89(1H),1.78-1.81(1H),1.48-1.52(4H).
NOE：C-2質子&甲基=順式
光學離析2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯磺醯基)乙醇
[順式-消旋]2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯磺醯基)乙醇係經製備型掌性-SFC(Chiralcel-OJ-H管柱，MeOH,25%)以得到[順式-EN1]SC-286及[順式-EN2]SC-287。
[順式-EN1]SC-286-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間2.21；ee>95%
[順式-EN2]SC-287-分析型SFC：Chiralcel-OJ-H(250x4.6mm 5μ),3 g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,25%,Ret.時間3.02；ee>95%
2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例72)
光學離析2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
[順式-消旋]2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AD-H管柱，0.5% DEA in MeOH,20%))以得到[順式-EN1]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃及[順式-EN2]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃。
[順式-EN1]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-分析型SFC：LUX-直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間2.09；ee>95%；NOE：C-2質子&甲基=順式
[順式-EN1]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-分析型SFC：LUX-直鏈澱粉-2(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,0.5% DEA in MeOH,30%,Ret.時間2.47；ee>95%；NOE：C-2質子&甲基=順式
將偏過碘酸鈉(Sodium metaperiodate)(0.73g,3.44mmol)加入MeOH(80mL)、水(16mL)中之[順式-EN1]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.8g,1.72mmol)攪拌溶液並於RT攪拌24h。將該反應混合物在減壓下濃縮以去除MeOH。將 該aq.層以水(100mL)稀釋，以DCM(3x50mL)萃取。將該合併之有機層以鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(矽膠，5%MeOH in DCM)純化以得到灰白色固體之[Epi-Mix1]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.6g,72%)。
光學離析[Epi-Mix1]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[Epi-Mix1]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AS-H管柱，MeOH,25%))以得到[EN1]SC-288及[EN2]SC-289。
[EN1]SC-288-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,20%,Ret.時間4.22；ee>95；[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=-68.2°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.24(2H),8.11(1H),7.95-7.98(1H),7.88(1H),7.61-7.63(1H),7.52-7.54(1H),4.69-4.71(1H),3.99-4.02(1H),3.72-3.77(1H),2.74(3H),2.07-2.13(2H),1.91-1.94(1H),1.48-1.51(4H).
[EN2]SC-289-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,20%,Ret.時間5.75；ee>95%；[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=+54.0°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.17-8.22(2H),8.06(1H),7.93-7.96(2H),7.57-7.59(1H),7.46-7.47(1H),4.81-4.83(1H),4.05-4.08(1H),3.66-3.70(1H),2.70(3H),2.16-2.26(2H),1.59-1.62(1H),1.49-1.51(4H).
將偏過碘酸鈉(Sodium metaperiodate)(0.73g,3.44mmol)加入甲醇(80mL)、水(16mL)中之[順式-EN2]-2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-4-甲基 -4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(0.8g,1.72mmol)攪拌溶液並於RT攪拌24h。將該反應混合物在減壓下濃縮以去除MeOH。將該aq.層以水(100mL)稀釋，以DCM(3x50mL)萃取。將該合併之有機層以鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空下蒸發該溶劑以得到粗品，其係藉CC(矽膠，5%MeOH in DCM)純化以得到灰白色固體之[Epi-Mix2]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(0.6g,72%)。
光學離析[Epi-Mix2]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[Epi-Mix2]2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經製備型掌性-SFC(Chiralpak-AS-H管柱，MeOH,25%))以得到[EN3]SC-290及[EN4]SC-291。
[EN3]SC-290-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,20%,Ret.時間5.46；ee>95；[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=-75.6°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.22(1H),8.17-8.18(1H),8.06(1H),7.93-7.95(2H),7.57-7.59(1H),7.46-7.47(1H),4.81-4.83(1H),4.04-4.08(1H),3.66-3.70(1H),2.70(3H),2.16-2.25(2H),1.59-1.62(1H),1.48-1.51(4H).
[EN4]SC-291-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),3g/min,RT,iPrOH,20%,Ret.時間3.87；ee>95%；[α]25 589(c=1.0,CHCl3)=+66.0°；1H-NMR(600MHz,[d6]-DMSO)：δ=8.21-8.24(2H),8.11(1H),7.95-7.98(1H),7.88(1H),7.61-7.63(1H),7.52-7.54(1H),4.69-4.71(1H),3.99-4.02(1H),3.72-3.77(1H),2.74(3H),2.06-2.13(2H),1.91-1.94(1H),1.49-1.51(4H).
