TW201406410A - 薄片成形體及止血材 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種聚合物組成物之薄片成形體，其含有由纖維蛋白原(fibrinogen)及凝血酶(thrombin)所組成群組選出之至少一種蛋白質，與由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物所成；以及提供一種層合薄片成形體，其包含含有纖維蛋白原與水溶性聚合物而成之第1聚合物組成物層、及含有凝血酶與脂肪族聚酯而成之第2聚合物組成物層所成。該等成形體係應用於創傷部位作為止血材之功能。
Description
本發明係關於薄片成形體及由該等所成之止血材。更詳言之，本發明係關於含有纖維蛋白原及/或凝血酶，且該等之止血性蛋白質之溶出性及擔持性良好，且止血性優異之薄片成形體及由該等所成之止血材。
纖維蛋白原係在血液凝固級聯之最終階段中存在之凝固因子。血管受到損傷時產生凝固系之活性化，於最終經活性化之凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉換成不溶性之纖維蛋白原。該纖維蛋白原具有接著力，且發揮止血及創傷治癒之重要功能。
於醫療現場，尤其是外科手術中，止血及組織閉鎖等之組織接著操作係賦予重要位置，應用本原理之纖維蛋白原糊接著材已廣泛利用於外科手術現場。
關於纖維蛋白糊接著材之使用方法，迄今已進行各種檢討，為實現改善，而有將纖維蛋白原溶液及凝血酶溶液塗佈或噴霧於患部之液狀型製劑(2液混合製劑：參照特
公平9-2971號公報及國際公開WO97/33633號)，或將使纖維蛋白原與凝血酶混合固定化於膠原蛋白等之支撐體上而成之薄片貼附於患部之薄片製劑(參照特表2004-521115號公報)。
然而，現行之液狀型製劑中，由於使用時須分別使經冷凍乾燥之纖維蛋白原與凝血酶溶解而使用，故使冷凍乾燥製劑溶解需要數分鐘左右之時間，並非為與緊急時之手術對應方面或簡便性上可滿足之劑型。
另外，上述纖維蛋白糊接著材中，由於纖維蛋白原濃度越高可獲得越強的接著力，故為了展現強力的接著力，必須使少量的高濃度凝血酶作用於高濃度之纖維蛋白原。
然而，現行之液狀型製劑由於係使纖維蛋白原溶液與凝血酶溶液等量混合而使濃度減半，無法發揮纖維蛋白原之最大效力。另外，纖維蛋白原之濃度現實上10%左右之溶液為濃度界限，故2液等量混合之系中，濃度之改良亦困難。
就此而言，薄片製劑由於可以高濃度對患部施用纖維蛋白原溶液，故理論上被期待有比2液混合製劑更強固的接著力。且，若為薄片製劑，則可對噴出性．滲出性之出血部位進行壓迫止血．壓迫閉鎖，而被期待有優異之便利性。
使用薄片狀之組織接著材時，為了以高濃度將纖維蛋白原溶液施用於患部，故使用於創傷部位時，有必要增大薄片製劑對組織之浸透性。又，為了將薄片製劑密著於創
傷部位而有將其拉攏、彎折之情況，故有必要提高薄片之柔軟性或2成分之保持力，以使薄片不會因該力而破損或不會引起纖維蛋白原成分及凝血酶成分脫落。
將有效成分固定化於各種基材上之薄片狀組織接著材及薄片狀止血材已有報導(參照特公昭61-34830號公報、特表2002-513645號公報、國際公開WO2004/064878號及國際公開WO2005/113030號)。特公昭61-34830號公報中，揭示將纖維蛋白原及凝血酶固定化於源自馬之膠原蛋白表層上而成之薄片製劑且已實用化(TachoComb(註冊商標))。然而，膠原蛋白基材由於有厚度而較硬，故於創傷部位之密著性降低，會有難以有效閉鎖之情況。且，本薄片製劑之支撐體為馬膠原蛋白，在使用對象為人時，由於存在有出現對異種蛋白質之抗體或普里昂蛋白(prion(蛋白質感染性粒子，proteinaceous infectious particle))病等之人畜共通感染症之危險性，故難以稱為是理想者。
特表2002-513645號公報中揭示均等地分散有止血化合物之紙狀組成物。該組成物係在非水性溶劑中形成由活體吸收性聚合物與止血化合物(主要為止血酶、纖維蛋白原)所成之纖維狀紙漿，且施以造紙處理而製造。相對於前述之膠原蛋白，止血時間減少14倍，且使用中可重複貼附。然而由於為紙狀，故對組織追隨性尚有改善之餘地。
國際公開WO2004/064878號及國際公開
WO2005/113030號中揭示併用將凝血酶固定於活體吸收性合成不織布上而成之薄片與纖維蛋白原溶液之材料。關於該等組成物，係將不織布浸漬在有效成分水溶液中，藉由施以冷凍乾燥而進行複合化。關於該方法，有冷凍乾燥步驟之良率差、薄片之柔軟低、經固定化之蛋白質之擔持性差而會自薄片剝落等之問題點。
特開2009-183649號公報中揭示基於控制凝固反應之目的，而在含有纖維蛋白原之層與含有凝血酶之層之中間設置以纖維素衍生物作為材料之中間層之薄片狀組織止血材，但該組織止血材中所含之纖維蛋白原之溶解性不足，且由於為冷凍乾燥品故處理性差，會有無法剪裁之問題。
另外，作為薄片製劑，分別於特開2010-069031號公報中揭示由固定化有含非離子界面活性劑之纖維蛋白原之活體吸收性支撐體及固定化有凝血酶固定化之活體吸收性支撐體所組成之薄片狀纖維蛋白糊接著材，於特表2002-515300號公報中揭示由纖維蛋白原層、凝血酶層、吸收物質層等所組成之止血三明治繃帶，而且於特表2009-533135號公報中揭示包含第一吸收性不織布、一層以上之第二吸收性織布或織物與凝血酶及/或纖維蛋白原之多孔創傷處置用品。然而，該等止血材由於藉由纖維蛋白原及凝血酶之冷凍乾燥而製造，故容易產生纖維蛋白原及凝血酶之脫落，柔軟性亦不充分，為使纖維蛋白原與凝血酶鄰接之如上述之組織接著效果不足。另外，於纖維蛋白原與凝血酶直接接觸之形態時，由於在保存中稍有水分
即會進行凝固反應而形成纖維蛋白，故亦有保存安定性之問題。再者，由於需要冷凍乾燥，故在製造中會有耗費較多時間與較麻煩之問題。
藉由如此纖維蛋白原與凝血酶之組合，可期待實際效果與便利性之薄片狀止血材尚未確立。且，為了發揮強力的組織接著效果，必須有高濃度之纖維蛋白原溶液，但由於纖維蛋白原之溶解性差，故以過去組成之狀態將纖維蛋白原固定化於支撐體上時，由於纖維蛋白原幾乎不溶解故無法期待可發揮充分之藥效。
本發明之目的係提供一種止血性蛋白質亦即纖維蛋白原及/或凝血酶之擔持性及溶出性良好，柔軟性(組織追隨性)進而止血性優異之薄片成形體。
本發明之另一目的係提供一種由本發明之上述薄片成形體所成之適用於創傷部位且可達成優異之止血效果之止血材。
本發明之進而其他目的及優點可由以下之說明加以了解。
依據本發明，本發明之上述目的及優點，第1，可藉由一種聚合物組成物之薄片成形體達成，該薄片成形體含有由纖維蛋白原及凝血酶所組成群組選出之至少一種蛋白質，與由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物。
依據本發明，本發明之上述目的及優點，第2，可藉由一種層合薄片成形體達成，該層合薄片成形體包含由含有以前段落之薄片成形體之組合之纖維蛋白原與水溶性聚合物所成之第1薄片成形體層及由含有凝血酶與脂肪族聚酯所成之第2薄片成形體層。
另外，依據本發明，本發明之上述目的及優點，第3，可藉由由本發明之上述薄片成形體或層合薄片成形體所成之止血材達成。亦即，該等成形體係適用於創傷部位，用於作為止血材而處置創傷部位所使用。
圖1係顯示由含有凝血酶之聚乙醇酸-聚乳酸共聚物之纖維成形體所成之凝血酶溶出性之圖。
本發明之薄片成形體為含有由纖維蛋白原及凝血酶所組成群組選出之至少一種蛋白質，與由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物(以下亦稱為「基材聚合物」)之聚合物組成物的薄片成形體。此處所謂「含有蛋白質」係指蛋白質之至少一部份進入到基材聚合物組成物內部之狀態。此種構造為與蛋白質存在於組成物表面或組成物之空隙之藉由凍結乾燥產生之複合體不同，蛋白質之擔持性優異。
作為本發明之薄片成形體只要是薄片狀者即無特別限
制，列舉較佳者為纖維成形體及薄膜成形體。所謂纖維成形體係指使所得之一根或複數根纖維層合、織造、編織、或者以其他方法形成之3次元之成形體。至於具體之纖維成形體之形態列舉為例如不織布。另外，以此為基礎進行加工而成之管、網等亦包含於纖維成形體中。所謂薄膜成形體係表示以吹塑擠出成形法、T模嘴擠出成形法等之擠出成形法、簾流法、澆鑄法(cast method)等成形法而製作之薄膜狀成形體。
本發明之薄片成形體可單獨亦可與含有纖維蛋白糊中之互補蛋白質(對於凝血酶為纖維蛋白原，或對於纖維蛋白原為凝血酶)之第2薄片組合而發揮其效果。單獨使用時，較好為於脂肪酸聚酯中含有凝血酶之纖維成形體。
又，上述之薄片成形體可作為構成與本發明之第2薄片成形體之層合薄片成形體的薄片成形體而使用，但與本發明之第2薄片成形體之層合薄片成形體係由含有含纖維蛋白原與水溶性聚合物所成之第1薄片成形體及由含有凝血酶與脂肪族聚酯所成之第2薄片成形體之層合薄片成形體。
本發明中所用之止血性蛋白質的纖維蛋白原及凝血酶可為由動物調製者，亦可為利用基因重組技術製造者。若為源自動物則較好源自人類。且亦可使用改變胺基酸序列之蛋白質。
又，上述聚合物組成物尤其在含有纖維蛋白原及凝血酶之情況等，於保存中會有一部分產生纖維蛋白之情況，
但此含纖維蛋白之組成物亦屬本發明之範圍。
本發明所用之止血性蛋白質中亦可添加藥學上容許之添加劑。此等添加劑之例列舉為血液凝固第XIII因子、白蛋白、異白胺酸、甘胺酸、精胺酸、穀胺酸、苯基丙胺酸、組胺酸、界面活性劑、氯化鈉、糖醇(葡糖醇、甘露糖醇等)、海藻糖(trehalose)、檸檬酸鈉、抑肽酶(aprotinin)及氯化鈣所組成群組選出之一種以上。
本發明所用之止血性蛋白質或止血性蛋白質與添加劑之混合物亦可分別以分子分散於基材聚合物中而存在，但較好使各分子凝聚成粒子(以下包含與添加劑之混合粒子有時記載為「蛋白質粒子」)分散於基材聚合物中而存在。藉此，可提高止血性蛋白質之溶出性或在薄片成形體為纖維狀成形體時可提高薄片之柔軟性。
本發明中，所含有之蛋白質粒子之平均粒徑為0.1~200μm。製作粒徑小於0.1μm之粒子技術上有困難。且大於200μm時，所得薄片成形體脆弱化，處理上困難故欠佳。較好為0.5至150μm，更好為1~100μm。
本發明之薄片成形體為纖維成形體時，相對於基材聚合物通常含有1~200重量%，較好10~100重量%，更好20~100重量%，又更好50~100重量%之含蛋白質粒子。比其少時，會有蛋白質自薄片成形體之溶出性、薄片成形體之柔軟性或止血性變不良之情況，且太多時由於薄片成形體本身之自我支撐性降低故不佳。又，於薄膜成形體之情況，相對於基材聚合物通常含有100重量%以上，較好
500重量%以上，更好800~950重量%之含蛋白質粒子。比其少時，會有止血性不良之情況，太多時會有薄膜之成形性不良之情況。
本發明中所用之脂肪族聚酯具體可例示由乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯、聚甘油癸二酸、聚羥基烷酸、聚丁二酸丁二酯、及該等之衍生物。該等中，較好為聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、及該等之共聚物，以及該等之混合物所組成群組選出。
此處，使用聚乳酸之共聚物時，亦可包含賦予伸縮性之單體成分。此處所謂賦予伸縮性之單體成分可例示為己內酯單體、或乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、聚己內酯二醇、聚碳酸烷二酯二醇、聚乙二醇單元等之軟質成分。該等軟質成分愈少愈好，以每一聚合物單元未達50mol%較佳。軟質成分多於此時容易喪失自我支撐性，太過柔軟而不易處理。
