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JP2016014061A - １，２−二置換複素環式化合物 - Google Patents

１，２−二置換複素環式化合物 Download PDF

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JP2016014061A JP2015197316A JP2015197316A JP2016014061A JP 2016014061 A JP2016014061 A JP 2016014061A JP 2015197316 A JP2015197316 A JP 2015197316A JP 2015197316 A JP2015197316 A JP 2015197316A JP 2016014061 A JP2016014061 A JP 2016014061A
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エイミー リプカ
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Gideon Shapiro
ギデオン シャピロ
リチャード チェスワース
Richard Chesworth
リチャード チェスワース
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Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である1,2-二置換複素環式化合物及び前記化合物を用いる、中枢神経系障害等に対する治療法の提供。【解決手段】式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）で表される化合物。（ＨＥＴは、カルボニル基を有する５員若しくは６員の複素環；Ｗはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ等；Ｘは置換／未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール等；Ｙは２価のリンカー基；Ｚはヘテロアリール）【選択図】なし

Description

本開示は、ホスホジエステラーゼ10の阻害剤である1,2-二置換複素環式化合物に関する。本開示はさらに、中枢神経系（CNS）障害およびCNS機能に影響をおよぼしうる他の障害に対する、ヒトを含む哺乳動物の治療における方法、薬学的組成物、薬学的製剤および化合物の薬学的使用に関する。本開示は、認知障害または統合失調症状を含むものを含むが、それらに限定されるわけではない、神経障害、神経変性障害および精神障害を治療するための方法にも関する。
背景
環状ホスホジエステラーゼは、Gタンパク質結合受容体のシグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして役立つ環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPのレベルを、これらの一リン酸塩ヌクレオチドの加水分解を通して調節する細胞内酵素である。ニューロンにおいて、シナプス伝達およびホメオスタシスの調節に関与するタンパク質をリン酸化する下流のcGMPおよびcAMP依存性キナーゼの調節においても、PDEは役割を果たす。今日まで、21の遺伝子によってコードされる11の異なるPDEファミリーが同定されている。PDEは可変N末端調節ドメインおよび高度に保存されたC末端触媒ドメインを含み、CNSを含む細胞および組織区画におけるそれらの基質特異性、発現および局在性が異なる。
新しいPDEファミリーであるPDE10の発見が1999年に3つのグループによって同時に報告された（Soderling et al. ''Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A'' Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076（非特許文献1）；Loughney et al. ''Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase'' Gene 1999, 234, 109-117（非特許文献2）；Fujishige et al. ''Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)''J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445（非特許文献3））。ヒトPDE10配列はラットおよびマウス変異体の両方に対して非常に相同性が高く、全体で95％のアミノ酸同一性を有し、触媒領域では98％の同一性が保存されている。
PDE10は主に脳（尾状核および被殻）で発現し、大脳基底核への主要な入力部の一つである線条体の中型有棘ニューロンに高度に局在している。PDE10がこのように局在することにより、この酵素は、いずれも様々な精神病性および神経変性障害の病理において役割を果たすドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性経路に影響すると推測された。
PDE10はcAMP（Km＝0.05uM）およびcGMP（Km＝3uM）の両方を加水分解する（Soderling et al. ''Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10.'' Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076（非特許文献1））。加えて、PDE10はcGMPに対しcAMPの5倍のVmaxを有し、これらのインビトロでの動力学データから、PDE10はインビボでcAMP阻害cGMPホスホジエステラーゼとして作用すると推測された（Soderling and Beavo ''Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions,'' Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179（非特許文献4））。
PDE10はN末端にタンデムGAFドメインを含む5つのホスホジエステラーゼメンバーの1つでもある。これは、他のGAF含有PDE（PDE2、5、6、および11）はcGMPに結合するが、最近のデータはPDE10のGAFドメインにcAMPが緊密に結合することを示しているという事実によって区別される（Handa et al. ''Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP'' J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub（非特許文献5））。
PDE10阻害剤は、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、妄想障害、薬物性精神病、強迫性およびパニック障害を含む様々な神経障害および精神障害の治療のために開示されている（米国特許出願第2003/0032579号（特許文献1））。ラットでの試験（Kostowski et. al ''Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat'' Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17（非特許文献6））は、選択的PDE10阻害剤であるパパベリンが、アポモルフィンによる常同症およびラット脳ドーパミンレベルを低減し、ハロペリドールによるカタレプシーを増大させることを示した。同様の傾向が公知の市販されている抗精神病薬で見られるため、この実験は、PDE10阻害剤の抗精神病薬としての使用を支持するものである。
抗精神病薬は現行の統合失調症治療の主力である。ハロペリドールを典型とする通常の、または伝統的な抗精神病薬は1950年代半ばに導入され、統合失調症の治療において過去半世紀にわたる実績が証明されている。これらの薬物は統合失調症の陽性精神症状に対して有効であるが、陰性症状またはこの病気に関連する認知障害を軽減する上ではほとんど利益がない。加えて、ハロペリドールなどの薬物は、その特異的なドーパミンD2受容体相互作用による錐体外路系症状（EPS）などの非常に厳しい副作用を有する。遅発性ジスキネジアとして知られる顕著で持続性の異常な運動によって特徴付けられる、さらにより重度の状態が、持続的な伝統的抗精神病薬治療によって現れることもある。
1990年代には、非定型抗精神病薬と呼ばれる、統合失調症に対するいくつかの新しい薬物が開発され、その典型はリスペリドンおよびオランザピンで、最も有効であるのはクロザピンである。これらの非定型抗精神病薬は一般に、統合失調症に関連する陽性および陰性症状の両方に対する有効性によって特徴付けられるが、認知障害に対してはほとんど効果がなく、持続する認知障害は重大な公衆衛生の問題のままである（Davis, J.M et al. ''Dose response and dose equivalence of antipsychotics.'' Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208（非特許文献7）；Friedman, J.H. et al ''Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations.'' Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659（非特許文献8））。加えて、非定型抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状と、ある程度までの陰性症状を治療する上で有効であるが、顕著な副作用を有する。例えば、臨床上最も有効な抗精神病薬の1つであるクロザピンは、患者の約1.5％で顆粒球減少症を示し、この副作用による死亡が観察されている。他の非定型抗精神病薬は、代謝性副作用（2型糖尿病、著しい体重増加、および異脂肪血症）、性機能障害、鎮静、および臨床上の有効性を損なう心血管副作用の可能性を含む、顕著な副作用を有する。大規模な、最近発表された、NIHが助成するCATIE試験において（Lieberman et al ''The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.'' Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43（非特許文献9））、患者の74％が、低い耐容性または不完全な有効性を含むいくつかの因子により、18ヶ月以内に抗精神病薬の使用を中止した。したがって、おそらくはPDE10阻害剤の使用を通して、有効性が高く、耐容性が良好な、抗精神病薬が、臨床においてまだ実質的に必要とされている。
米国特許出願第2003/0032579号
Soderling et al. ''Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A'' Proc. Natl Sci. 1999, 96(12), 7071-7076 Loughney et al. ''Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase'' Gene 1999, 234, 109-117 Fujishige et al. ''Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)''J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 Soderling and Beavo ''Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions,'' Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179 Handa et al. ''Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP'' J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub Kostowski et. al ''Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat'' Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17 Davis, J.M et al. ''Dose response and dose equivalence of antipsychotics.'' Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208 Friedman, J.H. et al ''Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations.'' Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659 Lieberman et al ''The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.'' Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43
概要
本明細書において、少なくとも1つのホスホジエステラーゼ10（例えば、ヒトPDE-10A）の阻害剤である、式（I）、（II）または（III）の1,2-二置換複素環式化合物を記載する：
Figure 2016014061
式中、
HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
Figure 2016014061
から選択される複素環であり；
左端の基はX基に接続されており；
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され；
XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され；
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており；
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R1aはアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され；
R1bはアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され；
各R2は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから独立に選択されるか；または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいシクロアルキルから独立に選択されるか；またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R5は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され；
nは1および2から独立に選択され；
R7は水素、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択される。
一つの態様において、アルキル基は、それ自体で存在するか、別の基の一部（例えば、アルキルアミノ）であるかにかかわらず、完全飽和である。
特定の態様において、置換基はさらに置換されてはいない。他の態様において、置換基はさらに置換されてはいない。
様々な態様において、置換されていてもよいと規定される任意の基は独立に一置換または複数置換されていてもよい。
様々な態様において、置換されていてもよいと規定される基は置換されていない。
一つの態様において、式（I）の化合物が選択される。
別の態様において、式（II）の化合物が選択される。
別の態様において、式（III）の化合物が選択される。
一つの態様において、HETは式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される。
一つの態様において、HETは式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37およびA38から選択される。
別の態様において、HETは式A7、A8、A25、A29、A30、A35、A37およびA38から選択される。
別の態様において、HETは式A7、A8、A17 A18、A25、A29、A30およびA34から選択される。
さらなる態様において、HETは式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19から選択される。
別の態様において、HETは式A5、A6、A9 A10、A20およびA24から選択される。
さらなる態様において、HETは式A1、A2、A7およびA8から選択される。
別の態様において、HETは式A22、A23、A25およびA26から選択される。
別の態様において、HETは式A29、A30、A31およびA32から選択される。
別の態様において、HETは式A7、A8、A29およびA30から選択される。
別の態様において、HETは式A25、A26、A35およびA36から選択される。
別の態様において、HETは式A25、A29、A35およびA38から選択される。
さらなる態様において、HETは式A7、A8、A29およびA31から選択される。
別の態様において、HETは式A29、A31、A37およびA38から選択される。
別の態様において、HETは式A25、A35、A37およびA38から選択される。
別の態様において、HETは式A25、A29、A30およびA35から選択される。
別の態様において、HETは式A7およびA8から選択される。
別の態様において、HETは式A25およびA26から選択される。
別の態様において、HETは式A29およびA30から選択される。
別の態様において、HETは式A35およびA36から選択される。
別の態様において、HETは式A29およびA31から選択される。
さらなる態様において、HETは式A31およびA32から選択される。
別の態様において、HETは式A37およびA38から選択される。
別の態様において、HETは式A1である。
別の態様において、HETは式A2である。
別の態様において、HETは式A3である。
別の態様において、HETは式A4である。
別の態様において、HETは式A5である。
別の態様において、HETは式A6である。
別の態様において、HETは式A7である。
別の態様において、HETは式A8である。
別の態様において、HETは式A9である。
別の態様において、HETは式A10である。
別の態様において、HETは式A11である。
別の態様において、HETは式A12である。
別の態様において、HETは式A13である。
別の態様において、HETは式A14である。
別の態様において、HETは式A15である。
別の態様において、HETは式A16である。
別の態様において、HETは式A17である。
別の態様において、HETは式A18である。
別の態様において、HETは式A19である。
別の態様において、HETは式A20である。
別の態様において、HETは式A21である。
別の態様において、HETは式A22である。
別の態様において、HETは式A23である。
別の態様において、HETは式A24である。
別の態様において、HETは式A25である。
別の態様において、HETは式A26である。
別の態様において、HETは式A29である。
別の態様において、HETは式A30である。
別の態様において、HETは式A31である。
別の態様において、HETは式A32である。
別の態様において、HETは式A33である。
別の態様において、HETは式A34である。
別の態様において、HETは式A35である。
別の態様において、HETは式A36である。
別の態様において、HETは式A37である。
別の態様において、HETは式A38である。
別の態様において、HETは式A39である。
別の態様において、HETは式A40である。
別の態様において、HETは式A41である。
別の態様において、HETは式A42である。
一つの態様において、Wはニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択される。
別の態様において、Wはアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。
別の態様において、Wはハロゲン、シアノおよびアルコキシから選択される。
さらなる態様において、Wはハロゲンおよびシアノから選択される。
別の態様において、Wはハロゲンである。
さらなる態様において、Wはシアノである。
さらなる態様において、Wはアルコキシである。
一つの態様において、XはC3-C8アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。
さらなる態様において、Xはシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。例にはシクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
別の態様において、XはC3-C8アルキルである。例には、イソプロピル、t-ブチルおよびイソペンチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらなる態様において、Xはヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、Xは環原子を6個だけ有するヘテロシクロアルキルである。例には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル N-Me-ピペラジニルおよびピラニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
別の態様において、Xは環原子を5個だけ有するヘテロシクロアルキルである。例には、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
別の態様において、Xは以下に示す式B1〜B16から選択されるヘテロシクロアルキル基である：
Figure 2016014061
式中、R6は水素およびC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよい。
別の態様において、Xはモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される。
別の態様において、Xはモルホリニル（式B1を有する）および4-ピラニル（式B2を有する）から選択される。
別の態様において、Xはヘテロアリールである。
別の態様において、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であるとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する単環式芳香環と、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の原子を有する単環式芳香環とから、Xが選択され、ここで該環はC1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい。例には、1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらなる態様において、Xは、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子を有する単環式芳香環であり、ここで該環はC1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい。例には、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらなる態様において、Xは、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であるとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する単環式芳香環であり、ここで該環はC1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい。例には、1H-ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらなる態様において、Xは、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい、2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニルから選択される。
さらなる態様において、Xは、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい、3-ピリジニルである。
さらなる態様において、Xは、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい、4-ピリジニルである。
さらなる態様において、Xは3-ピリジニルおよび4-ピリジニルから選択される。
さらなる態様において、Xは3-ピリジニルである。
別の態様において、Xは2-メトキシ-5-ピリジニルである。
さらなる態様において、Xは4-ピリジニルである。
別の態様において、Xは2-メトキシ-4-ピリジニルである。
別の態様において、Xは二環式複素環系である。
別の態様において、Xは、一方の環が芳香族である二環式複素環系である。
さらなる態様において、Xは、両方の環が芳香族である二環式複素環系である。
別の態様において、Xは、ちょうど9個の環原子を含む二環式複素環系である。
別の態様において、Xは、ちょうど10個の環原子を含む二環式複素環系である。
別の態様において、Xは、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルから選択される。
別の態様において、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルから選択される。
さらなる態様において、Xはベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルから選択される。
さらなる態様において、Xはベンゾ[d]オキサゾイルである。
さらなる態様において、Xは1H-ベンゾ[d]イミダゾイルである。
さらなる態様において、Xはベンゾ[d]チアゾイルである。
別の態様において、Xはベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである。
さらなる態様において、Xはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである。
さらなる態様において、Xはベンゾ[d]イソキサゾリルである。
別の態様において、Xはベンゾ[d]イソチアゾリルである。
別の態様において、Xはベンゾ[c]イソチアゾリルである。
別の態様において、Xはベンゾ[c]イソキサゾリルである。
別の態様において、Xはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである。
別の態様において、Xはイミダゾ[1,5-a]ピリジニルである。
さらなる態様において、Xはアリールである。
別の態様において、Xはフェニルおよびピリジニルから選択される。
さらなる態様において、Xはフェニルである。
別の態様において、Xは、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
別の態様において、Xは限定されたフェニルである。
さらなる態様において、Xは3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される。
別の態様において、Xは3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される。
別の態様において、Xは3-クロロ-4-メトキシフェニルである。
別の態様において、Xは3-シアノ-4-メトキシフェニルである。
さらなる態様において、Xは3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
さらなる態様において、Xは3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである。
さらなる態様において、Xは4-置換フェニルである。
別の態様において、Xは4-ニトロフェニルである。
さらなる態様において、Xは4-メトキシフェニルである。
別の態様において、Xは4-クロロフェニルである。
別の態様において、Xは4-シアノフェニルである。
別の態様において、Xは4-トリフルオロエチルフェニルである。
さらなる態様において、Xは4-トリフルオロメトキシフェニルである。
さらなる態様において、Xは3-置換フェニルである。
別の態様において、Xは3-ニトロフェニルである。
別の態様において、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
さらなる態様において、Xは3-メトキシフェニルである。
別の態様において、Xは3-クロロフェニルである。
別の態様において、Xは3-シアノフェニルである。
別の態様において、Xは3-トリフルオロエチルフェニルである。
さらなる態様において、Xは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
一つの態様において、Yは-CH2O-または-OCH2-であり、右端の基はZ置換基に接続されている。
別の態様において、Yは-CH2CH2-であり、右端の基はZ置換基に接続されている。
さらなる態様において、Yは-CH2O-であり、右端の基はZ置換基に接続されている。
さらなる態様において、Yは-OCH2-であり、右端の基はZ置換基に接続されている。
一つの態様において、Zは環原子を6個だけ有するヘテロアリールおよび二環式複素環系から選択される。
別の態様において、Zは二環式複素環系である。
別の態様において、Zは一方の環が芳香族である二環式複素環系である。
さらなる態様において、Zは両方の環が芳香族である二環式複素環系である。
別の態様において、Zはちょうど9個の環原子を含む二環式複素環系である。
別の態様において、Zはちょうど10個の環原子を含む二環式複素環系である。
さらなる態様において、Zはベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルから選択され、これらはいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
さらなる態様において、Zはベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルから選択され、これらはいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
さらなる態様において、Zはキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択され、これらはいずれもアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されていてもよい。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているキノリニルおよびイソキノリニルから選択される。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルおよび2-ベンズイミダゾリルから選択される。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されている3,5-ジメチルピリジン-2-イルである。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている5-メチルピリジン-2-イルである。
さらなる態様において、Zは2-キノリニルおよび2-ベンズイミダゾリルから選択される。
さらなる態様において、Zは2-キノリニルおよび5-メチルピリジン-2-イルから選択される。
さらなる態様において、Zは2-キノリニルおよび3,5-ジメチルピリジン-2-イルから選択される。
さらなる態様において、Zは2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される。
さらなる態様において、Zは2-キノリニルである。
別の態様において、Zは、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子からなるヘテロアリールであり；該環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい。
別の態様において、Zは、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子からなるヘテロアリールである。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジニルである。
さらなる態様において、Zは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、2-ピリジニルである。
さらなる態様において、任意のZは無置換でありうる置換基である。
一つの態様において、R1aはシクロアルキルおよびアルキルから選択される。
さらなる態様において、R1aはシクロアルキルである。
別の態様において、R1aはアルキルである。
別の態様において、R1aは完全飽和C1-C4アルキルである。
一つの態様において、R1bはシクロアルキルおよびアルキルから選択される。
別の態様において、R1bはシクロアルキルである。
さらなる態様において、R1bはアルキルである。
別の態様において、R1bは完全飽和C1-C4アルキルである。
一つの態様において、各R2はシクロアルキル、アルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する。
別の態様において、各R2はシクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルから独立に選択される。
さらなる態様において、各R2はシクロアルキルおよびアルキルから独立に選択される。
別の態様において、各R2はシクロアルキルから独立に選択される。
別の態様において、各R2はアルキルから独立に選択される。
別の態様において、各R2は完全飽和C1-C4アルキルから独立に選択される。
