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CN104812412A - 含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射器、其制造方法以及其应用 - Google Patents

含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射器、其制造方法以及其应用 Download PDF

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CN104812412A
CN104812412A CN201380055378.5A CN201380055378A CN104812412A CN 104812412 A CN104812412 A CN 104812412A CN 201380055378 A CN201380055378 A CN 201380055378A CN 104812412 A CN104812412 A CN 104812412A
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syringe
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plunger
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F·阿维
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French Laboratory For Fractionation And Biotechnology Corp
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Abstract

本发明的目标为含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射器、其制造方法以及其应用。

Description

含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射器、其制造方法以及其应用
本发明的目标为含有包含免疫球蛋白的组合物(尤其是药物组合物)的注射器、其制造方法以及其应用。
目前，许多病理学状况用免疫球蛋白(特别是免疫球蛋白G(IgG))组合物来进行治疗。例如，可提及具有抗体产生缺乏的原发性免疫缺陷、川崎病、儿童和成人的免疫性血小板减少性紫癜、与HIV病毒感染相关的免疫性血小板减少性紫癜、具有抗体产生缺乏的继发性免疫缺陷(特别是慢性淋巴细胞白血病和骨髓瘤)、与细菌感染相关的儿童的HIV感染、吉-巴综合征、获得性或体质性免疫缺陷、皮质抗性皮肌炎、慢性特发性多神经根神经炎、僵人综合征、自身免疫性幼稚红细胞减少、自身免疫性中性白细胞减少、严重或慢性的细小病毒B19感染、急性肌无力、由自身抗体引起的获得性抗凝综合征、类风湿性关节炎和眼色素层炎。
商业化的免疫球蛋白(特别是免疫球蛋白G)溶液均给呈在瓶中，例如尤其是CSL Behring的CSL Behring的或者Octapharma的易于储存的该给呈方式具有需要将产品从瓶中转移至注射器的缺点。然后，将注射器置于使得能够施用(特别地在皮下)该产品的泵上。医生和患者的负担在于找到并获取所述装置(注射器和泵)。
这些商业溶液的免疫球蛋白浓度是低的：在中，免疫球蛋白溶液的浓度为200g/L或20％；在和中，免疫球蛋白溶液的浓度分别为160g/L(16％)和165g/L(16.5％)。
因此，本发明的目的在于提供使得能够在适当条件下储存免疫球蛋白的注射器。
本发明的另一个目的在于提供使得能够施用免疫球蛋白的注射器。
本发明的另一个目的在于提供易于病人或医生使用的注射器，其尤其使得能够注射高浓度的免疫球蛋白组合物。
本发明的另一个目的在于提供使得能够通过皮下途径注射免疫球蛋白组合物的注射器。
本发明的另一个目的在于提供试剂盒，该试剂盒包含注射器和泵，其使得能够自动施用免疫球蛋白组合物。
因此，本发明的目标为同时使得能够储存和施用包含免疫球蛋白的组合物(尤其是药物组合物)的注射器的用途。
“储存”意指将所述包含免疫球蛋白的组合物保存在所述注射器中，所述保存是如此的，即使得产品呈现出物理和/或化学稳定性。
术语“物理稳定性”是指免疫球蛋白的二聚体、寡聚体或多聚体形式的不溶性或可溶性聚集体的形成减少或不存在，以及该分子的任何结构变性减少或不存在。
术语“化学稳定性”是指在加速条件下以固体状态或以溶解形式进行储存期间免疫球蛋白的任何化学修饰减少或不存在。例如，水解、脱氨基和/或氧化的现象得以避免或延迟。含硫氨基酸的氧化受到限制。
“免疫球蛋白”意指具有抗体功能的糖蛋白，其在血浆中和在许多分泌物中以可溶性形式存在和在B细胞表面上作为Ag的受体的组成以膜形式存在(BCR)。免疫球蛋白为这样的分子，其基本单元为由两条各大约50-70kDa的重链(所谓的H链)和两条各大约25kDa的轻链(所谓的L链)构成的异四聚体，所述重链和轻链通过链内和链间二硫桥而相互连接。
用于治疗用途的免疫球蛋白没有传染因子、聚集体或能够引起不耐性的其他物质，例如IgA、IgM或能够导致血栓形成风险的污染物。
据发明人所知，不存在这样的预填充注射器，其使得能够在适当条件下进行储存，同时保证在该时间期间的稳定性，并且使得能够注射包含免疫球蛋白的组合物，所述组合物尤其是高度粘性的(粘度特别地大于12mPa.s)和/或尤其具有高浓度的免疫球蛋白(免疫球蛋白浓度特别地大于200g/l)，所述注射尤其是皮下的。
根据本发明的预填充注射器的使用使得医生和患者避免了将产品从瓶中转移至施用用注射器的步骤，这除了改善了使用舒适性之外，还限制了被针头刺伤的风险和保证了该产品的更好的无菌性。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述免疫球蛋白为多价免疫球蛋白。
“人多价免疫球蛋白”意指从健康个体(其最小数目为大致一千)的血浆库开始纯化和浓缩出的多克隆免疫球蛋白。所述多价免疫球蛋白超过95％由IgG构成，其亚类分布与正常血清相当。与针对特定抗原的特异性免疫球蛋白不同，它们提供了来自健康供体的库的IgG的抗体活性(尤其是抗乙型肝炎活性)的完整谱。
本发明还涉及由注射器和组合物构成的组合体的用途，所述组合物尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，特别地多价免疫球蛋白，更特别地人免疫球蛋白G，
所述注射器用所述组合物预填充，所述注射器同时使得能够储存和施用所述组合物，
所述注射器还包括在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
在25℃和大气压下，所述组合物的粘度为2至200mPa.s。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％。
特别地，所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1％。
更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％。
更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1％。
按照ICH指南Q1A“新药物物质和产品的稳定性测试(StabilityTesting of new Drug Substances and Products)”的关于可渗透产品的规定来进行所述注射器的重量变化的测量。在低的相对湿度(25℃±2℃/40％RH±5％RH，或者30℃±2℃/35％RH±5％RH)下，相对于注射器的初始重量而言的5％的重量变化被认为是显著的。