使用聚乳酸或其共聚物時，構成聚合物之單體有L-乳酸、D-乳酸，但並無特別限制。且聚合物之光學純度或分子量、L體與D體之組成比或排列並無特別限制，但較好為L體較多的聚合物，亦可使用聚L乳酸與聚D乳酸之立體錯合物。另外，聚合物之分子量通常為1×103~5×106，較好為1×104~1×106，更好為5×104~5×105。且，聚合物之末端構造或使聚合物聚合之觸媒可任意選擇。
本發明所用之水溶性聚合物可列舉較佳者為例如具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物及水溶性纖維素衍生
物。
具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物列舉為例如使N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己內醯胺類聚合或共聚合所得之均聚物或共聚物。此種聚合物具體列舉為聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基-2-哌啶酮)、聚(N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮)、聚(N-乙烯基-ε-己內醯胺)、聚(N-乙烯基-7-甲基-ε-己內醯胺)等。
另外，前述共聚物具體列舉為使N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己內醯胺等與例如乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、馬來酸酯、馬來酸、丙烯腈、苯乙烯、烷基乙烯基醚、N-乙烯基咪唑、乙烯基吡啶、烯丙基醇、烯烴類等共聚合獲得之共聚物。又，前述酯類列舉為碳數1~20之烷酯、二甲胺基烷酯及其四級鹽、羥基烷酯等。該主幹聚合物(stock polymer)可僅使用一種，亦可併用兩種以上。就製造容易或取得容易而言，最好為聚乙烯吡咯烷酮。
本發明中使用之具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物之平均分子量並無特別限制，但通常為1×103~5×106，較好為1×104~1×106，更好為5×104~5×105。另外，聚合物之末端構造或使聚合物聚合之觸媒可任意選擇。
另外，水溶性纖維素衍生物係由羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及該等之混合物所組成群組選出。
該等中，較好為由羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及該等之混合物所組成群組選出，最好為羥基丙基纖維素。
又，本發明所用之水溶性纖維素衍生物之分子量並無特別限制，例如在濃度2%、20℃下進行黏度測定時，通常為1~10000mPa．s，較好為2~5000mPa．s，更好為2~4000mPa．s。
本發明之薄片成形體中，在不損及其目的之範圍內，亦可併用其他聚合物或其他化合物。例如，聚合物共聚物、聚合物摻合物、化合物混合。化合物混合之例具體列舉為磷脂質、界面活性劑等。
本發明所用之聚合物較好為高純度，亦即聚合物中所含之添加劑或可塑劑、殘留觸媒、殘留單體、成形加工或後加工所使用之殘留溶劑等之殘留物愈少愈好。尤其是用於醫療時有必要抑制至低於安全性之基準值。
本發明之薄片成形體之平均厚度，在纖維成形體時，通常為10~1000μm，較好為50~200μm，更好為100~150μm。比其小時，無法保有薄片成形體之強度，無法剪裁故不佳，較大時由於薄片成形體之柔軟性及/或止血性降低故不佳。薄片成形體為薄膜成形體時，其平均厚度通常為5~200μm，較好為10~100μm。
本發明之薄片成形體含纖維蛋白原時，較好以0.05~30mg/cm2之範圍包含纖維蛋白原。纖維蛋白原之含量少於0.05g/cm2時無法顯示基於蛋白質特性之效果，多
於30mg/cm2時，纖維成形體本身變得脆弱而不佳。較佳之含量為0.1~25mg/cm2，更好為0：2~25mg/cm2。另外，尤其是薄片成形體為薄膜成形體時，就止血性之觀點而言纖維蛋白原含量為2mg/cm2以下，較好為1.5mg/cm2以下，更好為1.4mg/cm2以下。
本發明之薄片成形體含凝血酶時，其含量較好為0.1~100U/cm2之範圍。凝血酶之含量少於0.1U/cm2時無法顯示止血效果，多於100U/cm2時，薄片成形體本身變脆弱而不佳。較佳之含量為2~80U/cm2，更好為5~50U/cm2。
本發明中，所謂纖維成形體係指使所得之一根或複數根纖維層合、織造、編織或以其他方法形成之3次元成形體。具體之纖維成形體之形態列舉為例如不織布。再者，以此為基礎進行加工而成之管、網等亦包含於纖維成形體中。
本發明之薄片成形體為纖維成形體時，較佳之平均纖維徑為0.01~50μm。平均纖維徑小於0.01μm時，無法保有纖維成形體之強度故不佳。且平均纖維徑大於50μm時，由於纖維之比表面積變小故使止血性蛋白質之溶解性變差而欠佳。再者較佳之平均纖維徑為0.02~30μm。又，所謂纖維徑係表示纖維剖面之直徑。纖維剖面之形狀並不限於圓形。可為橢圓形或異形。該情況之纖維徑係以該橢圓形之長軸方向之長度與短軸方向之長度之平均作為其纖維徑而算出。且，纖維剖面非圓形亦非橢圓形時係算出近似
圓或橢圓之纖維徑。
本發明之薄片成形體為纖維成形體時，其每單位面積重量較好為0.1~50mg/cm2。每單位面積重量小於0.1mg/cm2時無法充分擔持止血性蛋白質故不佳。且，單位面積重量大於50mg/cm2時，引起炎症之可能性高故不佳。更好為0.2~20mg/cm2。
本發明之薄片成形體為纖維成形體時，其鬆密度較好為100~200mg/cm3。鬆密度小於100mg/cm3時處理性降低故不佳。且鬆密度大於200mg/cm3時，纖維成形體之空隙變少，由於柔軟性及止血性蛋白質之溶出性降低故不佳。
本發明之薄片成形體為纖維成形體時，其製法亦可採用塑膠纖維之製造中所採用之任一種方法而無特別限制，但為了防止止血性蛋白質之活性降低，較好藉由能夠使止血性蛋白質或含止血性蛋白質粒子容易地分散之溶液成形而進行。且，纖維成形體較好為長纖維。所謂長纖維具體而言係指由紡絲加工至纖維成形體之步驟中，未施加切斷纖維之步驟所形成之纖維成形體。可以電紡絲法、紡黏法、熔融吹塑法等形成，但較好使用電紡絲法。
電紡絲法係藉由對使聚合物溶解於溶劑中而成之溶液施加高電壓，於電極上獲得纖維成形體之方法。作為步驟則包含使高分子溶解於溶劑中製造溶液之步驟，對該溶液施加高電壓之步驟，噴出該溶液之步驟，使溶劑自噴出之溶液蒸發形成纖維成形體之步驟，作為任意實施之步驟的使所形成之纖維成形體之電荷消失之步驟，與利用電荷消
失而累積纖維成形體之步驟。
針對電紡絲法中之製造紡絲液之階段加以說明。本發明中之紡絲液較好使用由基材聚合物溶液與止血性蛋白質粒子所成之懸浮液。
懸浮液中之基材聚合物濃度較好為1~30重量%。聚合物濃度低於1重量%時，難以形成纖維成形體而不佳。且高於30重量%時，所得纖維成形體之纖維徑變大，且懸浮液之黏度變高故不佳。更好懸浮液中之聚合物濃度為1.5~20重量%。
水溶性聚合物之溶劑只要是可溶解水溶性聚合物，且與止血性蛋白質粒子形成懸浮液，在紡絲階段可蒸發、形成纖維者即無特別限制，可單獨使用一種亦可組合複數種溶劑。列舉為例如氯仿、2-丙醇、甲苯、苯、苄基醇、二氯甲烷、四氯化碳、環己烷、環己酮、三氯乙烷、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1-丙醇、苯酚、吡啶、乙酸、甲酸、六氟-2-丙醇、六氟丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基嗎啉-N-氧化物、1,3-二氧雜環戊烷、水、及該等溶劑之混合溶劑。該等中，就處理性或物性等而言，較好使用二氯甲烷、氯仿、2-丙醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺。
使脂肪族聚酯溶解之溶劑只要是可使脂肪族聚酯溶解，且與止血性蛋白質粒子形成懸浮液，在紡絲階段可蒸發、形成纖維者即無特別限制，可單獨使用一種亦可組合複
數種溶劑。列舉為例如氯仿、2-丙醇、甲苯、苯、苄基醇、二氯甲烷、四氯化碳、環己烷、環己酮、三氯乙烷、甲基乙基酮、乙酸乙酯、及該等之混合溶劑。且，在形成乳液之範圍內，亦可包含丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1-丙醇、苯酚、吡啶、乙酸、甲酸、六氟-2-丙醇、六氟丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基嗎啉-N-氧化物、1,3-二氧雜環戊烷等溶劑。該等中，就處理性或物性而言，較好使用二氯甲烷、乙醇。
調製該懸浮液之方法並無特別限制，可使用超音波或各種攪拌方法。至於攪拌方法亦可使用如均質機之高速攪拌或攪動機(attritor)、球磨機等攪拌方法。其中較好為以超音波處理之分散方法。
且，以溶劑與止血性蛋白質粒子形成懸浮液後，亦可添加水溶性聚合物或脂肪族聚酯而調製紡絲液。
另外，調製懸浮液前亦可對止血性蛋白質粒子進行微細處理。至於微細處理有乾式粉碎與濕式粉碎，本發明中可採用任一種方法，亦可組合二者。乾式粉碎處理列舉為使用球磨機之處理、使用行星式研磨機或振動研磨機之處理、使用研缽藉由研缽棒搗碎之處理、使用介質攪拌型粉碎機、擊錘式研磨機等衝擊式粉碎機、噴射研磨機、使用石臼之擂潰處理等。另一方面，濕式粉碎處理列舉為於使止血性蛋白質分散於適當分散介質之狀態，以高剪斷力之攪拌裝置、混練裝置等進行攪拌之處理，或在分散於介質
中之狀態之球磨機、珠粒研磨機處理等。再者，亦可使用藉由噴霧乾燥機製作之止血性蛋白質粒子。
接著，針對對溶液施加高電壓之階段、噴出溶液之階段、及使溶劑自噴出之溶液蒸發而形成纖維成形體之階段加以說明。
本發明之纖維成形體之製造方法中，為了使由聚合物溶液與止血性蛋白質粒子所成之懸浮液噴出，形成纖維成形體，有必要對懸浮液施加高電壓。施加高電壓之方法只要是使懸浮液噴出，形成纖維成形體者即無特別限制，但有將電極插入溶液中施加電壓之方法，或對溶液噴出噴嘴施加電壓之方法等。
又，亦可與施加於溶液之電極另外設置輔助電極。且，施加電壓之值只要是可形成前述纖維成形體即無特別限制，但通常較好為5~50kV之範圍。施加電壓小於5kV時，紡絲液無法噴出而無法形成纖維成形體故不佳，施加電壓大於50kV時，會引起自電極向接地電極之放電故不佳。更好為10~30kV之範圍。期望之電位只要以任意適當方法運作即可。
藉此，使由聚合物溶液與止血性蛋白質粒子所成之懸浮液噴出後立即使所使用之溶劑揮發而形成纖維成形體。通常之紡絲係在大氣下、於室溫進行，但揮發不充分時亦可在負壓下進行、或在高溫之環境下進行。另外，紡絲之溫度與溶劑之蒸發行為或紡絲液之黏度有關，但通常為0~50℃之範圍。
接著，針對使所形成之纖維成形體的電荷消失累積之階段加以說明。使纖維成形體之電荷消失累積之方法並無特別限制，但列舉為藉由將纖維成形體捕集於接地電極上使電荷消失，同時累積之方法。另外列舉為以電離器(ionizer)等在累積前使電荷消失之方法。該情況下，累積纖維成形體之方法並無特別限制，但通常之方法為藉由電荷消失使纖維成形體之靜電力消失，利用自重而落下、累積之方法。且視需要，亦可進行使靜電力消失並吸引纖維成形體而累積於網上之方法，使裝置內之空氣對流而累積於網上之方法等。又，所謂電離器為藉由內置之離子產生裝置產生離子，且藉由將離子釋出於帶電物上使帶電物之電荷消失之裝置。構成本發明之纖維成形體之製造方法中所用之電離器之較佳離子產生裝置列舉為對內置之放電針施加高電壓而產生離子之裝置。
