TW201410665A - 二甲基－苯甲酸化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式II化合物：□其中A係：□□R1係CH3、CF3或F；R2係H、CH3或F；R3係CH3、OCH3、OH、F；R4係OH或CH2OH；且X係CH或N；或其醫藥上可接受之鹽。
Description
本發明係關於新穎二甲基-苯甲酸化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療生理學病症之方法及可用於合成該等化合物之中間體及製程。
本發明係關於發炎病況(例如關節炎，包括骨關節炎及類風濕性關節炎，且進一步包括與該等病況相關之疼痛)之治療之領域。關節炎僅在美國即影響數百萬患者且係失能之主要病因。治療經常包括NSAID(非類固醇抗發炎藥物)或COX-2抑制劑，其可產生不愉快之心血管副作用。因此，具有差心血管概況(例如高血壓)之患者可排除使用NSAID或COX-2抑制劑。因此，業內需要較佳在無當前治療之副作用情況下骨關節炎及類風濕性關節炎之替代治療。
四個前列腺素E2(PGE2)受體亞型已鑑別為如下：EP1、EP2、EP3及EP4。已揭示，EP4係類風濕性關節炎及骨關節炎之齧齒類動物模型中參與關節發炎疼痛的一級受體(參見J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425(2008))。因此，選擇性EP4拮抗劑可用於治療關節炎(包括關節炎性疼痛)。另外，已表明，由於EP4拮抗作用不會干擾類前列腺素(例如PGI2及TxA2)之生物合成，故選擇性EP4拮抗劑可不具有利用NSAID及COX-2抑制劑觀察到之潛在心血管副作用。(例如，參見Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,484(2011))。
WO 96/02509揭示某些喹啉衍生物，其係可用於治療各種病症(例如，包括發炎病症、CNS病症、神經性發炎及發炎性疼痛)之選擇
性非肽NK3拮抗劑。另外，美國專利第7,705,035號揭示某些用作可用於治療各種病症(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及急性及慢性疼痛)之EP4配體、激動劑或拮抗劑的吲哚啉醯胺衍生物。
本發明提供作為相對於EP1、EP2及EP3之EP4之選擇性抑制劑的某些新穎化合物。另外，本發明提供與傳統NSAID相比具有降低心血管或胃腸副作用之某些新穎化合物。
因此，本發明提供式II化合物：
其中A係：
R1係CH3、CF3或F；R2係H、CH3或F；R3係CH3、OCH3、OH、F；R4係OH或CH2OH；且X係CH或N；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I之水合化合物。
本發明亦提供治療患者之關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供治療患者之骨關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外，本發明提供治療患者之類風濕性關節炎之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供治療患者之與關節炎相關之疼痛之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步提供治療患者之與骨關節炎相關之疼痛之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，具體而言用於治療骨關節炎。另外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。本發明亦提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛。此外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療骨關節炎之藥劑。此外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑。本發明亦提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療骨關節炎或類風濕性關節炎之藥劑。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。在特定實施例中，該組合物進一步包含一或多種其他治療劑。本發明亦涵蓋用於合成式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之新穎中間體及製程。
另外，本發明包括治療患者之發炎病況(例如關節炎，包括骨關節炎及類風濕性關節炎)之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之促發炎前列腺素之拮抗劑(例如EP4拮抗劑)與有效量之脂氧素或消退素受體調節劑(例如BLT-1、BLT-2、ALX/FPR1、GPR32、CysLT1、CysLT2或ChemR23之調節劑)的組合。
本發明之又一態樣包括治療患者之發炎疾病(例如關節炎，包括骨關節炎及類風濕性關節炎)之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之促發炎前列腺素合酶之抑制劑(例如mPGES-1抑制劑)與有效量之脂氧素或消退素受體調節劑(例如BLT-1、BLT-2、ALX/FPR1、GPR32、CysLT1、CysLT2或ChemR23之調節劑)的組合。
本文所用術語「治療」或「擬治療」包括遏製、減緩、停止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重程度。
本文所用術語「患者」係指哺乳動物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人類。應瞭解，較佳患者係人類。
本文所用術語「有效量」係指在向患者投與單一或多次劑量後向處於診斷或治療下之患者提供期望效應之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的量或劑量。
有效量可易於由熟習此項技術之主治診斷醫師使用已知技術並藉由觀察類似情況下所獲得之結果測定。為測定患者之有效量，主治診斷醫師要考慮許多因素，其包括但不限於：哺乳動物之物種；其尺寸、年齡及總體健康狀況；所涉及之具體疾病或病症；該疾病或病症
之程度或涉及或嚴重程度；個體患者之反應；所投與之特定化合物；投與方式；所投與製劑之生物可用度特性；所選劑量方案；伴隨藥劑之使用；及其他相關情況。
式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽通常在寬劑量範圍內有效。舉例而言，每日劑量一般在約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重範圍內。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量值可能係過量的，而在其他情形下可採用更大劑量且副作用可接受，且由此上述劑量範圍並非意欲以任一方式限制本發明範圍。
較佳地，將本發明化合物調配為藉由任一使得化合物生物可用之途徑投與之醫藥組合物。最佳地，該等組合物係經口投與。該等醫藥組合物及其製備製程在業內已眾所周知。(例如參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
應瞭解，式II包括式IIa及IIb：
式I及式II化合物尤其可用於本發明之治療方法中，但某些基團、取代基及構型較佳。以下段落闡述該等較佳基團、取代基及構型。應瞭解，該等優先適用於本發明之治療方法及新化合物。
較佳地，A係：
較佳地，R1係CH3。
較佳地，X係N。
進一步較佳地，在R2係H時，R3係OH。
較佳化合物係4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。
4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸尤佳。
水合4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸進一步較佳。
水合4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸亦較佳，其特徵在於在X-射線繞射光譜中在9.0°之繞射角2-θ處具有顯著峰，以及在選自由5.8°、6.5°、9.8°、11.6°、11.8°、17.5°及24.2°組成之群之繞射角2-θ處具有兩個或更多個峰。
如本文所用，「DMEM」係指杜貝克改良鷹氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；「DMSO」係指二甲基亞碸；「IPA」係指異丙醇；「MeOH」係指甲醇；「EtOH」係指乙醇；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「THF」係指四氫呋喃；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「FBS」
係指胎牛血清；「PGE2」係指前列腺素E2；「FBS」係指胎牛血清；「IBMX」係指(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)；「MES」係指(2-(N-嗎啉基)乙磺酸；「HEPES」係指(2-[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]乙磺酸)；「HTRF」係指均相時間解析螢光技術；「HEK」係指人類胚腎；且「IC50」係指試劑產生該試劑可能之最大抑制反應之50%之濃度。
醫藥上可接受之鹽及其常見製備方法已為業內所熟知。例如，參見Gould,P.L.,「Salt selection for basic drugs,」International Journal of Pharmaceutics,33：201-217(1986)；Bastin,R.J.等人「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,」Organic Process Research and Development,4：427-435(2000)；及S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)。熟習合成技術者應瞭解，使用熟習此項技術者熟知之技術及條件可將式I化合物容易地轉化為醫藥上可接受之鹽且可以該等鹽形式分離。
可藉由業內已知之各種程序來製備本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，一些程序闡釋於下文之反應圖、製備及實例中。所闡述每一途徑之具體合成步驟可以不同方式加以組合或與來自不同反應圖之步驟進行組合以製備式I或式II化合物、或其醫藥上可接受之鹽。可藉由習用方法(包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶)回收下文之反應圖中每一步驟之產物。熟習此項技術者容易獲得試劑及起始材料。除非另外指明，否則所有取代基均係如前文所定義。應瞭解，該等反應圖、製備及實例並不意欲以任何方式限制本發明之範圍。
反應圖1
6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸之合成
反應圖1之步驟A.向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，5.39毫莫耳)存於THF：MeOH(10ml：2ml)中之攪拌溶液中添加1N NaOH水溶液(10ml)。將混合物於室溫下攪拌3小時。在減壓下移除有機溶劑並將半固體溶解於水中並用1N HCl水溶液酸化至pH 1-2。將所得沈澱過濾，用水洗滌，並於40℃下在真空爐中乾燥12小時，以產生白色固體狀標題化合物(780mg,84%)。質譜(m/z)：172.0(M+1)。
4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖1之步驟B.於室溫下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(0.78g,4.55mmol)存於CH2Cl2(15mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基-苯
甲酸乙酯(0.878g,4.55mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.98ml,11.36mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，3.25ml，5.46mmol)。48小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物。在純化後，將固體與存於己烷中之30%乙酸乙酯一起研磨並過濾，以產生白色粉末狀標題化合物(0.907g,57.5%)。質譜(m/z)：347.2(M+1)。
第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷之合成
反應圖1之步驟C試劑.向4-羥基六氫吡啶(2.00g,9.89毫莫耳)存於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加1H-咪唑(2.69g,39.55毫莫耳)，之後添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.58g，23.73毫莫耳)且於室溫下攪拌反應混合物。12小時後，將反應混合物用水、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層合併並經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用100% CH2Cl2至存於MeOH中之10% 7N氨/90% CH2Cl2之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(3.69g,86.3%)。質譜(m/z)：216.2(M+1)。
