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TW201522307A - 經取代２－氮雜－雙環［２．２．１］庚烷－３－羧酸（苄基－氰基－甲基）－醯胺組織蛋白酶ｃ抑制劑 - Google Patents

經取代２－氮雜－雙環［２．２．１］庚烷－３－羧酸（苄基－氰基－甲基）－醯胺組織蛋白酶ｃ抑制劑 Download PDF

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TW201522307A
TW201522307A TW103108810A TW103108810A TW201522307A TW 201522307 A TW201522307 A TW 201522307A TW 103108810 A TW103108810 A TW 103108810A TW 103108810 A TW103108810 A TW 103108810A TW 201522307 A TW201522307 A TW 201522307A
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TW
Taiwan
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alkyl
alkylene
ring
independently
haloalkyl
Prior art date
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TW103108810A
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English (en)
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拉弗 安德斯凱維茲
弗羅利安 賓德
瑪夏斯 葛勞爾特
馬克 葛蘭德
彼得 威爾海穆 海貝爾
索斯坦 歐斯特
亞歷山德 鮑茲齊
史緹芬 彼德斯
維克多 維托亞克
Original Assignee
百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式1之2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(苄基-氰基-甲基)-醯胺 □及其作為組織蛋白酶C抑制劑之用途、含有其之醫藥組合物，及使用其作為治療及/或預防與二肽基肽酶I活性相關之疾病(例如呼吸道疾病)之藥劑的方法。

Description

經取代2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(苄基-氰基-甲基)-醯胺組織蛋白酶C抑制劑
本發明係關於式1之經取代2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(苄基-氰基-甲基)-醯胺
及其作為組織蛋白酶C抑制劑之用途、含有其之醫藥組合物及使用其作為用以治療及/或預防與二肽基肽酶I活性相關之疾病(例如，呼吸道疾病)之藥劑的方法。
˙WO2004110988揭示肽基腈抑制劑作為二肽基肽酶I(DPPI)抑制劑用於治療一系列疾病。
˙WO2009074829及WO2010142985亦揭示肽基腈抑制劑作為二肽基肽酶I(DPPI)抑制劑用於治療哮喘、COPD或過敏性鼻炎。
二肽基-胺基肽酶I(DPPI或組織蛋白酶C；EC3.4.141)係一種能夠 自蛋白受質之胺基末端移除二肽之溶酶體半胱胺酸蛋白酶。DPPI由Gutman及Fruton在1948年被首次發現(J.Biol.Chem 174：851-858,1948)。人類酶之cDNA已在1995年有所描述(Paris等人；FEBS Lett 369：326-330,1995)。DPPI蛋白經加工成由重鏈、輕鏈及與活性酶保持相關之前肽組成之成熟蛋白水解活性酶(Wolters等人；J.Biol.Chem.273：15514-15520,1998)。儘管其他半胱胺酸組織蛋白酶(Cathepsin)(例如，B、H、K、L及S)係單體，但DPPI係一種具有4個相同子單元之200-kD四聚物，每個子單元由3個不同多肽鏈組成。DPPI構成性地表述於多種組織中，在肺、腎、肝及脾中之含量最高(Kominami等人；Biol.Chem.Hoppe Seyler 373：367-373,1992)。與其在活化來自造血細胞之絲胺酸蛋白酶中的作用一致，DPPI在嗜中性白血球、細胞毒性淋巴細胞、天然殺手細胞、肺泡巨噬細胞及肥大細胞中亦相對高度地表現。來自DPPI缺乏小鼠之新近數據表明，除在溶酶體蛋白降解中作為一種重要酶以外，DPPI亦充當重要酶用於活化細胞毒性T淋巴細胞及天然殺手細胞(顆粒酶A及B；Pham等人；Proc.Nat.Acad.Sci 96：8627-8632,1999)、肥大細胞(凝乳酶及類胰蛋白酶；Wolter等人；J Biol.Chem.276：18551-18556,2001)及嗜中性白血球(組織蛋白酶G、彈性蛋白酶及蛋白酶3；Adkison等人；J Clin.Invest.109：363.371,2002)中之顆粒絲胺酸蛋白酶。一經活化，該等蛋白酶即能夠降解各種細胞外基質組分，此可導致組織受損及慢性發炎。
因此，組織蛋白酶C抑制劑可潛在地作為用於治療嗜中性白血球主導之發炎疾病的適用療法；該等發炎疾病諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、哮喘、多發性硬化症及囊腫性纖維化(Guay等人；Curr.Topics Med.Chem.10：708-716,2010；Laine及Busch-Petersen；Expert Opin.Ther.Patents 20：497-506,2010)。類風濕性關節炎亦係 DPPI似乎發揮作用之另一種慢性發炎疾病。嗜中性白血球經募集至關節發炎位點且釋放組織蛋白酶G、彈性蛋白酶及蛋白酶3，咸信該等蛋白酶負責與類風濕性關節炎相關之軟骨破壞。實際上，DPPI缺乏小鼠受到保護而免受由被動轉移針對II型膠原蛋白之單株抗體所誘發之急性關節炎(Adkison等人；J Clin.Invest.109：363.371,2002)。
就DPPI在活化某些促炎性絲胺酸蛋白酶中之作用而言，似乎希望製備抑制其活性，藉此抑制下遊絲胺酸蛋白酶活性之化合物。已驚訝地發現，本發明之雙環化合物具備有效之組織蛋白酶C活性、針對其他組織蛋白酶(例如組織蛋白酶K)之高度選擇性及一般而言有利之藥物動力學特性。
一種式1化合物
其中R1係獨立地選自H、C1-6烷基-、鹵素、HO-、C1-6烷基-O-、H2N-、C1-6烷基-HN-及(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)HN-；或兩個R1一起為C1-4伸烷基；R2係選自‧R2.1；‧芳基-；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代； ‧C5-10雜芳基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代；及‧C5-10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個或四個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代，或‧R2及R4與苯環之兩個相鄰碳原子一起為含有一個、兩個或三個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子的5員或6員芳基或雜芳基，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；R2.1係獨立地選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-6烷基-A-、C3-8環烷基-A-、C1-6鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-6伸烷基-A-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、HO-C1-6伸烷基-A-、HO-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-O-C1-6伸烷基-A-及C1-6烷基-O-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-；R2.1.1係獨立地選自‧芳基-；視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；‧C5-10雜芳基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、 S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；‧C5-10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個或四個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6鹵烷基-、C1-6鹵烷基-O-及C3-8環烷基-；R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、H(O)C-、C1-6烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基-；R2.2係獨立地選自H-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-及R2.1.1-A-；R2.3與R4一起選自-O-、-S-、-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、R2.3、R2.3、-C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.3.2)2-O-、-O-C(R2.3.2)2-、-C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(R2.3.2)2-及-C1-4伸烷基-；R2.3.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.3.2係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4 烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4與R4一起選自-N(R2.4.1)-、-C(O)N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)S(O)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(R2.4.2)2-及-C1-4伸烷基-；且R2.4.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4.2係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.5與R4一起選自-C(R2.5.1)=、=C(R2.5.1)-及-N=；且R2.5.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R3為H或F；R4係獨立地選自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6鹵烷基-O-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2-HN-、C1-6烷基-HN-C1-4伸烷基-及(C1-6烷基)2-HN-C1-4伸烷基-；A為一鍵或獨立地選自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)(=NR5)-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)S(O)-、-S(=NR5)2-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)2S-、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(=NR5)-、-S(O)(=NR5)-、-S(=NR5)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-； R5係獨立地選自H、C1-6烷基-及NC-；或其鹽。
較佳實施例
較佳為上文式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a係獨立地選自H、C1-4烷基-、F及HO-。
較佳為上文式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H。
較佳為上文式1化合物，其中R1為R1.c且兩個R1.c一起為-CH2-。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.a且R2.a為R2.1。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.b且R2.b為R2.1.a。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.c且R2.c為芳基-；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.d且R2.d為苯基；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.d且R2.d為苯基；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代，且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、 S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷 基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.e且R2.e為C5或6雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取 代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.f且R2.f為雙環C7-10雜芳基-，各自含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.h且R2.h係選自吡唑、噻吩及呋喃，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.i且R2.i係選自C6雜環基-及C7-10雜環基-，各自含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、O及N之雜 原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.j且R2.j係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.j且R2.j係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取 代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4 伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.k且R2.k係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.1且R2.1係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.m且R2.m與R4及苯環之兩個相鄰碳原子一起為含有一個、兩個或三個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子之5或6員芳基或雜芳基，較佳為吡唑、環烷(naphtene)，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代，其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.n且R2.n係選自芳基-、吡唑、噻吩及呋喃；其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經 R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代；或R2.n係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.o且R2.o係選自芳基-、吡唑、噻吩及呋喃；其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.p且R2.p係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.q且R2.q係選自取代基(a1)至(q1)
其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；尤其較佳之R2.q為取代基(a1)或(c1)，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代。
尤其較佳之R2.q表示選自基團(a1)至(q1)之取代基，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經選自=O、Me、MeSO2-、Me-哌嗪基-SO2-、嗎啉基、-CN及F之基團取代，且環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經Me2N-CH2-CH2-、F2CH-CH2-、-CH3及四氫呋喃基取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.s且R2.s為苯基-R2.3，其中苯 環視情況經一個或兩個殘基R2.1取代，其中R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.s與R4一起表示基團(r1)，
其中N原子視情況經-R2.2取代，其中R2.2係獨立地選自H-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-及R2.1.1-A-。
尤其較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.s且R2.s為苯基-R2.3，其中苯環視情況經一個或兩個獨立選自F及-CN之殘基取代，且R2.s與R4一起表示基團(r1)，其中N原子視情況經-CH3取代，
尤其較佳為上文式1化合物，其中R1為H，R3為H或F，較佳為F，且R2為R2.s且R2.s為苯基-R2.3，其中苯環視情況經一個或兩個獨立選自F及-CN之殘基取代，且R2.s與R4一起表示基團(r1)，其中N原子視情況經-CH3取代。
尤其較佳為上文式1化合物，其中R2.s與R4一起表示基團(r1)，其視情況在苯環之間位及對位經如上所述取代。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.r且R2.r係選自取代基(a2)至 (w2)，或R2與R4一起表示選自(a3)至(e3)之基團。
尤其較佳之R2.r為取代基(a2)或(c2)。
尤其較佳之R2為經取代之苯基-R2.3，其中R2與R4一起表示選自(a3)、(b3)、(c3)、(d3)及(e3)之基團。
較佳為上文式1化合物，其中R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-。
較佳為上文式1化合物，其中R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代， ‧及‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
較佳為上文式1化合物，其中R2.1.1為R2.1.1.b且R2.1.1.b為苯基或選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代，其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
較佳為上文式1化合物，其中R2.1.1為R2.1.1.c且R2.1.1.c為苯基或選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代，其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自F、Cl、Me、MeO-及環丙基-；且R2.1.1.2係獨立地選自Me、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
較佳為上文式1化合物，其中R2.1.2為R2.1.2.a且R2.1.2.a係選自H、NC-、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-；較佳為上文式1化合物，其中R2.1.2為R2.1.2.b且R2.1.2.b係選自H、C1-4烷基-及C3-6環烷基-；較佳為上文式1化合物，其中R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-；較佳為上文式1化合物，其中R2.2為R2.2.b且R2.2.b與R4一起選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.1.2)=C(R2.1.2)-及-C1-4伸烷基-；較佳為上文式1化合物，其中R2.3與R4一起為基團R2.3.a且R2.3.a係選自-O-、-S-、-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.3.2)2-O-、-O-C(R2.3.2)2-、-C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(R2.3.2)2-及-C1-4伸烷基-； 且R2.3.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.3.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-。
較佳為上文式1化合物，其中R2.4與R4一起為基團R2.4.a且R2.4.a係選自-N(R2.4.1)-、-C(O)N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)S(O)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(R2.4.2)2-及-C1-4伸烷基-；且R2.4.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-。
較佳為上文式1化合物，其中R2.5與R4一起為基團R2.5.a且R2.5.a係選自-C(R2.5.1)=、=C(R2.5.1)-及-N=；且R2.5.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.m且R2.m及R4與苯環之兩個相鄰碳原子一起為含有一個、兩個或三個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子的5或6員芳基或雜芳基，其中環之碳原子視情況且彼此 獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代，其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、 C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-。
較佳為上文式1化合物，其中R2為R2.n且R2.n係選自芳基-、吡唑、噻吩及呋喃；其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代；或R2.n係選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中環之一碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；環之一氮原子視情況經一個R2.4取代；且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自‧芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1 之殘基取代；‧C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及‧C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；且R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-；且R2.3與R4一起為基團R2.3.a且R2.3.a係選自-O-、-S-、-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.3.2)2-O-、-O-C(R2.3.2)2-、-C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(R2.3.2)2-及-C1-4伸烷基-；且R2.3.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-； R2.3.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；且R2.4與R4一起為基團R2.4.a且R2.4.a係選自-N(R2.4.1)-、-C(O)N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)S(O)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(R2.4.2)2-及-C1-4伸烷基-；且R2.4.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；且R2.5與R4一起為基團R2.5.a且R2.5.a係選自-C(R2.5.1)=、=C(R2.5.1)-及-N=；且R2.5.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-。
較佳為上文式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H；或兩個R1一起為-CH2-；R2係選自‧R2.1；‧苯基-；視情況經一個或兩個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代；‧C5雜芳基-；含有獨立選自S、O及N之兩者或三者，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個R2.1取代；其中環之氮原子視情況 且彼此獨立地經一個R2.2取代；‧含有一個或兩個氮原子之單環C6雜環基，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個R2.2取代；及‧雙環C9或10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S(O)2、O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個R2.2取代；R2.1係獨立地選自鹵素、NC-、O=、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-及HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；R2.1.1係獨立地選自‧苯基-；及‧C5或6雜環基-；含有一個或兩個獨立選自O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個C1-4烷基-取代；R2.2係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-及C1-4烷基-C(O)-；R2.3與R4一起為選自-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.2)-及-N(R2.3.1)C(O)-之基團；R2.3.1係獨立地選自H及H3C-；R3為H或F；R4為R4.b且R4.b為F；A為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2-及-N=(O)(R5)S-； R5係獨立地選自H及C1-4烷基-；或其鹽。
