TW201408284A

TW201408284A - 固形製劑

Info

Publication number: TW201408284A
Application number: TW102126666A
Authority: TW
Inventors: 小野哲央; 石井和寛
Original assignee: 大正製藥股份有限公司
Priority date: 2012-07-27
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2014-03-01
Also published as: JPWO2014017507A1; WO2014017507A1; JP6361925B2

Abstract

本發明係提供一種含有普羅芬(Ibuprofen)以及止痛靈(Ethenzamide)之固形製劑，其特徵係將普羅芬與止痛靈摻混於相異的製劑粒子中，且將含有普羅芬之製劑粒子，以含有聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之薄膜層進行被覆。

Description

固形製劑

本發明係與固形製劑之領域有關，更詳細係有關含有普羅芬(Ibuprofen)以及止痛靈(Ethenzamide)為有效成分之固形製劑。

目前被廣泛使用為頭痛藥及綜合感冒藥的有效成分之普羅芬係融點為75~77℃的低融點藥物，但已知與周知同為頭痛藥及綜合感冒藥的有效成分之止痛靈混合存在時，會引起融點降低(參照非專利文件1)。當有效成分中含量較多的普羅芬融點降低時，會使調整粉體顯著變為困難，除了會引起附著與凝集等問題之外，有時亦招致於製品化後產生變色等問題。

因此，於摻混作為有效成分之普羅芬與止痛靈之固形製劑中，將該二種藥物與相異的顆粒等進行摻混，並以雙層錠及多層錠之形式提供，即使將普羅芬與止痛靈摻混於同一製劑中，可避免直接接觸並可防止普羅芬的融點降低(參照非專利文件2)。

然而，提供摻混有普羅芬與止痛靈之粉劑、顆粒劑等時，僅將該等成分與相異的顆粒進行摻混，無法充分避免接觸，亦無法充分抑制普羅芬的融點降低。

先前技術文件專利文件

專利文件1：特開平7-277962號

專利文件2：專利第4853818號

非專利文件

非專利文件1：Aoki S.等，Drug Development and Industrial Pharmacy，1997年，23卷，6號，p.561~565。

非專利文件2：粉體工學會，製劑與粒子設計部彙編，「立即見效的粒子設計、加工技術」，志和(Jiho)出版，2003年9月30日，p.288~291。

常用方法被認為係將普羅芬與止痛靈與相異的顆粒等進行摻混後，至少對其中之一進行薄膜被覆(參照專利文件1及2)，但利用最常被用為薄膜基劑的羥丙基甲基纖維素(Hypromellose，羥丙基甲基纖維素)為主基劑的薄膜層，對含普羅芬顆粒進行被覆，於混合含止痛靈顆粒之後，並無法充分抑制普羅芬的融點降低(參照後述之比較例1)。

本發明之課題係將有效成分之普羅芬與止痛靈與個別的顆粒等進行摻混，再於對含普羅芬顆粒等進行被覆時，選定可抑制其融點降低最有效的薄膜基劑，以提供具優異保存安定性與服用性之粉劑、顆粒劑等含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

本發明團隊，為解決上述課題專心檢討後，發現僅於採用薄膜基劑為聚乙烯醇(以下適當地略記為「PVA」)，或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物(以下適當地略記為「PVA共聚合物」)時，可有效抑制因與含止痛靈顆粒混合存在時引起之普羅芬之融點降低。

根據相關發現所得本發明之實施方式如下所述。

(1)一種含有普羅芬(Ibuprofen)以及止痛靈(Ethenzamide)之固形製劑，其特徵係將普羅芬與止痛靈摻混於相異的製劑粒子中，且將含有普羅芬之製劑粒子，以含有聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之薄膜層進行被覆。

(2)如前述(1)之含有普羅芬以及止痛靈之固形製劑，其中薄膜層中之聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之含量，相對於1質量份之普羅芬，為0.04~0.4質量份。