4-[[6-[4-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖1之步驟C. 向4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(440mg,1.27mmol)存於THF(1.6mL)中之溶液中添加(iPr)Pd(肉桂基)Cl(16.43mg,0.03mmol)，之後添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(3.81ml)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於室溫下攪拌。18小時後，將反應物用飽和NaHCO3溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之0-30%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(278mg,41%)。質譜(m/z)：526.2(M+1)。
4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖1之步驟D. 於0℃下向4-[[6-[4-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(342mg,0.650mmol)存於THF(4ml)中之溶液中添加存於THF(0.975ml,0.975mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。12小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(223mg,83.3%)。質譜(m/z)：412.2(M+1)。
反應圖2
6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸鉀之合成
反應圖2之步驟A. 向氫氧化鉀(18.7g，282.9毫莫耳)存於異丙醇(2000mL)中之溶液中添加6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(50g，269.4毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌1小時。添加己烷(500mL)，且過濾固體，用己烷洗滌，且在減壓下於45℃下乾燥4小時，以產生標題化合物(52g,92%)。質譜(m/z)：172.0(M+1)。1H NMR(300MHz,D2O)：7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),2.23(s,3H)。
4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖2之步驟B. 向6-氯吡啶-2-甲酸鉀(52g，265.8毫莫耳)存於二甲基甲醯胺(676mL)中之懸浮液中添加雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯(115g，451.8毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(42.9g，239.2毫莫耳，參見製備12)及二異丙基乙基胺(115.9mL，664.5毫莫耳)。將反應物於環境溫度下
攪拌16小時。隨後將混合物傾倒至水(2000mL)中並攪拌30分鐘。過濾所得固體並在減壓下於45℃下乾燥。將乾燥物質與己烷(1400mL)一起研磨2小時。過濾固體並在真空下乾燥，以產生白色固體狀標題化合物(69g,78%)。質譜(m/z)：333.05(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO)：10.16(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.73(s,2H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.49(s,3H),2.28(s,6H)。
4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖3之步驟A. 向4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(223mg,0.541mmol)存於THF：MeOH(4ml：2ml)中之攪拌溶液中添加1N NaOH水溶液(1.08ml)。在40℃下加熱12小時後，在減壓下移除有機溶劑並將半固體溶
解於水中並用1N HCl水溶液酸化至pH 3。將所得沈澱過濾，用水洗滌，並於40℃下在真空爐中乾燥12小時，以產生白色固體狀標題化合物(160mg,77%)。質譜(m/z)：384.2(M+1)。
4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之替代合成
反應圖3之步驟B. 向4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(69g，207.3毫莫耳)存於N-甲基吡咯啶酮(483mL)中之溶液中添加4-羥基六氫吡啶(171.2g，1660毫莫耳)並將混合物於150℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度並傾倒至水(1000mL)中。將混合物用甲基第三丁基醚(300mL)洗滌。隨後用36% HCl水溶液將水層酸化至pH 2。用1/1乙酸乙酯/甲基-第三丁基醚溶液(3×250mL)萃取混合物。將有機層蒸發至乾燥。向殘餘物中添加水(500mL)並將所得混合物攪拌30分鐘，過濾並將過濾物質在真空爐中於45℃下乾燥過夜。將乾燥淺褐色固體溶解於丙酮(500mL)中並加熱至50℃。緩慢添加水(1000mL)並將混合物於50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，且隨後將過濾物質在減壓下於45℃下乾燥。於50℃下將乾燥物質在乙酸乙酯(600mL)中攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，且將過濾物質在減壓下於45℃下乾燥過夜，以產生白色固體狀標題化合物(50.8g,64%)。質譜(m/z)：384.2(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO)：12.85(s,1H),9.87(s,1H),7.71(s,2H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.68(d,J=4.1Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.70(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.41(s,3H),2.27(s,6H),1.81-1.77(m,2H),1.44-1.32(m,2H)。
在Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRD圖案，該繞射儀配備有CuKa源(λ=1.54060Å)及Vantec檢測器且在35
kV及50mA下操作。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長為0.0087° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6mm散度、5.28mm固定防散射及9.5mm檢測器狹縫。將乾燥粉末填充於石英試樣支架上且使用載玻片獲得平滑表面。在結晶學技術中眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可因較佳定向(源於諸如晶體形態及習性等因素)而有所變化。若存在較佳定向之效應，則峰強度發生改變，但多晶型之特徵峰位置不變。例如，參見 美國藥典(The U.S.Pharmacopeia)35-官定處方書(National Formulary)第30章<941>Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction(XRPD)官方2012年12月1日至2013年5月1日。此外，在結晶學技術中亦眾所周知，對於任一給定晶體形式而言，角峰位置可略有變化。舉例而言，峰位置可因分析試樣之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內部標準而移位。在當前情形下，峰位置變化±0.2° 2θ可慮及該等潛在變化，此並不妨礙所指示晶體形式之明確鑒定。可基於不同峰(以° 2θ為單位)、通常係較明顯峰之任一獨特組合來證實晶體形式。基於8.85及26.77°2θ下之NIST 675標準峰調節於環境溫度及相對濕度下採集之結晶形式繞射圖案。
水合4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之製備
將4-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸(240.7mg)溶解於10ml 1：1丙酮：水中，以產生澄清灰色溶液。於室溫下濃縮混合物，且經若干分鐘，結晶水合形式開始緩慢自溶液沈澱。將所得固體過濾並風乾，以產生197.5mg標題化合物。
實例A之標題化合物之製備試樣的特徵在於使用CuKa輻射之X射線粉末繞射圖案，其具有如下表1中所述繞射峰(2-θ值)。特定而言，
該圖案含有9.0°處之峰以及選自由5.8°、8.5°、9.8°、11.6°、11.8°、17.5°及24.2°組成之群處之兩個或更多個峰且繞射角之公差為0.2°。
1-碘-2,4-二甲基-3-硝基-苯之合成
反應圖4之步驟A：向1,3-二甲基-2-硝基-苯(68.5g,453.2mmol)中添加硫酸(27.2mL,510mmol)、乙酸(543.8mL,9.49mol)、碘(46g,181.3mmol)及HIO4(91.9g,403.3mmol)。將反應物加熱至90℃並保持7天。將反應混合物冷卻至環境溫度並添加水(500mL)。藉由過濾收集所得固體並用冷水洗滌。將固體在減壓下於45℃下乾燥過夜，以得到黃色固體狀標題化合物(119g,95%)。1H NMR(300.16MHz,CDCl3)：δ 7.80(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。
2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖4之步驟B：向機械攪拌下之2L ParrTM高壓閥中添加1-碘-2,4-二甲基-3-硝基-苯(70g,252.7mmol)、Pd(OAc)2(2.8g,12.6mmol)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(6.5g,15.2mmol)、乙腈(462mL)、三乙胺(88.2mL)及甲醇(280mL)。將ParrTM高壓閥密封，用CO吹掃並加壓至551.6kPa(80psig)。將混合物加熱至100℃並保持2小時。將混合物冷卻至環境溫度且隨後通風。隨後在減壓下將混合物濃縮至乾燥。添加乙酸乙酯(300mL)及水(300mL)。分離各層並丟棄水層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以得到在靜置時結晶之紅色油狀標題化合物(52g,98%)。1H NMR(300.13MHz,CDCl3)：δ 7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)。
3-胺基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖4之步驟C：向2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(37g,176.9mmol)存於甲醇(370mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(50%濕潤)(5.6g)。將反應物用氫鼓泡且在氫氣氛下放置6天。經由矽藻土過濾混合物且將濾液蒸發至乾燥。
藉由急驟層析(矽膠)用存於己烷中之20%乙酸乙酯洗脫純化所得殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物(20.5g,65%)。質譜(m/z)：180.1(M+1)。1H NMR(300.16MHz,DMSO-d 6)：δ 6.89(s,2H),4.78(s,2H),3.76(s,3H),2.23(s,3H),2.12(s,3H)。
3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖5之步驟A. 於0℃下向3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸(10.0g,0.0512mol)存於MeOH(150mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(10ml)並將反應物加熱至80℃。16h後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下移除溶劑。將殘餘物用水(50ml)稀釋並用飽和NaHCO3溶液鹼化至pH 7-8並用EtOAc(2×120mL)萃取。合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。在
減壓下移除溶劑，以得到淺黃色固體狀標題化合物(10.71g,98.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 7.83(s,2H),3.88(s,3H),2.30(s,6H)。
4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖5之步驟B. 於0℃下向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0g,0.0478mol)存於甲醇(100mL)中之溶液中添加鐵粉(15.7g,0.2869mol)及37% HCl(1.72g,0.0478mol)。將反應物80℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫並經由CeliteTM床過濾並用甲醇洗滌，之後蒸發濾液至乾燥，以得到褐色固體狀標題化合物(7.8g,99%)。質譜(m/z)：180.2(M+1)。