所述注射器的重量变化的测量使得能够定量注射器的渗透性，即包含注射器筒、封闭构件(尤其是帽栓)和能够滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)的组合体的渗透性。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中以单体或二聚体形式的免疫球蛋白的摩尔百分比大于85％。
以单体或二聚体形式的免疫球蛋白的摩尔百分比可以通过本领域技术人员已知的任何技术，特别地通过凝胶过滤层析(高效大小排阻层析(HPSEC))来测定。
除了单体和二聚体之外，所述免疫球蛋白还可以以多聚体或片段形式。
以多聚体形式的免疫球蛋白的聚集尤其由有机硅来诱导。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器还包含促进所述能够滑动的封闭构件尤其是所述柱塞接头移动的材料，所述材料尤其是有机硅，在所述组合物中可浸出物尤其是有机硅的含量小于在人中可容许的量。
可容许的值尤其在下列文献中指出：“Guideline on thespecification limits for residues of metal catalysts or metal reagents”(EMEA/CHMP/SWP/4446/2000)；Vigilance bulletin(AFSSAPS2003)；Am Journ of Clinical Nutrition,Klein等人,1991；FoodStandards Agency UK Expert group on vitamins and minerals，2003；或者Guide pratique:Constantes et Repères Médicaux,第5版,Maloine编。
在有机硅的情况下，对于在所述注射器中所包含的所述组合物来说，可容许的值为例如至多6000个其大小大于或等于10μm的颗粒和/或至多600个其大小大于或等于25μm的颗粒。
例如可以借助于用于定量亚可见颗粒(大于2μm、大于10μm和大于25μm的颗粒)的方法来测量有机硅颗粒类型的可浸出物，所述亚可见颗粒可以通过在2mL的总体积上的流动显微术(MFI)或通过遮光法(Light Obscuration)(欧洲药典方法，在25mL上)来进行计数。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至300g/L。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为200至300g/L，优选地230至270g/L。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至200g/L。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为2至200mPa.s。
根据在Burckbuchler等人,European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics,2010,76,351中(特别地在第2.4节中)所描述的操作规程来测量粘度。
因此，粘度可以根据下述操作规程来进行测量：
●所使用的流变仪：Thermo Scientific HAAKE MARS III流变仪；
●测量几何结构：锥体/平板几何结构-C35/0.5°(即板直径为35mm且锥角为0.5°)；
●通过测量作为向溶液所施加的应力(τ)的函数的剪切速率(γ)来测定粘度(η)；
●样品应当处于环境温度下，在+25℃(通过珀耳帖效应(Peltiereffect)来进行调节的温度)下进行该粘度测量。
因此，以下述方式来进行粘度(mPa.s，其等价于厘泊cP)测量：
●将系统置于调节至+25℃的温度下；
●在布置好锥体-平板几何结构之后，通过仪器来检验接触点(锥体与平板之间的距离“0”)。该步骤使得间隙距离更精确；
●借助于移液管+锥体来放置250μL的溶液(精细地均质化)。在沟槽系统中添加水以便使空气在湿度方面饱和；该滴产品应当以集中在平板上的方式且不铺开地进行放置。重要的是没有气泡；
●使锥体下降至离平板0.027mm处(称为“间隙”的距离)。在该时刻，该滴产品在整个平板上铺开；
●在整个测量持续时间期间，在全体上放置塑料盖以避免蒸发；
●置于+25℃的温度下，历时300秒(几何结构+产品)；
●测量开始并且以3个阶段进行：
○应力从0Pa连续升高至40Pa，历时180秒，其中每秒钟一个剪切速率测量点；
○在40Pa处的平台期，历时60秒，其中每秒钟一个测量点；
○应力从40Pa连续下降至0Pa，历时180秒，其中每秒钟一个测量点；
●对于所测试的免疫球蛋白来说，该流体为牛顿流体，因此获得作为剪切速率(1/s)的函数的应力(Pa)直线；通过对于三个阶段的所有测量点进行线性回归，获得了粘度，其相应于斜率(图1)。
包含免疫球蛋白的组合物的粘度与在所述组合物中的免疫球蛋白浓度相关联。
因此，2mPa.s的粘度相应于大约100g/L的免疫球蛋白浓度。200mPa.s的粘度相应于大约300g/L的免疫球蛋白浓度。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为12至200mPa.s，优选地20至80mPa.s。
12mPa.s的粘度相应于大约200g/L的免疫球蛋白浓度。200mPa.s的粘度相应于大约300g/L的免疫球蛋白浓度。20mPa.s的粘度相应于大约230g/L的免疫球蛋白浓度。80mPa.s的粘度相应于大约270g/L的免疫球蛋白浓度。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为2至12mPa.s。
2mPa.s的粘度相应于大约100g/L的免疫球蛋白浓度。12mPa.s的粘度相应于大约200g/L的免疫球蛋白浓度。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml。
50ml的体积的所述包含免疫球蛋白的组合物可以相应于在极端治疗条件下对于患者来说必需的最大剂量。
所述组合物的所述体积小于或等于所述注射器可以包含的最大体积。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至10ml，优选地2至10ml，更优选地4至10ml。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为10至50ml，优选地10至35ml，更优选地10至20ml。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述针头具有规格29至23，特别地规格29至27的直径。
所述规格号通过表示可以进入内径为一英寸的管中的相同针头的数目而表征了针头的外径。下面的表1举例说明了关于数种规格号值，以规格号表示的针头直径与以mm表示的所述针头的外径之间的对应性：
表1：关于数种规格号值，以规格号表示的针头直径与以mm表示的所述针头的外径之间的对应性。
尺寸(规格号) 外径(mm)
29 0.3
27 0.4
25 0.5
23 0.6
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml，
其中所述用途包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
