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TW201605859A - 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌 - Google Patents

作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌 Download PDF

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TW201605859A
TW201605859A TW103139448A TW103139448A TW201605859A TW 201605859 A TW201605859 A TW 201605859A TW 103139448 A TW103139448 A TW 103139448A TW 103139448 A TW103139448 A TW 103139448A TW 201605859 A TW201605859 A TW 201605859A
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阿潘德 維拉帕斯
奇坦 帕達美克 達尼
佩尹 劉
馬克Ｄ 瓦特曼
布萊德利Ｃ 皮爾斯
艾瑞卡 雅羅喬
畢瑞斯渥 達斯古塔
加拉斯 蘇瑞德瑞 奈爾
沙克希 庫馬瑞 賈納卡瑞曼
錢德雷席克爾 瑞迪 瑞加瑞迪
麥圖 馬立卡吉那 萊歐
奧爾 莫希 塞爾凡 蘇比哈 卡路琵雅
班迪瑞迪 索巴 瑞迪
波里奇拉 那嘉拉許彌
拉傑許 歐卡德斯 寶拉
席帕 荷利哈提 馬赫斯瓦倫帕
庫瑪拉佛 沙瓦庫瑪
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Abstract

本發明提供式(I)化合物： □及其醫藥學上可接受之鹽。該等式(I)化合物抑制蛋白激酶活性，因此使其適用作抗癌劑。

Description

作為酪蛋白激酶1δ/ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并-哌 [相關申請案之交叉參考]
本申請案遵循35 U.S.C.§119(e)授權以2013年11月14日申請之美國臨時專利申請案第61/904,116號的優先權，其全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用作蛋白激酶抑制劑之新穎經取代之吡唑。本發明亦係關於使用該等化合物治療增生性及其他類型疾病之方法及含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明係關於抑制蛋白激酶之經取代之吡唑化合物、含有蛋白激酶抑制化合物之組合物及使用蛋白激酶抑制劑治療疾病之方法，該等疾病之特徵為蛋白激酶之過度表現或上調。蛋白激酶藉由實現由核苷三磷酸至與信號傳導路徑有關之蛋白質受體的磷醯基轉移來調節細胞內信號轉導。存在細胞外及其他刺激導致發生於細胞內之多種細胞反應之多種激酶及路徑。胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子之活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制及細胞週期之調節相關的一或多個細胞反應。
許多疾病與由蛋白激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病包括自體免疫疾病、發炎性疾病、神經疾病及神經退化性疾 病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或激素相關疾病。因此，已在藥物化學中進行了大量工作以尋找有效作為治療劑之蛋白激酶抑制劑。
絲胺酸/蘇胺酸激酶為一類作為最具前景之小分子抑制劑之藥物標靶之蛋白激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制可能與癌症、糖尿病及各種發炎性病症之治療有關。成功研發GLEEVEC®作為Bcr/Abl蛋白激酶抑制劑進一步表明蛋白激酶為潛在癌症療法之有效藥物標靶。
酪蛋白激酶1(CK1)屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。在哺乳動物中，酶以七種同功酶形式存在：α、β、γ1、γ2、γ3、δ及ε。藉由使不同基質蛋白質磷酸化，此等同功異型物能夠使蛋白質之功能活化、不活化、穩定或不穩定，從而調整多個類型之不同有機體之功能。舉例而言，皆為控制異常細胞生長之重要蛋白質的腫瘤抑制因子p53及致癌基因mdm2為酪蛋白激酶1之基質。
哺乳動物酪蛋白激酶1δ及酪蛋白激酶1ε為包括信號傳導、DNA修復及晝夜節律之不同細胞生長及存活過程之關鍵調節劑。其具有與其他同功異型物類似之激酶域。然而，其N端及C端域不同於其他同功異型物。C端域具有複數個自體磷酸化位點，且其視為與調節自溶酶(autoenzyme)活性有關。藉由酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε使p53磷酸化導致p53與mdm2之間的相互作用隨之發生變化。亦已知酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ與形成細胞分裂期間作為中心體之軸相關之調節蛋白質有關，且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε與藉由TRAIL(腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導因子)及Fas介導之細胞凋亡有關。此外報道藉由非選擇性酪蛋白激酶1抑制性化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ會降低活體外及活體內胰腺腫瘤細胞生長(Brockschmidt等人，Gut,57(6)：799-806(2008))。因此，預期抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε功能之藥劑將在疾病、尤其癌症之顯現中發揮重要表型及治 療性作用。
本發明係關於有效抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε之新穎類別之經取代之吡唑。此等新穎化合物適用作具有對於其可用藥性重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值之藥劑。
本發明係針對式(I)-(VI)之經取代之吡唑化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其抑制蛋白激酶、尤其蛋白激酶CK1用以治療癌症。
本發明亦提供製造本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間物。
本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的醫藥組合物。
本發明亦提供抑制蛋白激酶CK1之活性之方法，其包含向需要該治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供治療癌症之方法，其包含向需要此治療之主體投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供用於治療中之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其係用於製備用以治療人類患者之癌症、尤其易於經由抑制CK1酶來治療之癌症的藥劑。
本發明之此等及其他特徵將隨本發明之繼續而得以充分闡述。
本發明提供適用作治療劑之新穎的經取代之吡唑化合物、採用此類新穎化合物之醫藥組合物及使用此類化合物之方法。
根據本發明，揭示式(I)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中：X獨立地選自O及NH；R1獨立地選自經1-5個R5取代之碳環基，及包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子且經1-5個R5取代之雜環基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e及R3f獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1- 3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；或者，R3a及Rac或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R4獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、- S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H；視情況經F、Cl、Br取代之C1-5烷基；C3-6環烷基；及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中：R1獨立地選自經1-4個R5取代之芳基，及包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子且經1-4個R5取代之5至12員雜芳基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c及R3d獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經0-5個Re取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、 O、S之雜原子且經0-5個Re取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連 同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經Cf-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中：R1獨立地選自芳基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基，各自經1-4個R4及R5取代；R4在每次出現時獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、- (CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且其他變數係如以上式(II)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中：R1獨立地選自： R4在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、- (CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6環烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基及CO2H；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且其他變數係如以上式(II)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(IU)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中：R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c及R3d獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b或R3c及R3d連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷 基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑 合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6環烷基、C(=O)NH-雜環基及-CH2-雜環基，其中該雜環基獨立地選自： R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基； R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基及經0-3個Re取代之芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且其他變數係如以上式(III)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地為H；R3c及R3d獨立地為H；及R5在每次出現時獨立地選自H、F、Cl及Br；且其他變數係如以上式(III)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6環烷基、C(=O)NH-雜環基及-CH2-雜環基，其中該雜環基獨立地選自： R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基及經0-3個Re取代之芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳 基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且其他變數係如以上式(III)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶合物，其中R3a及R3b或R3c及R3d連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；且其他變數係如以上式(III)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(IV)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶合物，
其中：環A為C3-6環烷基或雜環基； R2獨立地選自： R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、 Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O及CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中：R3a及R3c一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的碳環或雜環，其中該碳環或雜環經1-5個R8取代；及R3b及R3d獨立地選自H及C1-4烷基；且其他變數係如以上式(III)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(V)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶合物，
其中：R2獨立地選自： R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、- S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
該等化合物之所有態樣(包括個別變數定義)可與其他態樣組合以形成額外化合物。舉例而言，在式(I)之一個實施例中，R1為苯基且R2為經取代之烷基。在另一實施例中，R1為雜芳基且R2為C3-12環烷基。在另一實施例中，R1為苯基且R2為C3-12環烷基。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2為視情況經F、Cl、Br、OH、CN及NRaRa取代之C1-6烷基；R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、 CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Ree取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基； Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2獨立地選自： 及；R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基； Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2為經1-5個R7取代之環烷基；R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、 -NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基； Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2為包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、 C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個 Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH及C(CH3)2F；R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、- (CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜 環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之C1-8烷基：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(=O)NRaRa、C2-6烯基、C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之C3-20環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a及R3b連同其共同連接之碳原子一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的碳環或雜環，其各自經0-5個Re取代；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、- (CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為經1-4個R5取代之苯基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之C1-8烷基：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(=O)NRaRa、C2-6烯基、C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之C3-20環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經0-5個Re取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、- S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(VI)化合物：
包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地為H；R3c及R3d獨立地為H；R5在每次出現時獨立地選自H、F、Cl及Br。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子之雜芳基，其中該雜芳基經1-5個R5取代且選自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基；R2為視情況經F、Cl、Br、OH、CN及NRaRa取代之C1-6烷基；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e及R3f獨立地選自H、CN、經1-3個R8取 代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子之雜芳基，其中該雜芳基經1-5個R5取代且選自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基；R2為經1-5個R7取代之環烷基；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e及R3f獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原 子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個 Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，本發明包括式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶合物或前藥，其中：R1為包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子之雜芳基，其中該雜芳基經1-5個R5取代且選自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基；R2為包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e及R3f獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代； 或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
式(I)-(VI)化合物可與鹼金屬(諸如鈉、鉀及鋰)、與鹼土金屬(諸如鈣及鎂)、與有機鹼(諸如二環己胺、三丁胺、吡啶)及胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成鹽。此類鹽可如彼等熟習此技術者已知形成。
式(I)-(VI)化合物可與多種有機及無機酸形成鹽。此類鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽及各種其他鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、柳酸鹽及其類似物)。此類鹽可如彼等熟習此技術者已知形成。
此外，可形成兩性離子(「內鹽」)。
本發明亦意欲包括本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法使用適當經同位素標記之試劑替代另外 使用之未經標記之試劑來製備。
式(I)-(VI)化合物亦可具有前藥形成。因為已知前藥會增強藥物之許多所要品質(例如溶解性、生物可用性、製造等)，所以本發明化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張之化合物之前藥、其遞送方法及含有該等化合物之組合物。「前藥」意欲包括當將該前藥投與哺乳動物個體時活體內釋放本發明之活性母體藥物的任何共價鍵結之載劑。藉由修飾存在於化合物中之官能基以使得該等修飾在常規操作中或在活體內分解成母體化合物來製備本發明前藥。前藥包括羥基、胺基或硫氫基鍵結至當將本發明前藥投與哺乳動物個體時分解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離硫氫基的任何基團之本發明化合物。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之醇及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。
各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。關於此類前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krogsgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)。
此外，應瞭解式(I)-(VI)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明範圍內。溶劑化方法在此項技術中通常已知。本發明化合物可呈游離或水合物形式。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指示，否 則本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式均包括於本發明中。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。對本發明化合物之順式及反式幾何異構體加以描述且其可分離為異構體之混合物或個別異構。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由將外消旋形式拆分或藉由自光學活性起始物質合成。除非特定地指示特定立體化學或異構體形式，否則意指某一結構的所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式及所有幾何異構體形式。當未特定提及化合物(或不對稱碳)之組態(順、反或R或S)時，則異構體中之任一者或一種以上異構體之混合物為所欲的。製備方法可使用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。認為製備本發明化合物所使用之所有方法及其中所製備之中間物為本發明之一部分。當製備對映異構性或非對映異構性產物時，其可由例如層析或分步結晶之習知方法分離。本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子換位至分子之其他部分且介於分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括於本發明中。
定義
以下為本說明書及隨附申請專利範圍中使用之術語的定義。除非另外指示，否則為本文中之基團或術語提供之初始定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇中之個別或作為另一基團之一部分的彼基團或術語。
根據在此項技術中使用之慣例，在本文中之結構式中用以描述作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
非兩文字或符號之間的短劃線「-」係用以表示取代基之連接 點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子連接。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數量之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代以使其氫中之一或多者經另一化學基團置換。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。
「鹵烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子之經一或多個鹵素取代的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目之碳原子之經一或多個氟原子取代的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示具有指示數目之碳原子之經氧橋連接的如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。類似地，「鹵烷硫基」或「硫鹵烷氧基」表示具有指示數目之碳原子之經硫橋連接的如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-及其類似基團。
如本文所用，「碳環」、「碳環基團」或「碳環基」欲意謂任何穩定3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此 類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上所示，橋連環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另有說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。當使用術語「碳環」、「碳環基團」或「碳環基」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，出現橋連環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環經橋連時，對於該環所列舉之取代基亦可存在於橋上。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至15個碳原子之單環、雙環、三環芳族烴基，諸如苯基、萘基、聯苯及二苯基，其各自可經取代。雙環或三環芳基必須包括至少一個完全芳族環但另外一或多個稠環可為芳族或非芳族環。當芳基經另一雜環取代時，該環可經由碳原子或雜原子與芳基連接且該環轉而在價數容許時視情況經一至兩個取代基取代。
術語「芳氧基」、「芳胺基」、「芳基烷胺基」、「芳基硫基」、「芳基烷醯基胺基」、「芳基磺醯基」、「芳基烷氧基」、「芳基亞磺醯基」、「芳基雜芳基」、「芳基烷硫基」、「芳基羰基」、「芳基烯基」或「芳烷基磺醯基」分別係指鍵結至下述基團之芳基或經取代芳基：氧；胺基；烷胺基；硫基；烷醯基胺基；磺醯基；烷氧基；亞磺醯基；雜芳基或經取代雜芳基；烷硫基；羰基；烯基；或烷基磺醯基。
術語「烯基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子且具有一至四個雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。
術語「炔基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且 最佳2至8個碳原子且具有一至四個參鍵的直鏈或分支鏈烴基。
術語「環烷基」係指較佳含有1至3個環且每環具有3至7個碳的視情況經取代之飽和環狀烴環系統。例示性基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基及金剛烷基。例示性取代基包括一或多個如上所述之烷基，或一或多個以上描述為烷基取代基之基團。因此，在式(I)化合物中，術語「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環辛基等，以及 以下環系統：、、、、、 、、、、及其類似基團，其視情況可在環之任何可用原子處經取代。較佳環烷基包括環丙 基、環戊基、環己基、、、、、
術語「環雜烷基」或「雜環烷基」意謂具有指定數目之環碳原子之飽和或部分飽和4-12員環基團。環雜烷基或雜環烷基含有1至4個可相同或不同之選自N、O或S之雜原子雜原子。環雜烷基或雜環烷基環視情況含有一或多個雙鍵。其可為單環、雙環、三環、稠合、橋連或螺狀的。舉例而言，(C3-9)雜環烷基意謂含有3-9個環碳原子之環基 團。術語「環雜烷基」或「雜環烷基」意欲包括所有可能之異構形式。當雜原子為僅藉由單鍵連接至其他環原子之環氮原子時，其可經取代。除非另外指示，否則例示性取代基包括H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基(較佳為H、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或C1-3烷基羰基)，其各自可視情況經鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等取代。當雜原子為S時，其可視情況經單或二氧化(亦即-S(O)-或-S(O)2-)。
如本文中所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」欲意謂穩定的4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員雙環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和或芳族環，且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成，且包括以上定義之雜環中之任一者稠合至苯環的任何雙環基團。氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O)p)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與其側基連接。若所得化合物穩定，則本文所述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮原子可視情況四級銨化。較佳地，當雜環中之S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。當使用術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環基(heterocyclic group)」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、 吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚醌醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有例如上述雜環之稠環及螺化合物。
較佳5至10員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚醌醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基 及吡唑并吡啶基。
較佳5至6員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基及三唑基。亦包括含有例如上述雜環之稠環及螺化合物。
橋連環亦包括於雜環之定義中。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，出現橋式環。較佳之橋包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環經橋連時，對於該環所列舉之取代基亦可存在於橋上。
術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳族5或6員單環基團、9或10員雙環基團及11至14員三環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。含雜原子雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下且各環具有至少一個碳原子。雜芳基可經取代或未經取代。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p)且氮原子可視情況經四級銨化。
雙環或三環雜芳基須包括至少一個全芳族環，但其他已稠合環可為芳族或非芳族的。雜芳基可在任何環之任何可用氮或碳原子處連接。雜芳基環系統可含有0、1、2或3個取代基。
例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、噠基、三基及其類似 基團。
例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并噁基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及其類似基團。
例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂一或多個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為保持正常價數且取代作用產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即，=O)時，則取代了原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。當據稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲為環之一部分(亦即在環內)。如本文中所使用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立於其在所有其他情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個Re取代，則該基團可視情況經至多三個Re基團取代且Re在每次出現時獨立地選自Re之定義。同樣，若此類組合產生穩定化合物，則可允許取代基及/或變數之組合。
效用
本發明化合物可用於調節激酶活性。
申請者已發現式(I)-(VI)化合物尤其有效用於治療與調節激酶活性，且尤其抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶活性相關之增生性病狀。本發明 化合物可用於治療與異常激酶活性相關之增生性病症。本文所用之術語「治療(treating或treatment)」涵蓋反應性及預防性量測法兩者或兩者之一，例如經設計以抑制或延緩疾病或病症發作，獲得症狀或疾病狀態完全或部分緩解，及/或減輕、改善、減弱或治癒疾病或病症及/或其症狀之量測法。
因此，本發明之一態樣為式(I)-(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之藥劑。
根據本發明之另一特徵，提供在需要該治療之溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之方法，其包含向該動物投與有效量之如本文中先前所定義之式(I)-(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中先前定義之抗增生治療可作為唯一療法應用或除本發明化合物之外可涉及一或多種其他物質及/或治療。此類治療可以同時、依序或分別投與個別治療組分之方式達成。本發明化合物亦可適用於與已知抗癌及細胞毒性劑及治療(包括輻射)組合。當組合調配物不適當時，式(I)-(VI)化合物與已知抗癌或細胞毒素劑及治療(包括輻射)可依序使用。
術語「抗癌」劑包括適用於治療癌症之任何已知藥劑，其包括以下：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睪固酮、潑尼松(prednisone)、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾內酯、乙酸甲地孕酮、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基-睪固酮、潑尼龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯三芳乙烯、羥基孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、ZOLADEX®；基質金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，諸如抗VEGF抗體(AVASTIN®)及小分子，諸如ZD6474及SU6668；凡塔藍尼 (Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055；HER 1及HER 2抑制劑，包括抗HER2抗體(HERCEPTIN®)；EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8及西妥昔單抗(cetuximab)；Eg5抑制劑，諸如SB-715992、SB-743921及MKI-833；pan Her抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4及GW-572016；Src抑制劑，例如，GLEEVEC®及達沙替尼(dasatinib)；CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide)、Astra Zeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)；抗血管生成及抗血管藥劑，藉由中斷向實體腫瘤之血流剝奪其營養而使癌細胞靜止；閹割，其使得雄性素依賴性癌瘤不再增生；非受體及受體酪胺酸激酶之抑制劑；整合素信號傳導之抑制劑；微管蛋白作用劑，諸如長春鹼(viublastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春氟寧(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫代甲基太平洋紫杉醇、4-去乙醯基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、3'-第三丁基-3'-N-第三丁氧基羰基-4-去乙醯基-3'-去苯基-3'-N-去苯甲醯基-4-O-甲氧甲醯基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃坡黴素A(epothilone A)、埃坡黴素B、埃坡黴素C、埃坡黴素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜至17氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(胺基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧雙環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮及其衍生物；其他CDK抑制劑、抗增生細胞週期抑制劑、表葉毒素(epidophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、 VM-26；抗腫瘤酶，例如，拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼、拓朴替康、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；喃氟啶(tegafur)；抗代謝物，諸如嘌呤拮抗劑(例如6-硫代鳥嘌呤及6-巰基嘌呤)；麩醯胺酸拮抗劑，例如，DON(AT-125；d-側氧基-正白胺酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；及造血生長因子。
其他細胞毒性劑包括環磷醯胺、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌、美法侖(melphalan)、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、依達曲沙(idatrexate)、曲美沙特(trimetrexate)、達卡巴(dacarbazine)、L-天冬醯胺酶、比卡魯胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素及介白素。
在醫學腫瘤學領域中，常規實務為使用不同治療形式之組合來治療各癌症患者。在內科腫瘤學中，除本文中定義之抗增生治療之外，此類治療之其他組分可為手術、放射線療法或化學療法。此類化學療法可涵蓋三類主要治療劑：(i)抗血管生成劑，藉由來自本文中之前所定義之不同機制起作用(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑、血管生長抑素、雷佐生(razoxane))；(ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、硼(borazole)、依西美坦(exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺、乙酸環丙孕酮)、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、亮丙立德)、睪固酮5α-二氫 還原酶之抑制劑(例如非那雄安(finasteride))、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、抗侵襲劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，諸如馬立馬司他(marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能之抑制劑)及成長因子功能之抑制劑(此類生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生生長因子及肝細胞成長因子，此類抑制劑包括成長因子抗體、成長因子受體抗體，AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab)及ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))；酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)；及(iii)如在內科腫瘤學中使用之抗增生/抗贅生藥物及其組合，諸如抗代謝物(例如抗葉酸劑(諸如甲胺喋呤)、氟嘧啶(諸如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖)；嵌入抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素，諸如小紅莓、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C、放線菌素D、光神黴素(mithramycin))；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基脲、噻替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春瑞賓、長春鹼及長春氟甯)及紫杉烷類，諸如TAXOL®(太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)(多烯紫杉醇)及較新微管藥劑，諸如埃坡黴素類似物(伊沙匹隆)、迪斯德莫來(discodermolide)類似物及艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，諸如依託泊苷及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan))；細胞週期抑制劑(例如夫拉平度(flavopyridol))；生物反應調節劑及蛋白酶體抑制劑，諸如VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，關注本發明之式(I)-(VI)化合物之抗增生作用。此類本發明化合物預期適用於多種疾病病況，包括癌症、牛皮癬及類風濕 性關節炎。
更特定言之，式(I)-(VI)化合物適用於治療各種癌症，包括(但不限於)以下：-癌瘤，包括前列腺癌、胰管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌及甲狀腺癌；-中樞及周邊神經系統腫瘤，包括神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤；及-其他腫瘤，包括黑素瘤及多發性骨髓瘤。
由於激酶通常在調節細胞增殖中之關鍵作用，抑制劑可充當可逆性細胞生長抑制劑，其可適用於治療以異常細胞增殖為特徵之任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經纖維瘤、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後之再狹窄、肥厚性疤形成及發炎性腸病。
式(I)-(VI)化合物尤其適用於治療絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之發生率高之腫瘤，諸如前列腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、甲狀腺腫瘤及胰腺腫瘤。另外，本發明化合物可適用於治療肉瘤及兒科肉瘤。藉由投與本發明化合物之組合物(或組合)，減少哺乳動物主體之腫瘤發生。
式(I)-(VI)化合物亦可適用於治療可能與經由激酶(諸如DYRK1a、CDK及GSK3β)運作之信號轉導路徑相關之其他癌性疾病(諸如急性骨髓性白血病)。本發明組合物可含有上述其他治療劑且可根據諸如彼等醫藥調配物技術中已知之技術，例如藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及適於所要投與方式之類型之醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)進行調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式(I)-(VI)化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指在此項技術中普遍認可用於將生物活性劑遞送給動物(尤其哺乳動物)的介質。醫藥學上可接受之載劑係根據完全處於一般熟習此項技術者之範圍內的多種因素進行調配。此等因素包括(但不限於)：所調配之活性劑之類型及性質、含有該藥劑之組合物所投與之受檢者、組合物之所欲投藥途徑及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性與非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑除活性劑之外可包括許多不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如使活性劑、黏合劑等穩定)而包括於調配物中。合適醫藥學上可接受之載劑及與其選擇有關之因素之描述可見於各種易於獲得之來源中，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences第17版(1985)，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
含有活性成分之本發明醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。意欲經口使用之組合物可根據此項技術已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。
供經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊之形式存在，其中使活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊之形式存在，其中使活性成分與諸如聚乙二醇之水溶性載劑或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合。
醫藥組合物可以無菌可注射水溶液之形式存在。可採用之可接受媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為其中活性成分溶解於油相中之無菌可注射水包油型微乳液。舉例而言，可首先將活性成分溶解於大豆油與卵磷 脂之混合物中。接著將油性溶液引入水與甘油之混合物中且經處理以形成微乳液。
可注射之溶液或微乳液可藉由局部快速注射引入患者血流內。或者，可有利地以此類方式投與溶液或微乳液，以便維持本發明化合物之恆定循環濃度。為了維持此類恆定濃度，可利用連續靜脈遞送裝置。此類裝置之實例為Deltec CADD-PLUS®5400型靜脈內泵。
醫藥組合物可以用於肌肉內及皮下投藥之無菌可注射水性或油性懸浮液之形式存在。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。
式(I)-(VI)化合物可藉由適合於待治療病況之任何方法投藥，其可視待傳遞藥物之特定部位治療或用量之需要而定。儘管已涵蓋其他遞送方式，但表面投藥通常對皮膚相關疾病為較佳的，且全身性治療對癌症或癌前病況較佳。舉例而言，該等化合物可以諸如錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑或包括糖漿之液體調配物形式經口傳遞；諸如以溶液、懸浮液、凝膠或油膏形式表面傳遞；舌下傳遞；經頰內口腔傳遞；諸如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或浸潤技術(例如無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)非經腸傳遞；諸如由吸入噴霧經鼻傳遞；諸如以乳膏或油膏形式表面傳遞；諸如以栓劑形式經腸道傳遞；或經脂質傳遞。可投與含有醫藥學上可接受之無毒媒劑或稀釋劑之單位劑量調配物。該等化合物可以適於即刻釋放或延時釋放之形式投與。可用合適醫藥組合物或(尤其在延時釋放狀況下)諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來實現獲得即刻釋放或延時釋放。
表面投與之例示性組合物包括表面載劑，諸如Plastibase(用聚乙烯凝膠化之礦物油)。
供經口投與之例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如用於增加體積之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增 強劑之甲基纖維素、及甜味劑或調味劑(諸如在此項技術中已知之甜味劑或調味劑)；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸氫二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑(諸如在此項技術中已知之彼等者)。本發明化合物亦可藉由舌下及/或頰內投與，例如使用模製、壓縮或冷凍乾燥之錠劑經口遞送。例示性組合物可包括諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精之速溶稀釋劑。此類調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)；及控制釋放之藥劑，諸如聚丙烯酸系共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加潤滑劑、助流劑、調味劑、著色劑及穩定劑以易於製造及使用。
供經鼻噴霧或吸入投藥用之例示性組合物包括可含有例如苯甲醇或其他合適防腐劑、增加吸收及/或生物可用性之吸收促進劑及/或諸如彼等此項技術中已知之其他助溶劑或分散劑的溶液。
供非經腸投藥用之例示性組合物包括可含有例如合適非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液)或包括合成單-或二甘油酯之其他合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑，以及包括油酸之脂肪酸的可注射溶液或懸浮液。
供直腸投藥用之例示性組合物包括栓劑，其可含有例如合適非刺激性賦形劑，諸如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸腔內將液化及/或溶解以釋放出藥物。
當將本發明化合物投與人類個體時，日劑量通常由主治醫師確定，且劑量通常根據個別患者之年齡、體重、性別及反應以及患者症狀之嚴重程度而變化。哺乳動物之例示性劑量可包括每日每公斤體重 約0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg之活性化合物，其可以單次劑量投與或以個別分次劑量之形式投與，諸如每日1至4次。應瞭解任何特定個體之特定劑量及給藥頻率可變化且將取決於各種因素，包括所採用之特定化合物之活性；該化合物之代謝穩定性及作用時間長度；個體之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥方式及時間；排泄速率；藥物組合；及特定病況之嚴重性。治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，諸如人類，及家畜，諸如狗、貓、馬及其類似動物。因此，當本文中使用術語「患者」時，此術語意欲包括受蛋白激酶含量介導影響之所有個體，最佳為哺乳動物物種。
若調配為固定劑量，則組合產物可例如利用式(I)-(VI)化合物在如上所述之劑量範圍內之劑量及另一抗癌劑/治療在此類已知抗癌劑/治療之核准劑量範圍內之劑量。若組合產物不當，則式(I)-(VI)化合物及另一抗癌劑/治療可例如同時或依序投與。若依序投與，則本發明不限於任何特定投與順序。舉例而言，式(I)-(VI)化合物可在投藥已知抗癌劑或治療之前或之後投與。
生物分析 CK1ε及CK1δ激酶分析
在V形底384孔板中進行激酶分析。最終分析體積為30μl，由15μl酶、受質(螢光素化肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH及ATP)及測試化合物添加於分析緩衝液(20mM HEPES(pH 7.4)、30mM MgCl2、0.015% Brij35及4mM DTT)來製備。在室溫下培育反應物22小時且藉由向各樣品中添加45μl之35mM EDTA來終止。在Caliper LABCHIP®3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由電泳分離未磷酸化受質及磷酸化產物對反應混合物進行分析。抑制數據藉由比較100%抑制之無酶對照反應與0%抑制之僅媒劑反應來計算。分析中試劑之最 終濃度為200pM CK1ε或CK1δ、50μM ATP、1.5μM FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH及1.6% DMSO。生成劑量反應曲線以測定抑制50%激酶活性所需之濃度(IC50)。將化合物以10mM溶解於二甲亞碸(DMSO)中且在11種濃度下評估。藉由非線性回歸分析獲得IC50值。
自上述分析獲得之一些代表性化合物之IC50值示於表A中。
藉由上述分析測定之例示之本發明化合物之生物活性示於表B中。針對CK1ε及CK1δ之IC50範圍如下：A=0.01-10nM；B=10.01-100nM；C=100.01-2000nM。
製備方法
可藉由諸如在以下流程中說明之彼等方法來製備本發明化合物。可易於由一般熟習此項技術者選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始物質可購得或易於由一般熟習此項技術者製備。此等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製造本文中揭示之化合物之可能技術。熟習此項技術者可知曉不同方法。另外，可以替代順序或次序執行合成中之各個步驟以得到所需化合物。本文中引用之所有文獻以全文引用的方式併入本文中。
一般而言，完成反應程序所花費之時間由執行程序者判斷，較佳借助於藉由用諸如HPLC或TLC之方法監測反應所獲得之資訊。反應無需進行至完成才能適用於本發明。用於本發明之各種雜環之製備方法可見於標準有機參考書中，例如Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds，第1版，Pergamon Press,New York(1984)及Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of the Literature 1982-1995：The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds,Pergamon Press,New York(1996)。
除非另有說明，否則化合物之各種取代基係以與本發明之式(I)化合物相同之方式定義。
HPLC方法：報導用於各實例及中間物之分析型HPLC/LC-MS滯留時間使用一種以下通用分析型HPLC/LC-MS方法：
方法A：SunFire C18(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流動速率1mL/min；；梯度時間15min；10%溶劑B至100%溶劑B；在254nm及220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法B：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流動速率1mL/min；梯度時間15min；10%溶劑B至100%溶劑B；在254nm及220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法C：SunFire C18(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流動速率1mL/min；梯度時間23min；100%溶劑A至100%溶劑B且保持100%溶劑B 5min。在254nm及220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法D：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流動速率1mL/min；梯度時間23min；100%移動相A至100%移動相B且保持100%溶劑B 5min。在254nm及220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法E：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流動速率1.1mL/min；梯度時間3min；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220nm下監測(溶劑A：95%水：5%乙腈；10mM NH4OAc；溶劑B：5%水：95%乙腈；10mM NH4OAc)。
方法F：SunFire C 18(4.6×150)mm，3.5μ管柱，流動速率1mL/min；梯度時間23min；10%溶劑B至100%溶劑B；在254nm至220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法G：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱，流動速率1mL/min；梯度時間23min；10%溶劑B至100%溶劑B；在254nm至220 nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法H：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5min，經4分鐘0至100%B，接著保持在100%B下0.5分鐘；流速：1mL/min。
方法I：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5min，經4分鐘0至100%B，接著保持在100%B下0.5分鐘；流速：0.5mL/min。
方法J：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流動速率4mL/min；梯度：經4min 0至100%溶劑B；溫度：50℃。在220nm下監測(溶劑A：具有10mM NH4OAc之95：05水：CH3CN及溶劑B：具有10mM NH4OAc之05：95水：CH3CN)。
方法K：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流動速率4mL/min；梯度：經4min 0至100%溶劑B；溫度：50℃。在220nm下監測(溶劑A：具有0.1%TFA之95：05水：CH3CN及溶劑B：具有0.1%TFA之05：95水：CH3CN)。
方法L：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm，流動速率1.1mL/min；梯度：經3min 0至100%溶劑B；溫度：50℃。在220nm下監測(溶劑A：具有0.1%TFA之95：05水：CH3CN及溶劑B：具有0.1%TFA之05：95水：CH3CN)。
方法M：SunFire C18(4.6×150)mm，5μ管柱；流動速率1mL/min；梯度時間15min；10%溶劑B至100%溶劑B；在254nm及220nm下監測(溶劑A：5%乙腈、95%水、0.05%TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.05%TFA)。
方法N：管柱：Lux纖維素-4(250×4.6)mm，5μ管柱；流動速率4mL/min；等度：40%移動相B。溫度：環境溫度，在287nm下(移動相A：CO2，移動相B：含0.2%二乙胺之甲醇)，背壓：107巴，稀釋劑：甲醇。
方法O：管柱：WHELK-O®1(R,R)(250×4.6)mm，5μ管柱；流動速率3mL/min；等度：25%移動相B。溫度：環境溫度，在267nm下(移動相A：CO2，移動相B：含0.2%二乙胺之甲醇)，背壓：100巴，稀釋劑：甲醇。
方法P：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5μ管柱；移動相B：移動相A(9：1)；移動相B：含0.2%二乙胺之正己烷；移動相A：異丙醇：甲醇(1：1)；流動速率：1.0mL/min。
方法Q：管柱：CHIRALPAK®AD-H(4.6×250)mm，5μ管柱；流動速率3mL/min；等度：30%。溫度：環境溫度，在267nm下(移動相A：CO2，移動相B：含0.3%二乙胺之甲醇)，背壓：100巴，稀釋劑：甲醇。
縮寫
以下縮寫用於以下實例章節及本文其他地方：
中間物1A：4-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯
在0℃下在氮氣氛圍下向乙醇鈉之溶液(351mL，21%乙醇溶液，1629mmol)中添加含1-(4-氟苯基)乙酮(150g，1086mmol)之乙醇(100mL)且在室溫下攪拌所得反應混合物10min。添加含乙二酸二乙酯(156mL，1140mmol)之乙醇(100mL)且在室溫下使反應物攪拌12h。 使反應混合物冷卻至0℃且用1.5N HCl酸化，且過濾固體並用水稀釋濾液且用DCM(3×750mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到中間物1A(180g，70%)，其未經進一步純化即進入下一步驟。MS(ES)：m/z=237[M-H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 15.2(bs,1H),8.00-8.09(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.05(s,1H),4.42(q,J=7.15Hz,2H),1.43(t,J=7.15Hz,3H)。
中間物1B：3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物1A(120g，504mmol)於乙醇(1200mL)中之溶液中緩慢添加單水合肼(25.7mL，529mmol)且使所得反應混合物回流1h。使反應混合物冷卻至室溫，傾入冰冷水中且真空乾燥所得固體，得到中間物1B(80g，67%)。MS(ES)：m/z=235[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.75(m,2H),7.12(m,2H),7.07(s,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物1C：1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物1B(135g，576mmol)及碳酸鉀(159g，1153mmol)於乙腈(1400mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(59.6mL，692mmol)且使所得反應混合物回流4h。減壓移除乙腈且用水稀釋殘餘物。用DCM(2×500mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO使用880g REDISEP®管柱及含1%甲醇之氯仿作 為溶離劑來純化殘餘物。濃縮合併之溶離份，得到中間物1C(90g，45%)。MS(ES)：m/z=343[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.91-7.97(m,2H),7.41(s,1H),7.24-7.30(m,2H),4.96(t,J=6.34Hz,2H),4.36(q,J=7.11Hz,2H),3.90(t,J=6.34Hz,2H),1.35(t,J=7.12Hz,3H)。
中間物1D：5-苯甲基-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物1C(80g，234mmol)及碘化鉀(78g，469mmol)於乙腈(800mL)中之溶液中添加苯甲胺(28.2mL，258mmol)且在90℃下攪拌反應混合物12h。減壓移除乙腈，用水稀釋粗物質且用DCM(3×500mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含1-2%甲醇之氯仿溶離)來純化殘餘物。使收集之溶離份濃縮在一起，得到中間物1D(35g，46%)。MS(ES)：m/z=322[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.71-7.83(m,2H),7.29-7.42(m,5H),7.14(s,1H),7.06-7.12(m,2H),4.78(s,2H),4.32-4.40(m,2H),3.63-3.75(m,2H)。
中間物1E：5-苯甲基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
在-10℃下在N2下向中間物1D(23.00g，71.6mmol)於THF(230mL)中之溶液中添加LAH(59.6mL，2.4M THF溶液，143mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物12h。用冰冷水淬滅反應混合物且經由CELITE®襯墊過濾且用氯仿(3×150mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用乙醚(2×150mL)濕磨殘餘物且過濾所得固體，用乙醚沖洗且乾燥，得到中間物1E(17g，77%)。MS(ES)：m/z=308[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.67-7.82(m,2H),7.31-7.47(m,5H),7.01-7.14(m,2H),6.19(s,1H),4.22(t,J=4.2Hz,2H),3.73(s,2H),3.70(s,2H),2.97(t,J=5.6Hz,2H)。
中間物1F：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向脫氣之中間物1E(17g，55.3mmol)於甲醇(170mL)中溶液中添加10%鈀/碳(2.94g，2.77mmol)且在大氣H2壓力下攪拌3h。經由CELITE®襯墊過濾反應混合物，用甲醇(500mL)洗滌且濃縮。用乙醚(2×100mL)濕磨殘餘物且過濾所得固體，用乙醚(200mL)沖洗且真空乾燥，得到中間物1F(9g，75%)。MS(ES)：m/z=218[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.73-7.87(m,2H),7.13-7.28(m,2H),6.43(s,1H),4.02(t,J=5.57Hz,2H),3.94(s,2H),3.16(t,J=5.57Hz,2H)。
中間物1G：2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物1F(9.50g，43.7mmol)及三乙胺(18.29mL，131mmol)於DCM(80mL)中之攪拌溶液中添加Boc2O(19.09g，87mmol)及DMAP(0.534g，4.37mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓移除DCM且藉由ISCO使用120g REDISEP®管柱及含1-2%甲醇之氯仿作為溶離劑來純化殘餘物。將收集之溶離份濃縮在一起，得到中間物1G(11g，79%)。MS(ES)：m/z=318[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70-7.75(m,2H),7.02-7.12(m,2H),6.31(s,1H),4.68(s,2H),4.21(t,J=5.4Hz,2H),3.92(t,J=5.7Hz,2H),1.50(s,9H)。
中間物1H：2-(3-氟苯基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物1G(5.0g，15.76mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加NIS(5.32g，23.63mmol)且在室溫下攪拌1h。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由ISCO使用40g二氧化矽管柱使用含1-2%甲醇之氯仿作為溶劑來純化粗產物。將收集之溶離份濃縮在一起，得到呈白色固體狀之中間物1H(6g，86%)。MS(ES)：m/z=444[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(m,2H),7.11(m,2H),4.55(s,2H),4.20(t,J=5.36Hz,2H),3.92(t,J=5.30Hz,2H),1.52(s,9H)。
中間物1I：3-氰基-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物1H(6.0g，13.54mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加氰化鋅(2.066g，17.60mmol)及鋅(0.265g，4.06mmol)，得到棕色懸浮液。在氮氣下脫氣反應混合物15min，添加Pd2(dba)3(0.620g，0.677mmol)、dppf(0.750g，1.354mmol)，且在90℃下攪拌18h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。用氨水(2×50mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色膠狀固體狀之粗中間物1I。藉由ISCO使用40g REDISEP®矽膠管柱用含3% MeOH之氯仿溶離來純化殘餘物。將收集之溶離份濃縮在一起，得到呈白色固體狀之中間物1I(3g，64%)。MS(ES)：m/z=343[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84-7.94(m,2H),7.34-7.44(m,2H),4.78(s,2H),4.23(t,J=5.36Hz,2H),3.87(t,J=5.45Hz,2H),1.46(s,9H)。
中間物1J：3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物1I(3.0g，8.76mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaOH(10mL，10%NaOH溶液，25mmol)及H2O2(2.5mL，於H2O中30% w/v，22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。自反應混合物移除甲醇且用10mL水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得 到灰白色固體狀之粗中間物1J(3g，95%)，其未經進一步純化即進入下一步驟中。MS(ES)：m/z=361[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.66-7.71(m,2H),7.22-7.30(m,2H),6.94(bs,1H),4.75(s,2H),4.16(t,J=5.40Hz,2H),3.85(t,J=5.36Hz,2H),1.46(s,9H)。
中間物1K：2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
在0℃下向中間物1J(3.0g，8.32mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加TFA(10.26mL，133mmol)且在室溫下攪拌3h。移除揮發物且用10%NaHCO3溶液淬滅殘餘物。過濾灰白色固體產物1K(2g，92%)且真空乾燥，且未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=261[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.66-7.73(m,2H),7.22-7.25(m,2H),7.21(bs,1H),7.20(bs,1H),3.98-4.05(m,4H),3.13(bs,2H),2.63(s,1H)。
化合物1： N 5 -(第三丁基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向中間物1K(30mg，0.115mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加異氰酸第三丁酯(28.6mg，0.288mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5 mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色半固體狀之粗產物。將殘餘物溶解於乙腈與甲醇之混合物中且經由製備型HPLC純化。合併含有所需產物之溶離份(0.01g，24%)且真空乾燥。MS(ES)：m/z=360[M+H]+；HPLC滯留時間為6.66min及6.14min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69(m,2H),7.25(m,2H),7.25(bs,1H),6.98(bs,1H),6.26(s,1H),4.69(s,2H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),1.29(s,9H)。
與化合物1類似使用中間物1K及多種異氰酸酯製備表1中所示之化合物。
流程2
中間物4A：4-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯
在0℃下向乙醇鈉(123g，362mmol)於乙醇(300mL)中之溶液中添加乙二酸二乙酯(49.4mL，362mmol)於乙醇(25mL)中之溶液且攪拌所得溶液10min。添加含1-(3-氟苯基)乙酮(50g，362mmol)之乙醇(25mL)且在室溫下攪拌反應混合物16h。減壓餾出乙醇且用冰冷水淬滅獲得之殘餘物且過濾棕色產物。藉由ISCO使用220g矽膠管柱及含20%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑純化來此粗產物。濃縮合併之溶離份得到中間物4A(62.5g，73%)。MS(ES)：m/z=239[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 15.13(bs,1H),7.77-7.83(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.51(td,J=8.03,5.48Hz,1H),7.29-7.37(m,1H),7.28(s,1H),4.43(q,J=7.18Hz,2H),1.40-1.47(m,3H)。
中間物4B：3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物4A(100g，420mmol)於乙醇(250mL)中之溶液中添加含肼(13.83mL，441mmol)之乙醇(250mL)，得到棕色溶液。在80℃下攪拌反應混合物2h。減壓移除乙醇且用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由ISCO使用含20%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑純化由此獲得之棕色固體。濃縮合併之溶離份得到中間物4B(85g，86%)。MS(ES)：m/z=233[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 14.06(bs,1H),7.68-7.75(m,2H),7.45-7.55(m,1H),7.36(s,1H),7.20(t,J=7.53Hz,1H),4.34(q,J=7.03Hz,2H),1.34(t,J=7.03Hz,3H)。
中間物4C：1-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向4B(12g，51.2mmol)及PPh3(20.16g，77mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加含DIAD(14.94mL，77mmol)之THF(10mL)且在相同溫度下攪拌所得反應混合物30min。接著添加含(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(9.91g，61.5mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。自反應混合物減壓蒸發揮發物且用冰淬滅所得殘餘物。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取水性層。用1.5N HCl(2×100mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由 ISCO(5：1 Hex/EtOAc；120g管柱)純化。使收集之溶離份濃縮在一起。得到淺黃色固體4C(16g，83%)。MS(ES)：m/z=378[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.54-7.59(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.36(td,J=8.03,6.02Hz,1H),7.13(s,1H),6.98-7.05(m,1H),6.32(bs,1H),4.98(五重峰，J=6.27Hz,2H),4.37(q,J=7.19Hz,2H),3.64(d,J=5.02Hz,2H),1.39-1.41(m,3H),1.27(s,9H)。
中間物4D：2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
250mL圓底燒瓶中裝入4C(14g，37.1mmol)及含HCl之1,4-二噁烷(185mL，185mmol)，得到黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物2h。減壓濃縮反應混合物且向此殘餘物中緩慢添加10% NaHCO3，直至pH變為8.0。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層且用水(2×100mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需產物4D，其未經純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=231[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(bs,1 H),7.70-7.75(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.47(td,J=8.03,6.53Hz,1H),7.11-7.20(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.65(tt,J=4.64,3.14Hz,2H)。
中間物4E：2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
在-10℃下向中間物4D(4.5g，19.46mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加LAH(16.22mL，2.4M THF溶液，38.9mmol)。在室溫 下攪拌反應混合物16h，在0℃下用飽和NH4Cl淬滅且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。用水(2×50mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經由CELITE®過濾，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到灰白色固體狀之粗化合物4E(4g，90%)，其未經純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=218[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.53-7.59(m,1H),7.50(ddd,J=10.29,2.55,1.51Hz,1H),7.35(td,J=7.93,6.04Hz,1H),6.99(tdd,J=8.40,8.40,2.64,0.94Hz,1H),6.29(s,1H),4.19(t,J=5.67Hz,2H),4.12(s,2H),3.33-3.40(m,2H)。
