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TW201420100A - 作為白三烯ａ４水解酶的調節劑之噻唑并吡啶-２-基氧基-苯基及噻唑并吡□-２-基氧基-苯基胺類 - Google Patents

作為白三烯ａ４水解酶的調節劑之噻唑并吡啶-２-基氧基-苯基及噻唑并吡□-２-基氧基-苯基胺類 Download PDF

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TW201420100A
TW201420100A TW103104197A TW103104197A TW201420100A TW 201420100 A TW201420100 A TW 201420100A TW 103104197 A TW103104197 A TW 103104197A TW 103104197 A TW103104197 A TW 103104197A TW 201420100 A TW201420100 A TW 201420100A
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Genesis M Bacani
Diego Broggini
Eugene Y Cheung
Christa C Chrovian
xiao-hu Deng
Anne M Fourie
Laurent Gomez
Cheryl A Grice
Aaron M Kearney
Adrienne M Landry-Bayle
Alice Lee-Dutra
Jimmy T Liang
Susanne Lochner
Neelakandha S Mani
Santillan, Jr
Kathleen C Sappey
Kia Sepassi
Virginia M Tanis
Alvah T Wickboldt
John J M Wiener
Hartmut Zinser
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

本發明所披露的係噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基及噻唑并吡□-2-基氧基-苯基胺化合物類，其有用於作為LTA4水解酶(LTA4H)調節物。這樣的化合物可被使用在藥學組成物及用於LTA4H的調節以及用於治療受LTA4水解酶活性介導的疾病狀態、病症及病況之方法中。

Description

作為白三烯A4水解酶的調節劑之噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基及噻唑并吡 -2-基氧基-苯基胺類
本發明關於某些噻唑并吡啶-2-基氧-苯基以及噻唑并吡-2-基氧-苯基胺化合物類，含其之藥學組成物，以及使用此化合物及藥學組成物作為白三烯A4水解酶(LTA4H)調節及作為治療受到白三烯A4水解酶(LTA4H)活性介導的疾病狀態、病症、及病況之方法。
發炎通常是免疫系統對於入侵的微生物病原生物、化學品或者身體上的傷害所產生之一種急性反應。然而。有時候，發炎可能進展成一種慢性狀態，且成為炎症疾病的原因。在不同的疾病中之此種慢性炎症的治療控制是一種主要的醫療需求。
白三烯類(LT)係花生四烯酸的生物上活性代謝物(B.Samuelsson,Science 1983,220(4597)：568-575)，其被牽扯於發炎的疾病類，包括哮喘(D.A.Munafo et al.,J.Clin.Invest. 1994, 93(3)：1042-1050；N.Miyahara,et al.,Allergol Int.,2006,55(2)：91-7：E.W.Gelfand,et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2006,117(3)：577-82；K.Terawaki,et al.,J.Immunol.2005,175(7)：4217-25)、炎性腸疾(IBD)(P.Sharon and W.F.Stenson,Gastroenterology 1984,86(3)：453-460)、慢性阻塞性肺疾(COPD)(P.J.Barnes,Respiration 2001,68(5)：441-448)、關節炎(R.J.Griffiths et al.,Proc.Nail.Acad.Sci.U.S.A.1995,92(2)：517-521；F.Tsuji et al.,Life Sci.1998,64(3)：L51-L56)、牛皮癬(K.Ikai,J.Dermatol.Sci.1999,21(3)：135-146；Y.I.Zhu and M.J.Stiller,Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.2000,13(5)；235-245)、以及動脈粥狀硬化(Friedrich,E.B.et al.Artenoscler Thromb Vase Biol 23,1761-7(2003)；Subbarao,K.et al.ArteriosclerThromb Vase Biol 24,369-75(2004)；Helgadottir,A.et al.Nat Genet 36,233-9(2004)；Jala,V.R.et al Trends in Immun.25,315-322(2004))。白三烯類的合成係受脂氧合酶(5-LO)作用，將花生四烯酸轉變成一種不安定的環氧化物中間物白三烯A4(LTA4)開始(A.W.Ford-Hutchinson et al.,Annu.Rev.Biochem.1994,63：383-347)，此酵素大部分由髓質起源的細胞表現，特別是嗜中性球、嗜酸性球、單核白血球/巨噬細胞及肥大細胞(O.K.Reid et al.,J.Biol.Chem.1990,265(32)：19818-19823)。LTA4或可與穀胱甘肽藉由白三烯C4(LTC4)合成酶產生共軛結合以產生半胱胺醯白三烯LTC4，或是被水解成二醇，白三烯B4(LTB4)(B.Samuelsson,Science 1983,220(4597)：568-575)。LTC4及其代謝物，LTD4及LTE4，誘發平滑肌收縮、 支氣管收縮及血管通透性，而LTB4是嗜中性球、嗜酸性球、單核白血球/巨噬細胞、T細胞及肥大細胞之一種強力化學-引誘劑及活化劑。
LTA4經立體專性水解被轉變成LTB4的反應係藉助於白三烯A4水解酶(LTA4H)的催化作用進行，其為一種含鋅的胞質酵素。此酵素被廣泛地表現，高量出現於小腸表皮細胞、肺、及主動脈(B.Samuelsson and C.D.Funk,J.Biol.Chem.1989,264(33)：19469-19472)。LTA4H的中等度表現出現於白血球，特別是嗜中性球(T.Yokomizo et al.,J.Lipid Mediators Cell Signalling 1995,12(2,3)：321-332)。
白三烯B4是一種主要的前-發炎的脂質中介物，能補充及活化發炎的細胞，例如，嗜中性球、嗜酸性球、單核白血球/巨噬細胞、T細胞及肥大細胞(F.A.Fitzpatrick et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1994,714：64-74；S.W.Crooks and R.A.Stockley,Int.J.Biochem.Cell Biol.1998,30(2)：173-178；A.Klein et al.,J.Immunol.2000,164：4271-4276)。LTB4藉由結合至G-蛋白偶合的受體類，白三烯B4受體1(BLT1)及白三烯B4受體2(BLT2)，媒介其前-發炎的影響(T.Yokomizo et al.,Arch.Biochem.Biophys.2001,385(2)：231-241)。首先被識別出的受體，BLT1，以高親和力結合LTB4，引導細胞內的信號及趨化性。BLT1主要被表現於周圍的白血球，特別是嗜中性球、嗜酸性球、巨噬細胞(Huang,W.W.et al.J Exp Med 188,1063-74(1998))及單核白血球(Yokomizo,T.,Izumi,T.& Shimizu,T.Life Sci 68,2207-12(2001))。鼠科的受體也被表現在效應物T細胞且最近 被證明用於媒介效應物CD8+ T細胞的LTB4-依賴的遷移(Goodarzi,K.,Goodarzi,M.,Tager,A.M.,Luster,A.D.& von Andrian,U.H.Nat Immunol 4,965-73(2003)；Ott,V.L.,Cambier,J.C.,Kappler,J.,Marrack,P.& Swanson,B.J.Nat Immunol 4,974-81(2003))。早期的效應物CD4+ T輔助類型1(TH1)及TH2趨化及粘附至內皮的細胞，以及早期的效應物CD4+及CD8+ T細胞補充於一種哮喘的動物模式(Tager,A.M.et al.,Nat Immunol 4,982-90(2003))。LTB4受體BLT2(S.Wang et al.,J.Biol.Chem.2000,275(52)：40686-40694；T.Yokomizo et al.,J.Exp.Med.2000,192(3)：421-431)與BLT1共享42%的胺基酸同系性，但被更廣泛地表現於，包括，周圍組織，例如，脾臟、卵巢及肝，以及在白血球內。BLT2結合LTB4之親和力要低於BLT1對LTB4之親和力，媒介趨化性要在較高的LTB4濃度下，且其對於某些拮抗劑之親和力不同於BLT1。一方面LTB4受體拮抗劑類可能在其對BLT1的親和力不同於對BLT2之親和力，使用LTA4H抑制劑類阻斷LTB4之產生，可被預期用於抑制下游的透過BLT1及BLT2兩者介導之後果。.
研究顯示，引入外源的LTB4至正常的組織可誘發發炎的症狀(R.D.R.Camp et al.,Br.J.Pharmacol.1983,80(3)：497-502；R.Camp et al.,J.Invest.Dermatol.1984,82(2)：202-204)。增加的LTB4產生被認為在許多疾病中之發炎組分相當的重要，包括異位性皮膚炎(O.Koro et al.,J.Allergy Clin.Immunol.1999,103,663-670)、哮喘(M.Frieri et al.,Ann.AllergyAsthma Immunol.1998,81,331-336)、炎性腸疾、慢性阻塞性肺疾(W.A. Biernacki et al.Thorax 2003,58,294-298；J.S.Seggev et al.,Chest 1991,99,289-291)、動脈粥樣硬化及心血管疾病、多發性硬皮症(I.S.Neu et al.,Acta Neurol.Scand.2002,105,63-66)、牛皮癬(D.M.Reilly,Acta Derm.Venereol.2000,80,171-174)、囊狀纖維化(J.T.Zakrzewski,et al.,Br J Clin Pharmacol 1987,23：19-27)、及風濕性關節炎(N.Ahmadzadeh,Inflammation 1991,15,497-503)。因此，LTB4產生的抑制劑類在這些狀況下，應具有作為消炎劑的治療價值。於是，藉由一種LTA4H活性的抑制劑以減少LTA4H的產生，可被預期在廣範圍的疾病具有治療的潛力。
這種理念受藉由LTA4H-依賴的小鼠之研究支持，這種小鼠在不是健康狀態下，呈現明顯的降低的嗜中性球匯集於花生四烯酸-誘發的耳朵發炎及酵母聚醣(zymosan)-誘發的腹膜炎模式(R.S.Byrum et al.,J.Immunol.1999,163(12)：6810-6819)。臨床前的研究中，LTA4H抑制劑類已被證明為有效的消炎劑，例如，於小鼠血液活體外以及於大鼠腹膜活體內中，口服LTA4H抑制劑SC57461可造成抑制離子載體(ionophore)-誘發的LTB4產生(J.K.Kachuretal.,J.Pharm.Exp.Ther.2002,300(2),583-587)。以同樣的抑制劑化合物治療8星期，明顯地改善棉冠獠狨(cotton top tamarins)之結腸炎徵狀(T.D.Penning,Curr.Pharm.Des.2001,7(3)：163-179)。在這些動物中發生之此種自發的結腸炎極類似於人類的IBD。此結果因此顯示，LTA4H抑制劑類在此種或其他人類炎性疾病應具有治療利用性。
誘發炎性反應之事件包括形成前-發炎中介物白三烯B4。水解酶LTA4H催化此中介物之形成，而LTA4H抑制劑阻斷此前-發炎中介物LTB4之產生，於是具有提供預防及/或治療白三烯-媒介的病況(例如，發炎)之能力。此發炎反應之徵狀為疼痛、發熱、潮紅、膨脹、或降低的功能、或具有兩種或多種這些徵狀之組合。關於炎症之開始及進展、炎性疾病或發炎-媒介的疾病或病況包括，但不限於，急性發炎、過敏性炎症、及慢性炎症。
本發明的化合物在試管分析中顯現可抑制LTA4H。抑制作用被證明於一種重組的酵素性分析及一種使用鼠科的(被稀釋1：15)或人類全血(被稀釋1：1)之細胞內的分析。本發明的具體實施例也證明用於抑制鼠科活體外LTB4產生於全血(被稀釋1：1)，以及花生四烯酸-誘發的嗜中性球匯集於鼠耳組織。
異位性皮膚炎(AD)是一種慢性炎性皮膚疾病，通常出現於具有個人的或家族異位性體質病史之個體，主要的特徵為搔癢及慢性或復發的濕疹性損傷。併發症包括細菌性、真菌性及病毒性的感染以及眼睛的疾病。異位性皮膚炎係孩童中最常見之炎性皮膚疾病，在美國影響超過15%的孩童(Laughter,D.,et al.,J.Am.Acad.Dermatol.2000,43,649-655)。在孩童受感染異位性皮膚炎者，有60%可能持續存留至成年(Sidbury,R.,et al.,Dermatol.Clin.2000,18(1),1-11)。
異位性皮膚炎有重大的社會影響。照料帶有中度至重度AD的孩童之家庭壓力不輸具有第I型糖尿病童之家庭中所見之壓力(Su,J.C.,et al.,Arch.Dis.Child 1997,76,159-162)。在 美國，就治療AD/濕疹之醫療服務及處方藥物，每年的花費類似於那些用於治療肺氣腫、牛皮癬、及癲癇者(Ellis,C.N.,et al.,J.Am.Acad.Dermatol.2002,46,361-370)。
許多證據線索支持LTB4在AD中的角色。LTB4值增加於皮膚損傷處(K.Fogh et al.,J.Allergy Clin.Immunol.1989,83,450-455；T.Ruzicka et al.,J.Invest.Dermatol.1986,86,105-108)以及AD之血漿，且透過對炎性細胞之趨化性影響造成發炎(Wedi and Kapp.BioDrugs.2001,15,729-743)。體內及試管中研究報告已證明，白三烯類，尤其是LTB4，透過其對炎性細胞之趨化性影響造成AD之皮膚發炎。LTB4受體類被表現於肥大細胞、T細胞、嗜酸性球、樹突細胞及巨噬細胞，其全部聚集於AD損傷處。LTB4本身是一種搔癢劑，且也已被證明介導物質P-誘發的搔癢(T.Andoh et al.,J.Invest.Dermatol.2001,117,1621-1626)，AD中搔癢之一種主要成分(T.Ohmura et al.,Eur.J.Pharmacol.2004,491,191-194)。LTB4誘發角質細胞之增生，此影響會受物質P進一步增強(M.J.Rabier etal.,J.Invest.Dermatol.1993,110,132-136)。最近的報告指出LTB4在一種Th2免疫反應的發展及IgE產生中之角色。在AD中之LTB4的角色，由於齊留通(zileuton)(一種5-脂氧合酶抑制劑)在小型的、AD的開放標籤臨床試驗中的有益的效果(Woodmansee,D.P.,et al.,Ann.Allergy Asthma Immunol.1999,83,548-552)以及解除具Sjogren-Larsson徵候群的患者(其由於降解出問題而有升高的LTB4值)之搔癢症(Willemsen,M.A.,et al.,Eur.J.Pediatr.2001,160,711-717)而得到支持。
雖然輕度至中等嚴重度的AD通常對局部療法有反應，這些療法之正確使用及服從性在臨床上仍然是主要的爭論點(T.Agner,Acta Derm.Verereol.Suppi.(Stockh)2005,213,33-35)。局部用的可體松類及潤膚液為治療AD之標準方式，然而，用於治療嚴重的AD之全身性的免疫調節療法及所用之強力的可體松類常相隨明顯的皮膚副作用，例如，斑紋、萎縮及毛細血管擴張，限制了這類藥劑之長期用途(Hanifin,J.M.,et al.,J.Am.Acad.Dermatol.2004,50,391-404)。
潤膚劑(Emollients)具有一種類固醇節約效應(steroid-sparing effect)且有用於供預防及維持療法兩者。粗製煤焦油及含煤焦油衍生物之製劑也被使用在治療AD方面多年且具有明顯的化妝品上的缺點而影響順服性(Hanifin,et al.,2004)。局部用藥杜史平(doxepin)或許是一種用於釋放搔癢之有用的短期附加的療法劑，但其用途可能因鎮靜作用及接觸性皮膚炎而複雜化(Hanifin,et al.,2004)。
局部鈣調去磷酸酶(calcineurin)抑制劑類，他克莫斯(tacrolimus)(Protopic®)及醫立妥(pimecrolimus)(Elidel®)已經證明能減少成人及孩童AD之程度、嚴重性及徵狀並被認可做為AD之第二線療法使用。然而，最近增加加框警示說明於產品標籤上，係有關於以局部鈣調去磷酸酶抑制劑類治療的患者有極少數罹患腫瘤之案例被報導而限制長期使用這些藥劑於AD之治療[食品及藥物管理局(FDA/藥物評估及研究中心(CDER)資源頁)]。
抗生素被使用於治療帶AD的患者之金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)感染，但對於皮膚炎僅具有最少的影響(Hanifin,et al.,2004)。如果睡眠中斷存在的話，雖然鎮靜的抗組織胺也許是有用的，但口服抗組織胺類通常無法有效的治療AD-相隨的搔癢(Hanifin,et al.,2004)。紫外光(UV)光療法，包括以補骨脂素(psoralen)進行之光化學療法在AD的治療已是源遠流長的，但在療法停止後常常復發(Hanifin,et al.,2004)。
以環孢靈(cyclosporine)及類固醇藥進行之全身性免疫調節的療法是有效的，但可能產生嚴重的副作用且通常對帶有嚴重疾病的患者被保守使用。全身性類固醇常相隨孩童的生長遲緩、骨頭之缺血性壞死、骨量不足(osteopenia)、增加的感染風險、傷口癒合不佳、白內障、高血糖血症及高血壓。在大多數的患者，環孢靈(cyclosporine)是會毒害腎臟的且與顫抖、多毛症、高血壓、高脂血症及牙齦增生(gum hyperplasia)有關。
雖然通常輕度至中等嚴重度的AD對局部療法有反應，這些療法之正確使用及服從性在臨床上仍然是主要的爭論點。不具有使用可體松類及鈣調去磷酸酶抑制劑類可能帶來相關風險之一種口服或局部用藥劑，會是用於治療輕度至中等嚴重度的AD之全一套設備外之受歡迎的方法。使用較全身性的免疫調節劑療法及局部施用強力的可體松為極少副作用之有效的口服或局部的療法，將是AD治療中永無法滿足之醫療需求。
Sjogren-Larsson徵候群係一種帶有嚴重搔癢之常染色體隱性的神經皮膚疾病。其係由編碼微粒體的脂族醛脫氫酶(FALDH)的基因之突變所造成，導致脂族醇代謝中之缺陷。FALDH催化中等-至長-鏈脂族醛類的氧化成其相關的羧酸 類。LTB4，一種合成自花生四烯酸之前-炎性的介體，受微粒體的ω-氧化作用而失活，相繼地產生20-OH-LTB4、20-CHO-LTB4及20-COOH-LTB4。Sjogren-Larsson徵候群患者之尿液含有高度增高的LTB4及20-OH-LTB4。目前已被認為Sjogren-Larsson徵候群患者之不健全的LTB4降解，係“清楚的證據”(Willemsen,M.A.,et al.,J.Neurol.Sci.2001,183(1),61-7)。修格蘭氏徵候群(Sjogren syndrome)是一種自體免疫疾病，特徵為在某些腺體之發炎。修格蘭氏徵候群可以也是腺體外的表現。當腺體發炎不相隨其他的結締組織疾病時，則此徵狀歸之為原發性修格蘭氏徵候群，當其係相隨於一種結締組織疾病時，像是風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或硬皮病，則其被歸之為續發性修格蘭氏徵候群。所謂之“修格蘭氏徵候群”，在此係指任一種原發性的或續發性之修格蘭氏徵候群。目前為止，對此徵候可治癒的方法尚未已知。目前的治療法通常專注於身體受影響之明確地帶且也用於相關的併發症之治療。免疫抑制劑類，例如，可體松類(cortisones)、移護寧(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)，有時候被用於處理某些嚴重的併發症，而抗生素也被使用於治療相關的感染。
本發明的具體實施例在花生四烯酸-誘發的鼠科動物耳朵發炎模式中，已被證明具有劑量-依賴的抑制皮膚發炎作用。本發明之口服施用之具體實施例具有劑量-依賴的抑制嗜中性球匯集及水腫，且在劑量為0.3及30毫克/公斤下，經證明可抑制活體外的離子載體刺激的LTB4產生。
LTA4H抑制劑類被假設專性地阻斷LTB4由LTA4產生， 而不影響也是由LTA4產生之脂質素(lipoxins)的生合成。增加或維持脂質素A4(LXA4)產生，可能有益於皮膚發炎之治療效果，係由於已有報導，局部地施用一種安定的脂質素類似物，在鼠科皮膚發炎模式中，可抑制水腫、粒細胞浸潤(granulocyte infiltration)及表皮的增生。5-LO抑制劑類阻斷LTA4的上游路徑，由此可預期，這可導致不僅是阻斷LTA4、LTB4及半胱胺醯白三烯類(CysLT)之合成，也阻斷LXA4之合成。
本發明的具體實施例己在活體發炎模式下被研究，包括花生四烯酸誘發的耳發炎及過敏性肺發炎，包括一種卵蛋白(OVA)敏化作用及呼吸道挑戰模式及一種大鼠離子載體誘發的肺發炎模式。例如，本發明的具體實施例在一種卵白蛋白誘發的過敏性呼吸道發炎模式，一種通常的測試人類過敏性發炎的動物模式下，對於發炎細胞蓄積至肺部，顯現劑量-依賴的抑制作用。
哮喘係一種慢性疾病，特徵為各種不同程度之呼吸道阻塞、支氣管過度反應及呼吸道發炎(Busse & Lemanske,2001)。免疫組織病理學上的特徵包括呼吸道上皮之裸露、膠原沈積於基底膜之下、水腫、肥大細胞活化、及受嗜中性球(尤其是突發的、致命的哮喘惡化)、嗜酸性球、及Th2淋巴球之炎性細胞浸潤(W.W.Busse et al.,N.Engl.J.Med.2001,344,350-362)。呼吸道發炎起因於呼吸道過度敏感、氣流限制(急性支氣管收縮、呼吸道水腫、粘液栓形成及呼吸道壁重塑，導致支氣管阻塞)、呼吸症狀及慢性疾病(NIH Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma 1997)。
目前對於哮喘之療法係針對於以β2-腎上腺素受體興奮劑控制急性支氣管收縮症狀以及使用吸入性可體松類、鉻酸鹽類，例如，色甘酸鈉(cromolyn sodium)及nedocromil，以及抗白三烯劑，例如，半胱胺醯白三烯受體拮抗劑類孟魯斯特(montelukast)及雅樂得錠(zafirlukast)及5-脂氧合酶抑制劑zileuton，管理潛在的呼吸道發炎。全身性類固醇被使用於嚴重的及急性加劇的哮喘。人化單株抗體之抗-IgE抗體omalizurnab，被認可用於治療具有正的皮膚試驗或對一個常年不斷的空氣過敏原具有體外反應性且其症狀以吸入性類固醇無法充分受控制的具中等至嚴重持久性哮喘的患者(XOLAIR®[omalizurnab]July 2007)。
輕度持久及中度哮喘的炎性組分通常可使用吸入性的類固醇藥得到控制，但病人的順服性依然是疾病管理上主要爭論點(H.Milgrom et al.,J.Allergy Clin.Immunol.1996,98,1051-1057)，儘管已是最適當的療法，包括長時間作用的beta-興奮劑類及吸入的類固醇藥，許多病人仍具有不良控制的哮喘(J.M.Fitzgerald et al.,Can.Respir.J.2006,13,253-259：D.Bellamy et al.,Prim.Care Respir.J.2005,14,252-258)。嚴重的哮喘需要以高-劑量的吸入性類固醇或頻頻使用口服類固醇藥類進行控制(W.Moore et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2006,117,487-494)，兩者可能伴隨不良的副作用，例如，骨質流失及孩童的生長遲滯(D.Alien etal.,Suppi.J.Allergy Clin.Immunol.2003,112,S1；P.Schimmer et al.,Adrenocorticotropic Hormone：Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs； Inhibitors of the Synthesis and Action of Adrenocortical Hormones in Hardman JG,Limbird LE；eds.Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.New York：McGraw-Hill；2001；1666-1668)。可能有效治療中度至嚴重哮喘並減少類固醇需求量之一種口服療法，在醫學上的需求是無止盡的。
白三烯類在哮喘發病中為重要的中介物且包含兩類--半胱胺醯白三烯類(LTC4、LTD4及LTE4)以及LTB4白三烯受體拮抗劑類，例如，孟魯斯特或雅樂得錠，標靶僅為半胱胺醯白三烯類。另方面，5-脂氧合酶抑制劑例如齊留通(zileuton)會抑制兩類之上游的路徑，並因此減少半胱胺醯白三烯類及LTB4兩者之形成。LTA4H抑制劑類選擇性抑制LTB4合成且不會衝擊半胱胺醯白三烯(CysLT)之合成。兩類的白三烯類在哮喘中均有被提升，且LTB4在嚴重的哮喘中增加得更明顯，其相隨增加的嗜中性球的發炎。
許多臨床前的及臨床的發現，令人想到，藉由LTA4H抑制劑類抑制LTB4合成，在哮喘方面將具有治療上的益處。在小鼠中進行的缺乏LTB4受體的研究已證明，LTB4於嗜酸性球及效應物T細胞補充、IL-13產生、杯狀細胞增生及粘液分泌、IgE產生及呼吸道過度反應性上扮演一種角色(Miyahara et al.,Allergy Intl.-2006,55,91-97)。呼吸道過度反應的發展中，LTB4的重要性由LTB4受體拮抗劑的數據被支持(CP-105,696)，其在一種靈長類動物模式下，減少受多種抗原挑起而誘發的呼吸道過度反應性(C.R.Turner et al.,J.Clin. Invest.1996,97,381-387)。此外，人類哮喘藉由5-LO抑制劑，zileuton而減少的支氣管過度反應，係由於其LTB4的合成受到抑制所致(S.E.Dahlen etal.,Eur.J.Pharmacol.2006,533(1-3),40-56)。LTB4的抑制可能也有益於處理嚴重的哮喘(S.E.Wenzel et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.1997,156,737-743)及哮喘之病毒的惡化(S.D.Message,Eur.Respir.J.2001,18,1013-1025)，其嗜中性的發炎更為顯眼。CysLT拮抗劑類及類固醇類在嚴重的氣喘患者具有限的效力，而zileuton已經顯示明顯地改善這些患者之生活品質(R.Menendez et al.,American Thoracic Society Meeting,San Diego,2006)。
過敏是對於一種過敏原(一種通常為無害之物質)之一種不正常的反應，此過敏原於敏化的個體板動一種不正常的反應。過敏性鼻炎係對一種空中傳播的抗原(過敏原)出現反應之一種鼻粘膜發炎現象，過敏性鼻炎，也稱之為過敏性鼻結膜炎，特徵為頻頻或反覆地打噴嚏、流鼻水或鼻塞、及鼻子、眼睛及喉嚨化搔癢。也可能相隨其他的徵狀，例如，頭痛、嗅覺失靈、鼻後滴痰、結膜的病徵(例如，癢，流淚水)、鼻竇炎及其他複雜的呼吸症狀。視曝露的時間，過敏性鼻炎可被分類成常年性的、季節性的、或職業性的過敏性鼻炎。
本發明的具體實施例，在前臨床試驗中已證明肺發炎之劑量-依賴的抑制。根據已充分被描述之白三烯生合成路徑，LTA4H抑制劑類被假設專性地阻斷LTB4自LTA4產生，不會影響到也是產生自LTA4的脂質素之生合成。脂質素例如LXA4已是被加強研究之焦點且已知其於天然的消炎劑中扮演一關 鍵角色，且為消除發炎反應的自然過程之主要中介物。再者，內源的LXA4之產生已被描述於各式各樣的炎性疾病中且已發現，帶有嚴重哮喘之病人較帶有中度哮喘之病人，具有較低的LXA4值。這些數據與急性發炎的消除中，LXA4扮演一重要角色的論點一致。不像LTA4H抑制劑類，5-LO抑制劑類阻斷LTA4的上游路徑，這可導致不僅阻斷LTA4、LTB4及半胱胺醯白三烯類的合成，也阻斷LXA4之合成。再者，有一種可能性，LTA4H抑制劑類導致LTA4的增長，並使路徑導向前-炎性的半胱胺醯白三烯類，雖然至目前為止，尚無已知的數據用於支持此可能性。
嗜中性球浸潤係嚴重哮喘之一種顯著的特徵。以LTB4及半胱胺醯白三烯類兩者為標靶之Zileuton(Zyflo®)，己被建議可有效治療具嚴重哮喘的病人，而僅針對半胱胺醯白三烯類的CysLT拮抗劑類(例如，Montelukast/Singulair®)，顯現有限的效力。併用一種LTA4H抑制劑及至少一種CysLT受體拮抗劑與LTC4合成酶抑制劑之一將可以LTB4及半胱胺醯白三烯類兩者為標靶，一方面能讓抗炎性的脂質素完整無缺地產生。本發明的具體實施例在敏感化的小鼠中對呼吸道過敏原挑戰之減少的炎性反應，導致劑量-依賴的減少呼吸道中之炎性細胞的補充。
本發明的具體實施例被預期在治療炎性腸疾上具有利用性。在三硝基苯磺酸(TNBS)-誘發的大鼠結腸炎上，抑制LTA4H對結腸炎具有明顯的抑制效果，包括肉眼可見的結腸損傷、發炎的細胞含量、及腫瘤壞死因子alpha(TNF-a)、LTB4、及IL-6 之值。Whittle et al.(Br J Pharmacol.2008,153,983-991)。在鼠科動物的關節炎模式下，LTA4H抑制也明顯地減輕關節炎及伴隨於膠原破壞之腫脹。短少LTB4的受體或缺乏LTA4H之小鼠，在鼠科動物的關節炎模式下不會發展成關節炎(Mathis,S.,et al.Role of leukotriene B4 receptors in rheumatoid arthritis,Autoimmun.Rev.2007 Nov,7(1)：12-7)。本發明的具體實施例因此被預期在治療關節炎，包括，但不限於風濕性關節炎上，具有利用性。
腹主動脈腫瘤(AAA)係指超出正常直徑(2公分)多於50%的腹部主動脈的一種局部性擴張，係由於主動脈壁的退化過程造成。主動脈瘤也可能出現於胸部，最後終究需要手術以預防AAA進展至破裂，其常是最常發生之一種致命的事件，於是，用於延遲或預防動手術之必要性的治療劑是一種未能被滿足的醫藥需求。
近年在人類以及小鼠與兔子中之基因研究顯示，白三烯合成路徑牽涉及心血管疾病(被評論於：Whatling et al.,Expert Opin Investig Drugs 2007,16(12),1879-93)。在一個已充分被建立之鼠科腹主動脈瘤(AAA)模式中，缺乏對LTB4的受體之小鼠呈現減少之AAA形成發生率(Ahiuwalia et al.,J Immunol.2007,179(1),691-7)。在LTB4-受體-有缺陷的小鼠之縮減的AAA形成伴隨明顯的縮減於單核細胞化學引誘劑及白血球蓄積於血管壁，以及顯著地縮減基質金屬蛋白酶-2及-9之產生，於是，已證明，LTB4透過其受體的信號造成小鼠腹動脈瘤的頻率和大小並藉由編碼LTB4受體的基因之缺失而防止LTB4 信號，回過頭抑制預發炎的回路及調節血管壁完整性之酵素。於是，LTB4信號是一種標靶供介入調節主動脈瘤之發展。本發明中所謂之LTA4H的LTA4H調節物被預期具有利用性於主動脈瘤之抑制。
本發明的具體實施例被預期有利用性於治療下述任一或組合病況：異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡(T.Alestas,et al.,J.Mol.Med.2006,84(1)：75-87；Ch.C.Zouboulis,et al.,Dermatology,2005,210(1)：36-8；Arch.Dermatol.2003,139(5)：668-70)、心肌梗塞(A.Helgadottir,et al.,Nat.Genet.2006,38(1)：68-74；Nat.Genet.2004,36(3)：233-9；H.Hakonarson,et al.,JAMA 2005,293(18)：2245-56)、中風(A.Helgadottir,et al.,Nat.Genet.2004,36(3)：233-9；F.C.Barone,et al.,Mol.Chem.Neuropathol.1995,24(1)：13-30)、疼痛(J.M.Cunha,et al.,Br.J.Pharmacol.2003,139(6)：1135-45；S.W.Hwang,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000,97(11)：6155-60)、癢(T.Andoh,et al.,Eur.J.Pharmacol.2006,547(1-3)：59-64,2000,406(1)：149-152,1998,353(1)：93-96)；J.Investigativ.Dermatol.2004,123(1)：196-201,2001,117(6)：1621-26)、齒齦炎(G.Emingil,et al.,J.Periodontol.2001,72(8)：1025-31)、葡萄膜炎(T.Liao,etal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2006,47(4)：1543-9)、支氣管炎(S.Gompertz,et al.,Eur.Respir.J.2001,17(6)：1112-9)、過敏性鼻炎、囊狀纖維化(G.E.Carpagnano,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,167(8)：1109-12)、上消化道癌(X.Chen,et al.,Curr.Cancer Drug Targets 2004,4(3)：267-83；J.Natl.Cancer Inst.2003,95(14)：1053-61)、以及敗血症(H.Nakae,et al.,Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1994,83(2)：151-6，及84(3)：271-81)、修格蘭-拉森徵候群、修格蘭氏徵候群、以及皮膚灼傷，例如那些受到日曬或其他藥劑造成者。
有關以炎症為主題之教科書實例包括：1)Gallin,J.I.；Snyderman,R.,Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates,3rd ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,1999；2)Stvrtinova,V.,et al.,Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(醫學系學生教科書)；Academic Press：New York,1995；3)Cecil；et al.Textbook Of Medicine,18th ed.；W.B.Saunders Co.,1988；以及4)Stedman's Medical Dictionary。
有關炎症之背景及對炎症的評論知識可得知自，例如，下述之文章：C.Nathan,Points of control in inflammation,Nature 2002,420：846-852；K.J.Tracey,The inflammatory reflex,Nature 2002,420：853-859；L.M.Coussens and Z.Werb,Inflammation and cancer,Nature 2002,420：860-867；P.Libby,Inflammation in atherosclerosis,Nature 2002,420：868-874；C.Benoist and D.Mathis,Mast cells in autoimmune disease,Nature 2002,420：875-878；H.L.Weiner and D.J.Selkoe,Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases,Nature 2002,420：879-884；J.Cohen,The immunopathogenesis of sepsis,Nature 2002,420：885-891；D.Steinberg,Atherogenesis in perspective：Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002,8(11)：1211-1217。
炎症係起因於或伴隨於多數病況之任一種，例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、動脈粥樣硬化症、風濕性關節炎、多發性硬皮症、炎性腸疾(包括Crohn's疾病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、心肌梗塞、中風、疼痛、發癢(搔養)、齒齦炎、葡萄膜炎、支氣管炎、過敏性鼻炎、囊狀纖維化、上消化道癌、敗血症、修格蘭氏症(Sjogren syndrome)、修格蘭-拉森(Sjogren-Larssen)徵候群、及皮膚灼傷，其各以在疾病的某些階段，過度或長期的發炎為特徵。
以一種環氧合酶-2(cyclooxygenase-2)抑制劑及一種LTA4H抑制劑處理器官移植排斥及自體免疫疾病的方法被揭露於WO1997/29774、U.S.Patent Appl.Publ.Nos.US2003/004191及US2005/043355、及在U.S.Patent Nos.5,700,816、6,407,140中。LTA4H抑制劑類被揭露於U.S.Patents 5,719,306、6,506,876、5,723,492、5,585,492、及公開刊物WO1996/11192內。環狀的及雙環狀二胺基組織胺-3受體拮抗劑類被揭露於U.S.Patent 6,559,140。苯并噻唑及苯并噁唑LTA4H調節劑類已被揭露於U.S.Patent Appl.Publ.Nos.US2005/0043378及US2005/0043379、及被發表於：Grice et al.(Abstracts of Papers,234th ACS National Meeting,Boston,MA,United States,August 19-23,2007)、Rao et al.(J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,321(3),1154-1160)以及Whittle et al.(Br J Pharmacol.2008,153,983-991)。此外，二胺衍生物類被描述作為LTA4H抑制劑類出現於U.S.Patent Appl.Publ.No. 2007/0155726及Intl.Patent Appl.Publ.No.WO2007/079078中。經芳基取代的架橋的二胺類在美國臨時專利申請序號60/984,126中被揭露作為LTA4H調節物類。併用一種環氧合酶-2抑制劑及一種LTA4H抑制劑用於治療炎症及與炎症相關的疾病之方式，被披露於美國專利5,990,148及公開刊物WO1996/41625中。含氮的衍生物類已被披露於專利-相關的以及非專利-相關的公開刊物，例如，WO2008/016811、US2008/0057074、WO2006/002133、US 6,316,490、US 6,632,823、US 6,432,976、WO2006/133802、WO2003/037904、EP 623621、EP 416521、S.Collin,J.Pharmacie de Belgique,1991,46(1)55-66；P.Dostert,et al.,European.J.Med.Chem.,1984,19(2)105-110、FR 2446823、US 4,410,535、US 4,352,802、US 4,471,120、US 4,424,358、US 4,321,378、US 4,329,466、US 4,536,580、US 4,273,778、US 4,336,259、US 4,544,660、US 4,599,420、及US 4,705,858。然而，對於具所要的藥學性質之有潛力的LTA4H調節物仍有需求。
某些噻唑并吡啶-2-基氧-苯基及噻唑并吡-2-基氧-苯基胺衍生物類，在本發明中已被發現具有LTA4H-調節的活性。在本說明書中引述之全部參考資料被併入於此作為參考。
本發明之扼要說明