該電紡絲法為習知，只要可調製本發明之纖維成形體，則其裝置或條件並未限定，除了後述之實施例以外，亦可參考例如國際公開WO2004/072336號說明書或國際公開2005/087988號說明書之記載。
本發明之薄片成形體為薄膜成形體時，其製法亦可為過去以來作為薄膜之製法所採用之任一種方法製造。列舉為例如澆鑄法(cast method)。如此成形可藉由熔融成形進行，亦可藉由溶液成形進行，但為防止止血性蛋白之活性下降，較好進行能夠使止血性蛋白質容易地分散之溶液成形。
接著，針對本發明之層合薄片成形體加以說明。
本發明之層合薄片成形體含有由含纖維蛋白原與水溶性聚合物所成之第1聚合物組成物層及由含凝血酶與脂肪族聚酯所成之第2聚合物組成物層。
水溶性聚合物係由纖維素衍生物、具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、玻尿酸、葡聚糖、普魯藍多醣或澱粉或該等之混合物所選出。
水溶性聚合物較好為纖維素衍生物或具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物，或該等之混合物。
纖維素衍生物具體而言係由羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、及羧基甲基纖維素鈉、及該等之混合物所組成群組選出。
該等中，較好為由羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、及該等之混合物所組成群組選出，最好為羥基丙基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮。
又，水溶性聚合物為具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物時之平均分子量並無特別限制，但通常為1×103~5×106，較好為1×104~1×106，更好為5×104~5×105。且，聚合物之末端構造或使聚合物聚合之觸媒可任意選擇。
且，水溶性聚合物為纖維素衍生物時，在濃度2%、20℃下進行黏度測定時，較好為0.01~10000mPa．s，更好為0.1~5000mPa．s，又更好為0.1~1000mPa．s，最好為
0.1~100mPa．s之範圍內者。
水溶性聚合物中，在不損及其目的之範圍內，亦可併用其他聚合物或其他化合物。例如，聚合物共聚合、聚合物摻合、化合物混合。
該水溶性聚合物較好為高純度，亦即聚合物中所含之可塑劑、殘留觸媒、殘留單體、成形加工或後加工所用之殘留溶劑等之殘留物愈少愈好。尤其是用於醫療時需要抑制至低於安全性之基準值。
且，由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層亦可進一步含有藥學上容許之添加劑。此種添加劑之例可列舉與前述薄片成形體之說明中記載者相同者。尤其是纖維蛋白原為平均粒徑0.01~100μm之粒子時，該等添加劑較好添加於該粒子中。
至於脂肪族聚酯係使用與前述薄片成形體之說明所記載者相同。
又，脂肪族聚酯中，在不損及其目的之範圍內，亦可併用其他聚合物或其他化合物。例如，聚合物共聚合、聚合物摻合、化合物之混合。
該脂肪族聚酯較好為高純度，亦即聚合物中所含之添加劑或可塑劑、殘留觸媒、殘留單體、成形加工或後加工所用之殘留溶劑等之殘留物愈少愈好。尤其是用於醫療時需要抑制至低於安全性之基準值。
且，由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層亦可進而含藥學上容許之添加劑。此種添加劑之例列舉為由多元醇、界面
活性劑、胺基酸、少糖、氯化鈉、檸檬酸鈉、及氯化鈣所組成群組選出之一種以上。藉此，有可提高凝血酶之安定性、溶解性、柔軟性等之情況。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之第1聚合物組成物層較好為由纖維成形體或薄膜所組成。纖維成形體係藉由使所得之一根或複數根纖維層合、織造、編織、或者以其他方法形成之3次元之成形體。具體之纖維成形體形態列舉為例如不織布。再者，以此為基礎進行加工而成之管、網等亦包含於纖維成形體中。
薄膜亦可藉過去以來所採用之任一種方法製造。可列舉為例如澆鑄法(cast method)。此種成形可藉由熔融成形進行，亦可藉由溶液成形進行，但為防止止血性蛋白質之活性降低，較好進行能夠使止血性蛋白質容易地分散之溶液成形。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體之平均纖維徑為0.01~50μm。平均纖維徑小於0.01μm時，無法保有纖維成形體之強度故不佳。且平均纖維徑大於50μm時，由於纖維之比表面積變小故使溶解性變差而不佳。再者較好平均纖維徑為0.02~30μm。又，所謂纖維徑係表示纖維剖面之直徑。纖維剖面之形狀並不限於圓形，可為橢圓形或異形。該情況之纖維徑係以該橢圓形之長軸方向之長度與短軸方向之長度之平均作為其纖維徑而算出。且，纖維剖面非圓形亦非橢圓形時係算出近似圓或橢圓之纖維徑。
本發明之層合薄片成形體之平均粒徑較好為50~350μm，更好為100~300μm，又更好為100~250μm。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體之單位面積重量較好為0.1~50mg/cm2。單位面積重量小於0.1mg/cm2時無法充分擔持纖維蛋白原故不佳。且單位面積重量大於50mg/cm2時，由於引起炎症之可能性高故不佳。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體之鬆密度較好為100~200mg/cm3。鬆密度小於100mg/cm3時，處理性降低故不佳。且鬆密度大於200mg/cm3時，纖維成形體之空隙變低，而使柔軟性及溶解性下降故不佳。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體通常以0.05~30mg/cm2之範圍含纖維蛋白原。纖維蛋白原之含量少於0.05mg/cm2時無法顯示止血效果，多於30mg/cm2時纖維成形體本身變脆弱故不佳。較佳之含量為0.1~25mg/cm2，更好為0.2~25mg/cm2。且，尤其是成形體為薄膜成形體之情況，就止血性之觀點而言纖維蛋白原之含量為2mg/cm2以下，較好為1.5mg/cm2以下，更好為1.4mg/cm2以下。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體較好由長纖維所成。所謂長纖維具體而言係指自紡絲加工至纖維成形體之步驟中，未施加切斷纖維之步驟所形成之纖維成形體，可藉電紡絲法、紡黏法、熔融吹塑法等形成，但較好使用電紡絲法。
電紡絲法在混合前述薄片成形體之說明中記載之水溶性聚合物與纖維蛋白原粉末而調製懸浮液時，纖維蛋白原粉末之大小較好為0.01~100μm之範圍。小於0.01μm時製作纖維蛋白原粉末技術上有困難，大於100μm時分散性差，纖維成形體變脆弱故不佳。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄膜亦可藉過去以來所採用之任一種方法製造。列舉為例如澆鑄法(cast method)。此種成形可藉熔融成形進行，亦可藉溶液成形進行，但為防止止血性蛋白質之活性降低，較好進行能夠使止血性蛋白質容易地分散之溶液成形。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄膜中之水溶性聚合物之含量雖依據聚合物之種類而定，但較好為0.1~50重量%，更好為0.5~20重量%。且，纖維蛋白原之蛋白質粒子相對於水溶性聚合物，雖自依據聚合物之種類而定，但通常含有100重量%以上，較好含有500重量%以上，更好含有800~950重量%。比其少時，有止血性不良之情況，較多時有薄膜之成形性不良之情況。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄膜之平均厚度較好為10~1000μm。
由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄膜較好以0.05~10mg/cm2之範圍含纖維蛋白原。少於0.05mg/cm2時難以顯示止血效果，多於10mg/cm2時薄膜本身變脆弱故不佳。更佳之含量為0.1~8mg/cm2，又更好為0.2~4mg/cm2。
本發明中，由脂肪族聚酯及凝血酶所成之第2聚合物組成物層較好由纖維成形體所成。又，關於纖維成形體之定義係如前述。
由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體之平均纖維徑為0.01~50μm。平均纖維徑小於0.01μm小時，無法保有纖維成形體之強度故不佳。且平均纖維徑大於50μm時，由於纖維之比表面積變小故凝血酶之釋出性變差而不佳。又更好平均纖維徑為0.02~30μm。
由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體之平均厚度為10~1000μm。平均厚度小於10μm時，無法保有纖維成形體之強度且無法剪裁而不佳。且平均厚度大於1000μm時，由於纖維成形體之柔軟性降低故不佳。又更好平均厚度為20~500μm。
由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體之每單位面積重量較好為0.1~50mg/cm2。每單位面積重量小於0.1mg/cm2時無法充分擔持凝血酶故不佳。且單位面積重量大於50mg/cm2時，引起炎症之可能性增高故不佳。又更好為0.2~20mg/cm2。
由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體之鬆密度較好為100~200mg/cm3。鬆密度小於100mg/cm3時處理性降低故不佳。且鬆密度大於200mg/cm3時，纖維成形體之空隙降低，而使柔軟性及凝血酶之釋出能降低故不佳。
本發明中，由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體較好含0.1~100U/cm2之凝血酶。凝血酶之含量少於
0.1U/cm2時止血效果不充分而不佳。凝血酶含量多於100U/cm2時纖維成形體本身變脆弱而不佳。較佳之含量為2~80U/cm2，更好為5~50U/cm2。且，凝血酶之含蛋白質粒子相對於脂肪族聚酯通常含1~200重量%，較好含10~100重量%，更好含20~100重量%，又更好含50~100重量%。比其少時，會有凝血酶之溶出性、薄片成形體之柔軟性或止血性不良之情況，且較多時薄片成形體本身之自我支撐性降低故不佳。
由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體較好為長纖維。關於長纖維之意義及其製造方法係如前述。