別の態様において、2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する。
別の態様において、2つのR2基は一緒になって3員環を形成する。
一つの態様において、R3およびR4はC1-C4アルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する。
別の態様において、R3およびR4はC1-C4アルキルおよびシクロアルキルから独立に選択される。
別の態様において、R3およびR4はC1-C4アルキルおよびCF3から独立に選択される。
さらなる態様において、R3およびR4は一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する。
さらなる態様において、R3およびR4は一緒になってC3シクロアルキル環を形成する。
さらなる態様において、R3およびR4はC1-C4アルキルである。
さらなる態様において、R3およびR4はメチルである。
一つの態様において、R5はシクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される。
別の態様において、R5はシクロアルキルである。
別の態様において、R5はアルキルである。
さらなる態様において、R5はシクロアルキルおよびアルキルから選択される。
一つの態様において、nは1である。
別の態様において、nは2である。
一つの態様において、R7は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される。
別の態様において、R7はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される。
別の態様において、R7は水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。
別の態様において、R7はアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。
別の態様において、R7はシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。
別の態様において、R7はアルキルおよびシクロアルキルから選択される。
別の態様において、R7はアルキルである。
別の態様において、R7はシクロアルキルである。
別の態様において、R7はシクロアルキルアルキルである。
さらなる態様において、R7は水素である。
本開示の化合物は不斉中心を含んでいてもよく、その中で異なる鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはこれらの組み合わせで存在する。式（I）、（II）および（III）のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体が本明細書に含まれる。
本開示における化合物は薬学的に許容される塩の形であってもよい。「薬学的に許容される」なる語句は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基および酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛が含まれる。有機塩基から誘導される塩にはアンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびにアミノ酸が含まれる。無機酸から誘導される塩には硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸が含まれる。有機酸から誘導される塩には酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸などのC1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸や、パラ-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアリールスルホン酸が含まれる。
本開示における化合物は溶媒和物の形であってもよい。これは、式（I）または（II）または（III）の化合物が溶媒とエネルギー的に有利な相互作用を有する、溶媒分子を結晶格子中に組み込む様式で結晶化する、または固体もしくは液体状態で溶媒分子と複合体を形成する場合に出現する。溶媒和物を形成する溶媒の例は水（水和物）、MeOH、EtOH、iPrOH、およびアセトンである。
本開示における化合物は、多形として公知の異なる結晶型で存在してもよい。多形性は、物質が結晶格子中で異なる分子配列および/または配座を有する複数の結晶相で存在する能力である。
本開示における化合物は、1つまたは複数の原子が、原子番号は同じであるが、天然において主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられている、同位体標識された式（I）または（II）または（III）の化合物として存在してもよい。同位体の例には、水素同位体（重水素、トリチウム）、炭素同位体（11C、13C、14C）および窒素同位体（13N、15N）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、重水素（2H）などの重い同位体での置換は、哺乳動物またはヒトにおいて好ましく、インビボでの半減期延長または用量低減につながりうる、高い代謝的安定性の結果、特定の治療的利点を提供することもある。
式（I）または（II）または（III）によって表される化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど持たない、または無視できるほどと考えられる、式（I）または（II）または（III）の化合物の特定の誘導体は、哺乳動物またはヒトに投与した場合に、所望の生物活性を有する式（I）または（II）または（III）の化合物に変換されうる。
本開示における化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびに化合物の代謝物を、特定の摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性障害およびCNS障害/状態を治療するため、ならびに禁煙治療において用いてもよい。
一つの態様において、本開示の化合物によるCNS障害および状態の治療には、ハンチントン病、統合失調症および統合失調感情性の症状、妄想障害、薬物による精神病、パニックおよび強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、加齢性認知低下、注意欠陥/多動障害、双極性障害、妄想型の人格障害、分裂型の人格障害；アルコール、アンフェタミン、フェンシクリジン、オピオイド幻覚薬による精神病または他の薬物による精神病；ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性治療によるジスキネジアを含むジスキネジアまたは舞踏病様状態；パーキンソン病に関連する精神病、アルツハイマー病を含む他の神経変性障害に関連する精神病症状；特発性ジストニア、薬物性ジストニア、捻転ジストニア、および遅発性ジストニアなどのジストニア症状；大うつ病エピソード、卒中後うつ、小うつ病性障害、月経前不快障害を含む気分障害；多発梗塞性痴呆、AIDS関連痴呆、および神経変性痴呆を含むが、それらに限定されるわけではない痴呆が含まれうる。
別の態様において、本開示の化合物を、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害の治療のため、ならびに禁煙治療において用いてもよい。
さらなる態様において、本開示の化合物を、肥満、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病、ジストニア症状および遅発性ジスキネジアの治療のために用いてもよい。
別の態様において、本開示の化合物を、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病および肥満の治療のために用いてもよい。
さらなる態様において、本開示の化合物を、統合失調症および統合失調感情性の症状の治療のために用いてもよい。
さらなる態様において、本開示の化合物を、ハンチントン病の治療のために用いてもよい。
別の態様において、本開示の化合物を、肥満およびメタボリックシンドロームの治療のために用いてもよい。
本開示の化合物を、哺乳動物およびヒトにおいて、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、セルチンドールおよびクエチアピンを含むが、それらに限定されるわけではない、通常の抗精神病薬と共に用いてもよい。式（I）または（II）または（III）の化合物と治療用量以下の前述の通常の抗精神病薬との組み合わせは、副作用特性の改善および必要な用量の低下を含む特定の治療的利点を提供することもある。
[本発明1001]
式（I）もしくは（II）もしくは（III）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2016014061
式中、
HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
Figure 2016014061
Figure 2016014061
から選択される複素環であり；
かつ左端の基はX基に接続されており；
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され；
XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され；
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており；
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R1aはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
R1bはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
各R2は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
R5は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
R6は水素、C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルから選択され；
R7は水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
nは1および2から独立に選択される。
[本発明1002]
式（II）を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式（III）を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
式（I）を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2CH2-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-または-OCH2-から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-OCH2-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Zが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよい二環式複素環系から選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Zが、置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Zが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Zが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Zが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Zが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、該環が、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個置換基で置換されているキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Zが2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Zが2-キノリニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1025]
任意のZが無置換でありうる置換基である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1026]
HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
HETが式A1、A2、A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1028]
HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1029]
HETが式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1030]
HETが式A1、A2、A7およびA8から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1031]
HETが式A29、A30、A31およびA32から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1032]
HETが式A7、A8、A29およびA31から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1033]
HETが式A29、A31、A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1034]
HETが式A25、A29、A30およびA35から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1035]
HETが式A7およびA8から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1036]
HETが式A29およびA30から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1037]
HETが式A35およびA36から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1038]
HETが式A29およびA31から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1039]
HETが式A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1040]
HETが式A7である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1041]
HETが式A8である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1042]
HETが式A29である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1043]
HETが式A30である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1044]
HETが式A31である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1045]
Xが以下に示す式B1〜B16から選択されるヘテロシクロアルキル基である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物：
Figure 2016014061
式中、R6は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される。
[本発明1046]
Xが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Xが、環原子を5個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Xが置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1049]
Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環と、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の原子を有する単環式芳香環とから選択され、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1050]
Xが、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1051]
Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1052]
Xが、置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Xが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Xが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1055]
Xが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1056]
Xが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Xがフェニルおよびピリジニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1058]
Xが限定されたフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1059]
Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1061]
Xが3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1062]
Xが4-置換フェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1063]
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1064]
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1065]
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1066]
Xがモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1067]
Xが、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1068]
Xが、式B1を有するモルホリニル、および式B2を有する4-ピラニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1069]
Xが4-ピリジニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1070]
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1071]
Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1072]
Xが3-クロロ-4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1073]
Xが3-シアノ-4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1074]
Xが3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1075]
Xが3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1076]
Xが4-ニトロフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1077]
Xが4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1078]
Xが4-クロロフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1079]
Xが4-シアノフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1080]
Xが4-トリフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1081]
Wがニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
Wがハロゲン、シアノおよびC1-C4アルコキシから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1083]
Wがハロゲンおよびシアノから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1084]
R1aがC3-C6シクロアルキルおよびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1085]
R1aがC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1086]
R1aがC1-C4アルキルである、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1087]
R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1088]
R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1089]
R1bがC1-C4アルキルである、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1090]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、C1-C4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1091]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1092]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1093]
各R2がC1-C4アルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1094]
2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1095]
2つのR2基が一緒になって3員環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1096]
R3およびR4がC1-C4アルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R3およびR4が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1098]
R3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R3およびR4が一緒になってC3シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1100]
R3およびR4がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1101]
R3およびR4がメチルである、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1102]
R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1104]
R5がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1105]
R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、および置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1106]
R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1107]
R7が、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1108]
R7が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1109]
R7がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1110]
R7が置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1111]
R7が水素である、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1112]
実施例1〜13、15、17〜111、113〜815、および817〜894のいずれかから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1113]
本発明1001〜1112のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
[本発明1114]
CNS障害を治療するための方法であって、ヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1115]
摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロームを治療するためのまたは禁煙治療における使用のための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1116]
肥満、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病、ジストニア症状および遅発性ジスキネジアを治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1117]
統合失調症および統合失調感情性の症状を治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1118]
ハンチントン病を治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1119]
肥満およびメタボリックシンドロームを治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
定義
アルキルは、最大3個のフッ素原子で置換されていてもよい、直鎖または分枝飽和または不飽和脂肪族C1-C8炭化水素を示すことになっている。二重または三重炭素-炭素結合の形での不飽和が内部または末端に位置していてもよく、二重結合の場合、シスおよびトランス両方の異性体が含まれる。アルキル基の例には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス-およびトランス-2-ブテニル、イソブテニル、プロパルギルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。C1-C4アルキルは炭素原子の総数が最大4までに限定されるアルキルのサブセットである。
環または鎖における原子の数のサイズ範囲が開示されるそれぞれの場合に、すべてのサブセットが開示される。したがって、Cx-Cyはすべてのサブセットを含み、例えば、C1-C4はC1-C2、C2-C4、C1-C3などを含む。
アシルは、アルキル-C(O)-基であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。アシル基の例にはアセチルおよびプロプリオニルが含まれる。
アルコキシは、アルキル-O-基であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。C1-C4アルコキシはアルキル-O-のサブセットであり、ここでアルキルのサブセットは炭素原子の総数が最大4までに限定される。アルコキシ基の例には、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、およびプロポキシが含まれる。
アルコキシアルキルは、アルキル-O-(C1-C4アルキル)-基であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチルおよびエトキシメチルが含まれる。
アルコキシアルキルオキシはアルコキシ-アルキル-O-基であり、ここでアルコキシおよびアルキルは上で定義したとおりである。アルコキシアルキルオキシ基の例には、メトキシメチルオキシ（CH3OCH2O-）およびメトキシエチルオキシ（CH3OCH2CH2O-）基が含まれる。
アルキルチオはアルキル-S-基であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
アルキルスルホニルはアルキル-SO2-であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
アルキルアミノはアルキル-NH-であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
ジアルキルアミノは(アルキル)2-N-であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
アミドはH2NC(O)-である。
アルキルアミドはアルキル-NHC(O)-であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
ジアルキルアミドは(アルキル)2-NC(O)-であり、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
芳香族はヘテロアリールまたはアリールであり、ここでヘテロアリールおよびアリールは以下に定義するとおりである。
アリールはフェニルまたはナプチル基である。アリール基はハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、ここでRaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらはそれぞれハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、無置換シクロプロピル、無置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3だけから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、これらはそれぞれ炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素一重結合を介して接続されているか；またはRaおよびRbはそれらが接続している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
アリールアルキルはアリール-アルキル-基であり、ここでアリールおよびアルキルは上で定義したとおりである。
アリールオキシはアリール-O-基であり、ここでアリールは上で定義したとおりである。
アリールアルコキシはアリール-(C1-C4アルキル)-O-基であり、ここでアリールは上で定義したとおりである。
カルボキシはCO2HまたはCO2Rc基であり、ここでRcはアルキル、C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、CF3、およびアルコキシアルキルから独立に選択され、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
シクロアルキルは、1つの二重結合を含んでいてもよく、かつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよい、C3-C7環式非芳香族炭化水素である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキサノニルが含まれる。
シクロアルキルオキシはシクロアルキル-O-基であり、ここでシクロアルキルは上で定義したとおりである。例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれる。C3-C6シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが3〜6個の炭素原子を含む、シクロアルキル-O-のサブセットである。
シクロアルキルアルキルはシクロアルキル-(C1-C4アルキル)-基である。例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。
シクロアルキルアルコキシはシクロアルキル-(C1-C4アルキル)-O-基であり、ここでシクロアルキルおよびアルキルは上で定義したとおりである。シクロアルキルアルコキシ基の例には、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシが含まれる。
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIである。
