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TW201418275A - １－氰基－２－（４－環丙基－苯甲基）－４－（β－Ｄ－葡萄吡喃糖－１－基）－苯之晶體複合物，其製備方法及其用於製備醫藥品之用途 - Google Patents

１－氰基－２－（４－環丙基－苯甲基）－４－（β－Ｄ－葡萄吡喃糖－１－基）－苯之晶體複合物，其製備方法及其用於製備醫藥品之用途 Download PDF

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TW201418275A
TW201418275A TW102126724A TW102126724A TW201418275A TW 201418275 A TW201418275 A TW 201418275A TW 102126724 A TW102126724 A TW 102126724A TW 102126724 A TW102126724 A TW 102126724A TW 201418275 A TW201418275 A TW 201418275A
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TW102126724A
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瑪夏斯 艾克哈德特
坦佳 巴茲
法蘭克 欣梅爾斯巴齊
漢斯 猶庚 馬汀
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百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與天然胺基酸之晶體複合物、其製備方法以及其用於製備醫藥品之用途。

Description

1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯之晶體複合物，其製備方法及其用於製備醫藥品之用途
本發明係關於1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯之晶體複合物，其製備方法以及其用於製備醫藥品之用途。
化合物1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯(在後文將其稱為「化合物A」)敘述於WO 2007/128749中及具有如式A之化學結構。
其中所述之化合物對鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT，尤其SGLT2具有有價值的抑制效果。如其中所述之化合物A之製備方法不會產生結晶形式。
特定醫藥活性當然成為醫藥活性劑在批准成為市場中之醫藥品之前要滿足的基本必要條件。然而，醫藥活性劑必須符合多項其他要求。該等要求係基於與活性物質自身之性質相關的各種參數。未限制性地，該等參數之實例為活性劑在各種環境條件下之穩定性、其在製 備醫藥調配物期間之穩定性及活性劑在最終醫藥品組合物中之穩定性。用於製備醫藥組合物之醫藥活性物質應儘可能純且必須確保其在各種環境條件下長期儲存的穩定性。有必要避免使用包含除實際的活性物質之外，例如其分解產物的醫藥組合物。在該等情形下，活性物質在醫藥品中之含量可能小於所規定的含量。
尤其當必須以低劑量投與醫藥品時，調配物中之醫藥品的均一分佈為一重要因素。為了確保均一分佈，可例如藉由研磨將活性物質的顆粒尺寸減小至適宜水平。由於必須儘可能避免作為研磨(或微粒化)之副作用之醫藥活性物質的分解，不論研磨處理所需之苛刻條件，必要的是應使活性物質在整個研磨處理中高度穩定。只有活性物質在研磨處理期間充分穩定，才可能以可複驗方式製備總是包含規定含量之活性物質的均質醫藥調配物。
在用於製備所需醫藥調配物之研磨處理中可能出現之另一問題在於由該處理引起之能量輸入及對晶體表面之應力。在某些情形中，這可能導致多晶型變化、非晶化或晶格之變化。由於醫藥調配物之醫藥品質要求活性物質應總是具有相同的結晶形態，由此看來，結晶活性物質之穩定性及性質亦經歷嚴格要求。
對於決定特定醫藥品之貨架壽命而言，在醫藥組合物中之醫藥活性物質之穩定性亦為重要的；貨架壽命為可無任何風險地投與醫藥品之時間長。因此，上述醫藥組合物中之醫藥品在各種儲存條件下的高度穩定性對於患者及製造商均有額外好處。
由於水之攝取而致之增加的重量，水分之吸收可減少醫藥活性物質的含量。傾向於吸水之醫藥組合物必須在儲存期間防水，例如藉由添加適宜的乾燥劑或藉由將藥物儲存在防水環境中。因此，較佳而言，醫藥活性物質應最好為略吸濕性。
而且，定義明確之結晶形式之可獲得性容許藉由再結晶來純化 藥物。