(3)如前述(1)或(2)項之含有普羅芬以及止痛靈之固形製劑，該固形製劑係粉劑、顆粒劑、微粒劑或膠囊劑。

根據本發明，可提供摻混有以普羅芬與止痛靈為有效成分之粉劑、顆粒劑等固形製劑。另外，含普羅芬之顆粒等藉由以PVA或PVA共聚合物進行被覆，可抑制普羅芬之昇華及苦味，使提供具有優異保存安定性與服用性之固形製劑變為可能。

本發明之含有普羅芬與止痛靈之固形製劑，其特徵係將普羅芬與止痛靈摻混於相異的製劑粒子中，且將含有普羅芬之製劑粒子，以含有聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之薄膜層進行被覆。

由於作為有效成分之普羅芬與止痛靈混合存在時會引起融點降低，本發明係將該等有效成分摻混於個別的製劑粒子之中。

「製劑粒子」係指將摻混了有效成分以外之後述之添加劑之粉體，進行混合後，再經由乾式造粒、噴霧乾燥造粒、或為練合造粒、壓出造粒、攪拌造粒、流動床造粒、攪拌流動床造粒、轉動流動床造粒、轉動造粒等濕式造粒，調製之幾何平均粒子徑為80~400μm之固形粒子。

與本發明有關，於含普羅芬之製劑粒子以及含止痛靈之製劑粒子(以下分別亦稱作為「含普羅芬製劑粒子」以及「含止痛靈製劑粒子」)中摻混之添加劑，可舉出例如賦形劑、結合劑、崩解劑、其他藥效成分。

賦形劑以可賦予固形製劑一定體積之成分為佳，例如可舉出二氧化矽、結晶纖維素、糖粉、滑石、硬酯酸鎂、乳糖、白糖、右旋甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉。

結合劑以可賦予固形製劑中粒子間的結合力之成分為佳，例如可舉出結晶纖維素、白糖、右旋甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。

崩解劑以可促進固形製劑之崩解與分散之成分為佳，例如可舉出低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯甲基纖維素鈉、甲基纖維素鈣、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉。

其他藥效成分並無特別限制，可舉出例如維他命類(核黃素等)、以及藉由咖啡因輔助普羅芬以及止痛靈之鎮痛效果之無水咖啡因等。

另外，與本發明有關之含普羅芬製劑粒子中，普羅芬適當的含(摻混)量係30~60質量%，與本發明有關之含止痛靈製劑粒子中，止痛靈適當的含(摻混)量係於含止痛靈製劑粒子中之10~35質量%。

由於針對含普羅芬製劑粒子必定施加薄膜被覆，一般以下述磨損度試驗中具有磨損度7質量%以下之粒子強度的硬粒子為佳。

磨損度係指將5g之850μm以下之粒子，與直徑20mm且質量28g之金屬球2個，填充於直徑32mm，高度88mm的圓柱狀金屬製容器(例如球磨粉碎機)，採用振幅15mm，震動數1500次/分鐘，使容器震動1分鐘後產生75μm以下之微粉的比例(%)之增加量。具體而言，將檢體以850μm的篩網進行分級，去除殘留於篩上者，混合通過了850μm篩網之檢體，預先測定75μm微粉的比例(%)。其次，將5g之通過850μm篩網之檢體，與直徑20mm且質量28g之不鏽鋼球2個，一同填充於直徑32mm，高度88mm的圓柱狀不鏽鋼製容器(β球磨機(商品名)：三菱化學工程製)。使容器以振幅15mm，震動數1500次/分鐘震動後，測定75μm以下之微粉的比例(%)。「磨損度」係於測定前後之75μm以下之微粉比例(%)之增加量而求得。

本發明中雖然未必一定對含止痛靈製劑粒子施加薄膜被覆，但如果施加薄膜被覆，以與含普羅芬製劑粒子相同程度的粒子強度為佳。

根據本發明，含普羅芬製劑粒子必須以含PVA或PVA共聚合物之薄膜層進行被覆，但無需對含止痛靈製劑粒子施加薄膜被覆。此係因對含有低融點的普羅芬製劑粒子進行被覆，具有較大的抑制融點降低效果。另外，由於普羅芬的含(摻混)量較多，加上容易昇華，且具有特有的刺激性的苦味，自防止昇華及遮蔽苦味之觀點，對含普羅芬製劑粒子施加薄膜被覆的好處較大。