合成實施例76至82： 實施例76至82之順式/反式指定
該順式消旋[cis-rac]及反式消旋[trans-rac]化合物係於甲基化步驟後使用CC或prep-HPLC來分離。該順式消旋[cis-rac]以及反式消旋[trans-rac]之指定係藉NOE研究來進行。於某些情況下，於此階段(甲基化步驟後)只有順式消旋[cis-rac]化合物藉NOE指定。於此等情況該反式消旋[trans-rac]化合物係藉NOE研究最後反式消旋[trans-rac]目標分子來確認。該順式消旋[cis-rac]異構物之形成通常會優於反式消旋[trans-rac]異構物之形成(通常產量<10%)。
2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(實施例76)
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
階段1：對DCE(500ml)中之4-溴-2-氟苯甲醛(60g,295.56mmol,1eq)溶液於0℃加入3-丁烯-1-醇(30ml,354.67mmol,1.2eq)及TFA(440ml)且該RM係於RT攪拌66h。該反應係經以冰水(500ml)驟冷並使用6N NaOH溶液鹼化至pH=8。該aq.層係經以DCM(3x 500ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(400ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。
階段2：對得自階段1之溶於MeOH(500ml)之該產物(108g,291.89mmol,1eq)溶液加入氫氧化鋰(31g,758.91mmol,2.6eq)並將該混合物於RT攪拌18h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(500ml)稀釋。將該有機層以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗，乾燥 (Na2SO4)並於真空中濃縮。該粗品係藉CC(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以提供該所欲之產物(50g,61%)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(4.2ml,114.5mmol,1.5eq)於0℃加入DCM(100ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g,36.49mmol,1eq)及DIPEA(15.86ml,90.69mmol,2.5eq)溶液並將該混合物於RT攪拌3h。該反應完成後，將該混合物以DCM(300ml)稀釋，以水(200ml)及鹽水溶液(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以提供該所欲之產物(10g)。
步驟3：(2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
對DMF(75ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(6.3g,17.83mmol,1.0eq)溶液加入K2CO3(6.15g,44.6mmol,2.5eq)及3-三氟甲基硫酚(3.0g,17.83mmol,1.0eq)，並將該RM加熱至50℃進行20h。該反應完成後，將該混合物以EtOAc(200ml)稀釋，以水(3x 100ml)及鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。將該粗產物以CC(矽膠，0-5% EtOAc in PE)純化以提供該所欲之產物(2.2g,30%)。
步驟4：2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將水(20ml)中之過硫酸氫鉀(9.6g,15.6mmol,3.0eq)於RT加入MeOH(60ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(2.2g,5.20mmol,1.0eq)溶液並將該混合物攪拌18h。該反應完成後，將MeOH於減壓下去除。將該剩餘物以水(80ml)稀釋並以EtOAc(3 x 75ml)萃取。將該有機層以鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗產物以CC(矽膠，10-20% EtOAc in PE)純化以提供該所欲之產物(1.4g,59%)。
步驟5：2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H- 吡喃
將THF(30ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.4g,3.07mmol,1.0eq)溶液冷卻至-78℃並將t-BuOK(THF中之1M溶液)(6.2ml,6.14mmol,2.0eq)逐滴加入。將該混合物攪拌30min並將CH3I(0.3ml,4.61mmol,1.5eq)加入。將該產生之混合物升溫至RT並攪拌18h。將該RM以水(80ml)驟冷並以EtOAc(3 x 70ml)萃取。將該合併之有機萃取物以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係藉CC(EtOAc-PE；1：9至2：8)純化以提供該所欲之[順式-消旋]產物(700mg,49%)。
該來自管柱之由順式&反式異構物混合物組成之部分(fractions)係進一步藉prep-HPLC純化以提供該所欲之[反式-消旋]產物(45mg)。
步驟6：2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃
將甲苯(40ml)中之[順式-消旋]2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(700mg,1.50mmol,1.0eq),DIPEA(0.52ml,3.0mmol,2.0eq)及甲硫醇鈉(156mg,2.25mmol,1.5eq)溶液脫氣10min。將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(61mg,0.105mmol,0.07eq)之後為Pd2(dba)3(97mg,0.105mmol,0.07eq)加入，並將該混合物再次脫氣10min。將該產生之RM在氬中加熱至110℃進行18h。將該RM以水(40ml)稀釋並以EtOAc(2 x 30ml)萃取。將該合併之有機萃取物以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該粗產物係經以快速色析法(矽膠，0-20% EtOAc in PE)純化以提供該所欲之[順式-消旋]產物(420mg,64%)。
步驟7：2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基- 四氫-吡喃
將水(7.0ml)中之過硫酸氫鉀(1.8g,2.88mmol,3.0eq)於RT加入到MeOH(20ml)中之[順式-消旋]2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(420mg,0.96mmol,1.0eq)溶液並將該混合物攪拌18h。於該反應完成後，將MeOH於減壓下蒸去。將該剩餘物以EtOAc(75ml)稀釋，以水(2 x 50ml)及鹽水(75ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗產物以快速色析法(矽膠，20-30% EtOAc in PE)純化以提供[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(300mg,66%)[TLC系統：EtOAc-PE；2：3；Rf：0.40]。
光學離析[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到95mg[順式-EN1]SC-500及100mg[順式-EN2]SC-501。製備型SFC條件：管柱/尺寸：Chiralpak AD-H(250 X 30)mm；CO2：60%；Co溶劑：40% MeOH；總流量：100g/min；反壓：100bar；UV：223nm。
[順式-EN1]SC-500-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,40% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間3.11min
[順式-EN2]SC-501-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,40% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間3.55min
[反式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
該對應之[反式消旋]異構物係以類似於步驟6及7之起始自[反式消旋] 2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-異丙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(45mg，見步驟5)之方式製備，以產生[反式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃SC-511(28mg,62%；經2步驟)[TLC系統：EtOAc-PE；2：3；Rf：0.40].