ヘテロアリールはテトラゾール、1,2,3,4-オキサトリアゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、単環式もしくは二環式芳香環系、または二環式複素環系であって、任意の1つの環において3個以下の環原子がC以外であるとの条件で、1つの芳香環はC、N、OおよびSから独立に選択される5から10個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例には、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンズチアジアゾロリル、ベンズオキサジアゾリルおよびベンズイミダゾリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアリール基は、ハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaから独立に選択される最大3個の置換基で独立に置換されていてもよく、ここでRaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらはそれぞれハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、無置換シクロプロピル、無置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3だけから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、これらはそれぞれ炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素一重結合を介して接続されているか；またはRaおよびRbはそれらが接続している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール-(C1-C4アルキル)-基であり、ここでヘテロアリールおよびアルキルは上で定義したとおりである。ヘテロアリールアルキル基の例には、4-ピリジニルメチルおよび4-ピリジニルエチルが含まれる。
ヘテロアリールオキシはヘテロアリール-O基であり、ここでヘテロアリールは上で定義したとおりである。
ヘテロアリールアルコキシはヘテロアリール-(C1-C4アルキル)-O-基であり、ここでヘテロアリールおよびアルコキシは上で定義したとおりである。ヘテロアリールアルキル基の例には、4-ピリジニルメトキシおよび4-ピリジニルエトキシが含まれる。
二環式複素環系は、任意の1つの環において3個以下の環原子がC以外でありかつ環の少なくとも1つが芳香族であるとの条件でC、N、OおよびSから独立に選択される8〜10個の原子を有する環系であり；該二環式環は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルスルホニルおよびシアノから独立に選択される最大3個の置換基で独立に置換されていてもよい。8〜10員二環式複素環系の例には、1,5-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジル 1,6-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル 1,7-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル 1,8-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、2,6-ナフチリジル、2,7-ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジル、ベンゾ[e][1,2,4]トリアジル、ピリド[2,3-b]ピラジル、ピリド[2,3-c]ピリダジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、ピリド[3,2-b]ピラジル、ピリド[3,2-c]ピリダジル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、ピリド[3,4-b]ピラジル、ピリド[3,4-c]ピリダジル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[4,3-b]ピラジル、ピリド[4,3-c]ピリダジル、ピリド[4,3-d]ピリミジル、キナゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、1H-インダゾイル、1H-インドイル、2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾイル、ベンゾ[d]イソキサゾイル、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、イミダゾ[1,5-a]ピラジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジル、ピロロ[1,2-c]ピリミジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、2H-インダゾイル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ベンゾ[c]イソチアジル、ベンゾ[c]イソキサジル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジイル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジイル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニルおよびチエノ[3,2-c]ピリジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
ヘテロシクロアルキルは、任意の1つの環において2個以下の環原子がC以外であるとの条件でC、N、OおよびSから選択される5〜10個の環原子を含む、非芳香族、単環式または二環式飽和または部分不飽和環系である。ヘテロシクロアルキル基が窒素原子を含む場合、その窒素はアルキル、アシル、-C(O)O-アルキル、-C(O)NH(アルキル)または-C(O)N(アルキル)2基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ基で独立に置換されていてもよく、かつ最大2個のオキソ基を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素または窒素環原子のいずれかを介して分子の残部に接続されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-2H-ピラン、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン-3-オン、チオモルホリニル、チオモルホリン-3-オン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルが含まれる。
ヘテロシクロアルキルアルキルはヘテロシクロアルキル-(C1-C4アルキル)-基であり、ここでヘテロシクロアルキルは上で定義したとおりである。
ヘテロシクロアルキルオキシはヘテロシクロアルキル-O-基であり、ここでヘテロシクロアルキルは上で定義したとおりである。
ヘテロシクロアルキルアルコキシはヘテロシクロアルキル-(C1-C4アルキル)-O-基であり、ここでヘテロシクロアルキルは上で定義したとおりである。
オキソは-C(O)-基である。
フェニルは、ハロゲン、CF3、CN、NO2、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORaから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよいベンゼン環であり、ここでRaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらはそれぞれハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、無置換シクロプロピル、無置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3だけから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、これらはそれぞれ炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素一重結合を介して接続されているか；またはRaおよびRbはそれらが接続している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
限定されたフェニルは、ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORaから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよいベンゼン環であり、ここでRaおよびRbはアルキル、アルコキシアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらはそれぞれハロゲン、Me、Et、iPr、tBu、無置換シクロプロピル、無置換シクロブチル、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3だけから選択される最大3個の基で独立に置換されていてもよく、これらはそれぞれ炭素-炭素または炭素-窒素または炭素-酸素一重結合を介して接続されているか；またはRaおよびRbはそれらが接続している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
以下の実施例および調製において用いる略語には下記が含まれる。
Ac アシル（Me-C(O)-）
AcN アセトニトリル
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn ベンジル
セライト(登録商標) 珪藻土
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC N.N',ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
g グラム
h 時間
hr 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS ヘキサメチルジシラジド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
HRMS 高分解能質量分析
i.v. 静脈内
KHMDS ヘキサメチルジシラザンカリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
m- メタ
MEM メトキシエトキシメチル
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
min 分
mmol ミリモル
mmole ミリモル
Ms メシレート
MS 質量分析
MW 分子量
NBS N-ブロモスクシンアミド
NIS N-ヨードスクシンアミド
NMR 核磁気共鳴
NMM N-メチルモルホリン
NMP N-メチル-2-ピロリドン
o オルト
o/n 終夜
p パラ
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PEPPSI 二塩化1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジニル)パラジウム(II)
PhNTf2 1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラジウム酸(2-)二水素
p.s.i. ポンド/平方インチ
PPA ポリリン酸
PPAA 1-プロパンホスホン酸環状無水物
PTSA p-トルエンスルホン酸
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
RT（またはrt） 室温（約20〜25℃）
s 一重線
sat. 飽和
t 三重線
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS トリメチルシリル
Tf トリフレート
Tof-MS 飛行時間型質量分析
Ts トシレート
v/v 体積/体積
wt/v 重量/体積
開示の詳細な説明
式Iの1,2二置換複素環式化合物は、有機合成の当業者であれば、確立された有機合成手順を用い、市販の出発原料から多段階有機合成経路により調製しうる。市販されていないフェニル酢酸は、市販の出発原料から有機合成の当業者には公知の方法によって作成することができる。そのような方法には、ジアゾメタンを用いてのウォルフ転移による対応するアリール酸からの合成が含まれる。
HETがA3、A5、A7、A8、A9、A14、A15、A16、A18、A19、A24、A29、A30、A31、A35およびA39である、本開示の化合物は、一般には以下のスキーム1〜18に示すとおりに調製しうる。HETがA1、A2、A4、A6、A10、A11、A12、A13、A17、A20、A21、A22、A23、A25、A26、A32、A33、A34、A36、A37、A38、A40、A41およびA42である、本開示の化合物は、有機合成の当業者には公知の方法により調製しうる。
X＝フェニル、限定されたフェニル、アリール、ヘテロアリールまたは二環式複素環である、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XIVを有する化合物は、一般にはスキーム1に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝ヘテロシクロアルキルである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XXIVを有する化合物は、一般にはスキーム2に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニルまたは限定されたフェニルである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XXXIVを有する化合物は、一般にはスキーム3に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニル、限定されたフェニルまたはヘテロアリールである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XLIVおよびXLVを有する化合物は、一般にはスキーム4に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニル、限定されたフェニル、アリールまたはヘテロアリールである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式LIVを有する化合物は、一般にはスキーム5に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニル、限定されたフェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは二環式複素環である、式Iの本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式LXVを有する化合物は、一般にはスキーム6に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニルまたはヘテロアリールである、式（I）、（II）および（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式LXXIVを有する化合物は、一般にはスキーム7に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリール、フェニルまたはヘテロアリールである、式（I）、（II）および（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式LXXXIVを有する化合物は、一般にはスキーム8に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XCIIIを有する化合物は、一般にはスキーム9に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CIIIを有する化合物は、一般にはスキーム10に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニルまたはヘテロアリールである、式（I）、（II）または（III）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CXIIを有する化合物は、一般にはスキーム11に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはフェニルである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CXXIIIを有する化合物は、一般にはスキーム12に示すとおりに調製してもよい。式CXXIIIの他の化合物は、有機化学の技術分野において標準の方法による、OMe基の他の官能基へのさらなる改変によって合成してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはヘテロアリールである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CXXXIIIを有する化合物は、一般にはスキーム13に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはヘテロアリールである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CXLIIIを有する化合物は、一般にはスキーム14に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはヘテロアリールである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CLIVを有する化合物は、一般にはスキーム15に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはヘテロアリールであり、かつR7は水素である、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CLXIVを有する化合物は、一般にはスキーム16に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝アリールまたはヘテロアリールである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式CLXXIVを有する化合物は、一般にはスキーム17に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
X＝フェニルまたは限定されたフェニルである、式（I）の本開示の化合物は前述のとおりであり、したがって一般式XXXIVを有する化合物は、一般にはスキーム18に示すとおりに調製してもよい。
Figure 2016014061
前述の工程に関与しない反応性基は、反応中は標準の保護基で保護し、当業者には公知の標準の手順で除去することができる（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience）。現在のところ好ましい保護基には、ヒドロキシル部分にはメチル、ベンジル、MEM、酢酸エステルおよびテトラヒドロピラニル、アミノ部分にはBOC、Cbz、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル、カルボン酸部分にはメチル、エチル、tert-ブチルおよびベンジルエステルが含まれる。
実験手順
対応するカルボン酸からのN-メトキシ-N-メチルカルボキサミドの合成は、当業者には公知である。代表的な手順を以下に記載し、ここで以下から選択される。
Figure 2016014061
およびX
Figure 2016014061
DCM（50mL）中のカルボン酸（1当量、3mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（1.5当量、4.5mmol）、N-メトキシメチルアミン（1.5当量、4.5mmol）およびTEA（3当量、9mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をDCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（50mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、対応するN-メトキシ-N-メチルカルボキサミドを得た。
HPLC条件
条件-A：
カラム：Hypersil BDS C8 250×4.6mm、5um（SHCL06E001）
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-B：
カラム：Zobrax SB-C18 250×4.6mm、5um
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-C：
カラム：Targa C-18 250×4.6mm、5um
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-D：
カラム：Targa C18 250×4.6mm、5um（SHCL-12）
移動相：AcN（A）：水中5M酢酸アンモニウム（B）
流速：1.0ml/min（勾配

条件-E：
カラム：Higgins-C18 250×4.6mm、5um
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-F：
カラム：Chiralpak AD
移動相：n-ヘキサン：エタノール（50：50）
流速：0.6ml/min（勾配）

条件-G：
カラム：Venusil C8、250×4.6mm、5um
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-H：
カラム：Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um
移動相：水中0.1％TFA（A）ACN（B）
流速：1.5ml/min（勾配）

条件-I：
カラム：Acquity BEH-C18、（50×2.1mm、1.7um）
移動相：AcN（B）
流速：0.5ml/min（勾配）

条件-J：
カラム：Zobrax C18、（150×4.6mm、5um）
移動相：AcN（A）：水中0.1％TFA（B）
流速：1.0ml/min（勾配）
1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例11）の合成
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
Figure 2016014061
アセトニトリル（300mL）中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（30g、0.16mol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（114.9g、0.83mol）および2-(クロロメチル)キノリン（42.7g、0.19mol）を室温で加えた。反応混合物を16時間還流した。次いで、反応混合物をろ過し、固体残渣をEtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（50g、93.4％）を固体で得た。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
Figure 2016014061
MeOH：THF（300mL；1：1）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（8g、0.02mol）の溶液にLiOH.H2O（5.21g、0.124mol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。粗製材料をHCl（1N）で酸性化し、ろ過し、減圧下で乾燥して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（7.0g、95％）を固体で得た。
2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩
Figure 2016014061
CCl4（150mL）中の1-(ピリジン-4-イル)-エタノン（10g、0.08mol）の溶液を撹拌しながら、これにBr2（3.99mL、0.02mol）を0℃で滴加し、次いで混合物を1時間還流した。反応混合物をろ過し、減圧下で乾燥して、2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)-エタノン臭化水素酸塩（22g、94％）を固体で得た。
4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン
Figure 2016014061
アセトニトリル（40mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（3.0g、0.01mol）の溶液にTEA（1.3mL、0.01mol）および2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩（2.86g、0.01mol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、DBU（46.6g、0.03mol）を0℃で加え、撹拌を0℃でさらに2時間続けた。反応混合物をHCl（1N）で反応停止し、水層をNaHCO3溶液で塩基性化し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中25％EtOAcで溶出して精製し、4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（600mg、15％）を固体で得た。
(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)ブタ-2-エンアミド
Figure 2016014061
MeOH（25mL）中の4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（1.0g、0.002mol）およびMeNH2の溶液を1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)-フェニル)ブタ-2-エンアミド（920mg、86％）を固体で得た。
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2016014061
エーテル：DCM（20mL；1：1）中の(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-ブタ-2-エンアミド（430mg、1.01mmol）の溶液にPBr3（0.114mL、1.21mol）を0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（350mg、85％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：89％、（条件-B）。
1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例11）
Figure 2016014061
AcN（10mL）中の1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（200mg、0.49mmol）の溶液を撹拌しながら、これにDBU（224.5mg、1.47mmol）を滴加し、次いで反応混合物を持続的酸素気流下で6時間撹拌した。反応混合物を1N HClで反応停止し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（100mg、48％）を固体で得た。
Figure 2016014061
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（実施例33）の合成
4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン
Figure 2016014061
THF（10mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（2.0g、0.006mol）の溶液に2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸メチル（1.4g、0.012mol）およびt-BuOK（1N、50mL）を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、HCl（1N）で酸性化し、EtOAc（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（1.0g、45％）を黄色固体で得た。
2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（500mg、1.3mmol）の溶液にTEA（410mg、4.1mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（780mg、2.7mmol）を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（250mg、37％）を白色固体で得た。
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（実施例33）
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（10mL）中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（250mg、0.5mol）の溶液を撹拌しながら、これに4-メトキシフェニルボロン酸（92mg、0.6mol）、Na2CO3（127mg、1.5mol）および水（4mL）を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌した後、Pd(PPh3)4（58mg、0.05mol）を加え、次いで16時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン-（40mg、18％）を黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：91％、（条件-B）。
5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（実施例23）の合成
5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（実施例23）
Figure 2016014061
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン（実施例33）の調製のための手順に従い、ピリジン-4-イルボロン酸を用いて、表題化合物を得た。
収率：76％。
Figure 2016014061
HPLC：99％、（条件-B）。
5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例63）の合成
2-アミノ-2-メチルプロパン酸メチル
Figure 2016014061
MeOH（15mL）中の2-アミノ-2-メチルプロパン酸（5.0g）の溶液にSOCl2（4mL）を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄して、2-アミノ-2-メチルプロパン酸メチル（4.8g、82.7％）を白色固体で得た。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
Figure 2016014061
1：1（MeOH：THF）（400mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（25g、0.07mol）の溶液にLiOH.H2O（6.3g、0.38mol）および水（50mL）を加えた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をHCl水溶液（1N）で酸性化し、EtOAc（2×300mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（9.0g、40％）を固体で得た。
2-メチル-2-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトアミド)プロパン酸メチル
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（5.0g、0.017mol）の溶液を撹拌しながら、これにDIPEA（6.6g、0.05mol）、HOBT（3.4g、0.02mol）およびEDC（4.9g、0.02mol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。10分後、2-アミノ-2-メチルプロパノエート（3.9g、0.02mol）を反応混合物に加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、2-メチル-2-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトアミド)プロパン酸メチル（5.0g、74％）を白色固体で得た。
4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
Figure 2016014061
DMF（100mL）中の2-メチル-2-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトアミド)プロパン酸メチル（5.0g、0.01mol）の溶液を撹拌しながら、これにNaH（913mg、0.03mmol）を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、氷水で希釈し、次いでEtOAc（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（2.0g、44％）を白色固体で得た。