較佳為上文式1化合物，其中R2係選自
為更佳地理解表1 R 2 -本發明實施例之實例(E#)21，亦可讀作基團R2，其中R2為R2.e且R2.e為含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子的C5或6雜芳基-，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基- A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；且R2.1.1為R2.1.1.c且R2.1.1.c為苯基或選自 其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代，其中環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自F、Cl、Me、MeO-及環丙基-；且R2.1.1.2係獨立地選自Me、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-。
較佳為上文式1化合物，其中R3為R3.a且R3.a為H。
較佳為上文式1化合物，其中R3為R3.b且R3.b為F。
較佳為上文式1化合物，其中R4為R4.a且R4.a係選自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-及C1-4鹵烷基-O-。
較佳為上文式1化合物，其中R4為R4.b且R4.b為F；較佳為鄰位。
較佳為上文式1化合物，其中A為Aa且Aa為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-且R5為R5.a且R5.a係獨立地選自H、C1-4烷基-及NC-。
較佳為式1化合物，其中R1係獨立地選自H、C1-4烷基-、鹵素、HO-、C1-4烷基-O-、H2N-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2N-及C1-6烷基-C(O)HN-；或兩個R1一起為C1-4伸烷基；R2係選自表1 R 2 -本發明實施例之實例；較佳為實例(E#)7-51，較佳為選自7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40、41、42、43、44、45、45、46、47、48、49、50、51之基團之一；R3為H或F；R4係獨立地選自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6鹵烷基-O-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2-HN-、C1-6烷基-HN-C1-4伸烷基-及(C1-6烷基)2-HN-C1-4伸烷基-；A為一鍵或獨立地選自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)(=NR5)-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)、S(O)-、-S(=NR5)2-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)2S-、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、-S(=NR5)-、-S(O)(=NR5)-、-S(=NR5)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5係獨立地選自H、C1-6烷基-及NC-； 或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a係獨立地選自H、C1-4烷基-、F及HO-，或兩個R1一起為C1-4伸烷基；R2係選自表1 R 2 -本發明實施例之實例；較佳為實例(E#)7-51，較佳為選自7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40、41、42、43、44、45、45、46、47、48、49、50、51之基團之一；R3為H或F；R4為R4.a且R4.a為F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-及C1-4鹵烷基-O-；A為一鍵或獨立地選自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)(=NR5)-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)S(O)-、-S(=NR5)2-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)2S-、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、-S(=NR5)-、-S(O)(=NR5)-、-S(=NR5)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5係獨立地選自H、C1-6烷基-及NC-；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a係獨立地選自H、C1-4烷基-、F及HO-，或兩個R1一起為C1-4伸烷基；R2係選自表1 R 2 -本發明實施例之實例；較佳為實例(E#)7-51，較佳為選自13、14、15、16、17、18或25、26、27、28、29、30、34、35、36、37、38、39或43、44、45、46、47及48之基團之一； R3為H或F；R4為R4.a且R4.a係選自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-及C1-4鹵烷基-O-；A為Aa且Aa為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、S(O)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5為R5.a且R5.a係獨立地選自H、C1-4烷基-及NC-；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H；或兩個R1一起為-CH2-；R2係選自表1 R 2 -本發明實施例之實例；較佳為實例(E#)7-51，較佳為選自13、14、15、16、17、18或25、26、27、28、29、3O、34、35、36、37、38、39或43、44、45、46、47及48之基團之一；R3為H或F；R4為R4.b且R4.b為F；A為Aa且Aa為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、S(O)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5為R5.a且R5.a係獨立地選自H、C1-4烷基-及NC-；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H；或兩個R1一起為-CH2-；R2係選自表1 R 2 -本發明實施例之實例；較佳為實例(E#)7-51，較佳為選自13、14、15、16、17、18或25、26、27、28、29、30、34、35、36、37、38、39或43、44、45、46、47及48之基團之一；R3為H或F； R4為R4.b且R4.b為F；A為Aa且Aa為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、S(O)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5為R5.a且R5.a係獨立地選自H、C1-4烷基-及NC-；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H；或兩個R1一起為-CH2-；R2係選自‧R2.1；‧苯基-；視情況經一個或兩個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代；‧C5雜芳基-；含有獨立選自S、O及N之兩者或三者，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個R2.2取代；‧含有一個或兩個氮原子之單環C6雜環基，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個R2.2取代；及‧雙環C9或10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S(O)2、O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個R2.2取代；R2.1係獨立地選自鹵素、NC-、O=、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；較佳為F、NC-、O=、H-A-、H-A-CH2-、R2.1.1-A-、H3C-A-、H3C-CH2-A-、環丙基-A-、 R2.1.1-CH2-CH2-A-、R2.1.1-CH2-A-、H3C-A-CH2-CH2-及HO-C4伸烷基-A-CH2-；R2.1.1係獨立地選自‧苯基-；及‧C5或6雜環基-；含有一個或兩個獨立選自O及N之雜原子，其中環係完全或部分飽和的，其中環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個C1-4烷基-取代；較佳經H3C-取代；R2.2係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-C(O)-；較佳為H-A-CH2-、H-A-CH2-CH2-、環丙基-、H3C-A-CH2-CH2-、R2.1.1-A-CH2-及H3C-C(O)-；R2.3與R4一起為選自-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.2)-或-N(R2.3.1)C(O)-之基團；R2.3.1係獨立地選自H及H3C-；R3為H或F；R4為R4.b且R4.b為F；A為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2-及-N=(O)(R5)S-；R5係獨立地選自H或C1-4烷基-；或其鹽。
較佳為上文式1化合物，其中R3為R3.a且R3.a為H，且R4為R4.b且R4.b為F；尤其較佳為上文式1化合物，其中R3為H， R4為F，且R2為R2.q且R2.q係選自取代基(a1)至(q1)。
尤其較佳為上文式1化合物，其中R3為F，且R2與R4一起表示選自(r1)至(t1)之基團。
(a1)至(q1)或(r1)至(t1)較佳獨立地經選自=O、Me、MeSO2-、Me-哌嗪基-SO2-、嗎啉基、呋喃基、Me2N-CH2-CH2-、F2CH-CH2-、-CN及F之取代基取代。
較佳為式I化合物，其中該等化合物係選自實例2、3、6、16、43、155、193、249、250、254、283、284、322、323、324、325、326、328、329、330、331、333、342、343、351、352、353、354、355、356、357、358及359組成之群。
尤其較佳為式I化合物，其中該等化合物係選自實例322、323、324、325及326組成之群。
較佳為上文式1化合物，其係式1'之對映異構純形式
其中R1、R2、R3及R4具有上文提及之含義。
所用術語及定義
在本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本揭示內容及上下文來賦予其應具有之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反規定，否則以下術語具有指定之含義且將遵循以下約定。
在下文定義之基團(group)、基團(radical)或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。
一般而言，在如HO、H2N、S(O)、S(O)2、NC(氰基)、HOOC、F3C或其類似基團之單一基團中，熟習此項技術者可見基團本身之自由價與分子之基團連接點。對於包含兩個或兩個以上子基團之組合基團而言，最後命名之子基團係基團連接點，例如取代基「芳基-C1-4烷基-」意謂與C1-4烷基結合之芳基，C1-4烷基與連接取代基之核心或基團結合。
或者，「*」指示化學實體中之結合位點，亦即連接點。
在以化學名稱及化學式形式描述本發明化合物的情況下，倘若存在任何差異，則應以化學式為準。星號在子式中可用於指示與如所定義之核心分子連接之鍵。
下列多種術語可重複用於定義化學式或基團且在各狀況下彼此獨立地具有一種上文給定之含義。
如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子上之任一或多個氫係經指示群中之一種選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價數，且該取代產生穩定化合物。
應瞭解，本文所用之表述「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」、「預防性治療(prophylactic treatment)」或「預防性治療(preventive treatment)」同義且意義在於降低患者發生上述病狀之風險，尤其在上文所提及之病狀風險升高或具有相應病史，例如發生諸如糖尿病或肥胖症之代謝病症或本文提及之另一病症的風險升高之患者中。因此，如本文所用，表述「預防疾病」意謂在該疾病臨床發作之前處理及護理存在發生該疾病風險之個體。預防之目的在於對抗疾病、病狀或病症發生，且包括投與活性化合物以預防或延緩症狀或併發症發作及預防或延緩相關疾病、病狀或病症發生。該預防性治療之成功係以統計方式、依據有此病狀風險之患者群體內該病狀之發生率與無預防性治療之等量患者群體相比降低來反映。
表述「治療(treatment)」或「治療(therapy)」意謂對已發生一或多種顯性、急性或慢性形式之該等病狀之患者之治療性治療，視病狀及其嚴重程度而定包括症狀性治療以減輕特定適應症之症狀或包括病因性治療以逆轉或部分逆轉病狀或延緩適應症進展，直至可能發生此逆轉或部分逆轉或延緩。因此，如本文所用，表述「疾病治療」意謂處理及護理發生疾病、病狀或病症之患者。治療之目的在於對抗該疾病、病狀或病症。治療包括投與活性化合物以消除或控制疾病、病狀或病症以及減輕與該疾病、病狀或病症相關之症狀或併發症。
除非特定說明，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或存在此等異構體及對映異構體之任何上述形式之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
如本文所用之術語「前藥」係指(i)藥物之非活性形式，其在體內代謝過程將其轉化為適用或活性形式之後發揮其作用；或(ii)儘管自身無活性但產生藥理學活性代謝物之物質(亦即非活性前驅體)。
術語「前藥」或「前藥衍生物」意謂母化合物或活性藥物物質之共價鍵結衍生物、載體或前驅體，其在經歷至少某種生物轉化後展現其藥理學作用。該等前藥具有代謝可裂解或可以其他方式轉化之基團，且例如藉由在血液中水解或藉由如在硫醚基團之情況下經由氧化作用活化而在活體內快速轉化以產生母化合物。最常見之前藥包括母化合物之酯及醯胺類似物。前藥經調配而達成化學穩定性改良、患者接受性及順應性改良、生物可用性改良、作用持續時間延長、器官選擇性改良、調配性(例如水溶性增加)改良及/或副作用(例如毒性)減少 之目的。一般而言，前藥自身具有弱生物活性或無生物活性且在常規條件下係穩定的。前藥可易於使用此項技術中已知之方法由母化合物來製備，諸如在A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard(編)，Gordon & Breach,1991，尤其第5章：「Design and Applications of Prodrugs」；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(編)，Elsevier,1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(編)，Marcel Dekker,1998；Methods in Enzymology,K.Widder等人(編)，第42卷，Academic Press,1985，尤其第309-396頁；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(編)，John Wiley & Sons,1995，尤其第1卷及第172-178頁及第949-982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi及V.Stella(編)，Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(編)，Elsevier,1987中所述之彼等方法，其各自以全文引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」意謂本發明化合物之前藥在合理醫學判斷之範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，與合理利益/風險比相稱，且有效用於其預定用途，以及可能時呈兩性離子形式。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理利益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例 而言，該等鹽包括來自以下各物之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星青黴素(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺并雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯-乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、羰酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他醫藥學上可接受之鹽可由如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬陽離子來形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物來合成。一般而言，可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備該等鹽。
除上文所述外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之部分。
術語鹵素一般表示氟、氯、溴及碘。
術語「C1-n烷基」(其中n為選自2、3、4、5或6之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支鏈或直鏈烴基。例如，術語C1-5烷基包涵基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
術語「C1-n伸烷基」(其中n為選自2、3、4、5或6之整數，較佳為4或6)單獨或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或分支鏈二價烷基。例如，術語C1-4伸烷基包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
術語「C3-n環烷基」(其中n為選自4、5、6、7或8之整數，較佳為4、5或6)單獨或與另一基團組合表示具有3至8個C原子之環狀、飽和、未分支烴基。例如，術語C3-8環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
加在「烷基」、「伸烷基」或「環烷基」(飽和或不飽和)處之術語「鹵基」係該烷基或環烷基中之一或多個氫原子經選自氟、氯或溴之鹵素原子，較佳為氟及氯，尤其較佳為氟置換。實例包括：H2FC-、 HF2C-、F3C-。
如本文所用之術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可另外與第二個芳族、飽和或不飽和之五或六員碳環基團稠合。芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「C5-10雜環基」意謂包括含有一或多個獨立選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子、由5至10個環原子組成之芳族環系統的飽和或不飽和單環或多環系統，其中該等雜原子均非芳族環之部分。術語「雜環基」欲包括所有可能之異構形式。因此，術語「雜環基」包括以下例示性結構，其並未描繪成每一種形式均經由共價(單或雙)鍵連接至任意原子之基團，只要維持適當價數即可：
術語「C5-10雜芳基」意謂含有一或多個獨立選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子、由5至10個環原子組成之單環或多環系統，其中至少一個雜原子係芳族環之部分。術語「雜芳基」欲包括所有可能之異構形式。因此，術語「雜芳基」包括以下例示性結構，其並未描繪成每一種形式均經由共價鍵連接至任意原子之基團，只要維持適當價數即可：
製備 通用合成方法
本發明亦提供製備式I化合物之方法。在所有方法中，除非另外規定，否則下文各式中之R1、R2及n將具有R1、R2及n在上文所述本發明之式I中之含義。
最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物而變化。除非另外規定，否則可易於由一般熟習此項技術者來選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。在合成實例部分中提供具體程序。若需要，通常由薄層層析(TLC)或LC-MS來監控反應進程，且可藉由在矽膠上之層析、HPLC及/或藉由再結晶來純化中間物及產物。下文實例係說明性的，且如熟習此項技術者所瞭解，在無不當實驗之情況下，對於個別化合物而言可視需要對特定試劑或條件進行修改。下文方法中所用之起始物質及中間物係市售的或易於由熟習此項技術者自市售物質來製備。
式V、VII及IX之化合物可由流程1中概述之方法來製備：
如流程1中所說明，可使用用以形成醯胺之標準文獻程序使式II化合物(其中PG表示保護基，例如第三-丁氧羰基)與氨水溶液反應。舉例而言，在諸如N-甲基-嗎啉或N-乙基-嗎啉之鹼及諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲金尿(HATU)或四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲金尿(TBTU)之活化劑存在下。反應便利地在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中進行。在該等合成中可採用此項技術中已知之標準肽偶合反應(例如參見M.Bodanszky,1984,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag)。
可藉由在諸如二氯甲烷(DCM)之適合溶劑中，使用諸如(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨之脫水劑來進行使諸如式III或式IX化合 物中之醯胺脫水成式IV或VII之相應腈。
使用用以形成醯胺之標準文獻程序，例如在諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之鹼及諸如HATU或TBTU之活化劑存在下，使式VI之酸與式V或VIII之胺在適合溶劑中反應提供式VII或IX之化合物。該等合成中可採用此項技術中已知之標準肽偶合反應(參見例如M.Bodanszky,1984,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag)。
官能基之保護及去保護描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience中。舉例而言，對於第三-丁氧羰基之去保護而言，可在諸如水、DCM或二噁烷之適合溶劑中使用諸如甲酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或HCl之酸。另一種使第三-丁氧羰基去保護之方法係在如乙腈、DMF或DCM之適當溶劑中與碘化鈉組合與三甲基碘矽烷或三甲基氯矽烷反應。
在流程1及流程2中所述之反應序列期間，可將任意水平之羥基(X=OH)轉化為三氟甲烷磺醯基(X=OTf)。尤其在例如DCM之適當無水溶劑中，在例如三乙胺、嗎啉、哌啶、DIPEA之有機鹼存在下，將X=OH之化合物IX藉由與N,N-雙-(三氟甲烷磺醯基)苯胺或三氟甲烷磺醯氯或酸酐反應而轉化成適當三氟甲磺酸酯(X=OTf)。
如流程2中所說明，使式VII或IX之化合物(其中X為I、Br、Cl或OTf)經(過渡)金屬催化反應提供式X或XI之化合物。舉例而言，在諸 如乙腈之適合溶劑中，在諸如1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀之適合催化劑及諸如K2CO3之適合鹼存在下與酸或相應酸酯反應提供式X或XI之化合物。或者，在諸如雙-(三苯基膦基)-氯化鈀之適合催化劑存在下，在諸如二甲基甲醯胺(DMF)之適合溶劑中且若需要在諸如氯化四乙基銨之添加劑存在下，使式VII或IX之化合物(其中X為I、Br、Cl或OTf)與三丁基(乙烯基)錫試劑反應提供式X或XI之化合物。此外，式VII或IX之化合物(其中X為I或Br)可與胺在諸如Cu(I)I之適合催化劑及諸如碳酸銫之適合鹼及諸如L-脯胺酸之適合促進劑存在下反應提供式X或XI之化合物。
以逆向方式可將式VII或IX之化合物(X：I、Br、Cl、OTf)轉化為相應酸衍生物VIIa或IXa，其中R可獨立地為H或低碳數烷基且殘基R可形成環。舉例而言，VII或IX可在諸如1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀之適合催化劑及諸如乙酸鉀或碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或磷酸鈉、磷酸鉀或磷酸銫之適合鹼存在下，在諸如二噁烷、二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)之適合溶劑中與雙-頻哪醇根基-二硼反應以分別產生酸酯VIIa或IXa。該等酸酯可類似於上文與適當芳族鹵化物反應以產生式X或XI之所需偶合產物。
此外，如流程2中所說明，式VII或IX之化合物(其中X為N3)與炔烴在諸如五水合硫酸銅(II)之適合催化劑及諸如L-抗壞血酸之適合還原劑存在下，在諸如二甲亞碸(DMSO)/水之適合溶劑中反應提供式X或XI之化合物。
藉由此項技術中已知且在下文實例中說明之方法進一步改質式X、XI及I之化合物可用於製備本發明之其他化合物。
使式XI之醯胺脫水成式X之相應腈可藉由使用諸如(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨之脫水劑在諸如DCM之適合溶劑中來進行。