本發明係關於一種化學實體，挑選自式(I)化合物、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式(I)化合物之藥學上可接受的 前劑類、式(I)化合物之溶劑化物、以及式(I)化合物之藥學上活性代謝物類： 其中X4、X5、X6、及X7被定義成下述a)及b)之一：a)X4、X5、X6、及X7中之一為N而其餘者為CRa；其中各個Ra獨立地為H、甲基、氯、氟、或三氟甲基；以及b)X4及X7各自為N而X5及X6各自為CH；各個R1及R2獨立地為H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH2CH3、苯甲基、3-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-丙基、1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基甲基、單環性環烷基、1-甲基-4-六氫吡啶基、或無取代的或經苯基、單環性環烷基、OH、或NRbRc取代的-C1-4烷基；其中Rb及Rc各自獨立地為H、-C(O)CH3、或C1-4烷基，或Rb及Rc一起與彼等被附接的氮原子形成一種飽和的單環性雜環烷基環；或R1及R2一起與彼等被附接的氮原子形成：i)一種飽和的單環性雜環烷基環，選擇地被稠合至一種苯基環，且為無取代的或經一或兩個Rd取代基取代；其中各個Rd取代基獨立地為無取代的或為經下述取代基取代之C1-4烷基：-OH、-OH、=O、 -(CH2)0-2N(CH3)2、-CF3、鹵基、-CO2C1-4烷基、-(CH2)0-2CO2H、-C(O)NH2、苯基、苯甲基、嗎啉-4-基、吡啶基、嘧啶基、1-六氫吡啶基、苯氧基、2-氧代-吡咯啶-1-基、4-羥基-2-氧代-吡咯啶-1-基、-C(O)NRfC1-4烷基、-C(O)NHC(CH3)2CH2OH、-O-吡啶基、-O-嘧啶基、-S-苯基、(4-甲基苯基)硫烷基、-S-吡啶基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-飽和的單環性環烷基、-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基、-C(O)-2-呋喃基、-C(O)-4-嗎啉基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-1-吡咯啶基、選擇地經一個氯取代之-C(O)-苯基、選擇地經C1-4烷基取代之-C(O)-1-六氫吡基、-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)-飽和的單環性環烷基、-NHS(O)(O)CH3、-NHC(O)-CH2OCH3、-NHC(O)-吡啶基、或-NHC(O)-2-噻吩-基，其中在Rd中之各個苯基係無取代的或經-CF3、鹵基、或甲氧基之取代基取代；或ii)下述部分基中之一：
其中Re為-C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、 -C(O)CH2NH2、或C(O)NH2；Rf為H或-CH3；且A為-CH2-、-CH2CH2-、或-OCH2CH2-。
某些具體實施例中，式(I)的化合物係挑選自後面更詳細的說明中被描述或作為示範例之化合物。
另一方面，本發明關於藥學的組成物，其各自包含有效量的至少一種化學實體例，挑選自式(I)的化合物、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類、式(I)化合物之溶劑化物、以及式(I)化合物之藥學上活性代謝物類。根據本發明的藥學的組成物可能再包含一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發明的具體實施例為有用於作為LTA4H調節物。於是，本發明係針對用於調節LTA4H活性之一種方法，包含曝露LTA4H至一種有效量的至少一種化學實體，其係挑選自式(I)的化合物、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類、以及式(I)化合物之藥學上活性代謝物類。本發明的具體實施例抑制LTA4H活性。
另一方面，本發明係針對用於治療遭受或被診斷受LTA4H活性介導的疾病、病症或醫學病況所苦的對象之一種方法，包括對有需要此種治療的對象投與有效量的至少一種化學實體，挑選自式(I)的化合物、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類、以及式(I)化合物之藥學上活性代謝物類。
本發明方法的某些較佳具體實施例中，此疾病、病症或醫 學病況係炎症、異位性皮膚炎、或哮喘。
本發明之另一目的為用於克服或改善至少一種傳統方法學及/或先前技藝中之缺點，或是提供一種有用的另類療法。
本發明的其他具體實施例、特徵及優點，從下面的詳細說明及實際操作可被充分領會。
詳細說明及其較佳的具體實施例
為簡明起見，各種公開物(包括被此說明書引述之專利)之揭露，被併入作為參考。
說明中所使用之“包括”、“含”及“包含”，採其廣義的、非限制的意義。
所謂的“烷基”係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈-或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三-戊基、己基、異己基、及那些根據本技藝的行家及技術所提供，被認為係相等於上述實例中任一者。
“環烷基”係指一種飽和的或部分地飽和的、單環性、稠合的多環、或螺多環性碳環，其中每個碳環具有自3至12個環原子。環烷基之說明例包括下述實體，呈被適當地結合的一部分型式：
“雜環烷基”係指一種單環性、或稠合的、架橋的、或螺多環狀環結構，其為飽和的或為部分地飽和的且每個環結構具有自3至12個環原子，其為挑選自碳原子及至高達3個挑選自氮、氧、及硫的雜原子者。此環結構可選擇地含至高達兩個的氧代基於碳或硫之環成員上。說明性的實體例，呈適當地被結合的一部分型式者，包括：
“雜芳基”一詞係指一種單環性、稠合的雙環、或稠合的多環性芳族雜環(環結構具有挑選自碳原子及至高達四個挑選自氮、氧、及硫之雜原子之環成員)，每個雜環具有自3至12個環原子。雜芳基之實例包括下述實體，呈被適當地結合著的一部分型式：
本技藝中的行家明白，上面所列的或被舉例說明之環烷基、雜環烷基、及雜芳基，並非完整的，也可選用屬於本發明範圍之其他的種類。
所謂的“鹵素”係指氯、氟、溴、或碘原子。“鹵基”代表氯、氟、溴、或碘。
“經取代的”係指被標示的基或一部位攜帶著一或多個取代基。“無取代的”係指被標示的基不帶取代基。所謂的“選擇地經取代的”係指被標示的基係無取代的或經一或多個取代基取代。“經取代的”係用於描述一種結構系統，取代可出現於系統中任一價數允許之位置。
在此所給任一化學式係用於代表具有如所繪結構式結構之化合物以及某些變異體或型式。特別的，具有在此所給任何化學式之化合物可能具有不對稱中心並因此存在不同的鏡像物型式。一般化學式之所有光學異構物及立體異構物，及其混合物，被認為是本化學式之範圍。因此，在此所給任何化學式係用於代表一種外消旋化合物、一或多種鏡像物型式、一或多種非鏡像物型式、一或多種特定異構物型式、以及其混合物。 此外，某些結構可能以幾何異構物(即，順式及反式異構物)、互變異構物、或構形異構物型式存在。
某些在此所給化學式係一種中間化合物，其為具有不對稱中心(此情形況下為不對稱碳)，但為非對掌的分子之化合物。這樣的化合物在此被稱之為內消旋-化合物。某些情況下，內消旋-化合物在此以一種明確的立體化學組態被繪圖及命名。然而，本技藝的行家能明白這類化合物之內消旋-位本質。實例包括：內消旋-3,8-二氮雜二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺及內消旋-1-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]脲。
被列於下面，包含胺類之化合物，例如，ExA、ExB、ExC、及ExD，在其化學命名中被描述成“內”或“外”組態以區分其兩個亞甲基架橋相對於官能化的外環形胺之取向。本技藝中之行家明白，ExA及ExB為相等物且ExC與ExD為相等物。此外，在內消旋-化合物中就立體中心的立體化學標示(例如，R及/或S)己被省略，由於在對稱的平面中，這樣的標示係無關緊要的。
此外，在此所給任何化學式也代表這類化合物之水合物、溶劑化物、及多形體，以及彼等之混合物，即使這類型式並未明確地被列出來。某些式(I)的化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類可能成溶劑化物被取得。溶劑化物包括那些由本發明的化合物與一或多種溶劑經交互作用或複合作用形成者，或 是呈溶液型式，或是呈一種固體或結晶型式。一些具體實施例中，溶劑為水，而溶劑化物即為水合物。可取得式(I)化合物之水合物，例如單水合物。式(I)的化合物之鹽類的溶劑化物可呈被溶劑化的型式存在，包括水合的型式。溶劑化的鹽類包括，例如，氫氯酸鹽類、磷酸鹽類、苯甲酸鹽類、及硫酸鹽類。溶劑化物包括水合物及甲醇化物。一些溶劑化物之具體實施例為單-溶劑化物，例如，單水合物及單甲醇化物。溶劑化物之其他具體實施例為半溶劑化物類，例如，半水合物類。此外，某些式(I)化合物或式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類之結晶型式可呈共-結晶型式被取得。本發明的某些具體實施例中，式(I)的化合物係呈結晶型式被取得。其他具體實施例中，式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽類以結晶型式被取得。呈多種型式之式(I)的化合物及其鹽類可用多種方法被分離。一些具體實施例中，式(I)的化合物及其鹽類可自丙酮為主的介質(例如，2-丁酮、丙酮、及一種甲醇/甲乙酮的混合液)中，藉由結晶取得。一些具體實施例中，式(I)的化合物及其鹽類可自一種酸性介質，例如，甲醇與乳酸中，藉由結晶取得。又於其他具體實施例中，其他型式晶體之式(I)的化合物及其鹽類可自一種乙腈為主的介質，例如，甲醇/乙腈混合物中進行結晶取得。可在其中析出根據本發明的鹽類具體實施例之其他溶劑包括苯甲醚/吡啶混合物、內消旋-二甲苯/吡啶混合物、二甲亞碸(DMSO)/內消旋-二甲苯混合物、甲醇/甲基-t-丁基酯(MTBE)混合物、內消旋-二甲苯/N-甲基吡咯酮(NMP)混合物、及氯仿/NMP混合物。又其他具體實施例中，式(I)的化合物以許多多形體型式之 一、結晶型式混合物、一種多形體、或一種不定形型式被取得。其他具體實施例中式(I)的化合物在溶液內，在一或多種結晶型式及/或多形型式間轉換。
為提供一個更加簡明的描述，在此所給之某些定量係以“約”表示。可被理解的，“約”之一詞被用於明確地說明或不是，每一所給之定量值係相關於真正的所給值，且其也代表可根據本技藝的一般技術被合理地推斷之相當於所給值之近似值，包括因實驗及/或測量條件而測得之相等值及近似值。當收量以百分比被出示時，這樣的收量係相當於在特定的化學計量條件下可取得的實體物之質量百分比。以百分比表示之濃度係參考質量比例，除非另有表示。
在此提及一種化學實體代表提及下述任一種的：(a)這種化學實體真正地被引述之型式，以及(b)這種化學實體在介質內可能產生之任一種型式。例如，像是R-COOH的化合物，係包含，例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO- (sol)中之任一種。此實例中，R-COOH(s)代表固體化合物，其可為，例如在錠片中或一些其他固體藥學的組成物或製劑中者；R-COOH(sol)代表化合物在溶劑內之未解離的型式；而R-COO- (sol)代表化合物在溶劑內之解離的型式，例如化合物在一種水溶液環境中之解離型式，不管這樣的解離的型式係衍生自R-COOH、衍生自其鹽、或衍生自可在此介質中經解離後產生R-COO-之任何其他實體均被考慮。另種實例中，解釋這樣的“曝露一種實體至式R-COOH之化合物”係指將這樣的實體曝露至存在的化合物R-COOH之型式，或存在於這種曝露將會發生可接觸化合物之 介質內。又另外的實例中，所謂“令一種實體與式R-COOH的化合物反應”係指，令(a)存在的這種實體之化學相關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的實體，與(b)存在的化合物R-COOH之化學相關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的化合物反應。有鑒於此，如果這樣的實體係，例如在一種水溶液的環境內時，可理解的，化合物R-COOH係在這樣的相同之介質內並因此此實體係被曝露於這樣的R-COOH(aq)及/或R-COO- (aq)之種類中，其中的下標"(aq)"代表化學及生化上傳統的“水溶液”之意義。羧酸官能基已被選擇於這些命名實例，此選擇不是刻意的，然而，這僅是作為一種例證，可理解的，同類的實例可用其他的官能基的術語被提供，包括，但不限於，羥基、鹼性氮成員，例如那些在胺類中之氮、及任何其他根據已知方法在含化合物之介質中可交互作用或轉形之基。這樣的交互作用及轉形作用包括，但不限於，解離、結合、互變異構化、溶劑分解，包括水解、溶劑化，包括水合、質子化反應及去質子化反應。
另種實例中，兩性離子的化合物被包含於已知其可形成一種兩性離子之化合物內，即使其並未明確地被表示成其兩性離子之型式。所謂的兩性離子、兩性離子們、及其同義的兩性離子之化合物(類)為標準的IUPAC-認同的名稱，其為被熟知且為被定義之科學名稱的標準規格之部分。有關此點，兩性離子之名稱，根據the Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)分子實體之字典，被分配識別名稱為CHEBI：27369(見，例如，http：//www.ebi.ac.uk/chebi/init.do中之網路上版本)。如一般被 充分了解的，一種兩性離子或兩性離子化合物是一種具有相反記號的通常的單元電荷之中性化合物。有時候，這些化合物類被稱之為“內鹽類”。其他出處則稱此類化合物為“偶極離子”，雖然後一名詞又被其他出處視為一種誤稱。舉一明確實例，胺基乙酸(甘胺酸)的化學式為H2NCH2COOH，且其具有呈+H3NCH2COO-之兩性離子型式存在於一些介質中(此情況為中性介質)。兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子，如已知且充分被接受之這些名詞含義，均在本發明的範圍之內，如同從事本行的一般人士所理解者。因為沒有需要個別命名且每一具體實施例均可被本技藝中的行家辨識，本發明的化合物未就其兩性離子結構在此明確地被示出，然而，它們為本發明的具體實施例之部分。在此未就此部分提供另外的實例，係由於在所給介質中交互作用及轉形反應可導致所給化合物之各式各樣的型式，其為從事本技藝的任何人均已知者。
任何在此所給化學式也被用於代表所給化合物之無標記的型式以及被同位素標記的型式。被同位素標記的化合物具有如同在此所繪之化學式，除了其中一或多個原子被取代成經選擇的原子質量或質量數之一種原子外。可被加入至本發明的化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，例如，分別地為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl、及125I。這樣的經同位素標記的化合物有用於代謝之研究(較佳地係使用14C)、動態反應研究(使用，例如，2H或3H)、偵測或造影技術[例如正子斷層造影(PET)或單光子射出電腦斷層掃瞄(SPECT)]，包括藥物 或受質組織分佈分析，或在病人的放射治療上。特別的，一種18F或11C標示的化合物特別適用於供PET或SPECT研究。此外，取代成較重的同位素，例如，氘(即，2H)，可能提供某種治療優點，係其具有更大的代謝穩定性，例如，增加活體內之半生期或減少劑量需求量。本發明之同位素標記之化合物及其前劑類通常可進行被描述於圖表中之方法或下面實例及製備法之方式，經由易於取得之同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑而製備。
當提到在此所給任何化學式時，自可能種類的表單挑選一種特別的一部分時，不意欲限定在別處出現之變數要做同樣的選擇，換言之，當變數出現不止一次時，就化學式中他處出現之相同變數，從特別的表單選用的種類係各自獨立的，除非另有聲明。
順便舉出第1種取代基術語實例，如果取代基S1 實例為S1及S2之一，且取代基S2 實例為S3及S4之一，則這些相關本發明的具體實施例中之分配可選擇S1 實例為S1且S2 實例為S3、S1 實例為S1且S2 實例為S4、S1 實例為S2且S2 實例為S3、S1 實例為S2且S實例為S4、以及相當於這類選擇之一，較簡短的術語"S1 實例為S1及S2之一，且S2 實例為S3及S4之一"係為了更簡明說明起見，但決非予以做任何限制。前面以通稱陳述取代基術語之第1個例子，可用於解釋在此所述之各種取代基分配，上述常規也適用於說明其他被應用的取代基，例如，R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re、及任何在此所用之其他通稱之取代基。
此外，當對任一成員或取代基有多於一種分配時，本發明包含由所列分配及其相等物，獨立地取得的各種編組。以第2個對取代基術語之實例說明，如果取代基S實例係S1、S2、及S3中之一，係指在本發明之具體實施例中，相關於S實例為S1、S實例為S2、S實例為S3、S實例為S1及S2中之一、S實例為S1及S3中之一、S實例為S2及S3中之一、S實例為S1、S2及S3中之一、且S實例為這些選擇中之一的任何相等物，較短的術語“S實例為S1、S2、及S3中之一”在此係為了簡潔表述，無任何限制之意，此第2個以通稱說明取代基術語之實例，係用於解釋在此所述之各種取代基分配，上述常規也適用於說明其他被應用的取代基，例如，R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re，及任何在此所用之其他通稱之取代基。
“Ci-j”且j>I之命名法中，當被應用在一類取代基時，係指本發明的具體實施例中，其中每一個碳成員的數目獨立地為自i至j個，包括i及j。舉例來說，C1-3獨立地代表具有一個碳成員(C1)、具有兩個碳成員(C2)、及具有三個碳成員(C3)之具體實施例。
Cn-m烷基代表一種脂肪族鏈，不管是直鏈型式或支鏈型式的，鏈中具有總數為N個碳成員且nNm，而m>n。
任何雙取代基係指包含當允許多於一個這種可能性時之各種附著可能性，例如，提到雙取代基-A-B-時，其中A≠B，這種雙取代基以A被附著至第一個經取代的成員且B被附著至第二個經取代的成員，且其也代表這樣的雙取代基以A被附著至第二個經取代的成員而B被附著至第一個經取代的成員。
根據前述的就配置上的說明性考量及命名法，可理解此說明涉及一組化學上為有意義的暗示，除非另有說明，獨立地參考於這樣規定之具體實施例，且涉及至各個及每一個可能的具體實施例之子集之一。
式(I)的一些具體實施例中，X4為N且各個X5、X6、及X7為CRa，其中Ra就X5、X6、及X7為獨立地被挑選，其中Ra為H、甲基、氯或氟。其他具體實施例中，X5為N且各個X4、X6、及X7為CH。又其他具體實施例中，各個X4、X5、及X7為CH且X6為N。又其他具體實施例中，X4及X7各自為N且X5及X6各自為CH。一些具體實施例中，Ra為H。
一些具體實施例中，R1及R2各自獨立地為H、環丙基、甲基、乙基、丙基、羥基乙基、環丙基甲基、苯甲基、1-苯基乙基、或2-六氫吡啶-1-基-乙基胺基。其他具體實施例中，R1及R2一起與彼等附接之氮原子形成吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡、二氫異吲哚、四氫喹啉、或四氫異喹啉，無取代的或經一或兩個的Rd取代基取代。一些具體實施例中，各個Rd取代基獨立地為羥基、甲基、三氟甲基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、氟、乙氧基羰基、羧基、胺基甲醯基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、苯甲基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基氧、吡啶-3-基氧、苯氧基、苯基硫烷基、4-氯苯基硫烷基、吡啶-2-基氧、吡啶-4-基氧、或吡咯啶-2-酮基。
一些具體實施例中，R1及R2一起與彼等附接之氮原子形成2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基、六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基、3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基、或3-胺基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基，各經Re取代。一些具體實施例中，Re為乙醯基或胺基甲醯基。
一些具體實施例中，A為-CH2-。其他具體實施例中，A為-CH2CH2-。又其他具體實施例中，A為-OCH2CH2-。
一些具體實施例中，本發明的化學實體為挑選自包括下述化合物： 以及其藥學上可接受的鹽類、前劑、溶劑化物、以及活性代謝物類。
另外的具體實施例中，本發明的化學實體例為挑選自包括下類化合物： 以及其藥學上可接受的鹽類、前劑、溶劑化物、以及活性代謝物類。
一些具體實施例中，本發明的化學實體例為挑選自包括下類化合物： 以及其藥學上可接受的鹽類、前劑、溶劑化物、以及活性代謝物類。
另外的具體實施例中，本發明的化學實體例為挑選自包括下類化合物： 以及其藥學上可接受的鹽類、前劑、溶劑化物、以及活性代謝物類。
另外的具體實施例中，本發明的化學實體例為挑選自包括下類化合物：
以及其藥學上可接受的鹽類、前劑、溶劑化物、以及活性代謝物類。
本發明也包括式(I)代表的化合物之藥學上可接受的鹽類(較佳者為那些被描述於前面及在此被舉例之明確的化合物)、 以及使用這樣的鹽類之方法。
一種“藥學上可接受的鹽”係用於代表呈游離酸或鹼型態之式(I)化合物的一種鹽，其為無毒性的、生物可耐受的，或是生物上適於投與給對象者。通常可參考：S.M.Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及藥學的鹽類、性質、挑選、及用途手冊(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use),Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。較佳的藥學上可接受的鹽類為那些藥學上有效的及適於供接觸患者的組織而不會造成毒性、刺激、或過敏反應者。式(I)的化合物可能擁有一種足夠的酸性基、一種足夠的鹼性基、或兩種類型之官能基，並因此可與許多的無機的或有機鹼類、無機的及有機酸類反應而形成一種藥學上可接受的鹽。
藥學上可接受的鹽類之實例包括硫酸鹽類、焦硫酸鹽類、硫酸氫鹽類、亞硫酸鹽類、亞硫酸氫鹽類、磷酸鹽類、磷酸單氫鹽類、磷酸二氫鹽類、偏磷酸鹽類、焦磷酸鹽類、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽類、丙酸鹽類、癸酸鹽類、辛酸鹽類、丙烯酸鹽類、甲酸鹽類、異丁酸鹽類、己酸鹽類、庚酸鹽類、丙炔酸鹽類、草酸鹽類、丙二酸鹽類、琥珀酸鹽類、辛二酸鹽類、癸二酸鹽類、反丁烯二酸鹽類、順丁烯二酸鹽類、丁炔-1,4-二酸鹽類、己炔-1,6-二酸鹽類、苯甲酸鹽類、氯苯甲酸鹽類、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸鹽類、羥基苯甲酸鹽類、甲氧基苯甲酸鹽類、酞酸鹽類、磺酸鹽類、甲苯磺酸鹽類、苯基乙酸酯類、苯基丙酸酯類、苯基丁酸酯類、檸檬酸鹽類、乳酸鹽類、 γ-羥基丁酸鹽類、羥基乙酸鹽類、酒石酸鹽類、甲磺酸鹽類、丙磺酸鹽類、萘-1-磺酸鹽類、萘-2-磺酸鹽類、及扁桃酸鹽類。
如果式(I)化合物含有一種鹼性氮，所要的藥學上可接受的鹽可使用任何本技藝中可取得的方法被製備，例如，將其游離鹼以一種無機酸處理，例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等等，或以一種有機酸處理，例如使用乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、一種吡喃糖基酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、一種α-羥基酸，例如扁桃酸、檸檬酸、或酒石酸、一種胺基酸，例如天冬胺酸或谷胺酸、一種芳族酸，例如苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、萘酸、或肉桂酸、一種磺酸，例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、在此被舉之為例之任何種酸之可相容的混合物，以及本技藝中一般所知被認為是相等物或可接受的取代物之酸類及其混合物。本發明的鹽類之具體實施例的製備係藉由添加相關的酸至本發明的化合物之游離鹽基型式中。以本發明的這種具體實施例製備的鹽類包括乙酸鹽類、甲酸鹽類、反丁烯二酸鹽類、檸檬酸鹽類、鹽酸鹽類、酒石酸鹽類、硫酸鹽類、磷酸鹽類、蘋果酸鹽類、丙二酸鹽類、苯甲酸鹽類及琥珀酸鹽類。本發明的鹽類之製備係藉由添加相關的酸至本發明的化合物之鹽基態型式物中。根據本發明之鹽類一些具體實施例具有1：1的鹼/酸莫耳比例之特性。
如果式(I)的化合物係一種酸，例如一種羧酸或磺酸，所要 的藥學上可接受的鹽可藉由任何適當的方法被製備，例如，以無機或有機鹼，例如一種胺(一級、二級或三級的)、一種鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、例如在此被舉例之鹼類的任何相容的混合物、以及任何被視為相等物或本技藝中可接受的取代物之其他鹼類及其混合物，處理游離的酸。適當的鹽類之說明用實例包括有機鹽類，其係衍生自胺基酸類，例如，甘胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、一級、二級或三級的胺類，及環狀胺類，例如，苯甲基胺類、吡咯啶類、六氫吡啶、嗎啉、及六氫吡；以及無機鹽類，其係衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰者。
一些具體實例中，式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類為鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、或琥珀酸鹽。另外的具體實例中，式(I)的化合物被製成鹽酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或硫酸。另外的具體實例中，式(I)的化合物之鹽酸鹽、或琥珀酸鹽呈結晶型式被取得。
本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類以及應用這類藥學上可接受的前劑類之方法。所謂“前劑”係指一種選定的藥物之前驅物，其在投與給對象後可在生物體內經由化學的或生理的過程，例如溶劑水解或酵素斷裂，或是在生理條件下，轉變成選定之化合物(例如，前劑在生理的pH下被轉變成式(I)之化合物)。一種“藥學上可接受的前劑”係指一種無毒性、生物上可容許的，且，換言之，生物上適於供投與給對象之前劑。用於選擇及製備適當的前劑衍生物之說明的程序被描述於，例如，"Design of Prodrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier, 1985中。
前劑的實例包括帶有胺基酸殘基，或是具兩個或多個(例如，2、3或4個)胺基酸殘基一種多肽鏈，共價地經由一種醯胺或酯鍵被連結至式(I)化合物之游離胺基、羥基、或羧基之化合物。胺基酸殘基之實例包括20種天然的胺基酸類，一般以三個英文字母表示，以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、得莫胺酸(demosine)、異得莫胺酸(isodemosine)、3-甲基組胺酸、新纈草胺酸(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、同半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
另外的前劑的類型可產生自，例如，藉由衍化式(I)之游離羧基成醯胺類或烷基酯類。醯胺類的實例包括那些衍生自氨、一級C1-6烷基胺類及二級的二(C1-6烷基)胺類者。二級的胺類包括5-或6-成員的雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺類之實例包括那些衍生自氨、C1-3烷基一級胺類、及二(C1-2烷基)胺類者。本發明的酯類之實例包括C1-7烷基、C5-7環烷基、苯基、及苯基(C1-6烷基)酯類。較佳的酯類包括甲基酯類。前劑類也可衍生自游離羥基被製備，使用包括半琥珀酸鹽類、磷酸鹽酯類、二甲基胺基乙酸酯類、及磷醯氧基甲氧基羰基類，根據的方法為，例如，在Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115中所描述者。羥基及胺基的胺基甲酸酯類衍生物也可製得前劑類。羥基之碳酸酯衍生物類、磺酸鹽酯類、及硫酸鹽酯類也可製得前劑類。羥被衍化成(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚類，其中醯基可為一種烷基酯，選擇地經一或多個的醚、胺、或羧酸官能基之取代基取代，或其中醯基為如上述之一種胺基酸酯者，也有 用於產生前劑類。此類型之前劑類的製備可根據在J.Med.Chem.1996,39,10中揭露之方法。游離胺類也可被衍化成醯胺類、磺醯胺類或磷醯胺類。所有這些前劑部分可加入包括醚、胺、及羧酸官能基之基。
本發明也關於式(I)化合物之藥學上活性代謝物，以及這樣的代謝物在本發明方法中之用途。“藥學上活性代謝物”係指式(I)化合物或其鹽在體內代謝後之藥學上活性產物。一種化合物之前劑類及活性代謝物可採用已知的或文獻中可取得之例行的技術被測定，參考，例如，Bertolini,et al.,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan,et al.,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽類、藥學上可接受的前劑類、以及藥學上活性代謝物類(總稱之為"活性劑")，有用於在本發明的方法中作為LTA4H調節物。這種用於調節LTA4H活性之方法包括：曝露LTA4H至有效量之至少一種挑選自式(I)化合物之實體、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類、以及式(I)化合物之藥學上活性代謝物類。本發明的具體實施例用於抑制LTA4H活性。
一些具體實例中，LTA4H係在患有受LTA4H活性媒介之 疾病、病症、或醫學病況的對象中，例如，那些被說明於此之病況。病徵或疾病狀態被包括於“醫學的病況、病症、或疾病”中。
因此，本發明相關於使用被說明於此之活性劑，用於治療經診斷具有或患有經由LTA4H活性介導之一種疾病、病症、或病況(例如發炎)的對象之方法。根據本發明的活性劑因此可被使用作為一種消炎劑。
一些具體實例中，本發明的活性劑係被投與用於治療發炎。發炎狀況可能相隨於多種的疾病、病症、或病況，像是炎性疾病、過敏性疾病、皮膚病、自體免疫疾病、淋巴疾病及免疫缺陷疾病，包括後面所述之更明確的病況及疾病。就發炎反應之發作及進展而言，炎性疾病或發炎-媒介的疾病或病況包括，但不限於，急性發炎、過敏性發炎、以及慢性發炎。
以一種LTA4H調節劑可治療的發炎之示範類型包括由多數病況之任一種引起之發炎，例如，過敏、腹主動脈瘤、哮喘、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、眼的發炎(例如，手術後眼部發炎)、結膜炎、葡萄膜炎、乾眼症、牛皮癬、搔癢、癢、皮膚癢、異位性皮膚炎、蕁麻疹(hives)、接觸性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、痤瘡、炎性腸疾(包括結腸炎、克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎)、慢性阻塞性肺疾(COPD)、動脈粥樣硬化症、關節炎(包括風濕性關節炎)、多發性硬化症、心肌梗塞、中風、疼痛、齒齦炎、支氣管炎、囊狀纖維化、上消化道癌、敗血症、自體免疫性甲狀腺疾病、及免疫-媒介的(也稱之為第I型的)糖尿病及狼瘡，其特徵為在疾病的一些階段，過度或長期的發 炎。導致發炎的其他免疫疾病類包括重症肌無力(Myasthenia gravis)、自體免疫神經病變，例如，格林-巴利症(Guillain-Barré)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板低下、顳動脈炎、抗-磷脂質徵候群、血管炎，例如，偉格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、貝西氏症(Behcet's disease)、疱疹樣皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、天疱瘡(pemphigus vulgaris)、白斑(vitiligio)、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、腎上腺的自體免疫性疾病、多發性肌炎、皮肌炎、脊柱關節病變，例如，僵直性脊椎炎、薛格連徵候群(Sjogren syndrome)、及薛格連-拉森徵候群(Sjogren-Larsson syndrome)。
可使用根據本發明之一種LTA4H-調節劑治療的搔癢包括過敏性皮膚病之徵兆(例如，特異性皮膚炎及蕁麻疹)以及其他代謝性疾病類(例如，慢性腎衰竭、肝臟膽汁鬱積、及糖尿病)。
另一具體實施例中，本發明的活性劑被投與用於治療過敏、主動脈瘤、哮喘、自體免疫疾病、搔癢、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、或心血管疾病，包括動脈粥樣硬化及心肌梗塞之預防。另外的具體實施例中，本發明的一種活性劑，單獨或併用一些其他藥劑，被投與供治療主動脈瘤，延遲或避免外科介入以修復主動脈瘤之時間，減緩主動脈瘤之進展，或避免或減緩主動脈往前進展或發生主動脈瘤破裂之意外。某些具體實施例中，一種活性劑，單獨或併用一些其他藥劑，被投與供治療一種腹部主動脈瘤。這類其他試劑之具體實施例的實例為CysLT受體拮抗劑類及LTC4合成酶抑制劑類。
於是，此活性劑可被使用以治療被診斷帶有或受到經由LTA4H活性介導之疾病、病症、或病況的病人。所謂的“治療”或“處理”，在本說明中係指將本發明的一種活性劑或組成物投與給對象，用於透過調節LTA4H活性而達到治療或預防的益處者。治療包括反轉、改善、緩和、抑制疾病的進展、減輕嚴重度、或預防經由LTA4H活性的調節介導之疾病、病症、或病況，或這類疾病、病症、或病況之一或多種病徵。所謂的“對象”係指有需要這類治療之哺乳類患者，例如，人類。“調節劑類”包括抑制劑類及活化劑類兩者，其中“抑制劑類”係指可減少、防止、去活化、去敏感化或向下調節LTA4H的表現或活性之化合物類，而“活化劑類”則為可增加、活化、幫助、敏感化、或向上調節LTA4H的表現或活性之化合物類。根據本發明的具體實施例為LTA4H-調節的化學實體物。
根據本發明的治療方法中，係對患有或被診斷具有這樣的疾病、病症、或病況之對象投與有效量的至少一種根據本發明之活性劑，所謂的“有效量”係指藥劑量足以對有需要受治療的對象帶出所要的治療的或預防的益處以克服指定的疾病、病症、或病況者。當涉及調節的標靶受體，一種“有效的量”係指足以至少影響這類受體的活性之一種量。標靶受體的活性之測量可藉由例行性的分析方法進行。標靶受體調節作用有用於各種的設定，包括分析及治療透過LTA4H活性被調節的病況。
此外，本發明的活性劑之有效量或劑量可由例行的方法被確認，例如，建立模式、劑量逐步放大研究或臨床的試驗，以及將例行的因素考量進來，例如，投藥或藥物輸送之模式或路 徑，藥劑之藥動學，疾病、病症、或病況之嚴重度與歷程，患者先前的或進行中之療法，患者的健康狀態及對藥物的反應，以及治療醫生之判斷。一種示範性的劑量為介於約0.001至約200毫克的活性成分/對象的公斤體重/天，較佳者為自約0.05至約100毫克/公斤/天，或為自約0.5至約35毫克/公斤/天，或自約0.5至約20毫克/公斤/天，或自約0.1至約10毫克/公斤/天，呈單劑量或被分割的劑量單位(例如，BID、TID、QID)。對於一個70公斤重的成人適當的劑量為自約0.02至約7克/天，或自約0.2至約2.5克/天。也可考量使用自約20毫克/天至約60毫克/天之劑量。一些具體實施例中，這樣的劑量係以一天的量被施用。本發明之具體實施例之實例為每片錠劑中含有自約0.005莫耳游離鹼至約0.5莫耳游離鹼之錠劑。其他具體實施例為每片錠劑中含有自約0.005莫耳游離鹼至約0.01莫耳游離鹼之錠劑。又另外的具體實施例為每片錠劑中含有自約0.03莫耳游離鹼至約0.06莫耳游離鹼之錠劑。另外的具體實施例為每片錠劑中含有自約0.3莫耳游離鹼至約0.6莫耳游離鹼之錠劑。本發明的一些具體實施例被製成在每片錠劑中含有約0.0095莫耳游離鹼之錠劑。本發明的其他具體實施例被製成在每片錠劑中含有約0.047莫耳游離鹼之錠劑。又有本發明的其他具體實施例被製成在每片錠劑中含有約0.47莫耳游離鹼之錠劑。
一旦對病人之疾病、病症、或病況出現改善，劑量可被調整成用於防止或維持治療之量，例如，投與的劑量或頻率，或兩者，可視症狀而被減少至可維持達到所要的治療的或預防的 效果之程度。當然，如果症狀已被緩解至適當的程度後，可中止治療。然而，基於任何症狀之復發，患者有可能需要間歇地治療一段長時間。
此外，在治療上述的病況下，本發明的活性成分可加入額外的活性成分被使用或與其他的活性成一起使用。Montelukast鹽類為這樣的額外活性成分之實例，例如montelukast鈉鹽。受LTA4H活性介導之病況，例如哮喘，可藉由本發明之具體實施例被治療，例如單獨使用本發明之活性劑或併用其他活性劑，例如，montelukast鹽類。另外的活性成分可分別地與一種式(I)之活性劑或包含這類活性劑於其中之本發明的藥學組成物共同投與。於一示範性具體實施例中，另外的活性成分為那些己知或被發覺為有效於供治療受LTA4H活性介導之病況、病症、或疾病者，例如另類的LTA4H調節物或具活性對抗相關於特殊的病況、病症、或疾病之另種標靶者。此組合物可能用於增加效力(例如，藉由在組合物中包括可促進本發明的活性劑之潛力或效力的化合物)、降低一或多種副作用、或減少根據本發明的活性劑之所需的劑量。
本發明的其他具體實施例尚包含投與至少一種CysLT受體拮抗劑(例如，Montelukast/Singulair®)及/或至少一種LTC4合成酶抑制劑。本發明的一些具體實施例中，這樣的LTA4H調節物及CysLT受體拮抗劑及/或LTC4合成酶抑制劑係被共同投與。CysLT受體拮抗劑類之實例為CysLT1及CysLT2拮抗劑。
本發明的活性劑，係單獨的或組合一或多種另外的活性成分，配製成本發明的藥學組成物被使用。本發明的藥學組成物 包含一種有效量的至少一種根據本發明之活性劑，這樣的組成物可再包含一種藥學上可接受的賦形劑。
所謂”藥學上可接受的賦形劑”係指一種無毒性、生物上可耐受的、或者換言之，生物上適於供施用給對象之物質，像是加在藥學上組成物中之惰性物質，或是其他作為媒質、載劑、或稀釋劑以幫助活性劑之投與且與之相容的物質。賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及澱粉類型、纖維素衍生物、動物膠、植物油類、及聚乙二醇類。適當的賦形劑也可包含抗氧化劑類，這皇抗氧化劑可被使用在一種醫藥組成物內或於一種儲存介質內以增長藥物產品之貨架壽命。
含活性劑之一或多個劑量單位的藥學的組成物的輸送型式可使用適當的藥學賦形劑及為本技藝的行家所知之化合技術製備。組成物可採用本發明的方法藉由適當的輸送路徑被投與，例如，經由口服、非經消化道的、經直腸的、局部的、或眼內的路徑，或是藉由吸入法。
製劑可以呈錠劑、膠囊、藥包、藥丸、粉劑、粒劑、藥錠、再重組之粉劑、液體製劑、或栓劑之型式。較佳地，此組成物係被配製成供靜脈內灌注、局部施用、或口服投藥的方式。另一較佳的具體實施例中，本發明的化合物為口服上LTA4H之活性抑制劑。本發明之一些具體實施例中，製成圓形錠劑。其他具體實施例中，製成膠囊形的錠劑。也有具體實施例中，製成卵形錠劑。也有其他具體實施例中，製得質量範圍為約100毫克、500毫克及1000毫克的錠劑。
供口服投藥時，本發明的活性劑可被做成錠劑或膠囊，或 被做成一種溶液、乳液、或懸浮液提供。為製備口服組成物，活性劑可被配製成一種劑量型式，每天使用含有自約0.05至約50毫克/公斤，或自約0.05至約20毫克/公斤，或自約0.1至約10毫克/公斤，或自約0.2至約1毫克/公斤的劑量。
口服錠劑可能包含活性成分(們)混合上相容的藥學上可接受的賦形劑類，例如，稀釋劑、崩散劑、粘結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。適當的惰性填料包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇等等。液體口服賦形劑類的實例包括乙醇、甘油、水等等。澱粉、聚乙烯-吡咯酮(PVP)、澱粉粘醛酸鈉、微晶纖維素、及藻酸為苒散劑之示範例。粘結劑可包括澱粉及動物膠。如有潤滑劑存在的話，其可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。有需要的話，錠劑可被塗覆上一種材料，例如甘油基單硬脂酸酯或甘油基雙硬脂酸酯以在腸道內延緩吸收，或可被塗覆上一種腸溶膜。乳糖Fast Flo #316是被使用於本發明的具體實施例製劑中之填料的一種實例。Avicel PH102是被使用於本發明的具體實施例製劑中之填料的另一種實例。Polyplasdone XL-10是被使用於本發明的具體實施例製劑中之崩散劑的一種實例。硬脂酸鎂是被使用於本發明的具體實施例製劑中之潤滑劑的一種實例。氧化鐵黃(yellow ferroxide)是被使用於本發明的具體實施例製劑中之色素的一種實例。被使用於本發明的具體實施例製劑中之顆粒內的賦形劑為填料、崩散劑、潤滑劑及色素，例如，乳糖fast flow #316、avicel PH102、polyplasdone XL-10、氧化€鐵黃及硬脂酸 鎂。被使用於本發明的具體實施例製劑中之顆粒外的賦形劑為潤滑劑及崩散劑，例如硬脂酸鎂及polyplasdone XL-10。
供口服投與之膠囊包括硬及軟明膠囊，為了製備硬明膠囊，將活性劑混合一種固體、半固體或液體稀釋劑。軟膠囊之製備可將活性成分與水、油質，例如花生油或橄欖油、液態石蠟、短鏈脂肪酸類之單-及二酸甘油酯類的一種混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合。