4-[(5-溴-2-氟-苯甲醯基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖6之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-氟苯甲酸(3.50g,15.9mmol)存於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(2.86g，15.9mmol，參見製備12)及N,N-二異丙基乙基胺(8.35ml,47.9mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，20.5ml，31.9mmol)並於環境溫度下攪拌。36小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(4.20g,69%)。質譜(m/z)：380.2(M+1)。
第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷之合成
反應圖6之步驟B. 向六氫吡啶-3-基甲醇(2.10g,0.018mol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加三乙胺(5.53g,0.0547mol)，之後添加第三丁基二甲基氯矽烷(4.127g,0.0275mol)並於室溫下攪拌反應混合物。24小時後，將反應混合物用水、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將合併之有機層合併並經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於二氯甲烷中之0-10% MeOH之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(2.50g,60%)。質譜(m/z)：231.2(M+1)。
4-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-氟-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖6之步驟B. 向4-[(5-溴-2-氟-苯甲醯基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.40g,1.05mmol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.362g,1.57mmol)及Cs2CO3(1.04g,3.15mmol)存於1,4-二噁烷(6ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.10g,0.105mmol)，之後添加S-Phos(0.043g,0.105mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於90℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10% EtOAc純化，以得到淺黃色油狀標題化合物(0.22g,40%)。質譜(m/z)：529.2(M+1)。
4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖6之步驟C. 於0℃下向4-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-氟-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.30g,0.54mmol)存於THF(8ml)中之溶液中添加存於THF(0.35g,1.60mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫
度。4小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之乙酸乙酯作為洗脫劑之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.10g,55%)。質譜(m/z)：414.2(M+1)。
4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖6之步驟D. 向4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.18g,0.43mmol)存於THF：MeOH(3ml：1ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於50℃下16h後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用CH2Cl2萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到白色固體狀標題化合物(0.12g,69%)。質譜(m/z)：401.2(M+1)。
外消旋4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之對掌性分離.
藉由對掌性層析使用ChiralpakTM AD-H、25% MeOH/CO2、5ml/min、225nm分離4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸，以產生：
實例2A：4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺
基]-3,5-二甲基-苯甲酸異構體1。於2.52min時洗脫之峰。質譜(m/z)：401.2(M+1)。
實例2B：4-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸異構體2。於2.93min時洗脫之峰。質譜(m/z)：401.2(M+1)。
3-[(5-溴-2-氟-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖7之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-氟-苯甲酸(500mg,2.28mmol)存於CH2Cl2(15mL)中之溶液中添加3-胺基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(409mg，2.28mmol，參見製備10)及N,N-二異丙基乙基胺(737.6mg,5.71mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，1.74g，2.74mmol)並於50℃下攪拌。16小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物與MeOH一
起研磨，以產生白色固體狀標題化合物(450mg,51.8%)。質譜(m/z)：380.2(M+1)。
3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-氟-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖7之步驟B. 向3-[(5-溴-2-氟-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.7g,1.84mmol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(2.53g，11.03mmol，參見製備14)及Cs2CO3(1.81g,5.50mmol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.168g,0.184mol)，之後添加S-Phos(0.075g,0.184mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於120℃下加熱。6小時後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物未經進一步純化即繼續使用。
3-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖7之步驟C. 於0℃下向3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-氟-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(2.9g,5.48mmol)存於THF(20ml)中之溶液中添加存於THF(5.73
g,0.0219mol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。4小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之35-45%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.38g,16.8%)。質譜(m/z)：415.2(M+1)。
3-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖7之步驟D. 向3-[[2-氟-5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.38g,0.000916mol)存於THF：EtOH(3ml：2ml)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.146mg,0.00366mol)存於1.5ml H2O中之溶液。於環境溫度下4小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，以得到淺黃色固體狀標題化合物(85mg,36.8%)。質譜(m/z)：401.2(M+1)。
反應圖8
3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖8之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-甲基苯甲酸(2.0g,0.0093mol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加3-胺基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1.49g，0.0084mol，參見製備10)及N,N-二異丙基乙基胺(4.79g,0.0372mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，8.87g，0.028mol)並於50℃下攪拌。16小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(2.80g,80%)。質譜(m/z)：376.1(M+1)。
3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖8之步驟B. 向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,1.32mmol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.45g，1.99mmol，參見製備14)及Cs2CO3(1.29g,3.98mmol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.12g,0.132mmol)，之後添加S-Phos(0.050g,0.132mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於110℃下加熱。6小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之15% EtOAc作為洗脫劑純化，以得到褐色半固體狀標題化合物(0.6g,85%)。質譜(m/z)：525.2(M+1)。
3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖8之步驟C. 於0℃下向3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.60g,1.14mmol)存於THF(15ml)中之溶液中添加存於THF(0.596g,2.28mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。1小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有
機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於二氯甲烷中之4%甲醇作為洗脫劑之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.4g,85.5%)。質譜(m/z)：411.4(M+1)。
3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖8之步驟D. 向3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.4g,0.975mmol)存於THF：MeOH(10ml：5ml)中之攪拌溶液中添加4N NaOH水溶液(4.00ml)。於環境溫度下4小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用存於CH2Cl2中之10% IPA萃取兩次。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到淺褐色固體狀標題化合物(0.28g,72.5%)。質譜(m/z)：397.2(M+1)。
外消旋3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之對掌性分離.
