[go: up one dir, main page]

TW201400466A - 新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸 - Google Patents

新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸 Download PDF

Info

Publication number
TW201400466A
TW201400466A TW102110560A TW102110560A TW201400466A TW 201400466 A TW201400466 A TW 201400466A TW 102110560 A TW102110560 A TW 102110560A TW 102110560 A TW102110560 A TW 102110560A TW 201400466 A TW201400466 A TW 201400466A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
phenyl
Prior art date
Application number
TW102110560A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Eckhardt
Sara Frattini
Dieter Hamprecht
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Iain Lingard
Stefan Peters
Holger Wagner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48013980&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201400466(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201400466A publication Critical patent/TW201400466A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於通式I化合物，□其中基團R1、R2及m係如申請專利範圍第1項中所定義，該等化合物具有有價值之藥理性質，特別是結合至GPR40受體並調節其活性。該等化合物適用於治療及預防可受此受體影響之疾病，例如代謝疾病，特別是2型糖尿病。

Description

新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸
本發明係關於作為G蛋白偶聯受體40(GPR40，亦稱作游離脂肪酸受體FFAR 1)之激動劑的新穎二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸、其製備方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其用於預防及/或治療可因GPR40之功能調節受影響之疾病的醫療用途。具體而言，本發明醫藥組合物適用於預防及/或治療代謝疾病(例如糖尿病，更特定而言2型糖尿病)及與該疾病相關之病況(包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常)。
代謝疾病係由異常代謝過程引起之疾病且可為由於遺傳性酶活性異常導致之先天性疾病或由於內分泌器官疾病或具有重要代謝功能之器官(例如肝或胰臟)衰竭而導致之獲得性疾病。
糖尿病係源自多種致病因素之疾病狀態或過程，且其定義為與所導致器官損傷及代謝過程功能異常相關之慢性高血糖症。吾人根據病因來區分由於絕對(胰島素分泌缺乏或減少)或相對缺乏胰島素而引起之數種糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴型糖尿病)通常發生於小於20歲的青少年中。假定其具有自體免疫病因，導致胰島炎，結果為負責胰島素合成之胰島β細胞遭到破壞。另外，在成人潛在自體免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467,2001)中，β細胞由於自體免疫攻擊而遭到破壞。剩餘胰島細胞產生之胰島素的量太 低，導致血液葡萄糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常發生於年長的人中。其首先與肝及骨骼肌中之胰島素抗性相關，且亦與胰島缺陷相關。高血液葡萄糖含量(亦及高血液脂質含量)又導致β細胞功能缺損及β細胞凋亡增加。
持續性或控制不足高血糖症與多種病理相關。糖尿病係嚴重致殘性疾病，此乃因當前常見抗糖尿病藥不能很好地控制血糖含量以致無法完全防止發生高及低血糖含量。超出血糖含量範圍會中毒，且造成長期併發症，例如視網膜病變、腎病變、神經病變及外周血管疾病。亦有許多諸如肥胖症、高血壓、中風、心臟疾病及高脂血症等相關病況，為此，患有糖尿病的人相當危險。
肥胖症與諸如心臟血管疾病、高血壓、糖尿病、高脂血症等後續疾病之風險增加及死亡率增加相關。糖尿病(胰島素抗性)及肥胖症係「代謝症候群」之一部分，代謝症候群定義為數種疾病間之連鎖(亦稱為X症候群、胰島素抗性症候群或致命四重奏(deadly quartet))。該等疾病通常發生在相同患者中，且係發生II型糖尿病及心臟血管疾病之重要風險因素。已提出，治療II型糖尿病、心臟病及代謝症候群之其他事件需要控制脂質含量及葡萄糖含量(參見，例如，Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
游離脂肪酸受體GPR40(亦稱作FFAR、FFAR1或FFA1)係細胞表面受體且係G蛋白偶聯受體之基因超家族之成員，基於在相應蛋白質中預測存在7個推定跨膜區，其首先識別為所謂孤兒受體，即無已知配體之受體(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。發現GPR40在若干特定細胞類型中高度表現：胰臟β細胞及胰島素分泌細胞系、以及腸內分泌細胞、味覺細胞，且據報導在免疫細胞、脾細胞中及在人類及猴腦中表現。同時，認為不同鏈長度之脂肪酸代表GPR40之內源配體，其之活化主要與細 胞內信號傳導G蛋白之Gq家族之調節及升高鈣含量之伴隨誘導相關聯，但亦已報導活化Gs-蛋白及Gi-蛋白可調節cAMP之細胞內含量。GPR40尤其由長鏈FFA(具體而言油酸鹽)以及PPAR-γ激動劑羅格列酮(rosiglitazone)活化。
已認識到，用作GPR40之活化劑之脂肪酸經由在胰島素分泌細胞中表現之GPR40受體加強升高之血漿葡萄糖誘導之胰島素分泌(Itoh等人，(2003)Nature 422：173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。儘管最初有爭議，但使用GPR40激動劑似乎適於增加胰島素釋放用於治療糖尿病(例如，參見Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。長期糖尿病療法通常導致胰島活性逐漸減少，以致於在延長時段治療後，2型糖尿病患者需要用每日胰島素注射代替治療。GPR40激動劑可具有恢復或保持胰島功能之潛能，因此，GPR40激動劑之益處亦可在於其可延遲或防止2型糖尿病患者中之胰島功能之減少及損失。
充分確立，腸降血糖素GLP-1(高血糖素樣肽-1)及GIP(葡萄糖依賴型促胰島素肽；亦稱作胃抑制肽)刺激胰島素分泌且藉由DPP-4在活體內快速滅活。該等肽基激素係由位於小腸上皮中之內分泌細胞分泌。在該等內分泌細胞感覺葡萄糖於消化道內腔中之濃度增加時，其起腸降血糖素釋放之觸發劑作用。腸降血糖素經由循環攜載至胰臟中之β細胞且引起β細胞分泌更多胰島素，預期到因消化食物產生之血液葡萄糖增加。指示GPR40對腸降血糖素自腸內分泌細胞(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他細胞)釋放之調節作用的其他研究提出，GPR40調節劑可亦藉由(例如)GLP-1及可能GIP對胰島素釋放之協同效應間接促使增強自胰臟β細胞釋放胰島素，且其他釋放腸降血糖素亦可促使GPR40調節對代謝疾病之整體有益貢獻。可藉由共投與 負責腸降血糖素降解之酶之抑制劑(例如DPP-4之抑制劑)進一步加強經由升高腸降血糖素之血漿含量之GPR40調節對胰島素釋放之間接貢獻。
胰島素失衡導致諸如II型糖尿病(一種嚴重代謝疾病)等病況。調節胰島素分泌中之GPR40功能之調節指示，能夠調節GPR40功能之治療劑可用於治療諸如糖尿病等病症及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
本發明目的
本發明之目的係提供新穎的化合物(下文稱作式(I)化合物)、具體而言新穎的2,3-二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸，其關於G蛋白偶聯受體GPR40有活性，尤其係G蛋白偶聯受體GPR40之激動劑。
本發明之又一目的係提供新穎的化合物、具體而言新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸，其對G蛋白偶聯受體GPR40具有活體外及/或活體內活化效應且具有適宜藥理學及藥物代謝動力學性質以將其用作藥劑。
本發明之又一目的係提供有效GPR40激動劑，具體而言用於治療代謝病症，例如糖尿病、血脂異常及/或肥胖症。
本發明之又一目的係提供治療患者中藉由活化G蛋白偶聯受體GPR40調介之疾病或病況的方法。
本發明之又一目的係提供包含至少一種本發明化合物的醫藥組合物。
本發明之又一目的係提供至少一種本發明化合物與一或多種額外治療劑之組合。
熟習此項技術者藉由上文及下文說明及藉由實例可易知本發明之其他目的。
業內已知GPR40調節劑，例如WO 2004041266(EP 1559422)、 WO 2007033002及WO 2009157418中揭示之化合物。本發明二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸可提供若干優勢，例如增強功效、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性及耐受性、增強溶解性及形成穩定鹽之可能性。
在第一態樣中，本發明係關於式I化合物 其中R1 係選自由以下組成之群R1-G1：苯基環、四唑基環及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環；其中第二環視情況環化至該苯基或雜芳香族環，其中該第二環係5或6員部分不飽和或芳香族環且可含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子，條件係僅多至兩個雜原子係O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，且其中在獨立地存在雜原子之該第二環中，1或2個CH2基團可由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代，且其中該等苯基環、四唑基環、雜芳香族環、環化苯基環及環化雜芳香族環經一個基團R3取代；且其中苯基環、四唑基環、雜芳香族環、環化苯基環及環化雜芳香族環各自視情況另外經1至4個獨立地選自R4之基團取代；且其中在該雜芳香族環及/或該第二環中，一或多個NH基團(若存在)中之H原子由RN或R3替代； R2 係選自由以下組成之群R2-G1：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、NC-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C1-4-烷基氧基及C1-4-烷基-S(=O)2-，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經一或多個F原子取代，且其中若m係2或3，則多個R2可相同或不同；R3 係選自由以下組成之群R3-G1：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-環烷基、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-6-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；或選自C1-4-烷基-C(=O)-、雜環基-C(=O)-、HNRN-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、苯基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、HO2C-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C3-6-環烷基-O-C(=O)-、雜環基-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、苯基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、C3-6-環烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-S(=O)2NRN-、苯基-S(=O)2NRN-、雜芳基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C3-6-環烷基-S-、雜環基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C3-6-環烷基-S(=O)-、雜環基-S(=O)-、苯基-S(=O)-、雜芳基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基-S(=O)2-、苯基-S(=O)2-、雜芳基-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取 代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中2個CH2基團由-NH-替代或1個CH2基團由-NH-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；其中雜芳基係選自四唑基環及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環，其中在含有-HC=N-單元之雜芳香族基團中，此基團視情況由-NH-C(=O)-替代；其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C3-4-烯基、C3-4-炔基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-；R4 係選自由以下組成之群R4-G1：F、Cl、Br、I、CN、-OH、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、-NRNH、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-， 其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經1或多個F原子取代；R5 係選自由以下組成之群R5-G1：Cl、Br、I、C1-4-烷基-、CN、C3-6-環烷基、雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、苯基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、苯基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、C3-6-環烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-S(=O)2NRN-、苯基-S(=O)2NRN-、雜芳基-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-環烷基-S-、雜環基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)-、雜環基-S(=O)-、苯基-S(=O)-、雜芳基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基-S(=O)2-、苯基-S(=O)2-、雜芳基-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之任何烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或多個F原子取代且視情況經1或2個獨立地選自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN之基團取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NRN-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，第二CH2基團由-NRN-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及 飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中2個CH2基團由-NRN-替代或1個CH2基團由-NRN-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基環及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環，其中在含有-HC=N-單元之雜芳香族基團中，此基團視情況由-NRN-C(=O)-替代，且其中在具有一或多個NH基團之雜芳香族環中，其各自由NRN替代，且每一雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3之取代基取代；R6 係選自由以下組成之群R6-G1：F、Cl、Br、I、CN、C1-4-烷基、C3-6-環烷基-、HO-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-、RNHN-、C1-4-烷基-O-、-S(=O)-C1-4-烷基及S(=O)2-C1-4-烷基，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經一或多個F原子取代；RN 彼此獨立地選自由以下組成之群RN-G1：H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-NH-C(=O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-；且m係選自0、1、2及3之整數；其中在上文所提及之任一定義中且若無另外指明，則任何烷基基團或子基團可為直鏈或具支鏈，其同型異構物、互變異構物、立體異構物、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽(具體而言其與無機或有機酸或鹼之生理上可接受之鹽)或其組合。
在特定實施例中，本發明係關於作為式I之子結構之式I.I化合物， 其中R1係如上文所提及在式I下所定義，其同型異構物、互變異構物、立體異構物、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽(具體而言其與無機或有機酸或鹼之生理上可接受之鹽)或其組合。
表述「視情況經1或多個F原子取代」意指鍵結至各別基團或子部分之碳原子之H原子可未經替代或一個至連續所有H原子可由F原子替代，較佳地1至5個H原子、或更佳地1至3個H原子可由F原子替代。
定義中所用之延伸-Gn意欲識別各別取代基之屬n。舉例而言，R1-G1定義取代基R1之屬1。
在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明之一或多種通式I或I.I化合物或一或多種其醫藥上可接受之鹽、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
在又一態樣中，本發明係關於治療有需要之患者中藉由活化G蛋白偶聯受體GPR40調介之疾病或病況的方法，其特徵在於向該患者投與通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之患者之代謝性疾病或病症(例如糖尿病、血脂異常及/或肥胖者)的方法，其特徵在於向該患者投與治療有效量之通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於如上文及下文所述治療方法之藥劑。
根據本發明之另一態樣，提供通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如上文及下文所述之治療方法中。
在又一態樣中，本發明係關於治療患者中藉由活化G蛋白偶聯受體GPR40調介之疾病或病況的方法，其包括以下步驟：向需要該治療之患者投與治療有效量之通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及治療有效量之一或多種額外治療劑。
在又一態樣中，本發明係關於通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種額外治療劑之用途，其用於治療藉由活化G蛋白偶聯受體GPR40調介之疾病或病況。
在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式I或I.I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
熟習此項技術者自如上文及下文所述之說明書及實驗部分將明瞭本發明之其他態樣。
以下定義係指式I.I之特定子結構。除非另外指明，否則基團、殘基及取代基(具體而言R1、R3、R4、R5、R6及RN)係如上文及下文所述。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，如(例如)RN，則其可具有相同或不同含義。本發明化合物之個別基團及取代基的一些較佳含義將在下文給出。該等定義中之任一者及每一者皆可彼此組合。
R 1 ：R 1 -G1：基團R1較佳選自如上文所定義之群R1-G1。
R 1 -G2： 根據一個實施例，基團R1係選自由以下組成之群R1-G2：苯基環、含有2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子之5員雜芳香族環(條件係不超過一個雜原子係-O-或-S-)及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環；其中第二環視情況環化至該苯基環及5及6員雜芳香族環，其中該第二環係5或6員部分不飽和或芳香族環且可含有1或2個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子，條件係不形成O-O、S-S及S-O鍵，且其中在獨立地存在雜原子之該第二環中，1或2個-CH2-基團可由-C(=O)-或-S(=O)2-替代，且其中在該雜芳香族環及/或該第二環中，一或多個NH基團(若存在)中之H原子由RN或R3替代，且其中該等苯基環、雜芳香族環、環化苯基環及環化雜芳香族環各自經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之取代基取代。
R 1 -G2a：根據一個實施例，基團R1係選自由以下組成之群R1-G2a：苯基環、含有2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環；其中在該5員雜芳香族環中，一或多個NH基團中之H原子由RN或R3替代，且其中該等苯基環及雜芳香族環各自經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之取代基取代。
R 1 -G2b：根據一個實施例，基團R1係選自由以下組成之群R1-G2b：苯基環、含有2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中第二5或6員 部分不飽和或芳香族環環化至該苯基環及5及6員雜芳香族環，其可含有1或2個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子，條件係不形成O-O、S-S及S-O鍵，且其中在該第二環中，1或2個-CH2-基團可由-C(=O)-或-S(=O)2-替代，且其中在該等雜芳香族環及該等第二環中，一或多個NH基團(若存在)中之H原子由RN或R3替代，且其中每一環化苯基環及環化雜芳香族環經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之取代基取代。
R 1 -G3：根據一個實施例，基團R1係選自由以下組成之群R1-G3： 其中每一基團經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之基團取代。
R 1 -G4：在另一實施例中，基團R1係選自由及組成之群R1-G4，其中每一基團經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之基團取代。
R 1 -G4a：在另一實施例中，基團R1係選自由組成之群R1-G4a，其經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之基團取代。
R 1 -G5：在另一實施例中，基團R1係選自由組成之群R1-G5。
R 3 ：R 3 -G1：基團R3較佳係選自如上文所定義之群R3-G1。
R 3 -G2：在另一實施例中，基團R3係選自由以下組成之群R3-G2：C1-4-烷基、C3-6-環烷基-、C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；或選自雜環基-C(=O)-、HNRN-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、苯基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、苯基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、C3-6-環烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-S(=O)2NRN-、苯基-S(=O)2NRN-、雜芳基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C3-6-環烷基-S(=O)-、雜環基-S(=O)-、苯基-S(=O)-、雜芳基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基-S(=O)2-、苯基-S(=O)2-、雜芳 基-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中2個CH2基團由-NH-替代或1個CH2基團由-NH-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；其中雜芳基係選自四唑基環、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、O及S之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；且其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代，條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2。
R 3 -G3： 在另一實施例中，基團R3係選自由以下組成之群R3-G3：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1至3個F原子取代；或選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、C1-3-烷基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、雜環基-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、O及S之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中- HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；且其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-。
R 3 -G3a：在另一實施例中，基團R3係選自由C1-4-烷基-O-組成之群R3-G3a，其中烷基經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1至3個F原子取代；且雜芳基，其中雜芳基視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜芳基係選自四唑基、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、O及S之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；且其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-O-，
R 3 -G4：在另一實施例中，基團R3係選自由以下組成之群R3-G4：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1個選自R5之基團取代且視情況經1或2個H3C-基團取代；或選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、 H3C-NRN-C(=O)-、雜環基-O-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代；飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1至3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-。
R 3 -G5：根據另一實施例，基團R3係選自由以下組成之群R3-G5：C4-烷基，其經1個HO-及H3C-基團取代；C2-3-烷基，其經1個選自H3C-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-及H3C-S(=O)2-之基團取代； (H3C)3C-CH2-O-；環丙基-CH2-O-，其經1個HO-基團取代；C1-4-烷基-O-，其視情況經1或2個H3C-基團取代，但必需經1個選自以下之基團取代：NC-、H2N-C(=O)-、H3CNH-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、(H3C)2N-、H3C-C(=O)-NH-、(H3C)3C-O-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、雜環基及雜芳基；其中每一雜環基基團及子基團係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基、環丁碸基、1,1-二側氧基-異噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基，其各自視情況經1個選自H3C-及HO-之基團取代，且其中NH基團(若存在)視情況由C1-3-烷基-S(=O)2-N替代；且其中雜芳基係選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基及吡啶-2-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3替代且每一雜芳基視情況經1個H3C-或H3C-O-基團取代；C4-5-環烷基-O-，其經1個選自-N(CH3)S(=O)2CH3及-OH之基團取代，且視情況另外經1個H3C-基團取代；氮雜環丁基氧基、吡咯啶基氧基、吡咯啶-2-酮基氧基、六氫吡啶基氧基及1,1-二側氧基-[1,2]噻嗪烷基氧基，在其每一者中，NH基團視情況由N-CH3或N-S(=O)2-CH3替代；四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基氧基；H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、嗎啉-4-基-C(=O)-、四氫呋喃基、3,6-二氫吡喃基、1-甲烷磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶基、嗎啉-4-基、[1,4]氧氮雜環庚-4-基、6-側氧基-3,6-二氫-吡喃-4-基； C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、嘧啶-2-酮基、嘧啶-4-酮基及噠嗪-3-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其視情況經1個H3C-基團取代且視情況經1個選自以下之基團取代：-CH3、-CH2-CH3、環丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3。
R 3 -G6：根據另一實施例，基團R3係選自由以下組成之群R3-G6：
R 4 R 4 -G1：基團R4較佳係選自如上文所定義之群R4-G1。
R 4 -G2：在另一實施例中，基團R4係選自由以下組成之群R4-G2：F、Cl、Br、CN、C1-3-烷基、C3-4-環烷基-、HO-C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基、-NRNH、C1-4-烷基-O-、C3-5-環烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-，其中任何烷基及環烷基視情況經1或多個F原子取代。
R 4 -G3：在另一實施例中，基團R4係選自由以下組成之群R4-G3：F、Cl、CN、-CH3、-CF3、異丙基、環丙基、H3C-O-CH2-、H3C-O-及F3C-O-。
R 4 -G4：在另一實施例中，基團R4係選自由CH3組成之群R4-G4。
R 5 R 5 -G1：基團R5較佳係選自如上文所定義之群R5-G1。
R 5 -G2：在一個實施例中，基團R5係選自由以下組成之群R5-G2：Cl、C1-4-烷基-、-CN、C3-6-環烷基-、雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、-NH2、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基及雜芳基，其中所提及基團中之任何烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或多個F原子取代且視情況經1或2個獨立地選自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN之基團取代，其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代；飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NRN-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代； 飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，第二CH2基團由-NRN-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中2個CH2基團由-NRN-替代或1個CH2基團由-NRN-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基環、吡啶-2-酮基環、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，且其中在具有一或多個NH基團之雜芳香族環中，其各自由NRN替代，且每一雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3之取代基取代。
R 5 -G3：在另一實施例中，基團R5係選自由以下組成之群R5-G3：C1-4-烷基-、-CN、C3-6-環烷基-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、-NHC(=O)-O-C(CH3)3、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、雜環基及雜芳基，其中所提及基團中之任何烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1至3個F原子取代且視情況經1或2個獨立地選自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN之基團取代，其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NRN-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，第二CH2基團由-NRN-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1 個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中2個CH2基團由-NRN-替代或1個CH2基團由-NRN-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自吡啶-2-酮基環、含有1或2個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，且其中在具有一或多個NH基團之雜芳香族環中，其各自由NRN替代，且每一雜芳基視情況經1或2個獨立地選自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3之取代基取代。
R 5 -G4：在另一實施例中，基團R5係選自由以下組成之群R5-G4：-CH3、-CN、1-羥基環丙基、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、-NHC(=O)-O-C(CH3)3、H3C-S(=O)2NH-、H3C-S(=O)2N(CH3)-、-OH、C1-3-烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、雜環基及雜芳基，其中雜環基係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基、環丁碸基、1,1-二側氧基-異噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,1-二側氧基-四氫噻喃基環，其中該等環中之每一者視情況經1個CH3或1個OH基團取代且其中NH基團(若存在)視情況由NS(=O)2-C1-3-烷基替代；且其中雜芳基係選自2-甲氧基-吡啶基、吡啶-2-酮基、咪唑基、吡唑基及噁唑基環，其中在具有NH基團之雜芳基中，此單元視情況由N-CH3基團替代。
R 5 -G5： 根據另一實施例，基團R5係選自由以下組成之群R5-G5：-CH3、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)-O-C(CH3)3、-NHS(=O)2CH3、-N(CH3)S(=O)2CH3、-OH、-O-CH3、-S(=O)CH3、-S(=O)2CH3，
R 6 R 6 -G1：基團R6較佳係選自如上文所定義之群R6-G1。
R 6 -G2：在一個實施例中，基團R6係選自由以下組成之群R6-G2：F、Cl、-CN、C1-3-烷基、環丙基、HO-C1-3-烷基-、H3C-O-C1-3-烷基-、H3C-O-、-S(=O)CH3及-S(=O)2-CH3，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經1至3個F原子取代。
R 6 -G3：在另一實施例中，基團R6係選自由以下組成之群R6-G3：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、環丙基、HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)CH3及-S(=O)2-CH3。
R 6 -G4：在另一實施例中，基團R6係選自由以下組成之群R6-G4：F、- CH3、-CH2-CH3、環丙基、HO-C(CH3)2-及-OCH3。
R 6 -G5：在另一實施例中，基團R6係選自由-CH3及-OCH3組成之群R6-G5。
R N R N -G1：基團RN較佳係選自如上文所定義之基團RN-G1。
R N -G2：在另一實施例中，基團RN係選自由以下組成之群RN-G2：H、C1-3-烷基、C1-3-烷基-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-。
R N -G3：在另一實施例中，基團RN係選自由以下組成之群RN-G3：H、H3C-、H3C-C(=O)-及C1-3-烷基-S(=O)2-。
本發明之較佳分屬實施例(E)的實例闡述於下表中，其中根據上文所述定義來定義每一實施例之每一取代基且其中根據上文所述定義來定義式I.I之所有其他取代基：
使用通式(I.1)闡述式I.I化合物之以下較佳實施例，其中涵蓋其任何互變異構物、立體異構物、溶劑合物、水合物及鹽(具體而言其醫藥上可接受之鹽)。
較佳者係彼等式(I.1)化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1至3個F原子取代； 或R3係選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、C1-3-烷基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、雜環基-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、O及S之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；且其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4 -烷基及C1-4-烷基-O-；R5係選自由以下組成之群：C1-4-烷基-、-CN、C3-6-環烷基-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、-NHC(=O)-O-C(CH3)3、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、雜環基及雜芳基，其中所提及基團中之任何烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1至3個F原子取代且視情況經1或2個獨立地選自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN之基團取代，其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NRN-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，第二CH2基團由-NRN-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-6-環烷基，其中2個CH2基團由-NRN-替代或1個CH2基團由-NRN-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自吡啶-2-酮基環、含有1或2個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，且其中在具有一或多個NH基團之雜芳香族環中，其各自由NRN替代，且每一雜芳基視情況經1或2個獨立地選自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3之取代基取代；R6係選自以下之群：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、環丙基、 HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)CH3及-S(=O)2-CH3；RN係選自由以下組成之群：H、H3C-、H3C-C(=O)-及1-3-烷基-S(=O)2-；及其醫藥上可接受之鹽。
更佳者係彼等式(I.1)化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之每一烷基及環烷基基團及每一烷基及環烷基子基團經1個選自R5之基團取代且視情況經1或2個H3C-基團取代；或選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、H3C-NRN-C(=O)-、雜環基-O-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之每一雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中每一苯基及雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代；飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1至3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜 原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各自由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；R5係選自由以下組成之群：-CH3、-CN、1-羥基環丙基、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、-NHC(=O)-O-C(CH3)3、H3C-S(=O)2NH-、H3C-S(=O)2N(CH3)-、-OH、C1-3-烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、雜環基及雜芳基，其中雜環基係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基、環丁碸基、1,1-二側氧基-異噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,1-二側氧基-四氫噻喃基環，其中該等環中之每一者視情況經1個CH3或1個OH基團取代且其中NH基團(若存在)視情況由NS(=O)2-C1-3-烷基替代；且其中雜芳基係選自2-甲氧基-吡啶基、吡啶-2-酮基、咪唑基、吡唑基及噁唑基環，其中在具有NH基團之雜芳基中，此單元視情況由N-CH3基團替代；R6係選自以下之群：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、環丙基、HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)CH3及-S(=O)2-CH3；RN係選自由以下組成之群：H、H3C-、H3C-C(=O)-及1-3-烷基-S(=O)2-；及其醫藥上可接受之鹽。
