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TW201439075A - 新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸 - Google Patents

新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸 Download PDF

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TW201439075A
TW201439075A TW102143328A TW102143328A TW201439075A TW 201439075 A TW201439075 A TW 201439075A TW 102143328 A TW102143328 A TW 102143328A TW 102143328 A TW102143328 A TW 102143328A TW 201439075 A TW201439075 A TW 201439075A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
yloxy
group
fluoro
dihydro
Prior art date
Application number
TW102143328A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Holger Wagner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47257634&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201439075(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於通式I之化合物，□其中基團(Het)Ar係如申請專利範圍第1項中所定義，該等化合物具有頗具價值的藥理學特性，特定而言其結合至GPR40受體並調節其活性。該等化合物適於治療及預防可受此受體影響之疾病，例如代謝疾病，特定而言2型糖尿病。

Description

新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸
本發明係關於新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其係G蛋白偶聯受體40(GPR40，亦稱為游離脂肪酸受體FFAR 1)之激動劑；係關於其製備方法；係關於含有該等化合物之醫藥組合物；且係關於其醫學用途，其用於防禦及/或治療可受GPR40之功能調節影響之疾病。特定而言，本發明之醫藥組合物適於防禦及/或治療代謝疾病，例如糖尿病，更具體而言2型糖尿病，及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖、心血管疾病及異常血脂症。
代謝疾病係由異常代謝過程引起之疾病，且可因遺傳性酶異常而為先天性的或因內分泌器官疾病或代謝重要的器官(例如肝或胰臟)衰竭而為獲得性的。
糖尿病係源於多種致病因素之疾病狀態或過程且定義為慢性高血糖症，其與因而發生的對器官之損害及代謝過程之功能障礙相關。端視其病因學而定，若干糖尿病形式間存在一個區別，該等糖尿病形式係因絕對(缺乏或減少胰島素之分泌)或相對缺乏胰島素而引起。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴性糖尿病)通常發生在20歲齡的青少年中。假定由自體免疫病因學引起，則會導致胰島炎且隨後破壞蘭氏小島(islets of Langerhans)之β細胞，該等β細胞負責胰島素合成。此外，在成年人之潛在自體免疫糖尿病中(LADA；Diabetes Care.8：1460- 1467,2001)，β細胞因自體免疫攻擊而被毀滅。剩餘胰臟小島細胞產生之胰島素量極低，因而導致血糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常在較大齡下發生。其首先與肝及骨骼肌中之胰島素抗性相關，且亦與蘭氏小島之缺陷相關。高血糖含量(亦及高血液脂質含量)又導致β細胞功能損傷且導致β細胞凋亡增加。
持久性或不充分受控性高血糖症與眾多病狀相關。糖尿病係極殘廢疾病，此乃因目前常見的抗糖尿病藥物不能將血糖含量充分控制至完全預防高血糖含量及低血糖含量之出現。超出範圍之血糖含量係有毒的且造成長期併發症，例如視網膜病變、腎病變、神經病變及外周血管病。亦存在諸多相關病況，例如肥胖、高血壓、中風、心臟病及高血脂症，患有糖尿病者實質上具有該等病況之風險。
肥胖與後續(follow-up)疾病(例如心血管疾病、高血壓、糖尿病、高血脂症)之風險增加及死亡率增加相關。糖尿病(胰島素抗性)及肥胖係「代謝症候群」之一部分，所述代謝症候群定義為若干疾病間之連鎖(亦稱作症候群X，胰島素抗性症候群或致命四重奏(deadly quartet))。該等疾病通常發生在相同患者中且係發生II型糖尿病及心血管疾病之主要風險因子。已有人提出，治療II型糖尿病、心臟病及代謝症候群之其他發生情形需要控制脂質含量及葡萄糖含量(例如參見Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
游離脂肪酸受體GPR40(亦稱作FFAR、FFAR1或FFA1)係細胞表面受體及G蛋白偶聯受體之基因超家族之成員，其基於預測相應蛋白質中存在七個假定跨膜區域而首先被鑒定為所謂的孤兒受體(即沒有已知配體之受體)(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。發現GPR40於若干特定細胞類型中高度表現：胰臟β細胞及胰島素分泌細胞系，以及腸內分泌細胞、味覺細胞，且據報導於免疫細胞、脾細胞以及人類腦及猴腦中表現。同時， 認為具有可變鏈長度之脂肪酸代表GPR40之內源配體，GPR40之活化主要與細胞內信號轉導G蛋白之Gq家族之調節及升高鈣含量之伴隨誘導相關聯，然而亦已報導Gs蛋白及Gi蛋白之活化可調節細胞內cAMP含量。GPR40尤其由長鏈FFA、特定而言油酸酯以及PPAR-γ激動劑羅格列酮(rosiglitazone)來活化。
已驗證，用作GPR40之活化劑之脂肪酸係藉助於胰島素分泌細胞中表現之GPR40受體來加強升高之血漿葡萄糖誘導的胰島分泌素(Itoh等人，(2003)Nature 422：173-176；Briscoe等人(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。儘管最初有爭論，但使用GPR40激動劑似乎適於增加胰島素釋放從而治療糖尿病(例如參見Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，長期糖尿病療法導致小島活性逐漸降低，從而使得在延長之治療時期後，2型糖尿病患者改為需要每日注射胰島素之治療。GPR40激動劑可具有恢復或保存小島功能之潛能，因此，GPR40激動劑之益處亦可在於其可在2型糖尿病患者中延遲或預防小島功能降低及損失。
已充分證實腸促胰液素GLP-1(類升糖素肽-1)及GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽；亦稱為胃抑肽)刺激胰島素分泌且在活體內由DPP-4迅速去活化。該等肽基激素係由位於小腸上皮中之內分泌細胞分泌。當該等內分泌細胞感測到消化道管腔中之葡萄糖濃度增加時，其引發腸促胰液素釋放。腸促胰液素係藉助循環攜載至胰臟中之β細胞且使得β細胞分泌更多胰島素以防在消化餐食期間血糖增加。指示GPR40對自腸內分泌細胞釋放腸促胰液素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他)有調節作用之其他研究表明，GPR40調節劑亦可間接藉由(例如)GLP-1及可能GIP對胰島素釋放之協同效應而有助於增強胰島素自胰臟β細胞之釋放，且其他釋放腸促胰液素亦可促成GPR40調節對代謝 疾病之總體有益貢獻。GPR40調節藉助血漿中腸促胰液素含量之升高對胰島素釋放之間接貢獻可藉由共投與負責腸促胰液素降解之酶之抑制劑(例如DPP-4之抑制劑)來進一步加強。
胰島素不平衡導致諸如II型糖尿病(嚴重代謝疾病)等病況。對GPR40在調節胰島素分泌中之功能之調節指示，能夠調節GPR40功能之治療劑可用於治療諸如糖尿病等病症及與該疾病相關之病況，包括胰島素抗性、肥胖、心血管疾病及異常血脂症。
本發明之目標
本發明之目標係提供新穎化合物(在下文中闡述為式I之化合物)，特定而言新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其對G蛋白偶聯受體GPR40有活性，其尤其係G蛋白偶聯受體GPR40之激動劑。
本發明之另一目標係提供新穎化合物，特定而言新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸，其在活體外及/或活體內對G蛋白偶聯受體GPR40具有活化效應且具有適宜藥理學及藥物動力學特性，從而可使用其作為醫藥。
本發明之另一目標係提供有效GPR40激動劑，特定而言其用於治療代謝病症，例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖。
本發明之另一目標係提供在患者中治療由G蛋白偶聯受體GPR40之活化所介導之疾病或病況之方法。
本發明之另一目標係提供包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標係提供至少一種本發明化合物與一或多種其他治療劑之組合。
熟習此項技術者藉由下文說明且在以下且藉由實例可明瞭本發明之其他目標。
GPR40調節劑已為業內所知，例如，揭示於WO 2004041266(EP 1559422)、WO 2007033002、WO 2009157418及WO 2012072691中之化合物。本發明之二氫茚基氧基二氫苯并呋喃乙酸可提供若干優點，例如增強效能、提高代謝及/或化學穩定性、提高選擇性及耐受性、增強溶解性及形成穩定鹽之可能性。特定而言，本發明提供與揭示於WO 2012072691中之相關化合物相比在酸性水性介質中具有優越穩定性之化合物。
在第一態樣中，本發明係關於式I之化合物 其中(Het)Ar經由碳原子連接且係選自由以下組成之群(Het)Ar-G1：苯基、萘基及具有5至10個環成員原子之單環或二環雜芳香族基團，其中2至9個環成員係碳原子且一個環成員係未經取代或經取代之雜原子，其選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或一個環成員係N且第二環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或兩個環成員係N且第三環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，其中在萘基中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，其中在二環雜芳香族基團中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，同時至少一個芳香族環包括雜原子，且視情況
部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH、NRN、O、S、S(=O)或S(=O)2置換，或部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH或NRN置換且第二環成員經NH、NRN、O、S、C(=O)、S(=O)或S(=O)2置換，或完全飽和橋中之兩個非鄰位環成員經O原子置換，其中該等基團中之任一者視情況且獨立地經1至5個R1基團取代；R1 係選自由以下組成之群R1-G1：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、OH、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至5個F原子取代；RN 係選自由以下組成之群RN-G1：C1-4-烷基、C3-4-烯基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-及C3-6-環烷基-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至5個F原子取代；其中在上文所提及之任一定義中且若未另外指明，則任一烷基或子基團可為直鏈或具支鏈，其同種型、互變異構物、立體異構物、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽，特定而言其與無機或有機酸或鹼形成之生理上可接受之鹽，或其組合。
定義內所使用之延伸Gn意指識別各別取代基之種類n。例如，R1-G1定義取代基R1之種類1。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，根據本發明其包含一或多種通式I之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽，以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明係關於在有需要之患者中治療由活化G蛋白偶聯受體GPR40介導之疾病或病況之方法，其特徵在於向患者投與通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要之患者中治療代謝疾病或病症(例如糖尿病、異常血脂症及/或肥胖)之方法，其特徵在於向患者投與治療有效量之通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於如上文及下文所闡述之治療方法之醫藥。
根據本發明之另一態樣，提供通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療如上文及下文所闡述之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於在患者中治療由G蛋白偶聯受體GPR40之活化介導之疾病或病況之方法，該方法包括向需要該治療之患者投與治療有效量之通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種其他治療劑之步驟。
在另一態樣中，本發明係關於通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合之用途，其用於治療由G蛋白偶聯受體GPR40之活化介導之疾病或病況。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