除了以上表明之要求，一般應記住任何變化為能改進其物理及化學穩定性之醫藥組合物的固態可產生優於較不穩定形式之相同醫藥品的顯著優勢。
因此，本發明之目的在於提供一種新穎、穩定的化合物A之結晶形式，其滿足如上述之彼等針對醫藥活性物質所提出之重要要求。
在第一態樣中，本發明係關於一種一或多種天然胺基酸與1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯之間之晶體複合物。
鑑於該化合物A之醫藥療效及晶體複合物之有利物化性質，本發明之第二態樣係關於一種包括如前文及後文所定義之一或多種晶體複合物之醫藥組合物或醫藥品。
本發明之另一態樣係關於用作醫藥品之晶體複合物。
在另一態樣中，本發明係關於前文或後文所定義之一或多種晶體複合物於製備適合治療或預防可藉由抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT，較佳而言SGLT2而影響之疾病或病症的醫藥組合物的用途。
在另一態樣中，本發明係關於前文或後文所定義之一或多種晶體複合物於製備用於抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT2之醫藥組合物的用途。
在另一態樣中，本發明係關於一種製備前文及後文所定義之一或多種晶體複合物的方法，該方法包括下列步驟：(a)製備1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與一或多種天然胺基酸於溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存該溶液，使晶體複合物自溶液中沉澱析出；(c)從該溶液中除去沉澱物；及 (d)視需要乾燥該沉澱物直到已經除去任何過量的該等溶劑或溶劑混合物。
熟習此項技術者從本發明之以下詳細敘述及實例可明瞭本發明之其他態樣。
圖1顯示化合物A與L-脯胺酸之間之晶體複合物的X-射線粉末繞射圖。特定言之，圖1顯示化合物A與L-脯胺酸(1：1)之晶體複合物之代表性批次的X-射線粉末繞射圖。圖2顯示經由DSC測定之化合物A與L-脯胺酸之間之晶體複合物的熔點及經由TG測定之重量損失。特定言之，圖2顯示化合物A與L-脯胺酸(1：1)之晶體複合物之代表性批次的DSC/TG圖。
出人意料地發現，存在天然胺基酸與化合物A之間的晶體複合物。該複合物滿足上述重要的要求。因此，本發明係關於一種化合物A與一或多種天然胺基酸之間之晶體複合物。
天然胺基酸較佳係呈其(D)或(L)對映異構體形式，最佳而言呈(L)對映異構體存在。
而且，根據本發明之彼等晶體複合物較佳係在化合物A與一種天然胺基酸之間形成，最佳在化合物A與天然胺基酸之(L)對映異構體之間形成。
根據本發明之較佳胺基酸係選自由苯丙胺酸及脯胺酸，特定言之(L)-脯胺酸及(L)-苯丙胺酸組成之群。
根據一個較佳實施例，晶體複合物之特徵在於該天然胺基酸為脯胺酸，特定言之(L)-脯胺酸。
化合物A與天然胺基酸之莫耳比較佳係在約2：1至約1：3之範圍內，更佳係約1.5：1至約1：1.5，甚至更佳係約1.2：1至約1：1.2，最佳係 約1：1。在後文中，將該實施例稱為「複合物(1：1)」或「1：1複合物」。
因此，根據本發明之一個較佳晶體複合物為化合物A與脯胺酸之間，特定言之化合物A與L-脯胺酸之複合物(1：1)。
根據一個較佳實施例，該化合物A與L-脯胺酸之晶體複合物，特定言之1：1複合物為水合物。
晶體複合物與水之莫耳比較佳係在約1：0至1：3之範圍內，更佳係約1：0至1：2，甚至更佳係約1：0.5至1：1.5，最佳係約1：0.8至1：1.2，特定言之約1：1。
化合物A與脯胺酸，特定言之化合物A與L-脯胺酸及水之晶體複合物可藉由其特徵性X-射線粉末繞射(XRPD)圖識別，並與其他結晶形式區別。
該晶體複合物較佳係藉由包括在20.28、21.14及21.64度2θ(±0.1度2θ)之峰的X-射線粉末繞射圖分析特徵，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
特定言之，該X-射線粉末繞射圖包括在4.99、20.28、21.14、21.64及23.23度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
更具體言之，該X-射線粉末繞射圖包括在4.99、17.61、17.77、20.28、21.14、21.64、23.23及27.66度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
甚至更具體言之，該X-射線粉末繞射圖包括在4.99、15.12、17.61、17.77、18.17、20.28、21.14、21.64、23.23及27.66度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