尤佳者係彼等式(I.1)化合物，其中R3係選自由以下組成之群： C4-烷基，其經1個HO-及1個H3C-基團取代；C2-3-烷基，其經1個選自H3C-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-及H3C-S(=O)2-之基團取代；(H3C)3C-CH2-O-；環丙基-CH2-O-，其經1個HO-基團取代；C1-4-烷基-O-，其視情況經1或2個H3C-基團取代，但必需經1個選自以下之基團取代：NC-、H2N-C(=O)-、H3CNH-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、(H3C)2N-、H3C-C(=O)-NH-、(H3C)3C-O-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、雜環基及雜芳基；其中每一雜環基基團及子基團係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基、環丁碸基、1,1-二側氧基-異噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基，其各自視情況經1個選自H3C-及HO-之基團取代，且其中NH基團(若存在)視情況由C1-3-烷基-S(=O)2-N替代；且其中雜芳基係選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基及吡啶-2-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3替代且每一雜芳基視情況經1個H3C-或H3C-O-基團取代；C4-5-環烷基-O-，其經1個選自-N(CH3)S(=O)2CH3及-OH之基團取代，且視情況另外經1個H3C-基團取代；氮雜環丁基氧基、吡咯啶基氧基、吡咯啶-2-酮基氧基、六氫吡啶基氧基及1,1-二側氧基-[1,2]噻嗪烷基氧基，在其每一者中，NH基團視情況由N-CH3或N-S(=O)2-CH3替代；四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基氧基；H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、 (H3C)2N-C(=O)-、嗎啉-4-基-C(=O)-、四氫呋喃基、3,6-二氫吡喃基、1-甲烷磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶基、嗎啉-4-基、[1,4]氧氮雜環庚-4-基、6-側氧基-3,6-二氫-吡喃-4-基；C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、嘧啶-2-酮基、嘧啶-4-酮基及噠嗪-3-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其視情況經1個H3C-基團取代且視情況經1個選自以下之基團取代：-CH3、-CH2-CH3、環丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3；及其醫藥上可接受之鹽。
尤佳化合物(包括其互變異構物及立體異構物、其鹽、或其任何溶劑合物或水合物)闡述於下文實驗部分中。
本發明化合物及其中間體可使用彼等熟習此項技術者已知且闡述於有機合成文獻中之合成方法獲得。較佳地，該等化合物係以類似於下文更全面地加以解釋、具體而言如實驗部分中所述之製備方法獲得。在一些情形下，用於實施反應方案之順序可有所變化。亦可使用彼等熟習此項技術者已知但此處未詳細闡述之該等反應之變化形式。熟習此項技術者在研究以下方案後將明瞭製備本發明化合物之一般方法。起始化合物有市售或可藉由文獻或本文中闡述之方法製備或可以類似或相似方式製備。在實施反應之前，可使用習用保護基團保護化合物中之任何相應官能團。該等保護基團可在反應順序內之適宜階段使用熟習此項技術者熟悉之方法再次解離。
式I.I化合物較佳係自具有保護為酯之羧酸基團之前體1獲得(方案1)；R1具有如上文及下文定義之含義。酯基團可在酸(例如鹽酸或硫 酸)或較佳鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下水解以產生羧酸。水解較佳在水性溶劑(例如水與四氫呋喃組合、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)或二甲基亞碸)中於0℃至80℃下實施。第三丁基酯較佳在酸性條件(例如三氟乙酸或鹽酸)下在溶劑(例如二氯甲烷、1,4-二噁烷、異丙醇或乙酸乙酯)中解離。苄基酯有利地使用氫在過渡金屬、較佳炭載鈀存在下解離。苯基環上具有供電子基團(例如甲氧基)之苄基酯亦可在氧化條件下解離；硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)係此方法之兩種常用試劑。
方案1
R=C1-4-烷基，其視情況經一或多個F原子取代；CH2-苯基，其中苯基視情況經一或多個F原子及/或一或兩個獨立地選自Cl、Br、CH3、OCH3及NO2之基團取代；烯丙基
化合物1可使用結構單元2、3及4裝配(方案2)；R1具有如上文及下文定義之含義。
方案2
X、Y=例如，B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、ZnHal、MgHal(Hal=Cl、Br、I)或例如，Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me；R=如方案1中所定義
結構單元3及4可以立體選擇性方式利用Mitsunobu反應或其變化形式之條件組合(方案3)；R1具有如上文及下文定義之含義。該反應通常係利用膦及偶氮二甲酸酯或醯胺在四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中於-30℃至100℃下實施。常用之膦係三苯基膦及三丁基膦，其通常與偶氮二甲酸二甲基酯、偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二異丙基酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二甲酸二-第三丁基酯、偶氮二甲酸雙-(二甲基醯胺)、偶氮二甲酸二胡椒酯或偶氮二甲酸二醯嗎啉組合。
方案3
Z=R1或(例如)Cl、Br、I、OSO2CF3、B(OCMe2CMe2O)R係如方案1中所定義
殘基R1較佳經由過渡金屬催化之偶合反應附接至本發明化合物之 二氫茚部分(方案3)；R1係如上文及下文所定義。偶合較佳係利用在欲偶合之碳處具有離去基團(例如Cl、Br或I)之R1作為親電組份來實施。隨後利用二氫茚殘基作為在欲偶合之碳處具有金屬或偽金屬基團(例如B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)或BF3K)之親核配偶體。然而，偶合配偶體亦可與其逆轉反應性組合，亦即，使用R1作為具有金屬或偽金屬基團之親核配偶體且使用二氫茚殘基作為具有離去基團之親電配偶體。反應較佳係由源自鈀之過渡金屬錯合物調介。觸媒可為預成型錯合物，例如Pd(PPh3)4、PdCl2[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]、二氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑-2-亞基]-(3-氯吡啶基)-鈀(II)(PEPPSI-IPr)或二氯[1,3-雙(2,6-二戊-3-基-苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)-鈀(II)(PEPPSI-IPent)，或自過渡金屬之鹽(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽)、及配體(例如膦，例如三-第三丁基膦、三環己基膦、視情況經取代聯苯-二環己基-膦(例如，S-Phos、Ru-Phos、X-Phos)、視情況經取代聯苯-二-第三丁基-膦、1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵或三苯基膦)原位形成。使用酸或酯或三氟硼酸鹽之反應較佳在水及鹼(例如NaOH、KOH、KF、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4)存在下在甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、醇、水或其混合物中於10℃至180℃下實施。
方案4
X、Z=例如，B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K或例如，Cl、Br、I、OSO2CF3(參見上下文)V=C=O、CH-OH、CH-O-PG、CH-O-HG PG=保護基團，例如，CH2-Ph、烯丙基、Si(C1-4-烷基)3 R係如方案1中所定義
中間體3或作為3'''之其衍生物可自二氫茚酮7獲得，該二氫茚酮又可自苯基丙酸衍生物6製備(方案5)；R1具有如上文及下文定義之含義。對於分子內醯化(Friedel-Crafts醯化)6→7而言，已報導大量方法。該反應可以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羰醯氯或羰醯氟或腈開始使用路易斯酸(Lewis acid)作為觸媒實施。以下路易斯酸係更常用者中之一些：氫溴酸、氫碘酸、鹽酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫石、POCl3及PCl5。該反應可(例如)在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中、或無額外溶劑在過量路易斯酸下於0℃至180℃下實施。羧酸較佳在多磷酸或三氟乙酸中於0℃至120℃下反應，而羰醯氯較佳在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中於0℃至80℃下與AlCl3反應。
提供呈對映異構物富集或純形式之醇3'''之化合物7中的羰基之後續還原可使用氫或氫來源(例如甲酸鹽或矽烷)及源自(例如)Ir、Rh、Ru或Fe之過渡金屬觸媒及對掌性輔助劑來完成。舉例而言，釕錯合物(例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)-醯胺基}-(三甲基苯)釕(II))可使用(例如)甲酸在鹼(例如三乙胺)存在下在二氯甲烷中於-20℃至60℃下以高對映異構物過量提供羥基化合物3'''。或者，硼烷與對映異構物純[1,3,2]氧氮硼雜環戊烯之組合可用作還原劑(Corey-Bakshi-Shibata反應或Corey-Itsuno反應)。此方法之典型反應條件係於0℃至60℃下利用(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物中之硼烷(與(例如)二甲硫醚錯合)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環戊烯。
方案5
Z’=R1或(例如)Cl、Br、I、O-PG；PG=保護基團，例如，Me、CH2-Ph
式I化合物較佳係自如方案1a中所描繪具有呈保護或經掩蔽形式之羧酸官能團的前體1a獲得；R1、R2及m具有如上文及下文定義之含義。適於羧酸之前體基團可為(例如)羧酸酯、羧酸醯胺、氰基、烯烴、噁唑或噻唑。所有該等基團均藉由有機化學文獻中所述且彼等熟習此項技術者已知之不同方式轉換成羧酸官能團。較佳前體基團係甲酸C1-4-烷基酯或甲酸苄基酯，其各自可另外經氟、甲基及/或甲氧基單取代或多取代。可用酸(例如鹽酸或硫酸)或鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)水解該等酯基團以產生羧酸官能團；水解較佳係在水性溶劑(例如水及四氫呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)或二甲基亞碸)中於0℃至120℃下實施。第三丁基酯較佳係在酸性條件(例如三氟乙酸或鹽酸)下在溶劑(例如二氯甲烷、1,4-二噁烷、異丙醇或乙酸乙酯)中解離。苄基酯有利地使用氫在過渡金屬、較佳炭載鈀存在下解離。芳香族環上具有供電子基團(例如甲氧基)之苄基酯亦可在氧化條件下移除；硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)係此方法之兩種常用試劑。
方案1a：羧酸官能團之釋放以獲得本發明化合物
CP=經掩蔽或保護形式之COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH=CH2、噻唑-2-基、噁唑-2-基
化合物1a又可自具有離去基團之二氫茚2a及經羧酸前體基團裝 飾之酚3a獲得(方案2)；方案2中之R1、R2及m具有如上文及下文定義之含義。經由親核取代用3a中之O替代2a中之離去基團LG；適宜LG可為Cl、Br、I、甲基磺醯基氧基、苯基磺醯基氧基、對甲苯基磺醯基氧基及三氟甲基磺醯基氧基。該反應通常在鹼(例如三乙胺、乙基二異丙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烯、碳酸鹽(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3)、氫氧化物(例如LiOH、NaOH及KOH)、醇化物(例如NaOMe、NaOEt及KOtBu)、氫化物(例如NaH及KH)、醯胺(例如NaNH2、KN(SiMe3)2及LiN(iPr)2)及氧化物(例如CaO及Ag2O))存在下實施。添加物(例如銀鹽(例如AgNO3、AgOSO2CF3及Ag2CO3)、冠醚(例如12-冠-4、15-冠-5及18-冠-6)、六甲基磷三醯胺(HMPT)及1,3-二甲基-3,4,5,6-二氫-2-嘧啶酮(DMPU))可對進行之反應有益或甚至至關重要。較佳溶劑係二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、丙酮、1,4-二噁烷、四氫呋喃、醇(例如乙醇或異丙醇)、水或其混合物，但並非所有溶劑均可與上文所提及每一添加劑及鹼組合。適宜反應溫度在-20℃至140℃範圍內。
方案2a：前體1a之製備
LG=離去基團，例如Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2Tol、OSO2CF3 CP=經掩蔽或保護形式之COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH=CH2、噻唑-2-基、噁唑-2-基
組合結構單元2a及3a之替代反應係Mitsunobu反應或其變化形式(方案3a)；方案3a中之R1、R2及m具有如上文及下文定義之含義。該反應通常係利用膦及偶氮二甲酸酯或醯胺在四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中於-30℃至100℃下實施。 常用之膦係三苯基膦及三丁基膦，其通常與偶氮二甲酸二甲基酯、偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二異丙基酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二甲酸二-第三丁基酯、偶氮二甲酸雙-(二甲基醯胺)、偶氮二甲酸二胡椒酯或偶氮二甲酸二醯嗎啉組合。
方案3a：用以獲得前體1a之Mitsunobu反應
CP=經掩蔽或保護形式之COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH=CH2、噻唑-2-基、噁唑-2-基
中間體2’通常係自二氫茚酮4a獲得，該二氫茚酮又可自苯基丙酸衍生物5a製得(方案4a)；方案4a中之R1、R2及m具有如上文及下文定義之含義。對於分子內醯化(Friedel-Crafts醯化)5a→4a而言，已報導大量方法。該反應可以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羰醯氯或羰醯氟或腈開始使用路易斯酸作為觸媒實施。以下路易斯酸係更常用者中之一些：氫溴酸、氫碘酸、鹽酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫石、POCl3及PCl5。該反應可(例如)在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中、或無額外溶劑在過量路易斯酸下於0℃至180℃下實施。羧酸較佳在多磷酸中於0℃至120℃下反應，而羰醯氯較佳在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中於0℃至80℃下與AlCl3反應。
方案4a中之酮基團後續反應係有機合成中之標準轉換，其可利用硼氫化鋰、硼氫化鈉、氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁完成。儘管硼氫化 鈉係在水性或醇溶液中於0℃至60℃下利用，但所提及之其他還原劑較佳係於惰性溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷及甲苯)中於-80℃至60℃下使用。酮基之還原亦可以提供呈對映異構物富集或純形式之醇之立體選擇性方式實施。適宜對掌性還原劑係在對映異構物純過渡金屬觸媒存在下硼烷與對映異構物純[1,3,2]氧氮硼雜環戊烯(Corey-Bakshi-Shibata反應或Corey-Itsuno反應)或甲酸、甲酸鹽、氫或矽烷之組合。前一方法之典型反應條件係硼烷(與(例如)二甲硫醚錯合)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環戊烯於(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物中於0℃至60℃下。使用對掌性過渡金屬觸媒(例如釕錯合物，例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)-醯胺基}-(三甲基苯)釕(II))可使用(例如)甲酸在鹼(例如三乙胺)存在下在二氯甲烷中於-20℃至60℃下遞送具有高對映異構物過量之羥基化合物。
方案4a：中間體2’之製備
X=例如，OH、Cl
所提出之合成路徑可取決於保護基團之使用。舉例而言，存在之潛在反應基團(例如羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)可在反應期間經習知保護基團保護，該等保護基團在反應後會再次解離。適用於各別功能及其移除之保護基團已為熟習此項技術者所熟知且闡述於有機合成之文獻中。
通式I或I.I化合物可拆分成其對映異構物及/或非對映異構物，如下文所提及。因而，舉例而言，順式/反式混合物可拆分成其順式及反式異構物，且外消旋化合物可分離成其對映異構物。
順式/反式混合物可(例如)藉由層析拆分成其順式及反式異構物。作為外消旋物出現之通式I化合物可藉由本身習知之方法分離成其光學對映體且通式I或I.I化合物之非對映異構混合物可藉由利用其不同的物理-化學性質使用本身習知之方法(例如層析及/或分段結晶)拆分成其非對映異構物；若其後所獲得之化合物係外消旋物，則其可拆分成對映異構物，如下文所提及。
外消旋物較佳地藉由管柱層析在對掌相上或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質(其與外消旋化合物形成鹽或衍生物，例如酯或醯胺)反應來拆分。鹼性化合物與對映異構純酸且酸性化合物與對映異構純鹼可形成鹽。用對映異構體純輔助化合物(例如酸)、其活化衍生物或醇形成非對映異構衍生物。如此獲得鹽或衍生物之非對映異構混合物的分離可藉由利用其不同的物理-化學性質(例如，溶解度差)達成；自由對映體可藉由適宜試劑之作用自純非對映異構鹽或衍生物釋放。常用於該目的之光學活性酸以及可用作輔助殘餘物之光學活性醇已為彼等熟習此項技術者所知。
如上文所提及，可將式I或I.I化合物轉化為鹽，尤其針對醫藥用途轉化為醫藥上可接受之鹽。本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸或鹼加以修飾。
有利地，亦可使用以下實例中所闡述之方法獲得本發明化合物，出於此目的該等方法亦可與熟練技術人員根據文獻所習知之方法組合。
術語及定義
本文未具體定義之術語應給出熟習此項技術者根據揭示內容及上下文可給出之含義。然而，除非說明相反之情形，否則說明書中所用之以下術語具有所指示含義且遵守以下約定。
術語「本發明化合物」(「compound(s)according to this invention」)、「式(I)化合物」、「本發明化合物」(「compound(s)of the invention」)及諸如此類表示本發明之式(I)化合物，包括其互變異構物、立體異構物及其混合物及其鹽(具體而言其醫藥上可接受之鹽)、及該等化合物之溶劑合物及水合物(包括該等互變異構物、立體異構物及其鹽之溶劑合物及水合物)。
術語「治療」(「treatment」及「treating」)涵蓋防止性(即預防性)或治療性(即治癒性及/或姑息性)治療。因此，術語「治療」(「treatment」及「treating」)包含已出現該病況(具體而言呈表現形式)之患者的治療性治療。治療性治療可為減輕特定適應症症狀之症狀性治療或逆轉或部分逆轉適應症病況或停止或減緩疾病進展之病因治療。因此，本發明組合物及方法可用作(例如)一段時間之治療性治療以及用於慢性療法。另外，術語「治療」(「treatment」及「treating」)包含預防性治療，即處於出現上文所提及病況之風險的患者之治療，由此降低該風險。
當本發明提及需要治療之患者時，其主要係關於哺乳動物(具體而言人類)中之治療。
術語「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或防止特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)防止或延遲本文所述特定疾病或病況之一或多種症狀發作之量。
除非另外指明，否則本文所用術語「調節」(「modulated」或「modulating」或「modulate(s)」)係指利用本發明之一或多種化合物活化G蛋白偶聯受體GPR40。
除非另外指明，否則本文所用術語「調介」(「mediated」或「mediating」或「mediate」)係指(i)治療(包括防止)特定疾病或病 況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)防止或延遲本文所述特定疾病或病況之一或多種症狀的發作。
本文所用術語「經取代」意指指定原子、基團或部分上之任一或多個氫可經選自指定基團之基團替代，條件係不超過原子之正常價且該取代產生可接受穩定之化合物。
在下文定義之基團(group，radical)或部分中，經常在基團之前指定碳原子之數量，例如C1-6-烷基意指具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個亞基團之基團而言，最後命名之亞基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C1-3-烷基-」意指鍵結至C1-3-烷基-基團之芳基，C1-3-烷基-基團鍵結至核心或附接取代基之基團。
在以化學名稱形式及以式形式繪示本發明化合物之情形下，在任何差異情形下，應以式為準。
星號可在子式中用於指示與如所定義核心分子連接之鍵。
取代基之原子編號始於最靠近核心或附接取代基之基團的原子。
舉例而言，術語「3-羧基丙基-基團」代表以下取代基：
其中羧基附接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」代表以下基團：
星號可在子式中用於指示與如所定義核心分子連接之鍵。
在基團之定義中，術語「其中每一X、Y及Z基團皆視情況經......取代」及諸如此類表示各自作為單獨基團或各自作為構成基團之部分的每一基團X、每一基團Y及每一基團Z可如所定義經取代。舉例而 言，定義「Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每一烷基視情況經一或多個Lex取代」或類似定義意指在包含術語烷基之上文所提及基團之每一者中，即在基團C1-3-烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基及C1-3-烷基-O-之每一者中，烷基部分可如所定義經Lex取代。
除非具體指明，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如對映異構物、非對映異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物以及不同比例之單獨對映異構物之混合物、非對映異構物之混合物、或該等異構物及對映異構物存在之上述形式中之任一者之混合物、以及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物)。
本文所用片語「醫藥學上可接受的」係指如下彼等化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學診斷範疇內、適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症、及與合理效益/風險比相稱。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其醫藥上可接受之酸或鹼加以修飾。
除彼等上文所提及之酸外之酸的鹽(其(例如)用於純化或分離本發明化合物(例如，三氟乙酸鹽))亦構成本發明之一部分。
術語鹵素通常表示氟、氯、溴及碘。
術語「C1-n-烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。舉例而言，術語C1-5-烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2- CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
術語「C1-n-伸烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或具支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4-伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
術語「C2-n-烯基」用於具有至少兩個碳原子之如「C1-n-烷基」之定義中所定義之基團，條件係該基團之彼等碳原子中之至少二者藉由雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C2-3-烯基包括-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2。
術語「C2-n-伸烯基」用於具有至少兩個碳原子之如「C1-n-伸烷基」之定義中所定義之基團，條件係該基團之彼等碳原子中之至少二者藉由雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C2-3-伸烯基包括-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-。
術語「C2-n-炔基」用於具有至少兩個碳原子之如「C1-n-烷基」之定義中所定義之基團，條件係該基團之彼等碳原子中之至少二者藉由三鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
術語「C2-n-伸炔基」用於具有至少兩個碳原子之如「C1-n-伸烷基」之定義中所定義之基團，條件係該基團之彼等碳原子中之至少二 者藉由三鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C2-3-伸炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-。
單獨或與另一基團組合使用之術語「C3-n-碳環基」表示具有3至n個C原子之單環、二環或三環、飽和或不飽和烴基團。烴基團較佳係非芳香族基團。較佳地，3至n個C原子形成一個或兩個環。在二環或三環系統之情形下，該等環可經由單鍵彼此附接或可稠合或可形成螺環或橋接環系統。舉例而言，術語C3-10-碳環基包括C3-10-環烷基、C3-10-環烯基、八氫并環戊二烯基、八氫茚基、十氫萘基、二氫茚基、四氫萘基。最佳地，術語C3-n-碳環基表示C3-n-環烷基，具體而言C3-7-環烷基。
術語「C3-n-環烷基」(其中n係4至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。環狀基團可為單-、二-、三-或螺環，最佳地單環。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、二環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降莰烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。
術語「C3-n-環烯基」(其中n係3至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀、不飽和但非芳香族、無支鏈烴基團，該等C原子中之至少二者藉由雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C3-7-環烯基包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基及環庚三烯基。
除非另外指明，否則本文所用術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳香族單環基團，其可進一步稠合至可為芳香族、飽和或不飽和之第二5或6員碳環基團。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。更佳地，本文所用術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示苯 基或萘基，最佳為苯基。
除非另外指明，否則術語「雜環基」意指含有一或多個選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子的飽和或不飽和單-、二-、三-或螺碳環、較佳單-、二-或螺環-環系統，其可另外具有羰基。更佳地，本文所用術語「雜環基」單獨或與另一基團組合意指含有1個、2個、3個或4個選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子的飽和或不飽和、甚至更佳飽和單-、二-或螺環-環系統，其可另外具有羰基。術語「雜環基」意欲包括所有可能之異構物形式。該等基團之實例包括氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、氮雜環庚烷基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃酮基、吡咯啶酮基、六氫吡啶酮基、哌嗪酮基、嗎啉酮基。
因此，術語「雜環基」包括以下例示性結構，該等結構並未繪示為基團的形式，此乃因每一形式可經由共價鍵附接至任一原子，只要維持適當價即可：
除非另外指明，否則術語「雜芳基」意指含有一或多個選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子的單環或多環、較佳單環或二環-環系統，其中該等雜原子之至少一者係芳香族環之部分，且其中該環系統可具有羰基。更佳地，本文所用術語「雜芳基」單獨或與另一基團組合意指含有1個、2個、3個或4個選自N、O或S(O)r(其中r=0、1或2)之雜原子的單環或二環-環系統，其中該等雜原子之至少一者係芳香族環之部分，且其中該環系統可具有羰基。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構物形式。
因此，術語「雜芳基」包括以下例示性結構，該等結構並未繪示為基團的形式，此乃因每一形式可經由共價鍵附接至任一原子，只要維持適當價即可：
上文給出之許多術語可重複用於式或基團之定義中且在每一情形下彼此獨立地具有上文給出之含義中之一者。
藥理學活性
可使用以下分析證實本發明化合物之活性：
分析I：
使用IPOne分析系統之IP1累積量測-在分析之前24h將穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)接種於含有10% FCS、1%丙酮酸Na及400μg/mL G418之培養基中的黑色透明底膠原塗佈之384孔板中 根據製造商之說明書分析IP1(Cisbio Bioassays,France)。簡言之，藉由用無LiCl之刺激緩衝液(10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl及5.5mM葡萄糖，pH 7.4)替代培養基開始分析。藉由添加稀釋於含有LiCl之刺激緩衝液中以產生50mM之最終LiCl濃度的化合物將細胞於37℃、10% CO2下刺激1小時。藉由添加由製造商提供之HTRF-連接物(IP1-d2及抗IP1穴狀化合物Tb)及溶解緩衝液停止分析。在於室溫下1小時之培育時間後，使用EnVisionTM,Perkin Elmer量測板。隨後使用665/615nM下所得螢光比使用GraphPad Prism 5(Graphpad軟體公司，USA)藉由使用IP1參考曲線來內插及隨後允許可變希爾(Hill)斜率之S型曲線擬合來計算pEC50值。
本發明化合物之EC50值通常在約1nM至約10μM範圍內，較佳小於1μM，更佳小於100nM。
分析I中測定之本發明化合物之EC50值示於下表中。化合物之編號對應於實驗部分中之實例的編號。
分析II：
使用IPOne分析系統之IP1累積量測-在分析之前24h將穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)接種於含有10% FCS、1%丙酮酸Na及400μg/mL G418之培養基中的白色384孔板中 根據製造商之說明書分析IP1(Cisbio Bioassays,France)。簡言之，藉由用刺激緩衝液(10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖及50mM LiCl，pH 7.4)替代培養基開始分析。藉由添加稀釋於含有LiCl之刺激緩衝液中的化合物將細胞於37℃、5% CO2下刺激1小時。藉由添加由製造商提供之HTRF-連接物(IP1-d2及抗IP1穴狀化合物Tb)及溶解緩衝液停止分析。在於室溫下1h之培育時間後，使用EnVisionTM,Perkin Elmer量測板。隨後使用665/615nM下所得螢光比使用Assay Explorer 3.3軟體(Accelrys公司)藉由使用IP1參考曲線及隨後S型曲線擬合來內插從而產生可變希爾斜率來計算pEC50值。
本發明化合物之EC50值通常在約1nM至約10μM範圍內，較佳小於1μM，更佳小於100nM。
分析II中測定之本發明化合物之EC50值示於下表中。化合物之編號對應於實驗部分中之實例的編號。
鑒於本發明之通式I及I.I化合物(包括其相應鹽)調節G蛋白偶聯受 體GPR40之活性(具體而言激動活性)的能力，其理論上適於治療可受G蛋白偶聯受體GPR40之活化影響或由其調介之所有彼等疾病或病況。
因此，本發明係關於通式I或I.I化合物，其用作藥劑。
此外，本發明係關於本發明之通式I或I.I化合物或醫藥組合物的用途，其用於治療及/或防止患者(較佳人類)中藉由G蛋白偶聯受體GPR40之活化調介的疾病或病況。
在又一態樣中，本發明係關於治療哺乳動物中藉由G蛋白偶聯受體GPR40之活化調介之疾病或病況的方法，其包括以下步驟：向需要該治療之患者(較佳人類)投與治療有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
由G蛋白偶聯受體GPR40之激動劑調介之疾病及病況涵蓋代謝性疾病或病況。根據一個態樣，本發明化合物及醫藥組合物尤其適於治療糖尿病(具體而言2型糖尿病、1型糖尿病)、糖尿病併發症(例如視網膜病變、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病)、代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝失調、胰島素抗性、代謝症候群、不同來源之血脂異常、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
本發明之化合物及醫藥組合物亦適於防止β細胞變性，例如胰臟β細胞之細胞凋亡或壞死。本發明之化合物及醫藥組合物亦適於改良或恢復胰臟細胞之功能，且亦適於增大胰臟β細胞之數量及大小。
因此，根據另一態樣，本發明係關於本發明之式I及I.I化合物及醫藥組合物，其在患者中用於防止、延遲、減緩代謝性疾病進展及/或治療代謝性疾病，尤其用於改良血糖控制及/或β細胞功能。
在另一態樣中，本發明係關於本發明之式I及I.I化合物及醫藥組合物，其用於防止、延遲、減緩2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病 併發症及有關病理病況之進展及/或對其進行治療。
另外，本發明之化合物及醫藥組合物適於在以下治療方法之一或多者中用於以下目的：- 防止、延遲、減緩以下疾病進展或治療以下疾病：代謝性疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高血糖症、高血脂症、高膽固醇血症、血脂異常、X症候群、代謝症候群、肥胖症、高血壓、慢性全身性發炎、視網膜病變、神經病、腎病、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙或骨相關疾病(例如骨質疏鬆症、類風濕性關節炎或骨關節炎)；- 改良血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c；- 防止、延遲、減緩或逆轉葡萄糖耐量破壞、胰島素抗性及/或代謝症候群至2型糖尿病之進展；- 防止、延遲、減緩選自以下之病況或疾病之進展或對其進行治療：糖尿病併發症，例如視網膜病變、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病；- 減輕重量或防止重量增加或幫助重量減輕；- 防止或治療胰臟β細胞變性及/或改良及/或恢復胰臟β細胞之功能及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能；- 維持及/或改良胰島素敏感性及/或防止或治療高胰島素血症及/或胰島素抗性。
具體而言，本發明化合物及醫藥組合物適於治療肥胖症、糖尿病(包含1型及2型糖尿病，較佳2型糖尿病)及/或糖尿病併發症(例如視網膜病變、腎病或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病)。
本發明化合物最尤其適於治療2型糖尿病。
每天可接受之通式I或I.I化合物之劑量範圍通常係0.001mg至10 mg/kg體重、例如0.01mg至8mg/kg患者體重。每一劑量單位可方便地含有0.1mg至1000mg、例如0.5mg至500mg。
實際治療有效量或治療劑量當然將端視彼等熟習此項技術者已知之因素(例如患者之年齡及體重、投與路徑及疾病之嚴重程度)而定。在任一情形下，化合物或組合物將以基於患者之獨特病況可遞送治療有效量之劑量及方式投與。
本發明之化合物、組合物(包括與一或多種額外治療劑之任一組合)可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或舌下路徑投與。在可能之投與方法中，經口或靜脈內投與較佳。
醫藥組合物
適用於投與式I或I.I化合物(視情況與一或多種其他治療劑組合)之製劑將為彼等熟習此項技術者所明瞭且包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、口含錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、注射物、吸入物及粉劑等。口服調配物、尤其諸如錠劑或膠囊等固體形式較佳。醫藥活性化合物之含量有利地在總組合物之0.1wt.-%至90wt.-%、例如1wt.-%至70wt.-%範圍內。
可藉由(例如)混合一或多種式I或I.I化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)來獲得適宜錠劑。該等錠劑亦可由若干層組成。熟練技術人員基於其專業知識將熟悉適於期望製劑之特定賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳者係彼等適於所期望之特定調配物及投與方法者。本發明之製劑或調配物可使用熟練技術人員熟悉之本身已知之方法(例如藉由混合或組合本發明之至少一種式I或I.I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑)來製備。
組合療法
可進一步將本發明化合物與一或多種、較佳一種額外治療劑組 合。根據一個實施例，額外治療劑選自可用於治療上文所述、具體而言與代謝性疾病或病況有關之疾病或病況(例如糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、高血壓、高脂血症)的治療劑之群。適於該等組合之額外治療劑包括(具體而言)彼等(例如)強化一或多種活性物質關於所提及適應症中之一者之治療效應及/或可減少一或多種活性物質之劑量者。
因此，可將本發明化合物與一或多種選自由以下組成之群之額外治療劑組合：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
抗糖尿病劑係(例如)二甲雙胍(metformin)、磺脲、那替格列(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、α-葡糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或糊精及糊精類似物、環塞特(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他適宜組合配偶體係蛋白酪胺酸磷酸酶1之抑制劑；影響肝中之失調葡萄糖產生之物質，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-雙磷酸酶、糖原磷酸化酶之抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸脫氫酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡糖激酶活化劑。一或多種降脂劑亦適用作組合配偶體，例如HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類(fibrates)、煙酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑(例如膽酸結合物質，例如回腸膽酸轉運抑制劑)、MTP抑制劑、或提升HDL之化合物(例如CETP抑制劑或ABC1調控劑)。
用於治療超重及/或肥胖症之治療劑係(例如)大麻素1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-激動劑、來普汀(leptin)或來普汀模擬物、5HT2c受體激動劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之治療劑係(例如)A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻滯劑、Ca-拮抗劑、中樞作用性抗高血壓藥、α-2-腎上腺素受體之拮抗劑、中性內肽酶抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他或其組合係適宜的。血管緊張素II受體拮抗劑較佳地用於治療或防止高血壓及糖尿病併發症，其常與利尿劑(例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))組合。
上文所提及組合配偶體之劑量通常為正常推薦最低劑量的1/5至高達正常推薦劑量的1/1。
較佳地，本發明化合物及/或包含本發明化合物、視情況與一或多種額外治療劑組合之醫藥組合物與鍛煉及/或飲食結合投與。
因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明之化合物與一或多種上文及下文所述額外治療劑組合的用途，其用於治療可藉由G蛋白偶聯受體GPR40之活化影響或由其調介之疾病或病況、具體而言如上文及下文所述疾病或病況。
在又一態樣中，本發明係關於治療患者中藉由活化G蛋白偶聯受體GPR40調介之疾病或病況的方法，其包括以下步驟：向需要該治療之患者(較佳人類)投與治療有效量之本發明化合物、以及治療有效量之一或多種上文及下文所述額外治療劑。
本發明化合物與額外治療劑之組合可同時或以交錯時間使用。
本發明化合物及一或多種額外治療劑可兩者一起呈現於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中，或分別呈現於兩相同或不同調配物(例如所謂成份套組)中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及一或多種上文及下文所述之額外治療劑、視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
自以實例方式闡釋本發明之原理之以下更詳細實例將明瞭本發 明之其他特徵及優勢。
實例
術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用且指定約20℃之溫度。
初步標記：
通常，已獲得所製備化合物之1H-NMR及/或質譜。使用Merck矽膠60 F254板及254nm下之UV光測定Rf值。
用於表徵產物之分析型HPLC參數(TFA表示三氟乙酸)：
下述實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制：
中間體1 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷
向4-溴-3,5-二甲基酚(3.0g)及K2CO3(5.5g)存於N,N-二甲基甲醯 胺(10mL)中之溶液中添加3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(2.95g)。將混合物於室溫下攪拌12小時且隨後分配在飽和NaHCO3水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相並乾燥(MgSO4)合併之有機相。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：3.5g；LC(方法4)：tR=1.81min；質譜(ESI+)：m/z=285[M+H]+。
步驟2：(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
向三乙胺(25.6mL)存於二氯甲烷(150mL)中之冰浴中冷凍之溶液中添加甲酸(8mL)。添加4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(14g)並將燒瓶用氬吹掃5分鐘。添加氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}-(三甲基苯)釕(II)(850mg；或者，觸媒係自N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺己二氯(對異丙基甲苯)-釕(ll)二聚物原位形成)並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水並用二氯甲烷萃取所得混合物。將合併之萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：11.95g；LC(方法1)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=213[M+H-H2O]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
於-10℃下經45分鐘向(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(11g)、(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(11.95g)及三丁基膦(19.3mL)存於四氫呋喃(320mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二-第三丁基酯(18g)存於四氫呋喃(80mL)中之溶液。將所得溶液攪拌30分鐘且隨後分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水相。乾燥(MgSO4)並濃縮合併之有機相。在矽膠(環己烷/乙酸 乙酯90：10→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：10.35g；LC(方法1)：tR=1.41min；質譜(ESI+)：m/z=421[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(7.0g)、雙-(戊醯)-二硼(5.6g)及乙酸鉀(4.2g)懸浮於1,4-二噁烷中並用氬吹掃10分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-(II)(600mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：5.85g；LC(方法1)：tR=1.48min；質譜(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
步驟5：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(500mg)、3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(450mg)、K3PO4(450mg)懸浮於甲苯(2.5mL)及水(250μL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(12mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量： 420mg；LC(方法4)：tR=1.93min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+Na]+。
中間體2 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：甲烷磺酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯
向(四氫呋喃-3-基)甲醇(3.0mL)及三乙胺(5.7mL)存於二氯甲烷(30mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(3.1mL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。在冷卻至0℃後，添加三乙胺(1.3mL)及甲烷磺醯氯(0.7mL)並將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物分配在二氯甲烷與飽和NaHCO3水溶液之間並劇烈攪拌30分鐘。分離有機相，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：5.6g；TLC：rf=0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：1)；質譜(ESI+)：m/z=181[M+H]+。
步驟2：3-(溴甲基)四氫呋喃
向甲烷磺酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯(5.6g)存於丙酮(80mL)中之溶液中添加溴化鋰(13.6g)。將混合物加熱回流4小時。隨後在真空中蒸發溶劑並將殘餘物分配在二氯甲烷與水之間。分離並乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷中並經小矽膠塞過濾。濃縮，從而得到標題化合物。產量：3.9g；TLC：rf=0.80(矽膠，環 己烷/乙酸乙酯1：1)。
步驟3：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫呋喃
向4-溴-3,5-二甲基酚(1.5g)及K2CO3(3.2g)存於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之溶液中添加3-(溴甲基)四氫呋喃(3.6g)。將混合物於80℃下攪拌16小時且隨後分配在水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：1.72g；LC(方法1)：tR=1.37min；質譜(ESI+)：m/z=285[M+H]+。
步驟4：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(170mg)及3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫呋喃(170mg)及K3PO4(290mg)懸浮於四氫呋喃(10mL)中。將混合物用氬吹掃5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(27mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，將混合物用二乙醚稀釋並用飽和NH4Cl水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：47mg；LC(方法1)：tR=1.48min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+Na]+。
中間體3 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫呋喃
標題化合物係自4-溴-3,5-二甲基酚及2-(溴甲基)四氫呋喃遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法1)：tR=1.37min；質譜(ESI+)：m/z=285[M+H]+。
步驟2：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-四氫呋喃遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法1)：tR=1.48min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+Na]+。
中間體4 4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
步驟1：4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯
於0℃下向3-甲基丁-1,3-二醇(2.5mL)存於二氯甲烷(30mL)及吡 啶(2.1mL)中之溶液中逐份添加對甲苯-磺醯氯(4.6g)。將混合物於室溫下攪拌12小時，用二氯甲烷稀釋並用1M HCl水溶液及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑並藉由在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→70：30)上層析純化產物，從而產生標題化合物。產量：3.2g；質譜(ESI+)：m/z=276[M+NH4]+。
步驟2：4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
標題化合物係自4-溴-3,5-二甲基酚及4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁基酯遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法1)：tR=1.35min；質譜(ESI+)：m/z=269[M+H-H2O]+。
中間體5 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.90min；質譜(ESI+)：m/z=571[M+Na]+。
中間體6 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-((S)-6-((R)-4-(4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并-呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=2.09min；質譜(ESI+)：m/z=599[M+Na]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
於0℃下向2-((S)-6-((R)-4-(4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(440mg)存於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(3.1mL存於四氫呋喃中之1M溶液)。將混合物於室溫下攪拌2小時， 用二乙醚稀釋並用水及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：280mg；LC(方法4)：tR=1.79min；質譜(ESI+)：m/z=485[M+Na]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(280mg)及2-(甲基硫基)-乙醇(54μL)存於甲苯(8mL)中之溶液中連續添加1,1’-(偶氮二羰基)-二六氫吡啶(240mg)及三丁基膦(240μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時，分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間並攪拌30分鐘。分離各相並乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：235mg；LC(方法4)：tR=1.97min；質譜(ESI+)：m/z=537[M+H]+。
步驟4：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(230mg)存於甲醇(4mL)及水(2mL)中之溶液中添加過氧單硫酸鉀(oxone®)(490mg)。將混合物於室溫下攪拌1小時且隨後分配在二氯甲烷與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生粗產物，其直接於下一步驟中。產量：220mg；LC(方法4)：tR=1.79min；質譜(ESI+)：m/z=553[M+H]+。
中間體7 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：甲烷磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯
向四氫-2H-吡喃-4-醇(20g)存於四氫呋喃(150mL)及三乙胺(28.5mL)中之溶液中緩慢添加甲烷磺醯氯(15.5mL)，同時保持溫度低於30℃。將混合物於室溫下攪拌12小時。過濾沈澱並用四氫呋喃洗滌兩次。將合併之有機相濃縮並分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：29.4g；TLC：rf=0.36(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1：1)；質譜(ESI+)：m/z=198[M+NH4]+。
步驟2：4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃
向4-溴-3,5-二甲基酚(3g)存於N-甲基-吡咯啶酮(10mL)中之溶液中緩慢添加Cs2CO3(9.7g)及甲烷磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(5.4g)。將混合物於140℃下加熱3小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在飽和Na2CO3水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相並乾燥(MgSO4)合併之有機相。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：1.2g；LC(方法4)：tR=1.83min。
步驟3 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫-2H-吡喃遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.92min；質譜(ESI+)：m/z=569[M+Na]+。
中間體8 (S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃
步驟1：(R)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯
於0℃下向(R)-四氫呋喃-3-醇(25.4g)存於二氯甲烷(250mL)及吡啶(60mL)中之溶液中逐份添加N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP；1g)及對甲苯-磺醯氯(73g)。將混合物於室溫下攪拌12小時，用二氯甲烷稀釋並用1M HCl水溶液及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑並在矽膠(二氯甲烷/甲醇100：0→95：5)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：59.5g；質譜(ESI+)：m/z=243[M+H]+。
步驟2：(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃
標題化合物係自(R)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法1)：tR=1.30min；質譜(ESI+)：m/z=271[M+H]+。
中間體9 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.89min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+Na]+。
中間體10 (R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃
步驟1：(S)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯
標題化合物係自(S)-四氫呋喃-3-醇遵循類似於中間體8之步驟1中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=243[M+H]+。
步驟2：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃
標題化合物係自(S)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法1)：tR=1.40min；質譜(ESI+)：m/z=271[M+H]+。
中間體11 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃遵循類似於中間體1之 步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.89min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+Na]+。
中間體12 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：1-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
在微波小瓶中，向4-溴-3,5-二甲基酚及K2CO3(11g)存於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之懸浮液中添加2,2-二甲基環氧乙烷(2.2g)。密封小瓶並將混合物加熱至120℃並保持48小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在飽和Na2CO3水溶液與乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取兩次並乾燥(MgSO4)並濃縮合併之有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：2.9g；LC(方法4)：tR=1.76min；質譜(ESI+)：m/z=273[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲 基酯及1-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.77min；質譜(ESI+)：m/z=535[M+H]+。
中間體13 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-甲基苯磺酸3-羥基環戊基酯
標題化合物係自環戊烷-1,3-二醇遵循類似於中間體8之步驟1中所述程序之程序製備。藉由矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→10：90)上層析純化產物，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=0.86min；質譜(ESI+)：m/z=257[M+H]+。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環戊醇
標題化合物係自4-甲基苯磺酸3-羥基環戊基酯及4-溴-3,5-二甲基酚遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=285[M+H]+。
步驟3：2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環戊醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=547[M+H]+。
中間體14 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈
向4-溴-3,5-二甲基酚(500mg)及Cs2CO3(1.3g)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(290μL)並將混合物於35℃下攪拌2小時。將混合物傾倒於水上並攪拌15分鐘。過濾並乾燥沈澱，從而產生標題化合物。產量：535mg；質譜(EI)：m/z=239[M]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(氰基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=502[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6- 二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(氰基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(120mg)存於甲醇(4mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(400μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。在真空中蒸發甲醇並用水稀釋殘餘物。添加1M鹽酸(400μL)並將水相用二氯甲烷萃取兩次。乾燥(MgSO4)並濃縮合併之有機相。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯60：40→0：100)上對殘餘物實施層析。自正己烷結晶由此獲得之產物，從而產生標題化合物。產量：75mg；LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=521[M+H]+。
中間體15 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫雜環己烷2-氧化物
向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(1g)存於二氯甲烷(10mL)中之冰浴中冷凍之溶液中添加亞硫醯氯(735mL)。將混合物加熱至40℃並保持3小時並分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，從而產生標題化合物。產量：535mg；TLC：rf=0.65(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3：1)。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在微波小瓶中，向5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫雜環己烷2-氧化物(500mg)及4-溴-3,5-二甲基酚(670mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(5.4g)。密封小瓶並將混合物加熱至120℃並保持12小時。將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機相用2M NaOH水溶液及鹽水洗滌三次。在乾燥(MgSO4)及濃縮後，在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：372mg；LC(方法7)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=287[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(250mg)、3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(226mg)、K3PO4(230mg)懸浮於甲苯(2mL)及水(200μL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(12mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：99mg；LC(方法8)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=549[M+H]+。
另外，分離2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯。產量：83mg；LC(方法8)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=547[M+H]+。
中間體16 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：甲烷磺酸3-甲氧基-2,2-二甲基丙基酯
向3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-醇(250mg)及N,N-二異丙基乙基胺(1.1mL)存於二氯甲烷(3mL)中之冰浴中冷凍之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(330mL)。將混合物於室溫下攪拌12小時並分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。將有機相用1N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌兩次。隨後乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：407mg；TLC：rf=0.75(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3：1)。
步驟2：2-溴-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-1,3-二甲基苯
在微波小瓶中，向甲烷磺酸3-甲氧基-2,2-二甲基丙基酯(407mg)及4-溴-3,5-二甲基酚(415mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(3.3g)及KI(50mg)。密封小瓶並將混合物加熱至120。℃並保持12小時。將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機相用水及鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→80：20)上對殘餘物實施層析。藉由反相上HPLC純化由此獲得之產物，從而產生標題化合物。產量：171mg；LC(方法8)：tR=1.02 min；質譜(ESI+)：m/z=301[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-1,3-二甲基苯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=1.12min；質譜(ESI+)：m/z=563[M+H]+。
中間體17 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)嘧啶
在微波小瓶中，將2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(1g)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(665mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)及Na2CO3(4mL 2M水溶液)中。將混合物用氬吹掃5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物(85mg)，密封小瓶並將混合物於60℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相並用鹽水洗滌合併之有機相。隨後乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯 80：20→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：446mg；LC(方法9)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=263[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)、5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)嘧啶(85mg)、K3PO4(90mg)懸浮於甲苯(1mL)及水(100μL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(2.4mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(8.8mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌12小時。將混合物用四氫呋喃稀釋並藉由反相上HPLC純化，從而產生標題化合物。產量：40mg；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
中間體18 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)噁唑
在微波小瓶中，將4-溴-3,5-二甲基苯甲醯胺(200mg)與2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1mL)混合，密封小瓶並將混合物加熱至150℃並保持30分鐘。將混合物用乙腈(2mL)稀釋並藉由反相上HPLC純化，從而產生標題化合物。產量：125mg；LC(方法7)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=252[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3- 二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)噁唑遵循類似於中間體17之步驟2中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=514[M+H]+。
中間體19 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
標題化合物係自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑遵循類似於中間體17之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=265[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑遵循類似於中間體17之步驟2中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
中間體20 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
標題化合物係自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑遵循類似於中間體17之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=265[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑遵循類似於中間體17之步驟2中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
中間體21 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙烷腈
在氬下將二異丙基胺(650μL)溶解於四氫呋喃(6mL)中，冷卻至-30℃並用正丁基鋰(2.75mL存於正己烷中之1.6M溶液)逐滴處理。將混合物攪拌30分鐘，冷卻至-78℃且隨後用2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈(350mg)及甲基碘(549μL)存於四氫呋喃(6mL)中之溶液逐滴處理。將混合物攪拌2小時，升溫至0℃並攪拌1小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應，用二乙醚萃取水相並乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並在矽膠(石油醚/乙酸乙酯95：5→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：120mg；質譜(EI)：m/z=267[M]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙烷腈遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.25min；質譜(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
中間體22 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(83mg)及乙酸(13μL)存於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液中添加二甲 基胺(95μL存於四氫呋喃中之2M溶液)。將混合物攪拌20分鐘且隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg)處理。在攪拌12小時後，將混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：20mg；LC(方法13)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=576[M+H]+。
中間體23 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-甲基苯磺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基酯
向1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-酮(500μL)及吡啶(1.5mL)存於二氯甲烷(8mL)中之冰浴中冷凍之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(1g)。將混合物於室溫下攪拌12小時且分配在1M鹽酸與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(乙酸乙酯)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：390mg；質譜(ESI+)：m/z=284[M+H]+。
步驟2：1-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮
向4-甲基苯磺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基酯(390mg)及4-溴-3,5-二甲基酚(200mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加Cs2CO3(850mg)。將混合物加熱至50℃並保持12小時且分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(乙酸 乙酯)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：210mg；質譜(ESI+)：m/z=312[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法8)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=574[M+H]+。
中間體24 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：(4-溴-3,5-二甲基苯基)三甲基矽烷
將2,5-二溴-1,3-二甲基苯(500mg)存於二乙醚(3mL)及四氫呋喃 (2.5mL)中之溶液冷卻至-78℃並用正丁基鋰(200μL存於正己烷中之10M溶液)逐滴處理。將混合物攪拌1小時並用氯-三甲基-矽烷(275μL)逐滴處理。在攪拌2小時後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應。用二乙醚萃取混合物。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→90：10)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：260mg；質譜(ESI+)：m/z=279[M+Na]+。
步驟2：7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
標題化合物係自4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮遵循類似於中間體1之步驟4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.36min；質譜(ESI+)：m/z=277[M+H]+。
步驟3：4-(2,6-二甲基-4-(三甲基矽基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
標題化合物係自7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮及(4-溴-3,5-二甲基苯基)三甲基矽烷遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=327[M+H]+。
步驟4：7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
將4-(2,6-二甲基-4-(三甲基矽基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(110mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中，冷卻至-30℃並用IC1(355μL存於二氯甲烷中之1M溶液)逐滴處理。將混合物攪拌1小時且隨後分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。用10% Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌有機相。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：160mg；LC(方法8)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=381[M+H]+。
步驟5：(S)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
標題化合物係自7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮遵循類似於中間體1之步驟2中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.65min；質譜(ESI-)：m/z=381[M-H]-。
步驟6：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自(S)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=595[M+Na]+。
步驟7：2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼遵循類似於中間體2之步驟4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=551[M+Na]+。
中間體25 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：氯化4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鎓鹽
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10g)溶解於二氯甲烷(100mL)及存於異丙醇(120mL)中之5M HCl中並攪拌12小時。蒸發溶劑，將殘餘物重新溶解於甲苯中並再次蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：8g；LC(方法11)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=210[M+H]+。
步驟2：1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶
向氯化4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鎓鹽(8g)及N-乙基二異丙基胺(12mL)存於二氯甲烷(100mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(3mL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物分配在二氯甲烷與0.1M鹽酸之間。分離有機相，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並自二乙醚結晶殘餘物，從而產生標題化合物。產量：7.4g；LC(方法15)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=288[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃- 3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶遵循類似於中間體2之步驟4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=628[M+Na]+。
中間體26-1 (1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基)甲醇
將1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-甲酸(300mg)溶解於無水四氫呋喃(10mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加硼烷四氫呋喃錯合物(2mL)。於0℃下攪拌1小時後，在真空下濃縮混合物，分配在二氯甲烷與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：250mg。
中間體26-2 (1,1-二側氧基-四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇
標題化合物係類似於中間體26-1自1,1-二側氧基-四氫-2H-噻喃-4-甲酸開始製備。
中間體26-3 3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於中間體26-1自1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸開始製備。
中間體26-4 甲烷磺酸1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基酯
將氮雜環丁-3-醇(3.3g)及DIPEA(20mL)溶解於無水四氫呋喃(40mL)中。在30min後，將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加甲烷磺醯氯(10.9g)。於環境溫度下攪拌2小時後，在真空下濃縮混合物，分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：5g。
下表中之中間體係遵循類似於中間體26-4所述程序之程序製備。
中間體26-7 甲烷磺酸1,1-二側氧基-四氫-2H-噻喃-4-基酯
將甲烷磺醯氯(0.15mL)、(1,1-二側氧基-四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇(150mg)及三乙胺(0.3mL)於0℃下在無水二氯甲烷(2mL)中攪拌。30min後，將反應混合物升溫至環境溫度。在攪拌3小時後，將混合物用二氯甲烷稀釋，先後用10% KHSO4水溶液及10% K2CO3水溶液洗滌。藉由通過相分離柱收集有機相並對其進行濃縮。在矽膠(二氯甲烷/甲醇100：0→95：5)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：197mg。
中間體26-8 反式-4-甲基苯磺酸3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基酯
將反式-胺基甲酸第三丁基-3-羥基環丁基酯(440mg)、對甲苯磺醯氯(498mg)及吡啶(0.74mL)溶解於二氯甲烷(7mL)中並添加催化量之4-(二甲基胺基)吡啶。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，濃縮，分配在乙酸乙酯與水之間。將有機相用20%檸檬酸水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，從而產生標題化合物。產量：806mg。
中間體26-9 甲烷磺酸1-甲烷磺醯基-3-甲基-氮雜環丁-3-基甲基酯
步驟1：3-羥基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