2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例77)
此合成方法係以類似於實施例76之方式進行以得到[順式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.38]及[反式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-504[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.49]。
光學離析[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到85mg[順式-EN1]SC-502及85mg[順式-EN2]SC-503。製備型SFC條件：管柱/尺寸：Lux纖維素-2(250 X 21)mm；CO2：75%；Co溶劑：25% MeOH；總流量：100g/min；反壓：100bar；UV：220nm。
[順式-EN1]SC-502-分析型SFC：Lux纖維素-2(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,20% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間5.0min
[順式-EN2]SC-503-分析型SFC：Lux纖維素-2(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,20% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間5.4min
2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(實施例78)
此合成方法係以類似於實施例76之方式進行以得到[順式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.62]及[反式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃SC-505[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；R f ：0.53]。
光學離析[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到100mg[順式-EN1]SC-506及105mg[順式-EN2]SC-507。製備型SFC條件：管柱/尺寸：Chiralpak AD-H(250 X 30)mm；CO2：55%；Co溶劑：45% MeOH；總流量：90g/min；反壓：100bar；UV：222nm。
[順式-EN1]SC-506-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26.5℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間2.17min
[順式-EN2]SC-507-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26.4℃,4g/min,100bar,40% MeOH,Ret.時間2.83min
4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(實施例79)
此合成方法係以類似於實施例76之方式進行以得到[順式消旋]4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃[TLC系統：EtOAc-PE；5：5；Rf：0.48]及[反式消旋]4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃SC-508[TLC系統：EtOAc-PE；5：5；Rf：0.45]。
光學離析[順式-消旋]4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到101mg[順式-EN1]SC-509及97mg[順式-EN2]SC-510。製備型SFC條件：管柱/尺寸：Chiralpak IE(250 * 21)nm；CO2：67%；Co溶劑：33% MeOH；總流量：60g/min；反壓：100bar；UV：220nm。
[順式-EN1]SC-509-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,35% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間5.70min
[順式-EN2]SC-510-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,35% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間6.89min
該起始物質3-(二氟甲基)苯硫酚係依以下方式製備：
(A)將DCM(400ml)中之3-碘苯甲醛(25.0g,108.2mmol,1.0eq)攪拌溶液冷卻至-78℃並以DAST(57.0ml,432.9mmol,4.0eq)以逐滴方式處理。將該RM維持在-78℃進行2h，溫熱至RT並攪拌16h。將該RM以冷水(100ml)驟冷，以sat.aq.NaHCO3調整至鹼性pH值並以DCM(200ml x 3)萃取。將該合併之有機層以水(300ml x 2)及鹽水(300ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將該剩餘物藉快速色析法(矽膠；PE-EtOAc；100：0 to 95：5)純化以提供1-(二氟甲基)-3-碘苯(23.0g,85%)。
(B)對DMF(60ml)中之1-(二氟甲基)-3-碘苯(6g,23.71mmol,1.0eq)攪拌溶液依序加入K2CO3(6.5g,47.43mmol,2.0eq)、CuI(0.45g,2.371mmol,0.1eq)及硫粉(2.27g,71.1mmol,3.0eq)。將該產生之RM加熱至90℃並攪拌16h。將該RM冷卻至0℃並以Ar氣球(balloon)沖洗。將三苯基膦(9.3g,35.5mmol,1.5eq)及con HCl(2.5ml)加入。將該RM加熱至100℃並於此溫度攪拌14h。將該RM冷卻至RT，以冷水(200ml)驟冷，以2N HCl調整至pH~2並以EtOAc(200ml x 2)萃取。將該合併之有機層以水(2 x 200ml)及鹽水(500ml)清洗，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供3-(二氟甲基)苯硫酚(3g)。
2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃(實施例81)
此合成方法係以類似於實施例76之方式進行以得到[順式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.4]及[反式消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃SC-515[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.40]。
光學離析[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到275mg[順式-EN1]SC-518及345mg[順式-EN2]SC-519。製備型SFC條件：管柱/尺寸： Chiralpak IE(250 * 21)nm；CO2：85%；Co溶劑：15% EtOH；總流量：90g/min；反壓：100bar；UV：220nm。
[順式-EN1]SC-518-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),25.5℃,3g/min,100bar,20% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間2.33min
[順式-EN2]SC-519-分析型SFC：Chiralpak IE(250x4.6mm 5μ),26℃,3g/min,100bar,20% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間2.67min
4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(實施例80)
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
階段1：對DCE(500ml)中之4-溴-2-氟苯甲醛(60g,295.56mmol,1eq)溶液於0℃加入3-丁烯-1-醇(30ml,354.67mmol,1.2eq)及TFA(440ml)。將該RM於RT攪拌66h。將該反應物質以冰水(500ml)驟冷，使用6N NaOH溶液鹼化至pH=8，並將該aq.層以DCM(3x 500ml)萃取。將該合併之有機層以鹽水(400ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並藉濃縮得到該所欲之產物(108g)。
階段2：對甲醇(500ml)中之得自階段1之該產物(108g,291.89mmol,1eq)溶液加入氫氧化鋰(31g,758.91mmol,2.6eq)並將該RM於RT攪拌18h。將MeOH在減壓下濃縮並將該剩餘物以DCM(500ml)稀釋。將該有機層以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。管柱色析法(矽膠，0-20% EtOAc in PE)得到該目標化合物(50g,61%，經2步驟)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
將甲磺醯氯(4.2ml,54.74mmol,1.5eq)於0℃加入DCM(150ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g,36.49mmol,1eq)及DIPEA(15.7ml,91.24mmol,2.5eq)溶液並將該RM於RT攪拌3h。該反應完成後，將該混合物以DCM(150ml)稀釋，以水(2x 150ml)及鹽水(150ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並將該溶劑於減壓下蒸去以提供該所欲之產物(14g)。