「聚乙烯醇(PVA)」係指聚乙酸乙烯酯經鹼化後所得之聚合物，為白色或微黃白色的粉末。本發明中使用的PVA，並未特別限制其種類，但考慮附著力與溶解性時，以使用部分鹼化物為佳，較佳係使用鹼化度為85~90莫耳%品。

本發明使用的PVA適合的市售品可舉出例如高先諾爾(Gohsenol)(註冊商標)EG-05P(日本合成化學公司製，鹼化度：86.5~89.0 mol%，黏度：4.8~5.8 mPa．s(係於20℃時針對4%水溶液利用霍普勒黏度計之測定值))。

「聚乙烯醇‧丙烯酸‧甲基丙烯酸甲酯共聚合物(PVA共聚合物)」係指部分鹼化之聚乙烯醇，與丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯進行共聚合後之高分子，為白色~帶黃白色的塊狀或粉末。

與本發明有關之「PVA共聚合物」中適合的平均聚合度係450~550。與本發明有關之「PVA共聚合物」中適合的重量平均分子量係40,000。

與本發明有關之PVA共聚合物適合的市售品可舉出例如POVACOAT(註冊商標)Type：F(大同化成工業製，重量平均分子量：約40,000，平均聚合度：450~550，聚合比例：部分鹼化聚乙烯醇為80質量%，丙烯酸為17.5質量%，甲基丙烯酸甲酯為2.5質量%)。

PVA或PVA共聚合物的含(摻混)量，考量含普羅芬製劑粒子的比表面積等，且自充分抑制普羅芬的融點降低之觀點而言，相對於1質量份的普羅芬，以0.04質量份以上為佳，由於超過需求的薄膜被覆自經濟性等觀點而言並不適當，而以0.4質量份為上限。

利用含PVA或PVA共聚合物的薄膜層，對含普羅芬製劑粒子進行被覆，係可使用於固形製劑領域中一般常用的方法進行。方法可舉出例如將製劑粒子投入流動床造粒乾燥機(流動床覆膜機)，再以含PVA或PVA共聚合物的薄膜被覆液進行噴灑，同時使其乾燥之方法。

薄膜被覆液中除PVA或PVA共聚合物之外，亦可含有使其他被覆劑、可塑劑、懸濁劑、塑化劑、著色劑等溶解、懸濁於純水中者。

其他被覆劑可舉出例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物E、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物RS、甲基丙烯酸酯共聚合物L、甲基丙烯酸酯共聚合物LD、甲基丙烯酸酯共聚合物S等高分子物質、棕櫚蠟、明膠、琥珀醯明膠、阿拉伯膠、紫蟲膠等天然系高分子物質、普魯藍多醣、幾丁聚醣等多醣類。

可塑劑可舉出例如蔗糖脂肪酸酯、石蠟、己二酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、甘油、濃縮甘油、丙二醇。

懸濁劑可舉出例如蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醣醇(聚山梨醣醇80等)、聚甘油脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚合物。

塑化劑可舉出例如滑石、鋁鎂矽酸鹽、含水二氧化矽、二氧化矽、氧化鈦、硬酯酸鎂、硬酯酸鈣。

著色劑可舉出例如氧化鈦、氧化鋅、滑石、薑黃萃取液、焦糖、胡蘿蔔素液、β-胡蘿蔔素、葉綠素銅、銅葉綠素鈉、核黃素、炭黑、藥用炭、食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色102號、食用藍色1號、食用藍色2號、食用黃色4號鋁麗基等焦煤色素。