以錠劑型式供應之本發明的具體實施例帶有相當於自約1%至約30%游離鹼的活性化合物。其他具體實施例含有相當於自約5%至約25%游離鹼的活性化合物。另有其他具體實施例含有相當於自約1%至約10%游離鹼的活性化合物。另外的具體實施例含有相當於自約20%至約30%游離鹼的活性化合物。又一具體實施例帶有相當於自約10%至約20%游離鹼的活性化合物。本發明呈錠劑型式的具體實施例在含有約5毫克及約25毫克之每錠劑中，被製成含有相當於約5%游離鹼之活性化合物之組成物型式。在每錠劑為約250毫克劑量之本發明的具體實施例含有相當於約25%游離鹼之活性化合物的組成物型式。真正的量要視所選用的鹽而定。一些具體實施例中，乳糖可被使用作為可調整的賦形劑，視被使用的鹽而提供適當的批次校正。其他具體實施例中，avicel可被使用作為可調整的賦形劑，視被使用的鹽而提供適當的批次校正。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約70%至約95%的非-活性顆粒內賦形劑及自約0.2%至約4%的非-活性顆粒外賦形劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約90%至約95%的非-活性顆 粒內賦形劑及自約0.2%至約0.3%的非-活性顆粒外賦形劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約70%至約75%的非-活性顆粒內賦形劑及自約3%至約4%的非-活性顆粒外賦形劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約65%至約95%的顆粒內填料。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約90%至約95%的顆粒內填料。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約65%至約70%的顆粒內填料。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約2.5%至約3.5%的顆粒內崩散劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約0.2%至約0.4%的顆粒內色素。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約0.1%至約1.0%的顆粒內潤滑劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約0.1%至約1.0%的顆粒外潤滑劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約2.5%至約3.5%的顆粒外崩散劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約91.2%的顆粒內填料、約3.0%的顆粒內崩散劑、約0.30%的顆粒內色素、及約0.75%的顆粒內潤滑劑。呈錠劑型式之本發明的具體實施例包含自約0.25%的顆粒外潤滑劑及約3.0%的顆粒外崩散劑。
用在本發明的一些具體化製備壓片之設備包括達此效果之標準的技術，包括60篩目之篩子及稱重用天平、供壓實的TFC labo輥式壓實機(roller compactor)、供團粒之TFC Labo團粒機、供攪拌之Bohle容器攪拌器、及根據選擇的錠片圖象附有各種衝頭用於壓片之Piccola壓片機。
用在本發明的具體實施例中之壓片過程包含低剪切賦形劑之拌合、低剪切拌合以潤滑劑、研磨及錠片形成。一些過程 之具體化實例包含幾何式拌合。
供口服投藥之液體類可以呈懸浮液、溶液、乳液或濃漿液之型式，或可被冷凍乾燥或呈一種乾燥產品，使用前再將其與水或其他適當的媒質重組備用。這樣的液體組成物可選擇地含有藥學上-可接受的賦形劑類，例如，懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、動物膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)，非-水性的媒質類，例如，油質(例如，杏仁油或分劃過的椰子油)，丙二醇，乙醇，或水，防腐劑類(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血酸)，潤濕劑類，例如，卵磷脂，以及，有必要的話，風味劑或著色劑類。
本發明的活性劑也可藉由非-口服的路徑被投與，例如，組成物可被配製成供直腸施用之一種栓劑型式，供非經消化道之用藥，包括靜脈內的、肌肉內的、腹膜內的、或皮下的路徑。本發明的化合物可呈無菌的水性溶液或懸浮液，或是被緩衝至一種適當的pH及等滲性或於非經消化道可接受的油質內被供應。適當的水性媒質包括林氏液(Ringer's solution)及等滲壓的氯化鈉溶液。這樣的型式可呈現為單-劑量型式，例如，安瓿劑或拋棄式注射器，呈多重-劑量型式，例如，從中可抽取適當的劑量之微量瓶裝劑，或可被使用以配製可注射的配製物之呈固體型式或預-濃縮液型式物。說明性之灌注劑量範圍為自約1至1000微克/公斤/分鐘的藥劑混合上藥學的載劑，使用數分鐘至數天的期間。
供局部用藥時，此藥劑可被混合一種藥學的載劑，濃度為藥劑對媒質為約0.1%至約10%。本發明的化合物之另種投與 模式可利用一種貼片配方，經由皮膚輸送藥劑。
活性劑也可根據本發明的方法藉由吸入法，經鼻或口腔用藥，例如，被配成噴灑配製劑，其中也含有適當的載劑。
有用於本發明之示範性化學實體例，將藉由參考下面用於一般製備法之說明性合成圖表以及相隨的明確實例予以描述。技術師知道，為取得在此所述之各種化合物，可適當地選用起始材料使得最後想要的取代基可藉由反應圖表，在經保護或未被適當的保護下進行，製得所要的產物。或者，在最後想要的取代基之位置可能有必要或需要應用一種適當的基以進行圖表之反應，再適當地被替換成所要的取代基。此外，本技藝的行家知道，所出示的合成步驟也有可能以不同於下面圖表中所說明之順序進行。除非另有說明，各種變數之定義如同式(I)中所給定義。
式A3的中間物為可購得或根據圖表A(見：Intl.Pat.Appl.Publ.WO2007/146066；Intl.Pat.Appl.No.WO 2006/04475；及L.Zhu,et al.J.Heterocyclic Chem.2005,42,727-730)中的方法可製得之化合物。其中Hal為溴或氯之化合物A1，被與一種烷基黃酸酯鉀鹽(較佳地為乙基黃酸酯鉀鹽)作用，在一種極性溶劑，例如在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯酮(NMP)內，在自約100℃至約150℃的溫度下反應，製得化合物A2， 以溶解於二氯甲烷之硫醯氯或溶解於DMF中之草醯氯處理，製得化合物A3，可選擇地將化合物A3轉換成其相關的鹽酸鹽類以便儲存。
式B2的中間物係根據圖表B被製備。令氯噻唑類似物A3與酚類B1反應，其中R10為-CHO(選擇地被保護成一種亞硫酸氫鹽複合物)、-CH2CHO、-A-OH、-A-NR1R2、或-A-LG(其中LG為一種適當的釋離基，例如氯、溴、碘、對-甲苯磺醯基、或甲磺醯基)，在一種適當的鹼，例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、或K3PO4存在下，於一種極性溶劑，像是DMF、乙腈、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇、或第三-丁醇內進行，形成化合物B2。另外的方法中，將化合物B1轉變成其相關的鈉或鉀鹽類，再與化合物A3於一種溶劑，例如DMF、四氫呋喃(THF)或乙醚內反應，其中R10為-A-NR1R2，化合物B2為式(I)之化合物。其中R10為-A-OH的化合物B2，再藉由本技藝中已知的氧化方法被轉變成其中R10為-CHO之化合物B2。或者，其中R10為一種酯之化合物B2可被還原成相關的醛類，其中R10為-CHO或-CH2CHO。這樣的醛類被選擇地轉換成相關的亞硫酸氫鹽加合物以便純化及/或儲存。或者，其中R10為-A-OH之化合物，可藉由本技藝中已知的標準的鹵化反應或磺醯化反應被轉換成其中R10為-A-LG之化合物B2。較佳的方 法中，這樣的醇類被與甲磺酸酐及一種三級胺鹼反應，在一種溶劑，例如二氯甲烷或二氯乙烷內進行，或與硫醯氯、草醯氯、或POCl3，單獨的或在一種溶劑，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、或乙腈內進行。
式(I)的化合物也可根據圖表C的方法被製備。其中R10為-A-LG之化合物B2且LG為一種適當的釋離基，例如氯、溴、碘、對-甲苯磺醯基、或甲磺醯基)，被與胺HNR1R2反應，其為可購得或根據揭露於：Eur.Pat.EP 0266576；US Provisional Pat.Appl.No.60/984,126；US 4,432,983；Intl.Pat.Appl.No.WO 2007/077508；Eur.J.Med.Chem.1984,19(2),105-110以及Mapesetal.,Org.Process Res Dev.,2007,11,482-486中的方法可製得之化合物。一些具體實施例中，胺類HNR1R2以游離鹼型式被使用，而一些具體實施例中，胺類HNR1R2以其相關的鹽型式被使用(例如，一種鹽酸鹽型式)。從事本技藝的行家知道，含一種額外的胺官能基之胺類HNR1R2選擇地可以適當的保護基予以保護。反應宜在適當的鹼(例如Et3N、iPr2NEt、吡啶、K2CO3、CS2CO3、Na2CO3、NaHCO3、或K3PO4)存在下，於一種極性溶劑(例如乙腈、DMF、MeOH、EtOH、異丙醇、第三-丁醇、或第三-戊醇)內進行，製得式(I)之化合物。
或者，式(I)的化合物係製自化合物B2，其中R10為-CHO 或-CH2CHO。醛類B2可選擇地以一種受保護的型式(例如，一種亞硫酸氫鹽錯合物)被使用或被純化。醛類B2與胺類HNR1R2(作為游離胺類或相關的鹽類)之反應，係在一種適當的還原劑(例如NaCNBH3或NaB(OAc)3H)存在下，在一種溶劑，例如DCE、CH2Cl2、MeOH、或EtOH內，選擇地應用一種酸催化劑(例如乙酸或ZnCl2)，製得式(I)之化合物。一些具體實施例中，與相關的HNR1R2鹽類之反應可能選擇地應用一種鹼，例如Et3N，當場製得游離胺。
較佳的具體實施例中，式(I)的化合物係根據圖表D出示的方法被製備。令化合物D1與酚類D2反應，製得化合物D3。一些具體實施例中，反應較佳地係在一種適當的鹼，例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、或K3PO4存在下，於一種極性溶劑，例如，DMF、乙腈、MeOH、EtOH、異丙醇、或第三-丁醇內進行。其他具體實施例中，反應係使用K2CO3或Cs2CO3，在DMF或乙腈內進行。其次，化合物D3係藉由氯化反應方法被轉變成氯化物D4。較佳的具體實施例中，反應 係藉由硫醯氯、草醯氯、或POCl3的處理完成，係單純的或置於一種溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、或乙腈內進行。一些具體實施例中，反應係與硫醯氯，在二氯甲烷內完成，再將化合物D4與胺類HNR1R2反應，製得式(I)的化合物。一些具體實施例中，反應係在一種適當的鹼，例如Et3N、吡啶、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、或K3PO4存在下，於一種極性溶劑，例如乙腈、DMF、MeOH、EtOH、異丙醇、或第三-丁醇內進行。其他具體實施例中，反應係使用K2CO3或CS2CO3，在乙腈內進行。
圖表F
一些式(I)的化合物之具體實施例也可根據圖表F之方式被製備。
在適當的還原劑，例如NaB(OAc)3H、NaCNBH3、及其化學上相容的混合物存在下，於一種溶劑，例如MeOH、EtOH、2-丙醇、乙腈、DCE、CH2Cl2、及其化學上相容的混合物內，選擇地在一種酸催化劑，例如乙酸存在下，令化合物BX與HNR1R2反應，製得F1，其中HNR1R2係以游離胺型式、鹽型式或其混合物型式被使用。
Rx為-CHO及-CH2CHO之一且Ax為-CH2-及-CH2CH2-之一。化合物F1被與A3反應，係在一種適當的鹼，例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K3PO4、及彼等化學上相容的混 合物存在下，於一種極性溶劑，例如DMF、乙腈、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇、第三-丁醇、及其化學上相容的混合物內進行，形成式(Ix)之化合物，
根據圖表F之合成法，避免使用鹵化的溶劑類及硫醯氯，避免形成經鹵基取代的中間物，較其他合成法簡短且減少發生副反應及產生副產物之風險。
雙環性經取代的8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺內型式a及外型式b
為被利用於各式各樣的藥物中不可缺的中間物，參見，例如，WO 2005/101989、US patent 4,432,983、及M.G.Hael,et al.,Organic Process Research & Development,1997,1,198-210。已有許多方法被發展以合成內型式及/或外型式之經取代的8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺類a及b，但內型式之高度選擇性合成法是有必要的，這樣的內型式之高度選擇性合成法已在本發明方法中被發展，此合成法的具體實施例係於一種來自相關的肟之一種合成步驟中進行：
此內型式合成法被預期可被應用於類似的經取代的內型式a之合成，其中R2 i為非-酸性敏感的保護基且R1 i為醯化的官能基，衍生自經由與經取代的酸酐類反應。例如，此合成法之具體實施例為被提供於此之合成法，當R1 i為H、C1-6烷基C(O)-、芳基C(O)-、及EstOC(O)-中之一，其中"Est"的部分代表在一些具體實施例中，羧基係呈一種酯之型式。一些具體實施例中，R1 i中之C1-6烷基部分(線型或分枝的型式)及芳基為選擇地經至少一個取代基取代，例如，鹵基及線型或分枝的C1-6烷基。至於另外的實例，此合成法的具體實施例為被描述於此之合成法，當R2 i為H、C1-10烷基(線型或分枝型式)、-CH2芳基、-S(O)2芳基、及-S(O)2C1-6烷基之一。一些具體實施例中，R2 i中之線型或分枝的C1-10烷基及芳基部分為選擇地經至少一個取代基，例如鹵基及C1-6烷基取代。
傳統的合成法中，合成法係由兩步驟產生，包括經由氫化反應、轉移氫化反應、鋁-鎳合金或鈉金屬，將經取代的雙環性肟類還原成一級胺類，再經乙醯化反應以形成雙環的乙醯胺。已知，在酸性或鹼性氫化反應條件下，某些內型立體化學物為有利的超越外型立體化學物被形成，但常常為兩者之混合物。本發明的內文中發現，傳統的合成法得到的是較少內型式選擇性及/或帶其他種類之內型式之混合物，例如下述的酮類及/或二聚物：
本發明的一些方法中，化合物E51係根據圖表E1，藉由肟E41之醯化反應及還原反應而被製備。當E51有必要在最後的型式為一種二級胺(R2 i於是為H)時，可再被完成此基之適當的保護，例如藉由選用被描述於此之另外的可接受的R2 i取代基型式，例如，以R2 i保護R2 i-經取代之N-成員，其中R2 i為除了H以外之取代基之一。於是，式(I)的一些具體實施例可根據圖表A-D，使用化合物E51作為胺HNR1R2而被製得。化合物可得自還原肟E41，其為可購得或可傳統上得自托品酮(tropinone)者。根據本發明的合成法之具體實施例，於單個反 應步驟中，具高選擇性及簡單的分離程序，由化合物E41產生化合物E51。一些具體實施例中，化合物E41被與羧酸酐及氫氣反應，在適當的氫化催化劑存在下，於一種化學上相容的溶劑內進行。
一些具體實施例中，中間物HNR1R2為化合物N-{(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺(E6)。本發明的一些方法中，化合物E6係根據圖表E被製備。於是，式(I)之一些具體實施例可製自，根據圖表A-D之方法，使用化合物E6作為胺HNR1R2。化合物E6係製自將化合物E5進行去苯甲基反應。化合物E5可得自還原肟化合物E4，其為可購得之化合物(也可參見，U.S.Pat.4,432,983)，且如本技藝中所述的通常製自托品酮(E1)。化合物E5及E6為已知的化合物(見，Eur.J.Med.Chem.1984,19(2),105-110；Eur.Pat.EP 0159174)，然而，本發明的方法由化合物E4，以一種單一的反應步驟，具高選擇性，及簡單的分離程序下產生化合物E5。雖然肟E4及相關的類似物之選擇性內還原反應為已知(見：Bagley et al.J.Het.Chem.1982,19(3),485-488；Wilstatter,Chem.Ber.1896,29,393-403；Blackburn et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(10),2621-2627；Suzuki et al.,Chem.Pharm.Bull.2001,49(1),29-39；Lewin et al.,J.Med.Chem.1998,988-995；Eur.Pat.EP 0159174)，所報告的方法產生相關的游離胺類而非官能化之產物，例如於E6中之乙醯胺。此游離的胺化合物很難分離，通常需形成相關的鹽。於本發明中，所要的官能化的胺係以單一的步驟，比較相關的烯胺，製得高度內型選擇性產品：
一些具體實施例中，化合物E4以單一步驟，在乙酸酐存在下被與氫反應，形成化合物E5。另一具體實施例中，係令一種化合物E4與羧酸酐類(例如乙酸、丙酸、乙基丁酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸酐)及氫氣反應，在一種適當的催化劑(例如Pt/C、阮來鎳、Rh/C、或其混合物)存在下，於一種溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸、MeOH、EtOH、異丙醇、或其混合物內進行。一些具體實施例中，化合物E4與乙酸酐及氫氣之的反應，係在乙酸乙酯內，以Pt/C作為催化劑，並添加乙酸下進行。另一具體實施例中，使用，使用連續流動氫化H-Cube MidiTM儀器，以Pt/C催化劑，以乙酸乙酯、乙酸酐及乙酸作用化合物E4，製得內型E5。一些具體實施例中，製得一種內/外烯胺選擇性為約95/5之乙酸乙酯、乙酸酐及乙酸混合物之濃度為約0.1M。本發明的方法也包含如在此所述的，令化合物E5反應以形成N-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物E6)。
本發明的具體實施例包含以自約0.015克至約0.15克範圍量之10%Pt/C催化劑，與在EtOAc-為基底之溶劑內的約10當量乙酸酐進行之反應，在不同量的AcOH存在下進行。其他具體實施例包括以自約0.025克至約0.25克範圍量之5%Pt/C催化劑，與在EtOAc-為基底的溶劑內之10當量至約40當量的 乙酸酐，在不同量的AcOH存在下進行反應。又其他具體實施例包括使用阮來鎳催化劑進行反應，與在溶劑(例如EtOAc、乙酸、及EtOAc-為基底之溶劑)內之約2當量至約10當量的乙酸酐反應，在不同量的AcOH存在下進行。包含使用連續流動氫化反應之本發明的具體實施例具有各式各樣的反應條件，例如，乙酸乙酯、乙酸酐及乙酸混合物，濃度範圍為自約0.01M至約0.6M，使用10% Pt/C催化劑，溶液流動速率為約3毫升/分鐘，氫氣流動速率為約45毫升/分鐘，在約80巴的壓力及約60℃的溫度下進行。
被提供在此之合成方法可允許合成根據本發明之化合物的具體實施例，不管其是否係呈所要的間、內或外之型式。不管是否明確的具體實施例為僅被出示這類型式中之一種或其多數，各種的間、內或外型式被認為係在本發明的範圍之內。其中上述圖表產生呈被保護型式之式(I)的化合物，像是其中胺為經一種適當的保護基(例如，第三-丁基胺基甲醯基)保護時，這樣的中間物可使用已知的方法被轉變成式(I)之化合物。例如，其中保護基為一種Boc基時，去保護反應可使用一種酸，例如HCl或三氟乙酸(TFA)，在一種溶劑，例如乙醚、二噁烷、或CH2Cl2內完成。在-NR1R2基上之另外的取代基，可藉由本技藝中已知的方法，進行醯化反應或胺基甲醯化反應被安插。
另外的合成法被描述於U.S.Patent Appl.Publ.Nos.US2005/0043378及US2005/0043379。
式(I)的化合物可使用本技藝中已知的方法被轉換成其相關的鹽類，例如，以TFA、HCl、或檸檬酸，在一種溶劑，例 如乙醚、CH2Cl2、THF、MeOH、或異丙醇內，處理式(I)的一種胺，製得相關的鹽型式。
根據上述圖表製備化合物，可藉由鏡像-、非鏡像-、或特定專性的合成法，或藉由解析法，製得單獨的鏡像物、非鏡像物、或特定選擇的異構物。根據上述圖表製備的化合物也可製得呈外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)之異構物混合物或為非鏡像物或特定選擇的異構物之混合物。當製得外消旋的及非-外消旋的鏡像物之混合物時，單獨的鏡像物可使用為本技藝中的行家所知之傳統的分離方法分離，例如，對掌層析法、再結晶法、形成非鏡像物鹽法、衍生成非鏡像性加合物法、生物轉移形成法、或酵素轉移形成法。當取得的為特定選擇的異構物或非鏡像性混合物時，可使用傳統的方法，例如層析法或結晶法，將其分離成單獨的異構物。
下述明確的實例被用於進一步說明本發明及各種較佳的具體實施例。
實例 化學方法：
製取下述實例中所述的化合物以及相關的分析數據，除非另有說明，係採用下述的實驗及分析協定。
除非另有說明，反應混合物係在室溫下以磁攪拌子攪拌。溶液之“被乾燥”，通常係使用乾燥劑，例如N2SO4或MgSO4 進行。當混合物、溶液、及萃取物被“濃縮”，典型地係在一種旋轉濃縮器內減壓下進行。管柱層析法典型地係在供快速層析法之可棄置之矽膠管柱上進行(Teledyne Isco,Inc.)。微波反應係在一種CEM Discover微波反應器內進行。
分析的反-相高效能液相層析法(HPLC)係在一種Agilent 1100 Series儀器上，使用下述梯度之一進行：1至99%的乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，經5.0分鐘或7.0分鐘，流速為1毫升/分鐘(Waters XTerra MS C18(5微米，4.6x100毫米)管柱或Phenomenex Synergi max-RP(4微米，4.6x150毫米)管柱)或1至99%的乙腈/水(20mM NH4OH)，歷經5.0分鐘或7.0分鐘，流速為1.5毫升/分鐘(Phenomenex Gemini C18(5微米，3.0x150毫米)管柱)。分析的反相LC/MS係在一種Agilent 1100 Series儀器上進行，使用5至99%的乙腈/水(0.05%三氟乙酸)，歷經5.0分鐘或7.0分鐘，流速為0.6毫升/分鐘(Waters XTerra RP18(5微米，3.0x100毫米)管柱)或於一種Waters 2790儀器上進行，使用5至99%的乙腈/水(0.1%甲酸)，歷經5.0分鐘，流速為0.6毫升/分鐘(Waters XTerra RP18(5微米，3.0x100毫米)管柱)。
製備性反相HPLC係於一種Dionex APS2000 LC/MS或具有一種Phenomenex Gemini C18(5微米，30x100毫米)管柱之HPLC或一種Waters XBridge C18(5微米，30x100毫米)管柱中及可變的乙腈/水(20mM NH4OH)梯度，流速為30毫米/分鐘下進行。或者，純化作業可於一種Phenomenex Gemini C18(5微米，50x100毫米)管柱或一種Waters XBridge C18(5微米， 50x100毫米)管柱及可變的乙腈/水(20mM NH4OH)梯度，流速為80毫米/分鐘下進行。所要的化合物之甲酸鹽類，係得自純化反應為使用一種Inertsil ODS-3 C18(3微米，30x100毫米)管柱，在46℃下，以可變的乙腈/水(0.1%甲酸)梯度，流速為90毫升/分鐘下取得者。
質譜(MS)係於一種Agilent series 1100 MSD上，使用電灑離子化法(ESI)以正模式取得，除非另有說明。計算的(calcd.)質量相當於正確的質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker model DRX分光光度計上取得。下面1H NMR數據之格式為：以四甲基矽烷為參考之高磁場方向之化學位移(ppm)(重覆性、偶合常數J(Hz)、整合)。NMR的解釋係使用MestReC或MestReNova軟體以分配化學位移及重覆性。如果觀測到相等或不等高度之兩相鄰頂峰的話，此兩頂峰可被標記為一種多重峰或雙重峰。雙重峰的情況下，使用此軟體可能被分配成一種偶合常數。在任何所給實例中，由於受到水及/或溶劑頂峰之遮掩，一或多個的質子可能未能被報告。
化學名稱典型地係使用ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)產生。
中間物1：[1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2(3H)-硫酮
將2-胺基-3-氯吡(5.0克，38.6毫莫耳)與黃酸乙酯鉀鹽 (9.28克，57.9毫莫耳)混合後，加入1-甲基-2-吡咯酮(68毫升)。此溶液在150℃下加鴶、攪拌16小時，冷卻至室溫後，加入冰醋酸(10毫升)及水(1500毫升)。濾下沈澱下來之固體，懸浮於1：1的EtOH/水(500毫升)並以超音波打散。再將固體過濾，以水洗滌，以CaSO4在真空下乾燥16小時，製得產物(4.36克，67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：14.69(brs,1H),8.42(d,J=2.8,1H),8.39(d,J=2.8,1H)。MS(ESI)：C5H3N3S2之質量為168.98；m/z測得為170.00[M+H]+。
中間物2：2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
將[1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2(3H)-硫酮(4.36克，25.8毫莫耳)混合於CH2Cl2(60毫升)後，經超音波振盪5分鐘。在攪拌中，加入硫醯氯(60毫升)，並將此溶液加熱至40℃，經16小時，冷卻至室溫後，將溶液置於冰浴上，慢慢地加水(250毫升)，再慢慢添加4N的NaOH(550毫升)，水溶液層以乙酸乙酯萃取(EtOAc,2 x 1800毫升)，乾燥，濃縮，製得產品(2.63克，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：8.84(d,J=2.5,1H),8.75(d,J=2.5,1H)。MS(ESI)：C5H2ClN3S之質量為170.97：m/z測得為172.10[M+H]+。
中間物3至9係使用類似於製備中間物2之方法製備。
中間物3：2-氯-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：8.55(s,1H),8.40(s,1H),2.44(s,3H)。MS(ESI)：C7H5ClN2S之質量為183.99；m/z測得為185.00[M+H]+。
中間物4：2-氯-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：8.78(s,1H),8.75(s,1H)。MS(ESI)：C6H2Cl2N2S之質量為203.93；m/z測得為204.90[M+H]+。
中間物5：2-氯-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：8.77(s,1H),8.55-8.46(m,1H)。MS(ESI)：C6H2ClFN2S之質量為187.96；m/z測得為189.00[M+H]+。
中間物6：2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.32(d,J=8.4,1H),7.56(d,J=8.5,1H),2.67(s,3H)。MS(ESI)：C7H5ClN2S之質量為183.99； m/z測得為185.00[M+H]+。
中間物7：2-氯-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：8.75(dd,J=2.8,0.9,1H),8.58(dd,J=8.2,2.9,1H)。MS(ESI)：C6H2ClFN2S之質量為187.96；m/z測得為189.00[M+H]+。
中間物8：2-氯-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：8.61(d,J=4.9,1H),7.41(dd,J=4.8,0.6,1H),2.58(s,3H)。MS(ESI)：C7H5ClN2S之質量為183.99；m/z測得為185.00[M+H]+。
中間物9：2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：8.46(d,J=8.3,1H),7.42(d,J=8.3,1H),2.61(s,3H)。MS(ESI)：C7H5ClN2S之質量為183.99；m/z測得為185.00[M+H]+。
中間物10：2-氯甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
對以冰-冷卻著的二甲基甲醯胺(DMF,1.1毫升)及DCE(8毫升)的混合液，滴入溶解於DCE(4毫升)之草醯氯溶液(1.73毫升)，形成白色沈澱，在室溫下攪拌5分鐘，一次加入[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2(1H)-硫酮(1克，6毫莫耳)，在迴流下將混合物攪拌3小時，冷卻至室溫後，加水(20毫升)及飽和的NaHCO3(100毫升)水溶液，再以乙酸乙酯(EtOAc)萃取(2 X 100毫升)。合併有機層，乾燥、過濾，濃縮，製得所要的產物，為一種棕色固體(1克，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.11(d,J=0.8,1H),8.68(d,J=5.6,1H),7.85(dd,J=5.6,0.8,1H)。MS(ESI)：C6H3ClN2S之質量為169.97；m/z測得為171.0[M+H]+。
中間物11：2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
將2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽(863毫克，4.17毫莫耳)、4-(2-溴-乙氧基)-苯酚(905毫克，4.17毫莫耳)、及Cs2CO3(5.88克，16.67毫莫耳)混合攪拌於CH3CN(42毫升)，經16小時，經由矽藻土過濾後，有機濾液被置入於1M NaOH(3x10毫升)及飽和的NaCl水溶液(1x10毫升)間分配，有機層被乾燥後，濃縮，製得一種紅色油質物。在高真空下再乾燥，製得一種在紅色油質物內之棕色固體，加入乙醚，將混 合物以超音波振盪20分鐘，製得一種均質的懸浮液。濾除粉紅色固體，將醚溶液濃縮，製得標題化合物，為一種黃色固體(1.28克，87%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.671H),7.38-7.34(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),7.01-6.97(m,2H),4.33(t,J=6.2,2H),3.68(t,J=6.2,2H)。MS(ESI)：C14H11BrN2O2S之質量為349.97；m/z測得為351.0[M+H]+。
中間物12-13係使用類似於製備中間物11之方法製備。
中間物12：2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.6,1.3,1H),7.95(td,J=8.0,2.2,1H),7.35(dd,J=8.2,4.8,1H),7.32-7.29(m,2H),7.08-6.99(m,2H),4.34(t,J=6.2,2H),3.68(t,J=6.2,2H)。MS(ESI)：C14H11BrN2O2S之質量為349.97；m/z測得為351.00[M+H]+。
中間物13：2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1HNMR(400MHz,CDCl3)：8.52(d,J=2.7,1H),8.34(d, J=2.6,1H),7.36-7.30(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.33(t,J=6.2,2H),3.67(t,J=6.2,2H)。MS(ESI)：C13H10BrN3O2S之質量為351.0；m/z測得為351.9[M+H]+。
中間物14：2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙醇
將4-羥基苯乙基醇(1.16克，8.4毫莫耳，1.2當量)及K2CO3(1.94克，14.06毫莫耳，2當量)溶解於CH3CN(12毫升)後，加入2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(1.2克，7.03毫莫耳，1當量)，反應混合物被加熱至80℃，攪拌16小時，加入飽和的Na2CO3水溶液(25毫升)，再以乙酸異丙酯(2 x 30毫升)萃取，合併有機層，過濾，濃縮。粗製材料藉由管柱層析法純化(50%EtOAc/己烷-100% EtOAc)，製得標題化合物，為一種淡橘色油質物(74%)。MS(ESI)：C14H12N2O2S之質量為272.32；m/z測得為273.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.88(dd,J=12.5,6.5,2H),2.91(t,J=6.6,2H),2.03(t,J=5.9,1H)。
中間物15：2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)二苯基乙基甲磺酸鹽
將2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙醇(1.21克，4.46毫莫耳，1當量)及4-二甲基胺基吡啶(54毫克，0.44毫莫耳，0.1當量)溶解於CH2Cl2(15毫升)後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.93毫升，5.36毫莫耳，1.2當量)。在冷水浴上將溶液攪拌著，加入甲磺酸酐(934毫克，5.36毫莫耳，1.2當量)，反應混合物在室溫下被攪拌15分鐘，經飽和的NH4Cl水溶液洗滌(2 x 20毫升)，再以飽和的Na2CO3水溶液洗滌(3 x 20毫升)，將有機層乾燥，過濾，濃縮，製得一種黃色/橘色固體(91%)。MS(ESI)：C15H14N2O4S2之質量為350.41；m/z測得為351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.05(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.31(m,4H),7.23(dd,J=7.9,4.8,1H),4.46(t,J=6.8,2H),3.12(t,J=6.8,2H),2.94(s,3H)。
中間物16：2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙醇
此標題化合物係使用類似於製備中間物14之方法製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.91(dd,J=8.1,1.6,1H),7.35-7.26(m,5H),3.88(dd,J=12.3,6.5,2H),2.90(t,J=6.6,2H),2.13(t,J=5.7,1H)。MS(ESI)：C14H12N2O2S之質量為272.06；m/z測得為273.1[M+H]+。
中間物17：2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙 基甲磺酸鹽
此標題化合物係使用類似於製備中間物15之方法製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.40(dd,J=4.8,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.31(m,5H),4.45(t,J=6.8,2H),3.11(t,J=6.8,2H),2.92(s,3H)。MS(ESI)：C15H14N2O4S2之質量為350.04；m/z測得為351.0[M+H]+。
中間物18：4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲醛
將2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(25克，147毫莫耳)溶解於CH3CN(500毫升)後，加入4-羥基苯甲醛(19.8克，147毫莫耳，1當量)及K2CO3(22.3克，147毫莫耳，1當量)。將此雜相的混合物加熱迴流72小時後，冷卻至室溫，使用下述方法之一予以純化。
方法A加水至反應混合物，產物以CH2Cl2萃取，並以1M NaOH洗滌，加炭至有機層內，將混合物攪拌2小時，乾燥後，經由矽藻土過濾，將溶液濃縮後製得所要的產物。
方法B過濾濾下固體，經CH3CN(100毫升)洗滌，對濾液加入NaHSO3(22克，147毫莫耳，54毫升的水)之水溶液，攪拌3.5小時後，過濾，濕的濾餅在真空下乾燥過夜，製得亞硫酸氫鹽複合物，為一種白色粉末(57.2克)。將此亞硫酸氫鹽 複合物(57.2克)溶解於CH2Cl2(520毫升)之溶液，加入NaOH的水溶液(8克溶解於540毫升的水，1.25當量)。在室溫下將所得混合物激烈地攪拌2小時，產物以CH2Cl2(200毫升)萃取，以飽和的NaCl水溶液(200毫升)洗滌，乾燥，過濾及濃縮後，製得所要的醛，為一種白色固體(24.6克，65%，二步驟)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：10.02(s,1H),8.59(dd,J=4.8,1.6,1H),8.10(dd,J=7.9,1.6,1H),7.97(d,J=8.7,2H),7.66(d,J=8.7,2H),7.28-7.25(m,1H)。MS(ESI)：C13H8N2O2S之質量為256.04；m/z測得為257.2[M+H]+。
中間物19：[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲醇
將2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽(1.0當量)懸浮於CH3CN(0.25M)後，加入K2CO3(粉末，325篩目；2.1當量)。在50℃下，氮氣層內將混合物攪拌3小時，再添加4-羥基甲基-苯酚(1.0當量)。將反應混合物加熱迴流3小時後，冷卻至室溫。一些產物自反應溶液中沈澱，添加CH2Cl2使之溶解，再濾除不溶的無機鹽類，以CH2Cl2洗滌，將濾液濃縮，製得標題化合物(99%)，未予以進一步精製下被使用。MS(ESI)：C13H10N2O2S之質量為258.1；m/z測得為258.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(ddd,J=4.9,1.7,0.4,1H),8.02(ddd,J=7.9,1.7,0.4,1H),7.48-7.38(m,4H),7.21(ddd,J=7.9,4.8,0.4,1H),4.74(s,2H)。
中間物20：2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
將[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲醇(1.0當量)溶解於CH2Cl2(0.3M)後，在室溫下，經一小時期間，慢慢的加入SOCl2(1.2當量)。一些具體實施例中，使用過量的硫醯氯，其被蒸餾除去後再進行下一步驟反應。在室溫下再攪拌30分鐘後，濾下沈澱，以CH2Cl2洗滌，製得標題化合物(100%)，未再精製下被使用。MS(ESI)：C13H9ClN2OS之質量為276.0；m/z測得為277.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.55(dd,J=4.9,1.7,1H),8.47(dd,J=8.0,1.7,1H),7.62(dt,J=8.7,2.1,2H),7.52(dt,J=8.7,2.1,2H),7.39(dd,J=8.0,4.9,1H),6.42(brs,1H),4.84(s,2H)。
中間物21：[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲醇
將2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(103毫克，0.604毫莫耳)溶解於DMF(2.0毫升)後，加入4-羥基甲基-苯酚(75毫克，0.604毫莫耳，1.0當量)及Cs2CO3(221毫克，0.628毫莫耳，1.04當量)。在室溫下攪拌14小時，再經由矽藻土過濾，加EtOAc(15毫升)稀釋後，經水洗滌(4 x 50毫升)，乾燥，過濾及濃縮後，製得所要的產物，為一種乳白色固體(140毫克，90%)。MS(ESI)： C13H10N2O2S之質量為258.1；m/z測得為259.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：8.46-8.44(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.51(dd,J=8.2,4.7,1H),7.48-7.42(m,4H),5.32(t,J=5.8,1H),4.55(d,J=5.8,2H).