藉由對掌性層析使用ChiralcelTM OJ-H、15% MeOH/CO2、5ml/min、225nm分離3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸，以產生：
實例4A：3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸異構體1。於1.76min時洗脫之峰。質譜
(m/z)：397.2(M+1)。
實例4B：3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸異構體2。於2.49min時洗脫之峰。質譜(m/z)：397.2(M+1)。
4-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖9之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-甲基苯甲酸(2.0g,0.008mol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(1.28g，0.0072，參見製備12)及N,N-二異丙基乙基胺(4.12g,0.032mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，7.63g，0.024mol)並於50℃下攪拌。16小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之12%乙酸乙酯純化所得殘
餘物，以產生白色固體狀標題化合物(2.9g,97%)。質譜(m/z)：376.0(M+1)。
4-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖9之步驟B. 向4-(5-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.5g,0.0013mol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.45g，0.0019mol，製備14)及Cs2CO3(1.29g,0.0039mol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.12g,0.00013mol)，之後添加S-Phos(0.054g,0.00013mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於110℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之15%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，以得到褐色半固體狀標題化合物(0.4g,57.3%)。質譜(m/z)：525.2(M+1)。
4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖9之步驟C. 於0℃下向4-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.40g,0.76mmol)存於THF(10ml)中之溶液中添加存於THF(0.39g,1.52mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。1小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。殘餘物藉由(矽膠)急驟層析法，使用存於二氯甲烷中之4% MeOH之梯度純化，得到淺褐色固體狀標題化合物(0.30g,96%)。質譜(m/z)：411.5(M+1)。
4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖9之步驟D. 向4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.3g,0.73mmol)存於THF：MeOH(10ml：5ml)中之攪拌溶液中添加4N NaOH水溶液(2.00ml)。於環境溫度下16小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用存於CH2Cl2中之10% IPA萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到淺褐色固體狀標題化合物(0.27g,90%)。質譜(m/z)：397.2(M+1)。
外消旋4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之對掌性分離.
藉由對掌性層析，使用Chiralpak AD-H，30% EtOH/CO2，5ml/min，225nm，分離4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸，以產生：
實例5A：4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸異構體1。於4.22min時洗脫之峰。質譜(m/z)：397.2(M+1)。
實例5B：4-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸異構體2。於5.30min時洗脫之峰。質譜(m/z)：397.2(M+1)。
3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖10之步驟A. 向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,1.32mmol)、第三丁基-二甲基-(吡咯啶-3-基甲氧基)矽烷(0.4g,1.99mmol)及Cs2CO3(1.2g,3.99mmol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.12g,0.132mmol)，之後添加S-Phos(0.054g,0.132mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於100℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之20% EtOAc純化，以得到褐色半固體狀標題化合物(0.36g,53%)。質譜(m/z)：511.2(M+1)。
3-[[5-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖10之步驟B. 於0℃下向3-[[5-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.35g,0.686mmol)存於THF(50ml)中之溶液中添加存於THF(0.537g,2.05mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。2小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之50%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到褐色固體狀標題化合物(150mg,51%)。
3-[[5-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二
甲基-苯甲酸之合成
反應圖10之步驟C. 向3-[[5-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.4g,0.975mmol)存於MeOH(5ml)中之攪拌溶液中添加5N NaOH水溶液(5.00ml)。於環境溫度下5小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用存於CH2Cl2中之10% IPA萃取兩次。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到褐色固體狀標題化合物(70mg,56%)。質譜(m/z)：381.2(M-1)。
3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖11之步驟A. 於室溫下向5-溴-2-甲基-苯甲酸(2.0g,0.0093mol)存於CH2Cl2(20ml)中之溶液中添加3-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(1.49g，0.0083mol，參見製備12)及N,N-二異丙基乙基胺(4.79g,0.037mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，8.87g，0.027mol)並於50℃下加熱。16小時後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10% EtOAc純化殘餘物，以產生白色粉末狀標題化合物(2.8g,80%)。
3-[[5-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖11之步驟B. 向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,1.32mmol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基氧基)矽烷(0.425g,1.98mmol)及Cs2CO3(1.28g,3.96mmol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.12g,0.132mmol)，之後添加S-Phos(0.054g,0.132mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於100℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過
濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10% EtOAc純化，以得到褐色半固體狀標題化合物(0.4g,60%)。
3-[[5-(3-羥基-1-六氫吡啶基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖11之步驟C. 於0℃下向3-[[5-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.4g,0.78mmol)存於THF(20ml)中之溶液中添加存於THF(0.409g,1.56mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。1小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於二氯甲烷中之3%甲醇之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.3g,97%)。
3-[[5-(3-羥基-1-六氫吡啶基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖11之步驟D. 向3-[[5-(3-羥基-1-六氫吡啶基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.3g,0.75mmol)存於THF：MeOH
(5ml：2ml)中之攪拌溶液中添加4N NaOH水溶液(2.00ml)。於環境溫度下3小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用存於CH2Cl2中之10% IPA萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(0.274g,94%)。質譜(m/z)：383.2(M+1)。
4-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖12之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-甲基-苯甲酸(1.35g,6.15mmol)存於THF(15ml)、CH2Cl2(15ml)及DMF(14.27μl,184.57μmol)中之溶液中逐滴添加草醯氯(587.12μl，6.77毫莫耳)且使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。2小時後，在減壓下移除溶劑。向殘餘物
中添加CH2Cl2(30ml)並使反應混合物冷卻至0℃，隨後添加4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(1.19g,6.15mmol)，之後添加N,N-二甲基-4-吡啶胺(37.58mg,307.61μmol)及吡啶(1.49ml，18.46毫莫耳)。移除冷卻浴並使澄清溶液升溫至環境溫度。5小時後，移除溶劑並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物與己烷一起研磨並藉由過濾收集所得固體，以產生白色固體狀標題化合物(1.80g；75.2%)。質譜(m/z)：390.2(M+1)。
4-[[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖12之步驟B. 向4-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(0.5g,1.28mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺(4.5)癸烷(0.22g,1.54mmol)及Cs2CO3(1.25g,3.84mmol)存於THF(10ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2(0.04g,0.19mmol)，之後添加外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(119.7mg,0.19mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於90℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度並用氯化銨稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-100%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到褐色固體狀標題化合物(0.21g,36.2%)。質譜(m/z)：453.2(M+1)。
3,5-二甲基-4-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸乙酯之合成
反應圖12之步驟C. 向4-[[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(205mg,452.99μmol)存於丙酮(5ml)中之溶液中添加5M HCl(1mL)存於H2O(1mL)中之混合物並加熱至60℃。12小時後，將混合物冷卻至環境溫度，用2M NaOH稀釋至pH 6並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到米色泡沫狀標題化合物(0.11g,61%)。質譜(m/z)：409.2(M+1)。
3,5-二甲基-4-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸之合成
反應圖12之步驟D. 向3,5-二甲基-4-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸乙酯(0.11g,269.28μmol)存於THF：MeOH(2.4ml：1.2ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於環境溫度下16小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 7並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層與水層並在減壓下濃縮。將所得固體與乙腈及乙醇之1：1混合物一起研
磨，以產生白色漿液，經由CeliteTM床對其進行過濾。在減壓下濃縮濾液並將沈澱與丙酮一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(99mg,99%)。質譜(m/z)：381.2(M+1)。