將3-甲基-氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯(WO2006/73361 A1,2006)(1.1g)溶解於20mL四氫呋喃中。逐滴添加硼氫化鋰(16.8mL存於四氫呋喃中之2M溶液)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌並分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：970mg。
步驟2：3-羥基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷鹽酸鹽
將3-羥基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1g)溶解於5mL乙醚中。添加2M鹽酸水溶液(4mL)，將反應混合物攪拌過夜且隨後在真空下濃縮，從而產生標題化合物。產量：600mg。
步驟3：甲烷磺酸1-甲烷磺醯基-3-甲基-氮雜環丁-3-基甲基酯標題化合物係遵循類似於中間體26-4所述程序之程序製備。
中間體26-10 甲烷磺酸2-甲烷磺醯基-2-甲基-丙基酯
標題化合物係遵循類似於中間體26-7所述程序之程序自2-甲烷磺醯基-2-甲基-丙-1-醇開始製備(Rouchard,Jean；Moons,Chantal；Meyer,Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France,1980，第2卷，第9-10期，第441-443頁)。
中間體27-1 1,1-二側氧基-3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫噻吩
將中間體26-1(235mg)、4-溴-3,5-二甲基酚(318mg)、偶氮二甲酸二-第三丁基酯(396mg)及三苯基膦(451mg)溶解於二氯甲烷(100mL)中。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋並用水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：260mg。
中間體27-1a (S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氫-噻吩1,1-二氧化物
標題化合物係藉由對掌性HPLC層析分離外消旋物1,1-二側氧基-3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫噻吩獲得。
對掌性HPLC(方法1a)：tR=18.85min。
絕對構型未知。
中間體27-1b (R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氫-噻吩1,1-二氧化物
自對掌性管柱進一步洗脫，從而產生標題化合物。
對掌性HPLC(方法1a)：tR=23.57min
絕對構型未知。
中間體27-2 1,1-二側氧基-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃
標題化合物係類似於中間體27-1自中間體26-2開始製備。
中間體27-2a 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氫-噻喃1,1-二氧化物
將3-(溴甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(1g)溶解於40mL N,N-二甲基甲醯胺中。添加4-溴-3,5-二甲基酚(885mg)及碳酸銫(2.85g)並將反應混合物於130℃下攪拌過夜。在真空下濃縮反應混合物。添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取，分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：800mg。
中間體27-3 3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷
步驟1：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係自中間體26-3及4-溴-3,5-二甲基酚開始如中間體27-1之製備中所述製備。
步驟2：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷
將3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(900mg)及三氟乙酸(0.3mL)溶解於二氯甲烷(40mL)中。將反應混合物於0℃下攪拌6小時，用飽和NaHCO3水溶液稀釋，乾燥(MgSO4)並濃縮，從而產生標題化合物。產量：400mg。
中間體27-4 3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷
將中間體27-3(400mg)及N-乙基二異丙基胺(0.48mL)溶解於無水二氯甲烷(26mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加甲烷磺醯氯(0.1mL)。於環境溫度下攪拌0.5小時後，將混合物分配在二氯甲烷與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：330mg。
下表中之溴-芳基中間體係自中間體27-3及相應磺醯氯開始遵循類似於中間體27-4所述程序之程序製備。
中間體27-7 3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷
在微波小瓶中，將4-溴-3,5-二甲基酚(1g)及氫化鈉(100mg)於無水N,N-二甲基乙醯胺(25mL)中攪拌30分鐘。添加中間體26-4(1g)，密封小瓶並將混合物於140℃下攪拌1.5小時(100W)。在冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮，分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：500mg。
中間體27-7a 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-6a開始製備。
中間體27-7b 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-1-甲烷磺醯基-3-甲基-氮雜環丁烷
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-9開始製備。
中間體27-7c (R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-5a開始製備。
中間體27-7d (R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶
步驟1：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-6b開始製備。
步驟2：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-六氫吡啶鹽酸鹽
標題化合物係類似於中間體26-9之製備中之步驟2自(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始製備。
步驟3：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶
標題化合物係類似於中間體27-4自(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-六氫吡啶鹽酸鹽開始製備。
中間體27-7e (S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶
標題化合物係類似於中間體27-7d自中間體26-6c開始製備。
中間體27-8 1,1-二側氧基-4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫-2H-噻喃
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-7開始製備。
中間體27-8a 2-溴-5-(2-甲烷磺醯基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-10開始製備。
中間體27-9 N-((1s,3s)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基)-N-甲基甲烷磺醯胺
步驟1：順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基胺基甲酸第三丁基酯
將4-溴-3,5-二甲基酚(450mg)及氫化鈉(60mg)於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中攪拌30分鐘。添加中間體26-8(300mg)並將混合物於80℃攪拌3小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮，分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。殘餘物在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→40：60)上層析，產生標題化合物。產量：200mg。
步驟2：順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁胺
將順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基胺基甲酸第三丁基酯(200mg)及三氟乙酸(0.13mL)溶解於二氯甲烷(6mL)中。反應混合物於0℃攪拌5小時，用飽和NaHCO3水溶液稀釋，乾燥(MgSO4)並濃縮，產生標題化合物。產量：400mg。
步驟3：N-(順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基)甲烷磺醯胺
甲烷磺醯氯(0.16mL)、順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁胺(300mg)及三乙胺(0.3mL)於0℃在無水二氯甲烷(25mL)中攪拌。10 min後，將反應混合物升溫至環境溫度。在攪拌3小時後，混合物用二氯甲烷稀釋，用10% KHSO4水溶液、然後用10% K2CO3水溶液洗。有機相通過相分離器並濃縮。殘餘物在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→50：50)上層析，產生標題化合物。產量：200mg。
步驟4：N-(順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基)-N-甲基甲烷磺醯胺
N-(順式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)環丁基)甲烷磺醯胺(130mg)及氫化鈉(16mg)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中攪拌10分鐘。添加碘甲烷(0.1mL)並將混合物於環境溫度攪拌過夜。在冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮，分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。殘餘物在矽膠(增加極性之環己烷/乙酸乙酯梯度)上層析，產生標題化合物。產量：110mg。
中間體27-10 (4-溴-3,5-二甲基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
將4-溴-3,5-二甲基酚(3.5g)、4-(二甲基胺基)吡啶(212mg)及三乙胺(2.7mL)於0℃下在二氯甲烷(25mL)中攪拌，隨後逐滴添加第三丁基二甲基氯矽烷(19mL)。將反應混合物升溫至環境溫度並攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，先後用HCl水溶液(1M,25mL)及飽和NaHCO3水溶液(25mL)洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：5.4g
中間體27-11 1-溴-2-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯
步驟1：(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷
將3-溴-2-甲基酚(0.10g)、3-(甲基硫基)丙醇(0.055mL)、三-正丁基膦(0.12g)及1,1’-(偶氮二羰基)二六氫吡啶(0.15g)於四氫呋喃中攪拌16小時。添加水並用二乙醚萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在減壓下移除揮發物。在管柱層析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯梯度100：0至50：50)後獲得產物(80mg)。
步驟2：1-溴-2-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯
使(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷(0.90g)及3-氯過苯甲酸(1.7g)在二氯甲烷(15mL)中反應16h。在劇烈攪拌下添加K2CO3飽和溶液，收集有機層，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)並在減壓下移除揮發物。在管柱層析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯梯度100：0至70：30)後獲得產物(0.91g)。
中間體27-11a 2-溴-5-(4-甲烷磺醯基-丁氧基)-1,3-二甲基-苯
標題化合物係類似於中間體27-11自4-甲基硫烷基-丁-1-醇及4-溴-3,5-二甲基-苯酚開始製備。
中間體27-12 4-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-四氫-噻喃1,1-二氧化物
標題化合物係類似於中間體27-7自中間體26-7及3-溴-2-甲基-苯酚開始製備。
中間體27-13 2-溴-5-((R)-3-甲烷磺醯基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
步驟1：(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
將(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(150mg)、4-溴-3,5-二甲基酚(98.5mg)及碳酸鉀於80℃下在5mL乙腈中攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水並用二乙醚萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，從而產生固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：130mg。
步驟2：甲烷磺酸(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基酯
將(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇(130mg)、甲烷磺醯氯(0.073mL)及三乙胺(0.264mL)於室溫下在5mL二氯甲烷中攪拌過夜。用檸檬酸飽和水溶液及鹽水洗滌反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，從而產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：148mg。
步驟3：2-溴-5-((R)-3-甲烷磺醯基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
將甲烷磺酸(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基酯(148mg)及甲烷亞磺酸鈉(215mg)於80℃下在3mL N,N-二甲基甲醯胺中攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水並用二乙醚萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，從而產生標題化合物。產量：118mg。
中間體27-14 2-溴-5-((S)-3-甲烷磺醯基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
標題化合物係類似於中間體27-13自(R)-3-溴-2-甲基-1-丙醇開始製備。
中間體27-15 2-[2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-乙基]-異噻唑啶1,1-二氧化物
標題化合物係類似於中間體27-7自甲烷磺酸2-(1,1-二側氧基-1-異噻唑啶-2-基)-乙基酯開始製備(EP1479684 A1,2004)。
中間體27-16 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物
向4-溴-3,5-二甲基酚(1.14g)及氫化鈉(140mg 60%礦物油懸浮液)存於25mL N,N-二甲基乙醯胺中之懸浮液中添加2-噻-1-氮雜-二環[3.1.0]己烷2,2-二氧化物(Liang,Jiang-Lin等人，Organic Letters,2002，第4卷，第25期，第4507-4510頁)(300mg)。將反應混合物於130℃下攪拌5h。添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→30：70)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：220mg。
中間體27-17 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物
將4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物(110mg)及氫化鈉(14.5mg 60%礦物油懸浮液)懸浮於2mL N,N-二甲基甲醯胺中。添加碘甲烷(0.02mL)並將反應混合物於室溫下攪拌3h。移除溶劑，添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：110mg。
中間體27-18 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
向4-溴-3,5-二甲基酚(5g)存於100mL丙酮中於-30℃下之攪拌之溶液中添加氫氧化鈉(31g)及三氯甲烷(6mL)並使反應混合物在30min內達到室溫，隨後升溫至回流溫度達3h。在真空下濃縮反應混合物，添加冰水並添加6M HCl溶液直至酸性pH。用乙酸乙酯萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(己烷/乙酸乙酯：50/50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：8g。
步驟2：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
將2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(4.45g)溶解於50mL四氫呋喃中，添加硼烷甲硫醚錯合物(2.6mL)並將反應混合物於室溫 下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加10% HCl水溶液並用二氯甲烷萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：2.6g。
中間體27-19 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙醯胺
將2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(500mg)溶解於10mL四氫呋喃中，添加1,1’-羰基二咪唑(217mg)及30%氫氧化銨水溶液並將反應混合物於室溫下攪拌3h。在真空下濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯並用10% HCl水溶液洗滌有機溶液。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，從而產生標題化合物。產量：300mg。
中間體27-20 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯磺醯基)-丙-1-醇
步驟1：3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺醯基)-丙-1-醇
將5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯(2g)、3-巰基-1-丙醇(1.5mL)及碳酸鉀(2.4g)於60℃下在20mL N,N-二甲基甲醯胺中攪拌4h。將反應混合物冷卻至0℃並添加3-氯過苯甲酸(10g)。將反應混合物於室溫下攪拌1h，添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。用碳酸氫鹽飽和水溶液、5%亞硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌有機相。移除溶劑，產生標題化 合物，未經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.8g。
步驟2：3-(4-胺基-3,5-二甲基-苯磺醯基)-丙-1-醇
將3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺醯基)-丙-1-醇溶解於15mL乙醇中，添加Pd/C(5%)(55mg)並將反應混合物在氫氣氛(3巴)下攪拌3h。在矽藻土墊上過濾反應混合物，在真空下濃縮溶劑，從而產生標題化合物。產量：1g。
步驟3：3-(4-溴-3,5-二甲基-苯磺醯基)-丙-1-醇
標題化合物係類似於中間體27-21之製備中之步驟3自3-(4-胺基-3,5-二甲基-苯磺醯基)-丙-1-醇開始製備。產量：740mg。
中間體27-21 2-溴-5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-1,3-二甲基-苯
步驟1：5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯
將3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺醯基)-丙-1-醇(1.4g)溶解於20mL乙腈中，添加碳酸銫(3.34g)及碘甲烷(638mL)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水並用乙醚萃取反應混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠(己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：1g。
步驟2：4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-2,6-二甲基-苯基胺
標題化合物係類似於中間體27-20之製備中之步驟2自5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯開始製備。
步驟3：2-溴-5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-1,3-二甲基-苯
將溴化銅(730mg)及亞硝酸第三丁基酯(899μL)於65℃下在15mL乙腈中攪拌10分鐘，添加4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺醯基)-2,6-二甲基-苯基胺(700mg)存於乙腈(15mL)中之溶液並將反應混合物於65℃下攪拌4h。在真空下濃縮反應混合物，在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：550mg。
中間體28-1 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(130mg)、中間體27-7(104mg)、K3PO4(133mg)懸浮於甲苯(2mL)及水(200μL)中並用氮吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(5mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(8.5mg)，密封小瓶並將混合物於120℃下攪拌1小時(100W)。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：55mg。
下表中之中間體係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及相應起始溴-芳基中間體遵循類似於中間體28-1所述程序之程序製備。
中間體28-29 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-((S)-6-((R)-4-(4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(500mg)、中間體27-10(500mg)、K3PO4(450mg)懸浮於甲苯(2.5mL)及水(0.2mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(12mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)並將混合物於100℃下攪拌過夜。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：440 mg。
步驟2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將存於四氫呋喃(1M；3.1mL)中之2-((S)-6-((R)-4-(4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(440mg)及四丁基氟化銨於環境溫度下在四氫呋喃(5mL)中攪拌過夜。將反應混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：280mg。
中間體28-30 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(60mg)、中間體26-5及K2CO3(34mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中並於95℃下攪拌72小時。將反應混合物在真空下濃縮，分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→75：25)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：29mg。
中間體28-31 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基) 苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係類似於中間體28-30自中間體26-6及中間體29-29開始製備。
中間體28-32 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及中間體27-11遵循類似於中間體28-1所述程序之程序製備。
LC(方法17)：tR=1.38min。
中間體29 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯
將4-溴-3,5-二甲基酚(0.5g)、3-甲基硫基丙醇(0.25mL)、三苯基膦(710mg)及偶氮二甲酸二-第三丁基酯(624mg)溶解於二氯甲烷(10mL)中並攪拌2小時。添加3-氯過苯甲酸(1.3g)並將混合物攪拌過夜。用飽和碳酸鈉溶液洗滌混合物，藉由通過相分離柱收集有機相並在真空下移除溶劑。藉由在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→0：100)上層析純化殘餘物，從而產生標題化合物(480mg)。
步驟2：2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在微波小瓶中將2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯(100mg)、雙(戊醯)二硼(158mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-(II)(23mg)及乙酸鉀(92mg)懸浮於無水1,4-二噁烷(3mL)中並利用氮氣流脫氣5分鐘。將混合物在微波輻照下於110℃下加熱60分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥有機相並在真空下移除溶劑。藉由在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→0：100)上層析純化殘餘物， 從而產生標題化合物(110mg)。
LC(方法19)：tR=1.24min；質譜：m/z=386[M+NH4]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯[中間體1，步驟3](32mg)、2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(42mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-(II)(6mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(4mg)及碳酸銫(50mg)懸浮於甲苯(2mL)中並利用氮氣流脫氣5分鐘。將混合物在微波輻照下於120℃下加熱90分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥有機相並在真空下移除溶劑。藉由在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上層析純化殘餘物，從而產生標題化合物(9mg)。LC(方法19)：tR=1.38min；質譜：m/z=583[M+H]+。
中間體30 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
步驟1：2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(200mg)、3-溴-2-甲基苄腈(169mg)、K3PO4(274mg)、乙酸鈀(II)(10mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(18mg)懸浮於甲苯(10mL)及水(2mL)中並用氬吹掃10分鐘。密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌4小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：124mg；LC(方法20)：tR=8.09min；質譜(ESI+)：m/z=558[M+-H]+。
步驟2：2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(119mg)存於四氫呋喃(1mL)、水(1mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加LiOHxH2O(131mg)。將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，冷卻至0℃，用水稀釋並用4M HCl水溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：103mg；LC(方法20)：tR=6.30min；質譜(ESI-)：m/z=442[M-H]-。
中間體31 2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
步驟1：2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(200mg)、4-溴-3,5-二甲基苄腈(90mg)、K3PO4(273mg)、乙酸鈀(II)(10mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(17mg)懸浮於甲苯(10mL)及水(2mL)中並用氬吹掃10分鐘。密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌4小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：85mg；LC(方法19)：tR=1.52min；質譜(ESI+)：m/z=471[M+-H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(85mg)存於四氫呋喃(1mL)、水(1mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加LiOHxH2O(38mg)。將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，冷卻至0℃，用水稀釋並用4M HCl水溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並在矽膠(二氯甲烷/甲醇/乙酸 9：0.05：0.05)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：41mg；LC(方法20)：tR=6.91min；質譜(ESI-)：m/z=456[M-H]-。
中間體32 2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：N,N,3,5-四甲基-4-硝基苯甲醯胺
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(914mg)。將混合物於室溫下攪拌3小時，添加二甲基胺(7.7mL，2M，存於四氫呋喃中)並將混合物再攪拌30分鐘。在濃縮後，將混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：1g；LC(方法20)：tR=5.11min；質譜(ESI+)：m/z=223[M+H]+。
步驟2：4-胺基-N,N,3,5-四甲基苯甲醯胺
向N,N,3,5-四甲基-4-硝基苯甲醯胺(1g)存於甲醇(10mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(100mg)並在2巴氫氣壓力下將混合物氫化3小時。隨後過濾觸媒並用甲醇洗滌。濃縮合併之母液，從而產生標題化合物。產量：1g；LC(方法20)：tR=2.75min；質譜(ESI+)：m/z=193[M+H]+。
步驟3：4-碘-N,N,3,5-四甲基苯甲醯胺
將4-胺基-N,N,3,5-四甲基苯甲醯胺(500mg)溶解於濃鹽酸(2mL)中，冷卻至0℃並用NaNO2(269mg)存於水(0.5mL)中之溶液逐滴處理。將混合物攪拌1小時且逐滴添加KI(1.3g)存於水(1.5mL)中之溶液。將混合物攪拌15分鐘，使其升溫至室溫且隨後分配在二氯甲烷與水之間。將有機相用10% Na2S2O3水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：300mg；LC(方法20)：tR=6.32min；質譜(ESI+)：m/z=304[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、4-碘-N,N,3,5-四甲基苯甲醯胺(97mg)、K3PO4(102mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)懸浮於甲苯(2mL)及水(0.2mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(4mg)，密封小瓶並將混合物於120℃下攪拌5小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：70mg；LC(方法25)：tR=1.41min；質譜(ESI+)：m/z=518[M+H]+。
中間體33 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：N,3,5-三甲基-4-硝基苯甲醯胺
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)存於四氫呋喃(10mL)中之懸浮液中添加1,1’-羰基二咪唑(914mg)。將混合物於室溫下攪拌3小時，添加甲基胺(7.7mL，2M，存於四氫呋喃中)並將混合物再攪拌30分鐘。在濃縮後，將混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：1g；LC(方法20)：tR=4.82min；質譜(ESI+)：m/z=209[M+H]+。
步驟2：4-胺基-N,3,5-三甲基苯甲醯胺
向N,3,5-三甲基-4-硝基苯甲醯胺(1g)存於甲醇(10mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(100mg)並在3巴氫氣壓力下將混合物氫化3小時。隨後過濾觸媒並用甲醇洗滌。濃縮合併之母液，從而產生標題化合物。產量：850mg；LC(方法21)：tR=6.02min；質譜(ESI+)：m/z=179[M+H]+。
步驟3：4-碘-N,3,5-三甲基苯甲醯胺
將4-胺基-N,3,5-三甲基苯甲醯胺(850mg)溶解於濃鹽酸(2mL)中，冷卻至0℃並用NaNO2(580mg)存於水(0.5mL)中之溶液逐滴處理。將混合物攪拌1小時且逐滴添加KI(2.8g)存於水(1.5mL)中之溶 液。將混合物攪拌15分鐘，使其升溫至室溫且隨後分配在二氯甲烷與水之間。將有機相用10% Na2S2O3水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：850mg；LC(方法20)：tR=5.88min；質譜(ESI+)：m/z=290[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、4-碘-N,3,5-三甲基苯甲醯胺(93mg)、K3PO4(102mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)懸浮於甲苯(1.8mL)及水(0.2mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(4mg)，密封小瓶並將混合物於120℃下攪拌5小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：16mg；LC(方法25)：tR=1.32min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
中間體34 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(嗎啉基)甲酮
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(1.66g)。將混合物於室溫下攪拌3小時，添加嗎啉(0.9mL)並將混合物再攪拌30分鐘。在濃縮後，將混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：1.3g；LC(方法20)：tR=5.10min；質譜(ESI+)：m/z=265[M+H]+。
步驟2：(4-胺基-3,5-二甲基苯基)(嗎啉基)甲酮
向(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(嗎啉基)甲酮(1.3g)存於甲醇(10mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(100mg)並在2巴氫氣壓力下將混合物氫化3小時。隨後過濾觸媒並用甲醇洗滌。濃縮合併之母液，從而產生標題化合物。產量：1.1g；LC(方法20)：tR=1.94；質譜(ESI+)：m/z=235[M+H]+。
步驟3：(4-碘-3,5-二甲基苯基)(嗎啉基)甲酮
將(4-胺基-3,5-二甲基苯基)(嗎啉基)甲酮(1.2g)溶解於濃鹽酸(2mL)中，冷卻至0℃並用NaNO2(530mg)存於水(0.5mL)中之溶液逐滴處理。將混合物攪拌1小時且逐滴添加KI(2.6g)存於水(1.5mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌15分鐘且於室溫下攪拌12小時且隨後分 配在二氯甲烷與水之間。將有機相用10% Na2S2O3水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：1.1g；LC(方法20)：tR=6.13min；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、(4-碘-3,5-二甲基苯基)(嗎啉基)甲酮(110mg)、K3PO4(102mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)懸浮於甲苯(2mL)及水(0.2mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(4mg)，密封小瓶並將混合物於120℃下攪拌5小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：55mg；LC(方法25)：tR=1.38min；質譜(ESI+)：m/z=560[M+H]+。
中間體35 ((S)-6-{(R)-7-氟-4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基)-2,6-二甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯
步驟1：N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-4-硝基-苯甲醯胺。
標題化合物係遵循類似於中間體34之製備中之步驟1中所述程序之程序自1-胺基-2-甲基-丙-2-醇開始製備(Kasai,Shizuo等人，Journal of Medicinal Chemistry,2012，第55卷，第9期，第4336-4351頁)。
步驟2：4-胺基-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲醯胺。
標題化合物係遵循類似於中間體27-20之製備中之步驟2中所述程序之程序自N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-4-硝基-苯甲醯胺開始製備。
步驟3：4-溴-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲醯胺。
標題化合物係遵循類似於中間體27-20之製備中之步驟3中所述程序之程序自4-胺基-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲醯胺開始製備。
步驟4：((S)-6-{(R)-7-氟-4-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基胺甲醯基)-2,6-二甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯。
標題化合物係遵循類似於中間體1之製備中之步驟5中所述程序之程序自4-溴-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲醯胺開始製 備。
中間體36 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯
於0℃下向3-羥基-2,2-二甲基丙烷腈(0.5g)存於二氯甲烷(8mL)及吡啶(1.5mL)中之溶液中逐份添加對甲苯-磺醯氯(1.0g)。將混合物於室溫下攪拌12小時，用二乙醚稀釋並用1M HCl水溶液及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑並在矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：770mg；質譜(ESI+)：m/z=254[M+H]+。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙烷腈
向4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(760mg)及4-溴-3,5-二甲基酚(500mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.0g)。將混合物於80℃下攪拌12小時，用二乙醚稀釋並用水及鹽水洗滌。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑並在矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：572mg；質譜(ESI+)：m/z=282[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙烷腈遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=544[M+H]+。
中間體37 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁基酯
