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TW201506028A - １，２-雙取代雜環化合物 - Google Patents

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TW201506028A
TW201506028A TW103127120A TW103127120A TW201506028A TW 201506028 A TW201506028 A TW 201506028A TW 103127120 A TW103127120 A TW 103127120A TW 103127120 A TW103127120 A TW 103127120A TW 201506028 A TW201506028 A TW 201506028A
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phenyl
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water
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TW103127120A
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Amy Ripka
Gideon Shapiro
Richard Chesworth
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Forum Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本發明闡述一種1,2-雙取代雜環化合物，其係磷酸二酯酶10之抑制劑。本發明亦闡述該等化合物之方法、醫藥組合物、醫藥製劑及其於治療哺乳動物(包括人類)中樞神經系統(CNS)病症及可能影響CNS功能之其他病症上的醫藥用途。可治療病症尤其為神經性病症、神經變性病症及精神病，包括但不限於彼等與認知缺陷或精神分裂症狀相關者。

Description

1,2-雙取代雜環化合物
本發明係關於1,2-雙取代雜環化合物，其係磷酸二酯酶10之抑制劑。本發明另外係關於該等化合物之方法、醫藥組合物、醫藥製劑及其治療哺乳動物(包括人類)中樞神經系統(CNS)病症及可影響CNS功能之其他病症之醫藥用途。本發明亦係關於治療神經病症、神經變性病症及精神病症之方法，該等病症包括(但不限於)彼等包含認知缺陷或精神分裂症狀者。
環狀磷酸二酯酶係胞內酶，其經由環狀核苷酸cAMP及cGMP之水解來調節該等在G蛋白偶聯受體信號級聯放大中用做第二信使之單磷酸核苷酸之量。在神經元中，PDE在下游cGMP及cAMP依賴性激酶之調節中亦發揮作用，在突出傳遞及體內穩態之調節中涉及該等磷酸化蛋白。迄今為止，已鑒定出由21個基因編碼之十一種不同PDE家族。PDE含有可變N末端調節結構域及高度保守之C末端催化結構域，且其受質特異性、表現及在細胞及組織區室(包括CNS)中之定位有所不同。
在1999年三個團體同時報導發現新PDE家族PDE10(Soderling等人，「Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family：PDE10A」，Proc.Natl Sci.1999,96,7071-7076；Loughney等人，「Isolation and characterization of PDE10A,a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase」，Gene 1999,234,109-117；Fujishige等人，「Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)」，J.Biol.Chem.1999,274,18438-18445)。人類PDE10序列與大鼠及小鼠變體具有高度同源性，其總胺基酸一致性為95%，且在催化區域保留98%之一致性。
PDE10主要在腦中(尾狀核及豆狀核殼)表現且主要定位於紋狀體之中型多棘神經元中，其係基底神經節中主要輸入之一。人們根據此PDE10之定位推測，其可影響多巴胺能及麩胺酸能途徑，該兩個途徑在各種精神病症及神經變性病症之病理中起作用。
PDE10水解cAMP(Km=0.05μM)及cGMP(Km=3μM)二者(Soderling等人，「Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family：PDE10.」，Proc.Natl Sci.USA 1999,96(12),7071-7076)。此外，PDE10針對cGMP之Vmax比對cAMP大五倍，且根據該等活體外動力學數據推測，PDE10可在活體內用作cAMP抑制性cGMP磷酸二酯酶(Soderling及Beavo，「Regulation of cAMP and cGMP signaling：New phosphodiesterases and new functions」，Curr.Opin.Cell Biol.,2000,12,174-179)。
PDE10亦係五種在N末端含有串聯GAF結構域之磷酸二酯酶成員之一。其區別在於以下事實：其他含GAF之PDE(PDE2、5、6及11)會結合cGMP，而近期數據指出PDE10之GAF結構域與cAMP緊密結合(Handa等人，「Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand,cAMP」，J.Biol.Chem.2008年5月13日，ePub)。
已揭示PDE10抑制劑可用於治療各種神經病症及精神病症，包括帕金森病(Parkinson's disease)、精神分裂症、亨廷頓氏病 (Huntington's disease)、妄想症、藥物誘導精神病、強迫症及恐慌症(美國專利申請案第2003/0032579號)。大鼠研究(Kostowski等人，「Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat」，Pharmacol.Biochem.Behav.1976,5,15-17)已顯示，罌粟鹼(係一種選擇性PDE10抑制劑)可降低阿撲嗎啡誘導之刻板症及大鼠腦多巴胺濃度且提高氟哌啶醇(haloperidol)誘導之癲癇症。此實驗支持PDE10抑制劑作為抗精神病藥物之用途，此乃因使用已知市售抗精神病藥物可觀察到類似趨勢。
抗精神病藥物係當前治療精神分裂症之主要依靠。習用或傳統抗精神病藥物(代表為氟哌啶醇)係在二十世紀五十年代中期引入且在後半個世紀中具有已證實的治療精神分裂症之記錄。儘管該等藥物可有效抵抗精神分裂症之正性精神病症狀，但其幾乎無益於減輕與疾病有關之負性症狀或認知缺損。此外，諸如氟哌啶醇等藥物由於其特異性多巴胺D2受體交互作用而具有強烈副作用，例如錐體束外症狀(EPS)。使用延長傳統抗精神病藥物治療亦可出現甚至更嚴重之病況，其特徵在於稱為遲發性運動障礙之顯著、延長、異常運動動作。
在二十世紀九十年代人們研發出若干種針對精神分裂症之新藥物，稱作非典型抗精神病藥物，代表為利哌立酮(risperidone)及奧氮平(olanzapine)且更有效者為氯氮平(clozapine)。該等非典型抗精神病藥物之特徵一般在於可有效抵抗與精神分裂症有關之正性及負性症狀二者，但其對認知缺陷幾乎無效，因而持久性認知缺損仍係嚴重公眾健康問題(Davis,J.M等人，「Dose response and dose equivalence of antipsychotics」，Journal of Clinical Psychopharmacology,2004,24(2),192-208；Friedman,J.H.等人，「Treatment of psychosis in Parkinson's disease：Safety considerations」，Drug Safety,2003,26(9),643-659)。此外，儘管非典型抗精神病藥劑可有效治療精神分裂症之正性症狀及 在一定程度上治療負性症狀，但其仍具有顯著副作用。舉例而言，氯氮平作為臨床上最有效之抗精神病藥物之一在約1.5%患者中展示粒細胞缺乏症，該等患者由於觀察到此副作用而喪生。其他非典型抗精神病藥物具有顯著副作用，包括代謝性副作用(2型糖尿病、顯著體重增長、及血脂異常)、性功能障礙、鎮靜狀態、及潛在心血管副作用，該等副作用損害該等藥物之臨床效力。在最近公開之NIH資助的CATIE大型研究(Lieberman等人，「The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness(CATIE)Schizophrenia Trial：clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome」，Schizophrenia Research,2005,80(1),9-43)中，74%患者在18個月內由於多種因素(包括耐受性較差或有效性不完全)而中斷使用其抗精神病藥物。因此，在臨床上對可能經由使用PDE10抑制劑而更有效且耐受性更強之抗精神病藥物仍有較大需求。
本文闡述式(I)、(II)或(III)之1,2-雙取代雜環化合物，其係至少一種磷酸二酯酶10(例如人類PDE-10A)之抑制劑： 其中：HET係選自下式A1-A26及A29-42之雜環 且最左側基團與X基團相連；W選自鹵素、氰基、硝基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、醯胺基、烷基醯胺基、及二烷基醯胺基；X選自C3-C8烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基、視需要經取代之雜環烷基、視需要經取代之雜環烷基烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳基烷基；Y係鍵或選自以下之二價連接基團：-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-及-CH2CH2-，其中Y基團之最右側基團與Z取代基相連；Z係視需要經取代之雜芳基；R1a選自烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基及視需要經取代之烷氧基烷基；R1b選自烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基及視需要經取代之烷氧基烷基；各R2獨立地選自烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基及視需要經取代之烷氧基烷基；或兩個R2基團一起形成3-6員環烷基環；R3及R4獨立地選自C1-C4烷基、CF3、視需要經取代之環烷基；或R3及R4一起形成3-6員環烷基環；R5選自烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基及視需要經取代之烷氧基烷基；n獨立地選自1及2；R7選自氫、烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷基烷基及視需要經取代之烷氧基烷基。
在一實施例中，烷基不論是獨立存在亦或作為另一基團(例如烷基胺基)之一部分存在皆為完全飽和。
在某些實施例中，取代基未發生進一步取代。在其他實施例中，取代基未發生進一步取代。
在各實施例中，定義為視需要經取代之任一基團可視需要獨立地發生單取代或多取代。
在各實施例中，定義為視需要經取代之基團未發生取代。
在一實施例中，選擇式(I)化合物。
在另一實施例中，選擇式(II)化合物。
在另一實施例中，選擇式(III)化合物。
在一實施例中，HET選自式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40。
在一實施例中，HET選自式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37及A38。
在另一實施例中，HET選自式A7、A8、A25、A29、A30、A35、A37及A38。
在另一實施例中，HET選自式A7、A8、A17、A18、A25、A29、A30及A34。
在另一實施例中，HET選自式A1、A2、A7、A8、A14、A15及A19。
在另一實施例中，HET選自式A5、A6、A9、A10、A20及A24。
在另一實施例中，HET選自式A1、A2、A7及A8。
在另一實施例中，HET選自式A22、A23、A25及A26。
在另一實施例中，HET選自式A29、A30、A31及A32。
在另一實施例中，HET選自式A7、A8、A29及A30。
在另一實施例中，HET選自式A25、A26、A35及A36。
在另一實施例中，HET選自式A25、A29、A35及A38。
在另一實施例中，HET選自式A7、A8、A29及A31。
在另一實施例中，HET選自式A29、A31、A37及A38。
在另一實施例中，HET選自式A25、A35、A37及A38。
在另一實施例中，HET選自式A25、A29、A30及A35。
在另一實施例中，HET選自式A7及A8。
在另一實施例中，HET選自式A25及A26。
在另一實施例中，HET選自式A29及A30。
在另一實施例中，HET選自式A35及A36。
在另一實施例中，HET選自式A29及A31。
在另一實施例中，HET選自式A31及A32。
在另一實施例中，HET選自式A37及A38。
在另一實施例中，HET為式A1。
在另一實施例中，HET為式A2。
在另一實施例中，HET為式A3。
在另一實施例中，HET為式A4。
在另一實施例中，HET為式A5。
在另一實施例中，HET為式A6。
在另一實施例中，HET為式A7。
在另一實施例中，HET為式A8。
在另一實施例中，HET為式A9。
在另一實施例中，HET為式A10。
在另一實施例中，HET為式A11。
在另一實施例中，HET為式A12。
在另一實施例中，HET為式A13。
在另一實施例中，HET為式A14。
在另一實施例中，HET為式A15。
在另一實施例中，HET為式A16。
在另一實施例中，HET為式A17。
在另一實施例中，HET為式A18。
在另一實施例中，HET為式A19。
在另一實施例中，HET為式A20。
在另一實施例中，HET為式A21。
在另一實施例中，HET為式A22。
在另一實施例中，HET為式A23。
在另一實施例中，HET為式A24。
在另一實施例中，HET為式A25。
在另一實施例中，HET為式A26。
在另一實施例中，HET為式A29。
在另一實施例中，HET為式A30。
在另一實施例中，HET為式A31。
在另一實施例中，HET為式A32。
在另一實施例中，HET為式A33。
在另一實施例中，HET為式A34。
在另一實施例中，HET為式A35。
在另一實施例中，HET為式A36。
在另一實施例中，HET為式A37。
在另一實施例中，HET為式A38。
在另一實施例中，HET為式A39。
在另一實施例中，HET為式A40。
在另一實施例中，HET為式A41。
在另一實施例中，HET為式A42。
在一實施例中，W選自硝基、羧基、醯胺基、烷基醯胺基、及二烷基醯胺基。
在另一實施例中，W選自胺基、烷基胺基及二烷基胺基。
在另一實施例中，W選自鹵素、氰基及烷氧基。
在另一實施例中，W選自鹵素及氰基。
在另一實施例中，W係鹵素。
在另一實施例中，W係氰基。
在另一實施例中，W係烷氧基。
在一實施例中，X選自C3-C8烷基、環烷基及環烷基烷基。
在另一實施例中，X選自環烷基及環烷基烷基。實例包括(但不限於)環己基及環己基甲基。
在另一實施例中，X係C3-C8烷基。實例包括(但不限於)異丙基、第三丁基及異戊基。
在另一實施例中，X為雜環烷基。
在另一實施例中，X係僅具有6個環原子之雜環烷基。實例包括(但不限於)嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、N-Me-六氫吡嗪基及吡喃基。
在另一實施例中，X係僅具有5個環原子之雜環烷基。實例包括(但不限於)四氫呋喃及吡咯啶基。
在另一實施例中，X係選自下文所繪示之式B1-B16之雜環烷基： 其中R6選自氫及C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C4-C7環烷基烷基，其皆可視需要經取代。
在另一實施例中，X選自嗎啉基、吡喃基及四氫呋喃基。
在另一實施例中，X選自嗎啉基(具有式B1)及4-吡喃基(具有式B2)。
在另一實施例中，X為雜芳基。
在另一實施例中，X選自：具有5個選自C、O、S及N之環原子之單環芳香族環，前提係環雜原子之總數小於或等於四且其中所有雜原子中至多一個為氧或硫；及具有6個選自C及N之原子之單環芳香族環，前提係不超過3個環原子為N，且其中該環可視需要且獨立地經至多兩個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、環烷基、環烷氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4環烷基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、烷基醯胺基、二烷基醯胺基、硫代烷基、鹵素、氰基、及硝基。實例包括(但不限於)1H-吡咯基、呋喃 基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基。
在另一實施例中，X係具有6個選自C及N之環原子之單環芳香族環，前提係不超過3個環原子為N，且其中該環可視需要且獨立地經至多兩個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、環烷基、環烷氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4環烷基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、烷基醯胺基、二烷基醯胺基、硫代烷基、鹵素、氰基及硝基。實例包括(但不限於)1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基。
在另一實施例中，X係具有5個選自C、O、S及N之環原子之單環芳香族環，前提係環雜原子之總數小於或等於四且其中所有雜原子中至多一個為氧或硫，且其中該環可視需要且獨立地經至多兩個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、環烷基、環烷氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4環烷基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯胺基、烷基醯胺基、二烷基醯胺基、硫代烷基、鹵素、氰基及硝基。實例包括(但不限於)1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基。
在另一實施例中，X選自2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，其視需要經選自以下之一個基團取代：C1-C4烷基、環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基、鹵素及氰基。
在另一實施例中，X係3-吡啶基，其視需要經選自以下之一個基團取代：C1-C4烷基、環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基、鹵素及氰基.