中間物22：2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
將[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲醇(140毫克，0.542毫莫耳)溶解於CH2Cl2(3.6毫升)後，加入SOCl2(43微升，0.596毫莫耳，1.1當量)。在室溫下，氮氣層內將溶液攪拌4小時，再將反應溶液濃縮，製得所要的產物，為一種乳白狀色的固體(157毫克，92%)。MS(ESI)：C13H9ClN2OS之質量為276.0；m/z測得為277.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：8.47(dd,J=4.4,1.5,1H),8.11(dd,J=8.2,1.5,1H),7.65-7.57(m,2H),7.56-7.47(m,3H),4.85(s,2H)。
中間物23：[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲醇
此標題化合物係使用類似於製備中間物21之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.82(d,J=1.2,1H),8.53(d,J=5.6,1H),7.61(dd,J=5.6,0.8,1H),7.51-7.49(m,2H),7.37-7.33(m,2H),4.76(s,2H)。MS(ESI)：C13H10N2O2S之質量為258.05；m/z測得為259.00[M+H]+。
中間物24：2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽
此標題化合物係使用類似於製備中間物22之方法製備，此材料被直接地使用於下一步驟。MS(ESI)：C13H9ClN2OS之質量為276.01；m/z測得為277.00[M+H]+。
中間物25：(1S,4S)-2.5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺鹽酸鹽
將第三-丁基-(S,S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(35.6克，179毫莫耳)溶解於CH2Cl2(600毫升)後，加入三甲基矽烷基異氰酸酯(82.5克，716毫莫耳，4當量)，在室溫下攪拌2小時，濃縮後，將所得的白色固體溶解於CH2Cl2(500毫升)，以鹽酸溶液(4M，溶於二噁烷，135毫升，3當量)處理。溶液迅速地變成雜相，在室溫下將其攪拌過夜，濃縮後，分離出所要的產物，為一種白色固體(33克，104%)，直接地被使用於下一步驟[備註：質量測得為104%，係因添加的HCl無法在真空下藉由標準的蒸發法除去所致]。1H NMR(500MHz,CD3OD)：4.77(s,1H),4.55(s,1H),3.69及3.64(AB,J AB =12.1,2H),3.47及3.40(AB,J AB =11.3,2H),2.22及2.15(AB,J AB =11.5,2H)。
中間物26-29係使用類似於製備中間物25之方法製備。
中間物26：內消旋-1-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]尿素鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.16-4.07(m,1H),4.06-3,99(m,1H),3.95-3.88(m,0.5H),3.75-3.60(m,0.5H),2.60(ddd,J=16.4,7.3,4.7,1H),2.40-2.23(m,3H),2.23-2.12(m,2H),2.12-1.98(m,2H)。
中間物27：內消旋-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.41-4.24(m,1H),4.17-4.07(m,2H),4.02-3.87(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.41-3.33(m,3H)。MS(ESI)：C5H13N3O之質量為155.11；m/z測得為156.1[M+H]+。
中間物28：內消旋-1-[3-外]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]尿素鹽酸鹽
1H NMR(500MHz,CD3OD)：4.09(s,2H),4.07-3.99(m,1H),2.20-2.06(m,6H),1.81(t,J=12.3,2H)。MS(ESI)：C8H15N3O之質量為169.12；m/z測得為170.10[M+H]+。
中間物29：六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.84(s,1H),3.75(s,6H),3.48-3.17(m,4H),3.04-2.89(m,2H)。
中間物30：內消旋-N-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺鹽酸鹽
將第三-丁基(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.4克，15毫莫耳)溶解於CH2Cl2(50毫升)後，加入乙酸酐(1.2毫升，16.5毫莫耳，1.1當量).，在室溫下攪拌2小時，濃縮後，將所得的白色固體溶解於CH2Cl2(50毫升)，添加HCl(4M，溶於二噁烷，15毫升，4當量)。溶液迅速地變成雜相，在室溫下此懸浮液攪拌過夜，濃縮後，分離出所要的產物，為一種白色固體(3.35克，109%)。[備註：質量測得為109%，係因添加的HCl無法在真空下藉由標準的蒸發法除去所致]。 1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.05-3.99(m,2H),3.99-3.94(m,1H),2.40-2.24(m,4H),2.21-2.07(m,4H),2.04(s,3H)。
另種合成中間物30之方法：
步驟1：內消旋-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-酮鹽酸鹽
將托品酮(1.0當量)溶解於甲苯(1.2M)後，加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.5當量)。混合物被加熱迴流過夜(18小時)，再冷卻至室溫，濃縮成一種棕色油質物，以10分鐘期間，激烈攪拌下，慢慢地對其加入MeOH(1.2M相對於起始材料)，加熱迴流3小時後，冷卻至室溫，濃縮成一種暗色的油質物。激烈攪拌下，加入CH3CN(4.8M相對於起始材料)，形成沈澱，對此混合物加入EtOAc(1.2M相對於起始材料)。將產生的漿液攪拌過夜，過濾，回收得標題化合物，為一種棕色固體。將濾液濃縮，再添加CH3CN/EtOAc(1：4)，濾下固體，回收得另一部分的產物，總收量為78%。1H NMR(500MHz,CD3OD)：1.96-2.00(q,J=7.0,15.5,2H),2.24-2.27(m,2H),2.55(d,J=17.3,2H),2.95(dd,J=4.8,17.7,2H),4.33-4.35(m,2H)。MS(ESI)：C7H11NO之質量為125.08；m/z測得為126.1[M+H]+。。
步驟2：內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-酮.
將內消旋-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(1.0當量)、苯甲基溴(1.0當量)、及Na2CO3(2.5當量)混合於CH3CN(0.8M)後，加熱迴流2小時，再濃縮成原體積之一半，加水(1.2M相對於起始材料)及第三-丁基甲基醚(1.2M相對於起始材料)中止反應，然後在激烈攪拌下，以濃鹽酸慢慢地酸化至pH 1-2，分出的水溶液層以NaOH丸粒鹼化至pH 13-14，並以第三-丁基 甲基醚萃取，合併有機層，過濾，濃縮，製得標題化合物(75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.62-1.64(d,J=7.9,2H),2.11-2.13(m,2H),2.21(dd,J=1.5,17.1,2H),2.69(dd,J=4.4,16.1,2H),3.49-3.5(m,2H),3.75(s,2H),7.28(d,J=7.3,1H),7.35(t,J=7.5,2H),7.42(d,J=7.5,2H)。MS(ESI)：C14H17NO之質量為215.13：m/z測得為216.1[M+H]+。
步驟3：內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-酮肟
將內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-酮(1.0當量)溶解於EtOH(0.78M)及水(0.78M)後，加入羥基胺鹽酸鹽(2.0當量)，為溫和的放熱反應。激烈攪拌下，歷經15分鐘，分六部分慢慢地加入NaHCO3以弱化氣體之產生，反應混合物被加熱至50℃，經1小時，外觀呈現霧狀後，產生沈澱，在室溫下攪拌48小時後，將白色漿液過濾並以9：1的水/EtOH(0.25M相對於起始材料)洗滌，將白色固體乾燥，回收得標題化合物(93%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.47-1.68(m,2H),1.97-2.09(m,2H),2.13(d,J=14.7,1H),2.23(dd,J=3.9,15.5,1H),2.59(dd,J=3.5,14.7,1H),2.96-3.0(d,J=15.5,1H),3.33-3.36(m,2H),3.65(s,2H).7.24-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.39-7.41(m,2H),8.22(s,1H)。MS(ESI)：C14H18N2O之質量為230.14；m/z測得為231.1[M+H]+。
步驟4：內消旋-N-[(3-內)-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
將內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-酮肟(1.0當量)溶解於EtOAc(1.6M)後，加入乙酸酐(1.05M)、乙酸(15% wt)及10%Pt/C(41% wt)，在室溫下，55psi的氫氣壓下攪動混合物過夜。反應完成後，濾除催化劑並以EtOAc洗滌。
加水中止濾液反應，在冷卻浴下，小心地使用過量的NaOH丸粒將其鹼化至pH 10-11。需要小心係因其為一種高度放熱反應，可能造成部分的去醯化且水解胺製得內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-酮。水溶液層以EtOAc萃取(6 x)，合併有機層，過濾，濃縮，製得一種粗製固體。將粗製品混合在1：1的第三-丁基甲基醚/己烷(0.6M相對於起始材料)內過夜，過濾回收得標題化合物，收量約為75%，其中至少95%為內型式。1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.58(d,J=14.8,2H),1.73-1.77(m,2H),1.96(s,3H),2.13-2.17(m,2H),2.19-2.24(m,2H),3.19(s,2H),3.52(s,2H),4.11(q,J=7.1,14.3,1H),5.82(s,1H),7.24(t,J=7.2,1H),7.31(t,J=7.7,2H)7.36(d,J=6.9,2H)。MS(ESI)：C16H22N2O之質量為258.17；m/z測得為259.1[M+H]+。
另一具體實施例中，將內消旋-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-酮肟(1.0當量)溶解於EtOAc(0.1M)後，添加AcOH(0.5當量)及乙酸酐(10當量)，形成一種乙酸乙酯。乙酸酐及乙酸溶液約0.1M。利用一種H-CubeMidiTM連續流動氫化儀器及10% Pt/C進行氫化反應，流速為3毫升/分鐘，80巴及60℃下進行。反應完成後，GC/MS分析顯示有95/5的內/烯胺異構物比例。將得自連續流動氫化儀器的反應混合物濃縮成油質物，再以1N NaOH溶液及EtOAc洗滌，有機層被萃取，以 Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，回收得標題化合物(80%)。
步驟5：內消旋-N-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
將內消旋-N-[(3-內)-8-苯甲基-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(1.0當量)溶解於EtOH(0.5M)後，加入20%的Pd(OH)2(16% wt)，在室溫下，55psi的氫氣下將混合物攪動過夜，待反應完成後，濾除催化劑，以EtOH洗滌(1.2M相對於起始材料)。濾液被濃縮成白色固體，再予以乾燥過夜，製得標題化合物(100%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.68(dd,J=1.4,14.8,2H),1.84-1.94(m,4H),1.97(s,3H),2.07-2.12(m,2H),3.54(s,2H),4.11(q,J=6.9,14.0,1H),5.84(s,1H)。13C NMR(500MHz,CDCl3)：169.01,53.31,41.97,37.34,29.08,23.55。MS(ESI)：C9H16N2O之質量為168.13；m/z測得為169.1[M+H]+。
中間物31-34係使用類似於製備中間物30之方法製備。
中間物31：內消旋-3-乙醯基-3.8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽.
1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.45-4.36(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.57-3.47(m,2H),2.15(s,3H)。MS(ESI)：C8H14N2O之質量為154.14；m/z測得為155.1[M+H]+。
中間物32：內消旋-N-[(3-外)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺鹽酸鹽
1HNMR(500MHz,CD3OD)：4.20(tt,J=11.6,5.6,1H),4.09(s,2H),2.19-2.03(m,6H),1.96(d,J=3.0,3H),1.85-1.76(m,2H)。MS(ESI)：C9H16N2O之質量為168.13；m/z測得為169.20[M+H]+。
中間物33：(1S,4S)-2-乙醯基-2.5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷鹽酸鹽
1H NMR(500MHz,CD3OD)：4.98-4.78(m,1H),4.52(d,J=17.2,1H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.52(m,1H),3.43(q,J=11.6,1H),3.36(s,1H),2.23(d,J=11.5,0.6H),2.20-2.13(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.01(d,J=11.5,0.4H)。MS(ESI)：C7H12N2O之質量為140.09；m/z測得為141.10[M+H]+。
中間物34：2-乙醯基八氫吡咯并[3.4-c]吡咯鹽酸鹽
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：9.59(s,1H),3.86(s,8H), 3.50-3.42(m,1H),3.38-3.29(m,2H),3.09-2.90(m,2H)。
中間物35：第三-丁基(1S,4S)-5-(4-羥基苯甲基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
將4-羥基苯甲醛(20克，0.163莫耳，1當量)溶解於CH2Cl2(340毫升)後，加入第三-丁基(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(35.7克，0.18莫耳，1.1當量)、乙酸(2.8毫升，0.05莫耳，0.3當量)及三乙酸基氫硼化鈉(41.4克，0.195莫耳，1.2當量)，在室溫下攪拌16小時，加入飽和的NaHCO3水溶液(3 x 150毫升)及1M NaOH(1 x 100毫升)中止反應，合併的水溶液層以1M HCl酸化，以CH2Cl2(2 x 300毫升)萃取，將有機層乾燥，過濾，濃縮，藉由管柱層析法純化(5%的MeOH/CH2Cl2)，製得呈白色粉末狀的固體(24.4克，50%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.16(d,J=8.5,2H),6.74(d,J=8.5,2H),4.37(s,0.5H),4.25(s,0.5H),3.65(s,2.5H),3.52(s,0.5H),3.47(s,1H),3.16(d,J=10.3,1H),2.92(s,0.5H),2.82(s,0.5H),2.72(s,0.5H),2.57(d,J=9.6,0.5H),1.85(s,1H),1.74-1.62(m,1H),1.47(s,9H)。MS(ESI)：C17H24N2O3之分子量為304.38；m/z測得為305.2[M+H]+。
中間物36：4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]苯酚二鹽酸鹽
將第三-丁基(1S,4S)-5-(4-羥基苯甲基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(3.47克，0.0114莫耳，1當量)溶解於CH2Cl2(42毫升)後，加入HCl(4M，溶於二噁烷，22.5毫升，0.114莫耳，10當量)。在室溫下攪拌12小時，再將混合物濃縮，製得一種白色固體(100%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：11.60-11.28(m,1H),10.38-9.95(m,1H),9.93-9.56(m,2H),7.49(s,2H),6.81(s,2H),4.39(m,4H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),2.72-2.52(m,0.5H),2.45-2.30(m,0.5H),2.08(s,1H)。MS(ESI)：C12H16N2O之質量為204.27；m/z測得為205.1[M+H]+。
中間物37：4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基乙酸酯
將4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基乙酸酯(3.3克，13.73毫莫耳，1當量)及Et3N(8.42毫升，60.4毫莫耳，4.4當量)溶解於CH2Cl2(44毫升)後，加入乙酸酐(2.85毫升，30.21毫莫耳，2.2當量)。在室溫下將溶液攪拌4小時，以水(1 x 75毫升)及飽和的NaHCO3水溶液(1 x 75毫升)洗滌，將有機層乾燥，過濾，濃縮，藉由管柱層析法純化(5% MeOH/CH2Cl2)，製得呈一種澄清黃色油質之標題化合物(2.33克，59%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.34(m,2H),7.03 (m,2H),4.75(s,0.5H),4.22(s,0.5H),3.73(s,1H),3.70(s,1H),3.57-3.53(m,2H),3.29(dd,J=9.8,2.6,0.5H),3.24(dd,J=11.4,2.1,0.5H),2.98(dd,J=9.9,2.2,0.5H),2.82(dd,J=9.8,2.2,0.5H),2.75(d,J=10.5,0.5H),2.55(d,J=9.8,0.5H),2.27(s,3H),2.06(s,1H),1.98(s,2H),1.96(d,J=9.9,0.5H),1.88(d,J=9.9,0.5H),1.77(d,J=9.9,0.5H),1.64(d,J=10.5,0.5H)。MS(ESI)：C16H20N2O3之質量為288.34；m/z測得為289.2[M+H]+。
中間物38：4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯酸酯鈉鹽
將4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基乙酸酯(2.33克，8.08毫莫耳，1當量)溶解於CH2Cl2(12.1毫升)及MeOH(8.1毫升)後，加入溶解於水(4.1毫升)之NaOH(0.323克，8.08毫莫耳，1當量)溶液，在室溫下攪拌3小時，濃縮，為一種灰白色固體(100%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：7.01(dd,J=8.8,2.7,2H),6.61(d,J=8.2,2H),4.63(s,0.5H),4.41(s,0.5H),3.63-3.53(m,4H),3.35(s,3H),3.28(m,0.5H),3.19(d,J=11.5,0.5H),2.91(dd,J=10.3,2.1,0.5H),2.82(dd,J=10.2,2.2,0.5H),2.67(m,1H),1.94(m,1H),1.76(d,J=9.9,0.5H),1.66(d,J=9.9,0.5H)。
中間物39：4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯酚
此標題化合物係使用類似於製備中間物35的方法製備，以DCE取代CH2Cl2。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.14-7.03(m,2H),6.75(brs,1H),6.62-6.53(m,2H),3.41(s,2H),2.49(s,4H),1.66-1.59(m,4H),1.50-1.42(m,2H)。MS(ESI)：C12H17NO之質量為191.13；m/z測得為192.20[M+H]+。
中間物40：1-(4-羥基苯甲基)六氫吡啶-4-羧酸乙酯
此標題化合物係使用類似於製備中間物35的方法製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.23-7.13(m,2H),6.82-6.73(m,2H),4.13(q,J=7.1,2H),3.76(s,2H),3.13-3.01(m,2H),2.58-2.37(m,3H),2.04-1.97(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.24(t,J=7.1,3H)。MS(ESI)：C15H21NO3之質量為263.15；m/z測得為264.2[M+H]+。
中間物41：1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]六氫吡啶-4-羧酸乙酯
將4-(2-溴-乙氧基)-苯酚(600毫克，2.77毫莫耳)及4-六氫吡啶羧酸乙酯(470微升，3.06毫莫耳)懸浮於CH3CN(12毫升)後，攪拌下，加入Et3N(768微升，5.54毫莫耳)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，再予以濃縮，製得標題化合物，其被直接地使用於下一步驟。MS(ESI)：C16H23NO4之質量為293.16；m/z測得為294.1[M+H]+。
中間物42：2-氯[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
此標題化合物係使用類似於製備中間物10的方法製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：9.26(s,1H),8.59(d,J=6.1,1H),7.77(dd,J=5.5,0.9,1H)。MS(ESI)：C6H3ClN2S之質量為169.97；m/z測得為171.0[M+H]+。
中間物43：[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯基甲醇
此標題化合物係使用類似於製備中間物21的方法製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.99(s,1H),8.45(d,J=5.3,1H),7.67(dd,J=5.3,0.8,1H),7.39-7.38(m,2H),7.28-7.25(m,2H),4.78(s,2H)。MS(ESI)：C13H10N2O2S之質量為258.05；m/z測得為259.00[M+H]+。
中間物44：2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
此標題化合物係使用類似於製備中間物22的方法製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：9.02(s,1H),8.65(d,J=5.0,1H),8.32(d,J=5.0,1H),7.54-7.52(m,2H),7.38-7.36(m,2H),4.62(s,2H)。MS(ESI)：C13H9ClN2OS之質量為276.01；m/z測得為277.00[M+H]+。
中間物45：內消旋-1-(3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基)乙酮
對溶解於CH2Cl2(51毫升)之內消旋-3-苯甲基-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬烷(1.1克，5.08毫莫耳)溶液，加入乙酸酐(0.55毫升，5.83毫莫耳)及Et3N(2.13毫升，15.3毫莫耳)，將混合物攪拌16小時，以CH2Cl2稀釋(100毫升)並經水(3 x 50毫升)及鹽水(1 x 50毫升)洗滌，有機層被乾燥及濃縮後，製得1-(7-苯甲基-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基)-乙酮(1.32克，100%)。此中間物(1.22克，4.72毫莫耳)被溶解於乙醇(12毫升)並被加至20%氫氧化鈀(150毫克)及乙醇(10毫升)的混合物中，在氫氣球內將混合物攪拌48小時，經由Celite過濾，濃縮，製得產品(794毫克，100%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：4.58(d,J=13.8,1H),3.87(d,J=12.5,1H),3.48-3.39(m,1H), 3.15-3.01(m,3H),2.97(dd,J=13.3,2.9,2H),2.13(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,3H)。MS(ESI)：C9H10N2O之質量為168.13；m/z測得為169.20[M+H]+。
中間物46：(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧醯胺鹽酸鹽
此中間物係使用類似於製備中間物25之方法製備。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：4.36(s,1H),3.89-3.78(m,2H),3.66(s,2H),3.65-3.59(m,1H),3.53-3.39(m,2H),2.24-2.04(m,2H),2.03-1.88(m,2H)。MS(ESI)：C7H13N3O之質量為155.11；m/z測得為156.15[M+H]+。
中間物47-48係使用類似於製備中間物30之方法製備。
中間物47：1-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-基)乙酮鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3OD)：3.63-3.51(m,4H),3.23-3.16(m,4H),2.13(s,3H),1.81-1.73(m,4H),1.68-1.52(m,4H)。MS(ESI)：C11H20N2O之質量為196.16；m/z測得為197.10[M+H]+。
中間物48：1-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.2]辛-2-基]乙 酮鹽酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.72-4.67(m,0.5H),4.26-4.20(m,0.5H),3.92(dt,J=12.0,2.6,0.5H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.56(m,1.5H),3.55-3.39(m,2H),2.76(brs,1H),2.22-1.87(m,6H)。MS(ESI)：C8H14N2O之質量為154.11；m/z測得為155.20[M+H]+。
中間物49：內消旋-N-[(3-內)-8-(4-羥基苯甲基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺鹽酸鹽
將內消旋-N-[(3-內-(8-氮雜-雙環并{3.2.1}辛-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(1.552公斤，7.58莫耳)，在室溫下，加至懸浮於乙腈(19.40公斤)之碳酸鉀(2.068公斤，15.0莫耳)懸浮液中，將混合物加熱至60℃，經2小時，過濾回收鹽類，濾餅在60℃下經乙腈(9.312公斤)洗滌30分鐘，再次過濾。合併乙腈溶液，蒸餾除去約50%的溶劑。在室溫下對殘留物加入4-羥基苯甲醛(1.107公斤，9.06莫耳)，再加入乙酸(0.449公斤，7.48莫耳)。當對所得的棕色溶液加入三乙酸基氫硼化鈉(1.836公斤，8.66莫耳)時，可觀察到溶液的溫度增高5℃。將反應混合物加熱至70℃直到反應完全(約5小時，利用HPLC監測)，然後將反應 混合物冷卻至20℃，在40分鐘內加入異丙醇(12.882公斤)。混合物在室溫下被攪拌過夜，再蒸餾除去13.90公斤的溶劑，加入異丙醇(12.882公斤)，再蒸餾除去10.26公斤的溶劑。將所得濃稠懸浮液過濾，濾餅以異丙醇(5.0公斤)洗滌，將紅-橘色濾液加熱至45℃，在20分鐘內滴入鹽酸(HCl 37%水溶液)(0.817公斤，8.28莫耳)(直到pH 2-3)，製得呈結晶之產物。混合物維持在40-45℃下經1小時，再加入丙酮(6.0公斤)，冷卻至0℃，濾下產物，以丙酮(1.5公斤)與異丙醇(1.5公斤)的混合液洗滌，在70℃的真空下乾燥。收量：2.35公斤帶黃色的固體(96%)。
中間物50-51係使用類似於製備中間物35之方法製備，以4-乙酸基苯甲醛取代4-羥基苯甲醛。
中間物50：內消旋-4-{[(3-內)-3-(乙醯基胺基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯基乙酸酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.37(d,J=8.6,2H),7.05-6.99(m,2H),5.83-5.72(m,1H),4.11(q,J=7.1,1H),3.48(s,2H),3.24-3.15(m,2H),2.29(s,3H),2.25-2.07(m,5H),1.95(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.59(s,1H)。MS(ESI)：C18H24N2O3之質量為316.18；m/z測得為317.20[M+H]+。
中間物51：4-[(4-胺基甲醯基六氫吡啶-1-基)甲基]苯基乙酸酯
1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.33(d,J=8.5,2H),7.06-7.02(m,2H),5.58-5.20(m,2H),3.50(d,J=7.9,2H),2.98-2.90(m,2H),2.31(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.01(td,J=11.6,2.4,2H),1.88(d,J=12.8,2H),1.76(ddd,J=15.5,12.3,3.6,2H)。MS(ESI)：C18H20N2O3之質量為276.15；m/z測得為277.10[M+H]+。
中間物52-53係使用類似於製備中間物38之方法製備。
中間物52：內消旋-4-{[(3-內)-3-(乙醯基胺基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯酸鈉
1H NMR(600MHz,CD3OD)：7.10-7.06(m,2H),6.68-6.63(m,2H),3.85(t,J=7.1,1H),3.39(s,2H),3.19-3.14(m,2H),2.16-2.05(m,5H),1.94-1.87(m,4H),1.66(d,J=13.8,2H)。MS(ESI)：C16H22N2O2(苯酚)之質量為274.17；m/z測得為275.10[M+H]+。
中間物53：4-[(4-胺基甲醯基六氫吡啶-1-基)甲基]酚酸鈉
1H NMR(500MHz,CD3OD)：7.05-7.01(m,2H),6.68-6.63(m，2H),3.40(s,2H),2.98-2.91(m,2H),2.24-2.15(m,1H),2.02(td,J=11.8,2.7,2H),1.83-1.67(m,4H)。MS(ESI)：C13H18N2O2(苯酚)之質量為234.14；m/z測得為235.10[M+H]+。
實例1：2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧)六氫咤啶-1-基]乙氧基}苯氧基_)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
將2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(131毫克，0.37毫莫耳)及2-(六氫吡啶-4-基氧)-嘧啶(80毫克，0.45毫莫耳，1.2當量)溶解於CH3CN(1.9毫升)後，加入N,N-二異丙基乙基胺(97微升，0.56毫莫耳，1.5當量)，在70℃下將所得的反應混合物攪拌18小時，再冷卻至室溫，過濾並使用反相HPLC純化，製得所要的產物，為一種黃-褐色固體(64毫克，38%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.58-8.54(m,1H),8.52-8.48(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.18(dd,J=6.7,4.8,1H),6.96(d,J=8.1,2H),6.92-6.87(m,1H),5.14-5.04(m,1H),4.14(t,J=5.6,2H),2.96-2.88(m,2H),2.86(t,J=5.5,2H),2.56-2.46(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.01-1.90(m,2H)。MS(ESI)：C23H23N5O3S之質量為449.15；m/z測得為，450.1 [M+H]+。
實例2-13係使用類似於實例1中描述的方法製備。
實例2：2-{4-[2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),7.99(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24-7.16(m,5H),7.02-6.98(m,2H),4.21(t,J=5.7,2H),4.08(s,4H),3.20(t,J=5.7,2H)。MS(ESI)：C22H19N3O2S之質量為389.12；m/z測得為390.1[M+H]+。
實例3：2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1HNMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.47-7.41(m,2H),7.34-7.29(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.93(m,2H),4.12(t,J=5.6,2H),3.18-3.08(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.83(t,J=5.9,2H),2.32-2.22(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.79-1.67(m,2H)。MS(ESI)：C25H25N3O2S2之質量為463.14：m/z測得為 464.1[M+H]+。
實例4：2-(4-{2-[4(吡啶-3-基氧)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.34-8.30(m,1H),8.23-8.18(m,1H),7.99(dd,=7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,2H),7.22-7.16(m,3H),6.99-6.93(m,2H),4.43-4.33(m,1H),4.14(t,J=5.8,2H),2.91-2.82(m,4H),2.54-2.44(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.93-1.83(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O3S之質量為448.16；m/z測得為449.1[M+H]+。
實例5：4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.54-8.52(m,1H),7.99(dd,J=7.9,1.6,1H),7.76-7.68(m,1H),7.41(d,J=8.0,1H),7.35-7.30(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.02-6.96(m,2H),5.26(s,1H),4.19(t,J=5.9,2H),3.02-2.89(m,4H),2.77-2.68(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.72-1.62(m,2H).MS(ESI)：C24H24N4O3S之質量為448.16；m/z測得為，449.1 [M+H]+。
實例6：2-{2-[4([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四3異喹啉
1H NMR(600MHz,CDCl3)；8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.34-7.31(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),7.14-7.09(m,3H),7.05-7.02(m,1H),7.00-6.96(m,2H),4.22(t,J=5.9,2H),3.79(s,2H),3.00(t,J=5.9,2H),2.96-2.92(m,2H),2.92-2.88(m,2H)。MS(ESI)：C23H21N3O2S之質量為403.14；m/z測得為404.1[M+H]+。
實例7：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫喹啉
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.32-7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),7.08-7.04(m,1H),6.97-6.91(m,3H),6.64(d,J=8.0,1H),6.59(dd,J=7.7,6.9,1H),4.17(t,J=6.1,2H),3.71(t,J=6.1,2H),3.45-3.42(m,2H),2.77(t,J=6.4,2H),2.01-1.92(m,2H)。MS(ESI)：C23H21N3O2S之質量為403.14；m/z測得為404.1 [M+H]+。
實例8：2-{4-[2-(4-苯氧基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),7.99(dd,J=7.9,1.6,1H),7.34-7.29(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.95(m,2H),6.95-6.90(m,3H),4.38-4.29(m,1H),4.13(t,J=5.8,2H),2.91-2.80(m,4H),2.52-2.41(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.91-1.81(m,2H)。MS(ESI)：C25H25N3O3S之質量為447.16：m/z測得為448.1[M+H]+。
實例9：2-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.99-6.93(m,2H),4.16-4.09(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.68-2.59(m,4H),1.84-1.78(m,4H)。MS(ESI)：C18H19N3O2S之質量為341.12：m/z測得為342.1[M+H]+。
實例10：2-[4-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑 并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.16-4.07(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.58-2.49(m,4H),1.65-1.58(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。MS(ESI)：C19H21N3O2S之質量為355.14：m/z測得為356.1[M+H]+。
實例11：2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.34-7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.77-3.71(m,4H),2.85-2.77(m,2H),2.64-2.55(m,4H)。MS(ESI)：C18H19N3O3S之質量為357.12；m/z測得為358.1[M+H]+。
實例12：2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.58-8.53(m,1H),8.15-8.10 (m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.99-6.93(m,2H),6.85-6.80(m,1H),6.71(d,J=8.3,1H),5.15-5.05(m,1H),4.18-4.10(m,2H),2.93-2.81(m,4H),2.54-2.45(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.92-1.80(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O3S之質量為448.16；m/z測得為449.1[M+H]+。
實例13：2-(4-{2-[4(吡啶-4-基氧)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.43-8.39(m,2H),7.99(dd,J=7.9,1.6,1H),7.34-7.30(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),6.99-6.94(m,2H),6.82-6.77(m,2H),4.49-4.40(m,1H),4.17-4.10(m,2H),2.90-2.82(m,4H),2.55-2.46(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.93-1.83(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O3S之質量為448.16；m/z測得為449.1[M+H]+。
實例14-16係使用類似於實例1中描述的方法製備，反應條件改用Cs2CO3在CH3CN內在75℃下，而非使用N,N-二異丙基乙基胺在CH3CN內在50-70℃下。
實例14：2-(4-{2-[1S,4S]-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1] 庚-2-基}乙氧基)苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(ddd,J=7.9,1.6,0.9,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21(ddd,J=7.9,4.8,0.9,1H),6.98-6.94(m,2H),4.79(s,0.5H),4.25(s,0.5H),4.12-4.05(m,2H),3.76-3.68(m,1.5H),3.63(dd,J=9.5,1.2,0.5H),3.37(dd,J=9.5,2.2,0.5H),3.31(dd,J=11.5,1.9,0.5H),3.22(dd,J=9.6,2.2,0.5H),3.07-2.95(m,2.5H),2.82(dd,J=9.7,0.9,0.5H),2.67(dd,J=9.6,1.3,0.5H),2.11(s,1.5H),2.03-1.98(m,2H),1.92(d,J=10.0,0.5H),1.83(d,J=9.7,0.5H),1.72(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O3S之質量為410.14；m/z測得為411.1[M+H]+。
實例15：(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=8.0,1.7,1H),7.34-7.28(m,2H),7.19(dd,J=8.0,4.9,1H),6.97-6.91(m,2H),4.50-4.24(m,3H),4.08(t,J=5.6,2H),3.68(s,1H),3.52(d,J=8.6,1H),3.24(dd,J=8.9,2.1,1H),3.11-2.93(m,3H),2.80(d,J=9.6,1H),1.91(d,J=9.6,1H),1.77(d,J=9.5, 1H)。MS(ESI)：C20H21N5O3S之質量為411.14；m/z測得為412.1[M+H]+。
實例16：內消旋-N-[(3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.28(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.6,1H),6.98-6.92(m,2H),5.81(d,J=6.1,1H),4.15-4.05(m,3H),3.33(s,2H),2.78(t,J=6.2,2H),2.30-2.19(m,2H),2.16-2.07(m,2H),1.97(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.71-1.62(m,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.2[M+H]+。
實例17-21係使用類似於實例1中描述的方法製備，以在50-80℃下之DMF之反應條件取代CH3CN於70℃下反應。
實例17：內消旋-N-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H), 6.99-6.94(m,2H),5.23(d,J=7.8,1H),4.22-4.08(m,3H),3.39-3.35(m,2H),2.82(t,J=6.1,2H),2.08-1.98(m,2H),1.95(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.53(dt,J=12.5,2.2,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17：m/z測得為439.2[M+H]+。
實例18：2-{4-[2-(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01-7.98(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),6.97-6.92(m,2H),4.10(t,J=5.7,2H),3.73-3.62(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.96-2.78(m,6H),2.58-2.51(m,2H),2.05(s,3H)。MS(ESI)：C22H24N4O3S之質量為424.16；m/z測得為425.2[M+H]+。
實例19：5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.7,1H), 8.01-7.98(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.98-6.92(m,2H),4.39(br s,2H),4.10(t,J=5.7,2H),3.63-3.54(m,2H),3.32-3.25(m,2H),2.94-2.79(m,6H),2.59-2.52(m,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O3S之質量為425.15；m/z測得為426.1[M+H]+。
實例20：2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1HNMR(400MHz,CDCl3)：8.39(dd,J=4.7,1.2,1H),7.93(dd,J=8.2,1.5,1H),7.34-7.23(m,3H),7.02-6.92(m,2H),4.77(s,0.5H),4.23(s,0.5H),4.14-3.96(m,2H),3.75-3.64(m,1.5H),3.60(d,J=9.5,0.5H),3.34(dd,J=9.5,2.2,0.5H),3.29(dd,J=11.6,2.0,0.5H),3.20(dd,J=9.6,2.1,0.5H),3.07-2.93(m,2.5H),2.81(d,J=9.7,0.5H),2.65(d,J=9.5,0.5H),2.12-1.94(m,3.5H),1.89(d,J=10.0,0.5H),1.81(d,J=8.6,0.5H),1.69(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O3S之質量為410.14；m/z測得為411.1[M+H]+。
實例21：(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.39(dd,J=4.8,1.5,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.32(dd,J=8.2,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.50-4.22(m,3H),4.12-4.03(m,2H),3.69(s,1H),3.54(d,J=8.5,1H),3.25(dd,J=8.9,2.1,1H),3.11-2.94(m,3H),2.81(d,J=9.4,1H),1.92(d,J=9.8,1H),1.77(d,J=9.5,1H)。MS(ESI)：C20H21N5O3S之質量為411.14；m/z測得為412.1[M+H]+。
實例22-26係使用類似於實例1中描述的方法製備，條件改為在室溫下之DMF內而非CH3CN在70℃下反應。
實例22：4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡 -2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.51(d,J=2.6,1H),8.33(d,J=2.6,1H),7.53(d,J=7.27,2H),7.41-7.27(m,5H),7.00(d,J=9.1,2H),4.21(t,J=5.7,2H),3.03-2.93(m,4H),2.72(t,J=11.2,2H),2.33-2.19(m,3H),1.81(d,J=11.9,1H),1.63(s,1H)。MS(ESI)：C24H24N4O3S之質量為448.16；m/z測得為449.1[M+H]+。
實例23：2-{4-{2-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)乙氧基}苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.51(d,J=2.6,1H),8.33(d,J=2.6,1H),7.30-7.27(m,2H),7.19(t,J=7.4,1H),7.14(d,J=7.0,2H),6.95(d,J=9.1,2H),6.80(d,J=9.0,1H),6.77(d,J=9.0,1H),4.23(t,J=6.3,1H),4.15(t,J=5.7,2H),3.61(t,J=6.3,1H),3.11-3.02(m,2H),2.87(s,2H),2.55(d,J=7.2,2H),2.18-2.09(m,2H),1.68(d,J=12.9,2H),1.57(s,1H)。MS(ESI)：C25H26N4O2S之質量為446.18；m/z測得為447.2[M+H]+。
實例24：1-{2-[4([1,3]噻唑并[5,4-b]吡 -2-基氧)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=7.9,1H),7.53(d,J=7.6,1H),7.48(t,J=7.8,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.00(d,J=9.0,2H),4.21(t,J=5.6,2H),3.04-2.97(m,4H),2.73(t,J=11.5,2H),2.33-2.20(m,2H),1.80(d,J=12.2,2H),1.63(s,1H)。MS(ESI)：C25H23F3N4O3S之質量為516.14；m/z測得為517.1[M+H]+。
實例25：4-(4-氯苯基)-1-{2-[4([1,3]噻唑并[5,4-b]吡 -2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.46(d,J=8.6,2H),7.35-7.29(m,4H),6.99(d,J=9.1,2H),4.23-4.16(m,2H),3.02-2.92(m,4H),2.69(t,J=11.3,2H),2.26-2.16(m,2H),1.77(d,J=12.3,2H),1.63(s,1H)。MS(ESI)：C24H23CIN4O3S之質量為482.12；m/z測得為483.1[M+H]+。
實例26：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.47(d,J=2.6,1H),8.29(d,J=2.6,1H),7.30(d,J=9.0,2H),6.96(d,J=9.0,2H),5.28(s,2H),4.17-4.09(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.31-2.14(m,3H),1.94-1.75(m,4H)。MS(ESI)：C19H21N5O3S之質量為399.14；m/z測得為400.1[M+H]+。
實例27-42係使用類似於實例1中描述的方法製備，採用DMF替代使用CH3CN。
實例27：4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.6,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.53(d,J=7.2,2H),7.40-7.28(m,5H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.98(d,J=9.1,2H),4.17(t,J=5.9,2H),2.92(t,J=5.9,4H),2.70-2.61(m,2H),2.28-2.16(m,2H),1.84-1.75(m,2H)。MS(ESI)：C25H25N3O3S之質量為447.16；m/z測得為448.1[M+H]+。
實例28：2-{4-[2-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.99(dd,J=7.9,1.7,1H),7.32-7.28(m,4H),7.22-7.12(m,4H),6.94(d,J=9.1,2H),4.11(t,J=5.9,2H),3.04-2.93(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.55(d,J=7.0,2H),2.14-2.01(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.47-1.22(m,3H)。MS(ESI)：C26H27N3O2S之質量為445.18；m/z測得為446.2[M+H]+。
實例29：2-{4-[2-(4-吡啶-4-基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.52(d,J=6.1,2H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.33(d,J=9.1,2H),7.20(dd,J=7.9,4.9,1H),7.16(d,J=6.1,2H),6.97(d,J=9.1,2H),4.16(t,J=5.8,2H),3.21-3.11(m,2H),2.94-2.84(m,2H),2.59-2.48(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.92-1.82(m,4H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S之質量為432.16；m/z測得為433.1[M+H]+。
實例30：4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.46(d,J=8.7,2H),7.32(d,J=8.9,4H),7.19(dd,J=7.9,4.6,1H),6.98(d,J=9.1,2H),4.17(t,J=5.8,2H),2.94-2.89(m,4H),2.68-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C25H24ClN3O3S之質量為481.12：m/z測得為482.1[M+H]+。
實例31：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.31(d,J=9.1,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.96(d,J=9.1,2H),5.50(s,1H),5.32(s,1H),4.12(t,J=5.8,2H),3.11-3.01(m,2H),2.82(t,J=5.8,2H),2.24-2.13(m,3H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O3S之質量為398.14；m/z測得為399.2[M+H]+。