中間物4F：2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物4E(4.0g，20.71mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中添加三乙胺(7.70mL，55.2mmol)及DMAP(0.225g，1.841mmol)，得到無色溶液。使反應物冷卻至0℃且接著添加Boc2O(4.82g，22.10mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2h。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗化合物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含30%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗產物。使收集之溶離份濃縮在一起，得到呈白色固體狀之中間物4F(5g，86%)。MS(ES)：m/z=318[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.53(dt,J=7.53,1.25Hz,1H),7.47(ddd,J=10.54,2.51,1.51Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),6.95-7.03(m,1H),6.35(s,1H),4.69(s,2H),4.22(t,J=5.27Hz,2H),3.92(t,J=5.52Hz,2H),1.51(s,9H)。
中間物4G：2-(3-氟苯基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸 第三丁酯
向中間物4F(5.0g，15.76mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加NIS(5.32g，23.63mmol)且在室溫下攪拌2h。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色半固體狀之中間物4G(6g，86%)，其未經任何純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=444[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.61-7.66(m,1H),7.56(ddd,J=10.04,2.51,1.51Hz,1H),7.39(td,J=8.03,6.02Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),4.56(bs,2H),4.22(t,J=5.52Hz,2H),3.92(t,J=5.52Hz,2H),1.52(s,9H)。
中間物4H：3-氰基-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物4G(5.0g，11.28mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加氰化鋅(1.722g，14.66mmol)及鋅(0.221g，3.38mmol)，得到棕色懸浮液。在氮氣下使反應混合物脫氣15min且添加Pd2(dba)3(0.516g，0.564mmol)及dppf(0.625g，1.128mmol)。在90℃下攪拌反應混合物18h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。用氨水(2×50mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色半固體狀之粗產物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含50% EtOAc之己烷)溶離來純化粗物質。使收集之溶離份濃縮在一起，得到呈白色固體狀之中間物4H(3g，78%)。MS(ES)：m/z =343[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.73-7.78(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.43(td,J=8.03,5.52Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),4.82(s,2H),4.24(t,J=5.52Hz,2H),3.96(t,J=5.27Hz,2H),1.52(s,9H)。
中間物4I：3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物4H(3.0g，8.76mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaOH(10mL，10%NaOH溶液，25mmol)及H2O2(2.5mL，於H2O中30% w/v，22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。自反應混合物移除甲醇且用10mL水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到灰白色固體狀之粗中間物4I(3g，95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=361[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.53(d,J=1.51Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),7.32(bs,1H),7.18-7.24(m,1H),7.14(bs,1H),4.75(s,2H),4.17(t,J=5.27Hz,2H),3.85(t,J=5.52Hz,2H),1.41-1.49(m,8H)。
中間物4J：2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
在0℃下向中間物4I(3.0g，8.32mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加TFA(10.26mL，133mmol)且在室溫下攪拌1h。自反應混合物移除TFA且用10% NaHCO3溶液淬滅殘餘物。過濾固體，獲得 呈灰白色固體狀之中間物4J(2g，92%)，其未經純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=261[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.52-7.57(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.14-7.27(m,2H),7.08(bs,1H),4.03(d,J=5.02Hz,4H),3.13(d,J=5.02Hz,2H),2.64(d,J=6.02Hz,1H)。
化合物4： N 5-(第三丁基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向中間物4J(50mg，0.192mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加異氰酸第三丁酯(38mg，0.384mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12h，用水淬滅且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色半固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之純產物4(40mg，57%)。MS(ES)：m/z=360[M+H]+；HPLC滯留時間為7.35min及7.33min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.51-7.54(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.18-7.24(m,1H),4.74(s,2H),4.17(t,J=5.52Hz,2H),3.85(t,J=5.52Hz,2H),1.45-1.48(s,9H)。
合成尿素之通用方法： 方法A：
在0℃下向中間物4J(30mg，0.115mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加對應異氰酸酯(0.288mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5mL)、鹽 水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物。
方法B：
在0℃下向一級胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加三光氣(0.096mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物30min。添加含中間物4J(25mg，0.096mmol)之THF且在室溫下攪拌溶液2h。藉由TLC監測反應進程。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10% NaHCO3(2×5mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物。
方法C：
向酸(0.192mmol)及TEA(0.288mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中添加二苯基磷醯疊氮(0.192mmol)，得到無色溶液。在90℃下攪拌反應混合物1.5h且冷卻至室溫。添加含中間物4J(25mg，0.096mmol)之THF且在60℃下攪拌反應混合物4h。藉由TLC監測反應進程。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10% NaHCO3(2×5mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物。
方法D：
在0℃下向一級胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.096mmol)且在室溫下攪拌反應混合物60min。用水淬滅反應混合物且萃取形成之胺基甲酸苯酯，且將含中間物4J(25mg，0.096mmol)之THF添加至萃取物中且在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由TLC監測反應進程。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10% NaHCO3(2×5mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由 製備型HPLC進一步純化粗產物。
與化合物4類似藉由使中間物4J與對應試劑反應合成表2中所述之化合物。
中間物97A：4-(3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(308mg，1.537mmol)及TEA(0.536mL，3.84mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加三光氣(228mg，0.768mmol)且在相同溫度下攪拌30min。添加中間物4J(200mg，0.768mmol)於THF中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。用10%NaHCO3(2×5mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用逆相HPLC方法純化粗產物，得到呈白色固體狀之中間 物97A(300mg，80%)。MS(ES)：m/z=487[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.51-7.55(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.35(bs,1 H),7.22(m,1H),7.15(bs,1H),6.70(d,J=7.53Hz,1H),4.72(s,2H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),3.89(m,2H),3.84(t,J=4.4Hz,2H),3.65(m,1H),2.85-2.78(m,2H),1.75(m,2H),1.41(s,9H),1.32(m,2H)。
中間物97B：2-(3-氟苯基)-N 5-(哌啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向中間物97A(300mg，0.617mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(0.238mL，3.08mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4h。濃縮反應混合物且用10% NaHCO3溶液鹼化所得殘餘物至pH約8.0。用DCM(3×5mL)萃取水層且用水(2×5mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物97B(200mg，80%)。MS(ES)：m/z=387[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.50(bs,1H),7.46(m,3H),7.32(bs,1H),7.21(m,1H),7.11(bs,1H),6.86(d,J=7.03Hz,1H),4.74(s,2H),4.15(t,J=5.27Hz,2H),3.86(t,J=5.27Hz,2H),3.72(m,1H),3.27(s,2H),2.96(m,2H),1.93(m,2H),1.54(m,2H)。
化合物97： 方法AA(醯胺)：
向中間物97B(0.025g，0.065mmol)於無水DMF(0.8mL)中之溶液中添加HATU(0.049g，0.129mmol)及DIPEA(0.034mL，0.194mmol)。向此溶液中添加乙酸(7μL，0.129mmol)且在室溫下攪拌反應物16h。藉由TLC監測反應，其展示反應完成。真空移除DMF。用10%碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×30mL)萃取。用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化進一步純化粗產物，得到呈白色固體狀之純產物97(9mg，32%)。MS(ES)：m/z=429[M+H]+；HPLC滯留時間為10.76min及10.46min(HPLC方法C及D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.51-7.56(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.17-7.23(m,1H),7.14(br.s.,1H),6.67-6.75(m,1H),4.73(s,2H),4.30(d,J=13.05Hz,1H),4.14(t,J=5.27Hz,2H),3.84(t,J=5.27Hz,2H),3.79(d,J=14.56Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.08(t,J=11.29Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.00(s,3H),1.72-1.86(m,2H),1.35-1.44(m,1H),1.27-1.34(m,1H)。
方法AB(磺醯胺)：
向中間物97B(0.025g，0.065mmol)及DIPEA(0.034mL，0.194mmol)於無水DCM(0.8mL)中之溶液中添加環丙烷磺醯氯(0.018g，0.129mmol)且在室溫下攪拌反應物16小時。用10%碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×30mL)萃取。用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化進一步純化粗產物。
方法AC(還原胺化)：
向中間物97B(0.025g，0.065mmol)於無水DCM(0.5mL)及甲醇(0.5mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(0.014g，0.129mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。向此混合物中添加氰基硼氫化鈉(8.13mg，0.129mmol)，在室溫下攪拌反應混合物3h且減壓移除溶劑。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化進一步純化。
方法AD(胺基甲酸酯)：
步驟1：(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)碳酸吡啶-2-酯：向二(吡啶-2-基)碳酸酯(250mg，1.156mmol)於DCM(5ml)中之溶液中依序添加DMAP(706mg，5.78mmol)、DIPEA(0.202mL，1.156mmol)及1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(148mg，1.156mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮且粗物質未經進一步純化即進入下一步驟中。
步驟2：向97B(0.015g，0.039mmol)於DCM(1.500mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.020mL，0.116mmol)及(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)碳酸吡啶-2-酯(9.67mg，0.039mmol)且在25℃下攪拌所得混合物隔夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化來純化獲得之粗物質。
與化合物97類似藉由使中間物97B與對應酸、磺醯氯及醛反應來合成表3中所述之化合物。
表3
中間物104A：2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁二酸二乙基酯
向草乙酸二乙酯鈉鹽(100g，476mmol)於乙醇(250.00mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(113g，952mmol)且在室溫下攪拌反應物30min。經3h時間段緩慢添加乙酸(54.5mL，952mmol)且在室溫下攪拌24h。減壓蒸發揮發性組分且藉由矽膠層析(750g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之己烷溶離)純化油性殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物104A(43g，30.8%)。MS(ES)：m/z=244[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.84(s,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.18(q,J=5.4Hz,2H),3.35(s,3H),3.04(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物104B：1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙基酯
向104A(45g，185mmol)於乙醇(150mL)中之攪拌溶液中添加N2H4.HCl(12.67g，185mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空蒸發揮發物且將粗殘餘物溶解於水中且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空蒸發。藉由ISCO使用EtOAc及己烷純化獲得之所得粗產物，得到104B(21.00g，97mmol，52.4%)。MS(ES)：m/z=211[M-H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.22(s,1H)4.48(q,J=7.11Hz,2H)4.36(q,J=7.18Hz,2H)1.33-1.49(m,6H)。
中間物104C：3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
向104B(19g，90mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液中添加NIS(30.2g，134mmol)且在115℃下攪拌反應混合物16h。LCMS指示反應完成。蒸發DMF，且將粗物質溶解於EtOAc中，用水、硫代硫酸鈉溶液洗滌，乾燥，過濾且真空蒸發，得到粗產物，其藉由ISCO使用EtOAc及己烷系統純化。蒸發在含18-20% EtOAc之己烷下收集之溶離份，得到104C(12.5g，37.0mmol，產率41.3%)。MS(ES)：m/z=338[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 14.25(bs,1H),4.27(m,4H),1.26(m,6H)。
中間物104D：1-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
向在-5℃下冷卻之中間物104C(10.000g，29.6mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三苯基膦(11.64g，44.4mmol)及DIAD(8.63mL，44.4mmol)且在相同溫度下攪拌30min。在-5℃下添加(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(7.15g，44.4mmol)於THF(10mL)中之溶液且再繼續攪拌1.5h。真空蒸發揮發物且藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含18% EtOAc之己烷溶離)來純化粗物質。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物104D(8.2g，57%)。MS(ES)：m/z=482[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.79(bs,1H),4.28-4.48(m,6H),3.58(d,J=5.02Hz,2H),1.43(s,9H),1.33-1.40(m, 6H)。
中間物104E：2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
將中間物104D(7g，14.54mmol)溶解於HCl之二噁烷溶液(2.210mL，4M溶液中，72.7mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3h。自反應混合物蒸發揮發物且將殘餘物溶解於冷水中且藉由添加固體NaHCO3鹼化(pH=8-9)。用DCM(4×25mL)萃取水層且乾燥合併之有機層，過濾且在60℃下真空蒸發2h，得到104E(4.750g，14.17mmol，97%)。MS(ES)：m/z=336[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(bs,1H),4.31-4.37(m,2H),4.24(q,J=7.11Hz,2H),3.56-3.62(m,2H),1.27(t,J=7.09Hz,3H)。
中間物104F：2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
在室溫下向中間物104E(5g，14.92mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲硼烷二甲基硫醚複合物(15mL，158mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18h。用乙醇(100mL)緩慢淬滅反應混合物且在70℃下攪拌4h。真空蒸發揮發物且藉由ISCO使用含甲醇(2%)之氯仿作為溶離劑純化粗物質，得到104F(2.9g，60%)。MS(ES)：m/z=321[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.25-4.34(m,2H),4.22(s,2H),4.12(t,J=5.46Hz,2H),3.20-3.28(m,2H),1.38(td,J=7.12,1.69Hz,3H)。
中間物104G：5-(第三丁基胺甲醯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物104F(2.4g，7.47mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加2-異氰酸酯基-2-甲基丙烷(0.741g，7.47mmol)且攪拌反應混合物1.5h。減壓蒸發揮發物。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含28% EtOAc之己烷溶離)純化粗物質。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物104G(2.2g，70%)。MS(ES)：m/z=421[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.25(s,1 H),4.72(s,2H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),4.10(t,J=5.24Hz,2H),3.75(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)1.28(s,9H)。
中間物104H：5-(第三丁基胺甲醯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物104G(2.1g，5.00mmol)於EtOH(10mL)及THF(5ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.718g，30.0mmol)於水(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌5h。減壓蒸發溶劑且將粗物質溶解於水中且在0℃下用1.5N HCl酸化。過濾所得沈澱且真空乾燥，得到中間物104H(1.8g，81%)。MS(ES)：m/z=393[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.61(s,1H),6.27(s,1H),4.69(s,2H),4.09(t,J=5.26Hz,2H),3.74(t,J=5.26,2H),1.28(s,9H)。
中間物104I：N 5-(第三丁基)-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物104H(1.800g，4.59mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中添加氯化銨(1.473g，27.5mmol)、HATU(3.49g，9.18mmol)及DIPEA(3.21mL，18.36mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物3h。自反應混合物蒸發DMF，添加水且用EtOAc萃取。用冷水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗產物，其藉由ISCO使用含70%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑來純化。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，得到中間物104I(1.5g，85%)。MS(ES)：m/z=392[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.37(bs,1H),6.86(bs,1H),6.24(s,1H),4.67(s,2H),4.07(t,J=5.31Hz,2H),3.73(t,J=5.31Hz,2H),1.20(s,9H)。
化合物104： N 5-(第三丁基)-2-(3-環苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向104I(120mg，0.307mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(107mg，0.613mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.20mL)中之攪拌溶液中添加磷酸氫二鉀(160mg，0.920mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣5min，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12.52mg，0.015mmol)且在80℃下攪拌5h。藉 由LCMS監測反應進程。用水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)反萃取水層。用鹽水(2×25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之化合物104(35mg，29%)。HPLC滯留時間為8.42min及7.94min(分別為方法A及B)。MS(ES)：m/z=394.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87(dd,J=7.31,2.16Hz,1H),7.70(ddd,J=8.64,4.78,2.20Hz,1H),7.45(t,J=9Hz,1H),7.32(br.s,1H),7.18(br.s,1H),6.25(s,1H),4.69(s,2H),4.11(t,J=5.40Hz,2H),3.79(t,J=5.40Hz,2H),1.29(s,9H)。
與化合物104類似藉由使中間物104I與對應酸反應合成表4中所述之化合物。
中間物156A：2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向104F(0.7g，2.180mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.912mL，6.54mmol)及Boc2O(0.952g，4.36mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜且藉由LCMS監測反應進程。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO(24g矽膠管柱)使用石油醚及乙酸乙酯(9：1)混合物作為溶離劑純化獲得之粗產物。收集溶離份且濃縮，得到中間物156A(800mg，87%)。MS(ES)：m/z=422[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.86(s,2H),4.32(q,J=6.8Hz,2H),4.20(m,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),1.50(s,9H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物156B：5-(第三丁氧羰基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向156A(0.80g，1.899mmol)於甲醇(7mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(0.760g，1.899mmol)之水(3mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物6h。減壓移除甲醇且用1.5N HCl溶液酸化水層。用二氯甲烷(3×25mL)反萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到所需中間物156B(700mg，94%)。MS(ES)：m/z=394[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.89(s,2H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),1.51(s,9H)。
中間物156C：3-胺甲醯基-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向156B(0.700g，1.780mmol)及氯化銨(0.190g，3.56mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液中添加HATU(1.354g，3.56mmol)及DIPEA(0.933mL，5.34mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO(24g矽膠管柱)使用含2%甲醇之氯仿作為溶離劑純化粗產物，得到純中間物156C(670mg，96%)。MS(ES)：m/z=[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.38(bs,1H),6.86(bs,1H),4.72(s,2H),4.12(t,J=5.2Hz,2H),3.77(t,J=5.7Hz,2H),1.43(s,9H)。
中間物156D：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物156C(500mg，1.275mmol)及(3-環苯基)酸(399mg，2.55mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(666mg，3.82mmol)。用氮氣吹掃反應混合物5min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1mg，0.064mmol)且在80℃下攪拌反應混合物12h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由ISCO(24g二氧化矽管柱)使用含2%甲醇之氯仿純化粗物質。收集溶離份且濃縮，得到中間物156D(380mg，79%)。MS(ES)：m/z=377[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(s,1H),7.46(m,3H),5.32(bs,2H),4.97(s,2H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),3.94(t,J=5.7Hz,2H),1.29(s,9H)。
中間物156E：2-(3-環苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
在0℃下向156D(350mg，0.929mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除TFA及DCM，用飽和氫氧化鈉溶液鹼化粗物質，過濾所得固體，用水洗滌，真空乾燥，得到156E(250mg，97%)。MS(ES)：m/z=277[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71-7.73(m,1H),7.65(dt,J=7.04,1.72Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.20(bs,1H),7.10(bs,1H),4.00-4.05(m,4H),3.12(d,J=4.83Hz,2H),2.63(s,1H)。
化合物156：2-(3-環苯基)-N5-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在氮氣下向3,4-二氟苯胺(23.33mg，0.181mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.025mL，0.181mmol)且使反應混合物冷卻至0℃，添加含三光氣(26.8mg，0.090mmol)之DCM(1mL)且在相同溫度下攪拌10min。逐滴添加156E(25mg，0.090mmol)於DMF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。用水稀釋且用乙酸乙酯(3×10mL)反萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之產物156(10mg，25%)。MS(ES)：m/z=432[M+H]+； HPLC滯留時間為9.92min及8.82min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.68-7.71(m,1H),7.60(ddd,J=5.32,3.47,1.63Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.16-7.20(m,2H),5.01(s,2H),4.31(t,J=5.40Hz,2H),4.08(t,J=5.40Hz,2H)。
合成尿素之通用方法： 方法A：
在0℃向中間物156E(30mg，0.115mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加對應異氰酸酯(0.288mmol)。在室溫攪拌反應混合物3h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合併之有機層用水(2×5mL)、鹽水溶液洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化。
方法B：
在0℃向一級胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加三光氣(0.096mmol)且在相同溫度攪拌反應混合物30min。添加含中間物156E(25mg，0.096mmol)之DMF且在室溫攪拌溶液2h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合併之有機層用10% NaHCO3(2×5mL)、水洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化。
方法C：
向羧酸(0.153mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、然後DPPA(0.044mL，0.204mmol)，得到澄清溶液且將反應混合物加熱至85℃且攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物156E(27mg，0.102mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且在室溫攪拌12h。反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用水、10% NaHCO3水溶液、鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到粗 產物，其藉由製備型HPLC進一步純化。
方法D：
在0℃下向一級胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.096mmol)且在室溫下攪拌反應混合物60min。用水淬滅反應混合物且萃取形成之胺基甲酸苯酯，且將含中間物156E(25mg，0.096mmol)之THF添加至萃取物中且在室溫下攪拌所得溶液2h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10% NaHCO3(2×5mL)、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化。
與化合物156類似藉由使中間物156E與對應試劑反應合成表5中所述之化合物。
中間物185A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物156C(5g，12.7mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(3.33g，19.12mmol)於1,4-二噁烷(75mL)及水(7.5mL)中之攪拌溶液中添加K3PO4(8.12g，38.2mmol)且用氮氣吹掃反應混合物5min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.521g，0.637mmol)且在80℃下攪拌反應混合物12h。用水(75mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×75mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24gREDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗反應混合物。收集溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之185A(4.2g，78%)。MS(ES)：m/z=395[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.81-7.87(m,1H),7.63-7.72(m,1H),7.47(s,1H),7.15-7.37(m,2H),4.74(s,2H),4.16(s,2H),3.80-3.88(m,2H),1.45(s,9H)。
中間物185B：2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲 醯胺
在0℃下向中間物185A(4.2g，10.64mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA(12.29mL，160mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓濃縮反應混合物且用飽和NaOH水溶液鹼化粗物質且攪拌10min。過濾分離之固體產物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之185B(2.8g，87%)。MS(ES)：m/z=295[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.53,2.01Hz,1H),7.69(ddd,J=8.66,4.89,2.01Hz,1H),7.44(t,J=8.78Hz,1H),7.11-7.20(m,2H),3.99-4.04(m,4H),3.12(d,J=6.02Hz,2H),2.62(s,1H)。
化合物185：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下向3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(28.1mg，0.204mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)及DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下攪拌溶液2h。使反應混合物冷卻至室溫，向其中添加含中間物185B(30mg，0.102mmol)之THF(1mL)且攪拌12h。用乙酸乙酯(5ml)稀釋反應物質，分離有機層，用10% NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且 濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物185(37mg，產率84%)。HPLC滯留時間為2.020min及2.030min(分別為方法J及K)；MS(ES)：m/z=430.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.79-7.90(m,1H),7.63-7.76(m,1H),7.41-7.52(m,1H),7.2-7.4(m,2H)6.66-6.74(m,1H),6.24-6.62(m,1H),4.64-4.79(m,2H),4.06-4.17(m,2H),3.78-3.91(m,2H),1.25(s,6H)。
已與化合物185類似藉由使中間物185B與多種由不同羧酸就地產生之異氰酸酯偶合來製備表6中所示之化合物。
中間物199A：3-胺甲醯基-2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物156C(9g，23mmol)、(3,4-二氯苯基)酸(6.57g，34.4mmol)於1,4-二噁烷(150mL)及水(10mL)中之攪拌溶液中添加K3PO4(14.61g，68.8mmol)且用氮氣吹掃反應混合物15min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.124g，1.377mmol)且在80℃下攪拌反應混合物12h。用水(300mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(3×80mL)萃取。用 鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含65% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。收集溶離份且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之中間物199A(8g，85%)。MS(ES)：m/z=411.0[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92-7.87(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.44-7.18(m,2H),4.74(s,2H),4.17(t,2H),3.84(t,2H),1.45(s,9H)。
中間物199B：2-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
在0℃下向199A(9g，21.88mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA(15mL，21.88mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓移除揮發物且用10% NaOH水溶液鹼化粗產物且攪拌10min。過濾分離之固體產物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之199B(5.2g，76%)。MS(ES)：m/z=311.0[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92(s,1H),7.67(m,2H),7.32-7.09(m,2H),4.02(s,4H),3.12(br.s.,2H),2.70-2.58(m,1H)。
化合物199：2-(3,4-二氯苯基)-N 5-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下向3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(26.6mg，0.193mmol)於甲 苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.040mL，0.289mmol)及DPPA(0.044mL，0.193mmol)且在70℃下攪拌溶液2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加溶解於THF(1mL)中之中間物199B(30mg，0.096mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。用乙酸乙酯(5ml)稀釋反應物質，分離有機層，用10% NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物199(33mg，產率76%)。HPLC為2.173min及2.179min(分別為方法J及K)；MS(ES)：m/z=446.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92(s,1H),7.68(s,2H),7.2-7.4(m,2H),6.70(s,1H)6.24-6.61(m,1H)4.74(s,2H)4.08-4.20(m,2H)3.81-3.89(m,2H)1.31(s,6H)。
已與化合物199類似藉由使中間物199B與多種由不同羧酸就地產生之異氰酸酯偶合來製備表7中所示之化合物。
中間物209A：3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯
向-20℃之3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(1.0g，4.5mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DAST(1.767mL，13.38mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。藉由添加10% NaHCO3水溶液 淬滅反應物且分離有機層。用DCM(2×25mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)純化獲得之粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物209A(300mg，產率30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.30-7.43(m,5H),5.04-5.22(m,2H),4.45-4.71(m,4H),1.19(t,J=1.76Hz,3H)。
中間物209B：3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸
向中間物209A(0.300g，1.314mmol)於EtOAc(5ml)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(0.140g，0.131mmol)。在氫氣氛圍(15psi)下攪拌反應混合物12h。接著經由CELITE®襯墊過濾反應混合物且用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之中間物209B(160mg，88%)。粗產物未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.02(bs,1H),4.40-4.66(m,4H),1.06-1.20(m,3H)。
化合物209：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1,3-二氟-2-甲基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物209B(28.1mg，0.204mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下攪拌溶液2h。使反應物質冷卻至室溫且 向其中添加含中間物185B(30mg，0.102mmol)之THF(1mL)且在室溫下攪拌反應混合物12h。用乙酸乙酯(25ml)稀釋反應物質，分離有機層，用10% NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物209(11mg，產率24%)。HPLC滯留時間為1.963min及1.968min(分別為方法J及K)；MS(ES)：m/z=430.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.31,2.16Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.15-7.30(m,2H),6.62(s,1H),4.73(s,2H),4.64(s,2H),4.52(s,2H),4.14(s,2H),3.84(s,2H),1.31(t,J=2.07Hz,3H)。
已與化合物209類似藉由使就地產生之209B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表8中所示之化合物。
流程9
中間物212A：2,2-二甲基-3-(((甲硫基)碳硫醯基)乙基)丙酸乙酯
在室溫下經10分鐘時間段向3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(3.0g，20.52mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中依序添加DBU(3.10g，20.52mmol)、CS2(3.12g，41.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30min，接著冷卻至10℃，之後添加MeI(6.58mL，103mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，之後用冰水淬滅且用乙醚(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物212A(3.0g，62%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 4.59(s,2H),4.19(q,J=7.05Hz,2H),2.55(s,3H),1.23-1.29(m,9H)。
中間物212B：3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸乙酯
在-40℃下向NBS(1.899g，10.67mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(1.0mL，12.8mmol)、70%HF於吡啶中之溶液(2.44g，85mmol)，接著在-40℃下攪拌10min，隨後在室溫下攪拌5min。使反應混合物冷卻至0℃，之後添加中間物212A(0.5g，2.13mmol)於DCM(10mL)中之溶液，接著在相同溫度下攪拌1h。反應混合物變成紅棕色，接著用10% NaHSO3水溶液淬滅。添加10% NaOH水溶液以將pH調節至10，接著用乙醚(2×25mL)萃取水相。用1.5N HCl 水溶液洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淡棕色液體狀之中間物212B。其未經進一步純化即以皂化反應進行反應(100mg，產率22%)。
中間物212C：3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸
向中間物212B(0.10g，0.47mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液中添加含NaOH(0.038g，0.943mmol)之水(1mL)且在60℃下攪拌混合物4h。用1.5N HCl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液，得到呈淡棕色液體狀之中間物212C(30mg，產率35%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.01-12.03(b s,1H),3.34(m,2H),1.04(s,6H)。
化合物212：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(2-甲基-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物212C(95mg，0.509mmol)於甲苯(5ml)中之攪拌溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在90℃下攪拌反應混合物1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(50mg，0.170mmol)於DMF(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之化合物212(6mg，產率7%)。HPLC滯留時間為9.95min及9.08min(分別為方法A及B)。 MS(ES)：m/z=478[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d1)δ ppm 7.75-7.77(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.29-7.33(t,J=8.84Hz,1H),4.85(s,2H),4.23(s,2H),4.18-4.21(t,J=5.24Hz,2H),3.90-3.92(t,J=5.24Hz,2H),1.37(s,6H)。
中間物213A：2-(3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺基)-2-甲基丙酸乙酯
在室溫下在氮氣下向3-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸(543mg，3.39mmol)於甲苯(25mL)中之攪拌溶液中添加TEA(1.182mL，8.48mmol)、DPPA(0.731mL，3.39mmol)且將反應混合物加熱至85℃且攪拌1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(500mg，1.697mmol)於THF(4mL)中之溶液且在室溫下攪拌12h。濃縮反應物質且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘餘物。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。用乙醚濕磨粗產物，得到 呈灰白色固體狀之中間物213A(550mg，產率70%)。MS(ES)：m/z=452[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.51-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.25-7.14(m,1H),7.06(s,1H),4.73(s,2H),4.17-4.09(m,2H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.89-3.79(m,2H),1.37(s,6H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物213B：2-(3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺基)-2-甲基丙酸
向中間物213A(500mg，1.106mmol)於乙醇(20mL)及THF(20mL)中之溶液中添加(89mg，2.213mmol)於水(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物8h。反應混合物減壓濃縮至乾燥。將粗產物溶解於水中且使用1.5N HCl水溶液將溶液之pH調節至4，接著攪拌10min。過濾沈澱，乾燥且用乙醚濕磨，得到呈淡棕色固體狀之中間物213B(400mg，85%)。MS(ES)：m/z=424[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.99(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.35(s,1H),7.20(br.s.,1H),6.93(s,1H),4.74(s,2H),4.16-4.10(m,2H),3.85(d,J=5.5Hz,2H),1.38(s,6H)。
中間物213：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1-((環丙基胺基))-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物213B(40mg，0.094mmol)、HATU(71.8mg，0.189mmol)及DIPEA(0.082mL，0.472mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液中添加環丙胺(6.65μL，0.094mmol)且在室溫下攪拌混合物18h。用冰冷水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物213(13.5mg，30%)。HPLC滯留時間為6.9及6.75min(分別為方法B及C)。MS(ES)：m/z=463[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.64-7.74(m,1H),7.38-7.50(m,2H),7.14-7.37(m,2H),6.65(s,1H),4.74(s,2H),4.14(t,J=5.27Hz,2H),3.83(t,J=5.27Hz,2H),2.53-2.58(m,1H),1.33(s,6H),0.52-0.60(m,2H),0.31-0.40(m,2H)。
與化合物213類似藉由使中間物213B與多種胺偶合來製備表9中所示之化合物。
中間物220A：1-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丁烷甲酸乙酯
向1-(羥甲基)環丁烷甲酸乙酯(0.5g，3.16mmol)於DCM(5mL)中之攪拌冰冷溶液中添加DMAP(0.386g，3.16mmol)及p-TSCl(0.603 g，3.16mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌16h。用水稀釋反應混合物且用DCM(2×30mL)萃取。用1N HCl水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之中間物220A(0.7g，產率71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.81-7.76(m,2H),7.54-7.45(m,2H),4.25(s,2H),4.12-3.95(m,5H),2.31-2.17(m,2H),2.00-1.73(m,4H),1.08(d,J=14.4Hz,3H)。
中間物220B：1-(氰基甲基)環丁烷甲酸乙酯
向中間物220A(0.5g，1.601mmol)於DMSO(2.5mL)中之攪拌溶液中添加NaCN(0.196g，4.00mmol)且在80℃下攪拌反應混合物16h。用水稀釋反應混合物且用乙醚(3×30mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈棕色油狀之中間物220B(0.110g，產率41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.19-4.01(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.08-1.83(m,4H),1.25-1.18(m,3H)。
中間物220C：1-(氰基甲基)環丁烷甲酸
向中間物220B(0.110g，0.658mmol)於乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)及水(3mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.079g，1.974mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。濃縮反應混合物且用水(3mL)稀釋殘餘物用EtOAc(3×20mL)萃取。使用1.5N HCl水溶液將水層之pH調節至3且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。接著使殘基物質與甲苯共沸，獲得呈棕色油狀 之中間物220C(0.06g，產率66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.65(br.s.,1H),3.04-2.79(m,2H),2.42-2.17(m,2H),2.09-1.67(m,4H)。
化合物220：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(1-(氰基甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物220C(0.020g，0.145mmol)於甲苯(0.5mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.081mL，0.578mmol)、DPPA(0.078mL，0.361mmol)且使反應混合物升溫至90℃且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(0.040g，0.145mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物220(20mg，產率32%)。HPLC滯留時間為1.21min及1.21min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=431[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.46(t,J=9.04Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.29(s,1H),7.18(br.s.,1H),4.74(s,2H),4.14(t,J=5.27Hz,2H),3.86(t,J=5.27Hz,2H),3.11(s,2H),2.17-2.27(m,2H),2.02-2.11(m,2H),1.78-1.91(m,2H)。
與化合物220類似藉由使就地產生之220C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表10中所示之化合物。
中間物223A：1-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸乙酯
向1-(羥甲基)環丁烷甲酸乙酯(0.2g，1.264mmol)於乙腈(2mL)中之攪拌溶液中添加CuI(0.120g，0.632mmol)且將反應物質加熱至50℃。將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.196mL，1.896mmol)逐滴添加 至溶液中且在50℃下攪拌反應混合物4h。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(3×15mL)萃取。用10% NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈棕色油狀之中間物223A(0.2g，76%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.94-6.39(m,1H),4.16-3.99(m,4H),2.41-2.17(m,2H),2.08-1.73(m,4H),1.26-1.09(m,3H)。
中間物223B：1-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸
向中間物223A(0.263g，1.263mmol)於乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)及水(3mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.152g，3.79mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。接著使用1.5N HCl水溶液將水層酸化至pH 2-3且用EtOAc(3×15mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之中間物223B(0.08g，產率35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.41(s,1H),6.97-6.40(m,1H),4.15-3.90(m,2H),2.38-2.09(m,2H),2.01-1.51(m,4H)。
化合物223：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1-((二氟甲氧基)甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物223B(0.024g，0.136mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.076mL，0.543mmol)、DPPA(0.074mL，0.339mmol) 且將反應混合物加熱至90℃持續2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(0.040g，0.136mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且攪拌12h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物223(10mg，15%)。HPLC滯留時間為2.35min及2.35min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=472[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.11-7.22(m,1H),6.99(s,1H),6.47-6.87(m,1H),4.72(s,2H),4.09-4.14(t,J=5.52Hz,2H),4.04(s,2H),3.84(t,J=5.52Hz,2H),2.04-2.15(m,4H),1.80(d,J=9.04Hz,2H)。
已與化合物223類似藉由使就地產生之223B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表11中所示之化合物。
流程13
中間物226A：2-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基丙腈
在0℃下向2-(3,3-二氟環丁基)乙腈(300mg，2.288mmol)於無水THF(5ml)中之溶液中逐滴添加LDA之溶液(6.86mL，6.86mmol，1M THF溶液)且在相同溫度下攪拌1h。在0℃下逐滴添加MeI(0.715mL，11.44mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加飽和NH4Cl水溶液且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空蒸發濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之石油醚溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物226A(150mg，41%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.42-2.76(m,4H),2.14(td,J=8.66,3.26Hz,1H),1.317(s,6H)。
中間物226B：2-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基丙酸
向中間物226A(150mg，0.942mmol)於乙醇(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(10mL，0.942mmol)且在90℃下攪拌12h。接著濃縮反應物且用1.5N HCl水溶液將所得殘餘物之pH調 節至4，接著用EtOAc(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液。得到呈黃色黏性液體狀之中間物226B(100mg，60%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 12.30(bs,1H),2.40-2.57(m,5H),1.23(s,6H)。
化合物226：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(2-(3,3-二氟環丁基)丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物226B(18.14mg，0.102mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加熱混合物2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌16h。用EtOAc(5ml)稀釋反應物質，分離有機層，相繼用10% NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物226(20mg，產率41%)。HPLC滯留時間為1.528min及1.525min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=7.28Hz,1H),7.63-7.71(m,1H),7.47(d,J=9.29Hz,1H),7.12-7.4(bs,2H),6.21(s,1H),4.68(s,2H),4.12(s,2H),3.79(s,2H)2.65-2.83(m,1H),2.27-2.47(m,4H),1.23(s,6H)。
已與化合物226類似藉由使就地產生之226B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表12中所示之化合物。
中間物229A：(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲醇
在-40℃下向3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸(150mg，0.999mmol)於乙醚(5ml)中之溶液中添加LAH(2.198mL，2.198mmol，1M THF溶液)於乙醚(2mL)中之懸浮液。在-40℃下攪拌反應混合物1h且使得升溫至室溫且攪拌15h。使反應物質冷卻至-40℃且依序添加水(10mL)、10% NaOH水溶液(10mL)及水(10mL)來淬滅。接著添加乙醚(15mL)且攪拌溶液2h。分離有機層且用乙醚(3×15mL)萃取水相。合 併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之石油醚溶離)來純化粗樣品。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色油狀之中間物229A(100mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.92(t,J=5.52Hz,1H)3.27(d,J=4.02Hz,2H),2.55-2.45(m,2H),2.07-2.21(m,2H),1.07-1.17(m,3H)。
中間物229B：甲烷磺酸(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲酯
在5℃下向中間物229A(100mg，0.735mmol)及TEA(0.102mL，0.735mmol)於DCM中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.059mL，0.735mmol)且攪拌反應混合物3h。用DCM稀釋反應物質，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之石油醚溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物229B(100mg，63.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.27(s,2H),3.01(s,3H),2.55-2.69(m,2H),2.06-2.37(m,2H),1.15(s,3H)。
中間物229C：2-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)乙腈
在室溫下向中間物229B(200mg，0.934mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加NaCN(114mg，2.334mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之石油醚溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈棕色油狀之中間物229C(100mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ ppm 2.56-2.42(m,6H),1.17(s,3H)。
中間物229D：2-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)乙酸
向中間物229C(100mg，0.689mmol)於乙醇(1mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加10% NaOH水溶液(2mL，0.689mmol)且在90℃下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將殘餘物之pH調節至4，且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液，得到呈黃色黏性液體狀之中間物229D(80mg，71%)。粗中間物未經純化即以原樣進入另一反應中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.14(brs,1H),2.11-2.39(m,6H),1.15(s,3H)。
化合物229：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物229D(16.71mg，0.102mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加熱反應混合物2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用乙酸乙酯(5ml)稀釋反應物質，分離有機層，相繼用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物229(2mg，4%)。HPLC滯留時間為 1.484min及1.500min(分別為方法E及L)；MS(ES)：m/z=456.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.31,2.16Hz,1H),7.68(ddd,J=8.67,4.78,2.16Hz,1H),7.42(m,1H),7.36(bs,1H),7.18(bs,1H),7.11(s,1H),4.76(s,2H),4.14(t,J=5.30Hz,2H),3.86(t,J=5.33Hz,2H),3.17(d,J=5.90Hz,2H),2.55-2.70(m,2H),2.17(d,J=9.79Hz,2H),1.15(s,3H)。
已與化合物229類似使就地產生之229D之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表13中所示之化合物。
中間物232A：2-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯
在-78℃下向2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯(0.500g，2.424mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2.424mL，4.85mmol，2M THF溶液)且在相同溫度下攪拌反應混合物45min。接著在-78℃下添加MeI(0.606mL，9.70mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌12h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含5% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物232A(0.27g，50%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 4.22-4.08(m,1H),2.32(五重峰，J=7.1Hz,1H),2.20-2.02(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.75-1.62(m,3H),1.51-1.35(m,2H),1.33-1.23(m,4H),1.20-1.11(m,3H)。
中間物232B：2-(4,4-二氟環己基)-2-甲基丙酸乙酯
在-78℃下向232A(0.27g，1.226mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加LDA(1.226mL，2.452mmol，2M THF溶液)且在相同溫度下攪拌所得溶液45min。接著在-78℃下添加MeI(0.307mL，4.90mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥， 過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物232B(0.15g，55%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.07(q,J=7.2Hz,2H),2.01(d,J=12.1Hz,2H),1.92-1.74(m,2H),1.73-1.53(m,4H),1.31-1.20(m,2H),1.11(br.s.,4H),1.03(d,J=2.6Hz,6H)。
中間物232C：2-(4,4-二氟環己基)-2-甲基丙酸
向中間物232B(0.15g，0.640mmol)於乙醇(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(0.256g，6.40mmol)且在80℃下攪拌反應混合物12h。減壓濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液酸化殘餘物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之中間物232C(90mg，68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.20(br.s.,1H),2.11-1.94(m,2H),1.91-1.55(m,5H),1.34-1.14(m,2H),1.09-0.96(m,6H)。
化合物232：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(2-(4,4-二氟環己基)丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物232C(56.0mg，0.271mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加TEA(0.057mL，0.407mmol)、DPPA(0.078mL，0.339mmol)且將 反應混合物加熱至80℃且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用水(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC純化粗化合物，得到化合物232(37mg，52%)。HPLC滯留時間為1.70min及1.70min(分別為方法J及K)。MS(ES)：m/z=498[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.85(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.35(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.21(s,1H),4.69(s,2H),4.12(t,J=5.0Hz,2H),3.80(t,J=5.3Hz,2H),2.20(t,J=12.0Hz,1H),2.08-1.95(m,2H),1.81-1.58(m,4H),1.30-1.13(m,8H)。
