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TW201442708A - 阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途 - Google Patents

阿法７菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途 Download PDF

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TW201442708A
TW201442708A TW103101311A TW103101311A TW201442708A TW 201442708 A TW201442708 A TW 201442708A TW 103101311 A TW103101311 A TW 103101311A TW 103101311 A TW103101311 A TW 103101311A TW 201442708 A TW201442708 A TW 201442708A
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Dominik Feuerbach
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Cristina Lopez-Lopez
Kevin Hall Mcallister
Judit Sovago
Markus Weiss
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Abstract

本發明係關於某些阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行之用途。

Description

阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途
本發明係關於阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體(α7 nAChR)促效劑之醫藥用途。
疲勞為個體中特徵為身體及/或精神虛弱且由病症引起之持久狀態。
該身體虛弱為身體暫時不能使肌肉最佳表現。其亦可描述為肌肉衰竭、肌肉虛弱、肌肉疼痛或強度缺乏，且涉及不能對某人之肌肉施力至在個體之一般體能情況下將預期之程度。中央肌肉虛弱為全身之全部衰竭，而周邊虛弱為個別肌肉之衰竭。
精神虛弱為暫時不能維持最佳認知表現。其特徵為動機性及機敏性缺乏。在任何認知活動期間之發作為逐漸性的且視個體之認知能力以及諸如睡眠剝奪及總體健康狀況之其他因素而定。精神虛弱本身可表現為嗜睡(覺醒狀態減少)或注意力之一般降低，未必包括嗜睡。注意力降低亦稱為「自我損耗」且可描述為意識水準或多或少降低。當執行需要持續集中之任務(例如駕駛車輛)時，此可為危險的。
儘管個體之類似疲勞樣狀態可為工作、精神壓力、過度刺激、刺激不足、時差、煩閑及睡眠缺乏之結果；但該等疲勞樣狀態並非由病症引起且通常經一晚睡眠即好轉。
疲勞可為例如慢性疲勞症候群(CFS)。
疲勞可由以下病症中之任一者引起：自體免疫疾病，諸如多發 性硬化(MS)、乳糜瀉及脊椎關節病；感染性疾病，諸如HIV感染或感染性單核白血球增多症；血液病症，諸如貧血及血色素沈著；癌症(在此種情況下其亦稱為癌症疲勞)；藥物濫用，包括酒精濫用；以抑鬱情緒為特徵之抑鬱症或其他精神病症；飲食障礙(由於營養不足可產生疲勞)；內分泌疾病，例如糖尿病及甲狀腺功能低下；肌肉纖維疼痛；海灣戰爭症候群(Gulf War Syndrome)；心臟病；大腸急躁症；先天性代謝異常，例如果糖吸收障礙；肝衰竭；白血病；淋巴瘤；萊姆病(Lyme disease)；神經病症，例如帕金森氏病(Parkinson's disease)及震盪後症候群；身體創傷及其他引起疼痛之病狀，諸如關節炎；由腎病引起之尿毒症；及中風。
疲勞亦可由病症間接引起，例如可為用於治療病症之藥物的副作用，該等藥物為例如鋰鹽；環丙沙星(ciprofloxacin)；可誘發運動不耐之β阻斷劑；及癌症治療，例如化學療法及放射線療法。
需要有效靶向疲勞之新藥用化合物。
已發現某些α7 nAChR促效劑可用於治療(治療性抑或預防性)、預防、改善或延遲疲勞進行。
因此，本發明之第一態樣係關於α7 nAChR促效劑用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行的用途；其中該α7 nAChR促效劑為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-； L4為選自以下之基團：
其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋(methano)-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基(ylidene)]-3,4,5,6-四氫- [2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
本發明之另一態樣係關於一種治療、改善、預防或延遲有治療需要之個體中之疲勞進行的方法，其包含投與該個體治療有效量之本發明之α7 nAChR促效劑。
本發明之另一態樣係關於本發明之α7 nAChR促效劑之用途，其 係用於製造用以治療、改善、預防或延遲疲勞進行的藥物。
本發明之α7 nAChR促效劑：
如本文所用之「α7 nAChR促效劑」為在活體內及活體外結合至包含α7 nAChR次單元之受體且活化該受體之化合物。活化可藉由WO2001/85727中所揭示之方法來量測，亦即，使用穩定表現α7 nAChR之大鼠垂體細胞株對同價同作用α7 nAChR進行功能性親和力分析。使用與地棘蛙素(epibatidine)相比在刺激受體時之鈣流入作為讀出結果。根據本發明之「本發明α7 nAChR促效劑」通常以至少1μM之EC50值誘導由地棘蛙素引發之最大流入之至少50%的鈣流入。
在一個實施例中，由於預期本發明之α7 nAChR促效劑與非選擇性促效劑相比對所治療之個體產生較少副作用，故選擇此種促效劑用於包含菸鹼性乙醯膽鹼受體阿法7次單元之受體。與任何其他菸鹼性乙醯膽鹼受體相比，經選擇用於包含菸鹼性乙醯膽鹼受體阿法7次單元之受體的促效劑對此種受體具有程度高得多的功能性親和力，例如在EC50值方面至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為評估本發明之α7 nAChR促效劑對其他菸鹼性乙醯膽鹼受體之親和力，可使用WO2001/85727中所揭示之方法，亦即，為評估對人類神經元α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人胚腎細胞株進行類似功能性分析，且為評估本發明化合物對菸鹼性乙醯膽鹼受體之「神經節亞型」及「肌肉型」之活性，使用穩定表現人類「神經節亞型」之人胚腎細胞株或內源性地表現人類「肌肉型」菸鹼性乙醯膽鹼受體之細胞株進行類似功能性分析。
