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TW201605850A - 經取代吡唑并［１，５－ａ］吡啶－３－羧醯胺類及其用途 - Google Patents

經取代吡唑并［１，５－ａ］吡啶－３－羧醯胺類及其用途 Download PDF

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TW201605850A
TW201605850A TW103126840A TW103126840A TW201605850A TW 201605850 A TW201605850 A TW 201605850A TW 103126840 A TW103126840 A TW 103126840A TW 103126840 A TW103126840 A TW 103126840A TW 201605850 A TW201605850 A TW 201605850A
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亞歷山卓斯 沃卡洛波羅斯
馬可斯 佛爾曼
菲利浦 布奇格拉伯
亞歷斯 格羅莫
英格 哈爾屯
尼爾斯 林德納
法蘭克 溫德
約翰斯彼得 史塔奇
托比亞斯 馬奎特
高登 瑞里奇
麗莎 迪茲
民堅 李
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拜耳製藥股份有限公司
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Abstract

本案係關於一種新穎之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺類、其製法、其用途，其可單獨或組合用於治療及/或預防疾病，並有關其於製造醫藥上之用途，供治療及/或預防疾病，尤指治療及/或預防心血管病變。

Description

經取代吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺類及其用途
本案係關於一種新穎之吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺類、其製法、其用途，其可單獨或組合用於治療及/或預防疾病，並有關其於製造醫藥上之用途，供治療及/或預防疾病，尤指治療及/或預防心血管病變。
哺乳動物細胞中最重要的一種細胞傳遞系統為環狀鳥苷單磷酸(cGMP)。其與自內皮釋出並傳遞激素與機轉信號之一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系統。鳥嘌呤核苷酸環化酶催化鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知此酵素家族之代表可依據結構特徵與配體類型分成兩大類：可受排鈉性利尿肽刺激之粒狀鳥嘌呤核苷酸環化酶及可受NO刺激之可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶。可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶由兩個子單位組成，且每個雜二聚體包含一個血紅素，其係調節中心之一部份。後者對活化機轉具有中心重要性。NO可以結合血紅素之鐵原子，藉以顯著提高酵素之活性。無血紅素之製劑反而不會被NO刺激。一氧化碳(CO)亦會結合血紅素之中心鐵原子，但CO之刺激程度遠低於NO。
透過形成cGMP與所造成之磷酸二酯酶、離子通道與蛋白質激酶之調節作用，鳥嘌呤核苷酸環化酶在不同生理過程中，更特定言之在平滑肌細胞之鬆弛與增生中、在血小板凝集與血小板附著中、及在神經元訊號傳遞中、且亦在基於上述過程紊亂所造成之病變中，均扮演關鍵角色。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到壓抑，其可造成例如：高血壓、 血小板活化、增加細胞增生、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風與性功能障礙。
基於期望有高度效果及低度副作用，有一種不依賴NO但以影響生物體中cGMP訊號途徑為標靶來針對此等病變之可能治療法為可靠之方法。
目前醫療上刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之方法係獨特地採用如有機硝酸鹽之化合物，其作用即來自NO。NO係由可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶附著於血紅素中心鐵原子後，經過生物轉化及活化後所形成。除了副作用外，耐受性之發展亦為此治療模式之重要缺點之一。
近年來，已說明幾種直接刺激(亦即不會先釋出NO)可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之化合物，例如：3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑[YC-1；Wu等人之Blood 84(1994),4226；Mülsch等人之Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg等人之J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸鹽[Pettibone等人之Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、三羥基查耳酮(isoliquiritigenin)[Yu等人之Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]及各種不同經取代之吡唑衍生物(WO 98/16223)。
在許多文獻中，WO 2012/072512-A1與WO 2010/117787特別揭示各種不同吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其可用於治療病變。
本發明之目的係提供一種新穎之物質，其可作為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑，且適用於治療及/或預防疾病。
本發明提供一種通式(I)化合物 其中A 為CH2、CD2或CH(CH3)，R1 為(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、三氟甲基與(C1-C4)-烷基，其中吡啶基係經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基與(C1-C4)-烷基，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，或苯基上兩個相鄰碳原子可經一個二氟亞甲基二氧橋連基取代，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，其中甲烷二基與1,2-乙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L2 為一鍵結或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基， 其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R8 為氫或(C1-C6)-烷基，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯甲氧基、苯氧基與苯基，其中苯甲氧基、苯氧基與苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R10 為氫或(C1-C6)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環， 其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苯甲基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與苯氧基，及其中苯基與苯甲基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與三氟甲基，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，R13 為利用環碳原子鍵結之5-至9-員氮雜雜環基，其中5-至9-員氮雜雜環基可經1至5個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與苯甲基，及其中5-至9-員氮雜雜環基可與苯基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)- 烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、芳基或萘基，其中R25為氫或甲基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基， 及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R14與R16基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0、1或2，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個氟取代基取代， 或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、利用環碳原子鍵結之5-至9-員雜環基、5-至9-員碳環基、苯基、茚滿基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基與氰基，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基、5-至10-員雜芳基與(C3-C7)-環烷基， 其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、苯基、羥基與胺基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中胺基可經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基與甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-環烷基可經胺基或羥基取代，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中茚滿基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基與羥基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-員雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫嗎啉基-1,1-二氧化物與氮雜環丁基， 其中5-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基可經1至4個氟取代基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中氮雜環丁基可經羥基取代，其中哌基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與三氟甲基，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至9-員雜環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基與(C1-C4)-烷基，及其中5-至9-員碳環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基，R4 為氫，R5 為氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基胺基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，R6 為氫、氰基或鹵素，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明提供一種通式(I)化合物 其中A 為CH2、CD2或CH(CH3)，R1 為(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、三氟甲基與(C1-C4)-烷基，其中吡啶基係經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基與(C1-C4)-烷基，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，或苯基上兩個相鄰碳原子可經一個二氟亞甲基二氧橋連基取代，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、環丙基、環丁基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，其中甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及可經氟取代至多6次， 其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C6)-烷基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、羥基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及可經氟取代至多6次， 其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C6)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基， 但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苯甲基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與苯氧基，及其中苯基與苯甲基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與三氟甲基，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中4-至7-員氮雜雜環可經(C1-C4)-烷基取代，R13 為利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1至2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，且經(C1-C4)-烷基取代至多4次及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基或二烷基胺基取代， 其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、芳基或萘基，其中R25為氫或甲基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-員雜芳基或苯基， 其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R14與R16基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0、1或2，n 為0或1， R19 為氫、氰基或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基， 其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代，及可經氟取代至多6次，其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、環丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基葛經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基、5-至10-員雜芳基、4-至7-員雜環基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、苯基、羥基與胺基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中胺基可經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基與甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-環烷基可經胺基或羥基取代，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基與(C3-C7)-環烷基， 其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-員雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫嗎啉基-1,1-二氧化物與氮雜環丁基，其中5-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基可經1至4個氟取代基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中氮雜環丁基可經羥基取代，其中哌基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與三氟甲基，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，及 其中5-至10-員碳環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基或羥基羰基取代，其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫，R5 為氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基胺基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，R6 為氫、氰基或鹵素，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明提供一種通式(I)化合物 其中A 為CH2、CD2或CH(CH3)，R1 為(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、三氟甲基與(C1-C4)-烷基， 其中吡啶基係經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基與(C1-C4)-烷基，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，或苯基上兩個相鄰碳原子可經一個二氟亞甲基二氧橋連基取代，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、環丙基、環丁基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，其中甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基， L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及可經氟取代至多6次，其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，其中(C1-C4)-烷基可經胺基或羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C6)-烷基，或 當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及可經氟取代至多6次，其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C6)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環， 其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苯甲基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與苯氧基，及其中苯基與苯甲基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與三氟甲基，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中4-至7-員氮雜雜環可經(C1-C4)-烷基取代，R13 為利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基， 其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1至2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，及經(C1-C4)-烷基取代至多4次及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-環烷基取代，其中(C1-C4)-烷基可經二氟甲基或三氟甲基取代，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基、二烷基胺基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基取代，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經側氧基取代，其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次， 其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、芳基或萘基，其中R25為氫或甲基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷基可經胺基或羥基取代，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基， 及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R14與R16基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0、1或2，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代， 或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代，及經氟取代至多6次，其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、環丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)- 烷基磺醯基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基、5-至10-員雜芳基、4-至7-員雜環基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、苯基、羥基與胺基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中胺基可經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基與甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-環烷基可經胺基或羥基取代，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-員雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶-1-基、 哌基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫嗎啉基-1,1-二氧化物與氮雜環丁基，其中5-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基可經1至4個氟取代基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中氮雜環丁基可經羥基取代，其中哌基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與三氟甲基，且其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，及其中5-至10-員碳環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基或羥基羰基取代，其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫， R5 為氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基胺基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，R6 為氫、氰基或鹵素，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明化合物為式(I)化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；下文所述及化學式中及包括在式(I)中之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；及如下文述及作為操作實例及包括在式(I)中之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；以及包括在式(I)中及下文述及但尚未呈其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物之化合物。
本發明內容中，較佳鹽類為本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適用於醫藥用途，但可用於例如：單離或純化本發明化合物之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括習知鹼類之鹽類，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽類)、衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類(例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺與N-甲基哌啶)之銨鹽類。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由固態或液態之本發明化合物與溶劑分子配位形成之錯合物。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中之較佳溶劑合物為水合物。
本發明化合物基於其結構可能出現不同立體異構物型式，亦即呈組態異構物，或若適當時，亦可呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物與非對映異構物、及其各混合物。可依已知方式，從此等對映異構物與/或非對映異構物之混合物中單離出立體化學上均一之組成份；為了此目的較佳係採用層析法，更特定言之係於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。
若本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有合適之同位素變異體。本發明化合物之同位素變異體意指本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I與131I。本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利，例如：用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈；基於相當容易之製備性及檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：採用下文說明之方法及操作實例中說明之製程，使用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。「前藥」一詞係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內轉化(例如：經過代謝或水解途徑)成本發明化合物之化合物。
本發明內容中，除非另有說明，否則取代基之定義如下： 本發明內容中，烷基為具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基與2-乙基丁基。
本發明內容中，環烷基、碳環或碳環基為具有指定碳原子數之單環、雙環或三環狀飽和烷基。較佳實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與金剛烷基。
本發明內容中，烯基為具有2至6個碳原子與一或二個雙鍵之直鏈或分支鏈烯基。較佳為具有2至4個碳原子與一個雙鍵之直鏈或分支鏈烯基。較佳實例包括：乙烯基、烯丙基、異丙烯基與正丁-2-烯-1-基。
本發明內容中，炔基為具有2至6個碳原子與一個參鍵之直鏈或分支鏈炔基。較佳實例包括：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基與正丁-3-炔-1-基。
本發明內容中，烷二基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基。較佳實例包括：亞甲基、1,2-伸乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-伸丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-伸丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基與丁烷-2,3-二基。
本發明內容中，單烷基胺基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基之胺基。較佳實例包括：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基與第三丁基胺基。
本發明內容中，二烷基胺基為具有兩個分別具有1至4個碳原子之相同或相異之直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、N-第三丁基-N-甲基胺基。
本發明內容中，烷氧基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。其實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基與第三丁氧基。
本發明內容中，烷氧基羰基為具有1至4個碳原子與附接至氧原子之羰基之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基與第三丁氧基羰基。
本發明內容中，烷基磺醯基為利用磺醯基附接之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基與第三丁基磺醯基。
本發明內容中，4-至7-員或5-至10-員雜環基為共具有4至7個環原子或5至10個環原子，其中包含一或兩個選自N、O、S、SO與SO2所組成群中之環雜原子且利用碳原子或若適當時利用環氮原子附接之單環狀飽和雜環。實例包括：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫氮雜環庚基與六氫-1,4-二氮雜環庚基。較佳為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基與嗎啉基。
本發明內容中，R11與R12中之4-至7-員氮雜雜環為共具有4至7個環原子，包含一個氮原子且可能再包含另一個選自N、O、S、SO與SO2所組成群中之環雜原子且利用環氮原子附接之單環狀飽和雜環。實例包括：氮雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、六氫氮雜環庚基與六氫-1,4-二氮雜環庚基。
本發明內容中，R13中之5-至10-員氮雜雜環基為共具有5至10個環原子，包含一個氮原子且可能再包含一或兩個選自N、O、S、SO與/或SO2所組成群中之環雜原子且利用環碳原子附接之單環或雙環狀飽和或部份不飽和雜環。實例包括：吡咯啶基、吡啶唑基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、六氫氮雜環庚基、六氫-1,4-二氮雜環庚基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基與奎寧環基。
本發明內容中，雜芳基為具有至多4個選自：N、O與S中之相同或相異環雜原子且經由環碳原子或若適當時經由環氮原子附接之單環或雙環狀芳香系雜環(雜芳香系)。較佳實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基，咪唑基、喹啉基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基與三基。
本發明內容中，鹵素為氟、氯、溴與碘。較佳為氯或氟。
以R3或R1代表之基團之化學式中，由符號*與#標記之直線終點不代表碳原子或CH2基團，反而為R3或R1鍵結各原子之鍵結之一部份。
當本發明化合物中之基團經取代時，除非另有說明，否則該等基團可經單-或多取代。本發明內容中，所有出現一次以上之基團之定義均分別獨立。以經1、2或3個相同或相異之取代基取代較佳。
本發明內容中，術語「治療」或「處理」包括抑制、延滯、檢查、緩和、減輕、限制、降低、壓制、趨除或治癒疾病、病症、病變、損傷、或健康問題，或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進程。本文中咸了解，術語「療法」為術語「治療」之同義字。
本發明內容中，所使用之術語「預防」、「防止」或「排除」係同義字，且指避免或降低染患、經歷、罹患或具有疾病、病症、病變、損傷、或健康問題，或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進程之風險。
該疾病、病症、病變、損傷、或健康問題可經過部份或完全治療或預防。
較佳係本發明式(I)化合物中A 為CH2或CD2，R1 為(C3-C6)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C3-C6)-環烷基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基與乙基，其中吡啶基係經1或2個F取代基取代，及 其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C3-C5)-環烷基，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R8 為氫或(C1-C4)-烷基，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代， 其中(C1-C6)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、苯甲氧基或苯氧基取代，其中苯甲氧基與苯氧基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯與溴，其中(C3-C5)-環烷基可經1或2個氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環或4-至7-員雜環，其中該3-至6-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，及其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R12 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，R13 為利用環碳原子鍵結之5-至9-員氮雜雜環基， 其中5-至9-員氮雜雜環基可經1至5個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，其中R25為氫，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基與乙基，R15 為氫或(C1-C4)-烷基，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，R16 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，及其中(C3-C5)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，R17 為氫或(C1-C4)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環或4-至7-員雜環， 其中該3-至6-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，但其限制條件為R14與R16基團不可同時為苯基，及其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，其中該3-至5-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，其中該3-至5-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環， 其中該3-至5-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、利用環碳原子鍵結之5-至9-員雜環基、5-至9-員碳環基、苯基、茚滿基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代或經氟取代至多3次，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與5-至10-員雜芳基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、羥基與胺基，其中茚滿基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基與羥基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、胺基與羥基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基與苯基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中利用環碳原子鍵結之5-至9-員雜環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、羥基與(C1-C4)-烷基，及 其中5-至9-員碳環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C5)-環烷基，R6 為氫或氟，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，A 為CH2或CD2，R1 為(C3-C6)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C3-C6)-環烷基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基與乙基，其中吡啶基係經1或2個氟取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C3-C5)-環烷基，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C4)-烷基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基取代，及可經氟取代至多5次， 其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、甲氧基與乙氧基，其中(C3-C5)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，其中甲氧基與乙氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中該3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基與三氟甲基，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基， R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟取代至多5次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中該4-至7-員氮雜雜環可經甲基或乙基取代，R13 為利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1或2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，及經(C1-C4)-烷基取代至多4次，及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、甲基、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基或二烷基胺基取代，其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基， 其中R25為氫，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基與乙基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R16 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C4)-烷基， 其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代及經氟取代至多6次， 其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、5-至10-員雜芳基與4-至7-員雜環基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、羥基與胺基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基與胺基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基與苯基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，及其中5-至10-員碳環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基， 其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基或(C2-C4)-炔基，R6 為氫或氟，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，A 為CH2或CD2，R1 為(C3-C6)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C3-C6)-環烷基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基與乙基，其中吡啶基係經1或2個氟取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C3-C5)-環烷基，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C4)-烷基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基取代，及可經氟取代至多5次， 其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、甲氧基與乙氧基，其中(C3-C5)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，其中甲氧基與乙氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中該3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基與三氟甲基，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基， R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟取代至多5次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中該4-至7-員氮雜雜環可經甲基或乙基取代，R13 係利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基，其中該利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1或2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，及經(C1-C4)-烷基取代至多4次及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、甲基、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-環烷基取代，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基、二烷基胺基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基取代，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經側氧基取代，其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及 其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯，甲基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，其中R25為氫，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基與1-胺基-2-甲基丙基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R16 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，或 R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或 R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代及經氟取代至多6次，其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、5-至10-員雜芳基與4-至7-員雜環基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、羥基與胺基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基與胺基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基與苯基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代， 其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，及其中5-至10-員碳環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基，其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、(C3-C5)-環烷基或(C2-C4)-炔基，R6 為氫或氟，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，A 為CH2，R1 為環己基、吡啶基或苯基，其中環己基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與甲基，其中吡啶基係經1或2個F取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基與環丙基， R2 為甲基、環丙基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1 為一鍵結，L2 為一鍵結，L3 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，及其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，R8 為氫、甲基或乙基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R11 為氫、甲基或乙基，其中乙基可經1至3個氟取代基取代，R12 為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環烷基， 或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成嗎啉基環或哌啶基環，R13 為9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基或哌啶-4-基，其中9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基係經甲基取代，其中哌啶-4-基可經1至5個甲基取代基取代，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、-(C=O)NR24R25或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基或甲氧基取代或經氟取代至多5次，其中R24為芳基或萘基，其中R25為氫，及其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基與甲基，R15 為氫或(C1-C4)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，其中環丙基與環丁基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與甲基，R17 為氫或(C1-C4)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個氟或甲基取代基取代，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C3)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R20 為氫或甲基， 其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R21 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R22 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，但其限制條件為R19與R20、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環，R23 為(C1-C6)-烷基、2-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基四氫呋喃-3-基、環戊基、環己基、苯基、茚滿基、1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代或經氟取代至多3次，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與吡啶基，其中茚滿基可經羥基取代，其中1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、胺基與羥基，其中(C1-C3)-烷基可經氟、羥基、胺基或三氟甲基取代，其中環戊基與環己基係經甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、甲基或乙基，R6 為氫， 及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，A 為CH2，R1 為環己基、吡啶基或苯基，其中吡啶基係經1或2個F取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與環丙基，R2 為甲基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結或甲烷二基，L1B 為一鍵結，L2 為一鍵結，L3 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次， 其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫、甲基或乙基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中環丙基與環丁基可經三氟甲基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R11 為氫、甲基或乙基，其中乙基可經氟取代至多3次，R12 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成嗎啉基環，R13 為9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、吡咯啶基、哌啶-4-基、氮雜環庚基或1,2,3,4-四氫喹啉基，其中哌啶-4-基可經1至5個甲基取代基取代及可經氟取代至多2次， 其中1,2,3,4-四氫喹啉基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、側氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與三氟甲基，其中9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基可經甲基取代，其中吡咯啶基可經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、甲基與乙基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、-(C=O)NR24R25或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基或甲氧基取代及可經氟取代至多5次，其中R24為芳基或萘基，其中R25為氫，及其中苯基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基與甲基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多6次，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與甲基，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代， R20 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R21 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R22 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，但其限制條件為R19與R20、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環，R23 為(C1-C6)-烷基、2-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基四氫呋喃-3-基、環戊基、環己基、茚滿基、1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1,2,3,4-四氫萘基、雙環[2.2.2]辛烷基、色滿-4-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-1H-茚基、3,4-二氫喹啉基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代及可經氟取代至多3次，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、1H-咪唑-1-基與吡啶基，其中1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、胺基與羥基，其中(C1-C3)-烷基可經氟、羥基、胺基或三氟甲基取代， 其中環戊基、環己基與雙環[2.2.2]辛烷基可經甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基與氰基取代，其中色滿-4-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-1H-茚基、3,4-二氫喹啉基與3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基可經1或2個選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與三氟甲基，及其中2,3-二氫-1H-茚基與茚滿基可經1或2個選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基與三氟甲基，其中甲基與乙基可經羥基取代，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、甲基或乙基，R6 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳係式(I)化合物中，A 為CH2，R1 為如下式之苯基 其中# 為與A之附接點，及R28 為氫或氟，R29 為氟，R30 為氟， R2 為甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1 為一鍵結，L3 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，及其中苯基可經1至2個氯或氟取代基取代，R8 為氫、甲基或乙基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、三氟甲基或環丙基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個氟取代基取代，R10 為氫、甲基或乙基，R11 為氫，R12 為氫，R14 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基取代或經氟取代至多5次，及其中苯基可經1或2個氟取代基取代，R15 為氫、甲基或乙基，R16 為氫或(C1-C6)-烷基，R17 為氫、甲基或乙基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環， R18 為氫，R4 為氫，R5 為氫或甲基，R6 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，A 為CH2，R1 為如下式之苯基 其中# 為與A之附接點，及R28 為氫或氟，R29 為氟，R30 為氟，R2 為甲基或環丙基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結，L1B 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基， 其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中苯基可經1至2個氯或氟取代基取代，R8 為氫、甲基或乙基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基或環丙基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，R10 為氫、甲基或乙基，R11 為氫，R12 為氫，R14 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基取代及可經氟取代至多5次，及其中苯基可經1或2個氟取代基取代，R15 為氫、甲基或乙基，R16 為氫或(C1-C6)-烷基，R17 為氫、甲基或乙基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R18 為氫，R4 為氫，R5 為氫或甲基，R6 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳係式(I)化合物中，R1 為如下式之苯基 其中# 為與A之附接點，及R28 為氫或氟，R29 為氟，R30 為氟，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R2 為甲基或環丙基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R2 為甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R2 為環丙基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點， L1 為一鍵結，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中苯基可經1至2個氯或氟取代基取代，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，R8 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，R9 為氫、(C1-C6)-烷基或環丙基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，及R10 為氫或甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，及R11 為氫， R12 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L3 為一鍵結，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，R14 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基取代及可經氟取代至多5次，及其中苯基可經1或2個氟取代基取代，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，R15 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，及R17 為氫或甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，及R18 為氫， 及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R5 為氫或甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳亦為式(I)化合物中，R5 為甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