與化合物232類似使就地產生之232C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表14中所示之化合物。
流程16
中間物235A：1-(二氟甲基)環丁烷甲酸乙酯
向1-甲醯基環丁烷甲酸乙酯之溶液(0.5g，3.20mmol)中添加DEOXO-FLUOR®(50% THF溶液)(2.36mL，6.40mmol)且在室溫下攪拌溶液16h。使反應混合物冷卻至0℃且用10% NaHCO3水溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈棕色油狀之粗中間物235A(0.24g，產率42%)。粗產物未經進一步純化即經歷皂化條件。
中間物235B：1-(二氟甲基)環丁烷甲酸
向中間物235A(0.24g，1.347mmol)於乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)中之攪拌溶液中添加含NaOH(0.162g，4.04mmol)之水(3mL)且在室溫下攪拌反應混合物16h。濃縮反應混合物且用水(3mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。接著使用1.5N HCl水溶液使水層酸化至pH 3-4且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。接著使殘基物質與甲苯共沸，得到呈棕色固體狀之中間物235B(0.12g，產率59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.33(s,1H),6.55-5.94(m,1H),3.28-3.03(m,2H),2.41- 2.10(m,2H),2.00-1.68(m,2H)。
化合物235：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(1-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物235B(0.082g，0.543mmol)於甲苯(0.5mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.076mL，0.543mmol)及DPPA(0.074mL，0.339mmol)且使反應物質升溫至90℃維持2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(0.04g，0.136mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且攪拌12h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物235(10mg，產率17%)。HPLC滯留時間為1.40及1.41分鐘(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=442[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.68(ddd,J=8.53,4.77,2.26Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.35(br.s.,1H),7.30(s,1H),7.20(br.s.,1H),6.04-6.34(m,1H),4.75(s,2H),4.14(t,J=5.27Hz,2H),3.86(t,J=5.52Hz,2H),2.28-2.35(m,3H),2.09-2.19(m,2H),1.71-1.97(m,2H)。
已與化合物235類似使就地產生之235B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表15中所示之化合物。
表15
中間物238A：(1R,2R)-2-甲醯基環丁烷甲酸甲酯
在0℃下向(1S,2R)-2-(羥甲基)環丁烷甲酸甲酯(100mg，0.694mmol)於DCM(5ml)中之攪拌溶液中添加雙(乙醯氧基)碘苯(335mg，1.040mmol)及TEMPO(10.84mg，0.069mmol)。使反應物之溫度緩慢升溫至室溫且攪拌6h。將水添加至反應物質中且用DCM(3×10mL)萃取化合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液。藉由矽膠 層析(12g REDISEP®管柱，用含40% EtOAc之石油醚溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物238A(50mg，產率51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.62(s,1H)3.71(s,3H),3.69-3.36(m,2H),2.31-2.16(m,4H)。
中間物238B：(1R,2R)-2-(二氟甲基)環丁烷甲酸甲酯
在-20℃下向中間物238A(300mg，2.110mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加DAST(0.697mL，5.28mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌12h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之石油醚溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物238B(200mg，產率58%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.87-6.21(m,1H),3.70(s,3H),2.86-3.27(m,2H),1.82-2.32(m,4H)。
中間物238C：(1R,2R)-2-(二氟甲基)環丁烷甲酸
向中間物238B(200mg，1.218mmol)於THF(1mL)、MeOH(0.3mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(97mg，2.437mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12h。減壓移除揮發物且向殘餘物中添加水且用乙酸乙酯萃取。使用1.5N HCl水溶液將水層之pH調節至4，且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且 減壓蒸發濾液。得到呈黏性液體狀之中間物238C(120mg，產率65.6%)。粗產物未經任何純化即進一步採用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.24(bs,1H),5.87-6.21(m,1H),3.03(q,J=8.85Hz,1H),2.89(dd,J=8.82,4.05Hz,1H)1.94-2.14(m,2H)1.79-1.94(m,2H)。
化合物238：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1R,2S)-2-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物238C(15.28mg，0.102mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且將反應混合物加熱至70℃維持2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用EtOAc(5ml)稀釋反應混合物，分離有機層，用10% NaHCO3水溶液、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗樣品，得到呈淺黃色固體狀之中間物238(14mg，產率31%)。HPLC滯留時間為1.314min及1.302min(分別為E及L)；MS(ES)：m/z=442.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(dd,J=2.2,7.3Hz,1H),7.69(ddd,J=2.2,4.8,8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,9.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.22(d,J=7.4Hz,2H),6.29-5.89(m,1H),4.73(s,2H),4.19-4.05(m,3H),3.89-3.69(m,2H),2.75(dd,J=8.7,12.1Hz,1H),2.15-2.01(m,1H),1.94(t,J =9.9Hz,1H),1.80-1.55(m,2H)。
已與化合物238類似使就地產生之238C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表16中所示之化合物。
中間物241A：(1R,2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(羥甲基)環丁烷甲酸甲酯(100mg，0.694mmol)於乙腈(5ml)中之溶液中添加CuI(I)(66.1mg，0.347mmol)且將反應混合物加熱至60℃。向攪拌之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(124mg，0.694mmol)且在60℃下再攪拌反應混合物12h。使反應混合物冷卻至0℃，添加NaHCO3之飽和水溶液且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液，得到呈黃色油狀之中間物241A(100mg，80%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 5.92-6.56(m,1H),3.86(d,J=5.29Hz,2H),3.70(s,3H),3.01(d,J=8.88Hz,2H),2.18(d,J=10.15Hz,2H),1.68-2.02(m,2H)。
中間物241B：(1R,2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸
向中間物241A(100mg，0.515mmol)於1：0.3：1 THF：MeOH：水中之溶液中添加NaOH(41.2mg，1.030mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12h。減壓移除揮發物且用乙酸乙酯洗滌水層。藉由添加1.5N HCl之水溶液將水層之pH調節至4且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空蒸發，得到呈黃色黏性液體狀之中間物241B(80mg，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.10(s,1H),6.35-6.95(m,1H),3.74-3.89(m,2H),2.85(q,J=8.70Hz,1H)2.63-2.77(m,1H)1.95-2.10(m,4H)。
化合物241：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1R,2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物241B(18.34mg，0.102mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加熱反應混合物2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌16h。用乙酸乙酯(5ml)稀釋反應物質且分離有機層。依序用10% NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物241(10mg，產率20%)。HPLC滯留時間為1.453min及1.467min(分別為方法J及K)；MS(ES)：m/z=472.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.13Hz,1H),7.69(ddd,J=8.63,4.80,2.13Hz,1H),7.39-7.52(m,1H),7.11-7.33(2bs,2H),7.10(d,J=7.34Hz,1H),6.36-6.88(m,1H),4.73(s,2H),4.13(t,J=5.27Hz,2H),3.72-3.99(m,5H),2.00-2.16(m,1H),1.68-1.94(m,2H),1.33-1.53(m,1H)。
已與化合物241類似使就地產生之241B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表17中所示之化合物。
表17
中間物244A：3-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸乙酯
在50℃溫熱下向CuI(0.120g，0.632mmol)及3-(羥甲基)環丁烷甲酸乙酯(0.2g，1.264mmol)於MeCN(5ml)中之溶液中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.195mL，1.896mmol)且攪拌反應混合物3h。經由布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽 膠層析(40g REDISEP®管柱，用含2% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之244A中間物之順及反式混合物(0.3g，55%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 5.93-6.50(m,1H),4.07-4.24(m,2H),3.59-3.76(m,2H),2.95-3.19(m,1H),2.47-2.58(m,1H),2.21-2.43(m,2H),1.98-2.16(m,2H),1.19-1.35(m,3H)。
中間物244B：3-((二氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸
向中間物244A(0.3g，1.441mmol)於THF(5ml)中之溶液中添加含NaOH(0.144g，3.60mmol)之水(2mL)且在室溫下攪拌所得溶液16h。減壓移除揮發物且用1.0N HCl水溶液將pH調節至3且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之中間物244B(0.15g，57%，順及反式混合物)。粗產物未經進一步純化即在下一步驟中進行反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.01(br.s.,1H),6.41-6.90(m,1H),3.35-3.46(m,2H),2.88-3.11(m,1H),2.06-2.34(m,3H),1.83-2.04(m,2H)。
化合物244及245：2-(3-環苯基)-N 5-(3-((二氟甲氧基)甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
將中間物244B(52.1mg，0.289mmol)、TEA(0.081mL，0.578mmol)、DPPA(0.062mL，0.289mmol)於甲苯(5ml)中之溶液加熱至90℃且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物156E(60mg，0.193mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用10% NaHCO3水溶液、水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型TLC純化粗反應混合物。將粗物質裝載於0.5mm矽膠板上，使用含6% MeOH之CHCl3顯影。分離含有所需產物之條帶且萃取至含10% MeOH之DCM中，接著過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之化合物244與245之混合物。使用製備型SFC分離個別異構體。
化合物244：滯留時間為4.22min(HPLC方法Q)；MS(ES)：m/z=454[M+H]+；產量=8mg，25%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69-7.71(m,1H),7.63(dt,J=6.65,1.95Hz,1H),7.39-7.46(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.16(br.s.,1H),7.02(d,J=7.53Hz,1H),6.44-6.85(m,1H),4.71(s,2H),4.13(s,2H),4.05(d,J=7.53Hz,1H),3.82(s,2H),3.78(d,J=6.02Hz,2H),2.13-2.31(m,3H),1.68-1.78(m,2H)。
化合物245：滯留時間為4.88min(HPLC方法Q)；MS(ES)：m/z=454[M+H]+；產量=8mg，25%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.70(t,J=1.51Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),7.11(s,1H),6.48-6.88(m,1H),4.72(s,2H),4.18-4.27(m,1H),4.13(t,J=5.27Hz,2H),3.88(d,J=7.53Hz,2H),3.83(t,J=5.27Hz,2H),2.36-2.46(m,1H),1.99-2.17(m,4H)。
流程20
中間物246A：3-甲基環丁烷甲酸
在氫氣氛圍(1巴)下攪拌3-亞甲基環丁烷甲酸苯甲酯(1.0g，4.94mmol)及10% Pd/C(0.526g，0.494mmol)於乙醇(5ml)中之溶液3h。反應混合物經由布赫納漏斗過濾且減壓蒸發濾液，得到呈順及反式異構體之混合物狀之中間物246A(0.4g，70%，無色液體)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.70-3.05(m,1H),2.13-2.45(m,3H),1.61-1.84(m,2H),1.08(dd,J=6.99,3.59Hz,1.6H)0.93-1.02(m,1.4H)。
化合物246及247：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在90℃下攪拌中間物246A(77mg，0.679mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)及DPPA(0.146mL，0.679mmol)於甲苯(5ml)中之溶 液2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(100mg，0.339mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。用10% NaHCO3水溶液、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由製備型TLC純化粗物質。將粗物質裝載於0.5mm矽膠板上，使用含6% MeOH之CHCl3顯影。分離含有所需產物之條帶且萃取至含10% MeOH之DCM中，過濾且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之順及反式異構體之混合物。使用製備型對掌性SFC純化分離個別異構體。
化合物246：滯留時間=21.82min(HPLC方法P)；MS(ES)：m/z=406[M+H]+；產量=13mg，9%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.47(d,J=9.54Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),6.96(d,J=7.53Hz,1H),4.70(s,2H),4.11(t,J=5.27Hz,2H),3.87-4.00(m,1H),3.81(t,J=5.52Hz,2H),2.25-2.36(m,2H),1.84-2.00(m,1H),1.47-1.59(m,2H),1.03(d,J=6.53Hz,3H)。
化合物247：滯留時間=26.26min(HPLC方法P)；MS(ES)：m/z=406[M+H]+；產量=13mg，9%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.47(d,J=9.54Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),6.96(d,J=7.53Hz,1H),4.70(s,2H),4.20-4.30(m,1H),4.11(t,J=5.27Hz,2H),3.81(t,J=5.52Hz,2H),2.18-2.23(m,1H),2.068-2.14(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.09-1.12(d,J=6.53Hz,3H)。
已與化合物246及247類似藉由使就地產生之246A之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表18中所示之化合物。
表18
流程21
中間物252A：3-(二氟甲基)環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向3-甲醯基環丁烷甲酸乙酯(0.6g，3.84mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DAST(1.015mL，7.68mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取水層。用1.5N HCl水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物252A(0.5g，73%，順及反式異構體之混合物)。粗產物未經進一步純化即在下一步驟中進行反應。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.58-6.01(m,1H),4.07-4.22(m,2H),2.98-3.20(m,1H),2.57-2.85(m,1H),2.20-2.48(m,4H),1.21-1.33(m,3H)。
中間物252B：3-(二氟甲基)環丁烷甲酸
在室溫下向中間物252A(0.2g，1.122mmol)於THF(5ml)中之攪 拌溶液中添加含NaOH(0.112g，2.81mmol)之水(2mL)。在16h之後，減壓移除THF且使用1.0N HCl水溶液將水溶液之pH調節至3且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之中間物252B(0.12g，71%，順及反式異構體之混合物)。粗產物不經進一步純化即用於後續反應中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.01-12.22(m,1H),5.84-6.32(m,1H),2.97-3.13(m,1H),2.59-2.77(m,1H),2.06-2.32(m,4H)。
化合物252及253：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在90℃下攪拌中間物252B(54.3mg，0.361mmol)、TEA(0.076mL，0.542mmol)及DPPA(0.078mL，0.361mmol)於甲苯(5ml)中之溶液1.5h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(50mg，0.181mmol)於THF中之溶液且在室溫下攪拌4h。用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10% NaHCO3水溶液、水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型TLC純化粗產物。將粗物質裝載於0.5mm矽膠板上，使用含6% MeOH之CHCl3顯影。移除含有所需產物之條帶且萃取至含10% MeOH之DCM中，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之化合物252及253(順及反式 異構體之混合物)。藉由對掌性SFC分離兩種異構體。
化合物252：(13mg，21%)；滯留時間：5.48min(HPLC方法N)；MS(ES)：m/z=442[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71(t,J=1.51Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.35(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),7.11(d,J=7.53Hz,1H),5.82-6.17(m,1H),4.72(s,2H),4.06-4.20(m,3H),3.84(t,J=5.52Hz,2H),2.43(d,J=18.07Hz,1H),2.17-2.30(m,2H),1.88-1.99(m,2H)。
化合物253：(10mg，16%)；滯留時間：6.40min(HPLC方法N)；MS(ES)：m/z=442[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.41-7.48(m,2H),7.36(br.s.,1H),7.16-7.17(m,J=7.03Hz,2H),5.82-6.37(m,1H),4.73(s,2H),4.20-4.30(m,1H),4.14(br.s.,2H),3.80-3.88(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.15-2.25(m,4H)。
已與化合物252及253類似藉由使就地產生之252B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表19中所示之化合物。
流程22
中間物258A：1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向LDA(60mL，54mmol，1.0M THF溶液)於THF(150mL)中之攪拌溶液中添加3-亞甲基環丁烷甲酸乙酯(5.0g，35.7mmol)且使反應混合物緩慢升溫至0℃且攪拌20min。再使反應混合物冷卻至-78℃且添加MeI(8.92mL，143mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用乙醚(3×5mL)萃取水層。用1.5N HCl水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含1% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物258A(3.5g，63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.83-4.93(m,2H),4.18(q,J=7.18Hz,3.12-3.24(m,2H),2.41-2.55(m,2H),1.45(s,3H),1.23-1.36 (m,3H)。
中間物258B：3-(羥甲基)-1-亞甲基丁烷甲酸乙酯
在-10℃下向中間物258A(1.0g，6.48mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加BH3.THF(3.24mL，6.48mmol，2M THF溶液)。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌4h。使反應混合物冷卻至-20℃，添加甲醇(5ml)且攪拌15min，隨後依序添加10% NaOH水溶液(1mL，3.24mmol)及H2O2(0.596mL，9.73mmol，30% v/v)且在室溫下攪拌所得反應混合物2h。接著用1.5N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到粗產物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之己烷溶離)來純化粗物質。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物258B(0.5g，45%，順及反式異構體之混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.43-4.52(m,1H),3.99-4.13(m,2H),3.27-3.28(m,2H),2.26-2.40(m,3H),1.61-1.82(m,2H),1.34(s,1H),1.26(s,2H),1.13-1.22(m,3H)。
中間物258C：3-甲醯基-1-甲基環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向乙二醯氯(0.549mL，6.27mmol)於DCM(15mL)中之溶液中緩慢添加DMSO(0.890mL，12.54mmol)於DCM(5ml)中之溶液。攪拌所得溶液30min，之後逐滴添加中間物258B(0.5g，3.14mmol)於DCM(5ml)中之溶液。在-78℃下再攪拌所得混合物2h。添加TEA(4.37mL，31.4mmol)至反應物中且在-78℃下攪拌反應混合物30 min。使混合物升溫至室溫且添加飽和NH4Cl水溶液，且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物258C(0.12g，22%，順及反式異構體之混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.63(d,J=1.51Hz,1H),3.95-4.15(m,2H),3.08-3.28(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.16-2.28(m,1H),1.93-2.14(m,2H),1.37-1.43(s,1H),1.21-1.30(s,2H),1.13-1.21(m,3H)。
中間物258D：3-(二氟甲基)-1-甲基環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向中間物258C(0.1g，0.588mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DAST(0.155mL，1.175mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取水層。依序用1.5N HCl水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物258D(0.08g，70%，呈順及反式異構體之混合物)。粗產物未經純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.58-6.01(m,1H),4.07-4.22(m,2H),2.61-2.85(m,1H),2.47-2.56(m,2H),1.85-2.05(m,2H),1.36(s,1H),1.28(s,2H),1.21-1.26(m,3H)。
中間物258E：3-(二氟甲基)-1-甲基環丁烷甲酸
在室溫下攪拌中間物258D(0.07g，0.364mmol)及NaOH(0.036 g，0.910mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液16h。減壓蒸發揮發物，用1.0N HCl水溶液將pH調節至約3，且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物258E(0.05g，84%，順及反式異構體之混合物)。粗產物未經純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.20-12.36(m,1H),5.86-6.24(m,1H),2.57-2.86(m,1H),2.27-2.46(m,2H),1.77-1.93(m,2H),1.36(s,1H),1.27(s,2H)。
化合物258及259：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3-(二氟甲基)-1-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在90℃下攪拌中間物258E(84mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)、DPPA(0.146mL，0.679mmol)於甲苯(5ml)中之溶液2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(100mg，0.339mmol)於THF(3mL)中之溶液且在室溫下攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。用10% NaHCO3水溶液、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型TLC純化粗產物。將粗產物裝載於0.5mm矽膠板上且使用含6% MeOH之CHCl3顯影。移除含有所需產物之色帶且用含10% MeOH之DCM萃取，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之化合物258及259， 即順及反式異構體之混合物。使用製備型SFC使化合物經歷對掌性分離，得到順及反式異構體。
化合物258：滯留時間為8.64min(方法O)；產量=10mg，6%；MS(ES)：m/z=456[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.37,2.08Hz,1H),7.69(ddd,J=8.69,4.91,2.27Hz,1H),7.48(d,J=9.44Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.85(s,1H),5.87-6.29(m,1H),4.73(s,2H),4.14(t,J=5.29Hz,2H),3.84(t,J=5.10Hz,2H),2.66-2.80(m,1H),2.31-2.42(m,1H),1.92(dd,J=13.22,7.93Hz,2H),1.34(s,3H)。
化合物259：滯留時間為11.9min(方法O)；產量=21mg，13%；MS(ES)：m/z=456[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.69(ddd,J=8.66,4.64,2.26Hz,1 H)7.44-7.53(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),6.85(s,1H),5.90-6.22(m,1H),4.71(s,2H),4.13(t,J=5.27Hz,2H),3.81(t,J=5.27Hz,2H),2.60(d,J=9.04Hz,1H),2.16-2.26(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.24(s,3H)。
中間物260A：N 5 -(3-(苯甲氧基)-1-甲基環丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向3-(苯甲氧基)-1-甲基環丁胺(64.9mg，0.339mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(0.14mL，1.357mmol)、三光氣(100mg，0.339mmol)。在攪拌10min之後，在0℃下添加中間物185B(100mg，0.34mmol)於THF(2mL)中之溶液且使所得溶液升溫至室溫且攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗反應混合物，藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)阿來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色固體狀之中間物260A(70mg，產率40%)。MS(ES)：m/z=512[M+H]+。
化合物260：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(3-羥基-1-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向冷卻至-78℃之中間物260A(70mg，0.137mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加BCl3(0.547mL，0.547mmol，1.0M DCM溶液)且使所得混合物升溫至室溫且攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且 蒸發。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之化合物260(9.0mg，產率16%)。HPLC滯留時間為6.51min及6.54min(HPLC方法A及B)。MS(ES)：m/z=422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.31,2.16Hz,1H),7.69(dt,J=6.24,2.49Hz,1H),7.43-7.48(t,1H),7.11-7.41(m,2H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),4.90(dd,J=10.42,6.15Hz,1H),4.70(s,2H),4.08-4.18(m,2H),3.97(m,1H),3.82(s,2H),2.45-2.56(m,1H),2.26-2.38(m,1H),1.95-1.98(m,1H),1.70-1.75(m,1H),1.74(s,1.5H),1.24-1.40(s,1.5H)。
中間物261A：(1s,3s)-3-(((甲硫基)碳硫醯基)乙基)環丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1s,3s)-3-羥基環丁烷甲酸乙酯(1.6g，11.10mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中添加DBU(3.34g，13.32mmol)。攪拌所得混合物10min，在0℃下之後依序添加二硫化碳(2.68mL，44.4mmol)、MeI(3.47mL，55.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。用 冰冷水淬滅反應物且用乙醚(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物261A(2.2g，85%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm；5.43-5.54(m,1H),4.13-4.24(m,2H),2.73-2.86(m,3H),2.45-2.56(m,5H),1.24-1.33(m,3H)。
中間物261B：(1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸乙
在-40℃下向NBS(8.35g，46.9mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(3.00mL，37.6mmol)、含70% HF之吡啶(10.73g，376mmol)且在相同溫度下攪拌10min且升溫至0℃。之後，在0℃下將中間物261A(2.2g，9.39mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加至以上攪拌溶液中且在相同溫度下攪拌1h。反應混合物變為淡棕色。依序用10% NaHSO3、10%NaOH溶液淬滅且使pH為鹼性達10且用DCM(2×50ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物261B(0.5g，產率25%)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm；4.52-4.62(m,1H),4.11-4.19(m,2H),2.56-2.79(m,5H),1.24-1.30(m,3H)。
中間物261C：(1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸
向中間物261B(0.5g，2.357mmol)於THF(10mL)及乙醇(10mL) 中之攪拌溶液中添加NaOH(0.189g，4.71mmol)於水(5ml)中之溶液且在室溫下攪拌所得反應混合物16h。在反應完成之後，蒸發揮發物且用1.5N HCl水溶液淬滅粗反應混合物，接著用EtOAc(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淡棕色液體狀之中間物261C，其未經任何純化即以庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)反應(0.3g，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.34(br.s.,1H),4.75(五重峰，J=7.53Hz,1H),2.53-2.75(m,3H),2.24-2.32(m,2H)。
化合物261：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物261C(50mg，0.272mmol)於甲苯(3mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)及DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在90℃下攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(50mg，0.170mmol)於DMF(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌15h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物261(17mg，產率25%)。HPLC方法A及B：分別為9.40及8.70min。MS(ES)：m/z=476[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.85(dd,J=7.28,2.20Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),7.47(t,J=9.04Hz,1H),7.17(d,J=7.78Hz,2H),4.73 (s,2H),4.52-4.61(m,1H),4.14(t,J=5.24Hz,2H),3.80-3.91(m,3H),2.63-2.71(m,2H),2.18-2.27(m,2H)。
已與化合物261類似藉由使就地產生之261C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表20中所示之化合物。
中間物264A：(1r,3r)-3-(((甲硫基)碳硫醯基)乙基)環丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1r,3r)-3-羥基環丁烷甲酸乙酯(2.8g，19.42mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中添加DBU(5.85g，23.31mmol)且攪拌溶液10min，之後在0℃下依序添加二硫化碳(4.68mL，78mmol)、MeI(6.07mL，97mmol)。在室溫下攪拌所得紅色溶液15h。用水淬滅反應混合物且用乙醚(2×100mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淡棕色液體狀之中間物264A(4.0g，88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.43-5.68(m,1H),4.00-4.16(t,2H),3.05-3.17(m,1H),2.55-2.78(m,3H),1.93-2.43(m,2H),0.98-1.38(m,3H)。
中間物264B：(1r,3r)-3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(5.49g，19.20mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加含70% HF之吡啶(6.65mL，26mmol)且在相同溫度下攪拌10，接著添加含中間物264A(1.5g，6.4mmol)之DCM(15mL)且在0℃下攪拌2h。反應混合物變為淡棕色。用乙醚稀釋反應混合物，用10% NaOH水溶液淬滅以調節至pH 10且用乙醚(2×100mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淡棕色液體狀之中間物264B，未經任何純化即用於下一步驟中。(0.5g，37%產率)。
中間物264C：(1r,3r)-3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸
向中間物264B(0.5g，2.36mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.189g，4.71mmol)於水(2mL)中之溶液，在室溫下攪拌16h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取。用HCl水溶液將水層之pH調節至3接著用EtOAc(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物264C(0.25g，產率58%)。粗化合物未經純化即直接用於庫爾提斯重排。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.42(br.s.,1H),4.91(五重峰，J=7.53Hz,1H),3.05(m,1H),2.47-2.56(m,4H)。
化合物264：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物264C(30mg，0.1mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.071mL，0.51mmol)、DPPA(0.028mL，0.12mmol)且在90℃下加熱1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.1mmol)於DMF(1ml)中之溶液且在室溫下攪拌15h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物264(17mg，產率33%)。HPLC滯留時間為9.4min及8.8min(分別為方法A及B)。MS(ES)：m/z=476 [M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87-7.81(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.48(d,J=9.5Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.22-7.08(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.73(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.13(d,J=5.5Hz,2H),3.83(t,J=5.5Hz,2H),2.48-2.35(m,4H)。
已與化合物264類似藉由使就地產生之264C之異氰酸酯與199B偶合來製備表21中所示之化合物。
中間物266A：(1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)環丁烷甲酸乙酯
在室溫下向(1s,3s)-3-羥基環丁烷甲酸乙酯(0.9g，6.24mmol)、4-羥基苯甲腈(1.487g，12.49mmol)及三苯基膦(3.27g，12.49mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加DEAD(2.451mL，12.49mmol)於THF中之溶液。接著在70℃下攪拌反應混合物3h，之後移除揮發物。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色膠狀固體狀之中間物266A(0.1g，14%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87-7.59(d,2H),7.14-6.84(d,2H),5.04-4.78(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.27-3.05(m,1H),2.69(m,2H),2.45-2.25(m,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物266B：(1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)環丁烷甲酸
在室溫下向中間物266A(300mg，1.223mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(147mg，3.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將殘餘物酸化至pH=2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用Et2O(2×10mL)濕磨所得固體，得到呈灰白色固體狀之中間物266B(0.15g，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.50-11.92(br.s.,1H),7.86-7.59(d,2H),7.12-6.84(d,2H),5.01-4.74 (m,1H),3.17-2.97(m,1H),2.78-2.58(m,2H),2.42-2.22(m,2H)。
化合物266：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物266B(44.2mg，0.204mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且將反應混合物加熱至90℃維持1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，用水及10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物266(9mg，13%)。HPLC滯留時間為1.555及1.547min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=472[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=2.0,7.5Hz,1H),7.78(s,2H),7.71-7.64(m,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.19(d,J=6.5Hz,2H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),4.93(br.s.,1H),4.74(s,2H),4.29(d,J=6.5Hz,1H),4.19-4.11(m,2H),3.85(br.s.,2H),2.48-2.44(m,2H),2.42-2.29(m,2H)。
已與化合物266類似藉由使就地產生之266B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表22中所示之化合物。
表22
中間物269A：(1r,3r)-3-溴環丁烷甲酸苯甲酯
在0℃下向(1s,3s)-3-羥基環丁烷甲酸苯甲酯(2.0g，9.7mmol)於DCM(80mL)中之攪拌溶液中依序逐份添加PPh3(11.45g，43.6mmol)、CBr4(12.86g，38.8mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌 12h。用水(10mL)淬滅反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g EDISEP®管柱，用含5%EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物269A(1.9g，產率73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.36(s,5H),5.11(s,2H),4.78-4.65(m,1H),3.55-3.42(m,1H),2.94-2.80(m,2H),2.73-2.59(m,2H)。
中間物269B：(1s,3s)-3-(甲硫基)環丁烷甲酸苯甲酯
向中間物269A(400mg，1.486mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加NaSMe(208mg，2.97mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。將反應混合物傾入水(50mL)中且用Et2O(3×30mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之中間物269B(0.35g，100%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.43-7.30(m,5H),5.14(s,2H),3.43-3.27(m,1H),3.15-2.97(m,1H),2.66-2.49(m,2H),2.46-2.29(m,2H),2.09(s,3H)。
中間物269C：(1s,3s)-3-(甲硫基)環丁烷甲酸
向中間物269B(200mg，0.846mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(102mg，2.538mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物，用1.5N HCl之水溶液酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色膠狀之中間物269C(0.12g，97%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.10(br.s.,1H),3.06-2.77(m,1H),2.46-2.36(m,3H),2.19-2.09(m,2H),2.06-1.94(s,3H)。
化合物269：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1s,3s)-3-(甲硫基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物269C(74.4mg，0.509mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加TEA(0.236mL，1.697mmol)、DPPA(0.146mL，0.679mmol)且在85℃下加熱澄清溶液且攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(100mg，0.339mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且相繼用水、10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物269(0.015g，10%)。HPLC滯留時間為1.303min及1.307min(分別為E及L)。MS(ES)：m/z=438.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.53,2.01Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),7.47(t,J=9.04Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.17(d,J=10.04Hz,1H),7.12(d,J=8.03Hz,1H),4.72(s,2H),4.09-4.16(m,2H),3.96-4.07(m,1H),3.79-3.88(m,2H),3.03(tt,J=9.66,7.40Hz,1H),2.53-2.62(m,2H),2.01-2.05(s,3H),1.89-2.00(m,2H)。
已與化合物269類似藉由使就地產生之269C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表23中所示之化合物。
中間物272A：(1s,3s)-3-(甲基磺醯基)環丁烷甲酸苯甲酯
向(1s,3s)-3-(甲硫基)環丁烷甲酸苯甲酯(0.4g，1.693mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加mCPBA(2.337g，6.77mmol)且在室 溫下攪拌反應混合物12h。用DCM(40mL)稀釋反應混合物且相繼用飽和NaHSO3水溶液、10% NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色半固體狀之中間物272A(0.35g，77)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41-7.30(m,5H),5.15(s,2H),3.70(m,1H),3.18(m,1H),2.83(m,2H),2.80(s,3H),2.65-2.51(m,2H)。
中間物272B：(1s,3s)-3-(甲基磺醯基)環丁烷甲酸
向中間物272A(400mg，1.491mmol)於THF(4mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(179mg，4.47mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將水溶液之pH調節至2，用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物272B(150mg，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.60-12.22(br.s.,1H),3.90(m,1H),3.09(m,1H),2.85(s,3H),2.46-2.33(m,4H)。
化合物272：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1s,3s)-3-(甲基磺醯基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物272B(24.19mg，0.136mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且在85℃下攪拌溶液1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，用水洗滌，鹽水，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物272(0.015g，產率23%)。HPLC滯留時間為0.999min及0.999min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=470.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.68(ddd,J=8.5,4.8,2.3Hz,1H),7.47(d,J=9.5Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.13(m,1H),4.73(s,2H),4.22-4.08(m,3H),3.83(t,J=5.3Hz,2H),3.72-3.60(m,1H),2.86(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.32-2.20(m,2H)。
已與化合物272類似藉由使就地產生之272B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表24中所示之化合物。
中間物275A：(1r,3r)-3-氟-1-甲基環丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在氮氣下向3-氟環丁烷甲酸苯甲酯(0.5g，2.4mmol)及MeI(0.6mL，9.60mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加KHMDS溶液(19.21mL，0.5M甲苯溶液，9.6mmol)且在-78℃下攪拌6h。接著使反應物升溫至室溫且再攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物質且用乙醚(2×25mL)萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含25% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物275A(0.1g，產率19%)。1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ ppm 7.42-7.30(m,5H),5.14(s,3H),2.93-2.75(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.48(s,3H)。
中間物275B：(1r,3r)-3-氟-1-甲基環丁烷甲酸
向中間物275A(0.100g，0.450mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加5N NaOH水溶液(0.45mL，2.250mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4h。真空濃縮反應混合物；將殘餘物溶解於水中且用乙醚(2×10mL)萃取。丟棄有機層；使用2N HCl水溶液將水層之pH調節至5且用DCM(2×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物275B(40mg，產率67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.52(br.s.,1H),5.17-4.94(m,1H),2.73(dt,J=10.3,3.4Hz,2H),2.06(d,J=6.0Hz,2H),1.35(s,3H)。
化合物275：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1r,3r)-3-氟-1-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物275B(39.5mg，0.299mmol)於甲苯(5ml)中之攪拌溶液中添加TEA(0.189mL，1.357mmol)、DPPA(0.125mL，0.543mmol)且在85℃下加熱1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(80mg，0.271mmol)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌8h。濃縮反應物質且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含10% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之化合物275(29.66mg，產率25%)。HPLC滯留時間為7.96及8.35min(分別為方法B及C)。MS(ES)：m/z=425[M+H]+；1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.37,2.08Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),7.46(t,J=9.07Hz,1H),7.16-7.39(m,2H),6.83(s,1H),4.94-5.26(m,1H)。
中間物276A：3-(4-氟苯基)-3-羥基環丁烷甲酸乙酯
向冷卻至-80℃之3-側氧基環丁烷甲酸乙酯(2g，14.07mmol)於無水Et2O(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化4-氟苯基鎂(16.88mL，16.88mmol，1M THF溶液)。接著使反應混合物升溫至室溫且再攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅反應混合物且用 EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含15% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物276A(1.7g，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.54(dd,J=5.5,9.0Hz,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),4.09(q,J=7.4Hz,2H),2.83-2.71(m,1H),2.61(s,2H),2.55-2.51(m,2H),1.24-1.12(t,3H)。
中間物276B：((1s,3s)-3-(4-氟苯基)環丁烷甲酸乙酯
向中間物276A(1.7g，7.14mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加過氯酸(0.429mL，7.14mmol)。也能夠N2氛圍淨化反應混合物，之後添加Pd/C(600mg)。將反應容器置於H2氛圍(氣球壓力)下且在室溫下攪拌反應混合物12h。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。使殘餘物分配於水與Et2O之間。分離有機層且用Et2O(3×30mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之中間物276B(1.4g，產率88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.24(d,J=5.7Hz,2H),7.19-7.05(m,2H),4.07(d,J=7.2Hz,2H),3.51-3.36(m,1H),3.20-3.03(m,1H),2.53(s,2H),2.27-2.08(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物276C：(1s,3s)-3-(4-氟苯基)環丁烷甲酸
向中間物276B(100mg，0.450mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(54.0mg，1.350mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將殘餘物酸化至pH=2且用EtOAc(3×15mL)萃取水溶液。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色膠狀固體狀之中間物276C(70mg，80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.99(br.s.,1H),7.26(dd,J=5.5,8.5Hz,2H),7.17-7.03(m,2H),3.50-3.30(m,1H),3.01(s,1H),2.50-2.43(m,2H),2.24-2.09(m,2H)。
化合物276：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1s,3s)-3-(4-氟苯基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物276C(26.4mg，0.136mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且在85℃下攪拌反應混合物1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(0.500mL)中之溶液且在室溫下攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且用水、10%NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化 粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物276(0.018g，27%)。HPLC滯留時間為1.649min及1.651min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=486.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89-7.81(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.42-7.23(m,3H),7.19(br.s.,1H),7.16-7.05(m,3H),4.73(s,2H),4.19-4.09(m,3H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),3.19-3.01(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.11-1.99(m,2H)。
已與化合物276類似藉由使就地產生之276C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表25中所示之化合物。
流程31
中間物279A：3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸乙酯
向冷卻至-80℃之3-側氧基環丁烷甲酸乙酯(3.0g，21.1mmol)於無水Et2O(60mL)中之溶液中逐滴添加溴化(4-甲氧基苯基)鎂之溶液(50.6mL，25.3mmol，2M THF溶液)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應混合物接著用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含15% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物279A(3g，57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.42(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.58(s,1H),4.08(d,J=7.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.60(s,2H),2.47(s,2H),1.22-1.16(m,3H)。
中間物279B：(1s,3s)-3-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸乙酯
向中間物279A(3.0g，12mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中添加過氯酸(0.721mL，11.99mmol)。用N2氛圍淨化反應混合物，之後添加鈀/碳(1.020g，0.959mmol)。將反應容器置於H2氛圍下(氣球壓力)且在室溫下攪拌反應混合物12h。經由CELITE®床過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含5% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色膠狀之中間物279B(1.6g，57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.14(d,J=8.3Hz,2H),6.92-6.81(d,2H),4.14-4.01(m,2H),3.72(s,3H),3.45-3.34(m,1H),3.09(s,1H),2.48-2.39(m,2H),2.24-2.05(m,2H),1.23-1.14(t,3H)。
中間物279C：(1s,3s)-3-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸
在室溫下向中間物279B(200mg，0.854mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(102mg，2.56mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且用1.5N HC水溶液酸化殘餘物至pH為2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈無色膠狀之中間物279C(0.15g，85%)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.39-11.78(br.s.,1H),7.27-7.05(d,2H),6.95-6.70(d,2H),3.72(s,3H),3.31-3.22(m,1H),3.15-2.98(m,1H),2.47(m,2H),2.27-2.01(m,2H)。
化合物279：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1s,3s)-3-(4-甲氧基苯基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物279C(52.5mg，0.254mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)、DPPA(0.073mL，0.339mmol)且將反應混合物加熱至90℃維持1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，用10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物279(15mg，17%)。HPLC滯留時間為1.655min及1.663min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=498.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=2.3,7.3Hz,1H),7.68(ddd,J=2.3,4.8,8.5Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.30-7.14(m,3H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),4.74(s,2H),4.19-4.06(m,3H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),3.75-3.67(m,3H),3.07-2.95(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.08-1.95(m,2H)。
已與化合物279類似藉由使就地產生之279C之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表26中所示之化合物。
中間物282A：(1s,3s)-3-(4-羥苯基)環丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1s,3s)-3-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸乙酯(1.6g，6.83mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3 (20.49mL，20.49mmol)且使反應物質升溫至室溫且攪拌1h。接著用DCM(30mL)稀釋反應混合物，用水(20mL)及10% NaHCO3水溶液(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色膠狀之中間物282A(0.9g，60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.20(s,1H),7.02(d,J=8.3Hz,2H),6.69(d,J=8.3Hz,2H),4.07(d,J=7.2Hz,2H),3.31-3.22(m,1H),3.15-2.98(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.21-2.03(m,2H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物282B：(1s,3s)-3-(4-(((三氟甲基)磺醯基)乙基)苯基)環丁烷甲酸乙酯
向中間物282A(0.2g，0.908mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加吡啶(0.147mL，1.816mmol)且在0℃下隨後逐滴引入三氟甲烷磺酸酐(0.229mL，1.362mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1h，之後用DCM(30mL)稀釋且依序用10% NaHCO3水溶液(15mL)、1.5N HCl 水溶液(10mL)及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色液體狀之中間物282B(0.3g，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.43(d,J=2.0Hz,4H),4.08(d,J=7.0Hz,2H),3.59-3.46(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。
中間物282C：(1s,3s)-3-(4-氰基苯基)環丁烷甲酸乙酯
在室溫下向中間物282B(0.3g，0.851mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加鋅(0.017g，0.255mmol)及氰化鋅(0.250g，2.129mmol)。用N2使反應混合物脫氣15min，之後添加(0.047g，0.085mmol)及Pd2(dba)3(0.039g，0.043mmol)。再用N2使所得溶液脫氣15min。將反應混合物加熱至90℃且攪拌12h。用水(40mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物282C(0.15g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85-7.68(d,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),4.08(q,J=7.0Hz,2H),3.70-3.46(m,1H),3.18(s,1H),2.65-2.54(m,2H),2.24(m,J=12.0Hz,2H),1.23-1.16(m,3H)。
中間物282D：(1s,3s)-3-(4-氰基苯基)環丁烷甲酸
向中間物282C(0.17g，0.741mmol)於THF(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH(0.036g，1.483mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將殘餘物酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之中間物282D(0.13g，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.34-12.02(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),3.66-3.41(m,1H),3.18-2.98(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.31-2.10(m,2H)。
化合物282：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-((1s,3s)-3-(4-氰基苯基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物282D(41.0mg，0.204mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且將反應混合物加熱至90℃且攪拌維持1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且 攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，相繼用10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物282(28mg，40%)。HPLC滯留時間為1.569及1.603min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=493.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86-7.83(m,1H),7.81-7.78(m,2H),7.68(ddd,J=2.3,4.8,8.5Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.36(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.22-4.08(m,3H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),3.24-3.16(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.15-2.06(m,2H)。
已與化合物282類似藉由使就地產生之282D之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表27中所示之化合物。
流程33
中間物285A：2,2-二甲基丙-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
在0℃下向對甲苯磺醯氯(16.47g，86mmol)於吡啶(20mL)中之攪拌溶液中添加2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(3.0g，28.8mmol)於吡啶(20mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16h。在反應完成之後，用碎冰淬滅反應混合物且用EtOAc(2×100mL)萃取。依序用1.5N HCl水溶液、水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之中間物285A(11g，產率93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.70-7.77(m,4H),7.47(d,J=8.03Hz,4H),3.72(s,4H),2.42(s,6H),0.77(s,6H)。
中間物285B：3,3-二甲基環丁-1,1-二甲酸二異丙酯
在室溫下向NaH(2.036g，50.9mmol，60wt%油狀懸浮液)於 DMF(50mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加丙二酸二異丙酯(3.19g，16.97mmol)且攪拌反應混合物30min。添加中間物285A(7.0g，16.97mmol)於DMF(20mL)中之溶液且在140℃下攪拌所得反應混合物16h。使反應混合物冷卻至室溫，用碎冰淬滅且用乙醚(2×250mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物285B(1.5g，35%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 5.00-5.14(m,2H),2.34-2.38(m,4H),1.21-1.34(m,12H),1.11-1.15(m,6H)。
中間物285C：3,3-二甲基環丁-1,1-二甲酸