甚至更具體言之，化合物A與L-脯胺酸之晶體複合物係藉由利用CuKα1輻射所製得包括如表1所列之度2θ(±0.1度2θ)之峰的X-射線粉末 繞射圖分析特徵。
甚至更具體言之，該晶體複合物係藉由利用CuKα1輻射製得、包括如圖1所示之在角度2θ(±0.1度2θ)之峰的X-射線粉末繞射圖分析特徵。
而且，化合物A與L-脯胺酸之該晶體複合物係藉由大於89℃，特定言之約89℃至約115℃之範圍內，更佳係約89℃至約110℃之範圍內的熔點(經由DSC測定；評估為起始溫度；加熱速率10K/min)分析特徵。可觀察到該晶體複合物在脫水下熔化。圖2顯示獲得之DSC曲線。
化合物A與L-脯胺酸之該晶體複合物顯示藉由熱重法(TG)測定之 重量損失。觀察到之重量損失表明結晶形式包含可藉由吸收結合及/或可為晶格之一部分的水，即結晶形式可呈結晶水合物存在。結晶形式中之水含量可在0至約10重量%之範圍內，特定言之0至約5重量%，甚至更佳而言約1.5至約5重量%。圖2之虛線描繪介於2.8與3.8%之水之間的重量損失。由觀察到之重量損失可估計接近一水合物之化學計量。
該晶體複合物具有有利的物化性質，其在製備醫藥組合物中有益。特定言之，該晶體複合物在各種環境條件下及在製備醫藥品期間具有高度的物化穩定性。例如，可獲得特別適合用於固體醫藥調配物之製備方法中之呈某一形狀及顆粒尺寸的晶體。此外，晶體顯示容許研磨晶體之高度的機械穩定性。而且，晶體複合物不顯示高度吸水傾向且為化學穩定的，即晶體複合物允許製備具有長貨架壽命之固體醫藥調配物。另一方面，晶體複合物在寬廣pH範圍中具有有利的高溶解度，其在供經口投與之醫藥調配物中有利。
利用處於透射模式之STOE-STADI P-繞射儀，其配有位置敏感偵測器(OED)及作為X-射線源之Cu-陽極(CuKα1輻射，λ=1.54056Å，40kV，40mA)，記錄本發明之範圍中之X-射線粉末繞射圖。在表1中，值「2θ[°]」表示以度表示之繞射角度及值「d[Å]」表示以Å表示之介於晶格平面之間的指定距離。圖1所示之強度係以cps(每秒計數)單位給出。
為容許實驗誤差，上述2θ值應考慮精確至±0.1度2θ，特定言之±0.05度2θ。亦即當評估化合物A之晶體的給定樣本是否為根據本發明之結晶形式時，若針對樣本實驗時觀察到之2θ值落於±0.1度2θ之特徵性數值範圍內，特定言之若其落於±0.05度2θ之特徵性數值範圍內，則其應視為與上述特徵性數值一致。
藉由利用DSC 821(Mettler Toledo)之DSC(差示掃描量熱法)測定 熔點。藉由利用TGA 851(Mettler Toledo)之熱重法(TG)測定重量損失。
本發明之另一態樣係關於一種製備如前文及後文所定義之本發明之晶體複合物的方法，該方法包括下列步驟：(a)製備化合物A與一或多種天然胺基酸於溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存該溶液，使晶體複合物自溶液中沉澱析出；(c)從該溶液中除去沉澱物；及(d)視需要乾燥該沉澱物直到已經除去任何過量的該等溶劑或溶劑混合物。
根據步驟(a)，製備化合物A與一或多種天然胺基酸於溶劑或溶劑混合物中的溶液。就晶體複合物而言，該溶液較佳為飽和或至少近飽和或甚至超飽和。在步驟(a)中，化合物(A)可溶於包含一或多種天然胺基酸之溶液中或該一或多種天然胺基酸可溶於包含化合物A之溶液中。根據另一種替代製程，將化合物A溶於溶劑或溶劑混合物中產生第一溶液，及將一或多種天然胺基酸溶於溶劑或溶劑混合物中產生第二溶液。之後，合併該第一溶液及該第二溶液，形成根據步驟(a)之溶液。
溶液中之天然胺基酸與化合物A之莫耳比較佳係對應於待獲得之晶體複合物中之天然胺基酸與化合物A之莫耳比。因此，較佳的莫耳比係在約1：2至3：1之範圍內，最佳係約1：1。
適宜的溶劑較佳地選自由C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃及兩種或更多種該等溶劑之混合物組成之群。
更佳的溶劑係選自由甲醇、乙醇、異丙醇、水及兩種或更多種該等溶劑之混合物，特定言之一或多種該等有機溶劑與水之混合物組成之群。
特別佳的溶劑係選自由乙醇、異丙醇、水、及乙醇與/或異丙醇與水之混合物組成之群。
在採用水與一或多種C1-4-烷醇(特定言之甲醇、乙醇及/或異丙醇，最佳係乙醇)之混合物的情形下，水：烷醇之較佳的體積比係在約99：1至1：99之範圍內，更佳係約50：1至1：80；甚至更佳係約10：1至1：60之範圍內。
較佳而言，在約室溫(約20℃)或在至多約為使用之溶劑或溶劑混合物的熔點的高溫下進行步驟(a)。