基團之特定組合或較佳組合中明確指明之個別基團定義係與所明確指明之基團之特定組合分別獨立，其亦可視需要被其他組合之基團定義置換。
特別佳為上述兩種或更多種較佳範圍之組合。
本發明進一步提供一種製備本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於由式(II)化合物 其中A、R1、R2、R4、R5與R6分別如上述定義，T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下轉化成式(III)羧酸 其中A、R1、R2、R4、R5與R6分別如上述定義，後者繼續於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)胺反應 其中L1、L2、L3、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22與R23分別如上述定義及R11A與R12A分別如上述R11與R12之定義或為胺基保護基，例如：第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基或苯甲基，然後脫除任何存在之保護基，所得之式(I)化合物可視需要使用適當(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼類，轉化成其溶劑合物、鹽類與/或鹽類之溶劑合物。
上述製法可採用下列合成反應圖(反應圖1)舉例說明：反應圖1： [(a)氫氧化鈉，1,4-二烷，90℃；(b)HATU，N,N-二異丙基乙基胺，DMF，室溫]。
式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)與(IV-D)可自商品取得或文獻中已知者，或可類似文獻中之製程製備。
適合製程步驟(III)+(IV)→(I)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷，四氫呋喃、二甘醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
適合製程步驟(III)+(IV)→(I)之醯胺形成法之縮合劑為碳化二亞胺類，如：N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，碳醯氯衍生物，如：N,N'-羰基二咪唑(CDI)，1,2-唑鎓化合物，如：2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異唑鎓過氯酸鹽，醯基胺基化合物，如：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或氯甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、雙(2-側氧基-3-唑啶基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(苯并 三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，可視需要組合使用其他輔劑，如：1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，且亦可使用作為鹼類之鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼類，如：三烷基胺類，例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙基胺。較佳為使用TBTU與N-甲基嗎啉之組合、HATU與N,N-二異丙基乙基胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺之組合。
縮合法(III)+(IV)→(I)通常在-20℃至+100℃之溫度範圍內進行，較佳在0℃至+60℃。該轉化法可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。通常使用標準壓力。
或者，亦可先使式(III)羧酸轉化成相應之羰基氯，後者再直接轉化或另外分開與式(IV)胺反應，形成本發明化合物。由羧酸形成羰基氯之方法係採用熟悉此相關技術者習知之方法進行，例如：使用亞硫醯氯、硫醯氯、或草醯氯，於合適鹼之存在下，例如：於吡啶之存在下，及可視需要添加二甲基甲醯胺，可視需要於合適之惰性溶劑中處理。
式(II)化合物中酯基團T1之水解反應係採用習知方法進行，於惰性溶劑中，使用酸或鹼處理該酯，以後者為例，先使用酸處理所形成之鹽，轉化成游離羧酸。以第三丁基酯為例，較佳係使用酸水解該酯。以苯甲基酯為例，較佳係使用活性碳載鈀或阮來鎳進行之氫解作用來水解該酯。適合此反應之惰性溶劑為水或常用於水解酯之有機溶劑。此等溶劑較佳包括醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚類，如：乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷或二甘醇二甲醚，或其他溶劑，如：丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣可能使用上述溶劑之混合物。以鹼性酯水解法為例，較佳為使用水與二烷，四氫呋喃、甲醇與/或乙醇之混合物。
適合水解酯之鹼類為常用之無機鹼。此等較佳包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽類，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別佳為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
適合水解酯之酸類為常用之硫酸、鹽酸/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，可視需要添加水。以第三丁基酯為例，較佳為鹽酸或三氟乙酸；以甲酯為例，較佳為鹽酸。
該酯之水解法通常在0℃至+100℃之溫度範圍內進行，較佳為+0℃至+50℃。
此等轉化法可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。通常，各例係採用標準壓力。
所採用之胺基保護基較佳為第三丁基羰基(Boc)或苯甲氧基羰基(Z)。用於羥基或羧基官能基之保護基較佳為第三丁基或苯甲基。此等保護基係採用習知方法脫除，較佳係與強酸，如：鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸，於惰性溶劑中，如：二烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸中反應；亦可視需要不再額外使用惰性溶劑下脫除保護基。當以苯甲基與苯甲氧基羰基作為保護基時，其等亦可能在鈀觸媒之存在下進行氫解作用脫除。上述保護基可視需要在同爐反應中同時脫除或可在分開之反應步驟中脫除。
式(III)化合物係自文獻中已知或可如下方法製備：[A]由式(V)化合物 其中R4、R5與R6分別如上述定義於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(VI)化合物反應 其中A與R1分別如上述定義，X1 為合適之脫除基，尤指氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，產生式(VII)化合物 其中A、R1、R4、R5與R6分別如上述定義，後者再使用O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)，轉化成化合物(VIII) 此化合物再於惰性溶劑中，與式(IX)化合物反應 其中R2與T1分別如上述定義，或[B]由式(X)化合物 其中R4、R5與R6分別如上述定義與O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)反應，轉化成化合物(XI) 此化合物再於惰性溶劑中，與式(IX)化合物反應 其中R2與T1分別如上述定義，轉化成化合物(XII) 其中R2、R4、R5與R6分別如上述定義，T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，隨後採用熟悉此相關技術者習知之方法脫除苯甲基，所得化合物(XIII) 其中R2、R4、R5與R6分別如上述定義，T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，再於惰性溶劑中，於光延(Mitsunobu)反應條件下，與式(XIV)化合物反應 其中A與R1分別如上述定義。
上述製法係採用下列反應圖舉例說明(反應圖2至3)：反應圖2： [(a)Ag2CO3，THF，回流；(b)O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)，二氯甲烷，室溫；(c)K2CO3，DMF，室溫]。
[(a)O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)，二氯甲烷，室溫；(b)K2CO3，DMF，室溫；(c)環己烷，Pd/C，乙醇，回流；(d)三苯基膦，(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(DIAD)，THF，室溫]。
引進R1之另一種方法為由化合物(V)與式(VI)化合物反應，如：反應圖2所示，其同樣可能(如反應圖4所示)由化合物(XV)與式(XIV)醇類反應，產生化合物(XVI)。
此反應之典型反應條件可參見專業文獻，例如：Poon,K.W.C.Synlet 2005,6,841。通常在鹼(如：氫氧化鉀與氫氧化鈉)之存在下，可視需要添加18-冠-6醚，於惰性溶劑(例如：THF或甲苯)中，於0℃至所使用溶劑之沸點之溫度間進行轉化反應。
製程步驟(V)+(VI)→(VII)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,或其他溶劑，如：丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈,、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用二甲氧基乙烷。
適合製程步驟(V)+(VI)→(VII)之鹼類為習知之無機或有機鹼類。此等較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽類，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，可視需要添加鹼金屬碘化物，例如：碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬醇鹽類，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或氫化鉀，胺化物，如：胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰，或有機胺類，如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳為使用第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。
該反應通常在0℃至+120℃之溫度範圍內進行，較佳在+20℃至+80℃下，可視需要在微波爐中進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。
製程步驟(VII)→(VIII)之惰性溶劑為例如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或其他溶劑，如：丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用二氯甲烷。
該反應通常在0℃至+120℃之溫度範圍內進行，較佳在+20℃至+80℃下進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴。
用於環封合形成咪唑并[1,2-a]吡鹼架構(VIII)+(IX)→(II)之惰性溶劑為習知之有機溶劑。此等較佳包括醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或第三丁醇，或醚類，如：乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷或二甘醇二甲醚，或其他溶劑，如：丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用乙醇。
該環封合反應通常在+50℃至+150℃之溫度範圍內進行，較佳在+50℃至+100℃，可視需要於微波爐中進行。
環封合反應(VIII)+(IX)→(II)可視需要在脫水性反應添加劑之存在下，例如：於分子篩(孔徑3Å或4Å)之存在下進行或採用水分離器進行。該反應(VIII)+(IX)→(II)係使用過量式(VIII)試劑進行，例如：使用1至20當量之試劑(VIII)，可視需要添加鹼(例如：碳酸氫鈉)，此時可一次添加全量或分批添加。
在反應步驟(XII)→(XIII)中脫除苯甲基之方法為採用從保護基化學中得知之習用方法，較佳係於鈀觸媒(例如：活性碳載鈀)之存在下，於 惰性溶劑(例如：乙醇或乙酸乙酯)中進行氫解作用[亦參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,Wiley,New York,1999]。
光延(Mitsunobu)縮合反應(XIII)+(XIV)→(II)係在活化劑(例如：(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(DEAD)或(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(DIAD))與膦試劑(例如：三苯基膦或三丁基膦)之存在下，於惰性溶劑(例如：THF、二氯甲烷、甲苯或DMF)中，於0℃至所使用溶劑之沸點之溫度間進行。
其他本發明化合物亦可視需要藉由轉化上述製法所得式(I)化合物之個別取代基之官能基(尤指彼等R3所列者)來製備。此等轉化法可採用熟悉此相關技術者習知方法進行，且包括例如，如：親核性與親電子性取代反應、氧化反應，還原反應、氫化反應、過渡金屬催化之偶合反應、消去反應、烷化反應、胺化反應、酯化反應、酯裂解反應、醚化反應、醚裂解反應、甲醯胺形成反應、及引進與脫離臨時保護基之反應。
本發明化合物具有有價值之藥理性質，可用於預防及治療人類與動物之疾病。本發明化合物提供另一種治療法及擴大製藥學。
本發明化合物會舒張血管及抑制血小板凝結，造成血壓下降及增加冠狀動脈血流。此等效應係經由直接刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶及細胞內cGMP增加所介導。此外，本發明化合物可加強該等會增加cGMP含量之物質之作用，例如：EDRF(內皮肽衍生之舒張因子)、NO供體、原紫質(protoporphyrin)IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
本發明化合物適合治療及/或預防心血管、肺、血栓性栓塞與纖維變性等病變。
因此本發明化合物可用於供治療及/或預防心血管病變之醫藥，例如：高血壓、頑固性高血壓、急性與慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定性與不穩定性心絞痛、周邊與心血管病變、心律不整、心房與心室心律不整與傳導障礙(例如：房室傳導第I-III級阻滯(AB阻滯I-III)、上心室心搏過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、心室心搏過速、 尖端扭轉性室性心搏過速、心房與心室期前收縮、房室交界性心動過速、病竇症候群、昏厥、房室結內折返性心動過速)、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動脈症候(ACS)、自體免疫性心臟病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌症)、休克(如：心源性休克、敗血性休克與過敏性休克)、動脈瘤、拳擊手心肌病(心室早期收縮(PVC))；供治療及/或預防血栓性栓塞病變與絕血，如：心肌絕血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性絕血發作、子癇前症、發炎性心血管病變、冠狀動脈與周邊動脈痙攣、水腫形成(例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或因心臟衰竭造成之水腫)、周邊循環紊亂、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能障礙；供預防術後再狹窄(例如：經過溶栓術療法、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植與繞道手術後)、及微血管-與大血管傷害(脈管炎)、纖維蛋白原與低密度脂蛋白(LDL)含量增加、及血纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)濃度增加；及供治療及/或預防勃起功能障礙與女性性功能障礙。
本發明內容中，「心臟衰竭」包括心臟衰竭之急性型與慢性型，及更特定性或相關之疾病型態，如：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血心肌病變、擴張型心肌病變、肥大型心肌病變、先天性心臟病、先天性心臟缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭、及心臟衰竭惡化之急性期(心臟衰竭惡化)。
此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化症、脂質代謝紊亂、低脂蛋白血症、血脂異常症、高三酸甘油酯血症、高血脂症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症、黃瘤症、丹吉爾(Tangier)症、肥胖症、肥胖與合併高血脂症，及代謝症候群。
本發明化合物亦可用於治療及/或預防原發性與繼發性雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、微循環病變、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛、壞疽、CREST症候群、紅斑、灰指甲、風濕性病變，及促進傷口癒合。
本發明化合物適合治療泌尿科病變，例如：良性攝護腺症候群(BPS)、良性攝護腺增生(BPH)、良性攝護腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS，包括貓泌尿道症候群(FUS))；泌尿生殖系統病變，包括神經性膀胱過動症(OAB)與(IC)、尿失禁(UI)，例如：混合型尿失禁、急迫性尿失禁、應力性尿失禁或溢流型尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、男性與女性泌尿生殖系統中器官之良性與惡性病。
本發明化合物亦適合治療及/或預防腎病變，特定言之急性與慢性腎功能不全、及急性與慢性腎衰竭。本發明內容中，「腎功能不全」一詞包括腎功能不全之急性與慢性癥兆二者，及本身或相關腎疾病，如：腎灌流不足、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質腎炎疾病、腎病變疾病(如：原發性與先天性腎臟疾病)、腎炎、免疫性腎臟疾病(如：腎臟移植排斥與免疫複合誘發之腎臟疾病)、由毒性物質誘發之腎病變、由顯影劑誘發之腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化，及可採用診斷法判別其特徵之腎病症候群，例如：異常降低之肌酸酐與/或水排泄、血中異常升高之尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度、腎酵素(如，例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、細管擴張、高磷酸血症與/或需要洗腎。本發明亦涵括一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防腎功能不全後遺症，例如：肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質異常(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝障礙。
此外，本發明化合物亦適合治療及/或預防氣喘病變、肺動脈高血壓(PAH)及其他型式之肺高血壓(PH)(包括與左邊心臟疾病相關之肺高血 壓)、HIV、鐮狀細胞性貧血、血栓性栓塞(CTEPH)、類肉瘤病、COPD或與肺纖維變性相關之肺高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如：因吸煙引起之肺氣腫)與囊腫纖維化(CF)。
本發明說明之化合物亦為控制其特徵在於NO/cGMP系統紊亂之中樞神經系統病變之活性成份。其特別適合在認知力受損之後改善感受性、注意力、學習性或記憶力，彼等認知力受損為如：特別與情境/疾病/症狀有關者，如：輕度認知力受損、與老化有關之學習與記憶力受損、與老化有關之記憶力喪失、血管性失智症、顱腦創傷、中風、中風後發生之失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦創傷、普遍注意力受損、患有學習與記憶障礙之兒童之注意力受損、阿茲海默症、路易體(Lewy body)性失智症、額顳葉退化型失智症(包括皮克氏(Pick's)症候群)、巴金森氏(Parkinson’s)症、進行性核上麻痺症、與皮質基底退化有關之失智症、肌萎縮性硬化症(ALS)、亨丁頓氏(Huntington's)症、脫髓鞘症、多發性硬化症、視丘退化症、庫賈氏(Creutzfeld-Jacob)失智症、HIV性失智症、與失智症相關之精神分裂症或科爾薩科夫精神病(Korsakoff’s psychosis)。其亦適合治療及/或預防中樞神經系統病變，如：焦慮、緊張與抑鬱狀態、CNS相關之性功能障礙與睡眠障礙，及用於控制攝取食物、刺激劑及上癮物質之病變性障礙。
此外，本發明化合物亦適合控制腦部血流，因此為有效控制偏頭痛之藥劑。其亦適合預防與控制腦梗塞之後遺症(腦溢血)，如：中風、腦絕血與顱骨-腦創傷。本發明化合物同樣可用於控制疼痛與耳鳴狀態。
此外，本發明化合物具有抗發炎性作用，因此可用為消炎劑，供治療及/或預防敗血病(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎性病變、慢性腸部發炎(IBD、克隆氏(Crohn's)症、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕病變、發炎性皮膚疾病與發炎性眼睛疾病。
此外，本發明化合物可用於治療及/或預防自體免疫病變。
本發明化合物亦適合治療及/或預防內部器官之纖維變性病變，例如：肺、心臟、腎臟、骨髓及尤其指肝臟，及皮膚纖維化與眼睛之 纖維變性病變。本發明內容中，「纖維變性病變」術語特定言之包括下列術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、腎病變、腎絲球腎炎、腎間質纖維化、因糖尿病造成之纖維變性傷害、骨髓纖維化與類似纖維變性病變、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚疤(亦包括手術過程後)、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病變(例如：類肉瘤病)。
此外，本發明化合物適合控制手術後結疤，例如：青光眼手術後。
本發明化合物同樣可用在皮膚老化及角質化之美容。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防肝炎、贅生瘤、骨質疏鬆症、青光眼與胃輕癱。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防病變，特定言之上述病變。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症之方法。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於製造供治療及/或預防病變(尤指上述病變)之醫藥。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於製造供治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症之醫藥。
本發明進一步提供一種使用有效量之至少一種本發明化合物於治療及/或預防病變，特定言之上述病變之方法。
本發明進一步提供一種使用有效量之至少一種本發明化合物於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症之方法。
本發明化合物可單獨使用或若需要時，可與其他活性成份組合使用。本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物與一或多種其他活性成份，尤指用於治療及/或預防上述病變。合適活性成份組合之較佳實例包括：‧有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomin)或SIN-1，與吸入性NO；‧抑制環狀鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)1、2及/或5之抑制劑，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他達拉非(tadalafil)；‧抗血栓劑，較佳實例係選自下列群中：血小板凝結抑制劑、抗凝血劑或促溶血因子物質；‧降血壓活性成份，較佳實例係選自下列群中：鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑；及/或‧改善脂質代謝之活性成份，較佳實例為選自下列之群中：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，較佳實例為HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、與脂蛋白(a)拮抗劑。
咸了解，抗血栓劑較佳係指選自下列群中之化合物：血小板凝結抑制劑、抗凝血劑或促溶血因子物質。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血小板凝結抑制劑組合投藥，較佳實例為：阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，較佳實例為：希美加曲(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，較佳實例為：替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，較佳實例為：利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、艾比希班(apixaban)、歐塔沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，較佳實例為：香豆素。
咸了解降血壓劑較佳係指選自下列各物所組成群中之化合物：鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，較佳實例為：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組合投藥，較佳實例為：哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與β-受體阻斷劑組合投藥，較佳實例為：普萘洛爾(propranolol)、壓平樂(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、烯丙洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾 (carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血管緊縮素AII拮抗劑組合投藥，較佳實例為：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，較佳實例為：依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培吲普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與內皮肽拮抗劑組合投藥，較佳實例為波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安立生坦(ambrisentan)或希特生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合投藥，較佳實例為阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，較佳實例為：螺內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與環利尿劑組合投藥，例如：樂泄錠(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)與吡咯他尼(piretanide)；與留鉀性利尿劑組合投藥，例如：阿米洛利(amiloride)與三胺蝶呤(triamterene)；與醛固酮拮抗劑組合投藥，例如：螺內酯固醇(spironolactone)、刊利酸鉀(calcium canrenoate)與依普利酮(eplerenone)；及與噻嗪利尿劑(thiazide diuretics)組合投藥，例如：氫氯噻 嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、希帕胺(xipamide)與吲達帕胺(indapamide)。
咸了解，改變脂質代謝之藥劑較佳係指選自下列群中之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，如：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑、與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，較佳實例為達塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，較佳實例為：D-甲狀腺素(thyroxin)、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與選自史塔汀類抑制素(statins)之HMG-CoAc還原酶抑制劑組合投藥，較佳實例為：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛瓦斯達汀(simvastatin)、普瓦斯達汀(pravastatin)、弗瓦斯達汀(fluvastatin)、艾瓦斯達汀(atorvastatin)、樂瓦斯達汀(rosuvastatin)或必瓦斯達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，較佳實例為：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，較佳實例為：阿伐麥布(avasimibe)、美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，較佳實例為：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，較佳實例為：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，較佳實例為：GW 501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，較佳實例為：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，較佳實例為：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，較佳實例為：消膽胺(cholestyr amine)、膽利泊(colestipol)、膽利凡(colesolvam)、考來維他(CholestaGel)或考來替麥(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，較佳實例為：ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑組合投藥，較佳實例為：健卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸酸。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途。
本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜或經耳朵等途徑或呈植入物或人工支架投藥。
本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先前技藝操作且可快速釋放或依修飾形式釋放本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆腸溶性包衣或可延緩溶解或不溶解之包衣，以控制本發明化合物之釋放)、可於口腔 迅速溶解之錠劑或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液調配物。
其他合適投藥途徑實例為：可吸入之醫藥型式(包括粉劑吸入器、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴液、供舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、耳朵或眼睛用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口或非經腸式投藥較佳，尤指經口投藥。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上可接受之賦形劑混合進行。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.001至2mg/kg，較佳為約0.001至1mg/kg體重。
儘管如此，若適當時仍可能有必要偏離上述劑量，明確言之依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、製劑性質及投藥時間與間隔而定。例如：有時候可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與更多量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例及液體/液體溶液之濃度數值分別基於體積表示。
A.實例 縮寫與縮語：
LC-MS與HPLC方法：
方法1(LC-MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier裝備Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；溶離劑A：1升水+0.5ml 50%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.1min 90% A→1.5min 10%A→2.2min 10%A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV檢測：210nm。
方法2(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；溶離劑A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法3(LC-MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier裝備Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；溶離劑A：1升水+0.5ml 50%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→ 3.2min 5% A→4.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測：210nm。
方法4(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18 10μ 250 x 20mm梯度：A=水+0.5%甲酸，B=乙腈，0min=5% B，3min=5% B無物質下預洗，然後注射，5min=5% B，25min=30% B，38min=30% B，38.1min=95% B，43min=95% B，43.01min=5% B，48.0min=5% B流速20ml/min，波長210nm。
方法5(製備性HPLC)：
管柱：Chromatorex C18 10μ 250 x 20mm梯度：A=水+0.5%甲酸，B=乙腈，0min=5% B，3min=5% B無物質下預洗，然後注射，5min=5% B，25min=50% B，38min=50% B，38.1min=95% B，43min=95% B，43.01min=5% B，48.0min=5% B流速20ml/min，波長210nm。
方法6(製備性HPLC)：
管柱：XBridge Prep.C18 5μ 50 x 19mm；梯度：A=水+0.5%氫氧化銨，B=乙腈，0min=5% B，3min=5% B無物質下預洗，然後注射，5min=5% B，25min=50% B，38min=50% B，38.1min=95% B，43min=95% B，43.01min=5% B，48.0min=5% B流速15ml/min，波長210nm。
方法7(LC-MS)：
MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5微米；溶離劑A：1升水+0.01mol碳酸銨，溶離劑B：1升乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm
方法8(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm；溶離劑A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法9(製備性HPLC)：
MS儀器：Waters；HPLC儀器：Waters；Waters X-Bridge C18管柱，18mm x 50mm，5μm，溶離劑A：水+0.05%三乙基胺，溶離劑B：乙腈(ULC)+0.05%三乙基胺，梯度；流速：40ml/min；UV檢測：DAD；210-400nm。或MS儀器：Waters；HPLC儀器：Waters；Phenomenex Luna 5μ C18 100A管柱，AXIA Tech.50 x 21.2mm，溶離劑A：水+0.05%甲酸，溶離劑B：乙腈(ULC)+0.05%甲酸，梯度；流速：40ml/min；UV檢測：DAD；210-400nm。或MS儀器：Waters；HPLC儀器：Waters；Waters X-Bridge C18管柱，19mm x 50mm，5μm，溶離劑A：水+0.05%氨，溶離劑B：乙腈(ULC)，梯度；流速：40ml/min；UV檢測：DAD；210-400nm。
方法10(LC-MS)：
MS儀器：Waters SQD；HPLC儀器：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；溶離劑A：水+0.025%甲酸，溶離劑B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98% A-0.9min 25% A-1.0min 5% A-1.4min 5% A-1.41min 98% A-1.5min 98% A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV檢測：DAD；210nm。
方法11(MS)：
儀器：Waters ZQ 2000；電噴灑離子化；溶離劑A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；25% A，75% B；流速：0.25ml/min。
方法12(DCI-MS)：
儀器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化學離子化；反應物氣體NH3；源頭溫度：200℃；電離能70eV。
方法13(LC-MS)：
MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系 列；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50 x 3mm；溶離劑A：1升水+0.01mol碳酸銨，溶離劑B：1升乙腈；梯度：0.0min 100% A→2.75min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；UV檢測：210nm
方法14(GC-MS)：
儀器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS，15m x 200μm x 0.33μm；氦之恆定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min).
方法15(LC-MS)：
儀器：Acquity UPLC偶聯Quattro Micro質譜儀；管柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm ID，填裝直徑1.7μm)；移動相A：10mM碳酸氫銨水溶液(使用氨調整至pH 10)，移動相B：乙腈；梯度：0.0min 97% A，3% B，流速1ml/min；1.5min 100% B，流速1ml/min；1.9min 100% B，流速1ml/min；2.0min 97% A，3% B，流速0.05ml/min；管柱溫度：40℃；UV檢測：從210nm至350nm；MS條件：電離化模式：交替掃瞄，正離子與負離子電噴灑(ES+/ES-)；掃瞄範圍：100至1000 AMU。
方法16(LC-MS)：
儀器：Acquity UPLC偶聯Quattro Micro質譜儀；管柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm ID，填裝直徑1.7μm)；移動相A：0.1%甲酸水溶液，移動相B：0.1%甲酸之乙腈溶液；梯度：0.0min 97% A，3% B，流速1ml/min；1.5min 100% B，流速1ml/min；1.9min 100% B，流速1ml/min；2.0min 97% A，3% B，流速0.05ml/min；管柱溫度：40℃；UV檢測：從210nm至350nm；MS條件：電離化模式：交替掃瞄，正離子與負離子電噴灑(ES+/ES-)；掃瞄範圍：100至1000 AMU。
方法17(LC-MS)：
儀器：Waters 2690，Waters 2996 PDA檢測器，偶聯Quattro Micro質譜MS檢測器；管柱：Waters SunFire C18 3.5μm，2.1 x 50mm；移動相A：10mM碳酸氫銨水溶液(使用氨調整至pH 10)，移動相B：乙腈；梯度：0.0min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；3.0min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；17.50 min 5% A，95% B，流速0.5ml/min；19.00min 5% A，95% B，流速0.5ml/min；19.50min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；20.00min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；管柱溫度：30℃；UV檢測：從210nm至400nm；MS條件：電離化模式：掃瞄，正離子與負離子電噴灑(ES+/ES-)；掃瞄範圍：130至1100 AMU。
方法18(LC-MS)：
儀器：Waters 2690，Waters 2996 PDA檢測器，偶聯Quattro Micro質譜MS檢測器；管柱：Waters SunFire C18 3.5μm，2.1 x 50mm；移動相A：0.1%甲酸水溶液，移動相B：0.1%甲酸之乙腈溶液；梯度：0.0min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；3.0min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；17.50min 5% A，95% B，流速0.5ml/min；19.00min 5% A，95% B，流速0.5ml/min；19.50min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；20.00min 95% A，5% B，流速0.5ml/min；管柱溫度：30℃；UV檢測：從210nm至400nm；MS條件：電離化模式：掃瞄，正離子與負離子電噴灑(ES+/ES-)；掃瞄範圍：130至1100 AMU。
方法19(LC-MS)：
MS儀器機型：Waters ZMD；HPLC儀器機型：Waters 1525；管柱：Phenomenex Luna 3μm C18(2)30mm x 4.6mm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈(0.1%甲酸)；梯度：0.0min 95% A->0.5min 95% A->4.5min 5% A->5.5min 5% A；流速：2ml/min；UV檢測：DAD。
方法20(LC-MS)：
MS儀器機型：Waters Micromass ZQ2000；HPLC儀器機型：Waters Acquity UPLC系統；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 100mm x 2.1mm；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：乙腈(0.1%甲酸)；梯度：0.0min 95% A->0.4min 95% A->6.0min 5% A->6.8min 5% A；流速：0.4ml/min；UV檢測：PDA.
方法21(LC-MS)：
儀器：Waters 2690，Waters 2996 PDA檢測器，偶聯Quattro Micro質譜MS檢 測器；管柱：XBridge Prep.MS C18 OBD(150mm x 30mm ID 5，粒度4μm)室溫；移動相A：10mM NH4HCO3，使用氨調整至pH 10，移動相B：乙腈；梯度：0.0min 97% A，3% B；1.0min 97% A，3% B；30min 0% A，100% B；35min 0% A，100% B，流速50ml/min；管柱溫度：30℃；UV檢測：從210nm至400nm；MS條件：電離化模式：掃瞄，正離子與負離子電噴灑(ES+/ES-)；掃瞄範圍：100至1000 AMU。
方法22(LC-MS，分析性)：
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；溶離劑A：1升水+0.25ml 99%甲酸，溶離劑B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV檢測：205-305nm。
當依上述方法，採用製備性HPLC純化本發明化合物時，若本發明化合物含有足夠鹼性或酸性官能基時，當溶離劑包含添加物(例如：三氟乙酸、甲酸或氨)時，可能得到呈鹽型之本發明化合物，例如：三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。此等鹽型可採用熟悉此相關技術者已知之各種不同方法轉化成游離鹼或酸。
鹽類可能呈低於或超過化學計量型，尤其當含有胺或羧酸時。此外，以本發明吡唑并吡啶為例，在酸性條件下總是呈鹽型，有時候呈低於化學計量型，但不會顯示在1H NMR中，且不會以個別之IUPAC名稱與結構式特別明確指示及判別。
下文1H NMR光譜之括號中所出示之質子訊號多峰型係反映各例所觀察到之訊號形狀，不應視為較高階訊號現象。
起始物與中間物：
實例1A
2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶
取含5.00g(24.2mmol,1.0eq.)2,6-二氟苯甲基溴[CAS No：85118-00-9]與3.16g(29.0mmol,1.2eq.)2-羥基-4-甲基吡啶[CAS No：13466-41-6]之混合物溶於50ml THF。該溶液與7.99g(29.0mmol,1.2eq.)碳酸銀混合，混合物在遮光下加熱至回流一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，及使用乙酸乙酯溶離，取濾液濃縮。粗產物利用Biotage Isolera純化(100g矽膠卡管，環己烷/乙酸乙酯梯度，0%至10%乙酸乙酯)。得到3.51g標題化合物(理論值之61%)。
TLC(矽膠，環己烷/乙酸乙酯10：1)：RF=0.50
LC-MS(方法2)：Rt=1.17min
MS(ESpos)：m/z=236(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.26(s,3H),5.35(s,2H),6.66(s,1H),6.86(d,1H),7.12-7.21(m,2H),7.47-7.56(m,1H),8.06(d,1H).
實例2A
1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
取含3.4ml(43.9mmol,10eq.)三氟乙酸與0.33ml水之混合物冷卻至-5℃。在此溫度下，分批添加1.88g(6.59mmol,1.5eq.)(1E)-N-[(均三甲苯基磺醯 基)氧]乙亞胺酸乙酯[CAS No：38202-27-6]。1.5h後，添加30ml冰-水，簡短攪拌混合物，利用預冷之多孔玻璃濾出沉澱之O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)，使用30ml冰-水洗滌。取經水潤濕之O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺溶於12ml二氯甲烷中，經硫酸鎂脫水，與過濾，取濾液直接滴加至含1.03g(4.39mmol,1.0eq.)2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶(來自實例1A)之2ml二氯甲烷溶液。於室溫下攪拌混合物一夜。隨後，滴加乙醚，濾出所得沉澱，使用乙醚洗滌與乾燥。單離出1.3g標題化合物(理論值之59%，90%純度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.17(s,3H),2.46-2.57(s,3H與s,6H被溶劑訊號遮蔽)，5.64(s,2H),6.74(s,2H),7.23-7.48(m,4H),7.60-7.70(m,1H),7.86(br s,1H),8.44(d,1H).
實例3A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取1.62g(3.60mmol,1.0eq.)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例2A)溶於36ml DMF，添加0.84ml(7.19mmol,2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[CAS No：4341-76-8]。添加0.994g(7.19mmol,2.0eq.)碳酸鉀，於室溫下攪拌混合物1.5h。隨後，混合物倒至150ml水上，簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用水洗滌，與乾燥。得到440mg標題化合物(理論值之45%，87%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESpos)：m/z=361(M+H)+
實例4A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含0.440g(1.22mmol,1eq.)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例3A)之12.7ml二烷溶液與4.9ml(4.88mmol,4.0eq.)1N氫氧化鈉水溶液混合，混合物於90℃下攪拌36h。隨後，反應混合物濃縮，濾出沉澱之固體。濾液使用6N鹽酸水溶液酸化，及簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用水洗滌，與乾燥。得到248mg標題化合物(理論值之61%，60%純度)，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min
MS(ESpos)：m/z=333(M+H)+
實例5A
2-(苯甲氧基)-4-甲基吡啶
取含13.6ml(114mmol,1.0eq.)苯甲基溴與15.0g(137mmol,1.2eq.)2-羥基-4-甲基吡啶[CAS No：13466-41-6]之混合物溶於470ml THF。該溶液與37.9 g(137mmol,1.2eq.)碳酸銀混合，混合物在遮光下加熱至回流一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，及使用乙酸乙酯溶離，取濾液濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(700g矽膠，環己烷/乙酸乙酯95：5)。得到21.4g標題化合物(理論值之94%)。
TLC(矽膠，環己烷/乙酸乙酯9：1)：RF=0.41
LC-MS(方法2)：Rt=1.12min
MS(ESpos)：m/z=200(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),5.33(s,2H),6.70(s,1H),6.83(d,1H),7.27-7.45(m,5H),8.02(d,1H).
實例6A
1-胺基-2-(苯甲氧基)-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
取含18.0ml三氟乙酸(233mmol,10eq.)與2.66ml水之混合物冷卻至-5℃。於此溫度下，分批添加9.99g(35.0mmol,1.5eq.)(1E)-N-[(均三甲苯基磺醯基)氧]乙亞胺酸乙酯[CAS No：38202-27-6]。1.5h後，添加150ml冰-水，混合物簡短攪拌，使用100ml二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鎂脫水，與過濾，直接滴加所得O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)溶液至冷卻至0℃之含4.65g(23.3mmol,1.0eq.)2-(苯甲氧基)-4-甲基吡啶(來自實例5A)之50ml二氯甲烷溶液中。於室溫下攪拌混合物2h。隨後，滴加1升乙醚，濾出沉澱固體，使用250ml乙醚洗滌與乾燥。單離出4.6g標題化合物(理論值之48%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.45min；MS(ESpos)：m/z=215(C13H15N2O)(M)+；Rt=0.57min； MS(ESneg)：m/z=199(C9H11O3S)-；
實例7A
7-(苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取11.7g(28.2mmol,1.0eq.)1-胺基-2-(苯甲氧基)-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例6A)溶於280ml DMF，添加6.6ml(56mmol,2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[CAS No：4341-76-8]。添加7.8g(56mmol,2.0eq.)碳酸鉀，於室溫下攪拌混合物1h。隨後，添加3.9g(28mmol,1eq.)碳酸鉀，於室溫下再攪拌混合物16h。然後，混合物倒至540ml水上，簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用220ml水洗滌，與乾燥。得到3.1g標題化合物(理論值之34%；87%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESIpos)：m/z=325(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(t,3H),2.43(s,3H),4.27(q,2H),5.43(s,2H),6.60(d,1H),7.37-7.49(m,4H),7.52-7.59(m,2H),[s,3H在溶劑訊號之下]。
實例8A
7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
於氬蒙氣下，先添加2g(5.98mmol)7-(苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例7A)至80ml乙醇中，添加636mg(0.59mmol,10%)活性碳載鈀與18ml(179.42mmol)環己烷。反應混合物於回流下攪拌2.5小時。然後，反應混合物經矽藻土過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。殘質溶於DMSO與乙腈中，採用製備性HPLC純化(RP 18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份，濃縮與冷凍乾燥。得到1.2g目標化合物(理論值之86%)。
LC-MS(方法7)：Rt=1.60min
MS(ESIpos)：m/z=235(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(t,3H),2.35(s,3H),2.54(s,3H；隱藏在溶劑波峰之下),4.26(q,2H),6.17(d,1H),7.26(s,1H).