向4-溴-3,5-二甲基酚(200mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加2-溴乙基胺基甲酸第三丁基酯(270mg)及Cs2CO3(810mg)。將混合物於室溫下攪拌20小時。添加2-溴乙基胺基甲酸第三丁基酯(110mg)及Cs2CO3(325mg)並將混合物攪拌4小時。再次添加2-溴乙基胺基甲酸第三丁基酯(110mg)及Cs2CO3(325mg)並將混合物攪拌12小時。將混合物分配在水與二乙醚之間。將有機相用鹽水洗滌並 乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：320mg；LC(方法8)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=344[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=606[M+H]+。
中間體38 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇
標題化合物係自4-溴-3,5-二甲基酚及1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷遵循類似於中間體2之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.04 min；質譜(ESI-)：m/z=313[M-H]-。
步驟2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基甲基酯及4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=577[M+H]+。
中間體39 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯
於0℃下向異丙基氯化鎂(6.15mL存於四氫呋喃中之2M溶液)存 於四氫呋喃(75mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(15.4mL存於正己烷中之1.6M溶液)。將混合物攪拌10分鐘，在10分鐘內添加2,5-二溴-1,3-二甲基苯(5g)存於四氫呋喃(75mL)中之溶液。將混合物攪拌2小時，冷卻至-40℃且隨後逐滴添加CuCNxLiCl(5.5mL存於四氫呋喃中之1M溶液)。在攪拌5分鐘後，逐滴添加3-溴丙烯(6.6mL)，將混合物攪拌1小時，升溫至室溫並再攪拌12小時。隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應。用二乙醚萃取混合物，乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(二氯甲烷)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：3.76g；LC(方法8)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=225[M+H]+。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇
將5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯溶液(1.0g)冷卻至0℃，逐滴添加9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN、26mL存於四氫呋喃中之0.5M溶液)並將混合物於室溫下攪拌2小時。在冷卻至0℃後，逐滴添加NaOH(6.7mL,4M)及H2O2(6.7mL,35%)。將混合物攪拌12小時，同時升溫至室溫。隨後將混合物分配在鹽水與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯95：5→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：750mg；LC(方法8)：tR=0.28min；質譜(ESI+)：m/z=260[M+NH4]+。
步驟3：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙醛
於0℃下向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇(250mg)存於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷，2.7mL存於中二氯甲烷之15%溶液)。將混合物於室溫下攪拌12小時，冷卻至0℃並添加1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷，1.6mL存於二氯甲烷中之15%溶液)。在攪拌4小時後，添加異丙醇(5mL)，將混合物攪拌15 分鐘並在真空中蒸發溶劑。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：120mg；LC(方法8)：tR=0.38min；質譜(ESI-)：m/z=239[M-H]-。
步驟4：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-醇
於0℃下向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙醛(120mg)存於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(800μL存於1：3四氫呋喃/甲苯中之1.4M溶液)。在攪拌30分鐘後，將混合物分配在飽和NH4Cl水溶液與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：130mg；LC(方法8)：tR=0.37min；質譜(ESI+)：m/z=274[M+NH4]+。
步驟5：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-酮
於0℃下向4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-醇(130mg)存於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷，1.4mL存於二氯甲烷中之15%溶液)。將混合物於室溫下攪拌12小時。在真空中蒸發溶劑。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：100mg；LC(方法8)：tR=0.44min；質譜(ESI+)：m/z=255[M+H]+。
步驟6：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丁-2-醇
於0℃下向4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-酮(100mg)存於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(840μL存於1：3四氫呋喃/甲苯中之1.4M溶液)。將混合物攪拌2小時，同時升溫至室溫且隨後分配在飽和NH4Cl水溶液與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：105mg；LC(方法8)：tR=0.47min；質譜(ESI+)：m/z=271[M+H]+。
步驟7：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丁-2-醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
中間體40 1-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷
向三甲基碘化氧鋶(2g)存於二甲基亞碸(15mL)中之懸浮液中逐份添加NaH(820mg存於礦物油中之60%分散液)。將混合物攪拌1小時且逐滴添加二氫-2H-噻喃-4(3H)-酮(2g)存於二甲基亞碸(2mL)中之溶液。將混合物攪拌12小時，用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水洗滌兩次。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：742mg；LC(方法7)：tR=0.64min；質譜(ESI+)：m/z=131[M+H]+。
中間體41 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二側氧基-4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇
向4-溴-3,5-二甲基酚(700mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.7g)及1-氧雜-6-硫雜螺[2.5]辛烷(586mg)。將混合物於100℃下攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：986mg；LC(方法7)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=348[M+NH4]+。
步驟2：1,1-二側氧基-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇
於-10℃下向4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇(175mg)存於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加間-氯-過苯甲酸(MCPBA,270mg,70%)。將混合物攪拌12小時，同時升溫至室溫。將混合物用二氯甲烷稀釋並用1M NaOH水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯70：30→0：100)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：152mg；質譜(ESI+)：m/z=380 [M+NH4]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二側氧基-4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(190mg)、1,1-二側氧基-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-4-醇(150mg)、K3PO4(250mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(21mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及水(100μL)中。將混合物用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(6mg)，密封小瓶並將混合物於110℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯50：50→0：100)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：90mg；LC(方法8)：tR=0.53min；質譜(ESI+)：m/z=625[M+H]+。
中間體42 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：甲烷磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基酯
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇(250mg)及三乙胺(160μL)存於二氯甲烷(2mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(850μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物分配在二氯甲烷與飽和NaHCO3水溶液之間並劇烈攪拌30分鐘。分離有機相，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯80：20→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：235mg；LC(方法8)：tR=0.44min；質譜(ESI+)：m/z=343[M+Na]+。
步驟2：(3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基)(甲基)硫烷
向甲烷磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基酯(230mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加NaSMe(65mg)。將混合物攪拌12小時。添加NaSMe(25mg)並將混合物攪拌1小時。隨後將混合物分配在水與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：145mg；LC(方法8)：tR=0.88min。
步驟3：2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯
標題化合物係自(3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基)(甲基)硫烷遵循類似於中間體41之步驟2中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=305[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯遵循類似於中間體1之步驟5中所述之程序之程製備序。LC(方法8)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=567[M+H]+。
中間體43 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(310mg)存於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(700μL)。將混合物於 室溫下攪拌12小時。隨後添加飽和K2CO3水溶液，將混合物攪拌30分鐘並分離各相。將有機相用飽和K2CO3水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：200mg；LC(方法7)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=244[M+H]+。
步驟2：N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲烷磺醯胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺(100mg)及三乙胺(63μL)存於二氯甲烷(2mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(32μL)。將混合物於0℃下攪拌2小時。隨後將混合物分配在二氯甲烷與水之間。分離有機相，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：90mg；LC(方法7)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=322[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲烷磺醯胺遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.59min；質譜(ESI+)：m/z=584[M+H]+。
中間體44 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙醇
使O3鼓泡通過5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯(2g)存於二氯甲烷(70mL)中之冷卻(-78℃)溶液直至觀察到淺藍色為止。隨後使O2鼓泡通過溶液直至顏色消失為止。其後，添加甲醇(70mL)及NaBH4(1.45g)並將混合物攪拌12小時，同時升溫至室溫。隨後將混合物分配在1M HCl水溶液與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯95：5→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：390mg；LC(方法8)：tR=0.22min；質譜(ESI+)：m/z=211[M+H-H2O]+。
步驟2：N,N-二-第三丁氧基羰基-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺
於-10℃下經15分鐘將偶氮二甲酸二-第三丁基酯(2.85g)存於二氯甲烷(10mL)中之溶液逐滴添加至2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙醇(950mg)、亞胺基二甲酸二-第三丁基酯(3.75g)及三丁基膦(4.4mL)存於二氯甲烷(40mL)中之溶液中。將所得溶液攪拌2小時，同時升溫至室溫 且隨後分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水相。乾燥(MgSO4)並濃縮合併之有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：1.19g；LC(方法8)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=451[M+Na]+。
步驟3：4-溴-3,5-二甲基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯
向N,N-二-第三丁氧基羰基-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺(1.19g)存於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三氟乙酸(320μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。隨後將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。乾燥(MgSO4)有機相，蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：550mg；LC(方法8)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=328[M+H]+。
步驟4：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺
標題化合物係自4-溴-3,5-二甲基苯乙基胺基甲酸第三丁基酯遵循類似於中間體43之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=228[M+H]+。
步驟5：N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)乙醯胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺(100mg)及三乙胺(68μL)存於二氯甲烷(3mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加乙醯氯(31μL)。將混合物於0℃下攪拌2小時。隨後將混合物分配在二氯甲烷與水之間。分離並乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：25mg；LC(方法7)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=270[M+H]+。
步驟6：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲 基酯及N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)乙醯胺遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.53min；質譜(ESI+)：m/z=532[M+H]+。
中間體45 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)乙醯胺
標題化合物係自2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺遵循類似於中間體44之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=286[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)乙醯胺遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.50min；質譜(ESI+)：m/z=548[M+H]+。
中間體46 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)甲烷磺醯胺
標題化合物係自2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺遵循類似於中間體43之步驟2中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=306[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)甲烷磺醯胺遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.58min；質譜(ESI+)：m/z=568[M+H]+。
中間體47 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮
向4-溴-3,5-二甲基酚(100mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加3-溴-1-甲基吡咯啶-2-酮(100mg)及K2CO3(105mg)。將混合物於室溫下攪拌12小時。隨後將混合物分配在水與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯80：20→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：65mg；LC(方法7)：tR=1.0min；質譜(ESI+)：m/z=298[M+H]+。
步驟2：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基吡咯啶-2-酮遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.60min；質譜(ESI+)：m/z=560[M+H]+。
中間體48 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-2,6-二甲基苯 基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫雜環己烷-2-氧化物
於0℃下向2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(1g)存於二氯甲烷(5mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(735μL)。將混合物於40℃下攪拌3小時且隨後分配在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間。將有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：1g；TLC：rf=0.65(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3：1)。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向4-溴-3,5-二甲基酚(625mg)及Cs2CO3(5g)存於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物中添加5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硫雜環己烷-2-氧化物(467mg)。將混合物於100℃下攪拌12小時且隨後分配在水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：251mg；LC (方法7)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=287[M+H]+。
步驟3：甲烷磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙基酯
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(251mg)及三乙胺(160μL)存於二氯甲烷(3mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(75μL)。將混合物攪拌2天，同時升溫至室溫。隨後將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：271mg；LC(方法7)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=365[M+H]+。
步驟4：2-溴-5-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-1,3-二甲基苯
在微波小瓶中，向甲烷磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙基酯(271mg)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(8mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(720mg)。將混合物加熱至180℃並保持30分鐘。隨後將混合物用二乙醚稀釋，用水及鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：32mg；LC(方法8)：tR=0.47min；質譜(ESI+)：m/z=349[M+H]+。
步驟5：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-5-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-1,3-二甲基苯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.81min；質譜(ESI+)：m/z=611[M+H]+。
中間體49 3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基環戊醇(對映異構物1及對映異構物 2)
步驟1：3-(苄基氧基)環戊醇
在氬下向環戊烷-1,3-二醇(3.6g)存於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之冷(0℃)溶液中添加NaH(60%存於礦物油中之分散液；2.85g)。將混合物攪拌12小時，之後逐滴添加(4.2mL)並於室溫下攪拌12小時。其後，將混合物分配在飽和NH4Cl水溶液與二乙醚之間。將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯50：50→20：80)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：540mg；LC(方法7)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=193[M+H]+。
步驟2：3-(苄基氧基)環戊酮
於0℃下向3-(苄基氧基)環戊醇(530mg)存於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷，8mL存於二氯甲烷中之15%溶液)。將混合物攪拌3小時，用二氯甲烷稀釋，用1M NaOH水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發溶劑並在矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→40：60)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：430mg；LC(方法7)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=191[M+H]+。
步驟3：3-(苄基氧基)-1-甲基環戊醇
於-78℃下在氬下向3-(苄基氧基)環戊酮(420mg)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(4.8mL，1.4M存於3：1甲苯/四氫呋喃中之溶液)。將混合物攪拌12小時，同時升溫至室溫並分配在1M HCl水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：400mg；LC(方法7)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=229[M+Na]+。
步驟4：1-甲基環戊烷-1,3-二醇
向3-(苄基氧基)-1-甲基環戊醇(390mg)存於甲醇(15mL)中之溶液中添加10%活性炭上之鈀(100mg)並將混合物在2巴壓力下氫化12小時。過濾觸媒並用甲醇洗滌。濃縮合併之母液，從而產生標題化合物。產量：125mg；TLC：rf=0.18(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1：1)。
步驟5：4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基環戊基酯
標題化合物係自1-甲基環戊烷-1,3-二醇遵循類似於中間體23之步驟1中所述程序之程序製備。TLC：rf=0.48(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1：1)。
步驟6：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基環戊醇(對映異構物1及對映異構物2)
向4-溴-3,5-二甲基酚(300mg)及Cs2CO3(600mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基環戊基酯(275mg)。將混合物於50℃下攪拌12小時且隨後分配在水與二乙醚之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→30：70)上對殘餘物實施層析。藉由對掌性相SFC(管柱：Daicel IA，5μm，250mm×10mm；洗脫劑：scCO2/(甲醇+0.2%二乙基胺)85：15，10mL/min)分離對映異構物：
對映異構物1：tR=4.7min；產量：31mg；LC(方法8)：tR=0.47min；質譜(ESI+)：m/z=299[M+H]+。
對映異構物2：tR=5.7min；產量：42mg；LC(方法8)：tR=0.47min；質譜(ESI+)：m/z=299[M+H]+。
中間體50 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非對映異構物1)
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基環戊醇(對映異構物1)遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.81min。
中間體51 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非對映異構物2)
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基環戊醇(對映異構物2)遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.81min。
中間體52 4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮及4-(4-(7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
步驟1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡喃
在微波小瓶中，將2,5-二溴-1,3-二甲基苯(800mg)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(640mg)及K3PO4(1.3g)懸浮於甲苯(12mL)及水(1.2mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-(II)(100mg)，密封小瓶並將混合物於60℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，將混合物用二乙醚稀釋並用飽和NH4Cl水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯99：1→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：404mg。
步驟2：4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮及4-(4-(7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
在微波小瓶中，將7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)- 2,3-二氫-1H-茚-1-酮(200mg)、4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡喃(200mg)、K3PO4(310mg)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(25mg)懸浮於甲苯(2mL)、1,4-二噁烷(2mL)及水(250μL)中並用氬吹掃10分鐘。添加乙酸鈀(II)(7mg)，密封小瓶並將混合物於110℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在二乙醚與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯90：10→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。
4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮：產量：100mg；LC(方法7)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=337[M+H]+。
4-(4-(7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮：產量：48mg；LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=351[M+H]+。
中間體53 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：7-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(100mg)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加10%活性炭上之鈀(30mg)並將 混合物在2巴壓力下氫化12小時。過濾觸媒並用甲醇洗滌。濃縮合併之母液並在矽膠(石油醚/乙酸乙酯80：20→50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：55mg；LC(方法8)：tR=0.36min；質譜(ESI+)：m/z=339[M+H]+。
步驟2：(S)-7-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
標題化合物係自7-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮遵循類似於中間體1之步驟2中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=363[M+Na]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自(S)-7-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=531[M+H]+。
中間體54 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-側氧基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：(S)-4-(7-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮
標題化合物係自4-(7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮遵循類似於中間體2之步驟1中所述程序之程序製備。 LC(方法7)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=353[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-側氧基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自(S)-4-(7-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮及(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
中間體55 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-雙(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)間苯二甲酸二甲基酯
將5-羥基間苯二甲酸二甲基酯(500mg)、4-甲基苯磺酸(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基酯(915mg)及碳酸鉀(850mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物於50℃下攪拌5h。將反應混合物用水稀釋且過濾沈澱，用水洗滌並乾燥，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=295[M+H]+。
步驟2：(5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-1,3-伸苯基)二甲醇
標題化合物係自5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)間苯二甲酸二甲基酯藉由與氫化鋰鋁在四氫呋喃中反應製備。LC(方法7)：tR=0.69min；質譜(ESI+)：m/z=239[M+H]+。
步驟3：(2-溴-5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-1,3-伸苯基)二甲醇
向存於乙腈(5mL)中之((5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-1,3-伸苯基)二甲醇(270mg)中添加NBS(212mg)並將所得混合物於室溫下攪拌3h。在真空中蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯50：50→0：100)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=0.76min；質譜(ESI-)：m/z=315[M-H]-。
步驟4：3-((4-溴-3,5-雙(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷
在氬氣氛下向於四氫呋喃(10mL)中之(2-溴-5-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-1,3-伸苯基)二甲醇(370mg)中添加氫化鈉(50%於礦物油中；150mg)。將所得混合物於室溫下攪拌20min，之後添加碘甲烷(546mg)。將反應混合物於室溫下攪拌3h。添加更多氫化鈉(50%，存於礦物油中；110mg)及碘甲烷(200μL)並將將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用冰水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯90：10→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=362[M+NH4]+。
步驟5：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-雙(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲 基酯及3-((4-溴-3,5-雙(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=607[M+H]+。
中間體56 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：1-(4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
將2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(1.00g)、2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.11g)及2M Na2CO3水溶液(4.0mL)存於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物用氬吹掃3min。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物(85mg)並將混合物於60℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，將混合物用水及乙酸乙酯稀釋。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。LC(方法11)：tR=1.12min；質譜(ESI+)：m/z=323、325[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲 基酯及1-(4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.23min；質譜(ESI+)：m/z=585[M+H]+。
中間體57 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物係自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酸遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=292、294[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體58 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯 基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物係自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=292、294[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體59 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑
將2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(500mg)、1,2,4-三唑(340mg)、碳酸鉀(770mg)及碘化銅(I)(232mg)存於N-甲基-2-吡咯啶酮中之混合物於130℃下攪拌過夜。添加更多碳酸鉀(770mg)及碘化銅(I)(232mg)並將混合物加熱至150℃並保持4h。在冷卻至室溫後，將混合物用四氫呋喃稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由反相上HPLC純化，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=252、254[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=514[M+H]+。
中間體60 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
步驟1：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)呋喃
將2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2.00g)、1-呋喃-3-基酸(856mg)及2 MNa2CO3水溶液(11mL)存於1,4-二噁烷(40mL)中之混合物用氬吹掃5min。添加四-三苯基膦-鈀-(0)(270mg)並將混合物於100℃下攪拌過夜。添加更多四-三苯基膦-鈀-(0)(50mg)並將混合物於100℃下再攪拌5h。在冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯及NH4Cl水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水相並將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→90：10)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=1.22min；質譜(EI+)：m/z=250[M]+。