步驟3：3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)酚
對DMF(150ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(14g,39.66mmol,1eq)溶液加入K2CO3(16.4g,118.98mmol 3eq)及3-巰基苯酚(8.1ml,79.32mmol,2eq)，將該RM加熱至50℃並攪拌18h。該反應完成後，將該混合物以EtOAc(200ml)稀釋，以水(3x 200ml)及鹽水(200ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮以得到該粗化合物，其係藉CC(矽膠，0-15% EtOAc in PE)純化以提供該所欲之產物(11.0g,79%，經2步驟)。
步驟4：3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
將水(40ml)中之過硫酸氫鉀(9.0g,31.33mmol,3eq)於RT加入MeOH(80ml)中之3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)酚(4.0g,10.44mmol,1eq)溶液並將該RM攪拌18h。於該反應完成後，將MeOH於減壓下蒸去並將該剩餘物以EtOAc(50ml)稀釋。然後此係經以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到該粗產物，其係藉快速色析法純化以產生該目標化合物(4.0g,92%)。
步驟5：(3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
對DCM(100ml)中之3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(4g,9.63mmol,1eq)溶液於0℃加入咪唑(1.63g,24.09mmol 2.5eq)及TBDMSCl(2.16g,14.45mmol,1.5eq)，將該RM於RT攪拌1h。該反應完成後，將該混合物以EtOAc(100ml)稀釋，以水(3x 100ml)及鹽水(210ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。將該粗化合物藉快速色析法純化以提供該所欲之產物(4.5g,90%)。
步驟6：3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚
將THF(150ml)中之3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(5g,9.46mmol,1eq)溶液冷卻至-78℃並將叔丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(THF中之1M溶液)(19ml,18.92mmol,2eq)逐滴加入。將其攪拌30min然後將MeI(0.88ml,14.20mmol,1.5eq)加入。將該產生之混合物升溫至RT並攪拌18h。將該反應物質以水(100ml)驟冷並以乙酸乙酯(3x 150ml)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該剩餘物以快速色析法純化得到[順式消旋]3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(2.1g,52%)及[反式消旋]3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(180mg)。
步驟7：3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚
對甲苯(40ml)中之[順式消旋]3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(1.9g,4.60mmol,1eq)及DIPEA(2.4ml,13.8mmol,3eq)溶液加入NaSMe(483mg,6.90mmol,1.5eq)。將該混合物脫氣10min並將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(186mg,0.322mmol,0.07eq)之後為Pd2(dba)3(294mg,0.322mmol,0.07eq)加入。將該混合物 再次脫氣10min並於氬中加熱至100℃進行18h。將該反應物質經矽藻土過濾並將該濾液濃縮以產生該粗產物，其藉快速色析法得到[順式消旋]3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(1.4g,76%)。
步驟8：3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基 三氟甲磺酸酯(或鹽)
對DCM(80ml)中之[順式消旋]3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(1.4g,3.53mmol,1eq)溶液於0℃加入吡啶(0.71mL,8.83mmol 2.5eq)及三氟乙酸酐(0.87mL,5.30mmol,1.5eq)，將該RM於RT攪拌1h。將該混合物以DCM(80ml)稀釋、以sat.NaHCO3溶液(80ml)、水(3x 80ml)及鹽水(80ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗化合物藉快速色析法純化以提供[順式消旋]3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基 三氟甲磺酸酯(或鹽)(1.2g,64%)。
步驟9：4-((3-環丙基苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃
對甲苯(60ml)中之[順式消旋]3-((-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基 三氟甲磺酸酯(或鹽)(1.1g,2.08mmol,1eq)及碳酸銫(1.0g,3.12mmol,1.5eq)溶液加入水(5mL)及環丙基硼酸(214mg,2.49mmol,1.2eq)。其係經脫氣10min，並將Pd(dppf)2Cl2.DCM(135mg,0.166mmol,0.08eq)加入並再次脫氣10min。將該產生之混合物加熱至100℃並在Ar中攪拌16h。將該RM經矽藻土過濾並將該濾液濃縮以提供該粗產物，其係藉快速色析法得到化合物[順式消旋]4-((3-環丙基苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(640mg, 73%)。
步驟10：4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
將水(15ml)中之過硫酸氫鉀(1.53g,4.99mmol,3eq)於RT加入甲醇(30ml)中之[順式消旋]4-((3-環丙基苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(700mg,1.66mmol,1eq)溶液並將該混合物攪拌18h。將甲醇於減壓下蒸去，並將該剩餘物以EtOAc(50ml)稀釋，以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗產物經以快速色析法純化以提供[順式消旋]4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(500mg,66%)[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.48]。
光學離析[順式-消旋]4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到165mg[順式-EN1]SC-512及175mg[順式-EN2]SC-513.製備型SFC條件：管柱/尺寸：Chiralpak AD-H(250 X 30)mm；CO2：55%；Co溶劑：45% MeOH；總流量：100g/min；反壓：100bar；UV：222nm。
[順式-EN1]SC-512-1st洗滌鏡像異構物
[順式-EN2]SC-513-2nd洗滌鏡像異構物
[反式消旋]4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
該對應之[反式消旋]異構物係以類似於步驟7至10之起始自[反式消旋]3-((2-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯酚(180mg，見 步驟6)之方式製備，以產生[反式消旋]4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃SC-514(40mg)[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.55]。
4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(實施例82)
步驟1：2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
對DMF(150ml)中之3-((-2-(4-溴-2-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯酚(7.5g,19.582mmol,1eq)[見步驟3產物，實施例80]溶液加入K2CO3(5.4g,39.164mmol,12eq)。將該RM加熱至90℃。將氟氯烷氣體吹入該RM進行4h。該反應完成後，將該混合物以EtOAc(200ml)稀釋，以水(3x 200ml)及鹽水(200ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。將該粗化合物藉CC(矽膠，0-15% EtOAc in PE)純化以提供該目標化合物(5g,59%)。