在過去15年中，大量努力已集中於開發選擇性α7 nAChR促效劑，從而發現展現該選擇性活性之許多不同化學型。此等努力概述於Horenstein等人之綜述中(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511)，其描述不少於9個不同α7 nAChR促效劑家族，在其大多數中已發現選擇性 促效劑。該綜述之圖1中所揭示之所有化合物以引用之方式併入本文中。實際上，具有α7 nAChR促效劑作用模式之若干候選藥物進入臨床前測試或甚至臨床測試(關於綜述：Broad等人，Drugs of the Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。該等化合物之實例-亦屬於多種化學型-為MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107及TC-5619。其他α7 nAChR促效劑及其作為藥物之用途獲知於例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476及WO2007/068475。
「本發明之α7 nAChR促效劑」為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團：
其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲 醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚； 5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
除非另外指示，否則本發明中所用之表述具有以下含義：「烷基」表示直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基較佳表示直鏈或分支鏈C1-4烷基，尤其較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「鹵烷基」之烷基部分應具有與上述「烷基」定義中所述相同之含義，尤其關於線性及優選大小。
經取代「一次或一次以上」之取代基(例如，如針對A1所定義)較佳經一至三個取代基取代。
鹵素一般為氟、氯、溴或碘；較佳為氟、氯或溴。鹵烷基較佳具有1至4個碳原子之鏈長且為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四 氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；較佳為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在本發明之上下文中，如「五至十員單環或稠合多環芳族環系統」之A1或A3之定義包涵C6或C10芳族。
本發明之α7 nAChR促效劑之酸加成鹽形式較佳為醫藥學上可接受之鹽形式。該等鹽在本領域中為已知的(例如S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sd.,1977,66：1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use」,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.編；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,2002)。「醫藥學上可接受之鹽形式」欲意謂無毒、生物學上可耐或其他方面合乎生物學需要之鹽形式。
由於式(I)化合物中可存在不對稱碳原子，故除非另外規定，否則該等化合物可以光學活性形式或以光學異構體之混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非對映異構體混合物之形式存在。除非另外規定，否則所有光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)為本發明之一部分。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-；L4為L4b；A2係選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P1之化合物，其中群P1為由以下組成之群：A-1：(S)-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-胺基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯；B-1：(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；B-2：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；B-3：(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；B-4：(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；C-1：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；C-2：5-{2-[(4S,5R)-(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-3：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；C-4：5-{6-[(4S,5R)-(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；及C-5：(1-氮雜-雙環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P2之化合物，其中群P2為由以下組成之群：D-1：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷，其具有下式 