如流程3中所說明，使式IV化合物(其中X為I、Br、Cl或OTf)經(過渡)金屬催化反應提供式XII化合物。舉例而言，在諸如乙腈之適合溶劑中，在諸如1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀之適合催化劑及諸如K2CO3之適合鹼存在下與酸或相應酸酯反應提供式XII化合物。
使用用以形成醯胺之標準文獻程序可使式VI之酸例如在諸如DIPEA之鹼及諸如HATU或TBTU之活化劑存在下，在適合溶劑中與式XII之胺反應。該等合成中可採用此項技術中已知之標準肽偶合反應(例如參見M.Bodanszky,1984,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag)。官能基之去保護描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience中。舉例而言，對於第三-丁氧羰基之去保護而言，可在諸如水、DCM或二噁烷之適合溶劑中使用諸如甲酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或HCl之酸且可在粗醯胺偶合產物上進行以提供式I化合物。另一種使第三-丁氧羰基去保護之方法係係在如乙腈、DMF或DCM之適當溶劑中與碘化鈉組合與三甲基碘矽烷或三甲基氯矽烷反應。
如流程4中所說明，式之XIII胺基腈衍生物可經由烷基化為式XIV化合物、繼而使胺基去保護而轉化為式V之經取代胺基腈。在烷基化步驟期間，在適當溶劑中使用適合鹼，使用具有適當離去基(如Cl、Br或磺酸酯基)之苄基化劑XV。尤其適用的係例如由Naidu等人，WO2011/46873所述在使用苄基三甲基氯化銨之相轉移條件下，在水及DCM中使用氫氧化鈉作為鹼。保護基係在酸性條件下移除，例如在二噁烷中之HCl水溶液。胺基腈V如流程1中所述經進一步處理。
如流程5中所說明，式XV之硝基化合物可在腈基仍穩定之條件下藉由催化性氫化作用經還原為式XVI之苯胺。更適用的係在如水、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯之適合溶劑中如連二亞硫酸鈉、SnCl2或鐵之試劑。
使用用以形成醯胺之標準文獻程序，例如在諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之鹼及諸如HATU或TBTU之活化劑存在下，使2-鹵基-苯 甲酸(尤其為2-碘-苯甲酸)與式XVI之胺在適合溶劑中反應，提供式XVII化合物。該等合成中可採用此項技術中已知之標準肽偶合反應(參見例如M.Bodanszky,1984,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag)。
例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience中所提及，如式XVII中之苯甲醯胺基團可由酸不穩定基團保護，尤其由烷氧基甲基或矽烷基烷氧基甲基保護。尤其有用係在如DMF、THF或二噁烷之惰性溶劑中由諸如NaH之強鹼移除醯胺質子之後使用2-三甲基矽烷基乙氧基甲基氯作為烷化劑。產物為式XVIII化合物。
如式XVIII化合物之環化可藉助於如Pd(PPh3)4(肆(三苯基膦)鈀(0))之鈀催化劑及如乙酸鉀或碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或磷酸鈉、磷酸鉀或磷酸銫之鹼(尤其碳酸鈉)，在例如DMF之適合溶劑中，較佳在高溫下進行。此導致形成式XIXa及XIXb之化合物，其可以分離或以混合物形式進一步加工。
如XIXa或XIXb之化合物或其混合物可在酸性介質中去保護。官能基之去保護描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience中。舉例而言，可使用諸如甲酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或HCl之酸於諸如水、DCM或二噁烷之適合溶劑中且可在粗醯胺偶合產物上進行以提供式XXa及XXb之化合物。另一種首先使第三-丁氧羰基去保護之方法係與三甲基碘矽烷或三甲基氯矽烷合併碘化鈉在如乙腈、DMF或DCM之適當溶劑中反應。然後三甲基矽烷基甲氧基甲基可在如上文提及之酸性介質中移除，尤其再以甲酸移除，產生式XXa及XXb之化合物。
合成實例
以下係可由通用合成流程、實例及此項技術中之已知方法製得 之本發明之代表性化合物。起始物質及中間物係市售的且購自以下目錄：AATPHARM、ABCR、ACROS、ACTIVATE、ALDRICH、ALFA、ALLICHEM、ANICHEM、ANISYN、ANISYN Inc.、APAC、APOLLO、APOLLO-INTER、ARKPHARM、ARKPHARMINC、ASIBA PHARMATECH、ATOMOLE、BACHEM、BEPHARM、BIOFOCUS、BIOGENE、BORON-MOL、BOROPHARM、CHEMBRIDGE、CHEMCOLLECT、CHEMFUTURE、CHEMGENX、CHEMIMPEX、CHESS、COMBI-BLOCKS、COMBI-PHOS、DLCHIRAL、EGA、E-MERCK、EMKA-CHEMIE、ENAMINE、EPSILON、FLROCHEM、FLUKA、FOCUS、FRONTIER、ISOCHEM、JW PHARMLAB、KINGSTONCHEM、LANCASTER、MANCHESTER、MANCHESTER ORGANICS、MAYBRIDGE、MAYBR-INT、MERCACHEM、MERCK、MILESTONE、MOLBRIDGE、NETCHEM、OAKWOOD、PHARMABRIDGE、PLATTE、RIEDEL DE HAEN、SMALL-MOL、SPECS、SPECTRA GROUP LIMITED、INC、SYNCHEM OHG、SYNCHEM-INC、SYNCOM、TCI、VIJAYA PHARMA、WAKO、WUXIAPPTEC，或根據文獻或如下文在「起始物質/離析物之合成」中所述來合成。
下文中化合物之「液相層析-質譜法(LCMS)」滯留時間及所觀測之m/z數據由以下方法之一來獲得：
LC-MS方法001_CA07
LC-MS方法002_CA03
LC-MS方法002_CA07
LC-MS方法003_CA04
LC-MS方法004_CA01
LC-MS方法004_CA05
LC-MS方法004_CA07
LC-MS方法005_CA01
LC-MS方法V001_003
LC-MS方法V001_007
LC-MS方法V003_003
LC-MS方法V011_S01
LC-MS方法V012_S01
LC-MS方法V018_S01
LC-MS方法W018_S01
LC-MS方法X001_002
LC-MS方法X001_004
LC-MS方法X002_002
LC-MS方法X011_S02
LC-MS方法X011_S03
LC-MS方法X012_S01
LC-MS方法X012_S02
LC-MS方法X016_S01
LC-MS方法X018_S01
LC-MS方法X018_S02
LC-MS方法Z001_002
LC-MS方法Z011_S03
LC-MS方法Z011_U03
LC-MS方法Z012_S04
LC-MS方法Z018_S04
LC-MS方法Z020_S01
LC-MS方法V001_007
LC-MS方法I_ADH_15_MEOH_DEA.M
LC-MS方法I_OJH_10_IPROP_DEA.M
LC-MS方法I_IC_20_MEOH_NH3.M
LC-MS方法I_ADH_40_MEOH_DEA.M
LC-MS方法I_ASH_30_10MIN_SS4P.M
LC-MS方法I_OJH_10_MEOH_DEA.M
立體異構體混合物可在製備級別上由以下對掌性SFC方法之一來分離。2×描述在一列內轉換之兩個管柱。
方法：對掌性SFC A
管柱：2×Daicel Chiralpak AD-H 5μm 20×250mm
溶離劑：85% scCO2、15%甲醇、0.2%二乙胺
流速：55mL/min
溫度：40℃
反壓：120巴
波長：254nm
濃度：52mg/ml於甲醇中
注射體積：300μl
裝置描述：Thar MultiGram II
方法：對掌性SFC B
管柱：2x Chiralcel OJ-H 5μm，20×250mm
溶離劑：90% scCO2、10%異丙醇、0.2%二乙胺
流速：60mL/min
溫度：40℃
反壓：150巴
波長：254nm
濃度：50mg/ml於甲醇中
注射體積：200μl
裝置描述：Jasco Rockclaw 150
方法：對掌性SFC C
管柱：2×Daicel Chiralpak AD-H 5μm，10×250mm
溶離劑：85% scCO2、15%甲醇、0.2%二乙胺
流速：10mL/min
溫度：40℃
反壓：120巴
波長：254nm
濃度：15mg/ml於甲醇中
注射體積：100μl
裝置描述：Thar MiniGram
方法：對掌性SFC D
管柱：1×Daicel Chiralpak AD-H，5μm，20×250mm
溶離劑：60% scCO2、40%甲醇、0.2%二乙胺
流速：60mL/min
溫度：40℃
反壓：120巴
波長：254nm
濃度：50mg/ml於甲醇中
注射體積：400μl
裝置描述：Thar MultiGram II
方法：對掌性SFC E
管柱：2×Daicel Chiralpak AS-H 5μm，20×250mm
溶離劑：70% CO2、30%乙醇、0.2%二乙胺
流速：55mL/min
溫度：40℃
反壓：120巴
波長：254nm
濃度：100mg/ml於甲醇中
注射體積：200μl
裝置描述：Thar MultiGram II
方法：對掌性SFC F
管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm，20×250mm
溶離劑：85% scCO2、15%乙醇
流速：60mL/min
溫度：40℃
反壓：150巴
波長：254nm
濃度：35mg/ml於甲醇中
注射體積：500μl
裝置描述：Sepiatec Prep SFC 100
方法：對掌性SFC G
管柱：Chiralpak AY-10μm，50×300mm
溶離劑：A代表CO2且B代表乙醇：正庚烷=1：1
梯度：B 10%
流速：170mL/min
溫度：38℃
反壓：100巴
波長：220nm
濃度：300mg/ml於乙醇中
注射體積：每次注射4mL
循環時間：3.5min
裝置描述：Thar 200製備型SFC
合成方法： 方法A 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例1)
步驟1：合成中間物I-1.1
使R1(20.0g，55mmol)懸浮於DCM(400mL)中且添加R2(26.4g，111mmol)溶解於DCM中之溶液。使反應混合物在氬氣氛下攪拌12h。以水洗滌反應混合物。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中、藉由急驟層析(使用溶劑混合物環己烷/乙酸乙酯=70/30)過濾且濃縮以產生I-1.1。產率97% m/z 287/343[M+H]+，rt 1.29min，LC-MS方法X012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表2中所示之以下中間物：
步驟2：合成中間物I-1.2
向無水二噁烷(60mL)中之I-1.1(5.80g，17mmol)中添加R3(5.20g，20mmol)及乙酸鉀(4.98g，51mmol)。以氬氣淨化混合物，向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))(1.38g，1.7mmol)且加熱至80℃歷時2h。添加DCM且過濾混合物。以水稀釋濾液且以DCM萃取。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。藉由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯=8/2)純化殘餘物且濃縮。產率97% m/z291/335/391[M+H]+，rt 1.36min，LC-MS方法V012_S01。
步驟3：合成中間物I-1.3
將I-1.2(1.22g，5mmol)及R4(2.30g，5.9mmol)溶解於乙腈(25mL)中。添加Na2CO3-溶液(2mol/L，4.9mL)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(319mg，0.49mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1h。將粗混合物以乙酸乙酯萃取、以半飽和鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮且藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率59%， m/z=396[M+H]+，rt 0.96min，LC-MS方法V012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表3中所示之以下中間物：
步驟4：合成中間物I-1.4
將I-1.3(1.15g，2.91mmol)溶解於乙腈中。添加1.39g單水合對甲苯磺酸且攪拌48h。濾除沈澱物、溶解於乙酸乙酯中且以飽和NaHCO3-溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。產率78%。m/z 296[M+H]+，rt 1.03min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表4中所示之以下中間物：
步驟5：合成中間物I-1.5
向DMF(1.5mL)中之R5(購自Aldrich或類似於Tararov等人，Tetrahedron Asymmetry 13(2002),25-28合成)(98mg，0.4mmol)中添加二異丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)及HATU(154mg，0.4mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後添加中間物I-1.4(100mg，0.3mmol)且將混合物攪拌12h。添加DCM且以飽和Na2CO3溶液洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮殘餘物。隨後藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率68%，m/z 419/463/518[M+H]+，rt 1.29min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表5中所示之以下中間物：
步驟6：合成實例1
向乙腈中之I-1.5(120mg，0.23mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(110mg，0.58mmol)且攪拌3天。藉由逆相HPLC純化反應溶液。產率47%，m/z 419[M+H]+，rt 1.16min，LC-MS方法V011_S01。
方法A1 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例2)
步驟1：合成中間物I-2.1
向DCM(300mL)中之R5(7.59g，31mmol)中添加二異丙基乙胺(4.8mL，28mmol)及HATU(11.5g，30mmol)且攪拌25min。隨後添加R6(10.4g，28mmol)及二異丙基乙胺(7.2mL，42mmol)且攪拌3h。蒸發溶劑、溶解於乙酸乙酯中且以水、0.5M HCl及NaHCO3水溶液(10%)洗滌。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。藉由急驟層析(使用溶劑混合物DCM/甲醇=95/5)純化殘餘物。產率>95%，m/z 484[M+H]+，rt 1.18min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表6中所示之以下中間物：
步驟2：合成中間物I-2.2
向DCM(130mL)中之I-2.1(12.7g，26mmol)中添加R2(12.5g，52mmol)。將反應混合物攪拌12h。蒸發溶劑、溶解於乙酸乙酯中且以水、0.1M HCl及NaHCO3水溶液(5%)洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。使殘餘物自DCM及乙腈再結晶。產率64% m/z 466[M+H]+，rt 1.30min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表7中所示之以下中間物：
合成中間物I-2.2.2
合成(1S,2S,4R)-2-[[(1S)-2-胺基-1-[[2,3-二氟-4-三氟甲基磺醯基氧基)苯基]甲基]-2-側氧基-乙基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯
將酚I-2.1.3轉化為相應三氟甲烷磺酸酯I-2.2.2：將I.2.1.3(200mg，0.46mmol)溶解於無水DCM(1.5mL)中。添加三乙胺(95μL，0.69mmol)且使反應混合物冷卻至0℃。隨後添加R18(179mg，0.50mmol)且將混合物在0℃下攪拌90分鐘且在室溫下再攪拌12h。濃縮混合物且藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率85%，m/z 472[M+H-BOC]+，rt 0.97min，LC-MS方法Z011_S03。
步驟3：合成中間物I-2.3
向乙腈(100mL)中之I-2.2(5.00g，10mmol)中添加R7(3.07g，11mmol)。以氬氣淨化混合物，添加1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.70g，1.1mmol)及碳酸鈉水溶液(2mol/L，1.07mL)且將混合物加熱至70℃歷時3.5h。向反應混合物中添加乙酸乙酯及水。以NaHCO3水溶液(5%)及水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物(環己烷/乙酸乙酯=1/1)。產率41% m/z 533[M+H]+，rt 1.25min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如8表中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
在合成中間物I-2.3.17及I-2.3.29期間，將溴化物(I-2.2)轉化為相應二氧硼化合物。類似於合成中間物I-1.3(方法A)來進行與芳族溴化物偶合。
在移除BOC基團之前經由氫化作用進一步處理中間物I-2.3.43(步驟4)
向甲醇(10mL)中中之I-2.3.43(90mg，0.19mmol)中添加Pd/C(10%，20mg)。將反應混合物在氫氣(50psi)下攪拌3h。隨後過濾混合物且濃縮。粗產物繼續進行步驟4。產率>95%
類似地製備如9表中所示之以下中間物。
類似於方法A1之步驟2將中間物I-2.3.74-78及I-2.3.43.2轉化為相應腈以產生下表10中之化合物。
在移除BOC基團之前，將中間物I-2.3.7與適當鹵化物或酸氯化物合併(步驟4中)
向DMF(1.5mL)中之I-2.3.7(45mg，0.10mmol)及R17(19μL，0.20mmol)中添加碳酸鉀(42mg，0.30mmol)。將反應混合物加熱至 80℃歷時12h。藉由逆相HPLC直接純化混合物。產率65%，m/z 526[M+H]+，rt 0.71min，LC-MS方法X018_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表11中所示之以下中間物：
對於I-2.3.7.11而言之反應條件不同：使用吡啶及二氯甲烷代替碳酸鉀及DMF。
根據方法對掌性SFC B分離中間物I-2.3.7.4以產生如表11.1中所示之以下中間物
步驟4：合成實例2
向乙腈(50mL)中之I-2.3(2.35g，4.4mmol)中添加碘化鈉(1.98g，13mmol)及氯三甲基矽烷(1.44g，13mmol)。將混合物攪拌1h、隨後添加甲醇、再攪拌30min且隨後濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率47%，m/z 433[M+H]+，rt 0.59min，LC-MS方法X011_S01。
方法A2.1 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例3)
步驟1：合成中間物I-3.1
向二噁烷(5mL)中之I-2.1(1.00g，2.1mmol)中添加R3(0.58g，2.3mmol)。以氬氣淨化混合物。添加呈與二氯甲烷(34mg，0.04mmol)及乙酸鉀(0.39g，3.9mmol)之錯合物形式之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。將混合物加熱至100℃歷時12h。向反應混合物中添加水，將其以乙醚萃取。以鹽水洗滌有機層、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮。產率74% m/z532[M+H]+
以類似方式由適當中間物來合成如表12a中所示之以下中間物：
在合成中間物I-3.1.2、I-3.1.4及I-3.1.5期間，使用5,5,5',5'-四甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧硼基]代替R3。
在合成中間物I-3.1、I-3.1.2及I-3.1.4期間，亦如表12b中所示分離相應酸。酸酯或酸均用於後續步驟。
步驟2：合成中間物I-3.2
向乙腈(4mL)中之I-3.1(295mg，0.66mmol，呈酸形式(I-3.1.6))中添加Na2CO3-水溶液(2M，663μL)。以氬氣淨化混合物，添加R8(154mg，0.72mmol)及呈與二氯甲烷之錯合物形式之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(80mg，0.10mmol)。將反應在70℃下攪拌4h。添加乙酸乙酯且過濾混合物。以水及Na2CO3水溶液(10%)洗滌濾液。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析(DCM/甲醇=97/3)純化殘餘物。產率53%。
以類似方式由適當中間物來合成如表13中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
根據方法對掌性SFC A來分離中間物I-3.2.64以產生如表13.1中所 示之以下中間物
在移除BOC基團之前，經由氫化作用進一步處理中間物I-3.2.74、I-3.2.75、I-3.2.81、I-3.2.82、I-3.2.89、I-3.2.90、I-3.2.113(步驟4)
向甲醇(10mL)中之I-3.2.74(210mg，0.33mmol)中添加Pd/C(10%，90mg)。將反應混合物在氫氣(50psi)下在50℃下攪拌6h。隨後過濾混合物且濃縮。粗產物繼續進行步驟4。產率85%，m/z 531[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法X012_S02。
類似地製備如表17中所示之以下中間物。
由以下方式進一步處理中間物I-3.2.91：
向ACN(3mL)中之I-3.2.91(200mg，0.28mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(79.67mg，0.42mmol)且在室溫下攪拌2.5h。以TEA稀釋反應混合物、過濾且藉由逆相HPLC純化。
產率68%
在移除BOC基團之前，經由還原性胺化作用進一步處理中間物I-3.2.125、I-3.2.126、I-3.2.129及I-3.2.131(步驟4)
向二氯甲烷中之I-3.2.125(130mg，0.266mmol)中添加3-側氧基 四氫呋喃(27.49mg，0.319mmol)及冰醋酸(15.22μL，0.266mmol)且在室溫下攪拌45min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(83.1mg，0.372mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。
以二氯甲烷及飽和NaHCO3稀釋反應混合物。將有機層分離、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率99%，m/z 559[M+H]+，rt 0.44min，LC-MS方法X018_S02。
類似地製備如表18中所示之以下中間物。
I-3.2.133及I-3.2.135之反應時間在室溫下為30min，且I-3.2.134之反應時間在室溫下為2h且I-3.2.136之反應時間在室溫下為1h。
使中間物I-3.2.136去保護(參見實例359)且經由氫化作用進一步處理以產生實例358：
向甲醇(3mL)中之實例359(20mg，0.047mmol)中添加Pd/C(10%，5mg)。將反應混合物在室溫下在氫氣(50psi)下攪拌10min。隨後過濾混合物且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物以產生實例358。產率35%，m/z 425[M+H]+，rt 0.715min，LC-MS方法Z012_S04。
在移除BOC基團之前經由烷基化進一步處理中間物I-3.2.127(步驟4)
向DMF(2mL)中之I-3.2.127(71mg，0.15mmol)中添加2-溴乙基甲基醚(29.53μL，0.31mmol)及碳酸鉀(41.36，0.266mmol)且在室溫 下攪拌隔夜。以二氯甲烷及水稀釋反應混合物。將有機層分離、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物。
產率40%，m/z 533[M+H]+，rt 1.05min，LC-MS方法V011_S01。
步驟3：合成中間物I-3.3
向DCM(12mL)中之I-3.2(187mg，0.35mmol)中添加R2(182mg，0.77mmol)。將反應混合物攪拌12h、濃縮、溶解於乙酸乙酯中且以0.1M HCl及水萃取。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。產率86%。
以類似方式由適當中間物來合成如表19中所示之以下中間物：
步驟4：合成實例3
向乙腈中之I-3.3(155mg，0.30mmol)中添加碘化鈉(134mg，0.89mmol)及氯三甲基矽烷(114μL，0.89mmol)。將混合物攪拌2h，隨後添加甲醇、再攪拌30min且隨後濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率62%，m/z 420[M+H]+，rt 0.41min，LC-MS方法X016_S01。
方法A2.2 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例32)
步驟1：合成中間物I-3.2.4
向DCM(6mL)中之I-3.1.2(150mg，0.30mmol)中添加三乙胺(85μL，0.61mmol)、R112(55.22mg，0.34mmol)及乙酸銅(II)(85mg，0.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌72h。添加於甲醇中之7M銨溶液、濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙腈中且過濾。藉由逆相HPLC純化產物。產率54%，m/z 548[M+H]+，rt 1.37min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表14中所示之以下中間物
對於合成中間物I-3.2.117及I-3.2.118而言，向離析物I-3.1.2及MeOH中之適當胺中添加0.14eq氧化亞銅(I)(如表15中所示)。