因此，该注射器使得能够通过皮下途径来注射包含免疫球蛋白的组合物，尤其是以其大体积。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中：
-储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml，
-在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，
其中所述用途包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
因此，该注射器使得能够通过皮下途径来注射包含免疫球蛋白的组合物，尤其是以其大体积，尤其是以高的免疫球蛋白浓度。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述免疫球蛋白是多价的，所述多价免疫球蛋白特别地为人免疫球蛋白G。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物以水溶液的形式存在。
“水溶液”意指包含水作为溶剂(特别地作为唯一溶剂)并且包含免疫球蛋白的混合物，所述免疫球蛋白在所述溶剂中是可溶的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物(尤其是药物组合物)包含：
-人多价免疫球蛋白，其浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，更加优选地大约250g/L，
-一种或多种疏水性氨基酸，优选地甘氨酸，
-任选地，缓冲液，优选地乙酸钠缓冲液，
-非离子型表面活性剂，优选地聚山梨醇酯，更优选地聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物(尤其是药物组合物)包含：
-人多价免疫球蛋白，其浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，更加优选地大约250g/L，
-甘氨酸，
-乙酸钠缓冲液，
-聚山梨醇酯，优选地聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物(尤其是药物组合物)的施用在透明质酸酶不存在下进行。
所述储存是这样的，即其保证所述包含免疫球蛋白的组合物的稳定性。该稳定性尤其可以通过下列分析来进行监测：
-评价外观、颜色、pH值、重量克分子渗透浓度；
-评价聚集(例如，测量浊度、亚可见颗粒的数目、动态散射)；
-评价蒸发(例如，测量注射器的浓度、可提取体积、质量)；
-评价免疫球蛋白的功能性(例如，测量针对乙型肝炎表面抗原的抗体的浓度、Fc功能的完整性、与受体RFcγIIIa或CD16a的结合)。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，大小大于10μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约3000个/ml组合物。
“亚可见颗粒”意指大于2μm、大于10μm和大于25μm的颗粒，其可以通过在2mL的总体积上的流动显微术(MFI)或通过遮光法(欧洲药典方法，在25mL上)来进行计数。该分析使得能够定量亚可见颗粒的水平，作为目检(专用于可见颗粒，即大于50μm的颗粒)的补充。
所述分析可以在以LowMag(LM)构造(放大倍数：×5)的流动显微镜BrightWELL/DPA4100Flow Microscope上进行。将所获得的数据可视化，并且可以借助于软件MFI View来进行处理。
在预填充注射器类型的封装中，亚可见颗粒可以为源自封装本身的外源颗粒，例如有机硅小滴。亚可见颗粒还可以反映产品的聚集状态。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，大小大于25μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约300个/ml组合物。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，所施用的组合物的动态光散射的测量值等于在储存之前该组合物的动态光散射的测量值，大致相差20％。
动态光散射的测量使得能够测量在溶液中物体的大小(流体动力学半径)，其在大约1nm和1μm之间。该技术使得能够通过测定在悬浮液中物体的大小来监测在溶液中的早期聚集现象。散射工作台ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM可以用于测量动态模式的光散射(DLS＝动态光散射)，并且使得能够测定胶体溶液(主要是蛋白质的)(相应于小于大约1μm的散射物体)的流体动力学半径HR。为了操控该散射工作台，可以将具有软件ALV/CGS3的计算机连接至柜箱ALV/LES-5004。用于分析的波长为λ＝632.80nm。分析角度固定在30°、90°和150°。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述免疫球蛋白针对乙型肝炎表面抗原。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，针对乙型肝炎表面抗原的抗体浓度等于在储存之前该组合物的抗体浓度，大致相差20％。
针对乙型肝炎表面抗原的抗体的含量测定是所存在的免疫球蛋白的Fab功能的完整性的指示，并且使得能够监测活性成分的生物学活性。
可以通过免疫酶技术ELISA来进行免疫球蛋白的抗乙型肝炎活性的定量测定。因而，借助于由DIASORIN制造并销售的套盒ETI-AB-AUK-3Anti-HBs EIA(CE标记的)来进行测试。滴定符合在欧洲药典中所描述的平行线含量测定模型。该滴定在微量培养板管理器ETI-MAX 3000(DIASORIN)上进行。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，所述免疫球蛋白的至少60％的Fc功能是完整的。
当Fc功能能够结合补体时，免疫球蛋白的Fc功能是完整的。
Fc功能的所述完整性可以如下来进行测量：使风疹抗原(Aalto)结合到人红细胞(源自O型人血)上，随后与待测试的免疫球蛋白制备物相接触。在对于形成免疫复合物来说必需的时间之后，向该制备物添加豚鼠的补体(Tebu-Bio Cedarlane)，其将会在免疫球蛋白的Fc片段处结合到“红细胞/风疹抗原/免疫球蛋白”复合物上并且将会引起红细胞裂解。
在分光光度计SUNRISE(TECAN)上测量该混合物在541nm处的吸光度，其是红细胞溶血的函数。通过样品的溶血曲线的斜率与被视为100％的参照的斜率的比例来表示Fc功能的完整性。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，能够结合受体RFcγIIIa或CD16a的免疫球蛋白的量等于在储存之前该组合物的免疫球蛋白的量，大致相差20％。
所使用的技术可以为表面等离子共振(SPR)。因而，通过在传感器芯片上进行各种不同浓度的免疫球蛋白的各种不同注射来研究相互作用，所述传感器芯片通过使用胺偶联试剂盒(参考号BR-1000-50)而制备成共价固定有CD16a。实验条件是Biacore T100所特有的。数据借助于软件Biacore T100Evaluation版本2来进行解释。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器包括：
-在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物。
其中包含所述组合物的所述体积小于或等于所述注射器可以包含的最大体积。该第一体积可以通过使所述封闭构件在柱塞筒内部滑动来改变，其中第一个开口特别地没有封闭构件。