D-1a：(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；D-2：N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-2a：N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-2b：N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3：N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3a：N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-3b：N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-4：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃- 2-甲醯胺；D-4a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；D-5：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-5a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-5b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-5c：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-5d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；D-5e：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；D-6：7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；D-7：3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；D-8：N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺，其具有下式 D-8a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-8b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋 喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-9：(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；D-10a：5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10b：5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10c：5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10d：5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10e：4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-10f：5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；D-11：(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；D-12：1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及D-13：5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物A-1。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物B-1、B-2、B-3及B-4組成之群的化合物；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物B-1。在另一實施例中，本發明之α7-nAChR 促效劑為呈反丁烯二酸鹽形式之化合物B-1。在另一實施例中，本發明之α7-nAChR促效劑為化合物B-1之單反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物B-4。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物C-1、C-2、C-3、C-4及C-5組成之群的化合物；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物C-3。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物C-4。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之化合物C-5。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自由化合物D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a及D-9組成之群的化合物；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑為選自群P3之化合物；群P3為由以下化合物組成之群：A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a及D-9；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1、B-1至B-4及C-1至C-5)及其製造獲知於WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476及WO2007/068475，或可類似於該等參考文獻製備。
化合物D-1及D-1a可根據WO2008/058096製備。
化合物D-2、D-2a、D-2b、D-3、D-3a及D-3b可根據 WO2004/029050及/或WO2010/043515製備。
化合物D-4及D-4a可根據WO2004/076449及/或WO2009/018505製備。
化合物D-5、D-5a至D-5e可根據WO2004/076449及/或WO2010/085724及/或WO2010/056622製備。