實例9A
2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取1.2g(5.25mmol)7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例8A)溶於48ml THF。添加1.7g(10.50mmol)2,3,6-三氟苯甲基醇與2.9g (11.03mmol)三苯基膦。隨後，添加2.2ml(11.03mmol)(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯至該溶液中，於室溫下攪拌1h。添加120ml第三丁基甲基醚，然後簡短攪拌混合物，濾出所形成之固體，於高度真空下乾燥。得到1.2g目標化合物(理論值之62%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.34(t,3H),2.46(s,3H),2.51(s,3H；隱藏在溶劑波峰之下)，4.28(d,2H),5.51(s,2H),6.70(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.48(s,1H),7.66-7.76(m,1H).
實例10A
2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
先添加700mg(1.81mmol)2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例9A)至18ml二烷中，加熱至90℃。添加4.5ml二烷與7.25ml(14.50mmol)2N氫氧化鈉水溶液，反應混合物於90℃下攪拌2天。再添加3.63ml(7.26mmol)2N氫氧化鈉水溶液，混合物再於90℃下攪拌2小時。反應溶液與15ml 1N鹽酸水溶液混合，攪拌30min。此過程中有固體沉澱出。取此懸浮液過濾，濾出之固體使用少量水洗滌，於高度真空下乾燥。得到358mg目標化合物(理論值之54%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESIpos)：m/z=351(M+H)+
實例11A
消旋性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加5.00g(50.94mmol)2-胺基-2-甲基丁腈[其合成法說明於：Lonza AG,US 5698704(1997)；Deng,S.L.等人之Synthesis 2001,2445；Hjorringgaard,C.U.等人之J.Org.Chem.2009,74,1329；Ogrel,A.等人之Eur.J.Org.Chem.2000,857]至50ml THF與6.5ml水中，添加21.83g(157.92mmol)碳酸鉀，於0℃下逐漸添加7.9ml(56.04mmol)氯甲酸苯甲酯。添加8ml THF與3ml水後，攪拌反應混合物一夜，慢慢回升RT。然後，加水，反應混合物使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水與濃縮。殘質溶於乙醚，使用石油醚析出沉澱。濾出產物，使用少量石油醚洗滌固體，於高度真空下乾燥。得到11.35g目標化合物(理論值之93%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESIpos)：m/z=233(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.95(t,3H),1.51(s,3H),1.75-1.95(m,2H),5.07(s,2H),7.30-7.43(m,4H),7.88-8.03(m,1H).
實例12A
對映異構性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取8g消旋性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例11A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：50%異己烷、50%異丙醇，流速：20ml/min；40℃，檢測：220nm]。
對映異構物A：產量：3.23g(>99% ee)
Rt=6.69min[Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：50%異己烷、50%異丙醇；流速1.0ml/min；30℃；檢測：220nm]。
實例13A
對映異構性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取8g消旋性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例11A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：50%異己烷、50%異丙醇、流速：20ml/min；40℃，檢測：220nm]。
對映異構物B：產量：3.18g(>99% ee)
Rt=8.29min[Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：50%異己烷，50%異丙醇；流速1.0ml/min；30℃；檢測：220nm]。
實例14A
對映異構性-(1-胺基-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取4.00g(17.22mmol)對映異構性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例12A)溶於50ml 7N氨之甲醇溶液中，添加5.33g阮來鎳(Raney nickel)，於約25巴與RT下進行氫化24h。混合物通過寅式鹽(Celite)過濾，使用甲醇洗滌，與濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液=10/0.5)。得到2.20g目標化合物(理論值之54%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.56min
MS(ESIpos)：m/z=237(M+H)+
實例15A
對映異構性-(1-胺基-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取4.00g(17.22mmol)對映異構性-(2-氰基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例13A)溶於50ml 7N氨之甲醇溶液，添加5.33g阮來鎳，於約25巴與RT下進行氫化24h。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇徹底洗滌，與濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液=10/0.5)。得到3.56g目標化合物(理論值之87%)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min
MS(ESIpos)：m/z=237(M+H)+
實例16A
消旋性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加20g(178.3mmol)消旋性-2-胺基-2-甲基戊腈(說明於：Deng,S L.等人之Synthesis 2001,2445-2449；Freifelder,M.等人之J.Am.Chem.Soc.1960,696-698)至2.63升THF/水(8/1)中，添加76.4g(552.7mmol)碳酸鉀。然後，於0℃下慢慢添加27.6ml(196.1mmol)氯甲酸苯甲酯，室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物濃縮，殘質加水混合，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=4/1)。得到43.84g目標化合物(理論值之76%，76%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min
MS(ESIpos)：m/z=247(M+H)+
1H MR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.90(t,3H),1.31-1.48(m,2H),1.52(s,3H),1.70-1.88(m,2H),5.07(s,2H),7.30-7.42(m,5H),8.00(br.s,1H).
實例17A
對映異構性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取43.8g(135.3mmol)消旋性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例16A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 50mm，溶離劑：85% CO2，15%甲醇，流速：250ml/min；溫度：28℃，背壓：100巴，檢測：220nm]。
對映異構物A：產量：13.13g(>99% ee)
Rt=2.76min[SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：90% CO2，10%甲醇；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例18A
對映異構性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取43.8g(135.3mmol)消旋性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例16A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 50mm，溶離劑：85% CO2，15%甲醇，流速：250ml/min；溫度：28℃，背壓：100巴，檢測：220nm]。
對映異構物B：產量：13.48g(約90.4% ee)
Rt=3.93min[SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：90% CO2，10%甲醇；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例19A
對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取13.1g(53.31mmol)對映異構性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例17A)溶於155ml 7N氨之甲醇溶液，於氬蒙氣下添加16.5g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化一夜。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇、二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液(20/1)洗滌，與濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)。得到9.85g目標化合物(理論值之63%，86%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.58min
MS(ESIpos)：m/z=251(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.83(t,3H),1.11(s,3H),1.15-1.24(m,2H),1.37(br.s,2H),1.42-1.51(m,1H),1.53-1.63(m,1H),2.46(d,1H),2.66(d,1H),4.97(s,2H),6.69(br.s,1H),7.26-7.40(m,5H).
實例20A
對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取13.5g(54.73mmol)對映異構性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例18A)溶於159ml 7N氨之甲醇溶液，於氬蒙氣下添加16.95 g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化一夜。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇、二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液(10/1)洗滌，與濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)。得到9.46g目標化合物(理論值之61%，88%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.58min
MS(ESIpos)：m/z=251(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.83(t,3H),1.11(s,3H),1.15-1.24(m,2H),1.37(br.s,2H),1.42-1.51(m,1H),1.53-1.63(m,1H),2.46(d,1H),2.66(d,1H),4.97(s,2H),6.69(br.s.,1H),7.26-7.40(m,5H).
實例21A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取含74.7mg(0.225mmol,1.0eq.)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、106mg(0.450mmol,2.0eq.)對映異構性-(1-胺基-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例14A)(對映異構物A)與0.196ml(1.12mmol,5.0eq.)N,N-二異丙基乙基胺之2.3ml DMF混合物與111mg(0.292mmol,1.3eq.)HATU混合，於室溫下攪拌混合物60h。然後加水，反應混合物使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。粗產物採用Biotage Isolera純化(10 g矽膠卡管，環己烷/乙酸乙酯梯度，0%至100%乙酸乙酯)。得到81.7mg標題化合物(理論值之60%；91%純度)。
TLC(矽膠，環己烷/乙酸乙酯10：1)：RF=0.33
LC-MS(方法2)：Rt=1.24min
MS(ESIpos)：m/z=551(M+H)+
實例22A
對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
先取37.8mg(0.11mmol)2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例10A)與49mg(0.13mmol)HATU及0.1ml(0.54mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.3ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加0.5ml(0.16mmol)對映異構性-(1-胺基-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例14A)(對映異構物A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物2小時。再添加24.5mg(0.06mmol)HATU至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。反應溶液與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。得到36mg目標化合物(理論值之41%，83%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESpos)：m/z=569(M-TFA+H)+
實例23A
對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取250mg(0.68mmol)2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例10A)與309mg(0.81mmol)HATU及0.59ml(3.39mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.9ml DMF中，於室溫下攪拌混合物10min。隨後，添加255mg(1.02mmol)對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例20A)(對映異構物B)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。然後使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份，濃縮與冷凍乾燥。得到353mg目標化合物(理論值之72%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.31min
MS(ESpos)：m/z=583(M-TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.85(t,3H),1.20(s,3H),1.23-1.38(m,3H),1.48-1.62(m,1H),1.65-1.79(m,1H),2.39(s,3H),2.51(s,3H；在溶劑波峰下)，4.99(s,2H),5.49(s,2H),6.56(s,1H),7.11-7.19(m,1H),7.26-7.44(m,8H),7.66-7.76(m,1H).
實例24A
三氟甲磺酸3,3,4,4,4-五氟丁酯
於氬蒙氣下，先添加198.49g(703.51mmol)三氟甲磺酸酐。反應燒瓶浸入70℃油浴中，加熱至內溫56℃。在35分鐘內滴加88.2ml(738.68mmol)3,3,4,4,4-五氟丁醇至反應混合物中，混合物於浴溫70-73℃及內溫69℃下攪拌2小時。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於1500ml二氯甲烷溶液。殘質使用300ml冷水洗滌一次，使用300ml冷的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，使用300ml冷水洗滌一次。有機相經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。得到192.86g(理論值之92.6%)目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.71-2.89(m,2H),4.58(t,2H).
實例25A
消旋性-5,5,6,6,6-五氟正白胺酸甲酯鹽酸鹽(消旋物)
於氬蒙氣下，先添加132g(521.0mmol)N-(二苯基亞甲基)甘胺酸甲酯[說明於：WO2010/123792 A1,2010；p.11-13]至1000ml THF(無水)中，並冷卻至-40℃。在30分鐘內滴加625.2ml(625.20mmol)雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液)。於-40℃下10分鐘後，讓內溫於35分鐘內上升至0℃。滴加192.86g(651.25mmol)三氟甲磺酸3,3,4,4,4-五氟丁酯(來自實例24A，溶於400ml THF)至0℃之反應溶液中。10分鐘後，離開冷卻槽，於室溫下攪拌混合物3天。隨後，反應混合物冷卻至0℃，滴加410ml(1.33mol)3N鹽酸水溶液。離開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物隨後濃縮。得到141.5g目標化合物粗製混合物(純度未知)，其未進一步純化即用於下一個步驟。
實例26A
消旋性-N-[(苯甲氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正白胺酸甲酯(消旋物)
於氬蒙氣下，取141.5g(520.99mmol)消旋性-5,5,6,6,6-五氟正白胺酸甲酯鹽酸鹽(來自實例25A)溶於850ml THF與850ml水，於室溫下小心添加223.2g(1.62mol)碳酸鉀。隨後，滴加82ml(573.09mmol)氯甲酸苯甲酯，於室溫下攪拌該懸浮液一夜。反應混合物使用500ml乙酸乙酯萃取2次，有機相經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質使用50ml二氯甲烷稀釋，採用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯9/1至4/1)。單離之產物溶出份再利用製備性HPLC純化一次[管柱：Daiso C18 10μm Bio 300 x 100mm，中性；溶離劑：乙腈/水梯度；流速：250ml/min；溫度：RT；波長：210nm)。得到27.4g(理論值之14%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min
MS(ESIpos)：m/z=370(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.78-1.91(m,1H),1.93-2.05(m,1H),2.10-2.30(m,1H),2.30-2.46(m,1H),3.66(s,3H),4.18-4.26(m,1H),5.05(s,2H),7.27-7.40(m,5H),7.89(d,1H).
實例27A
消旋性-(6,6,7,7,7-五氟-2-羥基-2-甲基庚烷-3-基)胺甲酸苯甲酯(消旋物)
於氬蒙氣下，先添加1.7g(3.68mmol,80%純度)消旋性-N-[(苯甲氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正白胺酸甲酯(消旋物)(來自實例26A)至THF中，反應混合物冷卻至0℃。滴加4.3ml(12.89mmol)3M甲基鎂化溴之乙醚溶液，混 合物再於0℃下攪拌15min。然後，讓混合物慢慢回升至RT，於室溫下攪拌一夜。反應混合物與飽和氯化銨水溶液小心混合後，取反應溶液濃縮至一半體積。殘質分溶在二氯甲烷與水之間，有機相使用水洗滌2次，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(環己烷/乙酸乙酯10：1至7：3)。得到1.31g(理論值之96%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min
MS(ESIpos)：m/z=370(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.01(s,3H),1.08(s,3H),1.43-1.56(m,1H),1.92-2.01(m,1H),2.01-2.19(m,2H),3.36-3.44(m,1H),4.48(s,1H),4.99-5.12(m,2H),7.11(d,1H),7.27-7.38(m,5H).
實例28A
對映異構性-(6,6,7,7,7-五氟-2-羥基-2-甲基庚烷-3-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取1.31g實例27A於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：90%異己烷，10%乙醇，流速：15ml/min；35℃，檢測：220nm]。
對映異構物A：產量：459mg(99% ee)
Rt=4.31min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：90%異己烷，10%乙醇；流速1.0ml/min；30℃；檢測：220nm]。
實例29A
對映異構性-3-胺基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚烷-2-醇鹽酸鹽(對映異構物A)
先添加455mg(1.23mmol)對映異構性-(6,6,7,7,7-五氟-2-羥基-2-甲基庚烷-3-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例28A)至8.6ml乙醇中，添加131mg活性碳載鈀(10%)與3.74ml(36.96mmol)環己烷，混合物於回流下攪拌3h。反應混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌。濾液與1.23ml鹽酸(含於乙醚之2N溶液)混合，濃縮，於高度真空下乾燥。得到335mg(理論值之98%)目標化合物。
MS(方法11)：m/z=236(M-HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(s,3H),1.22(s,3H),1.58-1.72(m,1H),1.80-1.92(m,1H),2.27-2.46(m,2H，被DMSO波峰部份遮蔽)，2.94-3.04(m,1H),5.35(s,1H),7.80-8.01(m,3H).
實例30A
對映異構性-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(對映異構物A)
取6.00g(21.96mmol)消旋性-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(說明於：M.-C.Fernandez等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3056-3062)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：SFC Chiralpak AY-H,20μm，360 x 50mm，溶離劑：90%二氧化碳，10%甲醇，流速：400ml/min；溫度：38℃；背壓：80巴；檢測：220nm]。
對映異構物A：產量：2.41g(>99% ee)
Rt=2.66min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：90%二氧化碳，10%異丙醇；流速：3ml/min；檢測：210nm]。
實例31A
對映異構性-2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-胺鹽酸鹽
取152mg(0.56mmol)對映異構性-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(對映異構物A)(來自實例30A)(說明於：M.-C.Fernandez等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3056-3062)與2.8ml飽和鹽酸之甲醇溶液混合，於80℃之微波爐中攪拌1小時。反應混合物濃縮，冷凍乾燥。得到147mg目標化合物(理論值之97%。約98%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.40min
MS(ESpos)：m/z=232(M-HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(d,3H),1.59(q,1H),2.25-2.35(m,1H),3.58-3.69(m,1H),4.50-4.61(m,1H),6.97-7.05(m,2H),7.52(d,1H),8.40(br.s,3H).
實例32A
消旋性-2-胺基-4-(苯甲氧基)-2-甲基丁腈
取含5.31g(108.3mmol)氰化鈉之10ml水與6.37g(119.1mmol)氯化銨(溶於15ml溫水)及9ml(216.6mmol)濃氨水混合。隨後，添加溶於3ml乙醇之19.3g(108.3mmol)4-(苯甲氧基)丁烷-2-酮。於室溫下攪拌混合物15min，及於60℃下2h。再添加4g(81.6mmol)氰化鈉、4.8g(89.7mmol)氯化銨與6.5ml(156.4mmol)濃氨水，混合物再於60℃下攪拌2h。然後， 冷卻反應溶液，添加各300ml之二氯甲烷與水。分相後，水相使用300ml二氯甲烷萃取。合併之有機相脫水與濃縮。粗產物使用矽膠純化(環己烷/乙酸乙酯梯度6/4-1/1)。得到19.9g目標化合物(77%純度，理論值之69%)。
LC-MS(方法13)：Rt=2.31min
MS(ESIpos)：m/z=205(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(s,3H),1.81-1.94(m,2H),2.57(br.s,2H),3.58-3.69(m,2H),4.48(s,2H),7.25-7.38(m,5H).
實例33A
消旋性-4-(苯甲氧基)-2-甲基丁烷-1,2-二胺
取含0.5g(2.45mmol)消旋性-2-胺基-4-(苯甲氧基)-2-甲基丁腈(來自實例32A)之25ml無水THF，於氬蒙氣與0℃下，與1.59ml(1.59mmol)氫化鋰鋁(含於乙醚之1N溶液)混合。反應溶液先於0℃下攪拌30min後，再攪拌1h，慢慢回升至室溫。然後，小心添加245μl水、245μl 2N氫氧化鈉水溶液與490μl水。濾出沉澱，使用THF與甲醇洗滌，濾液濃縮，殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液=20/1，等濃度)。得到0.30g目標化合物(96%純度，理論值之57%)。
LC-MS(方法13)：Rt=1.94min
MS(ESIpos)：m/z=209(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.90(s,3H),1.56(t,2H),2.27-2.38(m,2H),3.45-3.60(m,2H),4.42(s,2H),7.22-7.36(m,5H).
實例34A
消旋性-3-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
先添加300mg(1.41mmol)消旋性-2-胺基-3-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙腈至14.4ml無水THF中，於氬蒙氣與0℃下添加0.92ml(0.92mmol)1N氫化鋰鋁之乙醚溶液。反應溶液於0℃下攪拌30min後，慢慢回升至室溫並攪拌一夜。反應混合物與140μl水、140μl 2N氫氧化鈉水溶液及280μl水小心混合，濾出沉澱，使用THF與甲醇洗滌，濾液濃縮，殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/2N氨之甲醇溶液=20/1)。得到87mg目標化合物(理論值之24%，約84%純度)。
LC-MS(方法7)：Rt=1.73min
MS(ESIpos)：m/z=217(M+H)+
實例35A
3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽
先添加585mg(2.07mmol)3-(胺基甲基)-N,N-二苯甲氧基雜環丁烷-3-胺[其合成法說明於：US2008/103183 A1,2008；p.48]至乙醇(29.2ml)中，添加441mg(0.41mmol)10%活性碳載鈀與6.3ml(62.2mmol)環己烷。反應混合物於回流下攪拌8h。隨後，反應混合物通過Millipore®濾器過濾，使用甲醇洗滌，取濾液與2.6ml(5.2mmol)2M鹽酸之乙醚溶液混合，濃縮，於高度真空下乾燥。得到423mg(理論值之87%，75%純度)目標化合物。
DCI-MS(方法12)：m/z=103(M-2HCl+H)+
實例36A
2-(三氟甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽
先添加115mg(0.43mmol)[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯至2.2ml乙醚中，添加2.14ml(4.28mmol)2N鹽酸之乙醚溶液，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物濃縮，殘質於高度真空下乾燥。得到89mg目標化合物(理論值之101%)。
實例37A
3-(胺基甲基)金剛烷-1-羧酸甲酯
先添加73mg(0.30mmol)3-(胺基甲基)金剛烷-1-羧酸至1.48ml甲醇中，添加1.48ml 4N鹽酸之二烷溶液。混合物於回流下攪拌5h。混合物蒸發濃縮，殘質與飽和碳酸氫鈉溶液混合。混合物使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉脫水後，蒸發濃縮與乾燥。得到55mg目標化合物(理論值之82%)，其未進一步純化即用於下一個步驟。
實例38A
消旋性-3-(3,4-二氟苯基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酸
第1階段：
取697g 3,4-二氟苯甲醛(4.76mol,1當量)與495g丙二酸(4.76mol,1當量)及733g乙酸銨(9.52mol,2當量)一起於2788ml乙醇中，於氬蒙氣下回流20h。然後，混合物冷卻至RT，於室溫下攪拌一夜。抽吸濾出沉澱之結晶，使用乙醇與乙醚洗滌，減壓乾燥。得到590g(理論值之62%)消旋性-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸。
消旋性-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸：
LC-MS(方法1)：Rt=0.27min
MS(ESIpos)：m/z=202.0(M+H)+
第2階段：
取0.20g(0.99mmol)消旋性-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸與0.15g(0.99mmol)酞酸酐溶於0.8ml DMF，加熱至135℃下回流一夜。添加反應溶液至約9ml水中。所得懸浮液使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。粗產物採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。得到0.2g標題化合物(理論值之61%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min
MS(ESIpos)：m/z=332(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.24-3.3.33(m,1H),3.44-3.52(m,1H),5.63-5.70(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.82-7.90(m,4H),12.51(br s,1H).
實例39A
消旋性-[2-(3,4-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]胺甲酸第三丁酯
於氬蒙氣下，先添加5.0g消旋性-3-(3,4-二氟苯基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酸之溶液(實例38A,15.09mmol)與3.06g三乙基胺(30.19mmol)至65ml甲苯中，添加4.36g疊氮酸二苯基磷(15.85mmol)，於室溫下攪拌混合物3.5h。隨後，添加65ml第三丁醇，於回流下攪拌混合物一夜。冷卻後，濃縮反應溶液，利用快速層析法純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯2：1，等濃度)。得到3.1g標題化合物(理論值之45%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.19min
MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.26(s,9H),3.73-3.90(m,2H),5.32-5.39(m,1H),7.20-7.27(m,2H),7.36-7.46(m,1H),7.48-7.56(m,1H),7.81-7.91(m,4H).
實例40A
消旋性-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯
先添加6.13g消旋性-[2-(3,4-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例39A，約60%純度，約9.14mmol)至13.1ml 40%甲基胺水溶液中，混合物於密封容器中，在60℃下攪拌一夜。反應 混合物濃縮，殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷：甲醇：二乙基胺30：1：0.1；20：1：0.1)。得到1.83g標題化合物(理論值之74%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65min
MS(ESIpos)：m/z=273(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(s,9H),1.96(br s,2H),2.92-3.10(m,2H),3.81-3.88(m,1H),6.76-6.82(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.27-7.40(m,2H).
實例41A
對映異構性-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(對映異構物A)
取100mg消旋性-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例40A)於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：80%異己烷，20%乙醇+0.2%二乙基胺，流速15ml/min；30℃，檢測：220nm]。
產量：43mg對映異構物A(99%純度，>99% ee)
Rt=4.58min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：80%異己烷，20%乙醇+0.2%二乙基胺；流速1.0ml/min；30℃；檢測：220nm]。
實例42A
消旋性-2-胺基-4,4,4-三氟丁烷-1-醇
先添加12.9ml 2M氫硼化鋰之THF溶液(25.8mmol,2.5當量)至20ml THF 中，添加6.5ml氯三甲基矽烷(51.1mmol,5當量)，於室溫下攪拌混合物5min。然後，分批添加2.0g消旋性-2-胺基-4,4,4-三氟丁酸鹽酸鹽(10.3mmol,1當量)，於室溫下攪拌混合物一夜。然後滴加20.4ml甲醇，添加完畢時，濃縮混合物。殘質與12ml 20%氫氧化鉀水溶液混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機溶液經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到1.58g(理論值之96%；90%純度)標題化合物。
MS(方法11)：m/z=144.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.54(br.s,2 H),1.97-2.15(m,1 H),2.28-2.45(m,1 H),2.84-2.98(m,1 H),3.24(d,2 H),4.78(br.s,1 H).
實例43A
消旋性-(4,4,4-三氟-1-羥基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
取400mg消旋性-2-胺基-4,4,4-三氟丁烷-1-醇(實例42A,2.5mmol，純度約90%,1當量)於36ml 1,4-二烷中，於室溫下與0.38ml 50%碳酸鉀水溶液(1.7mmol,0.68當量)及0.54ml氯甲酸苯甲酯(3.8mmol,1.5當量)混合，於室溫下攪拌混合物2h。然後，再添加0.11ml氯甲酸苯甲酯(0.76mmol,0.3當量)與0.08ml 50%碳酸鉀水溶液(0.35mmol,0.14當量)，再於室溫下攪拌混合物30min。減壓濃縮後，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。所得粗產物溶於乙酸乙酯，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用乙酸乙酯萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到490mg(理論值之70%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min
MS(ESIpos)：m/z=278.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.20-2.38(m,1 H),3.19-3.27(m,1 H), 3.28-3.42(m,2 H),3.72-3.83(m,1 H),4.96-5.08(m,3 H),7.26-7.39(m,5 H).
實例44A
消旋性-[1-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁烷-2-基]胺甲酸苯甲酯
於氬蒙氣下，取1.58g消旋性-(4,4,4-三氟-1-羥基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(實例43A,5.70mmol,1當量)、0.84g 1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(酞醯亞胺，5.70mmol,1當量)與2.24g三苯基膦(8.54mmol,1.5當量)溶於28ml THF，於室溫下添加1.84g(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二-第三丁酯(DIAD,8.54mmol,1.5當量)。於室溫下攪拌混合物30min後，添加水/乙腈混合物。採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))，產生1.92g(理論值之79%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min
MS(ESIpos)：m/z=407.2(M+H)+
實例45A
消旋性-(1-胺基-4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽
取1.86g消旋性-[1-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁烷-2-基]胺甲酸苯甲酯(實例44A,4.35mmol,1當量)溶於15.0ml 40%甲基胺水溶液(174mmol,40當量)，混合物於密封燒瓶中，在60℃下攪拌。反應混合物濃縮，殘質隨後採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。得到1.25g(理論值之74%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.64min
MS(ESIpos)：m/z=277.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.57-2.71(m,1 H),2.76-2.89(m,1 H),2.93-3.04(m,1 H),4.00-4.14(m,1 H),5.02(d,1 H),5.09(d,1 H),7.27-7.42(m,5 H),7.47-7.53(m,1 H),7.88-8.08(br.s,3 H)，[其他訊號隱藏在DMSO波峰下]。
實例46A
消旋性-4,4,4-三氟丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽
取1.99g(5.10mmol)消旋性-(1-胺基-4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(實例45A)溶於130ml甲醇。於室溫下添加543mg活性碳載鈀(10%)，混合物於標準壓力下氫化一夜。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用 甲醇洗滌寅式鹽。濾液與5.1ml鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合，然後於旋轉蒸發器上濃縮，與減壓乾燥。得到1.10g(理論值之100%)標題化合物。
MS(方法11)：m/z=143.2(M-2HCl+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=2.75-2.88(m,1 H),2.90-3.02(m,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.21-3.29(m,1 H),3.78-3.86(M,1 H),8.69(br.s,6 H).
實例47A
2-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-1,3-唑啶(非對映異構物)
取含55.13g(492.0mmol)1,1,1-三氟丙酮之甲苯(1.35升)與45g(328.0mmol)消旋性-2-胺基-2-苯基乙醇及8.24g(32.8mmol)吡啶鎓對甲苯磺酸鹽混合。反應混合物於水分離器上煮沸回流16h。混合物冷卻至0℃，濾出所形成之固體，於高度真空下乾燥。得到68.6g(理論值之77%，85%純度)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min
MS(ESIpos)：m/z=232(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.54(s,3H),3.56(t,1H),3.81(d,1H),4.28(t,1H),4.35-4.43(m,1H),7.29-7.47(m,5H).
實例48A
3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺基]-2-甲基丙腈(非對映異構物)
於氬蒙氣下，先添加52.8g(228.3mmol)2-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-1,3-唑啶(非對映異構物)(來自實例47A)至二氯甲烷(2升)中，冷卻至0℃。慢慢添加42.85ml(342.5mmol)三甲基矽烷基氰化物與42.1ml(342.5mmol)三氟化硼-乙醚複合物，於室溫下攪拌混合物16h。隨後，反應溶液倒至1.5升飽和碳酸氫鈉溶液中。隨後，再添加400g碳酸氫鈉，使用濃縮氫氧化鈉溶液調整該溶液至pH 10。該水溶液使用500ml二氯甲烷萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到56.8g(理論值之96%，2種非對映異構物)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min與0.93min.
MS(ESIneg)：m/z=303(M-H+HCOOH)-
實例49A
2-[(3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-苯基乙醇(非對映異構物)
先添加31g(120.0mmol)3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺基]-2-甲基丙腈(來自實例48A)至第三丁基甲基醚(3.1升)中，冷卻至0℃，添加18.25g(480.2mmol)氫化鋰鋁，於室溫下攪拌反應混合物16h。隨後，混合物冷卻至0℃，先使用24ml水中止反應後，再與24ml 15%氫氧化鉀水溶液及48ml水混合。所得混合物通過矽膠過濾，使用第三丁基甲基醚洗滌。分離有機相，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到29.2g(理論值之83%，89%純度) 目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.52min
MS(ESIpos)：m/z=263(M+H)+
實例50A
{3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯(非對映異構物)
取含26.2g(99.9mmol)2-[(3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-苯基乙醇(非對映異構物)(來自實例49A)之THF(500ml)與29.1ml(209.8mmol)三乙基胺及23.98g(109.9mmol)二碳酸二-第三丁酯(溶於286ml THF)混合。反應混合物於室溫下攪拌16h。隨後，反應混合物濃縮，溶於各500ml之飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯中。分相，有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到39.80g(理論值之110%)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
FIA-MS(方法11,ESpos)：m/z=363(M+H)+
實例51A
消旋性-(2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯
於氬蒙氣下，先添加39g(107.6mmol){3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯(來自實例50A)至乙醇(700ml)中，添加5.44g(53.8mmol)氫氧化鈀(II)(20%載於活性碳上，水濕潤，約60%)。反應 混合物於標準壓力下氫化16h。然後，反應混合物通過矽膠過濾，與濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(環己烷/乙酸乙酯 梯度：9/1至6/4)。得到15.8g(理論值之61%)目標化合物。
FIA-MS(方法11,ESpos)：m/z=243(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.22(s,3H),1.45(s,9H),3.13-3.23(m,1H),3.37-3.48(m,1H),4.89(br.s,1H).