該由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體可藉電紡絲法製造。電紡絲法記載於前述薄片成形體之說明中。混合脂肪族聚酯與凝血酶粉末調製懸浮液時，凝血酶粉末之大小並無特別限制，較好為0.01~100μm之範圍。小於0.01μm時製作凝血酶粉末技術上有困難，大於100μm時分散性差，纖維成形體變脆弱故不佳。
對於本發明之薄片成形體之表面或層合薄片成形體中之各層表面，在不損及本發明目的之範圍內可任意實施進一步層合綿狀之纖維構造物，或以本發明之層合薄片成形體夾持綿狀構造物成為三明治構造等之加工。
本發明之薄片成形體及層合薄片成形體中之纖維成形體之纖維內部亦可包含任意藥劑。以電紡絲法成形時若為於有機溶劑或水溶液中可溶，且不因溶解而損及其生理活性者，則使用之藥劑無特別限制。
本發明之層合薄片成形體包含1層以上之由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之第1聚合物組成物層，與1層以上之由脂肪族聚酯及凝血酶所成之第2聚合物組成物層，但亦可設置其等以外之層。且，層合該等各層之順序並無限制，亦可有同種層鄰接之部分。
本發明之層合薄片成形體可為各重疊由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之第1聚合物組成物層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之第2聚合物組成物層者，亦可為藉由慣用之塗覆方法層合於所形成之任一層上。至於該塗覆方法並無特別限制，列舉為電紡絲、電噴霧、澆鑄、浸漬、噴射、噴霧、熱壓等方法。其中，於由纖維成形體所成之層上層合由纖維成形體所成之層之方法較好為電紡絲法。可將由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體層合於由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體上，亦可將由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之纖維成形體層合於由脂肪族聚酯及凝血酶所成之纖維成形體上。
以本發明之層合薄片成形體作為止血材應用於創傷部位時，較好以使由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與創傷部位接觸之方式應用。藉此，由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層容易與創傷部位接觸，及使由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層溶解，使纖維蛋白原充分浸透於創傷部位中，隨後自由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層直接釋出凝血酶，而伴隨纖維蛋白生成進行凝固反應。又，由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層的脂肪族聚酯發揮作為壓迫
止血所必要之補強材之功能後，隨著時間而分解。
本發明之薄片成形體及層合薄片成形體為薄且柔軟性優異，故與創傷部位之密著性良好。另外，本發明之薄片成形體及層合薄片成形體由於在纖維成形體等中含有有效成分的纖維蛋白原及/或凝血酶，故與冷凍乾燥不同，其擔持性優異。另一方面，由於纖維蛋白原之溶解性及凝血酶之釋出性以及對纖維蛋白原層之溶出性亦優異，故在短時間即展現止血效果。且，由於在短時間內即展現止血效果故而必要之纖維蛋白原量少，而成本方面亦優異。又，本發明之薄片成形體藉由選擇所使用之材料，而成為應用於創傷部位後之創傷部位辨識性優異者。藉此，可視覺上確認以目前為止之製品有困難辨識的止血狀態，於需要縫合時使可容易地特定出應縫合之部位。另外，製造本發明之薄片成形體及層合薄片成形體時不需要冷凍乾燥步驟，故生產性亦優異。
以下，藉由實施例說明本發明之實施形態，但該等並不限制本發明之範圍。
自以數位顯微鏡(KEYENCE股份有限公司：商品名「VHX-100」)，以倍率1000倍攝影以研缽粉碎纖維蛋
白原冷凍乾燥粉末者所獲得之照片隨機選取10個粒子測定直徑，以平均值作為平均粒徑。
自以掃描型電子顯微鏡(KEYENCE股份有限公司：商品名「VE8800」)，倍率3000倍攝影所得纖維成形體表面所得之照片隨機選出20個部位測定纖維徑，求得所有纖維徑之平均值作為平均纖維徑。n=20。
所得纖維成形體，使用高精度數位測量機(MitsuToyo股份有限公司：商品名「LITEMATIC VL-50」)，以測定力0.01N，以n=15測定纖維成形體膜厚且算出平均值。又，本測定中係以測定設備可使用之最小測定力進行測定。
將所得纖維成形體切成50mm×100mm，測定其重量，經換算算出單位面積重量。
由上述測定之單位面積重量與平均厚度計算出鬆密度。
將所得纖維成形體切成1cm×1cm，添加生理食鹽水15μL，確認溶解性。
以10μg/mL將抗人類纖維蛋白原抗體(DAKO A0080)固定化於ELISA板(NUNC 468667)上。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，於各孔中添加BLOCK-S(DS Pharma Bio Medical UK-B80)，予以遮蓋。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，添加檢體。使用人類纖維蛋白原(Enzyme Research Laboratories No.FIB3)作為標準品，作成校正曲線。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，添加HRP標識抗人類纖維蛋白原抗體(CPL 5523)，反應後，以含0.05% Tween20之PBS洗淨，添加TMB試藥(KPL 50-76-02 50-65-02)，靜置6分鐘予以顯色。添加1M H3PO4，停止顯色，以微量盤式分析儀(microplate reader)測定OD450-650nm。
以5μg/mL將抗人類凝血酶抗體(Affinity Biological公司，No.SAHT-AP)固定化於ELISA板(NUNC 468667)上。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，於各孔中添加BLOCK-S(DS Pharma Bio Medical UK-B80)，與遮蓋
。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，添加檢體。使用人類凝血酶(Haematologic Technologies公司：HCT-0020)作為標準品，作成校正曲線。以含0.05% Tween20之PBS洗淨後，以0.1μg/mL添加HRP標識抗人類凝血酶抗體(Affinity Biological公司，No.SAHT-HRP)。反應後，以含0.05% Tween20之PBS洗淨，添加TMB試藥(DaKo S1599)，靜置10分鐘使之顯色。添加0.5M H2SO4，停止顯色，以微量盤式分析儀測定OD450-650nm。
於FALCON公司製造之2008管中添加試料20μL與50mM Tris-HCl(pH8.5)+50mM NaCl緩衝液60μL、20μL之0.1% PLURONIC F-68，在37℃培育3分鐘。使用以相同緩衝液將作為標準品之源自人類血漿之純化α-凝血酶(購自Haematologic Technologies公司：HCT-0020)稀釋成5、2.5、1.25、0.625、0.3125U/mL者。於其反應液中添加100μL之TEST TEAM顯色基質S-2238(1mM：第一化學藥品工業)並攪拌混合，在37℃反應5分鐘後，添加800μL之0.1M檸檬酸溶液停止反應。將反應液200μL移到96孔板中，測定OD405/650。
以研缽粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(Bolheal(註冊商標，以下同)組織接著用：安瓿1)，製作平均粒徑
為14μm之粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末。將該粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於乙醇中後，以成為10wt%之方式溶解聚乙烯吡咯烷酮(K90和光純藥)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/聚乙烯吡咯烷酮=100/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為13.5kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.51μm，平均厚度為285μm，單位面積重量為2.35mg/cm2，鬆密度為82mg/cm3。實施所得纖維成形體之溶解試驗，結果在1秒以內溶解。且，將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質並進行ELISA測定。結果，固定化蛋白質量為0.54mg/cm2。所得薄片可藉剪刀剪裁。
將於實施例1中粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於乙醇後，以成為10wt%之方式溶解聚乙烯吡咯烷酮(K90和光純藥)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/聚乙烯吡咯烷酮=100/200(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為17kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.33μm，平均厚度為469μm
，單位面積重量為5.28mg/cm2，鬆密度為113mg/cm3。實施所得纖維成形體之溶解試驗，結果在1秒以內溶解。且，將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質且進行ELISA測定。結果，固定化蛋白質量為1.61mg/cm2。所得薄片可藉剪刀剪裁。
將於實施例1中粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為16wt%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=20/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為11kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.86μm，平均厚度為137μm，單位面積重量為1.59mg/cm2，鬆密度為116mg/cm3。實施所得纖維成形體之溶解試驗，結果在1秒以內溶解。且，將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質且進行ELISA測定。結果，固定化蛋白質量為0.17mg/cm2。所得薄片可藉剪刀剪裁。
將於實施例1中粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末以成