根據一個較佳的實施例，化合物A及/或一或多種天然胺基酸及/或溶劑及溶劑混合物之起始物質包含為至少形成化合物A之水合物所需數量的H2O含量；特定言之至少1mol、較佳而言至少1.5mol水/mol化合物A。甚至更佳而言，水含量至少為2mol水/mol化合物A。這意味著作為起始物質之化合物A或一或多種天然胺基酸或該溶劑或溶劑混合物，或合併之該等化合物及/或溶劑包含如上指定之H2O含量。例如，若步驟(a)中之化合物A或天然胺基酸之起始物質確實包含如上指定之足量水，溶劑之水含量為非強制性的。
為了降低根據本發明之晶體複合物在溶液中之溶解度，可在步驟(a)及/或步驟(b)中、較佳而言在步驟(a)期間或在步驟(b)開始時添加一或多種抗溶劑。水為適宜抗溶劑的一個實例。較佳地選擇抗溶劑之含量以獲得就晶體複合物而言為超飽和或飽和溶液。
在步驟(b)中，儲存溶液達足以獲得沉澱物(即晶體複合物)之時間。步驟(b)中之溶液的溫度約等於或低於步驟(a)中之溫度。在儲存期間，可較佳地降低溶液之溫度，較佳而言至20℃至0℃之範圍內的溫度或甚至更低。可在攪拌或無攪拌下進行步驟(b)。如熟習此項技術者所知，藉由步驟(b)中之時間長及溫度差異，可控制獲得晶體之大小、形狀及品質。而且，可藉由技術中已知的方法，例如藉由機械 方式諸如例如利用玻璃棒刮擦或摩擦反應容器的接觸表面，可引發結晶。視情況可利用晶種接種(近)飽和或超飽和溶液。
在步驟(c)中，可藉由已知方法，例如過濾、吸濾、傾析或離心從沉澱物中除去溶劑。
在步驟(d)中，可藉由熟習此項技術者已知的方法，例如藉由降低溶劑之分壓，較佳在真空中，及/或藉由在高於約20℃，較佳在低於100℃，甚至更佳而言低於85℃之溫度範圍內加熱，而從沉澱物中除去過量的溶劑。
可藉由如國際申請案WO 2007/128749中明確及/或一般敘述或引用之方法合成化合物A。而且，可如國際申請案WO 2007/128749(其全文以引用之方式併入本文中)中敘述之方式研究化合物A之生物性質。
根據本發明之晶體複合物較佳地用作呈實質上純淨形式之藥物活性物質，亦即實質上不含化合物A之其他結晶形式。然而，本發明亦包括與另外一或多種結晶形式混合之晶體複合物。若藥物活性物質為結晶形式之混合物，較佳而言，該物質包括至少50重量%，甚至更佳至少90重量%，最佳至少95重量%的如文中所述的晶體複合物。
鑑於其抑制SGLT活性的能力，根據本發明之晶體複合物適合用於治療及/或預防治療可藉由抑制SGLT活性，尤其SGLT-2活性而影響之病症或疾病。根據本發明之晶體複合物亦適合製備用於治療及/或預防治療可藉由抑制SGLT活性，尤其SGLT-2活性而影響之病症或疾病的醫藥組合物。因此，根據本發明之晶體複合物適合用於治療人類II型糖尿病。
達成治療或預防之相應活性所需的劑量通常取決於患者、疾病或病症之性質及嚴重性及投藥方法及頻率及係由患者之醫生來決定。便利地，藉由靜脈內途徑之劑量可為1至100mg，藉由經口途徑之劑 量可為1至1000mg，在各情形中一日投與1至4次。為此目的，根據本發明之醫藥組合物較佳地包括根據本發明之晶體複合物以及一或多種惰性習知載劑及/或稀釋劑。該等醫藥組合物可調配成習知蓋倫製劑諸如普通或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑。
在前文及後文中，在結構式的各情形中未明確顯示羥基中之H原子。以下合成實例用於說明製備化合物A及與呈天然胺基酸之L-脯胺酸之其晶體複合物的方法。其僅視為藉由實例之方式所敘述之一種可能方法，而不限制本發明於其內容。術語「室溫」及「環境溫度」可互換使用及表示約20℃之溫度。使用下列簡寫：
DMF 二甲基甲醯胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
THF 四氫呋喃
起始化合物之製法 實例I
4-溴-3-羥甲基-1-碘-苯
將草醯氯(13.0mL)添加至含於CH2Cl2(200mL)中之2-溴-5-碘-苯甲酸(49.5g)之溶液中。添加DMF(0.2mL)及在室溫下攪拌溶液6h。接著，減壓下濃縮溶液及將殘質溶於THF(100mL)中。在冰浴中冷卻所得溶液及分份數添加LiBH4(3.4g)。移除冷卻浴及在室溫下攪拌混合物1h。利用THF稀釋反應混合物及利用0.1M鹽酸處理。接著，分離有機層及利用乙酸乙酯萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併之有機層及減壓下蒸發溶劑以獲得粗產物。
產量：47.0g(99%之理論值)
實例II
4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯
將亞硫醯氯(13mL)添加至含於包含DMF(0.1mL)之二氯甲烷(100mL)中之4-溴-3-羥甲基-1-碘-苯(47.0g)的懸浮液中。在環境溫度下攪拌混合物3h。接著，減壓下除去溶劑及過量試劑。利用甲醇濕磨殘質及乾燥。