步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,5-二氫呋喃
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)呋喃(580mg)存於三氟乙酸中之溶液中逐滴添加三乙基矽烷(3.67mL)並將所得混合物於室溫下攪拌3h。添加飽和NaHCO3水溶液並分離水相並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯95：5)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法9)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=251、253[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,5-二氫呋喃遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸 甲基酯遵循類似於中間體30之步驟2中所述程序之程序使用NaOH替代LiOHxH2O來製備。LC(方法9)：tR=0.16min；質譜(ESI+)：m/z=501[M+H]+。
中間體61 2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯胺
標題化合物係自4-溴-2,6-二甲基苯胺遵循類似於中間體1之步驟4中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=248[M+H]+。
中間體62 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
6-氯嘧啶-4(3H)-酮(5g)、碘甲烷(2.6mL)及K2CO3(10.6g)於丙酮(100mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。有機相用鹽水洗，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物與二異丙基醚一起研磨，產生標題化合物。產量：5.1g；LC(方法11)：tR= 0.25min；質譜(ESI+)：m/z=145[M+H]+。
步驟2：6-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在微波小瓶中，將2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(5.6g)及6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3g)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)及Na2CO3(26mL 2M水溶液)中。混合物用氬吹掃5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物(508mg)，密封小瓶，並將混合物於65℃攪拌12小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯萃取兩次，並用鹽水洗合併之有機相並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，產生標題化合物。產量：2.6g；LC(方法11)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟3：6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
於10℃至15℃向6-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2.6g)及對甲苯磺酸單水合物(6.5g)於第三丁醇(30mL)中之溶液中逐滴添加NaNO3(1.6g)及KI(4.7g)於水(10mL)中之溶液。混合物於15℃攪拌20分鐘並於室溫攪拌3小時。其後，用水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及10% Na2S2O3水溶液(20mL)處理混合物。混合物用乙酸乙酯萃取4次。合併之有機相用10% Na2S2O3水溶液及鹽水洗。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶劑。粗產物直接用於下一步驟。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述之程序製備。LC(方法11)：tR=1.19min；質譜 (ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體63 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
將5-溴嘧啶-2(1H)-酮(3g)、碘甲烷(1.1mL)及K2CO3(2.4g)存於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之混合物於室溫下攪拌5小時。過濾混合物並濃縮母液。將殘餘物分配在水與二氯甲烷之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，從而產生標題化合物。產量：385mg；LC(方法9)：tR=0.25min；質譜(ESI+)：m/z=189[M+H]+。
步驟2：5-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物係自5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於70℃下攪拌12小時。LC(方法9)：tR=0.63min；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟3：5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物係自5-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR =0.96min；質譜(ESI+)：m/z=341[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法14)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體64 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯胺
標題化合物係自4-溴噠嗪氫溴酸鹽及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於70℃下攪拌12小時。LC(方法9)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=200[M+H]+。
步驟2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)噠嗪
標題化合物係自2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)噠嗪及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.20min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
中間體65 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯胺
標題化合物係自4-溴嘧啶鹽酸鹽及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於70℃下攪拌12小時。LC(方法9)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=200[M+H]+。
步驟2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶
標題化合物係自2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.26min。
中間體66 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
將4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(1g)溶解於HI水溶液(57%,8.5mL)中並將混合物加熱回流12小時。在冷卻至室溫後，將混合物用Na2S2O3水溶液(30%,100mL)處理並攪拌1小時。隨後將混合物用二氯 甲烷萃取3次。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物與二異丙基醚一起研磨。產量：414mg；質譜(ESI+)：m/z=145[M+H]+。
步驟2：5-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
標題化合物係自5-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於60℃下攪拌12小時。LC(方法9)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟3：5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
標題化合物係自5-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=341[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法14)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體67 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯胺
標題化合物係自4-氯-2-甲氧基嘧啶及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於60℃下攪拌12小時。LC(方法14)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶
標題化合物係自5-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法14)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=341[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.82min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體68 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑
向4-溴-3,5-二甲基苄腈(1g)存於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加NH4Cl(770mg)及NaN3(800mg)並將混合物加熱至100℃並保持12小時。在冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋。將所形成沈澱過濾，用水洗滌並乾燥，從而產生標題化合物。產量：650mg；質譜(ESI+)：m/z=253[M+H]+。
步驟2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
中間體69 5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑
向5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑(780mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之溶液中添加KOH(432mg)及MeI(210μL)並將混合物於室溫下攪拌4小時。隨後將混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取3次。 將合併之有機相用水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯95：5→70：30)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。
5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑：產量：135mg；LC(方法11)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=267[M+H]+。
5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑：產量：660mg；LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=267[M+H]+。
中間體70 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=529[M+H]+。
中間體71 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑及2- ((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.20min；質譜(ESI+)：m/z=529[M+H]+。
中間體72 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
將4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶溶解於HBr存於乙酸(7.7mL)中之33%溶液中並將混合物於室溫下攪拌12小時。隨後用水稀釋混合物。將所形成沈澱過濾，用丙酮洗滌並乾燥。產量：1g；LC(方法11)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=327[M+H]+。
步驟2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
將4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(500mg)、碘甲烷(165μL)及K2CO3(254mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物於室溫下攪拌12小時。隨後將混合物分配在水與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水相並用鹽水洗滌合併之有機相。在乾燥(MgSO4)後，蒸發溶 劑。將殘餘物與二乙醚一起研磨。過濾並乾燥固體，從而產生標題化合物。產量：380mg；LC(方法11)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=341[M+H]+。
步驟3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體73 1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇及2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑(500mg)存於甲醇(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(645mg)及1,1-二甲基環氧乙烷(450μL)。密封小瓶並將混合物加熱至60℃並保持3小時。添加Cs2CO3(400mg)及1,1-二甲基環氧乙烷(300μL)並將混合物加熱至60℃並保持12小時。在添加1,1-二甲基環氧乙烷(450μL)後，將混合物加熱至80℃並保持6小時。隨後蒸發溶劑並將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取兩次並乾燥(MgSO4)合併之有機相。在濃縮後，藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。
1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇：產 量：310mg；LC(方法11)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=325[M+H]+。
2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇：產量：40mg；LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=325[M+H]+。
中間體74 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=587[M+H]+。
中間體75 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.25min；質譜(ESI+)：m/z=587[M+H]+。
中間體76 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：(S)-(4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)(第三丁基)二甲基-矽烷
於0℃下將(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(6.8g)及咪唑(5g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(NMP,25mL)中，用第三丁基二甲基氯矽烷(6.3g)處理並於室溫下攪拌2小時。添加水並將混合物攪拌10分鐘。隨後將混合物分配在1M鹽酸與乙酸乙酯之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：9.25g。
步驟2：(S)-第三丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)二甲基矽烷
標題化合物係自(S)-(4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)(第三丁基)二甲基矽烷遵循類似於中間體1之步驟4中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=1.30min.；質譜(ESI+)：m/z=410[M+NH4]+。
步驟3：3-((1S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-氟吡啶
標題化合物係自(S)-第三丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)二甲基矽烷及3-溴-2-氟吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.31min.；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
步驟4：3-((1S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-(新戊基氧基)吡啶
於0℃下將2,2-二甲基丙-1-醇(59mg)溶解於N-甲基吡咯啶酮(NMP,2mL)中，用NaH(27mg，存於礦物油中之55%分散液)處理並攪拌15分鐘。將混合物升溫至室溫，用3-((1S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-氟吡啶(200mg)存於N-甲基吡咯啶酮(NMP,1mL)中之溶液處理並於75℃下攪拌12小時。添加2,2-二甲基丙-1-醇(59mg)及NaH(27mg，存於礦物油中之55%分散液)並將混合物於80℃下攪拌4小時。由此獲得之混合物直接用於下一步驟。
步驟5：(1S)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
標題化合物係自3-((1S)-1-(第三丁基二甲基矽基氧基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-(新戊基氧基)吡啶遵循類似於中間體6之步驟2中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.11min。
步驟6：2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自(1S)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法15)：tR=1.32min。
中間體77 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步驟1：6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
標題化合物係自6-氯噠嗪-3(2H)-酮遵循類似於中間體63之步驟1中所述程序之程序製備。
步驟2：6-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
標題化合物係自6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺遵循類似於中間體62之步驟2中所述程序之程序製備。將混合物於60℃下攪拌12小時。LC(方法9)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟3：6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
標題化合物係自6-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮 遵循類似於中間體62之步驟3中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=341[M+H]+。
步驟4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體78 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-溴-N,N-二甲基苯甲醯胺及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體79 5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑
步驟1：5-(2-氟-6-碘苯基)-2H-四唑
在微波小瓶中，將2-氟-6-碘苄腈(1g)及疊氮基三丁基錫(1.12mL)溶解於甲苯(8.4mL)中。密封小瓶並將混合物加熱至125℃並保持72小時。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物。產量：494mg；質譜(ESI+)：m/z=291[M+H]+。
步驟2：5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑
向5-(2-氟-6-碘苯基)-2H-四唑(986mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)中之溶液中添加K2CO3(530mg)及MeI(295μL)並將混合物於室溫下攪拌12小時。隨後蒸發溶劑並將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取兩次並將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。在濃縮後，藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。
5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑：產量：547mg；質譜(ESI+)：m/z=305[M+H]+。
5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑：產量：457mg；質譜(ESI+)：m/z=305[M+H]+。
中間體80 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)、5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑(78mg)、K3PO4(136mg)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中並用氬吹掃10分鐘。添加[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(8.5mg)，密封小瓶並將混合物於100℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，蒸發溶劑且由此獲得之產物直接用於下一步驟。
中間體81 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
標題化合物係自4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=262/264(Br)[M+H]+。
中間體82 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4- (4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
中間體83 {(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-溴-3-碘-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=498/500(Br)[M+H]+。
中間體84 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及呋喃-3-酸遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
中間體85 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及苯基酸遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=496[M+H]+。
中間體86 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
標題化合物係自2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體87 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三甲基-吡唑
標題化合物係自4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,3,5-三甲基-吡唑及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=293/295(Br)[M+H]+。
中間體88 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三甲基-吡唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體89 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(3,6-二氫吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物之甲基酯係自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫吡喃遵循類似中間體56之步驟1於中所述程序之程序製備。遵循類似於實例4所述程序之程序皂化甲基酯，即{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3,6-二氫吡喃-4-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯，從而產生標題化合物。LC(方法9)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
中間體90 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶
標題化合物係自5-甲基-吡啶-3-酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵 循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體91 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。
中間體92 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
標題化合物係自吡啶-3-酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=262/264(Br)[M+H]+。
中間體93 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
中間體94 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-嘧啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-嘧啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.20min；質譜(ESI+)：m/z=277/279(Br)[M+H]+。
中間體95 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-嘧啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體96 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪
步驟1：2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯
將裝有攪拌棒、2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯(1.0g)、雙-(戊醯)-二硼(1.0g)、乙酸鉀(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之燒瓶用氬吹掃5min。於室溫下添加[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)(0.26g)，且將混合物於90℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，添加水並用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)並濃縮合併之萃取物。在反相(HPLC；乙腈/水)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法9)：tR=1.30min；質譜(ESI+)：m/z=311/313(Br)[M+H]+。
步驟2：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-吡嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=277/279(Br)[M+H]+。
中間體97 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所 述程序之程序製備。
中間體98 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-嘧啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及4-溴-2,6-二甲基-嘧啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=291/293(Br)[M+H]+。
中間體99 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-嘧啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=553[M+H]+。
中間體100 4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶
標題化合物係自2-甲氧基-吡啶-4-酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR =1.24min；質譜(ESI+)：m/z=293/295(Br)[M+H]+。
中間體101 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.30min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體102 5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
標題化合物係自2-甲基-吡啶-5-酸基2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體103 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.12min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體104 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡嗪
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-6-甲基-吡嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=277/279(Br)[M+H]+。
中間體105 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體106 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-4-甲基-嘧啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=277/279(Br)[M+H]+。
中間體107 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體108 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-噠嗪
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及3-溴-6-甲基-噠嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=277/279(Br)[M+H]+。
中間體109 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-噠嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=0.75min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體110 4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶
步驟1：2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯
標題化合物係自5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯及雙-(戊醯)-二硼遵循類似於中間體96之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=552[M+H]+。
步驟2：4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及4-溴-2,6-二甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。質譜(ESI+)：m/z=246/248(Cl)[M+H]+。
中間體111 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=552[M+H]+。
中間體112 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡嗪
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-碘-吡嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.12min；質譜(ESI+)：m/z=263/265(Br)[M+H]+。
中間體113 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.31min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
中間體114 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-環丙基-吡嗪
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-5-環丙基-吡嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.28min；質譜(ESI+)：m/z=259/261(Cl)[M+H]+。
中間體115 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-環丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-環丙基-吡嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.31min；質譜(ESI+)：m/z=565[M+H]+。
中間體116 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]- 2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2,6-二甲基-苯基酸遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。
中間體117 3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-6-乙基-噠嗪
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及3-溴-6-乙基-噠嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=247/249(Cl)[M+H]+。
中間體118 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-6-乙基-噠嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=553[M+H]+。
中間體119 5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶
標題化合物係自2-甲氧基-吡啶-5-酸及5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.21min；質譜(ESI+)：m/z=248/250(Cl)[M+H]+。
中間體120 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.29min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體121 3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-噠嗪
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及3-氯-5-甲氧基-噠嗪遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z= 249/251(Cl)[M+H]+。
中間體122 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-噠嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
中間體123 5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-噠嗪
標題化合物係自3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-噠嗪及5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=233/235(Cl)[M+H]+。
中間體124 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-噠嗪遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
中間體125 4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,2-二甲基-咪唑
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及4-溴-1,2-二甲基-咪唑遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。
中間體126 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,2-二甲基-咪唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z =541[M+H]+。
中間體127 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-噻唑
在氬氣氛下將2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯(0.28g)、2-噻唑基溴化鋅(0.5mol/L，存於四氫呋喃中；1.9mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(52mg)及四氫呋喃(5mL)之混合物於100℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，添加水並用乙酸乙酯萃取所得混合物。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法9)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=268/270(Br)[M+H]+。
中間體128 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-噻唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.29min；質譜(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
中間體129 4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑
標題化合物係自5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-咪唑遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。
中間體130 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。
中間體131 4-溴-N-羥基-3,5-二甲基-苄脒
將4-溴-3,5-二甲基-苄腈(1.50g)、羥胺鹽酸鹽(0.90g)、三乙胺(1.8mL)及乙醇(30mL)之混合物於回流溫度下攪拌4h。在冷卻至室溫後，濃縮混合物，將殘餘物吸收於水中，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯7：3→3：7)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法11)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=243/245(Br)[M+H]+。
中間體132 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑
於室溫下向4-溴-N-羥基-3,5-二甲基-苄脒(0.30g)存於可力丁(collidine)(3mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.35mL)。將溶液於室溫下攪拌1h且隨後於120℃下攪拌3h。在冷卻至室溫後，濃縮混合物，將殘餘物吸收於水及乙腈中，並過濾所得混合物。在反相(HPLC；乙腈/水/三氟乙酸)上對濾液實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法11)：tR=1.20min；質譜(ESI+)：m/z=267/269(Br)[M+H]+。
中間體133 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.28min；質譜(ESI+)：m/z=551[M+Na]+。