熟習此項技術者自如上文及下文所闡述之說明書及實驗部分可明瞭本發明之其他態樣。
除非另有說明，否則基團、殘基及取代基、特定而言(Het)Ar、R1及RN係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同之含義。將在下文中給出本發明化合物之個別基團及取代基之一些較佳含義。可將該等定義中之任一者及每一者彼此組合。
(Het)Ar：(Het)Ar-G1：
基團(Het)Ar較佳地選自如上文所定義之群(Het)Ar-G1。
(Het)Ar-G2：
根據一個實施例，基團(Het)Ar係選自由苯基、萘基及具有5至10個環成員原子之單環或二環雜芳香族基團組成之群(Het)Ar-G2，其中2至9個環成員係碳原子且一個環成員係未經取代或經取代之雜原子，其選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或一個環成員係N且第二環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或兩個環成員係N且第三環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，其中在萘基中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，其中在二環雜芳香族基團中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，同時至少一個芳香族環包括雜原子，且視情況
部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH、NRN、O或S置換，或部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH或NRN置換且第二環成員經NH、NRN、O或S置換， 其中該等基團中之任一者視情況且獨立地經1至5個R1基團取代；
(Het)Ar-G3：
根據一個實施例，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G3：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基及苯并噻唑基，其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之基團取代且其中NH基團視情況獨立地經NRN基團置換。
(Het)Ar-G4：
根據一個實施例，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G4：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基及苯并噻唑基，其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之基團取代且其中NH基團視情況獨立地經NRN基團置換。
(Het)Ar-G5：
在另一實施例中，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G5： 其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之取代基取代。
(Het)Ar-G5a：
在另一實施例中，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G5a：其視情況經1至3個獨立地選自R1之取代基取代。
(Het)Ar-G5b：
在另一實施例中，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G5b：及，其中該等基團中之每一者視情況經1或2個獨立地選自R1之取代基取代。
(Het)Ar-G5c：
在另一實施例中，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G5c： 其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之取代基取代。
(Het)Ar-G6：
在另一實施例中，基團(Het)Ar係選自由以下組成之群(Het)Ar-G6：
R 1 ：R 1 -G1：
基團R1較佳地選自如上文所定義之群R1-G1。
R 1 -G2：
在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群R1-G2：F、Cl、Br、C1-4-烷基、C2-4-炔基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、CN、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基及C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至3個F原子取代。
R 1 -G3：
在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群R1-G3：F、Cl、Br、C1-4-烷基、F2HC-、F3C-、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-NH-、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-環烷基及C5-6-環烷基-O-。
R 1 -G4：
在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群R1-G4：F、Cl、Br、C1-3-烷基、F2HC-、F3C-、HO-CH2-、H3C-O-CH2-、H3C-NH-、(H3C)2N-、CN、OH、C1-3-烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)2-及環丙基。
R 1 -G5：
在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群R1-G5：F、H3C-、F3C-、NC-、HO-H2C-、(H3C)2N-、H3C-O-、HF2C-O-、F3C-O-及H3C-S(=O)2-。
R 1 -G6：
在另一實施例中，基團R1係選自由以下組成之群R1-G6：F、H3C-、F3C-、NC-、H3C-O-、HF2C-O-及F3C-O-。
R N ：R N -G1：
基團RN較佳地選自如上文所定義之群RN-G1。
R N -G2：
在另一實施例中，基團RN係選自由以下組成之群RN-G2：C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基、C1-3-烷基-C(=O)-、C1-3-烷基-S(=O)2-及C4-6-環烷基-，其中任一烷基基團或子部分視情況經1至3個F原子取代。
R N -G3：
在另一實施例中，基團RN係選自由以下組成之群RN-G3：C1-3-烷 基、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-C(=O)-及H3C-S(=O)2-。
R N -G4：
在另一實施例中，基團RN係選自由以下組成之群RN-G4：C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基及H3C-C(=O)-。
R N -G5：
在另一實施例中，基團RN係選自由C1-3-烷基、較佳地甲基組成之群RN-G5。
在以下表中闡述本發明之較佳分屬實施例(E)之實例，其中每一實施例之每一取代基係根據上文所述定義來定義，且其中式I之所有其他取代基皆係根據上文所述定義來定義：
較佳者係彼等式I之化合物，其中(Het)Ar係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基及苯并噻唑基，其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之基團取代；R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、C2-4-炔基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、CN、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基及C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至3個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群：C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-S(=O)2-及C1-3-烷基-C(=O)-；及其醫藥上可接受之鹽。
更佳者係彼等式I之化合物，其中(Het)Ar係選自由以下組成之群： 其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之取代基取代；且R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、F2HC-、F3C-、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-NH-、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-環烷基及C5-6-環烷基-O-；及其醫藥上可接受之鹽。
在下文實驗部分中闡述尤佳化合物(包括其互變異構物及立體異構物、其鹽或其任何溶劑合物或水合物)。
本發明化合物及其中間體可使用熟習此項技術者習知且於有機合成文獻中所闡述之合成方法來獲得。較佳地，該等化合物係以類似於下文所更充分闡釋(特定而言如實驗部分中所闡述)之製備方法來獲得。在一些情形下，可改變實施反應方案中所採用之順序。亦可使用熟習此項技術者已知但未進行詳細闡述之該等反應之變化形式。熟習此項技術者將在研究下列方案時明瞭製備本發明化合物之一般製程。起始化合物可自市面購得或可藉由文獻或本文中所闡述之方法來製備，或可以類似或相似方式來製備。在實施反應之前，可使用習用 保護基團來保護化合物中之任何相應官能基。該等保護基團再可使用熟習此項技術者熟知之方法在適宜階段在反應順序內裂解。
本發明I之化合物較佳地係自具有經保護為酯之羧酸之前體1獲得(方案1)；(Het)Ar具有如上文及下文所定義之含義。可在諸如鹽酸或硫酸等酸或諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物之存在下水解酯基團，以得到羧酸。較佳地在0至120℃下在水性溶劑(例如水與四氫呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)或二甲亞碸組合)中實施水解。較佳地在酸性條件(例如三氟乙酸或鹽酸)下在溶劑(例如二氯甲烷、1,4-二噁烷、異丙醇或乙酸乙酯)中裂解第三丁基酯。有利地在過渡金屬、較佳地碳載鈀存在下使用氫來裂解苄基酯。亦可在氧化條件下去除在苯基環上具有供電子基團(例如甲氧基)之苄基酯；硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)係通常用於此方式之試劑。
化合物1可使用結構單元2、3及4(方案2)來產生；(Het)Ar具有如上文及下文所定義之含義。
可以立體選擇性方式採用Mitsunobu反應或其變化形式之條件組合結構單元3及4(方案3)；(Het)Ar具有如上文及下文所定義之含義。通常在-30℃至100℃下在四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中利用膦及偶氮二羧酸酯或醯胺實施該反應。通常使用之膦係三苯基膦及三丁基膦，其通常與偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙基酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸二-第三丁基酯、偶氮二羧酸雙-(二甲基醯胺)、偶氮二羧酸二(六氫吡啶)或偶氮二羧酸二醯嗎啉組合。
基團(Het)Ar可自各種前體開始經由氧附接至二氫茚部分(方案4)；(Het)Ar具有如上文及下文所定義之含義。該兩個部分可使用其一者經羥基(X或Z表示OH)裝飾且另一者經酸基團(X或Z表示B(OH)2)裝飾來連接。可在0至60℃下在溶劑(例如二氯甲烷)中在鹼(例如吡啶或三乙胺)、分子篩、視情況輔助氧化劑(例如氧)存在下採用乙酸銅(II)使如上所述裝備之兩個結構單元偶合。另一選擇為，在使具有OH基團(Z=OH)之二氫茚部分與具有離去基團(X=例如F、Br、Cl、I)之(Het)Ar偶合後形成(Het)Ar與二氫茚間經由氧之鍵聯。OH基團之O藉由親和取代或過渡金屬催化之反應置換離去基團。前一程序特定而言適於缺電子(Het)Ar基團，該等基團在0至220℃下較佳地在溶劑(例如甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、醇、水或其混合物)中在鹼(例如Cs2CO3、K2CO3、KOH、三乙胺或NaH)存在下與羥基化二氫茚偶合。過渡金屬催化之偶合用於具有Cl、Br或I作為離去基團之(Het)Ar基團。適宜過渡金屬觸媒通常源於鈀或銅。活性觸媒可為過渡金屬之元素形式或自過渡金屬形成之鹽，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽，該等視情況與以下配體組合：例如膦，例如三-第三丁基膦、三環己基膦、視情況 經取代之聯苯基-二環己基-膦、視情況經取代之聯苯基-二-第三丁基-膦、1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵、三苯基膦、三甲苯基膦或三呋喃基膦；亞磷酸鹽；1,3-二取代咪唑碳烯；1,3-二取代咪唑啶碳烯；吡啶或啡啉。該反應通常係較佳地在10℃至180℃下在甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、醇、水或其混合物中在鹼(例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、三乙胺或乙基二異丙胺)存在下實施。