当第一开口具有密封性封闭构件尤其是帽栓和施用构件尤其是针头时，所述封闭构件(起初是密封性的)随后在安置所述施用构件期间被刺穿。在该情况下，不需要用所述施用构件替代所述封闭构件以便施用所述组合物。
可以将柱塞杆与所述柱塞接头相配接以使得能够施用所述组合物，所述施用是手动的或者通过不包含柱塞杆的自动施用构件来进行。所述不包含柱塞杆的自动施用构件的一个实例为由CME销售的NikiT34L型泵(T60)“移动式注射器泵”。
备选地，包含柱塞杆的自动施用构件可以直接允许所述柱塞接头向着第一个开口的方向滑动。所述包含柱塞杆的自动施用构件的一个实例为由Cane销售的Crono Super PID泵“注射器泵”。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器包括：
-在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
所述注射器筒、所述封闭或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，在所述组合物中来源于注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头的可浸出组分的含量是对于药物组合物来说可接受的。
“可浸出组分”意指来源于一级容器(注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头)或二级容器(标签的油墨或粘合剂，透明塑料罩)并且在储存期间转移到组合物中的任何组分。可浸出物取决于用于注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头的材料，并且还取决于所使用的添加剂，其例如用于涂覆注射器筒。
可浸出物可以尤其为硅油、双酚、重金属、溴丁基或氯丁基、溴化物、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二-2-乙基己醇酯或DEHP)、挥发性或非挥发性组分。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后：
-大小大于10μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约3000个/ml组合物，和/或
-大小大于25μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约300个/ml组合物，和/或
-所施用的组合物的动态光散射的测量值等于在储存之前该组合物的动态光散射的测量值，大致相差20％，和/或
-针对乙型肝炎表面抗原的抗体浓度等于在储存之前该组合物的抗体浓度，大致相差20％，和/或
-所述免疫球蛋白的至少60％的Fc功能是完整的，和/或
-能够结合受体RFcγIIIa或CD16a的免疫球蛋白的量等于在储存之前该组合物的免疫球蛋白的量，大致相差20％，和/或
-在所述组合物中来源于注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头的可浸出组分的含量是对于药物组合物来说可接受的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中储存持续时间为0个月至3年。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器还包括用于自动施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件。
所述用于自动施用所述组合物的构件特别地为泵，更特别地便携式泵，例如Niki T34L型泵(T60)“移动式注射器泵”或Crono SuperPID泵“注射器泵”。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述施用构件使得能够以5至50ml/h，特别地20至40ml/h的流量自动施用所述组合物。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述施用构件使得能够以5至50ml/h，特别地20至40ml/h的流量自动施用所述组合物，所述注射器配备有具有规格29至23，特别地规格29至27的直径的针头。
本发明还涉及用包含免疫球蛋白的组合物(尤其是药物组合物)预填充的注射器，其同时使得能够储存和施用所述组合物。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的注射器，其所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％。
本发明还涉及由注射器和组合物构成的组合体，所述组合物尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，特别地多价免疫球蛋白，更特别地人免疫球蛋白G，
所述注射器用所述组合物预填充，所述注射器同时使得能够储存和施用所述组合物，
所述注射器还包括在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
在25℃和大气压下，所述组合物的粘度为2至200mPa.s。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体，其中所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％。
特别地，所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1％。
更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％。
更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1％。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中以单体或二聚体形式的免疫球蛋白的摩尔百分比大于85％。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其还包含促进所述能够滑动的封闭构件尤其是所述柱塞接头移动的材料，所述材料尤其是有机硅，在所述组合物中可浸出物尤其是有机硅的含量小于在人中可容许的量。
在有机硅的情况下，对于在所述注射器中所包含的所述组合物来说，可容许的值为例如至多6000个其大小大于或等于10μm的颗粒和/或至多600个其大小大于或等于25μm的颗粒。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述免疫球蛋白为多价免疫球蛋白。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至300g/L。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为200至300g/L，优选地230至270g/L。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至200g/L。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为2至200mPa.s。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为12至200mPa.s，优选地20至80mPa.s。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中在25℃和大气压下，所述组合物(尤其是药物组合物)的粘度为2至12mPa.s。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml。