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將過硫酸氫鉀(14.2g,23.148mmol,2eq)於RT加入到水(40ml)及MeOH(80ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(5.0g,10.44mmol,1eq)溶液並攪拌18h。將MeOH於減壓下蒸去並將該剩餘物以EtOAc(100ml)稀釋，以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗產物經以快速色析法純化以提供該目標化合物(5.0g,94%)。
步驟3：2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃
對於-78℃之THF(150ml)中之2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(4g,8.602mmol,1eq)溶液逐滴加入t-BuOK(THF中之1M溶液，17ml，17.204mmol，2eq)並將該混合物攪拌30min。將碘甲烷(0.88ml,12.903mmol,1.5eq)加入並將該產生之RM升溫至RT並攪拌18h。將該反應物質以水(100ml)驟冷並以乙酸乙酯(3x150ml)萃取。將該合併之有機萃取物以鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該剩餘物藉快速色析法純化得到[順式消旋]2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(1.3g,52%)及[反式消旋]2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(200mg)。
步驟4：4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃
對甲苯(40ml)中之[順式消旋]2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(1.3g,2.719mmol,1eq)及DIPEA(1.4ml,8.158mmol,3eq)溶液加入NaSMe(285mg,4.079mmol,1.5eq)。將該混合物脫氣10min並將4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(110mg,0.190mmol,0.07eq)之後為Pd2(dba)3(175mg,0.190mmol,0.07eq)加入，將其再次脫氣10min。將該產生之RM在Ar中加熱至100℃進行18h。將該反應物質經矽藻土過濾並將該濾液濃縮以產生該粗產物，其係藉快速色析法純化以提供[順式消旋]4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(850mg,70%)。
步驟5：4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
將過硫酸氫鉀(2.2g,3.587mmol,2eq)於RT加入水(15ml)及MeOH (30ml)中之[順式消旋]4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(800mg,1.793mmol,1eq)溶液並將該混合物攪拌18h。於該反應完成後，將MeOH於減壓下蒸去。將該剩餘物以EtOAc(50ml)稀釋，以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該粗產物經以快速色析法純化以提供[順式消旋]4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃(600mg,70%)[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；R f：0.48]。
光學離析[順式消旋]4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
[順式-消旋]4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃係經chiral prep-SFC純化以得到110mg[順式-EN1]SC-516及114mg[順式-EN2]SC-517。製備型SFC條件：管柱/尺寸：Chiralpak AD-H(250 X 30)mm；CO2：70%；Co溶劑：30% MeOH；總流量：100g/min；反壓：100bar；UV：220nm。
[順式-EN1]SC-516-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26℃,4g/min,100bar,40% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間2.33min
[順式-EN2]SC-517-分析型SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μ),26℃,4g/min,100bar,40% of 0.5% DEA in MeOH,Ret.時間2.67min
[反式消旋]4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃
該對應之[反式消旋]異構物係以類似於步驟4 & 5之起始自[反式消旋]2-(4-溴-2-氟苯基)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-4-甲基四氫-2H-吡喃(150mg，見步驟3)之方式製備，以產生[反式消旋]4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃SC-520(70 mg)[TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.52]。
2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃(實施例83)
步驟1：2-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)
製備DCM(30mL)中之4-溴苯甲醛(5.00g,27.0mmol)溶液，之後施用冰/水浴並逐滴加入MsOH(17.55mL,270mmol)。之後，將3-丁烯-1-醇(2.79mL,32.4mmol)逐滴加入。將該RM於0℃攪拌1.5h。將Sat.aq.Na2CO3(400mL)浸於冰/水浴。將該RM移到分液瓶並逐滴加入冷卻Na2CO3-攪拌溶液。將該溫度維持在低於15℃。之後，將DCM(125mL)及H2O(100mL)加入，之後分離該等相(phases)。將該aq.層以DCM(2x50mL)萃取。將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗，乾燥(二次鹽水&Na2SO4)並濃縮以產生8.76g(97%)該所欲之產物。
步驟2：2-(4-溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃
將無水MeCN(250mL)中之2-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-基 甲磺酸酯(或鹽)(8.71g,26.0mmol)溶液以起泡之N2脫氣1h。將K2CO3(6.10g,44.2mmol)之後為3-(三氟甲基)苯硫酚(5.87mL,44.2mmol)加入。將該RM於50℃攪拌隔夜。加入EtOAc(75mL)及矽(7g)之後經棉塞過濾。將該剩餘物以EtOAc(2x75mL)清洗，將該合併之濾液濃縮。將該剩餘物與DCM(100mL)混合並將矽(40g)加入，將該混合物濃縮。將該剩餘物以EtOAc(200mL)洗滌，之後濃縮。將該剩餘物與DCM(3mL)混合並使用快速色析法(矽，梯度庚烷/EtOAc,1：0至96：4)以產生7.37g(68%)該所欲之產物。
步驟3：2-(4-溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
將2-(4-溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)硫基)四氫-2H-吡喃(7.34g,17.59mmol)溶於MeOH(180mL)。使過硫酸氫鉀(23.79g,min.66.9mmol)幾乎完全溶於H2O(90mL)，將該混濁溶液分批加入。將該RM於RT用力攪拌隔夜。加入MeOH(40mL)之後加入H2O(20mL)中之過硫酸氫鉀溶液(5.41g,min.15.2mmol)。將該RM於RT用力攪拌3h。將該MeOH之主要部分藉旋蒸法於40℃自該RM去除。將H2O(500mL)及EtOAc(400mL)加入以產生清澈之兩相系統。將該層分離，將該aq.層以EtOAc(100mL)萃取。將該合併之有機層以sat.aq.NaHCO3(100mL)清洗，乾燥(鹽水及Na2SO4)並濃縮。將該剩餘物溶於DCM(20mL)，之後加入MeOH(100mL)並濃縮至約80mL。將該剩餘懸浮物加熱回流，加入MeOH(30mL)產生溶液，冷卻至RT開始結晶。過濾，以MeOH(3x20mL)清洗並以抽吸乾燥得到4.74g(60%)該所欲之產物。
步驟4：2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃
製備無水THF(20mL)中之2-(4-溴苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.70g,3.78mmol)溶液，使該溫度降低到-78℃。將THF中之1.7M KOt-Bu溶液(3.34mL,5.68mmol)逐滴加入並將該RM攪拌10min，逐滴加入MeI(0.473mL,7.57mmol)之後於-78℃攪拌該RM。將該燒瓶置於冷卻浴中。因而該溫度被維持在-78℃數小時，之後緩慢升高至RT並於RT攪拌隔夜。將該RM與aq.1M KHSO4(100mL)及EtOAc(120mL)合併以產生兩相系統。將該層分離，將該aq.層以EtOAc(25mL)萃取。將該合併之有機層以aq.1M Na2S2O3(30mL)、sat.aq.NaHCO3(50mL)清洗並乾燥(鹽水及Na2SO4)，之後濃縮。將該剩餘物溶於DCM(5mL)並加入i-PrOH(50mL)。將該溶液濃縮至約25mL以產生懸浮液。加熱回流以產生溶液，冷卻至RT並開始結晶。過濾並以抽吸乾燥得到不純之 批次。自i-PrOH(35mL)第二次結晶產生1.20g(68%)該所欲之產物。