中間體3或其衍生物(如3")可自二氫茚酮7獲得，該二氫茚酮又可自苯基丙酸衍生物6製備(方案5)。對於分子內醯化(傅-克醯化(Friedel-Crafts acylation))6→7，已報導多種方法。該反應可使用路易斯酸(Lewis acid)作為觸媒以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羧醯氯或羧醯氟或腈開始實施。以下路易斯酸係一些更常用路易斯酸：氫溴酸、氫碘酸、鹽酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫石、POCl3及PCl5。該反應可(例如)在0至180℃下在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中或不存在其他溶劑下在路易斯酸過量下實施。羧酸較佳地在0至120℃下在多磷酸中反應，而羧醯氯較 佳地在0至80℃下在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中與AlCl3反應。
隨後使用氫或氫源(例如甲酸鹽或矽烷)及源於(例如)Ir、Rh、Ru或Fe之過渡金屬觸媒及對掌性助劑還原化合物7中之酮基，從而可得到呈富鏡像異構形式或純淨形式之醇3"。例如，釕錯合物(例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)-醯胺基}-(均三甲苯)釕(II))可在-20℃至60℃下在二氯甲烷中在鹼(例如三乙胺)存在下使用(例如)甲酸產生高鏡像異構過量之羥基化合物3"。另一選擇為，可使用硼烷與鏡像異構純淨[1,3,2]噁唑硼烷之組合作為還原劑(科裏-巴克什-柴田反應(Corey-Bakshi-Shibata reaction)或科裏-英昭反應(Corey-Itsuno reaction))。此方式之典型反應條件係硼烷(錯合有(例如)二甲基硫)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷，在(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物中，在0至60℃下。
所提出之合成途徑可依賴於保護基團之使用。例如，可在反應期間藉由習用保護基團保護現存的潛在反應性基團(例如羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)，該等習用保護基團再在反應後裂解。適於各別官能基之保護基團及其去除已為熟習此項技術者熟知且闡述於有機合成之文獻中。
可將通式I之化合物拆分成如下文所提及之其鏡像異構物及/或非鏡像異構物。因此，例如，可將順式/反式混合物拆分成其順式及反式異構物，且可將外消旋化合物分離成其鏡像異構物。
可藉由(例如)層析將順式/反式混合物拆分成其順式及反式異構物。可藉由本身已知之方法將作為外消旋物出現之通式I之化合物分離成其光學對映體，且可藉由利用其不同的物理化學特性使用本身已知之方法(例如層析及/或分級結晶)將通式I之化合物之非鏡像異構混合物拆分成其非鏡像異構物；若此後獲得之化合物係外消旋物，則可將其拆分成如下文所提及之鏡像異構物。
外消旋物較佳地藉由以下來拆分：在對掌相上管柱層析，或自光學活性溶劑結晶，或與光學活性物質反應從而形成鹽或衍生物(例如酯或醯胺)以及外消旋化合物。鹼性化合物之鹽可利用鏡像異構純淨酸來形成，且酸性化合物之鹽可利用鏡像異構純淨鹼來形成。非鏡像異構衍生物係利用鏡像異構純淨助劑化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)來形成。由此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構混合物可藉由利用其不同的物理化學特性(例如溶解度差異)來分離；可藉由適宜試劑之作用自純淨非鏡像異構鹽或衍生物釋放游離對映體。熟習此項技術者已知出於此一目的所通常使用之光學活性酸以及適宜作為輔助殘基之光學活性醇。
如上文所提及，可將式I之化合物轉化成鹽，特定而言供醫藥使用之醫藥上可接受之鹽。如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。
本發明化合物亦可有利地使用闡述於以下實例中之方法來獲得，該等方法亦可出於此目的與熟習此項技術者自文獻已知之方法組合。
術語及定義
鑒於本揭示內容及上下文，應給予本文未明確定義之術語熟習此項技術者將給予之含義。然而，如說明書中所使用，除非進行相反 說明，否則以下術語具有所指示之含義且遵守以下慣例。
術語「本發明化合物(compound according to this invention)」、「式(I)之化合物」、「本發明化合物(compound of the invention)」及諸如此類表示本發明式(I)之化合物，包括其互變異構物、立體異構物及其混合物及其鹽，特定而言其醫藥上可接受之鹽，及該等化合物之溶劑合物及水合物，包括該等互變異構物、立體異構物之溶劑合物及水合物及其鹽。
術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(即防禦性)或治療性(即治癒性及/或姑息性)治療。因此，術語「治療(treatment及treating)」包含治療性治療已發生該病況、特定而言呈明顯形式之病況之患者。治療性治療可係為緩解具體適應症之症狀而進行之對症治療或為逆轉或部分地逆轉適應症之病況或為終止或減慢疾病之進展而進行之病因治療。因此，本發明之組合物及方法可用作(例如)一段時間之治療性治療以及用於長期療法。此外，術語「治療(treatment及treating)」包含防禦性治療，即治療具有發生上文所提及病況之風險之患者，因此降低該風險。
當本發明提及需要治療之患者時，其主要係指哺乳動物、特定而言人類之治療。
術語「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病或病況之一或多種症狀發作之量。
如本文所使用，除非另有指示，否則術語「調節(modulated或modulating或modulate(s))」係指利用本發明之一或多種化合物對G蛋白偶聯受體GPR40之活化。
如本文所使用，除非另有指示，否則術語「介導(mediated或 mediating或mediate)」係指(i)治療(包括預防)特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述之特定疾病或病況之一或多種症狀之發作。
如本文所使用，術語「經取代」意指指定原子、基團或部分上之任一或多個氫係經選自所指示基團之基團置換，前提係不超過原子之正常價且該取代產生可接受穩定的化合物。
在下文所定義基團(group、radical)或部分中，碳原子之數量通常在基團之前指明，例如，C1-6烷基意指具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個亞基團之基團，最後命名的亞基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C1-3-烷基-」意指結合至C1-3-烷基-之芳基，該基團之後一亞基團結合至核心或至取代基所附接之基團。
在以化學名形式且以式形式繪示本發明化合物之情形下，假如存在任何差異，則應以式為準。
星號可用於子式中來指示與所定義核心分子連接之鍵。
取代基之原子之編號以距核心或距取代基所附接基團最近之原子開始。
例如，術語「3-羧基丙基-」代表以下取代基：
其中羧基附接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」代表以下基團：
星號可用於子式中來指示與所定義核心分子連接之鍵。
在基團之定義中，用語「其中各X、Y及Z基團視情況經取代」及諸如此類表示各自作為單獨基團或各自作為組成型基團之一部分之每 一基團X、每一基團Y及每一基團Z可如定義經取代。例如，定義「Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每一烷基視情況經一或多個Lex取代」或諸如此類意指在包含術語烷基之上文所提及基團中之每一者中，即在基團C1-3-烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基及C1-3-烷基-O-中之每一者中，烷基部分可如定義經Lex取代。
除非明確指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋其互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及外消旋物以及單獨鏡像異構物佔不同比例之混合物、非鏡像異構物之混合物，或上述形式中之任一者之混合物(其中存在該等異構物及鏡像異構物)，以及鹽，包括其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物(例如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
片語「醫藥上可接受的」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相應之化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。
可用於(例如)純化或分離本發明化合物之不同於上文所提及酸之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
術語「鹵素」通常表示氟、氯、溴及碘。
術語「C1-n-烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團組合時表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C1-5-烷基涵蓋基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)- CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
術語「C1-n-伸烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團組合時表示含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或具支鏈二價烷基。例如，術語C1-4-伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
術語「C2-n-烯基」係用於具有至少兩個碳原子之基團且該基團之彼等碳原子中之至少兩者彼此由雙鍵鍵結，如在針對「C1-n-烷基」之定義中所定義。例如，術語C2-3-烯基包括-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2。
術語「C2-n-炔基」係用於具有至少兩個碳原子之基團且該基團之彼等碳原子中之至少兩者彼此由三鍵鍵結，如在針對「C1-n-烷基」之定義中所定義。例如，術語C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
術語「C3-n-碳環基」在單獨或與另一基團組合使用時表示具有3至n個C原子之單環、二環或三環飽和或不飽和烴基團。烴基團較佳地係非芳香族基團。較佳地，該3至n個C原子來自一個或兩個環。在二環或三環系統之情形下，該等環可彼此經由單鍵附接或可稠合或可形成螺環或橋接環系統。例如，術語C3-10-碳環基包括C3-10-環烷基、 C3-10-環烯基、八氫并環戊二烯基、八氫茚基、十氫萘基、二氫茚基、四氫萘基。最佳地，術語C3-n-碳環基表示C3-n-環烷基，特定而言C3-7-環烷基。
術語「C3-n-環烷基」(其中n係4至n之整數)單獨或與另一基團組合時表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。環狀基團可為單環、二環、三環或螺環，最佳地為單環。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、二環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基(norpinyl)、降莰烷基(norbonyl)、降蒈烷基(norcaryl)、金剛烷基等。
除非另有指明，否則術語「雜芳基」或雜芳香族基團意指單環或多環系統、較佳地為單環或二環系統，其含有一或多個選自N、NH、NRN、O或S(O)r之雜原子，且r=0、1或2，其中至少一個雜原子係芳香族環之一部分，RN較佳地係C1-3-烷基，且其中該環系統可具有羰基。更佳地，如本文所使用，術語「雜芳基」單獨或與另一基團組合時意指單環或二環系統，其含有1個、2個或3個選自N、NH、NRN、O或S(O)r之雜原子，且r=0、1或2，其中至少一個雜原子係芳香族環之一部分，RN較佳地係甲基，且其中該環系統可具有羰基。術語「雜芳基」意欲包括所有可能異構形式。
因此，術語「雜芳基」或雜芳香族基團包括以下例示性結構，其並非繪示為基團，此乃因每一形式可經由共價鍵附接至任一原子，只要維持適當價即可：
上文所給許多術語可重複用於式或基團之定義中且在每一情形下彼此獨立地具有上文所給含義中之一者。
化學穩定性
使用降解動力學來模擬化合物在胃腸道之酸性部分中之化學穩定性。本發明化合物與明確揭示於WO 2012072691中之大量化合物相 比在酸性水性介質(pH值約1.2)中顯示優越化學穩定性。因此，其用作醫學藥物來治療人類疾病較不受限且麻煩較少。
本發明化合物在約1.2之pH值下之化學穩定性係如下測定：在HPLC小瓶中將化合物溶解於乙腈/0.1M HCl水溶液(2：3；pH約1.2)之混合物中或乙腈/McIlvaine緩衝液pH 7.4(2：3)之混合物中，以得到大約0.25mg/ml之濃度。然後，將小瓶轉移至HPLC自動進樣系統中，並維持在37℃之溫度下。取第一試樣並立即注入具有UV DAD檢測器之標準HPLC系統中。在2小時、4小時、6小時、8小時及10小時後注入其他試樣。藉由使用HPLC標準梯度方法針對每一注入測定化合物之回收率[%]來量測化合物之降解。因此，測定第一注入之主峰之峰面積(AUt0)並將其設為100%。亦測定其他注入之主峰之峰面積(AUtn,n=2,4,6,8,10)且表示為分數(AUt0)/(AUtn,n=2,4,6,8,10)[%]。
本發明化合物在約1.2之pH值下2h後如上文所闡述測定之回收率通常高於90%，較佳地高於95%，更佳地至少98%。
以下表比較本發明化合物及WO 2012072691之化合物在約1.2之pH值下2h後之回收率。
列示於上表中之案件WO 2012072691之實例之化學結構：
藥理學活性