實例32：1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.9,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.32(d,J=9.1,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.95(d,J=9.1,2H),4.11(t,J=5.8,2H),3.37(t,J=7.0,2H),3.11-3.03(m,2H),2.83(t,J=5.8,2H),2.40(t,J=8.1,2H),2.30-2.21(m,2H),2.04(d,J=7.9,1H),2.00(d,J=7.7,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.30-1.22(m,1H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.2[M+H]+。
實例33：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.54(dd,J=4.8,1.7,1H),7.96(dd,J=7.9,1.6,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J=7.8,1H),7.51(d,J=7.6,1H),7.44(t,J=7.8,1H),7.32(d,J=9.1,2H),7.15(dd,J=7.9,4.8,1H),6.96(d,J=9.1,2H),4.16(t,J=5.8,2H),2.93-2.86(m,4H),2.70-2.62(m,2H),2.24-2.16(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.61(s,1H)。MS(ESI)；C26H24F3N3O3S之質量為515.15；m/z測得為516.1[M+H]+。
實例34：2-[4-[2-(4-吡啶-2-基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56-8.50(m,2H),7.95(dd,J=7.9,1.6,1H),7.59-7.54(m,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.17-7.13(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.96(d,J=9.0,2H),4.15(t,J=6.0,2H),3.15-3.06(,2H),2.85(t,J=6.0,2H),2.76-2.69(m,1H),2.35-2.27(m,2H),1.99-1.85(m,4H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S之質量為432.16；m/z測得為433.2[M+H]+。
實例35：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CD3OD：8.39(d,J=3.4,1H),7.99(d,J=6.8,1H),7.47(dd,J=8.1,4.8,1H),7.33(d,J=9.0,2H),7.07(d,J=9.0,2H),4.22-4.16(m,2H),3.15-3.07(m,2H),2.88-2.81(m,2H),2.31-2.17(m,3H),1.87-1.75(m,4H)。MS(ESI)：C20H22N4O3S之質量為398.14；m/z測得為399.1[M+H]+。
實例36：N-苯甲基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.98(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.23(m,7H),7.18(dd,J=7.9,4.8,1H),6.95-6.90(m,2H),4.10(t,J=5.9,2H),3.63(s,2H),2.85(t,J=5.9,2H),2.36(s,3H)。MS(ESI)：C22H21N3O2S之質量為391.14；m/z測得為392.1[M+H]+。
實例37：1-{2-[4-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.38(dd,J=4.7,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=7.8,1H),7.52(d, J=7.7,1H),7.47(t,J=7.7,1H),7.32(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.17(t,J=5.8,2H),3.01-2.86(m,4H),2.65(dt,J=12.2,2.5,2H),2.21(dt,J=13.4,4.6,2H),1.83-1.71(m,3H)。MS(ESI)：C26H24F3N3O3S之質量為515.15；m/z測得為516.1[M+H]+。
實例38：2-[4-{2-(4-吡啶-2-基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基1}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.59-8.49(m,1H),8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.61(dt,J=7.7,1.8,1H),7.31(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.11(ddd,J=7.4,4.8,1.0,1H),7.02-6.96(m,2H),4.16(t,J=6.0,2H),3.19-3.08(m,2H),2.87(t,J=6.0,2H),2.74(tt,J=12.1,3.8,1H),2.29(dt,J=11.8,2.4,2H),2.05-1.94(m,2H),1.89(ddd,J=25.2,12.5,3.7,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S之質量為432.16；m/z測得為433.2[M+H]+。
實例39：4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CD3OD)：8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.98 (dd,J=8.1,1.51H),7.54-7.47(m,2H),7.45(dd,J=8.1,4.8,1H),7.38-7.25(m,4H),7.11-7.06(m,2H),4.22(t,J=5.5,2H),2.98-2.85(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.15(dt,J=13.5,4.4,2H),1.74(d,J=14.1,2H)。MS(ESI)：C25H24N3O3SCl之質量為481.12；m/z測得為482.1[M+H]+。
實例40：4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.56-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.31(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.25(m,3H),7.03-6.98(m,2H),4.18(t,J=5.9,2H),2.95-2.86(m,4H),2.66(dt,J=12.1,2.5,2H),2.21(dt,J=13.4,4.5,2H),1.83-1.74(m,2H)。MS(ESI)：C25H25N3O3S之質量為447.16；m/z測得為448.1[M+H]+。
實例41：2-(4-{2-[4-(2-M乙氧基苯基)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.39(dd,J=4.8,1.5,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.31(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),7.22(dd,J=7.6,1.5,1H),7.19-7.15(m,1H),7.02-6.97(m,2H), 6.95-6.91(m,1H),6.87-6.84(m,1H),4.17(t,J=6.0,2H),3.83(s,3H),3.12(d,J=3.1,2H),3.04-2.93(m,1H),2.87(t,J=6.0,2H),2.30(dt,J=11.4,3.1,2H),1.90-1.70(m,4H)。MS(ESI)：C26H27N3O3S之質量為461.18；m/z測得為462.2[M+H]+。
實例42：2-{4-[2-(4-吡啶-4-基六氫吡啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.51(dd,J=4.5,1.6,2H),8.39(dd,J=4.5,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.31(dd,J=8.1,4.7,1H),7.29-7.25(m,2H),7.15(dd,J=4.6,1.5,2H),7.01-6.96(m,2H),4.16(t,J=5.8,2H),3.22-3.05(m,2H),2.87(t,J=5.8,2H),2.52(tt,J=11.7,4.0,1H),2.27(dt,J=11.6,2.7,2H),1.91-1.74(m,4H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S之質量為432.16；m/z測得為433.1[M+H]+。
實例43：1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法製備，經添加碘化鈉(1當量)及額外一當量之N,N-二異丙基乙基胺及適當的胺進行。1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.40(dd,J=4.8,1.6, 1H),7.94(dd,J=8.1,1.6,1H),7.33(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.27(m,2H),6.98(d,J=9.1,2H),4.12(t,J=5.7,2H),3.36(t,J=7.0,2H),3.11-3.05(m,2H),2.96(s,1H),2.89(s,1H),2.84(t,J=5.7,2H),2.40(t,J=8.1,2H),2.30-2.22(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.84-1.73(m,3H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.2[M+H]+。
實例44：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-羧酸
將1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]六氫吡啶-4-羧酸乙酯(400毫克，1.37毫莫耳)及2-氯[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(231毫克，1.37毫莫耳)溶解於DMF(6毫升)後，攪拌下，加入Cs2CO3(887毫克，2.73毫莫耳)。在室溫下將所得暗紅-橘色懸浮液攪拌1小時，濃縮，將殘留物再溶解於CH2Cl2(10毫升)內，過濾，將粗製品溶解於異丙醇後，加入1N KOH(1當量)，在室溫下攪拌2小時，再倒入至水中，鹼化至pH 9，所得溶液以1：1的CHCl3/異丙醇溶液萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，製得標題化合物(39%，共兩步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.43(dd,J=4.8,1.5,1H),8.07(dd,J=8.2,1.5,1H),7.50(dd,J=8.2,4.8,1H),7.44-7.34(m,2H),7.10-7.04(m,2H),4.11(t,J=5.8,2H),2.94-2.82(m,2H),2.70(t,J=5.8,2H),2.27-2.15(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.64-1.47(m,2H)。MS (ESI)：C20H21N3O4S之質量為399.13；m/z測得為400.1[M+H]+。
實例45：(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
將2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基甲磺酸酯(100毫克，0.29毫莫耳，1.0當量)及(1S,4S)-2-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷(48毫克，0.34毫莫耳，1.2當量)溶解於CH3CN(3毫升)後，加入K2CO3(39毫克，0.29毫莫耳，1.0當量)，在80℃下將溶液攪拌16小時，再冷卻至室溫，藉由製備性反相HPLC純化，製得一種白色固體(16%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.32(s,2H),3.61(s,1H),3.23(dd,J=8.8,2.1,1H),3.02(dd,J=9.5,2.0,1H),3.53-3.46(m,1H),2.90-2.77(m,4H),2.73(d,J=9.4,1H),1.92(d,J=9.6,1H),1.77(d,J=9.3,1H),1.62(s,1H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例46-65係使用類似於實例45中描述的方法製備。
實例46：1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基] 乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.35-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),4.10-3.97(m,1H),3.38(t,J=7.0,2H),3.11-3.03(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.67-2.57(m,2H),2.41(t,J=8.1,2H),2.22-2.10(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.82-1.65(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例47：4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.6,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.28(m,6H),7.20(dd,J=7.93,4.85,1H),2.98-2.83(m,4H),2.74-2.66(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.24-2.09(m,2H),1.84-1.71(m,2H)。MS(ESI)：C25H24ClN3O2S之質量為465.13；m/z測得為466.1[M+H]+。
實例48：2-{4-{2-(4-吡啶-2-基六氫吡啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.60-8.53(m,2H),8.03(dd,J=7.9,1.5,1H),7.68-7.62(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),3.23-3.14(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.95-1.84(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4OS之質量為416.17；m/z測得為417.1[M+H]+。
實例49：內消旋-N-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.34-7.27(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),5.19(d,J=8.4,1H),4.23-4.07(m,1H),3.31(s,2H),2.80(dd,J=9.3,6.6,2H),2.61(dd,J=9.1,6.5,2H),2.03-1.89(m,5H),1.88-1.78(m,2H),1.72(d,J=7.9,2H),1.47(dd,J=12.7,2.1,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.1[M+H]+。
實例50：內消旋-1-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]脲
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.9,1.6,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6,1H),7.37-7.28(m,4H),7.24(dd,J=7.9,4.9,1H),5.16(d,J=8.0,1H)4.39(s,2H),3.94(s,1H),3.34(s,2H),2.82(dd,J=9.0,65,2H),2.68(dd,J=9.0,6.6,2H),2.01-1.96(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.72(q,J=6.5,2H),1.53(t,J=11.0,2H)。MS(ESI)：C22H25N5O2S之質量為423.17：m/z測得為424.2[M+H]+。
實例51：2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.40(ddd,J=4.8,1.5,1.0,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.33(ddd,J=8.1,4.8,1.0,1H),7.30-7.27(m,4H),4.77(s,0.5H),4.22(s,0.5H),3.68(dd,J=11.4,1.5,0.5H),3.59(s,1H),3.58-3.53(m,0.5H),3.49(d,J=3.8,0.5H),3.31(dd,J=9.4,2.2,0.5H),3.26(dd,J=11.4,1.9,0.5H),3.11(dd,J=9.5,2.1,0.5H),2.95(dd,J=9.6,2.2,0.5H),2.89-2.75(m,4H),2.73(dd,J=9.6,1.0,0.5H),2.55(dd,J=9.4,1.2,0.5H),2.08(s,1H),1.98(s,2H),1.95(d,J=10.3,0.5H),1.88(d,J=9.9,0.5H),1.79(d,J=9.7,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為 394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例52：內消旋-N-[3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.7,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,4H),5.81(dd,J=5.8,1.3,1H),4.12(q,J=7.2,1H),3.31(s,2H),2.83(dd,J=9.4,6.6,2H),2.62(dd,J=9.3,6.7,2H),2.24(ddd,J=14.8,6.8,3.6,2H),2.13-2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.63(d,J=14.3,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18,m/z測得為423.2[M+H]+。
實例53：內消旋-2-(4-{2-[3-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.40(dd,J=4.8,1.5,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.35-7.27(m,5H),4.17(dd,J=12.7,2.5,1H),3.27(dd,J=18.7,3.5,2H),3.43-3.35(m,2H),2.92-2.81(m,3H),2.64-2.59(m,2H),2.06(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.60(ddd,J=17.2,9.4,6.5,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為 408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例54：內消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.5,1H),7.39-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.9,1H),4.42(s,2H),3.53(s,1H),3.26(s,2H),3.18(d,J=10.0,2H),2.87-2.80(m,2H),2.66-2.59(m,2H),1.95(s,2H),1.75-1.66(m,3H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例55：內消旋-2-(4-{2-[3-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并 [3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.5,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.19(dd,J=12.8,1.8,1H),3.41(dd,J=6.6,1.6,2H),3.29(d,J=23.7,2H),2.91(d,J=11.9,1H),2.88-2.80(m,2H),2.66-2.88(m,2H),2.08(s,3H),2.04-1.84(m,2H),1.72-1.53(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16：m/z測得為409.2 [M+H]+。
實例56：2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}胺基)乙醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.55(t,J=5.3,2H),2.91(br s,1H),2.82-2.76(m,4H),2.71-2.64(m,4H),1.07(t,J=7.1,3H)。MS(ESI)：C18H21N3O2S之質量為343.14：m/z測得為344.1[M+H]+。
實例57：N-(環丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}丙-1-胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.34-7.26(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),2.83-2.77(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.44(d,J=6.5,2H),1.55-1.46(m,2H),0.91(t,J=7.8,4H),0.55-0.49(m,2H),0.16-0.11(m,2H)。MS(ESI)：C21H25N3OS之質量為367.17；m/z測得為368.1[M+H]+。
實例58：(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}乙胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7,1H),7.35-7.17(m,10H),3.65(q,J=6.7,1H),2.86-2.75(m,2H),2.75-2.66(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.33(s,3H),1.39(d,J=6.7,3H)。MS(ESI)：C23H23N3OS之質量為389.16；m/z測得為390.1[M+H]+。
實例59：2-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.77-3.73(m,4H),2.87-2.80(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.56-2.50(m,4H)。MS(ESI)：C18H19N3O2S之質量為341.12；m/z測得為342.1[M+H]+。
實例60：2-[4-(2-六氫吡啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.34-7.30(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),2.87-2.81(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.52-2.43(m,4H),1.66-1.59(m,4H),1.50-1.43(m,2H)。MS(ESI)：C19H21N3OS之質量為339.14：m/z測得為340.1[M+H]+。
實例61：2-[4-(2-吡咯啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.58-8.53(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),2.96-2.86(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.69(s,4H),1.85(m,4H)。MS(ESI)：C18H19N3OS之質量為325.13；m/z測得為326.1[M+H]+。
實例62：4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-醇
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.6,1H),7.59-7.54(m,2H),7.42-7.29(m,7H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),2.97-2.87(m,4H),2.73(dd,J=9.8,6.5,2H),2.58(dt,J=11.8,2.1,2H),2.23(dt,J=13.1,4.5,2H),1.92-1.72(m, 2H)。MS(ESI)：C25H25N3O2S之質量為431.17；m/z測得為432.2[M+H]+。
實例63：2-{4-[2-(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(ddd,J=4.8,1.6,0.5,1H),8.02(ddd,J=7.8,1.6,0.5,1H),7.35-7.26(m,6H),7.24-7.15(m,4H),3.05-2.93(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.64-2.52(m,4H),1.98(dt,J=11.7,1.9,2H),1.74-1.67(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.36(dq,J=12.4,3.8,2H)。MS(ESI)：C26H27N3OS之質量為429.19；m/z測得為430.2[M+H]+。
實例64：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.6,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J=7.5,1H),7.55(d,J=7.6,1H),7.50(d,J=7.5,1H),7.38-7.30(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.01-2.86(m,4H),2.74(dd,J=9.6,6.5,2H),2.57(dt,J=12.3,2.3,2H),2.23(dt,J=13.4,4.7,2H),1.81(dd, J=13.9,2.4,2H)。MS(ESI)：C26H24F3N3O2S之質量為499.15：m/z測得為500.1[M+H]+。
實例65：2-{4-[2-(4-吡啶-4-基六氫吡啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.55-8.52(m,2H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),7.19-7.17(m,2H),3.21-3.14(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.95-1.77(m,4H)。MS(ESI)：C24H24N4OS之質量為416.17：m/z測得為417.1[M+H]+。
實例66：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-羧醯胺
此標題化合物係使用類似於實例45中描述的方法製備，以Cs2CO3替代K2CO3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：8.52(dd,J=4.8,1.7,1H),8.39(dd,J=8.0,1.7,1H),7.39(s,4H),7.33(dd,J=8.0,4.8,1H), 7.17(s,1H),6.66(s,1H),2.99-2.91(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.59-1.50(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O2S之質量為382.15：m/z測得為383.1[M+H]+。
實例67-78係使用類似於實例45中描述的方法製備，以第三-戊醇替代CH3CN。
實例67：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.40(dd,J=4.8,1.5,1H),7.94(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.27(m,5H),5.47(s,1H),5.26(s,1H),3.10-3.02(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.84-1.73(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O2S之質量為382.15；m/z測得為383.1[M+H]+。
實例68：1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：8.44(dd,J=4.7,1.5,1H),8.08(dd,J=8.2,1.5,1H),7.50(dd,J=8.2,4.7,1H),7.37(s,4H),3.77-3.68(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.03-2.98(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.21(t,J=8.1,2H),2.07-2.00(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.21-1.13(m,1H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例69：2-[4-{2-(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.41(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.26(m,5H),3.76-3.64(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.34(dd,J=10.8,4.5,1H),3.00-2.80(m,4H),2.78-2.67(m,4H),2.53(ddd,J=13.6,9.3,4.0,2H),2.06(s,3H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例70：5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.8,1.6,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.37-7.26(m,5H),4.33(s,2H),3.61(dd,J=10.3,8.3,2H),3.30(d,J=9.3,2H),2.96-2.70(m,8H),2.55(dd,J=9.2,3.3,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.2[M+H]+。
實例71：內消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.38-7.25(m,5H),4.37(s,2H),3.30(brs,2H),3.19(d,J=11.4,2H),2.91-2.81(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.72(d,J=7.8,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.2[M+H]+。
實例72：內消旋-1-[(3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]脲
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.37-7.25(m,5H),4.80(d,J=6.5,1H),4.28(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.30(d,J=0.7,2H),2.86-2.80(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.81(d,J=8.3,2H),1.67(d,J=14.5,2H)。MS(ESI)：C22H25N5O2S之質量為423.17；m/z測得為424.1[M+H]+。
實例73：2-[4-{2-(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.75-3.65(m,2H),3.46(dd,J=12.4,4.2,1H),3.34(dd,J=10.8,4.6,1H),3.00-2.79(m,4H),2.76-2.65(m,4H),2.58-2.51(m,2H),2.06(s,3H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例74：5-{2-[4-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧]苯基}乙基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.40(s,2H),3.61(dd,J=10.2,8.3,2H),3.29(dd,J=10.2,2.2,2H),2.96-2.79(m,4H),2.75-2.69(m,4H),2.55(dd,J=9.3,3.2,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例75：2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58-8.56(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.37-7.31(m,4H),7.22(ddd,J=7.9,4.8,1.3,1H),4.78(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.69(dd,J=11.5,1.5,0.5H),3.61(s,1H),3.58(dd,J=9.5,1.1,0.5H),3.33(dd,J=9.5,2.2,0.5H),3.27(dd,J=11.5,1.9,0.5H),3.11(dd,J=9.5,2.2,0.5H),2.96(dd,J=9.6,2.2,0.5H),2.89-2.75(m,4H),2.73(dd,J=9.7,0.80,0.5H),2.56(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.10(s,1H),2.00(s,2H),1.96(d,J=9.5,0.5H),1.90(d,J=9.9,0.5H),1.81(d,J=9.8,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例76：內消旋-N-[(3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡 啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),5.82(d,J=6.0,1H),4.12(q,J=7.1,1H),3.31(s,2H),2.82(dd,J=9.4,6.7,2H),2.60(dd,J=9.4,6.8,2H),2.24(ddd,J=14.7,6.9,3.7,2H),2.15-2.05(m,2H),1.99(s,3H),1.77(q,J=6.8,2H),1.71-1.57(m,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例77：內消旋-1-[(3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]脲
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.9,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.6,1H),7.39-7.27(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.9,1H),4.91(s,1H),4.36(s,2H),3.94-3.80(m,1H),3.31(s,2H),2.83(dd,J=9.2,6.8,2H),2.61(dd,J=9.3,6.7,2H),2.30-2.20(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.82(d,J=8.3,2H),1.67(s,2H)。MS(ESI)：C22H25N5O2S之質量為423.13；m/z測得為424.1[M+H]+。
實例78：(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧) 苯基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.35(dd,J=8.1,4.8,1H),7.33-7.28(m,4H),4.44(s,1H),4.33(s,2H),3.62(s,1H),3.51(s,1H),3.24(dd,J=8.8,2.1,1H),3.03(dd,J=9.5,1.8,1H),2.92-2.77(m,4H),2.73(d,J=8.9,1H),1.92(d,J=9.3,1H),1.78(d,J=9.4,1H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例79：2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
將2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基甲磺酸酯(500毫克，1.42毫莫耳，1當量)及K2CO3(196毫克，1.42毫莫耳，1當量)溶解於CH3CN(14毫升)後，加入(1R,4R)-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁基酯(340毫克，1.7毫莫耳，1.2當量)。在80℃下將混合物攪拌16小時，濃縮，稀釋於CH2Cl2(25毫升)，經飽和的水性NaHCO3(2 x 25毫升)洗滌，將有機層乾燥，過濾，濃縮，使用管柱層析法純化(10% MeOH/CH2Cl2)，製得一種油質物(202毫克，31%)，再將其溶解 於CH2Cl2，對此溶液加入HCl(4M，溶於二噁烷，1.3毫升，10當量)。在室溫下將此反應混合物攪拌16小時，濃縮，製得此胺之鹽酸鹽，為一種粉紅色固體(100%)。將此胺鹽酸鹽(164毫克，0.42毫莫耳，1當量)及Et3N(0.23毫升，1.68毫莫耳，4當量)溶解於CH2Cl2(2.3毫升)後，加入乙酸酐(0.14毫升，0.63毫莫耳，1.5當量)，在室溫下攪拌2小時，以CH2Cl2(15毫升)稀釋並經飽和的水性NaHCO3溶液(1 x 20毫升)洗滌，將有機層乾燥，過濾，濃縮，使用管柱層析法純化(30% MeOH/CH2Cl2)，製得產品，為一種淡粉紅色油質物(37毫克，22%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58-8.56(m,1H),8.03(ddd,J=7.9,2.3,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.21(ddd,J=7.9,4.9,1.3,1H),4.77(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.68(dd,J=11.4,1.5,0.5H),3.61(s,1H),3.57(dd,J=9.5,1.1,0.5H),3.33(dd,J=9.4,2.2,0.5H),3.27(dd,J=11.4,1.9,0.5H),3.11(dd,J=9.5,2.2,0.5H),2.96(dd,J=9.6,2.2,0.5H),2.89-2.70(m,4.5H),2.56(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.03(s,3H),1.96(d,J=10.1,0.5H),1.89(d,J=9.9,0.5H),1.80(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例80：(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
將2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基甲磺酸 酯(500毫克，1.42毫莫耳，1當量)及K2CO3(196毫克，1.42毫莫耳，1當量)溶解於CH3CN(14毫升)後，加入(1R,4R)-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁基酯(340毫克，1.7毫莫耳，1.2當量)，在80℃下將混合物攪拌16小時，濃縮，稀釋於CH2Cl2(25毫升)，以飽和的水性NaHCO3溶液(2 x 25毫升)洗滌，將有機層乾燥，過濾，濃縮，使用管柱層析法純化(10% MeOH/CH2Cl2)，製得一種油質物(202毫克，31%)，再將其溶解於CH2Cl2內，對此溶液加入HCl(溶在二噁烷內之4M溶液，1.3毫升，10當量)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，濃縮後，製得一種胺鹽酸鹽，為一種粉紅色固體(100%)。將此胺鹽酸鹽(164毫克，0.42毫莫耳，1當量)及Et3N(0.23毫升，1.68毫莫耳，4當量)溶解於CH2Cl2(2.3毫升)後，加入三甲基矽烷基異氰酸酯(0.08毫升，0.63毫莫耳，1.5當量)，在室溫下將反應攪拌2小時，以CH2Cl2(15毫升)稀釋並經飽和的水性NaHCO3(1 x 20毫升)溶液洗滌。將有機層乾燥，過濾，濃縮，使用管柱層析法純化(40% MeOH/CH2Cl2)，製得產物，為一種灰白色固體(58毫克，35%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.38(s,2H),3.62(s,1H),3.23(dd,J=8.9,2.1,1H),3.03(dd,J=9.6,1.9z,1H),2.88-2.77(m,4H),2.73(d,J=9.4,1H),2.03(s,1H),1.92(d,J=9.7,1H),1.77(d,J=9.7,2H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例81：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙 基}六氫吡啶-4-羧酸
將4-六氫吡啶羧酸乙酯(0.08毫升，0.57毫莫耳，1當量)及2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基甲磺酸鹽(200毫克，0.57毫莫耳，1當量)溶解於第三-戊醇(5毫升)後，加入K2CO3(78毫克，0.57毫莫耳，1當量)，將反應混合物加熱至80℃，經16小時。以製備性反相HPLC純化，製得乙基酯中間物，為一種灰白色固體(14毫克，6%)，將此固體懸浮於異丙醇(0.6毫升)，加水(0.25毫升)及1M的KOH(0.6毫升)，在室溫下攪拌16小時後，以6N的鹽酸將其酸化至pH 6，經CH2Cl2稀釋並以25%的異丙醇/CH2Cl2(2x15毫升)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，製得所要的產物，為一種白色固體(1.3毫克，10%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.57-8.50(m,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36(q,J=8.8,4H),7.24(dd,J=7.8,4.9,1H),3.44-3.41(m,1H),3.30-3.15(m,6H),2.39-2.18(m,4H),1.75(s,3H)。MS(ESI)：C20H21N3O3S之質量為383.13；m/z測得為384.1[M+H]+。
實例82：{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]嗎啉-2-基}甲醇
將4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲醛(150毫克，0.585毫莫耳)及嗎啉-2-基-甲醇(82毫克，0.702毫莫耳，1.2當量)溶解於DCE(3.1毫升)後，以5分鐘期間，分二次加入三乙酸基氫硼化鈉(211毫克，0.995毫莫耳，1.7當量)，再於室溫下將混合物攪拌4小時，過濾，使用製備性反相HPLC純化，製得所要的產物，為淡黃色油質物(116毫克，56%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.42-7.35(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),3.95-3.87(m,1H),3.75-3.61(m,3H),3.60-3.48(m,3H),2.70(t,J=12.8,2H),2.22(dt,J=11.5,3.5,1H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.86(m,1H)。MS(ESI)：C18H19N3O3S之質量為357.12；m/z測得為358.1[M+H]+。
實例83-105係使用類似於實例82中描述的方法製備。
實例83：1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基{吡咯啶-2-酮
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6,1H),7.44-7.35(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.07-3.98(m,1H),3.53(s,2H),3.39(t,J=7.0,2H),3.00-2.93(m,2H),2.44-2.39(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.71-1.65(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S 之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例84：2-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.9,1H),3.64(s,2H),2.58-2.48(m,4H),1.85-1.76(m,4H)。MS(ESI)：C17H17N3OS之質量為311.11；m/z測得為312.1[M+H]+。
實例85：2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)；8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),3.49(s,2H),2.47-2.32(m,4H),1.65-1.53(m,6H)。MS(ESI)：C18H19N3OS之質量為325.13：m/z測得為326.1[M+H]+。
實例86：2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.9,1H),3.75-3.69(m,4H),3.52(s,2H),2.52-2.41(m,4H)。MS(ESI)：C17H17N3O2S之質量為327.14；m/z測得為328.1[M+H]+。
實例87：2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),5.28-5.10(m,1H),3.69(d,J=5.3,2H),2.93-2.81(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.25-2.02(m,2H)。MS(ESI)：C17H16FN3OS之質量為329.10；m/z測得為330.1[M+H]+。
實例88：2-(4-{[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.43-7.39(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.20 (dd,J=7.9,4.8,1H),4.06(d,J=13.4,1H),3.77-3.68(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.36-3.28(m,1H),3.17(d,J=13.4,1H),2.65-2.58(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.08(d,J=6.3,3H)。MS(ESI)：C18H19N3O2S之質量為341.12；m/z測得為342.1[M+H]+。
實例89：2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基}丙-2-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.51(s,2H),3.01-2.93(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.33-1.28(m,1H),1.18(s,6H)。MS(ESI)：C21H25N3O2S之質量為383.17；m/z測得為384.1[M+H]+。
實例90：2-(4-{[(2S)-2-甲基六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),4.05-3.95(m,1H),3.26-3.17(m,1H), 2.79-2.71(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.52-1.23(m,4H),1.21-1.13(m,3H)。MS(ESI)：C19H21N3OS之質量為339.14：m/z測得為340.1[M+H]+。
實例91：2-六氫吡啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]乙胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.45-7.36(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.86(s,2H),2.74(t,J=6.2,2H),2.49(t,J=6.2,2H),2.39(br s,4H),1.82(br s,1H),1.63-1.54(m,4H),1.49-1.41(m,2H)。MS(ESI)：C20H24N4OS之質量為368.17；m/z測得為369.1[M+H]+。
實例92：2-(4-{[4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7,1H),7.42-7.34(m,4H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.53(s,2H),2.99(d,J=11.7,2H),2.07-2.00(m,1H),1.97(dt,J=12.0,2.3,2H),1.87-1.81(m,2H),1.70-1.59(m,2H)。MS(ESI)：C19H18F3N3OS之質量為393.11；m/z測得為394.1[M+H]+。
實例93：2-[4-[(3.3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.42-7.36(m,4H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.66(s,2H),2.91(t,J=13.2,2H),2.76(t,J=6.9,2H),2.34-2.26(m,2H)。MS(ESI)：C17H15F2N3OS之質量為347.09；m/z測得為348.1[M+H]+。
實例94：(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]吡咯啶-3-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.82,1.65,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.41(d,J=8.7,2H),7.38-7.35(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),4.39-4.33(m,1H),3.67(s,2H),2.92-2.84(m,1H),2.69(d,J=9.96,1H),2.58(dd,J=10.0,5.1,1H),2.37-2.32(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.90-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C17H17N3O2S之質量為327.10；m/z測得為328.1[M+H]+。
實例95：{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基}甲醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.39(d,J=8.6,2H),7.37-7.34(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.53-3.50(m,4H),2.96-2.87(m,2H),1.99(dt,J=11.7,2.3,2H),1.73(d,J=13.0,2H),1.60-1.47(m,2H),1.34-1.26(m,2H)。MS(ESI)：C19H21N3O2S之質量為355.14；m/z測得為356.1[M+H]+。
實例96：2-{4-[(4-氟六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.40(d,J=8.6,2H),7.37-7.35(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.6,1H),4.76-4.61(m,1H),3.52(s,2H),2.65-2.56(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.96-1.83(m,4H)。MS(ESI)：C18H18FN3OS之質量為343.12；m/z測得為344.1[M+H]+。
實例97：2-{4-[(4-甲基六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.22 (dd,J=7.9,4.8,1H),3.52(s,2H),2.92-2.83(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.68-1.58(m,3H),1.33-1.21(m,2H),0.94(d,J=6.4,3H)。MS(ESt)：C19H21N3OS之質量為339.14：m/z測得為340.1[M+H]+。
實例98：2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.6,1H),8.34-8.29(m,1H),8.22-8.17(m,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.22-7.17(m,3H),4.45-4.31(m,1H),3.56(s,2H),2.82-2.69(m,2H),2.41-2.27(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.91-1.79(m,2H)。MS(ESI)：C23H22N4O2S之質量為418.16：m/z測得為419.1[M+H]+。
實例99：2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.50(d,J=4.8,2H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),6.90(t,J=4.8,1H),5.15-5.03(m,1H),3.56(s,2H),2.88-2.73(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.99-1.88(m,2H)。MS(ESI)： C21H21N5O2S之質量為419.15；m/z測得為420.1[M+H]+。
實例100：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.42-7.33(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),5.50-5.34(m,1H),5.28-5.14(m,1H),3.52(s,2H),3.00-2.88(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C19H20N4O2S之質量為368.13；m/z測得為369.1[M+H]+。
實例101：4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.6,1H),8.53-8.49(m,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.76-7.68(m,1H),7.47(d,J=8.5,2H),7.43(d,J=8.0,1H),7.39-7.35(m,2H),7.23-7.16(m,2H),3.63(s,2H),2.92-2.81(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.30-1.21(m,1H)。MS(ESI)：C23H22N4O2S之質量為418.15；m/z測得為419.1[M+H]+。