化合物D-6(伐尼克蘭(varenicline))描述於O'Donnell等人，J Med Chem,2010,53,1222-1237中。
化合物D-7(GTS-21)描述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-8、D-8a及D-8b描述於WO2007/133155及/或WO2009/066107中。
化合物D-9描述於WO2003/055878中。
化合物D-10a至D-10f描述於WO2007/137030中。
化合物D-11(AZD-0328)描述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-12(SSR-190771)描述於Horenstein等人，Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中。
化合物D-13(ABT-107)可根據WO2006/065233及/或WO2007/018738製備。
治療方法：
如本文所用之「疲勞」係指個體中特徵為身體及/或精神虛弱且由病症引起之持久狀態。
在一個實施例中，疲勞在個體中存在超過一天。
在一個實施例中，疲勞在個體中存在超過一週。
在一個實施例中，疲勞在個體中存在超過一個月。
上文列出引起疲勞之病症，且可尤其為例如慢性疲勞症候群 (CFS)；多發性硬化(MS)；或感染性疾病，例如HIV感染。
疲勞具有發作性(亦即並非終生的)且應存在以下準則中之至少一些：(i)先前活動水準顯著降低；(ii)記憶力或集中力減弱；(iii)過勞後不適，其中身體或精神過勞引起極度、持久疲憊及病態；(iv)不能恢復精神之睡眠；(v)肌肉疼痛；(vi)肌肉關節疼痛；(vii)新型嚴重頭痛；(viii)頻繁或反覆喉嚨痛；或(ix)頸部或腋下壓痛淋巴結。
在一個實施例中，在疲勞中存在至少四個上述準則。
在一個實施例中，在疲勞中存在至少五個上述準則。
在一個實施例中，在疲勞中存在至少六個上述準則。
疲勞可為例如慢性疲勞症候群(CFS)、與MS相關之疲勞或與感染性疾病(例如HIV感染)相關之疲勞。
如本文所用之術語「個體」係指人類，尤其係指罹患疲勞(例如CFS或與MS相關之疲勞)之患者。
如本文所用之術語「治療」係指使罹患疲勞之個體(尤其患者)受益之任何類型之治療，包括減少一或多個與疲勞相關之特徵或預防/延遲疲勞之發作/進行(例如預防性治療)。
如本文所用之術語「治療有效量」通常係指當投與個體時足以提供治療效益，例如足以治療、改善、預防或延遲疲勞進行的藥物量(例如該量提供與疲勞相關之特徵的改善，例如使得個體之活動水準增加)。
治療可包含減少與疲勞相關之特徵，包括例如(但不限於)降低身體及/或精神虛弱之程度；減少疲勞發作之次數；改善個體之健康狀況；提高完成普通任務之能力；提高開車及操作機器之能力；及/或延長疲勞發作之間的時間週期。
治療疲勞之一個態樣為該治療應為有效的且對患者具有最小不良影響，例如，所使用之藥物應具有高度心臟安全性。
儘管目前尚無經批准用於疲勞(例如與MS或CFS相關之疲勞)之藥物，但有時開立某些經批准用於其他病狀之藥物。實例包括：金剛胺(amantadine)、莫達非尼(modafinil)及普魯卡因(Prokarin)。
金剛胺經批准用於帕金森氏病以及一些病毒感染。關於其在治療與MS相關之疲勞中之用途的研究並非結論性的。副作用可包括失眠及逼真夢境。
莫達非尼用於治療發作性睡病，一種使人在白天過度睡眠之睡眠病症。已有若干小型研究考察莫達非尼用於治療與MS相關之疲勞，但其已得出相互矛盾之結果且尚未證實服用莫達非尼之益處。副作用可包括失眠及頭痛。
普魯卡因為含有咖啡鹼及組織胺之皮膚貼片。所報導之副作用為在貼片側之皮疹。
由於患有慢性疲勞症候群之許多人亦抑鬱，故亦使用抗抑鬱劑。儘管低劑量之一些抗抑鬱劑可幫助改善睡眠及減輕疼痛，但具有有限之總體功效。
高度關注於例如可用於治療疲勞而不產生上述治療方案之副作用的藥劑。
在預防性治療之情況下，本發明之α7 nAChR促效劑可用於延遲或預防例如MS患者中疲勞之發作。
對於上文所提及之治療方法，適當劑量將視例如所採用之化合物、主體、投藥模式及所治療病狀/症狀之性質及嚴重度而變化。然而，一般而言，指示以每公斤體重0.1mg至100mg，較佳每公斤體重1mg至50mg，例如10mg/kg之日劑量在動物中獲得令人滿意之結果。在例如人類之較大哺乳動物中，指定日劑量在0.5mg至500mg，較佳1mg至100mg，最佳2mg至75mg之範圍內，例如，宜例如以每日至多四次之分次劑量投與50mg本發明之α7 nAChR促效劑。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑之日劑量為1mg至100mg。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑之日劑量為2mg至75mg。
在一個實施例中，本發明之α7 nAChR促效劑之日劑量為約50mg。
慢性疲勞症候群(CFS)：
近期研究已報導每100,000名成人中即有7至3,000例CFS(N Afari及D Buchwald,2003,「Chronic fatigue syndrome：a review」.Am J Psychiatr,160(2)：221-36)。流行率估計之大差異可能由於使用中之不同CFS定義、選擇患者之配置及用於排除具有可能替代性診斷之研究參與者的方法所引起(G Ranjith,2005,「Epidemiology of chronic fatigue syndrome」.Occup Med(Lond)55(1)：13-29)。疾病控制中心(Centers for Disease Control)報導超過一百萬美國人患有CFS且約80%之病例未經診斷(「Chronic Fatigue Syndrome Basic Facts」,Centers for Disease Control and Prevention.2006年5月9日)。根據國民醫療服務體系(National Health Service)(「Chronic fatigue syndrome」；The National Health Service,2009-06-29)，在英國約有250,000人受該疾病影響。
生活品質受CFS嚴重破壞。CFS通常具有突發性，常伴有流感樣疾病且大部分病例在嚴重不利壓力下數月內開始。CFS亦可由病毒性或非病毒性病原體感染引起。美國疾病控制與預防中心(United States Centers for Disease Control and Prevention，CDC)公佈最常使用之診斷準則。CDC推薦以下三個用以履行之準則：
1.連續六個月或更長持續時間的與過勞無關之嚴重疲勞之新發作(並非終生的)實質上未因休息而減輕，且並非其他醫學病狀之結果。