可使用以下分析來證實本發明化合物之活性：使用IPOne分析系統之IP1累積量測-在分析前24h將穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)接種於白色384孔板中之含有10% FCS、1%丙酮酸Na及400μg/mL G418之培養基中。根據製造商之說明(Cisbio Bioassays,France)分析IP1。簡言之，藉由用刺激緩衝液(Hepes 10mM,CaCl2 1mM,MgCl2 0.5mM,KCl 4.2mM,NaCl 146mM，葡萄糖5.5mM及LiCl 50mM,pH 7.4)取代培養基來開始分析。藉由添加在含有LiCl之刺激緩衝液中稀釋之化合物將細胞在37℃、5% CO2下刺激1h。藉由添加製造商提供之HTRF偶聯物(IP1-d2及抗IP1穴狀化合物Tb)及溶胞緩衝液來終止分析。在室溫下培育1h後，使用EnVisionTM(Perkin Elmer)量測板。然後，使用Assay Explorer 3.3軟體(Accelrys公司)，藉由使用IP1參考曲線及後續S形曲線擬合(使得可獲得可變希爾斜率(hill slope))之內插，使用在665/615nM下所獲得之螢光比來計算pEC50值。
本發明化合物之EC50值通常在約1nM至約10μM範圍內，較佳地低於1μM，更佳地低於100nM。
以下表中顯示本發明化合物之EC50值。化合物之號碼與實驗部分 中實例之號碼對應。
鑒於本發明通式I之化合物(包括其相應鹽)調節G蛋白偶聯受體GPR40之活性、特定而言激動活性之能力，該等化合物在理論上適於治療可受G蛋白偶聯受體GPR40之活化之影響或藉由該活化介導之所有彼等疾病或病況。
因此，本發明係關於通式I之化合物，其係用作醫藥。
此外，本發明係關於本發明通式I之化合物或醫藥組合物之用途，其用於在患者、較佳地人類中治療及/或預防由G蛋白偶聯受體GPR40之活化所介導之疾病或病況。
在又一態樣中，本發明係關於治療哺乳動物中由G蛋白偶聯受體 GPR40之活化所介導之疾病或病況之方法，該方法包括向需要該治療之患者(較佳係人類)投與治療有效量之本發明化合物或醫藥組合物之步驟。
由G蛋白偶聯受體GPR40之激動劑所介導之疾病及病況涵蓋代謝疾病或病況。根據一個態樣，本發明之化合物及醫藥組合物特別適於治療糖尿病，特定而言2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病之併發症(例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)、代謝酸中毒或酮病、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝病症、胰島素抗性、代謝症候群、不同成因之異常血脂症、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫及高尿酸血症。
本發明之化合物及醫藥組合物亦適於預防β細胞退化，例如胰臟β細胞之細胞凋亡或壞死。本發明之化合物及醫藥組合物亦適於改善或恢復胰臟細胞之功能，且亦適於提高胰臟β細胞之數量及大小。
因此，根據另一態樣，本發明係關於本發明式I之化合物及醫藥組合物，其用於為患者預防、延遲、減慢代謝疾病之進展及/或治療代謝疾病，特定而言用於改善血糖控制及/或β細胞功能。
在另一態樣中，本發明係關於本發明式I之化合物及醫藥組合物，其用於預防、延遲、減慢以下疾病之進展及/或治療以下疾病：2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病之併發症及相關病理病況。
此外，本發明化合物及醫藥組合物適用於以下治療過程中之一或多者：- 預防、延遲、減慢代謝疾病之進展或治療代謝疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高血糖症、高血脂症高膽固醇血症、異常血脂症、症候群X、代謝症候群、肥胖、高血壓、慢性系統性發炎、病變、神經病變、腎病變、動脈粥樣硬 化、內皮功能障礙或骨相關疾病(例如骨質疏鬆症、類風濕性關節炎或骨關節炎)；- 改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅素HbA1c；- 預防、延遲、減慢或逆轉葡萄糖耐受不良、胰島素抗性及/或2型糖尿病之代謝症候群之進展；- 預防、延遲、減慢選自糖尿病之併發症之病況或疾病之進展或治療選自糖尿病之併發症之病況或疾病，例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變；- 降低體重或預防體重增加或有助於體重減輕；- 預防或治療胰臟β細胞之退化及/或改善及/或恢復胰臟β細胞之功能及/或恢復胰臟胰島素分泌之功能；- 維持及/或改善胰島素敏感性及/或預防或治療高胰島素血症及/或胰島素抗性。
特定而言，本發明化合物及醫藥組合物適於治療肥胖、糖尿病(包含1型及2型糖尿病，較佳地2型糖尿病)及/或糖尿病之併發症(例如視網膜病變、腎病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍或大血管病變)。
本發明化合物特定而言最適於治療2型糖尿病。
患者每天可用之通式I之化合物之劑量範圍通常為0.001mg/kg體重至10mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至8mg/kg體重。每一劑量單位可方便地含有0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
實際治療有效量或治療劑量將當然取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重性。在任一情形下，將在劑量下且以基於患者之獨特情況遞送治療有效量之方式投與化合物或組合物。
可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或舌下途徑投與本發明之化 合物、組合物(包括與一或多種其他治療劑之任何組合)。在可能投與方法中，經口或靜脈內投與較佳。
醫藥組合物
熟習此項技術者將明瞭適於式I之化合物視情況與一或多種其他治療劑組合投與之製劑，且其包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、口含錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、注射劑、吸入劑及粉末等，經口調配物、特定而言固體形式(例如錠劑或膠囊)較佳。醫藥活性化合物之含量有利地在作為整體之組合物之0.1wt.-%至90wt.-%、例如1wt.-%至70wt.-%之範圍內。
可藉由(例如)將一或多種式I之化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑)、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合來獲得適宜錠劑。錠劑亦可由若干層組成。熟習此項技術者基於其專業知識將習知適於期望製劑之特定賦形劑、載劑及/或稀釋劑。較佳者係彼等適於所期望之特定調配物及投與方法者。本發明之製劑或調配物可使用熟習此項技術者習知之本身已知之方法來製備，例如藉由混合或組合至少一種本發明式I之化合物或此一化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種賦形劑、載劑及/或稀釋劑。
組合療法
本發明化合物可進一步與一或多種、較佳地一種其他治療劑組合。根據一個實施例，該其他治療劑係選自可用於治療上文所闡述、特定而言與代謝疾病或病況相關之疾病或病況(例如糖尿病、肥胖、糖尿病併發症、高血壓、高血脂症)之治療劑之群。適於該等組合之其他治療劑包括特定而言彼等(例如)強化一或多種活性物質對所提及適應症中之一者之治療效應及/或使得一或多種活性物質之劑量降低者。
因此，本發明化合物可與一或多種其他治療劑組合，該等其他 治療劑選自由抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑組成之群。
抗糖尿病劑係(例如)二甲雙胍(metformin)、磺脲(sulphonylurea)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、SGLT2-抑制劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物或糊精及糊精類似物、塞克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制劑。其他適宜組合伴侶係蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1之抑制劑、影響肝中失調之葡萄糖產生之物質，例如葡萄糖-6-磷酸酯酶或果糖-1,6-二磷酸酯酶、糖原磷酸化酶之抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸去氫激酶之抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑或葡萄糖激酶活化劑。一或多種降脂劑亦適宜作為組合伴侶，例如HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類(fibrate)、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激動劑或調節劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑例如膽酸結合物質例如迴腸膽酸運輸抑制劑、MTP抑制劑或HDL升高化合物例如CETP抑制劑或ABC1調控劑。
用於治療超重及/或肥胖之治療劑係(例如)大麻鹼1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-激動劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體之激動劑。
用於治療高血壓、慢性心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之治療劑係(例如)A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β阻斷劑、Ca-拮抗劑、作用於中樞的抗高血壓藥、α-2-腎上腺素受體之拮抗劑、中性肽鏈內切酶之抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他，或其組合係適宜的。較佳地使用血管收縮素II受體拮抗劑來治療或預防高血壓及糖尿病之併發症，其通常與利尿劑(例如氫氯噻嗪)組合。
上文所提及組合伴侶之劑量通常為正常推薦最低劑量的1/5至高達正常推薦劑量的1/1。
較佳地，結合鍛煉及/或飲食來投與本發明化合物及/或包含本發明化合物之醫藥組合物，其視情況與一或多種其他治療劑組合。
因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與一或多種闡述於上文及下文中之其他治療劑組合之用途，其用於治療可受G蛋白偶聯受體GPR40之活化影響或藉由該活化介導之疾病或病況，特定而言如上文及下文所闡述之疾病或病況。
在又一態樣中，本發明係關於在患者中治療由G蛋白偶聯受體GPR40之活化所介導之疾病或病況之方法，該方法包括向需要該治療之患者(較佳係人類)投與治療有效量之本發明化合物以及治療有效量之一或多種闡述於上文及下文中之其他治療劑之步驟。
本發明化合物與其他治療劑之組合可同時或在交錯時間使用。
本發明化合物及一或多種其他治療劑可兩者一起同存於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中或單獨存於兩種相同或不同的調配物(例如所謂的成份套組)中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及一或多種闡述於上文及下文中之其他治療劑，以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
自以下以實例方式說明本發明原則之更詳盡實例將明瞭本發明之其他特徵及優點。
實例
序言：通常，已獲得所製備化合物之1H-NMR及/或質譜。使用Merck矽膠60 F254板及254nm下之UV光測定Rf值。
術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用且指定約20℃之溫 度。
表徵產物所採用之分析型HPLC參數(TFA表示三氟乙酸且FA表示甲酸)：
以下實例意欲說明本發明而非限制本發明：
中間體1 [(S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲基酯
步驟1：(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯
將(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(其製備參見WO 2008001931；14.0g)、濃硫酸(5mL)及甲醇(250mL)之混合物在回流溫度下攪拌4h。在冷卻至室溫後，濃縮混合物。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，並用水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌所得混合物並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，並在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯2：1→1：2)殘餘物，從而得到標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=207[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯
將(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯(5.00g)、10%碳載鈀(0.50g)及甲醇(50mL)之混合物在氫氣氛(3巴)下在室溫下振搖3h。藉由過濾分離觸媒並濃縮濾液。在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：1)殘餘物，從而得到外消旋標題化合物。質譜(ESI+)：m/z=209[M+H]+。
可藉由在對掌相上SFC(管柱：Daicel ADH,5μm,250mm×20mm；洗脫劑：scCO2/(異丙醇+0.2%二乙胺)80：20,70mL/min)來分離鏡像異構物：(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯：tR=2.33min。