實例102：2-{4-[(4-苯甲基六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.41-7.31(m,4H),7.31-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.17-7.12(m,2H),3.49(s,2H),2.94-2.76(m,2H),2.54(d,J=7.0,2H),1.91(dt,J=11.6,2.2,2H),1.63-1.56(m,3H),1.32(ddd,J=15.4,12.2,3.8,2H)。MS(ESI)：C25H25N3OS之質量為415.17；m/z測得為416.2[M+H]+。
實例103：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J=7.6,1H),7.55-7.46(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.61(s,2H),2.92-2.74(m,2H),2.49(dt,J=12.0,2.4,2H),2.18(dt,J=13.2,4.5,2H),1.79-1.75(m,1H),1.75-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C25H22F3N3O2S之質量為485.14；m/z測得為486.1[M+H]+。
實例104：4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.55(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.50-7.40(m,4H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.65-3.56(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.82-1.69(m,2H),0.92-0.75(m,1H)。MS(ESI)：C24H22N3O2SCl之質量為451.11；m/z測得為452.1[M+H]+。
實例105：4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-醇
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.30-7.26(m,1H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.62(s,2H),2.87-2.75(m,2H),2.59-2.47(m,2H),2.25-2.13(m,2H),1.85-1.72(m,2H),0.93-0.79(m,1H)。MS(ESI)：C24H23N3O2S之質量為417.17；m/z測得為418.2[M+H]+。
實例106-107係使用類似於實例82中描述的方法製備，使用50℃而非室溫。
實例106：(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.29(dd,J=8.0,1.6,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.33(dd,J=8.0,4.9,1H),3.81(s,2H),3.67-3.48(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.81-1.73(m,1H)。MS(ESI)：C19H19N5O2S之質量為381.13；m/z測得為382.2[M+H]+。
實例107：內消旋-2-(4-{[3-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CD3OD)：8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.29(dd,J=8.0,1.6,1H),7.60-7.52(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.34(dd,J=8.0,4.9,1H),4.11(d,J=11.8,1H),3.63(s,2H),3.61-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,2H),2.89(d,J=12.8,1H),2.08(s,3H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,2H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例108：{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]吡咯啶-2-基}甲醇
此標題化合物係使用類似於實例82中描述的方法製備，改用下述不同的程序：亞胺之形成係在室溫下進行8小時，再於80℃下加熱過夜，再添加三乙酸基氫硼化鈉。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.42-7.37(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.03(d,J=13.2,1H),3.71(dd,J=10.8,3.5,1H),3.52-3.39(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.69-1.52(m,1H)。MS(ESI)：C18H19N3O2S之質量為341.12；m/z測得為342.1[M+H]+。
實例109-111係使用類似於實例82中描述的方法製備，改用下述不同的程序：亞胺之形成係在室溫下進行12小時，再添加三乙酸基氫硼化鈉。
實例109：內消旋-N-{[3-外]-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.7,1.4,1H),8.03(dd,J=7.9,1.6,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),5.28-5.21(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.57(s,2H),3.27-3.20(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.96(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.58-1.47(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例110：內消旋-1-{(3-外)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}脲
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.59(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23(dd,J=7.9,4.8,1H),4.49-4.40(m,1H),4.26(s,2H),4.03-3.87(m,1H),3.57(s,2H),3.29-3.20(m,2H),2.10-2.03(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16：m/z測得為410.1[M+H]+。
實例111：N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]乙胺
此標題化合物係使用類似於實例82中描述的方法製備， 添加乙酸下進行。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.32(m,4H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.59(s,2H),2.54(q,J=7.1,4H),1.06(t,J=7.1,6H)。MS(ESI)：C17H19N3OS之質量為313.12；m/z測得為314.1[M+H]+。
實例112：1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基}吡咯啶-2-酮
將2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(70毫克，0.223毫莫耳)及1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮(64毫克，0.379毫莫耳，1.7當量)溶解於CH3CN(1.3毫升)後，加入Et3N(110微升，0.759毫莫耳，3.4當量)，在60℃下攪拌反應6小時，冷卻至室溫，過濾，使用製備性反相HPLC純化，製得所要的產物，為一種乳白色的固體(52毫克，57%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：8.45(dd,J=4.7,1.5,1H),8.09(dd,J=8.1,1.5,1H),7.50(dd,J=8.2,4.8,1H),7.47-7.40(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.52(s,2H),3.35-3.29(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.20(t,J=8.1,2H),2.07-2.00(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.54-1.48(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例113-115係使用類似於實例112中描述的方法製備。
實例113：1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.42-8.37(m,1H),7.99(dd,J=8.2,1.5,1H),7.53-7.42(m,3H),7.41-7.33(m,2H),3.61(s,2H),3.03-2.92(m,2H),2.32-2.05(m,3H),1.86-1.72(m,4H)。MS(ESI)：C19H20N4O2S之質量為368.13；m/z測得為369.1[M+H]+。
實例114：2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.92(s,1H),8.56(d,J=5.6,1H),7.62(d,J=5.6,1H),7.43(d,J=8.4,2H),7.32-7.26(m,2H),3.50(s,2H),2.40(brs,4H),1.62-1.57(m,4H),1.48-1.44(m,2H)。MS(ESI)：C18H19N3OS之質量為325.13；m/z測得為326.1[M+H]+。
實例115：內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.91(d,J=0.8,1H),8.56(d,J=5.6,1H),7.62(dd,J=5.6,0.8,1H),7.50-7.46(m,2H),7.33-7.29(m,2H),5.79(brd,J=6.4,1H),4.13(dd,J=7.0,1H),3.56(s,2H),3.21(brs,2H),2.26-2.20(m,2H),2.17-2.14(m,2H),1.97(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.62(brs,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例116：內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
將2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽(14.7克，1.0當量)懸浮於CH3CN(0.2M)後，相繼地加入K2CO3(13.6克，粉末，325篩目，2.1當量)及內消旋-N-[(3-內)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(8.7克，51毫莫耳，1.1當量)，後面的化合物係以在此所描述的方法被合成，或是可購自商品。反應混合物被加熱迴流3小時，冷卻至室溫。所要產品的一部分自反應溶液中被沈澱，經添加CH2Cl2(0.2M，相對於起始材料)使之溶解，濾除不溶的無機的鹽，以CH2Cl2洗滌，將濾液濃縮，殘留物被置入於CH2Cl2及飽和的水性NaHCO3溶液(2.0莫耳/L)內分配(處理水溶液層以除去可能不需要的的無機鹽殘渣，趁熱過濾K2CO3且直接再結晶可簡化作業程 序)。將有機層乾燥，濃縮，自熱CH3CN(0.4M，相對於起始材料)中再結晶，製得標題產物。將母液濃縮及再自熱CH3CN中結晶，製得另一部分產物，合併兩批產物，製得標題化合物(89%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,11-1),7.47-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),5.82(d,J=6.8,1H),4.12(q,J=6.8,1H),3.54(s,2H),3.20(s,2H),2.30-2.10(m,4H),1.97(s,3H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.56(m,1H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
一些具體實施例中，標題化合物依下述方法被合成： 將碳酸鉀(3.096公斤，22.4莫耳)及內消旋-N-{(3-內)-8-(4-羥基-苯甲基)-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺(1.741公斤，5.60莫耳)加至乙腈(23.939公斤)，此白色懸浮液被加熱至60℃並予以攪拌90分鐘。之後，一次加入2-氯噻唑吡啶鹽酸鹽(1.275公斤，6.16莫耳)，顏色轉變成帶紅色之粉紅色。4小時後，溫度升高至63℃，保持在此溫度下經16小時，再於70℃下經3小時，濾下鹽類(在70℃下作業)，濾餅以熱乙腈(5.0公斤)洗滌，濃縮(50℃下的真空中)除去8.1公斤的溶劑，所得懸浮液在90分鐘內被冷卻至20℃，然後在2小時內被冷卻至0℃。離心分離出產品，經乙腈(5.66公斤)洗滌，在60℃的真空下乾燥，收量：1.696公斤，為微暗的粉紅色固體(74%)。
一些具體實施例中，根據如下方法製備琥珀酸鹽類：在迴流溫度下，將內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2- 基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺(950克，2.08莫耳)溶解於丙酮(22.20公斤)，紅色溶液被過濾並於50-55℃下攪拌。在50℃下將琥珀酸(261克，2.21莫耳)溶解於丙酮(3.905公斤)，所得澄清的溶液在10分鐘內被加至內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺之溶液內，在50℃下攪拌10分鐘後，播種入內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺琥珀酸鹽之晶體。令混合物保持在50℃經2小時，然後以12℃/小時的速率被冷卻至0℃，保持在0℃下過夜。藉由離心分離標題化合物之琥珀酸鹽，以丙酮洗滌(5.0公斤，冷卻至0℃，再於50℃的真空下乾燥。收量：1047克灰白色固體(95%)。
一些具體實施例中，上述標題化合物之鹽類係製自：藉由添加丙二酸(1當量)至溶解在甲醇/甲基乙基酮內之化合物、添加苯甲酸(1當量)至溶解在甲醇/乙腈中之化合物、或添加琥珀酸(1當量)至溶解在丙酮中之化合物，分別製得一種丙二酸鹽、苯甲酸鹽、或琥珀酸鹽。本發明的化合物之一些具體實施例係被製成鹽酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽之型式，其也被鑑定為溶劑化的鹽類。另外的具體實施例係被製成反丁烯二酸鹽之型式。
實例117：內消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺
此標題化合物係使用類似於實例116中描述的方法製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.29(dd,J=8.0,1.6,1H),7.60-7.52(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J=8.0,4.9,1H),3.72-3.47(m,4H),3.27-3.19(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.75-1.65(m,2H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例118：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
對4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}酚酸鈉(170毫克，0.63毫莫耳)加入2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(117毫克，0.63毫莫耳)及DMF(6.3毫升)，將其攪拌16小時，過濾，藉由製備性反相HPLC純化，製得所要的產物(140毫克，56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.81(d,J=8.2,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.18(d,J=8.3,1H),4.79(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.82-3.72(m,2.5H),3.60-3.53(m,1.5H),3.30(ddd,J=13.3,10.3,2.1,1H),3.02(dd,J=9.5,2.1,0.5H),2.85(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.78(d,J=9.7,0.5H),2.61(s,3H),2.57(dd, J=9.5,1.2,0.5H),2.08(s,1.5H),2.03-1.96(m,2H),1.91(d,J=9.8,0.5H),1.81(d,J=9.7,0.5H),1.67(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例119-128係使用類似於實例118中描述的方法製備。
實例119：內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.48(d,J=8.6,2H),7.36-7.33(m,1H),7.31(d,J=8.6,2H),5.84(br s,1H),4.16-4.12(m,1H),3.57(s,2H),3.23(brs,2H),2.25-2.21(m,2H),2.18-2.16(m,2H),1.98(s,3H),1.81-1.77(m,2H),1.63-1.61(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16：m/z測得為409.2[M+H]+。
實例120：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.55-8.51(m,1H),8.38-8.34(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.27(s,0.5H),3.83-3.75(m,2.5H),3.62-3.56(m,1.5H),3.35 (dd,J=9.3,2.2,0.5H),3.30(dd,J=11.5,1.8,0.5H),3.03(dd,J=9.5,1.9,0.5H),2.87(dd,J=9.7,2.0,0.5H),2.81(d,J=9.6,0.5H),2.58(d,J=9.4,0.5H),2.11(s,1.5H),2.04-2.00(m,2H),1.93(d,J=10.2,0.5H),1.84(d,J=10.0,0.5H),1.70(d,J=9.8,0.5H)。MS(ESI)：C19H19N5O2S之質量為381.13；m/z測得為382.2[M+H]+。
實例121：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.45-7.35(m,4H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.81-3.73(m,2.5H),3.61-3.54(m,1.5H),3.34(dd,J=9.4,2.3,0.5H),3.29(dd,J=11.4,1.9,0.5H),3.03(dd,J=9.5,2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.1,0.5H),2.80(d,J=9.7,0.5H),2.57(d,J=9.7,0.5H),2.45(s,3H),2.11(s,1.5H),2.04-1.99(m,2H),1.93(d,J=9.9,0.5H),1.83(d,J=9.4,0.5H),1.68(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例122：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.53-8.51(m,1H),8.02(t,J=2.02,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.74(m,2.5H),3.62-3.54(m,1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.1,0.5H),3.29(dd,J=11.4,1.6,0.5H),3.03(dd,J=9.6,2.0,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.0,0.5H),2.80(d,J=9.7,0.5H),2.57(d,J=9.6,0.5H),2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m,2H),1.93(d,J=9.7,0.5H),1.83(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C20H19ClN4O2S之質量為414.09；m/z測得為415.1[M+H]+。
實例123：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.33(d,J=2.5,1H),7.69(dd,J=9.1,2.6,1H),7.50-7.44(m,2H),7.35-7.30(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.83-3.75(m,2.5H),3.63-3.56(m,1.5H),3.33(ddd,J=13.2,10.3,2.0,1H),3.04(dd,J=9.5,2.0,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.1,0.5H),2.79(d,J=9.7,0.5H),2.58(d,J=9.0,0.5H),2.12-2.07(m,1.75H),2.04-1.99(m,2.25H),1.94(d,J=9.9,0.5H),1.83(d,J=9.7,0.5H)。MS(ESI)：C20H19FN4O2S之質量為398.12；m/z測得為399.1[M+H]+。
實例124：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基})苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.45-8.41(m,1H),7.95(dd,J=8.1,1.6,1H),7.49-7.44(m,2H),7.37-7.31(m,3H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.83-3.75(m,2.5H),3.62-3.56(m,1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.30(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.04(dd,J=9.6,2.1,0.5H),2.87(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.80(d,J=9.7,0.5H),2.58(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.11(s,1.5H),2.05-2.00(m,2H),1.93(d,J=10.0,0.5H),1.83(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C20H20N4O2S之質量為380.13；m/z測得為381.10[M+H]+。
實例125：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.46(dd,J=5.0,1.0,1H),7.46-7.36(m,4H),7.06-7.03(m,1H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.75(m,2.5H),3.61-3.55(m,1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.30(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.03(dd,J=9.6,2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.81(d,J=9.9,0.5H),2.58(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.52(s,3H),2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m,2H), 1.93(d,J=10.0,0.5H),1.83(d,J=9.9,0.5H),1.69(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.10[M+H]+。
實例126：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.91(dd,J=8.1,1.9,1H),7.44-7.36(m,4H),7.10(dd,J=8.1,1.7,1H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.77(d,J=15.5,2.5H),3.60-3.54(m,1.5H),3.34(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.29(dd,J=11.5,2.0,0.5H),3.02(dd,J=9.6,2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.81(d,J=9.7,0.5H),2.64(s,3H),2.57(dd,J=9.6,1.2,0.5H),2.11(s,1.5H),2.04-1.99(m,2H),1.92(d,J=9.9,0.5H),1.82(d,J=9.7,0.5H),1.68(d,J=9.8,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.10[M+H]+。
實例127：1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮
1H NMR(500MHz,CD3OD)：8.49(d,J=4.9,1.6,1H),8.29 (d,J=8.0,1.6,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J=8.0,4.9,1H),4.63(s,0.5H),4.48(s,0.5H),3.90-3.77(m,2H),3.71(dd,J=9.8,2.3,1H),3.67-3.58(m,1.5H),3.44(dd,J=9.8,2.3,0.5H),3.26(dd,J=11.4,2.0,0.5H),2.97(dd,J=9.9,2.2,0.5H),2.88(dd,J=9.8,2.2,0.5H),2.74-2.63(m,1H),2.11(s,1.5H),2.03(s,1.5H),1.98(d,J=10.1,0.5H),1.84(d,J=10.1,0.5H),1.75(d,J=10.1,0.5H)。MS(ESI)：C20H20N4O2S之質量為380.13；m/z測得為381.1[M+H]+。
一些方法中，此標題化合物係使用下述的程序被合成：
步驟A：4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲醛
對附有架在上頭之機械攪拌裝置、動態氮氣進入、及熱偶探頭之1升容量的圓底、3-頸燒瓶，置入2-氯-噻唑并[4,5-b]吡啶(51.41克，0.248莫耳)、K2CO3(38.0克，0.275莫耳)、及CH3CN(400毫升)。所得之漿液被置於室溫下熟成一小時。再對反應混合物加入4-羥基-苯甲醛(30.4克，0.248莫耳)，再加入K2CO3(38.0克，0.275莫耳)，經添加另外的CH3CN(100毫升)予以稀釋，加熱迴流，熟成3.5小時。將溶液冷卻至50℃，過濾。無機的濾餅以CH3CN洗滌(2 x 100毫升)，將洗渙加至濾液內，濃縮，直到觀察到集結反應(需要移除約350毫升的CH3CN)。將所得漿液加熱迴流，慢慢冷卻至室溫過夜熟成，將漿液冷卻至2℃，過濾。將濾餅移至真空烘箱內，於55℃下乾燥16小時，製得4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲醛(51.6克，0.201莫耳)，為一種橘/紅色粉末。將母液濃縮，可自CH3CN 中進行再結晶，再收得4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲醛(6.2克，0.024莫耳)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：10.03(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.32-7.22(m,1H)。MS(ESI)：C13H8N2O2S之質量為256.03；m/z測得為257.0[M+H]+。
步驟B：1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮
對附有磁攪拌裝置、動態氮氣進入、及熱偶探頭之1升容量的圓底、3-頸燒瓶，置入1-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙酮鹽酸鹽(53.3克，0.302莫耳)、DCE(250毫升)、及Et3N(100毫升，1.006莫耳)，燒瓶被加熱至50℃並予以熟成20分鐘，再加入另外的100毫升之DCE使更容易攪拌，將溶液冷卻至40℃，再經由導管將溶液加至一種附有架在上頭之機械攪拌裝置、動態氮氣進入、及熱偶探頭之2升容量的圓底、3-頸瓶內之溶解在DCE(100毫升)內之4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲醛(51.6克，0.201莫耳)溶液。1-升的圓底燒瓶以DCE(100毫升)淋洗，將淋洗液加至反應混合物內，所得深紫色的溶液置於室溫下熟成2.5小時，之後，將三乙酸基氫硼化鈉(72.5克，0.342)，分成相等的四等分，以四小時期間加入，加完後，所得溶液置於室溫下熟成過夜。以10分鐘期間，慢慢加入水(1升)以中止反應。繼續再攪拌30分鐘後，將溶液過濾以除去沈澱的細渣層，分層後，水溶液層以DCE萃取(1 x 500毫升)，合併有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃 縮，製得粗製品，為粘稠棕色油質物。將此粗製品懸浮於EtOAc(500毫升)內，加熱至70℃，慢慢冷卻至室溫，將所得的漿液過濾，濃縮，製得1-{5-[4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙酮(67.2克，0.177莫耳)，為一種棕色玻璃質物。MS(ESI)：C20H20N4O2S之質量為380.13；m/z測得為381.1[M+H]+。
步驟C：1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮鹽酸鹽
對附帶有磁攪拌器之500-毫升圓底瓶內置入1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮(35.1克，0.092莫耳)及溶解於EtOH之1.25M的HCl(73.8毫升，0.092莫耳)。所得溶液以EtOH(25毫升)稀釋，溶液被加熱至50℃，經20分鐘，再令其慢慢地冷卻直到成為攪不動的漿液，加入EtOH(100毫升)稀釋，加熱至50℃，熟成30分鐘，慢慢地冷卻至室溫，過濾，乳白色濾餅被移置於60℃下真空烘箱內乾燥16小時，乾燥後製得1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮鹽酸鹽(29.2克，0.700莫耳)，為一種棕/紅色固體，乾燥的固體被加至配備磁攪拌器之1-升圓底燒瓶內，以丙酮(300毫升)稀釋，溶液被加熱至55℃，熟成30分鐘，慢慢地冷卻至2℃，過濾，將濾餅移至70℃的真空烘箱內乾燥18小時，製得1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚 -2-基}乙酮鹽酸鹽(26.1克，0.0625莫耳)，為一種乳白色的、可自由流動之粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：11.82-10.55(m,1H),8.55-8.49(m,1H),8.47-8.41(m,1H),7.94-7.84(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.40-7.33(m,1H),4.77-4.25(m,3H),4.19-3.99(m,0.5H),3.88-3.78(m,0.5H),3.62-3.17(m,4H),2.57-2.35(m,2H),2.13-1.83(m,3H)。MS(ESI)：C20H20N4O2S之質量為380.13；m/z測得為381.1[M+H]+。分析計算C20H21ClN4O2S：C,57.62；H,5.08；N,13.44；Cl,8.50；S,7.69，實際為：C,54.97；H,5.25；N,12.78；Cl,8.28；S,7.43(C20H21ClN4O2S．1.05H2O)。
一些具體實施例中，標題化合物被製得呈鹽之型式，例如，鹽酸鹽類，包括水合的鹽酸鹽類，例如，單水合物之鹽酸鹽。
實例128：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.46-8.43(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.40-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.75(m,2.5H),3.61-3.55(m,1.5H),3.34(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.29(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.03(dd,J=9.6,2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.1,0.5H),2.80(d,J=9.8,0.5H),2.57(dd,J=9.5,1.1,0.5H),2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m, 2H),1.93(d,J=9.8,0.5H),1.83(d,J=9.9,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI)：C20H19FN4O2S之質量為398.12；m/z測得為399.10[M+H]+。
實例129-130係使用類似於實例118中描述的方法，以Cs2CO3及適當的苯酚取代酚酸鈉起始材料被製備。
實例129：6-氟-2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.44(dd,J=2.8,1.1,1H),7.77(dd,J=7.4,2.8,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,2H),3.50(s,2H),2.41(s,4H),1.66-1.57(m,6H)。MS(ESI)：C18H18FN3OS之質量為343.12；m/z測得為344.10[M+H]+。
實例130：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧酸乙酯
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.30(dd,J=8.0,1.6,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J=8.0,4.9,1H),4.19-4.05(m,2H),3.57(s,2H),2.96-2.79(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.24(t,J=7.1,3H)。MS(ESI)：C21H23N3O3S 之質量為397.15：m/z測得為398.2[M+H]+。
實例131：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧酸
對溶解於異丙醇(750微升)之1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧酸乙酯(97毫克，0.24毫莫耳)溶液，加入1N KOH(240微升)，在室溫下攪拌2小時，然後將混合物倒入至水(20毫升)中，鹼化至pH 9。所得溶液以1：1的CHCl3/異丙醇溶液萃取(2 x 30毫升)。合併有機萃取物，乾燥，過濾，濃縮，製得標題化合物(38毫克，43%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.49(d,J=4.8,1H),8.32(dd,J=8.0,1.6,1H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.35(dd,J=8.0,4.9,1H),3.95(s,2H),3.22-3.09(m,2H),2.65-2.46(m,1H),2.38-2.22(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.91-1.75(m,2H),0.98-0.79(m,1H)。MS(ESI)：C19H19N3O3S之質量為369.12；m/z測得為370.2[M+H]+。
實例132：1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧酸
此標題化合物係使用類似於實例131中描述的方法被製 備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.45(dd,J=4.8,1.5,1H),8.09(dd,J=8.2,1.5,1H),7.51(dd,J=8.2,4.8,1H),7.47-7.38(m,4H),3.55(s,2H),2.85-2.66(m,2H),2.21-2.09(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.63-1.45(m,2H)。MS(ESI)：C19H19N3O3S之質量為369.12；m/z測得為370.2[M+H]+。
實例133：2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例112中描述的方法被製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：9.02(s.IH),8.45(d,J=5.0,1H).7.65(d,J=5.0.IH),7.45(d,J=10.0,2H),7.33(d,J" 10.0.2H),3.53(s,2H),2.43(br s,4H),1.63-1.61(m,4H),1.47(br s,2H)。MS(ESI)：C18H19N3OS之質量為325.44；m/z測得為326.1[M+H]+。
實例134：內消旋-N-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
此標題化合物係使用類似於實例112中描述的方法被製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：9.02(s,1H).8.45(d,J=5.0,1H),7.65(d,J=5.0,1H),7.50-7.49(m,2H),7.34-7.33(m,2H),5.82(br d,J=6.5,1H),4.15(dd,J=7.1,1H),3.57(s,2H),3.23(br s,2H),2.27-2.22(m,2H),2.18-2.16(rn,2H),1.99(s,3H),1.82-1.78(m,2H),1.64(brs,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.53；m/z測得為409.1[M+H]+。
實例135：2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)六氫吡-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法被製備。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：8.49(dd,J=4.9,1.6,1H),8.30(dd,J=8.0,1.6,1H),7.42-7.37(m,2H),7.35(dd,J=8.0,4.9,1H),7.16-7.11(m,2H),7.08-6.96(m,3H),6.95-6.91(m,1H),4.32(t,J=5.3,2H),3.88(s,3H),3.27-3.14(m,6H),3.12-3.02(m,4H)。MS(ESI)：C25H26N4O3S之質量為462.17；m/z測得為463.1[M+H]+。
實例136：2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]六氫吡啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法被製備，使用更多量的N,N-二異丙基乙基胺(3.5當量)及更多量適當的胺(3.2當量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.9,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.27(m,6H),7.20(dd,J=7.9,4.9,1H),6.97-6.90(m,2H),4.15(t,J=5.6,2H),3.09-3.01(m,3H),2.91(t,J=5.6,2H),2.46-2.33(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI)：C25H24ClN3O2S2之質量為497.1；m/z測得為498.1[M+H]+。
實例137：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-醇
此標題化合物係使用類似於實例82中描述的方法被製備，使用更多的三乙酸基氫硼化鈉(3.2當量)及更多適當的胺(1.7當量)以及在室溫下攪拌5小時後，在50℃下反應16小時。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),3.77-3.68(m,1H),3.52(s,2H),2.80-2.73(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.37-1.30(m,1H)。MS(ESI)：C18H19N3O2S之質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]+。
實例138：7-甲基-2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例130中描述的方法被製備。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.46(d,J=5.0,1H),7.44-7.34(m,4H),7.03(dd,J=5.0,0.7,1H),3.51(s,2H),2.51(s,3H),2.41(s,4H),1.64-1.57(m,4H),1.50-1.43(m,2H)。MS(ESI)：C19H21N3OS之質量為339.14；m/z測得為340.10[M+H]+。
實例139：N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}環丙胺
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法被製備。
1H NMR(500MHz,CD3OD)；8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.28(dd,J=8.0,1.6,1H),7.38-7.32(m,3H),7.12-7.07(m,2H),4.15(t,J=5.4,2H),3.09(t,J=5.4,2H),2.26(tt,J=7.2,3.7,1H),0.55-0.51(m,2H),0.45-0.39(m,2H)。MS(ESI)：C17H17N3O2S之質量為327.1；m/z測得為328.1[M+H]+。
實例140-254係使用類似於前述的實例中描述的方法被製備。
實例140：2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基}乙基)六氫吡啶-4-基]丙醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(s,1H),7.79(s,1H),7.31(d,J=8.4,2H),6.94(d,J=8.1,2H),5.28(brs,1H),4.10(t,J=5.7,2H),3.81(brs,1H),2.93(d,J=11.1,2H),2.81(t,J=5.7,2H),2.42(s,3H),2.31-2.23(m,3H),1.91 d,J=12.0,2H),1.52-1.45(m,2H),1.15(d,J=6.9,6H)。MS(ESI)：C24H30N4O3S之質量為454.20；m/z測得為455.2[M+H]+。
實例141：內消旋-2-{4-[2-(3-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.54(d,J=3.6,1H),7.98(d,J=7.8.1H),7.30(d,J=8.7,2H),7.19-7.15(m,1H),6.93(d,J=8.7,2H),4.18-4.14(m,3H),3.40(br s,4H),2.91(br s,1H),2.79(br s,2H),2.05(s,3H),1.98(br s,2H),1.62(br s,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O3S之質量為424.16：m/z測得為425.1[M+H]+。
實例142：內消旋-1-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]脲鹽酸 鹽
1H NMR(300MHz,CD3OD)：9.06(d,J=8.1,1H),8.77(d,J=5.4,1H),7.90-7.88(m,1H),7.54(d,J=8.7,2H).7.28(d,J=8.4,2H),4.55(br s,2H),4.25(br s,2H),3.98(br s,1H),3.61(br s,2H).2.62-2.06(m,8H)。MS(ESI)：C22H25N5O3S之質量為439.17；m/z測得為440.1[M+H]+。
實例143：7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)六氫吡-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.71(d,J=5.4,2H).8.44(d,J=5.4,1H),7.34-7.28(m,4H),7.01(d,J=4.8,1H),6.94(d,J=6.0,2H),4.15-4.10(m,2H),3.84(br s,2H),3.43(br s,2H),2.90(br s,2H),2.71-2.58(m,4H),2.49(s,3H)。MS(ESI)：C25H25N5O3S之質量為475.17；m/z測得為476.1[M+H]+。
實例144：1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.93(s,1H),8.58(d,J=5.4, 1H),7.64(d,J=5.4,1H),7.30(d,J=5.7,2H),7.02-6.99(m,2H),4.16-4.01(m,3H),3.36(t,J=4.2,2H),3.14-3.10(m,2H),2.88(br s,2H),2.43(t,J=4.2,2H),2.35-2.28(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.85-1.69(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.0[M+H]+。
實例145：6-甲基-2-(4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(s,1H),7.82(s,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.94(d,J=8.4,2H),4.29(brs,2H),3.68-3.53(m,7H),3.24-3.08(m,5H),2.68(br s,2H),2.43(s,3H),1.97(br s,3H),1.42(t,J=7.50,2H)。MS(ESI)：C25H30N4O4S之質量為482.20：m/z測得為483.0[M+H]+。
實例146：2-(4-{2-[5-(環丁基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.44(d,J=5.1,1H),7.32(d,J=9.0,2H),7.01(d,J=5.1,1H),6.95(d,J=9.0,2H),4.10(brs,2H), 3.64-3.50(m,3H),3.28-3.16(m,2H),2.90(br s,6H),2.48(s,5H),2.39-2.29(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.04-1.87(m,2H)。MS(ESI)：C26H30N4O3S之質量為478.20；m/z測得為479.0[M+H]+。
實例147：6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)六氫吡-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.01-6.95(m,3H),6.48(s,1H),4.16(brs,2H),3.87(brs,4H),2.89(br s,2H),2.68(br s,4H)。MS(ESI)：C23H21ClN4O4S之質量為484.10；m/z測得為485.1[M+H]+。
實例148：內消旋-N-[(3-內)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.51(br s,1H),8.34(d,J=1.8,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.98(d,J=8.7,2H),5.37(br s,1H),4.26(br s,3H),3.56(br s,2H),2.96(br s,2H),2.09(br s,2H),2.05(s,3H),1.94-1.87(m,6H)。MS(ESI)：C22H25N5O3S之質量為439.17：m/z測得為440.1[M+H]+。
實例149：內消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.55(d,J=4.2,1H),7.99(d,J=7.8,1H),7.30(d,J=8.7,2H),7.20-7.16(m,1H),6.92(d,J=9.0,2H),4.42(s,2H),4.08(m,4H),2.78-2.70(m,4H),2.51(d,J=10.2,2H),1.90(s,4H)。MS(ESI)：C21H23N5O3S之質量為425.152160644531；m/z測得為426.1[M+H]+。
實例150：2-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.51(brs,1H),8.34(d,J=1.5,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.98(d,J=8.7,2H),4.14(t,J=5.7,2H),3.75(t,J=5.2,4H),2.83(t,J=5.7,2H),2.60(br s,4H)。MS(ESI)：C17H18N4O3S之質量為358.11；m/z測得為359.1[M+H]+。
實例151：2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.90(s,1H),8.54(d,J=4.5,1H),7.60(d,J=1.8,1H),7.25(d,J=8.1,2H),6.55(d,J=8.4,2H),4.30(s,1H),4.09(s,2H),3.74-3.62(m,2H),3.26(d,J=9.3,1H),3.08(brs,3H),2.87(s,4H),1.78-1.24(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O4S2之質量為446.11；m/z測得為447.1[M+H]+。
實例152：2-[4-[2-(4-甲基-1,4-二氮雜庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(d,J=4.5,1H),7.94(d,J=8.1,1H),7.35-7.30(m,3H),6.97(d,J=8.7,2H),4.09(t,J=6.0,2H),2.99(t,J=6.0,2H),2.90(br s,4H),2.67(br s,4H),2.39(s,3H),1.86(br s,2H)。MS(ESI)：C20H24N4O2S之質量為384.16：m/z測得為385.1[M+H]+。
實例153：內消旋-N-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(brs,1H),7.94(d,J=7.5,1H),7.33-7.27(m,3H),6.97(d,J=6.6,2H),5.83(brs,1H),4.18-4.12(m,3H),3.43(brs,2H),2.88(br s,2H),2.33-2.17(m,4H),1.99(s,3H),1.85(br s,2H),1.71-1.66(m,2H)。MS(ESI)： C23H26N4O3S之質量為438.17：m/z測得為439.1[M+H]+。
實例154：N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基}乙基)六氫吡啶-4-基]乙醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(s,1H),7.80(s,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.94(d,J=8.7,2H),5.47(br s,1H),4.14(t,J=5.7,2H),3.84-3.82(m,1H),3.01-2.84(m,4H),2.42(s,3H),2.32(t,J=6.6,2H),1.97-1.94(m,5H),1.28-1.25-1.66(m,2H)。MS(ESI)：C22H26N4O3S之質量為426.17；m/z測得為427.1[M+H]+。
實例155：1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基}乙基)(甲基)胺基]丙基}吡咯啶-2-酮
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.49(d,J=1.8,1H),7.97(d,J=1.8,1H),7.30(d,J=9.0,2H),6.95(d,J=9.0,2H),4.10(br s,2H),3.42-3.30(m,4H),2.85(brs,2H),2.52(br s,2H),2.37-2.34(m,5H),2.05-1.98(m,2H),1.77(br s,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O4S2之質量為460.13；m/z測得為461.1[M+H]+。
實例156：3-[(環丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}胺基]丙-1-醇
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.90(s,1H),8.55(d,J=5.4,1H),7.61(d,J=5.4,1H),7.27(d,J=9.0,2H),6.99(d,J=9.0,2H),4.13(t,J=5.7,2H),3.84(t,J=5.1,2H),3.03(t,J=5.7,2H),2.89(t,J=5.4,2H),2.50(d,J=6.0,2H),1.80-1.71(m,2H),0.96-0.91(m,1H),0.59-0.53(m,2H),0.20-0.15(m,2H)。MS(ESI)：C21H25N3O3S之質量為399.16：m/z測得為400.1[M+H]+。
實例157：2-[(環丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}胺基]乙醇
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(d,J=3.9,1H),7.92(d,J=4.8,1H),7.34-7.21(m,3H),6.97(d,J=9.0,2H),4.10(t,J=5.7,2H),3.61(t,J=5.1,2H),3.05(t,J=5.7,2H),2.83(t,J=5.4,2H),2.53(d,J=6.0,2H),0.93-0.87(m,1H),0.57-0.51(m,2H),0.17-0.12(m,2H)。MS(ESI)：C20H23N3O3S之質量為385.15；m/z測得為386.1[M+H]+。
實例158：1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基六氫吡啶-4-醇