由以下方式繼續進行I-3.2.119之合成：將I-3.2.118(785mg，1.49mmol)溶解於THF中。添加水溶液形式之LiOH(1.5eq.)且在室溫下攪拌9h。以1M HCl將產物混合物酸化至pH 5且由HPLC-MS純化。產率：61%。
由以下方式繼續進行用以合成中間物I-3.2.120之醯胺偶合：將I-3.2.119(40mg，0.08mmol)、HATU(33.6mg，0.088mmol)及DIPEA(55.3μL，0.322mmol)溶解於DMF中。將混合物在室溫下攪拌15min。添加二甲胺(120.6μL，0.241mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。藉由HPLC-MS分離產物混合物。
合併溶離份且冷凍乾燥。產率：85%。
以類似方式由適當中間物來合成如表16中所示之以下中間物
用於I-3.2.94及I-3.2.95之反應條件不同：使用吡啶代替TEA。
反應條件為80℃隔夜。
用於I-3.2.111之反應條件不同：向反應中添加2eq N-甲基嗎啉N- 氧化物。
步驟2：合成實例32
向乙腈中之I-3.2.4(82mg，0.15mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(95mg，0.50mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以銨溶液鹼化反應混合物。添加0.5mL水及1mL ACN。濾除沈澱物、以ACN洗滌且乾燥。以碳酸氫鈉水溶液濕磨粗產物、藉由抽吸過濾且乾燥。產率31%，m/z 448[M+H]+，rt 1.28min，LC-MS方法V011_S01。
方法A3 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(3-甲基磺醯基苯基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例4)
步驟1：合成中間物I-4.1
向乙腈(250mL)中之I-1.1(5.00g，14mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(3.05g，16mmol)且將混合物攪拌3天。濾除沈澱物且以乙腈洗滌溶液。將殘餘物與NaHCO3水溶液(2%)一起攪拌且以乙酸乙酯萃取。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。產率78%，m/z 243/245[M+H]+，rt 0.76min，LC-MS方法V018_S01。
其他中間物屬於以下描述 合成2-胺基-3-(4-溴-2-氟-苯基)丙腈
步驟1.1：合成中間物I-4.0(與合成中間物I-7.1相比)
向DCM(130mL)中之R19(28.1g，104mmol)及R20(21.0g，95mmol)中添加苄基三甲基氯化銨(1.77g，9.5mmol)。在強烈攪拌下添加水(8mL)及NaOH水溶液(19mol/L，9mL)(放熱反應)。將反應混合物攪拌12h。添加水且以DCM萃取產物。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。粗產物用於步驟2中。產率>95%，rt 1.56min，LC-MS方法V003_003。
以類似方式由適當中間物來合成如表20中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟1.2：合成中間物I-4.1.1(與合成中間物I-7.2相比)
向二噁烷(400mL)中之I-4.0(40.8g，100mmol)中添加二噁烷中之氯化氫溶液(4mol/L，27.5mL，9.5mmol)。將反應混合物攪拌12h。添加鹽酸水溶液(1mol/L，100mL)且將混合物再攪拌2h。濃縮反應、將殘餘物與乙腈一起攪拌且濾除沈澱物。產率49%，m/z 243[M+H]+，rt 0.42min，LC-MS方法X001_004。
以類似方式由適當中間物來合成如表21中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟2：合成中間物I-2.2
向無水DCM(150mL)中之R5(2.82g，11mmol)中添加二異丙基乙胺(5.8mL，33mmol)及HATU(5.1g，13mmol)且將混合物攪拌30min。隨後添加I-4.1(2.75g，11mmol)於DCM(50mL)中之溶液且攪拌12h。以水、K2CO3水溶液(5%)及1M HCl洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。產率68%，m/z 466/468[M+H]+，rt 1.25min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表22中所示之以下中間物：(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)表22
步驟3：合成中間物I-4.3
向乙腈(7.5mL)中之I-2.2(300mg，0.64mmol)中添加R9(142mg，0.71mmol)。以氬氣淨化混合物，添加1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(42mg，0.10mmol)及碳酸鈉水溶液(2mol/L，0.64mL)且加熱至70℃歷時2.5h。向反應混合物中添加乙酸乙酯及水。以NaHCO3水溶液(5%)及水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。產率初級產物>95% m/z 442[M+H]+，rt 0.93min，LC-MS方法 Z018_S04。
以類似方式由適當中間物來合成如表23中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
用於I-4.3.28之反應條件不同：在氬氣氛下，將I-2.2(250mg，0.54mmol)、碳酸鉀(150mg，1.07mmol)、碘化亞銅(I)(10mg，0.05mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(25μL，0.23mmol)及二噁烷(10mL)中之4-甲基-哌嗪-2-酮(75mg，0.66mmol)加熱至80℃歷時8天。過濾反應混合物且濃縮溶液。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率30%，m/z 500[M+H]+，rt 0.98min，LC-MS方法V011_S01。
由以下方式繼續進行合成I-4.3.30：將I-4.3.29(509mg，0.94mmol)溶解於二噁烷中。將水溶液形式之LiOH(1.5eq.)逐滴添加至溶液中且在室溫下攪拌8h。以DCM將產物混合物萃取2次。以水將有機層萃取兩次。將水相以1M HCl酸化至pH 4，在真空下移除溶劑以產生粗產物，藉由HPLC-MS將其純化(Gilson，質量流速120mL/min，10μM，200g Xbridge RP18，ACN/水/NH3)。產率：44%。
額外以BBr3處理中間物I-4.3.19以產生實例120：
在-5℃下攪拌DCM(50mL)中之I-4.3.19(600mg，0.97mmol)。隨後逐滴添加三溴化硼溶液(1mol/L於DCM中，2.90mL)。將反應混合物在0℃下攪拌90min且隨後在室溫下再攪拌12h。將混合物再次冷卻至-5℃且以濃氨溶液淬滅。濃縮混合物且藉由逆相HPLC純化。產率5%，m/z 429[M+H]+，rt 0.81min，LC-MS方法V018_S04。
額外步驟：醯胺偶合以產生I-4.3.32
由以下方式繼續進行用以合成中間物I-4.3.32之醯胺偶合：將I-4.3.30(35mg，0.068mmol)、TBTU(45mg，0.14mmol)及N-甲基嗎啉(75μL，0.68mmol)溶解於DMF中。將混合物在室溫下攪拌5min。添加二噁烷中之0.5M氨(2mL，1mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12h。藉由HPLC-MS(Waters，30×100mm，10μM，sunfire RP18，ACN/水/TFA)分離產物混合物。合併溶離份且冷凍-乾燥。產率：59%。
以類似方式由適當中間物來合成如表24.1中所示之以下醯胺中間物：
用於I-4.3.63之反應條件不同：將I-2.3.82(100mg，0.197mmol)、HATU(82.4mg，0.217mmol)及DIPEA(68μL，2eq)溶解於DMF中。將混合物在室溫下攪拌30min。添加氯化銨(63.2mg，1.182mmol)及DIPEA(204μL，6eq)，且將反應混合物在室溫下攪拌3h。 藉由HPLC-MS(Waters，30×100mm，10μM，xBridge RP18，ACN/水/TFA)分離產物混合物。合併溶離份且冷凍-乾燥。產率：27%。
用於I-4.3.65及I-4.3.66之反應條件不同：使用DCM代替DMF作為溶劑。
步驟4：合成實例4
將甲酸中之I-4.3(348mg，0.64mmol)在40℃下攪拌10min。以DMF稀釋反應溶液且藉由逆相HPLC直接純化。產率86%，m/z 442[M+H]+，rt 0.65min，LC-MS方法Z018_S04。
方法A4 合成(1S,2S,4R)-N-[(IS)-1-氰基-2-[2-氟-4-[4-(1H-吲哚-5-基)三唑-1-基]苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例5)
步驟1：合成中間物I-5.1
將I-2.1(2.26g，4.7mmol)、疊氮化鈉(0.61g，9.3mmol)、反-(1R,2R)-N,N'-雙甲基-1,2-環己烷二胺(147μL，0.93mmol)、碘化亞銅 (I)(89mg，0.47mmol)及L-抗壞血酸鈉鹽(92mg，0.47mmol)溶解於乙醇/水=7/3(60mL)中。將混合物加熱至100℃歷時1.5h。向反應混合物中添加水及DCM。以水及鹽水洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率85% m/z 447[M+H]+，rt 0.91min，LC-MS方法Z018_S04。
步驟2：合成中間物I-5.2
向無水DCM(30mL)中之I-5.1(1.76g，3.9mmol)中添加R2(2.35g，9.9mmol)。將反應混合物攪拌11h。以0.5M HCl及水萃取反應混合物。以半飽和Na2CO3溶液、水及鹽水萃取有機層。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率54% m/z 329[M+H]+，rt 0.96min，LC-MS方法Z018_S04。
步驟3：合成實例5
向DMSO(1.3mL)中之R10(28mg，0.20mmol)中添加I-5.2(43mg，0.10mmol)。隨後添加五水合硫酸銅(II)(2.2mg，0.01mmol)、L-抗壞血酸鈉鹽(11mg，0.05mmol)及100μL水。將反應混合物攪拌12h。以DMF稀釋反應混合物且藉由逆相HPLC直接純化。將所得物質溶解於甲酸中、在40℃下攪拌10min且再次藉由逆相HPLC純化反應混合物。產率34% m/z 470[M+H]+，rt 0.70min，LC-MS方法Z018_S04。
方法A5 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例6)
步驟1：合成中間物I-6.1
向DCM(4mL)中之I-3.1(90mg，0.20mmol)中添加三乙胺(60μL，0.43mmol)、R11(23μL，0.21mmol)及乙酸銅(II)(55mg，0.30mmol)。將混合物攪拌12h。添加於甲醇中之7M銨溶液、濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙腈中且過濾。藉由逆相HPLC純化產物。產率32%，m/z 504[M+H]+，rt 1.00min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表24.2中所示之以下中間物：
步驟2：合成中間物I-6.2
向DCM(1mL)中之I-6.1(40mg，0.08mmol)中添加R2(35mg，0.15mmol)。將反應混合物攪拌12h。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率67%，m/z 486[M+H]+，rt 1.12min，LC-MS方法V011_S01。
步驟3：合成實例6
向乙腈中之I-6.2(25mg，0.05mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)且攪拌12h。藉由逆相HPLC純化產物。產率86%，m/z 386[M+H]+，rt 0.98min，LC-MS方法V011_S01。
方法B 合成(1S,2S,4R)-N-[2-[4-(1-乙醯基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-1-氰基-乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例7)
步驟1：合成中間物I-7.1
將R12(340mg，1.54mmol)、R13(480mg，1.54mmol)、苄基三甲基氯化銨(29mg，0.15mmol)及DCM(10mL)放在一起。在攪拌 下添加水(250μL)及氫氧化鈉溶液(19mol/L，146μL)。將反應混合物攪拌1h。添加半飽和鹽水及DCM。濃縮有機層且藉由逆相HPLC純化。產率22%。m/z 451[M+H]+，rt 1.48min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表25中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟2：合成中間物I-7.2
向二噁烷(6mL)中之I-7.1(155mg，0.34mmol)中添加HCl水溶液(1mol/L，361μL)。將反應混合物攪拌1h。添加135μL HCl水溶液(1M)且再攪拌30min。藉由逆相HPLC純化產物。產率>95%。m/z 287[M+H]+，rt 1.01min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表26中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟3：合成中間物I-7.3
向DMF(1.5mL)中之R5(50mg，0.21mmol)中添加HATU(87mg，0.23mmol)及二異丙基乙胺(143μL，0.83mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後添加中間物I-7.2(87mg，0.22mmol)且將混合物攪拌12h。藉由逆相HPLC純化反應溶液。產率81%，m/z 510/454/410[M+H]+，rt 1.28min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表27中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
根據方法「對掌性SFC F」來分離中間物I-7.3.7以產生表28之以下化合物
步驟4：合成實例7
向乙腈(1mL)中之I-7.3(40mg，0.08mmol)中添加碘化鈉(14mg，0.09mmol)及氯三甲基矽烷(12μL，0.09mmol)。將混合物攪拌20min。藉由逆相HPLC純化產物。產率39%，m/z 410[M+H]+，rt 0.96min，LC-MS方法V018_S01
對於實例58而言，在壓力容器中將I-7.3在甲酸中在50℃下攪拌10min。
方法C 合成(1S,2S,4R)-N-[1-氰基-2-(1H-吲唑-5-基)乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例8)
步驟1：合成中間物I-8.1
向DMF(3mL)中之R5(102mg，0.42mmol)中添加二異丙基乙胺(296μL，1.70mmol)及TBTU(136mg，0.23mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後添加R14(135mg，0.42mmol)且將混合物再攪拌1h。向反應混合物中添加水且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層、經Na2SO4乾燥且濃縮。產率70%。
以類似方式由適當中間物來合成如表29中所示之以下中間物(在與醯胺基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
用於I-8.1.3及I-8.1.4之反應條件不同：使用HATU代替TBTU。
步驟2：合成中間物I-8.2
向DCM(1mL)中之I-8.1(126mg，0.29mmol)中添加R2(155mg，0.65mmol)。將反應混合物攪拌12h且隨後濃縮。產率100% m/z 310/354/410[M+H]+，rt 1.02min，LC-MS方法V012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表30中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟3：合成實例8
向乙腈(7mL)中之I-8.1(120mg，0.29mmol)中添加碘化鈉(132mg，0.88mmol)及氯三甲基矽烷(106μL，0.88mmol)。將混合物攪拌12h，隨後添加甲醇(7mL)、攪拌1h且隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中、以水及鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC 純化產物。產率19%，m/z 310[M+H]+，rt 0.86min，LC-MS方法V011_S01。
方法D 合成(1S,2S,4R)-N-[1-氰基-2-(6-側氧基-5H-啡啶-8-基)乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例9)
步驟1：合成中間物I-9.1
以氬氣淨化乙腈(5mL)中之I-7.3.1(200mg，0.39mmol)及R16(65mg，0.47mmol)。添加1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(26mg，0.04mmol)及碳酸鈉水溶液(2mol/L，395μL)且加熱至70℃歷時3h。向反應混合物中添加DCM及水。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化產物。產率50% m/z 487[M+H]+，rt 0.60min，LC-MS方法X012_S01。
步驟2：合成實例9
向乙腈(5mL)中之I-9.4(115mg，0.24mmol)中添加碘化鈉(106mg，0.71mmol)及氯三甲基矽烷(90μL，0.71mmol)。將混合物攪拌90min。藉由逆相HPLC純化產物。產率32%，m/z 387[M+H]+，rt 0.39min，LC-MS方法X012_S01。
合成中間物I-9.1.1
將I-9.1(100mg，0.2mmol)及MeI(14.2μL，0.23mmol)溶解於2mL DMF中，且添加NaH(9.04mg，0.23mmol，呈在石蠟油中60%懸浮液之形式)。在室溫下攪拌12h之後，以甲醇稀釋混合物、過濾且藉由HPLC純化。將產物溶離份冷凍-乾燥以產生42mg(41%)I-9.1.1。m/z 501[M+H]+，rt 0.65min，LC-MS方法X012_S01。
類似於合成實例9來進行Boc去保護為實例206。
方法D1 合成(1S,2S,4R)-N-[2-(3-氯-5-甲基-6-側氧基-啡啶-8-基)-1-氰基-乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例305)
步驟1：合成中間物I-18.1
向無水二噁烷(50mL)中之I-7.3.1(4.0g，7.9mmol)中添加R3(2.93g，11.5mmol)及乙酸鉀(2.27g，23.2mmol)。以氬氣淨化混合物，向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(PdCl2(dppf))(0.66g，0.81mmol)且加熱至70℃隔夜。以DCM及水稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率71% m/z 554[M+H]+，rt 0.74min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表31中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟2：合成中間物I-18.2
向無水ACN(5mL)中之I-18.1(150mg，0.27mmol)中添加(5-氯-2-碘苯基)甲胺(72.498mg，0.27mmol)且以氬氣淨化。添加1,1雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(17.66mg，0.027mmol)及碳酸鈉之水溶液2mol/L(0.271mL，0.54mmol)，再次以氬氣淨化且加熱至70℃歷時6h。以DCM及水稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。粗殘餘物不經進一步純化用於下一步驟。產率93% m/z 536[M+H]+，rt 0.71min，LC-MS方法X012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表32中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟3：合成實例305
向THF(3mL)中之I-18.2(270mg，0.25mmol)中添加甲烷磺酸(81.87μL，1.26mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應 混合物且藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率14% m/z435[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法X012_S01。
方法E 合成(1S,2S,4R)-N-[1-氰基-2-(6-側氧基-5H-啡啶-3-基)乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺及(1S,2S,4R)-N-[1-氰基-2-(6-側氧基-5H-啡啶-1-基)乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例123及128)
步驟1：合成中間物I-10.1
向乙酸乙酯(100mL)中之I-7.3.2(6.0g，14.5mmol)中添加二水 合氯化錫(II)(16.3g，72.4mmol)。將反應混合物攪拌12h。以碳酸鉀及氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性。分離有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率32% m/z 385[M+H]+，rt 0.42min，LC-MS方法X012_S01。
步驟2：合成中間物I-10.2
向DCM(20mL)中之R23(0.70g，2.81mmol)中添加二異丙基乙胺(1.20mL，7.02mmol)及HATU(1.09g，2.81mmol)且將反應混合物攪拌7min。隨後添加中間物I-10.1(0.90g，2.34mmol)且將混合物再攪拌12h。濃縮混合物且藉由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯=70/30)純化殘餘物。產率90% m/z615[M+H]+，rt 0.66min，LC-MS方法X012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表33中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟3：合成中間物I-10.3
向DMF(20mL)中之I-10.2(800mg，1.30mmol)中添加氫化鈉(58mg，1.43mmol)且將反應混合物攪拌10min。隨後添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.25mL，1.43mmol)且將混合物再攪拌2h。向混合物中添加水及DCM且濃縮有機層。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率 26% m/z745[M+H]+，rt 0.85min，LC-MS方法X012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表34中所示之以下中間物：
步驟4：合成中間物I-10.4
向無水DMF(10mL)中之I-10.3(200mg，0.27mmol)中添加肆(三苯基膦)鈀(16mg，0.01mmol)及碳酸鈉(58mg，0.55mmol)。將反應混合物加熱至150℃歷時5h。向混合物中添加水及乙酸乙酯。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率34% m/z 617[M+H]+，rt 0.84min，LC-MS方法X012_S01。
在此環環化期間，獲得兩種異構體；但首先可能在最後步驟藉由逆相HPLC將其分離(參見步驟6)。
以類似方式由適當中間物來合成如表35中所示之以下中間物：
步驟5：合成中間物I-10.5
向乙腈(5mL)中之I-10.4(57mg，0.09mmol)中添加碘化鈉(42mg，0.28mmol)及氯三甲基矽烷(35μL，0.28mmol)。將混合物攪拌90min。隨後添加甲醇(5mL)且將混合物再攪拌15min。濃縮混合物且向殘餘物中添加DCM及水。分離有機層、經MgSO4乾燥且再次濃縮。粗產物繼續進行步驟6。產率>95%，m/z 517[M+H]+，rt 0.62min，LC-MS方法X012_S01。
步驟6：合成實例123及128
將I-10.5(48mg，0.09mmol)在甲酸中攪拌48h。藉由逆相HPLC純化混合物。可能分離兩種異構體：異構體1=實例123：產率3%，m/z 387[M+H]+，rt 0.38min，LC-MS方法X012_S01，異構體2=實例128：產率6%，m/z 387[M+H]+，rt 0.35min，LC-MS方法X012_S01。
方法W 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[2-氟-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例319)
步驟1：合成中間物I-19.1
以氬氣淨化無水甲苯中之I-2.2(300mg，0.64mmol)。添加4-羥基-1-甲基哌啶(148.18mg，1.29mmol)、烯丙基氯化鈀二聚體(5.88mg，0.016mmol)、2-(二-第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(18.09mg，0.039mmol)、碳酸銫(314.4mg，0.965mmol)及分子篩(4A)且再次以氬氣淨化。將反應混合物在90℃下攪拌21h。此後，經矽藻土墊過濾、以乙酸乙酯洗滌且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物且冷凍乾燥。產率16%。
步驟2：合成實例319 (參見方法A2，步驟4)
向乙腈(6mL)中之I-19.1(50mg，0.1mmol)中添加碘化鈉(45mg，0.3mmol)及氯三甲基矽烷(38.1μL，0.3mmol)。將混合物攪拌2h、隨後添加甲醇、再攪拌30min且隨後濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。產率34%，m/z 401[M+H]+，rt 0.31min，LC-MS方法X012_S02。