實例52A
消旋性-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽
取含15g(61.9mmol)消旋性-(2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(來自實例51A)之二烷(188ml)與188ml 4M鹽酸之二烷溶液混合。反應混合物於室溫下攪拌16h後，濃縮，及存放於氬蒙氣下。得到14.4g(理論值之108%)目標化合物，其未進一步純化。
FIA-MS(方法11,ESpos)：m/z=143(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=1.40(s,3H),3.21-3.31(m,2H).
實例53A
消旋性-2-胺基-3-氟-2-甲基丙腈
標題化合物係文獻中已知者：
1) McConathy, J.等人之Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2240-2249.
2) Bergmann, E.D.等人之Journal ofthe Chemical Society 1963, 3462-3463.
其他方法：
先添加1.0g(0.94ml；13.15mmol)氟丙酮至11ml 2N氨之甲醇溶液中。於 室溫下依序添加721mg(14.72mmol)氰化鈉與788mg(14.72mmol)氯化銨，混合物於回流下攪拌2小時。反應溶液冷卻，過濾，使用二氯甲烷洗滌。有固體從母液中沉澱析出，濾出。於標準壓力下蒸餾排除母液中之二氯甲烷與甲醇。得到1.32g目標化合物(理論值之89%，約90%純度)。產物未進一步純化即用於下一個反應。
GC-MS(方法14)：Rt=1.64min
MS(EIpos)：m/z=87(M-CH3)+
實例54A
消旋性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
取含1.34g(11.83mmol，約90%)消旋性-2-胺基-3-氟-2-甲基丙腈(來自實例53A)之29ml THF/水(9/1)與5.07g(36.67mmol)碳酸鉀混合。於0℃下，慢慢滴加1.69ml(11.83mmol)氯甲酸苯甲酯，於室溫下攪拌反應混合物一夜。傾析出溶劑，水相使用THF振盪萃取2次後，傾析排除THF。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質採用矽膠層析法分離(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度)，取產物溶出份於旋轉蒸發器上蒸發濃縮。得到1.89g目標化合物(理論值之66%，97%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min
MS(ESIpos)：m/z=237(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.58(d,3H),4.47-4.78(m,2H),5.10(s,2H),7.30-7.43(m,5H),8.34(br.s,1H).
實例55A
對映異構性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取3.0g(12.69mmol)消旋性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例54A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇，流速：15ml/min；40℃，檢測：220nm]。
對映異構物A：產量：1.18g(>99% ee)
Rt=5.37min[Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：70%異己烷，30% 2-丙醇；流速1.0ml/min；40℃；檢測：220nm]。
實例56A
對映異構性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取3.0g(12.69mmol)消旋性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例54A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇，流速：15ml/min；40℃，檢測：220nm]。
對映異構物B：產量：1.18g(>99% ee)
Rt=6.25min[Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：70%異己烷，30% 2-丙醇；流速1.0ml/min；40℃；檢測：220nm]。
實例57A
消旋性-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
於氬蒙氣下，取含1.2g(5.08mmol)消旋性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例54A)之14.9ml 7N氨之甲醇溶液與1.55g阮來鎳(水性漿物)混合，於約25巴氫氣壓與RT下氫化24小時。反應混合物經矽藻土過濾，使用甲醇洗滌，與濃縮。得到1.2g目標化合物(理論值之98%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.49min
MS(ESIpos)：m/z=241(M+H)+
實例58A
對映異構性-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
於氬蒙氣下，取含1.2g(5.08mmol)對映異構性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例55A)之14.9ml 7N氨之甲醇溶液與1.55g阮來鎳(水性漿物)混合，於約25巴氫氣壓與RT下氫化24小時。反應混合物經矽藻土過濾，使用甲醇洗滌，與濃縮。得到700mg目標化合物(理論值之57%，約85%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.52min
MS(ESIpos)：m/z=241(M+H)+
實例59A
對映異構性-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
於氬蒙氣下，取含1.2g(5.08mmol)對映異構性-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例56A)之14.9ml 7N氨之甲醇溶液與1.55g阮來鎳(水性漿物)混合，於約25巴氫氣壓與RT下氫化24小時。反應混合物經矽藻土過濾，使用甲醇洗滌，與濃縮。得到1.2g目標化合物(理論值之98%，約85%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.50min
MS(ESIpos)：m/z=241(M+H)+
實例60A
消旋性-2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈
先添加8.0g(57.1mmol)5,5,5-三氟戊烷-2-酮[CAS登錄號：1341078-97-4；可自商品取得，或甲基酮可採用熟悉此相關技術者已知之文獻方法製備，例如：經由a)依據Y.Bai等人之Angewandte Chemie 2012,51,4112-4116；K.Hiroi等人之Synlett 2001,263-265；K.Mikami等人之1982 Chemistry Letters,1349-1352，由4,4,4-三氟丁醛經過2個步驟製備；b)或依據A.A.Wube等人之Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011,19,567-579；G.M.Rubottom等人之Journal of Organic Chemistry 1983,48,1550-1552；T.Chen 等人之Journal of Organic Chemistry 1996,61,4716-4719，由4,4,4-三氟丁酸製備。採用蒸餾法或層析法單離產物]至47.8ml 2N氨之甲醇溶液中，於室溫下添加3.69g(75.4mmol)氰化鈉與4.03g(75.4mmol)氯化銨，混合物於回流下攪拌4小時。反應混合物冷卻，添加乙醚，濾出所出現之固體。於標準壓力下蒸餾排除濾液中之溶劑。得到8.7g標題化合物(理論值之92%)之殘質，其未進一步純化即用於下一個步驟。
GC-MS(方法14)：Rt=1.90min
MS(ESpos)：m/z=151(M-CH3)+
實例61A
消旋性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加8.7g(52.36mmol)消旋性-2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈(來自實例60A)至128ml四氫呋喃/水=9/1中，添加22.43g(162.3mmol)碳酸鉀。於0℃下滴加8.93g(52.36mmol)氯甲酸苯甲酯。然後，讓混合物慢慢回升至室溫，於室溫下攪拌一夜。傾析排除上清液溶劑，殘質與各100ml四氫呋喃攪拌2次，每次均傾析排除上清液溶劑。合併之有機相濃縮，粗產物利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度9/1至4/1)。得到11.14g標題化合物(理論值之68%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=301(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.58(s,3H),2.08-2.21(m,2H),2.24-2.52(m,2H),5.09(s,2H),7.29-7.41(m,5H),8.17(br.s,1H).
實例62A
對映異構性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取11.14g消旋性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例61A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250 x 50mm，溶離劑：94%二氧化碳，6%甲醇，流速：200ml/min，溫度：38℃，壓力：135巴；檢測：210nm]。
對映異構物A：4.12g(約79% ee)
Rt=1.60min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250 x 4.6mm，5μm，溶離劑：90%二氧化碳，10%甲醇，流速：3ml/min，溫度：30℃，檢測：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=301(M+H)+
實例63A
對映異構性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取11.14g消旋性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例61A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250 x 50mm，溶離劑：94%二氧化碳，6%甲醇，流速：200ml/min，溫度：38℃，壓力：135巴；檢測：210nm]。
對映異構物B：4.54g(約70% ee，約89%純度)
Rt=1.91min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250 x 4.6mm，5μm，溶離劑： 90%二氧化碳，10%甲醇，流速：3ml/min，溫度：30℃，檢測：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min
MS(ESIpos)：m/z=301(M+H)+
實例64A
對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
4.12g(13.17mmol)對映異構性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例62A)溶於39ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下，添加4g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化一夜。再加1g阮來鎳(50%水性漿物)，反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化5h。反應混合物經矽藻土過濾，使用甲醇潤洗，與濃縮。得到3.35g(理論值之56%；純度約67%)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法8)：Rt=1.68min
MS(ESIpos)：m/z=305(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.70-1.80(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.08-2.2(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.28-7.41(m,5H).
實例65A
對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取4.54g(13.45mmol；純度約89%)對映異構性-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例63A)溶於39ml 7N氨之甲醇溶液，於氬蒙氣下，添加5g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化3h。反應混合物經矽藻土過濾，使用甲醇潤洗，與濃縮。得到4.20g(理論值之97%；純度約95%)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法7)：Rt=2.19min
MS(ESIpos)：m/z=305(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.69-1.80(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.22(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.27-7.40(m,5H).
實例66A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-氟丁腈
先添加16.5g(74.91mmol)[(二苯基亞甲基)胺基]乙腈至495ml無水THF中，於-78℃與氬蒙氣下，添加35.96ml(89.89mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N 溶液)，混合物於-78℃下攪拌15min。隨後，反應溶液回升至0℃。滴加13.03g(74.91mmol)1-碘-2-氟乙烷至反應溶液中，再於0℃下攪拌15min。反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯，混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相使用乙酸乙酯再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/環己烷=1/1至2/1)。得到18.7g目標化合物(理論值之80%，85%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.42min
MS(ESIpos)：m/z=267(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.13-2.41(m,2H),4.40(t,1H),4.43-4.71(m,2H),7.25-7.30(m,2H),7.33-7.63(m,8H).
實例67A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟丁腈
先添加18g(81.72mmol)[(二苯基亞甲基)胺基]乙腈至500ml無水THF中，於-78℃與氬蒙氣下添加39.22ml(98.06mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N溶液)，混合物再於-78℃下攪拌15min。隨後，反應溶液回升至0℃。滴加17.25g(89.89mmol)1,1-二氟-2-碘乙烷至反應溶液中，再於0℃下攪拌15min。反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯，混合物使用半飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。合併之水相再使用乙酸乙酯再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/環己烷1/1)。得到13.57g目標化合物(理論值之49%，84%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.48min
MS(ESIpos)：m/z=285(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.53-2.61(m,2H；被溶劑波峰部份遮蔽)， 4.50(t,1H),6.08-6.41(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.38-7.47(m,2H),7.49-7.67(m,6H).
實例68A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟戊腈
先添加18g(81.72mmol)[(二苯基亞甲基)胺基]乙腈至500ml無水THF中，於-78℃與氬蒙氣下添加39.22ml(98.06mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N溶液)，混合物再於-78℃下攪拌15min。隨後，反應溶液回升至0℃，滴加16.9g(89.89mmol)1-氟-3-碘丙烷至反應溶液中，再於0℃下攪拌15min。反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯，混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相使用乙酸乙酯再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：100%甲苯，使用二氯甲烷/環己烷=1/1至2/1進行後純化)。共得到16.73g目標化合物(理論值之73%)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.50min
MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.66-1.85(m,2H),1.87-2.00(m,2H),4.26-4.41(m,2H),4.43-4.55(m,1H),7.20-7.33(m,2H),7.38-7.48(m,2H),7.48-7.63(m,6H).
實例69A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-氟-2-甲基丁腈
先添加19.94g(63.64mmol,85%純度)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-氟丁腈(來自實例66A)至421ml無水THF中，於-78℃與氬蒙氣下添加25.71ml(64.28mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N溶液)，混合物再於-78℃下攪拌10min。隨後，添加36.1g(254.57mmol)碘甲烷至-78℃之反應溶液中。反應混合物經過4.5h慢慢回升至0℃。起始物完全消耗後，反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯，混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=15/1)。得到17.2g目標化合物(理論值之78%，81%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.46min
MS(ESIpos)：m/z=281(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.65-1.67(s,3H),2.30-2.47(m,2H),4.55-4.84(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37-7.42(m,2H),7.43-7.52(m,6H).
實例70A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈
先添加13.07g(38.62mmol)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟丁腈 (來自實例67A)至255ml無水THF中，於-78℃與於氬蒙氣下添加15.6ml(39.0mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N溶液)，混合物再於-78℃下攪拌10min。隨後，添加22.6g(154.46mmol)碘甲烷至-78℃之反應溶液中。反應混合物經過3.5h慢慢回升至0℃。起始物完全消耗後，反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯，混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=15/1)。得到11.4g目標化合物(理論值之91%，92%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.52min
MS(ESIpos)：m/z=299(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.67(s,3H),2.55-2.77(m,2H),6.14-6.48(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.44-7.54(m,6H).
實例71A
消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟-2-甲基戊腈
先添加16.73g(59.68mmol)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟戊腈(來自實例68A)至394ml無水THF中，於-78℃與於氬蒙氣下添加24.11ml(60.27mmol)正丁基鋰(含於己烷之2.5N溶液)，混合物再於-78℃下攪拌10min。隨後，添加34.93g(238.70mmol)碘甲烷至-78℃之反應溶液中。反應混合物經過4.5h慢慢回升至0℃。反應溶液於0℃下加水中止反應，添加乙酸乙酯。混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=15/1)。得到18.94g目標化合物(理論值之95%，88%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.55min
MS(ESIpos)：m/z=295(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.62(s,3H),1.73-1.90(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.04-2.18(m,1H),4.47(t,1H),4.58(t,1H),7.23-7.33(m,2H),7.35-7.43(m,2H),7.44-7.56(m,6H).
實例72A
消旋性-2-胺基-4-氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽
取17.45g(50.45mmol；81%純度)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-氟-2-甲基丁腈(來自實例69A)溶於235.6ml四氫呋喃與9.1ml水中，添加111ml(55.46mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之0.5N溶液)，於室溫下攪拌混合物一夜。該稍微混濁之反應溶液與25.21ml(50.42mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合，經旋轉蒸發法濃縮。單離之粗產物未進一步純化即直接使用。
LC-MS(方法3)：Rt=0.22min
MS(ESpos)：m/z=117(M-HCl+H)+
實例73A
消旋性-(2-氰基-4-氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加該粗製消旋性-2-胺基-4-氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽產物(來自實例72A)至165ml四氫呋喃/水(1：1)中，添加28.57g(206.71mmol)碳酸鉀與9.46g(55.46mmol)氯甲酸苯甲酯。反應混合物(雙相混合物)於室溫下攪拌一夜。 再加1.72g(10.1mmol)氯甲酸苯甲酯至反應中，混合物再於室溫下攪拌2h。隨後，分離該雙相系，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌一次後，經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度=20/1至5/1)。得到5.04g目標化合物(2個階段得到理論值之38%，96%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min
MS(ESIpos)：m/z=251(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59(s,3H),2.20-2.43(m,2H),4.55(t,1H),4.67(t,1H),5.08(s,2H),7.28-7.45(m,5H),8.12(br.s,1H).
實例74A
消旋性-2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽
取10.84g(33.43mmol；92%純度)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈(來自實例70A)溶於156ml四氫呋喃與6ml水中，添加73.5ml(36.77mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之0.5N溶液)，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液與16.71ml(33.43mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合，經旋轉蒸發法濃縮。單離之粗產物未進一步純化即直接反應。
LC-MS(方法3)：Rt=0.32min
MS(ESpos)：m/z=135(M-HCl+H)+
實例75A
消旋性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加該粗製之消旋性-2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽產物(來自實例74A)至109ml四氫呋喃/水(1：1)中，添加18.94g(137.06mmol)碳酸鉀與6.27g(36.77mmol)氯甲酸苯甲酯。該反應混合物(雙相混合物)於室溫下攪拌一夜。再添加1.14g(6.69mmol)氯甲酸苯甲酯，混合物再於室溫下攪拌2h。隨後，分離雙相系，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次後，經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度=20/1至5/1)。得到7.68g目標化合物(兩個階段共得到理論值之61%，71%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min
MS(ESIpos)：m/z=269(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.65(s,3H),2.51-2.65(m,2H),5.10(s,2H),6.08-6.41(m,1H),7.27-7.44(m,5H),8.24(br.s,1H).
實例76A
消旋性-2-胺基-5-氟-2-甲基戊腈鹽酸鹽
取18.94g(56.62mmol；88%純度)消旋性-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟-2-甲基戊腈(來自實例71A)溶於264.6ml四氫呋喃與10.2ml水中，添加124.6ml(62.28mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之0.5N溶液)，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液與28.3ml(56.62mmol)鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合，經旋轉蒸發法濃縮。單離之粗產物，其未進一步純化即直接用於下一個反 應。
LC-MS(方法3)：Rt=0.25min
MS(ESpos)：m/z=131(M-HCl+H)+
實例77A
消旋性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯
先添加粗製之消旋性-2-胺基-5-氟-2-甲基戊腈鹽酸鹽產物(來自實例76A)至185ml四氫呋喃/水(1：1)中，添加32.09g(232.18mmol)碳酸鉀與10.63g(62.29mmol)氯甲酸苯甲酯。反應混合物(雙相混合物)於室溫下攪拌一夜。再添加1.93g(11.33mmol)氯甲酸苯甲酯至反應中，混合物再於室溫下攪拌2h。隨後，分離雙相系，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次後，經硫酸鈉脫水，過濾，經旋轉蒸發法濃縮。殘質利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度=20/1至5/1)。得到11.77g目標化合物(兩個階段共得到理論值之72%，92%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min
MS(ESIpos)：m/z=265(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.55(s,3H),1.66-1.85(m,2H),1.86-2.04(m,2H),4.40(t,1H),4.52(t,1H),5.08(s,2H),7.28-7.44(m,5H),8.05(br.s,1H).
實例78A
對映異構性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取7.68g(20.33mmol,71%純度)消旋性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例75A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇，流速：25ml/min；溫度：22℃，檢測：210nm]。
對映異構物A：產量：2.64g(>99% ee)
Rt=6.67min[Chiralpak AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例79A
對映異構性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取7.68g(20.33mmol,71%純度)消旋性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例75A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250 x 20mm，溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇，流速：25ml/min；溫度：22℃，檢測：210nm]。
對映異構物B：產量：2.76g(93% ee)
Rt=7.66min[Chiralpak AY-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：80%異己烷，20%異丙醇；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例80A
對映異構性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取11.77g(40.97mmol,92%純度)消旋性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例77A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：SFC Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 30mm，溶離劑：90% CO2，10%甲醇，流速：100ml/min；溫度：40℃，檢測：210nm]。
對映異構物A：產量：5.7g(>99% ee)
Rt=1.76min[SFC Chiralpak AZ-3，3μm，50 x 4.6mm；溶離劑：CO2/甲醇梯度(5%至60%甲醇)；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例81A
對映異構性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取11.77g(40.97mmol,92%純度)消旋性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例77A)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：SFC Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 30mm，溶離劑：90% CO2，10%甲醇，流速：100ml/min；溫度：40℃，檢測：210nm]。
對映異構物B：產量：5.0g(>99% ee)
Rt=1.97min[SFC Chiralpak AZ-3，3μm，50 x 4.6mm；溶離劑：CO2/甲醇梯度(5%至60%甲醇)；流速：3ml/min；檢測：220nm]。
實例82A
對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
2.3g(8.57mmol)對映異構性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例78A)溶於75ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下添加2.66g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化1.5h。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇與2N氨之甲醇溶液潤洗，與濃縮。得到2.23g目標化合物(理論值之94%，98%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.48min
MS(ESIpos)：m/z=273(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.72(m,2H；被溶劑波峰部份遮蔽)，5.00(s,2H),5.90-6.23(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H).
實例83A
對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取2.76g(10.29mmol)對映異構性-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例79A)溶於90ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下添加3.19g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化1.5h。反應混合物通過寅式鹽(Celite)過濾，使用甲醇與2N氨之甲醇溶液潤洗，與濃縮。得到2.64g目標化合物(理論值之88%，93%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min
MS(ESIpos)：m/z=273(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.73(m,2H；被溶劑波峰部份遮蔽)，5.00(s,2H),5.90-6.24(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H).
實例84A
對映異構性-(1-胺基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取5.7g(21.57mmol)對映異構性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例80A)溶於125ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下添加6.68g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化4.5h。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇與2N氨之甲醇溶液潤洗，與濃縮。得到5.22g目標化合物(理論值之77%，85%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min
MS(ESIpos)：m/z=269(M+H)+
實例85A
對映異構性-(1-胺基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取5.0g(18.92mmol)對映異構性-(2-氰基-5-氟戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例81A)溶於110ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下添加 5.86g阮來鎳(50%水性漿物)。反應混合物於20-30巴高壓釜中氫化4.5h。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用甲醇與2N氨之甲醇溶液潤洗，與濃縮。得到4.6g目標化合物(理論值之84%，93%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min
MS(ESIpos)：m/z=269(M+H)+
實例86A
消旋性-4-氟-2-甲基丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽
取1.00g(4.00mmol)消旋性-(2-氰基-4-氟丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(來自實例73A)溶於114ml乙醇/冰醋酸(1/1)中，添加0.85g活性碳載鈀(10%)。反應混合物於30-50巴高壓釜中氫化3h。反應混合物通過多孔玻璃濾器過濾，使用乙醇潤洗後，再次通過Millipore濾器過濾。取濾液與10ml鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合後，蒸發濃縮。得到1.04g目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法3)：Rt=0.19min
MS(ESpos)：m/z=121(M-2HCl+H)+
實例87A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取210mg(0.62mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與259mg(0.68mmol)HATU及0.324ml(1.86mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至1.8ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加211mg(0.74mmol)對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例20A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。混合物使用乙腈與水稀釋，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份合併與濃縮。得到190mg目標化合物(理論值之42%，92%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.24min
MS(ESpos)：m/z=565(M-TFA+H)+
實例88A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
先取250mg(0.56mmol；約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與236mg(0.62mmol)HATU及0.30ml(1.69mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至1.68ml DMF中，先攪拌混合物20min後，添加192mg(0.68mmol,85%)對映異構性-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例58A)，於室溫下攪拌混合物2h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到231mg目標化合物(理論值之59%，95%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESpos)：m/z=555(M-TFA+H)+
實例89A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取250mg(0.56mmol；約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與236mg(0.62mmol)HATU及0.30ml(1.69mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至1.68ml DMF中，先攪拌混合物20min後，添加192mg(0.68mmol,85%)對映異構性-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例59A)，於室溫下攪拌混合物2h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到240mg目標化合物(理論值之47%，74%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESpos)：m/z=555(M-TFA+H)+
實例90A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
先添加50mg(0.11mmol；約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、47mg(0.12mmol)HATU及44mg(0.34mmol)N,N-二異丙基乙基胺至0.33ml DMF中，於室溫下攪拌混合物10min。隨後，添加62mg(0.14mmol；約67%純度)對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例64A)，於室溫下攪拌混合物2h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到52mg(理論值之62%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min
MS(ESpos)：m/z=619(M-TFA+H)+
實例91A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先添加325mg(0.73mmol；約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、307mg(0.81mmol)HATU及284mg(2.20mmol)N,N-二異丙基乙基胺至2.2ml DMF中，於室溫下攪拌混合物10min。隨後，添加282mg(0.88mmol；約95%純度)對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例65A)，於室溫下攪拌混合物2h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到311mg(理論值之57%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.29min
MS(ESpos)：m/z=619(M-TFA+H)+
實例92A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
取250mg(0.75mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)溶於2.5ml DMF，添加372mg(0.98mmol)HATU及0.66ml(3.76mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加309mg(0.98mmol,85%純度)對映異構性-(1-胺基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例84A)。起始物完全消耗後(約30min)，添加水，濾出所形成之固體，使用水洗滌。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到168mg標題化合物(理論值之32%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.17min
MS(ESpos)：m/z=583(M-TFA+H)+
實例93A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)
取250mg(0.75mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)溶於2.5ml DMF，添加372mg(0.98mmol)HATU及0.66ml(3.76mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加283mg(0.98mmol,93%純度)對映異構性-(1-胺基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例85A)。起始物完全消耗後(約30min)，添加水，濾出所形成之固體，使用水洗滌。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份濃縮，殘質與8ml 2M氨溶液混合，攪拌10min後，採用旋轉蒸發法濃縮。所得殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，採用矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/乙酸乙酯：50/1至二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯：50/1/1)。合併產物溶出份與濃縮。得到96mg標題化合物(理論值之21%；96%純度)。
LC-MS(方法7)：Rt=2.79min
MS(ESIpos)：m/z=583(M+H)+
實例94A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)
取350mg(1.05mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)溶於3.5ml DMF，添加521mg(1.37mmol)HATU及0.92ml(5.27mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加380mg(1.37mmol,98%純度)對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例82A)。起始物完全消耗後(約60min)，添加水，濾出所形成之固體，使用水洗滌。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份，及濃縮，再利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯梯度2/1至1/1)。得到157mg標題化合物(理論值之18%；72%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min
MS(ESIpos)：m/z=587(M+H)+
實例95A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
取350mg(1.05mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)溶於3.5ml DMF，添加481mg(1.26mmol)HATU及0.92ml(5.27mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加366mg(1.26mmol,93%純度)對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例83A)。起始物完全消耗後(約30min)，添加水，濾出所形成之固體，使用水洗滌。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到281mg標題化合物(理論值之38%；99%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min
MS(ESpos)：m/z=587(M-TFA+H)+
實例96A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
取0.50g(1.01mmol)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例2A)溶於3.3ml DMF，添加229mg(1.82mmol)己-2-炔酸甲酯。添加251mg(1.82mmol)碳酸鉀，於室溫下攪拌混合物3h。隨後，混合物倒至24ml水上，簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用水洗滌，與乾燥。得到169mg標題化合物(理論值之42%；95%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min
MS(ESIpos)：m/z=375(M+H)+
類似實例96A，由1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例2A)與適當炔類(其可自商品取得或係文獻中已知者)於所述條件下反應，製備表1A所示化合物：
實例99A
2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
取1.0g(2.22mmol)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例2A)溶於7.2ml DMF，添加496mg(4.00mmol)3-環丙基丙-2-炔酸甲酯。添加552mg(4.00mmol)碳酸鉀，於室溫下攪拌混合物3h。隨後，混合物倒至50ml水上，簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用水洗滌，與乾燥。得到384mg標題化合物(理論值之46%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min
MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-0.94(m,2H),0.95-1.00(m,2H),2.43(s,3H),2.70-2.77(m,1H),3.83(s,3H),5.46(s,2H),6.66(s,1H),7.21-7.27(m,2H),7.48(s,1H),7.57-7.64(m,1H).
實例100A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含169mg(0.43mmol；約95%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(來自實例96A)之4.5ml二烷溶液與2.6ml(2.6mmol)1N氫氧化鈉溶液混合，於90℃下反應24h。隨後，再添加0.5ml(0.5mmol)1N氫氧化鈉溶液，混合物於90℃下攪拌1h。反應溶液冷卻，使用1N鹽酸調整至pH 2。濾出沉澱之固體，於高度真空下乾燥。得到180mg標題化合物(LC-MS測得72%，理論值之84%)，其未進一步純化即用於轉化。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min
MS(ESIpos)：m/z=361(M+H)+
類似實例100A，由相應之羧酸酯與氫氧化鈉溶液(6-10當量)於所述條件下反應。反應溫度為90至100℃；反應時間為10h至24h，製備表2A所示之實例化合物：
1)另一種操作法：反應溶液冷卻，使用1N鹽酸調整至pH=2。濾出沉澱之固體與乾燥。殘質與二氯甲烷/甲醇(6/1)攪拌萃取2次。每次均過濾懸浮液。合併之固體於高度真空下乾燥。
實例103A
2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含384mg(1.02mmol)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(來自實例99A)之10.6ml二烷溶液與10.2ml(10.2mmol)1N氫氧化鈉溶液混合，混合物於100℃下攪拌7h。反應溶液冷卻，使用1N鹽酸調整至pH 2。濾出沉澱之固體，於高度真空下乾燥。濾液再與1N鹽酸混合一次。濾出沉澱之固體，與前一次單離之固體於高度真空下乾燥。共得到361mg標題化合物(由LC-MS測得74%，理論值之73%)，其未進一步純化即用於轉化。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESIpos)：m/z=359(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-0.99(m,4H),2.42(s,3H),2.73-2.82(m,1H),5.45(s,2H),6.61(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.48(s,1H),7.55-7.65(m,1H),12.29(br.s,1H).