(R)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯：tR=2.75min。
另一選擇為，可如WO 2008001931中所闡述獲得純淨鏡像異構物。
中間體2 (S)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
將甲酸(8.1mL)添加至三乙胺(25.6mL)於二氯甲烷(50mL)中之在冰浴中冷凍之溶液中。添加4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(14.0g)，將溶液升溫至室溫，並用氬將燒瓶吹掃5min。添加氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}-(均三甲苯)釕(II)(0.85g；另一選擇為，自二氯(對異丙甲苯)-釕(II)二聚物及N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺原位形成觸媒)，並將混合物在室溫下攪拌16h。添加水並用二氯甲烷萃取所得混合物。用NaHCO3飽和水溶液洗滌合併之萃取物並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯90：10→50：50)殘餘物，從而得到標題化合物。
LC(方法1)：tR=1.04min；質譜(ESI+)：m/z=213/215(Br)[M+H-H2O]+。
中間體3 {(S)-6-[(R)-4-溴-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
在-10℃下經45min將偶氮二羧酸二-第三丁基酯(18.0g)於四氫呋喃(80mL)中之溶液逐滴添加至[(S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲基酯(11.0g)、(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(12.0g)及三丁基膦(19.3mL)於四氫呋喃(320mL)中之溶液中。將所得溶液攪拌30 min，且然後傾倒至NaHCO3飽和水溶液中。用二氯甲烷萃取混合物，並將合併的有機相乾燥(MgSO4)，並濃縮。在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯90：10→70：30)殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法1)：tR=1.41min；質譜(ESI+)：m/z=421[M+H]+。
中間體4 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
將裝填攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-溴-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(7.0g)、雙-(戊醯)-二硼(5.6g)、乙酸鉀(4.2g)及1,4-二噁烷(100mL)之微波小瓶用氬吹掃10min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)(0.60g)，密封小瓶，並將混合物在100℃下攪拌4h。在冷卻至室溫後，添加NH4Cl飽和水溶液，並用二乙醚萃取所得混合物。將合併的萃取物乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法1)：tR=1.48min；質譜(ESI+)：m/z=469[M+H]+。
中間體5 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
將過氧化氫水溶液(35%,3.7mL)逐滴添加至{(S)-6-[(R)-7-氟-4- (4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(5.0g)於乙酸(30mL)中之在冰浴中冷凍之溶液中。將溶液在冷卻下攪拌0.5h並在室溫下再攪拌2h。添加冰冷水(50mL)及2N NaOH水溶液(20mL)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取混合物，並用鹽水洗滌合併之萃取物並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑並在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯80：20→60：40)殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法2)：tR=1.01min；質譜(ESI+)：m/z=359[M+H]+。
中間體6 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-苯氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
在室溫下將三乙胺(0.4mL)添加至{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(0.15g)、苯基酸(0.10g)、剛剛活化之分子篩4A(1.0g)、乙酸銅(II)(78mg)及二氯甲烷(8mL)之混合物中。用O2吹掃燒瓶並密封。將混合物在O2氣氛(1巴)及室溫下攪拌16h。用二氯甲烷稀釋混合物、過濾並濃縮。在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯90：10→80：20)殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法3)：tR=0.81min；質譜(ESI+)：m/z=435[M+H]+。
中間體7 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-甲氧基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.82min；質譜(ESI+)：m/z=487[M+Na]+。
中間體8 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-甲氧基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=487[M+Na]+。
中間體9 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.90min；質譜(ESI+)： m/z=471[M+Na]+。
中間體10 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2,6-二甲基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.96min；質譜(ESI+)：m/z=485[M+Na]+。
中間體11 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-3-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及吡啶-3-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=436[M+H]+。
中間體12 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
用攪拌棒、{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(0.10g)、2-氟-吡啶(27mg)、Cs2CO3(91mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL；另一選擇為，使用N-甲基-吡咯啶酮)裝填微波小瓶。在微波爐中藉由輻照將混合物在130℃下攪拌30min。在冷卻至室溫後，濃縮混合物，並在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯99：1→80：20)殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法2)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=436[M+H]+。
中間體13 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=460[M+H]+。
中間體14 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氯-2-甲基-嘧啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=451[M+H]+。
中間體15 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡嗪-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-吡嗪遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=437[M+H]+。
中間體16 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-4-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-吡啶遵循類似於針對中間體12 所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=0.93min；質譜(ESI+)：m/z=436[M+H]+。
中間體17 {(S)-6-[(R)-4-苯并噻唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係在90℃下自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氯-苯并噻唑遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備；分別使用K2CO3及乙腈作為鹼及溶劑。LC(方法3)：tR=0.78min；質譜(ESI+)：m/z=492[M+H]+。
中間體18 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係在110℃下自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備；分別使用K2CO3及乙腈作為鹼及溶劑。LC(方法4)：tR=0.72min；質譜(ESI+)：m/z=489[M+H]+。
中間體19 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3- 二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-5-三氟甲基-吡啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法5)：tR=1.22min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
中間體20 {(S)-6-[(R)-4-(6-氯-噠嗪-3-基氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3,6-二氯-噠嗪遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=471/473(Cl)[M+H]+。
中間體21 {(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=460[M+H]+。
中間體22 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲基磺醯基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1-氟-4-甲基磺醯基-苯遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=513[M+H]+。
中間體23 {(S)-6-[(R)-4-苯并噁唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係在室溫下自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氯-苯并噁唑遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備；分別使用K2CO3及乙腈作為鹼及溶劑。LC(方法4)：tR=0.83min；質譜(ESI+)：m/z=476[M+H]+。
中間體24 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-喹啉-6-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及喹啉-6-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.64min；質譜(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
中間體25 {(S)-6-[(R)-4-(5-二氟甲氧基-吡啶-2-基氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-二氟甲氧基-2-氯-吡啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=502[M+H]+。
中間體26 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-2-三氟甲基-吡啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=504[M+H]+。