中間體134 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-吡啶
標題化合物係自5-甲氧基-吡啶-2-三氟硼酸鉀及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方 法8)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=292/294(Br)[M+H]+。
中間體135 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
中間體136 3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-(2-羥基-丙-2-基)-[1,2,4]噁二唑
於室溫下向2-羥基-異丁酸(0.18g)及N,N-二異丙基-乙基胺(1.4mL)存於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽(TBTU；0.55g)。將溶液於室溫下攪拌10min，之後添加4-溴-N-羥基-3,5-二甲基-苄脒(0.40g)。將溶液於室溫下再攪拌10min且隨後於110℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加水並用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在反相(HPLC；乙腈/水/三氟乙酸)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=313/315(Br)[M+H]+。
中間體137 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羥基-丙-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-(2-羥基-丙-2-基)-[1,2,4]噁二唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.25min；質譜(ESI+)：m/z=573[M+H]+。
中間體138 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=262/264(Br)[M+H]+。
中間體139 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
中間體140 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-吡啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-3-甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體141 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體142 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-6-甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體143 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體144 2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-吡啶
標題化合物係自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-4-甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=276/278(Br)[M+H]+。
中間體145 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.07min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體146 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-4,6-二甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=246/248(Cl)[M+H]+。
中間體147 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-4,6-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=552[M+H]+。
中間體148 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,4-二甲基-咪唑
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-1,4-二甲基-咪唑遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.82min；質譜(ESI+)：m/z=235/237(Cl)[M+H]+。
中間體149 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,4-二甲基-咪唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
中間體150 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-吡啶遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.90min；質譜(ESI+)：m/z=232/234(Cl)[M+H]+。
中間體151 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
中間體152 2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑
標題化合物係自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯及2-碘-1-甲基-咪唑遵循類似於中間體56之步驟1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=0.80min；質譜(ESI+)：m/z=221/223(Cl)[M+H]+。
中間體153 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
中間體154 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(39.2mg)懸浮於二甲基甲醯胺(1.8mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h且隨後藉由反相HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：44.5mg；LC(方法23)：tR=2.09min；質譜(ESI+)：m/z=557[M+H]+。
中間體155 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基) 甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(47.3mg)懸浮於二甲基甲醯胺(1.8mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：49.6mg；LC(方法23)：tR=1.96min；質譜(ESI+)：m/z=584[M+H]+。
中間體156 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(58.2mg)懸浮於二甲基甲醯胺(1.8mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：42mg；LC(方法23)：tR=2.21min；質譜(ESI+)：m/z=584[M+H]+。
中間體157 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噁唑-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及2-(氯甲基)噁唑(25.3mg)懸浮於二甲基甲醯胺(2.0mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h。添加另一份2-(氯甲基)噁唑(25.3mg)及碳酸鉀(62mg)並將混合物於60℃下再次振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：30.9mg；LC(方法23)：tR=2.09min；質譜(ESI+)：m/z=544[M+H]+。
中間體158 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(39.2mg)懸浮於二甲基甲醯胺(1.8mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h。添加另一份2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(39.2mg)及碳酸鉀(62mg)並將混合物於 60℃下再次振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：31.5mg；LC(方法23)：tR=1.54min；質譜(ESI+)：m/z=557[M+H]+。
中間體159 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(138mg)及4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(160.3mg)懸浮於二甲基甲醯胺(5mL)中並添加碳酸鉀(185.7mg)。將反應混合物於60℃下振盪48h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：117mg；LC(方法23)：tR=2.26min；質譜(ESI+)：m/z=561[M+H]+。
中間體160 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(50.1mg)懸浮於二甲基甲醯胺 (1.8mL)中並添加碳酸鉀(62mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h。添加另一份5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(50.1mg)及碳酸鉀(62mg)並將混合物於60℃下再次振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：27.8mg；LC(方法11)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=557[M+H]+。
中間體161 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑二鹽酸鹽(61.1mg)懸浮於二甲基甲醯胺(1.8mL)中並添加碳酸鉀(124.4mg)。將反應混合物於60℃下振盪24h及於70℃下振盪72h。添加另一份4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑二鹽酸鹽(124.4mg)及碳酸鉀(124.4mg)並將混合物於120℃下再次振盪24h且隨後藉由反相上HPLC直接層析。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。產量：10.1mg；LC(方法23)：tR=2.06min；質譜(ESI+)：m/z=557[M+H]+。
實例1 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(420mg)存於甲醇(12mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(1.15mL)。將混合物於室溫下攪拌48小時。將混合物用水稀釋並用1M HCl水溶液(1.15mL)中和。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，且將合併之萃取物用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯70：30→20：80)上對殘餘物實施層析。將由此獲得之產物溶解於乙腈/水(1：1)中並凍乾，從而產生標題化合物。產量：265mg；LC(方法4)：tR=1.87min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例2 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。使用異丙醇替代甲醇。LC(方法1)：tR=1.42min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例3 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3- 基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。使用異丙醇替代甲醇。LC(方法1)：tR=1.42min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例4 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(155mg)存於甲醇(4mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(420μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。在真空中蒸發有機溶劑。將殘餘物用水稀釋並用1M HCl水溶液(420μL)中和。將混合物攪拌1小時。將所形成沈澱過濾，用水洗滌並在真空中乾燥，從而產生標題化合物。產量：110mg；LC(方法4)：tR=1.85min；質譜(ESI+)：m/z=535[M+H]+。
實例5 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙 酸甲基酯(180mg)存於甲醇(5mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(480μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。將混合物用1M HCl水溶液中和並分配在二乙醚與鹽水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯60：40→10：90)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：80mg；LC(方法4)：tR=1.71min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+NH4]+。
實例6 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(70mg)存於甲醇(1.5mL)及水(0.75mL)中之溶液中添加過氧單硫酸鉀(oxone®)(150mg)。將混合物於室溫下攪拌3小時且隨後添加過氧單硫酸鉀(oxone®)(80mg)。於室溫下攪拌12小時後，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯50：50→0：100)上對殘餘物實施層析。將由此獲得之產物溶解於乙腈/水(1：1)中並凍乾，從而產生標題化合物。產量：7mg；LC(方法4)：tR=1.71min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例7 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.90min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例8 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(125mg)存於甲醇(3mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(585μL)。將混合物於40℃下攪拌12小時。在添加1N鹽酸(585μL)後，將混合物用二乙醚稀釋且用水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯70：30→20：80)上對殘餘物實施層析。將由此獲得之產物溶解於乙腈/水(1：1)中並凍乾，從而產生標題化合物。產量：55mg；LC(方法4)：tR=1.82min；質譜(ESI+)：m/z=519[M+H]+。
實例9 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氫呋喃-3- 基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例8中所述程序之程序製備。LC(方法4)：tR=1.82min；質譜(ESI+)：m/z=519[M+H]+。
實例10 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.50min；質譜(ESI+)：m/z=521[M+H]+。
實例11 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。藉由在矽膠(石油醚/乙酸乙酯50：50→0：10)上層析純化產物，從而產生標題化合物。LC(方法8)：tR=0.41min；質譜(ESI+)：m/z=533[M+H]+。
實例12 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-7- 氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
在微波小瓶中，將2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(15mg)溶解於甲基胺存於四氫呋喃(1mL)中之2M溶液中。密封小瓶並將混合物加熱至80℃並保持12小時。濃縮混合物並藉由反相上HPLC純化殘餘物。產量：8mg；LC(方法9)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=520[M+H]+。
實例13 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸及二甲基胺存於四氫呋喃中之2M溶液遵循類似於實例12中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=534[M+H]+。
實例14 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸及存於1,4-二噁烷中之0.5M氨溶液遵循類似於實例12中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
實例15 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例8中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.67min；質譜(ESI+)：m/z=535[M+H]+。
實例16 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(82mg)存於甲醇(2mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(450μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。添加1N鹽酸(450μL)並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：39mg；LC(方 法8)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=549[M+H]+。
實例17 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(35mg)存於甲醇(3mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(167μL)。將混合物於40℃下攪拌1小時。在添加1N鹽酸(167μL)後，將混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。將由此獲得之產物溶解於1,4-二噁烷中並凍乾，從而產生標題化合物。產量：29mg；LC(方法11)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=511[M+H]+。
實例18 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例17中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=500[M+H]+。
實例19 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例17中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=513[M+H]+。
實例20 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例17中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=513[M+H]+。
實例21 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(130 mg)存於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(500μL)。將混合物於室溫下攪拌48小時。添加1N鹽酸(500μL)並藉由反相上HPLC純化殘餘物。在矽膠(石油醚/乙酸乙酯80：20→20：80)對由此獲得之產物實施層析，從而產生標題化合物。產量：23mg；LC(方法12)：tR=0.67min；質譜(ESI+)：m/z=516[M+H]+。
實例22 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於室溫下向2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)存於甲醇(2mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(70μL)。將混合物於室溫下攪拌48小時，用1M NaOH水溶液(70μL)處理並於50℃下加熱4小時。藉由添加1N HCl水溶液中和混合物並藉由反相上HPLC純化，從而產生標題化合物。產量：11mg；LC(方法14)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=562[M+H]+。
實例23 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋 喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.35min；質譜(ESI+)：m/z=560[M+H]+。
實例24 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將反應於室溫下運行12小時且於50℃下運行3小時。LC(方法8)：tR=0.71min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
實例25 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將反應於室溫下運行12小時且於50℃下運行3小時。LC(方法8)：tR=0.51min；質譜(ESI+)：m/z=592[M+H]+。
實例26 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於環境溫度下向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-1,50mg)存於水(0.5mL)及異丙醇(0.5mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M；39μL)。將混合物於環境溫度下攪拌12小時。將混合物濃縮並用10%檸檬酸水溶液酸化。將所得混合物用二氯甲烷萃取，且乾燥(MgSO4)萃取物。蒸發溶劑並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯80：30→0：100)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：35mg。
LC(方法20)：tR=6.19min；質譜(ESI-)：m/z=580[M-H]-。
下表中之實例係自相應起始酯中間體遵循類似於實例26所述程序之程序製備。
實例57 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
將2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體29；9mg)懸浮於乙醇(1mL)中並添加NaOH水溶液(1M；0.2mL)。將混合物攪拌1小時，隨後在真空下濃縮，用HCl水溶液(1M)酸化並用二氯甲烷萃取兩次。乾燥合併之有機萃取物並移除溶劑，從而產生標題化合物(8.5mg)。LC(方法20)：tR=6.37min；質譜(ESI-)：m/z=567[M-H]-。
實例58 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
將2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中間體28-32；64mg)存於甲醇(3mL)及NaOH水溶液(1M；0.5mL)攪拌16小時，在真空下濃縮，用HCl水溶液(1M)酸化並用二乙醚萃取。藉由過濾收集所形成沈澱，用一些正己烷洗滌，乾燥且隨後與正己烷及二乙醚之混合物一起研磨，從而產生標題化合物(30mg)。
LC(方法20)：tR=6.15min；質譜(ESI+)：m/z=555[M+H]+。
實例59 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-胺甲醯基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基 氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於0℃下向2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(30mg)存於乙醇(5mL)中之溶液中添加30% NH3水溶液(4.2mL)及35% H2O2水溶液(1.4ml)。將混合物於室溫下攪拌12小時，同時升溫至室溫。將混合物濃縮，用水稀釋並用4M HCl水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：29mg；LC(方法20)：tR=5.02min；質譜(ESI+)：m/z=462[M+H]+。
實例60 2-((S)-6-((R)-4-(4-胺甲醯基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
於0℃下向2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(19mg)存於乙醇(2mL)中之溶液中添加30% NH3水溶液(250μL)及35% H2O2水溶液(83μl)。將混合物於室溫下攪拌12小時，同時升溫至室溫。將混合物濃縮，用水稀釋並用4M HCl水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：19mg；LC(方法20)：tR=5.33min；質譜(ESI+)：m/z=476[M+H]+。
實例61 2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫- 1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(70mg)存於乙醇(2.6mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加LiOHxH2O(11mg)並將混合物於室溫下攪拌24小時。在濃縮後，將混合物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化並用二氯甲烷萃取。在濃縮後，將混合物分配在二氯甲烷與檸檬酸之間。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：21mg；LC(方法20)：tR=5.87min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
實例62 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)存於乙醇(0.77mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加LiOHxH2O(3mg)並將混合物於室溫下攪拌24小時。在濃縮後，將混合物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化並用二氯甲烷萃取。乾燥(MgSO4)有機相並在矽膠(環己烷/乙酸乙酯100：0→60：40)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：11mg；LC(方法20)：tR=5.54min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
實例63 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(55mg)存於乙醇(1.9mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加LiOHxH2O(4.1mg)並將混合物於室溫下攪拌24小時。在濃縮後，將混合物用水稀釋，用檸檬酸水溶液酸化並用二氯甲烷萃取。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯50：50)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：10mg；LC(方法20)：tR=5.73min；質譜(ESI+)：m/z=546[M+H]+。
實例64 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.70min；質譜(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
實例65 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)- 7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌2天。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法8)：tR=0.73min；質譜(ESI+)：m/z=592[M+H]+。
實例66 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。TLC：rf=0.2(矽膠，乙酸乙酯)；質譜(ESI+)：m/z=563[M+H]+。
實例67 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(110 mg)存於甲醇(4mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(310μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時且於50℃下攪拌2天。添加1M NaOH水溶液(100μL)並將混合物於50℃下攪拌1小時。在真空中蒸發甲醇，將殘餘物用水稀釋並用1M HCl水溶液中和。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，且將合併之有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，從而產生標題化合物。產量：80mg；LC(方法8)：tR=0.59min；質譜(ESI+)：m/z=519[M+H]+。
實例68 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)存於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加Cs2CO3(106mg)及1-氧雜-6-噻螺[2.5]辛烷(37mg)。將混合物於100℃下攪拌12小時。將混合物用水稀釋，用1M HCl水溶液酸化並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠(環己烷/乙酸乙酯/甲醇80：20：0→0：80：20)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。產量：31mg；LC(方法7)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=579[M+H]+。
實例69 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二側氧基-4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二側氧基-4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(85mg)存於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(250μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時。隨後將混合物用乙酸乙酯稀釋並用1M HCl水溶液中和。將所得混合物用飽和NaCl水溶液稀釋並分離各相。乾燥(MgSO4)並濃縮有機相，從而產生標題化合物。產量：80mg；LC(方法7)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=611[M+H]+。
實例70 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)存於甲醇(2mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(50μL)。將混合物於室溫下攪拌12小時且於50℃下攪拌2天。添加1M NaOH水溶液(18μL)並將混合物於50℃下攪拌2小時。在真空中蒸發甲醇，將殘餘物用水稀釋並用1M HCl水溶液中和。用乙酸乙酯萃取所得混合物，並乾燥(MgSO4)有機相。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物。產量：7mg；LC(方法8)：tR=0.34min；質譜(ESI+)：m/z=553[M+H]+。
實例71 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌2天。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=570[M+H]+。
實例72 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌12小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=518[M+H]+。
實例73 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌5小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=534[M+H]+。
實例74 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌20小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=554[M+H]+。
實例75 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1-羥基環丙基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
在氬下向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸存於四氫呋喃(4mL)中之溶液中逐滴添加乙基氯化鎂(380μL存於四氫呋喃中之1M溶液)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加 Ti(OiPr)4(120μL)且在攪拌30分鐘後，逐滴添加乙基氯化鎂(1.15mL存於四氫呋喃中之1M溶液)。將混合物攪拌2小時，分配在乙酸乙酯與飽和NH4Cl水溶液之間並劇烈攪拌30分鐘。在經矽藻土過濾後，分離各相，用二乙醚萃取水相並將合併之有機相用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並藉由反相上HPLC純化殘餘物。產量：38mg；LC(方法8)：tR=0.38min；質譜(ESI+)：m/z=519[M+H]+。
實例76 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混合物於50℃下攪拌12小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=546[M+H]+。
實例77 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺醯基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。將混 合物於50℃下攪拌3小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法7)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=597[M+H]+。
實例78 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(非對映異構物1)
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非對映異構物1)遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.54min；質譜(ESI+)：m/z=547[M+H]+。
實例79 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(非對映異構物2)
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羥基-3-甲基環戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非對映異構物2)遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.56min；質譜(ESI+)：m/z=547[M+H]+。
實例80 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。LC(方法26)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=517[M+H]+。
實例81 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-側氧基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-側氧基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法9)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=529[M+H]+。
實例82 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-雙(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-雙(甲氧基甲基)-4-((3-甲基 氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法8)：tR=0.43min；質譜(ESI+)：m/z=593[M+H]+。
實例83 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=571[M+H]+。
實例84 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例85 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯 基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例86 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=500[M+H]+。
實例87 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸 藉由在鈀(10%，在炭上)存在下在乙酸乙酯中於室溫下製備。LC(方法9)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=503[M+H]+。
實例88 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-5-氰基-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌1小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法11)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例89 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。LC(方法15)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例90 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌4小時。LC(方法15)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=511[M+H]+。
實例91 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。LC(方法15)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=511[M+H]+。
實例92 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基- 1,6-二氫噠嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於室溫下攪拌2天。LC(方法14)：tR=0.82min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例93 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於室溫下攪拌4小時。LC(方法8)：tR=0.60min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例94 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法11)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=501[M+H]+。
實例95 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌3小時。LC(方法11)：tR=1.17min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
實例96 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法11)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
實例97 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於室溫下攪拌6小時。LC(方法11)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例98 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。LC(方法11)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=573[M+H]+。
實例99 2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2- 基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。將混合物於40℃下攪拌2小時。LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=573[M+H]+。