在另一實施例中，X係4-吡啶基，其視需要經選自以下之一個基團取代：C1-C4烷基、環丙基、環丙氧基、環丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基、鹵素及氰基。
在另一實施例中，X選自3-吡啶基及4-吡啶基。
在另一實施例中，X係3-吡啶基。
在另一實施例中，X係2-甲氧基-5-吡啶基。
在另一實施例中，X係4-吡啶基。
在另一實施例中，X係2-甲氧基-4-吡啶基。
在另一實施例中，X係雜二環系。
在另一實施例中，X係雜二環系，其中一個環為芳香族環。
在另一實施例中，X係雜二環系，其中兩個環皆為芳香族環。
在另一實施例中，X係恰好含有9個環原子之雜二環系。
在另一實施例中，X係恰好含有10個環原子之雜二環系。
在另一實施例中，X選自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]異噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[c]異噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基。
在另一實施例中，X選自苯并[c][1,2,5]噁二唑基及苯并[c][1,2,5]噻二唑基。
在另一實施例中，X選自苯并[d]噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基及苯并[d]噻唑基。
在另一實施例中，X係苯并[d]噁唑基。
在另一實施例中，X係1H-苯并[d]咪唑基。
在另一實施例中，X係苯并[d]噻唑基。
在另一實施例中，X係苯并[c][1,2,5]噁二唑基。
在另一實施例中，X係苯并[c][1,2,5]噻二唑基。
在另一實施例中，X係苯并[d]異噁唑基。
在另一實施例中，X係苯并[d]異噻唑基。
在另一實施例中，X係苯并[c]異噻唑基。
在另一實施例中，X係苯并[c]異噁唑基。
在另一實施例中，X係咪唑并[1,2-a]吡啶基。
在另一實施例中，X係咪唑并[1,5-a]吡啶基。
在另一實施例中，X係芳基。
在另一實施例中，X選自苯基及吡啶基。
在另一實施例中，X係苯基。
在另一實施例中，X係視需要經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3及OMe。
在另一實施例中，X係受阻苯基。
在另一實施例中，X選自3,4-雙取代苯基、3-取代苯基及4-取代苯基。
在另一實施例中，X選自3,4-雙取代苯基及4-取代苯基。
在另一實施例中，X係3-氯-4-甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-氰基-4-甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-氯-4-二氟甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-氰基-4-二氟甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係4-取代苯基。
在另一實施例中，X係4-硝基苯基。
在另一實施例中，X係4-甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係4-氯苯基。
在另一實施例中，X係4-氰基苯基。
在另一實施例中，X係4-三氟乙基苯基。
在另一實施例中，X係4-三氟甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-取代苯基。
在另一實施例中，X係3-硝基苯基。
在另一實施例中，X係3-三氟甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-甲氧基苯基。
在另一實施例中，X係3-氯苯基。
在另一實施例中，X係3-氰基苯基。
在另一實施例中，X係3-三氟乙基苯基。
在另一實施例中，X係3-三氟甲氧基苯基。
在一實施例中，Y係-CH2O-或-OCH2-，其中最右側基團與Z取代基相連。
在另一實施例中，Y係-CH2CH2-，其中最右側基團與Z取代基相連。
在另一實施例中，Y係-CH2O-，其中最右側基團與Z取代基相連。
在另一實施例中，Y係-OCH2-，其中最右側基團與Z取代基相連。
在一實施例中，Z選自僅具有6個環原子之雜芳基及雜二環系。
在另一實施例中，Z係雜二環系。
在另一實施例中，Z係雜二環系，其中一個環為芳香族環。
在另一實施例中，Z係雜二環系，其中兩個環皆為芳香族環。
在另一實施例中，Z係恰好含有9個環原子之雜二環系。
在另一實施例中，Z係恰好含有10個環原子之雜二環系。
在另一實施例中，Z選自苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、四氫異喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3,5-二甲基吡啶-2-基、6-氟喹啉基及異喹啉基，其皆可視需要經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z選自苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及異喹啉基，其皆可視需要經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基、氰基及硝基。
在另一實施例中，Z選自喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、3,5-二甲基吡啶-2-基及6-氟喹啉-2-基，其皆可視需要經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z選自經至多3個獨立選自以下之取代基取代之喹啉基及異喹啉基：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z選自2-喹啉基及2-苯并咪唑基，其經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係2-喹啉基，其經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係6-氟喹啉-2-基，其經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係3,5-二甲基吡啶-2-基，其經至多2個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係5-甲基吡啶-2-基，其經至多3個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z選自2-喹啉基及2-苯并咪唑基。
在另一實施例中，Z選自2-喹啉基及5-甲基吡啶-2-基。
在另一實施例中，Z選自2-喹啉基及3,5-二甲基吡啶-2-基。
在另一實施例中，Z選自2-喹啉基及6-氟喹啉-2-基。
在另一實施例中，Z係2-喹啉基。
在另一實施例中，Z係由6個選自C及N之環原子組成之雜芳基，前提係環氮之總數小於或等於2；該環視需要經至多2個獨立選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係由6個選自C及N之環原子組成之雜芳基，前提係環氮之總數小於或等於2。
在另一實施例中，Z係視需要經至多2個獨立選自以下之取代基取代之吡啶基：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及氰基及硝基。
在另一實施例中，Z係視需要經至多2個獨立選自以下之取代基取代之2-吡啶基：烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、鹵素、烷基磺醯基、氰基及硝基。
在另一實施例中，任一Z係可能未經取代之取代基。
在一實施例中，R1a選自環烷基及烷基。
在另一實施例中，R1a係環烷基。
在另一實施例中，R1a係烷基。
在另一實施例中，R1a係全飽和C1-C4烷基。
在一實施例中，R1b選自環烷基及烷基。
在另一實施例中，R1b係環烷基。
在另一實施例中，R1b係烷基。
在另一實施例中，R1b係全飽和C1-C4烷基。
在一實施例中，各R2獨立地選自環烷基、烷基或兩個R2基團一起形成3-6員環烷基環。
在另一實施例中，各R2獨立地選自環烷基烷基及烷氧基烷基。
在另一實施例中，各R2獨立地選自環烷基及烷基。
在另一實施例中，各R2獨立地選自環烷基。
在另一實施例中，各R2獨立地選自烷基。
在另一實施例中，各R2獨立地選自全飽和C1-C4烷基。
在另一實施例中，兩個R2基團一起形成3-6員環烷基環。
在另一實施例中，兩個R2基團一起形成三員環。
在一實施例中，R3及R4獨立地選自C1-C4烷基或R3及R4一起形成C3-C6環烷基環。
在另一實施例中，R3及R4獨立地選自C1-C4烷基及環烷基。
在另一實施例中，R3及R4獨立地選自C1-C4烷基及CF3。
在另一實施例中，R3及R4一起形成C3-C6環烷基環。
在另一實施例中，R3及R4一起形成C3環烷基環。
在另一實施例中，R3及R4係C1-C4烷基。
在另一實施例中，R3及R4係甲基。
在一實施例中，R5選自環烷基烷基及烷氧基烷基。
在另一實施例中，R5係環烷基。
在另一實施例中，R5係烷基。
在另一實施例中，R5選自環烷基及烷基。
在一實施例中，n為1。
在另一實施例中，n為2。
在一實施例中，R7選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基及烷氧基烷基。
在另一實施例中，R7選自烷基、環烷基、環烷基烷基及烷氧基烷基。
在另一實施例中，R7選自氫、烷基、環烷基及環烷基烷基。
在另一實施例中，R7選自烷基、環烷基及環烷基烷基。
在另一實施例中，R7選自環烷基及環烷基烷基。
在另一實施例中，R7選自烷基及環烷基。
在另一實施例中，R7係烷基。
在另一實施例中，R7係環烷基。
在另一實施例中，R7係環烷基烷基。
在另一實施例中，R7係氫。
本發明化合物可含有不對稱中心且以不同對映異構體或非對映異構體或該等異構體之組合形式存在。式(I)、(II)及(III)之所有對映異構體、非對映異構體形式皆包括於本文中。
本發明中之化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式。片語「醫藥上可接受」係指自包括無機與有機鹼以及無機與有機酸在內之醫藥上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽。得自無機鹼之鹽包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及鋅。得自有機鹼之鹽包括氨、一級、二級及三級胺、及胺基酸。得自無機酸之鹽包括硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸。得自有機酸之鹽包 括C1-6烷基羧羧、二羧羧及三羧羧，例如乙酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸及檸檬酸；及烷基磺酸，例如甲烷磺酸；及芳基磺酸，例如對甲苯磺酸及苯磺酸。
本發明中之化合物可呈溶劑合物形式。當式(I)或(II)或(III)化合物與溶劑間具有能量有利之交互作用時、當其以溶劑分子納入晶格中之方式結晶時、或當其與溶劑分子在固態或液態下形成錯合物時，該等化合物呈溶劑合物形式。形成溶劑合物之溶劑之實例係水(水合物)、MeOH、EtOH、iPrOH、及丙酮。
本發明中之化合物可以稱作多晶型物之不同晶體形式存在。多晶型性係物質以兩種或更多種晶相存在之能力，該等晶相在晶格中具有不同分子排列及/或構象。
本發明中之化合物可以同位素標記之式(I)或(II)或(III)化合物形式存在，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量與自然界中可觀察到之主要原子質量不同之原子替代。同位素之實例包括(但不限於)氫同位素(氘、氚)、碳同位素(11C、13C、14C)及氮同位素(13N、15N)。舉例而言，以諸如氘(2H)等較重同位素取代可提供某些因較強代謝穩定性所致之治療優勢，該較強代謝穩定性可能較佳且可在哺乳動物或人類中導致較長體內半衰期或劑量降低。
表示為式(I)或(II)或(III)之化合物之前藥亦包括於本發明範圍內。式(I)或(II)或(III)化合物之自身具有極小至可忽略的藥理活性之特定衍生物在投與至哺乳動物或人類時可轉化為具有期望生物活性之式(I)或(II)或(III)化合物。
本發明中之化合物及其醫藥上可接受之鹽、前藥以及該等化合物之代謝產物亦可用於治療某些進食障礙、肥胖症、強迫性賭博、性功能障礙、發作性睡病、睡眠障礙、糖尿病、代謝症候群、神經變性病症及CNS病症/病況，以及用於戒煙治療。
在一實施例中，藉由本發明化合物治療之CNS病症及病況可包括亨廷頓氏病、精神分裂症及感情分裂性精神病、妄想症、藥物誘導精神病、恐慌症及強迫症、創傷後應激障礙、年齡相關認知減退、注意缺陷/多動症、雙相情感障礙、妄想狂型人格障礙、精神分裂型人格障礙、酒精、安非他命(amphetamine)、苯環利定(phencyclidine)、鴉片致幻劑誘導之精神病或其他藥物誘導精神病、運動障礙或舞蹈病樣病況(包括多巴胺激動劑、多巴胺能治療誘導之運動障礙)、與帕金森病相關之精神病、與其他神經變性病症(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))相關之精神病症狀、肌張力障礙病況(例如原發性肌張力障礙、藥物誘導肌張力障礙、扭轉性肌張力障礙)、及遲發性運動障礙、情感障礙(包括嚴重抑鬱發作、中風後抑鬱症、輕度抑鬱障礙、經前焦慮障礙)、癡呆(包括但不限於多發性梗塞性癡呆、AIDS相關癡呆、及神經變性癡呆)。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療進食障礙、肥胖症、強迫性賭博、性功能障礙、發作性睡病、睡眠障礙，以及用於戒煙治療。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療肥胖症、精神分裂症、感情分裂性精神病、亨廷頓氏病、肌張力障礙病況及遲發性運動障礙。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療精神分裂症、感情分裂性精神病、亨廷頓氏病及肥胖症。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療精神分裂症及感情分裂性精神病。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療亨廷頓氏病。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療肥胖症及代謝症候群。
本發明化合物亦可結合習用抗精神病藥物(包括但不限於氯氮平、奧氮平、利哌立酮、齊拉西酮(Ziprasidone)、氟哌啶醇、阿立哌唑(Aripiprazole)、舍吲哚(Sertindole)及喹硫平(Quetiapine))用於哺乳動物及人類中。式(I)或(II)或(III)化合物與治療劑量不足之上述習用抗精神病藥物之組合可提供某些治療優勢，包括改良副作用特徵及降低劑量需要。
定義
烷基意欲表示線性或具支鏈飽和或不飽和脂肪族C1-C8烴，其可視需要經至多3個氟原子取代。呈雙或三碳-碳鍵形式之不飽和可位於內部或末端，且在雙鍵情況下涵蓋順式及反式異構體。烷基之實例包括(但不限於)甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、異丁基、新戊基、順式-及反式-2-丁烯基、異丁烯基、炔丙基。C1-C4烷基係限制為總共具有至多4個碳原子之烷基亞類。
在揭示環或鏈中原子數之大小範圍的各種情況下，揭示所有亞類。因此，Cx-Cy包括所有亞類，例如C1-C4包括C1-C2、C2-C4、C1-C3等。
醯基係烷基-C(O)-基團，其中烷基如上文所定義。醯基之實例包括乙醯基及丙醯基。
烷氧基係烷基-O-基團，其中烷基如上文所定義。C1-C4烷氧基係烷基-O-亞類，其中烷基亞類限制為總共具有至多4個碳原子。烷氧基之實例包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、及丙氧基。
烷氧基烷基係烷基-O-(C1-C4烷基)-基團，其中烷基如上文所定義。烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲基及乙氧基甲基。
烷氧基烷氧基係烷氧基-烷基-O-基團，其中烷氧基及烷基如上文 所定義。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基(CH3OCH2O-)及甲氧基乙氧基(CH3OCH2CH2O-)基團。
烷硫基係烷基-S-基團，其中烷基如上文所定義。
烷基磺醯基係烷基-SO2-，其中烷基如上文所定義。
烷基胺基係烷基-NH-，其中烷基如上文所定義。
二烷基胺基係(烷基)2-N-，其中烷基如上文所定義。
醯胺基係H2NC(O)-。
烷基醯胺基係烷基-NHC(O)-，其中烷基如上文所定義。
二烷基醯胺基係(烷基)2-NC(O)-，其中烷基如上文所定義。
芳香族基團係雜芳基或芳基，其中雜芳基及芳基如下文所定義。
芳基係苯基或萘基。芳基可視需要且獨立地經至多三個選自以下之基團取代：鹵素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、烷氧基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra及Rb獨立地選自烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、及雜環烷基烷基，其各自視需要且獨立地經至多三個僅選自以下之基團取代：鹵素、Me、Et、iPr、tBu、未經取代環丙基、未經取代環丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，其各自經由碳-碳或碳-氮或碳-氧單鍵連接；或Ra及Rb與其所連接之原子一起形成5-6員環。
芳基烷基係芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如上文所定義。
芳氧基係芳基-O-基團，其中芳基如上文所定義。
芳基烷氧基係芳基-(C1-C4烷基)-O-基團，其中芳基如上文所定義。
羧基係CO2H或CO2Rc基團，其中Rc獨立地選自烷基、C1-C4烷基、環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、CF3、及烷氧基烷基，其中烷基如上文所定義。
環烷基係C3-C7環狀非芳香族烴，其可含有單一雙鍵且視需要獨立地經至多三個選自以下之基團取代：烷基、烷氧基、羥基及側氧基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己醯基。
環烷氧基係環烷基-O-基團，其中環烷基如上文所定義。實例包括環丙氧基、環丁氧基及環戊氧基。C3-C6環烷氧基係環烷基-O-亞類，其中環烷基含有3-6個碳原子。
環烷基烷基係環烷基-(C1-C4烷基)-基團。實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環己基甲基及環己基乙基。
環烷基烷氧基係環烷基-(C1-C4烷基)-O-基團，其中環烷基及烷基如上文所定義。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環戊基甲氧基及環己基甲氧基。
鹵素係F、Cl、Br或I。
雜芳基係四唑、1,2,3,4-噁三唑、1,2,3,5-噁三唑、單環或二環芳香族環系、或一個芳香族環具有5至10個獨立選自C、N、O及S之環原子之雜二環系，前提係在任一單環中非C環原子不超過3個。雜芳基之實例包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、四 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基及苯并咪唑基。雜芳基可視需要且獨立地經至多3個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、烷氧基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra及Rb獨立地選自烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、及雜環烷基烷基，其各自視需要且獨立地經至多三個僅選自以下之基團取代：鹵素、Me、Et、iPr、tBu、未經取代環丙基、未經取代環丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，其各自經由碳-碳或碳-氮或碳-氧單鍵連接；或Ra及Rb與其所連接之原子一起形成5-6員環。
雜芳基烷基係雜芳基-(C1-C4烷基)-基團，其中雜芳基及烷基如上文所定義。雜芳基烷基之實例包括4-吡啶基甲基及4-吡啶基乙基。
雜芳氧基係雜芳基-O基團，其中雜芳基如上文所定義。
雜芳基烷氧基係雜芳基-(C1-C4烷基)-O-基團，其中雜芳基及烷氧基如上文所定義。雜芳基烷基之實例包括4-吡啶基甲氧基及4-吡啶基乙氧基。
雜二環系係具有8-10個獨立選自C、N、O及S之原子之環系，前提係在任一單環中非碳環原子不超過3個且前提係至少一個環為芳香族環；該二環可視需要且獨立地經至多3個獨立選自以下之取代基取 代：烷基、烷氧基、環烷基、C3-C6環烷氧基、環烷基烷基、鹵素、硝基、烷基磺醯基及氰基。8-10員雜二環系之實例包括(但不限於)1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶基1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶基1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、呔嗪基、喹唑基、1,2,3,4-四氫喹唑啉基、喹啉基、四氫喹啉基、喹噁啉基、四氫喹噁啉基、苯并[d][1,2,3]三嗪基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-c]嗒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-b]吡嗪基、吡啶并[3,2-c]嗒嗪基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-c]嗒嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-b]吡嗪基、吡啶并[4,3-c]嗒嗪基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、喹唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-b]嗒嗪基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-b]噠嗪、吡唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-b]嗒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2H-吲唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并[c]異噻唑基、苯并[c]異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、異噻唑并[4,5-b]吡啶基、異噻唑并[4,5-c]吡啶基、異噻唑并[5,4-b]吡啶基、異噻唑并[5,4-c]吡啶基、異噁唑并[4,5-b]吡啶基、異噁唑并[4,5-c]吡啶基、異噁唑并[5,4-b]吡啶基、異噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基及噻吩并[3,2-c]吡啶基。
雜環烷基係包含5-10個選自C、N、O及S之環原子之非芳香族單環或二環飽和或部分不飽和環系，前提係在任一單環中非C環原子不超過2個。在雜環烷基含有一個氮原子之情況下，氮可經以下基團取代：烷基、醯基、-C(O)O-烷基、-C(O)NH(烷基)或-C(O)N(烷基)2基團。雜環烷基可視需要且獨立地經羥基、烷基及烷氧基取代且可含有至多兩個側氧基。雜環烷基可經由碳或氮環原子連接至分子之其餘部分。雜環烷基之實例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-噻喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、琥珀醯亞胺基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、N-甲基六氫吡嗪基、嗎啉基、嗎啉-3-酮、硫嗎啉基、硫嗎啉-3-酮、2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、3-硫雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚烷及3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚基。
雜環烷基烷基係雜環烷基-(C1-C4烷基)-基團，其中雜環烷基如上文所定義。
雜環烷氧基係雜環烷基-O-基團，其中雜環烷基如上文所定義。
雜環烷基烷氧基係雜環烷基-(C1-C4烷基)-O-基團，其中雜環烷基如上文所定義。
側氧基係-C(O)-基團。
苯基係可視需要獨立地經至多三個選自以下之基團取代之苯環：鹵素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、烷氧基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra及Rb獨立地選自烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、及雜環烷基烷基，其各自視需要且獨立地經至多三個僅選自以下之基團取代：鹵素、Me、Et、iPr、tBu、未經取代環丙基、未經取代環丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，其各自經由碳-碳或碳-氮或碳-氧單鍵連接；或Ra及Rb與其所連接之原子一起形成5-6員環。
受阻苯基係可視需要獨立地經至多三個選自以下之基團取代之苯環：鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、烷氧基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORa，其中Ra及Rb獨立地選自烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環烷基、及雜環烷基烷基，其各自視需要且獨立地經至多三個僅選自以下之基團取代：鹵素、Me、Et、iPr、tBu、未經取代環丙基、未經取代環丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，其各自經由碳-碳或碳-氮或碳-氧單鍵連接；或Ra及Rb與其所連接之原子一起形成5-6員環。
以下實例及製備中所用之縮寫包括：
熟習有機合成領域技術者可使用既定有機合成程序藉由多步驟有機合成途徑自市售起始材料來製備式I之1,2-雙取代雜環化合物。非市售苯基乙酸可經由熟習有機合成領域技術者已知之方法自市售起始材料來製備。該等方法包括自相應芳基酸經由Wolff重排使用重氮甲烷來合成。
HET為A3、A5、A7、A8、A9、A14、A15、A16、A18、A19、A24、A29、A30、A31、A35及A39之本發明化合物可以一般方式如下文方案1-18中所繪示來製備。HET為A1、A2、A4、A6、A10、A11、A12、A13、A17、A20、A21、A22、A23、A25、A26、A32、A33、A34、A36、A37、A38、A40、A41及A42之本發明化合物可藉由熟習有機合成領域技術者已知之方法來製備。
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基、受阻苯基、芳基、雜芳基或雜二環且由此具有通式XIV)可以一般方式如方案1中所繪示來製備。
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=雜環烷基且由此具有通式XXIV)可以一般方式如方案2中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基或受阻苯基且由此具有通式XXXIV)可以一般方式如方案3中所繪示來製備：
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基、受阻苯基或雜芳基且由此具有通式XLIV及XLV)可以一般方式如方案4中所繪示來製備：
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基、受阻苯基、芳基或雜芳基且由此具有通式LIV)可以一般方式如方案5中所繪示來製備：
式I之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基、受阻苯基、芳基、雜芳基、雜環烷基或雜二環且由此具有通式LXV)可以一般方式如方案6中所繪示來製備：
式(I)、(II)及(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基或雜芳基且由此具有通式LXXIV)可以一般方式如方案7中所繪示來製備：
式(I)、(II)及(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基、苯基或雜芳基且由此具有通式LXXXIV)可以一般方式如方案8中所繪示來製備：
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基、雜芳基或雜環烷基且由此具有通式XCIII)可以一般方式如方案9中所繪示來製備：
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基、雜芳基或雜環烷基且由此具有通式CIII)可以一般方式如方案10中所繪示來製備：
式(I)、(II)或(III)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基或雜芳基且由此具有通式CXII)可以一般方式如方案11中所繪示來製備：
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或苯基且由此具有通式CXXIII)可以一般方式如方案12中所繪示來製備。可藉由將OMe基團經由有機化學領域中之標準方法進一步修飾為其他官能團來合成式CXXIII之其他化合物。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或雜芳基且由此具有通式CXXXIII)可以一般方式如方案13中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或雜芳基且由此具有通式CXLIII)可以一般方式如方案14中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或雜芳基且由此具有通式CLIV)可以一般方式如方案15中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或雜芳基且R7係氫且由此具有通式CLXIV)可以一般方式如方案16中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=芳基或雜芳基且由此具有通式CLXXIV)可以一般方式如方案17中所繪示來製備。