向中間物285B(1.5g，5.85mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液中添加KOH(1.313g，23.41mmol)於水(10mL)中之溶液。在80℃下攪拌所得溶液16h。使反應混合物冷卻至室溫，用碎冰淬滅且用乙醚(2×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈黏性液體狀之中間物285C(0.9g，產率89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.64(br.s.,2H),2.17-2.29(m,4H),1.01-1.12(m,6H)。
中間物285D：3,3-二甲基環丁烷甲酸
在120℃下攪拌中間物285C(250mg，1.452mmol)於吡啶(5ml)中之溶液16h。接著使反應混合物冷卻至室溫，在0℃下用1.5N HCl水溶液淬滅，且用乙醚(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈黏性液體狀之中間物285D(170mg，產率91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.90-3.02(m,1H),1.84- 1.95(m,4H),1.07-1.14(m,3H),0.99-1.07(m,3H)。
化合物285：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物285D(13mg，0.1mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.028mL，0.122mmol)且將反應混合物加熱至90℃維持1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於DMF(1ml)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用10% NaHCO3淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓蒸發濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物得到化合物285(20mg，46%)。HPLC滯留時間為9.40min及8.50min(分別為方法A及B)。MS(ES)：m/z=420[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.81-7.90(m,1H),7.64-7.74(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.14-7.40(d,2H),6.98(s,1H),4.72(s,2H),4.06-4.20(m,3H),3.82(t,J=5.27Hz,2H),1.95-2.05(m,2H),1.72-1.83(m,2H),1.11(d,J=7.53Hz,6H)。
已與化合物285類似藉由使就地產生之285D之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表28中所示之化合物。
中間物288A：3-氟-3-甲基環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向3-羥基-3-甲基環丁烷甲酸乙酯(500mg，3.16mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DAST(0.626mL，4.74mmol)且使反應 混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3h。用DCM(25mL)稀釋反應混合物，用H2O及飽和NaHCO3水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含25% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物288A(0.2g，產率40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.08(q,J=7.0Hz,2H),3.22-3.09(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.37-2.22(m,3H),1.44(d,J=18Hz,3H),1.22-1.11(m,3H)。
中間物288B：3-氟-3-甲基環錠玩甲酸
向中間物288A(0.2g，1.249mmol)於乙醇(2mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加LiOH(0.060g，2.497mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓濃縮乙醇且用1.5N HCl水溶液酸化殘餘物且用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之288B(80mg，產率50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.29(br.s.,1H),3.13-2.99(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.44(d,J=18Hz,3H)。
化合物288：2-(3,4-二氯苯基)-N 5-(3-氟-3-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物288B(76mg，0.578mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添 加TEA(0.121mL，0.868mmol)、DPPA(0.166mL，0.723mmol)且在60℃下攪拌反應混合物2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(90mg，0.289mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用水(25mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物288(15mg，產率25%)。MS(ES)：m/z=423[M+H]+；HPLC滯留時間為1.25min及1.29min(分別為方法E及L)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.28,2.13Hz,1H),7.67(ddd,J=8.64,4.82,2.16Hz,1H),7.46(t,J=9.04Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),7.07(d,J=6.53Hz,1H),4.72(s,2H),4.18-4.28(m,1H),4.13(t,J=5.27Hz,2H),3.82(t,J=5.33Hz,2H),2.43-2.48(m,1H),2.07-2.22(m,2H),1.37-1.48(m,3H)。
已與化合物288類似藉由使就地產生之288B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表29中所示之化合物。
中間物291A：3,3-二氟環丁烷甲酸
向3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(1.4g，6.2mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(500mg)且在室溫下在氫氣氛圍(1atm)下攪拌反應混合物12h。反應混合物經由CELITE®襯墊過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物291A(550mg，產率65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.97-12.76(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.89-2.64(m,4H)。
化合物291：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物291A(236mg，1.731mmol)於甲苯(12mL)中之攪拌溶液中添加茶(0.709mL，5.09mmol)、DPPA(0.467mL，2.036mmol)，且在85℃下加熱反應混合物1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(300mg，1.018mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌8h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層。 用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物291(121mg，27.5%)。HPLC滯留時間為7.98min及5.58min(分別為方法B及A)。MS(ES)：m/z=428[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.81-7.86(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.12-7.20(m,1H),4.71-4.76(m,2H),4.11-4.17(m,2H),3.95-4.07(m,1H),3.80-3.86(m,2H),2.78-2.90(m,2H),2.54-2.70(m,2H)。
已與化合物291類似藉由使就地產生之291A之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表30中所示之化合物。
中間物296A：3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在N2氛圍下向3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(2g，8.84mmol)及MeI(2.202mL，35.4mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加KHMDS之溶液(35.4mL，17.68mmol，0.5M甲苯溶液)。接著在-78。℃下攪拌反應混合物6h，之後使得升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物質且用乙醚(3×25mL)萃取。用水洗滌合併之有機溶離份，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(40g EDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物296A(1.2g，56.5%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.23(m,5H),5.17(s,2H),3.22-2.97(m,2H),2.60-2.28(m,2H),1.51(s,3H)。
中間物296B：3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸
向中間物296A(1.2g，4.99mmol)於乙醇(5ml)中之溶液中添加5N NaOH水溶液(4.99mL，24.97mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4h。減壓濃縮反應混合物；將殘餘物溶解於水中且用乙醚(3×5mL)萃取。使用2N HCl水溶液將水溶液之pH調節至7.0且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色液體(500mg，67%)狀之中間物296B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.73-12.70(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.49-2.41(m,2H),1.40(s,3H)。
化合物296：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物296B(30.6mg，0.204mmol)於甲苯(6mL)中之溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且將反應混合物加熱至85℃且攪拌1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘餘物。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物296(16mg，34.8%)。HPLC滯留時間為1.33min及1.35min(分別為方法J及K)。MS(ES)：m/z= 442[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.82-7.89(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.09-7.33(m,3H),4.73(s,2H),4.12-4.18(m,2H),3.78-3.88(m,2H),2.80-2.94(m,2H),2.55-2.65(m,2H),1.45(s,3H)。
已與化合物296類似藉由使就地產生之296B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表31中所示之化合物。
流程37
中間物301A：1-乙基-3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在N2氛圍下向3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(500mg，2.210mmol)及EtI(0.714mL，8.84mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加KHMDS之溶液(8.84mL，4.42mmol，0.5M甲苯溶液)。在-78℃下攪拌所得溶液6h。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物質且用乙醚(3×25mL)萃取水層。用水洗滌合併之有機溶離份，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(4g EDISEP®管柱，用含15%EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物301A(200mg，35.6%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.32-7.44(m,5H),5.19(s,2H),2.90-3.11(m,2H),2.38-2.57(m,2H),1.28(dt,J=8.97,7.03Hz,2H),0.79-0.93(m,3H)。
中間物301B：1-乙基-3,3-二氟環丁烷甲酸
向中間物301A(0.2g，0.787mmol)於乙醇(5ml)及水(1mL)中之溶液中添加5N NaOH水溶液(0.787mL，3.93mmol)且在室溫下攪拌反 應混合物4h。減壓濃縮反應混合物且用水稀釋殘餘物且用乙醚(3×5mL)萃取。使用2N HCl水溶液將水溶液之pH調節至7.0且用DCM(3×10mL)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色液體狀之中間物301B(50mg，38.7%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.63-12.75(m,1H),2.80-2.97(m,2H),2.57-245(m,2H),1.77(q,J=7.55Hz,2H),0.81(t,J=7.37Hz,3H)。
化合物301：2-(3,4-二氯苯基)-N 5-(1-乙基-3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物301B(26.9mg，0.164mmol)於甲苯(4mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.067mL，0.482mmol)、DPPA(0.044mL，0.193mmol)且在85℃下加熱1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.096mmol)於THF中之溶液且攪拌8h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物301(18.1mg，40%)。HPLC滯留時間為1.60min及1.59min(分別為方法L及E)。MS(ES)：m/z=472[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89-7.92(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.22-7.43(m,2H),7.09(s,1H),4.72(s,2H),4.14(t,J=5.27Hz,2H),3.84(t,J=5.52Hz,2H),2.70-2.83(m,2H),2.53-2.65(m,2H),1.79(q,J=7.36Hz,2H),0.77(t,J=7.28Hz,3H)。
中間物302A：3,3-二甲氧基-1-((((三氟甲基)磺醯基)乙基)甲基)環丁烷甲酸異丙酯
向冷卻至-78℃之1-(羥甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸異丙酯(1.5g，6.46mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.122mL，9.69mmol)於DCM(30mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.309mL，7.75mmol)且攪拌所得溶液1h。用水淬滅反應混合物且用DCM(3×25mL)萃取。依序用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色液體狀之中間物302A(1.8g，77%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.99-5.13(m,1H),4.79(s,2H),3.16 (d,J=1.51Hz,6H),2.62(d,J=13.55Hz,2H),2.22(d,J=14.05Hz,2H),1.27(d,J=6.53Hz,6H)。
中間物302B：1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸異丙酯
在-78℃下向中間物302A(1.8g，4.94mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加TBAF(5.93mL，5.93mmol，1M THF溶液)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含25%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物302B(0.8g，69%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.06(s,1H),4.51-4.72(m,2H),3.15(s,6H),2.56(dd,J=13.55,2.01Hz,2H),2.21(d,J=14.06Hz,2H),1.26(d,J=6.02Hz,6H)。
中間物302C：1-(氟甲基)-3-側氧基環丁烷甲酸異丙酯
向中間物302B(0.6g，2.56mmol)於中之攪拌溶液中添加濃HCl水溶液(1.576mL，20.49mmol)且在室溫下攪拌反應物質16h。用DCM(3×10mL)萃取反應物且用水及10% NaHCO3水溶液洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色液體狀之中間物302C(0.3g，62%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.12(s,1H),4.67-4.87(m,2H),3.44-3.64(m,2H),3.12-3.31(m,2H),1.29(d,J =6.53Hz,6H)。
中間物302D：3,3-二氟-1-(氟甲基)環丁烷甲酸異丙酯
在氮氣下向中間物302C(0.3g，1.594mmol)於DCM(6mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.211mL，1.594mmol)且在室溫下攪拌反應混合物8h。用DCM(25mL)稀釋反應物質，依序用10% NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物302D(0.25g，75%)。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.08(s,1H),4.46-4.84(m,2H),3.03(t,J=13.55Hz,2H),2.58-2.79(m,2H),1.15-1.32(m,6H)。
中間物302E：3,3-二氟-1-(氟甲基)環丁烷甲酸
向中間物302D(0.25g，1.189mmol)於乙醇(5ml)中之溶液中添加NaOH(1.189mL，5.95mmol，5M水溶液)且在室溫下攪拌反應混合物8h。真空濃縮反應混合物，溶解於水中且用乙醚萃取。使用2N HCl水溶液將水溶液之pH調節至7且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物302E(0.12g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.02-13.40(br.s.,1H),4.53-4.76(m,2H),2.95(q,J=13.22Hz,2H),2.59-2.78(m,2H)。
化合物302：2-(3-環苯基)-N 5-(3,3-二氟-1-(氟甲基)環丁基)-6,7-二氫吡 唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物302E(26.7mg，0.159mmol)於甲苯(3mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.101mL，0.723mmol)、DPPA(0.066mL，0.289mmol)且將溶液加熱至85℃維持1h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物156E(40mg，0.145mmol)於DMF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物8h。接著濃縮且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物302(32mg，50%)。HPLC滯留時間為1.41min及1.41min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=441[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71(t,J=1.76Hz,1H),7.64(dt,J=6.65,1.95Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.37(s,2H),7.19(br.s.,1H),4.75(s,2H),4.44-4.61(m,2H),4.15(t,J=5.52Hz,2H),3.86(t,J=5.52Hz,2H),2.81(t,J=12.30Hz,4H)。
已與化合物302藉由使就地產生之302E之異氰酸酯與199B偶合類似來製備表32所示之化合物。
中間物304A：1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸異丙酯
向1-(羥甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸異丙酯(2.3g，9.90mmol)於DCM(45mL)中之溶液中添加二乙酸氧碘苯(4.78g，14.85mmol)及TEMPO(0.155g，0.990mmol)及在室溫下攪拌混合物8h。用DCM(25mL)稀釋反應物質，用10% NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含5% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物304A(1.3g，57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.62(s,1H),4.96(s,1H),3.04(d,J=7.18Hz,6H),2.59-2.66(m,2H),2.47(m,2H),1.20(d,J=6.42Hz,6H)。
中間物304B：1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸異丙酯
在氮氣下向中間物304A(1.3g，5.65mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加DAST(1.492mL，11.29mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。用DCM(25mL)稀釋反應物質，用10% NaHCO3水溶液淬滅，用水、鹽水、Na2SO4洗滌，過濾且濃縮濾液，得到中間物304B(0.8g，56%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.86-6.19(m,1H),5.05-5.15(m,1H),3.15(d,J=3.51Hz,6H),2.55-2.64(m,2H),2.45(d,J=13.55Hz,2H),1.22-1.29(m,6H)。
中間物304C：1-(二氟甲基)-3-側氧基環丁烷甲酸異丙酯
向中間物304B(300mg，1.189mmol)於中之攪拌溶液中添加濃HCl水溶液(0.457mL，5.94mmol)且在室溫下攪拌反應物質48h。用水淬滅反應物且用DCM(2×25mL)萃取。用水、10% NaHCO3水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含25%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物304C(150mg，61%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.40(s,1H),5.15(s,1H),3.33-3.51(m,4H),1.23-1.33(m,6H)。
中間物304D：1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷甲酸異丙酯
在氮氣下向中間物304C(150mg，0.727mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.192mL，1.455mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16h，接著用DCM(15mL)稀釋且用10% NaHCO3水溶液淬滅。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含10%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物304D(90mg，54%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.16(s,1H),5.03-5.18(m,1H),2.89-3.06(m,4H),1.22-1.35(m,6H)。
中間物304E：1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷甲酸
向中間物304D(500mg，2.191mmol)於乙醇(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加NaOH(2.191mL，10.96mmol，5M水溶液)且在室溫下攪拌所得溶液4h。減壓移除EtOH，且用1.5N HCl水溶液酸化水溶液，接著用DCM(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物304E(300mg，產率74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.87(br.s.,1H),6.21-6.63(m,1H),2.77-3.11(m,4H)。
化合物304：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物304E(26.3mg，0.141mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中添加茶(0.090mL，0.643mmol)及DPPA(0.059mL，0.257mmol)且在85℃下加熱所得溶液1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.129mmol)於DMF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌8h。濃縮且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物304(18mg，28%)。HPLC滯留時間為1.57min及1.59min(分別為方法E及L)。ES(MS)：m/z=478[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.72-7.63(m,3H),7.45-7.21(m,2H),6.47-6.11(m,1H),4.77(s,2H),4.17(t,J=5.3Hz,2H),3.88(t,J=5.3Hz,2H),3.06-2.91(m,2H),2.90-2.76(m,2H)。
已與化合物304類似藉由使就地產生之282E之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表33中所示之化合物。
中間物307A：3-氟-1,3-二甲基環丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向中間物288A(0.13g，0.812mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加LDA(1.623mL，1.623mmol，1M THF溶液)且在相同溫度下攪拌反應混合物45min。接著在-78℃下添加MeI(0.203mL，3.25mmol)且使混合物緩慢升溫至室溫且對於12h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物307A(85mg，60%)。粗產物未經進一步純化即在皂化條件進行反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.08(q,J=7.0Hz,2H),2.60-2.53(m,1H),2.37-2.22(m,3H),1.44(d,J=18Hz,3H),1.36 (s,3H)1.22-1.11(m,3H)。
中間物307B：3-氟-1,3-二甲基環丁烷甲酸
向中間物307A(85mg，0.360mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中添加NaOH(0.144mL，0.719mmol，5M水溶液)且在室溫下攪拌反應混合物12h。減壓移除揮發物，且用水(15mL)稀釋殘餘物且用乙醚(1×25mL)萃取。接著用1.5N HCl水溶液酸化水層且用EtOAc(2×25mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之中間物307B(30mg，43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.29(br.s.,1H),2.60-2.53(m,1H),2.37-2.22(m,3H),1.44(d,J=18Hz,3H),1.36(s,3H)。
化合物307：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3-氟-1,3-二甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物307B(29.8mg，0.204mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.058mL，0.254mmol)且在60℃下加熱反應混合物且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備 型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物307(7.55mg，17%)。HPLC滯留時間為5.901min及8.366min(分別為方法A及B)。MS(ES)：m/z=438[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.68(ddd,J=8.5,4.8,2.3Hz,1H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.88(s,1H),4.71(s,2H),4.12(t,J=5.3Hz,2H),3.82(t,J=5.3Hz,2H),2.44(m,2H),2.29-2.17(m,2H),1.46(d,J=10.8Hz,3H),1.43(s,3H)。
中間物308A：1-(4-氟苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲腈
向冷卻至0℃之NaH(1.302g，32.6mmol，於礦物油中60wt%)於無水DMF(10mL)中之溶液中逐滴添加2-(4-氟苯基)乙腈(2.0g，14.8mmol)於DMF(10mL)中之溶液。接著在0℃下向攪拌懸浮液中添加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(3.88g，14.80mmol)。接著將反應混合物 加熱至60℃且攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc(3×20mL)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色液體狀之中間物308A(1.4g，40%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(dd,J=8.94,5.05Hz,2H),7.09(t,J=8.66Hz,2H),3.28(s,3H),3.05-3.19(m,5H),2.64-2.72(m,2H)。
中間物308B：1-(4-氟苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸
向中間物308A(1.4g，5.95mmol)於乙醇(20mL)及H2O(20mL)中之溶液中添加10% NaOH溶液(10mL，5.95mmol)且在回流下加熱反應混合物12h。減壓濃縮反應混合物，得到呈膠狀固體狀之中間物308B(1.0g，產率66%)。粗產物未經純化即用於後續反應中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(dd,J=8.94,5.05Hz,2H),7.09(t,J=8.66Hz,2H),2.82-3.0(m,8H),2.64-2.72(m,2H)。
中間物308C：1-(4-氟苯基)-3-側氧基環丁烷甲酸甲酯
向中間物308B(1.0g，3.93mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液中添加濃HCl水溶液(5ml)且在室溫下攪拌溶液12h。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含20%EtOAc之己烷溶離)來純化所得殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀 之中間物308C(700mg，80%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm7.45(dd,J=8.94,5.05Hz,2H),7.09(t,J=8.66Hz,2H),3.89(m,2H),3.71(s,3H),3.57-3.72(m,2H)。
中間物308D：3,3-二氟-1-(4-氟苯基)環丁烷甲酸甲酯
在-20℃下向中間物308C(600mg，2.70mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DAST(0.535mL，4.05mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。藉由添加10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空蒸發。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗樣品。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物308D(400mg，61%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.32(m,2H),7.05(t,J=8.69Hz,2H),3.69(s,3H),3.40-3.53(m,2H),2.96-3.09(m,2H)。
中間物308E：3,3-二氟-1-(4-氟苯基)環丁烷甲酸
向中間物308D(400mg，1.638mmol)於MeOH(5ml)、水(2mL)及THF(2mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(197mg，4.91mmol)且在室溫下攪拌12h。真空濃縮反應混合物且使用1.5N HCl將殘餘物之pH調節至2.0且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取化合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到中間物呈淺黃色固體狀之308E(250 mg，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.03(bs,1H),7.33-7.43(m,2H),7.21(m,2H),3.32-3.37(m,2H),2.99-3.15(m,2H)。
化合物308：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(3,3-二氟-1-(4-氟苯基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物308E(62.5mg，0.271mmol)於甲苯(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.057mL，0.407mmol)、DPPA(0.062mL，0.271mmol)且將反應混合物加熱至70℃維持2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物12h。用乙酸乙酯(5ml)稀釋反應物質，分離有機層，用10% NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之化合物308(54mg，75%)。HPLC滯留時間為2.339min及2.344min(分別為方法J及K)；MS(ES)：-m/z=522[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.82-7.88(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.61-7.72(m,1H),7.47(s,3H),7.30-7.41(m,1H),7.14(s,3H),4.72(s,2H),4.08-4.18(m,2H),3.78-3.88(m,2H),3.10-3.22(m,4H)。
已與化合物308類似藉由使就地產生之308E之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表34中所示之化合物。
表34
中間物311A：3,3-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)環丁烷甲腈
向NaH(1.466g，36.6mmol，於礦物油中60%)於DMF(25mL)中 之攪拌懸浮液中依序添加2-(吡啶-3-基)乙腈(1.954mL，18.32mmol)、1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(4g，15.27mmol)且使反應混合物升溫至60℃且攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，傾入水(250mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g EDISEP®管柱，用含50%EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物311A(2g，60%)。MS(ES)：m/z=219.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(dd,J=0.8,2.6Hz,1H),8.58(dd,J=1.7,4.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.51-7.45(m,1H),3.19(s,3H),3.08(s,3H),2.89(s,1H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.73(d,J=0.8Hz,1H)。
中間物311B：3,3-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)環丁烷甲酸
向中間物311A(2.2g，10.08mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液中添加10% NaOH水溶液(10mL，10mmol)且在100℃下攪拌反應混合物12h。減壓移除EtOH且用1.5N HCl水溶液將水溶液之pH調節至4且用EtOAc(5×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色半固體狀之中間物311B(1.4g，59%)。MS(ES)：m/z=238.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.35(br.s.,1H),8.56-8.42(m,2H),7.75-7.64(m,1H),7.44-7.30(m,1H),3.08(s,3H),3.03-2.90(m,4H),2.56(d,J=13.2Hz,1H),1.91(s,2H)。
中間物311C：3-側氧基-1-(吡啶-3-基)環丁烷甲酸甲酯
向中間物311B之溶液中(1.4g，5.9mmol)添加甲醇HCl(10mL，5.90mmol，4M)且在室溫下攪拌12h。減壓移除揮發物，接著使反應混合物分配於10% NaHCO3水溶液與EtOAc之間。分離有機層且用EtOAc(5×20mL)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含50% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色半固體狀之中間物311C(0.7g，58%)。MS(ES)：m/z=206.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(d,J=1.8Hz,1H),8.53(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.89-7.70(m,1H),7.51-7.19(m,1H),3.92-3.72(m,4H),3.64(s,3H)。
中間物311D：3,3-二氟-1-(吡啶-3-基)環丁烷甲酸甲酯
在0℃下向中間物311C(300mg，1.462mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.483mL，3.65mmol)。接著使所得溶液升溫至室溫且攪拌12h。在0℃下用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且分離有機層，且用DCM(2×10mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含50% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物311D(250mg，75%)。MS(ES)：m/z=228.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(dd,J=1.0,2.5Hz,1H),8.54(dd,J=1.5,4.5Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.45(s,1H),3.64(s,3H),3.44(s,2H),3.28(s,2H)。
中間物311E：3,3-二氟-1-(吡啶-3-基)環丁烷甲酸
向中間物311D(250mg，1.100mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加NaOH(132g，3.30mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物；用1.5N HCl水溶液將殘餘物之pH調節至2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈無色半固體狀之中間物311E(160mg，產率68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.35(br.s.,1H),8.65-8.54(m,1H),8.53-8.46(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.46-7.35(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.23-3.08(m,2H)。
中間物311：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟-1-(吡啶-3-基)環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物311E(43.4mg，0.204mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(75mg，271mmol)且將溶液加熱至85℃且攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物 185B(40mg，0.136mmol)於THF(1mL)中之溶液且攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，用水、10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物311(0.005g，7%)。HPLC滯留時間為1.242min及1.014min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=505.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.67(dd,J=2.51,1.00Hz,1H),8.38-8.50(m,1H),7.89(s,1H),7.80-7.86(m,2H),7.68(ddd,J=8.66,4.89,2.01Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.21(br.s.,1H),4.74(s,2H),4.15(t,J=5.27Hz,2H),3.84(t,J=5.27Hz,2H),3.09-3.29(m,4H)。
已與化合物311類似藉由使就地產生之311E之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表35中所示之化合物。
流程43
中間物314A：1-(4-溴苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲腈
向NaH(0.733g，18.32mmol，於礦物油中60%)於DMF(14mL)中之懸浮液中依序添加2-(4-溴苯基)乙腈(1.796g，9.16mmol)、1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(2.0g，7.64mmol)且將反應混合物加熱至60℃且攪拌12h。使反應混合物冷卻至室溫，傾入水(150mL)中且用EtOAc(3×40mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含5% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物314A(2g，88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68-7.57(m,2H),7.46-7.40(m,2H),3.18(s,3H),3.08(s,1H),3.07(s,3H),3.05-3.02(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.70 -2.67(m,1H)。
中間物314B：1-(4-溴苯基)-3,3-二甲氧基環丁烷甲酸
在室溫下向中間物314A(2g，6.75mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液中添加10% NaOH水溶液(10mL，6.75mmol)且將反應混合物加熱至85℃維持12h。減壓移除EtOH且用1.5N HCl水溶液將水溶液之pH調節至2且用EtOAc(5×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈淺黃色半固體狀之中間物314B(2g，94%)。MS(ES)：m/z=313.0[M-1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.39(br.s.,1H),7.66-7.39(m,2H),7.34-7.11(m,2H),3.07(s,3H),3.00(s,3H),2.95(d,J=13.6Hz,1H),2.43(s,1H),1.91(s,2H)。
中間物314C：1-(4-溴苯基)-3-側氧基環丁烷甲酸甲酯
向裝入中間物314B(2.0g，6.35mmol)之燒瓶中添加甲醇HCl(10mL，6.35mmol，4M)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含7% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物314C(1.3g，72%)。MS(ES)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.51(m,2H),7.39-7.23(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.68-3.52(m,5H)。
中間物314D：1-(4-溴苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸甲酯
在0℃下向中間物314C(1.2g，4.24mmol)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST(1.232mL，9.32mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。在0℃下用NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應混合物且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含8% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物314D(1g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68-7.51(m,2H),7.41-7.26(m,2H),3.62(s,3H),3.49-3.34(m,2H),3.17(s,2H)。
中間物314E：1-(4-氰基苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸甲酯
向中間物314D(500mg，1.639mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加Zn(CN)2(289mg，2.458mmol)且用N2氣使反應混合物脫氣15min。接著添加Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)及二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯二苯]-2-基)膦(67.3mg，0.164mmol)且在120℃下加熱反應混合物1h。使反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×40mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物314E(350mg，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),3.62 (s,3H),3.51-3.37(m,2H),3.28-3.13(m,2H)。
中間物314F：1-(4-氰基苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸
向中間物314E(300mg，1.194mmol)於THF(2mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(57.2g，2.388mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物以移除THF且用1.5N HCl水溶液將水層酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈無色半固體狀之中間物314F(230mg，81%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.39(br.s.,1H),7.91-7.79(m,2H),7.62-7.49(m,2H),3.50-3.25(m,2H),3.11(d,J=14.0Hz,2H)。
化合物314：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1-(4-氰基苯基)-3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物314F(36.2mg，0.153mmol)於甲苯(1mL)中之溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.044mL，0.204mmol)且將反應混合物加熱至85℃且攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(0.5mL)中之溶液且在 室溫下攪拌12h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且相繼用水、10% NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物314(0.017g，32%)。HPLC滯留時間為1.604min及1.605min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=529.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92(s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.67(ddd,J=8.7,4.9,2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.18(br.s.,1H),4.73(s,2H),4.14(t,J=5.3Hz,2H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),3.17(t,J=12.3Hz,4H)。
已與化合物314類似藉由使就地產生之314F之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表36中所示之化合物。
流程44
中間物317A：5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯
向冷卻至-78℃之LDA(3.47mL，6.94mmol，2M THF溶液)於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯(0.5g，2.312mmol)於THF(2mL)中之溶液。攪拌所得溶液30min，之後在-78℃下逐滴添加MeI(0.723mL，11.56mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含5% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物317A(200mg，產率38%)。MS(ES)：m/z=231.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.28(m,5H),5.36-4.94(s,2H),2.87-2.47(m,2H),2.01-1.77(m,2H),1.62-1.39(s,3H),0.60-0.22(m,4H)。
中間物317B：5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸
在室溫下向中間物317A(200mg，0.868mmol)於THF(2mL)及水(1mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(104mg，2.61mmol)且使反應混合物升溫至50℃且攪拌12h。減壓濃縮反應混合物，用1.5N HCl水溶液使殘餘物達到pH 2且用Et2O(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈無色液體狀之中間物317B(0.12g，99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.38-11.71(m,1H),2.68-2.50(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.43(s,3H),0.62-0.19(m,4H)。
化合物317：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(5-甲基螺[2.3]己-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物317B(28.5mg，0.204mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.044mL，0.204mmol)且將溶液升溫至85℃且攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.102mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌12h。用(10mL)稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化獲得之粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物317(0.009g，產率20%)。HPLC滯留時間為1.448min及1.553min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=432.0[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.69(ddd,J=8.66,4.64,2.26Hz,1H),7.42-7.52(m,1H), 7.07-7.39(m,2H),6.94(s,1H),4.71(s,2H),4.13(t,J=5.52Hz,2H),3.82(t,J=5.27Hz,2H),2.44(d,J=12.55Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.51(s,3H),0.32-0.49(m,4H)。
已與化合物317類似藉由使就地產生之317B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表37中所示之化合物。
流程45
中間物320A：1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸乙酯
在65℃下攪拌3-亞甲基環丁烷甲酸乙酯(1g，7.13mmol)、NaI(0.214g，1.427mmol)及TMSCF3(2.54g，17.83mmol)於THF(10mL)中之溶液2h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙醚(3×10mL)萃取水層。用依序10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗物質。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物320A(1g，73%，順及反式異構體之混合物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.13-4.24(m,2H)2.56-2.65(m,1H),2.01-2.06(m,2H),1.91-1.98(m,2H)1.16-1.45(m,5H)。
中間物320B：1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸
向中間物320A(1.0g，5.26mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加NaOH(0.526g，13.14mmol)於水(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物15h。減壓移除揮發物，使用1N HCl水溶液將水溶液之pH調節至約3且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物323(0.8g，94%，順及反式混合物)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.39(br.s.,1H),3.01-3.22(m,1H)2.55-2.63(m,2H),1.89-2.02(m,2H)1.14-1.23(m,2H)。
化合物320及321：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1,1-二氟螺[2.3]己-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
將320B(83mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)及DPPA(0.11mL，0.509mmol)於甲苯(10mL)中之溶液加熱至90℃且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(100mg，0.339mmol)於THF(3mL)中之溶液且攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。依序用10% NaHCO3水溶液、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC純化粗物質且裝載於0.5mm矽膠板上且使用含6% MeOH之CHCl3顯影。分離含有所需產物之色帶且萃取至含10% MeOH之DCM中，接著過濾且 濃縮，得到呈灰白色固體狀之320及321之混合物。藉由製備型對掌性SFC分離個別異構體。
化合物320：滯留時間為3.22min(HPLC方法O)；MS(ES)：m/z=454[M+H]+；產量=25mg，16%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.35(br.s.,1H),7.29(d,J=7.03Hz,1H),7.19(br.s.,1H),4.75(s,2H),4.12-4.25(m,3H),3.85(t,J=5.27Hz,2H),2.37-2.44(m,2H),2.24-2.32(m,2H),1.38(t,J=8.53Hz,2H)。
化合物321：滯留時間為3.79min(HPLC方法O)；MS(ES)：m/z=454[M+H]+；產量=25mg，16%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80-7.93(m,1H),7.63-7.74(m,1H),7.48(d,J=9.54Hz,1H),7.35(br s,1H),7.17(m,2H),4.74(s,2H),4.20-4.31(m,1H),4.14(d,J=10.54Hz,2H),3.77-3.93(m,2H),2.39-2.49(m,1H),2.22(t,J=8.53Hz,4H),1.42-1.46(t,J=8.53Hz,2H)。
已與化合物320及321類似藉由使就地產生之320B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表38中所示之化合物。
流程46
中間物326A：1,1-二氟-5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸乙酯
將KI(1.211g，7.30mmol)、中間物258A(0.5g，3.24mmol)及二乙二醇二甲醚(0.046mL，0.324mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液加熱至115℃且攪拌2h。添加TMS-Cl(0.829mL，6.48mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲鹽(1.246g，6.48mmol)且在115℃下攪拌所得混合物2h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用乙醚(3×10mL)萃取水層。依序用10% NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應物質。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物326(0.35g，53%，順及反式異構體之混合物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.13-4.24(m,2H),2.75(d,J=13.55Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.01-2.06(m,1H),1.91-1.98(m,1H),1.42-1.51(m,3H),1.25-1.32(m, 3H),1.16-1.24(m,2H)。
中間物326B：1,1-二氟-5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸
向中間物326A(0.5g，2.448mmol)於THF(10mL)及水(5ml)中之溶液中添加NaOH(0.245g，6.12mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。自反應混合物移除揮發物且使用1.0N HCl水溶液將所得殘餘物之pH調節至約3。用EtOAc(3×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之中間物326B(0.35g，81%，順及反式異構體之混合物)，其未經純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.39(br.s.,1H),2.55-2.63(m,2H),1.89-2.02(m,2H),1.34-1.45(m,3H),1.14-1.23(m,2H)。
化合物326及327：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1,1-二氟-5-甲基螺[2.3]己-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物326B(90mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加DPPA(0.110mL，0.509mmol)且在90℃下攪拌反應混合物2h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添 加中間物185B(100mg，0.339mmol)於THF(3mL)中之溶液且在室溫下攪拌4h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。用10% NaHCO3水溶液及水洗滌合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC純化粗反應物質且裝載於0.5mm矽膠板上。使用含6% MeOH之CHCl3將培養板顯影。分離含有所需產物之色帶且萃取至含10% MeOH之DCM中，接著過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之化合物326及327之順及反式混合物。藉由製備型對掌性SFC分離個別異構體。
化合物326：滯留時間=6.52min(方法Q)；MS(ES)：m/z=468[M+H]+；產量=0.03g，18%；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.18,2.27Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),7.48(d,J=9.07Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),7.08(s,1H),4.72(s,2H),4.09-4.17(m,2H),3.82(t,J=4.91Hz,2H),2.53-2.61(m,2H),2.04(d,J=13.22Hz,2H),1.32-1.44(m,5H)。
化合物327：滯留時間=7.49min(方法Q)；MS(ES)：m/z=468[M+H]+；產量=0.03g，18%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85-7.89(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.48(d,J=9.54Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.97(s,1H),4.73(s,2H),4.15(t,J=5.27Hz,2H),3.84(t,J=5.27Hz,2H),2.57(d,J=12.55Hz,2H),2.00(d,J=13.05Hz,2H),1.51(s,3H),1.42(t,J=8.53Hz,2H)。
已與化合物326及327類似藉由使就地產生之326B之異氰酸酯與185B類似物偶合來製備表39中所示之化合物。
表39
中間物332A：3-側氧基環戊烷甲酸苯甲酯
在氮氣下向3-側氧基環戊烷甲酸(1.5g，11.71mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中依序添加K2CO3(1.780g，12.88mmol)、溴甲苯(1.360mL，11.71mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物18h。將反應混合物傾倒至水(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈油狀之中間物332A(2.1 g，產率78%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42-7.31(m,5H),5.16(s,2H),3.22-3.12(m,1H),2.58-2.45(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.23(s,2H)。
中間物332B：3,3-二氟環戊烷甲酸苯甲酯
在氮氣下向中間物332A(0.2g，0.916mmol)於無水DCE(4mL)中之攪拌之冰冷卻溶液中添加DAST(0.303mL，2.291mmol)。接著將反應混合物加熱至40℃且攪拌16h。在0℃下用NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用DCM(2×50mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之中間物332B(0.07g，產率30%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41-7.31(m,5H),5.15(s,2H),3.05(m,1H),2.49-2.33(m,2H),2.26-2.00(m,4H)。
中間物332C：3,3-二氟環戊烷甲酸
向中間物332B(0.07g，0.291mmol)於EtOAc(2mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(0.016g，0.015mmol)且在氫氣氛圍下攪拌所得混合物16h(15 psi，氣球壓力)。經由CELITE®襯墊過濾反應混合物且用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色油狀之中間物332C(0.035g，產率76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.41(br.s.,1H),3.04-2.94(m,1H),2.39-2.23(m,2H),2.20-2.01(m, 3H),1.95-1.84(m,1H)。
化合物332及333：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(3,3-二氟環戊基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物332C(32.6mg，0.217mmol)於甲苯(1mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.045mL，0.325mmol)及DPPA(0.050mL，0.217mmol)且加熱至70℃維持2h。使反應物質冷卻至室溫且向其中添加中間物185B(30mg，0.108mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌16h。用乙酸乙酯(25mL)稀釋反應物質，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型對掌性SFC分離個別異構體(管柱：WHELK-O®1(R,R)(250×4.6mm)，5μ管柱，5共溶劑：0.2% DEA，管柱溫度：24.4，總流速：3mL，CO2流動速率：2.1，共溶劑流動速率：0.9，共溶劑百分比：30%，背壓：101巴。
化合物332：(滯留時間4.6min)，(7mg，16%)；MS(ES)：m/z=424.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69-7.72(m,1H),7.64(dt,J=6.65,1.95Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.36(br.s.,1H),7.18(br.s.,1H),6.98(d,J=7.03Hz,1H),4.73(s,2H),4.10-4.20(m,3H),3.84(t,J=5.52Hz,2H),2.34-2.46(m,1H),2.15-2.27(m,1H),1.96-2.12(m,3H),1.67-1.78(m,1H)。
化合物333：(滯留時間4.92min)，(6mg，15%)；MS(ES)：m/z=424.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71(t,J=1.76 Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.37(br.s.,1H),7.18(br.s.,1H),6.99(d,J=15.56Hz,1H),4.73(s,2H),4.11-4.18(m,3H),3.84(t,J=5.52Hz,2H),2.38-2.46(m,1H),2.17-2.30(m,1H),1.98-2.11(m,3H),1.67-1.77(m,1H)。
中間物334A：N-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下在氮氣下向二氫呋喃-3(2H)-酮(0.901mL，11.62mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加Ti(OEt)4(4.87mL，23.23mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.549g，12.78mmol)且在60℃下攪拌反應混合物8h。在劇烈攪拌下用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物。過濾沈澱且用EtOAc洗滌，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含25%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之化合物334A(700mg，32%)。粗化合物未經純化即用於下一步驟。
中間物334B：N-(3-氰基四氫呋喃-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下向中間物334A(300mg，1.585mmol)於DCM(10mL)中之溶液中依序逐滴添加TMSCN(198μL，1.477mmol)、Ti(OEt)4(318μL，1.426mmol)。攪拌所得溶液12h。藉由將其傾入劇烈攪拌之飽和NaHCO3水溶液(20mL)中來淬滅反應物。濾出沈澱且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用乙醚濕磨粗化合物，得到呈淡棕色固體狀之中間物334B(150mg，產率44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.48-6.36(m,1H),4.05(d,J=9.0Hz,1H),3.87(d,J=8.5Hz,3H),2.49-2.33(m,2H),1.21-1.10(m,9H)。
中間物334C：3-胺基四氫呋喃-3-甲腈鹽酸鹽
向裝入中間物334B(80mg，0.370mmol))之燒瓶中添加4M HCl之二噁烷溶液(925μl，3.70mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。真空濃縮反應混合物且用乙醚濕磨粗產物，得到呈淺黃色固體狀之中間物334C(40mg，72.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.18-9.06(br.s.,2H),4.18-4.06(m,1H),4.04-3.86(m,3H),2.72-2.57(m,1H),2.47-2.32(m,1H)。
化合物334：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3-氰基四氫呋喃-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向中間物334B(30.3mg，0.204mmol)及TEA(0.142mL，1.018mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加三光氣(54.4mg，0.183mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物30min。添加中間物185B(60mg，0.204mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物12h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物334(20.6mg，23%)。HPLC滯留時間為7.12及7.33min(分別為方法B及C)。MS(ES)：m/z=433[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.17-7.41(m,2H),4.79(s,2H),4.16-4.23(m,3H),3.81-3.96(m,5H),2.40-2.49(m,2H)。
已與化合物334類似藉由使就地產生之334B之異氰酸酯與199B偶合來製備表40中所示之化合物。
流程49
中間物336A：(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基甲酸苯酯
在0℃下向(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(100mg，0.825mmol)於DCM(3mL)中之溶液中依序添加氯甲酸苯酯(0.124mL，0.990mmol)、吡啶(0.100mL，1.238mmol)；在室溫下攪拌反應混合物12h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用1.5N HCl水溶液洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空蒸發濾液，得到呈無色液體狀之中間物336A(130mg，65%)。粗產物未經進一步純化即用於後續變換中。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.33-7.44(m,2H),7.06-7.31(m,3H),5.48(bs,1H),4.30-4.56(m,1H),3.73(m,1H),3.33-3.51(m,1H),1.91(m,1H),1.32(dd,J=11.95,1.23Hz,6H)。
化合物336：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5 -(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在氮氣下向185B(0.03g，0.102mmol)於DMSO(1mL)中之攪拌溶液中添加中間物336A(0.025g，0.102mmol)及TEA(0.043mL，0.305 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物336(9mg，20%)。HPLC滯留時間為1.168min及1.209min(分別為方法E及L)。MS(ES)：-m/z=442.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.28,2.13Hz,1H),7.68(ddd,J=8.64,4.82,2.16Hz,1H),7.46(t,J=9.00Hz,1H),7.40-7.20(2bs,2H),7.11(t,J=5.40Hz,1H),4.69-4.79(m,3H),4.29-4.10(dd,J=9.19,1.85Hz,1H),4.09-4.22(m,2H),3.80-3.89(m,2H),3.45-3.63(m,1H),3.09-3.22(m,1H),1.12(dd,J=5.08,1.13Hz,6H)。
已與化合物336類似藉由使336A與185B類似物偶合來製備表41中所示之化合物。
流程50