2,2ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（500mg、1.3mmol）の溶液にTEA（422mg、4.1mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（785mg、2.7mol）を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を2時間撹拌し、水で希釈し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（400mg、58％）を白色固体で得た。
5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例63）：
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（50mL）中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（2.0g、0.004mol）の溶液にピリジン-4-イルボロン酸（598mg、4.8mol）、Na2CO3（1.0g、0.012mol）および水（20mL）を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4（468mg、0.4mol）を加えた。次いで、混合物を80℃で16時間加熱し、水で希釈し、EtOAc（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（250mg、15％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：89％、（条件-I）。
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例823）の合成：
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例823）
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（20mL）中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（500mg、1.01mmol）の溶液に4-メトキシフェニルボロン酸（185mg、1.2mmol）、Na2CO3（256mg、3.04mmol）および水（4mL）を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4（117mg、0.1mmol）を加えた。撹拌を80℃で16時間続けた。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（30mg、7％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
およびHPLC：94％、（条件-I）。
4-(4-メトキシフェニル)-1,5,5-トリメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例73）の合成：
4-(4-メトキシフェニル)-1,5,5-トリメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（実施例73）
Figure 2016014061
DMF（10mL）中の4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（150mg、0.35mmol）の溶液にNaH（15mg、0.7mmol）およびCH3I（100mg、0.7mmol）を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を4時間撹拌し、冷水で希釈し、ろ過した。得られた残渣を乾燥して、4-(4-メトキシフェニル)-1,5,5-トリメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン（50mg、37％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：92％、（条件-I）。
4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例262）の合成
2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル
Figure 2016014061
アセトニトリル（100mL）中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（10g、0.05mol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（15.3g、0.11mol）および硫酸ジメチル（8.4g、0.06mol）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc（2×300mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル（8g、74％）を白色固体で得た。
2-(4-メトキシフェニル)酢酸
Figure 2016014061
MeOH（150mL）中の2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル（12g、0.06mol）の溶液に水（50mL）中のNaOH（9.8g、0.24mol）の溶液を滴加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をHCl（1N）で酸性化し、EtOAc（2×400mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-メトキシフェニル)酢酸（10g、67％）を黄色油状物で得た。
1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
Figure 2016014061
PPA（20mL）中の2-(4-メトキシフェニル)酢酸（10g、0.06mol）の溶液にフェノール（5.6g、0.06mol）を不活性雰囲気下で加えた。次いで、混合物を80℃で1時間撹拌し、冷水で反応停止し、EtOAc（2×300mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-エタノン（3g、20％）を淡黄色固体で得た。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
Figure 2016014061
アセトニトリル（60mL）中の1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン（3.0g、0.01mol）の0℃の溶液に不活性雰囲気下で炭酸カリウム（3.4g、0.02mol）と、続いて塩化ベンジル（1.8mL、0.014mol）を加えた。反応混合物を80℃にし、2時間撹拌した。反応を冷水で停止し、ろ過し、ろ液をDCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン（1.0g、24％）を白色固体で得た。
5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
THF（20mL）中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-エタノン（2g、6.02mmol）の溶液を不活性雰囲気下であらかじめ0℃に冷却し、これにt-BuOK（8mL、THF中1.0N溶液）を加えた。次いで、混合物を30分間撹拌した。次いで、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル（2g、12mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに16時間続けた。次いで、反応混合物を冷水（10mL）で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中10〜15％酢酸エチル）で精製して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（100mg）を白色固体で得た。
5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
メタノール（50mL）中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（1.0g、3.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPd(OH)2（150mg、1.07mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（600mg、64％）を淡黄色固体で得た。
4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例262）
Figure 2016014061
アセトニトリル（50mL）中の5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（600mg、1.93mol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（800mg、5.8mol）を加えた。2-クロロメチルキノリン（500mg、2.32mol）を不活性雰囲気下で滴加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで水とEtOAc（200mL）との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（0.51g、58％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：97％、（条件-I）。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例125）の合成：
トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン
Figure 2016014061
HMDS（42.3g、0.261mol）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（20g、0.23mol）の溶液を撹拌しながら、これにLiClO4（38.03g、0.35mol）を室温で加えた。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌し、水（100mL）で希釈し、次いでエーテル（3×200mL）で抽出した。合わせたエーテル層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SOで乾燥し、ろ過した。エーテルを80℃で留去して、トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（25g）を油状物で得た。
4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（150mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（5.0g、0.03mol）の溶液をあらかじめ-78℃に冷却して撹拌しながら、これにn-BuLi（23.82mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（30mL）中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（6.34g、0.03mol）を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、最終的に減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（2.2g、27％）を油状物で得た。
4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（10mL）中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.5g、1.915mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（0.47g、2.49mmol）を室温で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をDCM（50mL）で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（0.35g、96％）を油状物で得た。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（15mL）中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.49g、0.007mol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（15mL）中のジエチルアミン（0.511g、0.007mol）を室温で滴加した。次いで、混合物をさらに40分間撹拌した。EtOHを蒸発させ、混合物をEtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（1.4g）を得た。
4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（20mL）中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.81g、4.28mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（1.3g、7.28mmol）を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM（100mL）で希釈した。有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.25g、21％）を固体で得た。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例125）
Figure 2016014061
5：1トルエン/水（12mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-フラン-3(2H)-オン（0.25g、0.93mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.37g、1.026mmol）、およびCs2CO3（1.52g、4.664mmol）の混合物を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（152.2mg、0.18mmol）を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（0.29g、74％）を固体で得た。
Figure 2016014061
LC MS：98％、カラム：Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相：水中0.1％TFA（A）、AcN（B）、流速：1.5ml/min（勾配）。
5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例138）の合成：
1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール
Figure 2016014061
無水THF（150mL）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（4.3g、0.04mol）の溶液をあらかじめ-78℃に冷却して撹拌しながら、これにn-BuLi（39.9mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（30mL）中の4-メトキシ-ベンズアルデヒド（5g、0.037mol）を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（6.3g、78％）を油状物で得た。
4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（6.3g、0.029mol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにデス・マーチン・ペルヨージナン（31.2g、0.07mol）を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM（50mL）で希釈し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（6g、96％）を油状物で得た。
5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（100mL）中の4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（6g、0.027mol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（15mL）中のジエチルアミン（2.86g、0.027mol）を室温で滴加し、反応混合物をさらに4時間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、混合物をEtOAc（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（5.5g、92％）を得た。
4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（100mL）中の5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（5.5g、0.025mol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（6.733g、0.038mol）を室温で分割して加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をDCM（100mL）で希釈し、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（4.6g、65％）を固体で得た。
5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例138）
Figure 2016014061
トルエン（25mL）および水（8mL）中の4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（2g、0.0067mol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（2.43g、0.0067mol）、およびCs2CO3（11g、0.034mol）の混合物を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（1.1g、0.0013mol）を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc（100mL）で希釈し、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（2.3g、74％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：96％、カラム：Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相：水中0.1％TFA（A）、AcN（B）、流速：1.5ml/min（勾配）。
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例813）の合成：
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例813）
Figure 2016014061
THF（10mL）中の5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（1.0g、2.61mmol）の溶液を0℃で撹拌しながら、これに水性HBr（908mg、5.2mmol）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌し、水で希釈し、ヘキサン（2×50mL）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（100mg）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
；およびLC MS：88％、（条件-H）。
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例26）の合成：
1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル（2.0g、6.557mmol）の溶液を撹拌しながら、これにDMAP（1.4g、13.114mmol）と、続いて1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチル（1.1g、9.836mmol）を窒素雰囲気下、室温で加え、混合物を14時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後（TLCにより）、反応混合物を水（10mL）で反応停止し、水層をDCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル（2.0g）を固体で得た。
7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン
Figure 2016014061
DMF（20mL）中の1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル（2.0g、6.825mmol）の0℃溶液にNaH（49mg、20.477mol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後（TLCにより）、反応混合物を氷水（3mL）で反応停止し、水層をEtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（2.0g、83％）を淡黄色固体で得た。
5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)-フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（400mg、1.1mmol）の0℃溶液にTEA（226mg、3.36mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（631mg、2.2mol）を不活性雰囲気下で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（400mg、73％）を灰色固体で得た。
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例26）
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（10mL）中の5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（200mg、0.4mmol）の溶液を撹拌しながら、これにピリジン-4-イルボロン酸（74mg、0.6mmol）、Na2CO3（102mg、1.2mmol）および水（4mL）を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4（46mg、0.04mmol）を加え、次いで反応混合物を16時間還流し、水で希釈し、EtOAc（2×40mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（30mg、18％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：92％、（条件-I）。
7-(4-メトキシフェニル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例885）の合成：
7-(4-メトキシフェニル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例885）
Figure 2016014061
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例26）の調製のための手順に従い、4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を得た。
収率：18％。
Figure 2016014061
HPLC：96％、（条件-I）。
4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（実施例822）の合成：
2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン
Figure 2016014061
EtOH（50mL）中の4-メトキシベンズアルデヒド（2g、14.6mmol）の溶液を撹拌しながら、これに水（5mL）中のNaCN（0.8g、16.3mmol）の溶液を加え、反応混合物を16時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中40％EtOAcで溶出して精製し、2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン（1.3g、65％）を固体で得た。
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン
Figure 2016014061
エチレングリコール（10mL）中の2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン（1g、3.6mmol）および1,3-ジメチル尿素（1.29g、14.7mmol）の混合物を180℃で2時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中80％EtOAcで溶出して精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（0.8g、67％）を固体で得た。
4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン
Figure 2016014061
DCM（10mL）中の4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（0.6g、1.84mmol）の溶液を-40℃で撹拌しながら、これにBBr3（0.7mL、7.38mmol）を滴加し、次いで反応混合物を室温で48時間撹拌し、6N HClで反応停止し、水で洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（0.38mg、66％）を固体で得た。
4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（実施例822）
Figure 2016014061
AcN（20mL）中の4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（0.35g、1.12mmol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（0.46g、3.3mmol）を室温で加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱し、次いで2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩（0.29g、1.35mmol）を加え、混合物を80℃でさらに3時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc（30mL）に溶解した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、80％EtOAc/20％ヘキサンで溶出して精製し、4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（0.2g、39％）を固体で得た。
Figure 2016014061
およびHPLC：97％、（条件-H）。
2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例249）の合成
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール
Figure 2016014061
THF（250mL）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（4.71g、0.05mol）の溶液をあらかじめ-78℃に冷却し、これにn-BuLi（51.2mL、0.08mol）を不活性雰囲気下で加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、THF中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド（8.0g、0.037mol）を加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応停止し、減圧下で濃縮した。残渣をHCl（1N）で酸性化し、DCM（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（6g、54％）を固体で得た。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（30mL）中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（3.0g、0.01mol）の溶液にセライト(登録商標)（1.0g）と、続いてPCC（2.61g、0.01mol）を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（1.5g、51％）を固体で得た。
5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
EtOH（10mL）中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（1.5g、0.005mol）の室温溶液にEtOH（10mL）中のEt2NH（0.86mL）の溶液を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料を水とDCMとの間で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（1.4g、98％）を固体で得た。
5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（50mL）中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（1.5g、0.005mol）の室温溶液にNBS（1.37g、0.007mol）を分割して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を水とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（2.0g）を固体で得た。この材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
トルエン（10mL）中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（1.0g、2.67mmol）の溶液にピリジン-4-イルボロン酸（362mg、2.94mmol）、Cs2CO3（4.3g、13.3mmol）と、続いて水（5mL）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いでPd(dppf)Cl2（430mg、0.0005mmol）を加えた。この混合物を16時間還流し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc（2×40mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中40％EtOAcで溶出して精製し、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（620mg、62％）を得た。
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
MeOH（15mL）中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（620mg、0.001mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPd(OH)2（120mg、0.85mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（280mg、60％）を固体で得た。
2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例249）
Figure 2016014061
DMF（5mL）中の5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（280mg、0.9mol）の室温溶液にK2CO3（413mg、2.98mol）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、2-クロロメチルキノリン（235mg、1.09mol）を反応混合物に加え、撹拌を85℃で2時間続けた。次いで、反応混合物を冷水で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（240mg、57％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：96％、（条件-I）。
5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例138）の合成：
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
Figure 2016014061