2.疲勞造成先前活動水準顯著降低。
3.四個或四個以上持續六個月或更長時間之下列症狀：-記憶力或集中力減弱；-過勞後不適，其中身體或精神過勞引起「極度、持久疲憊及病態」；-不能恢復精神之睡眠；-肌肉疼痛(肌痛)；-多個關節疼痛(關節痛)；-新型或更嚴重之頭痛；-頻繁或反覆喉嚨痛；或-壓痛淋巴結(頸部或腋下)。
CFS可為持續或復發的。
與多發性硬化相關之疲勞：
高達75%之多發性硬化(MS)患者在其疾病期間之某一階段經歷與多發性硬化相關之疲勞(Henze等人，European Neurology,2006,56,78-105)。
與MS相關之疲勞可由以下引起：睡眠剝奪(例如由於引起夜間覺醒之膀胱功能障礙或夜間肌肉痙攣)；抑鬱；或一般失能(亦即患者需要相當大的努力來完成日常任務)。另外，疲勞可與MS相關，但不可與睡眠剝奪、抑鬱或一般失能直接相關聯；此種類型之與MS相關之疲勞亦稱作「疲憊」。
與MS相關之疲勞通常具有以下特徵：其一般每日出現，可在清晨出現，甚至在安靜的夜間睡眠之後出現，隨著天數推進而趨於惡化，因熱及/或潮濕而趨於加重，容易且突然發作，一般比與MS無關之疲勞更嚴重，且更可能干擾日常工作。
醫藥組合物：
對於根據本發明使用，本發明之α7 nAChR促效劑可作為單一活性劑或與其他活性劑組合，以任何常用方式投與，例如經口(例如以錠劑或膠囊形式)、非經腸(例如以注射溶液或懸浮液形式)或經皮(例如以貼片形式)。
在一個實施例中，投藥方式為例如以錠劑或膠囊形式經口投與。
此外，本發明提供一種包含與至少一種醫藥載體或稀釋劑結合之本發明α7 nAChR促效劑的醫藥組合物，其係用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行。該等組合物可以習知方式製造。單位劑型可含有例如約2.5mg至25mg之一或多種本發明α7 nAChR促效劑。
本發明之醫藥組合物為如下組合物：其係用於經腸，諸如經鼻、經直腸或經口；非經腸，諸如肌肉內或靜脈內；或經皮(例如由貼片)投與溫血動物(人類及動物)，該等組合物包含單獨或與大量醫藥學上可接受之載劑一起的有效劑量之藥理學活性成分。活性成分之劑量視溫血動物之種類、體重、年齡及個體病狀、個體藥物動力學資料、待治療之疾病及投藥模式而定。
醫藥組合物包含約1%至約95%，較佳約20%至約90%之活性成分。本發明之醫藥組合物可例如呈單位劑型，諸如呈安瓿、小瓶、栓劑、糖衣藥丸、錠劑或膠囊形式。
本發明之醫藥組合物係以本身已知之方式製備，例如藉助於習知溶解、凍乾、混合、粒化或調製製程。該等製程例示於WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262及WO 2007/071358中。
經皮組合物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版Mack；Sucker,Fuchs及Spieser,Pharmazeutische Technologie，第1版， Springer中。
以下為本發明之其他實施例。
本發明之其他實施例：
實施例1-1：用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行的本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P1之化合物。
實施例1-2. 如實施例1-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞。
實施例1-3. 如實施例1-2中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞且為(i)由睡眠剝奪、抑鬱或一般失能所引起或(ii)疲憊。
實施例1-4. 如實施例1-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為慢性疲勞症候群。
實施例1-5. 如實施例1-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與感染疾病相關之疲勞。
實施例1-6. 如實施例1-5中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與HIV感染相關之疲勞。
實施例1-7. 如實施例1-1至1-6中任一項所定義之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
實施例2-1：用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行的本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P2之化合物。
實施例2-2. 如實施例2-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞。
實施例2-3. 如實施例2-2中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞且為(i)由睡眠剝奪、抑鬱或一般失能所 引起或(ii)疲憊。
實施例2-4. 如實施例2-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為慢性疲勞症候群。
實施例2-5. 如實施例2-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與感染疾病相關之疲勞。
實施例2-6. 如實施例2-5中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與HIV感染相關之疲勞。
實施例2-7. 如實施例2-1至2-6中任一項所定義之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
實施例3-1：用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行的本發明α7 nAChR促效劑；其中該α7 nAChR促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之選自群P3之化合物。
實施例3-2. 如實施例3-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞。
實施例3-3. 如實施例3-2中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞且為(i)由睡眠剝奪、抑鬱或一般失能所引起或(ii)疲憊。