產量：41.0g(82%之理論值)
實例III
4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯
將溶於4M KOH溶液(60mL)中之苯酚(13g)添加至溶於丙酮(50mL)中之4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯(41.0g)中。添加NaI(0.5g)及在50℃攪拌所得混合物過夜。接著，添加水及利用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)合併之萃取物及減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法(環己烷/乙酸乙酯19：1)純化殘質。
產量：38.0g(79%之理論值)
實例IV
1-溴-4-(1-甲氧基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯
將含於THF(11mL)中之2M iPrMgCl溶液添加至懸浮於THF(11mL)中之乾LiCl(0.47g)中。在室溫下攪拌混合物直到所有LiCl溶解。在氬氣氛圍下，將該溶液滴加至冷卻至-60℃之含於四氫呋喃(40mL)中之4-溴-1-碘-3-苯氧基甲基-苯(8.0g)的溶液中。將溶液升溫至-40℃及接著添加含於四氫呋喃(5mL)中之2,3,4,6-肆-O-(三甲基甲矽烷基)-D-葡萄糖哌喃酮(10.7g，90%之純度)。將所得溶液在冷卻浴中升溫至-5℃及在該溫度下另外攪拌30min。添加NH4Cl水溶液及利用乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物及減壓下除去溶劑。將殘質溶於甲醇(80mL)中及利用甲磺酸(0.6mL)處理以僅產生更穩定的變旋異構體。在35-40℃攪拌反應溶液過夜之後，利用固體NaHCO3中和溶液及減壓下除去甲醇。利用NaHCO3水溶液稀釋剩餘物及利用乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之萃取物及蒸發溶劑以產生粗產物，其無需純化提交進行還原。
產量：7.8g(93%之理論值)
實例V
1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯
以使溫度保持低於-10℃之速率，將三氟化硼合乙醚(4.9mL)添加至冷卻至-20℃之含於二氯甲烷(35mL)及乙腈(50mL)中之1-溴-4-(1-甲氧基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(8.7g)及三乙基矽烷(9.1mL)之溶液。歷時1.5h將所得溶液升溫至0℃及接著利用碳酸氫鈉水溶液處理。攪拌所得混合物0.5h，除去有機溶劑及利用乙酸乙酯萃取殘質。經硫酸鈉乾燥合併之有機層及除去溶劑。將殘質溶於二氯甲烷(50mL)及吡啶(9.4mL)中，按序添加乙酸酐(9.3mL)及4-二甲基胺基吡啶(0.5g)至溶液。在環境溫度下攪拌溶液1.5h及接著利用二氯甲烷稀釋。利用1M鹽酸洗滌該溶液兩次及經硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，使殘質自乙醇再結晶以提供呈無色固體之產物。
產量：6.78g(60%之理論值)
質譜(ESI+)：m/z=610/612(Br)[M+NH4]+
實例VI
2-(苯氧基甲基)-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯甲腈
利用氬氣沖洗裝有氰化鋅(1.0g)、鋅(30mg)、Pd2(二亞苄基丙酮)3*CHCl3(141mg)及四氟硼酸三-第三丁基膦(111mg)之燒瓶。接著添加含於NMP(12mL)中之1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯(5.4g)之溶液及在室溫下攪拌所得混合物18h。利用乙酸乙酯稀釋之後，過濾混合物及利用碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。乾燥(硫酸鈉)有機相及除去溶劑。使殘質自乙醇再結晶。
產量：4.10g(84%之理論值)
質譜(ESI+)：m/z=557[M+NH4]+
或者，在210℃下，由1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-2-(苯氧基甲基)-苯開始，利用含於NMP中之氰化銅(I)(2當量)，合成上述化合物。
實例VII