為15w/v%之方式溶解於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇/依格氏最少必須培養基(MINIMUM ESSENTIAL MEDIUM EAGLE)(Sigma Aldrich公司製)10×(9/1=v/v)中。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為23.5kV，紡絲液流量為2.45mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為12cm。實施所得纖維成形體之溶解試驗後無法溶解。
將纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(均包含於Bolheal組織接著用中)溶解於纖維蛋白原溶解液後，以成為16wt%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=20/100(w/w)之紡絲液，但羥基丙基纖維素與纖維蛋白原相分離，析出纖維蛋白原，無法進行電紡絲。
將於實施例1中粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為16wt%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=40/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，藉由電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為
12.5kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.43μm，平均厚度為152μm，單位面積重量為1.86mg/cm2，鬆密度為122mg/cm3。實施所得纖維成形體之溶解試驗，結果在1秒以內溶解。且，將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質且進行ELISA測定。結果，固定化蛋白質量為0.30mg/cm2。所得薄片可藉剪刀剪裁。
將於實施例1中粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為16wt%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=100/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，藉由電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12.5kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.35μm，平均厚度為191μm，單位面積重量為2.74mg/cm2，鬆密度為143mg/cm3。實施所得纖維成形體之溶解試驗，結果在1秒以內溶解。且，將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質且進行ELISA測定。結果，固定化蛋白質量為0.51mg/cm2。所得薄片可藉剪刀剪裁。
將與實施例1同樣以研缽粉碎之凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10wt%之方式溶解聚乳酸(PL18 Purac Biomaterial製)，調製凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乳酸=100/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為15kV，紡絲液流量為3.0mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。將所得薄片切斷成2cm×2cm，以1mL之生理食鹽水萃取蛋白質且進行活性．ELISA測定。結果，活性測定值為23U/cm2，ELISA測定值為16μg/cm2。
為了確認纖維蛋白原之活性，以實施例5製作之由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與實施例6中製作之由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之組合進行接著試驗。接著力係使兔皮與該薄片(2cm×2cm)接著，確認是否形成纖維蛋白原且接著。此時，重疊之薄片係事先將200μL之水添加於由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層中，經過40秒後將由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層貼附於兔皮上。隨後在37℃靜置3分鐘後，確認皮與薄片之接著
性。使用固定有纖維蛋白接著材的成分之膠原蛋白薄片製劑(製品名：TachoComb/CSL Behring(股)：纖維蛋白原及凝血酶等之成分以海綿狀之馬膠原蛋白之薄片作為支撐體，以真空乾燥固著於薄片之單面上者：2cm×2cm)作為對照。結果，評價對象之薄片顯示接著力在比較對照之膠原蛋白薄片製劑以上。
比較例1中使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇/依格氏最少必須培養基10×(9/1=v/v)之理由係由於可藉電紡絲法由纖維蛋白原冷凍乾燥粉末製造纖維成形體。纖維蛋白原由於難以溶解於水性溶劑，故該纖維蛋白原冷凍乾燥粉末中包含用於增加纖維蛋白原之溶解性之添加劑。該比較例1中儘管直接使用該纖維蛋白原冷凍乾燥粉末，但將其作為纖維成形體時，並未見到纖維蛋白原自其溶出。
相對於此，如實施例1~5，藉由將纖維蛋白原設為平均粒徑0.01~100μm之粒子，經過其分散液使其含於對水及乙醇具溶解性聚合物中之形態，可達成1秒以內之溶解。且，由實施例6可知本發明之薄片成形體中保持了止血性蛋白質之生理活性。
另一方面，比較例2係仿效國際公開WO2009/031620號，嘗試使Bolheal之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末溶解於其纖維蛋白原溶解液中，且使其與水溶性纖維素衍生物溶液混合之方法，但無法獲得均勻之組成物。
1B. 紡絲用摻雜物中之纖維蛋白原、凝血酶及纖維蛋白之分散性：以目視觀察剛添加脂肪族聚酯前之纖維蛋白原、凝血酶及纖維蛋白之分散液，且確認該等蛋白質之分散性。
2B. 纖維成形體之厚度：以與1A相同之方法測定。
3B. 纖維徑(平均纖維徑)：以與2A相同之方法測定。
4B. 薄片之處理性：定性地評價所得纖維成形體是否可容易處理。
使用噴射研磨機(SEISHIN企業股份有限公司：商品名「超微少量實驗用噴射研磨機」)將纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿1)微粒化。將其添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之纖維蛋白原分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚乳酸溶解而調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚乳酸溶液之聚乳酸濃度成為10重量%，纖維蛋白原冷凍乾燥粉末濃度成為4重量%(以纖維蛋白原計為1.8重量%)、乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乳酸添
加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乳酸溶液紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為3.3μm，厚度為161μm，為柔軟且可處理。又，使用二氯甲烷替代上述乙醇時(實施例14)見到所得纖維成形體之處理性降低，就該觀點而言認為乙醇為較佳者。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚乳酸溶解，調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚乳酸溶液之聚乳酸濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為4重量%(以凝血酶計為0.045重量%)、乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乳酸添加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乳酸溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離
為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為6.2μm，厚度為170μm，為柔軟且可處理。又，使用二氯甲烷替代上述乙醇時(實施例15)見到所得纖維成形體之處理性降低，就該觀點而言認為乙醇為較佳者。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚乳酸溶解，調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚乳酸溶液之聚乳酸濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為7重量%(以凝血酶計為0.078重量%)、乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乳酸添加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乳酸溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為8.1μm，厚度為175μm，為柔軟且可處理。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚乳酸溶解，調製均勻之溶液。以使所得紡絲用聚乳酸溶液之聚乳酸濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為10重量%(以凝血酶計為0.11重量%)、乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乳酸添加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乳酸溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為9.4μm，厚度為210μm，為柔軟且可處理。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與聚乙醇酸-聚乳酸共聚物(Purasorb PDLG5010，Purac公司製)添加於所得分散液中
使聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶解，調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶液之聚合物濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為5重量%(以凝血酶計0.06重量%)、乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乙醇酸-聚乳酸共聚物添加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為15kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為4.8μm，厚度為330μm，為柔軟且可處理。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於2-丙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製分散性優異之凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與聚乙醇酸-聚乳酸共聚物(Purasorb PDLG5010，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶解，調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶液之聚合物濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為5重量%(以凝血酶計為0.06重量%)、2-丙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。目視觀察聚乙醇酸-聚乳酸共聚
物添加前之蛋白質/有機溶劑分散液時，可知處於無沉澱之均勻分散狀態。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚乙醇酸-聚乳酸共聚物溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為15kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為6.4μm，厚度為320μm，為柔軟且可處理。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(使重組凝血酶1mg/mL、3.4%氯化鈉、1.2%檸檬酸鈉、0.29%氯化鈣、1%甘露醇pH7經冷凍乾燥者)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10重量%之方式溶解聚乙醇酸-聚乳酸共聚物(Purasorb PDLG5010，Purac公司製)，調製凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乙醇酸-聚乳酸共聚物=100(以凝血酶計為1.67)/100(w/w)之紡絲液。在溫度26℃、濕度29%以下以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為20kV，紡絲液流量為4.0mL/h，自噴出噴嘴至平板之距離為35cm。所得纖維成形體之厚度為136μm，為柔軟且可處理。以溶出試驗確認所得薄片之凝血酶溶出性。試驗方法如下所示。
(1)將試料衝壓成直徑6mm之大小，測定質量。
(2)將試料放入微型管中，以含HPC之生理食鹽水、或生理食鹽水進行溶出試驗。
(3)取樣時間設為10、30、60、120秒。
(4)以液體層析儀進行取樣試料之測定，自波峰面積求得凝血酶含量。
(5)以下述式獲得溶出率。
溶出率(%)=所得凝血酶含量/理論固定化凝血酶含量×100
理論固定化凝血酶含量係自饋入之凝血酶重量%與纖維成形體之單位面積重量算出。
溶出試驗之結果示於圖1。含HPC之生理食鹽水之溶出率比生理食鹽水更高。因此，可知本發明之層合薄片成形體中，薄片中含有HPC有助於凝血酶溶出率之提高。
1C. 止血性蛋白質粒子粒徑(平均粒徑)：自以數位顯微鏡(KEYENCE股份有限公司：商品名「VHX-100」)，倍率1000倍攝影紡絲溶液所得之照片隨機選取10個粒子測定直徑，以平均值作為平均粒徑。
2C. 纖維成形體之厚度：以與1A相同之方法測定。
3C. 纖維徑(平均纖維徑)：以與2A相同之方法測定。
4C. 止血性蛋白質之溶出試驗：
將所得纖維成形體切成2cm×2cm，以1mL之生理食鹽水浸漬3分鐘或3小時，溶出水溶性成分。以n=3~6測定前後之重量變化，求得以下述式算出之萃取率之平均值。水溶性成分理論重量係由饋入之止血性蛋白質重量%與纖維成形體之單位面積重量算出。
萃取率[%]=(重量減少[mg]/水溶性成分理論重量[mg])×100
5C. 止血性蛋白質之擔持性試驗：將所得纖維成形體切出1cm×1cm，以剪刀將其切開分割成約4等份。測定前後之重量，算出重量變化。
重量變化[%]=(分割後之重量[mg]/分割前之重量[mg])×100
6C. 纖維成形體之柔軟性試驗：以(JIS-L-1906 8.19.2 B法)切割法為參考，將試驗片大小設為0.5cm×3.5cm，藉以下順序進行柔軟性測定。使試驗機本體與移動台之上面成為一致後，以蓋玻璃與試驗機本體夾住寬度0.5cm量之形態設置試驗片。使移動台下降，由尺算出試驗片之自由端自移動台離開之降落長度δ值(δ值愈大則柔軟性愈高)。
使用噴射研磨機(SEISHIN企業股份有限公司：商品
名「超微少量實驗用噴射研磨機」)將纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿1)微粒化。將其添加於二氯甲烷(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，而調製纖維蛋白原分散液。添加L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)使聚合物溶解，調製溶液。以使所得紡絲用聚合物溶液之聚合物濃度成為10重量%，纖維蛋白原冷凍乾燥粉末濃度成為4重量%(以纖維蛋白原計1.8重量%)之方式調製。分散於紡絲溶液中之纖維蛋白原之粒徑為12μm。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚合物溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為14.9μm，厚度為325μm。由薄片重量與饋入比算出薄片中所含纖維蛋白原量為0.43g/cm2。浸漬3小時後之萃取率為40%。擔持性試驗中之重量並無變化(保持100%)。由柔軟性試驗獲得之δ值為2.7cm。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal安瓿3)(冷凍乾燥粉末40mg中含1.12%之凝血酶(750單位))添加於二氯甲烷(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製凝血酶分散液。添加L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)使聚合物溶解，調製溶液
。以使所得紡絲用聚合物溶液之聚合物濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為4重量%(以凝血酶計為0.045重量%或750單位(U)/g)之方式調製。分散於紡絲溶液中之凝血酶之粒徑為9μm。在濕度30%以下以電紡絲法將所得聚合物溶液進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12kV，自噴出噴嘴至平板之距離為25cm。上述平板在紡絲時係作為陰極使用。所得纖維成形體之平均纖維徑為16.6μm，厚度為291μm。由薄片重量與饋入比算出薄片中所含凝血酶量為31.39U/cm2。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)添加於乙醇(和光純藥(股)製)中，以超音波浴實施處理5分鐘，調製凝血酶分散液。將二氯甲烷(和光純藥(股)製)與L體100%聚乳酸(Purasorb PL18，Purac公司製)添加於所得分散液中使聚合物溶解，調製均勻溶液。以使所得紡絲用聚合物溶液之聚合物濃度成為10重量%，凝血酶冷凍乾燥粉末濃度成為4重量%(以凝血酶計為0.045重量%或750U/g)，乙醇與二氯甲烷之比成為1：8重量比之方式調製。分散於紡絲溶液中之凝血酶之粒徑為12μm。將該聚合物溶液風乾，成為固體狀態。與纖維成形體同樣進行溶出試驗之結果，浸漬3分鐘後萃取出約3%之水溶性成分。
使用聚乙醇酸系不織布的Neoveil(註冊商標，GUNZE股份有限公司製)作為纖維成形體，藉以下順序製作纖維蛋白原固定化薄片(冷凍乾燥法)。將市售之活體組織接著材(製品名：Bolheal：一般財團法人化學及血清療法研究所製)之套組中所含之纖維蛋白原溶液1.25mL染到上述纖維成形體(5×5cm2)上。將該檢體冷凍後，將24小時冷凍乾燥者作為纖維蛋白原固定化薄片。擔持試驗中，擔持之纖維蛋白原崩壞為粉末而損失(重量變化89%)。由柔軟性試驗獲得之δ值為0.7cm。
利用雷射繞射式粒度分布測定裝置(Malvern：商品名「Master sizer2000」)測定以研缽粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末者之粒度分布，以D50值(中值徑)作為平均粒徑。
將所得薄片切成Φ 0.5cm後，以0.1% TFA溶液萃取纖維蛋白原，以高速液體層析儀定量。
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：214nm)
管柱：Agilent Bio SEC-3(3μm，30nm，4.6×300mm，Agilent Technologies)
管柱溫度：35℃
取樣器溫度：5℃
移動相：含0.1% TFA之水/含0.1% TFA之乙腈=50/50
流量：0.5mL/分鐘
分析時間：10分鐘
將纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿1)分散於2-丙醇後，以成為16重量%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=100(以纖維蛋白原計為46)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12.5kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為15cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為0.35μm，平均厚度為191μm，單位面積重量為2.74mg/cm2，鬆密度為143mg/cm3。將所得薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL之生理食鹽水萃取蛋白質進行ELISA測定(「7A.ELISA測