アセトニトリル（150mL）中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（10g、0.05mol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（23g、0.16mol）および2-(クロロメチル)キノリン（14.2g、0.06mol）を不活性雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱し、水（50mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（19g、95％）を油状物で得た。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
Figure 2016014061
MeOH（200mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（20g、0.05mol）の溶液を撹拌しながら、これに水（50mL）中のKOH（12.6g、0.22mol）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、メタノールを除去し、反応混合物をEtOAc（2×100mL）で洗浄し、0℃で1N HClによりpH約3まで酸性化した。沈澱した固体をろ過し、乾燥して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（15g、92％）を白色固体で得た。
塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル
Figure 2016014061
SOCl2（10mL）中の酸2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（2.0g、6.8mmol）の混合物を不活性雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル（2.0g、95％）を淡黄色固体で得た。
1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)エタノン
Figure 2016014061
PPA（2.0g、20mmol）の溶液を撹拌しながら、これに塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル（2.0g、5.0mmol）およびアニソール（1.0g、10mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を80℃で3時間加熱し、氷冷水で反応停止し、さらに10分間撹拌した。沈澱した固体をろ過し、次いで固体を10％NaOH溶液中で1時間撹拌し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×10mL）およびブラインで洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥して、1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)エタノン（1.85g、90％）を固体で得た。
塩化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル
Figure 2016014061
SOCl2（20mL）中の2-ブロモ-2-メチルプロパン酸（3.0g、17.9mmol）の溶液を撹拌しながら、3時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル（2.5g、76％）を無色油状物で得た。
シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル
Figure 2016014061
トリメチルシランカルボニトリル（3.0mL）中の塩化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル（2.5g、13.5mmol）の撹拌溶液を不活性雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル（1.8g、76％）を黒色油状物で得た。
5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例138）
Figure 2016014061
THF（5mL）中の1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)エタノン（100mg、0.26mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにt-BuOK（1.0mL、THF中1.0N溶液）を不活性雰囲気下で加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル（90mg、0.5mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに16時間続けた。反応混合物を冷水（10mL）で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中10〜15％酢酸エチル）で精製して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（10mg）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：96％、カラム：Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相：水中0.1％TFA（A）、AcN（B）、流速：1.5ml/min（勾配）。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例125）の合成
トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン
Figure 2016014061
HMDS（42.3g、0.261mol）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（20g、0.23mol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにLiClO4（38.03g、0.35mol）を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（100mL）で希釈し、エーテル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。エーテルを80℃で留去して、トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（25g）を油状物で得た。
4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（150mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（5.0g、0.03mol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（23.82mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF（30mL）中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（6.34g、0.03mol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（2.2g、27％）を油状物で得た。
4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（10mL）中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.5g、1.915mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにPTSA（0.47g、2.49mmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いでDCM（50mL）で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（0.35g、97％）を油状物で得た。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（15mL）中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.49g、0.007mol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにEtOH（15mL）中のジエチルアミン（0.511g、0.007mol）の溶液を滴加し、反応混合物をさらに40分間撹拌した。エタノールを除去し、次いで混合物をEtOAc（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（1.4g）を得た。
4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（20mL）中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.81g、4.28mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにNBS（1.3g、7.28mmol）を滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.25g、22％）を固体で得た。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例125）
Figure 2016014061
5：1トルエン/水（12mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.25g、0.93mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.37g、1.026mmol）、およびCs2CO3（1.52g、4.664mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（152.2mg、0.18mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（0.29g、74％）を固体で得た。
Figure 2016014061
LC-MS：98％、カラム：Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相：水中0.1％TFA（A）、AcN（B）、流速：1.5ml/min（勾配）。
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例26）の合成
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
Figure 2016014061
AcN（200mL）中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（20g、111.10mmol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（145.9g、333.30mmol）および2-(クロロメチル)キノリン（28.50g、133.32mmol）を室温で加えた。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を水（100mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（38.0g、89％）を固体で得た。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸
Figure 2016014061
エタノール（200mL）および水（100mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル（38.0g、106.741mmol）の溶液を撹拌しながら、これにKOH（23.9g、426.964mmol）を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、TLCでモニターして出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（50mL）で希釈し、0℃で1N HClを用いて酸性化した。水層をEtOAc（2×150mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（30.0g、95％）を白色固体で得た。
塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル
Figure 2016014061
CHCl3（6mL）中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸（2.0g、6.825mmol）の溶液を撹拌しながら、これにSOCl2（10mL）を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル（50mL）に再度溶解した。混合物を再度減圧下で濃縮して、塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル（2.0g、95％）を淡黄色油状物で得た。
1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル（2.0g、6.557mmol）の溶液を撹拌しながら、これにDMAP（1.4g、13.11mmol）と、続いて1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチル（1.1g、9.836mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を14時間撹拌し、出発原料が完全に消費された（TLCにより）後、反応混合物を水（10mL）で反応停止し、水層をDCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル（2.0g）を固体で得た。
7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン
Figure 2016014061
DMF（20mL）中の1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル（2.0g、6.825mmol）の0℃溶液にNaH（49mg、20.477mol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。出発原料が完全に消費された（TLCによりモニター）後、反応混合物を氷水（3mL）で反応停止し、水層をEtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（2.0g、83％）を淡黄色固体で得た。
5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（400mg、1.1mmol）の0℃溶液にTEA（226mg、3.36mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（631mg、2.2mol）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水で希釈し、次いでDCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（400mg、73％）を灰色固体で得た。
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（実施例26）
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（10mL）中の5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（200mg、0.4mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにピリジン-4-イルボロン酸（74mg、0.6mmol）、Na2CO3（102mg、1.2mmol）および水（4mL）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4（46mg、0.04mmol）を加え、混合物を16時間還流した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×40mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン（30mg、18％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：92％、（条件-I）。
1-メチル-3-モルホリノ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例812）の合成：
3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2016014061
DMF（10mL）中の2,3-ジブロモ-N-メチルマレイミド（1g、0.004mol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにCs2CO3（1.34g、0.004mol）と、続いてモルホリン（360mg、0.004mol）をN2雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を30分間撹拌し、氷水で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン（0.87g、85％）を固体で得た。
1-メチル-3-モルホリノ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例812）
Figure 2016014061
DMF（40mL）中の3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン（100mg、0.36mol）の溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3（415mg、1.27mmol）、水（5mL）、およびPd(Ph3P)4（84mg、0.072mmol）を加えた。次いで、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（138mg、0.38mmol）を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、次いでろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中60％EtOAcで溶出して精製し、1-メチル-3-モルホリノ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（70mg、45％）を得た。
Figure 2016014061
HPLC：96％、（条件-C）。
1-メチル-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例820）の合成
3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2016014061
AcN（20mL）中の3,4-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2,5-ジオン（100mg、0.373mmol）の溶液を撹拌しながら、これにピペリジン-4-オン塩酸塩（101mg、0.746mmol）と、続いてK2CO3（102mg、7.46mol）を室温で加えた。次いで、反応混合物を2時間還流し、水で希釈し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中30％EtOAcで溶出して精製し、3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（100mg、99％）を淡黄色固体で得た。
1-メチル-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（実施例820）
Figure 2016014061
1,4-ジオキサン（10mL）中の3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（100mg、0.34mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これに2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（151mg、0.41mol）をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでNa2CO3（87mg、1.04mmol）、水（4mL）およびPd(PPh3)4（40mg、0.03mmol）を同じくN2雰囲気下で加えた。次いで、得られた混合物を16時間還流し、水で希釈し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中60％EtOAcで溶出して精製し、1-メチル-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン（80mg、52％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：97％、（条件-B）。
2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例164）の合成：
4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール
Figure 2016014061
無水THF（250mL）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（6.1mL、63.5mmol、1.2当量）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（62mL、ヘキサン中2.3M、142mmol、2.7当量）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で40分間撹拌した後、無水THF（50mL）中の4-ニトロベンズアルデヒド（8g、52.9mmol、1当量）を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（200mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中30％酢酸エチル）で精製して、4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール（8g、65％）を黄色固体で得た。
4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水DCM（100mL）中の4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール（2g、8.51mmol、1当量）の室温溶液にNaHCO3（680mg、8.51mmol、1当量）と、続いてデス・マーチン・ペルヨージナン（9.2g、21.27mmol、2.5当量）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了（TLCによりモニターして）後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中20％EtOAcで溶出して精製し、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.7g、86％）を油状物で得た。
2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（30mL）中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.74g、7.46mmol、1当量）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（5mL）中のジエチルアミン（778mg、7.46mmol、1当量）を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに90分間撹拌した。エタノールを除去し、次いで混合物をEtOAc（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン（1.6g、92％）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（10mL）中の粗製2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン（170mg、0.73mmol、1当量）の溶液を0℃で撹拌しながら、これにNBS（259mg、1.45mmol、2当量）を加え、次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを除去し、次いで粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中10％EtOAcで溶出して精製し、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン（100mg、44％）を黄色固体で得た。
2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例164）
Figure 2016014061
トルエン（7mL）および水（2.5mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン（100mg、0.32mmol、1当量）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（115mg、0.32mmol、1当量）、およびCs2CO3（521mg、1.6mmol、5当量）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（52mg、0.06mmol、0.2当量）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（30mL）で希釈した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（80mg、54％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：89％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例147）の合成：
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（100mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（11.79g、75.15mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（14.08mL、22.54mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF（10mL）中の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（5.0g、25.0mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5〜7％EtOAcで溶出して精製し、1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（3.8g、57％）を淡緑色油状物で得た。
1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（20mL）中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（3.7g、12.50mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（2.87g、15.01mmol）を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、水（10mL）で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（2.40g）を淡赤色油状物で得た。
5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（20mL）中の1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（2.4g、10.70mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（5mL）中のジエチルアミン（1.34mL、12.90mmol）の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc（50mL）で希釈した。次いで、合わせた有機層を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（2.1g）を淡緑色ゴム状油状物で得た。
4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（15mL）中の粗製5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（2.1g、13.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（3.93g、22.10mmol）を室温で分割して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでDCM（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（2.0g、3段階で51％）をオフホワイト固体で得た。
5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例147）
Figure 2016014061
トルエン（10mL）および水（5mL）中の4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（1.0g、3.30mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（1.30g、3.60mmol）、およびCs2CO3（5.37g、16.50mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.54g、0.601mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（40mL）で希釈した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（520mg、35％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：97％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（実施例141）の合成：
4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 2016014061
DCM（75mL）中の4-シアノ安息香酸（5.0g、34.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（19.40g、51.0mmol）、N-メトキシ,N-メチルアミン（4.90g、51.0mmol）およびTEA（14.30mL、102.0mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（60mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（6.2g、96％）を黄色油状物で得た。
4-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル
Figure 2016014061
無水THF（45mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（3.3g、20.00mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（4.1mL、9.00mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（15mL）中の4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（2.0g、10.00mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中15％EtOAcで溶出して精製し、4-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（3.8g、68％）をを黄色油状物で得た。
4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の4-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（1.7g、5.00mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（1.70g、8.90mmol）を室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（1.20g）を黄色油状物で得た。
4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure 2016014061