方法W1 合成(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[3-(二甲胺基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺(實例344)
步驟1：合成中間物I-20.1
向無水二噁烷(8mL)中之I-2.2(300mg，0.64mmol)中添加3-二甲胺基-哌啶(164.96mg，1.29mmol)及碳酸銫(846.87mg，2.57mmol)。以氬氣淨化混合物，且添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(95.05mg，0.13mmol)且在90℃下攪拌2h。過濾反應混合物且濃縮。以二氯甲烷及水稀釋殘餘物。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物。產率12%。
步驟2：合成實例344 (參見方法A5，步驟3)
向乙腈(8mL)中之I-20.1(53mg，0.1mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(68.70mg，0.36mmol)且在室溫下攪拌6h。濃縮混合物、以甲醇稀釋且藉由逆相HPLC純化。產率28%，m/z 414[M+H]+，rt 0.74min，LC-MS方法004_CA05。
方法Z 合成(1S,2S,4R)-N-[1-氰基-2-(3-氟啡啶-8-基)乙基]-3-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧醯胺(實例315)
步驟1：合成中間物I-21.1
在氬氣氛下向無水THF(1mL)中之I_18.1(1.5g，2.7mmol)中添加硼氫化鋰(59mg，2.7mmol)。將混合物加熱至50℃隔夜。將反應混合物以水小心稀釋且以乙酸乙酯萃取。分離有機層、乾燥且濃縮。經矽膠墊(環己烷/乙酸乙酯1：2)過濾粗殘餘物。產率37%。
步驟2：合成中間物I-21.2
向無水ACN(5mL)中之I-21.1(260mg，0.495mmol)中添加5-氟-2-碘-苯胺(117.28mg，0.495mmol)、1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(36.21mg，0.049mmol)及碳酸鈉之水溶液2mol/L(0.742mL，1.48mmol)且以氬氣淨化且加熱至80℃歷時1h。以DCM及水稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物。產率41%，m/z 509[M+H]+，rt 0.66min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表36中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟3：合成中間物I-21.3
在冷卻下向DCM中之I-21.2(103mg，0.2mmol)中添加氧化錳(IV)(153.65mg，8.73mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在50℃下攪拌1h。添加另一份氧化錳(IV)(50mg，2.84mmol)且在50℃下再攪拌2h。經纖維素墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。
產率27%。
以類似方式由適當中間物來合成如表37中所示之以下中間物(在與腈基相鄰之碳處(R,S)=1：1之立體異構體混合物)：
步驟4：合成實例315
向乙腈中之I-21.3(26.4mg，0.054mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(35.98mg，0.189mmol)且攪拌5h。藉由逆相HPLC純化反應溶液。產率60%，m/z 389[M+H]+，rt 0.37min，LC-MS方法X12_S01。
合成起始物質/離析物 合成N-[(1S)-2-胺基-1-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(R1)
步驟1：合成中間物I-11.1
將四氫呋喃(無水)(600mL)中之R24(212g，1151mmol)冷卻至-78℃。在保持溫度低於-78℃下，隨後逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，552mL，1381mmol)。30min之後，逐滴添加於四氫呋喃(無水) (120mL)中之R25(324g，1209mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1h。將混合物以飽和NH4Cl溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水洗滌有機層、經Na2SO4乾燥且在真空中蒸發。藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯=80/20)純化殘餘物。產率60%。
步驟2：合成中間物I-11.2
向乙腈(600mL)中之I-11.1(104g，265mmol)中添加0.2M HCl水溶液(2788mL，558mmol)。
將混合物在室溫下攪拌12h。以乙醚萃取混合物且以飽和NaHCO3-溶液將含水層之pH調節至約8。隨後以乙酸乙酯將其萃取三次。以鹽水洗滌有機層、經Na2SO4乾燥且濃縮。產率80%。
步驟3：合成中間物I-11.3
在60℃下將I-11.2(62.4g，211mmol)在3M HCl水溶液(3mol/L，1000mL)中攪拌16h。冷卻混合物且以6M NaOH水溶液將pH調整至約7。隨後過濾反應混合物、以水洗滌三次且在40℃真空烘箱中乾燥12h。產率74%。
步驟4：合成中間物I-11.4
向1,4-二噁烷(2.2L)中之I-11.3(151g，546mmol)中添加2M碳酸鈉水溶液(301mL)及二碳酸二第三丁酯(138g，147mL)。將混合物攪拌4h。隨後添加水且以檸檬酸將pH調整至約4-5。將混合物以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水洗滌有機層、經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物在庚烷中攪拌15min且濾除產物。產率87%。
步驟5：合成R1
向無水DMF(1200mL)中之I-11.4(181g，476mmol)中添加N-甲基嗎啉(72g，713mmol)及TBTU(153g，476mmol)且將反應混合物攪拌30min。隨後將反應混合物冷卻至0℃且添加35%氯化銨水溶液(47mL，856mmol)且將混合物在室溫下攪拌12h。添加水且濾除所 形成之產物且以水洗滌三次。將產物在40℃真空烘箱中乾燥72h。產率64%。
以類似方式由適當中間物來合成如表38中所示之以下中間物：
合成(1S,2S,4R)-3-[(第三丁氧基)羰基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(R5)
化合物係市售的或可類似於Tararov等人，Tetrahedron Asymmetry 13(2002),25-28來合成。
步驟1：合成R5C
將由市售之甲苯溶液新鮮蒸餾(在50毫巴、55℃)之R5A(44.9g，0.44mol)在乙醚(300ml)中之溶液在-10℃下冷卻，繼而逐滴添加R5B(53g，440mmol)，保持溫度低於0℃。在完成添加之後，添加MgSO4*H2O(91g，660mmol)，且將所得混合物在室溫攪拌隔夜。過濾混合物，在真空中濃縮溶液相，且在減壓下蒸餾殘餘物以產生R5C(47g，m/z 206[M+H]+，rt 1.29min，LC-MS方法V003_003)。產物不經進一步純化即使用。
步驟2：將R5C(47g；229mmol)及R5D(30g；458mmol)(自二環戊二烯新鮮蒸餾)於DMF(150ml)及120μl水中之溶液冷卻至0℃，之後逐滴添加TFA(18ml；234mmol)。將混合物在室溫攪拌隔夜，隨後添加至40g NaHCO3於1200ml水中之溶液中且以乙醚萃取。分離有機層，相繼以NaHCO3水溶液及水洗，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(環己烷/乙酸乙酯=9：1)處理殘餘物以產生R5E(產率52%，m/z 272[M+H]+，rt 0.42min，LC-MS方法X001_004)
步驟3：向R5E(24.8g，91mmol)於乙醇(250ml)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney-nickel，2.5g)且在50psi在氫氣氛下在室溫反應。濾除催化劑，在真空中濃縮溶液，且藉由二氧化矽層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)處理殘餘物。在有機溶劑蒸發之後，將所獲得之產物再溶解於乙醚中且以HCl於二噁烷中之溶液研磨，在真空中濃縮，再溶解於200ml乙醇中且在真空中濃縮以產生R5F：(產率78%，m/z 274[M+H]+，rt 0.42min，LC-MS方法X001_004)。
步驟4：向R5F(22g，71mmol)於乙醇(250ml)中之溶液中添加10% Pd/C(2.5g)且在15巴在氫氣氛下在室溫反應。濾除催化劑，在真空中濃縮溶液。以二異丙基醚洗殘餘物以產生R5G。(產率98%，m/z 170[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法V001_007)。
步驟5：向R5G於三乙胺(24.6ml)、THF(150ml)及水(2ml)中之溶液中添加R5I(15.9g；73mmol)且將所得混合物在室溫攪拌40小時，隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加乙酸乙酯，相繼以水、1N酸性酸及水萃取，之後有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以產生R5I。(產率95%，m/z 270[M+H]+，rt 1.33min，LC-MS方法V003_003)。
步驟6：將R5I(16.9g；63mmol)於丙酮(152ml)、水(50ml)及氫氧化鋰(3g，126mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(100 ml)，在真空中減小體積，之後冷卻至0℃，繼而添加1N HCl水溶液以酸化至2-3之pH，繼而即刻以乙酸乙酯萃取。以水洗滌有機層、乾燥(MgSO4)且濃縮。向殘餘物中添加二氯甲烷(100ml)及環己烷(100ml)，體積在真空中減小一半且使混合物處於15℃。濾除沈澱物、以環己烷洗滌以產生R5(產率66%，m/z 242[M+H]+)。
合成(2S)-2-胺基-3-(4-溴-2-氟-苯基)丙醯胺(R6)
向DCM(70mL)中之R1(10.0g，27.7mmol)中添加TFA(25mL，162.0mmol)且將反應混合物攪拌12h。隨後濃縮反應混合物、將殘餘物溶解於DCM中且添加二異丙基醚。藉由抽吸過濾產物沈澱物且以二異丙基醚洗滌。產率>95% m/z 261[M+H]+，rt 0.67min，LC-MS方法V018_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表38.1中所示之以下中間物：
對於R6.1而言，反應時間為2h。在濃縮反應混合物之後，將粗殘餘物冷凍-乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟。
合成2-胺基-3-(1H-吲唑-5-基)丙醯胺(R14)
步驟1：合成中間物I-8.3
將THF(5mL)中之1,1,3,3-四甲基胍(0.44mL，3.51mmol)冷卻至-70℃。將離析物R22(1.00g，3.36mmol)溶解於5mL THF中且添加。將混合物攪拌5min，之後逐滴添加亦溶解於5mL THF中之R15(0.49g，3.36mmol)。移除冷卻且將混合物加溫至室溫。將反應混合物加熱至80℃歷時12h。由於剩餘之離析物，添加兩次四甲基胍及R22且將混合物在80℃下再攪拌4h。濃縮反應混合物。向殘餘物中添加乙酸乙酯及水。添加1M硫酸且分離有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。產率87%，m/z 318[M+H]+，rt 0.97min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表39中所示之以下中間物：
步驟2：合成中間物I-8.4
向甲醇(30mL)中之I-8.3(925mg，2.91mmol)中添加Pd/C(10%，130mg)。將反應混合物在氫氣(3巴)下攪拌16h。隨後過濾混合物且濃縮濾液。以乙醚濕磨殘餘物且藉由抽吸過濾產物。
產率88%，m/z 320[M+H]+，rt 0.99min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表40中所示之以下中間物：
步驟3：合成中間物I-8.5
向甲醇(15mL)中之I-8.4(820mg，2.57mmol)中添加氫氧化鈉溶液(2.5mL，1mol/L)。將反應混合物加熱至40℃歷時2h。使混合物部分濃縮且添加1M HCl以中和。藉由抽吸過濾沈澱、溶解於甲醇中且快速濃縮。產率65%，m/z 306[M+H]+，rt 0.57min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表41中所示之以下中間物：
步驟4：合成中間物I-8.6
向DMF(5mL)中之I-8.5(400mg，1.31mmol)中添加二異丙基乙胺(502μL，2.88mmol)及TBTU(421mg，1.31mmol)且將反應混合物攪拌15min。隨後添加30%氨水溶液(545μL，9.61mmol)且將混合物再攪拌12h。向反應混合物中添加水且以乙酸乙酯萃取。以鹽水及飽和NaHCO3溶液洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。產率55%，m/z 305[M+H]+，rt 0.75min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表42中所示之以下中間物：
對於I-8.6.2而言，使用N-甲基嗎啉代替二異丙基乙胺(類似於合成R1)
步驟5：合成R14
向DCM(3mL)中之I-8.6(130mg，0.43mmol)中添加TFA(358μL，0.47mmol)且將反應混合物加熱至30℃歷時12h。隨後濃縮反應混合物。產率>95%。
以類似方式由適當中間物來合成如表43中所示之以下中間物：
合成5-溴-2-甲基-異吲哚啉(R4)
以乙酸將R26(1.85g，7.9mmol)於甲醇(100mL)及水(10mL)中之混合物的pH調整至約5。隨後添加37%福馬林(formalin)溶液(1.28mL，15.8mmol)且將混合物攪拌15min。添加氰基硼氫化鈉(0.74g，11.8mmol)且將反應混合物再攪拌12h。濃縮混合物且向殘餘物中添加乙酸乙酯及1M NaOH水溶液。以NaCl溶液洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中且逐滴添加醚HCl。濾除所得沈澱物。產率62% m/z 212/214[M+H]+，rt 0.65min，LC-MS方法V012_S01。
合成1-(4-溴-苯磺醯基)-4--甲基-哌嗪(R34)
將R33(800mg，3.1mmol)溶解於DCM中、添加N-甲基-哌嗪(313mg，3.1mmol)且攪拌12h。在攪拌下添加2mL 1N HCl之後，分離各 相。經MgSO4乾燥有機相且在過濾之後在真空中蒸發。產率：84% m/z 319(M+H)+。
以類似方式由適當中間物來合成如表44中所示之以下中間物：
對於R34.4及R34.5而言，向反應混合物中額外添加2eq.之DIPEA。
合成試劑R37
步驟1：合成R36
將R35(200μL，1.448mmol)溶解於10mL甲醇中。添加氰胺(79.112mg，1.882mmol)、第三丁醇鉀(194.9mg，1.737mmol)及N-溴丁二醯亞胺(386.282mg，2.171mmol)且在室溫下攪拌1h。藉由製備型HPLC(Waters 30×100mm，10μm，sunfire RP18，乙腈/水/TFA)純化產物。合併含有產物之溶離份且凍乾。產率87%，m/z 244[M+H]+，rt 0.62min，LC-MS方法Z018_S04。
類似地製備如表45中所示之以下試劑：
步驟2：合成R37
將R36(335mg，1.378mmol)溶解於3mL乙醇中。在0℃下添加碳酸鉀(571.315mg，4.134mmol)及3-氯過苯甲酸(356.696mg，2.067mmol)且將混合物在室溫下攪拌2h。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DMF中。藉由製備型HPLC(Waters 30×100mm，10μm，sunfire RP18，乙腈/水/TFA)純化產物。合併含有產物之溶離份且凍乾。產率71%，m/z 260[M+H]+，rt 0.68min，LC-MS方法Z018_S04。
類似地製備如表46中所示之以下試劑：
合成1-[3-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙酮(R13)
步驟1：合成中間物I-13.1
向無水THF(300mL)中之第三丁基化鉀(7.4g，65.6mmol)中添加冠醚18-6(12.2g，46.0mmol)。將混合物冷卻至0℃且添加R28(5.0g，32.9mmol)且在室溫下攪拌15min。隨後添加乙酸甲酯(5.2mL 65.7mmol)且將反應混合物再攪拌1h。濃縮混合物且經由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯=95：5)純化殘餘物。產率79%，m/z 195[M+H]+，rt 0.66min，LC-MS方法V011_S01。
步驟2：合成中間物I-13.2
向I-13.1(5.1g，26.1mmol)中添加於THF中之1M肼溶液(78.2mL，78.2mmol)且將反應混合物加熱至80℃歷時12h。濃縮反應混合物且經由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯=70：30)純化殘餘物。產率90%，m/z 191[M+H]+，rt 1.01min，LC-MS方法V011_S01。
步驟3：合成中間物I-13.3
將I-13.2(1.00g，5.3mmol)與乙酸酐(5.00mL，53.0mmol)攪拌12h。向反應混合物中添加水及甲醇、藉由抽吸過濾沈澱物且在真空中乾燥。產率87%，m/z 233[M+H]+，rt 1.31min，LC-MS方法V011_S01。
步驟4：合成R13
向DCM(25mL)中之I-13.3(0.95g，4.1mmol)中添加N-溴丁二醯亞胺(0.80g，4.5mmol)及2,2'-偶氮雙(異丁腈)(50mg)。使反應混合物在Hg燈照射下回流12h。濃縮混合物且經由急驟層析(環己烷/DCM=75：25)純化殘餘物。產率39%，m/z 311[M+H]+，rt 1.43min，LC-MS方法V018_S01。
合成6-溴-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1-酮(R32)
將DMF(3mL)中之R31(500mg，2.2mmol)冷卻至0℃。在氬氣氛下添加NaH(60%，121mg，3.0mmol)且攪拌20min。隨後添加碘代甲烷(0.275mL，4.4mmol)且將混合物在0℃下再攪拌1h。向反應混合物中添加冰水且藉由抽吸過濾沈澱物且在50℃下在真空烘箱中乾燥12h。產率73%，m/z 240/242[M+H]+，rt 0.89min，LC-MS方法V012_S01。
合成2-(溴甲基)-9H-咔唑-9-羧酸第三丁酯(R13.1用於合成I-7.1.3)
步驟1：合成中間物I-15.1
在110℃下將3-甲基-二苯基胺R38(1.0g，5.5mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)及乙酸鈀(37mg，0.16mmol)於2,2-二甲基-1-丙醇(5mL)中攪拌14h。向反應混合物中添加水且以二氯甲烷萃取。在真空中濃縮經合併之有機層、以甲醇/二氯甲烷濕磨殘餘物且在真空中乾燥且直接用於下一步驟。產率29%，m/z 182[M+H]+，rt 0.67min， LC-MS方法X012_S01。
步驟2：合成中間物I-15.2
在室溫下，將I-15.1(285mg，1.6mmol)、二碳酸二第三丁酯(412mg，1.9mmol)及DMAP(50mg，0.41mmol)在二氯甲烷(10ml)中攪拌16小時。以水萃取反應混合物、分離有機層且在真空中濃縮且直接用於下一步驟。產率86%，m/z 282[M+H]+，rt 0.89min，LC-MS方法X012_S01。
步驟3：合成中間物R13.1
將四氯甲烷(5mL)中之I-15.2(380mg，1.4mmol)、N-溴丁二醯亞胺(289mg，1.6mmol)、AIBN(20mg，0.12mmol)經16h加熱至回流。向反應混合物中添加水及二氯甲烷、分離有機層且濃縮。以甲醇濕殘餘物磨且直接用於下一步驟。產率41%，m/z 360[M+H]+，rt 0.67min，LC-MS方法V011_S01。
合成3-(氯甲基)-9H-咔唑-9-羧酸第三丁酯(R13.2用於合成I-7.1.6)
步驟1：合成中間物I-16.1
將甲醇(20mL)中之9H-咔唑-3-羧酸R39(500mg，2.4mmol)冷卻至0℃。在此溫度下向攪拌混合物中逐滴添加亞硫醯氯(206mL，2.8mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾所形成之沈澱物且在真空中乾燥且直接用於下一步驟。產率53%，m/z 226[M+H]+，rt 0.59min，LC-MS方法X012_S01。
步驟2：合成中間物I-16.2
在室溫下，將二氯甲烷(10ml)中之I-16.1(280mg，1.2mmol)、二碳酸二第三丁酯(326mg，1.5mmol)及DMAP(50mg，0.41mmol)攪拌16小時。以水萃取反應混合物、分離有機層且在真空中濃縮且直接用於下一步驟。產率99%，m/z 326[M+H]+，rt 0.84min，LC-MS方法X012_S01。
步驟3：合成中間物I-16.3
將I-16.2(400mg，1.2mmol)及硼氫化物-四氫呋喃加合物(1.2ml 1M於THF中，1.2mmol)溶解於THF(5ml)中。在50℃下以小份重複添加LiBH4，直至HPLC展示反應完成。向反應混合物中添加水及二氯甲烷、分離有機層、濃縮且經由HPLC純化。產率40%，m/z 280[M-H2O+H]+，rt 0.70min，LC-MS方法X012_S01。
步驟4：合成中間物R13.2
將I-16.3(145mg，0.5mmol)及DIPEA(171μL，1.0mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中且冷卻至-10℃。逐滴添加於二氯甲烷(1ml)中之甲烷磺醯氯(46μL，0.6mmol)。完成添加之後，將混合物在室溫下攪拌16h。向反應混合物中添加水、分離有機層、在真空中濃縮以產生R13.2，其直接用於下一步驟。產率73%，rt 0.87min，LC-MS方法X012_S01。
合成2-(氯甲基)-9,10-二氫菲(R13.3用於合成I-7.1.4)
步驟1：合成中間物I-17.1
在0℃下向溴(924.7μL，18mmol)及KOH(3.3g，58.5mmol)於水(20ml)中之溶液中添加2-乙醯基-9,10-二氫-菲R40(1.0g，4.5mmol)。完成添加之後，將反應混合物加熱至55℃歷時16小時。將混合物冷卻至室溫、以二氯甲烷萃取。分離含水相、以1M HCl水溶液酸化且濾除沈澱產物且在50℃下在真空中乾燥。產率92%，m/z 225[M+H]+，rt 0.62min，LC-MS方法X012_S01。
步驟2：合成中間物I-17.2
將I-17.1(930mg，4.2mmol)溶解於THF(10ml)中，小份添加CDI(874mg，5.4mmol)且將混合物在50℃下攪拌1h。將混合物緩慢添加至冰水中之硼氫化鈉(470mg，12.4mmol)中，以使得溫度保持低於10℃。將混合物在室溫下攪拌16小時且以二氯甲烷/水萃取。分離有機層且在真空中濃縮，經由HPLC純化剩餘粗產物。產率53%，m/z 210[M]+，193[M-H2O]+，rt 0.61min，LC-MS方法X012_S01。
步驟3：合成中間物R13.3
將I-17.2(460mg，2.2mmol)、DIPEA(766μL，4.4mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中且冷卻至-10℃。逐滴添加於二氯甲烷(1ml)中之甲烷磺醯氯(207μL，2.6mmol)。完成添加之後，將混合物在室溫下攪拌16h。向反應混合物中添加水、分離有機層、在真空中濃縮且經由 HPLC純化剩餘粗產物。產率67%，m/z 228[M]+，rt 0.79min，LC-MS方法X012_S01。
合成6-氮雜-三環[3.2.1.0*2,4*]辛烷-6,7-二羧酸6-第三丁酯(R6.2)
步驟1：合成中間物R29.2
使二環戊-1,3-二烯在42℃及1013毫巴下裂解且蒸餾以產生環戊-1,3-二烯。
2-側氧基乙酸乙酯亦由市售甲苯溶液新鮮蒸餾。假定濃度為50%。
向甲苯(100mL)中之N-boc-亞胺基-(三苯基)磷烷(11.32g，30.00mmol)中添加2-側氧基乙酸乙酯(15mL，60.00mmol)及環戊-1,3-二烯(5mL，60.00mmol)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且經矽膠(環己烷/乙酸乙酯7：3)純化粗殘餘物。產率16%
可使用方法對掌性SFC G，經由製備型對掌性層析自R29.1與R29.2之此混合物(表46.1)來獲得R29.2.。
步驟2：合成中間物I-14.1
向乙醚(100mL)中之R29.2(5.00g，18.7mmol)中添加乙酸鈀(II)(0.42g，1.87mmol)。在攪拌下添加二偶氮甲烷於乙醚(62mmol)中之溶液。將反應混合物攪拌12h。為破壞剩餘二偶氮甲烷，添加矽膠及3mL乙酸。隨後將混合物再攪拌1h且過濾。濃縮溶液且以DCM、水及鹽水萃取。產率98%，m/z 226[M+H-tButyl]+，rt 0.64min，LC-MS方法X012_S01。
步驟3：合成R6.2
向二噁烷(60mL)中之I-14.1(5.40g，19.2mmol)中添加4M NaOH水溶液(20mL，80mmol)。將反應混合物加熱至50℃歷時3h。將混合物以DCM萃取兩次，隨後以2M HCl中和水層且以DCM萃取三次。經MgSO4乾燥經合併之有機層且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中且蒸發，產物結晶。產率88%，m/z 198[M+H-tButyl]+，rt 0.48min，LC-MS方法X012_S01。
合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(R7)
步驟1：合成中間物I-12.1
向乙腈(750mL)中之R27(25.0g，111mmol)中添加MeI(15mL，241mmol)及K2CO3(60.0g，434mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌2h。過濾反應混合物且濃縮。向殘餘物中添加水及乙酸乙酯。將有機層以水萃取兩次、經MgSO4乾燥且濃縮。產率56%，m/z 240/242[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法X001_004。
以類似方式由適當中間物來合成如表47中所示之以下中間物：