中間體27 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氯-5-氟-嘧啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.03min；質譜(ESI+)：m/z=455[M+H]+。
中間體28 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲氧基-5-吡啶酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.19min；質譜(ESI+)：m/z=466[M+H]+。
中間體29 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲氧基-5-嘧啶酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=467[M+H]+。
中間體30 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲氧基-4-吡啶酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.15min；質譜(ESI+)：m/z=466[M+H]+。
中間體31 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氰基-3-甲氧基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.18min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體32 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及N-甲基-吲哚-5-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
中間體33 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-8-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及喹啉-8-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.64min；質譜(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
中間體34 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并 呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及喹啉-2-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.86min；質譜(ESI+)：m/z=486[M+H]+。
中間體35 {(S)-6-[(R)-4-(2,4-二氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-異酞腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z=485[M+H]+。
中間體36 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法7)：tR=0.36min；質譜(ESI+)：m/z=489[M+H]+。
中間體37 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹唑啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係在50℃下自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氯-喹唑啉遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備；分別使用K2CO3及乙腈作為鹼及溶劑。LC(方法3)：tR=0.53min；質譜(ESI+)：m/z=487[M+H]+。
中間體38 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-5-碘-吡啶遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=562[M+H]+。
中間體39 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3- 二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1-甲基-吲唑-5-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.65min；質譜(ESI+)：m/z=489[M+H]+。
中間體40 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1-甲基-吲唑-6-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.65min；質譜(ESI+)：m/z=489[M+H]+。
中間體41 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1,6-二甲基-吲唑-5-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.89min；質譜(ESI+)：m/z=503[M+H]+。
中間體42 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲基-苯并噻唑-5-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
中間體43 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2,6-二甲基-4-氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.24min；質譜(ESI+)：m/z=488[M+H]+。
中間體44 {(S)-6-[(R)-4-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫- 苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-溴-2-氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法11)：tR=0.87min；質譜(ESI+)：m/z=538/540(Br)[M+H]+。
中間體45 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。
中間體46 (R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基 酸
將裝填有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-溴-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(7.00g)、雙(戊醯)-二硼(5.60g)、乙酸 鉀(4.20g)及1,4-二噁烷(100mL)之微波小瓶用氬吹掃10min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)(0.60g)，密封小瓶，並將混合物在100℃下攪拌4h。在冷卻至室溫後，添加NH4Cl飽和水溶液並用二乙醚萃取所得混合物。將合併的萃取物乾燥(MgSO4)並濃縮。在矽膠上層析(環己烷/乙酸乙酯99：1→70：30)殘餘物，從而得到{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯。
將{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(3.00g)溶解於丙酮(20mL)及水(10mL)中。添加NaIO4(5.90g)及NH4O2CCH3(2.85g)。將混合物在室溫下攪拌36h。添加水並用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而得到標題化合物LC(方法12)：tR=1.02min；質譜(ESI+)：m/z=387[M+H]+。
中間體47 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1,4-二甲基-吲唑-5-酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.88min；質譜(ESI+)：m/z=503[M+H]+。
中間體48 {(S)-6-[(R)-4-(5-氰基-2-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫- 苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-氰基-2-氟-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.84min；質譜(ESI+)：m/z=478[M+H]+。
中間體49 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自(R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基酸及5-羥基-2-甲基-苯并噁唑遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.85min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體50 {(S)-6-[(R)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-4-甲氧基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.92min；質譜(ESI+)：m/z=505[M+Na]+。
中間體51 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲基-苯并噁唑-6-酸(自6-溴-2-甲基-苯并噁唑類似於針對中間體46所闡述之程序製得)遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.65min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體52 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-甲基-苯并噻唑-6-酸(使用於丙酮及水中之NaIO4及NH4O2CCH3自2-甲基-苯并噻唑-6-基酸頻哪醇酯製得)遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.74min；質譜(ESI+)：m/z=506[M+H]+。
中間體53 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自(R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基酸及3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-醇遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.68min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
中間體54 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
標題化合物係自(R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基酸及3-甲基-苯并[d]異噁唑-6-醇遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.66min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
實例1 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-苯氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
在室溫下將1M NaOH水溶液(3.0mL)添加至{(S)-6-[(R)-7-氟-4-苯氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(0.18g)於甲醇(6mL)及四氫呋喃(6mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌4h。蒸發有機溶劑，添加水(2mL)，並用1M HCl水溶液(3mL)中和所得溶液。將溶液在室溫下攪拌1h。藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌並乾燥，從而得到標題化合物(若化合物不沈澱，則濃縮溶液並藉由HPLC在反相上使用乙腈、水及氨作為洗脫劑純化殘餘物)。LC(方法3)：tR=1.14min；質譜(ESI-)：m/z=419[M-H]-。
實例2 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.55min；質譜(ESI-)：m/z=449[M-H]-。
實例3 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.50min；質譜(ESI-)：m/z=449[M-H]-。
實例4 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.68min；質譜(ESI-)：m/z=433[M-H]-。
實例5 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.77min；質譜(ESI-)：m/z= 447[M-H]-。