步驟5：2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃
將一燒瓶裝入2-(4-溴苯基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)四氫-2H-吡喃(1.20g,2.59mmol)、環丙基亞磺酸鈉(sodium cyclopropanesulfinate)(0.664g,5.18mmol)、90%(w/w)[CF3SO3Cu]2苯(0.724g,1.295mmol)、K2CO3(0.788g,5.70mmol)、脫氣之DMSO(13mL)及N,N'-二甲基乙二胺(0.335mL,3.11mmol)。將該RM於100℃攪拌隔夜之後與H2O(120mL)、aq.1M KHSO4(50mL)及EtOAc(50mL)合併。經棉塞過濾得到清澈之兩相系統。將該層分離，該aq.層以EtOAc(25mL)萃取。將該合併之有機層以H2O(50mL)、aq.5%(w/w)Na4EDTA(50mL)、sat.aq.NaHCO3清洗，乾燥(鹽水及Na2SO4)並濃縮。將該剩餘物溶於DCM(2mL)，加入MeOH(20mL)之後濃縮。將該剩餘物回流溶於MeOH(50mL)。冷卻至RT開始結晶。過濾並抽吸乾燥得到0.91g(71%)[順式-消旋]2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-349。
[順式-消旋]2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃SC-349之1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),4.58-4.50(m,1H),4.21(dd,J=11.7,4.8Hz,1H),3.72(td,J=12.4,2.0Hz,1H),2.50-2.33(m,2H),2.15(t,J=12.3Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.67-1.50(m,6H+H2O),1.40-1.32(m,2H),1.08-0.99(m,2H).
分析數據：
LC/MS分析法之物質及方法： 硬體：Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF System； LC-模組： MTP-Handler：Agilent,Model BenchCel 2R；恆溫(Themostatic)控制自動注射器：Agilent,Modell G4226A；管柱烘箱：Agilent,Model G1316C；DAD：Agilent,Model G4212A；二元泵：Agilent,Model G4220A； 飛行時間質譜儀： Agilent 6224；離子源：Dual ESI；管柱：供應商：Waters；型號：Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(Part No.186003538)；尺寸：2.1 x 50mm；洗析液：洗析液A：Water from Millipore Ultrapure water System：Milli-Q Integral 3+0.1%甲酸；洗析液B：乙腈，Merck KGaA：LiChrosolv Hypergrade for LC-MS(1.00029.9010)+0.1%甲酸；甲酸：Merck KGaA：Suprapure 98-100%(1.11670.1000)；LC-法：流速：2.5mL/min；運作時間：1.2min；梯度：Start 2% B,1min 100% B,1.09min 100% B,1.11min 2% B,1.2min 2% B Stop；管柱溫度：80℃；UV：190-400nm；MS-法：離子極性：正；氣體溫度：325℃；氣體流量：10mL/min。下表概述該分析數據。
2.試驗說明及生物數據： 2.1使用鉀去極化誘導通道開放之CaV2.2通道螢光試驗法
在HEK293細胞中人類CaV2.2通道係與電壓閘控鈣離子通道之alpha2-delta及beta子單元一起被穩定表現。此外，一個向內整流鉀通道(Kir2.3)係被穩定表現在該些細胞中，藉由細胞外鉀離子濃度加強控制細胞膜電壓。細胞外鉀離子濃度之上升導致細胞膜電壓去極化，因而調控CaV2.2通道之電壓依賴狀態。製備過程中細胞被種在黑色聚離胺酸(poly-D-lysine)包覆之96-孔盤中(Becton Dickinson,Biocoat 4640)，於100μL培養基[500mL DMEM/F-12 plus Glutamax(Invitrogen 31331-093)加5.5mL MEM NEAA 100x(Invitrogen 11140-035)加50mL去補體FBS(Invitrogen 10270-106)加200μg/mL遺傳黴素(Invitrogen 10131-027)加50μg/mL潮黴素B(Invitrogen 10687-010)加2μg/mL殺稻瘟菌素(anti-bl5b Invivo-Gen)加0.2μg/mL嘌呤黴素(A 11138-03)]，於每一孔30.000細胞之細胞密度下。將細胞培養盤置於37℃(5% CO2)中20至23h。於實驗當日將培養基去除，藉加入含有2μM Fluo 4(Molecular Probes； F-14201)、0.01%聚醚酸(pluronic acid)(Molecular Probes；P-6866)及2.5mM丙磺舒(Molecular Probes；P36400)之100μL基本試驗緩衝液(10mM HEPES,1mM KCl,149mM NaCl,0.8mM CaCl2,1.7mM MgCl2,10mM葡萄醣，0.1% BSA.pH 7.4)將Fluo 4加載於細胞。將細胞置於25℃之黑暗中60min。然後將含有緩衝液之染料去除，加入100μL基本(1mM KCl)或替代(alternative)(30mM KCl)試驗緩衝液。該替代試驗緩衝液含有KCl(30mM)及NaCl(120mM)之替代濃度，且被使用以促進非活化之通道狀態。在加入具有或不具有測試化合物之25μL基本或替代試驗緩衝液後，將細胞再次置於25℃之黑暗中15min。螢光密度在FLIPR 3儀(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale,CA)以480nm激發及535nm發射測量。在連續讀取螢光30sec後，將50μL含有210mM KCl(省略NaCl)之基本試驗緩衝液加入以去極化。決定峰值螢光訊號強度，使用以基線標準化之峰值信號振幅測量測試化合物所致之通道抑制。下表概述本發明之例示化合物之抑制活性。
2.2鈣離子通道活性的電生理評估(assessment)
使用穩定表現人類Cav2.2之HEK293細胞來進行膜片箝制(Patch-clamp)記錄。細胞被鋪在T150培養瓶，在37℃及5%以下CO2之加濕培養箱中生長至50-60%細胞密度(confluency)。在記錄之前將細胞維持 在30℃下48hrs。在實驗當天，以TrypLE細胞分離液(detachment solution)(Invitrogen)收穫細胞，其分離液以磷酸鹽緩衝鹽水稀釋至25%，在實驗前保持在50%細胞培養基、50%以NaCl組成之外部鹽水(in mM,140 NaCl,4 KCl,1 MgCl2,2 CaCl2,5葡萄糖，10 HEPES,pH 7.4)達數小時。
於RT(21-23℃)使用Patchliner平面陣技術(Nanion)紀錄電流。Patchliner是一種多孔全細胞自動化膜片箝制裝置，其係以完全集成射流非同步地操作。自動化進行電容和串聯電阻之補償，且未校正液界電位。在線上減去滲漏。使用胞外鹽水取得全細胞膜片箝制記錄，該胞外鹽水包含有(mM)：145 TEA-Cl，10 BaCl2，10 HEPES，10葡萄醣。以NaOH調整pH值為7.35，以蔗糖調整滲透壓為310mOsm。胞內溶液包含(mM)：50 CsCl，60 CsF，10 NaCl，20 EGTA，5 BAPTA，10 HEPES。在實驗前，將5mM MgATP及0.3 NaGTP加入，以CsOH調整pH值為7.2，以蔗糖調整滲透壓為290mOsm。
使用電壓脈衝規程(protocol)來評估化合物之抑制。細胞被保持在-60mV之保持電位，每10秒(0.1Hz)使用10ms測試脈衝至+30mV活化通道。於各測試濃度下，將遞增之化合物濃度施用在個別細胞5分鐘。於DMSO中製備呈10mM備溶液之化合物，接著進行1：3連續稀釋。在外部溶液中之最終1：1000稀釋產生最後為0.1%之DMSO濃度。對各細胞而言，電流反應係經二甲亞碸載體對照組標準化，以產生濃度-反應曲線。當每一細胞達多劑量時，IC50值是由該數據符合Hill方程式之計算來得到。所用Hill方程式之型式為：相對電流=(100/(1+(IC50/濃度)^梯度))。在這些條件下測試所選之上述例示化合物：數種化合物係強效抑制劑(IC50<5μM)或甚至是超強效抑制劑(IC50<2μM)。