中間物339A：3-(3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向中間物1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(273mg，1.47mmol)於甲苯(6mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(0.472mL，3.39mmol)、DPPA(0.22mL，1.0mmol)且在90℃下攪拌混合物1h。使反應混合物冷卻至室溫且添加中間物185B(200mg，0.679mmol)於DMF(2mL)中之溶液且在室溫下持續攪拌16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應物，分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(4g REDISEP®管柱，用含5% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淡黃色固體狀之中間物339A(250 mg，產率75%)。MS(ES)：m/z=493。
中間物339B：N 5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物339A(0.25g，0.50mmol)於MeOH(5ml)中之攪拌溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(5mL，20mmol)。在室溫下攪拌所得溶液4h。接著濃縮反應混合物且用乙醚濕磨，得到中間物339B(0.2g，55%)。MS(ES)：m/z=393[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.03,2.01Hz,1 H)7.64-7.70(m,1 H),7.45(q,J=8.70Hz,1 H),7.18-7.39(m,2 H),6.61(d,J=7.53Hz,1 H),5.53(s,1 H),4.73(s,2H),4.13(m,1 H),3.97-4.04(m,2H),3.83(br.s.,2H)3.05-3.16(m,4H)。
化合物339：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(1-(2,2,2-三氟乙基)氧雜環丁烷-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物339B(100mg，0.255mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液 中依序添加DIPEA(0.222mL，1.273mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(118mg，0.509mmol)且在室溫下攪拌16h。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發濾液。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之化合物339(15mg，12%)。HPLC滯留時間為10.73min及11.90min(方法C及D)。MS(ES)：m/z=475[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.37,2.08Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(d,J=6.80Hz,1H),7.18(br.s.,1H),4.73(s,2H)4.19-4.31(m,1H),4.06-4.17(m,2H),3.84(d,J=5.67Hz,2H),3.57-3.69(m,2H),3.09-3.23(m,4H)。
中間物340A：1-(2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
在-10℃下向PPh3(12.41g，47.3mmol)於THF(100mL)中之攪拌懸浮液中添加DIAD(9.20mL，47.3mmol)且在0℃下攪拌0.5h。在0℃下添加中間物104C(8.0g，23.66mmol)於THF(10mL)中溶液且在室溫下攪拌45min。再次使反應混合物冷卻至0℃且添加(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.39g，30.8mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物16h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含15% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到受由偶合試劑產生之雜質污染之呈棕色液體狀之中間物340A(7.0g),MS(ES)：m/z=496[M+H]+。粗中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物340B：2-碘-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物340A(7.0g，14.13mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl二噁烷溶液(25mL，100mmol)且在室溫下攪拌溶液2h。濃縮反應混合物且用EtOAc(20mL)稀釋殘餘物。依序用水、 飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌EtOAc溶液。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。在60℃下在ROTAVAPOR®中加熱獲得之殘餘物5h。用醚洗滌固體產物得到中間物340B(4.0g，87%)。MS(ES)：m/z=350[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.49(s,1H),4.27-4.49(m,1H),4.11-4.26(m,2H),4.03(d,J=11.71Hz,2H),1.06-1.39(m,6H)。
中間物340C：2-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物340B(4.0g，11.46mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加BH3．THF(40.1mL，80mmol，1M THF溶液)且在70℃下攪拌反應混合物16h。添加乙醇(10mL)且將反應混合物加熱至回流維持1h。濃縮反應混合物，得到呈淡棕色液體狀之中間物340C(1.9g，產率40%)。MS(ES)：m/z=336[M+H]+。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物340D：2-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向中間物340C(0.81g，2.417mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(0.404mL，2.90mmol)、Boc2O(0.617mL，2.66mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。接著用DCM(10mL)稀釋，用水 及鹽水洗滌。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含1% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色半固體狀之中間物340D(0.7g，67%)。MS(ES)：m/z=435[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.07(d,J=18.57Hz,1H),4.69(br.s.,1H),4.39(d,J=18.57Hz,1H),4.06-4.28(m,4H),1.45(s,9H),1.23-1.34(m,3H),1.08(d,J=7.03Hz,3H)。
中間物340E：5-(第三丁氧羰基)-2-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物340D(0.85g，1.953mmol)於EtOH(2.0mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.391g，9.76mmol)於水(1.0mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液16h。濃縮反應混合物且藉由添加1N HCl水溶液(5ml)酸化殘餘物，攪拌其10min。過濾產生之沈澱且乾燥，得到呈白色固體狀之中間物340E(0.65g，82%)。MS(ES)：m/z=408[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.05(d,J=18.89Hz,1H),4.67(br.s.,1H),4.36(d,J=18.13Hz,1H),4.13-4.25(m,1H),3.93-4.13(m,2H),1.44(s,9H),1.08(t,J=6.99Hz,3H)。
中間物340F：3-胺甲醯基-2-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物340E(0.65g，1.596mmol)於DMF(3.0mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(0.427g，7.98mmol)、HATU(1.214g，3.19mmol)及DIPEA(0.836mL，4.79mmol)且在室溫下攪拌所得溶液3h。用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物340F(0.38g，59%)。MS(ES)：m/z=407[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.79-7.56(m,2H),5.01(d,J=18.51Hz,1H),4.66(br.s.,1H),4.39(d,J=18.13Hz,1H),3.96-4.20(m,2H),1.44(s,9H),1.07(d,J=6.80Hz,3H)。
中間物340G：3-胺甲醯基-2-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物340F(0.32g，0.788mmol)於1,4-二噁烷(8.0mL)中之攪拌懸浮液中添加(3-氯-4-氟苯基)酸(0.179g，1.024mmol)、K3PO4(1.292g，2.58mmol)且用N2淨化燒瓶之內含物10min。接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.042g，0.052mmol)且在80℃下攪拌反應混合物6h。使反應混合物冷卻至室溫；用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物340G(0.27 g，84%)。MS(ES)：m/z=408[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85-7.92(m,1H),7.71(ddd,J=8.69,4.91,2.27Hz,1H),7.46(d,J=17.75Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),4.99(d,J=17.75Hz,1H),4.72(br.s.,1H),4.44(d,J=17.75Hz,1H),4.08-4.28(m,2H),1.46(s,9H),1.15(s,3H)。
中間物340H：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物340G(0.09g，0.220mmol)於DCM(3.0mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.017mL，0.220mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。接著濃縮且用己烷濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之中間物340H(0.1g)。MS(ES)：m/z=308(M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80-7.85(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.40-7.55(m,2H),7.13-7.27(m,1H),4.71(d,J=16.06Hz,1H)4.53(dd,J=13.55,4.02Hz,2H),3.90-4.11(m,2H),1.40(d,J=6.53Hz,3H)。
化合物340及341：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物340H(0.12g，0.284mmol)於THF(3.0mL)中之攪拌懸浮液中依序添加TEA(0.198mL，1.419mmol)、2-異氰酸酯基-2-甲基丙烷(0.028g，0.284mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)純化粗化合物，得到外消旋化合物。藉由製備型對掌性SFC分離個別異構體(管柱：Lux cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，流動速率4mL/min，移動相A：CO2，移動相B：含0.3% DEA之甲醇，背壓：97巴。滯留時間：1.95min及3.03min，分別針對化合物340及341。
化合物340：(24.5mg，20%，灰白色固體)；MS(ES)：m/z=408[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87-7.92(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.46(d,J=18.07Hz,1H),7.21-7.39(m,2H),6.18(s,1H),5.04(d,J=17.57Hz,1H),4.70-4.80(m,1H),4.31(d,J=17.57Hz,1H),3.99-4.19(m,2H),1.21-1.39(m,9H),1.06-1.16(m,3H)。
化合物341：(28mg，24%，灰白色固體)；MS(ES)：m/z=408[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87-7.92(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.46(d,J=18.07Hz,1H),7.21-7.39(m,2H),6.18(s,1H),5.04(d,J=17.57Hz,1H),4.70-4.80(m,1H),4.31(d,J =17.57Hz,1H),3.99-4.19(m,2H),1.21-1.39(m,9H),1.06-1.16(m,3H)。
已與化合物340及341類似藉由使340H與不同異氰酸酯偶合來製備表42中所示之化合物。
中間物346A：1-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3,3-三氟丙基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
在0℃下向PPh3(3.10g，11.83mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加DIAD(2.300mL，11.83mmol)且攪拌混合物15min，之後添加溶於THF(10mL)中之中間物104C(2g，5.92mmol)，攪拌15min。接著添加(1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.763g，7.69mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌溶液16h。將反應混合物傾入水中且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈油狀之中間物346A(3g，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.94-7.84(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.40-4.31(m,3H),4.30-4.21(m,2H),1.33(s,9H),1.30-1.25(m,6H)。
中間物346B：2-碘-4-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
將中間物346A(3g，5.46mmol)溶解於4M 1,4-二噁烷之HCl溶液(50mL)中且在室溫下攪拌2h。減壓移除揮發物，且將粗殘餘物溶解於EtOAc(250mL)中且用NaHCO3水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。將粗物質溶解於EtOH(25mL)中且在60℃下攪拌16h。減 壓移除乙醇且將所得殘餘物與己烷一起攪拌15min。過濾濕磨之固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之中間物346B(0.96g，41.4%)。MS(ES)：-m/z=404.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.34(d,J=4.5Hz,1H),4.84-4.73(m,2H),4.71-4.60(m,1H),4.34-4.20(m,2H),1.32-1.23(m,3H)。
中間物346C：2-碘-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
在氮氣下向中間物346B(0.1g，0.248mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加BH3．DMS複合物(0.236mL，2.481mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。接著使反應混合物冷卻至0℃，用甲醇(1mL)淬滅且在室溫下攪拌15min。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含25% EtOAc之己烷溶離)純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物346C(0.025g，25%)。MS(ES)：-m/z=390.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.37-4.27(m,2H),4.22(q,J=7.4Hz,3H),4.12-4.00(m,3H),1.33-1.26(m,3H)。
中間物346D：2-碘-6-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向中間物346C(0.025g，0.064mmol)於DCM(5ml)中之攪拌溶液中依序添加TEA(0.027mL，0.193mmol)及DMAP(0.785mg，6.42μmol)、Boc2O(0.018mL，0.077mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12h。接著用DCM(20mL)稀釋反應混合物，用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物346D(0.025g，76%)。MS(ES)：m/z=490.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.55-5.38(m,1H),5.18-5.08(m,1H),4.54(br.s.,3H),4.24(d,J=7.0Hz,2H),1.48(s,9H),1.31(t,J=7.3Hz,3H)。
中間物346E：5-(第三丁氧羰基)-2-碘-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物346D(0.22g，0.450mmol)於乙醇(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加NaOH(0.036g，0.899mmol)且在室溫下攪拌溶液16h。減壓濃縮反應混合物且用1.5N HCl水溶液將粗產物之pH調節至2且用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之中間物346E(0.12g，55%)。MS(ES)：m/z=462.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.4(br,s.,1H),5.55-5.38(m,1H),5.18-5.08(m,1H),4.54(m,3H),1.48(s,9H)。
中間物346F：3-胺甲醯基-2-碘-6-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁酯
在氮氣下向中間物346E(0.12g，0.260mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NH4Cl(0.028g，0.520mmol)、HATU(0.099g，0.260mmol)及DIPEA(0.136mL，0.781mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。將反應混合物傾入水中且用EtOAc(2×25mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含3% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物346F(0.07g，50%)。MS(ES)：m/z=460.9[M+H]+。
中間物346G：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物346F(0.35g，0.761mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(0.215g，0.837mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加Na2CO3(0.242g，2.282mmol)於水(1mL)中之溶液且用氮氣淨化反應混合物5min。接著添加Pd(PPh3)4(0.044g，0.038mmol)且在100℃下攪拌反應混合物18h。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機層 經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含5% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物346G(0.25g，68%)。MS(ES)：m/z=464.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92-7.82(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.41-7.21(m,2H),5.17-5.05(m,1H),4.65-4.48(m,3H),1.50(s,9H)。
中間物346H：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
在氮氣下向中間物346G(0.3g，0.648mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.499mL，6.48mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。減壓移除揮發物且用乙醚濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之中間物346H(0.21g，54%)。MS(ES)：m/z=363.4[M+H]+；
化合物346及347：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在氮氣下向中間物346H(50mg，0.10mmol)、2-異氰酸酯基-2-甲基丙烷(10.40mg，0.105mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加TEA(0.044mL，0.315mmol)且在80℃下攪拌所得溶液16h。使反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗物質溶解於EtOAc(50mL)中，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。使用製備型SFC使化合物經歷對掌性分離，得到R及S對映異構體(管柱：Lux cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，流動速率3mL/min，移動相A：CO2，移動相B：含0.3% DEA之甲醇，背壓：100巴。滯留時間為2.61min及5.05min，分別針對化合物346及347。
化合物346：(11.34mg，23%)；MS(ES)：m/z=462[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.53,2.01Hz,1H),7.69(ddd,J=8.66,4.89,2.01Hz,1H),7.46(t,J=8.78Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.29(br.s.,1H),6.47(s,1H),5.63(br.s.,1H),5.10(d,J=17.07Hz,1H),4.46-4.55(m,3H),1.31(s,9H)。
化合物347：(10.41mg，21%)；MS(ES)：m/z=462[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.66-7.72(m,1H),7.47(d,J=9.04Hz,1H),7.25-7.42(m,2H),6.47(s,1H),5.63(d,J=4.52Hz,1H),5.12(s,1H),4.47-4.55(m,3H),1.31(s,9H)。
流程53
中間物348A：(1-環丙基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-環丙基-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(6.5g，64.3mmol)於DCM(10.0mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(10.75mL，77mmol)、 Boc2O(16.41mL，70.7mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。濃縮反應混合物且用DCM(50mL)萃取殘餘物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(120g EDISEP®管柱，用含20%EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物348A(6.2g，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.47(d,J=7.03Hz,1H),4.45-4.58(m,1H),3.38-3.45(m,2H),2.98(br.s.,1H),1.31-1.47(m,9H),0.76-0.89(m,1H),0.34-0.45(m,1H),0.18-0.32(m,2H),0.07-0.15(m,1H)。
中間物348B：1-(2-((第三丁氧羰基)胺基)-2-環丙基乙基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
向冷卻至-10℃之PPh3(15.52g，59.2mmol)於THF(40.0mL)中之攪拌溶液中添加DIAD(11.50mL，59.2mmol)且在0℃下攪拌所得溶液0.5h。在0℃下添加中間物104C(10g，29.6mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌45min。在0℃下添加中間物348A(7.74g，38.5mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120g EDISEP®管柱，用含15%EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物348B以及由偶合試劑產生之雜質(8.01g，84%)；粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=522[M+H]+。
中間物348C：6-環丙基-2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-甲酸乙酯
向中間物348B(8.0g，15.34mmol)於1,4-二噁烷(10.0mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(40.0mL，160mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。濃縮反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋。相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。在60℃下在ROTAVAPOR®中加熱獲得之殘餘物5h。用乙醚濕磨固體產物，得到呈灰白色固體狀之中間物348C(1.6g，28%)。MS(ES)：m/z=376[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.67(d,J=2.27Hz,1H),4.47(dd,J=13.22,4.53Hz,1H),4.17-4.33(m,3H),3.15(d,J=9.07Hz,1H),1.28(s,3H),0.90(d,J=8.69Hz,1H),0.40-0.54(m,2H),0.20-0.37(m,2H)。
中間物348D：6-環丙基-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物348C(1.3g，3.47mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加BH3.THF(6.06mL，12.13mmol，1M THF溶液)且在60℃下攪拌所得溶液16h。用乙醇(10mL)淬滅反應混合物且加熱至回流維持1h。減壓濃縮反應混合物，得到粗中間物348D(1.2g)，其未經進一步純化即 用於下一步驟。MS(ES)：m/z=362[M+H]+。
中間物348E：6-環丙基-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向中間物348D(1.2g，3.32mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液中依序添加TEA(0.556mL，3.99mmol)、Boc2O(0.849mL，3.65mmol)且在室溫下攪拌溶液16h。用DCM(15mL)稀釋反應混合物且用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含25% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色半固體狀之中間物348E(0.85g，55%)。MS(ES)：m/z=462[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.13(d,J=18.89Hz,1H),4.48(d,J=18.89Hz,1H),4.13-4.31(m,4H),3.84(br.s.,1H),1.38-1.47(m,9H),1.31(s,3H),0.84-0.96(m,1H),0.46(d,J=8.31Hz,2H),0.38(d,J=4.91Hz,2H)。
中間物348F：5-(第三丁氧羰基)-6-環丙基-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物348E(0.85g，1.843mmol)於乙醇(2mL)及水(1mL)中之 攪拌溶液中添加NaOH(0.369g，9.21mmol)且在室溫下攪拌所得溶液10h。用DCM(10mL)稀釋反應混合物且相繼用1N HCl之水溶液、水及鹽水洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之中間物348F(0.75g，94%)。MS(ES)：m/z=434[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.6(br.s.,1H),5.11(d,J=18.89Hz,1H),4.45(d,J=18.51Hz,1H),4.16-4.25(m,2H),3.82(br.s.,1H),1.43(s,9H),0.82-0.96(m,1H),0.47(d,J=7.93Hz,2H),0.35(dd,J=6.80,4.91Hz,2H)。
中間物348G：3-胺甲醯基-6-環丙基-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物348F(0.75g，1.731mmol)於DMF(4.0mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(0.463g，8.66mmol)、HATU(1.316g，3.46mmol)及DIPEA(1.512mL，8.66mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含65% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色液體狀之中間物348G(0.51g，68%)。MS(ES)：m/z=433[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.83-7.50(m,2H),5.07(d,J=18.13Hz,1H),4.50(d,J=18.51Hz,1H),4.20(d,J=2.27Hz,2H),3.84(br.s.,1H),1.43(s,9H),0.89(d,J=9.82Hz,1H),0.47(d,J=7.93Hz,2H),0.27-0.40(m,2H)。
中間物348H：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-環丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物348G(0.47g，1.087mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之攪拌懸浮液中添加K3PO4(1.631mL，3.26mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(0.246g，1.414mmol)且用氮氣淨化反應混合物10min。接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.053g，0.065mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌6h。反應混合物經由CELITE®過濾且用乙酸乙酯(10mL)稀釋濾液，且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物348H(0.4g，85%)。MS(ES)：m/z=435[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85-7.95(m,1H),7.66-7.77(m,1H),7.47(t,J=9.07Hz,1H),7.20-7.39(m,2H),5.05(d,J=17.37Hz,1H),4.55(d,J=17.37Hz,1H),4.24(br.s.,2H),3.89(br.s.,1H),1.45(s,9H),0.87-1.05(m,1H),0.31-0.55(m,4H)。
中間物348I：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-環丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
向中間物348H(0.43g，0.989mmol)於DCM(8.0mL)中之攪拌溶液中添加TFA(4.0mL，51.9mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。濃縮反應混合物且用DCM(10mL)萃取殘餘物，且相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之中間物348I(0.3g，67%)。MS(ES)：m/z=335[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80-7.91(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.35-7.50(m,1H),7.02-7.29(m,2H),4.12-4.25(m,2H),3.93(d,J=16.56Hz,1H),3.68-3.81(m,2H),2.40(br.s.,1H),0.82-0.98(m,1H),0.48(d,J=8.03Hz,2H),0.37(d,J=5.02Hz,2H)。
化合物348及349：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-環丙基-N 5-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸(0.047g，0.311mmol)於甲苯(2.0mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(0.167mL，1.195mmol)、 DPPA(0.104mL，0.478mmol)且在80℃下攪拌反應混合物1h。使反應混合物冷卻至室溫且向其中添加中間物348I(0.08g，0.239mmol)於THF(1.0mL)中之溶液且在室溫下攪拌14h。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含1% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物，得到外消旋化合物。藉由製備型對掌性SFC分離個別異構體(管柱：Lux纖維素-4(250×4.6)mm，5μm，流動速率4mL/min，移動相A：CO2，移動相B：含0.2% DEA之甲醇，背壓：100巴。滯留時間：3.84min及8.08min，分別針對化合物348及349。
化合物348：(20mg，16%，灰白色固體)；MS(ES)：m/z=482[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86-7.93(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.07(s,1H),5.06(d,J=17.07Hz,1H),4.51(d,J=17.57Hz,1H),4.15-4.26m,2H),3.97(dd,J=9.29,3.76Hz,1H),2.75-2.91(m,2H),2.54-2.64(m,2H),1.43(s,3H),0.92-1.26(m,1H),0.30-0.55(m,4H)。
化合物349：(21mg，17%，灰白色固體)；MS(ES)：m/z=482[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86-7.93(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.07(s,1H),5.06(d,J=17.07Hz,1H),4.51(d,J=17.57Hz,1H),4.15-4.26(m,2H),3.97(dd,J=9.29,3.76Hz,1H),2.75-2.91(m,2H),2.54-2.64(m,2H),1.43(s,3H),0.92-1.26(m,1H),0.30-0.55(m,4H)。
流程54
中間物350A：1-((1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)甲基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
向冷卻至0℃之PPh3(15.52g，59.2mmol)於THF(80.0mL)中之攪拌溶液中添加DIAD(11.50mL，59.2mmol)且在0℃下攪拌所得溶液0.5h。在0℃下添加中間物104C(8.00g，23.66mmol)於THF(20mL)中之溶液且在室溫下攪拌45min。在0℃下添加(1-(羥甲基)環丙基)胺基 甲酸第三丁酯(5.32g，28.4mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16h。用水(250mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物350A(10g，85%)。MS(ES)：m/z=508[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.45(s,2H),4.41-4.25(m,4H),1.46(s,9H),1.40-1.30(m,4H),1.24(s,3H),1.03-0.94(m,2H),0.90-0.78(m,2H)。
中間物350B：2'-碘-4'-側氧基-5',7'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲酸乙酯
向中間物350A(2.1g，4.14mmol)於1,4-二噁烷(10.0mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(10mL，41mmol)且在室溫下攪拌所得溶液1h。濃縮反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋。相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。在60℃下在ROTAVAPOR®中加熱獲得之殘餘物5h。用乙醚濕磨固體產物，得到呈淺黃色固體狀之中間物350B(1.1g，60%)。MS(ES)：m/z=362[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.93(s,1H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),4.26(s,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H),1.11-0.85(m,4H)。
中間物350C：2'-碘-5',7'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲酸乙酯
向中間物350B(1.1g，3.05mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加BH3.DMS(0.578mL，6.09mmol，2M)且在40℃下攪拌所得溶液18h。使反應混合物冷卻至室溫，用乙醇(10mL)淬滅且加熱至回流維持1h。減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含2% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈膠狀固體狀之中間物350C(0.7g，66%)。MS(ES)：m/z=348[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.41(q,J=7.0Hz,2H),3.92(s,1H),1.38(m,4H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),0.90(m,2H),0.68(m,2H)。
中間物350D：2'-碘-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(7'H)-二甲酸5'-第三丁酯3'-乙酯
向中間物350C(0.70g，2.016mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液中依序添加TEA(0.281mL，2.016mmol)、Boc2O(0.702mL，3.02mmol)且在室溫下攪拌溶液16h。用DCM(25mL)稀釋反應混合物且用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之石油醚溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物350D(0.6g，67%)。MS(ES)：m/z=448[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 4.88(br.s.,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),4.03(br.s., 2H),1.48(m,9H),1.41(t,J=7.0Hz,3H),1.17(m,2H),0.97-0.85(m,2H)。
中間物350E：5'-(第三丁氧羰基)-2'-碘-5',7'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲酸
向中間物350D(0.500g，1.118mmol)於乙醇(10mL)及水(1mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.369g，9.21mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12h。減壓移除揮發物且用1.5N HCl水溶液酸化殘餘物。分離之固體產物經由布赫納漏斗過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之中間物350E(0.43g，90%)。MS(ES)：m/z=420[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 6.19(br.s.,1H),4.92(br.s.,2H),4.06(br.s.,2H),1.48(s,9H),1.19(br.s.,2H),1.01-0.83(m,2H)。
中間物350F：3'-胺甲醯基-2'-碘-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(7'H)-甲酸第三丁酯
向中間物350E(0.43g，1.026mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(0.274g，5.13mmol)、HATU(0.780g，2.051mmol)及DIPEA(0.537mL，3.08mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。用乙醚濕磨殘餘物，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之中間物350F(0.4g，89%)。MS(ES)： m/z=419[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.56(br.s.,1H),5.54(br.s.,1H),4.96(br.s.,2H),4.04(br.s.,2H),1.44(s,9H),1.18(m,2H),0.97-0.84(m,2H)。
中間物350G：3'-胺甲醯基-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(7'H)-甲酸第三丁酯
向中間物350F(0.400g，0.956mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之攪拌懸浮液中添加K3PO4(0.500mL，2.80mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(0.250g，1.435mmol)且用氮氣淨化反應混合物10min。接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.047g，0.057mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌12h。用水(25mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含3% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色液體狀之中間物350G(0.29g，70%)。MS(ES)：m/z=421[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.69(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.50(ddd,J=8.5,4.6,2.1Hz,1H),7.33-7.15(m,1H),5.34(br.s.,2H),4.97(br.s.,2H),4.05(br.s.,2H),1.44(s,9H),1.22-1.24(m,2H),1.02-0.79(m,2H)。
中間物350H：2'-(3-氯-4-氟苯基)-5',7'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲醯胺
向中間物350G(0.29g，0.689mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(3mL)且在室溫下攪拌所得溶液2h。減壓移除揮發物。用10% NaHCO3水溶液鹼化殘餘物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之中間物350H(0.2g，85%)。MS(ES)：m/z=321[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.71(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.51(ddd,J=8.3,4.5,2.3Hz,1H),7.33-7.11(m,1H),5.33(br.s.,2H),4.40(s,2H),4.03(s,2H),1.02-0.88(m,2H),0.80-0.59(m,2H)。
化合物350： N 5 '-(第三丁基)-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(7'H)-二甲醯胺
向中間物350H(30mg，0.094mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加TEA(0.026mL，0.187mmol)及異氰酸第三丁酯(0.022mL，0.187mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物350(10mg，25%)。HPLC滯留時間為9.363min及13.023 min(分別為方法A及F)。MS(ES)：m/z=420[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(dd,J=7.31,2.16Hz,1H),7.68(ddd,J=8.63,4.80,2.20Hz,1H),7.45(t,J=9Hz,1H),7.30(br.s,1H),7.16(br.s,1H),4.78(br.s,2H),4.10(br.s,2H),1.26(s,9H),1.09(s,4H)。
中間物351A：1-((3-(第三丁氧羰基)-2,2-二甲基噁唑啶-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
在0℃下向三苯基膦(5.84g，22.25mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD(4.50g，22.25mmol)且攪拌所得溶液15min。在0℃下緩慢添加含中間物104C(3.0g，8.90mmol)之THF(20mL)且在室溫下攪拌45min。在0℃下添加含中間物4-(羥甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(2.470g，10.68mmol)之THF(20mL)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10-13%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色油狀之中間物351A(3.5g，58.5%)。MS(ES)：m/z=552[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.53-4.18(m,6H),3.96-3.82(m,2H),1.50-1.21(m,21H)。
中間物351B：6-(羥甲基)-2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物351A(3.3g，5.99mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(5mL，5.99mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物3h。濃縮反應混合物且用10%碳酸氫鈉水溶液鹼化粗產物且用EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在60℃下使用旋轉式蒸發器緩慢濃縮(2至3h)，獲得呈白色固體狀之中間物351B(1.6g，67.4%)。MS(ES)：m/z=366[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(d,J=3.0Hz,1H),5.14(t,J=5.5Hz,1H),4.46 -4.41(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.84-3.75(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.36(s,1H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物351C：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物351B(1.2g，3.29mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加咪唑(0.336g，4.93mmol)、TBDMS-CL(0.644g，4.27mmol)、DMAP(0.028g，0.23mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3h。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×40mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含50%乙酸乙酯之己烷溶離)來純化獲得之粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物351C(1.1g，69%)。MS(ES)：m/z=480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(d,J=4.0Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.35(dd,J=4.0,13.6Hz,1H),4.27-4.18(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.71(dd,J=4.0,10.5Hz,1H),3.55(dd,J=6.0,10.5Hz,1H),1.27(t,J=7.0Hz,3H),0.81-0.75(m,9H),-0.02(d,J=1.0Hz,6H)。
中間物351D：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物351C(1.2g，2.503mmol)於THF(120mL)中之溶液中逐 滴添加純甲硼烷二甲基硫醚複合物(0.713mL，7.51mmol)且在40下加熱所得溶液36h。使反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加乙醇(10mL)。在70℃下攪拌反應混合物1h且濃縮，得到呈白色半固體狀之中間物351D(1.23g，95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES)：m/z=466[M+H]+。
中間物351E：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-5-((4-氰基苯基)胺甲醯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物351D(1.2g，2.58mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(0.446g，3.09mmol)且在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含16% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物351E(0.6g，38%)。MS(ES)：m/z=610[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.32(s,1H),7.75-7.63(m,4H),5.24(d,J=18.6Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.47(d,J=18.6Hz,1H),4.35(d,J=2.5Hz,2H),4.30-4.22(m,2H),3.73-3.64(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),0.76-0.71(m,9H),-0.04(m,6H)。
中間物351F：5-((4-氰基苯基)胺甲醯基)-6-(羥甲基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物351E(0.7g，1.148mmol)於THF(10mL)及水(5ml)中之溶液中添加LiOH(0.083g，3.45mmol)且在室溫攪拌反應物質24h。蒸發揮發物；殘餘物用水(10mL)稀釋且用1.0N HCl水溶液中和。過濾分離之固體產物且乾燥，得到呈灰白色固體之中間物351F(0.4g，74%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=468[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.35-12.80(br,1H),9.33(s,1H),7.69-7.74(m,2H),7.62-7.68(m,2H),5.20-5.30(m,1H),5.10-5.19(m,1H),4.72(d,J=4.53Hz,1H),4.46(d,J=18.51Hz,1H),4.27-4.38(m,2H),3.40-3.48(m,2H)。
中間物351G：N5-(4-氰基苯基)-6-(羥甲基)-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物351F(0.12g，0.257mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(0.195g，0.512mmol)、二異丙基乙胺(224μL，1.128mmol)及氯化銨(0.0687g，1.128mmol)且在室溫攪拌反應混合物4h。將反應混合物完全濃縮至乾燥且使粗物質分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含3-5%甲醇之氯仿溶離)純化粗產物。合併含有產物之溶離份，得到呈灰白色固體之中間物351G(0.08g，67%)。MS(ES)：m/z=467[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.29(s,1H),7.69-7.74(m,2H),7.63-7.69(m,2H),7.37-7.48(m,1H),6.93(br.s.,1H),5.22(d,J=18.07Hz,1H),5.13(t,J=5.27 Hz,1H),4.72(d,J=4.52Hz,1H),4.51(d,J=18.57Hz,1H),4.31-4.38(m,1H),4.20-4.28(m,1H),3.43(t,J=6.02Hz,2H)。
化合物351：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-氰基苯基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
用氮氣使中間物351G(0.07g，0.15mmol)、(3-氯-4-氟苯基)酸(0.0393g，0.225mmol)及K3PO4(0.096，0.45mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之溶液脫氣10min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.36mg，9.01μmol)且在80℃下攪拌反應混合物12h。濃縮反應混合物且使粗物質分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。經由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之351(20mg，30%)。HPLC滯留時間為8.10min及7.95min(方法A及B)；MS(ES)：m/z=469[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(br.s.,1H),7.90(dd,J=7.28,2.26Hz,1H),7.66-7.76(m,5 H),7.45-7.51(m,1H),7.30-7.43(m,2H),5.20(d,J=17.57Hz,2H),4.80(d,J=5.02Hz,1H),4.54(d,J=17.57Hz,1H),4.36-4.42(m,1H),4.24-4.31(m,1H),3.50(d,J=6.02Hz,2H)。
流程56
中間物352A：1-((3R,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫呋喃-3-基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
在0℃下向PPh3(2.72g，10.35mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(2.013mL，10.35mmol)且攪拌15min。將中間物104C(1.4g，4.14mmol)於THF(10mL)中之溶液添加至以上反應混合物中且在0℃下攪拌45分鐘。在0℃下逐滴添加((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.683g，8.28mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物12h。接著濃縮反應混合物且藉由矽膠 層析(24g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之己烷溶離)來純化反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物352A(1.7g，81%)。MS(ES)：m/z=522[M-H]+；粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
中間物352B：(5aS,8aR)-2-碘-4-側氧基-4,5,5a,6,8,8a-六氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物352A(6.0g，11.5mmol)於二噁烷(20mL)中之冰冷溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(100mL，11.47mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4h。濃縮反應混合物；用10% NaHCO3水溶液將殘餘物之pH調節至8且在室溫下攪拌混合物30min，接著用EtOAc(3×100mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且在60℃下維持真空6h，獲得呈灰白色固體狀之中間物352B(2.1g，48%)。MS(ES)：-m/z=378[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.67(d,J=3.5Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.45(dq,J=4.0,6.5Hz,1H),4.31-4.12(m,4H),4.04-3.94(m,1H),3.57(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),1.32-1.22(m,3H)。
中間物352C：(5aS,8aR)-2-碘-4,5,5a,6,8,8a-六氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物352B(0.5g，1.33mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加甲硼烷二甲基硫醚複合物(0.378mL，3.98mmol)且在40℃下攪拌反 應混合物16h。再添加一定量之甲硼烷二甲基硫醚複合物(0.126mL，1.326mmol)且再攪拌反應物16h。藉由添加乙醇(3mL)淬滅反應物且使溶液加熱至回流維持2h。濃縮反應混合物得到呈灰白色半固體狀之粗中間物352C，其未經進一步純化即以原樣用於下一步驟中。
中間物352D：(5aS,8aR)-2-碘-5a,6,8,8a-四氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向中間物352C(1.0g，2.75mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加茶(1.151mL，8.26mmol)且攪拌10min，隨後添加Boc2O(0.767mL，3.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16h，此時用水(50mL)稀釋且用(3×50mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含50% EtOAc之己烷溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物352D(0.56，產率44%)。MS(ES)：-m/z=464[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.30(d,J=18.5Hz,1H),4.88(dd,J=3.0,7.2Hz,1H),4.51-4.36(m,1H),4.33-4.14(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.82-3.71(m,1H),1.49-1.39(m,9H),1.35-1.25(m,3H)。
中間物352E：(5aS,8aR)-5-(第三丁氧羰基)-2-碘-4,5,5a,6,8,8a-六氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物352D(0.85g，1.835mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液中 添加NaOH(0.220g，5.50mmol)於水(4mL)中之溶液且將反應混合物加熱至70℃維持16h。濃縮反應混合物且使用檸檬酸水溶液將殘餘物之pH調節至4-5。過濾形成之沈澱，用正己烷洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之中間物352E(0.48g，51%)。MS(ES)：-m/z=434[M-H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80-12.67(m,1H),5.30(d,J=18.5Hz,2H),4.87(dd,J=3.4,6.8Hz,1H),4.46-4.32(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.80-3.69(m,1H),1.43(s,9H)。
中間物352F：(5aS,8aR)-3-胺甲醯基-2-碘-5a,6,8,8a-四氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物352E(0.480g，1.103mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.963mL，5.51mmol)、HATU(0.839g，2.206mmol)及NH4Cl(0.295g，5.51mmol)。在攪拌12h之後，水用稀釋反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之中間物352F(0.39g，74%)。MS(ES)：m/z=435[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.95(s,2H),5.30-5.13(m,2H),4.86(dd,J=3.4,7.6Hz,1H),4.38(d,J=15.9Hz,1H),4.14-4.03(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.75(dd,J=6.6,9.3Hz,1H),1.43(s,9H)。
中間物352G：(5aS,8aR)-3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-5a,6,8,8a-四氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物352F(0.370g，0.852mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(0.297g，1.704mmol)於二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中添加K3PO4(0.543g，2.56mmol)於水(0.5mL)中之溶液且用氮氣淨化反應混合物10min。接著添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.052g，0.064mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌16h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含4% MeOH之CHCl3溶離)來純化粗化合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物352G(0.270g，54%)。MS(ES)：m/z=437[M+H]+。
中間物352H：(5aS,8aR)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,5a,6,8,8a-六氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺鹽酸鹽
向中間物352G(0.2g，0.458mmol)於二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加HCl之二噁烷之溶液(2mL，8.0mmol，4M)。在室溫下攪拌2h之後，濃縮反應混合物且用己烷濕磨粗產物，得到呈灰白色固體狀之中間物352H(0.17g，71%)。MS(ES)：-m/z=337[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90(ddd,J=1.8,7.5,14.3Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.38(dd,J=8.3,9.8Hz,1H),5.10 (br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.56(s,2H),4.20-3.98(m,4H),3.57(s,1H)。
化合物352：(5aS,8aR)-N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5a,6,8,8a-四氫呋喃并[3,4-e]吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向352H(0.05g，0.148mmol)於THF中之攪拌溶液中添加2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.022g，0.223mmol)、TEA(0.062mL，0.445mmol)且在室溫下攪拌所得溶液16h。添加水(0.2mL)且濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物352(8mg，12%)。HPLC滯留時間為1.37min及1.46min(分別為方法E及L)。MS(ES)：m/z=436[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.72(ddd,J=8.7,4.9,2.0Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.42-7.31(m,2H),6.41(s,1H),5.36-5.29(m,1H),5.16(d,J=17.6Hz,1H),4.79(dd,J=7.0,3.5Hz,1H),4.30(d,J=17.1Hz,1H),4.18(d,J=10.0Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,1H),1.27(s,9H)。
已與化合物352類似藉由使352H與不同異氰酸酯偶合來製備表43中所示之化合物。
表43
中間物A1A：(2,3-二羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以上中間物根據美國公開案第2006/69156 A1號(2006)中所報導之專利文獻程序合成。
向3-胺基丙烷-1,2-二醇(10.0g，110mmol)於MeOH(407mL)中之溶液中添加Boc2O(35.9g，165mmol)及TEA(55mL，395mmol)且在50℃下加熱反應混合物20min，隨後在室溫下攪拌12h。接著減壓濃縮反應物得到殘餘物。藉由矽膠層析(330g REDISEP®管柱，用含5%MeOH之DCM溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色半固體狀之中間物A1A(20.14g，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.61(br.s.,1H),4.63(d,J=4.9Hz,1H),4.47(t,J=5.6Hz,1H),3.45(d,J=5.6Hz,1H),3.31-3.23(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.85(d,J=6.6Hz,1H),1.38(s,9H)。
中間物A1B：(3-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以上中間物根據美國公開案第2003/187026 A1號(2003)中所報導之專利文獻程序來合成。
向中間物A1A(20.14g，105mmol)於DCM(168mL)中之溶液中添加TEA(17.62mL，126mmol)、TBSC1(18.00g，116mmol)及DMAP(0.515g，4.21mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。接著用DCM(100mL)稀釋混合物且用水(3×100mL)、鹽水洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(330g REDISEP®管柱，用含0至30%EtOAc之己烷梯度溶離)來純化。 合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色油狀之中間物A1B(24.46g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.58(br.s.,1H),4.69(d,J=4.4Hz,1H),3.55-3.42(m,3H),1.37(s,9H),0.92-0.82(m,9H)。
中間物A1C：4-(3-環苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯
經30min向1-(3-環苯基)乙酮(16.79mL，129mmol)及乙二酸二乙酯(18.05mL，136mmol)於DMF(78.0mL)中之冰冷溶液中逐份添加NaH(6.09g，155mmol，於礦物油中之60%分散液)且在該溫度下攪拌所得混合物20min。接著在室溫下攪拌16h。用水稀釋反應混合物且用1N HCl水溶液酸化至pH約4-5。再用大量水稀釋混合物。用EtOAc(4×100mL)萃取水層且用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含0至15%EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物A1C(27.1g，84%)。MS(ES)：m/z=277.10[M+Na]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.99(t,J=1.8Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.60(ddd,J=8.0,2.1,1.0Hz,1H),7.48(t,J=7.9Hz,1H),7.06(s,1H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物A1D：3-(3-環苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物A1C(14.57g，57.2mmol)於EtOH(191mL)中之懸浮液中添加水合肼(5.57mL，57.2mmol，64%溶液)且在室溫下攪拌反應 混合物16h。反應物隨時間推移變均勻，接著沈澱出固體。濾出粗沈澱。用少量EtOH洗滌濾餅。得到呈白色固體狀之產物。濾液旋轉蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗產物。懸浮於少量EtOH或MeCN中且濾出，得到更多產物。再重複濾液旋轉蒸發至乾燥且使後續固體懸浮於EtOH或MeCN中之過程2-3次，在各過濾週期期間得到更多白色產物。真空乾燥合併之固體3h，得到中間物A1D(10.9g，76%)。MS(ES)：m/z=273[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.91(br.s.,1H),7.97(t,J=1.8Hz,1H),7.86(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.55-7.33(m,4H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物A1E：3-(3-環苯基)-1-(2,2,3,3,11,11-六甲基-9-側氧基-4,10-二氧雜-8-氮雜-3-矽十二烷-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物A1D(7.0g，27.9mmol)及PPh3(10.99g，41.9mmol)於THF(112mL)中之冰冷懸浮液中添加DIAD(8.57mL，41.9mmol)於THF(15mL)中之溶液。不久反應混合物變均勻。在該溫度下攪拌30min，隨後添加中間物A1B(10.24g，33.5mmol)於THF(15mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物2h，接著用EtOAc(150mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含0至15%EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黏稠糖漿狀之中間物A1E(12.5g，83%)。MS(ES)：m/z=438.1[M-Boc]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.97(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.53-7.37(m,3H),7.01(s,1H),5.54(br.s.,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),3.94 (d,J=6.0Hz,2H),3.48(s,1H),3.39(d,J=7.5Hz,1H),1.41-1.29(m,12H),0.74(s,9H)。
中間物A1F：1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-3-(3-環苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯二鹽酸鹽
向中間物A1E(21g，39mmol)於1,4-二噁烷(156mL)中之溶液中添加HCl之溶液(166mL，663mmol，4M 1,4-二噁烷溶液)且在室溫下攪拌反應混合物6h。濾出所產生之白色沈澱且用少量二噁烷洗滌濾餅。真空乾燥固體16h，得到呈雙鹽酸鹽狀之中間物A1F(11.9g，77%)。MS(ES)：m/z=324.0[M+H]+。
中間物A1G：2-(3-環苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A1F(5.23g，13.18mmol)於EtOH(132mL)中之懸浮液中添加NH4OH(171mL，1318mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。不久混合物變均勻且形成白色沈澱隔夜。濾出固體且減壓濃縮濾液，得到更多產物。將合併之白色固體乾燥隔夜得到中間物A1G(3.5g，96%)。MS(ES)：m/z=278.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22(br.s.,1H),7.94(t,J=1.6Hz,1H),7.86(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.07(br.s.,1H),5.29(t,J=5.8Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),3.86-3.71(m,3H),3.65(dt,J=13.4,4.1Hz,1H)。
中間物A1H：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-環苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A1G(4.365g，15.72mmol)於DMF(157mL)中之溶液中添加咪唑(1.380g，20.28mmol)及TBSCl(2.84g，18.86mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。減壓濃縮大多數DMF且用水稀釋殘餘物，產生白色沈澱。濾出此固體且真空乾燥濾餅4h，得到中間物A1H(5.1g，83%)。MS(ES)：m/z=392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.21(br.s.,1H),7.94(t,J=1.6Hz,1H),7.86(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),7.35(s,1H),4.58(br.s.,1H),4.09-3.92(m,2H),3.63(s,1H),0.91-0.79(m,9H)。
中間物A1I：(2-(3-環苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-7-基)甲醇