式(I)之本發明化合物(其中如先前所述X=苯基或受阻苯基且由此具有通式XXXIV)可以一般方式如方案18中所繪示來製備：
在上述過程中未涉及之反應性基團可在反應期間用標準保護基團加以保護並藉由熟習此項技術者已知之標準程序(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience)來去除保護基團。當前較佳保護基團包括用於羥基部分之甲基、苄基、MEM、乙酸根基及四氫吡喃基；及用於胺基部分之BOC、Cbz、三氟乙醯胺及苄基；用於羧酸部分之甲基、乙基、第三丁基及苄基酯。
實驗程序
自對應羧羧合成N-甲氧基-N-甲基甲醯胺為熟習此項技術者已 知。代表性程序闡述如下，其中選自
在RT及氮氣氛下向羧酸(1eq，3mmol)存於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(1.5eq，4.5mmol)、N-甲氧基甲胺(1.5eq，4.5mmol)及TEA(3eq，9mmol)。然後在RT下將反應混合物攪拌3h。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×50mL)萃取水性層。用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下蒸發以提供相應N-甲氧基-N-甲基甲醯胺。
HPLC條件 條件-A：
管柱：Hypersil BDS C8 250×4.6mm，5μm(SHCL06E001)
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-B：
管柱：Zobrax SB-C18 250×4.6mm，5μm
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-C：
管柱：Targa C-18 250×4.6mm，5μm
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-D：
管柱：Targa C18 250×4.6mm，5μm(SHCL-12)
流動相：AcN(A)：存於水中之5M乙酸銨(B).
流速：1.0ml/min(梯度)
條件-E：
管柱：Higgins-C18 250×4.6mm，5μm
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-F：
管柱：Chiralpak AD
流動相：正己烷：乙醇(50：50)
流速：0.6ml/min(梯度)
條件-G：
管柱：Venusil C8,250×4.6mm，5μm.
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-H：
管柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm，5μm.
流動相：存於水中之0.1% TFA(A)：ACN(B)
流速：1.5ml/min(梯度)
條件-I：
管柱：Acquity BEH-C18,(50×2.1mm，1.7μm.)
流動相：AcN(B)
流速：0.5ml/min(梯度)
條件-J：
管柱：Zobrax C18,(150×4.6mm，5μm.)
流動相：AcN(A)：存於水中之0.1% TFA(B).
流速：1.0ml/min(梯度)
1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮之合成(實例11) 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
在RT下向2-(4-羥基苯基)乙酸乙酯(30g，0.16mol)存於乙腈(300mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(114.9g，0.83mol)及2-(氯甲基)喹啉(42.7g，0.19mol)。使反應混合物回流16h。然後過濾反應混合物並用EtOAc(2×100mL)對固體殘餘物實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50g，93.4%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8g，0.02mol)存於MeOH：THF(300mL；1：1)中之溶液中添加LiOH.H2O(5.21g，0.124mol)且在RT下將混合物攪拌1h。然後在真空中濃縮反應混合物以獲得粗化合物。用HCl(1N)酸化粗物質，過濾並在真空中乾燥以提供呈固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(7.0g，95%)。
2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氫溴化物
在0℃下向1-(吡啶-4-基)-乙酮(10g，0.08mol)存於CCl4(150mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Br2(3.99mL，0.02mol)且之後使混合物回流1h。過濾反應混合物並在真空中乾燥以提供呈固體形式之2-溴-1-(吡啶-4-基)-乙酮氫溴化物(22g，94%)。
4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮
在RT及惰性氣氛下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(3.0g，0.01mol)存於乙腈(40mL)中之溶液中添加TEA(1.3mL，0.01mol)及2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氫溴化物(2.86g，0.01mol)。將反應混合物攪拌1h，之後在0℃下添加DBU(46.6g，0.03mol)且在0℃下再繼續攪拌2h。用HCl(1N)使反應混合物驟冷，用NaHCO3溶液使水性層鹼化並用DCM(2×50mL)萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之25% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供呈固體形式之4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(600mg，15%)。
(Z)-4-羥基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)丁-2-烯醯胺
使4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(1.0g，0.002mol)及MeNH2存於MeOH(25mL)中之溶液回流1h。在真空中濃縮反應混合物以提供呈固體形式之(Z)-4-羥基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基)丁-2-烯醯胺(920mg，86%)。
1-甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
在0℃下向(Z)-4-羥基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-丁-2-烯醯胺(430mg，1.01mmol)存於醚：DCM(20mL；1：1)中之溶液中逐滴添加PBr3(0.114mL，1.21mol)。在RT下將反應混合物攪拌2h。然後用DCM稀釋反應混合物並用NaHCO3溶液實施鹼化。分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之1-甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(350mg，85%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.81(d,J=7.8Hz,2H),8.24-8.19(m,2H),8.11-7.94(m,3H),7.85-7.80(m,1H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.44(s,2H),7.21(d,J=7.2Hz,2H),5.61(s,2H),3.38(s,2H),3.09(s,3H)。MS：M+H：m/z=408.2。HPLC：89%，(條件-B)。
1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(實例11)
向1-甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(200mg，0.49mmol)存於AcN(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DBU(224.5mg，1.47mmol)然後在連續氧流動下將反應混合物攪拌6h。用1N HCl使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×20mL)實施萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以提供呈固體形式之1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(100mg，48%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.18-8.09(m,1H),8.0-7.95(m,3H),7.65-7.59(m,3H),7.48-7.39(m,1H),7.28-7.18(m,4H),7.1-7.09(m,2H),5.25(s,2H),2.86(s,3H)；MS：M-H：m/z=420.1。
4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮之合成(實例33) 4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮
在RT及惰性氣氛下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，0.006mol)存於THF(10mL)中之溶液中添加2-羥基-2-甲基丙酸甲酯(1.4g，0.012mol)及t-BuOK(1N,50mL)。然後在RT下將混合物攪拌16h。用水稀釋反應混合物，用HCl(1N)實施酸化，且用EtOAc(2×200mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥 且在真空中濃縮以提供呈黃色固體形式之4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(1.0g，45%)。
三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫呋喃-3-基酯
在0℃及惰性氣氛下向4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(500mg，1.3mmol)存於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(410mg，4.1mmol)及三氟甲磺酸酐(780mg，2.7mmol)。然後在0℃下將混合物攪拌2h。用水稀釋反應混合物並用DCM(2×100mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫呋喃-3-基酯(250mg，37%)。
4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(實例33)
在RT及惰性氣氛下向三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫呋喃-3-基酯(250mg，0.5mol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.6mol)、Na2CO3(127mg，1.5mol)及水(4mL)。將混合物攪拌30min之後添加 Pd(PPh3)4(58mg，0.05mol)且隨後使其回流16h。用水稀釋反應混合物並用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，且隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供呈黃色固體形式之4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(40mg，18%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.43-8.41(m,1H),8.02-7.98(m,2H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.68-7.52(m,2H),7.25-7.21(m,4H),7.02-6.98(m,4H),5.40(s,2H),5.25(s,2H),3.79(s,3H)。MS：M+H：m/z=452.2；M+Na：m/z=474.3。HPLC：91%，(條件-B)。
5,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮之合成(實例23) 5,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(實例23)
根據製備4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮之程序(實例33)使用吡啶-4-基硼酸來提供標題化合物。
產率：76%。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.68(d,J=7.2Hz,2H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.0-6.96(m,3H),5.39(s,2H),1.54(s,6H)。MS：M+H：m/z=423.1。
HPLC：99%，(條件-B)。
5,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯- 2(5H)-酮之合成(實例63) 2-胺基-2-甲基丙酸甲酯
在0℃及惰性氣氛下向2-胺基-2-甲基丙酸(5.0g)存於MeOH(15mL)中之溶液中添加SOCl2(4mL)。然後將混合物攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物並用醚洗滌以提供呈白色固體形式之2-胺基-2-甲基丙酸甲酯(4.8g，82.7%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25g，0.07mol)存於1：1(MeOH：THF)(400mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(6.3g，0.38mol)及水(50mL)。然後在RT下將混合物攪拌1h。然後在真空中濃縮反應混合物。然後用HCl水溶液(1N)酸化殘餘物並用EtOAc(2×300mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(9.0g，40%)。
2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺基)丙酸甲酯
在RT及惰性氣氛下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(5.0g，0.017mol)存於DCM(50mL)中之溶液中添加DIPEA(6.6g，0.05mol)、HOBT(3.4g，0.02mol)及EDC(4.9g，0.02mol)。在10分鐘後，將2-胺基-2-甲基丙酸酯(3.9g，0.02mol)添加至反應混合物中並 繼續攪拌4h。用水稀釋反應混合物並用DCM(2×200mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，之後經Na2SO4乾燥。在真空中蒸發有機溶劑從而提供呈白色固體形式之2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺基)丙酸甲酯(5.0g，74%)。
4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
在0℃及惰性氣氛下向2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺基)丙酸甲酯(5.0g，0.01mol)存於DMF(100mL)中之溶液中添加NaH(913mg，0.03mmol)。然後將反應混合物攪拌2h，用冰水稀釋之後用EtOAc(2×200mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，且隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(2.0g，44%)。
三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯
在0℃及惰性氣氛下向4-羥基-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(500mg，1.3mmol)存於DCM(15mL)中之溶液中添加TEA(422mg，4.1mmol)及三氟甲磺酸酐(785mg，2.7 mol)。然後將混合物攪拌2h，用水稀釋且用DCM(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且之後在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯(400mg，58%)。
5,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(實例63)：
在RT及惰性氣氛下向三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯(2.0g，0.004mol)存於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加吡啶-4-基硼酸(598mg，4.8mol)、Na2CO3(1.0g，0.012mol)及水(20mL)。將混合物攪拌30min且隨後添加Pd(PPh3)4(468mg，0.4mol)。然後在80℃下將混合物加熱16h，用水稀釋，且用EtOAc(2×200mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，且隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之5,5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(250mg，15%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.74-8.68(m,1H),8.66-8.56(m,2H),8.06-7.94(m,2H),7.78(t,J=7.2Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.30-7.18(m,4H),6.98-6.88(m,3H),5.36(s,2H),1.36(s,6H)。MS：M+H：m/z=422.1；M+Na：m/z=444.1。HPLC：89%，(條件-I)。
4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮之合成(實例823)： 4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(實例823)
在RT及惰性氣氛下向三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-5-側氧基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯(500mg，1.01mmol)存於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(185mg，1.2mmol)、Na2CO3(256mg，3.04mmol)及水(4mL)。將混合物攪拌30min且隨後添加Pd(PPh3)4(117mg，0.1mmol)。在80℃下繼續攪拌16h。然後用水稀釋反應混合物並用EtOAc(2×200mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，且隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(30mg，7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.20-8.01(m,2H),7.87-7.62(m,2H),7.61-7.51(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.91-6.80(m,4H),5.96(bs,1H),5.39(s,2H),3.81(s,3H),1.43(s,6H)。MS：M+H：m/z=451.2且HPLC：94%，(條件-I)。
4-(4-甲氧基苯基)-1,5,5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮之合成(實例73)： 4-(4-甲氧基苯基)-1,5,5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(實例73)
在0℃及惰性氣氛下向4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(150mg，0.35mmol)存於DMF(10mL)中之溶液中添加NaH(15mg，0.7mmol)及CH3I(100mg，0.7mmol)。然後將混合物攪拌4h，用冷水稀釋並過濾。乾燥所得殘餘物以提供呈白色固體形式之4-(4-甲氧基苯基)-1,5,5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(50mg，37%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.04(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.19-7.16(m,2H),6.99-6.84(m,4H),5.36(s,2H),3.89(s,3H),2.96(s,3H),1.24(s,6H)。MS：M+H：m/z=465.2；M+Na：m/z=487.2。HPLC：92%，(條件-I)。
4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例262) 2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
在惰性氣氛下向2-(4-羥基苯基)乙酸乙酯(10g，0.05mol)存於乙腈(100mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(15.3g，0.11mol)及硫酸二甲酯(8.4g，0.06mol)。在80℃下將反應混合物攪拌2h且隨後用EtOAc(2×300mL)實施萃取，用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(8g，74%)。
2-(4-甲氧基苯基)乙酸
向2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12g，0.06mol)存於MeOH(150mL)中之溶液中逐滴添加NaOH(9.8g，0.24mol)存於水(50mL)中之溶液。然後在RT下將混合物攪拌1h且在真空中濃縮，用HCl(1N)酸化殘餘物且用EtOAc(2×400mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈黃色油形式之2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10g，67%)。
1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
在惰性氣氛下向2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10g，0.06mol)存於PPA(20mL)中之溶液中逐滴添加苯酚(5.6g，0.06mol)。然後在80℃下將混合物攪拌1h，用冷水驟冷且用EtOAc(2×300mL)實施萃取。經Na2SO4乾燥經合併有機層且在真空中濃縮以獲得粗產物，經由矽膠管柱層析純化該粗產物以提供呈淡黃色固體形式之1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮(3g，20%)。
1-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
在惰性氣氛下向1-(4-羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(3.0g， 0.01mol)存於乙腈(60mL)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(3.4g，0.02mol)之後添加氯苯(1.8mL，0.014mol)。使反應混合物升溫至80℃並攪拌2h。用冷水使反應物驟冷，過濾且用DCM(2×100mL)萃取濾液。經Na2SO4乾燥經合併有機層且在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之1-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.0g，24%)。
5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在惰性氣氛下向1-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮(2g，6.02mmol)存於THF(20mL)中之預冷卻0℃溶液中添加t-BuOK(8mL，存於THF中之1.0N溶液)。然後將混合物攪拌30分鐘。然後將2-溴-2-甲基丙醯基氰化物(2g，12mmol)添加至反應混合物中且再繼續攪拌16h。然後用冷水(10mL)使反應混合物驟冷並用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併有機層，然後經Na2SO4乾燥，實施濃縮並經由矽膠管柱層析(存於己烷中之10-15%乙酸乙酯)進行純化以提供呈白色固體形式之5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(100mg)。
5-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT及惰性氣氛下向5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)- 2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.0g，3.0mmol)存於甲醇(50mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(OH)2(150mg，1.07mmol)。在氫氣氛下將反應混合物攪拌1h。經由Celite®墊過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液以提供呈淡黃色固體形式之5-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(600mg，64%)。
4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例262)
向5-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(600mg，1.93mol)存於乙腈(50mL)中之溶液中添加K2CO3(800mg，5.8mol)。在惰性氣氛下逐滴添加2-氯甲基喹啉(500mg，2.32mol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h，然後在水與EtOAc(200mL)之間進行分配。分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且之後在真空中濃縮以獲得殘餘物。經由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供呈白色固體形式之4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.51g，58%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.45(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.97(m,2H),7.85-7.77(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.59-7.51(m,2H),7.19-7.11(m,4H),6.95(d,J=7.4Hz,2H),5.41(s,2H),3.75(s,3H),1.45(s,6H)。MS：M+H：m/z=452.1。HPLC：97%，(條件-I)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例125)： 三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷
在RT下向2-甲基丁-3-炔-2-醇(20g，0.23mol)存於HMDS(42.3g，0.261mol)中之經攪拌溶液中添加LiClO4(38.03g，0.35mol)。然後再將反應混合物攪拌30分鐘，用水(100mL)稀釋且隨後用醚(3×200mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併醚層，經Na2SO4乾燥並過濾。在80℃下蒸餾出醚以提供呈油形式之三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(25g)。
4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