エタノール（12mL）中の粗製4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（1.2g、5.60mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（5mL）中のジエチルアミン（0.58mL、5.60mmol）の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに1時間撹拌した。エタノールを除去し、混合物をEtOAc（50mL）で希釈した。合わせた有機層を水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（1.2g）を淡緑色半固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
4-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure 2016014061
CHCl3（12mL）中の4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（1.2g、5.60mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（1.1g、6.00mmol）を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を3時間撹拌し、DCM（100mL）で希釈した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（0.50g、31％）をオフホワイト固体で得た。
4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（実施例141）
Figure 2016014061
トルエン（7mL）および水（2.5mL）中の4-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（0.3g、1.03mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.374g、1.03mmol）、およびCs2CO3（1.70g、5.14mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.17g、0.20mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（40mL）で希釈した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル（280mg、61％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：98％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例166）の合成：
4-ブロモ-2-ニトロアニリン
Figure 2016014061
AcOH（50mL）中の2-ニトロアニリン（10.0g、72.462mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（12.0g、72.463mmol）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を40℃で30分間撹拌した。出発原料の終了（TLCによりモニター）後、反応混合物を水で希釈し、白色沈澱が生じた。ろ過後、粗製固体をn-ヘキサンから結晶化して、4-ブロモ-2-ニトロアニリン（12g、76％）を褐色固体で得た。
5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール1-オキシド
Figure 2016014061
EtOH（80mL）中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン（8.0g、37.037mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これにKOH（6.20g、111.111mmol）を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、NaOCl（80mL）を加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。出発原料が消費された（TLCによりモニター）後、反応混合物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール1-オキシド（7.0g、88％）を淡黄色固体で得た。
5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール
Figure 2016014061
エタノール（60mL）中の5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール1-オキシド（6.0g、28.436mmol）の溶液を撹拌しながら、これに亜リン酸トリエチル（6.2mL、34.123mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を60℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン（100mL）で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール（4.0g、71％）を淡黄色固体で得た。
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2016014061
DMF（50mL）中の5-ブロモベンゾ[c][1,2,および5]オキサジアゾール（2.0g、10.050mmol）の溶液を撹拌しながら、これにCuCN（1.79g、230.10mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を140℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、水（10mL）で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボニトリル（0.7g、48％）を黄色固体で得た。
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル
Figure 2016014061
EtOH（100mL）中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボニトリル（700mg、1.33mol）の溶液にH2SO4（20mL）を加え、反応混合物を14時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水（50mL）で希釈し、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル（0.7g、75％）を黄色粘稠固体で得た。
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸
Figure 2016014061
MeOH（30mL）中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル（0.7g、3.626mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、これに10％NaOH溶液（6mL）を加え、次いで反応混合物を40℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を2N HClによりpH約2まで酸性化し、水層をDCM（3×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸（0.49g、82％）を固体で得た。
N-メトキシ-N-メチルベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2016014061
DCM（50mL）中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸（0.49g、2.987mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（1.7g、4.481mmol）、N-メトキシ,N-メチルアミン（0.44g、4.481mmol）およびTEA（914mg、8.963mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、N-メトキシ-N-メチルベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド（0.49g、79％）を黄色油状物で得た。
1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（20mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（0.49g、2.367mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（3.70mL、5.917mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（10mL）中のN-メトキシ-N-メチルベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド（0.557g、3.550mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.45g、63％）を無色油状物で得た。
1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.45g、1.490mmol）の溶液を撹拌しながら、これにp-TSA（0.341g、1.790mmol）を室温で加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（5mL）で希釈し、相を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.3g、87％）を油状物で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（15mL）中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.3g、1.304mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（5mL）中のジエチルアミン（0.095g、1.304mmol）の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc（10mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.25g、83％）を黒色油状物で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（15mL）中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.25g、1.086mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（0.29g、1.630mmol）を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を3時間撹拌し、DCM（10mL）で希釈した。次いで、有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.2g、60％）を黄色固体で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例166）
Figure 2016014061
トルエン（10mL）および水（5mL）中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.2g、0.645mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.256g、0.709mmol）、およびCs2CO3（1.0g、3.220mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.105g、0.129mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を12時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（20mL）で希釈した。合わせた有機層を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（170mg、57％）を黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：93％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例167）の合成：
N-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2016014061
DCM（20mL）中のベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボン酸（1.0g、5.556mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（3.1 g mg、8.334mmol）、N-メトキシメチルアミン（0.58g、8.334mmol）およびTEA（1.7g、16.666mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、N-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド（1.14g、95％）を淡黄色固体で得た。
1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（50mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（0.557g、3.636mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（5.0mL、4.484mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（10mL）中のN-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド（1.0g、2.242mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×40mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（1.0g、76％）を黄色油状物で得た。
1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.80g、2.515mmol）の溶液を撹拌しながら、これにp-TSA（0.574g、3.018mmol）を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水（5mL）で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.6g、100％）を無色油状物で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（10mL）中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.6g、2.597mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（5mL）中のジエチルアミン（0.189g、2.597mmol）の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに3時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc（10mL）でさらに希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.5g、83％）を淡黄色固体で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（15mL）中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.5g、2.164mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（0.462g、2.590mmol）を室温で滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM（10mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.45g、69％）を黄色油状物で得た。
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例167）
Figure 2016014061
トルエン（10mL）および水（5mL）中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.45g、1.465mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.634g、1.759mmol）、およびCs2CO3（2.3g、7.329mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.24g、0.293mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応物を12時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（20mL）で希釈した。合わせた有機層を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（65mg）を黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：98％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（実施例137）の合成：
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2016014061
CCl4（30mL）中の4-ヒドロキシ安息香酸メチル（10.0g、84.935mmol）の溶液を撹拌しながら、これにAcOH（20mL、2Vol）を加えた。次いで、Br2（1.80mL、71.428mmol）を0℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に戻して8時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）で反応停止し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、5％EtOAc-95％ヘキサンで溶出して精製し、3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（10.0g、66％）を褐色固体で得た。
3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2016014061
NMP（7.5mL）中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（2.50g、10.775mmol）の溶液を撹拌しながら、これにCuCN（1.05g、11.853mmol）を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を200℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、水（10mL）で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（1.50g、78％）を黄色固体で得た。
3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2016014061
DMF（20mL）中の3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（2.0g、11.20mmol）の溶液を撹拌しながら、これにCH3I（2.40g、16.01mmol）およびK2CO3（2.30g、16.01mmol）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発原料の終了（TLCによりモニター）後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル（1.1g、52％）を淡黄色固体で得た。
3-シアノ-4-メトキシ安息香酸
Figure 2016014061
THF（70mL）、MeOH（70mL）および水（5mL）の混合物中の3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル（1.1g、5.70mmol）の溶液を撹拌しながら、これにLiOH（0.97g、23.01mmol）を室温で加え、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を2N HClでpH約2まで酸性化し、水層をDCM（3×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、3-シアノ-4-メトキシ安息香酸（1.0g、100％）を固体で得た。
3-シアノ-N,4-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 2016014061
DCM（30mL）中の3-シアノ-4-メトキシ安息香酸（1.0g、5.60mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（3.20g、8.01mmol）、N-メトキシ,N-メチルアミン（0.82g、8.01mmol）およびTEA（2.3mL、17.01mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（50mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、3-シアノ-N,4-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド（1.3g、100％）を白色固体で得た。
2-メトキシ-5-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル
Figure 2016014061
無水THF（25mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（1.9g、12.501mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（2.80mL、4.50mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で10分かけて滴下した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（10mL）中の3-シアノ-N,4-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド（1.10g、5.01mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、2-メトキシ-5-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（0.8g、56％）を淡黄色油状物で得た。
5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2016014061
DCM（20mL）中の2-メトキシ-5-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル（1.2g、3.01mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（1.08g、5.60mmol）を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水（5mL）で希釈した。次いで、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.9g、97％）を半固体で得た。
5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2016014061
エタノール（10mL）中の5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.9g、3.70mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（2.0mL）中のジエチルアミン（0.38mL、3.70mmol）の溶液を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc（40mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.9g、100％）を黄色半固体で得た。
5-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2016014061
CHCl3（10mL）中の5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.9g、3.70mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（1.1g、6.29mmol）を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌し、DCM（50mL）で希釈した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.5g、42％）を黄色固体で得た。
5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（実施例137）
Figure 2016014061
トルエン（6mL）および水（3mL）中の5-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（0.15g、0.465mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.17g、0.465mmol）、およびCs2CO3（0.75g、2.32mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.76g、0.090mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（40mL）で希釈した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（125mg、58％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：98％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例135）の合成：
3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2016014061
DCM（50mL）中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド（5.0g、40.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにSOCl2（3.30mL、40.0mmol）を0℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に戻して14時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（50mL）で反応停止し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（5.0g、77％）を褐色固体で得た。
3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド
Figure 2016014061
DMF（30mL）中の3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.9g、18.412mmol）の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3（7.6g、55.238mmol）を加えた。次いで、CH3I（7.80g、55.238mmol）を不活性雰囲気下、室温でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を80℃にして1時間撹拌した。反応混合物を水（20mL）で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド（2.78g、93％）を黄色固体で得た。
1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール
Figure 2016014061
無水THF（50mL）中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール（0.89g、10.710mmol）の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi（16.0mL、27.001mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下で5分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF（10mL）中の3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド（1.8g、10.710mmol）の溶液を加え、撹拌を室温でさらに3時間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜4％EtOAcで溶出して精製し、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（0.69g、26％）を黄色シロップで得た。
1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（20mL）中の1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール（0.69g、2.716mmol）の溶液を撹拌しながら、これにDMP（2.36g、5.430mmol）を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、水（10mL）で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.45g、65％）を褐色油状物で得た。
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（5mL）中の1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン（0.7g、2.75mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（7mL）中のジエチルアミン（0.20g、2.75mmol）の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物をEtOAc（10mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.7g、100％）を半固体で得た。
4-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（10mL）中の5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.7g、2.77mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（0.84g、4.72mmol）を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌し、DCM（20mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（340mg、37％）を濃稠シロップで得た。
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（実施例135）
Figure 2016014061
トルエン（6mL）および水（3mL）中の4-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン（0.34g、1.021mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.37g、1.021mmol）、およびCs2CO3（1.67g、5.130mmol）の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2（0.167g、0.204mmol）を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を1時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（20mL）で希釈した。合わせた有機層を水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（122mg、23％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：96％、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、AcN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例810、4-(4-((6-フルオロキノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの合成
N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド
Figure 2016014061