4-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖12之步驟E. 向3,5-二甲基-4-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸(69.5mg,182.68μmol)存於甲醇(1.83ml)中之溶液中添加四氫硼酸鈉(13.82mg,365.36μmol)並於環境溫度下攪拌所得混合物。1小時後，將混合物用飽和NH4Cl溶液(0.2ml)驟冷並用CHCl3(3ml)：IPA(1ml)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得固體與H2O(5ml)一起研磨，過濾並用H2O(5ml)洗滌。藉由反相層析(C18)使用存於H2O中且具有0.1%甲酸之20%乙腈純化殘餘物，以得到白色粉末狀標題化合物(0.01g,15.7%)。質譜(m/z)：383.2(M+1)。
反應圖13
3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖13之步驟A. 於0℃下向5-溴-2-甲基-苯甲酸(2.45g,11.16mmol)存於THF(10ml)、CH2Cl2(10ml)及DMF(20.00μl,258.65μmol)中之溶液中逐滴添加草醯氯(1.16ml，13.39毫莫耳)且使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。2小時後，在減壓下移除溶劑。向殘餘物中添加CH2Cl2(40ml)且將反應混合物冷卻至0℃，隨後添加4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(2g,11.16mmol)，之後添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(13.63mg，0.11毫莫耳)基吡啶(2.71ml，33.48毫莫耳)。移除冷卻浴並使澄清溶液升溫至環境溫度。2小時後，移除溶劑並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產生淺
黃色固體狀標題化合物(4.0g；95.5%)。質譜(m/z)：376.0(M+1)。
3-[[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖13之步驟B. 向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲醯基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,1.33mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺(4.5)癸烷(228.34mg,1.59mmol)及Cs2CO3(1.3g,3.99mmol)存於1,4-二噁烷(10ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2(29.84mg,132.89μmol)，之後添加外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(82.75mg,132.89μmol)。將反應混合物用氮吹掃10分鐘且隨後加熱至90℃。3小時後，形成極少量產物。向反應混合物中添加Pd(OAc)2(29.84mg,132.89μmol)，之後添加外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(82.75mg,132.89μmol)並加熱至100℃。12小時後，將反應物冷卻至環境溫度並用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-100%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到褐色固體狀標題化合物(0.26g,44.62%)。質譜(m/z)：439.2(M+1)。
2,4-二甲基-3-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸甲酯之合成
反應圖13之步驟C. 向3-[[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(250mg,570.09μmol)存於THF(2ml)中之溶液中添加4M HCl(1ml)並於環境溫度下攪拌。在減壓下濃縮混合物並重新溶解於丙酮(5ml)中，之後添加5N HCl(1ml)。於60℃下22小時後，將混合物冷卻至環境溫度並用2M NaOH稀釋至pH 6並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到米色泡沫狀標題化合物(0.12g,53.36%)。質譜(m/z)：395.2(M+1)。
2,4-二甲基-3-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸之合成
反應圖13之步驟D. 向2,4-二甲基-3-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸甲酯(0.12g,304.20μmol)存於THF：MeOH(2ml：1ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(1.00ml)。於環境溫度下16小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 6並用乙酸乙酯萃取。合併有機層與水層並在減壓下濃縮。將所得固體溶解於乙腈/H2O中並凍乾，以得到米色固體狀標題化合物(58mg,50.12%)。質譜(m/z)：381.2(M+1)。
3-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-甲基-苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖13之步驟E. 向2,4-二甲基-3-[[2-甲基-5-(4-側氧基-1-六氫吡啶基)苯甲醯基]胺基]苯甲酸(51mg,134.05μmol)存於甲醇(1.34ml)中之溶液中添加四氫硼酸鈉(10.14mg,268.11μmol)並於環境溫度下攪拌混合物。1小時後，將混合物驟冷並用飽和NH4Cl溶液調節至pH7並用CHCl3(3ml)：IPA(1ml)萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將固體重新溶解於3：1 CHCl3：IPA中並用HCl稀釋至pH2並用3：1 CHCl3：IPA萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收至MeOH中並經由棉塞過濾。在減壓下濃縮濾液，之後溶解於H2O中並凍乾12小時，以得到米色粉末狀標題化合物(0.04g,81.9%)。質譜(m/z)：383.2(M+1)。
反應圖14
6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸之合成
反應圖14之步驟A. 向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，5.39毫莫耳)存於THF：MeOH(10ml：2ml)中之攪拌溶液中添加1N NaOH水溶液(10.00ml)。將混合物於室溫下攪拌3小時。在減壓下移除有機溶劑並將半固體溶解於水中並用1N HCl水溶液酸化至pH 1-2。將所得沈澱過濾，用水洗滌，並於40℃下在真空爐中乾燥12小時，以產生白色固體狀標題化合物(780mg,84%)。質譜(m/z)：172.0(M+1)。
3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖14之步驟B. 於室溫下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(0.35g,0.20mmol)存於CH2Cl2(6ml)中之溶液中添加3-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.36g，0.20mmol，參見製備12)及N,N-二異丙基乙基胺(0.77g,0.60mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，2.54g，0.80mmol)。於環境溫度下16小時後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水及鹽水洗滌。合併有機層並經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產生白色粉末狀標題化合物(0.52g,76%)。質譜(m/z)：333.2(M+1)。
第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷之合成
反應圖14之步驟C. 向4-羥基六氫吡啶(2.00g,9.89毫莫耳)存於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加1H-咪唑(2.69g,39.55毫莫耳)，之後添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.58g，23.73毫莫耳)並於室溫下攪拌反應混合物。12小時後，將反應混合物用水、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層合併並經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用100% CH2Cl2至存於MeOH中之10% 7N氨/90% CH2Cl2之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(3.69g,86.3%)。質譜(m/z)：216.2(M+1)。
3-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖14之步驟C. 向3-(6-氯-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.50g,0.0015mol)、第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷(0.90g,0.0045mol)及Cs2CO3(2.00g,0.006mol)存於甲苯(6ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.14g,0.00015mol)，之後添加BINAP(0.086g,0.00015mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於120℃下加熱。4小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到白色半固體狀標題化合物(0.220g,29%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
3-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖14之步驟D. 向3-[[6-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.21g,0.52mmol)存於THF：MeOH(3ml：1ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於環境溫度下16h後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液酸化至pH 6並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷一起研磨並過濾，以得到白色固體狀標題化合物(0.082g,39%)。質譜(m/z)：384.2(M+1)。
反應圖15
4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖15之步驟A. 於0℃下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(0.70g,4.093mmol，參見製備1)存於CH2Cl2(6mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.74g，4.093mmol，參見製備12)及三乙胺(0.83g,8.187mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，2.60g，8.187mmol)並於環境溫度下攪拌。12小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，
過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以產生米色固體狀標題化合物(1.10g,81%)。質譜(m/z)：333.2(M+1)。
第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷之合成
反應圖15之步驟B. 向六氫吡啶-3-基甲醇(2.10g,0.018mol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加三乙胺(5.53g,0.0547mol)，之後添加第三丁基二甲基氯矽烷(4.127g,0.0275mol)並於室溫下攪拌反應混合物。24小時後，將反應混合物用水、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於二氯甲烷中之0-10% MeOH之梯度純化所得殘餘物，以得到標題化合物(2.50g,60%)。質譜(m/z)：231.2(M+1)。
4-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖15之步驟B. 向4-(6-氯-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.50g,0.0015mol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.42g,0.0018mol)及Cs2CO3(1.96g,0.0060mol)存於1,4-二噁烷(20ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.14g,0.00015mol)，之
後添加S-Phos(0.062g,0.00015mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於80℃下加熱。24小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化所得殘餘物，以得到白色半固體狀標題化合物(0.230g,30%)。質譜(m/z)：526.5(M+1)。
製備46
4-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖15之步驟C. 於0℃下向4-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.22g,0.873mmol)存於THF(3ml)中之溶液中添加存於THF(2.00ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。8小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.06g,30%)。質譜(m/z)：412.2(M+1)。
4-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖15之步驟D. 向4-(6-(3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.06g,0.146mmol)存於THF：MeOH(4ml：1ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於環境溫度下12小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化至pH 3並用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(0.03g,48%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
3-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖16之步驟A. 向3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.5g，0.0015mol，參見製備40)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.41g，0.0018mol，參見製備14)及Cs2CO3(1.95g,0.006mol)存於1,4-二噁烷(20ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.137g,0.00015mol)，之後添加S-Phos(0.06g,0.00015mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於80℃下加熱。24小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之20% EtOAc純化，以得到褐色半固體狀標題化合物(0.2g,38%)。質譜(m/z)：525.2(M+1)。