實施例3-4. 如實施例3-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為慢性疲勞症候群。
實施例3-5. 如實施例3-1中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與感染疾病相關之疲勞。
實施例3-6. 如實施例3-5中所定義之α7 nAChR促效劑，其中該疲勞為與HIV感染相關之疲勞。
實施例3-7. 如實施例3-1至3-6中任一項所定義之α7 nAChR促效劑，其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
以下非限制性實例說明本發明。
1.調配物實例 1.1硬膠囊
可如下製備各包含0.5mg、5mg或25mg化合物B-1(亦即(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷)之單反丁烯二酸鹽作為活性成分之硬明膠膠囊：
製備製程：在高剪切混合滾筒中乾式混合(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉之一部分及羥丙甲纖維素，且添加粒化流體(純化水)。一旦粒化完成，即在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒且研磨乾顆粒。使剩餘交聯羧甲纖維素鈉及膠態二氧化矽通過適合之篩，且添加至經乾燥之顆粒材料中，且在適合之摻合殼體中摻合。此係藉由將交聯羧甲纖維素鈉及膠態二氧化矽與一部分經研磨之顆粒經適合之篩共篩分至摻合殼體中而達成。類似地，將所需量之經篩分之硬脂酸鎂添加至主體顆粒中，隨後在相同摻合殼體中混合。使用自動化設備將此最終摻合物囊封至膠囊中。膠囊填充物與空膠囊殼之重量比為2：1。
1.2：錠劑 實例1.2.1：薄膜包衣錠劑
可如下製備含有例如0.5mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽之薄膜包衣錠劑：
製備預混物：
稱重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽(例如約0.7%)及玉米澱粉(例如約13%)，在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)，通過約0.25mm至1.0mm目徑之篩。在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)。
製備最終摻合物：
向上述預混物中添加微晶纖維素(例如約25%)、經噴霧乾燥之乳糖(例如約68%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約2%)及Aerosil(例如約0.5%)，且在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)。使此混合物通過約0.5mm至1.0mm目徑之篩且再次混合(約100至300轉)。
添加硬脂醯反丁烯二酸鈉(例如約1.5%)通過約0.5mm至1.0mm目徑之手動篩，且在翻轉式摻合器中混合(約30至150轉)。
壓縮：
在輪轉壓力機上使用劑量特定工具(例如約6mm、圓形、彎曲)將上述最終摻合物壓縮成約100mg核心。
包覆包衣：
用黑色、紅色、黃色及/或白色基礎包衣預混物製備於水中之懸浮液。在有孔包衣盤中將以上所獲得之核心包覆包衣，且乾燥。
實例1.2.2：雙層薄膜包衣錠劑
可如下製備含有例如2.5mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽之雙層薄膜包衣錠劑：
最終活性摻合物：
稱重粗的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環 [2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽(例如約15.5%)、微晶纖維素(例如約25%)、經噴霧乾燥之乳糖(例如約53%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約3%)及Aerosil(例如約0.5%)，且在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)。使此混合物通過約0.5mm至1.0mm目徑之篩且再次混合(約100至300轉)。
添加硬脂醯反丁烯二酸鈉(例如約3%)通過約0.5mm至10mm之手動篩，且在翻轉式摻合器中混合(約30至150轉)。
最終安慰劑摻合物：
稱重微晶纖維素(例如約26%)、經噴霧乾燥之乳糖(例如約69%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約1.9%)及Aerosil(例如約0.5%)，且在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)。使此混合物通過約0.5mm至1.0mm目徑之篩且再次混合(約100至300轉)。
添加硬脂醯反丁烯二酸鈉(例如約3%)通過約0.5mm至1.0mm之手動篩，且在翻轉式摻合器中混合(約30至150轉)。
壓縮：
在輪轉壓力機上使用劑量特定工具(例如約6mm、圓形、彎曲)將上述最終摻合物壓縮成約100mg具有一個安慰劑層(約77.5mg)及一個活性層(約22.5mg)之雙層錠劑核心。
包覆包衣：
用黑色、紅色、黃色及/或白色基礎包衣預混物製備於水中之懸浮液。在有孔包衣盤中將以上所獲得之核心包覆包衣，且乾燥。
實例1.2.3：薄膜包衣錠劑
可如下製備含有例如50mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽之薄膜包衣錠劑：
最終摻合物：
稱重粗的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環 [2.2.2]辛烷單反丁烯二酸鹽(例如約15.5%)、微晶纖維素(例如約25%)、經噴霧乾燥之乳糖(例如約53%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約3%)及Aerosil(例如約0.5%)，且在翻轉式摻合器中混合(約100至300轉)。使此混合物通過約0.5mm至1.0mm目徑之篩且再次混合(約100至300轉)。
添加硬脂醯反丁烯二酸鈉(例如約3%)通過約0.5mm至10mm之手動篩，且在翻轉式摻合器中混合(約30至150轉)。
壓縮：
在輪轉壓力機上使用劑量特定工具(例如約15×5.9mm、圓形、彎曲)將上述最終摻合物壓縮成核心。
包覆包衣：
用黑色、紅色、黃色及/或白色基礎包衣預混物製備於水中之懸浮液。在有孔包衣盤中將以上所獲得之核心包覆包衣，且乾燥。