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)化合物，，其中m代表0、1或2；n表示0或1；Y係選自由下列所組成之組群：鍵及-C(R3)2-；其中各R3係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R3與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基；L係-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-，其中x為0、1或2，y為0或1且z為0或1，前提是xy；每一R4係獨立地選自由下列所組成之組群：H及C1-6-烷基，或二個R4與連接其等之該碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基，或二個R4與二個連接其等之相鄰碳原子一起形成一C3-10-環烷基或一3至7員之雜環基，X係選自由下列所組成之組群：O、S、S(O)2、N(H)或N(C1-6-烷基)；R1係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O(R5)及C1-6-烷基-N(R5)2；其中每一R5係獨立地選自於H或C1-6-烷基，或二個R5與連接其等之該氮原子一起形成一3至7員之雜環基；R2係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O(R6)及C1-6-烷基-N(R6)2；其中每一R6係獨立地選自於H或C1-6-烷基，或二個R6與連接其等之該氮原 子一起形成一3至7員之雜環基；Ar1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經以0或1或2或3個R7取代基取代，Ar2代表芳基或C3-10-環烷基，其中該芳基或該C3-10-環烷基係經以0或1或2或3個R8取代基取代，其中各R7及各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(=O)-H；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(=O)-C1-6-烷基；O-C(=O)-O-C1-6-烷基；O-(C=O)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(=O)2-C1-6-烷基；O-S(=O)2-OH；O-S(=O)2-O-C1-6-烷基；O-S(=O)2-NH2；O-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2；N(H)-S(=O)2OH；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-NH2；N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-S(=O)2N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-OH；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-NH2；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6- 烷基；S(=O)2-OH；S(=O)2-O-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10-環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；其中，在各例中，該C1-6-烷基可能具分支或不具分支；未經取代或是經單或多取代；及其中，在各例中，該C3-10-環烷基、3至7員之雜環基芳基及雜芳基可能未經取代或是經單或多取代；選擇性為單一立體異構物或立體異構混合物之形式(form)，為其游離化合物(free compound)及/或一生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物之形式。
  2. 根據申請專利範圍所述之化合物，其特徵在於該通式(I)之化合物係一根據通式(II)之化合物， 特別為根據通式(IIa)或(IIb)， 其中各Ar1、Ar2、R1、R2、Y及L係根據申請專利範圍第1項所定義。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其特徵在於該通式(I)、(II)、(IIa）或(IIb)之化合物為一非鏡像異構物。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之化合物，其特徵在於該通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)之化合物為一鏡相異構物。
  5. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於R2代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3或CH2N(CH3)2。
  6. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於R1代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3或CH2N(CH3)2。
  7. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於Ar1代表苯基或吡啶基，係經以0或1或2或3個R7取代基取代，其中各R7係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；O-C3-10-環烷基及O-(3至7員之雜環基)。
  8. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於Ar1係以子公式SF-I表示， 其中X係CH或N，R10係選自由下列所組成之組群：CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H及OCFH2；及R11係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CH(CH3)CH2CH3；CH2CH2CH2CH3；CH2CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；S(=O)-CH3及S(=O)2-CH3。
  9. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於L係鍵、CH2、C(CH3)2、CH(CH3)、CH2CH2、CH2C(CH3)2、C(CH3)2CH2、CH2O、C(CH3)2O、CH(CH3)O、或，較佳L係鍵或CH2O。
  10. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於Ar2代表苯基，經以1或2個R8取代基取代，其中各R8係獨立地選自由下列所組成之組群：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCF2H；OCFH2；O-C1-6-烷基；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；C3-10-環烷基；3至7員之雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-10-環烷基；O-(3至7員之雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；C(=O)-C3-10-環烷基；C(=O)-(3至7員之雜環基)；C(=O)-芳基；C(=O)-雜芳基；S(=O)2-C3-10-環烷基；S(=O)2-(3至7員之雜環基)；S(=O)2-芳基；S(=O)2-雜芳基；S(=O)(=NR13)-C3-10- 環烷基；S(=O)(=NR13)-(3至7員之雜環基)；S(=O)(=NR13)-芳基及S(=O)(=NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基。
  11. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其特徵在於Ar2係以子公式SF-II代表， 其中R12係選自由下列所組成之組群：H；F；Cl；CN；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CF3；CF2H；CFH2；OCF3；OCH3；OCH2CH3；OCH(CH3)2；環丙基及O-環丙基。
  12. 根據前述申請專利範圍之一或多項所述之化合物，其係選自由下列所組成之組群：1 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-呋喃2 2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲基)-吡啶3 2-(4-氯苯基)-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃4 2-(4-氯苯基)-4-[[2-乙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃5 4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃 6 2-(4-氯-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 7 2-(4-氯苯基)-5-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃8 2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃9 2-(4-氯苯基)-4-[[2-異丙基-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃10 3-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃11 4-甲基-2-(2-甲基-5-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 12 4-甲基-2-[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 13 2-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 14 4-甲基-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 15 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 16 4-甲基-2-(4-甲基-3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 17 2-(4-氟-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 18 [[2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-4-基]-甲基]- 二甲基-胺 19 2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃 20 2-(2-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 21 4-甲基-2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃 22 