實例104A
對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取90mg(0.19mmol，約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例100A)與78mg(0.21mmol)HATU及0.1ml(0.56mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.6ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加64mg(0.23mmol)對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例20A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。然後使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到54mg目標化合物(理論值之41%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.34min
MS(ESpos)：m/z=593.6(M-TFA+H)+
類似實例104A，由相應之羧酸與對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例20A)(1.1-1.5當量)、HATU(1.1-3當量)與N,N-二異丙基乙基胺(3-5當量)於所述反應條件下反應(反應時間：0.5-24小時；溫度：RT)，製備表3A所示之實例化合物。
反應混合物之操作說明：
反應混合物使用水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，利用厚層層析法或矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
取來自製備性HPLC之含產物溶出份可視需要濃縮，殘質溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
實例107A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
先取70mg(0.15mmol，約74%純度)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例103A)與71mg(0.19mmol)HATU及0.13ml(0.72mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.5ml DMF中，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加44mg(0.19mmol)對映異構性-(1-胺基-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例14A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物1h。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到57mg目標化合物(理論值之51%，90%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESpos)：m/z=577(M-TFA+H)+
實例108A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取107mg(0.22mmol，約74%純度)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例103A)與125mg(0.33mmol)HATU及0.16ml(0.90mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至1.0ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加82mg(0.29mmol；88%純度)對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例20A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物1h。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到88mg目標化合物(理論值之57%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.31min
MS(ESpos)：m/z=591(M-TFA+H)+
實例109A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取100mg(0.21mmol，約74%純度)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例103A)與102mg(0.27mmol)HATU及0.18ml(1.03mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.7ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加86mg(0.27mmol；95%純度)對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例65A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物0.5h。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到97mg目標化合物(理論值之61%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.32min
MS(ESpos)：m/z=645(M-TFA+H)+
實例110A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)
先取60mg(0.12mmol，約74%純度)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例103A)與61mg(0.16mmol)HATU及0.11ml(0.62mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.4ml DMF中，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加58mg(0.21mmol；98%純度)對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例82A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物1h。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到55mg目標化合物(理論值之58%，95%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESpos)：m/z=613(M-TFA+H)+
實例111A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先取60mg(0.12mmol，約74%純度)2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例103A)與61mg(0.16mmol)HATU及0.11ml(0.62mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.4ml DMF中，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加50mg(0.16mmol；93%純度)對映異構性-(1-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例83A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物0.5h。混合物與水混合，於室溫下攪拌0.5h。濾出所得固體，使用水洗滌。固體與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到54mg目標化合物(理論值之49%，82%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min
MS(ESpos)：m/z=613(M-TFA+H)+
實例112A
{3-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2,2-二氟丙基}胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽
先取80mg(0.18mmol，約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與89mg(0.24mmol)HATU及94μl(0.54mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.6ml DMF中，混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加49mg(0.24mmol)(3-胺基-2,2-二氟丙基)胺甲酸第三丁酯至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物30min。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到77mg目標化合物(理論值之66%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.21min
MS(ESpos)：m/z=525(M-TFA+H)+
類似實例112A，由7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與適當胺類(其可自商品取得或係文獻中已知者)(1.1-1.5當量)、HATU(1.1-3當量)及N,N-二異丙基乙基胺(3-5當量)於所述反應條件下反應(反應時間：0.5-24小時；溫度：RT或60℃)，製備表4A所示之實例化合物。
反應混合物之操作說明：
取反應混合物加水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，採用厚層層析法或矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M 氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
來自製備性HPLC之含產物溶出份可視需要濃縮，殘質溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
或者，反應溶液加水混合，沉澱之固體於室溫下攪拌約30min。隨後，濾出固體，使用水徹底洗滌，於高度真空下乾燥。
實例116A
7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含180mg(0.768mmol)7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例8A)之7ml無水四氫呋喃溶液與221.5mg(1.537mmol)(2,3-二氟苯基)甲醇(CAS 75853-18-8)、423.2mg(1.614mmol)三苯基膦及0.32ml(1.614mmol)偶氮二羧酸二乙酯混合。所得混合物於室溫下攪拌1h，減壓排除部分溶劑，殘質與5ml第三丁基甲基醚混合。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生190mg(理論值之67%，97%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.29min
MS(ESpos)：m/z=361.24(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(t,3 H),2.43(s,3 H),2.49(s,3 H),4.20-3.32(m,2 H),5.52(s,2 H),6.65(s,1 H),7.26-7.38(m,1 H),7.41-7.65(m,3 H).
實例117A
7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含190mg(0.527mmol)7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例116A)之5ml二烷溶液與2.1ml 2N氫氧化鈉溶液混合。所得混合物於90℃下攪拌15h。由於攪拌不完全，依序添加1ml二甲亞碸及2N氫氧化鈉溶液(1ml)。所得混合物再攪拌2h。反應結束後，減壓排除溶劑。殘質與乙腈(5ml)混合後，滴加三氟乙酸(2ml)。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生130mg(理論值之71%，93%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.01min
MS(ESpos)：m/z=333.2(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(s,3 H),2.49(s,3 H),5.50(s,2 H),6.65(s,1 H),7.25-7.35(m,1 H),7.42-7.57(m,3 H).
實例118A
消旋性-{1-[({7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含120mg(0.336mmol)7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例117A)之2ml DMF溶液與70.8mg(0.437mmol)1,1'-羰基二咪唑及36mg(0.235mmol)1-羥基苯并三唑混合。於室溫下攪拌15min 後，依序添加94.4mg(0.437mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)與0.117ml(0.672mmol)N,N-二異丙基乙基胺。密封試管，送進具有微波照射之100℃之Biotage Initiator中20分鐘。反應混合物分溶於乙酸乙酯(10ml)與水(10ml)之間，分相，水相使用2N鹽酸水溶液酸化至pH=5，使用二氯甲烷(2 x 15ml)萃取。合併之有機相減壓濃縮，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生35mg(理論值之15%，78%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.37min
MS(ESpos)：m/z=531.5(M+H)+
實例119A
7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含180mg(0.768mmol)7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例8A)之7ml無水四氫呋喃溶液與0.189ml(537mmol)環己基甲醇、423.2mg(1.614mmol)三苯基膦及0.32ml(1.614mmol)偶氮二羧酸二乙酯混合。所得混合物於室溫下攪拌1h。減壓排除部份溶劑，殘質與5ml第三丁基甲基醚混合。濾出所得沉澱，母液分溶於二氯甲烷(15ml)與水(10ml)之間。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生220mg(理論值之60%，71%純度)目標化合物。
LC-MS(方法23)：Rt=1.46min
MS(ESpos)：m/z=331.31(M+H)+
實例120A
7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含220mg(0.469mmol,71%純度)7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例119A)之4ml二烷溶液與2ml 2N氫氧化鈉溶液混合。所得混合物於100℃下攪拌15h。減壓排除溶劑，添加乙腈(5ml)至殘質中，然後滴加三氟乙酸(2ml)。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生110mg(理論值之74%，95%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.17min
MS(ESpos)：m/z=303.22(M+H)+
實例121A
消旋性-[1-({[7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯
取含110mg(0.364mmol)7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例120A)之1ml亞硫醯氯溶液於100℃下攪拌1h。反應結束後，減壓排除溶劑，殘質懸浮於3ml二氯甲烷中後，加至含102.3mg(0.473mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)之2ml無水二氯甲烷溶液中。所得溶液於室溫下攪拌一夜。減壓排除溶劑，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生40mg(理論值之13%，59%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.51min
MS(ESpos)：m/z=501.55(M+H)+
實例122A
2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含180mg(0.768mmol)7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (來自實例8A)之7ml無水四氫呋喃溶液與0.167ml(1.537mmol)3-甲基丁烷-1-醇(CAS 123-51-3)、423.2mg(1.614mmol)三苯基膦及0.32ml(1.614mmol)偶氮二羧酸二乙酯混合。所得混合物於室溫下攪拌1h。減壓排除部份溶劑，殘質與5ml第三丁基甲基醚混合。濾出所得沉澱，母液分溶於二氯甲烷(15ml)與水(10ml)之間。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生225mg(理論值之69%，72%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.35min
MS(ESpos)：m/z=305.28(M+H)+
實例123A
2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含220mg(0.469mmol,72%純度)2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例122A)之4ml二烷溶液與2ml 2N氫氧化鈉溶液混合。所得混合物於100℃下攪拌15h。減壓排除溶劑。殘質與乙腈(5ml)混合後，滴加三氟乙酸(2ml)。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生45mg(理論值之28%，90%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.06min
MS(ESpos)：m/z=277.26(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.95(d,6H),1.68-1.89(m,1 H),2.39(s,3 H),2.48(s,3 H),4.31(s,2 H),6.44(s,1 H),7.39(s,1 H).
實例124A
消旋性-[1-({[2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯
取含45mg(0.163mmol)2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例8A)之3ml四氫呋喃溶液與30mg(0.177mmol)1-羥基苯并三唑及30mg(0.177mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺混合。所得溶液於室溫下攪拌15min，然後依序添加45.7mg(0.212mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)與0.85ml(0.212mmol)N,N-二異丙基乙基胺。混合物再於室溫下攪拌18h。減壓排除溶劑，殘質分溶於乙酸乙酯(10ml)與水(10ml)之間。排出有機相，使用水與氯化鈉水溶液洗滌，經過相分離卡管脫水，及進一步減壓乾燥，產生80mg(理論值之61%，54%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.43min
MS(ESpos)：m/z=475.45(M+H)+
實例125A
消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含80mg(0.20mmol)消旋性-(1-{[(7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例141A)與38mg(0.20mmol)2-(氯甲基)-1,3-二氟-4-甲氧基苯(來自實例133A)之2ml DMF溶液與129mg(0.396mmol)碳酸銫混合。所得懸浮液於室溫下攪拌72h。反應混合物使用二氯甲烷(15ml)稀釋，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)萃取。取有機相減壓濃縮，產生包含目標化合物之粗產物，其係多重成份之混合物(30%純度)。粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法16)：Rt=1.36min
MS(ESpos)：m/z=561.42(M+H)+
實例126A
消旋性-{{1-[({7-[(3-氰基-2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含80mg(0.20mmol)消旋性-(1-{[(7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例141A)與56mg(0.27mmol)3-(氯甲基)-2,4-二氟苯甲腈(來自實例135A)之3ml DMF溶液與129mg(0.396mmol)碳酸銫混合。所得懸浮液於室溫下攪拌72h後，使用二氯甲烷(15ml)稀釋，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)萃取。取有機相減壓濃縮，產生包含目標化合物之粗產物，其係多重成份之混合物(20%純度)。該粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法16)：Rt=1.33min
MS(ESpos)：m/z=556.39(M+H)+
實例127A
2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶
取於0℃下攪拌之含2ml(18.0mmol)(2,6-二氟苯基)甲醇之15ml無水四氫呋喃溶液依序與865.9mg(21.6mmol)氫化鈉(60%礦物油中)及1.72ml(18.0 mmol)2-溴吡啶混合。所得溶液於室溫下攪拌15h。反應混合物使用水(15ml)稀釋，使用二氯甲烷(2 x 20ml)萃取。排出有機相，經過相分離卡管脫水，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生800mg(理論值之15%，77%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.17min
MS(ESpos)：m/z=222.13(M+H)+
實例128A
1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
取1.1g(4.01mmol)O-(2-均三甲苯磺醯基)乙醯基羥肟酸乙酯(CAS 38202-27-6)分批加至於-5℃下預冷卻之三氟乙酸(3ml)與水(0.5ml)混合物中。所得混合物於-5℃下攪拌1.5小時，使用10ml冰/水稀釋。混合物使用二氯甲烷(10ml)萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，加至於0℃下預冷卻之含800mg(2.67mmol,77%純度)2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶(來自實例127A)之二氯甲烷(2ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌18小時。以40分鐘時間，於攪拌下滴加混合物至乙醚(500ml)中。混合物再於室溫下攪拌1小時，產生沉澱，濾出及使用乙醚(50ml)洗滌，產生540mg(理論值之36%，81%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=0.56min
MS(ESpos)：m/z=237.16(M+H)+
實例129A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含540mg(1.00mmol,81%純度)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例128A)之DMF(10ml)溶液於0℃下與0.35ml(3.06mmol)2-丁炔酸乙酯及623mg(4.51mmol)碳酸鉀混合。反應混合物於室溫下攪拌一夜，在攪拌下滴加至20ml水中。所得懸浮液使用乙酸乙酯萃取(2 x 20ml)。合併之有機相經過相分離卡管脫水，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生200mg(理論值之25%，43%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.23min
MS(ESpos)：m/z=347.21(M+H)+
實例130A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含200mg(0.228mmol,43%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(來自實例129A)之3ml二烷溶液與1ml 2N氫氧化鈉溶液混合。所得混合物於室溫下攪拌72h。減壓排除溶劑，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：二氯甲烷-甲醇100：1至10：1)，產生100mg(理論值之77%，61%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=0.94min
MS(ESpos)：m/z=319.15(M+H)+
實例131A
消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含100mg(0.19mmol,61%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例130A)之4ml四氫呋喃溶液與39.1mg(0.287mmol)1-羥基苯并三唑及74.3mg(0.287mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽混合。所得溶液於室溫下攪拌15min，然後依序添加62.2mg(0.287mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)與0.1ml(0.575mmol)N,N-二異丙基乙基胺。添加後，混合物再於室溫下攪拌15h。減壓排除溶劑，殘質分溶於二氯甲烷(10ml)與水(10ml)之間。排出有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過相分離卡管脫水，與減壓濃縮，產生45mg(理論值之24%，53%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.32min
MS(ESpos)：m/z=517.37(M+H)+
實例132A
(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲醇
取含600mg(3.48mmol)2,6-二氟-3-甲氧基苯甲醛(CAS 149949-30-4)之8ml乙醇攪拌溶液於0℃下與65.9mg(1.74mmol)氫硼化鈉分批混合。於0℃下攪拌30min後，反應混合物加水中止反應，使用甲基第三丁基醚萃取3次。合併之有機萃液使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，及經過相分離卡管脫水。減壓排除溶劑至乾，產生550mg(理論值之89%)目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.80(s,3 H),4.48(d,2 H),5.23(t,1 H),6.91-7.02(m,1 H),7.03-7.14(m,1 H).
實例133A
2-(氯甲基)-1,3-二氟-4-甲氧基苯
取含120mg(0.689mmol)2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲醇(來自實例132A)之3ml二氯甲烷與1ml亞硫醯氯溶液於室溫下攪拌一夜。減壓蒸發排除溶劑，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生50mg(理論值之38%)目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3 H),4.75(s,2 H),7.06-7.13(m,1 H),7.16-7.25(m,1 H).
實例134A
2,4-二氟-3-(羥基甲基)苯甲腈
取含300mg(3.48mmol)2,4-二氟-3-甲醯基苯甲腈(CAS 149489-14-5)之10ml乙醇攪拌溶液於0℃下與34mg(0.89mmol)氫硼化鈉分批混合。於0℃下攪拌1h後，反應混合物與水混合，使用甲基第三丁基醚萃取3次。合併之有機萃液使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，及經過相分離卡管脫水。減壓排除溶劑至乾，產生280mg(理論值之82%)目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.51(d,2 H),5.45(t,1H),7.34(t,1 H),7.98(dd,1 H).
實例135A
3-氯甲基-2,4-二氟苯甲腈
取含120mg(0.710mmol)2,4-二氟-3-(羥基甲基)苯甲腈(來自實例134A)之3ml二氯甲烷與1ml亞硫醯氯溶液於室溫下攪拌3h。減壓蒸發排除溶劑，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷-乙酸乙酯10：1至1：1)，產生60mg(理論值之45%)目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.82(s,2 H),7.45(t,1 H),8.10(dd,1 H).
實例136A
7-[(2-氯-6-氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含180mg(0.76mmol)7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例8A)之7ml四氫呋喃溶液與247mg(1.52mmol)2-氯-6-氟苯甲基醇、419mg(1.60mmol)三苯基膦及0.32ml(1.60mmol)偶氮二羧酸二異丙酯混合。反應混合物於室溫下攪拌1h，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(移動相：環己烷-乙酸乙酯，梯度10%至30%)，產生280mg(84%產量，84%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.34min；m/z=377.22(M+H)+
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.42(m,3H),2.46(s,3H),2.67(s,3H),4.38(m,2H),5.52(d,2H),6.26(s,1H),7.08(m,1H),7.29(s,1H),7.35(m,1H),7.57(s,1H).
實例137A
7-(2-氯-6-氟苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含198mg(0.62mmol)7-(2-氯-6-氟苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例136A)之6.7ml 1,4-二烷溶液與2M氫氧化鈉溶液(2.5ml)混合。混合物再於90℃下攪拌18小時。反應混合物與0.8ml二甲亞碸混合，再於90℃下溶液6小時。反應混合物減壓濃縮。殘質與乙腈(5ml)及三氟乙酸(0.8ml)混合，然後與水及二氯甲烷混合。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(移動相：二氯甲烷/甲醇，梯度80%至100%)，產生105mg(27%產量，56%純度)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法16)：Rt=1.05min；m/z=349.15(M+H)+
實例138A
消旋性-{1-[({7-[(2-氯-6-氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含26mg(0.074mmol)7-(2-氯-6-氟苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(實例137A)之3ml四氫呋喃溶液與17mg(0.09mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、14mg(0.09mmol)1-羥基苯并三唑、21mg(0.096mmol)消旋性-(1-胺基甲基-1-甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)及0.039ml(0.222mmol)N,N-二異丙基乙基胺混合。混合物再於 室溫下攪拌18小時。反應混合物加熱至60℃ 3小時。減壓濃縮後，殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，減壓濃縮，產生40mg(99%產量)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=1.42min；m/z=547.35(M+H)+
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.94(t,3 H),1.25(s,3 H),1.33-1.41(m,2 H),1.42-1.44(m,9H),1.53-1.61(m,1 H),1.68-1.78(m,1 H),2.43(s,3 H),2.69(s,3 H),3.73(qd,2 H),4.64(br.s,1 H),5.51(s,2 H),6.21(s,1 H),6.90(br.s.,1 H),7.07(t,1 H),7.27-7.29(m,1 H),7.35(td,1 H),7.65(s,1 H).13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ[ppm]=14.5,14.8,16.8,21.9,23.8,28.4,40.4,46.8,56.0,62.8,79.5,94.3,103.9,110.0,114.4,120.3,125.7,131.5,136.9,137.9,143.4,149.0,151.1,162.3,165.1.
實例139A
7-苯甲氧基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含390mg(1.13mmol)7-苯甲氧基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例7A)之6ml 1,4-二烷溶液與4ml 2M氫氧化鈉溶液混合。混合物再於100℃下攪拌18小時。反應混合物於減壓下冷卻後，減壓濃縮。殘質與乙腈(10ml)及水(2ml)混合後，滴加2ml三氟乙酸。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生262mg(72%產量，92%純度)目標化合物。
LC-MS(方法15)：Rt=0.65min；m/z=297.21(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.40(s,3H),2.50(s,3H),5.41(s,2H),6.56(d,1H),7.37-7.56(m,6H),12.21(br.s,1H).
實例140A
消旋性-[1-({[7-(苯甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯
取含240mg(0.81mmol)7-苯甲氧基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(實例139A)之12ml四氫呋喃溶液與132mg(0.97mmol)1-羥基-7-氮雜苯并三唑及186mg(0.97mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽混合。反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。所得混合物與0.422ml(2.43mmol)N,N-二異丙基乙基胺及210mg(0.97mmol)消旋性-(1-胺基甲基-1-甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)混合。混合物再於室溫下攪拌18小時，然後減壓濃縮內容物。殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，使用水與氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯，梯度0%至50%)，產生370mg(65%產量，71%純度)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法15)：Rt=1.36min；m/z=495.39(M+H)+
實例141A
消旋性-(1-{[(7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯
取含207mg(0.418mmol)消旋性-[1-{[7-苯甲氧基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基]胺基}甲基}-1-甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(實例140A)之6ml無水乙醇溶液與47mg活性碳載鈀(承載10%重量比，已活化)及1.3ml環己烷混合。反應混合物於氬蒙氣下加熱至回流2.5小時。所得混合物冷卻至室溫，通過寅式鹽層過濾，及減壓濃縮，產生206mg(99%產量，81%純度)目標化合物。
LC-MS(方法15)：Rt=0.84min；m/z=405.35(M+H)+
實例142A
消旋性-[1-[({2,5-二甲基-7-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含40mg(0.10mmol)消旋性-[1-{[7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)胺基]}-1-甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(實例141A)之1ml DMF溶液與65mg(0.2mmol)碳酸銫及78mg(0.3mmol)4-溴-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)丁烷(CAS：203303-02-0)混合。反應混合物於室溫下攪拌18小時。減壓蒸發排除溶劑。殘質分溶於二氯甲烷與水之間，分相，取有機相減壓濃縮，產生55mg(51%產量，54%純度)目標化合物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法15)：Rt=1.40min；m/z=583.37(M+H)+
實例143A
2-溴甲基-3-氟吡啶
取含285mg(2.242mmol)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(CAS：31181-79-0)之無水二氯甲烷(9ml)溶液於冰-水浴中，於氬蒙氣下，與882mg(3.36mmol)三苯基膦及1.12g(3.36mmol)四溴甲烷混合。反應混合物於室溫下攪拌22小時。蒸發排除溶劑，殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(移動相：環己烷-乙酸乙酯，梯度15%至30%)，產生156mg(11%產量，98%純度)目標化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=0.79min；m/z=192.01(M+H)+
實例144A
消旋性-{1-[({7-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含49mg(0.12mmol)消旋性-[1-{[7-羥基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)胺基]}-1-甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(實例141A)之2.1ml DMF溶液與78mg(0.24mmol)碳酸銫及69mg(0.360mmol)2-溴甲基-3-氟吡啶(實例143A)混合。反應混合物於室溫下攪拌18小時。減壓蒸發排除溶劑，殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生21mg(33%產量，96%純度)目標化合物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.22min；m/z=514.34(M+H)+
實例145A
4-溴-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶
取15.5ml(15.5mmol)1M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液於0℃下滴加至含1.72ml(15.5mmol)(2,6-二氟苯基)甲醇與1.6ml(15.5mmol)4-溴-2-氟吡啶之50ml無水四氫呋喃溶液中。反應混合物於室溫下攪拌18h。反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。排出有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫 酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠層析法純化(40g矽膠卡管，移動相：環己烷/乙酸乙酯，梯度0%至100%)。得到4.12g目標化合物(理論值之88%)。
LC-MS(方法19)：Rt=4.17min；m/z=300與302(M+H)+
實例146A
4-環丙基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶
取含500mg(1.66mmol)4-溴-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶(實例145A)、365μl(2.0mmol)2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜戊環、139mg(0.17mmol)1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物及1.63g(5.0mmol)碳酸銫之0.5ml水與4ml二烷混合物使用氬氣脫氣5min，於密封試管中，於100℃下攪拌2h。反應混合物冷卻至室溫，殘質分溶於乙酸乙酯與水之間。排出有機相，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠層析法純化(40g矽膠卡管，移動相：甲醇/乙酸乙酯，梯度0%至25%)。得到350mg目標化合物(理論值之80%)。
LC-MS(方法19)：Rt=3.93min；m/z=262(M+H)+
實例147A
1-胺基-4-環丙基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
取767mg(2.7mmol)O-(2-均三甲苯磺醯基)乙醯基羥肟酸乙酯分批加至於-5℃下預冷卻之1.4ml三氟乙酸與0.2ml水之混合物中。所得混合物於-5℃下攪拌1.5小時，使用10ml冰/水稀釋。混合物使用4ml二氯甲烷萃取。有機相經飽和碳酸鉀水溶液脫水，過濾，加至於5℃下預冷卻之含470mg(1.8mmol)4-環丙基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶(實例146A)之4ml二氯甲烷溶液中。混合物於室溫下攪拌18h後，濃縮。殘質倒至100ml乙醚中，過濾，使用乙醚洗滌，及乾燥一夜。得到543mg目標化合物(理論值之63%)。
LC-MS(方法19)：Rt=0.31,1.85與2.00min；m/z=277(M+H)+
實例148A
5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取468mg(3.4mmol)碳酸鉀加至含264μl(2.3mmol)丁-2-炔酸乙酯與540mg(1.1mmol)1-胺基-4-環丙基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(實例147A)之10ml DMF混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2h後，倒至預冷卻至5℃之25ml水中。濾出沉澱，使用水洗滌，與乾燥。得到138mg 目標化合物(理論值之31%)。
LC-MS(方法19)：Rt=3.87min；m/z=387(M+H)+
濾液使用乙酸乙酯萃取(x 2)。合併之有機萃液使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠層析法純化(40g矽膠卡管，移動相：甲醇/乙酸乙酯，梯度0%至25%)。再得到48mg目標化合物(理論值之11%)。
LC-MS(方法19)：Rt=3.87min；m/z=387(M+H)+
實例149A
5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取1.8ml(1.8mmol)1M氫氧化鈉水溶液加至含180mg(0.47mmol)5-環丙基-7-(2,6-二氟苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例148A)之18ml甲醇溶液中。反應於回流下攪拌18h，及減壓濃縮。殘質溶於4ml四氫呋喃，添加70mg(0.55mmol)三甲基矽醇鉀。反應混合物於65℃下攪拌18h與減壓濃縮，產生目標化合物，其直接用於下一個步驟。
LC-MS(方法19)：Rt=3.33min；m/z=359(M+H)+
實例150A
消旋性-{1-[({5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取76mg(0.6mmol)1-羥基-7-氮雜苯并三唑與107mg(0.6mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加至含167mg(0.5mmol)5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(實例149A)、244μl(1.4mmol)N,N-二異丙基乙基胺與121mg(0.6mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(來自實例152A)之5ml四氫呋喃溶液中。混合物於室溫下攪拌18h，及減壓濃縮。殘質分溶於乙酸乙酯與水之間。排出有機相，使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠層析法純化(40g矽膠卡管，移動相：環己烷/乙酸乙酯，梯度0%至100%)。得到125mg目標化合物(理論值之48%)。
LC-MS(方法26)：Rt=4.31min；m/z=557(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.80-0.86(m,2H),0.94(dd,3H),1.04(ddd,2H),1.25(s,3H),1.30-1.40(m,2H),1.42(s,9H),1.56(ddd,1H),1.73(ddd,1H),1.91-1.99(m,1H),2.68(s,3H),3.65-3.79(m,2H),4.63(s,1H),5.46(s,2H),6.06(d,1H),6.95(dd,2H),7.37(tdd,1H),7.56(d,1H).
實例151A
消旋性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯-2-甲基丙烷-2-醇
先添加64.21g(294.18mmol)二碳酸二-第三丁酯至圓底燒瓶中，於室溫下極緩慢添加30g(267.44mmol)消旋性-2-胺基-2-甲基戊腈(內置溫度計，最高溫度30℃)，持續於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與二氯甲烷混合，使用1N氫氧化鈉溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮(槽溫30℃)。得到76.33g(全產量)目標化合物。
實例152A
消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯
取61.0g(212.98mmol)消旋性-(2-氰基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯-2-甲基丙烷-2-醇(來自實例151A)溶於618ml 7N氨之甲醇溶液中，於氬蒙氣下與66g阮來鎳(50%水性漿物)混合。隨後，反應混合物於20-30巴之高壓釜中氫化一夜。反應混合物通過寅式鹽(Celite)過濾，使用甲醇徹底潤洗與濃縮。得到43.70g(理論值之95%)目標化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=1.95min
MS(ESIpos)：m/z=217(M+H)+
實例153A
對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對 映異構物B)
先取100mg(0.25mmol；純度約87%)2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例10A)、103mg(0.32mmol；純度約95%)對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例65A)與123mg(0.32mmol)HATU加至0.8ml DMF中，於室溫下攪拌10min。隨後，添加0.22ml(0.11mmol)N,N-二異丙基乙基胺，於室溫下攪拌混合物1h。反應溶液與乙腈/水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到61mg(理論值之25%；75%純度)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.23min
MS(ESpos)：m/z=637(M-TFA+H)+
實例154A
4-甲基-2-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡啶
取含8.32g(36.96mmol)2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯與4.84g(44.35mmol)2-羥基-4-甲基吡啶[CAS No.：13466-41-6]之混合物溶於227ml THF。該溶液與12.23g(44.35mmol)碳酸銀混合，混合物在遮光下加熱至回流一夜。隨後，反應混合物經矽藻土過濾，使用乙酸乙酯洗滌，取濾液濃縮。粗產物利用矽膠層析法純化(溶離劑：環己烷/二氯甲烷梯度：10/0至1/1)。得到1.45g標題化合物(理論值之15%)。
LC-MS(方法22)：Rt=1.44min
MS(ESIpos)：m/z=254(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),5.38(s,2H),6.67(s,1H),6.87(d,1H),7.16-7.25(m,1H),7.51-7.62(m,1H),8.05(d,1H).
實例155A
1-胺基-4-甲基-2-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
1)取含5.8ml(75.82mmol)三氟乙酸與0.59ml水之混合物冷卻至-5℃。於此溫度下，分批添加3.25g(11.37mmol)(1E)-N-[(均三甲苯基磺醯基)氧]乙亞胺酸乙酯[CAS No：38202-27-6]。1.5h後，添加混合物至51ml冰-水中，使用41ml二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉脫水，使用多孔玻璃濾出硫酸 鈉。滴加所得O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)溶液至0℃之含1.92g(7.58mmol)4-甲基-2-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡啶(來自實例154A)之5.1ml二氯甲烷溶液中。於室溫下攪拌混合物2h。
2)再一次取含5.8ml(75.82mmol)三氟乙酸與0.59ml水之混合物冷卻至-5℃。於此溫度下，分批添加3.25g(11.37mmol)(1E)-N-[(均三甲苯基磺醯基)氧]乙亞胺酸乙酯[CAS No：38202-27-6]。1.5h後，添加混合物至51ml冰-水中，使用41ml二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉脫水，使用多孔玻璃濾出硫酸鈉。直接滴加所得O-(2-均三甲苯磺醯基)羥基胺(MSH)溶液至上述反應溶液(說明於1)中。
繼續於室溫下攪拌反應混合物一夜。隨後，滴加250ml乙醚，濾出所得之沉澱，使用乙醚洗滌，與乾燥。單離出2.5g標題化合物(理論值之69%，98%純度)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28與1.38min(雙峰)
MS(ESpos)：m/z(peak at 1.28min)=269(M)+陽離子
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.17(s,3H),2.46-2.57(s,3H與s,6H被溶劑訊號遮蔽),5.68(s,2H),6.74(s,2H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.44(m,3H),7.67-7.78(m,1H),7.85(s,1H),8.44(d,1H).