對於I-12.1.1、I-12.1.2、I-12.1.3、I-12.1.5、I-12.1.7及I-12.1.8而言，使用氫化鈉及DMF代替碳酸鉀及ACN。
對於I-12.1.3、I-12.1.7及I-12.1.8而言，反應溫度為室溫。
對於I-12.1.4而言，使用DMF。
對於I-12.1.6而言，反應條件不同：在室溫下使用1,1-二氟-2-三氟甲烷磺醯基-乙烷在作為溶劑之三乙胺中作為烷基化試劑。
步驟2：合成中間物I-12.2
將I-12.1(15.0g，63mmol)及水合肼(30mL，618mmol)加熱至125℃歷時72h。向冷卻反應混合物中添加DCM且以水及1M HCl萃取。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。將結晶殘餘物溶解於DCM中、添加甲醇且在真空中移除DCM。藉由抽吸過濾結晶產物且以冷甲醇洗滌。產率63%，m/z 226/228[M+H]+，rt 1.16min，LC-MS方法V001_003。
以類似方式由適當中間物來合成如表48中所示之以下中間物：
步驟3：合成中間物R7
向無水二噁烷(400mL)中之I-12.2(32.0g，142mmol)中添加R3(54.4g，241mmol)及乙酸鉀(41.6g，424mmol)。以氬氣淨化混合物，添加呈與二氯甲烷(11.2g，14mmol)錯合物形式之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)且將混合物加熱至90℃歷時2h。以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物、以水洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。經由急驟層析(環己烷/EA=70：30)純化殘餘物。產率72%，m/z 274[M+H]+，rt 0.67min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表49中所示之以下中間物：
合成酸酯R7.6：
將2g(10.3mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及2.9mL(20.6mmol)4-(碘甲基)-四氫-2H-哌喃溶解於200mL DMF中且添加4.274g(30.9mmol)K2CO3。將混合物在80℃下震盪5h。冷 卻至室溫之後，過濾混合物、將濾液在真空中濃縮至約60mL。使用HPLC-MS(Gilson，質量流速120mL/min，10μm，200g Sunfire RP18，ACN/水/TFA)分離產物。合併產物溶離份且冷凍-乾燥以產生115mg產物(3.8%)R7.6。
合成酸酯R7.8
以冰浴冷卻4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(1g，4.56mmol)及吡啶(10mL)。將甲烷磺醯氯(0.933mL，12.01mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中且緩慢逐滴添加。使反應混合物達到室溫且濃縮。以二氯甲烷及水稀釋殘餘物。分離有機層、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。產率：>95%
合成酸酯R7.9
在氮氣氛下，向氫化鈉(50%)(0.218g，4.54mmol)及DMF(3mL)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.5mmol)且在室溫下攪拌30min。添加N-(2-氯乙基)乙醯胺(0.775mL，7.52mmol)且在90℃下攪拌隔夜。由於無反應，故添加N-(2-氯乙基)乙醯胺(0.26mL)及碘化亞銅(I)(25mg，0.13mmol)且在90℃下攪拌24h。以甲醇稀釋反應混合物、經硫醇濾筒過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。產率：100%
所有其他酸衍生物R9及R16及炔烴R10均係購買的或由文獻已知之程序來製備。
合成(1S,2S,4R)-2-(1-甲氧羰基乙烯基胺甲醯基)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯(R41)
步驟1：合成中間物I-22.1
向DMF(5mL)中之R5(500mg，2.07mmol)中添加HATU(866.72mg，2.28mmol)及DIPEA(1.43mL，8.29mmol)且在室溫下攪拌15min。向反應混合物中添加2-胺基-3-羥基-丙酸甲酯鹽酸鹽(354.64mg，2.28mmol)且在室溫下攪拌4h。以ACN及水稀釋反應混合物且藉由逆相HPLC純化。
產率79%，m/z 343[M+H]+，rt 0.44min，LC-MS方法X011_S03。
步驟2：合成R41
將I-22.1(100mg，0.29mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中且冷卻至0℃。添加4-二甲基胺基吡啶(1.78mg，0.015mmol)、TEA(65.13μL、0.47mmol)及甲磺醯氯(29.59μL、0.38mmol)且在室溫下攪拌3h。以碳酸鈉溶液稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物。
產率27%，m/z 324[M+H]+，rt 0.63min，LC-MS方法X011_S03。
合成(E)-2-(苄氧羰基胺基)-3-[4-(1,4-二甲基-4-哌啶基)-2-氟-苯基]丙-2-烯酸甲酯(R42)
步驟1：合成中間物I-23.1
在冰浴冷卻下，向1-氟-2-甲氧基-苯(25mL，222.79mmol)及1,4-二甲基哌啶-4-醇(7g、54.18mmol)中添加三氟甲烷磺酸(50mL，565.04mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜、傾入冰水中且以PE萃取。向含水相中添加固體碳酸鈉且以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層且濃縮。以二異丙基醚濕磨粗產物且濾除沈澱物。產率82%，m/z 238[M+H]+，rt 0.39min，LC-MS方法X018_S02。
步驟2：合成中間物I-23.2
向二氯甲烷(150mL)中之I-23.1(16.9g，43.63mmol)中添加在二氯甲烷(44mL，44mmol)中1M之三溴化硼且在室溫下攪拌隔夜。以二氯甲烷及10% K2CO3-溶液稀釋反應混合物。濾除所得沈澱物。以二氯甲烷反覆萃取含水層、濾除在室溫下靜置後形成之沈澱物且以二氯甲烷洗滌。濃縮二氯甲烷相且藉由逆相HPLC純化且冷凍乾燥。將經分離之沈澱物與相應HPLC溶離份合併以產生所需產物。
產率18%，m/z 224[M+H]+，rt 0.61min，LC-MS方法V011_S01。
步驟3：合成中間物I-23.3
向無水二氯甲烷(40mL)中之I-23.2(1.4g、6.27mmol)中添加三乙胺(1.8mL，12.985mmol)且冷卻至-20℃。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.1mL，6.538mmol)且在-10℃下攪拌30min。以二氯甲烷稀釋反應混合物、以K2CO3-溶液及鹽水洗滌。乾燥有機層且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率98%，m/z 356[M+H]+，rt 1.30min，LC-MS方法V011_S01。
步驟4：合成R42
以氬氣淨化2-苄氧羰基胺基-丙烯酸甲酯(2.274g，9.67mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(295mg，0.32mmol)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(345mg，1.156mmol)及氯化鋰(710mg，16.73mmol)。將I-23.3(2.29g，6.44mmol)溶解於DMF(15mL)中且添加三乙胺且在80℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物、隨後以二氯甲烷稀釋且以5% K2CO3-溶液洗滌。乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物。
產率33%，m/z 441[M+H]+，rt 1.23min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物R41及R91來合成如表50中所示之以下中間物：
合成(2S)-2-胺基-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)丙醯胺鹽酸鹽(R47)
步驟1：合成中間物I-24.1
將Me-THF(50mL)中之R22(22.58g，75.97mmol)冷卻至-10℃，添加1,1,3,3-四甲基胍(9.55mL，75.97mmol)且攪拌30min。逐滴添加溶解於100mL Me-THF中之4-苄氧基-2-氟-苯甲醛(15.9g、69.06mmol)且在-10℃至0℃下攪拌3h。移除冷卻且使混合物溫至室溫。
以300mL Me-THF稀釋反應混合物且以水萃取。以活性碳處理有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。
以環己烷使粗產物再結晶且濾除。
產率97%，m/z 402[M+H]+，rt 0.80min，LC-MS方法X018_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表50.1中所示之以下中間物：
步驟2：合成中間物I-24.2
在氫氣(50psi)下在室溫下，將甲醇(60mL)中之I-24.1(2.8g，6.98mmol)及三氟甲烷磺酸(+)-1,2-雙((2s,5s)-2,5-二乙基磷基)苯(環辛二烯)銠(I)(250mg，0.346mmol)攪拌2h。隨後過濾混合物且濃縮濾液。產率100%，m/z 404[M+H]+，rt 1.40min，LC-MS方法V001_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表51中所示之以下中間物：
步驟3：合成中間物I-24.3
將I-24.2(2.95g，6.95mmol)溶解於無水甲醇(15mL)中。添加氯化鈣(812mg，7.32mmol)及於甲醇中之氨7N(15mL，10.5mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以水(45mL)稀釋反應混合物且濾除沈澱物且以水洗滌。
產率90%，m/z 389[M+H]+，rt 0.65min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表52中所示之以下中間物：
藉由逆相HPLC純化中間物I-24.3.1。
步驟4：合成R47
向二氯甲烷(20mL)中之I-24.3(2.42g，6.23mmol)中添加二噁烷中之HCl 4mol/L(7.79mL，31.15mmol)且在室溫下攪拌3h。以TBME稀釋反應混合物且濾除沈澱物且以TBME洗滌。
產率95%，m/z 289[M+H]+，rt 0.50min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表52.1中所示之以下中間物：
合成(2S)-2-胺基-3-[4-(1,4-二甲基-4-哌啶基)-2-氟-苯基]丙醯胺R49
在氫氣(50psi)下在室溫下，將甲醇(60mL)中之I-24.3.1(625mg，1.46mmol)及Pd/C 10%(150mg)攪拌3.5h。過濾反應混合物且濃縮。
產率99%，m/z 294[M+H]+，rt 0.80min，LC-MS方法V011_S01。
合成(1-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)三氟甲烷磺酸酯(R51)
在氬氣氛下進行反應。
將無水THF(25mL)中之二異丙胺(5.289mL，38mmol)冷卻至-50℃。逐滴添加己烷中之正丁基鋰2.5M(13.786mL，34.47mmol)且攪拌45min，隨後使溶液溫至0℃且再次冷卻至-50℃。逐滴添加溶解於30mL THF中之1-乙基-4-哌啶酮(4g，31.45mmol)且攪拌30min。逐滴添加溶解於30mL THF中之R18(11.797g，33.02mmol)。移除冷卻且將反應混合物攪拌2h。
以50mL甲苯稀釋反應混合物。以1N氫氧化鈉、半飽和鹽水洗滌有機層、乾燥且濃縮。經矽膠純化殘餘物。
產率15%，m/z 260[M+H]+，rt 0.30min，LC-MS方法X012_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表53中所示之以下中間物：
對於中間物R51.2、R51.3、R51.4及R51.6而言，反應條件不同：使用雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰且在-78℃下進行反應。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
經矽膠純化中間物R51.4。
對於中間物R51.5而言，反應條件不同：使用雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰且在-50℃下進行反應。經矽膠純化粗產物。
合成(5-乙基-1-異丁基-吡唑-3-基)三氟甲烷磺酸酯(R54)
步驟1：合成中間物I-25.1
將戊-2-炔酸乙酯(300μL，2mmol)、異丁基水合肼(240μL，2mmol)、甲醇(1mL)及水(1mL)在140℃下在微波中一起攪拌15min。
粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：合成R54
將中間物I-25.1(380mg，2mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)中，添加DIPEA(1.2mL，6.94mmol)且冷卻至0℃。逐滴添加溶解於二氯甲烷中之三氟甲基磺醯基三氟甲烷磺酸酯(375μL，2.26mmol)且攪拌45min。添加另一份三氟甲基磺醯基三氟甲烷磺酸酯(188μL，1.13mmol)且攪拌30min。以NaHCO3-溶液(5%)萃取反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。經矽膠純化殘餘物。
產率21%，m/z 301[M+H]+，rt 0.86min，LC-MS方法X018_S02。
合成1-溴-3-甲基磺醯基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(R57)
步驟1：合成中間物I-26.1
將3-溴-5-甲基硫基-酚(5g，22.82mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中且冷卻至0℃。添加3-氯過苯甲酸(10.23g，45.64mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物且冷凍乾燥。
產率55%，m/z 251/253[M+H]+，rt 0.47min，LC-MS方法X018_S01。
步驟2：合成R57
向DMF中之I-26.1(150mg，0.597mmol)及碳酸鉀(206.41mg，1.49mmol)中添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(147.196μL，1.493mmol)且在85℃下經3天攪拌。以水稀釋反應混合物、濾除沈澱物、以水洗滌且乾燥。產率52%，m/z 350/352[M+H]+，rt 1.16min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表54中所示之以下中間物：
藉由逆相HPLC純化上表中之兩種中間物。
合成4-溴-N1-甲基-苯-1,2-二胺(R58)
步驟1：合成中間物I-36.1
向DMF(200mL)中之4-溴-2-硝基-苯胺(10g，46.08mmol)中添加碳酸鉀(15g，108.53mmol)且逐份添加甲胺鹽酸鹽(3.11g，46.08mmol)且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮。以DIPE濕磨粗產物、濾除且乾燥。產率86%
步驟2：合成R58
向乙酸乙酯中之I-36.1(5.27g，22.81mmol)中添加碳上鈀(550mg)且在氫氣(5巴)下在室溫下攪拌4h。經矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率96%
合成5-溴-N,1-二甲基-苯并咪唑-2-胺(R60)
步驟1：合成中間物I-27.1
將THF(70mL)中之4-溴-1-正甲基苯-1,2-二胺(4.42g，21.98mmol)、N,N'-羰基-二-(1,2,3-三唑)(4.178g，24.18mmol)及TEA (9.184mL，65.95mmol)在室溫下攪拌30min，隨後在回流下加熱隔夜。濃縮反應混合物、以水濕磨、濾除且乾燥。以DIPE再次濕磨殘餘物且濾除。
產率88%
步驟2：合成中間物I-27.2
將I-27.1(4.41g，19.42mmol)及磷醯溴(27.84g，97.11mmol)在100℃下攪拌3h。以冰水稀釋反應混合物。濾除沈澱物且以DIPE濕磨。
產率89%
步驟3：合成R60
將I-27.2(200mg，0.69mmol)及甲醇中之甲胺2mol/L(2mL，4mmol)在80℃下攪拌16h。藉由逆相HPLC純化反應混合物。
產率63%，m/z 240/242[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法X011_S03。
合成(7R,8aR)-7-甲氧基-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(R63)
步驟1：合成中間物I-28.1
向DMF(15mL)中之2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸(1.5g，8.56mmol)及HATU(3.58g，9.42mmol)中添加DIPEA(5.89mL，34.25 mmol)且攪拌15min。添加(2R,4R)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.675g，8.56mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以二氯甲烷及NaHCO3-溶液稀釋反應混合物。分離有機層且以鹽水洗滌、乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC純化。
產率74%，m/z 317[M+H]+，rt 0.47min，LC-MS方法X018_S01。
步驟2：合成中間物I-28.2
將I-28.1(2g，6.32mmol)、二噁烷中之鹽酸4mol/L(10mL，40mmol)及二噁烷(30mL)在室溫下攪拌隔夜。反應混合物直接用於下一步驟。
步驟3：合成中間物I-28.3
向前一步驟之反應混合物中添加TEA，直至達到8之pH值。濾除沈澱物且使母液濃縮以分離所需產物。
產率97%，m/z 185[M+H]+，rt 0.18min，LC-MS方法V011_S01。
步驟4：合成R63
向THF(8mL)中之於THF中之氫化鋰鋁1mol/L(12.215mL，12.215mmol)中逐滴添加I-28.3(900mg，4.886mmol)於THF(4mL)中之溶液且在室溫下攪拌1.5h。在冷卻下將反應混合物傾入氫氧化鈉水溶液(1mol/L)中且以THF(30ml)稀釋。濾除沈澱物且使母液濃縮。以甲醇稀釋殘餘物且在50℃下攪拌幾分鐘。濾除沈澱物且使母液濃縮以產生粗產物，將其經胺基相矽膠純化。
產率36%
合成3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H-2,6- 啶-1-酮(R65)
將5,6,7,8-四氫-2H-2,6-啶-1-酮鹽酸鹽(250mg，1.339mmol)、氧化鉑(100mg)及冰醋酸(10mL)在氫氣(5巴)下在室溫下攪拌24h。
濾除反應混合物且濃縮。經胺基相矽膠純化粗產物。
產率71%。
合成4-溴-2-異丙基-1-甲基亞磺醯基-苯(R67)
將1-異丙基-2-甲基硫基-苯(400mg、2.41mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中且冷卻至0℃。添加溴(123.21μL，2.41mmol)且在室溫下攪拌3天。
濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化。
產率53%，m/z 261/263[M+H]+，rt 1.06min，LC-MS方法V011_S01。
合成(3-溴苯基)亞胺基-二甲基-側氧基-硫烷(R70)
以氬氣淨化1-溴-3-碘-苯(250μL，1.96mmol)、(甲磺亞胺醯基)甲烷(219.188mg，2.353mmol)、碳酸銫(894.466mg，2.745mmol)及二噁烷(12mL)。添加(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基--4-基)-二苯基- 膦(85.098，0.147mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44.89mg，0.049mmol)，再次以氬氣淨化且在105℃下攪拌3h。
經矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由逆相HPLC純化。
產率94%，m/z 249[M+H]+，rt 0.74min，LC-MS方法Z018_S04。
以類似方式由適當中間物來合成如表55中所示之以下中間物：
合成2-(4-胺基-3-溴-苯基)-N-甲基-乙醯胺(R71)
在-5℃下經30min時間向甲醇(50mL)與二氯甲烷(100mL)中之2-(4-胺基-3-溴-苯基)乙酸(5g，21.73mmol)中逐滴添加乙醚中之三甲基矽烷基二偶氮甲烷2mol/L(31.51mL，63.03mmol)。使反應混合物溫至室溫且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
產率95%，m/z 244/246[M+H]+，rt 0.48min，LC-MS方法X011_S03。
合成2-(4-胺基-3-溴-苯基)-N-甲基-乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(R72)
步驟1：合成中間物I-29.1
將4-胺基-3-溴苯基乙酸甲酯(22g，81.12mmol)、二碳酸二第三丁酯(20.13g，92.22mmol)、4-二甲胺基吡啶(991.02mg，8.11mmol)及二氯甲烷(300mL)一起在室溫下攪拌隔夜。以KHSO4-溶液(10%)、NaHCO3-溶液及鹽水萃取反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。經矽膠純化殘餘物。
產率8%，m/z 344/346[M+H]+，rt 1.34min，LC-MS方法V011_S01。
步驟2：合成中間物I-29.2
向二噁烷(50mL)中之I-29.1(4g，11.62mmol)中添加氫氧化鋰(400mg，13.95mmol)於水(5mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。藉由抽吸過濾沈澱物且乾燥。
產率91%,m/z 274/276[M+H-異丁烯]+，rt 0.29min，LC-MS方法X011_S03。
步驟3：合成中間物I-29.3
向DMF(2mL)中之I-29.2(150mg，0.45mmol)中添加TBTU(175.04mg，0.55mmol)且在7min之後添加THF中之甲胺2mol/L(0.9mL，1.82mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由逆相HPLC 純化。
產率35%，m/z未偵測[M+H]+，rt 0.55min，LC-MS方法X011_S03。
步驟4：合成R72
向二氯甲烷(2mL)中之I-29.3(97mg，0.28mmol)中添加三氟乙酸(0.5mL)且在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物。
產率99%，m/z 243/245[M+H]+，rt 0.26min，LC-MS方法X012_S01。
合成4-胺基-3-氟-5-碘-苄醯胺(R74)
步驟1：合成中間物I-30.1
將2-氟-6-碘-4-(甲氧羰基)苯胺(30g，0.1mol)、乙醇(300mL)及NaOH 20%(30mL)一起在回流下攪拌2h。以水稀釋反應混合物且以KHSO4-溶液(1mol/L)酸化。濾除沈澱物且以乙醇再結晶。
產率86%
步驟2：合成R74
向DMF(200mL)中之I-30.1(26g，0.092mol)中添加1,1'-羰基二咪唑(17.8g，0.11mol)及碳酸銨(48g，0.5mol)且在50℃下攪拌30min。濃縮反應混合物且以水稀釋殘餘物。濾除沈澱物且以乙醇再結晶。
產率83%
合成4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲腈(R74.1)
向二氯甲烷(50mL)中之R74(2g，7.14mmol)中添加R2(3.4g，14.28mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以水萃取反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。經矽膠墊(溶離劑(乙酸乙酯/環己烷3：7))過濾粗殘餘物。
產率53%，m/z 263[M+H]+，rt 0.47min，LC-MS方法X012_S01。
合成3-四氫呋喃-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(R77)
步驟1：合成中間物I-31.1
向THF(5mL)中之3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯鹽酸鹽(300mg，1.21mmol)中添加四氫呋喃-3-酮(114.21mg，1.33mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(349.78mg，1.57mmol)且在室溫下攪拌0.5h。添加乙酸鈉(148.40mg，1.81mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。分離有機層、乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物。
產率61%，m/z 283[M+H]+，rt 0.61min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表56中所示之以下中間物：
對於I-31.1.1而言，使用氰基硼氫化鈉及甲醇代替三乙醯氧基硼氫化鈉及THF。
步驟2：合成R77
將I-31.1(206mg，0.73mmol)及乙醚中之鹽酸1mol/L(5mL)在室溫下攪拌3h。濃縮反應混合物、在二氯甲烷/甲醇7/3中稀釋且經胺基相矽膠過濾。
產率99%，m/z 183[M+H]+，rt 0.28min，LC-MS方法V011_S01。
以類似方式由適當中間物來合成如表56.1中所示之以下中間物：
對於R77.1而言，使用單水合對甲苯磺酸用於去保護。
合成4-(5-溴-2-側氧基-吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(R79)
步驟1：合成中間物I-38.1