實例6 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-3-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-3-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=0.97min；質譜(ESI-)：m/z=420[M-H]-。
實例7 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.05min；質譜(ESI-)：m/z=420[M-H]-。
實例8 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.09min；質譜(ESI-)：m/z=444[M-H]-。
實例9 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=0.96min；質譜(ESI-)：m/z=435[M-H]-。
實例10 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡嗪-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡嗪-2-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡 述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.01min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例11 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-4-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-吡啶-4-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=0.82min；質譜(ESI+)：m/z=422[M+H]+。
實例12 {(S)-6-[(R)-4-苯并噻唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-苯并噻唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.15min；質譜(ESI-)：m/z=476[M-H]-。
實例13 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.59min；質譜(ESI-)：m/z=473[M-H]-。
實例14 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法5)：tR=0.83min；質譜(ESI-)：m/z=488[M-H]-。
實例15 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-6-甲基-吡啶遵循類似於針對 中間體12所闡述之程序來製備；在150℃下在微波爐中實施該反應，酯亦裂解。LC(方法2)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=436[M+H]+。
實例16 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(6-甲氧基-噠嗪-3-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
在室溫下將NaOCH3(0.5mol/L，於甲醇中；1.3mL)添加至{(S)-6-[(R)-4-(6-氯-噠嗪-3-基氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯於四氫呋喃(3mL)及甲醇(0.1mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h，且然後添加4M NaOH水溶液(0.21mL)。將溶液攪拌1h且然後進行濃縮。藉由HPLC(乙腈/水/氨)純化殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法2)：tR=1.02min；質譜(ESI-)：m/z=451[M-H]-。
實例17 {(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI-)：m/z= 444[M-H]-。
實例18 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲基磺醯基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4-甲基磺醯基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=499[M+H]+。
實例19 {(S)-6-[(R)-4-苯并噁唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-苯并噁唑-2-基氧基-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.68min；質譜(ESI-)：m/z=460[M-H]-。
實例20 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-喹啉-6-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-喹啉-6-基氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=0.47min；質譜(ESI-)：m/z=470[M-H]-。
實例21 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-7-氟-4-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-2-甲基-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.13min；質譜(ESI+)：m/z=460[M+H]+。
實例22 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃- 3-基}-乙酸甲基酯及3,4-二氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.11min；質譜(ESI+)：m/z=464[M+H]+。
實例23 {(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-4-甲基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-5-甲基-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.12min；質譜(ESI+)：m/z=460[M+H]+。
實例24 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-氟-3-甲基-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.14min；質譜(ESI+)：m/z =460[M+H]+。
實例25 {(S)-6-[(R)-4-(5-二氟甲氧基-吡啶-2-基氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(5-二氟甲氧基-吡啶-2-基氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法8)：tR=0.64min；質譜(ESI-)：m/z=488[M-H]-。
實例26 {(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.16min；質譜(ESI+)：m/z=530[M+H]+。
實例27 {(S)-6-[(R)-4-(3-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-氰基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=1.10min；質譜(ESI+)：m/z=446[M+H]+。
實例28 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-氟-4-羥基甲基-苯氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-氟-4-羥基甲基-苯基酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法6)：tR=1.02min；質譜(ESI-)：m/z=467[M-H]-。
實例29及實例30 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(實例29)及{(S)-6-[(R)-4-(2-氰基-5-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(實例30)
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2,4-二氟-苯甲腈遵循類似於針對中間體12所闡述之程序製備標題化合物之甲基酯之混合物。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯且隨後實施HPLC純化(乙腈/水/三氟乙酸)後在經分離流份中獲得標題化合物。
實例29：LC(方法2)：tR=1.10min；質譜(ESI-)：m/z=462[M-H]-。
實例30：LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI-)：m/z=462[M-H]-。
實例31 {(S)-6-[(R)-4-(2-二甲基胺基-吡啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-二甲基胺基-吡啶酸遵循類似於針對中間體6所闡述之程序來製備標題化合物之甲基酯。在如針對實例1所闡述皂化甲基酯後獲得標題化合物。LC(方法2)：tR=0.91min；質譜(ESI+)：m/z=465[M+H]+。
實例32 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.09min；質譜(ESI+)：m/z=490[M+H]+。
實例33 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.02min；質譜(ESI-)：m/z=439[M-H]-。
實例34 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.08min；質譜(ESI+)：m/z=452[M+H]+。
實例35 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.00min；質譜(ESI+)：m/z=453[M+H]+。
實例36 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法2)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=452[M+H]+。
實例37 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.10min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。
實例38 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法9)：tR=1.19min；質譜(ESI-)：m/z=472[M-H]-。
實例39 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-8-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-8-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法9)：tR=1.04min；質譜(ESI-)：m/z=470[M-H]-。
實例40 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法9)：tR=1.18min；質譜(ESI-)：m/z=470[M-H]-。
實例41 {(S)-6-[(R)-4-(2,4-二氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2,4-二氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.05min；質譜(ESI-)：m/z=469[M-H]-。
實例42 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法5)：tR=0.75min；質譜(ESI+)：m/z=475[M+H]+。
實例43 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹唑啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(喹唑啉-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法6)：tR=1.05min；質譜(ESI-)：m/z=471[M-H]-。
實例44 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
在Ar氣氛下在室溫下將甲醇(24μL)添加至裝填有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(60mg)、CuI(1mg)、Cs2CO3(52mg)、2,3,7,8-四甲基-1,10-啡啉(2.5mg)及甲苯(2mL)之燒瓶中。密封燒瓶並加熱至120℃，並將混合物在此溫度下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加4M NaOH水溶液(50μL)並將混合物攪拌4h。添加水，並用乙酸乙酯萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)純化殘餘物，從而得到標題化合物。LC(方法6)：tR=1.06min；質譜(ESI+)：m/z=452[M+H]+。