實例156A
2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
取1.45g(3.00mmol，純度98%)1-胺基-4-甲基-2-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(來自實例155A)溶於9.7ml DMF，與670mg(5.40mmol)3-環丙基丙-2-炔酸甲酯混合。添加747mg(5.40mmol)碳酸鉀，於室溫下攪拌混合物3h。隨後，混合物倒至73ml水上，簡短攪拌，濾出沉澱之固體，使用水洗滌，與乾燥。得到462mg標題化合物(理論值之33%；85%純度)。
LC-MS(方法7)：Rt=2.90min
MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+
實例157A
2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含462mg(1.01mmol；純度85%)2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(來自實例156A)之10.5ml二烷與3ml DMSO溶液與5.55ml(11.10mmol)2N氫氧化鈉溶液混合，混合物於100℃下攪拌6.5h。再添加1ml(2mmol)2N氫氧化鈉溶液，混合物再於100℃下攪拌2.5h。反應溶液冷卻至0℃，使用1N鹽酸調至pH 2。攪拌沉澱析出之固體30min，濾出，於高度真空下乾燥。得到300mg標題化合物(理論值之74%，93%純度)，其未進一步純化即用於轉化。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min
MS(ESIpos)：m/z=377(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-0.99(m,4H),2.42(s,3H),2.74-2.82(m,1H),5.50(s,2H),6.62(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.50(s,1H), 7.62-7.73(m,1H),12.29(br.s,1H).
實例158A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)
先添加90mg(0.22mmol；93%純度)2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例157A)、110mg(0.29mmol)HATU及0.19ml(1.11mmol)N,N-二異丙基乙基胺至0.74ml DMF中，於室溫下攪拌混合物10min。隨後，添加82mg(0.29mmol；約88%純度)對映異構性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例20A)，於室溫下攪拌混合物1h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到82mg(理論值之51%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min
MS(ESpos)：m/z=609(M-TFA+H)+
實例159A
對映異構性-{1-[({2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽 (對映異構物B)
先添加90mg(0.22mmol；93%純度)2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例157A)、110mg(0.29mmol)HATU及0.19ml(1.11mmol)N,N-二異丙基乙基胺至0.74ml DMF中，於室溫下攪拌混合物10min。隨後，添加93mg(0.29mmol；約95%純度)對映異構性-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例65A)，於室溫下攪拌混合物1h。反應溶液與水/TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。產物溶出份於旋轉蒸發器上濃縮。得到79mg(理論值之45%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.29min
MS(ESpos)：m/z=663(M-TFA+H)+
實例160A
2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲氧基吡啶
在事先冷卻至0℃之含3.5g(27.53mmol)2-氟-4-甲氧基吡啶(CAS：175965-83-0)與3.97g(27.53mmol)2,6-二氟苯甲基醇之97ml無水四氫呋喃溶液中滴加27.5ml(27.53mmol)1M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液。所得混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發排除溶劑，殘質分溶於水與乙酸乙酯之間。排出有機相，使用水與氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮，產生5.77g(66%產量，79%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.17min；m/z=252.14(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.78(s,3H),5.35(s,2H),6.38(d,J=2.17Hz,1H),6.61-6.64(m,1H),7.16(m,2H),7.46-7.54(m,1H),7.99(d,J=5.96Hz,1H).
實例161A
1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
分批添加7.76g(27.2mmol)O-(2-均三甲苯磺醯基)乙醯基羥肟酸乙酯(CAS 38202-27-6)至於-5℃下預冷卻之14.0ml三氟乙酸與2.5ml水混合物中。所得混合物於-5℃下攪拌1.5小時，使用170ml冰/水稀釋。混合物使用110ml二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，加至於0℃下預冷卻之含5.77g(18.13mmol,80%純度)2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲氧基吡啶(實例160A)之60ml二氯甲烷溶液中。混合物於室溫下攪拌18小時，滴加至攪 拌之乙醚(500ml)溶液中。再攪拌混合物1小時，在此過程中蒸發排除溶劑。濾出所得沉澱，使用100ml乙醚洗滌，與減壓乾燥，產生3.99g(34%產量，72%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=0.60min；m/z=267.18(M+H)+
實例162A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含3.99g(6.15mmol,72%純度)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(實例161A)之70ml N,N-二甲基甲醯胺溶液與1.38g(12.31mmol)2-丁炔酸乙酯(CAS：4341-76-8)及2.55g(18.46mmol)碳酸鉀混合。反應混合物於室溫下攪拌18小時，滴加至150ml水中。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生477mg(12%產量，57%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.24min；m/z=377.54(M+H)+
實例163A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含375mg(0.57mmol,57%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例162A)之8.0ml 1,4-二烷溶液與6.0ml 2M氫氧化鈉水溶液混合。混合物再於100℃下攪拌18小時。反應混合物減壓濃縮。殘質與4ml乙腈及2ml水混合後，與0.8ml三氟乙酸混合。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生172mg(65%產量，75%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=0.64min；m/z=349.11(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.45(s,3H),3.90(s,3H),5.46(s,2H),6.47(d,J=2.43Hz,1H),7.03(d,J=2.39Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.57-7.65(m,1H),12.18(br.s.,1H).
實例164A
消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含170mg(0.366mmol,75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(實例163A)之8ml四氫呋喃溶液與84mg(0.44mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(CAS：25952-53-8)及60mg(0.44mmol)1-羥基-7-氮雜苯并三唑(CAS：39968-33-7)混合。該溶液於室溫下攪拌20分鐘。反應混合物與0.191ml(1.01mmol)N,N-二異丙基乙基胺及158mg(0.732mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(實例152A)混合。混合物再於室溫下攪拌18小時，反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水與氯化鈉水溶液萃取，經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮。殘質經急 驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇，梯度0%至10%)，產生120mg(44%產量，73%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.33min；m/z=547.36(M+H)+
實例165A
2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-乙基吡啶
取含3.8g(9.24mmol,73%純度)4-溴-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]吡啶(實例145A)之54ml 1,4-二烷與13ml水溶液於氬蒙氣下脫氣10分鐘。該溶液與9.04g(27.73mmol)碳酸銫、0.82g(11.09mmol)乙基二羥硼酸(CAS：4433-63-0)及0.75g(0.924mmol)(1,1)-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(CAS：95464-05-4)混合。密封反應瓶，內容物於100℃下攪拌18小時。蒸發排除溶劑，殘質分溶於水與乙酸乙酯之間。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯，梯度0%至5%)，產生1.38g(41%產量，69%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.31min；m/z=250.19(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.19(t,J=7.58Hz,3H),2.58(q,J=7.63Hz,2H),5.41(s,2H),6.57-6.58(m,1H),6.72-6.75(m,1H),6.91(t,J=7.45Hz,2H),7.26-7.32(m,1H),8.05(d,J=5.20Hz,1H).
實例166A
1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-乙基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
取1.74g(6.08mmol)O-(2-均三甲苯磺醯基)乙醯基羥肟酸乙酯(CAS 38202-27-6)分批加至於-5℃下預冷卻之3.1ml三氟乙酸與0.6ml水混合物中。所得混合物於-5℃下攪拌1.5小時，使用40ml冰/水稀釋。混合物使用20ml二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，加至於0℃下預冷卻之含1.46g(4.05mmol,69%純度)2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-乙基吡啶(實例165A)之12ml二氯甲烷溶液中。混合物於室溫下攪拌18小時，滴加至攪拌之乙醚溶液(150ml)中。該溶液減壓濃縮，產生1.88g(38%產量，38%純度)產物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法15)：Rt=0.73min；m/z=265.19(M+H)+
實例167A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
取含1.88g(1.54mmol,38%純度)1-胺基-2-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-4-乙基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(實例166A)之12ml N,N-二甲基甲醯胺溶液與0.35g(3.08mmol)2-丁炔酸乙酯(CAS：4341-76-8)及0.64g(4.61mmol)碳酸鉀混 合。反應混合物於室溫下攪拌3小時。濃縮溶劑，殘質分溶於水與乙酸乙酯之間。排出有機相，使用氯化鈉水溶液洗滌，及減壓濃縮。殘質經急驟層析法，使用預填裝之矽膠卡管純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯，梯度0%至10%)，產生0.29g(35%產量，70%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.35min；m/z=375.26(M+H)+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=1.33(t,J=7.60Hz,3H),1.39-1.45(m,3H),2.66(s,3H),2.65-2.77(m,2H),4.33-4.40(m,2H),5.47(br.s.,2H),6.27(d,J=1.60Hz,1H),6.91-6.98(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.57-7.58(m,1H).
實例168A
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
取含287mg(0.54mmol,70%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例167A)之5.5ml 1,4-二烷溶液與2.7ml 2M氫氧化鈉水溶液混合。混合物再於90℃下攪拌18小時。反應混合物減壓濃縮。殘質與水混合，調至pH 7。濾出所得沉澱，減壓乾燥，產生280mg(35%產量，23%純度)產物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法15)：Rt=0.70min；m/z=347.21(M+H)+
實例169A
消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯
取含280mg(0.19mmol,23%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(實例168A)之4ml四氫呋喃溶液與43mg(0.22mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(CAS：25952-53-8)及30mg(0.22mmol)1-羥基-7-氮雜苯并三唑(CAS：39968-33-7)混合。該溶液於室溫下攪拌20分鐘。反應混合物與0.097ml(0.56mmol)N,N-二異丙基乙基胺及48mg(0.22mmol)消旋性-(1-胺基-2-甲基戊烷-2-基)胺甲酸第三丁酯(實例152A)混合。混合物再於室溫下攪拌24小時，反應混合物隨後減壓濃縮。殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，及減壓濃縮。殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生19mg(19%產量，95%純度)產物。
LC-MS(方法15)：Rt=1.41min；m/z=545.44(M+H)+
實例170A
(2S)-2-胺基-2-(2-噻吩基)乙醇
先添加1.59ml(3.18mmol)氫硼化鋰(2M THF溶液)至2.5ml無水THF中，於室溫下添加0.80ml(6.30mmol)氯三甲基矽烷，於室溫下攪拌混合物5min。隨後，分批添加200mg(1.27mmol)(2S)-胺基(2-噻吩基)乙酸，反應混合物於 室溫下攪拌一夜。滴加2.5ml甲醇至反應混合物中，混合物濃縮。殘質與1.5ml 20%氫氧化鉀水溶液混合，使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到173mg目標化合物(理論值之90%)。
LC-MS(方法7)：Rt=1.13min；m/z=127(M-NH3+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.00(br.s,2H),3.28-3.36(m,1H；被溶劑訊號遮蔽),3.46-3.56(m,1H),4.08-4.14(m,1H),4.89(t,1H),6.91-6.96(m,2H),7.29-7.34(m,1H).
類似實例170A，由氫硼化鋰(1.7-2.5當量)及氯三甲基矽烷(3.4-5當量)與適當胺基酸類(其可自商品取得或係文獻中已知者)於所述反應條件下反應，製備表5A所示之實例化合物：
實例173A
[(1S)-1-{5-[(1S)-1-胺基-2-羥基乙基]-1,3,4-二唑-2-基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯乙酸鹽
目標化合物係類似E.Ko等人之Journal of the American Chemical Society 2011,133,3,462-477之說明，分兩個階段製備。
階段1：由[(2S)-1-肼基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺甲酸第三丁酯[CAS：72039-28-2]、O-苯甲基-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-絲胺酸[CAS：20806-43-3]與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC，CAS：25952-53-8)反應後，與碘、三乙基胺及三苯基膦反應，產生[(1S)-2-(苯甲氧基)-1-(5-{(1S)-1-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1,3,4-二唑-2-基)乙基]胺甲酸苯甲酯。
階段2：由[(1S)-2-(苯甲氧基)-1-(5-{(1S)-1-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-甲基丙基}-1,3,4-二唑-2-基)乙基]胺甲酸苯甲酯與氫、鈀/活性碳於乙酸或乙酸/乙醇或乙酸/甲醇中，於室溫、40℃、60℃或78℃下反應。
LC-MS(方法7)：Rt=1.73min
MS(ESpos)：m/z=301(M-HOAc+H)+
實例174A
[(1S)-1-(5-{(1S)-1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-羥基乙基}-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽
先取124mg(0.37mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與184mg(0.49mmol)HATU及0.52ml(3.00mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至1.24ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加175mg(0.49mmol)[(1S)-1-{5-[(1S)-1-胺基-2-羥基乙基]-1,3,4-二唑-2-基}-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯乙酸鹽(來自實例173A)至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物1h。然後，使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。得到211mg目標化合物(理論值之73%，94%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min
MS(ESpos)：m/z=615(M-TFA+H)+
操作實例
實例1
N-(2-胺基-2-甲基丙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽
取含78.0mg(0.235mmol,1.0eq.)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、49μl(0.47mmol,2.0eq.)1,2-二胺基-2-甲基丙烷[CAS No.：811-93-8]與0.20ml(1.2mmol,5.0eq.)N,N-二異丙基乙基胺之2.4ml DMF混合物與116mg HATU(0.305mmol,1.3eq.)混合，於室溫下攪拌6h。隨後，加水，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質與水攪拌，濾出沉澱之固體，採用製備性HPLC純化(方法4)。得到22.3mg標題化合物(理論值之24%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.21(s,6H)2.42(s,3H),2.53(s,3H),3.37(d,2H)5.45(s,2H)6.57(s,1H)7.21-7.32(m,2H)7.41(s,1H)7.58-7.68(m,1H),7.68-7.75(m,1H),8.36(br.s,1H).
實例2
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽(對映異構物A)
取含81.0mg對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(0.147mmol,1.0eq.)(來自實例21A)(對映異構物A)與10mg(0.015mmol,0.1eq)20%活性碳載氫氧化鈀之5.0ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下氫化4.5h。隨後，混合物經矽藻土過濾，使用甲醇與二氯甲烷洗滌，取濾液濃縮。粗產物採用製備性HPLC純化(方法5)，產生30mg標題化合物(理論值之49%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.76min
MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91(t,3H),1.11(s,3H),1.38-1.61(m,2H),2.41(s,3H),2.52(s,3H),3.27-3.41(m,2H)5.45(s,2H)6.57(s,1H)7.22-7.31(m,2H),7.41(s,1H)7.53-7.68(m,2H),8.34(br.s,1H).
實例3
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取36mg(0.04mmol,83%純度)對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)-氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(來自實例22A)(對映異構物A)於氬蒙氣下溶於2ml乙醇中，添加3mg(0.004mmol)20%活性碳載氫氧化鈀(II)，於標準壓力下氫化5小時。反應溶液通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，及減壓濃縮。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷，使用0.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相再使用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到12mg目標化合物(理論值之62%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.74min
MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=0.86(t,3H),0.97(s,3H),1.28-1.41(m,2H),1.48(br.s,2H),2.40(s,3H),2.51(s,3H),3.09-3.24(m,2H),5.49(s,2H),6.55(s,1H),7.20(t,1H),7.28-7.35(m,1H),7.41(s,1H),7.65-7.73(m,1H).
實例4
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取59mg(0.08mmol,93%純度)對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)-氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(來自實例23A)(對映異構物B)溶於3.7ml乙醇中，添加5.5mg(0.01mmol)20%活性碳載氫氧化鈀(II)，於標準壓力下共氫化5小時。反應溶液通過Millipore濾器過濾，取濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。混合之產物溶出份濃縮及再利用製備性HPLC純化一次(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併所有產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用0.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到15mg目標化合物(理論值之42%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83min
MS(ESIpos)：m/z=449(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.25-1.42(m,4H),1.72(br.s,2H),2.42(s,3H),2.52(s,3H),3.09-3.24(m,2H),5.49(s,2H),6.56(s,1H),7.24(t,1H),7.28-7.35(m,1H),7.40(s,1H),7.66-7.74(m,1H).
實例5
N-[2-(1-羥基環戊基)乙基]-2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先添加12.9mg(0.1mmol)1-(2-胺基乙基)環戊醇至96-孔深孔多孔滴定板中。依序添加含35mg(0.1mmol)2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例10A)之0.2ml DMF溶液與含45.6mg(0.12mol)HATU之0.2ml DMF溶液。添加20.2mg(0.2mmol)4-甲基嗎啉與0.2ml二氯甲烷，混合物於室溫下振盪一夜。然後蒸發排除二氯甲烷，殘質過濾，採用製備性LC-MS(方法9)單離目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。取各產物溶出份之殘質溶於0.6ml DMSO。合併且最後於離心脫水器中排除溶劑。得到5mg(理論值之10%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.08min
MS(ESIpos)：m/z=462(M+H)+
類似實例5，由2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例10A)與適當胺類(其可自商品取得或已說明於上文)於所述條件下反應，製備表1所示之實例化合物：
實例35
反式-4-{[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸甲酯
取含100mg(0.30mmol,1.0eq.)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、116mg TBTU(0.36mmol,1.2eq.)與0.132 ml(1.2mmol,4.0eq.)4-甲基嗎啉之2.2ml DMF混合物與103mg(0.60mmol,2.0eq.)反式-4-(胺基甲基)環己烷羧酸甲酯混合，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到67mg目標化合物(理論值之46%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min
MS(ESIpos)：m/z=486(M+H)+
實例36
反式-4-{[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸
取90mg(0.19mmol,1.0eq.)反式-4-{[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸甲酯(來自實例35)溶於5.5ml THF/甲醇(5/1)，與1.3ml 1N氫氧化鋰水溶液混合。於室溫下攪拌混合物3天。隨後，再添加2ml 1N氫氧化鋰溶液，混合物於60℃下攪拌7天。冷卻後，混合物使用1N鹽酸調至pH=3，於旋轉蒸發器上排除有機溶劑。所得水相使用二氯甲烷萃取3次，合併之有機相使用水洗滌後，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質利用厚層層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)。得到46mg目標化合物(理論值之53%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.94min
MS(ESIpos)：m/z=472(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.92-1.01(m,2H)1.21-1.34(m,2H),1.46-1.57(m,1H),1.75-1.84(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.09-2.18(m,1H),2.40(s,3H),2.47(s,3H),3.12(t,2H),5.44(s,2H)6.53(s,1H)7.22-7.30(m,2H),7.34(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.58-7.66(m,1H),11.97(br.s,1H).
實例37
(3R)-3-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-甲基己酸第三丁酯
取含100mg(0.30mmol,1.0eq.)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)、116mg TBTU(0.36mmol,1.2eq.)與0.132ml(1.2mmol,4.0eq.)4-甲基嗎啉之2.2ml DMF混合物與121mg(0.60mmol,2.0eq.)(3R)-3-胺基-5-甲基己酸第三丁酯混合，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲 烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到88mg目標化合物(理論值之57%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min
MS(ESIpos)：m/z=516(M+H)+
實例38
(3R)-3-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-甲基己酸
取88mg(0.17mmol)(3R)-3-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-甲基己酸第三丁酯(來自實例37)懸浮於2ml乙醚中，與2.56ml 2N鹽酸溶液混合，於室溫下攪拌混合物一夜。隨後，添加2ml 2N鹽酸之乙醚溶液，於室溫下攪拌混合物4h。反應混合物濃縮，與水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份，濃縮與冷凍乾燥。得到57mg目標化合物(理論值之73%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min
MS(ESIpos)：m/z=460(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.90(dd,6H)1.25-1.33(m,1H),1.52-1.60(m,1H),1.61-1.70(m,1H),2.35-2.49(m,8H),4.34-4.44(m, 1H),5.44(s,2H)6.52(s,1H)7.21-7.33(m,4H),7.58-7.67(m,1H),12.18(br.s,1H).
實例39
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取190mg(0.26mmol,92%純度)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(來自實例87A)(對映異構物B)溶於6.9ml乙醇，添加8.6mg(0.01mmol)10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化1.5小時。反應溶液利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到79mg目標化合物(理論值之70%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.74min
MS(ESIpos)：m/z=431(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.25-1.41(m,4H),1.49(br.s,2H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；在溶劑波峰下面),3.09-3.23(m, 2H),5.44(s,2H),6.54(s,1H),7.18-7.30(m,3H),7.38(s,1H),7.57-7.67(m,1H).
實例40
對映異構性-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
於氬蒙氣下，取231mg(0.33mmol,95%)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)(來自實例88A)溶於8.5ml乙醇中，添加70mg(0.07mmol)活性碳載鈀(10%)，反應混合物於標準壓力下氫化2.5小時。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用乙醇徹底洗滌，然後取濾液濃縮。殘質採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。收集之產物溶出份溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之有機相使用二氯甲烷再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到90mg目標化合物(理論值之65%，99%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.67min
MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.03(s,3H),1.63(br.s,2H),2.41(s,3H),2.51(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.20-3.36(m,2H；obscured by水peak),4.08-4.15(m,1H),4.18-4.25(m,1H),5.45(s,2H),6.55(s,1H),7.22-7.31(m,3H),7.39(s,1H),7.58-7.66(m,1H).
實例41
對映異構性-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
於氬蒙氣下，取240mg(0.27mmol,74%)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例89A)溶於6.8ml乙醇中，添加56mg(0.05mmol)活性碳載鈀(10%)，反應混合物於標準壓力下氫化8小時。反應混合物通過寅式鹽過濾，使用乙醇徹底洗滌，然後取濾液濃縮。殘質溶於乙腈/水，添加TFA，混合物採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。收集之產物溶出份濃縮。殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之有機相使用二氯甲烷再萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到66mg目標化合物(理論值之59%，99%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.67min
MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=1.03(s,3H),1.68(br.s,2H),2.41(s,3H),2.51(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.20-3.36(m,2H；obscured by水peak),4.08-4.15(m,1H),4.18-4.25(m,1H),5.44(s,2H),6.55(s,1H),7.22-7.31(m,3H),7.39(s,1H),7.58-7.67(m,1H).
實例42
對映異構性-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5- 二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取含52mg(0.07mmol)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)(來自實例90A)與15mg活性碳載鈀(10%)之1.8ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化2h。隨後，混合物通過寅式鹽過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到4mg標題化合物(理論值之12%；99%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.77min
MS(ESIpos)：m/z=485(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(s,3H),1.46-1.58(m,2H),1.67(br.s,2H),2.24-2.47(m,5H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.14-3.25(m,2H),5.44(s,2H),6.54(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.34(s,1H),7.40(t,1H),7.58-7.66(m,1H).
實例43
對映異構性-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取311mg(0.42mmol)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例91A)與13mg活性碳載鈀(10%)之10.7ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化2.5h。隨後，混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到159mg標題化合物(理論值之77%；98%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.77min
MS(ESIpos)：m/z=485(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(s,3H),1.46-1.67(m,4H),2.24-2.47(m,5H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.14-3.25(m,2H),5.44(s,2H),6.54(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.34(s,1H),7.39(t,1H),7.57-7.67(m,1H).
對映異構物B：約70% ee
Rt=5.31min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：50%異己烷，50%乙醇+0.2%二乙基胺；流速1.0ml/min；溫度：35℃；檢測：220nm]。
實例44
對映異構性-N-(2-胺基-5-氟-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取含82mg(0.12mmol)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)(來自實例92A)與3.7mg活性碳載鈀(10%)之3ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化2h。隨後，混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到39mg標題化合物(理論值之73%；98%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.73min
MS(ESIpos)：m/z=449(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.31-1.45(m,2H),1.47-1.85(m,4H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.12-3.25(m,2H),4.32-4.39(m,1H),4.44-4.51(m,1H),5.44(s,2H),6.56(s,1H),7.21-7.33(m,3H),7.38(s,1H),7.57-7.67(m,1H).
實例45
對映異構性-N-(2-胺基-5-氟-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取含109mg(0.15mmol；96%純度)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(對映異構物B)(來自實例93A)、5mg活性碳載鈀(10%)之4ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化6h。隨後，混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之有機相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到40mg標題化合物(理論值之58%；97%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.73min
MS(ESIpos)：m/z=449(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.32-1.44(m,2H),1.47-1.84(m,4H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.12-3.24(m,2H),4.34-4.39(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.44(s,2H),6.56(s,1H),7.22-7.32(m,3H),7.38(s,1H),7.58-7.66(m,1H).
實例46
對映異構性-N-(2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取含157mg(0.19mmol；72%純度)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯(對映異構物A)(來自實例94A)、6.2mg活性碳載鈀(10%)與22μl TFA之5ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化4.5h。隨後，混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到58mg標題化合物(理論值之65%；98%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.73min
MS(ESIpos)：m/z=453(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.07(s,3H),1.69(br.s,2H),1.84-1.96(m,2H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.18-3.29(m,2H),5.44(s,2H),6.10-6.38(m,1H),6.56(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.57-7.67(m,1H).
實例47
對映異構性-N-(2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取含281mg(0.40mmol；純度99%)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例95A)與13mg活性碳載鈀(10%)之10.2ml乙醇混合物於室溫與標準壓力下進行氫化3.5h。隨後，混合物通過Millipore濾器過濾，使用乙醇洗滌，取濾液濃縮。粗產物與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP-C18，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。合併之水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。得到145mg標題化合物(理論值之80%；99%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.67min
MS(ESIpos)：m/z=453(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.07(s,3H),1.69(br.s,2H),1.84-1.96(m,2H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.18-3.29(m,2H),5.45(s,2H),6.10-6.38(m,1H),6.56(s,1H),7.22-7.29(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.57-7.67(m,1H).
實例48
消旋性-N-(2-胺基-4-氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先取200mg(0.45mmol，約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與274mg(0.72mmol)HATU及0.42ml(2.41mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至2.8ml DMF中，攪拌混合物20min。添加含330mg(1.27mmol，估測純度約75%)消旋性-4-氟-2-甲基丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(來自實例86A)之1.4ml DMF與0.63ml(3.61mmol)N,N-二異丙基乙基胺溶液至第一個反應混合物中，於室溫下攪拌混合物1h。反應溶液與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到75mg目標化合物(理論值之37%，98%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.71min
MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.03(s,3H),1.48-1.83(m,4H),2.40(s,3H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.14-3.28(m,2H),4.55-4.62(m,1H),4.66-4.73(m,1H),5.45(s,2H),6.55(s,1H),7.20-7.32(m,3H),7.38(s,1H), 7.58-7.67(m,1H).
實例49
對映異構性-N-(2-胺基-4-氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取70mg(0.16mmol,98%純度)消旋性-N-(2-胺基-4-氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(來自實例48)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak IF，5μm，250 x 20mm，溶離劑：100%乙醇+0.2%二乙基胺，流速：15ml/min；溫度：45℃，檢測：220nm]。
於乾冰上收集產物溶出份，及濃縮(槽溫：30℃)與冷凍乾燥。
對映異構物A：產量：28mg(>99% ee)
Rt=6.76min[Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：100%乙醇+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；檢測：270nm]。
實例50
對映異構性-N-(2-胺基-4-氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取70mg(0.16mmol,98%純度)消旋性-N-(2-胺基-4-氟-2-甲基丁基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(來自實例48)於對掌相上進行製備性分離法分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak IF，5μm，250 x 20mm，溶離劑：100%乙醇+0.2%二乙基胺，流速：15ml/min；溫度：45℃，檢測：220nm]。
於乾冰上收集產物溶出份，及濃縮(槽溫：30℃)與冷凍乾燥。
對映異構物B：產量：33mg(94% ee)
Rt=7.84min[Chiralpak AZ-H，5μm，250 x 4.6mm；溶離劑：100%乙醇+0.2%二乙基胺；流速：1ml/min；檢測：270nm]。
實例51
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取54mg(0.08mmol)對映異構性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基-2-丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例104A)溶於2ml乙醇，添加4mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化0.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到20mg目標化合物(理論值之56%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min
MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+
類似實例51，由受保護之Cbz-胺類使用10%活性碳載鈀(0.03-0.1當量)於所述反應條件下進行氫化(反應時間：1-6小時；溫度：RT；標準壓力)，製備表2所示之實例化合物。
反應混合物之操作說明：
反應混合物加水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，採用厚層層析法或矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
殘質若必要時，溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
實例54
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取57mg(0.07mmol；90%純度)對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)(來自實例107A)溶於2.1ml乙醇，添加3mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化3.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質溶於2.1ml乙醇中，與13μl TFA及3mg 10%活性碳載鈀混合，於標準壓力下氫化1小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到26mg目標化合物(理論值之79%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=443(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=0.83-0.93(m,5H),0.95-1.02(m,5H),1.29-1.43(m,2H),1.50(br.s,2H),2.31-2.42(m,4H),3.13-3.25(m,2H), 5.44(s,2H),6.53(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.36(t,1H),7.47(s,1H),7.57-7.64(m,1H).