向二氯甲烷(5mL)中之1,3-二氫-1-(哌啶-4-基)-(2H)-吲哚-2-酮(200mg，0.93mmol)中添加TEA(0.129mL，0.93mmol)及二碳酸二第三丁酯(201.82mg，0.93mmol)。將反應混合物攪拌10min、以水及碳酸氫鈉溶液稀釋且以二氯甲烷萃取。乾燥有機層且濃縮。
產率>95%，m/z 261[M+H-第三丁基]+，rt 1.055min，LC-MS方法Z020_S01。
步驟2：合成R79
將ACN中之4-(2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.32mmol)冷卻至-10℃、添加N-溴丁二醯亞胺(56.47mg，0.32mmol)且在-10℃下攪拌2h。以二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率99%，m/z 395[M+H]+，rt 1.126min，LC-MS方法Z020_S01。
合成2-胺基-N-環丙基-3-碘-苄醯胺(R82)
合成R82
向DMF(1mL)中之2-胺基-3-碘-苯甲酸(200mg，0.76mmol)中添加TBTU(244.15mg，0.76mmol)及DIPEA(245.69μL，1.52mmol)且在室溫下攪拌7min。添加環丙胺(52.69μL，0.76mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物且濾除沈澱物並乾燥。
產率89%，m/z 303[M+H]+，rt 0.49min，LC-MS方法X012_S01。
合成6-溴-1-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚啉-2-酮(R85)
步驟1：合成中間物I-32.1
在氮氣氛下，向DMSO(30mL)中之氫化鈉60%(1.536g，38.4mmol)中逐滴添加丙二酸二第三丁酯(8.61mL，38.4mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1h、冷卻至10℃且逐滴添加2,5-二溴硝基苯(4.93g，17.55mmol)於DMSO(25mL)中之溶液。添加之後，將反應混合物在100℃下再攪拌1h。
將反應混合物傾入氯化銨溶液中且以硫酸氫鈉將pH調整至pH 7。添加水及乙酸乙酯/環己烷1/1之混合物。以此混合物萃取含水層。分離有機層、以鹽水洗滌、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率45%，m/z 414/416[M+H]+，rt 1.215min，LC-MS方法Z011_S03。
步驟2：合成中間物I-32.2
向乙醇中之I-32.1(1g，2.4mmol)中添加碳上鈀(50mg)且在氫氣(50psi)下在室溫下攪拌67h。過濾反應混合物且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物。
產率34%，m/z 274/276[M+H]+，rt 1.156min，LC-MS方法Z011_S03。
步驟3：合成中間物I-32.3
向二氯甲烷(2mL)中之I-32.2(316.66mg，0.81mmol)及冰醋酸(73.88mL，1.22mmol)中添加Boc-4-哌啶酮(210.41mg，1.06mmol)、異丙醇鈦(IV)(346.17mg，1.22mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(258.14mg，1.22mmol)且在50℃下攪拌3h且在室溫下攪拌3天。以二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物。
產率27%，m/z 569/571[M+H]+，rt 1.049min，LC-MS方法Z011_U03。
步驟4：合成中間物I-32.4
向甲苯(1mL)中之I-32.3(125.3mg，0.2mmol)中添加4-乙基-苯磺酸(163.9mg，0.9mmol)且在140℃下藉由微波輻射攪拌。濃縮反應混合物且以氫氧化鈉1mol/L及二氯甲烷稀釋並再次濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率92%，m/z 295/7[M+H]+，rt 0.867min，LC-MS方法Z011_S03。
步驟5：合成R85
向甲醇(1mL)中之I-32.4(60mg，0.20mmol)中添加水中之甲醛(37%)(75.67μL，1.02mmol)及冰醋酸(17.44μL，0.31mmol)、在室溫下攪拌75min，此後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(107.70mg，0.51mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。
以氫氧化鈉1mol/L及二氯甲烷稀釋反應混合物。分離有機層、以鹽水洗滌、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率52%，m/z 309/311[M+H]+，rt 0.912min，LC-MS方法Z011_S03。
合成6-溴-N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(R88)
步驟1：合成中間物I-33.1
向二氯甲烷(10mL)中之4-溴苯-1,2-二胺(0.5g，3mmol)及DIPEA(0.55mL，3mmol)中添加甲基亞胺基(硫酮基)甲烷(0.2g，3mmol)且在50℃下攪拌4h且在室溫下攪拌隔夜。以乙酸水溶液(1%)、碳酸鈉 水溶液(10%)及鹽水萃取反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。經矽膠純化殘餘物。
產率69%，m/z 260/262[M+H]+，rt 0.45min，LC-MS方法X018_S02。
步驟2：合成R88
向ACN(2.5mL)中之I-33.1(130mg，0.50mmol)中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲胺基)鏻(BOP試劑)(330mg，0.50mmol)及DBU(150μL，1.00mmol)且在室溫下攪拌0.5h。藉由逆相HPLC純化反應混合物。
產率51%
合成4-(6-溴-5-氟-萘滿-2-基)嗎啉(R91)
向二氯甲烷中之6-溴-5-氟-萘滿-2-酮(1g，4.11mmol)及嗎啉(0.36mL，4.11mmol)中添加冰醋酸(0.52mL，9.05mmol)。以冰浴冷卻反應混合物且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.74g，8.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加嗎啉(0.2mL)且在室溫下再攪拌隔夜。以碳酸鉀溶液(20%)鹼化反應混合物且攪拌15min。分離有機層且以二氯甲烷將含水層洗滌兩次。乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物
產率57%，m/z 314/316[M+H]+，rt 0.68min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表57中所示之以下中間物：
合成1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-酮(R91.2)
向二氯甲烷(5mL)中之R91.1 1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-醇(200mg，1.17mmol)中添加戴斯-馬丁高碘烷(dess-martin periodine)(595mg，1.40mmol)且在室溫下攪拌5h。經ALOX/N過濾反應混合物且以環己烷/乙酸乙酯1：3洗滌。濃縮濾液。
產率51%
合成(4aS,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪(R93)
步驟1：合成中間物I-34.1
向甲醇(3mL)中之(4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸第三丁酯(200mg，0.88mmol)中添加水中之甲醛(37%)(26.44mg，0.33mmol)及冰醋酸(79.71mg，1.31mmol)、在室 溫下攪拌75min，此後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(464.19mg，2.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加另一份水中之甲醛(37%)(26.44mg，0.33mmol)且在50℃溫水浴中攪拌10min、添加三乙醯氧基硼氫化鈉(464.19mg，2.19mmol)且在室溫下攪拌1.5h。以碳酸氫鈉水溶液及水稀釋反應混合物且以乙酸乙酯萃取。以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層、乾燥且濃縮。產率79
以類似方式由適當中間物來合成如表58中所示之以下中間物：
步驟2：合成R93
向二氯甲烷(3mL)中之I-34.1(167mg，0.69mmol)中添加單水合對甲苯磺酸(655.48mg，3.45mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以氫氧化鈉1mol/L萃取反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。由於產率較小，以氯化鈉使含水層飽和且以二氯甲烷萃取。濃縮含水層且再次以二氯甲烷萃取。合併所有有機層、乾燥且濃縮。產率76%
以類似方式由適當中間物來合成如表59中所示之以下中間物：
合成1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二氟-苯(R99)
將四氯甲烷中之R98(31.4g，15.17mmol)、N-溴丁二醯亞胺(32.4g，1.6mmol)、AIBN(4.98g，30.34mmol)在90℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水萃取。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。藉由高真空蒸餾(沸點95℃-98℃，油浴溫度為140℃)純化粗產物。
產率67%
以類似方式由適當中間物來合成如表60中所示之以下中間物：
對於R99.1而言，反應溫度為80℃。為進行處理，使反應混合物冷卻至室溫且濾除沈澱物。以鹽酸水溶液(1mol/L)及氫氧化鈉水溶液(1mol/L)萃取母液、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
合成2-苄氧基-4-溴-1-(氯甲基)苯(R100)
步驟1：合成中間物I-35.1
向乙腈(50mL)中之4-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯(4.3g，18.61mmol)中添加溴甲基苯(2.23mL，19.54mmol)及碳酸鉀(3.86g，27.92mmol) 且在回流下攪拌4h。使反應混合物冷卻至室溫、以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。分離有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。經矽膠(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯95：5)純化粗殘餘物。產率75%
步驟2：合成中間物I-35.2
將I-35.1(4.5g，14.01mmol)溶解於THF(50mL)中且在5℃至10℃之間逐滴添加氫化鋰鋁於THF中之溶液(8.41mL，8.41mmol)。將反應混合物在冷卻下攪拌1h且在室溫下攪拌1.5h。此後，使混合物冷卻且以30mL鹽酸水溶液(1mol/L)水解、以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。以水洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率94%
步驟3：合成R100
向二氯甲烷(40mL)中之I-35.2(3.85g，13.13mmol)中添加三乙胺(2.21mL，15.76mmol)且冷卻至0℃至-2℃。逐滴添加溶解於二氯甲烷(3mL)中之甲烷磺醯氯(1.12mL，14.45mmol)。將反應混合物在2℃至5℃下攪拌1h且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物、以二氯甲烷及水稀釋。以1mol/L鹽酸、水洗滌有機層、經MgSO4乾燥且濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率74%
合成N-(4-胺基-3-溴-苯基)胺基甲酸第三丁酯(R104)
向乙酸乙酯(20mL)中之N-(3-溴-4-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(1g，3.15mmol)中添加二水合氯化錫(II)(3.56g，15.77mmol)且在 室溫下攪拌隔夜。以碳酸鉀/氫氧化鈉鹼化反應混合物。分離有機層、乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
產率83%,m/z 287/289[M+H]+，rt 0.58min，LC-MS方法X011_S03。
以類似方式由適當中間物來合成如表61中所示之以下中間物：
合成3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮(R106)
步驟1：合成中間物I-37.1
向甲醇(25mL)中之2-嗎啉-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽(1g，5.11mmol)中添加TEA(0.785mL，5.63mmol)及丙烯酸甲酯(0.465mL，5.16mmol)且在室溫下攪拌隔夜。再次添加丙烯酸甲酯(0.465mL，5.16mmol)且在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物且經矽膠(溶離劑：乙酸乙酯)純化粗產物。
產率93%,m/z 246[M+H]+，rt 0.77min，LC-MS方法V011_S01。
步驟2：合成中間物I-37.2
在氬氣氛下，將I-37.1(1.09g，4.44mmol)溶解於THF(40mL)中且冷卻至-70℃。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰1mol/L(9mL，9mmol)且在-70℃下攪拌4h。以鹽酸1mol/L(15mL)淬滅反應混合物。此後，添加固體碳酸鈉(1g)。以乙酸乙酯萃取含水層。合併有機層、 乾燥且濃縮。經矽膠(溶離劑：乙酸乙酯)純化粗產物。產率68%
步驟3：合成R106
將I-37.2(0.63g，2.96mmol)及鹽酸4mol/L(15mL)在100℃下攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物且冷凍-乾燥。經胺基相矽膠(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)過濾粗產物。產率82%
合成5-溴-2-甲基磺醯基-酚(R109)
向DMF(15 mL)中之4-溴-2-氟-1-甲基磺醯基-苯(2g，7.9mmol)中添加2-甲烷磺醯基-乙醇(1.47g，11.85mmol)。在0℃下逐份添加氫化鈉(948.16mg，23.71mmol)。使反應混合物達到室溫且逐滴添加至經冷卻之鹽酸水溶液中。以乙酸乙酯萃取含水層。經MgSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗殘餘物。產率86%,m/z 251/253[M+H]+，rt 0.42min，LC-MS方法X018_S01。
實例
(rt=滯留時間)去保護方法：TSA(甲苯磺酸，參考實例1)、SI(三甲基矽烷基碘化物，參考實例2或3)、FA(甲酸，參考實例4或7)、TFA(三氟乙酸)。指定與腈基相鄰之碳原子處之立體化學：立體鍵意謂S-異構體、非-立體鍵意謂立體異構體之1：1混合物。
實例之分析數據
可偵測代表立體異構體混合物之實例且經由分析型及製備型對掌性層析解析為單一立體異構體。表64中給出此方法之實例代表。
藥理學數據
舉例而言，本發明之其他特徵及優點將因以下說明本發明原理之更詳細實例而變得顯而易見。
人類DPPI(組織蛋白酶C)之抑制作用
材料：微量滴定盤(Optiplate-384 F)購自PerkinElmer(Prod.編號6007270)。受質Gly-Arg-AMC購自Biotrend(Prod.-編號808756 Custom肽)。牛血清白蛋白(BSA；Prod.編號A3059)及二硫蘇糖醇(DTT；Prod.編號D0632)購自Sigma。TagZyme緩衝液購自Riedel-de-Haen (Prod.-編號04269)，NaCl購自Merck(Prod.-編號1.06404.1000)且嗎啉并乙烷磺酸(MES)購自Serva(Prod.-編號29834)。DPP1抑制劑Gly-Phe-DMK購自MP Biomedicals(Prod.-編號03DK00625)。重組人類DPPI購自Prozymex。所有其他材料具有最高等級市售性。
使用以下緩衝液：MES緩衝液：25mM MES、50mM NaCl、5mM DTT、調整為pH 6.0、含有0.1% BSA；TAGZyme緩衝液：20mM NaH2PO4、150mM NaCl，經HCl調整為pH 6.0
分析條件：將重組人類DPPI在TAGZyme緩衝液中稀釋為1U/ml(分別為38.1μg/ml)且隨後藉由以1：2比率與半胱胺水溶液(2mM)混合且在室溫下培育5min而活化。
將重蒸餾水(aqua bidest)(含有4% DMSO，最終DMSO濃度為1%)中之5μL測試化合物(最終濃度為0.1nM至100μM)與10μL DPPI在MES緩衝液(最終濃度為0.0125ng/μL)中混合且培育10min。隨後添加MES緩衝液(最終濃度為50μM)中之5μL受質。隨後將微量滴定盤在室溫下培育30min。隨後藉由添加MES-緩衝液(最終濃度為1μM)中之10μL Gly-Phe-DMK使反應停止。使用分子裝置SpectraMax M5螢光讀取器(Ex 360nm、Em 460nm)或Envision螢光讀取器(Ex 355nm、Em 460nm)測定孔中之螢光。
每一分析微量滴定盤含有具有媒劑對照物(重蒸餾水(bidest)中之1% DMSO+0.075% BSA)之孔作為未受抑制酶活性之參考(100% Ctl；高值)及具有抑制劑(Gly-Phe-DMK，在重蒸餾水中+1% DMSO+0.075%BSA，最終濃度為1μM)之孔作為背景螢光之對照物(0% Ctl；低值)。
藉由使用下式計算在減去背景螢光後在測試化合物存在下之螢光與媒劑對照物之螢光相比的百分比來進行數據分析：(RFU(樣品)-RFU(背景))*100/(RFU(對照物)-RFU(背景))
分別使用來自該等計算之數據產生DPPI抑制作用之IC50值。
測定在以測試化合物培育後U937胞溶質溶胞物製劑中之嗜中性白血球彈性蛋白酶活性 材料：
Optiplate 384F購自PerkinElmer(Prod.編號#6007270)。24孔Nunclon細胞培養盤(編號142475)及96孔盤(編號267245)購自Nunc。二甲亞碸(DMSO)購自Sigma(Prod.編號D8418)。Nonidet-P40(NP40)購自USBiological(Prod.編號N3500)
對於嗜中性白血球彈性蛋白酶具特異性之受質購自Bachem(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC；Prod.編號I-1270)。
人類嗜中性白血球彈性蛋白酶購自Calbiochem(Prod.編號324681)
緩衝液：
Tris-緩衝液(100mM Tris；1M NaCL；pH 7.5)
Tris-緩衝液+HSA 0.1%；來自Calbiochem之人類血清白蛋白(目錄號126658)
絲胺酸-蛋白酶緩衝液(20mM Tris；100mM NaCL；pH 7.5)+ 0.1%HSA
絲胺酸蛋白酶溶解緩衝液：20mM Tris-HCL；100mM NaCl pH 7.5；+0.2% Nonidet-P40；PBS：來自Gibco之磷酸鹽緩衝鹽水，不含Ca及Mg
細胞培養物：
來自ECACC之U937(目錄號85011440)，在37℃及5% CO2下培養於懸浮液中。
細胞密度：0.2-1Mio.細胞/毫升。
培養基：來自Gibco之具有10% FCS之RPMI1640 GlutaMAX(編號61870)
細胞接種及處理：
將含化合物之100% DMSO在具有10% DMSO之培養基(-FCS)中稀釋且根據實驗計劃進一步稀釋。
將20μl化合物溶液轉移至24孔盤之各孔中且每孔以2ml每ml含有1×105個細胞之細胞懸浮液稀釋(DMSO之最終濃度=0.1%)。化合物稀釋因數=100
針對DMSO 0.1%對照物，以3個孔一式三份測試化合物(多達7種濃度)，在不改變培養基之情況下於37℃、5% CO2及95%相對濕度下培育48小時。
細胞收集及細胞溶胞物：
將細胞懸浮液轉移至2.2ml Eppendorf杯中。藉由離心(400×g；5min；RT)自培養基分離細胞；丟棄上清液。再懸浮於1ml PBS中；離心(400×g；5min；RT)；用PBS洗滌細胞兩次。向細胞顆粒中添加100μl絲胺酸溶解緩衝液(冰冷)；使顆粒再懸浮且儲存於冰上保持15分鐘。藉由在4℃下以15000×g離心10min來移除碎片。將80-100μl溶胞物上清液轉移至96孔盤中且立即儲存於-80℃下。
嗜中性白血球彈性蛋白酶活性分析法：
將冷凍溶胞物在37℃下解凍10分鐘且儲存於冰上。藉由Bradford蛋白分析法測定蛋白含量。在絲胺酸蛋白酶緩衝液+HAS中將溶胞物稀釋至0.2-0.5mg/ml蛋白。
標準：將NE(在Tris-緩衝液中100μg/ml儲備溶液；儲存在-80℃下)在Tris-緩衝液+HSA中稀釋至750ng/ml，且以1：2進一步連續稀釋以用於標準曲線。
將緩衝液、空白、標準及溶胞物樣品轉移至384孔盤中。
移液計劃
空白：5μl Tris-緩衝液+10μl Tris-緩衝液+HSA+5μl受質
標準：5μl Tris-緩衝液+10μl NE(不同濃度)+5μl受質
溶胞物：5μl Tris-緩衝液+10μl溶胞物+5μl受質
以分子裝置Spectramax M5螢光讀取器測定經30分鐘之螢光增加(Ex360nm/Em 460nm)。動態減少(Vmax單位/sec)；4vmax點。使用標準曲線及Spectramax軟體計算嗜中性白血球彈性蛋白酶之量(ng/ml)。使用excel公式函數將結果內插為ng/mg溶胞物蛋白。相對於經DMSO處理之對照物樣品計算經化合物處理之溶胞物樣品中之抑制百分比(100-(化合物-樣品*100)/對照物-樣品)。測試化合物將產生0%與100%之間嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制作用之值。使用Graphpad Prism計算IC50；非線性擬合(log(抑制劑)相對於反應一可變斜率)。將IC50值內插為測試化合物之濃度，此導致嗜中性白血球彈性蛋白酶活性減少50%(相對於經DMSO處理之對照物)。
人類組織蛋白酶K之抑制作用
材料：微量滴定盤(Optiplate-384 F購自PerkinElmer(Prod.編號6007270)。受質Z-Gly-Pro-Arg-AMC購自Biomol(Prod.-編號P-142)。L-半胱胺酸(Prod.編號168149)購自Sigma。乙酸鈉購自Merck(Prod.-編號6268.0250)、EDTA購自Fluka(Prod.-編號03680)。抑制劑E-64購自Sigma(Prod.-編號E3132)。重組人類組織蛋白酶K酶原購自Biomol(Prod.編號SE-367)。所有其他材料具有最高等級市售性。
使用以下緩衝液：活化緩衝液：32.5mM乙酸鈉，以HCl調整為pH 3.5；分析緩衝液：150mM乙酸鈉，4mM EDTA，20mM L-半胱胺酸，以HCl調整為pH 5.5。
分析條件：為活化酶原，將5μl組織蛋白酶原K與1μl活化緩衝液混合，且在室溫下培育30min。
將重蒸餾水(含有4% DMSO、最終DMSO濃度1%)中之5μL測試 化合物(最終濃度為0.1nM至100μM)與分析緩衝液(最終濃度2ng/μL)中之10μL組織蛋白酶K混合且培育10min。隨後添加分析緩衝液(最終濃度12.5μM)中之5μL受質。隨後將盤在室溫下培育60min。隨後藉由添加分析緩衝液(最終濃度1μM)中之10μL E64使反應停止。使用分子裝置SpectraMax M5螢光讀取器(Ex 360nm，Em 460nm)測定孔中之螢光。
每一分析微量滴定盤含有具有媒劑對照物(重蒸餾水中之1% DMSO)之孔作為未受抑制酶活性之參考(100% Ctl；高值)及具有抑制劑(重蒸餾水中之E64+1% DMSO，最終濃度為1μM)之孔作為背景螢光之對照物(0% Ctl；低值)。藉由計算在減去背景螢光後在測試化合物存在下之螢光與媒劑對照物之螢光相比的百分比來進行數據分析：(RFU(樣品)-RFU(背景))*100/(RFU(對照物)-RFU(背景))
分別使用來自該等計算之數據產生組織蛋白酶K抑制作用之IC50值。
以人類肝微粒體測定代謝穩定性
在37℃下以彙集之人類肝微粒體分析測試化合物之代謝性降解。每個時間點100μl之最終培育體積含有TRIS緩衝液pH 7.6(0.1M)、氯化鎂(5mM)、微粒體蛋白(1mg/ml)及最終濃度為1μM之測試化合物。在37℃下短暫預培育時期之後，藉由添加還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)引發反應且藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至乙腈中終止。另外，在無NADPH之培育中監控非NADPH依賴型降解，在最後時間點終止。在非NADPH依賴型培育後之剩餘測試化合物[%]由參數c(對照)(代謝穩定性)反映。將淬滅之培育藉由離心(10,000g，5min)粒化。藉由LC-MS/MS分析等分試樣上清液中母化合物之量。
由濃度-時間概況之半對數曲線的斜率測定半衰期(t1/2 INVITRO)。藉由考慮培育中蛋白之量來計算固有清除率(CL_INTRINSIC)：CL_INTRINSIC[μl/min/mg蛋白]=(ln 2/(半衰期[min]*蛋白含量[mg/ml]))*1,000。
選定化合物在上文所述代謝穩定性分析中之半衰期(t1/2 INVITRO)值列於下表中
組合