在-15℃下向中間物A1H(4.945g，12.61mmol)於THF(126mL)中之溶液中逐滴添加1M LAH之THF溶液(31.5mL，31.5mmol)且在該溫度下攪拌反應混合物3h。LC-MS展示大部分未反應之起始物質。因此，在-15℃下再逐滴添加1M LAH之THF溶液(6.31mL，6.31mmol，0.5當量)且RM逐漸升溫至室溫且再攪拌16h。在-15℃下依序添加H2O(31.5mL)、NaOH(15%水溶液，31.5mL)及H2O(92mL)來小心淬滅反應混合物。接著在室溫下攪拌漿料約30min，隨後添加無水MgSO4。再攪拌混合物15min。接著濾出無機物。用THF(150mL)洗滌濾餅。減壓濃縮兩相濾液以移除THF。用DCM(3×50mL)萃取殘餘 水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈略不純之黃色黏性固體狀之TBS裂解中間物A1I(3.1g，93%)。MS(ES)：m/z=264.0[M+H]+。
中間物A1J：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-環苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向中間物A1I(2.37g，8.97mmol)於DCM(90mL)中之溶液中添加TBSCl(2.57mL，17.05mmol)、DMAP(0.164g，1.346mmol)及TEA(3.75g，26.9mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6h。接著用飽和溶液NaHCO3水溶液稀釋且分離兩個層。用DCM(2×50mL)反萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含40-65% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之中間物A1J(3.194g，94%)。MS(ES)：m/z=378.1[M+H]+。
中間物A1K：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-環苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1J(3.194g，8.45mmol)於DCM(85mL)中之溶液中添加Boc2O(2.213g，10.14mmol)、DMAP(0.103g，0.845mmol)及TEA(3.53g，25.4mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。接著用飽和溶液NaHCO3水溶液淬滅且分離兩個層。用DCM(2×50mL)反萃取水 層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到固體。藉由矽膠層析(120g EDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈油狀之中間物A1K(3.392g，84%)。MS(ES)：m/z=478.08[M+H]+。
中間物A1L：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-環苯基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1K(3.392g，7.09mmol)於DCM(37.8mL)及MeOH(9.46mL)中之溶液中添加NIS(7.66g，34.1mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。接著減壓濃縮溶液，得到固體。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含10-15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈半固體狀之中間物A1L(4.28g，>99%)。MS(ES)：m/z=604.08[M+H]+。
中間物A1M：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-環苯基)-3-氰基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1L(1.0g，1.656mmol)於DMF(16.56mL)中之溶液中添加CuCN(0.371g，4.14mmol)且在油浴中在120℃下於密封管中加熱反應混合物16h。接著濾出無機物且用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含10至15% EtOAc之己烷之梯度溶離)純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈油狀之中間物A1M(0.425g，51%)。MS(ES)：m/z= 504.08[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90-7.78(m,2H),7.69-7.50(m,2H),4.88(d,J=17.6Hz,1H),4.71(d,J=17.6Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.13(br.s.,1H),4.00-3.91(m,2H),3.81(br.s.,1H),1.53-1.43(m,9H),0.88-0.77(m,9H)。
中間物A1N：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1M(1.4g，2.78mmol)於DMSO(27mL)中之溶液中添加5M KOH水溶液(2.78mL，13.91mmol)及H2O2(5.68mL，55.7mmol，於H2O中30% w/v)且在室溫下攪拌反應混合物3h。接著用大量水稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗固體。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用100%EtOAc溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之TBS裂解中間物A1N(0.95g，84%)。MS(ES)：m/z=407[M+H]+。
中間物A1O：2-(3-環苯基)-7-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
向中間物A1N(0.17g，0.418mmol)於DCM(4.18mL)中之溶液中添加TFA(0.644mL，8.36mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著減壓蒸發揮發物且用飽和NaHCO3水溶液使殘餘物鹼化。分離兩個層且用DCM(3×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水 MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗固體。藉由矽膠層析(25g REDISEP®管柱，用含35% MeOH之DCM溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A1O(0.073g，57%)。MS(ES)：m/z=307[M+H]+。
化合物A1：2-(3-環苯基)-N 5-(4-氰基苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A1O(0.027g，0.088mmol)於DMF(1.76mL)中之溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(0.019g，0.132mmol)及TEA(0.037mL，0.264mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。接著濾出混合物且經由製備型LC/MS純化濾液。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，得到化合物A1(0.029g，70%)。MS(ES)：m/z=451[M+H]+；HPLC滯留時間為1.41min及2.16min(HPLC方法H及I)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.77-7.69(m,3H),7.69-7.60(m,3H),7.50-7.40(m,2H),7.38(br.s.,1H),7.23(br.s.,1H),4.99-4.84(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.81(dd,J=11.0,7.3Hz,1H),1.91(s,1H)。
與化合物A1類似藉由使中間物A1O與對應異氰酸酯反應合成表44中所述之化合物。
表44
中間物A4A：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向冷卻至-78℃之中間物A1N(0.15g，0.369mmol)於DCM(4.92mL)中之懸浮液中添加DAST(0.073mL，0.553mmol)。不久反應混合物變均勻。在室溫下攪拌反應物2h。用飽和溶液NaHCO3水溶液淬滅。分離有機層且用DCM(3×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(25g REDISEP®管柱，用含55% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A4A(0.054g，35.8%)。MS(ES)：m/z=409[M+H]+。
中間物A4B：2-(3-環苯基)-7-(氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡- 3-甲醯胺雙三氟乙酸鹽
向中間物A4A(0.054g，0.132mmol)於DCM(1.321mL)中之溶液中添加TFA(0.102mL，1.321mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著減壓濃縮得到殘餘物。真空乾燥殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽狀之中間物A4B(0.071g，>99%)。MS(ES)：m/z=309.0[M+H]+。
化合物A4：2-(3-環苯基)-N 5-(4-氰基苯基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A4B(0.035g，0.065mmol)於DMF(0.65mL)中之溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(0.019g，0.130mmol)及DIPEA(0.057mL，0.326mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著濾出混合物且經由製備型LC/MS純化濾液。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，得到化合物A4(0.017g，59%)。MS(ES)：m/z=453.30[M+H]+；HPLC滯留時間1.44min及2.31min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.73(d,J=7.6Hz,3H),7.67(d,J=8.5Hz,3H),7.51-7.38(m,3H),7.31(br.s.,1H),5.08(d,J=5.8Hz,1H),5.04-4.86(m,3H),4.81(d,J=7.9Hz,1H),4.70(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),4.18(d,J=10.1Hz,1H),4.04(dd,J=14.0,6.4Hz,1H)。
與化合物A4類似藉由使中間物A4B與對應異氰酸酯反應來合成表45中所述之化合物。
表45
中間物A6A：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-甲醯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1N(0.2g，0.492mmol)於DCM(4.92mL)中之懸浮液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.271g，0.639mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物。分離兩個層且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含75% EtOAc之己烷至100%EtOAc之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A6A(0.054g，35.8%)。MS(ES)：m/z=409[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.75(s,1H),7.65-7.54 (m,1H),7.54-7.33(m,4H),5.50(br.s.,1H),4.96(d,J=16.8Hz,2H),4.77(br.s.,1H),4.59(d,J=16.1Hz,1H),3.65(d,J=12.3Hz,1H),1.58-1.37(m,9H)。
中間物A6B：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-(二氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在0℃下向中間物A6A(0.105g，0.259mmol)於DCM(2.59mL)中之溶液中添加DAST(0.103mL，0.778mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。分離兩個層且水層用DCM(2×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(25g REDISEP®管柱，用含55至65% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色固體狀之中間物A6B。MS(ES)：m/z=427[M+H]+。
中間物A6C：2-(3-環苯基)-7-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺雙三氟乙酸鹽
與中間物A4B(流程58)類似藉由使中間物A6B與TFA反應來合成中間物A6C。中間物A6C(0.029g，其中20%)經歷類似過程呈雙三氟乙酸鹽形式。MS(ES)：m/z=327[M+H]+。
化合物A6：2-(3-環苯基)-N 5-(4-氰基苯基)-7-(二氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A4類似藉由使中間物A6C與4-異氰酸酯基苯甲腈反應來合成化合物A6。MS(ES)：m/z=471.08[M+H]+；HPLC滯留時間為1.48min及2.35min(分別為HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.96(s,1H),7.78-7.70(m,3H),7.67(d,J=8.5Hz,3H),7.54-7.42(m,3H),7.35(br.s.,1H),6.55(br.s.,1H),5.16(d,J=17.1Hz,1H),4.93(br.s.,1H),4.82(d,J=17.4Hz,1H),4.50(dd,J=14.3,3.1Hz,1H),3.93-3.79(m,1H)。
中間物A7A：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-(((甲基磺醯基)乙基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A1N(0.3g，0.737mmol)於DCM(7.37mL)中之冰冷懸浮液中添加TEA(0.123mL，0.885mmol)，隨後逐滴添加甲烷磺醯氯 (0.063mL，0.811mmol)。在室溫下攪拌所得均勻反應混合物2h。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。分離兩個層且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®，用含75%至85%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A7A(0.208g，58.2%)。MS(ES)：m/z=485[M+H]+。
中間物A7B：3-胺甲醯基-2-(3-環苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A7A(0.08g，0.165mmol)於THF(3.30mL)中之溶液中逐滴添加1M LiEt3BH之THF溶液(1.650mL，1.650mmol)且攪拌反應混合物2h。接著用水小心淬滅且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(25g REDISEP®管柱，用含50% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A7B(0.053g，81%)。MS(ES)：m/z=391.1[M+H]+。
中間物A7C：2-(3-環苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺雙三氟乙酸鹽
與中間物A4B類似藉由使中間物A7B與TFA反應來合成中間物 A7C。使中間物A7C(0.07g，>99%)經歷類似過程呈雙三氟乙酸鹽形式。MS(ES)：m/z=291[M+H]+。
化合物A7：2-(3-環苯基)-N5-(4-氰基苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A4類似藉由使中間物A7C與4-異氰酸酯基苯甲腈反應來合成化合物A7。MS(ES)：m/z=435.0[M+H]+；HPLC滯留時間為1.48min及2.41min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.38(s,1H),7.77-7.59(m,6H),7.49-7.41(m,2H),7.38(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),4.97(d,J=17.1Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.53-4.38(m,1H),4.11(dd,J=13.7,3.7Hz,1H),3.72(dd,J=14.2,6.9Hz,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)。
與化合物A7類似藉由使中間物A7C與對應異氰酸酯反應來合成表46中所述之化合物。
流程61
中間物A9A：1-(2,2,3,3,11,11-六甲基-9-側氧基-4,10-二氧雜-8-氮雜-3-矽十二烷-6-基)-3-碘-1H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯
使中間物104C(1.0g，2.96mmol)、中間物A1B(1.13g，3.70mmol)、三苯基膦(0.78g，2.96mmol)及TEA(0.41mL，2.96mmol)於THF(14.79mL)中之溶液冷卻至0℃且向其中添加DTBAD(0.7g，2.96mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物16h，接著用水及EtOAc稀釋。分離兩個層且用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0至15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物 A9A(1.2g，65%)。MS(ES)：m/z=648.1[M+Na]+。
中間物A9B：7-(羥甲基)-2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物A9A(21.5g，34.4mmol)於DCM(344mL)中之溶液中添加TFA(47.7mL，619mmol)且在室溫下攪拌反應混合物48h。接著減壓濃縮揮發物。將由此獲得之殘餘物直接溶解於EtOH(75mL)中且向其中添加氫氧化銨(581mL，447mmol，30%水溶液)。不久產生沈澱。在室溫下持續攪拌1h。濾出產生之固體。用少量EtOH沖洗濾餅。部分減壓蒸發合併之濾液產生更多沈澱。將此固體與初始濾餅組合且風乾，得到呈白色固體狀之中間物A9B(18g，71.6%)。MS(ES)：m/z=365.8[M+H]+。
中間物A9C：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸乙酯
向中間物A9B(16.79g，46.0mmol)於DMF(230mL)中之溶液中依序添加TBSCl(8.32g，55.2mmol)、咪唑(4.70g，69.0mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著使混合物濃縮至乾燥，用水稀釋殘餘物且用DCM(2×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(REDISEP®330g，用含10至55% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物A9C(16g， 72.6%)。MS(ES)：m/z=479.9[M+H]+。
中間物A9D：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向中間物A9C(11.74g，24.49mmol)於甲苯(188mL)中之溶液中依序添加DMAP(4.49g，36.7mmol)、Boc2O(6.41g，29.4mmol)且在油浴中在60℃下加熱反應混合物1h，接著在室溫下加熱16h。接著濃縮至乾燥，得到固體殘餘物，其藉由矽膠層析(REDISEP® 220g，用含5至25% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A9D(13.7g，96%)。MS(ES)：m/z=580.1[M+H]+。
中間物A9E：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
經30min向-10℃之中間物A9D(1.0g，1.726mmol)於THF(4.31mL)中之溶液中逐滴添加SUPER-HYDRIDE®(2.07mL，2.071mmol，1M THF溶液)且在0℃下攪拌反應混合物2h。接著用水淬滅且用EtOAc(2×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈泡沫狀之部分還原中間物。MS(ES)：m/z=604.15[M+Na]+。其未經進一步純化即用於下一步驟中。
向-78℃之以上中間物於DCM(約8mL)中之溶液中依序添加三乙基矽烷(0.85mL，5.18mmol)、BF3.OEt2(0.65mL，5.18mmol)且在該 溫度下攪拌反應混合物1h。其後，再添加三乙基矽烷(0.852mL，5.18mmol)及BF3.OEt2(0.656mL，5.18mmol)且在-78℃下持續攪拌3h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，分離兩個層且用DCM(2×15mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含5至15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A9E(0.42g，43%)。MS(ES)：m/z=566.15[M+H]+。
中間物A9F：5-(第三丁氧羰基)-7-(羥甲基)-2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲酸
向中間物A9E(10.0g，17.68mmol)於乙醇(26.8mL)及THF(53.6mL)中之溶液中添加LiOH(6.05g，248mmol)於水(17.86mL)中之懸浮液且在室溫下攪拌反應混合物48h。減壓濃縮揮發物且用Et2O萃取水性殘餘物。丟棄Et2O層且用1N水溶液將水層酸化至pH=2。接著用DCM(4×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之中間物A9F(6.87g，92%)，其中伴隨TBS基團缺失。MS(ES)：m/z=446.1[M+Na]+。
中間物A9G：3-胺甲醯基-7-(羥甲基)-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A9F(6.87g，16.23mmol)於DMF(27.1mL)中之溶液中 添加DIPEA(11.34mL，64.9mmol)及HATU(12.34g，32.5mmol)且在室溫下攪拌混合物30min，隨後添加NH4Cl(3.47g，64.9mmol)。接著在室溫下持續攪拌所得混合物16h。用水(250mL)稀釋且用DCM(3×70mL)萃取。用大量水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(120g EDISEP®管柱，用含5%EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物A9G(6.75g，98%)。MS(ES)：m/z=423.1[M+H]+。
中間物A9H：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A9G(5.1g，12.08mmol)及(3-氯-4-氟苯基)酸(3.16g，18.12mmol)於2M K3PO4水溶液(18.12mL，36.2mmol)及1,4-二噁烷(121mL)中之脫氣溶液中添加PdCl2(dppf)(0.884g，1.208mmol)。使反應混合物再脫氣5min，接著在油浴中在85℃下於密封管中加熱16h。減壓濃縮混合物至幾乎乾燥，使殘餘物分配於DCM與水之間，分離兩個層且用DCM(2×40mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含65至90% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淡棕色固體狀之中間物A9H(5.08g，>99%)。MS(ES)：m/z=425.2[M+H]+。
中間物A9I：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向-78℃之中間物A9H(1.84g，4.33mmol)於DCM(43.3mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.57mL，4.33mmol)，接著在室溫下攪拌反應混合物2h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離有機層且用DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到固體。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含10至55% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A9I(0.56g，30.2%)。MS(ES)：m/z=427.2[M+H]+。
中間物A9J：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
向中間物A9I(0.2g，0.466mmol)於DCM(4.66mL)中之溶液中添加TFA(0.72mL，9.32mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。蒸發揮發物且用飽和NaHCO3水溶液將殘餘物鹼化，且用5% MeOH之DCM溶液(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之中間物A9J(0.15g，100%)。MS(ES)：m/z=327.2[M+H]+。
化合物A9及A10：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸(0.029g，0.191mmol)於甲苯(2.040mL)中之溶液中添加TEA(0.085mL，0.612mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.043mL，0.191mmol)。在油浴中在95℃下加熱混合物2h。接著冷卻至室溫，且向其中添加中間物A9J(0.05g，0.153mmol)於DMF(1.02mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物1h。減壓濃縮揮發物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到A9及A10之外消旋混合物。個別對映異構體A9及A10藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100%EtOH，起始B%：30，等濃度，流動速率15.0mL/min維持20min，在254nm下UV監測來分離。在7.241min溶離化合物A9(S)異構體(14.3mg，100% ee，產率=19.7%)且在14.182min溶離A10(R)異構體(14.9mg，100% ee，產率=20.5%)。MS：m/z=473.9[M+H]+；HPLC滯留時間為1.594min及2.865min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90-7.83(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.48(t,J=9.0Hz,1H),7.41(br.s.,1H),7.28(br.s.,1H),7.20(s,1H),5.01(dd,J=9.9,4.4Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.86-4.67(m,3H),4.58(br.s.,1H),4.53(br.s.,1H),4.01(dd,J=13.9,4.0Hz,1H),3.87(dd,J=14.5,6.4Hz,1H),2.89-2.78(m,2H),2.65-2.53(m,3H),1.44(s,3H)。
流程62
中間物A11C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
根據中間物A9H藉由遵循流程59中合成中間物A6C所示之合成次序來合成中間物A11C。MS(ES)：m/z=345.0。
化合物A11及A12：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-環戊基-7-(二氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A9及A10(流程61)類似藉由使中間物A11C與3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸反應來合成A11及A12之外消旋混合物。個別對映異構體A11及A12藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®AS製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B： 100%EtOH，起始B%：22，等濃度，流動速率15.0mL/min，維持30min，在254nm下UV監測來分離。在8.523min溶離化合物A11(S)異構體(6.9mg，100% ee，產率=10.44%)且在10.878min溶離A12(R)-異構體(7.2mg，100% ee，產率=10.89%)。MS：m/z=454.5[M-H]+；HPLC滯留時間為1.55min及2.45min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.55-7.48(m,1H),7.46(d,J=14.3Hz,1H),7.33(br.s.,1H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),6.46(br.s.,1H),4.89(d,J=17.6Hz,1H),4.80(br.s.,1H),4.65(d,J=17.2Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),4.01-3.86(m,1H),3.75(d,J=12.8Hz,1H),1.81(d,J=5.9Hz,2H),1.65(br.s.,2H),1.56-1.35(m,4H)。
與化合物A11及A12類似藉由使中間物A11C與對應甲酸反應來合成表47中所述之化合物。
流程63
中間物A15A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A11A(0.17g，0.402mmol)於DCM(5.36mL)及MeOH(2.68mL)中之溶液中依序添加嗎啉(0.088mL，1.005mmol)、氰基硼氫化鈉(0.076g，1.21mmol)及冰醋酸(0.023mL，0.402mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離兩個層且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含40至60% EtOAc之DCM之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色泡沫狀之中間物A15A(0.086g，43.3%)。MS(ES)：m/z=494.1[M+H]+。
中間物A15B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺雙三氟乙酸鹽
向中間物A15A(0.086g，0.174mmol)於DCM(1.74mL)中之溶液中添加TFA(0.134mL，1.741mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著減壓濃縮至乾燥，得到呈雙三氟乙酸鹽狀之粗中間物A15B(0.105g，>99%)。MS(ES)：m/z=394.0。
化合物A15及A16：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A15B(0.054g，0.087mmol)、DIPEA(0.091mL，0.521mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.030mL，0.260mmol)於DMF(0.87mL)中之溶液1h。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到A15及A16之外消旋混合物。藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®OD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100%EtOH，起始B%：7，等濃度，流動速率15.0mL/min維持53min，在254nm下UV監測來分離個別對映異構體A15及A16。在42.08min溶離化合物A15(S)-異構體(9.1mg，100% ee，產率=21%)且在35.463min溶離A16(R)-異構體(9.5mg，100% ee，產率=22%)。MS：m/z=493.2[M+H]+；HPLC滯留時間為1.62min及2.52min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H), 7.36(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),6.05(s,1H),4.98(d,J=17.2Hz,1H),4.46(d,J=16.9Hz,2H),4.14(d,J=16.9Hz,1H),3.59-3.53(m,1H),3.45-3.38(m,2H),2.71(d,J=4.0Hz,1H),2.58(d,J=18.0Hz,2H),2.40(d,J=5.5Hz,2H),1.29(s,9H)。
中間物A17A：5-(第三丁氧羰基)-3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-7-甲酸
向中間物A9H(2.0g，4.71mmol)於DMF(47.1mL)中之溶液中添加重鉻酸吡錠(12.40g，33.0mmol)且在室溫下攪拌反應混合物48h。接著用水(250mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之粗中間物A17A(1.47g，71.2%)。MS(ES)：m/z=439.3[M+H]+。
中間物A17B：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5,7(4H)-二甲酸5-第三丁酯7-甲酯
向粗中間物A17A(1.47g，3.35mmol)於DCM(16.75mL)及MeOH(16.75mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(5.02mL，10.05mmol，2M THF溶液)且在室溫下攪拌反應混合物2h。接著使混合物減壓濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含45至55% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色非晶形固體狀之中間物A17B(0.9g，59.4%)。MS(ES)：m/z=451.3[M-H]+。
中間物A17C：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向至78℃之中間物A17B(0.9g，1.990mmol)於THF(19.90mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂之溶液(3.32mL，9.95mmol，3M己烷溶液)。使反應混合物逐漸達到室溫且攪拌16h。用飽和NH4Cl水溶液淬滅，分離兩個層且用EtOAc(2×60mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到油狀物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含60至70%EtOAc之DCM之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之 中間物A17C(0.84g，93%)。(ES)：m/z=453.08[M-H]+。
中間物A17D：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
向中間物A17C(0.45g，0.994mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加TFA(1.53mL，19.87mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。減壓濃縮揮發物且用飽和NaHCO3水溶液中和殘餘物，用5% MeOH之DCM溶液(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之中間物A17D(0.34g，96%)。(ES)：m/z=375.02[M+Na]+。
化合物A17及A18：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A17D(0.05g，0.142mmol)、2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.05mL，0.425mmol)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)於DMF(1.4mL)中之溶液1h。經由製備型HPLC純化反應混合物。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，得到A17及A18之外消旋混合物。個別對映異構體A17及A18藉由對掌性SFC分離使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷， 溶劑B：100%EtOH，起始B%：30，等濃度，流動速率15.0mL/min，維持25min，在254nm下UV監測來分離。在5.011min溶離化合物A17(S)-異構體(10.0mg，100% ee，產率=16%)且在15.26min溶離A18(R)-異構體(12.5mg，100% ee，產率=19.5%)。MS：m/z=452.4[M+H]+；HPLC滯留時間為1.50min及2.49min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=5.5Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.37(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),6.21(s,1H),4.83(d,J=16.9Hz,1H),4.57(d,J=17.6Hz,1H),4.23-4.11(m,2H),3.55(d,J=10.3Hz,1H),1.33-1.26(m,13H),1.23(br.s.,1H),0.97(s,3H)。
與化合物A17及A18類似藉由使中間物A17D與對應甲酸反應來合成表48中所述之化合物。
流程65
中間物A21A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A9H(0.4g，0.942mmol)及碘化銅(I)(0.054g，0.282mmol)於乙腈(9.42mL)中之脫氣混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.117mL，1.130mmol)且在油浴中在45-50℃下加熱反應混合物16h。接著濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗固體。藉由矽膠層析(24g，Premium管柱，用含35% EtOAc之DCM溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A21A(0.06g，13%)。MS(ES)：m/z=475.04[M+H]+。
中間物A21B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺雙三氟乙酸鹽
向中間物A21A(0.06g，0.126mmol)於DCM(1.26mL)中之溶液中添加TFA(0.195mL，2.53mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著濃縮至乾燥，獲得呈雙三氟乙酸鹽狀之粗中間物A21B(0.075g，>99%)。MS(ES)：m/z=375.0[M+H]+。
化合物A21及A22：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A21B(0.076g，0.126mmol)、2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.043mL，0.38mmol)及DIPEA(0.13mL，0.756mmol)於DMF(1.26mL)中之溶液1h。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到A21及A22之外消旋混合物。個別對映異構體A21及A22藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100%EtOH，起始B%：30，等濃度，流動速率15.0mL/min，維持85min，在254nm下UV監測來分離。在40.51min溶離化合物A21(S)-異構體(2.6mg，100% ee，產率=5.1%)且在54.09min溶離A22(R)-異構體(2.9mg，100% ee，產率=5.7%)。MS：m/z=474.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.71min及2.54min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.94- 7.83(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.48(t,J=9.0Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(br.s.,1H),6.75(s,1H),6.30(s,1H),4.80(d,J=16.9Hz,1H),4.66(d,J=16.9Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.37-4.21(m,2H),3.99(dd,J=14.1,3.9Hz,1H),3.77(dd,J=14.3,6.6Hz,1H),1.29(s,10H)。
中間物A23B：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 7-環丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3,7-二甲醯胺雙三氟乙酸鹽
在室溫下攪拌中間物A17A(0.103g，0.235mmol)、環丙胺(0.033mL，0.469mmol)、HATU(0.178g，0.469mmol)及DIPEA(0.164mL，0.939mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液16h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到中間物醯胺A23A。(ES)：m/z=478.1[M+H]+。未經純化即經歷脫除Boc基團保護。
向中間物環丙胺A23A於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.362mL，4.69mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。接著使混合物濃縮至乾燥，得到呈雙三氟乙酸鹽狀之粗中間物A23B(0.14g，>99%)。MS(ES)：m/z=378.0[M+H]+。
化合物A23及A24：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N 7-環丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5,7(4H)-三甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A23B(0.06g，0.099mmol)、2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.034mL，0.297mmol)及DIPEA(0.104mL，0.594mmol)於DMF(0.990mL)中之溶液1h。經由製備型HPLC純化反應混合物，得到A23及A24之外消旋混合物。個別對映異構體A23及A24藉由對掌性SFC分離使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100%EtOH，起始B%：30，等濃度，流動速率15.0mL/min，維持25min，在254nm下UV監測來分離。在7.651min溶離化合物A23(S)-異構體(2.0mg，100% ee，產率=4.7%)且在14.88min溶離A24(R)-異構體(1.8mg，100% ee，產率=3.8%)。MS(ES)：m/z=477.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.57min及2.30min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(d,J=3.7Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.38(br.s.,1H),7.28(br.s.,1H),6.17(s,1H),4.83-4.73(m,2H),4.00(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),3.87(dd,J=14.1,4.2Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.69-2.59(m,1H),1.30- 1.23(m,11H)。
中間物A25C：2-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
與中間物A9J類似藉由首先使中間物A9G與3,4-二氯苯基酸偶合，隨後按流程61中所述之合成次序來合成中間物A25C。MS(ES)：m/z=343.1[M+H]+。
化合物A25及A26：N 5-(4-氰基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A25C(0.05g，0.146mmol)、2-異氰醯基-2- 甲基丙烷(0.050mL，0.437mmol)及DIPEA(0.089mL，0.510mmol)於DMF(2.91mL)中之溶液1h。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到A25及A26之外消旋混合物。個別對映異構體A25及A26藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®IA製備型管柱(30×250)mm，5μm管柱，流動速率70.0mL/min維持16min；移動相：含40% MeOH之CO2。溫度：35℃，在265nm下UV監測，背壓：150巴來分離。在9.23min溶離化合物A25(S)-異構體(9.0mg，100% ee，產率=14%)且在12.89min溶離A26(R)-異構體(8.3mg，100% ee，產率=13%)。MS(ES)：m/z=442.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.61min及2.57min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92(s,1H),7.69(s,2H),7.41(br.s.,1H),7.35(br.s.,1H),6.28(s,1H),5.03(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.94(dd,J=9.7,4.2Hz,1H),4.81(d,J=17.2Hz,2H),4.73(d,J=7.0Hz,1H),4.63(d,J=17.2Hz,1H),4.55(br.s.,1H),4.51(br.s.,1H),4.02(dd,J=14.1,4.2Hz,1H),3.78(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
化合物A27及A28：2-(3,4-二氯苯基)-N 5-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A9及A10(流程61)類似藉由使中間物A25C與3,3-二氟-1-甲基環丁烷甲酸反應來合成化合物A27及A28之外消旋混合物。個別對映異構體A27及A28藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶 劑B：100% EtOH，起始B%：20，等濃度，流動速率15.0mL/min維持20min，在254nm下UV監測來分離。在8.853min溶離化合物A27(S)-異構體(5.5mg，100% ee，產率=11.3%)且在10.996min溶離A28(R)-異構體(6.4mg，100% ee，產率=13.2%)。MS(ES)：m/z=489.9[M+H]+；HPLC滯留時間為1.717min及3.017min(分別為H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.43(br.s.,1H),7.36(br.s.,1H),7.21(s,1H),5.02(dd,J=9.7,4.6Hz,1H),4.93(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),4.86-4.67(m,3H),4.59(br.s.,1H),4.54(br.s.,1H),4.01(dd,J=14.1,4.2Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.44(s,3H)。
與化合物A27及A28類似藉由使中間物A25C與對應甲酸反應來合成表49中所述之化合物。
流程68
中間物A31C：2-(3,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
使用與製備中間物A6C(流程59)類似之合成次序由中間物A25A合成中間物A31C。MS(ES)：m/z=361.2[M+H]+。
化合物A31及A32：N 5-(第三丁基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A15及A16類似藉由使中間物A31C與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A31及A32之外消旋混合物。經由製備型HPLC純化反應混合物，得到A31及A32之外消旋混合物。個別對映異構體 A31及A32藉由對掌性SFC分離使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100% EtOH，起始B%：15，等濃度，流動速率15.0mL/min維持120min，在254nm下UV監測來分離。在12.428min溶離A31(S)-異構體(0.8mg，100% ee，產率=1.1%)且在21.622min溶離A32(R)-異構體(1.1mg，100% ee，產率=1.6%)。MS(ES)：m/z=460.4[M+H]+。HPLC滯留時間為1.62min及2.68min(分別為方法H及I)。
中間物A33C：2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
使用與製備中間物A7C(流程60)類似之合成次序由中間物A25A合成中間物A33C。MS(ES)：m/z=325.1[M+H]+。
化合物A33及A34：N 5-(第三丁基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下攪拌中間物A33C(0.05g，0.154mmol)、2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.045mL，0.384mmol)及DIPEA(0.08mL，0.461mmol)於DMF(1.54mL)中之溶液1h。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到A33及A34之外消旋混合物。個別對映異構體A33及A34藉由對掌性SFC純化使用CHIRALPAK®AD製備型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100% EtOH，起始B%：5.0，等濃度，流動速率15.0mL/min維持70min，在254nm下UV監測來分離。在44.01min溶離化合物A33(S)-異構體(14.2mg，100% ee，產率=21.8%)且在33.14min溶離A34(R)-異構體(14.6mg，100% ee，產率=22.4%)。MS(ES)：m/z=424.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.64min及2.61min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(s,2H),7.38(br.s.,1H),7.30(br.s.,1H),6.24(s,1H),4.79(d,J=16.9Hz,1H),4.61(d,J=16.9Hz,1H),4.38-4.24(m,1H),3.95(dd,J=13.8,3.5Hz,1H),3.48(dd,J=13.9,7.3Hz,1H),3.38(d,J=4.8Hz,1H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),1.29(s,9H)。
與化合物A33及A34類似藉由使中間物A33C與對應甲酸反應來合成表50中所述之化合物。
中間物A37D：2-(3,4-二氯苯基)-7-(2-羥基丙-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺
使用與製備中間物A17D(流程64)類似之合成次序由中間物A25A合成中間物A37D。MS(ES)：m/z=369.1[M+H]+。
化合物A37及A38：N 5-(第三丁基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A17及A18(流程64)類似藉由使中間物A37D與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A37及A38之外消旋混合物。經由製備型HPLC純化反應混合物，得到A37及A38之外消旋混合物。個別對映異構體A37及A38藉由對掌性SFC分離使用CHIRALPAK®AD製備型 管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶劑A：含0.1%二乙胺之庚烷，溶劑B：100% EtOH，起始B%：30，等濃度，流動速率15.0mL/min維持25min，在254nm下UV監測來分離。在5.078min溶離化合物A37(S)-異構體(10.5mg，100% ee，產率=16.6%)且在16.331min溶離A38(R)-異構體(13.4mg，100% ee，產率=21.1%)。MS(ES)：m/z=468.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.61min及2.60min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.38(br.s.,1H),7.34(br.s.,1H),6.20(s,1H),4.82(d,J=17.2Hz,1H),4.55(d,J=17.2Hz,1H),4.15(d,J=3.7Hz,2H),2.55(s,2H),1.34-1.23(m,12H),0.96(s,3H)。
中間物A39A：(Z)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4,4-二乙氧基-3-羥基丁-2-烯-1-酮
向-78℃之1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(16.25g，94mmol)及2,2-二乙氧基乙酸乙酯(20.73mL，113mmol)於(392mL)中之溶液中逐滴添加LDA之溶液(51.8mL，104mmol，2M THF溶液)。使所得反應混合物逐漸達到室溫且持續攪拌16h。用水小心淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離兩個層且用EtOAc(2×150mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(1500g Commodity管柱，用含10% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物A39A(9.97g，35%)。MS(ES)：m/z=257[M-OEt]+。
中間物A39B：3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑
向中間物A39A(19.37g，64.0mmol)於EtOH(128mL)中之溶液中添加水合肼(4.9mL，64.0mmol，64%溶液)且在室溫下持續攪拌反應物2h。減壓濃縮乙醇且使殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離兩個層且用EtOAc(2×200mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(330g REDISEP®管柱，用含0至20%EtOAc之己烷梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發。得到呈亮黃色糖漿狀之中間物A39B(17.08g，89%)，其隨後固化。MS(ES)：m/z=253[M-OEt]+； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.87(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.68(ddd,J=8.5,4.6,2.1Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),6.57(s,1H),5.75(s,1H),3.76-3.57(m,4H),1.35-1.24(m,7H)。
中間物A39C：2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
向0℃之中間物A39B(1.21g，4.04mmol)於DMF(10.22mL)中之溶液中添加NHMDS之溶液(4.24mL，4.24mmol，1M THF溶液)且在該溫度下持續攪拌反應物30min，隨後添加2-氯乙腈(0.283mL，4.44mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，含20% EtOAc之己烷)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之A39C(1.0g，73.3%)。MS(ES)：m/z=338.2[M+H]+。
中間物A39D：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-羥基環丁烷甲腈
向-78℃之中間物A39C(0.5g，1.480mmol)於THF(7.40mL)中之溶液中逐滴添加1.6M甲基鋰溶液(0.925mL，1.480mmol)且在該溫度下攪拌反應物1h。隨後，逐滴引入2-(溴甲基)環氧乙烷(0.125mL， 1.480mmol)於THF(2mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1h。接著，在-78℃下添加溴化甲基鎂(0.493mL，1.480mmol，3M己烷溶液)之溶液且使所得反應混合物升溫至室溫。在16h之後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，分離兩個層且用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0至20% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈固體狀之中間物A39D(0.197g，33.8%)。MS(ES)：m/z=394.1[M+H]+。
中間物A39E：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-側氧基環丁烷甲腈
向中間物A39D(4.6g，11.68mmol)於DCM(58.4mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(7.43g，17.52mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。接著用添加飽和NaHCO3水溶液及飽和亞硫酸鈉水溶液來淬滅。分離兩個層且用DCM(2×70mL)萃取水層，用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含0至15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色糖漿狀之中間物A39E(3.98g，87%)。MS(ES)：m/z=392.1[M+H]+。
中間物A39F：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟環丁烷甲腈
向0℃之中間物A39E(3.98g，10.16mmol)於DCM(67.7mL)中之溶液中添加DAST(4.03mL，30.5mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離兩個層且用DCM(2×60mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到粗油。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含10至15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈淺黃色油狀之中間物A39F(3.075g，73.2%)。MS(ES)：m/z=414.17[M+H]+。
中間物A39G：(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟環丁基)甲胺
向0℃之中間物A39F(3.075g，7.43mmol)及氯化鈷(II)(2.96g，22.29mmol)於MeOH(74.3mL)中之懸浮液中緩慢添加NaBH4(2.81g，74.3mmol)。反應混合物即刻變為黑色且觀測到劇烈之氣體逸出。在油浴中在50℃下加熱反應物4h，接著在室溫下攪拌16h。接著經由CELITE®栓塞過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。使殘餘物懸浮於DCM中且濾出。濃縮濾液且藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含65至75%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之中間物A39G(1.1g，35.4%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.86(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.65(ddd,J=8.6,4.6,2.1Hz,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.70(s,1H),5.61(s,1H),375-3.45(m,7H),3.21(s,2H),3.01(ddd,J=15.4,13.1,4.9Hz,2H),1.27(t,J=7.0Hz,6H)。
中間物A39H：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-6'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]
向中間物A39G(1.017g，2.434mmol)於THF(24.34mL)中之溶液中添加濃HCl水溶液(0.61mL，7.30mmol)。形成沈澱且在室溫下持續攪拌反應物2h。蒸發溶劑且用飽和NaHCO3水溶液將殘餘物水溶液鹼化且用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗中間物A39H(0.79g，100%)。MS(ES)：m/z=326.0[M+H]+。
中間物A39I：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-5',6'-二氫-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]
在室溫下向中間物A39H(0.79g，2.425mmol)於EtOH(24.25mL)及THF(24.25mL)中之溶液中添加NaBH4(0.459g，12.13mmol)且攪拌反應混合物16h。用水稀釋且用DCM(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層 析(12g REDISEP®管柱，用含55至100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A39I(0.139g，17.49%)。MS(ES)：m/z=328.1[M+H]+。
中間物A39J：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A39I(0.137g，0.418mmol)於DCM(4.18mL)中之溶液中添加TEA(0.175mL，1.254mmol)、DMAP(5.11mg，0.042mmol)及Boc2O(0.109g，0.502mmol)且攪拌反應混合物16h。藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離兩個層且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含21% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A39J(0.14g，78%)。MS(ES)：m/z=428.1[M+H]+。
中間物A39K：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-3'-碘-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A39J(0.14g，0.327mmol)於DCM(2.62mL)及MeOH(0.654mL)中之溶液中添加NIS(0.221g，0.982mmol)且在室溫下持續攪拌反應混合物3h。接著減壓濃縮且藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含18% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A39K(0.179g，100%)。MS(ES)：m/z=554.0[M+H]+。
中間物A39L：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3'-氰基-3,3-二氟-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A39K(0.148g，0.267mmol)於DMF(5.35mL)中之脫氣溶液中添加氰化銅(I)(0.061g，0.668mmol)且用N2使混合物再脫氣5min，接著在油浴中在120℃下於密封管中加熱20h。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之己烷溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈灰白色固體狀之中間物A39L(0.095g，52.59%)。MS(ES)：m/z=478.3[M+Na]+。
中間物A39M：3'-胺甲醯基-2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A39L(0.095g，0.210mmol)於DMSO(2.1mL)中之冰冷溶液中添加5M KOH水溶液(0.21mL，1.049mmol)，隨後逐滴添加30%H2O2水溶液(0.429mL，4.20mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。接著用水稀釋且用EtOAc(2×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(12g，REDISEP®管柱，用含30% EtOAc之DCM溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A39M(0.073g，73.9%)。MS(ES)：m/z=471.1[M+H]+。
中間物A39N：2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-5',6'-二氫-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物A39M(0.073g，0.155mmol)於DCM(1.55mL)中之溶液中添加TFA(0.24mL，3.10mmol)且在室溫下持續攪拌反應混合物2h。接著濃縮至乾燥且真空乾燥殘餘物20min，得到呈單三氟乙酸鹽狀之粗中間物A39N(0.073g，>99%)。
化合物A39：N 5'-(第三丁基)-2'-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-4'H-螺[環丁烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(6'H)-二甲醯胺
向中間物A39N(0.037g，0.076mmol)及DIPEA(0.067mL，0.382mmol)於DMF(0.763mL)中之溶液中添加2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.018mL，0.153mmol)且在室溫下持續攪拌反應混合物2h。接著藉由製備型HPLC純化，得到化合物A39(16mg，44.2%)。MS(ES)：m/z=470.4 [M+H]+；HPLC滯留時間為1.87min及2.81min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.83(d,J=7.0Hz,1H),7.66(br.s.,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),6.33(s,1H),4.73(s,2H),4.45-4.30(m,2H),3.32(d,J=13.6Hz,2H),2.96(t,J=11.9Hz,2H),1.26(s,9H)。
化合物A40：2-(3-環苯基)-N 5-(1-(三氟甲基)環丙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在0℃下向1-(三氟甲基)環丙胺(22.60mg，0.181mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加含TEA(0.063mL，0.452mmol)及三光氣(20.11mg，0.068mmol)之THF(2mL)。在0℃下攪拌懸浮液30min。接著添加中間物156E於DMF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用MeOH淬滅反應混合物且濃縮。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化。合併含有所需產物之溶離份且真空乾燥，得到化合物A40(29mg，75%)。MS(ES)：m/z=547[M+H]+；HPLC滯留時間為1.23min及2.16min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.56(s,1H),7.49(d,J=7.0Hz,1H),7.34-7.18(m,3H),7.04(br.s.,1H),4.60(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.77-3.65(m,2H),1.13-0.97(m,2H),0.93-0.88(m.,2H)。
與化合物A40類似使用中間物156E及對應胺來合成表51中所述之化合物。
表51
與化合物A40類似使用中間物185B及對應胺來合成表52中所述之化合物。
流程72
中間物A51A：4-(甲氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室溫下向雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯(0.92g，4.07mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(0.102g，4.27mmol)之水(4mL)。在65℃下加熱反應混合物6小時。接著冷卻至室溫且濃縮。用1N HCl將殘餘物酸化至pH約2。藉由過濾移除固體(假定副產物為二酸)。用EtOAc萃取濾液，且用鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之中間物A51A，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=213[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.11(s,1H),3.66(s,3H),1.78-1.58(m,12H)。
中間物A51B：4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中間物A51A(227mg，1.070mmol)於CH2Cl2(4mL)中之懸浮液中添加二氟氙(272mg，1.604mmol)。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-20% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51B(80mg，40.2%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.66(s,3H),2.05-1.94(m,6H),1.90-1.79(m,6H)。
中間物A51C：4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向中間物A51B(80mg，0.430mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中逐滴添加1M NaOH溶液(1mL，1.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。用1N HCl將殘餘物酸化至pH約2，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液得到呈白色固體狀之中間物A51C(66mg，89%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.10-1.95(m,6H),1.90-1.78(m,6H)。
中間物A51D：4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中間物A51A(1.5g，7.07mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加氧化汞(II)(2.60g，12.01mmol)。在回流條件下加熱懸浮液。在回流下向反應混合物中逐滴添加溴(0.473mL，9.19mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液。在回流下加熱反應混合物1.5h且冷卻至室溫。使其流經CELITE®襯墊，用EtOAc洗滌。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51D(1.2g，68.7%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.65(s,3H),2.35-2.19(m,6H),2.04-1.90(m,6H)。
中間物A51E：4-苯基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在-10℃下在氮氣下向三氯化鋁(809mg，6.07mmol)於苯(4mL，1.214mmol)中之懸浮液中添加中間物A51D(300mg，1.214mmol)於苯(2mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。小心地傾入冰水中，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液得到呈茶色固體狀之中間物A51E(250mg，84%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=245[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42-7.29(m,4H),7.29-7.16(m,1H),3.77-3.65(s,3H),2.07-1.80(m,12H)。
中間物A51F：4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中間物A51E(330mg，1.351mmol)及三氟乙酸銀(350mg，1.585mmol)於CHCl3(15mL)中之懸浮液中添加含Br2(0.073mL，1.418mmol)之CHCl3(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物2h。使反應混合物流經CELITE®襯墊且用CH2Cl2洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51F(310mg，71%)。MS(ES)：m/z=323[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46-7.35(m,J=8.5Hz,2H),7.25-7.15(m,J=8.5Hz,2H),2.02-1.89(m,6H),1.89-1.78(m,6H)。
中間物A51G：4-(4-氰基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加中間物A51F(101mg，0.312mmol)、二氰基鋅(55.0mg，0.469mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(25.7mg，0.062mmol)、DMF(3mL)及兩滴水。將氮氣鼓泡至反應混合物中2min。向此混合物中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28.6mg，0.031mmol)且再鼓泡氮氣2min。在微波中在120℃下加熱反應混合物1h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51G(70mg，83%)。 MS(ES)：m/z=270[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68-7.54(m,J=8.5Hz,2H),7.48-7.36(m,J=8.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.00-1.82(m,12H)。
中間物A51H：4-(4-氰基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
與中間物A51C類似藉由使中間物A51G與氫氧化鈉反應來製備中間物A51H。(ES)：m/z=247[M-H]+；HPLC滯留時間1.59min。
中間物A51I：4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向中間物A51A(1.0531g，4.96mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加含TEA(1.729mL，12.40mmol)及氯甲酸乙酯(1.131g，10.42mmol)之THF(2mL)。反應混合物變成懸浮液(Et3N鹽酸鹽)。在0℃下攪拌反應混合物30min。過濾懸浮液且用THF洗滌。在0℃下將濾液添加至硼氫化鈉(0.751g，19.85mmol)於水(2mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物1h。用EtOAc及水分配反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10-50% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51I(0.9g，91%)。(ES)：m/z=199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.66(s,3H),3.30(s,2H),1.91-1.73(m,6H),1.52-1.41(m,6H)。
中間物A51J：4-(氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在-78℃下在氮氣下向中間物A51I(306mg，1.543mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加DAST(0.245mL，1.852mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。使反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO3溶液小心淬滅。分離各層。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10-50% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51J(130mg，42%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.66(s,3H),2.15-1.95(m,4H),1.94-1.22(m,10H)。