所述组合物的所述体积小于或等于所述注射器可以包含的最大体积。
本发明涉及这样的组合体或注射器，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至10ml，优选地2至10ml，更优选地4至10ml。
根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为10至50ml，优选地10至35ml，更优选地10至20ml。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述针头具有规格29至23，特别地规格29至27的直径。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml，
其中所述注射器包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中：
-储存在所述注射器中的所述组合物(尤其是药物组合物)的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml，
-在所述组合物(尤其是药物组合物)中的免疫球蛋白浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，
其中所述注射器包括用于通过真皮内、肌内、静脉内和皮下(尤其是皮下)途径来施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件(尤其是针头)。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述免疫球蛋白是多价的，所述多价免疫球蛋白特别地为人免疫球蛋白G。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物以水溶液的形式存在。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物(尤其是药物组合物)包含：
-人多价免疫球蛋白，其浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，更加优选地大约250g/L，
-一种或多种疏水性氨基酸，优选地甘氨酸，
-任选地，缓冲液，优选地乙酸钠缓冲液，
-非离子型表面活性剂，优选地聚山梨醇酯，更优选地聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物(尤其是药物组合物)包含：
-人多价免疫球蛋白，其浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，更加优选地大约250g/L，
-甘氨酸，
-乙酸钠缓冲液，
-聚山梨醇酯，优选地聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，大小大于10μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约3000个/ml组合物。
根据另一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，大小大于25μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约300个/ml组合物。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，所施用的组合物的动态光散射的测量值等于在储存之前该组合物的动态光散射的测量值，大致相差20％。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，针对乙型肝炎表面抗原的抗体浓度等于在储存之前该组合物的抗体浓度，大致相差20％。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，所述免疫球蛋白的至少60％的Fc功能是完整的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，能够结合受体RFcγIIIa或CD16a的免疫球蛋白的量等于在储存之前该组合物的免疫球蛋白的量，大致相差20％。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的注射器，其包括：
-在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物。
其中包含所述组合物的所述体积小于或等于所述注射器可以包含的最大体积。该第一体积可以通过使所述封闭构件在柱塞筒内部滑动来改变，其中第一个开口特别地没有封闭构件。
当第一开口具有密封性封闭构件尤其是帽栓和施用构件尤其是针头时，所述封闭构件(起初是密封性的)随后在安置所述施用构件期间被刺穿。在该情况下，不需要用所述施用构件替代所述封闭构件以便施用所述组合物。
可以将柱塞杆与所述柱塞接头相配接以使得能够施用所述组合物，所述施用是手动的或者通过不包含柱塞杆的自动施用构件来进行。所述不包含柱塞杆的自动施用构件的一个实例为Niki T34L型泵(T60)“移动式注射器泵”。
备选地，包含柱塞杆的自动施用构件可以直接允许所述柱塞接头向着第一个开口的方向滑动。所述包含柱塞杆的自动施用构件的一个实例为Crono Super PID泵“注射器泵”。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其包括：
-在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
所述注射器筒、所述封闭或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述第一个开口由帽栓来封闭。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述第一个开口装配有针头，尤其是用于皮下施用的针头。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述针头具有规格29至23，特别地规格29至27的直径。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及涉及这样的组合体或注射器，其中所述注射器筒由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料。