DCM（400mL）中のイソニコチン酸（20.0g、162mmol）の溶液を撹拌しながら、これにHATU（92.6g、243mmol）、N-メトキシメチルアミン（17.24g、178mmol）およびTEA（68.7mL、487mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をDCM（3×500mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（150mL）、ブライン（150mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中30〜40％EtOAcで溶出して精製し、N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（15.0g、55％）を油状物で得た。
4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（100mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（4.22g、25.4mmol）の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi（17.9mL、28.7mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下、-78℃で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF（15mL）中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（5.0g、31.8mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（80mL）、ブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜3％EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（4.8g、57％）を油状物で得た。
4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（60mL）中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（3.0g、11.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（2.62g、13.0mmol）を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.5g、69％）を油状物で得た。
2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（18mL）中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（1.8g、9.50mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（1mL）中のジエチルアミン（1.04g、14.0mmol）を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc（20mL）で希釈し、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（1.3g）を油状物で得た。
4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（13mL）中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（1.3g、6.80mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（2.08g、11.6mmol）を室温で分割して加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（1.2g）を油状物で得た。
6-フルオロ-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン
Figure 2016014061
6-フルオロ-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-6-フルオロキノリンを用いて調製してもよい。
実施例810
4-(4-((6-フルオロキノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
トルエン（5mL）および水（2mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.085g、0.32mmol）、6-フルオロ-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.12g、0.32mmol）、およびCs2CO3（0.52g、1.58mmol）の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2（0.052g、0.06mmol）を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応物を2時間還流した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（30mL）で希釈し、水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-((6-フルオロキノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（35mg、25％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：90.1％（RT-2.39分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例808、2,2-ジメチル-4-(4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの合成
5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
Figure 2016014061
5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-5-メチルピリジンを用いて調製してもよい。
実施例808
2,2-ジメチル-4-(4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
トルエン（7mL）および水（3mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.11g、0.34mmol）、5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン（0.1g、0.37mmol）、およびCs2CO3（0.55g、1.86mmol）の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2（0.058g、0.07mmol）を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（70mg、48％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：91.4％（RT-1.73分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例809、4-(4-((3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの合成
3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
Figure 2016014061
3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-3,5-ジメチルピリジンを用いて調製してもよい。
実施例809
4-(4-((3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
トルエン（10mL）および水（3mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.28g、1.04mmol）、3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン（0.32g、0.94mmol）、およびCs2CO3（1.3g、4.0mmol）の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2（0.14g、0.16mmol）を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-((3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（90mg、24％）を油状物で得た。
Figure 2016014061
HPLC：95.2％（RT-1.78分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例824、2-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オンの合成
1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（50mL）中の(1-エチニルシクロペンチルオキシ)トリメチルシラン（2.0g、11.0mmol）の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi（20.0mL、20.0mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下、-78℃で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF（10mL）中の化合物N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（2.1g、13.2mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×60mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5％EtOAcで溶出して精製し、1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン（1.0g、32％）を油状物で得た。
3-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（15mL）中の1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン（1.1g、3.8mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（0.87g、4.6mmol）を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水（2mL）で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、3-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-オン（0.42g、51％）を油状物で得た。
2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン
Figure 2016014061
エタノール（10mL）中の3-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-オン（0.42g、1.95mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（1mL）中のジエチルアミン（0.21g、2.9mmol）を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、EtOAc（20mL）で希釈し、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン（0.4g）を油状物で得た。
3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン
Figure 2016014061
CHCl3（10mL）中の2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン（0.18g、0.84mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（0.22g、1.25mmol）を室温で分割して加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM（30mL）で希釈し、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン（0.18g、40％）を油状物で得た。
実施例824
2-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン
Figure 2016014061
トルエン（10mL）および水（2mL）中の3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン（0.2g、0.68mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.25g、0.82mmol）、およびCs2CO3（1.25g、6.68mmol）の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2（0.05g、0.014mmol）を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン（20mg、5％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：96.9％（RT-2.24分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例894、5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オンの合成
Figure 2016014061
エタノール（10mL）中の2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（0.6g、1.28mmol）の溶液を撹拌しながら、これにAcOH（1.28mL）をN2雰囲気下、室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を70℃まで加熱し、Fe（0.524g、9.04mmol）およびFeCl3（0.062g、0.38mmol）をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発原料の終了（TLCにより）後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc（25mL）で抽出し、水（2×10mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（400mg、71％）を黄色固体で得た。
実施例817、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成
Figure 2016014061
DCM（5mL）中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（0.07g、0.16mmol）の溶液を撹拌しながら、これにAc2O（0.018mL、0.19mmol）およびTEA（0.04mL、0.32mmol）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×15mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×5mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)アセトアミド（20mg、26％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：95.9％（RT-2.32分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
同様に実施例819、N-アセチル-N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)アセトアミド（30mg、18.0％）もオフホワイト固体で単離した。
Figure 2016014061
HPLC：92.7％（RT-2.53分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例817、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドの合成
Figure 2016014061
DCM（5mL）中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（60mg、0.13mmol）の溶液を撹拌しながら、これに塩化メタンスルホニル（0.012g、0.15mmol）およびTEA（0.04mL、0.27mmol）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×5mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド（25mg、30％）を白色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：98.9％（RT-2.52分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例815、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
Figure 2016014061
THF：H2O（6mL）中のN-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド（40mg、0.06mmol）の溶液を撹拌しながら、これに2N NaOH（1.0mL）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。出発原料を完全に消費した（TLCにより）後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×5mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（20mg、26％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：95.7％（RT-2.37分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例811、2,2-ジメチル-5-フェニル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オンの合成
Figure 2016014061
ACN：H2O（6mL、1：1）中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（80mg、0.18mmol）の溶液を撹拌しながら、これに濃HCl（0.2mL）をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。5分間撹拌した後、次いで水中のNaNO2を加え、0℃で40分間撹拌した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発原料の終了（TLCにより）後、反応塊を水で希釈し、EtOAc（2×25mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×5mL）、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-フェニル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン（18mg、23％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：98.72％（RT-2.83分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
実施例174、2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オンの合成
4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
無水THF（10mL）中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン（0.56g、3.57mmol）の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi（1.3mL、2.1mmol、ヘキサン中1.6M）を不活性雰囲気下、-78℃で5分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF（5mL）中のN-メトキシ-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド（0.25g、1.78mmol）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）、ブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜4％EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.15g、31.44％）を油状物で得た。
4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン
Figure 2016014061
DCM（3mL）中の4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン（0.15g、0.56mmol）の溶液を撹拌しながら、これにPTSA（0.16g、0.84mmol）を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（0.12g、粗製）を油状物で得た。
2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
エタノール（1mL）中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン（0.1g、0.53mmol）の溶液を撹拌しながら、これにEtOH（0.5mL）中のジエチルアミン（0.057mL、0.59mmol）を室温で滴加し、反応混合物をさらに45分間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、EtOAc（10mL）で希釈し、水（5mL）、ブライン（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.1g）を油状物で得た。
4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
CHCl3（1.8mL）中の2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン（90mg、0.46mmol）の溶液を撹拌しながら、これにNBS（0.12g、0.69mmol）を室温で分割して加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM（10mL）で希釈し、水（5mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン（40mg、71％）をオフホワイト固体で得た。
実施例174
2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン
Figure 2016014061
トルエン（1mL）および水（1mL）中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン（0.1g、0.37mmol）、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン（0.164g、0.454mmol）、およびCs2CO3（0.673g、2.06mmol）の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2（0.067g、0.082mmol）を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc（10mL）で希釈し、水（5mL）、ブライン（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン（30mg、18％）を固体で得た。
Figure 2016014061
HPLC：97.9％（RT-2.36分）、カラム：Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相：水中0.025％TFA（A）、ACN（B）、流速：0.5ml/min（勾配）。
表
以下の表において、特定の実施例が「R1aおよびR1b」列内に1つの値を含む場合、R1aおよびR1bの両方（存在する場合）がこの値であるとする。このカラムが読点で区切られた複数の値を含む場合、最初の値はR1a、二番目の値はR1bであるとする。以下の表において、特定の実施例がR2の複数の例を含む場合、これらは表内で読点で区切る（例えば、Me、MeまたはEt、Me）。R2列が値「--基--」、例えば「--シクロプロピル--」を含む場合、両方のR2値は一緒になってスピロ環である。
さらなる局面において、本開示の化合物は式（I）からの以下の表に記載する明確な例によって表される。
Figure 2016014061
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さらなる局面において、本開示の化合物は式（II）からの以下の表に記載する明確な例によって表される。
Figure 2016014061
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Figure 2016014061
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さらなる局面において、本開示の化合物は式（III）からの以下の表に記載する明確な例によって表される。
Figure 2016014061
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Figure 2016014061
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用量および投与
本開示は、神経障害を有する対象を治療するための薬学的組成物であって、式（I）、（II）および（III）の化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩の治療有効量、ならびに薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む組成物を含む。薬学的組成物は、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐剤、ロゼンジ、トローチ、バッカル剤、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内液剤、懸濁剤またはその組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、様々な剤形で投与することができる。剤形は制御放出剤形である経口剤形でありうる。経口剤形は錠剤またはカプレットでありうる。化合物は、例えば、経口または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣および局所（口腔および舌下を含む）投与を含む非経口経路で投与することができる。一つの態様において、化合物または化合物を含む薬学的組成物を、シャントによる持続注射によって、脳などの所望の部位に送達する。
別の態様において、化合物を、静脈内（IV）投与などの非経口により投与することができる。投与のための製剤は一般に、薬学的に許容される担体に溶解した式（I）、（II）および（III）の化合物の溶液を含むことになる。用いることができる許容される媒体および溶媒には、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。加えて、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒として慣例的に用いることができる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製において同様に用いることができる。これらの液剤は無菌で、一般には望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、通常の周知の滅菌技術によって滅菌してもよい。製剤は、pH調節および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近づけるのに必要とされる、薬学的に許容される補助物質を含んでいてもよい。これらの製剤中の式（I）、（II）および（III）の化合物の濃度は大きく変動しえ、選択した特定の投与様式および患者の必要性に応じ、主に液体の体積、粘度、体重などに基づいて選択することになる。IV投与のために、製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤などの、滅菌注射用製剤でありうる。この懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、1,3-ブタンジオールの溶液などの、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の注射用液剤または懸濁剤でもありうる。
一つの態様において、式（I）、（II）および（III）の化合物を、対象の中枢神経系、例えば、対象の脳脊髄液中への導入により投与することができる。投与のための製剤は一般に、薬学的に許容される担体に溶解した式（I）、（II）および（III）の化合物の溶液を含むことになる。特定の局面において、式（I）、（II）および（III）の化合物をクモ膜下、例えば、脳室、腰部、または大槽内に導入する。別の局面において、式（I）、（II）および（III）の化合物を眼内に導入して、それにより網膜神経節細胞に接触させる。
薬学的に許容される製剤は水性媒体に容易に懸濁し、通常の皮下注射針を通して、または注入ポンプを用いて導入することができる。導入前に、製剤を、好ましくはガンマ線照射または電子ビーム滅菌により滅菌することができる。
一つの態様において、式（I）、（II）および（III）の化合物を含む薬学的組成物を対象にクモ膜下投与する。本明細書において用いられる「クモ膜下投与」は、式（I）、（II）および（III）の化合物を含む薬学的組成物を、骨孔を通しての側方脳室注射または大槽もしくは腰椎穿刺などを含む技術（Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192およびOmaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる）により、対象の脳脊髄液中に直接送達することを含むことが意図される。「腰部」なる用語は、第三および第四腰（下背）椎の間の領域を含むことが意図される。「大槽」なる用語は、後頭部の頭骨の終端で、脊髄が始まる領域を含むことが意図される。「脳室」なる用語は、脊髄中心管に続く脳内の空洞を含むことが意図される。前述の部位のいずれかへの式（I）、（II）および（III）の化合物の投与は、式（I）、（II）および（III）の化合物を含む薬学的組成物の直接注射により、または注入ポンプの使用により達成することができる。注射のために、薬学的組成物を、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理的に適合する緩衝液中の液剤で製剤することができる。加えて、薬学的組成物を固体剤形に製剤し、使用直前に再度溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥剤形も含まれる。注射は、例えば、薬学的組成物のボーラス注射または持続注射（例えば、注入ポンプを用いて）の形でありうる。
一つの態様において、式（I）、（II）および（III）の化合物を含む薬学的組成物を、対象の脳内への側方脳室注射により投与する。注射は、例えば、対象の頭骨に設けた骨孔を通して行うことができる。別の態様において、カプセル化した治療薬を対象の脳室内に外科的に挿入したシャントを通じて投与する。例えば、注射は、より小さい第三および第四脳室内へも行うことができるが、より大きい側脳室内に行うことができる。
さらに別の態様において、薬学的組成物を対象の大槽、または腰部への注射により投与する。
経口投与のために、化合物は一般に、患者による摂取に適した、錠剤、丸剤、糖衣錠、ロゼンジもしくはカプセル剤の単位用量剤形で；散剤もしくは顆粒剤として；または水性液剤、懸濁剤、液体、ゲル、シロップ、スラリーなどとして提供することになる。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含んでいてもよい。適当な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびに乳糖が含まれ、一方でトウモロコシデンプンおよびアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含んでいてもよく、一方、滑沢剤は、存在する場合には、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。望まれる場合には、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、胃腸管内での吸収を遅らせてもよい。