中間物A51K：4-(氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向中間物A51J(70mg，0.353mmol)於MeOH中之溶液中添加1M NaOH溶液(1mL，1.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，用1N HCl酸化至pH約2且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液得到呈白色固體狀之中間物A51K，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.45-1.46(m,14H)。
中間物A51L：4-甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中間物A51I(540mg，2.72mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1502mg，3.54mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。使反應混合物冷卻至0℃且用NaHCO3溶液小心淬滅。分離各層。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10-50% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51L(400mg，74.8%)。(ES)：m/z=199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.48(s,1H),3.68(s,3H),1.94-1.78(m,6H),1.78-1.61(m,6H)。
中間物A51M：4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向中間物A51L(400mg，2.038mmol)於CH2Cl2(8mL)中之溶液中添加DAST(0.673mL，5.10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至0℃且用NaHCO3溶液小心淬滅。分離各層。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-20% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51M(280mg，62.9%)。MS(ES)：m/z=199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.54-5.26(m,1H),3.68(s,3H),1.89-1.76(m,6H),1.65-1.50(m,6H)。
中間物A51N：4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
與中間物A51C類似藉由使中間物A51M與氫氧化鈉反應來製備中間物A51N。(ES)：m/z=205[M+H]+。
流程73
中間物A51O：2,2-二氟-4-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
將純DEOXO-FLUOR®(1.956mL，10.61mmol)添加至4-甲氧基-3-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1g，4.42mmol)於CH2Cl2中之冷(0℃)溶液中，隨後添加三滴EtOH(0.077mL，1.326mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，接著在60℃下加熱隔夜。再添加DEOXO-FLUOR®(1.956mL，10.61mmol)且在60℃下再加熱反應混合物16h。在0℃下用NaHCO3溶液小心淬滅。用CH2Cl2萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含10-55% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A51T(600mg，55%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.30-4.13(m,2H),3.22(s,3H),2.32-1.20(m,15H)。
中間物A51P：2,2-二氟-4-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
與中間物A51C類似藉由使中間物A51O與氫氧化鈉反應來製備中間物A51P。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.22(s,3H),2.32-1.20(m,15H)。
化合物A51：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-(4-氰基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A51K(45mg，0.176mmol)於甲苯(6mL)中之溶液中添加TEA(0.11mL，0.75mmol)及疊氮磷酸二苯酯(73mg，0.265mmol)。在90℃下加熱反應混合物2h且冷卻至室溫。接著將2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺(25mg，0.085mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加至以上反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空乾燥，得到化合物A51(24.5mg，54.7%)。MS(ES)：m/z=547[M+H]+；HPLC滯留時間為1.83min及2.76min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=7.0Hz,1H),7.77-7.62(m,3H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),4.69(s,2H),4.12(t,J=5.1Hz,2H),3.81(t,J=5.1Hz,2H),2.02-1.91(m,6H),1.91-1.79(m,6H)。
與化合物A51類似使用2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺及對應酸來合成表53中所述之化合物。
化合物A74：2-(3-環苯基)-N 5-(4-(4-氰基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-6,7- 二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A51K(45mg，0.176mmol)於甲苯(6mL)中之溶液中添加TEA(0.11mL，0.75mmol)及疊氮磷酸二苯酯(73mg，0.265mmol)。在90℃下加熱反應混合物2h且冷卻至室溫。接著將2-(3-環苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺(30mg，0.108mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加至以上反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空乾燥，得到化合物A74(3.8mg，6.6%)。MS(ES)：m/z=529[M+H]+；HPLC滯留時間為1.76min及2.71min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.78-7.68(m,2H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.38(m,2H),7.35(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),4.69(s,2H),4.20-4.06(m,2H),3.81(d,J=5.1Hz,2H),2.03-1.91(m,6H),1.91-1.79(m,6H)。
與化合物A74類似使用2-(3-環苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺及對應酸來合成表54中所述之化合物。
與化合物A51類似使用2-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺及對應酸來合成表55中所述之化合物。
化合物A94：N 5-(4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A51類似使用2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺及4-(二氟甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸來合成化合物A94。MS(ES)：m/z=462.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.41min及2.37min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59-7.39(m,3H),7.34(br.s.,1H),7.25-7.08(m,2H),6.24(s,1H),5.68(t,J=55Hz t,1H),4.67(s,2H),4.12(t,J=5.0Hz,2H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),1.94-1.77(m,6H),1.62-1.49(m,6H)。
化合物A95：N 5-(1,3-二氟-2-(氟甲基)丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A40類似使用2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺及1,3-二氟-2-(氟甲基)丙-2-胺來合成化合物A95。 MS(ES)：m/z=414.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.25min及1.92min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59-7.39(m,3H),7.34(br.s.,1H),7.25-7.08(m,2H),6.24(s,1H),5.68(t,J=55Hz t,1H),4.67(s,2H),4.12(t,J=5.0Hz,2H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),1.94-1.77(m,6H),1.62-1.49(m,6H)。
中間物A96B：4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯
在0℃下經由滴液漏斗向4-胺基-3-羥基丁酸(17.8g，149mmol)於MeOH(150mL)及DMF(2mL)中之懸浮液中逐滴添加SOCl2(23.99mL，329mmol)。反應混合物逐漸變成澄清溶液。在室溫下攪拌30min接著在60℃下加熱2h。冷卻至室溫，濃縮，懸浮於二噁烷(150mL)中且添加至飽和碳酸氫鈉溶液(74.7mL，149mmol)。添加BOC酸酐(41.6mL，179mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃 縮濾液。藉由矽膠層析(240g REDISEP®管柱，用含30-70% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96B(25g，對於兩個步驟為71.7%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.22-4.04(m,1H),3.74(s,3H),3.51(d,J=7.5Hz,1H),3.20-3.08(m,1H),2.57-2.48(m,2H),1.52-1.40(m,9H)。
中間物A96C：(2,4-二羥丁基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向中間物A96B(25g，107mmol)於乙醚(200mL)及MeOH(7.59mL，188mmol)中之溶液中小心地逐份添加LiBH4(3.50g，161mmol)。在室溫下攪拌反應物1h且在60℃下加熱1h。用MeOH小心淬滅且濃縮。用飽和NH4Cl溶液稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之中間物A96C(19g，86%)。其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.03-3.77(m,3H),3.30(ddd,J=14.1,6.1,3.1Hz,1H),3.22-3.03(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.46(s,9H)。
中間物A96D：(4-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)-2-羥丁基)胺基甲酸第三丁酯
向A96C(10g，48.7mmol)及TEA(2.55mL，18.30mmol)於CH2Cl2(80mL)中之溶液中添加TBS-Cl(8.08g，53.6mmol)及DMAP(0.060g，0.487mmol)。在室溫下攪拌4h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(240g REDISEP®管柱，用含10-50% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物 A96D(12g，77%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.99-3.72(m,3H),3.41-3.22(m,1H),3.22-3.03(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.46(s,9H),0.96-0.84(m,9H),0.19-0.06(m,6H)。
中間物A96F：3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2,3,3,12,12-六甲基-10-側氧基-4,11-二氧雜-9-氮雜-3-矽十三烷-7-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.7g，40mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加中間物A96D(15.25g，48mmol)、TEA(5.6mL，40mmol)、三苯基膦(10.5g，40mmol)及DTBAD(9.17g，40mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h且濃縮。用水及EtOAc稀釋殘餘物。分離各層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(330g REDISEP®管柱，用含10-40% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96F(16.5g，73%)。MS(ES)：m/z=592.3[M+Na]+。
中間物A96G：1-(1-胺基-4-羥丁-2-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯雙鹽酸鹽
向中間物A96F於CH2Cl2(120mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(10.70mL，42.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由 過濾收集固體中間物A96G。其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=356.1[M+H]+。
中間物A96H：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A96G(4.20g，10.7mmol)於乙醇(80mL)中之懸浮液中添加30%氨之水溶液(80mL，3697mmol)。在室溫下攪拌2小時且過濾。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥。粗產物中間物A96H未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=310.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27(br.s.,1H),8.07(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.89(ddd,J=8.7,4.8,2.1Hz,1H),7.48(t,J=9.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.74(t,J=5.0Hz,1H),4.67-4.47(m,1H),3.79(ddd,J=13.3,4.4,2.4Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),3.50(ddd,J=13.4,5.6,3.4Hz,1H),2.17(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.03-1.81(m,1H)。
中間物A96I：7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A96H於CH2Cl2(300mL)及DMF(15mL)中之懸浮液中添加TEA(10.80mL，77mmol)、TBS-Cl(9.34g，62.0mmol)及DMAP(0.316g，2.58mmol)。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。用水稀釋反應混合物，用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過 濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(330g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之CH2Cl2溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96I(17.8g，81%)。MS(ES)：m/z=446.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.66(ddd,J=8.6,4.6,2.1Hz,1H),7.27-7.10(m,2H),6.25(br.s.,1H),4.78-4.51(m,1H),4.02-3.79(m,3H),3.72(ddd,J=13.1,5.5,3.5Hz,1H),2.47-2.23(m,1H),2.23-1.96(m,1H),1.00-0.88(m,9H),0.18-0.05(m,6H)。
中間物A96J：7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A96I(13.64g，32.2mmol)於甲苯(120mL)中之懸浮液中添加DMAP(5.90g，48.3mmol)及BOC酸酐(8.96mL，38.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h且在添加之後約5min變成澄清溶液。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(240g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之CH2Cl2溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96J(17.8g，81%)。MS(ES)：m/z=524.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.90(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.66(ddd,J=8.5,4.6,2.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.25-7.03(m,2H),4.84-4.63(m,1H),4.38-4.18(m,2H),4.05-3.79(m,2H),2.51-2.24(m,1H),2.03(dtd,J=14.4,7.2,2.3Hz,1H),1.61(s,9H),0.95(s,9H),0.14(s,3H),0.12(s,3H)。
中間物A96K：7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟 苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A96J(1.5g，2.86mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加2M BH3.Me2S於THF中溶液(4.29mL，8.59mmol)。將反應混合物加熱至回流維持4h且冷卻至0℃。用MeOH小心淬滅。濃縮反應混合物。用NH4Cl溶液稀釋殘餘物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液得到中間物A96K(1.2g，82%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=510.3[M+H]+。
中間物A96L：7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A96K(3.53g，6.92mmol)於CH2Cl2(25mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加NIS(1.868g，8.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0至25% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96L(3g，76%)。MS(ES)：m/z=636.2[M+H]+。
中間物A96M：7-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A96L(3g，4.72mmol)於DMF(12mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(1.056g，11.79mmol)。在120℃下加熱反應混合物隔夜。使冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，流經CELITE®襯墊，用EtOAc洗滌。濃縮濾液。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-35% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A96M(1.2g，48%)。MS(ES)：m/z=557.2[M+Na]+。
中間物A96N：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A96M(1.2g，2.242mmol)於乙醇(10mL)及THF(10mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(2.242mL，11.21mmol)及30%H2O2(4.58mL，44.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物兩天。濃縮反應混合物。用EtOAc萃取殘餘物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾。濃縮濾液。粗中間物A96N(820mg，83%)未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=439.1[M+1]+。
中間物A96O：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺鹽酸鹽
向中間物A96N(95mg，0.216mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加4M HCl二噁烷溶液(0.5mL，2.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4h且濃縮。粗中間物A96O未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=339.1[M+1]+。
化合物A96及A97：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羥乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A96N(35mg，0.093mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(Hunig's base)(0.033mL，0.187mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(13.87mg，0.140mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由製備型HPLC純化，得到外消旋體化合物A96及A97。進一步藉由對掌性HPLC分離外消旋體，得到對映異構體A96(滯留時間為13.39min，8.6mg，21%)及對映異構體A97(滯留之間為16.87min，9.0mg，22%)。對掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK®AD 21×250mm，10μm；移動相A：含0.1%二乙胺之庚烷；移動相B：乙醇；梯度：經31分鐘維持於12%-100% B；流動速率：15mL/min；MS(ES)：m/z=438.5[M+H]+；HPLC滯留時間為1.27及2.28min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(d,J=7.0Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.23(br.s.,1H),6.30(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(d,J=16.9Hz,1H),4.53(d,J=17.2Hz,1H),4.35(d,J=4.4Hz,1H),3.98-3.82(m,1H),3.78-3.60(m,3H),2.12(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),1.79(d,J=5.9Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物A98A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((甲基磺醯基)乙基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在0℃下在氮氣下向中間物A96N(500mg，1.139mmol)於CH2Cl2(12mL)中之溶液中添加TEA(0.206mL，1.481mmol)及Ms-Cl(0.107mL，1.367mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1h，之後用飽和NaHCO3溶液淬滅且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A98A(380mg，65%)。MS(ES)：m/z=517.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.49(ddd,J=8.5,4.5,2.3Hz,1H),7.32-7.19(m,1H),5.19(d,J=16.8Hz,1H),4.73(d,J=18.8Hz,1H),4.52(t,J=6.0Hz,3H),4.31-4.16(m,1H),3.76-3.59(m,1H),3.09(s,3H),2.50-2.32(m,1H),2.32-2.14(m,1H),1.56-1.47(m,9H)。
中間物A98B：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在0℃下在氮氣下向3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((甲基磺醯基)乙基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg，0.387mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加1M THF之SUPER-HYDRIDE®溶液(1.934mL，1.934mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h且用水淬滅。用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A98B(128mg，78%)。MS(ES)：m/z=423.1[M+H]+。
中間物A98C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物A98B(160mg，0.378mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。呈三氟乙酸鹽形式之粗中間物A97C未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=4323.1[M+H]+。
化合物A98及A99：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A98C(40mg，0.092mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(0.064mL，0.366mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(13.62mg，0.137mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由製備型HPLC純化，得到外消旋體化合物A98及A99。進一步藉由對掌性HPLC分離外消旋體，得到對映異構體A98(滯留時間28.91min，12.1mg，31.3%)及對映異構體A99(滯留時間32.84min，13.1mg，33.9%)。對掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK®AD 21×250mm，10μm；移動相A：含0.1%二乙胺之庚烷；移動相B：乙醇；梯度：經40分鐘維持於15%-100% B；流動速率：15mL/min；MS(ES)：m/z=422.5[M+H]+；HPLC滯留時間1.65及2.62min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.22(s,1H),4.77(d,J=17.2Hz,1H),4.65(d,J=16.9Hz,1H),4.14(d,J=3.7Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.77-3.63(m,1H),3.39-3.30(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.77-1.63(m,1H),1.29(s,9H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
中間物A100A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A98A(170mg，0.329mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中 添加25%甲醇鈉之MeOH溶液(426mg，1.973mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈中間物A100A(120mg，81%)。MS(ES)：m/z=453.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77-7.64(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.34-7.16(m,1H),5.44-5.27(m,1H),4.79(d,J=17.8Hz,1H),4.56-4.39(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.74(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),3.39(s,3H),2.45-2.25(m,1H),1.98(ddt,J=14.3,8.5,5.8Hz,1H),1.59-1.48(m,9H)。
中間物A100B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物A100A(120mg，0.265mmol)於CH2Cl2(15mL)中之溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6h且濃縮。呈三氟乙酸鹽形式之粗中間物A100B未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=353.0[M+H]+。
化合物A100及A101：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A100B(35mg，0.075mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(0.026mL，0.150mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(11.15mg，0.112mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由製備型HPLC純化得到外消旋體化合物A100及A101。進一步藉由對掌性HPLC分離外消旋體得到對映異構體A100(滯留時間為24.56min，9.7mg，28.6%)及對映異構體A101(滯留時間為30.65min，9.8mg，28.9%)。對掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK®AD 21×250mm，10μm；移動相A：含0.1%二乙胺之庚烷；移動相B：乙醇；梯度：經40分鐘維持於12%-100% B；流動速率：15mL/min；MS(ES)：m/z=452.5[M+H]+；HPLC滯留時間為1.60及2.57min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=6.6Hz,1H),7.68(d,J=5.5Hz,1H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.23(br.s.,1H),6.17(s,1H),4.83(d,J=16.9Hz,1H),4.57(d,J=16.9Hz,1H),4.33(d,J=4.4Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.56(q,J=5.6Hz,3H),3.42-3.32(m,3H),2.19(dd,J=13.6,5.9Hz,1H),1.88(dd,J=13.8,7.9Hz,1H),1.29(s,9H)。
中間物A102A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-(甲苯磺醯氧基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A96N(0.76g，1.732mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加TEA(0.483mL，3.46mmol)、Ts-Cl(0.220mL，2.078mmol)及DMAP(10.58mg，0.087mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A102A(0.76g，76%)。MS(ES)：m/z=593.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.85-7.78(m,2H),7.64(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.46(ddd,J=8.5,4.5,2.3Hz,1H),7.39-7.18(m,3H),5.12(br.s.,1H),4.73(d,J=18.6Hz,1H),4.43(br.s.,1H),4.32(t,J=6.3Hz,2H),4.06(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.67(d,J=12.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.41-2.29(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.59-1.44(m,9H)。
中間物A102B：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在0℃下在氮氣下向中間物A102A(260mg，0.438mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加1M THF之氟化四丁基銨溶液(0.526mL，0.526mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A102B(140 mg，72%)。MS(ES)：m/z=441.1[M+H]+。
中間物A102C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向得到之中間物A102B(140mg，0.318mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4h且濃縮。粗中間物A102C未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=341.1[M+H]+。
化合物A102及A103：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A102C(40mg，0.088mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(0.030mL，0.173mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(13.08mg，0.132mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由製備型HPLC純化，得到外消旋體化合物A102及A103。進一步藉由對掌性HPLC分離外消旋體，得到對映異構體A102(滯留時間為19.38min，8.5mg，22%)及對映異構體A103(滯留時間為25.82min，8.5mg，22%)。對掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK®AD 21×250mm，10μm；移動相A：含0.1%二乙胺之庚烷；移動相B：乙醇；梯度：經32 分鐘維持於13%-100% B；流動速率：15mL/min；MS(ES)：m/z=440.5[M+H]+；HPLC滯留時間為1.57及2.51min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=6.6Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),6.23(s,1H),4.85-4.71(m,2H),4.71-4.61(m,2H),4.38(br.s.,1H),3.81(d,J=4.0Hz,2H),3.39(s,4H),2.42-2.21(m,1H),2.21-1.98(m,1H),1.28(s,9H)。
中間物104A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A102A(180mg，0.304mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加碘化四丁銨(11.21mg，0.030mmol)及氰化鈉(74.4mg，1.518mmol)。在85℃下加熱反應混合物16h且冷卻至室溫。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含35-80% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A104A(80mg，59%)。MS(ES)：m/z=448.1[M+H]+。
中間物104B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物A104A(80mg，0.179mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4h且濃縮。粗中間物A104B未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES)：m/z=348.1[M+H]+。
化合物A104及A105：N5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A104B(40mg，0.087mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(0.030mL，0.173mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(12.88mg，0.130mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由製備型HPLC純化，得到外消旋體化合物A104及A105。進一步藉由對掌性HPLC分離外消旋體，得到對映異構體A104(滯留時間為12.08min，9.2mg，24%)及對映異構體A105(滯留時間為15.60min，9.7mg，25%)。對掌性HPLC方法：管柱：CHIRALPAK®AD 21×250mm，10μm；移動相A：含0.1%二乙胺之庚烷；移動相B：乙醇；梯度：經20分鐘維持於15%-100% B；流動速率：15mL/min；MS(ES)：m/z=422.5[M+H]+；HPLC滯留時間為1.65及2.62min(HPLC方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.22(s,1H),4.77(d,J=17.2Hz,1H),4.65(d,J=16.9Hz,1H),4.14(d,J=3.7Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.77-3.63(m,1H),3.39-3.30(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.77-1.63(m,1H),1.29(s,9H),0.99(t,J=7.5Hz, 3H)。
中間物A106A：3-(3-氟苯基)-1-(2,2,3,3,11,11-六甲基-9-側氧基-4,10-二氧雜-8-氮雜-3-矽十二烷-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
經由注射器向裝入三苯基膦(2.93g，11.16mmol)，用隔膜密封且用無水氮氣氛圍淨化之燒瓶中添加THF(20mL)且使反應混合物冷卻至0℃。接下來，經由注射器添加DIAD(2.170mL，11.16mmol)，產生黏稠乳黃色溶液。將中間物A1A(3.28g，10.73mmol)於THF(5.0mL)中之溶液添加至冰冷溶液中。在15分鐘之後，添加吡唑4B(2.01g，8.58mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。接著使反應物升溫至室溫。在18h之後，用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機 層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗油。藉由矽膠層析(220g REDISEP®管柱，用含0至15% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黏稠糖漿狀之中間物A106A(4.5g，80%)。MS(ES)：m/z=522.09[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.60(2 H,m),7.32-7.41(1 H,m),7.12(1 H,s),6.99-7.07(1 H,m),5.52-5.64(1 H,m),4.92-5.07(1 H,m),4.37(2 H,q,J=7.28Hz),3.97(2 H,d,J=6.53Hz),3.67-3.83(2 H,m),1.37-1.50(9 H,m),0.75-0.86(9 H,m),0.04-0.11(2 H,m),-0.12-0.00(6 H,m)。
中間物A106B：1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物A106A(4.35g，8.34mmol)於DCM(50mL)中之冰冷溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(12.5mL，50.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。濾出所產生之白色沈澱且乙醚洗滌濾餅。真空乾燥固體16h，得到呈鹽酸鹽狀之中間物A106B(2.56g，>98%)。MS(ES)：m/z=308.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.04(1 H,br.s.),7.72-7.80(1 H,m),7.44-7.54(1 H,m),7.13-7.23(1 H,m),5.46-5.58(1 H,m),5.24(1 H,br.s.),4.35(2 H,q,J=7.11Hz),3.58-3.80(3 H,m),3.40(1 H,d,J=11.29Hz),1.31-1.40(2 H,m)。
中間物A106C：2-(3-氟苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A106B(2.56g，8.34mmol)於EtOH(50mL)中之懸浮液中添加NH4OH(32.5mL，334mmol，40wt%)。一會兒之後，反應混合物變均質且在室溫下攪拌溶液16h。真空濃縮粗反應混合物且用EtOAc稀釋。使用1.0M HCl水溶液使水溶液平衡至pH=7。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。接著用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A106C(2.1g，96%)。MS(ES)：m/z=261.97[M+H]+。NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.61(2 H,m),7.36-7.45(1 H,m),7.16-7.21(1 H,s),7.06(1 H,tdd,J=8.41,8.41,2.51,1.00Hz),6.28(1 H,br.s.),4.56-4.67(1 H,m),4.07-4.23(2 H,m),3.72-3.85(2 H,m),3.14-3.37(1 H,m)。
中間物A106D：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向中間物A106C(11.5g，44.1mmol)於DMF(120mL)中之溶液中添加咪唑(3.66g，53.8mmol)及TBSCl(7.64g，50.7mmol)且在室溫下攪拌反應混合物14h。濃縮溶液且用等份水及DCM(各250mL)稀釋粗物質。分離有機層且再用水洗滌若干次，之後經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A106D(13.57g，82%)。MS(ES)：m/z=375.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.63(1 H,m),7.35-7.46(1 H,m),7.13-7.20(1 H,m),6.99-7.11(1 H,m),6.01 -6.25(1 H,m),4.48-4.62(1 H,m),4.10(1 H,dd,J=10.04,4.27Hz),3.84-4.03(3 H,m),0.90-0.93(9 H,m),0.07-0.12(6 H,m)。
中間物A106E：(2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-7-基)甲醇
向冷卻至至-15℃之中間物A106D(5.162g，13.75mmol)於THF(125mL)中之溶液中逐滴引入1M LAH之THF溶液(38.5mL，38.5mmol)。使反應混合物逐漸達室溫且再攪拌18h。在-15℃下依序添加H2O(38.5mL)、NaOH(15%水溶液，38.5mL)及H2O(114mL)小心淬滅反應混合物。接著在室溫下攪拌漿料30分鐘，隨後添加無水MgSO4。攪拌混合物15分鐘接著濾出無機物。用DCM(150mL)洗滌濾餅。減壓濃縮兩相濾液以移除THF。接著用DCM(3×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色黏性固體狀之中間物A106E(3.41g，>98%)。MS(ES)：m/z=247.94[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55(1 H,dt,J=7.84,1.10Hz),7.48(1 H,ddd,J=10.16,2.51,1.63Hz),7.31-7.40(1 H,m),6.96-7.04(1 H,m),6.32(1 H,s),4.26-4.35(1 H,m),4.07-4.15(2 H,m),4.01-4.07(1 H,m),3.91-3.98(1 H,m),3.41(1 H,dd,J=13.30,4.77Hz),3.12(1 H,dd,J=13.18,7.15Hz)。
中間物A106F：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向裝入中間物A106E(3.41g，13.79mmol)之燒瓶中添加DMAP(0.084g，0.690mmol)及三乙胺(2.307mL，16.55mmol)。將反應混合物溶解於DCM(125mL)中且最終添加TBSCl(2.286g，15.17mmol)。接著在22℃下攪拌反應混合物16h，其後用飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物且分離兩個層。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到淺黃色油狀物。發現粗中間物A106F(5.12g，92%)純度為90%且未經進一步純化即繼續用Boc酸酐進行胺保護。MS(ES)：m/z=361.94[M+H]+。
中間物A106G：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A106F(4.33g，11.98mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加三乙胺(6.68mL，47.9mmol)及DMAP(0.073g，0.599mmol)。接著向無色溶液中添加二碳酸二第三丁酯(3.92g，17.97mmol)，致使氣體逸出。在22℃下攪拌反應混合物24h，之後用飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離各層且再用DCM萃取水層兩次。依序用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(120g EDISEP®管柱，用含20% EtOAc之己烷溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之中間物A106G(4.87g， 88%)。MS(ES)：m/z=461.77[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45-7.58(1 H,m),7.35(1 H,td,J=8.03,6.02Hz),6.95-7.05(1 H,m),6.29-6.39(1 H,m),4.55-4.79(2 H,m),4.33(1 H,br.s.),4.06-4.22(2 H,m),3.74-4.03(2 H,m),1.49-1.54(9 H,m),0.83-0.95(9 H,m),-0.01-0.14(6 H,m)。
中間物A106H：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A106G(4.87g，10.6mmol)於DCM(56mL)及MeOH(14mL)中之溶液中添加NIS(7.12g，31.6mmol)且在室溫下攪拌反應混合物90min。接著減壓濃縮溶液，得到紅色油狀物。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含0-30%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黏性固體狀之中間物A106H(5.70g，92%)。MS(ES)：m/z=587.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.65(1 H,dq,J=7.78,0.84Hz),7.54-7.60(1 H,m),7.36-7.44(1 H,m),7.08(1 H,tdd,J=8.44,8.44,2.57,0.88Hz),4.50-4.71(1 H,m),4.41-4.49(1 H,m),4.02-4.40(3 H,m),3.83-3.99(1 H,m),3.75-3.82(1 H,m),1.53(8 H,s),0.84-0.93(10 H,m),-0.01-0.15(6 H,m)。
中間物A106I：7-(((第三丁基二甲基矽烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-3-氰基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A106H(3.84g，6.54mmol)之燒瓶中添加DMF(43.6mL)及氰化銅(I)(1.463g，16.34mmol)。用回流冷凝器裝備異質反應混合物裝且加熱至100℃維持18h。使反應混合物冷卻至室溫且經由CELITE®襯墊過濾溶液。用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液得到呈暗綠色油狀之粗反應混合物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含5-30%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化產物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A106I(1.441g，45%)。MS(ES)：m/z=431.0[M+H2O-OtBu]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.62-7.83(2 H,m),7.39-7.51(1 H,m),7.08-7.19(1 H,m),4.67-4.96(2 H,m),4.34(1 H,br.s.),3.84-4.19(4 H,m),1.47-1.54(9 H,m),0.79-0.91(9 H,m),-0.02-0.10(6 H,m)。
中間物A106J：3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A106I(1.44g，2.96mmol)於DMSO(20mL)中之冰冷溶液中添加5M KOH水溶液(2.96mL，14.8mmol)及H2O2(6.05mL，59.2mmol，於H2O中30% w/v)且在22℃下攪拌反應混合物3h。接著使反應混合物分配於等份水與EtOAc之間且分離各層。再用EtOAc萃取水相兩次。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到白色固體。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用 含75-100%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到受二甲碸污染之呈白色固體狀之中間物A106J(0.997g，52%)。MS(ES)：m/z=412.96[M+Na]+。
中間物A106K：3-胺甲醯基-7-(氟甲基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
使中間物A106J(131.5mg，0.337mmol)於DCM(5.5mL)中之懸浮液冷卻至-78℃。將DAST(0.067mL，0.505mmol)逐滴添加至溶液中，接著升溫至室溫。在22℃下攪拌1h之後，藉由在0℃下添加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。分離兩個層且用DCM(3×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到橙色油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含75% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A106K(52.8mg，40%)。MS(ES)：m/z=393.0[M+H]+。
化合物A106及A107：N 5-(第三丁基)-7-(氟甲基)-2-(3-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A106K(0.021g，0.054mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.041mL，0.537mmol)。接著在室溫下攪拌反應混 合物3h，之後移除揮發物，得到粗雙三氟乙酸鹽。
接著將三氟乙酸鹽溶解於DMF(1.0mL)中且用DIPEA(0.047mL，0.269mmol)處理。攪拌所得混合物5分鐘，之後添加2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.012mL，0.105mmol)。攪拌反應物2h，氣候過濾且經由製備型HPLC純化。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，得到外消旋混合物。進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之70%庚烷：30% EtOH溶離來純化化合物。由此分離出第一溶離對映異構體，r t =6.8min：(S)-A106(0.0068g，65%)及第二溶離對映異構體，r t =12.6min：(R)-A107(0.0051g，48%)。MS(ES),m/z=392.2[M+H]+；HPLC滯留時間為1.38min及2.22min(HPLC方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.53(d,J=7.7Hz),7.42-7.51(2 H,m),7.39(1H,br.s.),7.17-7.23(1H,m),6.30(1H,s),4.90-5.05(m,1H),4.70-4.85(m,2H),4.62(d,J=16.9Hz,1H),4.03(dd,J=13.8,3.9Hz,1H),3.76(dd,J=14.1,7.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物A108A：3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-7-(((甲基磺醯基)側氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A106J(148.2mg，0.380mmol)於DCM(3.8mL)中之冰冷懸浮液中添加三乙胺(0.063mL，0.456mmol)，隨後逐滴添加甲烷磺醯氯(0.032mL，0.418mmol)。使所得均質反應混合物升溫至室溫且再持續攪拌2h。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。分離兩個層且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到無色油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含60-85% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A108A(0.0948g，33%)。MS(ES)：m/z=468.9[M+H]+。
中間物A108B：3-胺甲醯基-2-(3-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A108A(0.0948g，0.202mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中逐滴添加1M LiEt3BH之THF溶液(2.02mL，2.02mmol)，且攪拌反應混合物2h。接著用飽和NaHCO3水溶液小心淬滅反應物。分離有機相且再用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含50-90% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A108B(0.029g，81%)。MS(ES)：m/z=375.08[M+H]+。
化合物A108及A109：N 5-(第三丁基)-2-(3-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A106及A107類似藉由使脫除保護基之A108B與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A108及A109。藉由製備型HPLC純化化合物且進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之85%庚烷：15% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，r t =10.0min：(R)-A108(0.014g，45%)及第二溶離對映異構體，r t =18.0min：(S)-A109(0.0146g，47%)。MS(ES)：m/z=374.2[M+H]+；HPLC滯留時間為1.46min及2.26min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.52(1 H,d,J=7.70Hz),7.39-7.49(2 H,m),7.34(1 H,br.s.),7.12-7.23(2 H,m),6.17-6.28(1 H,m),4.78(1 H,d,J=16.87Hz),4.53-4.64(1 H,m),4.23-4.35(1 H,m),3.90-3.99(1 H,m),3.47(1 H,dd,J=13.76,7.15Hz),1.44(3 H,d,J=6.24Hz),1.22-1.32(9 H,s)。
化合物A110及A111：2-(3-環苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向三光氣(0.069g，0.232mmol)於THF(5ml)中之冰冷溶液中添加3,3-二氟環丁胺(0.066g，0.619mmol)及TEA(0.173mL，1.238mmol)於THF(5ml)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加含A7C(0.090g，0.310mmol)及TEA(0.173mL，1.238mmol)之DMF(2.5mL)。在室溫下攪拌所得混合物16h，接著減壓濃縮。經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋化合物。進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化化合物。由此分離出第一溶離對映異構體，r t =20.2min：(S)-A110及第二溶離對映異構體，r t =30.6min：(R)-A111。MS(ES),m/z=424[M+H]+；HPLC滯留時間為1.41min及2.33min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.70(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),4.85-4.63(m,2H),4.40-4.30(m,1H),4.08-3.88(m,2H),3.56(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),2.85(d,J=4.4Hz,2H),2.70-2.57(m,2H),1.45(d,J=6.2Hz,3H)。
化合物A112及A113：2-(3-環苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-(氟甲基)- 6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向三光氣(0.029g，0.097mmol)於THF(3ml)中之冰冷溶液中添加3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.037g，0.259mmol)及TEA(0.072mL，0.518mmol)於THF(3ml)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加A9J(0.04g，0.130mmol)及TEA(0.072mL，0.518mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。在RT下攪拌所得反應混合物16h。濃縮且經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋化合物。進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化化合物。由此分離出第一溶離對映異構體，r t =12.2min：(S)-A112及第二溶離對映異構體，r t =22.5min：(R)-A113。MS(ES),m/z=442[M+H]+；HPLC滯留時間為1.35min及2.26min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.71(s,1H),7.65(d,J=6.6Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),5.05-4.89(m,1H),4.82-4.69(m,2H),4.63-4.51(m,1H),4.08-3.97(m,2H),3.88(dd,J=14.3,6.6Hz,1H),3.39(d,J=3.7Hz,2H),2.89-2.80(m,2H),2.64(br.s.,2H)。
中間物(R)-A9H：(R)-3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
與如流程57中所述之中間物A1N類似來製備中間物(R)-A9H，用對映純中間體(S)-A1A取代外消旋中間物A1A且用中間物A96E取代中間物A1D。經由流程57中所述之相同合成次序由市售(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇獲得對掌性胺基醇中間物(S)-A1A。
化合物A114：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用以上流程80中之相關化合物A112及A113所概述之合成次序將中間物(R)-A9H用於不對稱合成化合物(R)至A114。MS(ES)m/z=460[M+H]+；滯留時間=1.44及2.33min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(d,J=7.3Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.47(t,J=9.2Hz,1H),5.05-4.87(m,1H),4.85-4.67(m,3H),4.61-4.49(m,1H),4.01(d,J=11.7Hz,2H),3.90(s,1H),2.84(br.s.,2H),2.64(br.s.,2H)。
化合物A115：(S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用以上流程79中之相關化合物A110及A111所概述之合成次序將中間物(R)-A9H用於不對稱合成化合物(S)-A115。MS(ES)m/z=442[M+H]+；滯留時間=1.48及2.48min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(d,J=7.3Hz,1H),7.67(d,J=5.1Hz,1H),7.47(t,J=8.8Hz,1H),4.85-4.64(m,2H),4.40-4.29(m,1H),4.09-3.89(m,2H),3.56(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),3.37(d,J=8.4Hz,1H),2.84(br.s.,1H),2.63(d,J=11.0Hz,2H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物A116：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用與化合物A115類似之合成次序將中間物(R)-A9H用於如流程81中所示之對映選擇性製備化合物A116。MS(ES)m/z=458 [M+H]+；滯留時間=1.23及2.24min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=6.6Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.47(t,J=9.0Hz,1H),7.30-7.12(m,2H),4.85-4.60(m,2H),4.22(br.s.,1H),4.08-3.96(m,1H),3.95-3.82(m,3H),3.81-3.73(m,1H),3.37(br.s.,2H),2.84(br.s.,2H),2.71-2.56(m,2H)。
中間物A117A：1-胺基-3,3-二甲基丁-2-醇
在室溫下在密封壓力管中添加2-(第三丁基)環氧乙烷(1.0g，9.98mmol)及氨之甲醇溶液(7N)(4.28mL，30.0mmol)。將反應容器密封且在70℃下加熱4h。使反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。粗中間物A117A(0.968，產率83%)未經進一步純化即以原樣使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.15-2.88(m,1H),2.66-2.46(m,1H),2.42-2.21(m,1H),0.88-0.73(m,9H)。
中間物A117B：(2-羥基-3,3-二甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
向中間物A117A(0.812g，6.93mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加茶(2.414mL，17.32mmol)、DMAP(0.042g，0.346mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.268g，10.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc(500mL)稀釋反應混合物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0至30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到 中間物A117B(1.2g，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.07-3.93(m,1H),3.92-3.80(m,1H),3.62(dd,J=10.3,7.8Hz,1H),1.46(s,9H),0.87(s,9H)。
中間物A117C：7-(第三丁基)-3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
使用與用於製備中間物A1N(流程57中所概述)類似之合成策略來製備中間物A117C。在初始光延偶合反應(Mitsunobu coupling reaction)中使用中間物A117B取代中間物A1B。MS(ES)m/z=451[M+H]+。
化合物A117及A118：N 5-7-二第三丁基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向中間物A117C(0.305g，0.676mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TFA(0.313mL，4.06mmol)且在室溫下攪拌所得溶液18h。接著減壓濃縮反應物且得到之粗雙三氟乙酸鹽中間物A117D(0.314g，產率>98%)未經純化即用於後續反應中。在室溫下在氮氣下向中間物A117D(0.05g，0.713mmol)於DMF(2mL)中之溶液中DIPEA(0.124mL，0.713mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.041g，0.413mmol)。攪拌反應混合物1h。過濾反應混合物且濃縮。經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋產物。進一步經由對掌性分離使用製備型SFC：CHIRALPAK®AD，30×250mm，5μm管柱，用含10% EtOH之CO2溶離在70mL/min及150巴下藉由254nm下UV監測來純化化合物。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=9.3min：(R)-A117及第二溶離對映異構體，rt=11.2min：(S)-A118。MS(ES)m/z=450[M+H]+；滯留時間=1.98及2.86min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.86(d,J=7.3Hz,1H),7.77-7.63(m,6H),5.19-4.72(m,2H),4.60(d,J=13.9Hz,1H),4.18(br.s.,1H),3.42(s,1H),1.02(s,9H)。
中間物A119A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
使用與用於製備中間物A117C類似之合成策略來製備中間物A119A。與中間物A117B類似之胺基醇由2-(異丙基)環氧乙烷開始來製備且在初始光延偶合反應中用於取代中間物A1B。MS(ES)m/z=437[M+H]+。
化合物A119及A120：N 5-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A117及A118類似使用中間物A119A來製備化合物A119及A120。獲自製備型HPLC之外消旋化合物進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=8.4min：(R)-A119及第二溶離對映異構體，rt=15.5min：(S)-A120。MS(ES)m/z=436[M+H]+；滯留時間=1.77及2.79min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(1 H,d,J=6.60Hz),7.66-7.72(1 H,m),7.41-7.49(1 H,m),7.15-7.38(2 H,m),6.08-6.21(1 H,m),4.62-4.77(2 H,m),4.08(1 H,d,J=4.77Hz),3.85-3.97(1 H,m),3.61(1 H,dd,J=13.76,3.85Hz),3.28-3.37(1 H,m),2.29-2.43(1 H,m),1.21-1.32(9 H,m), 0.99(3 H,d,J=6.97Hz),0.85(3 H,d,J=6.97Hz)。
化合物A121及A122：7-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向三光氣(0.023g，0.078mmol)於THF(3mL)中之冰冷攪拌溶液中添加3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.030g，0.208mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)於THF(3mL)及DMF(0.5mL)中之溶液。攪拌反應混合物10min，之後添加中間物A117D(0.035g，0.104mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮且經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋化合物，其進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=11.5min：(R)-A121及第二溶離對映異構體，rt=21.9min：(S)-A122。 MS(ES)m/z=484[M+H]+；滯留時間=1.81及2.80min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(1 H,dd,J=6.97,1.83Hz),7.62-7.72(1 H,m),7.47(1 H,t,J=9.17Hz),7.22-7.43(2 H,m),7.17(1 H,d,J=6.60Hz),4.86(1 H,d,J=17.24Hz),4.59(1 H,d,J=17.24Hz),4.49(1 H,d,J=14.30Hz),3.97-4.11(2 H,m),3.28(1 H,dd,J=14.12,3.85Hz),2.76-2.90(3 H,m),2.57-2.70(2 H,m),0.98(9 H,s)。
化合物A123及A124：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A121及A122類似使用中間物A119B來製備化合物A123及A124。獲自製備型HPLC之外消旋化合物進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=11.5min：(R)-A123及第二溶離對映異構體，rt=21.9min：(S)-A124。MS(ES)m/z=484[M+H]+；滯留時間=1.61及2.69min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H,d,J=6.97Hz),7.64-7.71(1 H,m),7.47(1 H,t,J=9.17Hz),7.23-7.41(3 H,m),4.68-4.83(2 H,m),4.11(1 H,d,J=4.77Hz),3.96-4.07(2 H,m),3.64(1 H,dd,J=13.75,3.48Hz),2.59-2.72(2 H,m),2.35(1 H,dd,J=13.39,6.42Hz),0.95-1.02(3 H,m),0.85(3 H,d,J=6.60Hz)。
中間物A125：1,1,1-三氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丙-2-醇
向於壓力管中之2-(三氟甲基)環氧乙烷(2.00g，17.8mmol)於異 丙醇(20mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(7.35g，53.5mmol)。將反應容器密封且在80℃下加熱3h。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-60% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。濃縮所需溶離份，獲得呈白色固體狀之中間物A125A(3.1g，產率70.6%)。MS(ES)m/z=287[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.17(m,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.25(br.s.,1H),4.04(td,J=7.8,3.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.66(d,J=1.8Hz,2H),2.74-2.55(m,2H),2.08(br.s.,1H)。
中間物A125B：3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸
在室溫下向中間物A96E(5.0g，18.6mmol)於EtOH(10mL)及THF(20mL)中之溶液中添加LiOH(5.35g，223mmol)於水(6.67mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水(200mL)中且用乙醚萃取。分離有機層且使用濃HCl水溶液將水層酸化至pH 2。用EtOAc(3×200mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮，獲得中間物A125B(3.02g，產率67.4%)。產物未經進一步純化即以原樣使用。MS(ES)m/z=241[M+H]+。
中間物A125C：3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
向在50℃下加熱之中間物A125B(0.8g，3.32mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加CDI(0.593g，3.66mmol)。加熱反應物30min且添加中間物A125A(0.911g，3.66mmol)。在50℃下再攪拌反應混合物30min。一旦冷卻至室溫即用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125C(1.015g，產率64.7%)。MS(ES)m/z=472[M+H]+。
中間物A125D：2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
向三苯基膦(0.733g，2.80mmol)於THF(30mL)中之冰冷攪拌溶液中添加DIAD(0.544mL，2.80mmol)，從而產生黏稠乳黃色溶液。在10min之後，添加中間物A125C(1.015g，2.151mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。用EtOAc(200mL)稀釋反應混合物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由 矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗黃色油狀物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125D(0.614g，產率62.8%)。MS(ES)m/z=454[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.88(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.66(ddd,J=8.6,4.6,2.1Hz,1H),7.31-7.14(m,4H),6.94-6.85(m,2H),5.01-4.89(m,1H),4.72(s,2H),4.06-3.96(m,1H),3.85-3.74(m,4H)。