實例55
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取88mg(0.12mmol)對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例108A)溶於3.2ml乙醇中，添加4mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化2小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到41mg目標化合物(理論值之72%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min
MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ=0.83-0.93(m,5H),0.96-1.02(m,5H),1.25-1.40(m,4H),1.70(br.s,2H),2.32-2.42(m,4H),3.12-3.25(m,2H),5.44(s,2H),6.53(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.39(t,1H),7.45(s,1H),7.57- 7.65(m,1H).
實例56
對映異構性-N-(2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物A)
取55mg(0.07mmol；95%純度)對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物A)(來自實例110A)溶於1.8ml乙醇中，添加2.3mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化3小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾。混合物與20μl(0.22mmol)TFA及23mg 10%活性碳載鈀混合，於標準壓力下氫化1.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，取濾液濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到30mg目標化合物(理論值之85%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min
MS(ESIpos)：m/z=479(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86-0.93(m,2H),0.94-1.01(m,2H),1.08(s,3H),1.70(br.s,2H),1.85-1.99(m,2H),2.34-2.43(m,4H),3.20 -3.29(m,2H；被溶劑波峰部份遮蔽),5.45(s,2H),6.08-6.42(m,1H),6.53(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.42(s,1H),7.49(t,1H),7.55-7.65(m,1H).
實例57
對映異構性-N-(2-胺基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取54mg(0.06mmol；82%純度)對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例111A)溶於1.6ml乙醇中，添加2mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化4.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾。混合物與5μl(0.06mmol)TFA及2mg 10%活性碳載鈀混合，於標準壓力下氫化1小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，取濾液濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到17mg目標化合物(理論值之58%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min
MS(ESIpos)：m/z=479(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-0.93(m,2H),0.94-1.01(m, 2H),1.08(s,3H),1.72(br.s,2H),1.86-1.99(m,2H),2.34-2.43(m,4H),3.20-3.29(m,2H；被溶劑波峰部份遮蔽),5.45(s,2H),6.08-6.42(m,1H),6.53(s,1H),7.20-7.29(m,2H),7.42(s,1H),7.49(t,1H),7.55-7.65(m,1H).
實例58
對映異構性-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取97mg(0.13mmol；82%純度)對映異構性-{1-[({2-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例109A)溶於3.2ml乙醇中，添加4mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化4.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，取濾液濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到51mg目標化合物(理論值之78%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min
MS(ESIpos)：m/z=511(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-0.92(m,2H),0.93-0.99(m,2H),1.02(s,3H),1.48-1.64(m,4H),2.24-2.45(m,6H),3.17-3.28(m,2H),5.44(s,2H),6.08-6.42(m,1H),6.52(s,1H),7.20-7.29(m,2H),7.39(s,1H),7.50(t,1H),7.56-7.65(m,1H).
實例59
消旋性-N-(2-胺基-2-氰基乙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先取80mg(0.18mmol；約75%純度)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與76mg(0.20mmol)HATU及0.21ml(1.17mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.74ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加33mg(0.21mmol)消旋性-2,3-二胺基丙腈二鹽酸鹽至0℃之反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。然後使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。得到55mg目標化合物(理論值之75%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.76min
MS(ESIpos)：m/z=400(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.40(s,3H),2.42-2.54(m,5H；被溶劑波峰遮蔽),3.39-3.55(m,2H),3.91-4.04(m,1H),5.44(s,2H),6.57(s,1H), 7.19-7.30(m,2H),7.38(s,1H),7.57-7.67(m,1H),7.72(t,1H).
類似實例59，由7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與適當胺類[肼類、醯肼類、羥基胺類](其可自商品取得或已如上述說明)(1.1-5當量)、HATU(1.1-4.5當量)與N,N-二異丙基乙基胺(3-12當量)於DMF或DMF/二氯甲烷(1/1)中，於所述反應條件下反應(反應時間：1-48小時；溫度：0℃-RT、-20℃、RT或60℃)，製備表3所示實例化合物。
反應混合物之操作說明：
取反應溶液與水混合，沉澱之固體於室溫下攪拌約30min。隨後，濾出固體，使用水徹底洗滌，於高度真空下乾燥。
或者，反應混合物使用水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，利用厚層層析法或矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
來自純化法之產物溶出份若必要時可以溶於二氯甲烷中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
1)反應溫度：60℃，反應時間：1h
2)反應溫度：60℃，反應時間：一夜
實例81
N-(3-胺基-2,2-二氟丙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取77mg(0.12mmol){3-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2,2-二氟丙基}胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(來自實例112A)懸浮於0.5ml乙醚中，與0.6ml鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液)混合。混合物於室溫下攪拌一夜。然後使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到47mg目標化合物(理論值之91%)。
LC-MS(方法7)：Rt=2.13min
MS(ESIpos)：m/z=425(M+H)+
類似實例81，由相應之起始化合物[Boc-保護之胺類]與鹽酸溶液(含於乙醚之2N溶液，5-20當量)，於所述反應條件下反應(反應時間：2-24小時；溫度：RT)，製備表4所示之實例化合物。
反應混合物之操作說明：
取反應混合物使用水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，利用厚層層析法或矽膠層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
來自製備性HPLC之含產物溶出份可視需要濃縮，殘質溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
實例85
消旋性-N-(2-胺基-1,2-二甲基環丙基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先添加29mg(0.11mmol)消旋性-1,2-二甲基環丙烷-1,2-二胺二氫溴酸鹽(說明於：W.v.d.Saal等人之Liebigs Annalen der Chemie 1994,569-580)至96- 孔深孔之多孔滴定板中。依序添加含33.2mg(0.1mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)之0.4ml DMF/二氯甲烷(1：1，v/v)溶液與含49.4mg(0.13mmol)HATU之0.4ml DMF/二氯甲烷(1：1，v/v)溶液。添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基嗎啉後，混合物於室溫下振盪一夜。隨後，混合物加熱至60℃，於此溫度下振盪7h。然後，蒸發排除所有溶劑。殘質溶於0.8ml DMF，過濾，採用製備性LC-MS(方法9)單離出目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。各產物溶出份之殘質分別溶於0.6ml DMSO。合併後，最後於離心脫水器排除溶劑。得到2.3mg(理論值之5%)標題化合物。
LC-MS(方法10)：Rt=0.66min
MS(ESIpos)：m/z=415(M+H)+
類似實例85，由7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與適當胺類(其可自商品取得、自文獻中已知或如上述說明)於所述條件下反應，製備表5所示之實例化合物：
1)所使用之胺：消旋性-1-甲基環丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽說明於：K.-H.Scholz；J.Hinz；H.-G.Heine；W.Hartmann,Liebigs Annalen der Chemie,1981,248-255；Duschinsky；Dolan Journal of the American Chemical Society,1945,67,2079,2082.
2)胺：3,3-二甲基環丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(異構物混合物)說明於：K.Scholz等人之Liebigs Annalen der Chemie,1981,(2),248-55；D.Hossain等人之Synthetic Communications 2012 42,1200-1210；M.Klapper等人之Angewandte Chemie 2003,115,4835-4690.
實例118
N-[(1-胺基環丙基)甲基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先添加0.5mg(0.11mmol)[1-(胺基甲基)環丙基]胺甲酸第三丁酯至96-孔深孔之多孔滴定板中。依序添加含33.2mg(0.1mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)之0.4ml DMF/二氯甲烷(1：1，v/v)溶液與含49.4mg(0.13mol)HATU之0.4ml DMF/二氯甲烷(1：1，v/v)溶液。添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基嗎啉後，混合物於室溫下振盪一夜。隨後，混合物加熱至60℃，於此溫度下振盪7h。然後，蒸發排除所有溶劑。殘質與0.6ml TFA混合並於室溫下振盪一夜。然後完全濃縮混合物，殘質溶於0.8ml DMF，過濾，取濾液利用製備性LC-MS(方法9)單離出目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。取各產物溶出份之殘質分別溶於0.6ml DMSO。合併後，最後於離心脫水器中排除溶劑。得到0.5mg(理論值之1.3%)標題化合物。
LC-MS(方法10)：Rt=0.74min
MS(ESIpos)：m/z=401(M+H)+
類似實例118，由7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與適當之單-Boc-保護之二胺類(其可自商品取得、自文獻中已知或如上述說明)於所述條件下反應，製備表6所示之實例化合物：
實例134
消旋性-N-[(4-氯苯基)(氰基)甲基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先添加33mg(0.10mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)至96-孔深孔之多孔滴定板中。依序添加含17mg (0.10mmol)消旋性-胺基(4-氯苯基)乙腈之0.4ml DMF溶液與含45.6mg(0.12mol)HATU之0.4ml DMF溶液。添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基嗎啉後，混合物於室溫下振盪一夜。然後過濾混合物，取濾液利用製備性LC-MS(方法9)單離出目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。取各產物溶出份之殘質分別溶於0.6ml DMSO。合併後，最後於離心脫水器中排除溶劑。得到0.7mg(理論值之1.5%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.22min
MS(ESIpos)：m/z=481(M+H)+
實例135
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基-N-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先添加33mg(0.10mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)至96-孔深孔之多孔滴定板中。依序添加含17mg(0.10mmol)嗎啉-4-胺之0.4ml DMF溶液與含45.6mg(0.12mol)HATU之0.4ml DMF溶液。添加20.2mg(0.20mmol)4-甲基嗎啉後，混合物於室溫下振盪一夜。然後過濾混合物，取濾液利用製備性LC-MS(方法9)單離出目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。取各產物溶出份之殘質分別溶於0.6ml DMSO。合併後，最後於離心脫水器中排除溶劑。得 到0.5mg(理論值之1%)。
LC-MS(方法10)：Rt=0.96min
MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+
實例136
消旋性-N-[2-胺基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取830mg(2.50mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與5ml(68.5mmol)亞硫醯氯混合，於室溫下攪拌混合物2h。然後，混合物完全濃縮，殘質與10ml甲苯混合，及濃縮至乾。先添加14.0mg(0.10mmol)1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1,2-二胺至96-孔深孔之多孔滴定板中。依序添加含35.1mg(0.10mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基氯之0.6ml二氯乙烷溶液與0.032ml(0.40mmol)吡啶，於室溫下攪拌混合物一夜。然後蒸發排除所有溶劑，殘質溶於0.8ml DMF與過濾，取濾液利用製備性LC-MS(方法9)單離出目標化合物。取含產物溶出份使用離心脫水器減壓濃縮。取各產物溶出份之殘質分別溶於0.6ml DMSO。合併後，最後於離心脫水器中排除溶劑。得到18mg(理論值之37%；94%純度)標題化合物。
LC-MS(方法10)：Rt=0.73min
MS(ESIpos)：m/z=455(M+H)+
類似實例136，由2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基氯與適當胺類(其可自商品取得或已如上述說明)於所述條件下反應，製備表7所示之實例化合物：
實例152
4-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
取含80mg 7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(75%純度，0.181mmol)(來自實例4A)、76mg HATU(0.199mmol)與94μl(0.542mmol)N,N-二異丙基乙基胺之0.54ml DMF混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加40mg(0.217mmol)4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與水及乙腈混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到62mg目標化合物(理論值之70%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min
MS(ESIpos)：m/z=498(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.57-7.68(m,1H),7.21-7.30(m,3H),6.86(s,1H),6.51(d,1H),5.43(s,2H),3.58(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),1.94-2.01(m,6H),1.78-1.85(m,6H).
實例153
4-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
取56mg(0.113mmol)4-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(來自實例152)溶於1.1ml THF/甲醇(5/1)，添加8.1mg(0.339mmol)氫氧化鋰。混合物於40℃下攪拌10h。冷卻後，混合物使用20μl甲酸酸化，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到41mg目標化合物(理論值之75%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min
MS(ESIpos)：m/z=484(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=12.03(br.s,1H),7.56-7.66(m,1H),7.20-7.39(m,3H),6.83(s,1H),6.50(s,1H),5.43(s,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),1.93-2.00(m,6H),1.76-1.83(m,6H).
實例154
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基-N-[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含57mg 7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(0.171mmol)(來自實例4A)、72mg HATU(0.188mmol)與0.179ml(1.025mmol)N,N-二異丙基乙基胺之1.1ml DMF混合物於室溫下攪拌20min。隨後，添加42mg(0.205mmol)2-(三氟甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(實例36A)，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與水及乙腈混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到22mg目標化合物(理論值之27%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min
MS(ESIpos)：m/z=483(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.58-7.66(m,1H),7.44(d,1H),7.22-7.31(m,3H),6.53(s,1H),5.44(s,2H),4.19-4.27(m,1H),3.53-3.62(m,1H),2.78-2.92(m,2H),2.49(s,3H),2.45-2.47(m,1H),2.41(s,3H),1.82-1.89(m,1H),1.58-1.79(m,3H).
實例155
3-{[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}金剛烷-1-羧酸甲酯
取含52mg 7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(75%純度，0.118mmol)(來自實例4A)、72mg HATU(0.188mmol)與0.138ml(0.792mmol)N,N-二異丙基乙基胺之0.7ml DMF混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加53mg(0.236mmol)3-(胺基甲基)金剛烷-1-羧酸甲酯(來自實例37A)之0.5ml DMF溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物與水及乙腈混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到35mg目標化合物(理論值之53%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.21min
MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.58-7.66(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.32(s,1H),7.22-7.29(m,2H),6.53(d,1H),5.44(s,2H),3.57(s,3H),3.05(d,2H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),2.06(br.s.,2H),1.70-1.81(m,4H),1.54-1.64(m,4H),1.49(s,4H).
實例156
消旋性-N-[2-胺基-4-(甲基氫硫基)丁基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含70mg 7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(75%純度，0.118mmol)(來自實例4A)、66mg HATU(0.174mmol)與0.083ml(0.474mmol)N,N-二異丙基乙基胺之0.7ml DMF混合物於室溫下攪拌10min。添加此反應混合物至0℃之含53mg(0.236mmol)消旋性-4-(甲基氫硫基)丁烷-1,2-二胺二鹽酸鹽之0.14ml DMF溶液中，攪拌混合物60min。反應混合物與水及乙腈混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到40mg目標化合物(理論值之54%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.75min
MS(ESIpos)：m/z=449(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.56-7.67(m,2H),7.42(br.s,1H),7.23-7.29(m,2H),6.59(d,1H),5.45(s,2H),3.35-3.54(m,3H),2.59-2.66(2H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),2.06(s,3H),1.83-1.93(m,1H),1.73-1.83(m,1H),1.19(br.s,2H).
實例157
消旋性-N-[2-胺基-4-(甲基磺醯基)丁基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取38mg(0.085mmol)消旋性-N-[2-胺基-4-(甲基氫硫基)丁基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(來自實例156)溶於0.85ml二氯甲烷，冷卻至0℃。隨後，添加51mg(0.213mmol,72%純度)3-氯苯甲過氧酸，混合物於0℃下攪拌1h。反應混合物使用二氯甲烷稀釋，使用1N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，使用水洗滌2次，經旋轉蒸發法濃縮。粗產物採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.05%甲酸))。得到11mg目標化合物(理論值之26%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.68min
MS(ESIpos)：m/z=481(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.22(s,1H),7.57-7.68(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.39(s,1H),7.22-7.30(m,2H),6.55(d,1H),5.44(s,2H),3.15-3.36(m,被水波峰部份遮蔽),2.98-3.06(m,1H),2.96(s,3H),2.41(s,3H),1.86-1.96(m,1H),1.62-1.74(m,1H).
實例158
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含35mg(0.066mmol)消旋性-{1-[({7-[(2,3-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例118A)之2ml二氯甲烷溶液與0.079ml(1.03mmol)三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌一夜。減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生6mg(理論值之27%)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.91min
MS(ESpos)：m/z=431.24(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3 H),0.97(s,3 H),1.25-1.39(m,2 H),1.27-1.33(m,2 H),2.38(s,3 H),2.52(s,3 H),3.13(dd,1 H),3.15-3.20(m,1 H),5.50(s,2 H),6.52(d,1 H),7.22(t,1 H),7.28-7.34(m,1 H),7.37(s,1 H),7.48(t,1 H),7.50-7.56(m,1 H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.0,14.8,16.5,21.4,25.8,43.3,48.8,52.1,64.8,93.9,103.8,108.7,118.2,125.2,125.2,126.2,138.2,141.8,148.2,148.4,149.8,150.7,163.5.
實例159
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含40mg(0.047mmol,59%純度)消旋性-[1-({[7-(環己基甲氧基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯(實例121A)之2ml二氯甲烷溶液與0.072ml(0.94mmol)三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌一夜。反應結束後，減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生8mg(理論值之43%)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=10.32min
MS(ESpos)：m/z=401.26(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3 H),0.98(s,3 H),1.03-1.14(m,2 H),1.15-1.39(m,7H),1.67(d,1H),1.73(d,2H),1.84-1.95(m,3H),2.36(s,3 H),2.54(s,3 H),3.11-3.21(m,2 H),4.10(t,2 H),6.32(s,1 H),7.20(t,1 H),7.31(s,1 H).
實例160
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含80mg(0.091mmol,54%純度)消旋性-[1-({[2,5-二甲基-7-(3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊烷-2-基]胺甲酸第三丁酯(實例124A)之4ml二氯甲烷溶液與0.140ml(1.82mmol)三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌一夜。反應結束後，減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生17mg(理論值之50%)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.88min
MS(ESpos)：m/z=375.25(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3 H),0.96(d,6 H),0.98(s,3 H),1.21-1.38(m,4 H),1.74(q,2 H),1.79-1.90(m,1 H),2.37(s,3 H),2.54(s,3 H),3.09-3.22(m,2 H),4.31(t,2 H),6.35(s,1 H),7.19(t,1 H),7.31(s,1 H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.0,14.8,16.6,21.5,22.3,24.4,25.8,36.9,43.4,48.8,52.0,68.1,93.1,104.3,108.4,138.4,141.8,149.1,150.5,163.6.
實例161
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例125A)之4ml二氯甲烷溶液與3ml三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌3h。反應結束後，減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生10mg(經過2個階段得到理論值之11%)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.94min
MS(ESpos)：m/z=461.31(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3 H),0.97(s,3 H),1.25-1.39(m,4 H),2.40(s,3 H),3.10-3.20(m,2 H),3.86(s,3 H),5.43(s,2 H),6.64(d,1 H),7.16-7.24(m,2 H),7.35(q,1 H),7.38(s,1 H).
實例162
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(3-氰基-2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含粗製之消旋性-{1-[({7-[(3-氰基-2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例126A)之4ml二氯甲烷溶液與2ml三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌3h。減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生4.5mg(經過2個階段得到理論值之5%)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.41min
MS(ESpos)：m/z=456.29(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3 H),0.99(s,3 H),1.26-1.41(m,4 H),2.40(s,3 H),3.11-3.23(m,2 H),5.50(s,2 H),6.55(d,1 H),7.25(t,1 H),7.40(s,1 H),7.53(t,1 H),8.18-8.23(m,1 H).
實例163
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含45mg(0.046mmol,53%純度)消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例131A)之4ml二氯甲烷溶液與0.5ml(6.49mmol)三氟乙酸混合。所得溶液於室溫下攪拌2h。減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生6.5mg(34%產量)目標化合物之白色粉末。
LC-MS(方法18)：Rt=8.53min
MS(ESpos)：m/z=417.22(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3 H),0.97(s,3 H),1.25-1.39(m,4 H),2.52(s,3 H),3.12-3.23(m,2 H),5.47(s,2 H),6.65(d,1 H),7.25(t,2 H),7.32(t,1 H),7.41(t,1 H),7.57(d,1 H),7.61(d,1 H).
實例164
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2-氯-6-氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含40mg(0.073mmol)消旋性-{1-[({7-[(2-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例138A)之2ml二氯甲烷溶液與0.113ml三氟乙酸混合。所得混合物於室溫下攪拌18小時後，加熱至40℃。再以3小時時間分批添加三氟乙酸(0.169ml)。反應混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生11.0mg(33%產量)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=9.08min；m/z=447.24(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.83-0.90(m,3 H),1.01(s,3 H),1.28-1.39(m,4 H),2.41(s,3 H),2.49(br.s,3 H),3.20(qd,2 H),5.47(s,2 H),6.58(s,1 H),7.29(t,1 H),7.37-7.43(m,2H),7.50(d,1 H),7.56-7.63(m,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.8,14.9,16.4,21.4,25.1,42.5,48.2,52.9,62.5,93.8,104.5,108.7,115.1,120.5,125.8,132.6,135.8,138.4,141.8,148.6,150.8,161.6,163.7.
實例165
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2,5-二甲基-7-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含30mg(0.051mmol)消旋性-{1-[({2,5-二甲基-7-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例142A)之2ml二氯甲烷溶液與三氟乙酸(0.117ml)混合。反應混合物於室溫下攪拌18小時。減壓蒸發排除溶劑，殘質分溶於二氯甲烷與水之間。排出有機相，減壓濃縮，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生1.68mg(7%產量)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=9.47min；m/z=483.25(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3 H),0.98(s,3 H),1.24-1.40(m,4 H),2.37(s,3 H),2.39(q,2 H),2.54(s,3H),3.07-3.22(m,2 H),4.19-4.33(m,1 H),4.44(t,2 H),6.38(d,1 H),7.24(t,1 H),7.36(s,1 H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.2,14.8,16.5,21.4,22.8,25.3,43.1,43.4,48.6,52.3,66.4,94.0,104.5,108.8,123.1,138.3,141.8,148.3,150.7,163.6.
實例166
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取20mg(0.039mmol)消旋性-{1-[({7-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例144A)溶於1ml三氟乙酸。反應混合物加熱至50℃ 1小時。加水，使用2N氫氧化鈉溶液調整pH至~9。水相使用二氯甲烷萃取，分離，及減壓濃縮。殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生1.59mg(10%產量)目標化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.17min；m/z=414.28(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.87-0.95(m,3 H),1.12(s,3 H),1.28-1.52(m,4 H),2.36(s,3 H),2.68(s,3 H),3.14-3.33(m,1 H),3.33-3.45(m,1 H),5.56(s,2 H),6.24(s,1 H),6.43(br.s.,1 H),7.28-7.37(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),7.59(s,1 H),8.44(br.s.,1 H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ[ppm]=15.1,15.4,17.4,22.2,26.1,44.4,48.8,53.2,67.7,94.8,104.0,110.3,124.1,125.9,139.5,142.7,144.0,145.7,148.9,150.9,158.5.
實例167
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡 唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
添加1ml三氟乙酸至含125mg(0.2mmol)消旋性-{1-[({5-環丙基-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例150A)之4ml二氯甲烷溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1h，及減壓濃縮。殘質於SCX-2矽膠上層析純化(移動相：甲醇，然後20%(2M氨之甲醇溶液)之二氯甲烷溶液)。得到40mg目標化合物(理論值之39%)。
LC-MS(方法20)：Rt=3.39min；m/z=457(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.82-0.87(m,5H),0.95(s,3H),1.03(ddd,2H),1.22-1.35(m,4H),1.39(s,1H),1.95-2.04(m,1H),3.06-3.18(m,3H),5.44(s,2H),6.29(d,1H),7.17-7.29(m,4H),7.54-7.63(m,1H).
實例168
對映異構性-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取61mg(0.06mmol)對映異構性-{1-[({2,5-二甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例153A)溶於6.5ml乙醇，添加14μl(0.18mmol)三氟乙酸與2mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化1小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到23mg目標化合物(理論值之74%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min
MS(ESIpos)：m/z=503(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.47-1.67(m,4H),2.24-2.47(m,5H),2.50(s,3H；被溶劑波峰遮蔽),3.14-3.25(m,2H),5.49(s,2H),6.55(s,1H),7.27-7.37(m,2H),7.41(t,1H),7.64-7.75(m,1H).
實例169
對映異構性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取82mg(0.11mmol)對映異構性-{1-[({2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例158A)溶於12ml乙醇，添加26μl(0.34mmol)三氟乙酸與3.6mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化1.5小時。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到53mg目標化合物(理論值之98%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min
MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.83-0.94(m,5H),0.96-1.04(m,5H),1.25-1.40(m,4H),1.60(br.s,2H),2.31-2.42(m,4H),3.12-3.25(m,2H),5.49(s,2H),6.53(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.38(t,1H),7.46(s,1H),7.62-7.73(m,1H).
實例170
對映異構性-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(對映異構物B)
取79mg(0.10mmol)對映異構性-{1-[({2-環丙基-5-甲基-7-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(對映異構物B)(來自實例159A)溶於11ml乙醇，添加23μl(0.30mmol)三氟乙酸與3.2mg 10%活性碳載鈀，於標準壓力下進行氫化2小時。再添加23μl(0.30mmol)三氟乙酸與3.2mg 10%活性碳載鈀，混合物於標準壓力下氫化45min。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質再度溶於11ml乙醇中，與77μl(1mmol)三氟乙酸與3.2mg 10%活性碳載鈀混合，於標準壓力下氫化45min。反應混合物利用Millipore濾器過濾，濾液採用旋轉蒸發法濃縮。殘質與乙腈、水及TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。合併產物溶出份與濃縮。隨後，殘質溶於二氯甲烷與少量甲醇，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到53mg目標化合物(理論值之97%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min
MS(ESIpos)：m/z=529(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.86-0.92(m,2H),0.93-1.00(m,2H),1.02(s,3H),1.49-1.58(m,2H),1.64(br.s,2H),2.26-2.44(m,6H),3.17- 3.28(m,2H),5.49(s,2H),6.53(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.40(s,1H),7.51(t,1H),7.62-7.73(m,1H).
實例171
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含118mg(0.157mmol,73%純度)消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例164A)之12ml二氯甲烷溶液與1.5ml三氟乙酸混合。所得混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生37mg(53%產量)產物。
LC-MS(方法18)：Rt=8.81min；m/z=447.17(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.85(t,J=6.7Hz,3H),0.97(s,3H),1.21-1.40(m,4H),2.47(s,3H),3.06-3.20(m,2H),3.85(s,3H),5.43(s,2H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),7.15(t,J=5.8Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.52-7.67(m,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.0,14.8,16.5,25.6,43.3,48.6,52.0,55.7,59.5,85.4,88.7,104.5,110.6,112.0,132.8,142.5,149.5,151.1,159.3,161.3,163.6.
實例172
消旋性-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取含19mg(0.033mmol,95%純度)消旋性-{1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-5-乙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(實例169A)之1ml二氯甲烷溶液與0.15ml三氟乙酸混合。所得混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC層析法純化(方法21)，產生4.5mg(15%產量)產物。
LC-MS(方法18)：Rt=5.51min；m/z=445.31(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,J=6.6Hz,3H),0.98(s,3H),1.26(t,J=7.5Hz,3H),1.28-1.37(m,4H),2.50(s,3H),2.70(q,J=7.3Hz,2H),3.05-3.23(m,2H),5.46(s,2H),6.57(d,J=1.2Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.40(s,1H),7.56-7.68(m,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.9,14.3,14.8,16.5,25.8,28.3,43.9,48.7,53.2,59.6,95.1,105.0,107.4,110.9,111.9,132.9,142.0,145.0,149.0,150.8,160.5,163.0.
實例173
7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基-N-(4-甲基哌-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
先取30mg(0.09mmol)7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與45mg(0.12mmol)HATU及0.08ml(0.45mmol)N,N-二異丙基乙基胺一起加至0.30ml DMF中，混合物於室溫下攪拌10min。隨後，添加14mg(0.12mmol)4-甲基哌-1-胺至反應溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。然後使用乙腈與水稀釋混合物，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到23mg目標化合物(理論值之58%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.62min
MS(ESIpos)：m/z=430(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.29(s,3H),2.31-2.54(m,11H；被溶劑波峰遮蔽),2.88(s,3H),5.43(s,2H),6.53(s,1H),7.20-7.29(m,3H),7.57-7.67(m,1H),8.50(s,1H).