可在包括以下所指示之一系列標準測試中確認本發明之α7 nAChR促效劑在治療疲勞中之有用性。
2.臨床前測試 2.1.活體外測試：化合物A-1及B-1之選擇性
基於以下所示之活性/選擇性資料，推斷該等化合物為α7-nAChR之選擇性促效劑。
分析：為評估α7-nAChR活性，採用使用重組表現人類α7-nAChR之GH3細胞的功能性分析。在實驗之前於黑色96孔板(Costar)上將每孔40000個細胞接種48小時，且在37℃下於含濕氣氛圍(5% CO2/95%空氣)中培育。在實驗當天，藉由輕彈該等板移除培養基，且在2.5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)存在下用0.1ml含有0.002mM Fluo-4(Molecular Probes)之生長培養基替換。在37℃下於含濕氣氛圍(5% CO2/95%空氣)中培育細胞1小時。輕彈板以移除過量Fluo-4，用Hepes 緩衝鹽溶液(HBSS，以mM表示：NaCl 130、KCl 5.4、CaCl2 2、MgSO4 0.8、NaH2PO4 0.9、葡萄糖25、Hepes 20，pH 7.4；HBS)洗滌兩次，且適當時用0.1ml含有拮抗劑之HBS再填充。在拮抗劑存在下培育持續3-5分鐘。將板置放於FLIPR裝置(螢光成像板讀取器；Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)之細胞板載台中。在記錄基線(雷射：以1W激發488nm，CCD相機打開0.4秒)之後，使用FLIPR 96尖端移液器將促效劑(0.05ml)添加至細胞板中，同時記錄螢光。將鈣動力學資料針對由地棘蛙素誘導之最大擬合反應進行校正，地棘蛙素為α7-nAChR之完全促效劑。將四參數希爾方程(four parameter Hill equation)與濃度-反應擬合。自此擬合得出Emax(與地棘蛙素反應相比之最大效應，以%表示)及EC50(產生一半最大效應之濃度，以μM表示)之值。
分析描述於D Feuerbach等人，Neuropharmacology(2005),48,215-227中。
為評估化合物對其他受體(亦即α1β1γδ；α4β2；α3β4及5-HT3)之活性，進行類似功能性分析。
2.2.活體內藥理學 2.2.1食慾激素受體缺乏(orexin-deficiency)模型： a)動物
使用食慾激素受體肽基因剔除之雄性轉殖基因小鼠。食慾激素受體缺乏之小鼠在其活動期表現具有猝倒事件(觀測為『行為停滯』)之表型及包括碎片式睡眠及嗜睡之破壞性睡眠模式。
b)行為評估
在作為如小鼠之夜間活動嚙齒動物之活動期的關燈時段之開頭數小時內，經由紅外攝影機觀測動物並錄影。此時，食慾激素受體缺乏之小鼠顯示最多『行為停滯』。此等事件之數目可藉由呈現新環境而進一步增加。為此目的，將新的鋸屑、轉輪、彈珠及隧道置放於測試環境中。對於記錄之每一小時，由實驗者對『行為停滯』之數目進行離線計數。由下一個箱外之總不活動階段定義行為停滯，該階段持續超過10秒，之前及之後進行充沛的自主活動(亦參見Scammell等人，2009,Sleep 32(1)：111-116)。一些動物植入有連接至傳輸器之顳區顱骨EEG電極。經由接收器記錄EEG且儲存於PC上以供進一步分析。EEG用於評估及定量睡眠行為及警醒級別。
c)方案
由於觀測到行為之個體間及個體內高度可變性，故使用交叉設計。此外，為避免對測試環境適應，故在測試環境中每週僅對動物測試一次。在其餘天數內，動物在其收容籠中。
對於各實驗期，在關燈之前將3-4隻小鼠放入測試環境中3小時。第一實驗期(第1週)用於獲得基線(未處理)。第二及第三期(第2+3週)用於處理(媒劑及化合物，交叉設計，在關燈之前5分鐘投與)。第四及最後實驗期再次未處理以評估處理後基線。
d)結果
圖1A至1C描繪在關燈之前直接經口投與之3mg/kg化合物B-4對食慾激素受體缺乏之小鼠中發作性睡病事件(行為停滯)之數目的影響。化合物B-4使整個4小時觀測時段內之發作性睡病事件之數目減少約25%(配對t檢驗：t14=2.48，p=0.03；圖1A+B)。在第一小時內減少更為明顯(約47%；t14=2.32，p=0.04；圖1C)。
圖2描繪在關燈之前直接經口投與之10mg/kg化合物B-1對食慾激 素受體缺乏之小鼠中發作性睡病事件(行為停滯)之數目的影響。化合物B-1使觀測期第一小時內之發作性睡病事件之數目顯著減少約66%(p<0.05 Anova)。
2.2.2 EEG資料 a)動物
動物植入有連接至傳輸器之顳區顱骨EEG電極。在22±1℃之恆定溫度下按12：12亮-暗時程將動物分組圈養(2-4隻)於每個籠中。經由接收器記錄EEG且儲存於PC上以供進一步分析。EEG用於評估及定量睡眠行為及警醒級別。
b)方案
給動物一天時間適應連接有記錄電纜之記錄籠。在實驗第一天，在投與媒劑之後15分鐘，在以11 A.M.開始之22小時時段內連續進行EEG記錄。在實驗第二天，以相同方式，但在投與藥物之後15分鐘進行EEG記錄。以此方式，各動物充當其自身之對照。在各實驗中同時記錄10隻動物。如所述(Vigouret等人，1978 Pharmacology 16增刊1：156-73)對晝夜週期(REM睡眠、典型睡眠、覺醒狀態及稱為「困倦」之覺醒非警醒狀態)進行自動評估。在本發明上下文中，「靜態覺醒」及「活動覺醒」分別描述處於休息狀態及活動狀態之有意識動物，而「REM」及「NREM」表示睡眠狀態。
c)結果
圖3描繪在開燈(9：00)之後6小時向小鼠(n=10)經口投與之30mg/kg化合物B-1對靜態覺醒(α頻率，9.5Hz至12.5Hz)、活動覺醒(β頻率，12.5Hz至30.5Hz；及γ頻率，>30.5Hz)、REM睡眠(θ頻率，4.5Hz至9.5Hz)及NREM睡眠(δ頻率，<4.5Hz)的影響。所示評估時段為3小時。化合物B-1使NREM睡眠減少且使靜態覺醒所耗時間增加。表1中提供圖3之數值評估。
2.2.3遠程甲基組織胺
組織胺(HA)在整個大腦中由結節乳頭核神經元釋放。證據指示組織胺激導性神經元在覺醒狀態控制中具有主要作用。HA在包括大腦之一些組織中由組織胺-N-甲基轉移酶代謝成遠程甲基組織胺(tMHA)。
a)方案
在開燈時段之第一小時內處理小鼠(n=8)且在30分鐘後處死。收集大腦組織且進行LC-MS分析(Croyal等人，Analytical Biochemistry,2011,409：28-36)以測定t-MHA含量。
b)結果
圖4描繪經口投與小鼠之不同劑量之化合物B1及A-1在投藥之後30分鐘對大腦tMHA含量的影響。對於化合物B-1，在所測試之所有劑量下tMHA含量均顯著升高。對於化合物A-1，在10mg/kg劑量下觀察到顯著升高。
3.臨床測試：改善性試驗