“低的可浸出物含量”意指在所述组合物中的可浸出物含量小于在人中可容许的量。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述注射器筒由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料，所述具有低的可浸出物含量的材料选自玻璃(特别是1型玻璃和1+型玻璃)、环烯烃共聚物、环烯烃聚合物和聚丙烯。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及涉及这样的组合体或注射器，其中所述帽栓由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及涉及这样的组合体或注射器，其中所述帽栓由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料，所述具有低的可浸出物含量的材料选自氯丁基、溴丁基和溴丁基-聚异戊二烯弹性体。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及涉及这样的组合体或注射器，其中所述柱塞接头由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及涉及这样的组合体或注射器，其中所述柱塞接头由具有低的可浸出物含量的材料构成或者包含具有低的可浸出物含量的材料，所述具有低的可浸出物含量的材料选自氯丁基、溴丁基和苯乙烯-丁二烯弹性体。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后，在所述组合物中来源于注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头的可浸出组分的含量是对于药物组合物来说可接受的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中所述组合物的所述储存是这样的，即在所述组合物的所述储存结束后：
-大小大于10μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约3000个/ml组合物，和/或
-大小大于25μm的亚可见颗粒的数目小于或等于大约300个/ml组合物，和/或
-所施用的组合物的动态光散射的测量值等于在储存之前该组合物的动态光散射的测量值，大致相差20％，和/或
-针对乙型肝炎表面抗原的抗体浓度等于在储存之前该组合物的抗体浓度，大致相差20％，和/或
-所述免疫球蛋白的至少60％的Fc功能是完整的，和/或
-能够结合受体RFcγIIIa或CD16a的免疫球蛋白的量等于在储存之前该组合物的免疫球蛋白的量，大致相差20％，和/或
-在所述组合物中来源于注射器筒和/或帽栓和/或柱塞接头的可浸出组分的含量是对于药学产品来说可接受的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中：
-所述注射器筒由环烯烃聚合物构成或者包含环烯烃聚合物，
-所述帽栓由氯丁基弹性体构成或者包含氯丁基弹性体，
-所述柱塞接头由氯丁基弹性体构成或者包含氯丁基弹性体。
根据另一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中：
-所述注射器筒由环烯烃聚合物构成或者包含环烯烃聚合物，
-所述帽栓由环烯烃聚合物构成或者包含环烯烃聚合物，
-所述柱塞接头由苯乙烯-丁二烯弹性体构成或者包含苯乙烯-丁二烯弹性体。
根据另外一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中：
-所述注射器筒由玻璃构成或者包含玻璃，
-所述帽栓由溴丁基-聚异戊二烯弹性体构成或者包含溴丁基-聚异戊二烯弹性体，
-所述柱塞接头由氯丁基弹性体构成或者包含氯丁基弹性体。
根据另外一个有利的实施方案，本发明涉及这样的组合体或注射器，其中：
-所述注射器筒由环烯烃共聚物构成或者包含环烯烃共聚物，
-所述帽栓由溴丁基弹性体构成或者包含溴丁基弹性体，
-所述柱塞接头由氯丁基弹性体构成或者包含氯丁基弹性体。
本发明还涉及试剂盒，其包含如前面所描述的预填充注射器以及含有所述注射器的气密性包装，所述包装尤其由铝制成。
本发明还涉及试剂盒，其包含如前面所描述的组合体以及含有所述注射器的气密性包装，所述包装尤其由铝制成。
本发明还涉及试剂盒，其包含如前面所描述的预填充注射器(其同时使得能够储存和施用组合物尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，尤其是多价免疫球蛋白)以及用于自动施用所述组合物尤其是药物组合物的构件。
本发明还涉及试剂盒，其包含由注射器和组合物构成的组合体以及用于自动施用所述组合物(尤其是药物组合物)的构件。
所述用于自动施用所述组合物的构件特别地为泵，更特别地便携式泵，例如Niki T34L型泵(T60)“移动式注射器泵”或Crono SuperPID泵“注射器泵”。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的试剂盒，其中所述施用构件使得能够以5至50ml/h，特别地20至40ml/h的流量自动施用所述组合物。
根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的试剂盒，其中所述施用构件使得能够以5至50ml/h，特别地20至40ml/h的流量自动施用所述组合物，所述注射器配备有具有规格29至23，特别地规格29至27的直径的针头。
本发明还涉及用于制备如前面所描述的预填充注射器的方法，所述预填充注射器包括：
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
-注射器筒，其在其两端的每一个处包含开口，第一个开口由封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于与所述封闭构件相连接的柱塞杆来进行，
所述注射器筒、所述封闭构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
所述方法包括下列步骤：
a)用包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物来填充在其两端的每一个处包含开口的注射器筒以获得含有所述组合物的注射器筒，第一个开口用封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，所述填充经由第二个开口来进行；
b)用能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭在步骤a)中所获得的注射器筒的第二个开口以获得所述预填充注射器。
本发明还涉及用于制备如前面所描述的预填充注射器的方法，所述预填充注射器包括：
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
-注射器筒，其在其两端的每一个处包含开口，第一个开口由封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于与所述封闭构件相连接的柱塞杆来进行，
所述注射器筒、所述封闭构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
所述方法包括下列步骤：
a)用包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物来填充在其两端的每一个处包含开口的注射器筒以获得含有所述组合物的注射器筒，第二个开口用能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述填充经由第一个开口来进行；
b)用封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭在步骤a)中所获得的注射器筒的第一个开口以获得所述预填充注射器。
本发明还涉及用于制备如前面所描述的组合体的方法，所述组合体包括：
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
-注射器筒，其在其两端的每一个处包含开口，第一个开口由封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于与所述封闭构件相连接的柱塞杆来进行，
所述注射器筒、所述封闭构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
所述方法包括下列步骤：