類似實例173，由7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(來自實例4A)與適當胺類[醯肼](其可自商品取得或已如上述說明(1.1-5當量))、HATU(1.1-4.5當量)與N,N-二異丙基乙基胺(3-12當量)於DMF或於DMF/二氯甲烷(1/1)中，於所述反應條件下反應(反應時間：1-48小時；溫度：0℃-RT、-20℃、RT或60℃)，製備表8所示之實例化合物。
反應混合物之操作說明：
反應溶液與水混合，所形成之固體於室溫下攪拌約30min。隨後，濾出固體，使用水徹底洗滌及於高度真空下乾燥。
或者，反應混合物使用水、TFA或甲酸稀釋，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA或0.05%甲酸))。粗產物另外或或者，利用厚層層析法或矽膠層析法純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/2M氨之甲醇溶液)。取含產物溶出份濃縮。
取純化法之產物溶出份若必要時溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。
實例179
N-[(1S)-1-{5-[(1S)-1-胺基-2-甲基丙基]-1,3,4-二唑-2-基}-2-羥基乙基]-7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
取211mg(0.27mmol；94%純度)[(1S)-1-(5-{(1S)-1-[({7-[(2,6-二氟苯甲基)氧]-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-羥基乙基}-1,3,4-二唑-2-基)-2-甲基丙基]胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(來自實例174A)懸浮於1.5ml乙醚，添加1.36ml(2.72mmol)2M鹽酸之乙醚溶液。反應混合物於室溫下攪拌2h。混合物濃縮，使用乙腈/水稀釋，與TFA混合，採用製備性HPLC純化(RP18管柱，溶離劑：乙腈/水梯度(添加0.1% TFA))。取產物溶出份溶於二氯甲烷，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。水相使用二氯甲烷萃取2次，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮與冷凍乾燥。得到45mg目標化合物(理論值之32%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.68min
MS(ESIpos)：m/z=515(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.81(d,3H),0.91(d,3H),1.86-2.10(m,3H),2.40(s,3H),3.78-3.97(m,3H),5.20(t,1H),5.32(q,1H),5.45(s,2H),6.58(s,1H),7.20-7.30(m,2H),7.35(s,1H),7.58-7.67(m,1H),7.90(d,1H),[其他訊號隱藏在溶劑波峰之下]。
B.藥理效力分析
採用下列縮寫： ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫蘇糖醇
TEA 三乙醇胺
可採用下列分析法顯示本發明化合物之藥理效力：
B-1.利用PPi檢測法測定sGC酵素活性
當刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)時，可轉化GTP形成cGMP與焦磷酸鹽(PPi)。PPi係藉由WO 2008/061626說明之方法檢測。分析法中之訊號會隨著反應過程增加而上升，用來測定sGC酵素活性。藉助於PPi參考曲線，可依已知方式判別酵素特徵，例如：轉化率、可刺激性或米契爾(Michaelias)常數。
試驗過程
進行試驗時，先在微分析板中添加29μl酵素溶液(含0-10nM可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(依據Hönicka等人之Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23之說明製備)之50mM TEA、2mM氯化鎂、0.1% BSA(組分V)、0.005% Brij 35，pH 7.5)，添加1μl刺激劑溶液(0-10μM 3-嗎啉基-斯德亞胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck藥廠，DMSO溶液)。微分析板於室溫下培養10min。隨後，添加20μl檢測混合物(含1.2nM螢火蟲螢光素酶(Photinus pyralis Luziferase,Promega)、29μM脫氫螢光素(依據Bitler & McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358製備)、122μM螢光素(Promega)、153μM ATP(Sigma)與0.4mM DTT(Sigma)之50mM TEA溶液、2mM氯化鎂、0.1% BSA(組分V)、0.005% Brij 35，pH 7.5)。添加20μl受質溶液(含1.25mM鳥苷5’-三磷酸(Sigma)之50mM TEA、2mM MgCl2、 0.1% BSA(組分V)、0.005% Brij，pH 7.5)啟動酵素反應，於光度計中連續分析。
B-2.對重組體鳥嘌呤核苷酸環化酶報導子細胞株之影響
依F.Wunder等人之Anal.Biochem.339,104-112(2005)中之說明，使用重組體鳥嘌呤核苷酸環化酶報導子細胞株測定本發明化合物之細胞效應。
本發明化合物之代表性MEC數值(MEC=最低有效濃度)示於下表中(有時候係以個別測定值之平均值表示)：
B-3. 活體外之舒張血管效力
在兔子頸部上重擊及放血。取出大動脈，去除黏附之組織，切成寬度1.5mm之環狀，在預加應力下分置於含有經過碳合氣(carbogen)吹掃之37℃克氏-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液之5ml器官浴中，其組成如下(每mM)：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；氯化鈣二水合物：1；硫酸鎂七水合物：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。採用Statham UC2裝置測定收縮力，使用A/D傳導器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)擴大及數據化，並於連線記錄器上平行記錄。為了測定收縮力，以漸增之濃度累積添加苯基腎上腺素至器官浴中。經過數次對照循環後，每一次操作逐漸提高試驗物質之添加劑量，由收縮強度與前一次操作之收縮強度比較。採用此比較結果來計算使對照組強度降低50%時所需之濃度(IC50值)。標準投藥體積為5μl；器官浴溶液中之DMSO含量相當於0.1%。
B-4. 對麻醉之大鼠測量血壓
使用硫噴妥鈉(thiopental)(100mg/kg i.p.)麻醉體重300-350g之雄性Wistar大鼠。切開氣管後，將導管插入股動脈中，供測量血壓。試驗物質係呈溶液，利用胃管經口投藥或經由股靜脈經靜脈內投藥(Stasch等人之Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。
B-5. 對有意識之自發性高血壓大鼠進行之血壓無線遙測法
採用來自美國DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI之遙測系統商品，如下說明來測定有意識之大鼠之血壓。
該系統包括3個主要組件：
- 可植入式發射器(Physiotel®遙測發射器)
- 接收器(Physiotel®接收器)，其利用多路轉接器(DSI Data Exchange Matrix)連接到
- 數據處理電腦。
該遙測系統可以為有意識的動物，在其一般習性下連續記錄血壓、心跳與身體活動。
動物材料
本試驗法係採用體重>200g之自發性高血壓雌性成年大鼠(SHR Okamoto)進行。來自岡本京都醫學院(Okamoto Kyoto School of Medicine)，1963之SHR/NCrl為已大幅提高血壓之Wistar Kyoto雄鼠與輕度提高血壓之雌鼠之交配品種，並在F13時移交美國國家衛生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
植入發射器後，實驗動物單獨置於第3型Makrolon飼養籠內。並可以自由取用標準飼料與飲水。
實驗室之白天/夜晚循環改為室內開燈時間為6：00am與7：00pm。
發射器之植入
於實驗動物接受第一次實驗前至少14天，在無菌條件下，將TA11 PA-C40遙測發射器植入動物體內。依此方式植入儀器之動物可在傷口癒後且植入物穩定後重覆利用。
進行植入時，讓禁食之動物接受戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal,Sanofi：50mg/kg i.p.)麻醉，在其腹部剔毛及大面積消毒。沿著白線打開腹腔，將填充液體之系統測量導管插入顱內下行大動脈分枝的上方並使用組織黏膠(VetbonD TM,3M)固定。發射器盒固定在腹膜內腹部肌肉壁上，並逐層縫合傷口。
在手術後投與抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer,1ml/kg s.c.)以預防感染。
物質與溶液
除非另有說明，否則試驗物質係利用胃管經口投與各組動物(n=6)。依據投藥體積為5ml/kg體重，將試驗物質溶於合適溶劑混合物或懸浮於0.5%纖基乙酸鈉(tylose)。
使用溶劑處理組動物作為對照組。
試驗法
所出示之遙測單位係24隻動物之數據。每個實驗均以實驗編號(V年月日)記錄。
每一隻生活在系統中接受儀器測量之大鼠均分別配置一個接收天線(1010 Receiver,DSI)。
植入之發射器可利用內建之磁性開關從外部啟動。實驗開始時即啟動發射器。利用連線之數據接收系統(Dataquest TM A.R.T.，用於WINDOWS,DSI)檢測發出之訊號，並進行數據處理。數據分別儲存在為此目的而開啟並以實驗編號命名之檔案。
標準程序中，分別測定下列各項10秒鐘：收縮血壓(SBP)
舒張血壓(DBP)
平均動脈壓(MAP)
心跳速率(HR)
活動力(ACT)。
在電腦控制下，每間隔5分鐘重覆測定取得數據。所得之原始數據為絕對值，並經過同時測量之大氣壓圖校正(環境大氣壓參考監視器(Ambient Pressure Reference Monitor)；APR-1)並分別儲存。進一步之詳細技術資料則來自製造商(DSI)之深度研究文獻。
除非另有說明，否則於實驗當天9.00am投與試驗物質。投藥後，測定24小時期間之上述所說明之參數。
評估法
實驗結束後，所取得之個別數據利用分析軟體(Dataquest TM A.R.T.TM ANALYSIS)分類。以投藥前2小時之數值作為空白值，因此所選擇之數據組涵括在實驗當天7.00am至隔日9.00am之數據。
在一段可預定期間藉由測定平均值(15-分鐘平均值)來修正數據，並以文字檔(text file)儲存在記憶體中。取依此方式預先分揀且壓縮之測量數據轉成Excel檔，並製成表格。實驗每一天所得之數據均以實驗編號命名之專用檔案格式儲存。其中包括結果與試驗過程，以方便以紙本型式編號分類。
文獻
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl與Björn Lemmer：大鼠之心臟衰竭實驗：對心血管心跳節律與心肌β-腎上腺素激導性訊號轉導之影響(Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling)。Cardiovasc Res 47(2)：203-405,2000；Kozo Okamoto：大鼠之自發性高血壓(Spontaneous hypertension in rats)。Int Rev Exp Pathol 7：227-270,1969；Maarten van den Buuse：採用無線遙測法測量自發性高血壓大鼠之血壓、心跳速率、及運動活動力之心臟節律(Circadian Rhythms of Blood Pressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry)，Physiology & Behavior 55(4)：783-787,1994
B-6. 於經靜脈內與經口投藥後測定藥物動力學參數
於雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠與雌性獵犬中測定本發明化合物之藥物動力學參數。小鼠與大鼠之靜脈內投藥法係利用物種專一性血漿/DMSO調配物進行，獵犬則利用水/PEG400/乙醇調配物進行。所有物種中，利用胃管經口投與基於水/PEG400/乙醇調配物之溶解物質。在投與試驗物質之前，將聚矽氧導管插入右頸外靜脈(Vena jugularis externa)中，以方便自大鼠抽血。至少在實驗前一天使用異氟烷(isofluran)麻醉並投與止痛劑(阿托品(atropine)/利麻地(rimadyl)(3/1)0.1ml s.c.)，以便進行手術。在投與試驗物質後至少24小時至最長72小時且包括最終時間點之時間間隔內抽血(通常超過10個時間點)。抽出的血送至含有肝素之試管中。然後離心得到血漿，並視需要存放在-20℃下直到進一步處理為止。
添加內標準物(其亦可為化學上無關之物質)至本發明化合物樣本、校正樣本與定性物中，然後利用過量乙腈造成蛋白質沉澱。配合LC條件添加緩衝溶液，隨後渦轉混合，然後在1000g下離心。取上清液利用LC-MS/MS，使用C18逆相管柱與可變化之移動相混合物分析。由特別選定之離子追蹤實驗之抽出離子層析圖之波峰高度或面積定量物質。
採用血漿濃度/時間圖，使用經過認證之藥物動力學計算程式計算藥物動力學參數，如：AUC、Cmax、t1/2(半衰期)、F(生體可用率)、MRT(平均滯留時間)與CL(清除率)。
由於物質之定量法係在血漿中進行，因此必需測定該物質之血液/血漿分佈，以便相應調整藥物動力學參數。基於此目的，取指定量之物質於該物 種之含肝素之全血中，於搖擺式旋轉混合機中培養20分鐘。於1000g下離心後，測定血漿濃度(利用LC-MS/MS；參見上文)，並計算C血液/C血漿比值。表B出示本發明代表性化合物經靜脈內投與大鼠後之數據：
B-7. 代謝試驗法
為了測定本發明化合物之代謝型態，由其與重組體人類細胞色素P450(CYP)酵素、肝微粒體或來自各種不同動物物種(例如：大鼠、狗)、及人類來源之原生新鮮肝細胞培養，以便得到實質上有關完全I期與II期肝代謝作用及涉及該代謝作用之酵素之資訊並比較。
由本發明化合物在約0.1-10μM之濃度下培養。基於此目的，於乙腈中製備濃度為0.01-1mM之本發明化合物母液後，吸取1：100稀釋液加至培養混合物中。由肝微粒體與重組體酵素於37℃之50mM磷酸鉀緩衝液pH 7.4中，在使用及不使用NADPH-形成系統(其係由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸與1單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶組成)下培養。取原生肝細胞於含Williams E培養基之懸浮液中，同樣在37℃下培養。培養0-4h後，使用乙腈(終濃度約30%)中止培養混合物，於約15 000 x g下離心排除蛋白質。停止培養後之樣本可直接使用或存放在-20℃下直到分析時為止。
利用高效液相層析法，使用紫外線與質譜檢測法(HPLC-UV-MS/MS)分析。基於此目的，取培養樣本之上清液利用合適C18逆相管柱與可變化之乙腈與10mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸之溶離混合液層析。採用UV層析圖與質譜數據之組合判讀代謝物、分析結構及定量估測，並定量分析培養混 合物中經過代謝而減少之本發明化合物。
B-8. Caco-2通透性試驗
利用Caco-2細胞株(係一種已建立用於估測胃腸障壁通透性之活體外模式)(Artursson,P.與Karlsson,J.(1991)之”人類之口服藥物吸收性與人類小腸上皮(Caco-2)細胞之表觀藥物通透性係數之間之相關性(Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells)”.Biochem.Biophys.175(3),880-885))來測定試驗物質之通透性。取Caco-2細胞(ACC No.169，DSMZ，德國Brunswick市之微生物與細胞培養物收集處(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen,Brunswick,Germany))接種至具有隔板之24-孔分析板中，培養14至16天。研究通透性時，取試驗物質溶於DMSO，使用轉運緩衝液(漢氏(Hanks)緩衝鹽溶液(Gibco/Invitrogen)，含19.9mM葡萄糖與9.8mM HEPES)稀釋至最終試驗濃度。為了測定試驗物質從頂尖到底外側之通透性(PappA-B)，在Caco-2細胞單層之頂尖側施加含試驗物質之溶液，在底外側施加轉運緩衝液。為了測定試驗物質從底外側到頂尖之通透性(PappB-A)，在Caco-2細胞單層之底外側施加含試驗物質之溶液，在頂尖側施加轉運緩衝液。實驗開始時，從各供體小格取樣來確定已達物質平衡。於37℃下培養2小時後，自兩個小格中取樣。採用LC-MS/MS分析樣本，計算表觀通透性係數(Papp)。每個細胞單層均測定螢蝦黃(Lucifer Yellow)之通透性，以確定細胞層之完整性。每次試驗操作中，亦測定阿替洛爾(atenolol)(低通透性之標記物)與柳氮磺吡(sulfasalazine)(主動性排泄之標記物)之通透性作為定性對照組。
B-9. hERG鉀電流分析法
hERG(人類ether-a-go-go相關基因)鉀電流會顯著影響人類心臟作用電位之再極化(Scheel等人之2011)。使用藥物抑制該電流而造成致命性心律不整之例子很少見，因此在藥物發展之早期階段即進行研究。
本文所採用功能性hERG分析法係基於穩定表現KCNH2(HERG)基因之重組體HEK293細胞株(Zhou等人之1998)。利用「完整細胞電壓鉗」技術 (Hamill等人之1981)，於室溫下，於可控制膜電壓並測定hERG鉀電流之自動化系統(PatchlinerTM；Nanion,Munich，德國)中研究此等細胞。以PatchControlHTTM軟體(Nanion)控制Patchliner系統、取得數據及分析數據。採用以PatchMasterProTM軟體操控之2個EPC-10膜片放大器(quadro amplifier)(二者均來自：HEKA Elektronik,Lambrecht，德國)控制電壓。以具有中度電阻(~2MΩ；Nanion)之NPC-16晶片作為電壓鉗實驗之平面基質。在NPC-16晶片中填充細胞內-與細胞外溶液(參見Himmel,2007)與細胞懸浮液。形成巨歐姆阻抗封接(gigaohm seal)及建立完整細胞模式(包括數個自動化品質控制步驟)後，鉗住細胞膜，維持電位為-80mV。隨後之電壓鉗過程將指令電壓改為+20mV(1000ms)、-120mV(500ms)，並回到-80mV維持電位；每12秒重複此過程一次。經過初期穩定期(約5-6分鐘)後，利用定量吸管添加逐漸提高濃度之試驗物質溶液(例如：0.1、1與10μmol/l)(每種濃度接觸約5-6分鐘)，然後進行數次洗滌步驟。
將電位從+20mV改成-120mV，產生向上「尾」電流之強度，用於定量hERG鉀電流，並以時間為函數說明(IgorProTM Software)。以各種不同時間間隔結束時(例如：第一種物質、試驗物質之第一/第二/第三種濃度之前之穩定期)之電流強度來建立濃度/效應曲線，由此曲線計算試驗物質之一半最大抑制濃度IC50。
Hamill OP,Marty A,Neher E,Sakmann B,Sigworth FJ.“有細胞與無細胞之膜片之高解析記錄之改良膜片鉗技術(Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches)”.Pfluegers Arch 1981；391：85-100.
Himmel HM.“常用於電生理學活體外安全性藥理分析對hERG鉀電流及對兔子Purkinje纖維作用電位影響之賦形劑之適當性(Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential)”.J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145-158.
Scheel O,Himmel H,Rascher-Eggstein G,Knott T.”模組自動化電壓鉗平台及其與手動之人類ether-a-go-go相關基因電壓鉗數據之間之相關性(Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data)”.Assay Drug Dev Technol 2011；9：600-607.
Zhou ZF,Gong Q,Ye B,Fan Z,Makielski JC,Robertson GA,January CT.“在於生理溫度下研究之HEK293中穩定表現之hERG通道之性質(Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature)”.Biophys J 1998；74：230-241.
C.醫藥組合物之操作實例
本發明化合物可如下說明轉換成醫藥調配物：
錠劑：
組成：
100mg本發明化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(德國Ludwigshafen市BASF)與2mg硬脂酸鎂。錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5% PVP之水溶液(w/w)製成顆粒。顆粒乾燥，與硬脂酸鎂混合5分鐘。採用傳統壓錠機(錠劑格式參見上文說明)壓縮此混合物。壓錠用之建議值為15kN之壓縮力。
經口投藥之懸浮液：
組成：
1000mg本發明化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel®(來自美國賓州FMC之黃原膠)與99g水。
單劑100mg本發明化合物相當於10ml口服懸浮液。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇中；添加本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel停止膨脹為止。
經口投藥之溶液：
組成：
500mg本發明化合物、2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。單劑100mg本發明化合物相當於20g口服溶液。
製法：
取本發明化合物攪拌懸浮於含聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌直到本發明化合物完全溶解為止。
經靜脈內投藥之溶液：
取本發明化合物於生理上可接受之溶劑(例如：等滲性氯化鈉水溶液、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)中溶解至低於飽和溶解度之濃度為止。溶液經過無菌過濾，並分配至無菌且無熱原之注射容器中。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 為CH2、CD2或CH(CH3)，R1 為(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：氟、三氟甲基與(C1-C4)-烷基，其中吡啶基係經1或2個分別獨立選自下列群組中之取代基取代：鹵素、氰基與(C1-C4)-烷基，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環烷基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，或苯基上兩個相鄰碳原子可經一個二氟亞甲基二氧橋連基取代，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、環丙基、環丁基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，其中甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基與(C1-C4)-烷氧基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及 可經氟取代至多6次，其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，其中(C1-C4)-烷基可經胺基或羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C6)-烷基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)- 炔基、氰基、5-至1)-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基，及可經氟取代至多6次，其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與(C1-C4)-烷氧基，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C6)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至 7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苯甲基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基與苯氧基，及其中苯基與苯甲基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素與三氟甲基，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中4-至7-員氮雜雜環可經(C1-C4)-烷基取代，R13 係利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基， 其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1至2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，及經(C1-C4)-烷基取代至多4次及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-環烷基取代，其中(C1-C4)-烷基可經二氟甲基或三氟甲基取代，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基、二烷基胺基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基取代，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經側氧基取代，其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)- 烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、芳基或萘基，其中R25為氫或甲基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C4)-烷基可經胺基或羥基取代，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基與苯甲氧基，及可經氟取代至多6次，其中苯基、苯氧基與苯甲氧基可再經1至3個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C1-C4)-烷基磺醯基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R14與R16基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基， 其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0、1或2，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)- 烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代，及經氟取代至多6次，其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、環丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基、5-至10-員雜芳基、4-至7-員雜環基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR26R27、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、苯基、羥基與胺基，其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中胺基可經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基與 甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-環烷基可經胺基或羥基取代，及其中R26與R27 分別獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基與(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-員雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-環烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶-1-基、哌基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫嗎啉基-1,1-二氧化物與氮雜環丁基，其中5-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基可經1至4個氟取代基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，其中氮雜環丁基可經羥基取代，其中哌基可經1至3個分別獨立選自下列群組之 取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與三氟甲基，及其中R26與R27 分別獨立為氫，(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，及其中5-至10-員碳環基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基或羥基羰基取代，其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫，R5 為氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基胺基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，R6 為氫、氰基或鹵素，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，其中A 為CH2或CD2，R1 為(C3-C6)-環烷基、吡啶基或苯基，其中(C3-C6)-環烷基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基與乙基，其中吡啶基係經1或2個氟取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與(C3-C5)-環烷基，R2 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、二氟甲基或三氟甲基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基，L1B 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L2 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，L3 為一鍵結、甲烷二基或1,2-乙烷二基，R7 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次， 其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫或(C1-C4)-烷基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，或R7與R8 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基硫、苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基取代，及可經氟取代至多5次，其中苯甲氧基、苯氧基、5-或6-員雜芳基與苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、甲氧基與乙氧基，其中(C3-C5)-環烷基可經1或2個氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基取代，其中苯基與5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟 甲基、甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基與乙氧基羰基，其中甲氧基與乙氧基可經羥基取代，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，或R7與R9 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，及其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基與三氟甲基，但其限制條件為R7與R8、R9與R10、及R7與R9成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，但其限制條件為R7與R9基團不可同時為苯基或5-或6-員雜芳基，R11 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經氟取代至多5次，R12 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環烷基或(C1-C4)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，或 R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成4-至7-員氮雜雜環，其中4-至7-員氮雜雜環可經甲基或乙基取代，R13 係利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員氮雜雜環基可經1或2個三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、側氧基與苯甲基取代基取代，及經(C1-C4)-烷基取代至多4次及經氟取代至多2次，其中5-至10-員氮雜雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1或2個選自下列之取代基取代：氟、氯、甲基、(C1-C4)-烷基與三氟甲基，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-環烷基取代，或當L2為一鍵結時，可為胺基，其中胺基可經(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳環基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基取代，其中(C1-C4)-烷基羰基可經單烷基胺基、二烷基胺基或利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基取代，其中利用環氮原子鍵結之5-或6-員雜環基可經側氧基取代，其中(C3-C6)-碳環基與4-至7-員雜環基可經羥基取代，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基與三氟甲基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C=O)NR24R25、5-或6-員雜芳基或苯基， 其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中R24為氫、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，其中R25為氫，及其中苯基與5-或6-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基與1-胺基-2-甲基丙基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經羥基取代，或R14與R15 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R16 為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：羥基與(C1-C4)-烷氧基，及可經氟取代至多6次，其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基與(C1-C4)-烷氧基，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、甲基與乙基，或R14與R16 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環， 但其限制條件為R14與R15、R16與R17、及R14與R16成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R20 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R21 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，R22 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或R21與R22 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，或 R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環或4-至7-員雜環，其中3-至7-員碳環與4-至7-員雜環可再經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，但其限制條件為R19與R20、R21與R22、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環或雜環，R23 為(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基、5-至10-員碳環基、苯基或5-至10-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代及經氟取代至多6次，其中(C1-C6)-烷氧基可經羥基或(C2-C4)-烯基取代，其中胺基羰基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中胺基磺醯基可經(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、5-至10-員雜芳基與4-至7-員雜環基，其中(C1-C6)-烷基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、羥基與胺基，其中5-至10-員雜芳基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基與胺基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基與苯基， 其中苯基可經1至3個鹵素取代基取代，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：側氧基、氟、三氟甲基、羥基與(C1-C4)-烷基，其中利用環碳原子鍵結之5-至10-員雜環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，及其中5-至10-員碳環基可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基與(C1-C4)-烷基，其中5-至10-員碳環基可與苯基環或吡啶基環稠合，其可再經1至3個選自下列群組之取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基與三氟甲基，R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、(C3-C5)-環烷基或(C2-C4)-炔基，R6 為氫或氟，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
  3. 根據請求項1或2之式(I)化合物，其中A 為CH2，R1 為環己基、吡啶基或苯基，其中吡啶基係經1或2個F取代基取代，及其中苯基可經1至4個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與環丙基，R2 為甲基、環丙基、二氟甲基或三氟甲基， R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結或甲烷二基，L1B 為一鍵結，L2 為一鍵結，L3 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，及其中苯基可在苯基之兩個相鄰碳原子上經亞甲基二氧橋連基或伸乙基二氧橋連基取代，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R8 為氫、甲基或乙基，或當L1A不為一鍵結時，可為氟，R9 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基， 其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，其中環丙基與環丁基可經三氟甲基取代，R10 為氫或(C1-C4)-烷基，或R9與R10 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至7-員碳環，R11 為氫、甲基或乙基，其中乙基可經氟取代至多3次，R12 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，或R11與R12 與其所鍵結之氮原子共同形成嗎啉基環，R13 為9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、吡咯啶基、哌啶-4-基、氮雜環庚基或1,2,3,4-四氫喹啉基，其中哌啶-4-基可經1至5個甲基取代基取代，及可經氟取代至多2次，其中1,2,3,4-四氫喹啉基可經1至2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、側氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與三氟甲基，其中9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基可經甲基取代，其中吡咯啶基可經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、側氧基、甲基與乙基，R14 為氫、(C1-C6)-烷基、-(C=O)NR24R25或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基或甲氧基取代及可經氟取代至多5次，其中R24為芳基或萘基，其中R25為氫，及 其中苯基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基與甲基，R15 為氫或(C1-C6)-烷基，R16 為氫、(C1-C6)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多6次，R17 為氫或(C1-C6)-烷基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，其中該3-至6-員碳環可經1或2個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟與甲基，R18 為氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可經1至5個氟取代基取代，m 為0或1，n 為0或1，R19 為氫、氰基或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R20 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R21 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，R22 為氫或甲基，其中甲基可經1至3個氟取代基取代，或R19與R20 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至5-員碳環，或R19與R21 與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基環，但其限制條件為R19與R20、及R19與R21成對基團中不可超過一對同時形成碳環， R23 為(C1-C6)-烷基、2-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基四氫呋喃-3-基、環戊基、環己基、茚滿基、1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、3,4-二氫-2H-哌喃基、1,2,3,4-四氫萘基、雙環[2.2.2]辛烷基、色滿-4-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-1H-茚基、3,4-二氫喹啉基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氰基取代及可經氟取代至多3次，其中苯基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、1H-咪唑-1-基與吡啶基，其中1,2,4-二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可經1至3個分別獨立選自下列群組之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、胺基與羥基，其中(C1-C3)-烷基可經氟、羥基、胺基或三氟甲基取代，其中環戊基、環己基與雙環[2.2.2]辛烷基可經甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基與氰基取代，其中色滿-4-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-1H-茚基、3,4-二氫喹啉基與3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基可經1或2個選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基與三氟甲基，及其中2,3-二氫-1H-茚基與茚滿基可經1或2個選自下列群組之取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基與三氟甲基，其中甲基與乙基可經羥基取代， R4 為氫，R5 為氫、氟、氯、甲基或乙基，R6 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
  4. 根據請求項1、2或3之式(I)化合物，其中A為CH2，R1 為如下式之苯基 其中# 為與A之附接點，及R28 為氫或氟，R29 為氟，R30 為氟，R2 為甲基或環丙基，R3 為如下式基團 其中* 為與羰基之附接點，L1A 為一鍵結，L1B 為一鍵結，R7 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次， 其中苯基可經1至2個氯或氟取代基取代，R8 為氫、甲基或乙基，R9 為氫、(C1-C6)-烷基或環丙基，其中(C1-C6)-烷基可經氟取代至多5次，R10 為氫、甲基或乙基，R11 為氫，R12 為氫，R14 為氫、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可經羥基取代及可經氟取代至多5次，及其中苯基可經1或2個氟取代基取代，R15 為氫、甲基或乙基，R16 為氫或(C1-C6)-烷基，R17 為氫、甲基或乙基，或R16與R17 與其所鍵結之碳原子共同形成3-至6-員碳環，R18 為氫，R4 為氫，R5 為氫或甲基，R6 為氫，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物 其中A、R1、R2、R4、R5與R6分別如上述定義，T1 為(C1-C4)-烷基或苯甲基，於惰性溶劑中，於合適鹼或酸之存在下，轉化為式(III)羧酸 其中A、R1、R2、R4、R5與R6分別如上述定義，後者繼續於惰性溶劑中，於醯胺偶合條件下，與式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)胺反應， 其中L1、L2、L3、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22與R23分別如上述定義， 及R11A與R12A分別如上述R11與R12之定義或為胺基保護基，例如：第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基或苯甲基，然後脫除任何存在之保護基，所得式(I)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸類或鹼類轉化成其溶劑合物、鹽類與/或該等鹽類之溶劑合物。
  6. 根據請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
  7. 一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物於製造醫藥品上之用途，該醫藥品係用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、與動脈硬化症。
  8. 一種醫藥品，包含如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物，合併惰性無毒之醫藥上可接受之合適賦形劑。
  9. 一種醫藥品，包含如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物，進一步合併選自以下列所組成群組之活性成份：有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓劑、降血壓劑、與脂質代謝改質劑。
  10. 根據請求項8或9之醫藥品，其供治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎衰竭、血栓性栓塞病變與動脈硬化症。
  11. 一種治療及/或預防人類與動物之心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變與動脈硬化症之方法，其係使用有效量之至少一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物，或如請求項8至10中任一項所定義之醫藥品。
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