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.53(d,J=4.2,1H),8.44(d,J=4.8,1H),7.73(t,J=7.5,1H),7.42(d,J=7.8,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.23-7.20(m,1H),6.99(d,J=9.0,3H),5.37(br s,1H),4.22(br s,2H),2.99(br s,4H),2.78(br s,2H),2.48(s,3H),2.19(brs,2H),1.68(d,J=13.2,2H)。MS(ESI)：C25H26N4O3S之質量為462.17；m/z測得為463.1[M+H]+。
實例159：內消旋-(3-內)-8-乙醯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.56(d,J=4.8,1H),8.00(d,J=8.1,1H),7.32(d,J=8.1,2H),7.21-7.17(m,1H),6.93(d,J=8.4,2H),4.62(br s,1H),4.14-4.04(m,3H),3.01-3.98(m,2H),2.22-1.54(m,12H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.1[M+H]+。
實例160：N-甲基-2-(甲基氧)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}氧)乙基]乙胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.44(d,J=4.8,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.00(d,J=4.8,1H),6.95(d,J=9.0,2H),4.11(t,J=6.0, 2H),3.52(t,J=5.4,2H),3.37(s,3H),2.89(t,J=6.0,2H),2.72(t,J=5.4,2H),2.47(s,3H),2.42(s,3H)。MS(ESI)：C19H23N3O3S之質量為373.15；m/z測得為374.1[M+H]+。
實例161：N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯基]氧}乙基)六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.99(s,1H),8.43(d,J=5.1,1H),7.63(d,J=5.4,1H),7.28(d,J=9.0,2H),6.98(d,J=9.0,2H),5.52(br s,1H),4.80(br s,1H),4.13(brs,2H),3.58(d,J=4.2,2H),3.08(d,J=11.1,2H),2.84(brs,2H),2.30-1.60(m,7H),1.29(s,6H)。MS(ESI)：C24H30N4O4S之質量為470.20；m/z測得為471.1[M+H]+。
實例162：內消旋-2-{[4-({2-[8-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧)苯基]氧}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.53(d,J=3.9,1H),7.97(d,J=7.8,1H),7.29(d,J=8.7,2H),7.16(d,J=5.1,1H),6.91(d,J=8.7,2H),4.61(brs,1H),4.12-4.10(m,3H),2.83-2.70(m,4H),2.46-2.04(m,2H),2.05(s,3H),2.01-1.76(m,4H)。MS(ESI)：C22H24N4O3S之質量為424.16；m/z測得為425.1[M+H]+。
實例163：N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]氧}乙基)六氫吡啶-4-基]甲磺醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.58(d,J=3.6,1H),8.00(d,J=7.8,1H),7.28(d,J=9.0,2H),7.22-7.17(m,1H),6.96(d,J=9.0,2H),4.93(brs,1H),4.13(t,J=4.8,2H),3.35-3.32(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.79(t,J=5.4,2H),2.24(t,J=11.4,2H),1.98(d,J=11.7,2H),1.64-1.53(m,2H)。MS(ESI)：C20H24N4O4S2之質量為448.12；m/z測得為449.1[M+H]+。
實例164：2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]乙基}氧)苯基]氧}[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.99(s,1H),8.43(d,J=5.4,1H),7.63(d,J=5.4,1H),7.28(d,J=9.0,2H),6.98(d,J=9.0,2H),4.13(t,J=5.7,2H),3.11(d,J=11.4,2H),2.84(t,J=5.7,2H),2.17-1.63(m,7H)。MS(ESI)：C20H20F3N3O2S之質量為423.12；m/z測得為424.1[M+H]+。
實例165：N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}氧)乙基]六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.44(d,J=5.1,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.01(d,J=4.8,1H),6.95(d,J=9.0,2H),5.57(br s,1H),4.14(t,J=5.7,2H),3.08(d,J=11.1,2H),2.84-2.80(m,5H),2.48(s,3H),2.21-2.10(m,3H),1.88-1.78(m,4H)。MS(ESI)：C22H26N4O3S之質量為426.17；m/z測得為427.1[M+H]+。
實例166：內消旋-N-{(3-內)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}氧)乙基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}甘醯胺鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.36(d,J=5.1,1H),7.41(d,J=9.0,2H),7.20(d,J=5.1,1H),7.15(d,J=9.0,2H),4.46(brs,2H),4.16(brs,2H),4.06(t,J=6.0,1H),3.76(s,2H),3.59(br s,2H),2.58-2.40(m,9H),2.20(d,J=16.2,2H)。MS(ESI)：C24H29N5O3S之質量為467.20；m/z測得為468.1[M+H]+。
實例167：2-({4-[(4-嘧啶-2-基六氫吡-1-基)甲基]苯基}氧)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.53(s,1H),8.33(d,J=13.2,3H),7.47(brs,2H),7.39(br s,2H),6.49(br s,1H),3.87(br s,4H),3.59(br s,2H),2.54(br s,4H)。MS(ESI)：C20H19N7OS之質量為405.14：m/z測得為406.1[M+H]+。
實例168：7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基六氫吡-1-基)甲基]苯基}氧)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.45(d,J=4.8,1H),8.27(d,J=5.1,2H),7.42(dd,J=13.2,5.1,4H),7.03(d,J=4.5,1H),6.67(d,J=5.4,2H),3.70(s,2H),3.53(br s,4H),2.59(br s,4H),2.51(s,3H)。MS(ESI)：C23H23N5OS之質量為417.16；m/z測得為418.1[M+H]+。
實例169：內消旋-(3-內)-8-乙醯基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.53(d,J=4.5,1H),8.00(d,J=7.8,1H),7.40-7.30(m,4H),7.21-7.15(m,1H),4.61(brs,1H),4.10(brs,1H),3.77(s,2H),3.04(t,J=5.1,1H),2.32-1.85(m,9H),1.77-1.62(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為 408.16；m/z測得為409.0[M+H]+。
實例170：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.55(d,J=4.5,IH),8.03(d,J=8.1,1H),7.42-7.34(m,4H),7.23-7.18(m,1H),4.71(brs,1H),4.16(brs,1H),3.82(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.07-1.88(m,7H),1.79-1.38(m,5H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.3[M+H]+。
實例171：內消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.55(d,J=4.5,1H),8.02(d,J=7.8,1H),7.40-7.33(m,4H),7.24-7.18(m,1H),4.44(brs,2H),4.10(brs,2H),3.50(s,2H),2.65(d,J=10.5,2H),2.37(d,J=10.8,2H),1.98-1.91(m,4H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.0[M+H]+。
實例172：N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡 啶-2-基)氧]苯基}甲基)六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.39(s,1H),7.83(s,1H),7.38(brs,4H),3.55(brs,2H),3.06-2.90(m,7H),2.55-2.40(m,4H),2.04-1.88(m,4H),1.72-1.60(m,3H)。MS(ESI)：C22H26N4O2S之質量為410.18；m/z測得為411.2[M+H]+。
實例173：2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙醯基)六氫吡-1-基]甲基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.52(d,J=2.4,1H),8.36(d,J=2.4,1H),7.44-7.34(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.91(s,1H),3.92(s,2H),3.69(br s,2H),3.54(br s,4H),2.50-2.35(m,4H)。MS(ESI)：C22H21N5O2S2之質量為451.11：m/z測得為452.0[M+H]+。
實例174：N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}環丙胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(d,J=4.5,1H),7.94(d, J=8.1,1H),7.35-7.25(m,5H),2.92-2.70(m,6H),1.56(brs,2H),1.25(s,1H),1.12(brs,2H),0.53-0.44(m,3H)。MS(ESI)：C19H21N3OS之質量為339.14：m/z測得為340.5[M+H]+。
實例175：N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]環己胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.92(s,1H),8.56(br s,1H),7.62(s,1H),7.43-7.31(m,4H),3.61(s,2H),2.51(brs,1H),2.22(s,3H),2.00-1.79(m,4H),1.77-1.55(m,2H),1.40-1.15(m,4H)。MS(ESI)：C20H23NOS之質量為353.16；m/z測得為354.2[M+H]+。
實例176：2-{4-[2-(4-乙醯基六氫吡-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.93(s,1H),8.56(s,1H),7.62(d,J=4.8,1H),7.40-7.28(m,4H),3.66(br s,2H),3.51(br s,2H),2.87(br s,2H),2.70-2.50(m,6H),2.11(s,3H)。MS(ESI)：C20H22N4O4S2之質量為382.15；m/z測得為405.1[M+Na]+。
實例177：1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2-基氧)苯基]乙基}-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.44-7.28(m,4H),3.11-2.67(m,12H)。MS(ESI)：C18H19N5O2S之質量為369.13；m/z測得為370.1[M+H]+。
實例178：N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}乙基)丁-1-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.42-7.37(m,4H),2.86-2.69(m,6H),2.69(t,J=7.8,2H),2.48(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.41-1.36(m,2H),1.15(t,J=6.9,3H),1.01(t,J=7.2,3H)。MS(ESI)：C21H27N3OS之質量為369.19；m/z測得為370.1[M+H]+。
實例179：2-{[4-(2-氮雜環庚烷-1-基乙基)苯基]氧}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.56(s,1H),8.46(s,1H),7.46-7.38(m,4H),2.94-2.82(m,8H),1.77-1.71(m,8H)。MS(ESI)：C19H22N4OS之質量為354.15；m/z測得為355.1[M+H]+。
實例180：2-({4-[2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基]苯基}氧)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.55(d,J=2.4,1H),8.44(d,J=2.4,1H),7.43-7.40(m,4H),4.85-4.65(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.72-2.68(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.09-1.85(m,4H)。MS(ESI)：C18H19FN4OS之質量為358.13；m/z測得為359.1[M+H]+。
實例181：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}甲基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.37(s,1H),7.81(s,1H),7.36(brs,4H),4.69(brs,1H),4.14(brs,1H),3.81(s,2H),3.12-3.07(m,1H),2.42(s,3H),2.06-1.87(m,7H),1.77-1.37(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.0 [M+H]+。
實例182：內消旋-N-[(3-內)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]甲磺醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.60(d,J=4.8,1H),8.06(d,J=7.8,1H),7.51(d,J=8.1,2H),7.40(d,J=8.1,2H),7.30-7.23(m,1H),4.67(br,s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.60(brs,2H),3.23(brs,2H),3.00(brs,3H),2.35-2.16(m,4H),1.97-1.77(m,4H)。MS(ESI)：C21H24N4O3S2之質量為444.13；m/z測得為445.0[M+H]+。
實例183：2-({4-[(4-環丁基六氫吡-1-基)甲基]苯基}氧)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(s,1H),7.82(s,1H),7.37(brs,4H),3.59(br s,2H),3.05(br s,2H),2.75(br s,7H),2.43-2.35(m,5H),2.13-2.05(m,2H),1.91-1.67(m,2H)。MS(ESI)：C22H26N4OS之質量為394.18；m/z測得為395.0[M+H]+。
實例184：2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯 基)氧][3,1]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.52-8.50(m,3H),8.35(d,J=2.1,1H),7.47(brs,2H),7.37(d,J=8.1,2H),6.92(t,J=4.5,1H),5.12(brs,1H),3.61(brs,2H),2.84(br s,2H),2.41(br s,2H),2.10-1.97(m,4H)。MS(ESI)：C21H20N6O2S之質量為420.14；m/z測得為421.1[M+H]+。
實例185：內消旋-2-[(4-{[8-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.56(d,J=3.9,1H),8.12-8.03(m,1H),7.50(d,J=7.8,2H),7.40(d,J=8.4,2H),7.24-7.20(m,1H),4.71(br s,1H),4.12(brs,1H),3.75-3.71(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.55(d,J=9.9,1H),2.42(d,J=10.2,1H),2.25-1.85(m,7H)。MS(ESI)：C21H22N4O4S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例186：N-(環丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯基]甲基}丙-1-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.86(s,1H),8.40(d,J=4.8,1H),7.96(d,J=5.1,1H),7.57(d,J=8.4,2H),7.44(d,J=8.4,2H),3.89(s,2H),2.70-2.45(m,4H),1.67-1.59(m,2H),0.95(t,J=7.2,4H),0.60(d,J=7.8,2H),0.19(d,J=4.5,2H)。MS(ESI)：C20H23N3OS之質量為353.16；m/z測得為354.2[M+H]+。
實例187：6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)六氫吡-1-基]甲基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.28(m,6H),7.07-7.04(m,1H),3.80(br s,4H),3.60(s,2H),2.54(br s,4H)。MS(ESI)：C22H19ClN4O2S2之質量為470.06；m/z測得為471.0[M+H]+。
實例188：6-氯-2-[(4-{[5-(甲基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.42-7.35(m,4H),3.64(s,2H),3.50-3.45(m,2H),3.12(d,J=9.9,2H),2.92-2.87(m,5H),2.69(s,2H),2.48(d,J=9.0,2H)。MS (ESI)：C20H21ClN4O3S2之質量為464.07；m/z測得為465.1[M+H]+。
實例189：6-氯-2-{[4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯基]氧}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.48(s,1H),7.99(s,1H),7.40-7.31(m,4H),3.53(s,2H),2.92-2.69(m,8H)。MS(ESI)：C17H16ClN3OS2之質量為377.04；m/z測得為378.9[M+H]+。
實例190：2-({4-[(4-吡啶-4-基六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}氧)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：9.00(s,1H),8.52(d,J=3.6,2H),8.45(d,J=5.1,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.48(d,J=8.1,2H),7.36(d,J=8.4,2H),7.17(d,J=5.1,2H),3.66(s,2H),3.12(d,J=11.1,2H),2.58-2.50(m,1H),2.25-2.16(m,2H),1.88-1.86(m,4H)。MS(ESI)：C23H22N4OS之質量為402.15：m/z測得為403.1[M+H]+。
實例191：(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)氧]苯基}甲基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.45(s,1H),8.37(s,1H),7.55(d,J=8.4,2H),7.41(d,J=8.4,2H),4.42(s,1H),3.92(s,2H),3.72(s,1H),3.57(d,J=10.2,1H),2.97(d,J=10.2,1H),2.83(d,J=10：2,1H),2.02(d,J=9.0,1H),1.84(d,J=9.9,1H),1.28(brs,1H)。MS(ESI)：C19H18ClN5O2S之質量為415.09；m/z測得為416.1[M+H]+。
實例192：N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-基)環丙烷羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.97(s,1H),8.48(s,1H),7.66(s,1H),7.39-7.33(m,4H),3.90-3.70(m,1H),3.07-2.99(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.68(br s,2H),2.26(brs,2H),1.96(d,J=11.7,2H),1.80-1.50(m,2H),1.30-1.10(m,1H),0.83-0.72(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.1[M+H]+。
實例193：(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基}甲基)-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.51(d,J=1.8,1H),8.42(d,J=1.8,1H),7.63(d,J=8.4,2H),7.49(d,J=8.1,2H),4.53(s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.92(s,1H),3.66(d,J=10.2,1H),3.41(s,1H),3.15-2.95(m,2H),2.15(d,J=7.6,1H),1.96(d,J=9.9,1H)。MS(ESI)：C19H18ClN5O2S之質量為415.09；m/z測得為416.8[M+H]+。
實例194：內消旋-N-[(3-外)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]甲磺醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(s,1H),7.93(d,J=7.8,1H),7.35-7.25(m,5H),4.16(brs,1H),3.65(brs,1H),3.36(brs,2H),2.97(s,3H),2.84-2.81(m,2H),2.66-2.61(m,2H),1.99-1.89(m,4H),1.73-1.65(m,4H)。MS(ESI)：C22H26N4O3S2之質量為458.14；m/z測得為459.1[M+H]+。
實例195：(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡啶-4-基)甲酮
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.85(s,1H),8.39(d,J=4.5,1H),8.0(d,J=7.5,2H),7.94(d,J=4.5,1H),7.54(d,J=7.8,2H),7.43-7.34(m,4H),3.44(s,1H),3.21-3.12(m,2H),2.92(d,J=7.5,2H),2.72-2.67(m,2H),2.37-2.29(m,2H),1.95-1.79(m,4H)。MS(ESI)：C26H24ClN3O2S之質量為477.13；m/z測得為478.1[M+H]+。
實例196：N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}丙-1-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.97(s,1H),8.49(d,J=5.7,1H),7.65(d,J=5.4,1H),7.41-7.32(m,4H),2.86-2.74(m,4H),2.54(t,J=7.8,4H),1.59-1.51(m,4H),0.96-0.91(m,6H)。MS(ESI)：C20H25N3OS之質量為355.17；m/z測得為356.1[M+H]+。
實例197：6-氯-2-[(4-{2-[4-(環丙基羰基)六氫吡-1-基]乙基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.49(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.,1H),7.34-7.24(m,4H),3.69(br s,4H),2.85(br s,2H),2.64(br s,2H),2.56(br s,4H),1.76-1.72(m,1H),1.01-0.99(m,2H),0.78-0.76(m,2H)。MS(ESI)：C22H23ClN4O2S之質量為442.12；m/z測得為443.1[M+H]+。
實例198：6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯啶-1-基羰基)六氫吡啶-1-基]乙基}苯基)氧][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.38(s,1H),7.80(s,1H),7.30-7.24(m,4H),3.49-3.44(m,5H),3.08(br s,2H),2.84(br s,2H),2.60(br s,2H),2.42(s,3H),1.97-1.76(m,10H)。MS(ESI)：C25H30N4O2S之質量為450.21；m/z測得為451.1[M+H]+。
實例199：內消旋-1-{(3-外)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}脲
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.51(s,1H),8.41(s,1H),7.57(d,J=7.8,2H),7.40(d,J=8.4,2H),3.83-3.79(m,1H),3.62(s,2H),3.19(br s,2H),2.16(br s,4H),1.96(d,J=7.5,2H),1.65(d,J=14.4,2H)。MS(ESI)：C20H22N6O2S之質量為410.15；m/z 測得為411.1[M+H]+。
實例200：內消旋-1-{(3-外)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}脲
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.97(s,1H),8.48(d,J=5.7,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.56(d,J=8.1,2H),7.38(d,J=8.1,2H),3.81(brs,1H),3.62(brs,2H),3.20(brs,2H),2.14(brs,4H),1.96(d,J=7.5,2H),1.65(d,J=14.4,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例201：內消旋-(3-外)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]胺基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.43(d,J=4.8,1H),8.02(d,J=8.1,1H),7.56-7.49(m,3H),7.41(d,J=8.4,2H),4.30(brs,2H),3.85(s,2H),3.22-3.05(m,1H),1.98(d,J=7.5,4H),3.46(d,J=7.5,2H),1.71-1.59(m,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例202：內消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯 甲基]-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：9.00(s,1H),8.45(d,J=5.1,1H),7.65(d,J=5.1,1H),7.42(d,J=7.8,2H),7.33(d,J=7.8,2H),4.41(brs,2H),4.11(brs,2H),3.53(s,2H),2.67(d,J=10.2,2H),2.40(d,J=10.2,2H),2.01-1.93(m,4H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例203：內消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.43(d,J=4.8,1H),7.36(br s,3H),7.25(br s,1H),7.02(s,1H),4.39(brs,2H),4.10(brs,2H),3.74-3.71(m,1H),3.50(brs,2H),2.65(d,J=10.5,1H),2.50(brs,3H),2.37(d,J=10.5,1H),2.04-1.91(m,3H),1.26-1.21(m,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例204：N-(環丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,020)：9.46(s,1H),8.82(brs,1H),8.21(brs,1H),7.86(br s,2H),7.75(br s,2H),4.73(br s,2H),3.55(br s,2H),3.33-3.23(m,4H),2.37(br s,2H),1.39-1.31(m,1H),0.95(br s,2H),0.54(br s,2H)。MS(ESI)：C20H24N4OS之質量為368.17；m/z測得為369.1[M+H]+。
實例205：內消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.44(d,J=5.1,1H),7.55-7.38(m,4H),7.02(br s,1H),3.53(brs,2H),3.43(d,J=9.6,2H),3.27(br s,2H),2.96(d,J=10.2,2H),2.78(br s,3H),2.51(br s,3H),2.01(br s,2H),1.90(br s,2H)。MS(ESI)：C21H24N4O3S2之質量為444.13；m/z測得為445.1[M+H]+。
實例206：N-(1-[4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-基]吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.77(d,J=5.7,2H),8.46(d,J=4.8,1H),7.65(d,J=6.0,2H),7.56(br s,2H),7.44(d,J=8.4,2H),7.06(d,J=4.8,1H),6.38(brs,1H),4.13(br s,1H),3.81(br s, 2H),3.52-3.48(m,1H),3.15(br s,2H),2.54(s,4H),2.12-1.97(m,4H)。MS(ESI)：C25H25N5O2S之質量為459.17；m/z測得為460.1[M+H]+。
實例207：4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(d,J=3.9,1H),7.92(d,J=8.1,1H),7.42(d,J=8.1,2H),7.32(d,J=7.8,3H),3.61(br s,2H),3.45(br s,2H),2.98(s,3H),2.68-2.62(m,6H)。MS(ESI)：C19H20N4O2S之質量為368.13；m/z測得為369.2[M+H]+。
實例208：3-(環丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}胺基)丙-1-醇
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.99(s,1H),8.52(d,J=5.7,1H),7.69(d,J=5.7,1H),7.37(d,J=9.0,2H),7.10(d,J=9.0,2H),4.25(t,J=5.7,2H),3.67(t,J=6.3,2H),3.11(t,J=5.7,2H),2.92-2.87(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.80(m,2H),0.63-0.50(m,4H)。MS(ESI)：C20H23N3O3S之質量為385.15；m/z測得為386.1[M+H]+。
實例209：內消旋-2-(4-{2-[8-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.26(d,J=5.1,1H),7.30(d,J=8.7,2H),7.24(d,J=8.7,2H),7.09(d,J=5.1,1H),4.42(br s,1H),4.10(brs,1H),2.76(d,J=6.9,2H),2.70(d,J=11.1,2H),2.59(d,J=5.1,1H),2.54(d,J=6.9,1H),2.42(s,3H),2.21-2.15(m,2H),2.15(s,3H),1.98-1.70(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例210：內消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.44(d,J=4.8,1H),8.28(d,J=9.0,2H),7.43-7.29(m,4H),3.78(d,J=14.4,4H),3.19(s,2H),3.01(s,4H),2.10(brs,2H),1.82(d,J=8.1,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例211：內消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧) 苯氧基]乙基)-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.52(d,J=5.1,1H),8.32(d,J=7.8,1H),7.41-7.34(m,3H),7.12(d,J=9.3,2H),4.24(d,J=5.4,2H),3.65-3.57(m,2H),3.46(brs,1H),3.18-3.11(m,3H),2.89(d,J=5.4,2H),2.07(d,J=9.6,2H),1.73(d,J=7.8,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O3S之質量為425.15；m/z測得為426.1[M+H]+。
實例212：內消旋-2-(4-{2-[8-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[3,1]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.38(d,J=4.2,1H),8.19(d,J=6.9,1H),7.31-7.21(m,5H),4.44(brs,1H),4.11(brs,1H),2.78-2.68(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.21-2.15(m,2H),1.98(s,3H),1.80-1.69(m,4H).。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例213：內消旋-2-(4-{2-[3-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.56-8.54(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.32(d,J=9.0,2H),7.22-7.17(m,1H),6.94(d,J=9.3,2H),4.13-4.08(m,2H),3.44-3.40(m,4H),2.99(d,J=9.3,2H),2.69(brs,5H),2.04-1.86(m,4H)。MS(ESI)：C21H24N4O4S2之質量為460.12；m/z測得為461.1[M+H]+。
實例214：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.47(d,J=3.9,1H),8.29(d,J=7.8,1H),7.36-7.30(m,5H),4.60(brs,1H),4.30(brs,1H),3.23-3.05(m,1H),2.85-2.69(m,4H),2.28(s,1H),2.28-1.56(m,9H),1.47-1.27(m,1H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例215：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,CD3OD)：9.05(dd,J=8.1,1.5,1H),8.76(dd,J=6.0,1.5,1H),7.90-7.85(m,1H),7.53(d,J=9.3,2H),7.26(d,J=9.0,2H),4.78(brs,1H),4.53(brs,1H),4.43-4.39(m,2H),3.92(brs,1H),3.60-3.58(m,2H),2.23-2.20(m,6H),2.07-1.82(m,5H)。MS(ESI)：C23H26N4O3S之質量為438.17；m/z測得為439.1[M+H]+。
實例216：2-甲氧基-N-(1-[4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-基)乙醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.47(d,J=8.4,2H),7.37(d,J=8.4,2H),3.86(s,1H),3.77-3.72(m,2H),3.57(s,2H),3.39(s,3H),2.90(d,J=11.7,2H),2.43(s,3H),2.19-2.11(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.63-1.57(m,2H)。MS(ESI)：C22H26N4O3S之質量為426.17；m/z測得為427.1[M+H]+。
實例217：2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)六氫吡-1-基]甲基)苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.99(s,1H),8.61(d,J=4.5,1H),8.50(d,J=5.7,1H),7.98(t,J=7.8,1H),7.68-7.49(m,5H),7.41(d,J=8.4,2H),3.84(br s,2H),3.66(s,2H),3.51(br s,2H),2.63(br s,2H),2.51(br s,2H)。MS(ESI)：C23H21N5O2S之質量為431.14；m/z測得為432.1[M+H]+。
實例218：2-{4-[(4-第三-丁基六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.40(brs,2H),7.34(d,J=8.1,2H),3.51(brs,2H),2.95(brs,2H),1.91(brs,2H),1.65(d,J=12.6,2H),1.32(brs,2H),0.99(brs,1H),0.86(s,9H)。MS(ESI)：C22H26ClN3OS之質量為415.15；m/z測得為416.2{M+H]+。
實例219：N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基}丙醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.39(brs,1H),7.98(brs,1H),7.51-7.35(m,5H),3.58-3.45(m,3H),2.89(br s,2H),2.18-2.12(m,4H),1.83(br s,2H),1.52(d,J=11.4,2H),1.13-1.07(m,3H)。MS(ESI)：C21H24N4O2S之質量為396.16；m/z測得為397.1[M+H]+。
實例220：N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J=3.3,1H),7.59(d,J=4.8,1H),7.46(d,J=9.0,2H),7.36(d,J=7.8,2H),7.07(t,J=3.9,1H),3.86-3.79(m,1H),3.56(s,2H),2.93(d,J=11.4,2H),2.40(s,3H),2.18-2.11(m,2H),1.89(d,J=11.4,2H),1.71-1.60(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S2之質量為464.13；m/z測得為465.1[M+H]+。
實例221：2-[4-(2-吡咯啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.81(s,1H),8.37(d,J=5.7,1H),7.93(d,J=5.7,1H),7.45-7.36(m,4H),3.23-3.01(m,8H), 1.97(brs,4H)。MS(ESI)：C18H19N3OS之質量為325.12；m/z測得為326.1[M+H]+。
實例222：2-(4-{2-[4-(環丙基羰基)-1.4-二氮雜環庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.41(d,J=4.5,1H),8.01(d,J=6.9,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.31(m,4H),3.89-3.80(m,2H),3.69-3.59(m,2H),2.96-2.75(m,8H),2.01-1.86(m,3H),0.89-0.80(m,4H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例223：1'-(2-[4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基]乙基)-1,4'-雙六氫吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.50(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.4,1H),7.32-7.27(m,4H),3.08(d,J=11.4,2H),2.86-2.80(m,2H),2.61-2.55(m,7H),2.06-1.46(m,12H)。MS(ESI)：C24H29ClN4OS之質量為456.18；m/z測得為457.1[M+H]+。
實例224：1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡-2-酮
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.97(brs,1H),8.41(d,J=3.3,1H),7.62(d,J=5.1,1H),7.40(d,J=8.4,2H),7.31(d,J=8.4,2H),3.56(s,2H),3.31(t,J=5.4,2H),3.14(s,2H),2.93(s,3H),2.69(t,J=5.4,2H)。MS(ESI)：C18H18N4O2S之質量為354.12；m/z測得為355.0[M+H]+。
實例225：3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡-1-基)丙酸鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,D2O)：8.34-8.29(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.35-7.22(m,2H),7.26(d,J=7.8,3H),3.18-3.07(m,12H),2.95(d,J=8.1,2H),2.53-2.49(m,2H)。MS(ESI)：C21H24N4O3S之質量為412.16；m/z測得為413.2[M+H]+。
實例226：2-{4-[(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基]苯氧基[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.99(s,1H),8.50(d,J=5.4,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.55-7.51(m,2H),7.39(d,J=8.4,2H),3.73(d,J=6.0,2H),3.65-3.60(m,4H),2.79(d,J=4.8,2H),2.71(d,J=4.8,2H),2.12(s,3H),1.95-1.86(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O2S之質量為382.15；m/z測得為383.2[M+H]+。
實例227：2-[4-({4-[(4-甲基六氫吡-1-基)羰基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.98(d,J=2.4,1H),8.51-8.48(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.51(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,2H),3.60(s,6H),2.98(d,J=9.9,2H),2.69(brs,1H),2.44(d,J=13.8,4H),2.31(s,3H),2.16(t,J=11.4,2H),1.86-1.73(m,4H)。MS(ESI)：C24H29N5O2S之質量為451.20；m/z測得為452.1[M+H]+。
實例228：內消旋-N-甲基-N-{(3-外)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.40(d,J=3.3,1H),7.94(d, J=8.1,1H),7.52-7.43(m,2H),7.36-7.25(m,3H),3.49-3.45(m,3H),3.31(s,2H),2.76(d,J=17.7,2H),2.31-2.17(m,5H),2.03(d,J=15.3,2H),1.57-1.51(m,3H),1.36-1.15(m,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.1[M+H]+。
實例229：6-甲基-2-(4-{[4-(六氫吡-1-基羰基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,D2O)：8.48(d,J=3.0,2H),7.80(d,J=8.7,2H),7.67(d,J=8.7,2H),4.53(s,2H),4.05(d,J=5.1,2H),3.97(d,J=4.8,2H),3.78(d,J=12.3,2H),3.54-3.41(m,5H),3.31-3.22(m,3H),2.59(s,3H),2.19(d,J=10.2,2H),2.10-2.01(m,2H)。MS(ESI)：C24H29N5O2S之質量為451.20；m/z測得為452.2[M+H]+。
實例230：內消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基]乙基)-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.34(d,J=2.1,1H),8.13(d,J=1.8,1H),7.42-7.32(m,4H),4.21(brs,2H),2.88-2.75(m,4H), 2.67-2.62(m,2H),2.46(s,3H),2.34(d,J=10.5,2H),1.85(d,J=1.8,4H)。MS(ESI)：C22H25N5O2S之質量為423.17；m/z測得為424.2[M+H]+。
實例231：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.96(s,1H),8.41(d,J=5.4,1H),7.62(d,J=5.4,1H),7.40(d,J=8.4,2H),7.30(d,J=8.4,2H),4.69(brs,1H),4.14(brs,1H),3.85(s,2H),3.81-3.04(m,1H),2.10-1.22(m,11H).MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例232：內消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛烷e-3-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)；9.18(br s,1H),8.75(m,2H),7.49(d,J=9.0,2H),7.22(d,J=9.0,2H),4.55-4.51(m,2H),4.31(br s,2H),4.05(d,J=13.8,2H),3.68(brs,2H),3.55(d,J=13.8,2H),2.55-2.35(m,2H),2.20-2.11(m,2H)。MS(ESI)：C21H22N5O3S之質量為425.15；m/z測得為426.2[M+H]+。
實例233：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-(2-[4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基]乙基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.44(brs,4H),4.70-4.68(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.18-3.13(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.48(s,3H),2.14-1.50(m,11H)。MS(ESI)：C24H28N4O2S之質量為436.19；m/z測得為437.1[M+H]+。
實例234：內消旋-(3-外)-8-乙醯基-N-甲基-N-(2-[4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基]乙基)-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-3-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.35(d,J=1.8,1H),8.15(d,J=1.2,1H),7.43-7.35(m,4H),4.68-4.66(m,1H),4.37-4.34(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),2.12(s,3H),2.10-1.61(m,8H)。MS(ESI)：C25H30N4O2S之質量為450.21；m/z測得為451.2[M+H]+。
實例235：N 2-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基}乙基)-N 2-甲基甘醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.51(d,J=2.4,1H),8.00(d,J=1.8,1H),7.33(d,J=9.0,2H),6.96(d,J=8.7,2H),5.47(br s,1H),4.12(br s,2H),3.22(br s,2H),2.96(br s,2H),2.49(br s,3H)。MS(ESI)：C17H17ClN4O3S之質量為392.07；m/z測得為393.1[M+H]+。
實例236：2-[4-(2-氮雜環丁烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.95(s,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.64(d,J=5.4,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.04(d,J=8.7,2H),4.05-4.01(m,2H),3.46-3.41(m,4H),2.91(t,J=5.1,2H),2.21-2.10(m,2H)。MS(ESI)：C17H17N3O2S之質量為327.11；m/z測得為328.1[M+H]+。
實例237：2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧)六氫吡啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.50(d,J=2.1,1H),8.39(d,J=2.4,1H),8.08(d,J=3.9,1H),7.67-7.62(m,1H),7.42-7.34(m,4H),6.92-6.87(m,1H),6.75(d,J=8.1,1H),5.13-5.02(m,1H),2.94-2.88(m,4H),2.70-2.64(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.87-1.81(m,2H)。MS(ESI)：C23H23N5O2S之質量為433.16；m/z測得為434.1[M+H]+。
實例238：內消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-羧酸鹽酸鹽
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.49(d,J=3.9,1H),8.34(d,J=7.2,1H),7.74(d,J=7.2,2H),7.58(d,J=7.2,2H),7.38-7.34(m,1H),4.31(s,2H),4.01(br s,2H),2.93(br s,1H),2.46(br s,2H),2.22-1.95(m,6H)。MS(ESI)：C21H21N3O3S之質量為395.13；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例239：6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.50(d,J=2.1,1H),7.98(d,J=1.8,1H),7.31-7.27(m,2H),6.96(d,J=9.0,2H),4.11(t,J=5.7,2H),2.90-2.82(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.53-2.45(m,2H),2.35-2.26(m,3H),1.09(d,J=6.3,6H)。MS(ESI)：C23H27ClN4O2S之質量為458.15；m/z測得為459.2[M+H]+。
實例240：N-(環丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-β-丙胺酸
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.85(s,1H),8.39(d,J=5.4,1H),7.94(d,J=5.4,1H),7.41(d,J=9.0,2H),7.20(d,J=9.0,2H),4.46(t,J=4.8,2H),3.72(t,J=4.8,2H),3.51(t,J=6.3,2H),3.20(d,J=7.5,2H),2.65(t,J=6.3,2H),1.31-1.26(m,1H),0.83-0.75(m,2H),0.58-0.45(m,2H)。MS(ESI)：C21H23N3O4S之質量為413.14；m/z測得為414.1[M+H]+。
實例241：N-甲基-N-(2-[4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯氧基]乙基]-β-丙胺酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：10.27(brs,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.28(d,J=5.7,2H),6.94(d,J=8.4,2H),4.28(br s, 2H),3.35(br s,2H),3.21(br s,2H),2.74(s,3H),2.65(brs,2H),2.41(s,3H)。MS(ESI)：C19H21N3O4S之質量為387.13；m/z測得為388.1[M+H]+。
實例242：2-(環丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}胺基)乙醇