中間物A125E：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮
在室溫下向中間物A125D(0.405g，0.892mmol)於乙腈(5ml)及水(0.556mL)中之溶液中添加CAN(1.957g，3.57mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24h。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且藉由逆相製備型HPLC使用30×100mm XTERRA®管柱及30-100% B，18分鐘梯度，20分鐘運作來純化。(溶劑A：90%水、10%甲醇、0.1%TFA；溶劑B：10%水、90%甲醇、0.1%TFA)。濃縮所需溶離份，獲得中間物A125E(0.1g，產率34%)。MS(ES)m/z=334[M+H]+。
中間物A125F：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
在0℃下在氮氣下向中間物A125E(0.1g，0.300mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加LiAlH4之溶液(0.180mL，0.360mmol，2M THF溶液)。將反應混合物溫至室溫且攪拌4小時。使反應混合物冷卻至0℃且再添加一當量LAH，且使溶液升溫至室溫且攪拌5h。使反應混合物再次冷卻至0℃且藉由緩慢添加飽和羅謝爾鹽(Rochelle's salt)水溶液來淬滅。用EtOAc萃取溶液(3次)且用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-80% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125F(0.06g，產率63%，受15%脫氯副產物污染)。MS(ES)m/z=320[M+H]+。
中間物A125G：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A125F(0.06g，0.188mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(0.065mL，0.469mmol)、DMAP(1.146mg，9.38μmol)及Boc2O(0.061g，0.282mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc(300mL)稀釋反應混合物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析使用(24g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125G(0.055g，產率70%)。MS(ES)m/z=420[M+H]+。
中間物A125H：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-碘-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A125G(0.055g，0.131mmol)於CH2Cl2(10mL)及MeOH(2.5mL)之4：1混合物中之溶液中添加NIS(0.088g，0.393mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。在90min之後，再添加一當量NIS且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之粗產物。藉由矽膠層析使用(24g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化產物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125H(0.059g，產率83%)。MS(ES)m/z=546[M+H]+。
中間物A125I：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A125H(0.115g，0.245mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加CuCN(0.055g，0.613mmol)。在密封管中加熱反應混合物至120℃維持16h。經由CELITE®襯墊過濾反應混合物，用EtOAc洗滌濾餅且減壓濃縮合併之濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A125I(0.075g，產率83%)。MS(ES)m/z=369[M+H]+。
中間物A125J：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A125I(0.061g，0.137mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加5M KOH水溶液(0.137mL，0.686mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加過氧化氫(0.280mL，2.74mmol，於H2O中30% w/v)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋殘餘物。用水、鹽水洗滌溶液，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-20% MeOH之DCM之梯度溶離)來純化粗產物。濃縮所需溶離份獲得中間物A125J(0.046g，產率72%)。MS(ES)m/z=463[M+H]+。
中間物A125K：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向中間物A125J(0.141g，0.305mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(0.141mL，1.828mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，獲得呈三氟乙酸鹽狀之粗中間物A125K(0.145g，0.304mmol，產率100%)。產物未經進一步純化以原樣使用。假定產率為定量的。MS(ES)m/z=363[M+H]+。
化合物A125及A126：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(3,3-二氟環丁基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
向三光氣(0.034g，0.114mmol)於THF(3mL)中之冰冷攪拌懸浮液中添加3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(0.044g，0.303mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)於THF(3mL)及DMF(0.5mL)中之溶液。攪拌反應混合物10min，之後引入A125K(0.055g，0.152mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且經由製備型HPLC純化。合併含有所需產物之溶離份且濃縮，獲得呈外消旋體狀之產物，經由製備型HPLC純化。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋化合物，其進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=22.1min：(S)-A125及第二溶離對映異構體，rt=25.2min：(R)-A126。MS(ES)m/z=496[M+H]+；滯留時間=1.66及2.35min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.84(d,J=7.0Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.33(d,J=6.2Hz,1H),5.44(br.s.,1H),5.12(d,J=17.2Hz,1H),4.78-4.47(m,2H),4.12-3.96(m,1H),3.60(d,J=15.0Hz,1H),2.93-2.80(m,2H),2.71-2.55(m,2H)。
流程88
化合物A127及A128：N 5 -(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向A125K(0.055g，0.152mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIPEA(0.132mL，0.758mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.030g，0.303mmol)。攪拌反應混合物1h，接著過濾且濃縮。經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得外消旋化合物，其進一步經由對掌性分離使用製備型HPLC：CHIRALPAK®AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1%二乙胺之80%庚烷：20% EtOH溶離來純化。由此分離出第一溶離對映異構體，rt=15.2min：(S)-A127及第二溶離對映異構體，rt=18.4min：(R)-A128。MS(ES)m/z=462[M+H]+；HPLC滯留時間=1.71及3.02min(分別為方法H及I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.41(br.s.,1H),5.37(br.s.,1H),5.18(d,J=17.2Hz,1H),4.72(d,J=14.7Hz,1H),4.48(d,J=17.2Hz,1H),3.54(d,J=15.4Hz,1H),1.28(s,9H)。
流程89
中間物A129A：4-(3-環苯基)-2,4-二側氧基丁酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，使3'-氯苯丙酮(1.015mL，7.82mmol)於無水乙醚(50mL)中之溶液冷卻至-78℃維持15分鐘，之後緩慢添加1.0M LHMDS於THF中之溶液(8.60mL，8.60mmol)。在-78℃下攪拌烯醇化物形成物45分鐘，其後一次性添加乙二酸二第三丁酯(1.898g，9.38mmol)。使所得淺黃色反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。接著用50mL 1.0M HCl水溶液淬滅暗綠色溶液。分離兩個層且再用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到橙色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用100%己烷至80：20己烷：EtOAc溶液之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色油狀之中間物A129A(2.17g，98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.94-7.99(1 H,m),7.86(1 H,dt,J=7.78,1.38Hz),7.58(1 H,ddd,J=7.97,2.20,1.13Hz),7.43-7.49(1 H,m),6.94-6.99(1 H,m),1.58-1.63(9 H,m)。
中間物A129B：3-(3-環苯基)-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯
向中間物A129A(2.17g，7.68mmol)於乙醇(80mL)中之溶液中添加水合肼(0.471mL，7.68mmol，80wt%)。在室溫下攪拌溶液18h。少量轉化為所需吡唑，因此此時添加乙酸(5ml)且加熱反應混合物至60℃維持24h。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物且藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅。分離有機層且用鹽水(2×100mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-60%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈黃色結晶固體狀之中間物A129B(1.82g，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.70-14.15(1 H,m),7.93(1 H,t,J=1.76Hz),7.83(1 H,d,J=7.28Hz),7.22-7.53(3 H,m),1.51-1.59(9 H,m)。
中間物A129C：3-(3-環苯基)-1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A129B(1.82g，6.53mmol)於DMF(15mL)中之冰冷溶液燒瓶中逐滴添加2.0M NHMDS之THF溶液(3.43mL，6.86mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且隨後移除冰浴，將新鮮流經CELITE®管柱之氯乙腈(0.456mL，7.19mmol)及碳酸氫鈉添加至反應混合物中。使反應物升溫至22℃且再攪拌18h。藉由添加1.0mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用等份水及EtOAc稀釋反應物且劇烈攪拌所得混合物15min。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到橙色固體。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-50%EtOAc之 己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A129C(1.87g，90%)。MS(ES)：m/z=261.91[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78-7.83(1 H,m),7.66-7.73(1 H,m),7.31-7.40(2 H,m),7.08-7.15(1 H,m),5.50-5.60(2 H,m),1.59-1.69(9 H,m)。
中間物A129D：3-(3-環苯基)-1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯
向中間物A129C(1.87g，5.88mmol)及1-溴-2-氯乙烷(0.844mL，7.36mmol)於DMF(20mL)中之冰冷溶液中逐份添加氫化鈉(0.588g，14.71mmol)(於礦物油中之60%分散液)。經若干小時使橙色混濁溶液緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌反應物16h，之後添加10mL飽和NH4Cl水溶液淬滅。藉由劇烈攪拌15分鐘接著使混合物分配於等份水及EtOAc(各250mL)中。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到橙色油狀物。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-50% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A129D(1.02g，50%)。MS(ES)：m/z=287.96[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78-7.82(1 H,m),7.64-7.68(1 H,m),7.33-7.37(2 H,m),7.11(1 H,s),1.67(9 H,s),1.64(2 H,s),1.54-1.58(2 H,m)。
中間物A129E：1-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-(3-環苯基)-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯
向中間物A129D(0.211g，0.613mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加氯化鈷(II)(0.239g，1.838mmol)。使亮紫色溶液冷卻至0℃，之後緩慢且小心謹慎添加硼氫化鈉(0.232g，6.13mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，使反應混合物升溫至50℃。在攪拌2h之後，使反應物冷卻至室溫且經由封裝有短CELITE®襯墊之燒結玻璃漏斗堵塞異質混合物。用EtOAc及100mL 1.0M HCl溶液稀釋濾液。酸性水溶液溶解所有鈷鹽(顏色由深棕色變為淺粉色)。用1.0M NaOH水溶液將水層之pH調節至pH=7。接著分離有機層且用EtOAc萃取水相3次。用鹽水溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到無色油狀物，呈白色泡沫狀之粗中間物A129E(0.213g，100%)。MS(ES)：m/z=273.9[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74-7.85(1 H,m),7.59-7.69(1 H,m),7.21-7.34(1 H,m),6.98-7.06(1 H,m),3.06(2 H,s),1.54-1.63(9 H,m),1.29-1.42(4 H,m),1.08-1.16(2 H,m)。
中間物A129F：2'-(3-環苯基)-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-4'-酮
向中間物A129E(0.213g，0.612mmol)於EtOH(5.0mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.954mL，24.5mmol，40wt%)。在室溫下攪拌暗色溶液18h。減壓濃縮粗反應混合物且用EtOAc稀釋。使用1.0M HCl水溶液使水溶液平衡至pH=7。分離有機層且用EtOAc萃取水層2次。接 著用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A129F(0.118g，69%)。MS(ES)：m/z=273.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80-7.84(1 H,m),7.65(1 H,dt,J=7.34,1.47Hz),7.28-7.37(2 H,m),7.15-7.19(1 H,m),6.59(1 H,br.s.),3.68-3.74(2 H,m),1.71-1.77(2 H,m),1.08-1.15(2 H,m)。
中間物A129G：2'-(3-環苯基)-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]
使置於N2氛圍下之中間物A129F(0.166g，0.606mmol)於無水THF(6.1mL)中之溶液冷卻至-5℃。逐滴添加1.0M LAH(1.456mL，1.456mmol)於THF中之溶液。一旦鼓泡消退即移除冰浴。接著使反應物升溫至室溫且再攪拌18h。使反應混合物冷卻至0℃且依序添加1.5mL H2O、1.5mL15%NaOH水溶液及4.5mL H2O小心淬滅。移除冷浴且在室溫下攪拌兩相混合物30min。將無水MgSO4添加至混合物中且攪拌15min。接著經由CELITE®襯墊過濾反應混合物。用DCM(2×20mL)洗滌濾液兩次。分離濾液之有機層，用2×50mL DCM萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到淡綠色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含50-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A129G(0.115g，73%)。MS(ES)：m/z=260.0[M+H]+。
中間物A129H：2'-(3-環苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A129G(0.175g，0.674mmol)於DCM(4mL)中之溶液之20mL反應瓶中添加三乙胺(0.376mL，2.70mmol)及DMAP(4.12mg，0.034mmol)。向所得均質溶液中添加二碳酸二第三丁酯(221mg，1.011mmol)。在室溫下攪拌16h之後，藉由添加20mL飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。分離各層且再用DCM洗滌水層兩次。依序用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0至40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈無色油狀之中間物A129H(0.240g，99%)。MS(ES)：m/z=360.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.75(1 H,t,J=1.76Hz),7.61(1 H,d,J=7.53Hz),7.21-7.34(2 H,m),6.35(1 H,s),4.80(2 H,br.s.),3.81(2 H,s),1.63-1.69(2 H,m),1.50-1.54(9 H,m),0.95-1.08(2 H,m)。
中間物A129I：2'-(3-環苯基)-3'-碘-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A129H(241mg，0.670mmol)於DCM(5.4mL)及MetOH(1.4mL)之4：1溶液中之溶液之燒瓶中添加NIS(452mg，2.009mmol)且在22℃下攪拌溶液。在1h之後，減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-25% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化紅色油狀物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀 之中間物A129I(0.270g，83%)。MS(ES)：m/z=485.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78-7.82(1 H,m),7.73(1 H,dt,J=6.59,1.98Hz),7.32-7.37(2 H,m),4.59-4.76(2 H,m),3.82(2 H,br.s.),1.65(2 H,s),1.52(9 H,s),1.04(2 H,br.s.)。
中間物A129J：7'-(3-環苯基)-8'-氰基-1'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a]吡]-2'(3'H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A129I(267.4mg，0.550mmol)之燒瓶中添加Pd(Ph3P)4(63.6mg，0.055mmol)、二氰基鋅(71.1mg，0.606mmol)及鋅(7.20mg，0.110mmol)。用隔膜密封燒瓶且用N2脫氣內含物5min。添加(2.4mL)且使黃色溶液再脫氣5min。接著使反應混合物加熱至80℃。在2h之後，用等份水及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機層且用EtOAc萃取(3×50mL)水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含25-60% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A129J(0.186g，86%)。MS(ES)：m/z=385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.89(1 H,d,J=1.00Hz),7.81-7.86(1 H,m),7.29-7.40(2 H,m),4.92(2 H,br.s.),3.84(2 H,s),1.66-1.71(2 H,m),1.52(9 H,s),1.10(2 H,d,J=2.51Hz)。
中間物A129K：8'-胺甲醯基-7'-(3-環苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a]吡]-2'(3'H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A129J(0.145g，0.377mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中依序逐滴添加5M KOH水溶液(0.38mL，1.884mmol)、30wt% H2O2溶液(0.77mL，0.754mmol)。在22℃下攪拌反應物3h，其後使混合物分配於等份EtOAc與水之間。分離有機相且再用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到白色固體。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含75-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A129K(0.117g，42%)。MS(ES)：m/z=403.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.67(2 H,br.s.),7.35-7.58(4 H,m),5.31-6.03(2 H,m),4.96-5.15(2 H,m),3.82(2 H,s),1.59-1.69(2 H,m),1.42-1.57(9 H,m),0.94-1.17(2 H,m)。
化合物A129：N 5-(第三丁基)-2'-(3-環苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(6'H)-二甲醯胺
與化合物A106類似藉由使脫除保護基A129K與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A129。藉由製備型HPLC純化產物(0.0202g，50%)：MS(ES)：m/z=402.2[M+H]+；HPLC滯留時間為1.73min及2.62min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.66(1 H,s),7.55-7.63(1 H,m),7.12-7.46(4 H,m),6.22(1 H,s),4.78(2 H,s),3.82(2 H,s),1.38-1.46(2 H,m),1.23-1.32(9 H,m),1.03-1.10(2 H,m)。
與化合物A129類似藉由使脫除保護基之中間物A129K與對應甲酸反應來合成表56中所述之化合物。
流程91
中間物A131A：1-(氰基甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物4B(7.0g，29.9mmol)於DMF(45mL)中之冰冷溶液中逐滴添加LHMDS之溶液(31.4mL，31.4mmol，1M THF溶液)。攪拌反應混合物5min且隨後移除冰浴。將2-氯乙腈(2.482g，32.9mmol)添加至反應混合物中。使反應物升溫至室溫且攪拌18h。藉由添加1.0mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用等份水及EtOAc稀釋反應物且劇烈攪拌所得混合物15min。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(120g REDISEP®管柱，用含0-40%EtOAc之己烷之 梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到呈白色固體狀之中間物A131A(6.15g，75%)。MS(ES)m/z=274[M+H]+。
中間物A131B：1-(1-氰基環丙基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中間物A131A(3.75g，13.72mmol)及1-溴-2-氯乙烷(2.362g，16.47mmol)於DMF(40mL)中之冰冷溶液中逐份添加NaH(1.372g，34.3mmol)(於礦物油中之60%分散液)。接著使橙色混濁溶液緩慢升溫至室溫且攪拌16h。藉由添加10mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物。使混合物分配於水及EtOAc之混合物中。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗橙色油狀物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到呈黃色固體狀之中間物A131B(0.51g，12%)。MS(ES)m/z=300[M+H]+。
中間物A131C：2'-(3-氟苯基)-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-4'-酮
向中間物A131B(0.4g，1.336mmol)及氯化鈷(II)(0.521g，4.01mmol)於MeOH(50mL)中之冰冷溶液中緩慢添加硼氫化鈉(0.506g，13.36mmol)。溶液即刻變為黑色伴隨劇烈氣體逸出。加熱反應物至50℃維持2小時。反應混合物經由CELITE®過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離) 來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到中間物A131C(0.16g，47%)。MS(ES)m/z=258[M+H]+。
中間物A131D：2'-(3-氟苯基)-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]
在-10℃下在氮氣惰性氛圍下向中間物A131C(0.16g，0.622mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1.0M LiAlH4於THF中之溶液(1.866mL，1.866mmol)。使反應物緩慢達到室溫。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著在50℃下加熱4h。在0℃下藉由緩慢添加飽和溶液羅謝爾鹽淬滅反應物。用DCM稀釋混合物，分離有機層且用DCM(2×100mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之中間物A131D(0.14g，0.575mmol，產率93%)。產物未經進一步純化以原樣使用。MS(ES)m/z=244[M+H]+。
中間物A131E：2'-(3-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A131D(0.14g，0.575mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加TEA(0.289mL，2.072mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.188g，0.863mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮且藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A131E(0.156g，產率79%)。 MS(ES)m/z=344[M+H]+。
中間物A131F：2'-(3-氟苯基)-3'-碘-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A131E(0.156g，0.454mmol)於CH2Cl2(5ml)及MeOH(1.25mL)之4：1溶液中之溶液中添加NIS(0.307g，1.363mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。在攪拌90min之後，真空濃縮溶液，得到呈紅色油狀之粗產物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化產物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A131F(0.14g，產率66%)。MS(ES)m/z=470[M+H]+。
中間物A131G：3'-氰基-2'-(3-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A131F(0.14g，0.298mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加氰化銅(0.067g，0.746mmol)。在密封管中加熱反應混合物至120℃維持16h。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EtOAc洗滌濾餅且濃縮合併之濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮得到中間物A131G(0.091g，產率83%)。MS(ES)m/z=369[M+H]+。
中間物A131H：3'-胺甲醯基-2'-(3-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并 [1,5-a]吡]-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A131G(0.091g，0.247mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加KOH(0.247mL，1.235mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，之後逐滴添加過氧化氫(0.505mL，4.94mmol，30wt%)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含0-20% MeOH之DCM梯度溶離)來純化殘餘物。濃縮所需溶離份，獲得中間物A131H(0.075g，產率79%)。MS(ES)m/z=387[M+H]+。
中間物A131I：2'-(3-氟苯基)-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3'-甲醯胺三氟乙酸鹽
在室溫下向中間物A131H(0.085g，0.220mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(0.085mL，1.100mmol)且攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物，獲得中間物A131I之三氟乙酸鹽(0.063g，0.220mmol，產率100%)。粗產物未經進一步純化即以原樣使用。假定產率為定量的。MS(ES)m/z=287[M+H]+。
化合物A131：N 5'-(第三丁基)-2'-(3-氟苯基)-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(6'H)-二甲醯胺
在室溫下在氮氣下向中間物A131I(0.085g，0.297mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIPEA(0.259mL，1.484mmol)及2-異氰醯基-2-甲基丙烷(0.059g，0.594mmol)。攪拌反應混合物1h。經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份且蒸發，獲得化合物A131(27.2mg，產率23.7%)。MS(ES)m/z=386[M+H]+；滯留時間=1.58及2.46min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.54-7.29(m,2H),7.23-7.10(m,1H),6.23(s,1H),5.45(s,1H),4.79(s,1H),3.83(s,1H),3.37(d,J=7.3Hz,3H),1.46-1.36(m,1H),1.28(s,5H),1.19(s,4H),1.11-1.00(m,1H)。
遵循流程91中所概述之合成次序用中間物A96E取代中間物4B來製備表57中所述之化合物。
流程92
中間物A134A：3-胺甲醯基-7-甲醯基-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
使中間物A9G(0.421g，0.997mmol)及NaHCO3(84mg，0.997mmol)於無水DCM(5.0mL)中之溶液冷卻至-30℃若干分鐘，之後添加戴斯-馬丁高碘烷(0.508g，1.197mmol)。在-30℃下維持反應物2h，其後使溫度逐漸達到22℃。在攪拌18h之後，用DCM及飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物。分離有機層且用DCM(3×10mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含50-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A134A(0.200g，47%)。MS(ES)：m/z=364.9[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.62-9.78(1 H,m),5.81-6.83(2 H,m),4.49-5.55(4 H,m),3.58(1 H,d,J=11.80Hz),1.39-1.50(9 H,m)。
中間物A134B：3-胺甲醯基-7,7-雙(羥甲基)-2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A134A(0.200g，0.476mmol)於MeOH(4.0mL)中之溶液中逐滴添加含85%KOH水溶液(2.380mL，4.76mmol)及37% w/w甲醛水溶液(0.886mL，11.90mmol)之MeOH(1mL)。在室溫下攪拌反應物18h，其後使混合物分配於等份EtOAc與水之間。分離有機相且再萃取水層兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到粗β-羥基醛中間物。將粗物質溶解於MeOH(2.0mL)中且用NaBH4(0.036g，0.952mmol)處理。在室溫下攪拌1h之後，使反應混合物分配於等份水與EtOAc之間。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗無色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含50-100%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A134B(0.096g，45%)。MS(ES)：m/z=397.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.29-6.87(1 H,m),5.84-6.34(1 H,m),4.85-5.03(2 H,m),3.72-3.97(5 H,m),3.58(2 H,br.s.),1.42-1.52(9 H,m)。
中間物A134C：3-胺甲醯基-7-(羥甲基)-2-碘-7-((甲苯磺醯氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A134B(0.095g，0.210mmol)及氧化(二丁基)錫(0.0261g，0.105mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.029 mL，0.210mmol)、對甲苯磺醯氯(0.040g，0.210mmol)。在22℃下接著攪拌反應物。在24h之後，過濾反應物質且濃縮濾液。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含50-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A134C(0.033g，26%)。MS(ES)：m/z=550.9[M+H2O-OtBu]+。
中間物A134D：3'-胺甲醯基-2'-碘-4'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a]吡-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向中間物A134C(0.033g，0.054mmol)於THF(1.0mL)中之冰冷溶液中添加NaH(0.005g，0.136mmol，於礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌反應物30min，之後加熱混合物至50℃維持1h。使反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅。分離有機層且用EtOAc萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到油狀物，其藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含50至100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A134D(0.018g，76%)。MS(ES)：m/z=379.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.43-6.90(1 H,m),5.38-5.70(1 H,m),5.19-5.29(2 H,m),4.87-4.99(2 H,m),4.61(2 H,d,J=6.78Hz),4.07-4.23(2 H,m),1.41-1.55(9 H,m)。
中間物A134E：3'-胺甲醯基-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a]吡-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向裝備有攪拌棒且裝入中間物A134D(0.018g，0.041mmol)之壓力小瓶中添加(3-氯-4-氟苯基)酸(10.8mg，0.062mmol)及PdCl2(dppf)(3.03mg，4.15μmol)。將反應瓶封端且用無水N2淨化5分鐘。添加無水1,4-二噁烷(1.0mL)及2M K3PO4水溶液(0.062mL，0.124mmol)。在N2氛圍下使所得紅色漿料加熱至80℃維持18h。使反應物冷卻至室溫且藉由添加50mL水淬滅，隨後用DCM稀釋。分離有機相且再用DCM萃取水相兩次。用鹽水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到無色油狀物。藉由矽膠層析(12g REDISEP®管柱，用含30-100% EtOAc之己烷溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色泡沫狀之中間物A134E(0.017g，84%)。MS(ES)：m/z=437.0[M+H]+。
化合物134： N 5'-(第三丁基)-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(6'H)-二甲醯胺
與化合物A106類似藉由使脫除保護基之A134E與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A134。藉由製備型HPLC純化產物。MS(ES)：m/z=436.5[M+H]+；HPLC滯留時間1.43min及1.43min(方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.88-7.93(1 H,m),7.70-7.77(1 H,m),7.49(1 H,t,J=8.99Hz),7.21-7.44(2 H,m),6.46 (1 H,d,J=15.77Hz),4.98-5.08(2 H,m),4.60-4.71(4 H,m),4.18(2 H,s),1.23-1.31(9 H,s)。
中間物A135A：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A9H(0.425g，1.005mmol)於MeOH(5.0mL)中之溶液中逐滴添加含85% KOH水溶液(5.03mL，10.05mmol)及37% w/w甲醛水溶液(1.871mL，25.1mmol)之MeOH(1mL)。在室溫下攪拌反應物18h，其後使混合物分配於等份EtOAc與水之間。分離有機相且再萃取水層兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗β-羥基醛中間物。將粗物質溶解於MeOH(2.0mL)中且用NaBH4(0.076g，2.010mmol)處理。在22℃下攪拌1h之後，使反應混合物分配於等份水及EtOAc中。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到粗無色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含60-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗 產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A135A(0.210g，46%)。MS(ES)：m/z=399.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.64(1 H,ddd,J=7.84,7.09,2.13Hz),7.40-7.52(1 H,m),7.23-7.32(2 H,m),5.33-5.61(1 H,m),4.97(2 H,s),4.70-4.82(1 H,m),3.70-4.06(6 H,m),3.26-3.52(2 H,m),1.50-1.56(9 H,m)。
中間物A135B：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙((甲苯磺醯氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A135A(0.210g，0.462mmol)於THF(5.0mL)中之冰冷溶液中逐份添加NaH(0.0739g，0.210mmol，於礦物油中之60%分散液)。在10分鐘之後，在0℃下逐滴添加對甲苯磺醯氯(0.264g，1.385mmol)於THF中之溶液。接著使反應物升溫至22℃。在18h之後，在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到無色油狀物。粗反應混合物藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含40-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化，以自單甲苯磺酸酯化產物分離雙苯磺酸酯。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A135B(0.183g，52%)。MS(ES)：m/z=707.2[M+H2O-OtBu]+。
中間物A135C：7-(疊氮基甲基)-3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((甲苯磺醯氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A135B(0.092g，0.121mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(9.40mg，0.145mmol)。在80℃下加熱反應物18h，隨後在100℃下加熱20h。使混合物冷卻至室溫且分配於等份EtOAc與水之間。在用EtOAc萃取水層兩次且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之粗物質。粗反應混合物藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化，以自未反應雙苯磺酸酯分離疊氮化物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A135C(0.029g，38%)。MS(ES)：m/z=578.1[M+H2O-OtBu]+。
中間物A135D：1-乙醯基-3'-胺甲醯基-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a]吡-5'(6'H)-甲酸第三丁酯
向裝備有攪拌棒且裝入中間物A135C(29mg，0.046mmol)於THF中之溶液之燒瓶中添加三苯基膦(13.20mg，0.050mmol)及水(0.824μL，0.046mmol)。在22℃下攪拌18h之後，完全轉化成中間物膦亞胺。藉由用NH4OH(0.030mL，0.229mmol，40wt%)處理粗反應混合物實現膦亞胺之水解。在22℃下攪拌2h之後，使反應混合物加熱至40℃維持2h，其後減壓移除揮發物。接著中間物粗氮雜環丁烷未經 純化即進行醯基化。將粗油狀物溶解於DCM(0.50mL)中且用TEA(0.024mL，0.174mmol)及1.0M乙醯氯之DCM溶液(0.065mL，0.065mmol)處理。在室溫下攪拌反應物1h，其後用等份EtOAc及水稀釋反應混合物，且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含20-90% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發得到呈白色固體狀之中間物A135D(0.0125g，經3個步驟為48%)。MS(ES)：m/z=422.1[M+H2O-OtBu]+。
化合物A135：1-乙醯基-N 5'-(第三丁基)-2'-(3-氯-4-氟苯基)-4'H-螺[氮雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a]吡]-3',5'(6'H)-二甲醯胺
與化合物A106類似使脫除保護基之A135D與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A135。藉由製備型HPLC純化產物。MS(ES)：m/z=476.9[M+H]+；HPLC滯留時間為1.28min及2.27min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89(1 H,d,J=6.97Hz),7.64-7.77(1 H,m),7.14-7.51(3 H,m),6.33-6.43(1 H,m),4.61-4.79(2 H,m),4.54(1 H,d,J=8.80Hz),4.19-4.35(2 H,m),4.00-4.16(3 H,m),1.80-1.92(3 H,m),1.29(9 H,s)。
流程94
中間物A136B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲醯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A136A(0.358g，0.938mmol)及碳酸氫鈉(79mg，0.938mmol)之燒瓶中添加無水DCM(6.0mL)。使反應混合物冷卻至-30℃維持若干分鐘，之後添加戴斯-馬丁高碘烷(0.477g，1.125mmol)。反應物維持於-30℃下2h，之後升溫至22℃。在18h之後，用DCM及飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物。分離有機層且用DCM(3×10mL)萃取水相。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到黃色泡沫。藉由矽膠層析(80g REDISEP®管柱，用含0-50%EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136B(0.311g，87%)。MS(ES)：m/z=378.2[M-H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.73-9.82(1 H,m),7.84(1 H,dd,J=7.03, 2.01Hz),7.59-7.68(1 H,m),7.14-7.22(1 H,m),6.41-6.48(1 H,m),4.62-5.16(4 H,m),4.35-4.52(2 H,m),3.64-3.78(1 H,m),1.58(9 H,br.s.)
中間物A136C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物A136B(0.311g，0.818mmol)於MeOH(5.0mL)中之溶液中逐滴添加含85% KOH水溶液(0.459mL，8.18mmol)及37% w/w甲醛水溶液(1.523mL，20.45mmol)之MeOH(1mL)。在室溫下攪拌反應物18h，其後使混合物分配於等份EtOAc與水之間。分離有機相且再萃取水層兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗β-羥基醛中間物。將粗物質溶解於(2.0mL)中且用NaBH4(0.062g，1.636mmol)處理。在室溫下攪拌1h之後，使反應混合物分配於等份水與EtOAc之間。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到無色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-60% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136C(0.287g，77%)。MS(ES)：m/z=412.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78(1 H,dd,J=7.03,2.26Hz),7.51-7.63(1 H,m),7.11-7.21(1 H,m),6.33(1 H,s),4.67-4.78(2 H,m),3.96-4.06(2 H,m),3.73-3.94(4 H,m),3.42-3.61(1 H,m),1.52(9 H,s)。
中間物A136D：2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙((甲苯磺醯氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A136C(0.110g，0.267mmol)於THF(2.0mL)中之冰冷溶液中以小份添加NaH(0.0427g，1.068mmol，於礦物油中之60%分散液)。在10分鐘之後，在0℃下逐滴引入對甲苯磺醯氯(0.153g，0.801mmol)於THF中之溶液。接著在22℃下攪拌反應物。在18h之後，在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色固體。藉由製備型HPLC(95% H2O：5% MeCN與95% MeCN：5% H2O之70：30溶液，30min等濃度)純化粗物質反應混合物，以自單甲苯磺酸化副產物分子所需雙甲苯磺酸酯。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136D(0.129g，67%)。MS(ES)：m/z=720.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55-7.70(5 H,m),7.42(1 H,br.s.),7.24(4 H,d,J=8.03Hz),7.11-7.18(1 H,m),6.22-6.25(1 H,m),4.54-4.74(2 H,m),4.18-4.48(4 H,m),3.97-4.11(2 H,m),2.35-2.44(6 H,s),1.49(9 H,br.s.)。
中間物A136E：2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A136D(0.093g，0.129mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中 添加1.0M氟化四丁基銨之THF溶液(0.646mL，0.646mmol)且在50℃下攪拌混合物。在18h之後，使反應物冷卻至22℃且用等份EtOAc及水稀釋。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到無色油狀物。藉由矽膠層析(40g REDISEP®管柱，用含0-60% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136E(0.0312g，58%)。MS(ES)：m/z=416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.84(1 H,dd,J=7.15,2.13Hz),7.61(1 H,ddd,J=8.53,4.64,2.13Hz),7.12-7.21(1 H,m),6.29-6.39(1 H,m),4.92-5.02(1 H,m),4.78-4.90(2 H,m),4.66-4.76(3 H,m),4.07-4.15(2 H,m),1.46-1.55(9 H,m)。
中間物A136F：2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(氟甲基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向中間物A136E(0.031g，0.075mmol)於DCM：MeOH之4：1溶液(0.75mL)中之溶液中添加NIS(0.0503g，0.224mmol)且在22℃下攪拌混合物。在18h之後，由於低反應性，再將3當量NIS(0.0503g，0.224mmol)添加至反應混合物中，接著加熱至50℃維持4h。接著使反應物冷卻至室溫且減壓移除揮發物，得到紅色油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-40% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136F(0.0394g，8%)。MS(ES)：m/z=542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.88(1 H,dd,J=7.15,2.13Hz),7.70-7.77(1 H, m),7.21(1 H,t,J=8.78Hz),4.94-5.01(1 H,m),4.75-4.89(2 H,m),4.52-4.71(3 H,m),4.06-4.16(2 H,m),1.51-1.56(9 H,m)。
中間物A136G：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-7,7-雙(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A136F(39mg，0.072mmol)之燒瓶中添加Pd(PPh3)4(8.32mg，7.20μmol)、氰化鋅(9.30mg，0.079mmol)及鋅(1.0mg，0.015mmol)。燒瓶裝備有回流冷凝器且用無水N2淨化且再填充三個循環。用隔膜密封冷凝器且用無水N2將含量脫氣，之後添加DMF(1.0mL)。接著將黃色反應混合物加熱至80℃。在24h之後，使反應混合物冷卻至室溫且用等份水及EtOAc稀釋。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-60% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A136G(0.0211g，46%)。MS(ES)：m/z=439.3[M-H]-。
中間物A136H：3-胺甲醯基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁酯
向裝入中間物A136G(21mg，0.048mmol)於DMSO(1.0mL)中之 溶液之燒瓶中添加5.0M KOH水溶液(0.048mL，0.239mmol)及30wt%之過氧化氫溶液(0.098mL，0.957mmol)。在室溫下攪拌反應物1h，其後用等份水及EtOAc稀釋。分離有機層且再用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到淺黃色油狀物。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含20-100% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A136H(0.011g，50%)。MS(ES)：m/z=403.0[M+H2O-OtBu]+。
化合物A136：N 5'-(第三丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7,7-雙(氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡]-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A106類似藉由使脫除保護基之A136H與2-異氰醯基-2-甲基丙烷反應來合成化合物A136。藉由製備型LCMS純化產物。MS(ES)：m/z=458.2[M+H]+；HPLC滯留時間1.63min及2.60min(方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(1 H,d,J=5.87Hz),7.64-7.71(1 H,m),7.25-7.52(3 H,m),6.29(1 H,s),4.86-4.96(1 H,m),4.73-4.86(4 H,m),4.71(1 H,d,J=9.54Hz),3.99(2 H,s),1.20-1.31(9 H,m)。
中間物A137D：4-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循流程95中所述之合成途徑來製備中間物A137D。遵循美國公開案第2007/0155738號(2007年7月5日)中所述之實驗程序。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.29-12.86(1 H,m),3.67-3.74(1 H,m),2.06-2.15(2 H,m),1.96(1 H,s),1.65-1.79(2 H,m)。
中間物A137E：4-氟雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中間物A137D轉化成對應氟中間物A137E，如J.Org.Chem.,57：2850-2855(1992)中所述。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.30-3.82(3 H,m),0.53-2.71(10 H,m)。
中間物A137F：4-氟雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
向中間物A137E(0.049g，0.285mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中引入1.0M NaOH水溶液(0.569mL，0.569mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。接著用等份EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物。分離有機相且使用濃HCl溶液酸化水相直至pH等於1。接著用EtOAc(3×50mL)萃取酸性水層。合併之萃取物經MgSO4乾燥且減壓濃縮，得到粗白色固體，其未經進一步純化即可使用。
流程96
化合物A137：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-氟雙環[2.2.1]庚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用如流程96中所述之庫爾提斯重排程序合成化合物A137。向中間物A137F(50mg，0.316mmol)於甲苯(1.0mL)中之溶液中依序添加TEA(0.126mL，0.903mmol)、疊氮磷酸二苯酯(93mg，0.339mmol)。將反應混合物加熱至90℃維持2h，其後使得冷卻至室溫。將中間物185B(66.5mg，0.226mmol)於DMF中之溶液添加至反應混合物中且攪拌所得溶液1h。用MeOH稀釋混合物且濃縮，得到油狀物。藉由製備型HPLC純化產物。MS(ES)：m/z=450.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.53min及2.37min(分別為方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(1 H,dd,J=7.3,1.8Hz),7.67(1 H,ddd,J=8.44,4.77,2.20Hz),7.46(1 H,t,J=8.99Hz),7.14-7.40(2 H,m),6.91(1 H,s),4.70(2 H,s),4.08-4.17(2 H,m),3.81(2 H,t,J=5.32Hz),1.70-2.06(10 H,m)。
中間物A138A：4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
遵循流程97中所述之合成途徑來製備中間物A138A。遵循Eur.J.Med.Chem.,46：5728-5735(2011)中所述之實驗程序。用隔膜密封裝入中間物A137D(316mg，1.594mmol)於THF(8mL)中之溶液之燒瓶且用無水N2淨化。使溶液冷卻至0℃，之後逐滴添加2.0M甲硼烷甲硫醚複合物於THF中之溶液(0.996mL，1.993mmol)。使反應混合物逐漸溫至室溫。在18h之後，將MeOH(5ml)添加至反應物中且將混合物加熱至回流維持2h。接著使溶液冷卻至室溫，減壓濃縮且用等份EtOAc及水稀釋。分離有機相且再用EtOAc萃取水相兩次。用1N HCl水溶液洗滌合併之有機層兩次，經MgSO4乾燥且濃縮，以得到呈白色固體狀之粗中間物A138A(0.296g，產率>98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.69-3.72(2 H,m),3.68(3 H,s),2.58-3.20(2 H,m),2.08-2.11(1 H,m),1.95-2.03(2 H,m),1.60-1.76(5 H,m),1.57(2 H,s),1.34-1.46(3 H,m)。
中間物A138B：4-(氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中間物A138A(0.155g，0.841mmol)於DCM(5ml)中之溶液冷卻至-78℃。添加DAST(0.111mL，0.841mmol)且在22℃下攪拌反應混合物1h。在0℃下藉由小心添加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物。將反應混合物以DCM稀釋。分離有機層且再用DCM萃取水相兩次。合併之有機相經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-30% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物 A138B(0.047g，產率30%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.72-3.90(2 H,m),3.68(3 H,s),1.93-2.05(2 H,m),1.55-1.74(7 H,m),1.34-1.48(2 H,m)。
中間物A138C：4-(氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中間物A137F之皂化程序來製備甲酸。獲得之粗白色固體未經進一步純化即用於庫爾提斯重排。
化合物A138：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-(氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
與化合物A137類似使用如流程96中所述之庫爾提斯重排程序由中間物A138C來合成化合物A138。MS(ES)：m/z=464.3[M+H]+；HPLC滯留時間為1.66min及2.51min(方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(1 H,dd,J=7.34,1.83Hz),7.68(1 H,ddd,J=8.53,4.86,2.02Hz),7.45(1 H,t,J=8.99Hz),7.15-7.40(2 H,m),6.94(1 H,s),5.97-6.28(1 H,m),4.71(2 H,s),4.12(2 H,t,J=5.14Hz),3.82(2 H,t,J=5.14Hz),1.65-1.92(9 H,m),1.35-1.48(2 H,m)。
中間物A139A：4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
向中間物A138A(0.118g，0.640mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.326g，0.769mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18h。用等份DCM及飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物。分離有機相且再用DCM萃取水相兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到白色固體。藉由矽膠層析(24g REDISEP®管柱，用含0-15% EtOAc之己烷之梯度溶離)來純化粗反應混合物。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之中間物A139A(0.086g，74%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.81-9.84(1 H,m),3.70-3.73(3 H,m),2.05-2.12(4 H,m),1.85(2 H,s),1.72-1.80(2 H,m),1.49-1.62(2 H,m)。
中間物A139B：4-(二氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中間物A139A(0.086g，0.472mmol)於DCM(5ml)中之溶液冷卻至0℃，之後逐滴引入DAST(0.187mL，1.416mmol)。在22℃下攪拌反應混合物18小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。分離有機層且再用DCM萃取水相兩次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A139B(0.085g，88%)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.66-6.00(1 H,m),3.69(3 H,s),1.45-2.04(10 H,m)。
中間物A139C：4-(二氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中間物A137F之皂化程序來製備甲酸A139C。獲得之粗白色固體未經進一步純化即用於庫爾提斯重排。
化合物A139：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-(二氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用如流程96中所述之庫爾提斯重排程序使用中間物A139C來合成化合物A139。MS(ES)：m/z=482.3[M+H]+；HPLC滯留時間1.74min及2.52min(方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(1 H,dd,J=7.34,1.83Hz),7.63-7.72(1 H,m),7.45(1 H,t,J=8.99Hz),7.15-7.41(2 H,m),6.94(1 H,s),5.97-6.26(1 H,m),4.71(2 H,s),4.12(2 H,t,J=5.14Hz),3.82(2 H,t,J=5.14Hz),1.64-1.93(9 H,m),1.35-1.49(2 H,m)。
中間物A140B：4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
遵循流程99中所述之合成途徑來製備中間物A140B。遵循美國公開案第2007/0155738號(2007年7月5日)中所述之實驗程序。
中間物A140C：4-氰基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中間物A137F之皂化程序來製備甲酸A140C。獲得之粗白色固體未經進一步純化即用於庫爾提斯重排。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 2.04-2.15(6 H,m),1.68-1.93(4 H,m)。
化合物A140：2-(3-氯-4-氟苯基)-N 5-(4-氰基雙環[2.2.1]庚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-3,5(4H)-二甲醯胺
使用如流程96中所述之庫爾提斯重排程序使用中間物A140C來合成化合物A140。MS(ES)：m/z=457.3[M+H]+；HPLC滯留時間1.43min及2.20min(方法H及I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(1 H,dd,J=7.15,2.02Hz),7.67(1 H,ddd,J=8.53,4.86,2.02Hz),7.46(1 H,t,J=8.99Hz),7.13-7.41(2 H,m),7.01(1 H,s),4.68-4.75(2 H,m),4.12(2 H,t,J=5.14Hz),3.77-3.86(2 H,m),1.78-2.08(8 H,m),1.65-1.76(2 H,m)。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X獨立地選自O及NH；R1獨立地選自經1-5個R5取代之碳環基，及包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子且經1-5個R5取代之雜環基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e及R3f獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代； 或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R4獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之- (CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H；視情況經F、Cl、Br取代之C1-5烷基；C3-6環烷基；及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自經1-4個R5取代之芳基，及包含碳原子及1至3個選自N、NR4、O、S之雜原子且經1-4個R5取代之5至12員雜芳基；R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c及R3d獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d、或R3e及R3f連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經0-5個Re取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自 N、O、S之雜原子且經0-5個Re取代之雜環；R4獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0- 5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  3. 如請求項2之化合物，其中：R1獨立地選自芳基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基，各經1-4個R4及R5取代；R4在每次出現時獨立地選自H及經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、- (CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、經0-3個Re取代之(CH2)r-碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  4. 如請求項3之化合物，其中：R1獨立地選自： R4在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、- (CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6環烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基及CO2H；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式(III)： (III)或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2獨立地選自(i)視情況經以下取代之烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經1-8個R7取代之碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR6、O、S之雜原子且經1-8個R7取代之雜環基，(ii)經1-8個R7取代之環烷基，及(iii)經1-8個R7取代之環雜烷基；R3a、R3b、R3c及R3d獨立地選自H、CN、經1-3個R8取代之C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、經1-3個R8取代之-(CH2)r-碳環基及經1-3個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R3a及R3b、或R3c及R3d連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代；或者，R3a及R3c或R3b及R3d一起形成包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子且經1-5個R8取代之雜環；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R6獨立地選自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、- NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-C3-6碳環基及經0-5個Re取代之-(CRdRd)r-雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)rORf、SRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  6. 如請求項5之化合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6環 烷基、C(=O)NH-雜環基及-CH2-雜環基，其中該雜環基獨立地選自： R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基及經0-3個Re取代之芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基； Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  7. 如請求項6之化合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地為H；R3c及R3d獨立地為H；R5在每次出現時獨立地選自H、F、Cl及Br。
  8. 如請求項5之化合物，其中：R2獨立地選自： R3a及R3b獨立地選自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6環烷基、C(=O)NH-雜環基及-CH2-雜環基，其中該雜環基獨立地選自： R3c及R3d獨立地選自H、CH3、CH(CH3)2、CF3及C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基及經0-3個Re取代之芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代 之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  9. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b、或R3c及R3d連同其共同連接之碳原子一起形成螺碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，各經1-5個R8取代。
  10. 如請求項9之化合物，其具有式(IV)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為C3-6環烷基或雜環基；R2獨立地選自： R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、 F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；R8在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基、CO2H、-(CH2)rORb及-(CH2)rNRaRa；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  11. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3a及R3c一起形成碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O、S之雜原子的雜環，其中該碳環或雜環經1-5個R8取代；及R3b及R3d獨立地選自H及C1-4烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其具有式(V)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2獨立地選自 R5在每次出現時獨立地選自H、經0-3個Re取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6環烷基、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；R7在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)r-雜環 基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之芳基及經0-5個Re取代之雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及-(CH2)r-C3-6環烷基；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以抑制患者之酪蛋白激酶Iδ/ε活性之藥劑。
  15. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療病理病狀與酪蛋白激酶Iδ/ε之活化相關之疾病的藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該疾病係選自晝夜節律病症、神經退化性疾病及癌症。
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