2-溴甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯甲腈將含於乙酸(15mL)中之33%氫溴酸溶液添加至含於乙酸(10ml)中之2-苯氧基甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯甲腈(0.71g)及乙酸酐(0.12mL)之溶液中。在55℃攪拌所得溶液6h及接著在冰浴中冷卻。利用冷凍碳酸鉀水溶液中和反應混合物，及利用乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物及減壓下除去溶劑。將殘質溶於乙酸乙酯/環己烷(1：5)中，及藉由過濾分離沉澱物及在50℃乾燥以產生純產物。
產量：0.52g(75%之理論值)
質譜(ESI+)：m/z=543/545(Br)[M+NH4]+
實例VIII
4-環丙基-苯基酸
將含於己烷(14.5mL)中之2.5M正丁基鋰溶液滴加至溶於THF(14mL)及甲苯(50mL)及冷卻至-70℃之1-溴-4-環丙基-苯(5.92g)中。在-70℃攪拌所得溶液30min，然後添加硼酸三異丙酯(8.5mL)。將溶液升溫至-20℃及接著利用4M鹽酸水溶液(15.5mL)處理。將反應混合物進一步升溫至室溫及接著分離有機相。利用乙酸乙酯萃取水相及乾燥(硫酸鈉)合併之有機相。蒸發溶劑及利用醚與環己烷之混合物洗滌殘質以產生呈無色固體之產物。
產量：2.92g(60%之理論值)
質譜(ESI-)：m/z=207(Cl)[M+HCOO]-
化合物A之製法：
1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯
向填充Ar之燒瓶中添加2-溴甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯甲腈(1.60g)、4-環丙基-苯基酸(1.0g)、碳酸鉀(1.85g)及丙酮與水之3：1脫氣混合物(22mL)。在室溫下攪拌混合物5min，然後在冰浴中冷卻。接著添加二氯化鈀(30mg)及在環境溫度下攪拌反應混合物16h。接著利用鹽水稀釋混合物及利用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之萃取物及減壓下除去溶劑。將殘質溶於甲醇(20mL)及利用4M氫氧化鉀水溶液(4mL)處理。在環境溫度下攪拌所得溶液1h及接著利用1M鹽酸中和。蒸發甲醇，及利用鹽水稀釋殘質及利用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥所收集之有機萃取物，及除去溶劑。在矽膠上層析(二氯甲烷/甲醇1：0->8：1)殘質。
產量：0.91g(76%之理論值)
質譜(ESI+)：m/z=413[M+NH4]+
與L-脯胺酸之晶體複合物(1：1)之製法
將溶於2.1mL乙醇與水之混合物(10：1之體積比)中之L-脯胺酸(0.34g)添加至溶於2mL乙醇中之1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯(1.17g，按上述之方式獲得)之溶液。在環境溫度下靜置所得溶液。約16h之後，藉由過濾單離出呈白色晶體之晶體複合物。視需要，可藉由利用例如玻璃棒或金屬刮刀刮擦或藉由以晶種接種而引發結晶。藉由在略高溫度(30至50℃)、真空下儲存晶體約4h以除去殘留溶劑，以產生1.27g L-脯胺酸與1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯之晶體1：1複合物。
獲得根據以上製法之若干批次的晶體複合物。X-射線粉末繞射圖一致。經由DSC測定熔點及評估為起始溫度。熔點之實例為約89℃、90℃、92℃、101℃及110℃。如表1所列及如圖1所描繪之X-射線粉末繞射圖及圖2中之DSC及TG圖對應於具有約90℃之熔點的批次。
實施例
文中亦敘述以下子句：
1.`一種1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與一或多種天然胺基酸之間之晶體複合物。
2.`如子句1之晶體複合物，其中該天然胺基酸為脯胺酸。
3.`如子句2之晶體複合物，其中該晶體複合物為具有約2：1至約1：3範圍內之莫耳比的1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與脯胺酸的複合物。
4.`如子句2或3之晶體複合物，其特徵在於每莫耳1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯約0至3莫耳範圍內的含水量。