經10分鐘之時間段在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(5.0g，0.03mol)存於無水THF(150mL)中之預冷卻-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(23.82mL，0.03mol，1.6M存於己烷中)。在-78℃下將反應物攪拌30分鐘且隨後將N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺(6.34g，0.03mol)存於無水THF(30mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下再繼續攪拌40min。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且最後在真空中濃縮以獲得殘餘物。經由矽膠管柱層析(用存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供呈油形式之4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(2.2g，27%)。
4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
在RT下向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.5g，1.915mmol)存於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(0.47g，2.49mmol)且將反應混合物攪拌2h。用DCM(50mL)稀釋反應混合物。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈油形式之4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.35g，96%)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.49g，0.007mol)存於乙醇(15mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加存於EtOH(15mL)中之二乙胺(0.511g，0.007mol)。然後將混合物再攪拌40min。蒸發EtOH並用EtOAc(100mL)稀釋混合物。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.81g，4.28mmol)存於CHCl3(20mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(1.3g，7.28mmol)。然後將反應混合物攪拌2h並用DCM(100mL)稀釋。用水(50 mL)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾之後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，21%)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例125)
對4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-呋喃-3(2H)-酮(0.25g，0.93mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，1.026mmol)、及Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)存於5：1甲苯/水(12mL)中之混合物實施脫氣。然後在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)且再次對混合物實施脫氣。使反應混合物回流3h，經由Celite®墊過濾並用EtOAc(100mL)稀釋濾液。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.78(d,J=7.2Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),8.15-8.05(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.56-7.47(m,2H)；7.18-7.09(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.40(s,2H),1.50(s,6H)。MS：M+H：m/z=423.1。LC MS：98%，管柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm，5μm。流動相：存於水中之0.1% TFA(A)，AcN(B)，流速：1.5ml/min(梯度)。
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃- 3(2H)-酮之合成(實例138)： 1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇
經10分鐘在惰性氣氛下向2-甲基丁-3-炔-2-醇(4.3g，0.04mol)存於無水THF(150mL)中之預冷卻-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(39.9mL，0.03mol，1.6M存於己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌30min，然後將4-甲氧基-苯甲醛(5g，0.037mol)存於無水THF(30mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下再繼續攪拌40min。然後用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷並用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得粗物質。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(6.3g，78%)。
4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮
向1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(6.3g，0.029mol)存於DCM(50mL)中之室溫經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(31.2g，0.07mol)並將反應混合物攪拌3h。然後用DCM(50mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈油形式之4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮(6g，96%)。
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮(6g，0.027mol)存於乙醇(100mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加存於EtOH(15mL)中之二乙胺(2.86g，0.027mol)且將反應混合物再攪拌4h。然後移除EtOH並用EtOAc(100mL)稀釋混合物。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(5.5g，92%)。
4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(5.5g，0.025mol)存於CHCl3(100mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(6.733g，0.038mol)且將反應混合物攪拌2h。然後用DCM(100mL)稀釋混合物，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(4.6g，65%)。
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例138)
對4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2g，0.0067 mol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(2.43g，0.0067mol)、及Cs2CO3(11g，0.034mol)存於甲苯(25mL)及水(8mL)中之混合物實施脫氣。然後在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(1.1g,0.0013mol)且再次對混合物實施脫氣。使反應混合物回流3h，經由Celite®墊過濾。用EtOAc(100mL)稀釋濾液，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(2.3g，74%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.95(t,J=7.2Hz,1H),7.72(t,J=7.2Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),5.38(s,2H),3.79(s,3H),1.42(s,6H)。MS：M+H：m/z=452.1；M+Na：m/z=474.2。HPLC：96%，管柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm，5μM。流動相：存於水中之0.1% TFA(A)，AcN(B)，流速：1.5ml/min(梯度)
5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例813)： 5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例813)
在氮氣氛下向5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(1.0g，2.61mmol)存於THF(10mL)中之經攪拌 0℃溶液中添加HBr水溶液(908mg，5.2mmol)。在RT下然後將反應混合物攪拌12h，用水稀釋且用己烷(2×50mL)實施萃取。在真空中濃縮有機層以提供呈白色固體形式之5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 10.25(s,1H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.16-8.00(m,2H),7.95(t,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.18(d,J=7.2Hz,2H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),5.32(s,2H),1.37(s,6H)。MS：M+H：m/z=438.2；且LC MS：88%，(條件-H)。
7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮之合成(實例26)： 1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯
在氮氣氛及RT下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯(2.0g，6.557mmol)存於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加DMAP(1.4g，13.114mmol)，隨後添加1-羥基環丙烷甲酸甲酯(1.1g，9.836mmol)，且將混合物攪拌14h。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水(10mL)使反應混合物驟冷且用DCM(2×50mL)萃取水性層。用飽和NaHCO3溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈固體形式之粗1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯(2.0g)。
7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮
向1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯(2.0g，6.825mmol)存於DMF(20mL)中之0℃溶液中添加NaH(49mg，20.477mol)，且在RT下將混合物攪拌12h。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用冰水(3mL)使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×50mL)萃取水性層。用水(30mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體形式之粗7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(2.0g，83%)。
三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯
在惰性氣氛下向7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(400mg，1.1mmol)存於DCM(15mL)中之0℃溶液中添加TEA(226mg，3.36mmol)及三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)且在0℃下將反應混合物攪拌2h。隨後用水稀釋反應混合物並用DCM(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈灰色固體形式之三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(400mg， 73%)。
7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(實例26)
在RT及惰性氣氛下向三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(200mg，0.4mmol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶-4-基硼酸(74mg，0.6mmol)、Na2CO3(102mg，1.2mmol)及水(4mL)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)且使反應混合物回流16h，用水稀釋並用EtOAc(2×40mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(30mg，18%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.64-8.61(m,2H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.38-7.24(m,5H),5.36(s,2H),1.88-1.85(m,2H),1.24-1.21(m,2H)。MS：M+H：m/z=421.2；M+Na：m/z=443.2。HPLC：92%，(條件-I)。
7-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮之合成(實例885)： 7-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(實例885)
根據7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮之製備程序(實例26)使用4-甲氧基苯基硼酸來提供標題化合物。
產率：18%。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.16-8.0(m,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.2Hz,2H),7.28(d,J=7.2Hz,2H),7.22(d,J=7.2Hz,2H),6.99-6.92(m,4H),5.36(s,2H),3.76(s,3H),1.72-1.66(m,2H),1.25-1.18(m,2H)。MS：M+H：m/z=450.2；M+Na：m/z=472.1。HPLC：96%，(條件-I)。
4-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮之合成(實例822)： 2-羥基-1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙酮
向4-甲氧基苯甲醛(2g，14.6mmol)存於EtOH(50mL)中之經攪拌溶液中添加NaCN(0.8g，16.3mmol)存於水(5mL)中之溶液，且使反應混合物回流16h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以產生粗物質，經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之40% EtOAc洗脫)純化該粗物質以提供呈固體形式之2-羥基-1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙酮(1.3g，65%)。
4,5-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮
使2-羥基-1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙酮(1g，3.6mmol)及1,3-二甲基脲(1.29g，14.7mmol)存於乙二醇(10mL)中之混合物在180℃下回流2h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之80% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈固體形式之4,5-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.8g，67%)。
4-(4-羥基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮
向4,5-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.6g，1.84mmol)存於DCM(10mL)中之經攪拌-40℃溶液中逐滴添加BBr3(0.7mL，7.38mmol)，且隨後在RT下將反應混合物攪拌48h，用6N HCl使其驟冷並用水洗滌。然後經Na2SO4乾燥經合併有機層，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈固體形式之4-(4-羥基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.38mg，66%)。
4-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(實例822)
在RT下向4-(4-羥基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.35g，1.12mmol)存於AcN(20mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(0.46g，3.3mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持30min，且隨後添加2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(0.29g，1.35mmol)並在80℃下將混合物再攪拌3h。然後在真空中濃縮混合物並使殘餘物溶於EtOAc(30mL)中。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以80% EtOAc/20%己烷洗脫)純化粗物質以提供呈固體形式之4-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.2g，39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.21(d,J=7.2Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.11-7.05(m,4H),6.93(d,J=7.2Hz,2H),6.82(d,J=7.6Hz,2H),5.39(s,2H),3.81(s,3H),3.19(s,6H)。MS：M+H：m/z=452.2且HPLC：97%，(條件-H)。
2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例249) 1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇
在惰性氣氛下向2-甲基丁-3-炔-2-醇(4.71g，0.05mol)存於 THF(250mL)中之預冷卻-78℃溶液中添加n-BuLi(51.2mL，0.08mol)，且將混合物攪拌30min。此後，添加存於THF中之4-(苯甲氧基)苯甲醛(8.0g，0.037mol)且在RT下將混合物再攪拌3h，用飽和NH4Cl溶液使其驟冷並在真空中濃縮。用HCl(1N)酸化殘餘物並用DCM(3×200mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(6g，54%)。
1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
在RT下向1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(3.0g，0.01mol)存於DCM(30mL)中之溶液中添加Celite®(1.0g)，之後添加PCC(2.61g，0.01mol)。將反應混合物攪拌1h，經由Celite®墊過濾且在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(1.5g，51%)。
5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在惰性氣氛下向1-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(1.5g，0.005mol)存於EtOH(10mL)中之RT溶液中添加Et2NH(0.86mL)存於EtOH(10mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1hr且隨後在真空 中濃縮以獲得粗產物。在水與DCM之間分配粗物質並分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且之後在真空中濃縮以提供呈固體形式之5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.4g，98%)。
5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
向5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.5g，0.005mol)存於CHCl3(50mL)中之室溫溶液中逐份添加NBS(1.37g，0.007mol)。在RT下將反應混合物攪拌2h且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。在水與DCM之間分配殘餘物。分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以提供呈固體形式之5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.0g)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在惰性氣氛下向5-(4-(苯甲氧基)苯基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.0g，2.67mmol)存於甲苯(10mL)中之溶液中添加吡啶-4-基硼酸(362mg，2.94mmol)、Cs2CO3(4.3g，13.3mmol)，之後添加水(5mL)。將反應混合物攪拌15分鐘且隨後添加Pd(dppf)Cl2(430mg，0.0005mmol)。使此混合物回流16h且隨後經由Celite®墊過濾。用EtOAc(2×40mL)萃取濾液並用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷 中之40% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(620mg，62%)。
5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT及惰性氣氛下向5-(4-(苯甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(620mg，0.001mmol)存於MeOH(15mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(OH)2(120mg，0.85mmol)。在氫氣氛下將反應混合物攪拌1h。然後經由Celite®墊過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg，60%)。
2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例249)
向5-(4-羥基苯基)-2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg，0.9mol)存於DMF(5mL)中之室溫溶液中添加K2CO3(413mg，2.98mol)，且將反應混合物攪拌30min。然後將2-氯甲基喹啉(235mg，1.09mol)添加至反應物中並在85℃下繼續攪拌2h。然後用冷水使反應混合物驟冷並用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱 層析純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(240mg，57%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.58-8.54(m,2H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=7.4Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.4Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),5.43(s,2H),1.50(s,6H)。MS：M+H：m/z=423.0。HPLC：96%，(條件-I)。
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例138)： 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
在惰性氣氛下向2-(4-羥基苯基)乙酸乙酯(10g，0.05mol)存於乙腈(150mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(23g，0.16mol)及2-(氯甲基)喹啉(14.2g，0.06mol)。然後在80℃下將反應混合物加熱16h，用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3×100mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈油形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19g，95%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20g，0.05mol)存於MeOH(200mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加KOH(12.6g，0.22mol)存 於水(50mL)中之溶液且在RT下將反應混合物攪拌1h。然後移除甲醇，且用EtOAc(2×100mL)洗滌反應混合物並在0℃下用1N HCl將其酸化至pH為約3。過濾沉澱固體且將其乾燥以提供呈白色固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(15g，92%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯
將酸2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(2.0g，6.8mmol)存於SOCl2(10mL)中之混合物在RT及惰性氣氛下攪拌2h。在真空中濃縮反應物以提供呈淡黃色固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯(2.0g，95%)。
1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮
在RT及惰性氣氛下向PPA(2.0g，20mmol)之經攪拌溶液中添加2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯(2.0g，5.0mmol)及苯甲醚(1.0g，10mmol)。然後在80℃下將反應混合物加熱3h，用冰水使其驟冷且另外攪拌10分鐘。過濾沉澱固體，然後在10% NaOH溶液中將固體攪拌1h，用DCM(2×50mL)實施萃取。用水(2×10mL)及鹽水洗滌經合併有機層，濃縮，且在真空下乾燥以提供呈固體形式之1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮(1.85g，90%)。
2-溴-2-甲基丙醯氯
使2-溴-2-甲基丙酸(3.0g，17.9mmol)存於SOCl2(20mL)中之經攪拌溶液回流3h。在真空中濃縮反應物以提供呈無色油形式之2-溴-2-甲基丙醯氯(2.5g，76%)。
2-溴-2-甲基丙醯基氰化物
在RT及惰性氣氛下將2-溴-2-甲基丙醯氯(2.5g，13.5mmol)存於三甲基矽烷甲腈(3.0mL)中之經攪拌溶液攪拌3h。在真空中濃縮反應混合物以提供呈黑色油形式之2-溴-2-甲基丙醯基氰化物(1.8g，76%)。
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例138)