定(1)纖維蛋白原」中記載之方法)。結果，固定化蛋白質量為0.51mg/cm2。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10重量%之方式溶解聚乳酸(PL18 Purac Biomaterial製)，調製凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乳酸=100(以凝血酶計為1.1)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為15kV，紡絲液流量為3.0mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為25cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為9.37μm，平均厚度為210μm，單位面積重量為3.15mg/cm2，鬆密度為150mg/cm3。將所得薄片切斷成2cm×2cm，以1mL生理食鹽水萃取蛋白質進行活性(「8A.凝血酶活性測定」中記載之方法)．ELISA測定(「7A.ELISA測定(2)凝血酶」中記載之方法)。其結果，活性測定值為23.0U/cm2，ELISA測定值為16μg/cm2。
為了確認以實施例16中製作之由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄片成形體與實施例17中製作之由脂肪
族聚酯及凝血酶所成之薄片成形體之組合使用時之效果，而進行接著力比較。接著力係使兔皮與該薄片(2cm×2cm)接著，形成纖維蛋白原，確認是否接著。此時，重疊之薄片係事先將200μL之水添加於由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄片成形體中，經過40秒後將由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄片成形體貼附於兔皮上。隨後，在37℃靜置3分鐘後，確認皮與薄片成形體之接著性。使用固定化有纖維蛋白接著材之成分之膠原蛋白薄片製劑(製品名：TachoComb/CSL Behring(股)：纖維蛋白原及凝血酶等之成分以海綿狀之馬膠原蛋白之薄片作為支撐體，以真空乾燥固著於薄片之單面上者：2cm×2cm)作為對照。結果，本發明之層合薄片成形體顯示接著力為比較對照之膠原蛋白薄片製劑以上。
將纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿1)分散於2-丙醇後，以成為16重量%之方式溶解羥基丙基纖維素(6-10mPa．s和光純藥製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=100(以纖維蛋白原計為46)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為12.5kV，紡絲液流量為1.2mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為15cm。所
得纖維成形體之平均纖維徑為0.35μm，平均厚度為191μm，單位面積重量為2.74mg/cm2，鬆密度為143mg/cm3。以20kGy使所得薄片經電子束殺菌。將經殺菌之薄片切斷成0.5cm×0.5cm，以62.5μL生理食鹽水萃取蛋白質進行ELISA測定(「7A.ELISA測定(1)纖維蛋白原」中記載之方法)。結果，固定化蛋白質量為0.78mg/cm2。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(Bolheal組織接著用：安瓿3)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10重量%之方式溶解聚乳酸(PL18 Purac Biomaterial製造)，調製凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乳酸=100(以凝血酶計為1.1)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下，以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為15kV，紡絲液流量為3.0mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為25cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為9.37μm，平均厚度為210μm，單位面積重量為3.15mg/cm2，鬆密度為150mg/cm3。以20kGy使所得薄片成形體經電子束殺菌。將所得薄片成形體切斷成2cm×2cm，以1mL生理食鹽水萃取蛋白質進行活性(「8A.凝血酶活性測定」中記載之方法)．ELISA測定(「7A.ELISA測定(2)凝血酶」中記載之方法)。結果，
活性測定值為14.7U/cm2，ELISA測定值為11.4μg/cm2。
比較以實施例19製作之由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄片成形體與實施例20中製作之由脂肪族聚酯及凝血酶所成之薄片成形體之組合使用時之止血效果，與使用TachoComb時之止血效果。
動物之止血模型係使用兔子。將兔子剖腹，切除肝臟之一部分，對其出血部位重疊應用由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之薄片成形體與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之薄片成形體，觀察其止血效果(有無止血、出血量)。試驗方法如下所示。
(1)將Selactar 10mg/kg(約10mL)Ketalar 50mg/kg(約3.0mL)投藥於肌肉內。
(2)測定體重，腹部經剃毛後，以仰臥姿勢固定。
(3)自耳靜脈進行持續麻醉(2% Ketalar，添加20U/mL肝素(Heparin)之生理食鹽水)。
(4)自胸骨劍狀突起正下方正中切開至下腹部進行剖腹。
(5)自耳靜脈投與300U/kg之肝素鈉注射液。
(6)使用腸用鉗子與剪刀等拉出對製作創傷有充分厚度之肝葉(外側左葉、內側左葉、右葉)。
(7)以皮穿孔機對肝葉製作直徑10mm、深度4mm
之創傷，以手術刀將該部分切除。
(8)自切除創傷後之出血10秒間，測定吸收於BEMSHEETS手術吸血綿中之其重量。試驗中使用創傷部出血為0.5g以上之傷口。
(9)於創傷部位重疊切斷成邊長2.5cm之由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層，且於出血部位應用由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層，壓迫1分鐘。作為對照所用之TachoComb之情況係切斷成邊長2.5cm後滴加312.5μL之生理食鹽水，應用於出血部位，並壓迫1分鐘。
(10)壓迫後，測定有無出血，及以BEMSHEETS吸收來自創傷部位之出血且測定其重量。
結果，使用本發明之層合薄片成形體時，已止血(n=1)，應用後1分鐘之出血量為極微量的0.003g。另一方面，作為對照所用之TachoComb時(n=5)，應用後1分鐘之出血量為1.57g，止血效果不足，出血量多。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(使重組凝血酶1mg/mL、3.4%氯化鈉、1.2%檸檬酸鈉、0.29%氯化鈣、1%甘露醇pH7經冷凍乾燥者)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10重量%之方式溶解聚乙醇酸-聚乳酸共聚物(Purasorb PDLG5010，Purac公司製)，調製凝血酶冷凍乾
燥粉末/聚乙醇酸-聚乳酸共聚物=100(以凝血酶計為1.67)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為20kV，紡絲液流量為4.0mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為35cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為3.8μm，平均厚度為127μm，單位面積重量為1.38mg/cm2，鬆密度為109mg/cm3。將所得薄片成形體切出Φ 1cm，以200μL生理食鹽水萃取蛋白質進行凝血酶活性測定(「8A.凝血酶活性測定」中記載之方法)。結果，活性測定值為18.3U/cm2。
以研缽粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(使重組纖維蛋白原10mg/mL、10mM精胺酸、130mM氯化鈉、0.5%甘露醇pH8.5經冷凍乾燥者)，製作平均粒徑為30μm之粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末。將該粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為15重量%之方式溶解羥基丙基纖維素(2.0-2.9mPa．s日本曹達製)及聚乙二醇(Macrogol)(分子量：400三洋化成工業製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素/聚乙二醇=51(以纖維蛋白原計為25.92)/34/15(w/w/w)之濃液。使用所得濃液，以澆鑄法製作薄膜。塗佈間隔為127μm，塗
佈速度為30.1mm/sec。薄膜製作後，在1分鐘以內自上部搭載實施例22中製作之由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層，獲得包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片。所得層合薄片成形體之平均膜厚為157μm。以20kGy使所得層合薄片成形體經電子束殺菌。將所得層合薄片成形體切出Φ 1cm，以200μL生理食鹽水萃取蛋白質進行纖維蛋白原之ELISA測定(「7A.ELISA測定(1)纖維蛋白原」所記載之方法)。結果，固定化蛋白質量為0.58mg/cm2。
比較以實施例23中製作之包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體之止血效果，與使用TachoComb時之止血效果。
動物之止血模型係使用兔子。將兔子剖腹，切除肝臟之一部分，對其出血部位應用包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體，觀察其止血效果(有無止血、出血量)。試驗方法與實施例21中記載之方法相同。
結果，使用本發明之層合薄片成形體時(n=6)，應用後1分鐘內之出血量為0.003g之極微量。另一方面，對照用之TachoComb時(n=4)，應用後1分鐘內之出血
量為0.65g，止血效果不充分，出血量多。