本發明之固形製劑，除含普羅芬之製劑粒子以及含止痛靈之製劑粒子之外，可因應需要添加、混合：含有與普羅芬及止痛靈存在摻混禁忌的有效成分之製劑粒子、含有可輔助普羅芬及止痛靈鎮痛效果的藥效成分(例如溴異戊醯脲)之製劑粒子、塑化劑等，可提供為粉劑、顆粒劑、微粒劑或膠囊劑等。且，添加、混合於含普羅芬製劑粒子以及含止痛靈製劑粒子等之塑化劑，若為可使製劑粒子的可塑性提高之成分為佳，例如可舉出前述之鋁鎂矽酸鹽等。

本發明之含普羅芬以及止痛靈之固形製劑之製造，可採用例如下述之方法進行。首先，將普羅芬與止痛靈以不相接觸之方式與個別的粉體混合。亦即，將普羅芬與前述添加劑一同混合，轉動流動床造粒後進行乾燥，獲得含普羅芬製劑粒子。將所得的粒子投入瓦斯特筒(Wurster column)型之流動床覆膜機，再將使PVA或PVA聚合物、前述之可塑劑、懸濁劑、著色劑等經溶解、懸濁於純水而形成固體成分濃度約15%之覆膜液，以相對於1質量份含普羅芬製劑粒子，噴灑0.75~3.7質量份，而獲得經以含PVA或PVA聚合物之薄膜層進行被覆之含普羅芬製劑粒子。接著，將止痛靈與前述之添加劑一同混合，轉動流動床造粒後進行乾燥，獲得含止痛靈製劑粒子。再將經以薄膜層被覆之含普羅芬製劑粒子，及含止痛靈製劑粒子，與前述之塑化劑等一同進行混合，可獲得目標物之含普羅芬以及止痛靈之固形製劑。

另外，利用該等方式所得之固形製劑，係可因應粒子大小等填充於包裝容器及分包，提供為粉劑、顆粒劑等之外，尚可填充於明膠製之膠囊中，作為膠囊劑而提供使用。

【實施方式】 [實施例]

以下舉製造例、實施例、比較例以及試驗例，進而詳細說明本發明。

製造例1調製含普羅芬製劑粒子

量秤27,000g之普羅芬，240g之核黃素，3,000g之二氧化矽，12,000g之結晶纖維素，21,000g之糖粉，再將混合後之粉體，以溶解於54,600g之純水中之5,400g之羥丙基纖維素(HPC-L)形成之溶液作為結合液，利用轉動流動床造粒機(多重造粒機(Multiplex)(商品名)：Powrex公司製)進行造粒，製造平均粒子徑為222μm之含普羅芬製劑粒子。

製造例2調製含止痛靈製劑粒子

量秤126g之止痛靈，75g之無水咖啡因，60g之結晶纖維素，300g之右旋甘露糖醇，30g之羥丙基纖維素(HPC-L微粉)，6g之二氧化矽，混合後之粉體係以純水作為造粒溶媒，使用攪拌造粒機(垂直式造粒機(商品名)：Powrex公司製)進行造粒。所得之造粒物使用流動床乾燥機(Freund公司製)進行乾燥，乾燥後以30M(500μm)之篩網進行分級，將殘留於篩網者進行粗碎，獲得平均粒子徑為164μm之含止痛靈製劑粒子。

製造例3其他製劑粒子

量秤300g之溴異戊醯脲，60g之結晶纖維素，204g之右旋甘露糖醇，30g之羥丙基纖維素(HPC-L微粉)，6g之二氧化矽，使用與製造例2相同之方法進行造粒後，獲得平均粒子徑為127μm之製劑粒子。

(實施例1)

將製造例1中所得之570g的製劑粒子，投入附設有導流管之流動床造粒機(GPCG)(商品名)：Powrex公司製)內，使用經溶解、分散於720g之純水中之：36g之羥丙基甲基纖維素、36g之PVA(高先諾爾EC-05P(商品名)：日本合成化學公司製)、9.6g之石蠟、9.6g之棕櫚蠟、2.4g之蔗糖脂肪酸酯、2.4g之聚山梨糖醇-80以及24g之氧化鈦，所形成之覆膜液，藉由噴灑法製造經以薄膜層被覆之630g之製劑粒子(被覆量：相對於製劑粒子10%)。於所得之經以薄膜層進行被覆之0.42g之製劑粒子中，加入並混合：製造例2所得之0.397g之製劑粒子、製造例3所得之0.399g之製劑粒子、0.012g之鋁鎂矽酸鹽、甜味料以及香料後之粉體，填充於包材內，獲得目標之含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