3-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖16之步驟B. 於0℃下向3-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.20g,0.38mmol)存於THF(4ml)中之溶液中添加存於THF(1.5ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。8小
時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(中性氧化鋁)經使用存於己烷中之50%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.18g,115%)。質譜(m/z)：412.2(M+1)。
3-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖16之步驟C. 向3-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.18g,0.437mmol)存於THF(8ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(3.00ml)。於環境溫度下12小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用檸檬酸酸化至pH 4並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，以得到米色固體狀標題化合物(57mg,14%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖17之步驟A. 於0℃下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(465mg,2.71mmol)存於THF(5ml)、CH2Cl2(5ml)及DMF(0.01ml,129.33μmol)中之溶液中逐滴添加草醯氯(0.3ml,3.46毫莫耳)並使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。2小時後，在減壓下移除溶劑。向殘餘物中添加CH2Cl2(20ml)並使反應混合物冷卻至0℃，隨後添加4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(520mg,2.69mmol)，之後添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(15mg,122.78μmol)及吡啶(0.66ml，8.16毫莫耳)。移除冷卻浴並使澄清黃色溶液升溫至環境溫度。1小時後，移除溶劑並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯純化殘餘物，以產生固體狀標題化合物(790mg,84%)。質譜(m/z)：347.2(M+1)。
4-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯之合成
反應圖17之步驟B. 向4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二
甲基-苯甲酸乙酯(275mg,792.93μmol)、4-甲基六氫吡啶-4-醇(120mg,1.04mmol)及Cs2CO3(0.8g,2.46mmol)存於1,4-二噁烷(6ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2(27mg,120.26μmol)，之後添加外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(54mg,86.72μmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後加熱回流。2小時後，將反應物冷卻至環境溫度並用氯化銨稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-70%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物(0.27g,80%)。質譜(m/z)：426.2(M+1)。
4-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖17之步驟C. 向4-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(0.27g,634.51mmol)存於THF：MeOH(10ml：5ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(5.00ml)。於50℃下1小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用5N HCl酸化至pH 6並用乙酸乙酯萃取。合併有機層與水層並在減壓下濃縮。將固體與丙酮/乙腈一起研磨並過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到米色固體狀標題化合物(0.11g,43.6%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
反應圖18
3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖18之步驟A. 於0℃下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(465mg,2.71mmol)存於THF(5ml)、CH2Cl2(5ml)及DMF(0.01ml,129.33μmol)中之溶液中逐滴添加草醯氯(0.3ml，3.46毫莫耳)並使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。2小時後，在減壓下移除溶劑。向殘餘物中添加CH2Cl2(20ml)並將反應混合物冷卻至0℃，隨後添加3-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(490mg,2.73mmol)，之後添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(15mg,122.78μmol)及吡啶(0.66ml，8.16毫莫耳)。移除冷卻浴並使澄清溶液升溫至環境溫度。1.5小時後，移除溶劑並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。合併有機層並經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產生淺黃色
固體狀標題化合物(664mg,73%)。質譜(m/z)：333.2(M+1)。
3-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖18之步驟B. 向3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(315mg,946.55μmol)、4-甲基六氫吡啶-4-醇(130mg,1.13mmol)及Cs2CO3(0.9g,2.76mmol)存於1,4-二噁烷(7ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2(25mg,89.93μmol)，之後添加外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(56mg,89.93μmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後加熱回流。2小時後，將反應物冷卻至環境溫度並用氯化銨稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-100%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到褐色固體狀標題化合物(0.27g,69%)。質譜(m/z)：412.2(M+1)。
3-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖18之步驟C. 向3-[[6-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.27g,656.13mmol)存
於THF：MeOH(10ml：5ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(5.00ml)。於50℃下1小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用5N HCl酸化至pH 6並用乙酸乙酯萃取。合併有機層並在減壓下濃縮合併。將固體與丙酮/乙腈一起研磨並過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到米色固體狀標題化合物(75mg,29%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
4-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖19之步驟A. 向4-(6-氯-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.4g，1.2mmol，參見製備2)、第三丁基-二甲基-(吡
咯啶-3-基甲氧基)矽烷(0.775g,3.6mmol)及Cs2CO3(1.17g,3.6mmol)存於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.1g,0.12mmol)，之後添加S-Phos(0.05g,0.12mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於90℃下加熱。24小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之10%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到白色半固體狀標題化合物(1.2g，粗製)。質譜(m/z)：512.2(M+1)。
4-[[6-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖19之步驟B. 於0℃下向4-[[6-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(1.1g,2.15mmol)存於THF(7ml)中之溶液中添加存於THF(5.00ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。6小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以得到米色固體狀標題化合物(0.36g,42%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
4-[[6-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖19之步驟C. 向4-[[6-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.35g,0.88mmol)存於THF：MeOH(5ml：1ml)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.16g)存於H2O(1ml)中之溶液。於環境溫度下8小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化至pH 3並用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(73mg,33.7%)。質譜(m/z)：384.2(M+1)。
4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖20之步驟A. 於0℃下向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(6.00g,0.03508mol)存於CH2Cl2(50ml)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(5.65g,0.03157mol)及N,N-二異丙基乙基胺(15.1ml,0.0877mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，22.32g，0.07016mol)並於60℃下攪拌。3小時後，在減壓下移除溶劑並將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物，以產生米色固體狀標題化合物(8.70g,74%)。質譜(m/z)：333.2(M+1)。
4-[[6-(4-甲氧基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖20之步驟B. 向4-(6-氯-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.30g,0.90mmol)、4-甲氧基六氫吡啶(0.178g,1.8mmol)及Cs2CO3(0.88g,2.7mmol)存於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.082g,0.09mmol)，之後添加S-Phos(0.037g,0.09mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於130℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。
將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之20%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.14g,34%)。
4-[[6-(4-甲氧基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖20之步驟C. 向4-[[6-(4-甲氧基-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.129g,0.313mmol)存於THF：H2O：MeOH(0.7ml：0.3ml：0.7ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(LiOH‧H2O,0.026g,0.62mmol)。於50℃下2小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液酸化至pH 6並用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(0.11g,88%)。質譜(m/z)：398.2(M+1)。
4-[[6-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖21之步驟A. 向4-(6-氯-3-甲基甲基吡啶醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.30g，0.90mmol，參見製備43)、4,4-二氟六氫吡啶(0.283g,1.8mmol)及Cs2CO3(1.17g,3.6mmol)存於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(0.082g,0.0903mmol)，之後添加S-Phos(0.037g,0.0903mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於130℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.240g,63%)。質譜(m/z)：418.2(M+1)。
4-[[6-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖21之步驟B. 向4-[[6-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.24g,0.575mmol)存於THF：H2O：MeOH(1.5ml：0.7ml：1.5ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(LiOH‧H2O,0.048g,0.00115mol)。於50℃下3小時後，在減壓下移除