本發明之α7 nAChR促效劑之臨床測試可例如按以下研究設計之一進行。熟練醫師可考察患者行為及能力之許多態樣。其將認識到，該等研究應視為指南且該等研究之某些態樣可視例如情況及環境而加以修改及重新定義。
3.1試驗A：正常患者群體
對具有正常對照之患者群體一天給藥一次，持續測試一週或更 長時間。該測試經設計以允許進行改善，亦即，存在受損功能之可量測參數提高。在給藥時段開始及結束時測試患者且比較並分析結果。
3.2試驗B：缺陷群體
對具有疲勞(例如與MS相關之疲勞)的患者群體一天給藥一次，持續測試12週或更長時間。該測試經設計以允許進行改善，亦即，存在受損域之可量測參數提高。彼等測試之實例尤其包括認知測試、運動及認知功能之疲勞量表(FMSC)、同步聽覺系列加法測試(PASAT)、如在視覺類比量表(VAS)上量測之疲勞變化、疲勞嚴重度量表(FSS)、如使用擴展失能狀態量表(EDSS)量測之神經狀態，及生活品質。
在給藥時段開始及結束時測試患者且比較並分析結果。
3.3設計試驗之考慮因素
‧當設計試驗時，熟習此項技術者應瞭解需要防止出現下限效應與上限效應。換言之，研究設計應允許可量測地提高或降低特定域。
‧人為損壞功能之狀況為測試彼功能之增強的一種方式。該等狀況為例如睡眠剝奪或藥理學攻擊。
‧所有試驗均需要安慰劑對照。
圖1A至1C：行為停滯，化合物B-4
圖2：行為停滯，化合物B-1
圖3：EEG量測，化合物B-1
圖4：遠程甲基組織胺量測，化合物B-1及A-1
本發明之另一態樣係關於一種包含本發明之α7 nAChR促效劑之醫藥組合物，其係用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行。
本發明之另一態樣係關於一種套組，其包含本發明之α7 nAChR促效劑及使用該促效劑治療、改善、預防或延遲有治療需要之個體中疲勞進行的說明書。

Claims (13)

  1. 一種用於治療、改善、預防或延遲疲勞進行之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑為(i)式(I)化合物 其中L1為-CH2-；L2為-CH2-CH2-；且L3為-CH2-或-CH(CH3)-；或L1為-CH2-CH2-；L2為-CH2-；且L3為-CH2-CH2-；L4為選自以下之基團： 其中用星號標記之鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1為甲基；X1為-O-或-NH-；A2係選自 其中用星號標記之鍵連接至X1；A1為苯基、吲哚或1,3-二氫-吲哚-2-酮，其可經R2取代一次或一次以上，各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或鹵素；或(ii)選自由以下組成之群的化合物： 4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3,5- 二氟苯甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋(methano)-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基(ylidene)]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；5-{5-[(內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚； 5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；(2'R)-螺-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；及5-{6-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞。
  3. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該疲勞為與多發性硬化相關之疲勞且為(i)由睡眠剝奪、抑鬱或一般失能所引起或(ii)疲憊。
  4. 如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該疲勞為慢性疲勞症候群。
  5. 如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該疲勞為與感染疾病相關之疲勞。
  6. 如請求項5之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該疲勞為與HIV感染相關之疲勞。
  7. 如請求項1至6中任一項之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
  8. 如請求項1至6中任一項之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯 基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。
  9. 如請求項1至6中任一項之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷且其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
  10. 如請求項2之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷且其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
  11. 如請求項3之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，其中該促效劑為呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式之(R)-3-(6-對甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷且其中該促效劑之每日劑量為1mg至100mg。
  12. 一種如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑之用途，其係用於製造用以治療、改善、預防或延遲疲勞進行的藥物。
  13. 一種套組，其包含如請求項1之阿法7菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑及使用該促效劑於有治療需要之個體以治療、改善、預防或延遲疲勞進行的說明書。
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