a)用包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物来填充在其两端的每一个处包含开口的注射器筒以获得含有所述组合物的注射器筒，第一个开口用封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，所述填充经由第二个开口来进行；
b)用能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭在步骤a)中所获得的注射器筒的第二个开口以获得所述预填充注射器。
本发明还涉及用于制备如前面所描述的组合体的方法，所述组合体包括：
-组合物，尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，
-注射器筒，其在其两端的每一个处包含开口，第一个开口由封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于与所述封闭构件相连接的柱塞杆来进行，
所述注射器筒、所述封闭构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
所述方法包括下列步骤：
a)用包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物来填充在其两端的每一个处包含开口的注射器筒以获得含有所述组合物的注射器筒，第二个开口用能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件(尤其是柱塞接头)以密封方式来封闭，所述填充经由第一个开口来进行；
b)用封闭构件(尤其是帽栓)以密封方式来封闭在步骤a)中所获得的注射器筒的第一个开口以获得所述预填充注射器。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的方法，其中包含所述组合物的所述体积实质上没有气体。
根据另一个有利的实施方案，本发明涉及这样的方法，其中包含所述组合物的所述体积还包含惰性气体，尤其是氮气。
附图描述
图1呈现了为了测定249g/L的免疫球蛋白溶液的粘度而获得的曲线的实例。
图2显示了可预填充的注射器，其旨在用免疫球蛋白组合物来进行填充以形成含有所述免疫球蛋白组合物的预填充注射器。
该可预填充的注射器包括注射器筒(1)、帽栓(2)、柱塞接头(3)和任选地柱塞杆(4)。
下面的实施例1至5举例说明了本发明。
实施例
实施例1：预填充注射器C1
用免疫球蛋白溶液来填充注射器(其特征记录在表2中)至4ml，所述免疫球蛋白溶液的配方如下：
-IGNG 251g/L；
-乙酸盐缓冲液：40mM；
-甘氨酸：187mM；
-聚山梨醇酯80：200ppm。
该溶液的pH为4.8。
该溶液的在25℃和大气压下所测得的粘度为43.25mPa.s。
表2：使得能够在填充后获得预填充注射器C1的注射器的组成。
实施例2：预填充注射器C2
用免疫球蛋白溶液来填充注射器(其特征记录在表3中)至4ml，所述免疫球蛋白溶液的配方如下：
-IGNG 251g/L；
-乙酸盐缓冲液：40mM；
-甘氨酸：187mM；
-聚山梨醇酯80：200ppm。
该溶液的pH为4.8。
该溶液的在25℃和大气压下所测得的粘度为43.25mPa.s。
表3：使得能够在填充后获得预填充注射器C2的注射器的组成。
实施例3：预填充注射器C3
用免疫球蛋白溶液来填充注射器(其特征记录在表4中)至4ml，所述免疫球蛋白溶液的配方如下：
-IGNG 251g/L；
-乙酸盐缓冲液：40mM；
-甘氨酸：187mM；
-聚山梨醇酯80：200ppm。
该溶液的pH为4.8。
该溶液的在25℃和大气压下所测得的粘度为43.25mPa.s。
表4：使得能够在填充后获得预填充注射器C3的注射器的组成。
实施例4：预填充注射器C4
用免疫球蛋白溶液来填充注射器(其特征记录在表5中)至4ml，所述免疫球蛋白溶液的配方如下：
-IGNG 251g/L；
-乙酸盐缓冲液：40mM；
-甘氨酸：187mM；
-聚山梨醇酯80：200ppm。
该溶液的pH为4.8。
该溶液的在25℃和大气压下所测得的粘度为43.25mPa.s。
表5：使得能够在填充后获得预填充注射器C4的注射器的组成。
实施例5：预填充注射器的稳定性
实施例5.1：处于稳定状态
在表6中指出了注射器C1-C4的储存条件。
表6：与注射器C1-C4有关的储存条件
实施例5.2：为了稳定性研究而进行的分析
除了评价溶液外观以及测量在350nm处的浊度、在280nm处的光密度、pH、重量克分子渗透浓度、ADCC(依赖抗体的细胞介导的细胞毒性)、分子大小分布(MSD)、聚山梨醇酯80的浓度、可提取体积、质量和微生物污染之外，还进行了下列分析：
-小于50μm的不可见颗粒：大于10μm和大于25μm的亚可见颗粒，通过在2mL的总体积上的流动显微术(MFI)来进行计数；
“亚可见颗粒”意指小于50μm但大于2μm、大于10μm和大于25μm的颗粒，其通过在2mL的总体积上的流动显微术(MFI)来进行计数；该分析使得能够定量亚可见颗粒的水平，作为目检的补充；
所述分析在以LowMag(HM)构造(放大倍数：×5)的流动显微镜BrightWELL/DPA4100Flow Microscope上进行；将所获得的数据可视化，并且可以借助于软件MFI View来进行处理；
-动态光散射(DLS)的测量，这使得能够测量在溶液中物体的大小(流体动力学半径)，其在大约1nm和1μm之间；
将散射工作台ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM用于测量动态模式的光散射(DLS＝动态光散射)，并且使得能够测定胶体溶液(主要是蛋白质的)(相应于小于大约1μm的散射物体)的流体动力学半径HR；为了操控该散射工作台，将具有软件ALV/CGS3的计算机连接至柜箱ALV/LES-5004；用于分析的波长为λ＝632.80nm；
-针对乙型肝炎表面抗原的抗体(抗-Hbs)的含量测定：
通过免疫酶技术ELISA来进行免疫球蛋白的抗乙型肝炎活性的定量测定；借助于由DIASORIN制造并销售的套盒ETI-AB-AUK-3Anti-HBs EIA(CE标记的)来进行测试；滴定符合在欧洲药典中所描述的平行线含量测定模型；该滴定在微量培养板管理器ETI-MAX3000(DIASORIN)上进行；
-Fc功能的完整性的测量：该分析使得能够监测免疫球蛋白的Fc功能的完整性，即其结合补体的能力；
使风疹抗原(Aalto)结合到人红细胞(源自O型人血)上，随后与待测试的免疫球蛋白制备物相接触；在对于形成免疫复合物来说必需的时间之后，向该制备物添加豚鼠的补体(Tebu-Bio Cedarlane)，其将会在免疫球蛋白的Fc片段处结合到“红细胞/风疹抗原/免疫球蛋白”复合物上并且将会引起红细胞裂解；
在分光光度计SUNRISE(TECAN)上测量该混合物在541nm处的吸光度，其是红细胞溶血的函数；通过样品的溶血曲线的斜率与被视为100％的参照的斜率的比例来表示Fc功能的完整性；
-CD16结合：该分析使得能够通过监测与受体RFcγIIIa或CD16a的相互作用来监测蛋白质的完整性；
所使用的技术为表面等离子共振(SPR)；通过在传感器芯片上进行各种不同浓度的免疫球蛋白的各种不同注射来研究相互作用，所述传感器芯片通过使用胺偶联试剂盒(参考号BR-1000-50)而制备成共价固定有CD16a；实验条件是Biacore T100所特有的；数据借助于软件Biacore T100Evaluation版本2来进行解释；
-可浸出组分的含量的测量。
实施例5.3：在一个月时的稳定性
在一个月之后评价在25℃和40℃下储存的注射器的稳定性。
对于在25℃和40℃下储存的注射器所获得的值如下：