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.38(d,J=3.3,1H),7.99(d,J=6.9,1H),7.48-7.43(m,1H),7.32(d,J=9.0,2H),7.06(d,J=9.0,2H),4.22-4.18(m,2H),3.72(t,J=6.3,2H),3.11(t,J=5.7,2H),2.93-2.88(m,2H),2.02-1.98(m,1H),0.57-0.47(m,4H)。MS(ESI)：C19H21N3O3S之質量為371.13；m/z測得為372.1[M+H]+。
實例243：N-(2-[4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯基]乙基)-N,1-二甲基六氫吡啶-4-胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.51(d,J=2.4,1H),8.46(d,J=2.4,1H),7.45-7.37(m,4H),3.02-2.83(m,7H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.67-1.62(m,2H)。MS(ESI)：C21H25ClN4OS之質量為416.14；m/z測得為417.2[M+H]+。
實例244：內消旋-2-(4-{2-[3-乙醯基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.85(s,1H),8.38(d,J=5.4,1H),7.93(d,J=5.7,1H),7.36(d,J=8.7,2H),7.10(d,J=9.3,2H),4.23-4.19(m,2H),4.11(d,J=12.9,1H),3.65-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,3H),2.96-2.85(m,3H),2.20-1.95(m,5H),1.69-1.59(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O3S之質量為424.16；m/z測得為425.2[M+H]+。
實例245：6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基六氫吡啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.45(d,J=4.5,1H),8.31(br s,1H),8.11(br s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.42-7.35(m,5H),7.28-7.23(m,1H),3.40-3.20(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.43(s,3H),2.35-2.27(m,2H),1.96-1.86(m,4H)。MS(ESI)：C25H26N4OS之質量為430.18；m/z測得為431.1[M+H]+。
實例246：5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯基]乙基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.99(s,1H),8.50(d,J=5.7,1H),7.67(d,J=5.7,1H),7.42(d,J=8.4,2H),7.34(d,J=8.7,2H),3.57-3.51(m,2H),3.36-3.15(m,2H),2.91-2.87(m,6H),2.76-2.71(m,2H),2.49(d,J=6.0,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.0[M+H]+。
實例247：1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}-N-甲基甲胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.50(d,J=2.1,1H),8.43(d,J=2.4,1H),7.73(d,J=8.4,2H),7.62(d,J=8.7,2H),4.48-4.42(m,3H),4.25-4.04(m,2H),3.83-3.78(m,1H),3.60(brs,2H),3.38-3.26(m,1H),2.86(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)：C20H21ClN4O2S之質量為416.11；m/z測得為417.1[M+H]+。
實例248：2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯 氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.99(s,1H),8.51(d,J=5.4,1H),8.24(d,J=2.7,1H),8.12(d,J=4.2,1H),7.68(d,J=5.4,1H),7.54(d,J=8.4,2H),7.48-7.34(m,4H),4.56-4.53(m,1H),3.65(s,2H),2.90-2.75(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.06-2.05(m,2H),1.89-1.83(m,2H)。MS(ESI)：C23H22N4O2S之質量為418.15；m/z測得為419.1[M+H]+。
實例249：內消旋-N-{(3-外)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}甲磺醯胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.93(s,1H),8.56(d,J=5.4,1H),7.61(d,J=5.7,1H),7.50(d,J=8.4,2H),7.32(d,J=8.4,2H),4.25(br s,1H),3.67-3.58(m,3H),3.28(brs,2H),2.97(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.90-1.68(m,4H)。MS(ESI)：C21H24N4O3S2之質量為444.13；m/z測得為445.1[M+H]+。
實例250：N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-基)甲基]乙醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.97(s,1H),8.50(d,J=5.7,1H),7.67(d,J=5.7,1H),7.36(d,J=9.0,2H),7.10(d,J=9.3,2H),4.24-4.20(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.95(br s,2H),2.29(br s,2H),1.95(s,3H),1.78(d,J=12.6,2H),1.58(br s,1H),1.39-1.32(m,2H)。MS(ESI)：C22H26N4O3S之質量為426.17；m/z測得為427.2[M+H]+。
實例251：2-{4-[(4-吡啶-2-基六氫吡-1-基)甲基]苯氧基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.42(d,J=5.1,1H),8.09(d,J=3.3,1H),8.02(d,J=6.9,1H),7.60-7.48(m,4H),7.44(d,J=12.6,2H),6.84(d,J=8.7,1H),6.71-6.67(m,1H),3.66(s,2H),3.57-3.50(m,5H),2.65-2.62(m,3H)。MS(ESI)：C22H21N5OS之質量為403.15；m/z測得為404.1[M+H]+。
實例252：2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.44(d,J=4.5,1H),8.04(d,J=8.1,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44(d,J=8.4,2H),7.36(d,J=8.7,2H),4.71(s,0.5H),4.50(s,0.5H),3.76-3.62(m,3H),3.48-3.26(m,2H),3.09-2.95(m,1H),2.89(s,3H),2.77-2.71(m,1H),2.14(s,1H),2.04(s,2H),2.01-1.78(m,1H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例253：N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧]苯甲基)環己胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：9.00(s,1H),8.43(d,J=4.8,1H),7.62(d,J=5.1,1H),7.46(d,J=7.5,2H),7.27(d,J=8.4,2H),3.64(br s,2H),2.54(t,J=6.6,3H),1.81(brs,4H),1.63(d,J=11.4,1H),1.27-1.06(m,5H),1.01-0.96(m,3H)。MS(ESI)：C21H25N3OS之質量為367.18；m/z測得為368.1[M+H]+。
實例254：內消旋-(3-外)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]胺基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧醯胺
1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.52(d,J=3.6,1H),8.33(d,J=6.3,1H),7.54(d,J=8.4,2H),7.44(d,J=8.7,2H),7.40-7.35(m, 1H),4.30(brs,2H),3.85(s,2H),3.16-3.12(m,1H),2.01-1.97(m,4H),1.73(d,J=7.5,2H),1.60(t,J=10.8,2H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例255：2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]六氫吡啶-1-基]乙氧基]苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法被製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.9,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),7.11(m,2H),6.96-6.91(m,2H),4.15(t,J=5.7,2H),3.12-2.99(m,3H),2.90(t,J=5.6,2H),2.44-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.79-1.66(m,2H)。MS(ESI)：C26H27N3O2S2之質量為477.2；m/z測得為478.1[M+H]+。
實例256-264係使用類似於實例82中描述的方法被製備。
實例256：1'-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-1,4'-雙六氫吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01 (dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.32(m,4H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.50(s,2H),2.99-2.89(m,2H),2.55-2.48(m,3H),2.02-1.93(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.55(m,8H),1.47-1.39(m,2H)。MS(ESI)：C23H28N4OS之質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例257：2-{4-[(4-嗎啉-4-基六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.41-7.33(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),3.74-3.69(m,4H),3.51(s,2H),2.98-2.90(m,2H),2.58-2.53(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.59-1.55(m,2H)。MS(ESI)：C22H26N4O2S之質量為410.2；m/z測得為411.2[M+H]+。
實例258：N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-2-基}乙胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.19 (dd,J=7.9,4.8,1H),4.02-3.93(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.24(s,6H),2.14-2.02(m,1H),1.86-1.64(m,5H),1.52-1.43(m,3H)。MS(ESI)：C22H28N4OS之質量為396.2；m/z測得為397.2[M+H]+。
實例259：N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.32(m,4H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.51(s,2H),2.98-2.87(m,2H),2.28(s,6H),2.19-2.09(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。MS(ESI)：C20H24N4OS之質量為368.2；m/z測得為369.1[M+H]+。
實例260：2-{4-[(4-苯氧基六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)；8.58-8.53(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.96-6.89(m,3H),4.39-4.28(m,1H),3.55(s,2H),2.83-2.71(m,2H),2.38-2.25(m,2H),2.06-1.96(m, 2H),1.90-1.78(m,2H)。MS(ESI)：C24H23N3O2S之質量為417.2；m/z測得為418.1[M+H]+。
實例261：2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.60-8.53(m,1H),8.16-8.10(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.87-6.78(m,1H),6.75-6.69(m,1H),5.18-5.02(m,1H),3.56(s,2H),2.85-2.71(m,2H),2.43-2.28(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,2H)。MS(ESI)：C23H22N4O2S之質量為418.1；m/z測得為419.1[M+H]+。
實例262：2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.59-8.54(m,1H),8.45-8.38(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.45-7.34(m,4H),7.24-7.17(m,1H),6.82-6.77(m,2H),4.50-4.38(m,1H),3.56(s,2H),2.82-2.68(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.91-1.79(m,2H)。MS(ESI)：C23H22N4O2S之質量為418.1；m/z測得為419.1 [M+H]+。
實例263：2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.44-8.40(m,1H),8.39-8.37(m,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.46-7.39(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.9,1H),7.19-7.13(m,1H),7.01-6.95(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.81(s,2H),3.09-2.99(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.27-2.16(m,2H),1.99-1.86(m,2H)。MS(ESI)：C23H22N4OS2之質量為434.1；m/z測得為435.1[M+H]+。
實例264：2-(4-{[4-(苯基硫烷基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6,1H),7.69-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.10-3.84(m,2H),3.49-3.26(m,1H),3.20-3.02(m,2H),2.58-2.17(m,3H),2.02-1.84(m,3H)。MS(ESI)：C24H23N3OS2之質量為433.1；m/z測得為434.1[M+H]+。
實例265-266係使用類似於實例109中描述的方法被製備。
實例265：2-(4-{[(1R,4R)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.58-8.54(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23-7.17(m,1H),4.81-4.77(m,0.5H),4.26-4.21(m,0.5H),3.80-3.77(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.35-3.24(m,1H),3.04-2.98(m,0.5H),2.88-2.75(m,1H),2.60-2.53(m,0.5H),2.09(s,1.5H),2.01(s,2H),1.93-1.88(m,0.5H),1.84-1.77(m,0.5H),1.70-1.63(m,0.5H)。MS(ESI)：C20H20N4O2S之質量為380.1；m/z測得為381.1[M+H]+。
實例266：(1R,4R)-5-[4-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧]苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.46-7.41(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23(dd,J=7.9,4.8,1H),4.33-4.26(m,2H),3.79(s,2H),3.59-3.55 (m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.74(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。MS(ESI)：C19H19N5O2S之質量為381.1；m/z測得為382.1[M+H]+。
實例267-268係使用類似於實例43中描述的方法被製備。
實例267：2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙醯基-2.5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.53(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01-7.96(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.95-6.89(m,2H),4.78-4.70(m,0.5H),4.25-4.19(m,0.5H),4.08-4.02(m,2H),3.74-3.55(m,2H),3.36-3.22(m,1H),3.21-3.14(m,0.5H),3.05-2.92(m,3H),2.83-2.74(m,0.5H),2.68-2.59(m,0.5H),2.07(s,1H),1.99-1.94(m,2H),1.90-1.86(m,0.5H),1.81-1.76(m,0.5H),1.70-1.65(m,0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O3S之質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。
實例268：(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01 (dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.51(s,2H),4.47-4.37(m,1H),4.10-4.06(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.11-3.06(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.83-2.76(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.80-1.74(m,1H)。MS(ESI)：C20H21N5O3S之質量為411.1；m/z測得為412.1[M+H]+。
實例269：(4R)-4-羥基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-基}吡咯啶-2-酮
將(4R)-4-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮乙酸鹽(252毫克，0.70毫莫耳，1.2當量)溶解於DCE(3.1毫升)後，加入Et3N(98微升，0.70毫莫耳，1.2當量)，在室溫下攪拌30分鐘使此胺成游離態。對此溶液加入4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲醛(150毫克，0.585毫莫耳)及三乙酸基氫硼化鈉(211毫克，0.995毫莫耳，1.7當量)，在室溫下將混合物攪拌17小時，再將其置入於飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)及CH2Cl2(20毫升)內分配，有機層經鹽水(20毫升)洗滌後，乾燥，過濾，濃縮成一種橘色油質物。將此油質(158毫克，0.293毫莫耳)溶解於CH2Cl2(2.9毫升)後，加入HCl(溶在二噁烷內之4M溶液，1.62毫升，22.0當量)，反應在室溫下被攪拌2.5小時，濃縮，殘留物被溶解於水(20毫升)，以1M的 NaOH水溶液將pH調整至~pH 7。混合物以CH2Cl2萃取(2 x 15毫升)，再以EtOAc萃取(2 x 15毫升)，有機層(CH2Cl2及EtOAc)分別以水洗滌(各30毫升)。合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，製得呈白色固體之粗製品。使用製備性反相HPLC將其純化，製得所要的產物，為一種白色固體(51毫克，41%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.42-7.40(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.38-4.30(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.66(m,2H)。MS(ESI)：C22H24N4O3S之質量為424.2；m/z測得為425.1[M+H]+。
實例270：(4R)-4-羥基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
將(4R)-4-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-1-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮乙酸酯(159毫克，0.44毫莫耳，1.2當量)溶解於MeOH後，加入Dowex樹脂(550A離子交換劑)將鹼胺游離。濾除樹脂後，將濾液濃縮成油狀。將此油質物溶解於CH3CN(1.9毫升)後，加入2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(130毫克，0.37毫莫耳)及N,N-二異丙基乙基胺 (97微升，0.56毫莫耳，1.5當量)，所得溶液在70℃下被攪拌20小時，冷卻至室溫，置入於飽和的NaHCO3水溶液(20毫升)與CH2Cl2(20毫升)內分配，有機層經鹽水(20毫升)洗滌，乾燥，過濾，濃縮，製得粗製品，為一種暗橘色固體，將其(185毫克，0.325毫莫耳)溶解於CH2Cl2(3.3毫升)後，添加HCl(4M，在二噁烷內，1.79毫升，22.0當量)，反應在室溫下被攪拌2.5小時，再予以濃縮。殘留物被溶解於水(20毫升)，以1M的NaOH水溶液將pH調整至~pH 7。混合物以CH2Cl2萃取(2 x 15毫升),再以EtOAc萃取(2 x 15毫升)，有機層(CH2Cl2及EtOAc)分別以水洗滌(各30毫升)。合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，製得呈白色固體之粗製品。使用製備性反相HPLC將其純化，製得所要的產物，為一種白色固體(39毫克，26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.30(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.97-6.93(m,2H),4.36-4.27(m,1H),4.16-4.07(m,2H),4.05-3.92(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.51-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,2H),1.97-1.75(m,3H),1.74-1.69(m,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O4S之質量為454.2；m/z測得為455.1[M+H]+。
實例271：N-甲基-2-六氫吡啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]乙胺
將2-(六氫吡啶-1-基)-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]乙胺溶鮮於DMF(1毫升)後，在0℃下，加入氫化鈉(60%)(6毫克，0.158毫莫耳，1.1當量)，30分鐘後，加入碘甲烷(11微升，0.173毫莫耳，1.2當量)，攪拌1小時後，加水(5毫升)稀釋，以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取。合併的有機層被濃縮後，殘留物使用製備性反相HPLC將其純化，製得產物，為一種黃色固體(25毫克，45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.26(dd,J=5.0,1.6,1H),8.07(dd,J=7.8,1.6,1H),7.33-7.27(d,J=8.8,2H),7.05(dd,J=7.8,5.0,1H),6.94-6.89(m,2H),3.78(s,3H),3.72(d,J=7.1,2H),2.63(d,J=7.1,2H),2.52-2.48(m,4H),1.62-1.56(m,4H),1.50-1.45(m,2H)(備註：兩個質子被溶劑或水之訊號遮蔽)。MS(ESI)：C21H26N4OS之質量為382.18；m/z測得為383.1[M+H]+。
實例272：N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}環丙胺
此標題化合物係製自N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯氧基]乙基}環丙胺，使用類似於實例271中描述的方法，使用更多的氫化鈉(2.5當量)及更多的適當的胺(2當量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.93(m,2H),4.13(t,J=6.2,2H),3.43(t,J=6.4,2H),3.35(s, 3H),3.05(t,J=6.2,2H),2.82-2.77(m,2H),1.92-1.80(m,3H),0.55-0.42(m,4H)。MS(ESI)：C21H25N3O3S之質量為399.16：m/z測得為400.1[M+H]+。
實例273：N-苯甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]甘胺酸乙酯
此標題化合物係使用類似於實例82中描述的方法被製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.30(m,6H),7.28-7.23(m,1H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),4.21-4.14(m,2H),3.84(s,2H),3.83(s,2H),3.31(s,2H),1.28(t,J=7.1,3H)。MS(ESI)：C24H23N3O3S,433.15之質量為m/z測得為434.1[M+H]+。
實例274：N-苯甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]甘胺酸酯
此標題化合物係製自N-苯甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]甘胺酸乙酯，使用類似於實例131中描述的方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.52(dd,J=4.8,1.7,1 H), 8.40(dd,J=8.0,1.7,1H),7.53(d,J=8.6,2H),7.46(d,J=8.6,2H),7.39-7.32(m,5H),7.29-7.24(m,1H),3.81(s,2H),3.79(s,2H),3.21(s,2H)。MS(ESI)：C22H19N3O3S之質量為405.11；m/z測得為406.1[M+H]+。
實例275：N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-β-丙胺酸
將4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯甲醛(100毫克，0.39毫莫耳)及(3-丙胺酸甲基酯(54毫克，0.39毫莫耳，1當量)混合後，加入甲醇(2毫升)，再加入1N NaOH(430微升)。反應在室溫下攪拌1小時後，添加三乙酸基氫硼化鈉(95毫克，0.39毫莫耳，1當量)，持續攪拌著4小時，濃縮，使用製備性反相HPLC純化，製得呈白色粉末之產品(40毫克，31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.49(d,J=4.8,1 H),8.33(d,J=7.9,1H),8.27(s,1H),7.65(d,J=8.2,2H),7.55(d,J=8.2,2H),7.38-7.33(m,1H),4.28(s,2H),3.24(t,J=6.4,2H),2.58(t,J=6.4,2H)。MS(ESI)：C16H15N3O3S之質量為329.08；m/z測得為330.1[M+H]+。
實例276-278係使用類似於實例116中描述的方法被製備。
實例276：2-{4-[(5-乙醯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.48(dd,J=4.8,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.48(d,J=8.7,2H),7.38(d,J=8.7,2H),7.33(dd,J=7.8,5.0,1H),3.73(dd,J=11.1,8.5,1H),3.67(s,2H),3.62(dd,J=12.4,8.6,1H),3.47-3.40(m,2H),3.02-2.84(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.05(s,3H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.1[M+H]+。
實例277：5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.47(dd,J=4.8,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.49(d,J=8.6,2H),7.38(d,J=8.6,2H),7.33(dd,J=7.8,4.8,1H),3.67(s,2H),3.56-3.48(m,2H),3.29-3.26(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.49-2.42(m,2H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.1[M+H]+。
實例278：內消旋-1-{(3-內)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}脲
1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.47(dd,J=5.0,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.55(d,J=8.4,2H),7.38(d,J=8.4,2H),7.34(dd,J=8.0,4.7,1H),3.87-3.77(m,1H),3.63(s,2H),3.25-3.14(m,2H),2.26-2.11(m,4H),2.02-1.91(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.39-1.23(m,1H)。MS(ESI)：C21H23N5O2S之質量為409.16；m/z測得為410.1[M+H]+。
實例279-280係使用類似於實例129中描述的方法被製備。
實例279：6-氯-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.50(d,J=2.4,1H),7.98(d,J=2.4,1H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,2H),3.49(s,2H),2.46-2.33(m,4H),1.62-1.55(m,4H),1.49-1.40(m,2H)。MS(ESI)：C18H18ClN3OS之質量為359.09；m/z測得為360.10[M+H]+。
實例280：7-甲基-2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.28(d,J=4.9,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.17(d,J=4.9,1H),3.52(s,2H),2.61(s,3H),2.42(s,4H),1.64-1.58(m,4H),1.51-1.43(m,2H)。MS(ESI)：C19H21N3OS之質量為339.14；m/z測得為340.10[M+H]+。
實例281-286係使用類似於實例118中描述的方法被製備。
實例281：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.26(d,J=4.9,1H),7.43(dd,J=8.7,2.8,2H),7.35-7.30(m,2H),7.15(d,J=4.9,1H),4.79(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.81-3.73(m,2.5H),3.62-3.53(m,1.5H),3.33(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.28(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.02(dd,J=9.5,2.1,0.5H),2.85(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.78(d,J=9.7,0.5H),2.61-2.57(m,3.5H),2.08(s,1.5H),2.02-1.97(m,2H),1.92(d,J=9.9,0.5H),1.81(d,J=9.7,0.5H),1.68(d,J=10.0, 0.5H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.10[M+H]+。
實例282：1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.46(d,J=5.0,1H),7.43-7.35(m,4H),7.04(dd,J=5.0,0.7,1H),5.48(s,1H),5.28(s,1H),3.54(s,2H),2.97(d,J=11.8,2H),2.52(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.05(td,J=11.6,2.3,2H),1.94-1.87(m,2H),1.84-1.74(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O2S之質量為382.15；m/z測得為383.10[M+H]+。
實例283：1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=2.8,1.0,1H),7.76(dd,J=7.4,2.8,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.44(s,1H),5.24(s,1H),3.52(s,2H),2.94(d,J=11.8,2H),2.21-2.14(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C19H19FN4O2S之質量為386.12；m/z測得為 387.10[M+H]+。
實例284：1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.50(d,J=2.4,1H),8.00(d,J=2.4,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.45(s,1H),5.25(s,1H),3.52(s,2H),2.94(d,J=11.8,2H),2.21-2.14(m,1H),2.03(td,J=11.6,2.4,2H),1.89(d,J=12.7,2H),1.81-1.72(m,2H)。MS(ESI)：C19H19ClN4O2S之質量為402.09；m/z測得為403.10[M+H]+。
實例285：1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡-2-基氧)苯甲基]六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.44-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.44(s,1H),5.24(s,1H),3.53(s,2H),2.95(d,J=11.6,2H),2.21-2.15(m,1H),2.04(td,J=11.6,2.2,2H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.74(m,2H)。MS(ESI)：C18H19N5O2S之質量為369.13；m/z測得為370.10 [M+H]+。
實例286：1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}六氫吡啶-4-羧醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.26(d,J=4.9,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.15(dd,J=4.9,0.7,1H),5.44(s,1H),5.26(s,1H),3.53(s,2H),2.99-2.91(m,2H),2.60-2.59(m,3H),2.21-2.15(m,1H),2.05(td,J=11.6,2.4,2H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.74(m,2H)。MS(ESI)：C20H22N4O2S之質量為382.15；m/z測得為383.10[M+H]+。
實例287-289係使用類似於實例118中描述的方法，添加Cs2CO3(0.6當量)被製備。
實例287：內消旋-內-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.50(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.4,1H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.82-5.77(m,1H), 4.13(q,J=7.0,1H),3.55(s,2H),3.22-3.18(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.18-2.12(m,2H),1.97(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.62-1.57(m,2H)。MS(ESI)：C22H23ClN4O2S之質量為442.12；m/z測得為443.10[M+H]+。
實例288：內消旋-內-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.42(dd,J=2.8,1.0,1H),7.76(dd,J=7.4,2.8,1H),7.50-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),5.87-5.76(m,1H),4.12(dd,J=14.1,7.0,1H),3.55(s,2H),3.20(s,2H),2.26-2.19(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.97(s,3H),1.81-1.74(m,2H),1.67-1.57(m,2H)。MS(ESI)：C22H23FN4O2S之質量為426.15；m/z測得為427.10[M+H]+。
實例289：內消旋-內-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧]苯甲基}-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.37(d,J=5.0,1H),7.39-7.36(m,2H),7.30-7.26(m,2H),6.94(dd,J=5.0,0.7,1H),5.79-5.71(m,1H),4.05(q,J=7.1,1H),3.48(s,2H),3.17-3.12(m,2H), 2.43(s,3H),2.19-2.12(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.90(s,3H),1.74-1.68(m,2H),1.54(d,J=13.9,2H)。MS(ESI)：C23H26N4O2S之質量為422.18；m/z測得為423.2[M+H]+。
實例290：2-(4-{[(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環并[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例12中描述的方法被製備，使用CS2CO3而非Et3N且降低反應溫度至室溫。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dt,J=8.0,1.3,1H),7.44-7.40(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.18(m,1H).4.58-4.55(m,0.5H),3.90-3.70(m.3.5H),3.45(d,J=12.7,0.5H),3.38(d,J=10.5,0.5H),3.01-2.85(m,3H),2.17-2.00(m,4H),1.96-1.77(m,2H),1.69-1.53(m,1H)。MS(ESI)：C21H22N4O2S之質量為394.15；m/z測得為395.10[M+H]+。
實例291：2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基硫烷基)六氫吡啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例1中描述的方法被製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8.1.7,1H),8.45-8.40 (m,1H),8.00(dd,J=7.9.1.7,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.01-6.93(m,3H),4.20(t,J=5.6,2H),4.00-3.88(m,1 H),3.13-3.03(m,2H),2.98(t,J=5.6,2H),2.66-2.54(m,2H),2.27-2.14(m,2H),1.96-1.81(m,2H)。MS(ESI)：C24H24N4O2S2之質量為464.1；m/z測得為465.1[M+H]+。
實例292：2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)六氫吡-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
此標題化合物係使用類似於實例17中描述的方法被製備。1H NMR(500MHz,CD3OD)：8.58(dd,J=7.8,1.1,0.5H),8.53-8.44(m,2H),8.30(dd,J=8.0,1.6,0.5H),7.45-7.31(m,1H),7.16-6.89(m,5H),6.76-6.72(m,2H),6.72-6.66(m,1H),5.07(t,J=5.0,1H),4.53-4.47(m,1H),4.30(t,J=5.3,1H),4.19(s,1H),3.90(d,J=14.7,3H),3.84(s,1H),3.30-3.15(m,4H),3.13(t,J=5.3,1H),3.02(s,1H)。MS(ESI)：C25H26N4O3S之質量為462.17；m/z測得為463.1[M+H]+。
實例293：(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧醯胺甲酸鹽
此標題化合物係使用類似於實例112中描述的方法被製備，使用Cs2CO3替代Et3N且降低反應溫度至室溫。1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),4.45(s,2H),3.82-3.73(m,3H),3.49(s,1.5H),3.33-3.22(m,1H),3.06-2.88(m,3H),2.16-2.09(m,1H),1.94(d,J=10.9,1H),1.86-1.79(m,1H),1.78-1.57(m,0.5H)。MS(ESI)：C20H21N5O2S之質量為395.14；m/z測得為396.15[M+H]+。
實例294-295係使用類似於實例106中描述的方法被製備。
實例294：內消旋-2-(4-{[7-乙醯基-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.31(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),4.67(d,J=13.4,1H),3.73(d,J=13.1,1H),3.50(d,J=13.0,1H),3.34(ddd,J=13.0,3.3,1.7,1H),3.16(d,J=13.0,1H),3.08(d, J=10.8,1H),2.91-2.84(m,2H),2.33(d,J=10.9,1H),2.21(d,J=11.1,1H),2.03(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.71-1.67(m,1H)。MS(ESI)：C22H24N4O2S之質量為408.16；m/z測得為409.2[M+H]+。
實例295：3-乙醯基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳烷
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.41-7.33(m,4H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.57-3.51(m,4H),3.41-3.35(m,2H),2.49-2.36(m,4H),2.08(s,3H),1.57-1.53(m,4H),1.50-1.44(m,4H)。MS(ESI)：C24H28N4O2S之質量為436.19；m/z測得為437.10[M+H]+。
生物方法：本發明的化合物呈其游離鹼、甲酸鹽、琥珀酸鹽或鹽酸鹽型式在下述分析方法中被測試。
分析1：用於測試LTA4水解酶抑制劑活性之重組的人類LTA4水解酶分析
本發明的化合物被測試其對抗重組的人類LTA4水解酶(rhLTA4H)之LTA4水解酶抑制劑活性。製備載體及被使用於表現rhLTA4H主要方式如下：LTA4水解酶編碼之DNA被藉由 聚合酶鏈反應(PCR)放大，使用一種人類胎盤的cDNA基因庫作為一種模板。供PCR反應之寡聚核苷酸引子被置放在已公開之供編碼人類LTA4水解酶基因之核苷酸序列之5'-端，補足3'-端(C.D.Funk et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84：6677-6681)。分離供編碼人類LTA4水解酶之被放大的1.9kb DNA斷片，將其植入pFastBac1載體(Invitrogen)。根據製造商的說明產生重組的桿狀病毒(baculovirus)，並用於感染秋行軍蟲(Spodoptera frugiperda)(Sf-9)細胞。主要根據J.K.Gierse et al.描述之方法(Protein Expression and Purification 1993,4：358-366)，自受感染的Sf-9細胞將重組的LTA4水解酶酵素純化。純化的酵素溶液被調整至含0.29毫克/毫升之LTA4水解酶、50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、5mM二硫蘇糖醇、50%甘油、及不含EDTA之完全蛋白酶抑制劑混合配方(Roche)。酵素的比活性為約3.8微莫耳/分鐘/毫克。
LTA4受質係以67當量的NaOH，在氮層內，室溫下處理40分鐘，製自LTA4的甲基酯(Cayman Chemical)。呈其游離酸型態之LTA4受質被冷凍保存在-80℃備用。每個化合物以不同濃度被稀釋至含10%DMSO之分析緩衝液內(得自Assay Designs)。將各化合物稀釋物取25微升之分量與等體積含19奈克重組的人類LTA4H之分析緩衝液在室溫下一起培育10分鐘。然後以分析緩衝液將溶液調整至200微升。LTA4(游離酸)被解凍並被稀釋至分析緩衝液內成313奈克/毫升之濃度，加入25微升(8奈克)的LTA4受質(總體積=225微升)開始，各反應在室溫下進行30分鐘，10微升的反應混合物經添加200微 升的分析緩衝液中止反應。在稀釋的樣品內之LTB4，製造商之推荐，藉由可購得的酵素-連結的免疫分析法定量(Cayman Chemical Co.)。正對照組為除了不添加一種抑制劑化合物外，其他各種反應條件完全相同者，負對照組為除了酵素外，含有全部的分析組分者，對各試驗進行例行的測試。IC50值係使用Graphpad Prism 4.0，一個位置結合競爭的軟體，在不同化合物濃度下藉由活性數據之非線型回歸法測定。
此分析中就各受試驗化合物取得的IC50值被呈現於表1。這類值被預期落在典型的此類型的分析之三-倍變化性內。被呈現在此的值係單次測定的值或兩個或多個測定值之平均值，於各數值之後的括號內所出示者係被測定的次數。就被測試三或多遍之化合物，其平均值之後示出標準偏差。
分析2：供LTA4H抑制劑活性分析之受到鈣離子載體-刺激的鼠科血液LTB4產生
CD-1小鼠被犧牲，藉由心臟穿刺收集其血液於含肝素之注射筒內，以1份血液稀釋於15份的RPMI-1640介質之比例稀釋，取其中200微升分量加至96-孔微滴定板之各孔內。準備不同濃度之LTA4H抑制劑測試化合物於含有1% DMSO的RPMI-1640介質內，加入20微升之各試驗溶液至含有稀釋的全血(最後的DMSO濃度為0.1%)之孔內，在37℃下潮濕的培養箱內將微滴定板培育15分鐘後，對置有各樣品(最後濃度=7微克/毫升)之孔加入鈣離子載體A23187(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)，在相同條件下再繼續培養30分鐘以使之形成LTB4。藉由離心(833 x g,10分鐘，4℃)中斷反應，上澄液使用可購得的酵素連結的免疫分析法(Cayman Chemical Co.)，根據廠商之指示，進行LTB4之分析。正對照組係使用除了未添加抑制劑化合物，其餘為完全相同條件者，而負對照組為未予以刺激者，其含有全部的分析組分，只是不含有鈣離子載體，按例行方法進行各試驗。在此分析中各被試驗的化合物之IC50值，使用Graphpad Prism 4.0，一個位置的結合競爭軟體，藉由在不同的化合物濃度下活性數據之非線性回歸法測定，結果被出示於表2。在此呈現之數量為單次測定或是為兩個或多次 測定後之平均結果，測定次數被顯示隨數量後的括弧內。就被測試3或多遍之化合物，平均值之後附以標準差。
分析3：供LTA4H抑制劑活性分析之受到鈣離子載體-刺激的人類血液LTB4產生
將健康的自願者之血液收集於含肝素之注射筒內，以1份血液相對1份的RPMI-1640介質之比例稀釋，取其中200微升分量加至96-孔微滴定板之各孔內。準備不同濃度之LTA4H抑制劑測試化合物於含有1% DMSO的RPMI-1640介質內，加入20微升之各試驗溶液至含有稀釋的全血(最後的DMSO濃度為0.1%)之孔內，在37℃下潮0濕的培養箱內將微滴定板培育15分鐘後，對置有各樣品(最後濃度=7微克/毫升)之孔加入鈣離子載體A23187(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)，在相同條件下繼續再培養30分鐘以使之形成LTB4。藉由離心(833 x g,10分鐘，4℃)中斷反應，上澄液使用可購得的酵素連結的免疫分析法(Cayman Chemical Co.)，根據廠商之指示，進行LTB4之分析。正對照組係使用除了未添加抑制劑化合物，其餘為完全相同條件者，而負對照組為未予以刺激者，其含有全部的分析組分，只是不含有鈣離子載體，按例行方法進行各試驗。在此分析中各被試驗的化合物之IC50值，使用Graphpad Prism 4.0，一個位置的結合競爭軟體，藉由在不同的化合物濃度下活性數據之非線性回歸法測定，結果被出示於表3，測定的次數被顯示於隨各值後的括弧內。
分析4：鼠科花生四烯酸-誘發的炎症模式
將本發明之LTA4H抑制劑化合物，以3毫克/毫升的濃度溶解於20%的環狀糊精/H2O內，溶液經灌食給體重約為20克之雌性Balb/c小鼠(0.2毫升/每隻，30毫克的LTA4H抑制劑化合物/公斤)。投與一種LTA4抑制劑後經60分鐘，各小鼠的左耳接受局部施用20微升的花生四常酸(100毫克/毫升，在丙酮內)，及僅有丙酮之20微升溶液至其右耳。3小時後，將小鼠犧牲，抽血至加有肝素之注射筒，取8毫米的活組織切片，測定耳朵切片之重量以測定水腫情形，然後被冷卻在-80℃下備用，直到要提供嗜中性球之匯集測定。
取100微升分量之肝素化的血液加至微滴定板之各孔內，與等容積的RPMI-1640介質，並加入鈣離子載體A23187至各樣品孔(最段濃度=7微克/微升)。將微滴定板在37℃下潤濕的 培養箱內培養30分鐘。藉由離心(833 x g,10分鐘，4℃)中斷反應，上澄液使用可購得的酵素連結的免疫分析法(Cayman Chemical Co.)，根據廠商之指示，進行LTB4之分析。活體外刺激的LTB4產生之抑制百分比(%抑制LTB4)與使用完全相同條件，但藉由口服灌食不含抑制劑化合物之溶液處理之動物作比較。
嗜中性球匯集係藉由定量骨髓過氧化酶(MPO)的活性來測定，其為一種嗜中性球-專性的酵素。在一種Fast-Prep-24(MPTM)(在6mps下進行40秒)內，將耳朵之活組織切片均質於0.5毫升的萃取緩衝液(0.3M蒸糖、0.22%(w/v)的十六烷基三甲基銨溴(CTAB)、及2.5mM製自0.5M的檸檬酸儲備液(pH 5.0)之檸檬酸鹽)，在14000 x g下離心10分鐘以除去碎屑，從所得的上澄液取出10微升的分量加至微滴定板之孔中，加上90微升之稀釋緩衝液(10mM檸檬酸鹽、0.22% CTAB)，接著添加20微升的TMB液體受質系統(Sigma Chemical Co.)至各樣品孔內。將微滴定板之內容物置於室溫下直到樣品與最高濃度之MPO在650nm下達到0.4之吸光值。藉由添加50微升之1M H2SO4至各樣品孔予以中止反應，各樣品中之骨髓過氧化酶活性由在405nm下之吸光測定。就每隻動物，測定其以在丙酮內之花生四烯酸處理之左耳的值，減去僅以丙酮處理的右耳取得的背景值。受本發明的化合物抑制之嗜中性球匯集百分比(MPO抑制%)係利用比較經灌食施用溶液與施用完全相同但不含抑制劑化合物之動物來測定。
此分析中就試驗化合物之測定的結果被呈現於表4，測定 的次數被顯示於隨各值後的括弧內。
雖然本發明已藉由參考實例做了說明，可理解的，本發明 並非僅侷限於前面的詳細說明。

Claims (5)

  1. 一種用於合成胺E51之方法， 其包含肟E41之醯化-還原反應 係令該肟E41與一種羧酸酐及氫氣在一種氫化催化劑存在下進行，其中R1 i為C1-6烷基C(O)-、芳基C(O)-、及酯化的-OC(O)-部分中之一者，其中的C1-6烷基是線型或分枝的，且該芳基及C1-6烷基部分為選擇地且獨立地經至少一個鹵基及線型或分枝的C1-6烷基之取代基取代；R2 i’為C1-10烷基、-CH2芳基、-S(O)2芳基、及-S(O)2C1-6烷基中之一者，其中該C1-10烷基部分是線型或分枝的，且該C1-10烷基及該芳基部分為選擇地經至少一個鹵基及C1-6烷基之取代基取代；且R2 i為H及R2 i’之一。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該氫化催化劑係10% Pt/C。
  3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該反應係使用一種 H-Cube MidiTM連續流動氫化儀器進行。
  4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該羧酸酐為乙酸酐且R2 i’為苯甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1項的方法，再包含令化合物E31與羥基胺鹽酸鹽反應 形成化合物E41。
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