實例100 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法15)：tR=1.26min；質譜(ESI+)：m/z=492[M+H]+。
實例101 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。LC(方法7)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例102 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法9)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=476[M+H]+。
實例103 2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
標題化合物係自2-((3S)-6-((1S)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯遵循類似於實例1中所述程序之程序製備。藉由反相上HPLC純化產物。LC(方法9)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+H]+。
實例104 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7- 氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=0.98min；質譜(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
實例105 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=472[M+H]+。
實例106 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=482[M+H]+。
實例107 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物之甲基酯係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。遵循類似於實例4所述程序之程序皂化甲基酯，從而產生標題化合物；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例108 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-[2-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物之甲基酯係自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑遵循類似於中間體1之步驟5中所述程序之程序製備。遵循類似於實例4所述程序之程序皂化甲基酯，即{(S)-6-[(R)-7-氟-4-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯，從而產生標題化合物；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗 製標題化合物。LC(方法9)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=514[M+H]+。
實例109 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例110 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-四氫吡喃-4-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
將{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(3,6-二氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(30mg)、10%炭載鈀(10mg)及甲醇(3mL)之混合物於氫氣氛(3巴)下於室溫下振盪12h。經矽藻土過濾混合物並濃縮濾液，從而產生標題化合物。LC(方法9)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
實例111 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1- 基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例112 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
實例113 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=1.19min；質譜(ESI-)：m/z=523[M-H]-。
實例114 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=1.05min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
實例115 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液 沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=1.15min；質譜(ESI-)：m/z=537[M-H]-。
實例116 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.23min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例117 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.84min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例118 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1- 基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
實例119 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.20min；質譜(ESI-)：m/z=523[M-H]-。
實例120 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
實例121 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
實例122 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=511[M+H]+。
實例123 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-環丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-環丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.27min；質譜(ESI+)：m/z=551[M+H]+。
實例124 {(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.80min；質譜 (ESI+)：m/z=510[M+H]+。
實例125 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=539[M+H]+。
實例126 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例127 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-[1,4]氧氮雜環庚-4-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧 基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及[1,4]氧氮雜環庚烷遵循類似於實例128中所述程序之程序製備。LC(方法9)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+H]+。
實例128 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
將{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(0.10g)、嗎啉(0.10g)及N-甲基-吡咯啶酮(2mL)之混合物於180℃下攪拌48h。在冷卻至室溫後，添加2N NaOH水溶液(0.5mL)，並將所得混合物於40℃下攪拌2h。將混合物用1N HCl水溶液中和並濃縮。在反相(HPLC；乙腈/水)上對殘餘物實施層析，從而產生標題化合物。LC(方法7)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=491[M+H]+。
實例129 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-噠嗪-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+H]+。
實例130 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4中所述程序之程序製備。LC(方法11)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=525[M+H]+。
實例131 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪 唑-4-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例132 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=1.21min；質譜(ESI+)：m/z=516[M+H]+。
實例133 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法9)：tR=0.89min； 質譜(ESI+)：m/z=513[M+H]+。
實例134 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.20min；質譜(ESI+)：m/z=515[M+H]+。
實例135 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法8)：tR=0.79min；質譜(ESI+)：m/z=540[M+H]+。
實例136 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羥基-丙-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羥基-丙-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法11)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=559[M+H]+。
實例137 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=510[M+H]+。
實例138 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)- 苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.97min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例139 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例140 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.98min； 質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例141 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4.6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=538[M+H]+。
實例142 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1.4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.95min；質譜(ESI+)：m/z=527[M+H]+。
實例143 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1- 基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.99min；質譜(ESI+)：m/z=524[M+H]+。
實例144 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於實例4所述程序之程序製備；若標題化合物未自水溶液沈澱，則藉由HPLC純化粗製標題化合物。LC(方法7)：tR=0.94min；質譜(ESI+)：m/z=513[M+H]+。
實例145 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸
將2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)中並添加NaOH水溶液(0.2mL，1Mol/L)。將反應混合物於室溫下振盪72小時。添加鹽酸水溶液(0.2mL,1Mol/L)及二甲基甲醯胺(1mL)並藉由反相上HPLC純化產物。收集並凍乾產物部分，從而產生標題化合物。LC(方法14)：tR=0.69min；質譜(ESI+)：m/z=543[M+H]+。
類似於實例145實施下表中之酯之皂化

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中R1係選自由以下組成之群：苯基環、四唑基環，及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環；其中視情況第二環環化(annulated)至該苯基或雜芳香族環，其中該第二環係5或6員部分不飽和或芳香族環且可含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子，條件係僅多至兩個雜原子係O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，且其中在獨立地存在雜原子之該第二環中，1或2個CH2基團可由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代，且其中該等苯基環、四唑基環、雜芳香族環、環化苯基環及環化雜芳香族環經一個基團R3取代；且其中該等苯基環、四唑基環、雜芳香族環、環化苯基環及環化雜芳香族環各視情況另外經1至4個獨立地選自R4之基團取代；且其中在該雜芳香族環及/或該第二環中，一或多個NH基團(若存在)中之H原子由RN或R3替代；R2係選自由以下組成之基團R2-G1：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、NC-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、 HO-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C1-4-烷基氧基及C1-4-烷基-S(=O)2-，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經一或多個F原子取代，且其中若m係2或3，則多個R2可相同或不同；R3係選自由以下組成之群：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-環烷基-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-6-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2，其中所提及基團中之各烷基及環烷基基團及各烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；或選自C1-4-烷基-C(=O)-、雜環基-C(=O)-、HNRN-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、苯基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、HO2C-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、C3-6-環烷基-O-C(=O)-、雜環基-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、苯基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、C3-6-環烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-S(=O)2NRN-、苯基-S(=O)2NRN-、雜芳基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C3-6-環烷基-S-、雜環基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C3-6-環烷基-S(=O)-、雜環基-S(=O)-、苯基-S(=O)-、雜芳基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基-S(=O)2-、苯基-S(=O)2-、雜芳基-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之各烷基、環烷基及雜環基基團或子基團 視情況經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中各苯基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中2個CH2基團由-NH-替代或1個CH2基團由-NH-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；其中雜芳基係選自四唑基環，及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環，其中在含有-HC=N-單元之雜芳香族基團中，此基團視情況由-NH-C(=O)-替代；其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C3-4-烯基、C3-4-炔基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-；R4係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、CN、-OH、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、- NRNH、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經1或多個F原子取代；R5係選自由以下組成之群：Cl、Br、I、C1-4-烷基-、CN、C3-6-環烷基-、雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-烷基-NRN-C(=O)-、C3-6-環烷基-NRN-C(=O)-、雜環基-NRN-C(=O)-、苯基-NRN-C(=O)-、雜芳基-NRN-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、苯基-C(=O)NRN-、雜芳基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、C3-6-環烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-S(=O)2NRN-、苯基-S(=O)2NRN-、雜芳基-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-環烷基-O-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-環烷基-S-、雜環基-S-、苯基-S-、雜芳基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C3-6-環烷基-S(=O)-、雜環基-S(=O)-、苯基-S(=O)-、雜芳基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-S(=O)2-、雜環基-S(=O)2-、苯基-S(=O)2-、雜芳基-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之任何烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或多個F原子取代且視情況經1或2個獨立地選自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN之基團取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、- NRN-、-O-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-NRN-或-O-替代，第二CH2基團由-NRN-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；及飽和或部分不飽和C5-7-環烷基，其中2個CH2基團由-NRN-替代或1個CH2基團由-NRN-替代且另一者由-O-替代且第三CH2基團由-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基環，及含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5或6員雜芳香族環，其中在含有-HC=N-單元之雜芳香族基團中，此基團視情況由-NRN-C(=O)-替代，且其中在具有一或多個NH基團之雜芳香族環中，其各由NRN替代，且各雜芳基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3之取代基取代；R6係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、CN、C1-4-烷基、C3-6-環烷基-、HO-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-、RNHN-、C1-4-烷基-O-、-S(=O)-C1-4-烷基及S(=O)2-C1-4-烷基，其中所提及基團中之任何烷基及環烷基基團或子基團視情況經一或多個F原子取代；且RN彼此獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-NH-C(=O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(=O)-、C1-4-烷基-O-C(=O)-及C1-4-烷基-S(=O)2-；及m係0、1、2或3；其中在上文所提及之任何定義中且若無另外指明，則任何烷基基團或子基團可為直鏈或具支鏈，或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式I.I之子結構 其中R1係如請求項1中所定義，或其鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：苯基環、含有2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環；其中在該5員雜芳香族環中，一或多個NH基團中之H原子由RN或R3替代，且其中該等苯基環、四唑環及雜芳香族環各經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之取代基取代；其中RN、R3及R4係如請求項1中所定義，或其鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中R1係，其經一個基團R3取代且視情況另外經1或2個獨立地選自R4之基團取代；其中R3及R4係如請求項1中所定義，或其鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其具有式I.1之子結構 其中R3係如請求項1中所定義，或其鹽。
  6. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之各烷基及環烷基基團及各烷基及環烷基子基團經1至3個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1至3個F原子取代；或選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、C1-3-烷基-NRN-C(=O)-、C1-4-烷基-C(=O)NRN-、C3-6-環烷基-C(=O)NRN-、雜環基-C(=O)NRN-、C1-4-烷基-S(=O)2NRN-、雜環基-O-、苯基-O-、雜芳基-O-、雜環基-S(=O)2-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之各烷基、環烷基及雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且其中各苯基及雜芳基視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代， 飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、O及S之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；且其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；或其鹽。
  7. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-環烷基-O-，其中所提及基團中之各烷基及環烷基基團及各烷基及環烷基子基團經1個選自R5之基團取代且視情況經1或2個H3C-基團取代；或選自C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及雜環基-C(=O)-、H2N-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、H3C-NRN-C(=O)-、雜環基-O-、雜環基、苯基及雜芳基，其中所提及基團中之各雜環基基團或子基團視情況經1或2個獨立地選自R5之基團取代且視情況經1或多個F原子取代；且 其中各苯基及雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R6之取代基取代；其中雜環基係選自環丁基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代；飽和或單不飽和C5-7-環烷基，其中1個CH2基團由-C(=O)-、-NH-、-O-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；飽和或單不飽和C5-6-環烷基，其中1個CH2基團由-NH-或-O-替代，第二CH2基團由-NH-、-C(=O)-或-S(=O)2-替代及/或1個CH基團由N替代；且其中雜芳基係選自四唑基、含有1至3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員雜芳香族環及含有1或2個=N-原子之6員雜芳香族環，其中-HC=N-單元視情況由-NH-C(=O)-替代；其中在具有一或多個NH基團之雜芳基及雜環基環中，其各由NRN或NR5替代；條件係R3總體不可為C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；或其鹽。
  8. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：C4-烷基，其經1個HO-及H3C-基團取代；C2-3-烷基，其經1個選自H3C-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-及H3C-S(=O)2-之基團取代；(H3C)3C-CH2-O-；環丙基-CH2-O-，其經1個HO-基團取代；C1-4-烷基-O-，其視情況經1或2個H3C-基團取代，但必需經1個 選自以下之基團取代：NC-、H2N-C(=O)-、H3CNH-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、(H3C)2N-、H3C-C(=O)-NH-、(H3C)3C-O-C(=O)-NH-、H3C-S(=O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、雜環基及雜芳基；其中各雜環基基團及子基團係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基、環丁碸基、1,1-二側氧基(dioxo)-異噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基，各視情況經1個選自H3C-及HO-之基團取代，且其中NH基團(若存在)視情況由C1-3-烷基-S(=O)2-N替代；且其中雜芳基係選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基及吡啶-2-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3替代且各雜芳基視情況經1個H3C-或H3C-O-基團取代；C4-5-環烷基-O-，其經1個選自-N(CH3)S(=O)2CH3及-OH之基團取代，且視情況另外經1個H3C-基團取代；氮雜環丁基氧基、吡咯啶基氧基、吡咯啶-2-酮基氧基、六氫吡啶基氧基及1,1-二側氧基-[1,2]噻嗪烷基(thiazinanyl)氧基，在每一者中，該NH基團視情況由N-CH3或N-S(=O)2-CH3替代；四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基及1,1-二側氧基-四氫噻喃基氧基；H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、嗎啉-4-基-C(=O)-、四氫呋喃基、3,6-二氫吡喃基、1-甲烷磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶基、嗎啉-4-基、[1,4]氧氮雜環庚(oxazepan)-4-基、6-側氧基-3,6-二氫-吡喃-4-基；C3-烷基-S(=O)2-，其經1個HO-或H3C-O-基團取代；及 苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、嘧啶-2-酮基、嘧啶-4-酮基及噠嗪-3-酮基，其中NH基團(若存在)視情況由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其視情況經1個H3C-基團取代且視情況經1個選自以下之基團取代：-CH3、-CH2-CH3、環丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3；或其鹽。
  9. 一種如請求項1至8中任一項之化合物的醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至8中任一項之化合物或一或多種其醫藥上可接受之鹽，視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造藥劑，用於有需要之患者治療可因GPR40功能調節受影響之疾病或病況，特別用以預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更特定地2型糖尿病，及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療可因GPR40功能調節受影響之疾病或病況，特別用於預防及/或治療代謝疾病，例如糖尿病、更特定地2型糖尿病，及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
  14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至8中任一項之化合物或一或多種其醫藥上可接受之鹽及一或多種另外治療劑， 視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該等另外治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖症之藥劑，及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
TW102110560A 2012-03-26 2013-03-25 新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸 TW201400466A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12161240 2012-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201400466A true TW201400466A (zh) 2014-01-01

Family

ID=48013980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102110560A TW201400466A (zh) 2012-03-26 2013-03-25 新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8642585B2 (zh)
EP (2) EP2831053B1 (zh)
JP (2) JP6040486B2 (zh)
KR (1) KR20140139088A (zh)
CN (1) CN104321319A (zh)
AP (1) AP2014007903A0 (zh)
AR (1) AR090493A1 (zh)
AU (1) AU2013241926A1 (zh)
CA (1) CA2868474A1 (zh)
CL (1) CL2014002556A1 (zh)
CO (1) CO7091175A2 (zh)
EA (1) EA201401053A1 (zh)
EC (1) ECSP14023238A (zh)
HK (1) HK1201260A1 (zh)
MA (1) MA20150065A1 (zh)
MX (1) MX2014011465A (zh)
PE (1) PE20142019A1 (zh)
PH (1) PH12014502141A1 (zh)
SG (1) SG11201405713UA (zh)
TN (1) TN2014000398A1 (zh)
TW (1) TW201400466A (zh)
UY (1) UY34704A (zh)
WO (2) WO2013144097A1 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33758A (es) * 2010-12-01 2012-06-29 Boehringer Ingelheim Int Acidos indaniloxidihidrobenzofuranilaceticos
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US20160200734A1 (en) * 2013-08-23 2016-07-14 Xinshan Kang Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
EP3068788A1 (en) 2013-11-14 2016-09-21 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
US20180354962A1 (en) * 2015-09-09 2018-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh [{[2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl]amino}-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10125101B2 (en) 2016-11-28 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10913720B2 (en) 2017-01-26 2021-02-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110214135B (zh) 2017-01-26 2023-02-21 勃林格殷格翰国际有限公司 茚满基氨基吡嗪基环丙烷羧酸、药物组合物及其用途
WO2018138028A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7023969B2 (ja) 2017-01-26 2022-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
US10603317B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10550127B1 (en) 2017-02-08 2020-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
EP3604267A4 (en) * 2017-03-31 2020-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
MX2020005859A (es) * 2017-12-04 2020-09-09 Basf Se Metodo para preparar eteres de dioles cicloalifaticos o aralifaticos.
US11312709B2 (en) 2018-02-05 2022-04-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ghrelin O-acyltransferase inhibitors
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
EP3781556B1 (en) 2018-04-19 2025-06-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PL3820572T3 (pl) 2018-07-13 2024-02-26 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
MA53506A (fr) * 2018-08-29 2021-07-07 Chemocentryx Inc Méthodes de traitement du cancer avec des inhibiteurs de pd-l1 à petites molécules
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN114945560B (zh) 2019-10-07 2024-08-13 卡尔优普公司 Gpr119激动剂
CN115667277A (zh) 2020-02-28 2023-01-31 卡尔优普公司 Gpr40激动剂
UY39222A (es) 2020-05-19 2021-11-30 Kallyope Inc Activadores de la ampk
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1735408A (zh) * 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
CA2647811A1 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted bicyclic derivative and use thereof
PT2248812E (pt) * 2006-06-27 2014-03-12 Takeda Pharmaceutical Compostos cíclicos fundidos como moduladores do receptor gpr40
RU2011102560A (ru) 2008-06-25 2012-07-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Соединение карбоновой кислоты
CA2739888C (en) 2008-10-15 2013-11-19 Amgen Inc. Spirocyclic gpr40 modulators
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
TWI543984B (zh) * 2010-07-09 2016-08-01 艾伯維公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
UY33758A (es) 2010-12-01 2012-06-29 Boehringer Ingelheim Int Acidos indaniloxidihidrobenzofuranilaceticos
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AR090493A1 (es) 2014-11-19
ECSP14023238A (es) 2015-09-30
PH12014502141A1 (en) 2014-12-01
EP2831064B1 (en) 2016-02-17
SG11201405713UA (en) 2014-10-30
JP6131492B2 (ja) 2017-05-24
WO2013144098A1 (en) 2013-10-03
US8642585B2 (en) 2014-02-04
CL2014002556A1 (es) 2015-02-13
US20130252937A1 (en) 2013-09-26
PE20142019A1 (es) 2014-12-18
MA20150065A1 (fr) 2015-02-27
WO2013144097A1 (en) 2013-10-03
CA2868474A1 (en) 2013-10-03
JP2015511613A (ja) 2015-04-20
HK1201260A1 (zh) 2015-08-28
EP2831053A1 (en) 2015-02-04
EA201401053A1 (ru) 2015-04-30
EP2831064A1 (en) 2015-02-04
AP2014007903A0 (en) 2014-08-31
TN2014000398A1 (en) 2015-12-21
UY34704A (es) 2013-09-30
JP6040486B2 (ja) 2016-12-07
EP2831053B1 (en) 2016-06-22
CN104321319A (zh) 2015-01-28
AU2013241926A1 (en) 2014-09-18
KR20140139088A (ko) 2014-12-04
CO7091175A2 (es) 2014-10-21
MX2014011465A (es) 2015-01-12
JP2015511612A (ja) 2015-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201400466A (zh) 新穎的二氫茚基氧二氫苯并呋喃乙酸
TW201439076A (zh) 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸
JP7050791B2 (ja) ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
CN110312714B (zh) 苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
TW201439075A (zh) 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸
TW201422631A (zh) 磺醯胺衍生物
WO2017042121A1 (en) [{[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino}-2h,3h-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103443097A (zh) 作为gpr119调节剂用于治疗糖尿病、肥胖症以及相关病症的稠合的二氢呋喃化合物
WO2018138027A1 (en) Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof
TW201831451A (zh) 二氫茚胺吡啶基環丙烷羧酸、醫藥組合物及其用途
EP2880027B1 (en) N-cyclopropyl-n-piperidinyl-amides, pharmaceutical compositions containing them and uses thereof
OA17136A (en) New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acid derivatives and their use as GPR40 receptor agonists