(實施例2)

將製造例1中所得之570g的製劑粒子，使用經溶解、分散於586g之純水中之：96g之PVA聚合物(POVACOAT Type F(商品名)：大同化成工業製)、9.6g之滑石以及14.4g之氧化鈦所形成之覆膜液，利用與實施例1相同之方法，製造經以薄膜層被覆之630g之製劑粒子(被覆量：相對於製劑粒子10%)。於所得之經以薄膜層進行被覆之0.42g之製劑粒子中，加入並混合：製造例2所得之0.397g之製劑粒子、製造例3所得之0.399g之製劑粒子、0.012g之鋁鎂矽酸鹽、甜味料以及香料後之粉體，填充於包材內，獲得目標之含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

(比較例1)

將製造例1中所得之570g的製劑粒子，使用經溶解、分散於1150g之純水中之：68g之羥丙基甲基纖維素以及46g之滑石所形成之覆膜液，利用與實施例1相同之方法，製造經以薄膜層被覆之630g之製劑粒子(被覆量：相對於製劑粒子10%)。於所得之0.42g之製劑粒子中，加入並混合：製造例2所得之0.397g之製劑粒子、製造例3所得之0.399g之製劑粒子、0.012g之鋁鎂矽酸鹽、甜味料以及香料後之粉體，填充於包材內，獲得目標之含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

(比較例2)

將製造例1所得之0.38g之製劑粒子、製造例2所得之0.397g之製劑粒子、製造例3所得之0.399g之製劑粒子、0.036g之鋁鎂矽酸鹽、甜味料以及香料混合後之粉體，填充於包材內，獲得含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

(比較例3)

將製造例1所得之0.38g之製劑粒子、製造例2所得之0.397g之製劑粒子、製造例3所得之0.399g之製劑粒子、0.036g之二氧化矽、甜味料以及香料混合後之粉體，填充於包材內，獲得含普羅芬與止痛靈之固形製劑。

(試驗例1) [評價方法]

將試驗製劑保存於40℃、75%RH之條件下3個月後，以日本藥典一般試驗法粒度試驗法為基礎，進行過篩區分，觀察製劑粒子之固結、凝集狀態。

[結果]

結果示於表1。

如同表1明確所示，相對於由未進行薄膜被覆之製劑粒子所形成之固形製劑(比較例2及3)，因製劑粒子凝集而產生大量的粗大粒子，進行薄膜被覆，且含有經以薄膜層被覆之含普羅芬製劑粒子之固形製劑(實施例1、2及比較例1)，使粗大粒子的產生被抑制，其中尤以利用含有含PVA(實施例1)以及PVA聚合物(實施例2)之薄膜層進行被覆之含普羅芬製劑粒子之固形製劑，幾乎未發現產生凝集。

[產業上的可利用性]

由於根據本發明，可將摻混有普羅芬與止痛靈之固形製劑提供為粉劑及顆粒劑等，加上先前之雙層錠及多層錠，更拓展供給項目之變化性，可更確切地對應消費者 (患者)之需求。

Claims

一種含有普羅芬(Ibuprofen)以及止痛靈(Ethenzamide)之固形製劑，其特徵係將普羅芬與止痛靈摻混於相異的製劑粒子中，且將含有普羅芬之製劑粒子，以含有聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之薄膜層進行被覆。
如請求項1之含有普羅芬以及止痛靈之固形製劑，其中薄膜層中之聚乙烯醇或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚合物之含量，相對於1質量份之普羅芬，為0.04~0.4質量份。
如請求項1或2項之含有普羅芬以及止痛靈之固形製劑，該固形製劑係粉劑、顆粒劑、微粒劑或膠囊劑。