通式I化合物可獨自或與本發明式I之其他活性物質組合使用。通式I化合物亦可視情況與其他藥理學活性物質組合。該等活性物質包 括ß2-腎上腺素受體-促效劑(短期及長期作用)、抗-膽鹼激導性劑(短期及長期作用)、消炎類固醇(口服及局部皮質類固醇)、色甘酸鹽、甲基黃嘌呤、離散-糖皮質激素模擬劑、PDE3抑制劑、PDE4-抑制劑、PDE7-抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺促效劑、PAF拮抗劑、Lipoxin A4衍生物、FPRL1調節劑、LTB4-受體(BLT1、BLT2)拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H4受體拮抗劑、雙重組織胺H1/H3-受體拮抗劑、PI3-激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶之抑制劑(例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)、MAP激酶之抑制劑(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)、NF-κB信號轉導路徑抑制劑(例如IKK2激酶抑制劑)、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑(例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑)、非類固醇消炎劑(NSAID)、CRTH2拮抗劑、DP1-受體調節劑、血栓素受體拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR1拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR6拮抗劑、CCR7拮抗劑、CCR8拮抗劑、CCR9拮抗劑、CCR30拮抗劑、、CXCR3拮抗劑、CXCR4拮抗劑、CXCR2拮抗劑、CXCR1拮抗劑、CXCR5拮抗劑、CXCR6拮抗劑、CX3CR3拮抗劑、神經激肽(NK1、NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑、神經鞘胺醇1磷酸鹽解離酶抑制劑、腺苷受體調節劑(例如A2a-促效劑)、嘌呤型受體調節劑(例如P2X7抑制劑)、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)活化劑、緩激肽(BK1、BK2)拮抗劑、TACE抑制劑、PPARγ調節劑、Rho-激酶抑制劑、介白素1-β轉化酶(ICE)抑制劑、Toll-樣受體(TLR)調節劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP促效劑、GABAa受體拮抗劑、ENaC-抑制劑、前列腺蛋白酶-抑制劑、間質蛋白酶-抑制劑、黑皮質素受體(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)調節劑、CGRP拮抗劑、內皮素拮抗劑、TNFα拮抗 劑、抗-TNF抗體、抗-GM-CSF抗體、抗-CD46抗體、抗-IL-1抗體、抗-IL-2抗體、抗-IL-4抗體、抗-IL-5抗體、抗-IL-13抗體、抗-IL-4/IL-13抗體、抗-TSLP抗體、抗-OX40抗體、黏液調節劑、免疫治療劑、抵抗氣管腫脹之化合物、抵抗咳嗽之化合物、VEGF抑制劑、NE-抑制劑、MMP9抑制劑、MMP12抑制劑以及兩種或三種活性物質之組合。
較佳為β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、CRTH2抑制劑、5-LO-抑制劑、組織胺受體拮抗劑及SYK-抑制劑、NE-抑制劑、MMP9抑制劑、MMP12抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合，亦即：‧β模擬劑與皮質類固醇、PDE4-抑制劑、CRTH2-抑制劑或LTD4-拮抗劑、‧抗膽鹼激導性劑與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、CRTH2-抑制劑或LTD4-拮抗劑、‧皮質類固醇與PDE4-抑制劑、CRTH2-抑制劑或LTD4-拮抗劑‧PDE4-抑制劑與CRTH2-抑制劑或LTD4-拮抗劑‧CRTH2-抑制劑與LTD4-拮抗劑。
適應症
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為醫藥品之活性，尤其作為二肽基肽酶I活性之抑制劑，且因此可用於治療：
1. 呼吸道：氣管阻塞性疾病，包括：哮喘，包括間歇性與持續性及所有嚴重程度之支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之哮喘(包括阿司匹靈(aspirin)及NSAID誘發之哮喘)及粉塵誘發之哮喘，及其他導致氣管過度反應之原因引起之哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性支氣管炎及嗜伊紅血球支氣管炎；肺氣腫；α1-抗胰蛋白酶缺乏，支氣管擴張症；囊腫性纖維化；肉狀瘤病；農夫肺(farmer's lung)及相 關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、併發纖維化之抗贅生性療法及慢性感染(包括結核病及麴菌病及其他真菌感染)；肺移植併發症；肺脈管系統之血管性及血栓性病症、多血管炎(韋格納肉芽腫病，Wegener Granulomatosis)及肺高壓；止咳活性，包括治療與氣管之發炎性及分泌性病狀相關之慢性咳嗽及醫原性咳嗽；急性鼻炎及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻息肉；急性病毒感染(包括常見之感冒)及由呼吸道融合病毒、流行性感冒病毒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒引起之感染；
2. 皮膚：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多症、斑禿、男性型禿、史維特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克里斯遷症候群(Weber-Christian syndrome)、多形紅斑；感染性及非感染性蜂巢組織炎；脂層炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌及其他發育不良病變；藥物誘發之病症(包括固定藥物疹)；
3. 眼睛：瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季性過敏性結膜炎；虹膜炎；前及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感性眼炎；肉狀瘤病；感染，包括病毒、真菌及細菌感染；
4. 泌尿生殖器：腎炎，包括間質性腎炎及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及亨納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；勃起功能 障礙(男性與女性)；
5. 同種異體移植排斥反應：例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植後或輸血後之急性及慢性排斥反應；或慢性移植物抗宿主疾病；
6. 其他自體免疫性及過敏性病症，包括類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及西澤里症候群(Sazary syndrome)；
7. 腫瘤：治療常見癌症，包括前列腺、乳房、肺、卵巢、胰臟、腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)及淋巴增殖系統之惡性疾病，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發以及副腫瘤症候群；及
8. 感染性疾病：病毒疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足底疣、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹病毒、傳染性軟疣、天花、人類免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感、副流感；細菌性疾病，諸如結核病及鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)、麻瘋病；其他感染性疾病，諸如真菌性疾病、披衣菌(chlamydia)、念珠菌(Candida)、麴菌(aspergillus)、隱球菌腦膜炎、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染及利什曼病(leishmaniasis)。
9. 疼痛：最近來自組織蛋白酶C缺乏小鼠之文獻數據指向組織蛋白酶C在疼痛感知中之調節作用。因此，組織蛋白酶C抑制劑亦適用 於臨床處置各種形式之慢性疼痛，例如發炎或神經性疼痛。
對於治療上述疾病及病狀而言，本發明化合物之治療有效劑量一般在每公斤體重每劑量約0.01mg至約100mg之範圍內，較佳在每公斤體重每劑量約0.1mg至約20mg之範圍內。舉例而言，對於投藥至體重為70公斤者而言，本發明化合物之劑量範圍為每劑量約0.7mg至約7000mg，較佳每劑量約7.0mg至約1400mg。需要對常規劑量進行某種程度之優化以確定最佳給藥量及模式。活性成分可一天投與1至6次。
實際醫藥有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病嚴重程度。在任何情況下，均將以基於患者之獨特病狀允許傳遞醫藥學有效量之劑量及方式來投與活性成分。

Claims (19)

  1. 一種式1化合物 其中R1係獨立地選自H、C1-6烷基-、鹵素、HO-、C1-6烷基-O-、H2N-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2N-及C1-6烷基-C(O)HN-；或兩個R1一起為C1-4伸烷基；R2係選自R2.1；芳基-；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代；視情況經一個R2.3取代；C5-10雜芳基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中該環之一個碳原子視情況經一個R2.3取代；該環之一個氮原子視情況經一個R2.4取代；及C5-10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個或四個R2.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；其中該環之一個碳原子視情況經一 個R2.3或一個R2.5取代；該環之一個氮原子視情況經一個R2.4取代，或R2及R4與該苯環之兩個相鄰碳原子一起為含有一個、兩個或三個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子之5或6員芳基或雜芳基，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；R2.1係獨立地選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-6烷基-A-、C3-8環烷基-A-、C1-6鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-6伸烷基-A-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、HO-C1-6伸烷基-A-、HO-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-O-C1-6伸烷基-A-及C1-6烷基-O-C1-6伸烷基-A-C1-6伸烷基-；R2.1.1係獨立地選自芳基-；視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；C5-10雜芳基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-；含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個或四個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視 情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-6烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6鹵烷基-、C1-6鹵烷基-O-及C3-8環烷基-；R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、H(O)C-、C1-6烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基-；R2.2係獨立地選自H-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-S(O)2-及C1-6烷基-C(O)-、R2.1.1-A-；R2.3與R4一起係選自-O-、-S-、-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、R2.3、R2.3、-C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.3.2)2-O-、-O-C(R2.3.2)2-、-C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-及-N(R2.3.1)C(R2.3.2)2-及-C1-4伸烷基-；R2.3.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.3.2係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4與R4一起係選自-N(R2.4.1)-、-C(O)N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)S(O)2-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.4.2)2N (R2.4.1)-及-N(R2.4.1)C(R2.4.2)2-、-C1-4伸烷基-；及R2.4.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4.2係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.5與R4一起係選自-C(R2.5.1)=、=C(R2.5.1)-、-N=；及R2.5.1係獨立地選自H、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-；C3-8環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R3為H或F；R4係獨立地選自F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-O-、C1-6鹵烷基-O-、C1-6烷基-HN-、(C1-6烷基)2-HN-、C1-6烷基-HN-C1-4伸烷基-及(C1-6烷基)2-HN-C1-4伸烷基-；A為一鍵或獨立地選自-O-、-S-、-N(R5)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)(=NR5)-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)S(O)-、-S(=NR5)2-N(R5)-、-N(R5)(NR5=)2S-、-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(=NR5)-、-S(O)(=NR5)-、-S(=NR5)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-及-N=(O)(R5)S-；R5係獨立地選自H、C1-6烷基-及NC-； 或其鹽。
  2. 如請求項1之式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a係獨立地選自H、C1-4烷基-、F及HO-。
  3. 如請求項1或2之式1化合物，其中R4為R4.a且R4.a為F、Cl、苯基-H2C-O-、HO-、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-及C1-4鹵烷基-O-。
  4. 如請求項1或2之式1化合物，其中R4為R4.b且R4.b為F。
  5. 如請求項1或2之式1化合物，其中A為Aa且Aa為一鍵或獨立地選自-O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、-(R5)(O)S=N-、-(R5N=)(O)S-、-N=(O)(R5)S-且R5為R5.a且R5.a係獨立地選自H、C1-4烷基-及NC-。
  6. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.1且R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子 視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
  7. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.d且R2.d為苯基；視情況經一個、兩個或三個獨立選自R2.1之殘基取代，及R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子 視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；且R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基。
  8. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g係選自 其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；及R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、 HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；及R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-及C1-4烷基-C(O)-、R2.1.1-A-。
  9. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.j且R2.j係選自 其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代；其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；及R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、 S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-及C1-4鹵烷基-O-、C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；及R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-及R2.1.1-A-。
  10. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.m，且R2.m及R4與該苯環之兩個相鄰碳原子一起為含有一個、兩個或三個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子之5或6員芳基或雜芳基，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1取代，其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.2取代；及R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及 R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；及R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-及R2.1.1-A-。
  11. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.n且R2.n係選自芳基-、吡唑、噻吩、呋喃；其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中該環之一個碳原子視情況經一個R2.3取代；該環之一個氮原子視情況經一個R2.4取代；或R2.n 係選自 其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；其中該環之一個碳原子視情況經一個R2.3或一個R2.5取代；該環之一個氮原子視情況經一個R2.4取代；及R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中 該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；及R2.2為R2.2.a且R2.2.a係獨立地選自H-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-及R2.1.1-A-；及R2.3與R4一起為基團R2.3.a且R2.3.a係選自-O-、-S-、-N(R2.3.1)-、-C(O)N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)S(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.3.2)2-O-、-O-C(R2.3.2)2-、-C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-、-N(R2.3.1)C(R2.3.2)2-及-C1-4伸烷基-；及R2.3.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.3.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；及R2.4與R4一起為基團R2.4.a且R2.4.a係選自-N(R2.4.1)-、-C(O)N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)C(O)-、-S(O)2N(R2.4.1)-、-N(R2.4.1)S(O)2-、-C(O)-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-、-C=N-、-N=C-、-C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-及-N(R2.4.1)C(R2.4.2)2-、-C1-4伸烷基-；及R2.4.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；R2.4.2係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-；及R2.5與R4一起為基團R2.5.a且R2.5.a係選自-C(R2.5.1)=、=C(R2.5.1)-及-N=；及R2.5.1係獨立地選自H、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-6環烷基-、HO-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)-O-C1-4伸烷基-、H2N-C1-4伸烷基-、(C1-4烷基)HN-C1-4伸烷基-及(C1-4烷基)2N-C1-4伸烷基-。
  12. 如請求項1或2之式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為H；R2為R2.q且R2.q係選自取代基(a1)至(q1) 其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個、三個或四個R2.1取代；其中該環之可能可用氮原子視情況且彼此獨立地經R2.2取代；或其鹽。
  13. 如請求項1或2之式1化合物，其中R2為R2.s且R2.s為苯基-R2.3，其中該苯環視情況經一個或兩個殘基R2.1取代，其中R2.1為R2.1.a且R2.1.a係選自H、鹵素、NC-、O=、HO-、H-A-、H-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-、C1-4烷基-A-、C3-6環烷基-A-、C1-4鹵烷基-A-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-、C1-4烷基-A-C1-4伸烷基-、C3-6環烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4鹵烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、R2.1.1-A-C1-4伸烷基-、HO-C1-4伸烷基-A-、HO-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-、C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-及C1-4烷基-O-C1-4伸烷基-A-C1-4伸烷基-；及R2.1.1為R2.1.1.a且R2.1.1.a係選自芳基-，視情況彼此獨立地經一個、兩個或三個獨立選自R2.1.1.1之殘基取代；C5-10雜芳基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代； C5-10雜環基-，含有一個、兩個、三個或四個獨立選自S、S(O)、S(O)2、O及N之雜原子且該環係完全或部分飽和，其中該環之碳原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.1取代；其中該環之氮原子視情況且彼此獨立地經一個、兩個或三個R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1係獨立地選自鹵素、HO-、O=、C1-4烷基-、C1-4烷基-O-、C1-4鹵烷基-、C1-4鹵烷基-O-及C3-6環烷基-；及R2.1.1.2係獨立地選自O=、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；C3-6環烷基-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、H(O)C-、C1-4烷基-(O)C-、四氫呋喃基甲基-及四氫哌喃基甲基；且R2.s與R4一起表示基團(r1)， 其中該N原子視情況經-R2.2取代，其中R2.2係獨立地選自H-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-、C1-6烷基-A-C1-6伸烷基-、C3-8環烷基-A-C1-6伸烷基-、C1-6鹵烷基-A-C1-6伸烷基-、R2.1.1-A-C1-6伸烷基-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-及R2.1.1-A-；或其鹽。
  14. 一種式1'化合物， 其中R1、R2、R3及R4具有如請求項1至13中任一項之含義。
  15. 如請求項1或2之式1化合物，其係用作藥物。
  16. 如請求項1或2之式1化合物，其係用作用於治療哮喘及過敏性疾病、胃腸發炎疾病、嗜酸性疾病(eosinophilic diseases)、慢性阻塞性肺病、病原微生物感染、類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化之藥物。
  17. 一種醫藥組合物，其特徵在於含有一或多種如請求項1至13中任一項之式1化合物或其醫藥學活性鹽。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之式1化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防DPPI活性抑制劑具有治療益處之疾病的藥物。
  19. 一種醫藥組合物，其除如請求項1至13中任一項之式1化合物以外亦包含選自由以下組成之群之醫藥學活性化合物：β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、CRTH2抑制劑、5-LO-抑制劑、組織胺受體拮抗劑、CCR9拮抗劑及SYK-抑制劑、NE-抑制劑、MMP9抑制劑、MMP12抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合。
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