4-甲基-2-(2-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃 23 2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡 喃 24 2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃 25 2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃 26 2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃 27 4-甲基-2-[2-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 28 2-(4-氯苯基)-4-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 29 4-甲基-2-[4-甲磺醯基-3-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 30 2-(4-氯-3-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 31 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 32 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 33 2-(3-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 34 6-(4-氯苯基)-2,2,4-三甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃35 2-(4-氯苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-四氫-吡喃36 2-環丙基-4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃37 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃38 2-(4-氯苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯基]-四氫-吡喃39 2-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃40 2-[(4-氯-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫- 吡喃41 2-[(4-氯苯基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃42 2-[3,4-雙(甲磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 43 1-[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 基]-1H-[1,2,4]三唑 44 2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲 腈 45 2-氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯甲 醯胺 46 2-(4-氯苯基)-2-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃 47 4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四 氫-吡喃 48 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 49 2-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 50 2-[(3-氟-4-甲磺醯基-苯氧基)-甲基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 51 2-[[2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三 氟甲基)-吡啶 52 2-(2-氯-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 53 4-甲基-2-[3-甲磺醯基-4-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 54 3-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 55 4-甲基-2-(2-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 56 4-甲基-2-[4-甲磺醯基-2-(三氟甲基)-苯基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺 醯基]-四氫-吡喃 57 3-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 58 2,2-二氟-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-1,3-苯并二氧呃(benzodioxole) 59 2-甲磺醯基-4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 60 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-2,3-二氫- 苯并呋喃 61 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃 62 2-甲磺醯基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 63 4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四 氫-吡喃 64 2-(3-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫- 吡喃 65 4-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 66 5-甲磺醯基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2- 基]-苯甲腈 67 2-(2-環丙基-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃 68 2-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 并噁唑 69 2-[2-氟-4-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 70 2-乙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯 并噁唑 71 2-[[4-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四氫-吡喃-2-基]-苯基] 磺醯基]-乙醇 72 2-[4-氯-2-(甲亞磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]- 四氫-吡喃 73 2-[[4-甲基-2-(4-甲磺醯基-苯基)-四氫-吡喃-4-基]磺醯基]-6-(三氟甲 基)-吡啶 74 2-(2-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 75 2-(3-氟-5-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 76 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫 -吡喃 77 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺醯 基]-四氫-吡喃 78 4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四 氫-吡喃 79 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[(3-異丙氧基-苯基)磺醯基]-4-甲基-四氫 -吡喃 80 4-[(3-環丙基-苯基)磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基-四氫- 吡喃 81 2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-4-甲 基-四氫-吡喃 82 4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺醯基]-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-4-甲基- 四氫-吡喃 83 2-[4-(環丙基磺醯基)-苯基]-4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-四 氫-吡喃 選擇性為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式，為其游離化合物及/或生理上可接受之鹽類或溶劑合物之形式。
  13. 一種包括至少一根據申請專利範圍第1項至第12項之一或多項所述之化合物之醫藥組成物。
  14. 一種用於治療及/或預防一或多病症之根據申請專利範圍第1項至第12項之一或多項所述之至少一化合物，該病症係選自由下列所組成之組群：疼痛；中風；情感病症；癲癇；精神分裂症；及神經退化性病症。
  15. 一種用於治療及/或預防疼痛之根據申請專利範圍第1項至第12項之任一項所述之至少一化合物，該疼痛係選自由下列所組成之組群：急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛。
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