在惰性氣氛下向1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮(100mg，0.26mmol)存於THF(5mL)中之室溫經攪拌溶液中添加t-BuOK(1.0mL，存於THF中之1.0N溶液)，且將所得混合物攪拌30min。然後將2-溴-2-甲基丙醯基氰化物(90mg，0.5mmol)添加至反應混合物中並繼續再攪拌16h。用冷水(10mL)使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析(存於己烷中之10- 15%乙酸乙酯)純化以提供呈固體形式之5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(10mg)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.95(t,J=7.2Hz,1H),7.72(t,J=7.2Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),5.38(s,2H),3.79(s,3H),1.42(s,6H)。MS：M+H：m/z=452.1；M+Na：m/z=474.2。HPLC：96%，管柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm，5μm。流動相：存於水中之0.1% TFA(A)，AcN(B)，流速：1.5ml/min(梯度)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例125) 三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷
向2-甲基丁-3-炔-2-醇(20g，0.23mol)存於HMDS(42.3g，0.261mol)中之室溫經攪拌溶液中添加LiClO4(38.03g，0.35mol)，且將混合物再攪拌30min。然後用水(100mL)稀釋反應混合物並用醚(3×200mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥並過濾。在80℃下蒸餾出醚以提供呈油形式之三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(25g)。
4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(5.0 g，0.03mol)存於無水THF(150mL)中之經攪拌-78℃溶液中逐滴添加n-BuLi(23.82mL，0.03mol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下攪拌30min後，將N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺(6.34g，0.03mol)存於無水THF(30mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續再攪拌40min。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(2.2g，27%)。
4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.5g，1.915mmol)存於DCM(10mL)中之室溫經攪拌溶液中添加PTSA(0.47g，2.49mmol)。將反應混合物攪拌2h且隨後用DCM(50mL)稀釋。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈油形式之4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.35g，97%)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
向4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.49g，0.007mol)存於乙醇(15mL)中之室溫經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.511g，0.007mol)存於EtOH(15mL)中之溶液，且將反應混合物另外攪拌40min。 移除乙醇，且隨後用EtOAc(100mL)稀釋混合物。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
向2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.81g，4.28mmol)存於CHCl3(20mL)中之室溫經攪拌溶液中逐份添加NBS(1.3g，7.28mmol)。然後將反應混合物攪拌2h並用DCM(100mL)稀釋。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，22%)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例125)
對4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，0.93mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，1.026mmol)、及Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)存於5：1甲苯/水(12mL)中之混合物實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應混合物回流3h，經由Celite®墊過濾並用EtOAc(100mL)稀釋濾液。 用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.78(d,J=7.2Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),8.15-8.05(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.56-7.47(m,2H)；7.18-7.09(m,2H),7.02-6.96(m,3H),5.40(s,2H),1.50(s,6H)。MS：M+H：m/z=423.1。LC-MS：98%，管柱：Eclipse XDB-C18,150×4.6mm，5μm。流動相：存於水中之0.1% TFA(A)，AcN(B)，流速：1.5ml/min(梯度)。
7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮之合成(實例26) 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
在RT下向2-(4-羥基苯基)乙酸乙酯(20g，111.10mmol)存於AcN(200mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(145.9g，333.30mmol)及2-(氯甲基)喹啉(28.50g，133.32mmol)。在90℃下將反應混合物加熱12h且隨後冷卻至RT並實施過濾。於真空中濃縮濾液。然後用水(100mL)稀釋殘餘物並用EtOAc(3×100mL)實施萃取。用水、飽和NH4Cl溶液洗滌經合併有機層，且隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38.0g，89%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
在室溫下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38.0g，106.741mmol)存於乙醇(200mL)及水(100mL)中之經攪拌溶液中添加KOH(23.9g，426.964mmol)。在RT下將混合物攪拌4h且在起始材料完全消耗後(如藉由TLC所監測)，用水(50mL)稀釋反應混合物且在0℃下使用1N HCl來酸化。用EtOAc(2×150mL)萃取水性層且用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中蒸發以提供呈白色固體形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(30.0g,95%)。
2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯
在0℃下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(2.0g，6.825mmol)存於CHCl3(6mL)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(10mL)且在RT下將反應混合物攪拌2h。在真空中濃縮反應物且將殘餘物重溶解於醚(50mL)中。在真空中再次濃縮混合物以提供呈淡黃色油形式之2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯(2.0g，95%)。
1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯
在氮氣氛及RT下向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氯(2.0g，6.557mmol)存於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加DMAP(1.4g，13.11mmol)，之後添加1-羥基環丙烷甲酸甲酯(1.1g，9.836mmol)。將反應混合物攪拌14h且在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水(10mL)使反應混合物驟冷並用DCM(2×50mL)萃取水性層。用飽和NaHCO3溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈固體形式之粗1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯(2.0g)。
7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮
向1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙醯氧基)環丙烷甲酸甲酯(2.0g，6.825mmol)存於DMF(20mL)中之0℃溶液中添加NaH(49mg，20.477mol)，且在RT下將反應混合物攪拌12h。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用冰水(3mL)使反應混合物驟冷並用EtOAc(2×50mL)萃取水性層。用水(30mL)及鹽水(20mL)來洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體形式之粗7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(2.0g，83%)。
三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯
在惰性氣氛下向7-羥基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(400mg，1.1mmol)存於DCM(15mL)中之0℃溶液中添加TEA(226mg，3.36mmol)及三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)。在0℃下將反應混合物攪拌2h，用水稀釋且用DCM(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈灰色固體形式之三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(400mg，73%)。
7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(實例26)
在惰性氣氛下向三氟甲烷磺酸5-側氧基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(200mg，0.4mmol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之室溫經攪拌溶液中添加吡啶-4-基硼酸(74mg，0.6mmol)、Na2CO3(102mg，1.2mmol)及水(4mL)。將混合物攪拌30分鐘且隨後添加Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)並使混合物回流16h。然後用水稀釋反應混合物並用EtOAc(2×40mL)實施萃取。用水、鹽水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以提供呈白色固體形式之7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧雜螺[2.4]庚-6- 烯-5-酮(30mg，18%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.64-8.61(m,2H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.38-7.24(m,5H),5.36(s,2H),1.88-1.85(m,2H),1.24-1.21(m,2H)。MS：M+H：m/z=421.2；M+Na：m/z=443.2。HPLC：92%，(條件-I)。
1-甲基-3-嗎啉基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮之合成(實例812)： 3-溴-1-甲基-4-嗎啉基-1H-吡咯-2,5-二酮
在N2氣氛下向2,3-二溴-N-甲基馬來醯亞胺(1g，0.004mol)存於DMF(10mL)中之室溫經攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.34g，0.004mol)，之後添加嗎啉(360mg，0.004mol)。然後將反應混合物攪拌30分鐘，用冰水驟冷，且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈固體形式之3-溴-1-甲基-4-嗎啉基-1H-吡咯-2,5-二酮(0.87g，85%)。
1-甲基-3-嗎啉基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(實例812)
向3-溴-1-甲基-4-嗎啉基-1H-吡咯-2,5-二酮(100mg，0.36mol)存於DMF(40mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2CO3(415mg，1.27mmol)、水(5mL)、及Pd(Ph3P)4(84mg，0.072mmol)。然後添加2-((4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(138mg，0.38mmol)且在80℃下將反應混合物加熱3h，經由Celite®墊過濾且隨後在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之60% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供1-甲基-3-嗎啉基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(70mg，45%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.1(t,J=7.2Hz,2H)7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.4Hz,2H),5.38(s,2H),3.62-3.58(m,4H),3.45-3.39(m,4H),2.96(s,3H)；MS：M+H：m/z=430.2。HPLC：96%，(條件-C)。
1-甲基-3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮之合成(實例820) 3-溴-1-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
在室溫下向3,4-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(100mg，0.373mmol)存於AcN(20mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽(101mg，0.746mmol)，隨後添加K2CO3(102mg，7.46mol)。然後使反應混合物回流2h，用水稀釋，用EtOAc(2×20mL)實施萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之30% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之3-溴-1-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(100mg，99%)。
1-甲基-3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H- 吡咯-2,5-二酮(實例820)
在N2氣氛下向3-溴-1-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(100mg，0.34mmol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之室溫經攪拌溶液中添加2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(151mg，0.41mol)。將反應混合物攪拌30分鐘且隨後同樣在N2氣氛下添加Na2CO3(87mg，1.04mmol)、水(4mL)及Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)。然後使所得混合物回流16h，用水稀釋且用EtOAc(2×20mL)實施萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之60% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈固體形式之1-甲基-3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(80mg，52%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.45(d,J=7.4Hz,1H),8.12(t,J=7.2Hz,2H)7.79(t,J=7.2Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=7.2Hz,2H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),5.38(s,2H),3.62-3.58(m,4H),2.96-2.85(m,4H),2.56(s,4H)。MS：M+：m/z=441.6；M+H：m/z=442.7。HPLC：97%，(條件-B)。
2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例164)： 4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1,4-二醇
經10分鐘在惰性氣氛下向2-甲基丁-3-炔-2-醇(6.1mL，63.5mmol，1.2eq)存於無水THF(250mL)中之經攪拌-78℃溶液中逐滴添加n-BuLi(62mL，2.3M，存於己烷中，142mmol，2.7eq)。在-78℃下攪拌40min後，將4-硝基苯甲醛(8g，52.9mmol，1eq)存於無水THF(50mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續再攪拌1h。然後用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷並用EtOAc(2×200mL)實施萃取。用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(存於己烷中之30%乙酸乙酯)純化所得殘餘物以提供呈黃色固體形式之4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1,4-二醇(8g，65%)。
4-羥基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮
向4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1,4-二醇(2g,8.51mmol，1eq)存於無水DCM(100mL)中之室溫溶液中添加NaHCO3(680mg，8.51mmol，1eq)，之後添加戴斯-馬丁過碘烷(9.2g，21.27mmol，2.5eq)。在RT下將反應混合物攪拌16h。在反應完成後(如藉由TLC所監測)，用飽和亞硫酸氫鈉溶液使反應混合物驟冷並用DCM(2×100mL)實施萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之20% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之4-羥基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮(1.7g，86%)。
2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向4-羥基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮(1.74g，7.46mmol，1eq)存於乙醇(30mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(778mg，7.46mmol，1eq)存於EtOH(5mL)中之溶液。然後將反應混合物另外攪拌90min。移除乙醇，且隨後用EtOAc(100mL)稀釋混合物。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(1.6g，92%)，其可不經進一步純化即用於下一步驟中。
4-溴-2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮
向粗2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(170mg，0.73mmol，1eq)存於CHCl3(10mL)中之0℃經攪拌溶液中添加NBS(259mg，1.45mmol，2eq)，且隨後在RT下將反應混合物攪拌2h。移除氯仿且之後經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之10% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈黃色固體形式之4-溴-2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg，44%)。
2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例164)
對4-溴-2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg，0.32mmol，1eq)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(115mg，0.32mmol，1eq)、及Cs2CO3(521mg，1.6mmol，5 eq)存於甲苯(7mL)及水(2.5mL)中之溶液實施脫氣。然後在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(52mg，0.06mmol，0.2eq)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應混合物回流3h，經由Celite®墊過濾，並用EtOAc(30mL)稀釋濾液。用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(存於己烷中之10%乙酸乙酯)純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(80mg，54%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=8.5Hz,2H),8.00(t,J=7.9Hz,2H),7.82-7.76(m,3H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),5.38(s,2H),1.48(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=467.1。HPLC：89%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例147)： 1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(11.79g，75.15mmol)存於無水THF(100mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(14.08mL，22.54mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下攪拌30min後，將4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(5.0g，25.0mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液添加至反應混合物中且在-78℃下繼續再攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併 有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5-7% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈淡綠色油形式之1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(3.8g，57%)。
1-(4-氯苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
在RT下向1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(3.7g，12.50mmol)存於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(2.87g，15.01mmol)。將反應混合物攪拌1h且用水(10mL)稀釋。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以提供呈淡紅色油形式之1-(4-氯苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(2.40g)。
5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向1-(4-氯苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(2.4g，10.70mmol)存於乙醇(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(1.34mL，12.90mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液。然後將反應混合物另外攪拌30min。然後移除乙醇並用EtOAc(50mL)稀釋混合物。然後用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈淡綠色黏性油形式之5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.1g)。
4-溴-5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向粗5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.1g，13.0mmol)存於CHCl3(15mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(3.93g，22.10mmol)。將反應混合物攪拌1h且隨後用DCM(100mL)稀釋。用水(50mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈灰白色固體形式之4-溴-5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.0g，經三個步驟之產率為51%)。
5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例147)
對4-溴-5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.0g，3.30mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(1.30g，3.60mmol)、及Cs2CO3(5.37g，16.50mmol)存於甲苯(10mL)及水(5mL)中之溶液實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.601mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應混合物回流2h，經由Celite®墊過濾，且用EtOAc(40mL)稀釋濾液。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(520mg，35%)。1H NMR(500MHz,d6- DMSO)：δ 8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.02(t,J=7.9Hz,2H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),5.39(s,2H),1.44(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=478.1,[M+H]：m/z=456.1。HPLC：97%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈之合成(實例141)： 4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在RT及氮氣氛下向4-氰基苯甲酸(5.0g，34.0mmol)存於DCM(75mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(19.40g，51.0mmol)、N-甲氧基、N-甲胺(4.90g，51.0mmol)及TEA(14.30mL，102.0mmol)。然後在RT下將反應混合物攪拌3h，用水稀釋且用DCM(3×100mL)萃取水性層。用水(60mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下蒸發以提供呈黃色油形式之4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(6.2g，96%)。