有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液酸化至pH 6並用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到白色固體狀標題化合物(0.166g,71%)。質譜(m/z)：404.2(M+1)。
4-[(2-氯喹啉-4-羰基)胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖22之步驟A. 於0℃下向2-氯喹啉-4-甲酸(5.00g,0.0024mol)存於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(3.88g，0.02167mol，參見製備12)及N,N-二異丙基乙基胺(12.5ml,0.07225mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，31.0ml，0.048mol)並於40℃下加熱。5小時後，將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將有機層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化所得殘餘物。在純化後，將固體與存於戊烷中之20%乙醚一起研磨並乾燥，以產生白色固體狀標題化合物(8.50g,96%)。質譜(m/z)：369.1(M+1)。
4-[[2-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]喹啉-4-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖22之步驟B. 向4-(2-氯喹啉-4-甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.50g,0.00135mol)、第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷(0.32g，0.0015mol，參見製備3)及Cs2CO3(1.77g,0.0054mol)存於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.124g,0.000135mol)，之後添加S-Phos(0.060g,0.000135mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於80℃下攪拌。4小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將有機層合併並經硫酸鈉乾燥，
過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(0.21g,28%)。質譜(m/z)：548.2(M+1)。
4-[[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)喹啉-4-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖22之步驟C. 於0℃下向4-(2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)六氫吡啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.21g,0.00038mol)存於THF(4ml)中之溶液中添加存於THF(4.0ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。14小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.13g,78%)。質譜(m/z)：434.2(M+1)。
4-[[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)喹啉-4-羰基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖22之步驟D. 向4-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.13g,0.0003mol)存於THF：MeOH(5ml：2ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於50℃下5h後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液酸化至pH 6並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷及乙醚一起研磨並過濾，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.05g,40%)。質譜(m/z)：420.2(M+1)。
反應圖23
3-[(2-氯喹啉-4-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖23之步驟A. 於0℃下向2-氯喹啉-4-甲酸(0.40g,0.0019mol)存於CH2Cl2(8mL)中之溶液中添加3-胺基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.31g，0.0017mol，參見製備10)及三乙胺(0.80ml,0.0058mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，2.45ml，0.0038mol)並於室溫下攪拌。
16小時後，將反應物用水稀釋並用二氯甲烷萃取兩次。將有機
層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物與存於戊烷中之20%乙醚一起研磨並過濾，以產生米色固體狀標題化合物(0.55g,77%)。質譜(m/z)：369.1(M+1)。
3-[[2-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]喹啉-4-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖23之步驟B. 向3-(2-氯喹啉-4-甲醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.54g,0.00146mol)、第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷(0.63g，0.00293mol，參見製備3)及Cs2CO3(1.43g,0.0044mol)存於1,4-二噁烷(8ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.134g,0.000146mol)，之後添加S-Phos(0.060g,0.000146mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於80℃下攪拌。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將有機層合併並經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到黑色半固體狀標題化合物(1.31g，60%，粗製)。質譜(m/z)：548.2(M+1)。
3-[[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)喹啉-4-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖23之步驟C. 於0℃下向3-(2-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)六氫吡啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1.30g,0.00087mol)存於THF(2.0ml)中之溶液中添加存於THF(10.0ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。14小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)用存於己烷中之乙酸乙酯純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物(0.10g,27%)。質譜(m/z)：434.3(M+1)。
3-[[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)喹啉-4-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖23之步驟D. 向3-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.10g,0.00023mol)存於THF：MeOH(4ml：2ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2.00ml)。於50℃下5h後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液
酸化至pH 6並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷及乙醚一起研磨並過濾，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.03g,31%)。質譜(m/z)：420.2(M+1)。
3-[(3-溴萘-1-羰基)胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖24之步驟A. 於0℃下向3-溴-1-萘甲酸(0.40g,1.59mmol)存於CH2Cl2(8mL)中之溶液中添加3-胺基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.26g，1.43mmol，參見製備10)及三乙胺(0.78ml,5.38mmol)。在將反應
混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，2.03ml，3.18mmol)並於室溫下攪拌。16小時後，將反應物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)利用存於己烷中之5% EtOAc作為洗脫劑純化所得殘餘物，以得到白色固體狀產物(0.52g,79%)。質譜(m/z)：412.3(M+1)。
3-[[3-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]萘-1-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖24之步驟B. 向3-(3-溴-1-萘醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.48g,0.0011mol)、第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷(0.75g，0.0034mol，參見製備3)及Cs2CO3(1.00g,0.0033mol)存於1,4-二噁烷(8ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.10g,0.00011mol)，之後添加S-Phos(0.045g,0.00011mol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於80℃下攪拌。16小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAe洗滌。將有機層合併並經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到黑色半固體狀標題化合物(0.52g，粗製)。質譜(m/z)：547.5(M+1)。
3-[[3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)萘-1-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸
甲酯之合成
反應圖24之步驟C. 於0℃下向3-[[3-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]萘-1-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.30g,0.54mmol)存於THF(8.0ml)中之溶液中添加存於THF(0.35g,1.60mmol)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。14小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)用存於己烷中之乙酸乙酯純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.10g,55%)。質譜(m/z)：433.0(M+1)。
3-[[3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)萘-1-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖24之步驟D. 向3-(3-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-1-萘醯胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.10g,0.23mmol)存於THF：MeOH(3ml：1ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(3.00ml)。於室溫下12小時後，
在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl水溶液酸化至pH 4並用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與乙醚一起研磨並過濾，以得到白色固體狀標題化合物(0.028g,29%)。質譜(m/z)：419.2(M+1)。
3-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖25之步驟A. 於室溫下向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g,3.53mmol)存於CH2Cl2(6ml)中之溶液中添加3-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.44g，2.47mmol，參見製備12)及三甲基胺(1.0ml,7.06mmol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，5.6ml，8.83mmol)。於環境溫度下14小時後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層合併並經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析
(矽膠)使用存於己烷中之20%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(0.6g,39%)。
3-[[5-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖25之步驟B. 向3-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.20g,0.46mmol)、第三丁基-二甲基-(3-六氫吡啶基甲氧基)矽烷(0.11g，0.50mmol，參見製備3)及Cs2CO3(0.45g,1.39mmol)存於1,4-二噁烷(15ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(43mg,0.046mmol)，之後添加S-Phos(19.3mg,0.046mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於110℃下加熱。12小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於己烷中之30%乙酸乙酯純化所得殘餘物，以得到褐色半固體狀標題化合物(180mg,68%)。質譜(m/z)：565.2(M+1)。