経口使用のための薬学的製剤は、式（I）、（II）および（III）の化合物と固体賦形剤との組み合わせにより得ることができ、得られた混合物を任意に粉砕し、望まれる場合には適当な追加の化合物を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠の核を得る。前述のものに加えて、適当な固体賦形剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むタンパク質を含むが、それらに限定されるわけではない、炭水化物またはタンパク質充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
経口使用のためのカプセル剤には、その中で活性成分が固体希釈剤と混合されているゼラチン硬カプセル、およびその中で活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセルが含まれる。
糖衣錠の核を適当なコーティングをして提供する。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてもよく、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。同定のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
経粘膜投与（例えば、口腔、直腸、鼻、眼など）のために、浸透する障壁に対して適当な浸透剤を製剤において用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知である。
直腸投与のための製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適当な基剤の坐剤として提供してもよい。膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて適当であることが当技術分野において公知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧製剤として提供してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のために、化合物は一般に、適当なpHおよび等張性に緩衝化した、滅菌水性液剤または懸濁剤で提供することになる。適当な水性媒体にはリンゲル液および等張塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁剤は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴムなどの懸濁化剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁剤に適した保存剤には、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルが含まれる。
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出することになる、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。化合物を、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェリー、塗布剤、散剤、またはエアロゾルとして製剤し、局所経路により経皮送達することができる。
化合物は、水性またはリポソーム製剤として提供してもよい。水性懸濁剤は、式（I）、（II）および（III）の化合物を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含むことができる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散または湿潤剤が含まれる。水性懸濁剤は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1つまたは複数の保存剤、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の着香剤およびショ糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味剤を含むこともできる。製剤は浸透度について調節することができる。
油性懸濁剤は、式（I）、（II）および（III）の化合物を落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油；あるいはこれらの混合物中に懸濁することによって製剤することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて、美味な経口製剤を提供することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。注射可能な油性媒体の一例として、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。薬学的製剤は、水中油乳剤の形でもありうる。油相は前述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然リン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。乳剤は、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様、甘味剤および着香剤も含むことができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、または着色剤も含むことができる。
前述の製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤してもよい。そのような長期作用製剤は、埋込みもしくは経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチによって投与してもよい。したがって、例えば、化合物は適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
薬学的組成物は適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでいてもよい。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
吸入による投与のために、化合物を、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形で都合よく送達する。加圧エアロゾルの場合、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより、用量単位を決めてもよい。化合物および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入器または注入器で用いるための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤してもよい。
一般に、適当な用量は、1日に受容者の体重1キログラムあたり0.01から100mgの範囲、好ましくは1日に体重1キログラムあたり0.1から10mgの範囲となる。望まれる用量を好ましくは1日1回与えるが、1日を通して適当な間隔で投与する2、3、4、5、6以上の副次用量で投与してもよい。
化合物は、単独の活性物質として、または神経障害の治療において有益である他の公知の治療薬との組み合わせで投与することができる。いかなる事象においても、投与する医師は、治療中の障害の1つまたは複数の症状（例えば、標準の臨床スケールまたは評価によって測定した運動または認知機能）の観察に基づき、薬物投与の量およびタイミングを調節することによって、予防的または治療的である治療法を提供することができる。製剤および投与の技術についての詳細は科学および特許文献に詳しく記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Paの最新版を参照されたい。薬学的組成物を許容される担体中で製剤した後、これを適当な容器に入れ、指示された状態の治療についてラベルを付けることができる。式（I）、（II）および（III）の化合物の投与のために、そのようなラベルは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むことになる。
生物学的実施例
インビボの方法
対象：雄C57BL/6Jマウス（Charles River；20〜25g）を前パルス阻害（PPI）を除くすべての検定で用い、PPIでは雄DBA/2Nマウス（Charles River、20〜25g）を用いた。すべての試験のために、動物を5匹/ケージで飼料および水を自由に与え、12時間の明暗周期で飼育した。
条件回避反応：試験を市販の回避箱（Kinder Scientific, Poway CA）で行った。箱をアーチ道で隔てた2つの区画に分けた。チャンバーのそれぞれの側には、フットショックを与えるよう装備した電子格子床および頭上の照明がある。訓練は照明（条件刺激）と、続くショック（無条件刺激）の反復ペアリングで構成した。各試行について、照明を5秒間つけ、その後0.5mAのショックを与え、ショックはマウスが他のチャンバーに渡るか、または10秒後に停止することにした。試行間の間隔は20秒に設定した。各訓練および試験セッションは4分間の慣らし期間と、続く30回の試行で構成した。回避（マウスが照明点灯中に他の側に渡った）、逃避（マウスがショックを与えている間に他の側に渡った）および失敗（マウスは全試行期間中に渡らなかった）の数をコンピューターで記録した。試験に含めるために、動物は2回の連続試験セッションで少なくとも80％の回避の基準に達していなければならなかった。
PPI：マウスを個別に試験チャンバー（StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA）に入れた。動物を、背景ノイズレベルを65デシベル（dB）に設定した試験チャンバーに5分間馴化し、このノイズレベルは全試験セッション中そのままにした。馴化後、120dBパルスを40ミリ秒間の4回連続試行を行ったが、これらの試行はデータ解析には含めなかった。次いで、マウスに5つの異なる型の試行を無作為の順で行った：パルスのみ（120dBを40ミリ秒）、無刺激、および3つの異なる前パルス＋パルス試行で、前パルスは67、69または74dBを20ミリ秒と、続いて100ミリ秒後に120dBパルスを40ミリ秒に設定した。各動物に各状態について12回、合計60回の試行を、平均の試行間間隔15秒で行った。PPIパーセントを以下の式に従って算出した：(1-(前パルス＋パルスに対する驚愕反応)/パルスのにみ対する驚愕反応))×100。
MK-801誘導性活動亢進： 試験室への30分間の馴化後、マウスを個別に試験ケージに入れ、30分間慣らした。試験ケージに慣らした後、基準線の活動を60分間記録した。次いで、マウスを短時間取り出して試験化合物を投与し、ただちに試験ケージに戻した。試験時の5分前にマウスを試験ケージから再度短時間取り出してMK-801（0.3mg/kg、0.9％食塩水中i.p.）を投与し、次いでただちに試験ケージに戻し、活動レベルを1時間記録した。活動レベルは移動距離としてセンチメートルで測定した（Ethovision追跡ソフトウェア、Noldus Inc. Wageningen, Netherlands）。
カタレプシー：マウスを角度60度に設定したワイヤーメッシュスクリーン上に、頭を上に向けて置き、動くか、または姿勢を変えるまでの潜時を記録した。動物に時点ごとに3回の試行を、試行ごとに30秒間のカットオフで行った。
データ解析：一元配置または二元配置ANOVAを用いて処置の間の全般的相違を評価し、チューキー事後検定またはスチューデンツt検定を用いて一元配置ANOVAに対する処置群の間の相違を評価し、二元配置ANOVAにはボンフェローニ検定を用いた。統計学的有意性の基準はp≦0.05に設定した。
インビトロの方法
hPDE10A1酵素活性：連続希釈したヒトPDE10A1酵素の試料50μlを[3H]-cAMP 50μlと共に20分間インキュベート（37℃で）した。反応をグライナー深型96穴1mlマスターブロックで行った。酵素を20mM トリスHCl、pH7.4で希釈し、[3H]-cAMPを10mM MgCl2、40mMトリス.HCl、pH7.4で希釈した。反応を、PDE酵素の変性（70℃で）により停止し、その後[3H]-5'-AMPに25μlのヘビ毒ヌクレオチダーゼを加え、10分間インキュベート（37℃で）して、[3H]-アデノシンに変換した。アデノシンは中性であるため、200μlのダウエックス樹脂を加えることにより、荷電したcAMPまたはAMPから分離した。試料を20分間振盪し、次いで2,500r.p.m.で3分間遠心沈降した。上清50μlを取り出し、白色プレート（グライナー96穴Optiplate）中のMicroScint-20 200μlに加え、30分間振盪した後、Perkin Elmer TopCount Scintillation Counterで読み取った。
hPDE10A1酵素阻害：阻害特性を調べるために、連続希釈した阻害剤11μlを[3H]-cAMP 50μlおよび希釈したヒトPDE10A1 50ulに加え、検定を酵素活性検定と同様に行った。データをPrismソフトウェア（GraphPad Inc）を用いて解析した。本開示の代表的化合物を以下の表に示す。値「A」と記した化合物のIC50値は50nM以下であった。値「B」と記した化合物のIC50値は50nMよりも高かった。
Figure 2016014061
Figure 2016014061
Figure 2016014061
Figure 2016014061
Figure 2016014061

Claims (119)

  1. 式（I）もしくは（II）もしくは（III）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2016014061
    式中、
    HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
    Figure 2016014061
    Figure 2016014061
    から選択される複素環であり；
    かつ左端の基はX基に接続されており；
    Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され；
    XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され；
    Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており；
    Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    R1aはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
    R1bはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
    各R2は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
    R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し；
    R5は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
    R6は水素、C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルから選択され；
    R7は水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され；
    nは1および2から独立に選択される。
  2. 式（II）を有する、請求項1記載の化合物。
  3. 式（III）を有する、請求項1記載の化合物。
  4. 式（I）を有する、請求項1記載の化合物。
  5. Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2CH2-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-または-OCH2-から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  7. Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  8. Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-OCH2-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  9. Zが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよい二環式複素環系から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. Zが、置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  11. Zが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  12. Zが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  13. Zが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  14. Zが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  15. Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、該環が、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  16. Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  17. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  18. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  19. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個置換基で置換されているキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  20. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  21. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  22. Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  23. Zが2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  24. Zが2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  25. 任意のZが無置換でありうる置換基である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  26. HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  27. HETが式A1、A2、A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  28. HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  29. HETが式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  30. HETが式A1、A2、A7およびA8から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  31. HETが式A29、A30、A31およびA32から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  32. HETが式A7、A8、A29およびA31から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  33. HETが式A29、A31、A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  34. HETが式A25、A29、A30およびA35から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  35. HETが式A7およびA8から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  36. HETが式A29およびA30から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  37. HETが式A35およびA36から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  38. HETが式A29およびA31から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  39. HETが式A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  40. HETが式A7である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  41. HETが式A8である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  42. HETが式A29である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  43. HETが式A30である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  44. HETが式A31である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
  45. Xが以下に示す式B1〜B16から選択されるヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2016014061
    式中、R6は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される。
  46. Xが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  47. Xが、環原子を5個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  48. Xが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  49. Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環と、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の原子を有する単環式芳香環とから選択され、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  50. Xが、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  51. Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  52. Xが、置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  53. Xが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  54. Xが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  55. Xが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  56. Xが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  57. Xがフェニルおよびピリジニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  58. Xが限定されたフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  59. Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  60. Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  61. Xが3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  62. Xが4-置換フェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  63. Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  64. Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  65. Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  66. Xがモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  67. Xが、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  68. Xが、式B1を有するモルホリニル、および式B2を有する4-ピラニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  69. Xが4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  70. Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  71. Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  72. Xが3-クロロ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  73. Xが3-シアノ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  74. Xが3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  75. Xが3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  76. Xが4-ニトロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  77. Xが4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  78. Xが4-クロロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  79. Xが4-シアノフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  80. Xが4-トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
  81. Wがニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
  82. Wがハロゲン、シアノおよびC1-C4アルコキシから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
  83. Wがハロゲンおよびシアノから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
  84. R1aがC3-C6シクロアルキルおよびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
  85. R1aがC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
  86. R1aがC1-C4アルキルである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
  87. R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
  88. R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
  89. R1bがC1-C4アルキルである、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
  90. 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、C1-C4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  91. 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  92. 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  93. 各R2がC1-C4アルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  94. 2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  95. 2つのR2基が一緒になって3員環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
  96. R3およびR4がC1-C4アルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  97. R3およびR4が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  98. R3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  99. R3およびR4が一緒になってC3シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  100. R3およびR4がC1-C4アルキルである、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  101. R3およびR4がメチルである、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
  102. R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
  103. R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
  104. R5がC1-C4アルキルである、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
  105. R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、および置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  106. R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  107. R7が、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  108. R7が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  109. R7がC1-C4アルキルである、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  110. R7が置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  111. R7が水素である、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
  112. 実施例1〜13、15、17〜111、113〜815、および817〜894のいずれかから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  113. 請求項1〜112のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
  114. CNS障害を治療するための方法であって、ヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
  115. 摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロームを治療するためのまたは禁煙治療における使用のための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
  116. 肥満、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病、ジストニア症状および遅発性ジスキネジアを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
  117. 統合失調症および統合失調感情性の症状を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
  118. ハンチントン病を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
  119. 肥満およびメタボリックシンドロームを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
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