實例45 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.33min；質譜(ESI-)：m/z=473[M-H]-。
實例46 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.33min；質譜(ESI-)：m/z=473[M-H]-。
實例47 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.71min；質譜(ESI-)：m/z=487[M-H]-。
實例48 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.75min；質譜(ESI-)：m/z=490[M-H]-。
實例49 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-3,5-二甲基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法5)：tR=0.87min；質譜(ESI-)：m/z=472[M-H]-。
實例50 {(S)-6-[(R)-4-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法11)：tR=0.63min；質譜(ESI-)：m/z=522/524(Br)[M-H]-。
實例51 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2,6-二氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自3,4,5-三氟-苯甲腈及{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(使用針對實例1所闡述之程序自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-羥基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯製得)遵循類似於針對中間體12所闡述之程序來製備。LC(方法4)：tR=1.11min；質譜(ESI-)：m/z=480[M-H]-。
實例52 {(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。{(S)-6-[(R)-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯係自(R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基酸及4-氰基-2-甲氧基-苯酚遵循類似於針對中間體6所闡述之程序獲得。LC(方法2)：tR=1.07min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。
實例53 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.71min；質譜(ESI-)：m/z=487[M-H]-。
實例54 {(S)-6-[(R)-4-(5-氰基-2-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(5-氰基-2-氟-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.68min；質譜(ESI-)：m/z=462[M-H]-。
實例55 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.70min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。
實例56 {(S)-6-[(R)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法10)：tR=0.77min；質譜(ESI-)：m/z=467[M-H]-。
實例57 {(S)-6-[(R)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。{(S)-6-[(R)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯氧基)-7-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯係自(R)-7-氟-1-[(S)-3-甲氧基羰基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基]-2,3-二氫-1H-茚-4-基酸及3,5-二氟-4-甲氧基-苯酚遵循類似於針對中間體6所闡述之程序獲得。LC(方法2)：tR=1.09min；質譜(ESI-)：m/z=485[M-H]-。
實例58 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3- 二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.38min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。
實例59 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.46min；質譜(ESI-)：m/z=490[M-H]-。
實例60 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基氧 基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.37min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。
實例61 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
標題化合物係自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-6-基氧基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯遵循類似於針對實例1所闡述之程序來製備。LC(方法3)：tR=0.33min；質譜(ESI-)：m/z=474[M-H]-。

Claims (21)

  1. 一種式I之化合物， 其中(Het)Ar經由碳原子連接且係選自由以下組成之群(Het)Ar-G1：苯基、萘基及具有5至10個環成員原子之單環或二環雜芳香族基團，其中2至9個環成員係碳原子且一個環成員係未經取代或經取代之雜原子，其選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或一個環成員係N且第二環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，或兩個環成員係N且第三環成員係選自N、NH、NRN、O、S、S(=O)及S(=O)2，其中在萘基中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，其中在二環雜芳香族基團中，未附接至式I之二氫茚基-O原子之環可部分飽和，同時至少一個芳香族環包括雜原子，且視情況部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH、NRN、O、S、S(=O)或S(=O)2置換，或該部分或完全飽和橋中之一個環成員經N、NH或NRN置換且第二環成員經NH、NRN、O、S、C(=O)、S(=O)或 S(=O)2置換，或完全飽和橋中之兩個非鄰位環成員經O原子置換，其中該等基團中之任一者視情況且獨立地經1至5個R1基團取代；R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-、C2-4-烯基-、C2-4-炔基-、OH、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基-、C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至5個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群RN-G1：C1-4-烷基、C3-4-烯基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-及C3-6-環烷基-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至5個F原子取代；其中在上文所提及之任一定義中且若未另外指明，則任一烷基或子基團可為直鏈或具支鏈，或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中(Het)Ar係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基及苯并噻唑基，其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之基團取代，且其中NH基團視情況獨立地經NRN基團置換；或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、C2-4-炔基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷 基、CN、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基及C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至3個F原子取代；或其鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、F2HC-、F3C-、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-NH-、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-環烷基及C5-6-環烷基-O-；或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中(Het)Ar係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基及苯并噻唑基，其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之基團取代；且R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、C2-4-炔基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、CN、NH2、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(=O)-、C1-4-烷基-S(=O)2-、C3-6-環烷基及C3-6-環烷基-O-，其中任一烷基及環烷基基團或子部分視情況經1至3個F原子取代；且RN係選自由以下組成之群：C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-S(=O)2-及H3C-C(=O)-；或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中， (Het)Ar係選自由以下組成之群： 其中該等基團中之每一者視情況經1至3個獨立地選自R1之取代基取代；且R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、C1-4-烷基、F2HC-、F3C-、HO-C1-4-烷基、H3C-O-C1-4-烷基、H3C-NH-、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-烷基-O-、F2HC-O-、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-環烷基及C5-6-環烷基-O-；或其鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作醫藥。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療可受GPR40受體功能調節影響之疾病或病況及與該疾病相關之病況。
  9. 如請求項8之化合物，其用於預防及/或治療代謝疾病。
  10. 如請求項9之化合物，其中該代謝疾病係糖尿病。
  11. 如請求項10之化合物，其中該糖尿病係2型糖尿病。
  12. 如請求項8之化合物，其中該等與該疾病相關之病況係胰島素抗性、肥胖、心血管疾病及異常血脂症。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一項之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽，以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一項之化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病劑、用於治療超重及/或肥胖之藥劑及用於治療高血壓、心臟衰竭及/或動脈粥樣硬化之藥劑。
  17. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療可受GPR40受體功能調節影響之疾病或病況及與該疾病相關之病況之醫藥。
  18. 如請求項17之用途，其中該醫藥係用於預防及/或治療代謝疾病。
  19. 如請求項18之用途，其中該代謝疾病係糖尿病。
  20. 如請求項19之用途，其中該糖尿病係2型糖尿病。
  21. 如請求項17之用途，其中與該疾病相關之該等病況係胰島素抗性、肥胖、心血管疾病及異常血脂症。
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