將凝血酶冷凍乾燥粉末(使重組凝血酶1mg/mL、3.4%氯化鈉、1.2%檸檬酸鈉、0.29%氯化鈣、1%甘露醇pH7經冷凍乾燥者)分散於乙醇後，添加二氯甲烷，以成為10重量%之方式溶解聚乙醇酸-聚乳酸共聚物(Purasorb PDLG5010，Purac公司製)，調製凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乙醇酸-聚乳酸共聚物=100(以凝血酶計為1.67)/100(w/w)之紡絲液。在溫度22℃、濕度26%以下以電紡絲法進行紡絲，獲得薄片狀之纖維成形體。噴出噴嘴之內徑為0.8mm，電壓為20kV，紡絲液流量為4.0mL/h，自噴出噴嘴至接地之平板之距離為35cm。所得纖維成形體之平均纖維徑為2.97μm，平均厚度為137μm，單位面積重量為1.49mg/cm2，鬆密度為108mg/cm3。
以研缽粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(使重組纖維蛋白原10mg/mL、10mM精胺酸、130mM氯化鈉、0.5%甘露醇pH8.5經冷凍乾燥者)，製作平均粒徑為30μm之粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末。將該粉碎之纖維蛋白原冷凍
乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為2.9重量%之方式溶解羥基丙基纖維素(2.0-2.9mPa．s日本曹達製)及聚乙二醇(分子量：400三洋化成工業製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素/聚乙二醇=90(以纖維蛋白原計為36.98)/7/3(w/w/w)之濃液。使用所得濃液，以澆鑄法製作薄膜。塗佈間隔為50.8μm，塗佈速度為30.1mm/sec。薄膜製作後，在1分鐘以內自上部載置實施例25中製作之由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層，獲得包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體。所得層合薄片成形體之平均膜厚為169μm。將所得薄片成形體切出Φ 0.5cm，以0.1% TFA溶液萃取纖維蛋白原且以高速液體層析儀定量(「2D.纖維蛋白原含量測定」記載之方法)。結果，固定化蛋白質量為0.54mg/cm2。
比較以實施例26製作之包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體之止血效果，與使用TachoComb時之止血效果。
動物之止血模型係使用兔子。將兔子剖腹，切除肝臟之一部分，對其出血部位應用包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合
薄片成形體，觀察其止血效果(有無止血、出血量)。試驗方法與實施例21中記載之方法相同。
結果，使用本發明之層合薄片成形體時(n=6)，應用後1分鐘內之出血量為0.003g之極微量。另一方面，如實施例24所示，對照所用之TachoComb時(n=4)，應用後1分鐘內之出血量為0.65g，止血效果不充分，出血量多。
以研缽粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末(使重組纖維蛋白原10mg/mL、10mM精胺酸、110mM氯化鈉、1%甘胺酸、0.2%甘露醇、0.25%苯基丙胺酸、0.4%組織胺、0.1%檸檬酸3鈉pH8.5經冷凍乾燥者)，製作平均粒徑為22μm之粉碎纖維蛋白原冷凍乾燥粉末。將該粉碎之纖維蛋白原冷凍乾燥粉末分散於2-丙醇後，以成為4.2重量%之方式溶解羥基丙基纖維素(2.0-2.9mPa．s日本曹達製)，調製纖維蛋白原冷凍乾燥粉末/羥基丙基纖維素=90(以纖維蛋白原計為26.55)/10(w/w)之濃液。使用所得濃液，以澆鑄法製作薄膜。塗佈間隔為101.6μm，塗佈速度為30.1mm/sec。薄膜製作後，在3分鐘以內自上部載置實施例25中製作之凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乙醇酸-聚乳酸共聚物=20/100、40/100、60/100、80/100、100/100之比率之薄片狀纖維成形體，獲得包含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之
層合薄片成形體。該等層合薄片成形體之止血效果係以大鼠oozing模型藥效評價進行確認(使用對大鼠肝臟施以創傷之滲出血模型進行試驗。對創傷部壓迫被試驗薄片成形體一定時間(本實施例為5分鐘)，以目視評價隨後之1分鐘有無止血)。試驗係以n=6實施，確認止血之有無。
結果如表1所示，評價之凝血酶冷凍乾燥粉末/聚乙醇酸-聚乳酸共聚物之比率在20/100~100/100之範圍，均確認到比TachoSil高之止血效果。
以實施例25記載之方法，獲得凝血酶含量不同之薄片狀纖維成形體(凝血酶含量0.23U/cm2、2.8U/cm2、11.4U/cm2、28.5U/cm2)。隨後以實施例26所記載之方法獲得含有纖維蛋白原含量一定之含由水溶性聚合物及纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體。使用所得之纖維蛋白原含量一定但凝血酶含量不同之層合薄片成形體，評價凝血酶含量對接著力造成之影響。試驗方法如下所示。
(1)以雙面膠帶將層合薄片成形體及陽性對照製劑(TachoSil)(1cm×1cm)接著於塑膠製四角柱之底部(1cm×1cm)。
(2)將層合薄片成形體及陽性對照製劑(TachoSil)浸漬於1mL生理食鹽水中10秒，且密著於柳安木(lauan)板上。
(3)自四角柱之上施加100g之荷重5分鐘。
(4)以30mm/min之速度牽引四角柱，以數位式推拉力計測定張力。
試驗係以n=5實施，評價張力平均值作為接著力(g)。結果，如表2所示，所有層合薄片成形體均顯示比TachoSil高的接著力。
以實施例25所記載之方法，獲得由脂肪族聚酯及凝血酶所成之薄片成形體(凝血酶含量24.2U/cm2)。以實施例28記載之方法(壓迫時間3分鐘)確認該薄片成形體之止血效果。試驗係以n=6實施。結果，確認6/6止血。
以實施例25所記載之方法獲得由脂肪族聚酯及凝血酶所成之薄片成形體(凝血酶含量範圍：19~26U/cm2)，隨後以實施例26所記載之方法，獲得包含由水溶性聚合物及含量不同之纖維蛋白原所成之層與由脂肪族聚酯及凝血酶所成之層之層合薄片成形體。以實施例28所記載之方法確認所得之凝血酶含量在一定範圍內但纖維蛋白原含量不同之層合薄片成形體之止血效果。結果，如表3所示，所有纖維蛋白原含量均確認到高的凝血效果，但1.47mg/cm2時之效果稍低。
本發明之薄片成形體可作為止血材使用，而利用在醫療品製造業中。
Claims (23)
- 一種聚合物組成物之薄片成形體，其含有由纖維蛋白原(fibrinogen)及凝血酶(thrombin)所組成群組選出之至少一種蛋白質，與由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物而成。
- 如請求項1之薄片成形體，其中由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物係由纖維素衍生物、具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、玻尿酸(hyaluronic acid)、葡聚糖(dextran)、普魯藍多醣(pullulan)、澱粉、及該等之混合物所組成群組選出者。
- 如請求項1之薄片成形體，其中由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所成群組選出之至少一種聚合物係由羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及該等之混合物所組成群組選出者。
- 如請求項1之薄片成形體，其中由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所成群組選出之至少一種聚合物係由聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內酯、及該等之共聚物、以及該等之混合物所組成群組選出者。
- 如請求項1至4中任一項之薄片成形體，其中薄片成形體為薄膜成形體或纖維成形體。
- 一種層合薄片成形體，其包含含有纖維蛋白原與水溶性聚合物所成之第1聚合物組成物層、及含有凝血酶 與脂肪族聚酯所成之第2聚合物組成物層而成。
- 如請求項6之層合薄片成形體，其中水溶性聚合物係由纖維素衍生物、具有N-乙烯基環狀內醯胺單位之聚合物、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、玻尿酸、葡聚糖、普魯藍多醣、澱粉、及該等之混合物所組成群組選出之至少一種。
- 如請求項6之層合薄片成形體，其中水溶性聚合物係由羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及該等之混合物所組成群組選出之至少一種。
- 如請求項6至8中任一項之層合薄片成形體，其中脂肪族聚酯係由聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內酯、及該等之共聚物、以及該等之混合物所組成群組選出之至少一種。
- 如請求項6至9中任一項之層合薄片成形體，其中第1聚合物組成物層包含由血液凝固第XIII因子、白蛋白、異白胺酸、甘胺酸、精胺酸、穀胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、界面活性劑、氯化鈉、糖醇、海藻糖(trehalose)、檸檬酸鈉、抑肽酶(aprotinin)及氯化鈣所組成群組選出之至少一種添加劑。
- 如請求項6至10中任一項之層合薄片成形體，其中第1聚合物組成物層係由薄膜成形體或纖維成形體所成。
- 如請求項6至10中任一項之層合薄片成形體， 其中第1聚合物組成物層係由薄膜成形體所成。
- 如請求項12之層合薄片成形體，其中薄膜成形體中之水溶性聚合物之含量為0.1~50重量%。
- 如請求項12或13之層合薄片成形體，其中薄膜成形體含0.05~10mg/cm2之纖維蛋白原。
- 如請求項12至14中任一項之層合薄片成形體，其中薄膜成形體係由從水溶性聚合物溶液與纖維蛋白原粉末所成之懸浮溶液製造。
- 如請求項6至15中任一項之層合薄片成形體，其中第2聚合物組成物層係由纖維成形體所成。
- 如請求項16之層合薄片成形體，其中在由脂肪族聚酯及水溶性聚合物所組成群組選出之至少一種聚合物中分散存在有止血性蛋白質或止血性蛋白質與添加劑之混合物作為蛋白質粒子。
- 如請求項17之層合薄片成形體，其中止血性蛋白質為凝血酶。
- 如請求項18之層合薄片成形體，其中蛋白質粒子與脂肪族聚酯之重量比為10：10~100。
- 如請求項17至19中任一項之層合薄片成形體，其中纖維成形體係由從脂肪族聚酯溶液與凝血酶粉末所成之懸浮溶液製造。
- 一種止血材，其係由如請求項1至5中任一項之薄片成形體或如請求項6至20中任一項之層合薄片成形體所成。
- 一種組織接著材或組織閉鎖材，其係由如請求項1至5中任一項之薄片成形體或如請求項6至20中任一項之層合薄片成形體所成。
- 一種創傷部位之處置方法，其包含於創傷部位應用如請求項21之止血材或如請求項22之組織閉鎖材之步驟。
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