4-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(3.3g，20.00mmol)存於無水THF(45mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(4.1mL，9.00mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下將反 應混合物攪拌30min，且隨後將4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(2.0g，10.00mmol)存於無水THF(15mL)中之溶液添加至反應混合物中並在-78℃下繼續再攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之15% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈黃色油形式之4-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈(3.8g，68%)。
4-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)苄腈
在RT下向4-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈(1.7g，5.00mmol)存於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(1.70g，8.90mmol)，且將反應混合物攪拌30min。用水(10mL)稀釋反應混合物且用DCM(2×50mL)實施萃取。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以提供呈黃色油形式之4-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)苄腈(1.20g)。
4-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈
在RT下向粗4-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)苄腈(1.2g，5.60mmol)存於乙醇(12mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.58mL，5.60mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液。然後將反應混合物另外攪拌1h。移除乙醇且之後用EtOAc(50mL)稀釋混合物。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃 縮以提供呈淡綠色半固體形式之粗4-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(1.2g)，其可不經進一步純化即用於下一步驟中。
4-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈
在RT下向4-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(1.2g，5.60mmol)存於CHCl3(12mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(1.1g，6.00mmol)。然後將反應混合物攪拌3h並用DCM(100mL)稀釋。用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈灰白色固體形式之4-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(0.50g，31%)。
4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(實例141)
對4-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(0.3g，1.03mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.374g，1.03mmol)、及Cs2CO3(1.70g，5.14mmol)存於甲苯(7mL)及水(2.5mL)中之溶液實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.17g，0.20mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應物回流2h。然後經由Celite®墊過濾反應混合物並用EtOAc(40mL)稀釋濾液。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾 燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苄腈(280mg，61%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.01(t,J=7.9Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.72-7.67(m,3H),7.62(t,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),5.38(s,2H),1.46(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=447.5。HPLC：98%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例166)： 4-溴-2-硝基苯胺
在0℃及N2氣氛下向2-硝基苯胺(10.0g，72.462mmol)存於AcOH(50mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(12.0g，72.463mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌30min。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水稀釋反應混合物且形成白色沉澱。在過濾後，自正己烷使粗固體重結晶以提供呈褐色固體形式之4-溴-2-硝基苯胺(12g，76%)。
5-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑1-氧化物
向4-溴-2-硝基苯胺(8.0g，37.037mmol)存於EtOH(80mL)中之室溫經攪拌溶液中添加KOH(6.20g，111.111mmol)且在60℃下將反應混 合物攪拌2h。然後使反應物冷卻至0℃並添加NaOCl(80mL)。然後在RT下將反應混合物再攪拌2h。在起始材料耗光後(藉由TLC來監測)，過濾反應混合物，用水洗滌，且在真空中乾燥以提供呈淡黃色固體形式之5-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑1-氧化物(7.0g，88%)。
5-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑
在RT及惰性氣氛下向5-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑1-氧化物(6.0g，28.436mmol)存於乙醇(60mL)中之經攪拌溶液中添加亞磷酸三乙酯(6.2mL，34.123mmol)。然後在60℃下將反應混合物加熱1h，使其冷卻至RT，用己烷(100mL)稀釋且攪拌10min。過濾出沉澱固體且在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之5-溴苯并[c][1,2,5]噁二唑(4.0g，71%)。
苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲腈
在RT及惰性氣氛下向5-溴苯并[c][1、2及5]噁二唑(2.0g，10.050mmol)存於DMF(50mL)中之經攪拌溶液中添加CuCN(1.79g，230.10mmol)。然後在140℃下將反應混合物加熱24h，使其冷卻至RT，用水(10mL)稀釋且攪拌10min。過濾出沉澱固體且在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲腈(0.7g，48%)。
苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸乙酯
向苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲腈(700mg，1.33mol)存於EtOH(100 mL)中之溶液中添加H2SO4(20mL)且使反應混合物回流14h。在真空中濃縮反應物且用水(50mL)稀釋殘餘物，並用DCM(2×100mL)實施萃取。經硫酸鎂乾燥經合併有機層，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈黃色黏性固體形式之苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸乙酯(0.7g，75%)。
苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸
向苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸乙酯(0.7g，3.626mmol)存於MeOH(30mL)中之室溫經攪拌溶液中添加10% NaOH溶液(6mL)，且在40℃下將反應混合物攪拌3h。然後用2N HCl將反應混合物酸化至pH為約2且用DCM(3×150mL)萃取水性層。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在低壓下蒸發以提供呈固體形式之苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸(0.49g，82%)。
N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲醯胺
在RT及氮氣氛下向苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酸(0.49g，2.987mmol)存於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(1.7g，4.481mmol)、N-甲氧基、N-甲胺(0.44g，4.481mmol)及TEA(914mg，8.963mmol)。然後在RT下將反應混合物攪拌3h，用水稀釋且用DCM(3×50mL)萃取水性層。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在低壓下蒸發以提供呈黃色油形式之N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲醯胺(0.49g，79%)。
1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(0.49g，2.367mmol)存於無水THF(20mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(3.70mL，5.917mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下將反應混合物攪拌30min，且隨後將N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲醯胺(0.557g，3.550mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續再攪拌3h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×20mL)實施萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈無色油形式之1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.45g，63%)。
1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
在RT下向1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.45g，1.490mmol)存於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加p-TSA(0.341g，1.790mmol)且將反應混合物攪拌3h。然後用水(5mL)稀釋反應混合物並分離各層。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈油形式之1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.3g，87%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.3g，1.304mmol)存於乙醇(15mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.095g，1.304mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液。然後將反應混合物攪拌2h。然後移除乙醇，且用EtOAc(10mL)稀釋混合物。用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈黑色油形式之5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.25g，83%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.25g，1.086mmol)存於CHCl3(15mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(0.29g，1.630mmol)。然後將反應混合物攪拌3h並用DCM(10mL)稀釋。然後用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.2g，60%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例166)
對5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.2g，0.645mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.256g，0.709mmol)、及Cs2CO3(1.0g，3.220mmol)存於甲苯(10mL)及水(5mL)中之溶液實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.105g，0.129mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應混合物回流12h，經由Celite®墊過濾並用EtOAc(20mL)稀釋濾液。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之5-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(170mg，57%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.07-8.00(m,3H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.64(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),5.39(s,2H),1.49(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=464.2。HPLC：93%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例167)： N-甲氧基-N-甲苯[c][1,2,5]噻二唑-5-甲醯胺
在RT及氮氣氛下向苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲酸(1.0g，5.556mmol)存於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(3.1g，8.334mmol)、N-甲氧基甲胺(0.58g，8.334mmol)及TEA(1.7g，16.666mmol)。在RT下將反應混合物攪拌3h，用水稀釋且用DCM(3×50mL)萃取水性層。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在低壓下蒸發以提供呈淡黃色固體形式之N-甲氧基-N-甲苯[c][1,2,5]噻二唑-5-甲醯胺(1.14g，95%)。
1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(0.557g，3.636mmol)存於無水THF(50mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(5.0mL，4.484mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下將反應混合物攪拌30min，且隨後將N-甲氧基-N-甲苯[c][1,2,5]噻二唑-5-甲醯胺(1.0g，2.242mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液添加至反應混合物中且在-78℃下繼續再攪拌3h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×40mL)實施萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈黃色油形式之1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(1.0g，76%)。
1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
在RT下向1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.80g，2.515mmol)存於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加p-TSA(0.574g，3.018mmol)。將反應混合物攪拌2h並用水(5mL)稀釋。用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈無色油形式之1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.6g，100%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向1-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.6g，2.597mmol)存於乙醇(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.189g，2.597mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液。然後將反應混合物另外攪拌3h。然後移除乙醇，且用EtOAc(10mL)進一步稀釋混合物。用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體形式之5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.5g，83%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.5g，2.164mmol)存於CHCl3(15mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(0.462g，2.590mmol)。然後將反應混合物攪拌2h並用DCM(10mL)稀釋。用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾 燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色油形式之5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.45g，69%)。
5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(實例167)
對5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-4-溴-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.45g，1.465mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.634g，1.759mmol)、及Cs2CO3(2.3g，7.329mmol)存於甲苯(10mL)及水(5mL)中之溶液實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.24g，0.293mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後使反應物回流12h，經由Celite®墊過濾且用EtOAc(20mL)稀釋濾液。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之5-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(65mg)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.02(t,J=7.4Hz,2H),7.79(t,J=8.4Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),5.39(s,2H),1.49(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=502.2,[M+H]：m/z=480.1。HPLC：98%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5 ml/min(梯度)。
5-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈之合成(實例137)： 3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯
向4-羥基苯甲酸甲酯(10.0g，84.935mmol)存於CCl4(30mL)中之經攪拌溶液中添加AcOH(20mL，2體積)。然後在0℃下緩慢添加Br2(1.80mL，71.428mmol)。在添加完成後，使反應混合物升溫至RT並攪拌8h。用水(50mL)使反應混合物驟冷，用飽和NaHCO3溶液中和並用EtOAc(2×150mL)實施萃取。用水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以5% EtOAc-95%己烷洗脫)純化粗物質以提供呈褐色固體形式之3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(10.0g，66%)。
3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯
在RT及惰性氣氛下向3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(2.50g，10.775mmol)存於NMP(7.5mL)中之經攪拌溶液中添加CuCN(1.05g，11.853mmol)。然後在200℃下將反應混合物加熱4h，使其冷卻至RT，用水(10mL)稀釋且將其攪拌10min。過濾出沉澱固體且在真空中濃縮濾液以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(1.50g，78%)。
3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃及N2氣氛下向3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(2.0g，11.20mmol)存於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中添加CH3I(2.40g，16.01mmol)及K2CO3(2.30g，16.01mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌2h。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(2×50mL)、鹽水洗滌經合併有機層，且經無水Na2SO4乾燥。在過濾並在真空中蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，52%)。
3-氰基-4-甲氧基苯甲酸
在RT下向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，5.70mmol)存於THF(70mL)、MeOH(70mL)與水(5mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.97g，23.01mmol)，且隨後在RT下將反應混合物攪拌1h。用2N HCl將反應混合物酸化至pH為約2且用DCM(3×100mL)萃取水性層。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下蒸發以提供呈固體形式之3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，100%)。
3-氰基-N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在RT及氮氣氛下向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，5.60mmol)存於DCM(30mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(3.20g，8.01mmol)、N-甲氧基，N-甲胺(0.82g，8.01mmol)及TEA(2.3mL，17.01mmol)。然後在RT下將反應混合物攪拌2h，用水稀釋且用DCM(3×50mL)萃取水性層。用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在低壓下蒸發以提供呈白色固體形式之3-氰基-N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.3g，100%)。
2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈
經10分鐘在惰性氣氛下向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(1.9g，12.501mmol)存於無水THF(25mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.80mL，4.50mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下將反應物攪拌30min，且隨後將3-氰基-N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.10g，5.01mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液添加至反應混合物中並在-78℃下繼續再攪拌3h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈淡黃色油形式之2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈(0.8g，56%)。
5-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)-2-甲氧基苄腈
在RT下向2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔醯基)苄腈(1.2g，3.01mmol)存於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(1.08g，5.60mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘並用水(5mL)稀釋。然後用飽和NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈半固體形式之5-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)-2-甲氧基苄腈(0.9g，97%)。
5-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈
在RT下向5-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔醯基)-2-甲氧基苄腈(0.9g，3.70mmol)存於乙醇(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.38mL，3.70mmol)存於EtOH(2.0mL)中之溶液，且將反應混合物另外攪拌1h。然後移除乙醇，且用EtOAc(40mL)稀釋混合物。用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈黃色半固體形式之5-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(0.9g，100%)。