-溶液外观：透明，微黄色，无颗粒；
-亚可见颗粒：>10μm的颗粒：<3000/ml；>25μm的颗粒：<300/ml；
-DLS：在T0时的值+/-20％；
-在350nm处的浊度：0.350+/-10％；
-OD 280nm：251g/L；
-pH：4.8；
-重量克分子渗透浓度：在T0时的值+/-20％；
-CD16相互作用：在T0时的值+/-20％；
-MSD：单体+二聚体大于或等于85％；多聚体：3-4％；片段：1.5％；在GE Healthcare的Superose 1210/300GL TRICORN型预填装层析柱上通过凝胶过滤层析(高效大小排阻层析＝HPSEC)来测定分子大小分布，其中使用例如调整至pH 6.7的磷酸盐缓冲液；它牵涉在Superose凝胶上分开分子量为103至3×105道尔顿的蛋白质；
-抗HBs：在T0时的值+/-20％；
-质量：在T0时的值+/-5％。
对于在25和40℃下储存一个月的注射器C1-C4所测得的值类似于对于具有相同的组成、在与注射器C3相同的温度(分别为25和40℃)和大气湿度条件下进行储存的免疫球蛋白溶液所观察到的值，在SCHOTT DURAN玻璃瓶(具有螺纹颈(GL45螺纹)的瓶，其无管帽，容量为500ml，参考号为VWR 215-1536，用具有经PTFE涂覆的密封垫的由红色聚酯(PBT)制成的螺纹管帽(GL45螺纹)(参考号VWR 201-0004)堵住)中。
实施例5.3：在1、3、6和12个月时的稳定性
在3、6和12个月时评价在5℃下储存的注射器的稳定性。
在1、3、6和12个月时评价在25℃下储存的注射器的稳定性。
在1、3和6个月时评价在40℃下储存的注射器的稳定性。
与注射器C1-4有关的结果记录在下面的表中：
表19：注射器C1的重量。
表20：注射器C2的重量。
表21：注射器C3的重量。
表22：注射器C4的重量。
实施例6：可浸出物的比较
将预填充注射器C1、C2、C3和C4与一次性的聚丙烯类型的注射器P进行比较。
表23：使得能够在填充后获得施用注射器P的注射器的组成。
组件 材料/配方
注射器筒 硅化聚丙烯(PP)
帽栓 聚丙烯(PP)
柱塞接头 硅化合成异戊二烯
柱塞杆 聚丙烯(PP)
用免疫球蛋白溶液来填充注射器P(其特征记录在表7中)至4ml，所述免疫球蛋白溶液的配方如下：
-IGNG 251g/L；
-乙酸盐缓冲液：40mM；
-甘氨酸：187mM；
-聚山梨醇酯80：200ppm。
该溶液的pH为4.8。
在将注射器在25℃下和在40℃下储存一个月后，研究注射器P、C1、C2、C3和C4的可浸出物的量。
结果表明，注射器C1、C2、C3和C4是性能最佳的，并且可浸出物的量与这些注射器用于储存和施用浓缩免疫球蛋白溶液的用途相容。
相反地，关于注射器P的结果表明，可浸出物的量与这些注射器用于储存和施用浓缩免疫球蛋白溶液的用途不相容。

Claims (18)

1.由注射器和组合物构成的组合体，所述组合物尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，特别地多价免疫球蛋白，更特别地人免疫球蛋白G，
所述注射器用所述组合物预填充，所述注射器同时使得能够储存和施用所述组合物，
所述注射器还包括在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
在25℃和大气压下，所述组合物的粘度为2至200mPa.s。
2.根据权利要求1的组合体，其中所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％，特别地至多4、3、2或1％。
3.根据权利要求1至2中任一项的组合体，其还包含促进所述能够滑动的封闭构件尤其是所述柱塞接头移动的材料，所述材料尤其是有机硅，在所述组合物中可浸出物尤其是有机硅的含量小于在人中可容许的量。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合体，其中以单体或二聚体形式的免疫球蛋白的摩尔百分比大于85％。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合体，其中在所述注射器中所储存的所述组合物的体积为1至50ml，优选地2至35ml，更优选地4至20ml。
6.根据权利要求1至5中任一项的组合体，其中在所述组合物中的免疫球蛋白浓度为200至300g/L，优选地230至270g/L。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合体，其中在25℃和大气压下，所述组合物的粘度为12至200mPa.s，优选地20至80mPa.s。
8.根据权利要求1至7中任一项的组合体，其中所述组合物包含：
-人多价免疫球蛋白，其浓度为100至300g/L，优选地200至300g/L，更优选地230至270g/L，更加优选地大约250g/L，
-甘氨酸，
-任选地，乙酸钠缓冲液，
-聚山梨醇酯，优选地聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
9.根据权利要求1至8中任一项的组合体，其中所述注射器的所述第一个开口装配有针头，尤其是用于皮下施用的针头，
所述针头特别地具有规格29至23，更特别地规格29至27的直径。
10.根据权利要求1至9中任一项的组合体，其中所述注射器筒、所述帽栓和所述柱塞接头包含具有低的可浸出物含量的材料。
11.根据权利要求1至10中任一项的组合体，其中：
-所述注射器的所述筒包含环烯烃聚合物，
-所述注射器的所述帽栓包含氯丁基弹性体，
-所述注射器的所述柱塞接头包含氯丁基弹性体。
12.根据权利要求1至10中任一项的组合体，其中：
-所述注射器的所述筒包含环烯烃聚合物，
-所述注射器的所述帽栓包含环烯烃聚合物，
-所述注射器的所述柱塞接头包含苯乙烯-丁二烯弹性体。
13.根据权利要求1至10中任一项的组合体，其中：
-所述注射器的所述筒包含玻璃，
-所述注射器的所述帽栓包含溴丁基-聚异戊二烯弹性体，
-所述注射器的所述柱塞接头包含氯丁基弹性体。
14.根据权利要求1至10中任一项的组合体，其中：
-所述注射器的所述筒包含环烯烃共聚物，
-所述注射器的所述帽栓包含溴丁基弹性体，
-所述注射器的所述柱塞接头包含氯丁基弹性体。
15.试剂盒，其包含根据权利要求1至14中任一项的组合体以及含有所述组合体的气密性包装，所述包装尤其由铝制成。
16.试剂盒，其包含根据权利要求1至14中任一项的由注射器和组合物构成的组合体以及用于自动施用所述组合物的构件，特别是泵，
所述施用构件尤其使得能够以5至50ml/h，特别地20至40ml/h的流量施用所述组合物。
17.由注射器和组合物构成的组合体的用途，所述组合物尤其是药物组合物，其包含免疫球蛋白，特别地多价免疫球蛋白，更特别地人免疫球蛋白G，
所述注射器用所述组合物预填充，所述注射器同时使得能够储存和施用所述组合物，
所述注射器还包括在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头，第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑动的封闭构件相连接，
所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
在25℃和大气压下，所述组合物的粘度为2至200mPa.s。
18.根据权利要求17的用途，其中所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5％，特别地至多4、3、2或1％。
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