3-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖25之步驟C. 於0℃下向3-[[5-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(180mg,0.32mmol)存於THF(10.0ml)中之溶液中添加存於THF(2.0ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。8小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(中性氧化鋁)經使用存於己烷中之100%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(0.11g,76%)。質譜(m/z)：451.2(M+1)。
3-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖25之步驟D. 向3-[[6-[3-(羥基甲基)-1-六氫吡啶基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.11g,0.24mmol)存於THF(8ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(2ml)。於環境溫度下12小時後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 4並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷及乙醚一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(95mg,89%)。質譜(m/z)：437.2(M+1)。
反應圖26
4-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖26之步驟A. 於室溫下向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.00g,0.00371mol)存於CH2Cl2(15mL)中之溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.46g，0.00260mol，參見製備12)及三乙胺(1.10ml,0.00743mol)。在將反應混合物攪拌10分鐘後，經由注射器添加1-丙烷膦酸環狀酐(存於乙酸乙酯中之50%溶液，6.00ml，0.00929mol)並於室溫下攪拌。14小時後，將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將有機層合併並經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)使用存於10-15% EtOAc純化所得殘餘物，以產生米色固
體狀標題化合物(0.45g,27.67%)。質譜(m/z)：430.0(M+1)。
4-[[5-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖26之步驟B. 向4-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.10g,232.44μmol)、第三丁基-二甲基-(4-六氫吡啶基氧基)矽烷(55.08mg，255.68μmol，參見製備3)及Cs2CO3(227.2mg,697.32μmol)存於1,4-二噁烷(2.5ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(21.28mg,23.24μmol)，之後添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)(9.54mg,23.24μmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘且隨後於120℃下加熱。8小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM過濾並用EtOAc洗滌。將合併之濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急驟層析(中性氧化鋁)使用存於己烷中之15%-85%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，以得到淺黃色油狀標題化合物(0.10g,80%)。質譜(m/z)：565.4(M+1)。
4-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
反應圖26之步驟C. 於0℃下向4-[[5-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷
基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.10g,177.08μmol)存於THF(4ml)中之溶液中添加存於THF(1.0ml)中之1.0M Bu4NF。將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。6小時後，將反應混合物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急驟層析(矽膠)經使用存於己烷中之40-60%乙酸乙酯之梯度純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物(0.06g,81.5%)。質譜(m/z)：451.2(M+1)。
4-[[5-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸之合成
反應圖26之步驟D. 向4-[[5-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-六氫吡啶基]-2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(60.0mg,133.20μmol)存於THF：MeOH(5ml：0.5ml)中之攪拌溶液中添加2N NaOH水溶液(1.5.00ml)。於環境溫度下12h後，在減壓下移除有機溶劑並將殘餘物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化至pH 4並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機層合併並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並將所得沈澱與戊烷及乙醚一起研磨並過濾，以得到米色固體狀標題化合物(0.04g,60%)。質譜(m/z)：437.2(M+1)。
自穩定表現人類EP1(Genbank登錄號AY275470)或EP4(Genbank登錄號AY429109)受體之重組HEK293細胞製備hEP1及hEP4膜。自經
EP2(Genbank登錄號AY275471)或EP3(同型異構體VI：Genbank登錄號AY429108)受體質粒過渡轉染之HEK293細胞製備hEP2及hEP3膜。取冷凍細胞集結粒使用鐵弗龍/玻璃均質器，在均質化緩衝液中均質化。將膜蛋白分成等份並在乾冰上快速冷凍，之後於-80℃下儲存。均質化緩衝液含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)、250mM蔗糖、1mM EDTA、0.3mM吲哚美辛(indomethacin)及加上CompleteTM(具有EDTA，得自Roche Molecular Biochemicals(目錄號1 697 498))。
藉由飽和結合研究或同源競爭法測定[3H]-PGE2與每一受體結合之Kd值。以96孔模式使用三倍稀釋系列測試化合物以產生10點曲線。於25℃下在0.3nM至0.5nM[3H]-PGE2(PerkinElmer，118Ci/mmol至180Ci/mmol)存在下，由已稀釋化合物與20μg/孔EP1、10μg/孔EP2、1μg/孔EP3或10μg至20μg/孔EP4膜一起培育90分鐘。在200μL MES緩衝液(10mM MES(使用KOH調至pH 6.0)、10mM MgCl2及1mM EDTA)中使用0.5mL聚苯乙烯96孔深孔板實施結合反應。比較在2μM PGE2存在及不存在下之結合性，計算非特異性結合。藉由過濾(TomTek收集器)收集膜，使用冷緩衝液(10mM MES(使用KOH調至pH 6.0)，10mM MgCl2)洗滌4次，在60℃烘箱中乾燥，並使用TopCount檢測器定量放射活性，以每分鐘計數(CPM)表示。由不存在任何抑制劑下之結合百分比，經過存在2μM PGE2下之結合性校正，計算特異性結合百分比。使用如所示4參數非線性對數方程(ABase方程205)分析數據：y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中y=特異性抑制%，A=曲線最低點；B=曲線最高點；C=相對IC50=基於自最高點至最低點之數據範圍造成50%抑制時的濃度；D=希爾(Hill)，斜率=曲線之斜率。自IC50值換算K i(K i=IC50/(1+[L]/K d)，其中[L]係配體濃度)。本文實例1-22之化合物係基本上如上文所述測試且針對hEP4之K i值低於約2μM。
遵循基本上如上文所述之程序，表2中之數據證實實例1之化合物以低奈米莫耳濃度結合至hEP4。表2中之數據亦證實，相對於hEP1、hEP2及hEP3，實例1之化合物更強烈地結合至hEP4，指示對hEP4受體具有選擇性。
在穩定表現人類EP4受體之重組HEK293細胞中實施分析。藉由在具有高葡萄糖及吡哆醇鹽酸鹽(Invitrogen)且補充有10%胎牛血清(FBS)、1mM丙酮酸鈉、10mM HEPES、500μg/ml遺傳黴素及2mM L-麩醯胺酸的DMEM中培育維持細胞系。使鋪滿培養物於37℃下在含有5% CO2之氣氛中生長。使用懸浮於冷凍培養基(FBS與6% DMSO)中之2.5%胰蛋白酶-EDTA以107個細胞/mL收穫細胞且將等份試樣儲存於液氮中。在即將分析之前，將細胞在DMEM中解凍，離心並重新懸浮於cAMP緩衝液中。
使用HTRF(Cisbio目錄號62AM4PEB)量測PGE2刺激之cAMP產生由EP4拮抗劑之抑制。將等效於4000個細胞之等份試樣與50μL含有PGE2之EC80(0.188nM PGE2，來自Sigma，目錄號P5640-10mg)及拮抗劑之cAMP分析緩衝液於室溫下一起培育20分鐘。cAMP分析緩衝液含有500mL HBSS(漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液)、0.1% BSA、20mM HEPES及200μM IBMX(Sigma I5879)。CJ-042794(4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸)用作陽性對照。為量測cAMP含量，將cAMP-d2結合物及抗cAMP-穴狀化合物結合物在裂解緩衝液中與經處理細胞於室溫下一起培育1小時。使用EnVision®板讀數器(Perkin-Elmer)檢測HTRF信號以計算665nm對620nm下之螢
光比率。使用每一實驗產生之cAMP標準曲線將原始數據轉化為cAMP量(pmol/孔)。使用如所示4參數非線性對數方程(ABase方程205)分析數據：y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中y=特異性抑制%，A=曲線最低點，B=曲線最高點，C=相對IC50=基於自最高點至最低點之數據範圍造成50%抑制時的濃度，D=希爾，斜率=曲線之斜率。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1之化合物具有於人類EP4處量測之5.6±2.8nM之IC50(n=8)。此證實實例1之化合物係人類EP4之活體外有效拮抗劑。
將大鼠EP4 cDNA(Genebank登錄號NM_03276)選殖至pcDNA 3.1載體中且隨後在HEK293細胞中轉染用於受體表現。將大鼠EP4穩定純系按比例放大且隨後作為細胞庫冷凍用於未來化合物篩選。為測試rEP4細胞中之EP4拮抗劑化合物，將冷凍細胞解凍且隨後將細胞重新懸浮於cAMP分析緩衝液中。藉由補充有20mM HEPES(Hyclone,SH30237)、0.1% BSA(Gibco,15260)及125μM IBMX(Sigma,I5879)且不含酚紅(Hyclone,SH30268)之HBSS製備cAMP緩衝液。將細胞平鋪於96孔半區平底聚苯乙烯黑色板(Costar 3694)中。將化合物用DMSO連續稀釋，以產生10點濃度反應曲線。隨後以1/100之DMSO/緩衝液比率將稀釋化合物添加至cAMP分析緩衝液中，該分析緩衝液含有PGE2(Cayman 14010，以預定產生EC80之濃度)。於室溫下在PGE2(EC80濃度)存在下將細胞用化合物處理30分鐘。藉由cAMPHTRF分析套組(Cisbio 62AM4PEC)定量自細胞產生之cAMP含量。使用HTRF最佳方案在EnVision板讀數器(PerkinElmer)上對板進行讀數。使用Graphpad Prism(第4版)非線性回歸、S形劑量反應曲線擬合計算IC50。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1之化合物具有於大鼠EP4處量測之12nM之IC50。此證實實例1之化合物係大鼠EP4之活體外有效拮抗劑。
據信PGE2對LPS誘導之自巨噬細胞/單核球之TNFα產生的抑制效應可由EP4受體調介(參見Murase,A.等人，Life Sciences,82：226-232(2008))。實例1之化合物逆轉PGE2對人類全血中LPS誘導之TNFα產生之抑制效應的能力係功能活性之指標。
自正常志願者供體收集血液，放至肝素鈉真空試管中。供體在捐贈48小時內未服用NSAID或塞利考昔(celecoxib)或在2週內未服用糖皮質激素。將所有試管/供體彙集至50mL Falcon錐形離心管中且將98μL/孔分佈至96孔組織培養板(Falcon 3072)中。將化合物於DMSO中最終稀釋至1/100且向血液中一式三份地添加1μL/孔，以產生7點濃度反應曲線。於37℃下在5% CO2加濕氣氛中將血液用化合物預處理30分鐘，其後添加1μL/孔之1mg/mL之脂多糖(LPS)(Sigma 0111：B4)存於0.2mg/mL牛血清白蛋白(BSA)/PBS +/- 1mM PGE2(Cayman 14010)中之溶液，以產生10μg/mL之最終LPS濃度+/- 10nM PGE2。將板於37℃下在5% CO2加濕氣氛中培育20-24小時。於22℃下將板在Eppendorf 5810R離心機中以1800×g離心10分鐘。自細胞層移出血漿並轉移至v底聚丙烯板。藉由市售酶免疫分析(R&D Systems DY210)使用Immulon 4 HBX板(Thermo 3855)及3,3',5,5'四甲基聯苯基-4,4'-二胺基質(KPL 50-76-03)定量2μL血漿中之TNFα含量。在板讀數器(Molecular Devices Versamax)上使用SOFTmaxPRO(4.3.1版)軟體於A450-A650下對板進行讀數。使用Graphpad Prism(第4版)非線性回歸、S形劑量反應曲線擬合計算IC50。結果表示為幾何平均值±標準偏差；n=獨立測定之次數。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1之化合物具有於人類EP4處量測之123±81nM之IC50(n=8)。此證實實例1之化合物係人類血液TNFα誘導分析中之有效EP4拮抗劑。
Claims (17)
- 一種下式化合物，
- 如請求項1之化合物或鹽，其中A係：
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R1係CH3。
- 如請求項3之化合物或鹽，其中X係N。
- 如請求項4之化合物或鹽，其中R2係H且R3係OH。
- 如請求項1之化合物，其係：
- 如請求項1之化合物，其係：
- 如請求項7之水合化合物。
- 如請求項8之水合化合物，其中在X-射線繞射光譜中，在9.0°之繞射角2-θ處具有顯著峰，以及在選自由5.8°、8.5°、9.8°、11.6°、11.8°、17.5°及24.2°組成之群之繞射角2-θ處具有兩個或更多個峰。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患者之骨關節炎的藥劑。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患者之類風濕性關節炎的藥劑。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患者之與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛的藥劑。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療骨關節炎。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。
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