5-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈
在RT下向5-(5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(0.9g，3.70mmol)存於CHCl3(10mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(1.1g，6.29mmol)。然後將反應混合物攪拌1h並用DCM(50mL)稀釋。用水(20mL)及鹽水(15mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之5-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(0.5g，42%)。
5-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(實例137)
對5-(3-溴-5,5-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(0.15g，0.465mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.17g，0.465mmol)、及Cs2CO3(0.75g，2.32mmol)存於甲苯(6mL)及水(3mL)中之溶液實施脫氣。然後，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.76g，0.090mmol)且再次對溶液實施脫氣。然後將反應物回流2h，經由Celite®墊過濾並用EtOAc(40mL)稀釋濾液。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之5-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲氧基苄腈(125mg，58%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.02(t,J=7.9Hz,2H),7.90(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.62(t,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d, J=7.5Hz,2H),5.40(s,2H),3.95(s,3H),1.46(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=499.3,[M+H]：m/z=477.2。HPLC：98%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成(實例135)： 3-氯-4-羥基苯甲醛
在0℃下向4-羥基苯甲醛(5.0g，40.0mmol)存於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加SOCl2(3.30mL，40.0mmol)。在添加完成後，使反應混合物升溫至RT並攪拌14h。然後用水(50mL)使反應混合物驟冷，用飽和NaHCO3溶液中和並用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈褐色固體形式之3-氯-4-羥基苯甲醛(5.0g，77%)。
3-氯-4-甲氧基苯甲醛
向3-氯-4-羥基苯甲醛(2.9g，18.412mmol)存於DMF(30mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(7.6g，55.238mmol)。然後在RT及惰性氣氛下緩慢添加CH3I(7.80g，55.238mmol)。在添加完成後，使反應混合物升溫至80℃並攪拌1h。用水(20mL)使反應混合物驟冷且用 EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之3-氯-4-甲氧基苯甲醛(2.78g，93%)。
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇
經5分鐘在惰性氣氛下向2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.89g，10.710mmol)存於無水THF(50mL)中之-78℃經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(16.0mL，27.001mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下將反應混合物攪拌30min，然後添加3-氯-4-甲氧基苯甲醛(1.8g，10.710mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液並在RT下繼續再攪拌3h。然後用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×50mL)實施萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之2-4% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈黃色糖漿劑形式之1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(0.69g，26%)。
1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
在RT下向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(0.69g，2.716mmol)存於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加DMP(2.36g，5.430mmol)。將反應混合物攪拌1h並用水(10mL)稀釋。用飽和 NaHCO3溶液及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且之後在真空中濃縮以提供呈褐色油形式之1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.45g,65%)。
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.7g，2.75mmol)存於乙醇(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二乙胺(0.20g，2.75mmol)存於EtOH(7mL)中之溶液。然後將反應混合物另外攪拌30min。移除乙醇，並用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈半固體形式之5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.7g，100%)。
4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
在RT下向5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.7g，2.77mmol)存於CHCl3(10mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(0.84g，4.72mmol)。然後將反應混合物攪拌1h並用DCM(20mL)稀釋。用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈濃糖漿劑形式之4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(340mg，37%)。
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃- 3(2H)-酮(實例135)
對4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基呋喃-3(2H)-酮0.34g，1.021mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，1.021mmol)、及Cs2CO3(1.67g，5.130mmol)存於甲苯(6mL)及水(3mL)中之溶液實施脫氣。然後，添加Pd(dppf)Cl2(0.167g，0.204mmol)在惰性氣氛下且再次對溶液實施脫氣。然後使反應混合物回流1h，經由Celite®墊過濾並用EtOAc(20mL)稀釋濾液。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(122mg，23%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.02(t,J=7.9Hz,2H),7.79(t,J=7.4Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.18(m,3H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),5.40(s,2H),3.91(s,3H),1.46(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=508.2,[M+H]：m/z=486.2。HPLC：96%，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，AcN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例810：4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮之合成 N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺
在RT及氮氣氛下向異煙酸(20.0g，162mmol)存於DCM(400mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(92.6g，243mmol)、N-甲氧基甲胺(17.24g，178mmol)及TEA(68.7mL，487mmol)。然後在RT下將反應混合物攪拌12h。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×500mL)萃取水性層。用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌經合併有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之30-40% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺(15.0g，55%)。
4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
在-78℃及惰性氣氛下經10min之時間段向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)矽烷(4.22g，25.4mmol)存於無水THF(100mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(17.9mL，28.7mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下攪拌30min後，將N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺(5.0g，31.8mmol)存於無水THF(15mL)中之溶液添加至反應混合物中並在-78℃下繼續再攪拌2h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×100mL)實施萃取。用水(80mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之2-3% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(4.8g，57%)。
4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
在RT下向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(3.0g，11.0mmol)存於DCM(60mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(2.62g，13.0mmol)，且將反應混合物攪拌1h。用水(10mL)稀釋反應混合物，並用飽和NaHCO3溶液、水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈油形式之4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.5g，69%)。
2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.8g，9.50mmol)存於乙醇(18mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加存於EtOH(1mL)中之二乙胺(1.04g，14.0mmol)並將反應混合物另外攪拌1h。濃縮反應混合物，用EtOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈油形式之粗2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.3g)。
4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.3g，6.80mmol)存於CHCl3(13mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(2.08g，11.6mmol)並將反應混合物攪拌3h。用DCM(30mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在 真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈油形式之4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.2g)。
6-氟-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基)甲基)喹啉
6-氟-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉可以與2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉類似之方式來製備，其中使用2-(氯甲基)-6-氟喹啉來代替2-(氯甲基)喹啉。
實例810 4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
對4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.085g，0.32mmol)、6-氟-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.12g，0.32mmol)、及Cs2CO3(0.52g，1.58mmol)存於甲苯(5mL)及水(2mL)中之混合物實施脫氣，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.052g，0.06mmol)並再次實施脫氣。然後使反應物回流2h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc(30mL)稀釋濾液，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮 以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(35mg，25%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.71(d,J=8.5Hz,2H),8.42(t,J=7.9Hz,1H),8.1(t,J=8.4Hz,1H),7.70-7.61(m,3H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),5.40(s,2H),1.44(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=441.1。HPLC：90.1%(RT-2.39min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例808，2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮之合成 5-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基)甲基)吡啶
5-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)吡啶可以與2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉類似之方式來製備，其中使用2-(氯甲基)-5-甲基吡啶代替2-(氯甲基)喹啉。
實例808 2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
對4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.11g，0.34mmol)、5-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)吡啶(0.1g，0.37mmol)、及Cs2CO3(0.55g，1.86mmol)存於甲苯(7mL)及水(3mL)中之混合物實施脫氣，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.058g，0.07mmol)且再次對混合物實施脫氣。然後使反應物回流2h並經由Celite®墊過濾。用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(70mg，48%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.72(d,J=8.5Hz,2H),8.42(t,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),5.18(s,2H),2.35(s,3H),1.54(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=387.0。HPLC：91.4%(RT-1.73min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A)，ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例809，4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮之合成 3,5-二甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基)甲基)吡啶
3,5-二甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)吡啶可以與2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉類似之方式來製備，其中使用2-(氯甲基)-3,5-二甲基吡啶代替 2-(氯甲基)喹啉。
實例809 4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
對4-溴-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.28g，1.04mmol)、3,5-二甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)吡啶(0.32g，0.94mmol)、及Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)存於甲苯(10mL)及水(3mL)中之混合物實施脫氣，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.16mmol)且再次實施脫氣。然後使反應物回流2h並經由Celite®墊過濾。用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈油形式之4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(90mg，24%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.72(d,J=7.5Hz,2H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,3H),7.23(d,J=7.4Hz,2H),7.08(d,J=7.5Hz,2H),5.18(s,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.52(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=401.1。HPLC：95.2%(RT-1.78min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例824，2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮之合成 1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲矽烷氧基)環戊基)丙-2-炔-1-酮
在-78℃及惰性氣氛下經10min之時間段向(1-乙炔基環戊氧基)三甲基矽烷(2.0g，11.0mmol)存於無水THF(50mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(20.0mL，20.0mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下攪拌30min後，將化合物N-甲氧基-N-甲基異煙醯胺(2.1g，13.2mmol)存於無水THF(10mL)中之溶液添加至反應混合物中並在-78℃下繼續再攪拌2h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×60mL)實施萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之5% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲矽烷氧基)環戊基)丙-2-炔-1-酮(1.0g，32%)。
3-(1-羥基環戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮
在RT下向1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲矽烷氧基)環戊基)丙-2-炔-1-酮(1.1g，3.8mmol)存於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(0.87g，4.6mmol)且將反應混合物攪拌1h。用水(2mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3溶液、水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈油形式之3-(1-羥基環戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮(0.42g，51%)。
2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
在RT下向3-(1-羥基環戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮(0.42g，1.95mmol)存於乙醇(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加存於EtOH(1mL)中之二乙胺(0.21g，2.9mmol)且將反應混合物另外攪拌1h。然後移除EtOH，用EtOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈油形式之2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.4g)。
3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
在RT下向2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.18g，0.84mmol)存於CHCl3(10mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(0.22g，1.25mmol)且將反應混合物攪拌1h。用DCM(30mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈油形式之3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.18g，40%)。
實例824 2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
對3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.2g，0.68mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.25g，0.82mmol)、及Cs2CO3(1.25g，6.68mmol)存於甲苯(10mL)及水(2mL)中之混合物實施脫氣，在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.014mmol)且再次實施脫氣。然後使反應物回流3h且經由Celite®墊過濾，用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(20mg，5%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 8.68(d,J=8.5Hz,2H),8.44(d,J=7.9Hz,1H),8.02(t,J=8.4Hz,2H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.63(t,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),5.42(s,2H),2.08-1.82(m,8H)。MS：[M+H]：m/z=449.2。HPLC：96.9%(RT-2.24min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例894，5-(4-胺基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成
在RT及N2氣氛下向2,2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.6g，1.28mmol)存於乙醇(10mL)中之經攪拌溶液中添加AcOH(1.28mL)。在RT下攪拌10min後，將反應混合物加熱至70℃且在N2氣氛下添加Fe(0.524g，9.04mmol)及FeCl3(0.062g，0.38mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌2h。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，使反應混合物冷卻至RT，且在真空中蒸發揮發性物質以獲得粗產物。在EtOAc(25mL)中萃取粗產物，用水(2×10mL)鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈黃色固體形式之5-(4-胺基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(400mg，71%)。
實例817，N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)乙醯胺之合成
在0℃及N2氣氛下向5-(4-胺基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.07g，0.16mmol)存於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加Ac2O(0.018mL，0.19mmol)及TEA(0.04mL，0.32mmol)。在RT下將反應混合物攪拌14h。用水稀釋反應混合物且用 DCM(2×15mL)實施萃取。用水(2×5mL)、鹽水洗滌經合併有機層且經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈灰白色固體形式之N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)乙醯胺(20mg，26%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.56(t,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,2H),7.22(d,J=7.5Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),5.42(s,2H),2.22(s,3H),1.58(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=501.3,[M+H]：m/z=479.3。HPLC：95.9%(RT-2.32min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
亦分離出實例819，呈灰白色固體形式之N-乙醯基-N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)乙醯胺(30mg，18.0%)