5.如子句2、3或4之晶體複合物，其特徵在於包括在20.28、21.14及21.64度2θ(±0.1度2θ)之峰的X-射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
6.如子句5之晶體複合物，其中該X-射線粉末繞射圖進一步包括在4.99及23.23度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
7.如子句5或6之晶體複合物，其中該X-射線粉末繞射圖進一步包括在17.61、17.77及27.66度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
8.如子句1之晶體複合物，其中至少50%之該複合物係呈如子句5、6或7之晶體複合物存在。
9.一種醫藥組合物，其包括一或多種如子句1至8中一或多項之晶體複合物。
10.如子句1至8中一或多項之晶體複合物，其用作醫藥品。
11.如子句1至8中一或多項之晶體複合物，其用於治療或預防可藉由抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT而影響之疾病或病症。
12.如子句1至8中一或多項之晶體複合物，其用於抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT2。
13.一種製備如子句1至8中一或多項之晶體複合物的方法，該方法包括下列步驟：(a)製備1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與一或多種天然胺基酸於溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存該溶液，使晶體複合物自溶液中沉澱析出；(c)從該溶液中除去沉澱物；及(d)視需要乾燥該沉澱物直到已經除去任何過量的該等溶劑或溶劑混合物。

Claims (13)

  1. 一種1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與一或多種天然胺基酸之間之晶體複合物。
  2. 如請求項1之晶體複合物，其中該天然胺基酸為脯胺酸。
  3. 如請求項2之晶體複合物，其中該晶體複合物為具有約2：1至約1：3範圍內之莫耳比的1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與脯胺酸的複合物。
  4. 如請求項2之晶體複合物，其中每莫耳1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯的含水量為約0至3莫耳範圍內。
  5. 如請求項2之晶體複合物，其中其X-射線粉末繞射圖特徵包括在20.28、21.14及21.64度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
  6. 如請求項5之晶體複合物，其中該X-射線粉末繞射圖進一步包括在4.99及23.23度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
  7. 如請求項5之晶體複合物，其中該X-射線粉末繞射圖進一步包括在17.61、17.77及27.66度2θ(±0.1度2θ)之峰，其中該X-射線粉末繞射圖係利用CuKα1輻射製得。
  8. 如請求項1之晶體複合物，其中至少50%之該複合物係呈如請求項5、6或7之晶體複合物存在。
  9. 一種醫藥組合物，其包括一或多種如請求項1至8中一或多項之晶體複合物。
  10. 如請求項1至8中一或多項之晶體複合物，其用作醫藥品。
  11. 如請求項1至8中一或多項之晶體複合物，其用於治療或預防可藉由抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT而受影響之疾病或病 症。
  12. 如請求項1至8中一或多項之晶體複合物，其用於抑制鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT2。
  13. 一種製備如請求項1至8中一或多項之晶體複合物的方法，該方法包括下列步驟：(a)製備1-氰基-2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖-1-基)-苯與一或多種天然胺基酸於溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存該溶液，使晶體複合物自溶液中沉澱析出；(c)從該溶液中除去沉澱物；及(d)視需要乾燥該沉澱物直到已經除去任何過量的該等溶劑或溶劑混合物。
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