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.78-7.68(m,5H),7.64(t,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),5.42(s,2H),2.32(s,6H),1.44(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=543.2,[M+H]：m/z=521.3。HPLC：92.7%(RT-2.53min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速： 0.5ml/min(梯度)。
實例817，N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺之合成
在0℃及N2氣氛下向5-(4-胺基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(60mg，0.13mmol)存於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(0.012g，0.15mmol)及TEA(0.04mL，0.27mmol)。在RT下將反應混合物攪拌10min。用水稀釋反應混合物且用DCM(2×10mL)實施萃取。用水(2×5mL)、鹽水洗滌經合併有機層，且經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈白色固體形式之N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(25mg，30%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),5.42(s,2H),3.42(s,6H),1.58(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=615.1,[M+H]：m/z=593.1。HPLC：98.9%(RT-2.52min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例815，N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)- 4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)甲烷磺醯胺之合成
在0℃及N2氣氛下向N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(40mg，0.06mmol)存於THF：H2O(6mL)中之經攪拌溶液中添加2N NaOH(1.0mL)。在0℃下將反應混合物攪拌10min。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×15mL)實施萃取。用水(2×5mL)、鹽水洗滌經合併有機層，且經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈淡黃色固體形式之N-(4-(5,5-二甲基-4-側氧基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4,5-二氫呋喃-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(20mg，26%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.78(t,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.64(t,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.5Hz,2H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),5.42(s,2H),2.85(s,3H),1.44(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=537.3,[M+H]：m/z=515.2。HPLC：95.7%(RT-2.37min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例811，2,2-二甲基-5-苯基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮之合成
在0℃及N2氣氛下向5-(4-胺基苯基)-2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(80mg，0.18mmol)存於ACN：H2O(6mL，1：1)中之經攪拌溶液中添加濃HCl(0.2mL)。在0℃下將反應混合物攪拌10min。在攪拌5min之後添加NaNO2之水溶液並在0℃下攪拌40min。在70℃下將反應混合物攪拌2小時。在起始材料完全消耗後(藉由TLC來監測)，用水稀釋反應物質且用EtOAc(2×25mL)實施萃取。用水(2×5mL)、鹽水洗滌經合併有機層且經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發後，藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈灰白色固體形式之2,2-二甲基-5-苯基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(18mg，23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.62(m,3H),7.52(t,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,2H),7.21(d,J=7.4Hz,2H),7.03(d,J=7.5Hz,2H),5.42(s,2H),1.51(s,6H)。MS：[M+Na]：m/z=444.1,[M+H]：m/z=422.1。HPLC：98.72%(RT-2.83min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
實例174，2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮之合成 4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮
在-78℃及惰性氣氛下經5min之時間段向三甲基(2-甲基丁-3-炔- 2-氧基)矽烷(0.56g，3.57mmol)存於無水THF(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(1.3mL，2.1mmol，1.6M，存於己烷中)。在-78℃下攪拌30min後，將N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲醯胺(0.25g，1.78mmol)存於無水THF(5mL)中之溶液添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續再攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液使反應混合物驟冷且用EtOAc(2×30mL)實施萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析(以存於己烷中之2-4% EtOAc洗脫)純化粗物質以提供呈油形式之4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.15g，31.44%)。
4-羥基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮
在RT下向4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)戊-2-炔-1-酮(0.15g，0.56mmol)存於DCM(3mL)中之經攪拌溶液中添加PTSA(0.16g，0.84mmol)且將反應混合物攪拌1h。用水(10mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3溶液、水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以提供呈油形式之4-羥基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.12g，粗產物)。
2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向4-羥基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.1g，0.53mmol)存於乙醇(1mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加存於EtOH(0.5mL)中之二乙胺(0.057mL，0.59mmol)，且將反應混合物另外攪拌45 min。然後移除EtOH，用EtOAc(10mL)稀釋，用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供呈油形式之2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.1g)。
4-溴-2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
在RT下向2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(90mg，0.46mmol)存於CHCl3(1.8mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS(0.12g，0.69mmol)，且將反應混合物攪拌1h。用DCM(10mL)稀釋反應混合物，用水(5mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈灰白色固體形式之4-溴-2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(40mg，71%)。
實例174 2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
對4-溴-2,2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.1g，0.37mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.164g，0.454mmol)、及Cs2CO3(0.673g，2.06mmol)存於甲苯(1mL)及水(1mL)中之混合物實施脫氣，且在惰性氣氛下添加Pd(dppf)Cl2(0.067g，0.082mmol)並再一次實施脫氣。然後使反應物回流2h且經由Celite®墊過濾，用EtOAc(10mL)稀釋濾液，用水(5 mL)、鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗產物。經由矽膠管柱層析純化粗物質以提供呈固體形式之2,2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(30mg，18%)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ 9.17(s,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.62(t,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),7.08(d,J=7.4Hz,2H),5.38(s,2H),1.42(s,6H)。MS：[M+H]：m/z=429.1。HPLC：97.9%(RT-2.36min)，管柱：Acquity BEH-C-18,50×2.1mm，1.7μm。流動相：存於水中之0.025% TFA(A),ACN(B)，流速：0.5ml/min(梯度)。
表格
在以下各表中，若具體實例在「R1a及R1b」欄中含有單一值，則R1a與R1b(若存在)二者皆取此值。若此欄含有由逗號隔開之多個值，則R1a取第一值而R1b取第二值。在以下各表中，若具體實例含有R2之多個實例，則其將由逗號在表中隔開(例如Me,Me或Et,Me)。若R2欄含有值「--基團--」(例如「--環丙基--」)，則兩個R2值一起構成螺環。
在另一態樣中，本發明化合物體現為下表中所列基於式(I)之獨特實例： 在另一態樣中，本發明化合物體現為下表中所列基於式(II)之獨特實例：
在另一態樣中，本發明化合物體現為下表中所列基於式(III)之獨特實例：
劑量及投藥法
本發明包括治療患有神經病症之個體之醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)、(II)及(III)化合物、其衍生物或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
醫藥組合物可呈多種劑型投與，包括(但不限於)固體劑型或液體劑型、口服劑型、非經腸劑型、鼻內劑型、栓劑、菱形錠劑、片劑、頰內錠、受控釋放劑型、脈衝釋放劑型、速釋劑型、靜脈內溶液、懸浮液或其組合。劑型可為受控釋放之口服劑型。口服劑型可為錠劑或膜衣錠劑。化合物可經由(例如)經口或非經腸途徑來投與，包括靜脈內、肌內、腹膜腔內、皮下、經真皮、氣道(氣溶膠)、直腸、陰道及 局部(包括頰內及舌下)投與。在一項實施例中，化合物或包含該等化合物之醫藥組合物係藉由經分流器連續注射而遞送至期望位點，例如腦中。
在另一實施例中，可以非經腸方式(例如靜脈內(IV)投與)來投與化合物。投與之調配物通常可包含式(I)、(II)及(III)化合物溶於醫藥上可接受之載劑中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏(Ringer's)溶液、等滲氯化鈉。此外，通常可採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任一無刺激性之固定油，包括合成之單-或二甘油酯。此外，諸如油酸等脂肪酸亦可用於製備注射劑。該等溶液係無菌且一般不含不期望物質。該等調配物可藉由習用熟知滅菌技術加以滅菌。該等調配物可含有接近生理條件所需之醫藥上可接受之輔助物質，例如pH調節劑及緩衝劑、毒性調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及諸如此類。式(I)、(II)及(III)化合物在該等調配物中之濃度可發生較大變化，且主要可基於流體體積、黏度、體重及諸如此類根據所選擇具體投與模式及患者需要來選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知方法使用彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。
在一實施例中，式(I)、(II)及(III)化合物可藉由引入個體之中樞神經系統中(例如患者腦脊液中)來投與。投與調配物一般可包含式(I)、(II)及(III)化合物溶於醫藥上可接受之載劑中之溶液。在某些態樣中，以鞘內方式引入式(I)、(II)及(III)化合物，例如引入大腦室、腰部區域或小腦延髓池中。在另一態樣中，以眼內方式引入式(I)、(II)及(III)化合物，由此使其接觸視網膜神經節細胞。
可容易地將醫藥上可接受之調配物懸浮於水性媒劑中，且經由習用皮下針頭或使用輸注幫浦來引入。在引入前，較佳可使用γ輻射或電子束滅菌來對調配物實施滅菌。
在一實施例中，以鞘內方式將包含式(I)、(II)及(III)化合物之醫藥組合物投與個體。本文所用術語「鞘內投與」意欲包括藉由包括以下在內之技術將包含式(I)、(II)及(III)化合物之醫藥組合物直接遞送至個體腦脊液中：經由鑽孔或池穿刺或腰椎穿刺或諸如此類實施側腦室注射(闡述於以下文獻中：Lazorthes等人，Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery,143-192；及Omaya等人，Cancer Drug Delivery,1：169-179，其內容係以引用方式併入本文中)。術語「腰部區域」意欲包括介於第三與第四腰(腰部)椎之間之區域。術語「小腦延髓池」意欲包括頭後之顱骨終點亦即脊髓起點區域。術語「大腦室」意欲包括腦中與脊髓中央管相連之腔。可藉由直接注射包含式(I)、(II)及(III)化合物之醫藥組合物或藉由使用輸注幫浦來達成將式(I)、(II)及(III)化合物投與至上述任一位點之目的。對於注射，可在液體溶液中、較佳在生理上相容之緩衝液(例如漢克氏(Hank's)溶液或林格氏溶液)中調配醫藥組合物。此外，可以固體形式調配醫藥組合物且在即將使用前使其再溶解或懸浮。亦可包括凍乾形式。注射可呈(例如)醫藥組合物之快速濃注或連續輸注形式(例如使用輸注幫浦)。
在一實施例中，藉由側腦室注射將包含式(I)、(II)及(III)化合物之醫藥組合物投與至個體腦中。注射可經由(例如)在個體顱骨上製造之鑽孔來實施。在另一實施例中，經由以外科手術方式插入之分流器將囊封治療藥劑投與至個體大腦室中。舉例而言，可將藥劑注射至較大的側腦室中，但亦可注射至較小的第三及第四腦室中。
在另一實施例中，藉由注射至個體小腦延髓池或腰部區域中來 投與醫藥組合物。
對於經口投與，一般可以以下適合於患者攝取之形式來提供化合物：錠劑、丸劑、糖衣丸、菱形錠劑或膠囊之單位劑型；粉劑或顆粒劑；或水性溶液、懸浮液、液體、凝膠、糖漿劑、漿液等。經口應用之錠劑可包括混合有醫藥上可接受之賦形劑之活性成份，該等賦形劑例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及保存劑。適宜惰性稀釋劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、及乳糖，同時玉米澱粉及藻酸係適宜崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠，同時潤滑劑(若存在)一般可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。若需要，錠劑可塗佈有諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等材料以延遲在胃腸道中之吸收。
經口應用之醫藥製劑可藉由以下方式來獲得：將式(I)、(II)及(III)化合物與固體賦形劑組合，視需要研磨所得混合物，並在添加其他適宜化合物後加工顆粒混合物(若需要)以獲得錠劑或糖衣丸核心。除先前所述之彼等固體賦形劑外，適宜固體賦形劑係碳水化合物或蛋白質填充劑，其包括(但不限於)糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；來自玉米、小麥、水稻、馬鈴薯、或其他植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯膠及黃耆膠；以及蛋白質，例如明膠及膠原。若需要，可添加崩解劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
經口應用之膠囊包括硬明膠膠囊，其中活性成份與固體稀釋劑混合；及軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。所提供糖衣丸核心具有適宜包衣。為達成此目的，可使用經濃縮糖溶液，其可視需要含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、漆溶 液、及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料用以鑑別或表徵活性化合物藥劑之不同組合。
對於經黏膜(例如口腔、直腸、鼻、眼等)投與，可在調配物中使用適用於欲滲透障壁之穿透劑。該等滲透劑在業內眾所周知。
直腸投與調配物可以具有包含(例如)可可脂或水楊酸酯之適宜基質之栓劑存在。適於陰道投與之調配物可以以下形式存在：陰道栓、棉塞、乳霜劑、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧調配物，其除活性成份外尚含有該等業內已知之適宜載劑。對於肌內、腹膜腔內、皮下及靜脈內應用，所提供化合物一般可呈無菌水性溶液或懸浮液形式，其經緩衝具有適宜pH及等滲性。適宜水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。水性懸浮液可包括懸浮劑(例如纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及黃耆樹膠)及潤濕劑(例如卵磷脂)。水性懸浮液之適宜保存劑包括對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯。
經直腸投與藥物之栓劑可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而在直腸中融化從而釋放藥物。該等材料係可可脂及聚乙二醇。
化合物可藉由局部途徑以經真皮方式來遞送，可將其調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏劑、糊劑、膠凍劑、塗劑、粉劑、或氣溶膠。
化合物亦可以水性或脂質體調配物形式存在。水性懸浮液可含有式(I)、(II)及(III)化合物與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃耆樹膠及金合歡樹膠；及分散劑或潤濕劑，例如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、伸烷基氧化物與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生 自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯等保存劑、一或多種著色劑、一或多種矯味劑、及一或多種諸如蔗糖、阿司帕坦(aspartame)或糖精等甜味劑。可調整調配物之滲透性。
油懸浮液可藉由使式(I)、(II)及(III)化合物懸浮於以下物質中來調配：植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或礦物油，例如液體石蠟；或該等物質之混合物。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可添加甜味劑以提供適口口服製劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖。該等調配物可藉由添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來保存。可注射油媒劑之實例可參見Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102,1997。醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油性相可為上述植物油或礦物油或該等油之混合物。適宜乳化劑包括天然存在之樹膠(例如金合歡樹膠及黃耆樹膠)、天然存在之磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯(例如去水山梨糖醇單油酸酯)、及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑，如同在糖漿劑及酏劑之調配物中一樣。該等調配物亦可含有緩和劑、保存劑或著色劑。
除上述調配物外，亦可將化合物調配為儲積製劑。該等長效調配物可藉由植入或經皮遞送(例如以皮下或肌內方式)、肌內注射或透皮貼劑來投與。因此，舉例而言，化合物可用適宜聚合或疏水材料(例如作為可接受油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或作為微溶性衍生物，例如微溶性鹽。
醫藥組合物亦可包含適宜固相或凝膠相載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、 纖維素衍生物、明膠、及聚合物(例如聚乙二醇)。
當藉由吸入投與時，化台物可使用適宜推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)方便地以氣溶膠噴霧劑呈遞形式自加壓封裝或噴霧器遞送。在加壓氣溶膠情況下，劑量單位可藉由提供閥門來遞送經計量之量來決定。用於吸入器或吹入器中之(例如)明膠之膠囊及藥筒可調配為含有化合物與適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
一般而言，適宜劑量可在0.01-100mg/公斤接受者體重/天範圍內，較佳在0.1-10mg/公斤體重/天範圍內。較佳每天呈遞一次期望劑量，但可以在全天內以適宜間隔投與之兩次、三次、四次、五次、六次或更多次亞劑量來投用。
化合物可作為唯一活性藥劑來投與，或與其他可有益於治療神經病症之已知治療藥物組合投與。在任一情況下，投藥醫師皆可根據對所治療病症之一或多種症狀(例如藉由標準臨床量表或評價量測之運動或認知功能)之觀察藉由調整藥物投與之量及時間來提供預防性或治療性治療方法。關於調配及投與技術之細節詳述於科學及專利文獻中，例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本，Maack Publishing公司，Easton Pa。在可接受載劑中調配醫藥組合物後，可將其置於適宜容器中並加以標記以治療所指示病況。對於式(I)、(II)及(III)化合物之投與，該等標記可包括(例如)關於投與數量、頻度及方法之說明。
生物學實例 活體內方法
個體：在所有分析中使用雄性C57BL/6J小鼠(Charles River；20-25g)，但前脈衝抑制(PPI)除外，其使用雄性DBA/2N小鼠(Charles River,20-25g)。在所有研究中，以五隻/籠在12h光/暗循環中飼養動 物，其中食物及水可隨意獲得。
條件回避反應：在市售回避箱(Kinder Scientific,Poway CA)中實施測試。將該等箱子分至兩個由拱門間隔之隔室中。隔室之每一側具有經裝備以施用足底電擊之電子格柵底板及頂燈。訓練由光(條件刺激)及隨後之電擊(非條件刺激)之反覆成對實施組成。在每次試驗中，光呈現5秒，隨後施加0.5mA電擊，若小鼠穿梭至另一室則電擊終止，或在10秒後電擊終止。將試驗間間隔設定為20秒。每個訓練及測試期由四分鐘之習慣化階段及隨後之30次試驗組成。用電腦記錄回避(小鼠在光呈現期間穿梭至另一側)、逃逸(小鼠在電擊呈現期間穿梭至另一側)及失敗(在整個試驗期間小鼠未穿梭)之次數。動物必須在兩個連續測試期中達到至少80%回避之標準才能包括在研究中。
PPI：將小鼠單獨置入測試室中(StartleMonitor,Kinder Scientific,Poway CA)。在背景噪聲程度於整個測試期中保持設定為65分貝(dB)之測試室中給予動物五分鐘之順應階段。在順應後，呈現四個120dB脈衝持續40毫秒之連續試驗，然而在數據分析中不包括該等試驗。然後以隨機順序對小鼠實施五種不同類型之試驗：單獨施加脈衝(120dB持續40毫秒)、無刺激、及三種不同前脈衝+脈衝試驗，其中前脈衝設定為持續20毫秒之67、69或74dB，且在100毫秒後施加持續40毫秒之120dB脈衝。每只動物在每個條件下接受12次試驗，總計60次試驗，平均試驗間間隔為15秒。根據下式計算PPI百分比：(1-(針對前脈衝+脈衝之恐慌反應)/針對單獨施加脈衝之恐慌反應))×100。
MK-801-誘導之多動症：在對測試室順應30min後，將小鼠單獨置於測試籠中進行30min之習慣化階段。在習慣測試籠後，經60min記錄基線活動。然後短暫移出小鼠並投與測試化合物，且立即將其放回測試籠中。在測試時間前5min，再次將小鼠短暫移出測試籠並投與MK-801(0.3mg/kg，腹膜腔內投與，存於0.9%鹽水中)，且隨後立 即將其放回測試籠並經1小時記錄活動程度。根據以公分計之移動距離來量測活動程度(Ethovision跟蹤軟體，Noldus公司，Wageningen,Netherlands)。
癲癇症：將小鼠頭部向上置於設定為60度角之金屬絲網篩上，並記錄移動或改變姿勢之潛伏期。在每個時間點對動物實施三次試驗，每次試驗之間有30秒之中斷。
數據分析：使用單向或雙向ANOVA來評估各治療之間之總差異，且使用Tukey's事後比較測試或司徒登氏t測試(Student's t-test)來評估各治療組之間單向ANOVA之差異，且使用Bonferroni測試來評估雙向ANOVA。將統計顯著性之標準設定為p0.05。
活體外方法
hPDE10A1酶活性：將50μl連續稀釋之人類PDE10A1酶樣品與50μl[3H]-cAMP一起培養20分鐘(在37℃下)。在Greiner 96深孔1ml模座中實施反應。在20mM Tris HCl pH7.4中稀釋酶，且在10mM MgCl2、40mM Tris.HCl pH 7.4中稀釋[3H]-cAMP。藉由使PDE酶變性(在70℃下)來終止反應，此後藉由添加25μl蛇毒核苷酸酶並培養10分鐘(在37℃下)使[3H]-5'-AMP轉化為[3H]-腺苷。藉由添加200μl Dowex樹脂自所填充cAMP或AMP中分離天然腺苷。將樣品振盪20分鐘，然後以2,500r.p.m離心3分鐘。移出50μl上清液且將其添加至存於白色板(Greiner 96孔Optiplate)中之200μl MicroScint-20中並振盪30分鐘，之後在Perkin Elmer TopCount閃爍計數器上進行讀取。
hPDE10A1酶抑制：為檢驗抑制特徵，將11μl連續稀釋之抑制劑添加至50μl[3H]-cAMP及50μl經稀釋人類PDE10A1中，且根據酶活性分析來實施分析。使用Prism軟體(GraphPad公司)來分析數據。本發明之代表性化合物展示於下表中。具有「A」值之化合物之IC50值小於或等於50nM。具有「B」值之化合物之IC50值大於50nM：

Claims (5)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：HET係式A29之雜環 且最左側基團連接至X基團；X係吡啶基；Y係-OCH2-，其中Y基團之最右側基團與Z取代基相連；Z係咪唑并[1,2-b]嗒嗪基；每一R2為甲基。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  3. 一種如請求項2之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療CNS病症之藥劑。
  4. 一種如請求項2之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療進食障礙、肥胖症、強迫性賭博、性功能障礙、發作性睡病、睡眠障礙、糖尿病、代謝症候群或用於戒煙治療之藥劑。
  5. 一種如請求項2之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療肥胖症、精神分裂症、感情分裂性精神病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌張力障礙病況及遲發性運動障礙之藥劑。
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