ES2890098T3 - Moldeado de láminas y material hemostático - Google Patents
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Abstract
Un producto de lámina conformada de una composición polimérica que comprende al menos una proteína seleccionada del grupo que consiste en fibrinógeno y trombina y al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua, en donde al menos una parte de la proteína se incorpora a la composición polimérica como partículas de proteína de modo que las partículas de proteína se dispersan en el polímero de sustrato y en donde el diámetro medio de partícula de las partículas de proteína es de 0,1 a 200 μm.
Description
DESCRIPCIÓN
Moldeado de láminas y material hemostático
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a un producto de lámina conformada y un material hemostático que comprende el mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un producto de lámina conformada que contiene fibrinógeno y/o trombina, que tiene buenas propiedades de disolución y características de soporte para estas proteínas hemostáticas, y que es excelente en propiedades hemostáticas, y un material hemostático que las comprende.
Técnica anterior
[0002] El fibrinógeno es un factor de coagulación sanguínea presente en la etapa final de la cascada de coagulación sanguínea. Cuando se daña un vaso sanguíneo, se activa el sistema de coagulación y, finalmente, la trombina activada se convierte en fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. Esta fibrina tiene fuerza adhesiva y ejerce funciones importantes en la hemostasia y la cicatrización de heridas.
[0003] Las operaciones de hemostasia y adhesión de tejidos, como el cierre de tejidos, ocupan una posición importante en el sitio médico, especialmente en operaciones quirúrgicas, y los adhesivos de cola de fibrina a los que se aplica este principio se utilizan en una amplia gama de sitios de operaciones quirúrgicas.
[0004] Diversas investigaciones se han realizado y se han realizado mejoras hasta ahora en los métodos para el uso de una cola de fibrina adhesiva, y sus ejemplos incluyen preparaciones líquidas para la aplicación o la pulverización de una solución de fibrinógeno y una solución de trombina a una zona afectada (preparaciones de dos componentes: véase la especificación de Solicitud de Patente Japonesa Examinada Publicación N° H9-2971 y la publicación internacional n° WO97/33633) y un método en donde una hoja de preparación que contiene fibrinógeno y trombina en mezcla fijada sobre un soporte tal como colágeno se adhiere a un área afectada (ver la especificación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2004-521115).
[0005] Sin embargo, en el caso de las preparaciones líquidas existentes, ya que fibrinógeno liofilizó y trombina se disuelven por separado durante su uso, se necesitan varios minutos para disolver una preparación liofilizada, y por lo tanto no puede decirse que estas preparaciones sean satisfactorias en términos de capacidad de respuesta a cirugía emergente y conveniencia.
[0006] Además, en el caso de los adhesivos de pegamento de fibrina anteriormente mencionados, ya que una concentración de fibrinógeno mayor proporciona una fuerza adhesiva más fuerte, una pequeña cantidad de trombina a una concentración elevada debe ser actuada sobre el fibrinógeno en una concentración alta.
[0007] Sin embargo, en el caso de las preparaciones líquidas existentes, puesto que volúmenes iguales de una solución de fibrinógeno y una solución de trombina se mezclan en el uso, sus concentraciones se reducen a 50%, la prevención de fibrinógeno para ejercer su máxima eficacia. Además, dado que el límite de concentración de fibrinógeno en una solución es en realidad de aproximadamente el 10%, la mejora en términos de concentración es difícil para un sistema en donde se mezclan dos líquidos en un volumen igual.
[0008] A este respecto, ya que una preparación de la hoja puede aplicar una solución de fibrinógeno a una concentración elevada en un lugar afectado, teóricamente cabe esperar una fuerza adhesiva más fuerte en comparación con una preparación de dos componentes. Además, la preparación de la hoja permite el cierre por astricción/compresión en un sitio de sangrado exudativo/proyectil y se espera que tenga una excelente comodidad.
[0009] Cuando se utiliza un tejido adhesivo de tipo hoja, la penetración del tejido de la preparación de la hoja se debe aumentar cuando se aplica sobre un sitio de la herida con el fin de aplicar una solución de fibrinógeno a una concentración elevada al sitio afectado. Además, dado que la preparación de una hoja se puede enrollar o doblar para adherirse estrechamente al sitio de la herida, se debe aumentar la flexibilidad y el poder de retención de dos componentes de la hoja para evitar daños en la hoja o la caída del componente de fibrinógeno y del componente de trombina debido a tal fuerza.
[0010] Adhesivos de tejidos de tipo hoja y materiales hemostáticos en forma de hoja en donde un ingrediente activo se fija en varios sustratos han sido descritos (ver especificación de Solicitud de Patente Japonesa Examinada Publicación N° 61-34830, especificación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación 2002-513645, Publicación Internacional N° WO2004/064878 y Publicación Internacional N° WO2005/113030). Especificación de Solicitud de Patente Japonesa Examinada Publicación N° 61 -34830 describe una preparación de lámina en la que el fibrinógeno y la trombina están fijos en una capa superficial de colágeno derivada de equino y se ha puesto en práctica ((TachoComb (marca registrada)). Sin embargo, puesto que el sustrato de colágeno es grueso y relativamente duro, la adhesividad en el sitio de la herida puede disminuir para dificultar el cierre efectivo. Esta preparación de lámina tiene un soporte de colágeno equino y, por lo tanto, cuando se aplica a un sujeto humano, existe el riesgo de desarrollo de un anticuerpo contra una
proteína heterogénea y la aparición de infecciones zoonóticas tales como la enfermedad de priones, y no puede decirse que la preparación de hoja sea ideal.
[0011] La publicación internacional de la especificación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2002-513645 describe una composición similar a papel en donde se distribuye homogéneamente un compuesto hemostático. Esta composición se prepara formando una pulpa fibrosa que comprende un polímero bioabsorbente y un compuesto hemostático (principalmente, trombina, fibrinógeno) en un disolvente no acuoso y sometiendo la pulpa fibrosa a un tratamiento de fabricación de papel. Esta composición reduce el tiempo necesario para la hemostasia en un factor de 14 en comparación con TachoComb y permite la reinserción. Sin embargo, dado que tiene una forma similar al papel, hay espacio para mejorar la propiedad de seguimiento del tejido.
[0012] La Publicación Internacional N° WO2004/064878 y la Publicación Internacional N° WO2005/113030 dan a conocer un material que utiliza una hoja en la que se fija trombina sobre una tela no tejida sintética bioabsorbente y una solución de fibrinógeno en combinación. Para estas composiciones, se sumerge una tela no tejida en una solución acuosa de un ingrediente activo seguido de liofilización para hacer un compuesto. Este método adolece de problemas tales como un bajo rendimiento de la etapa de liofilización, baja flexibilidad de la hoja y características de soporte deficientes para que la proteína fijada conduzca a que se despegue de la hoja.
[0013] La especificación de la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2009-183649 describe un material hemostático tisular en forma de hoja que comprende una capa que contiene fibrinógeno y una capa que contiene trombina provista de una capa intermedia que contiene un derivado de celulosa como material; sin embargo, existen problemas tales que la solubilidad del fibrinógeno contenido en el tejido hemostático es insuficiente y la propiedad de manipulación es mala y no se puede recortar ya que es un producto liofilizado.
[0014] Además, como preparaciones de hoja, la especificación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2010-069031 describe una forma de hoja de cola de fibrina adhesiva que comprende un soporte sobre el que fibrinógeno bioabsorbente que contiene un agente tensioactivo no iónico es fijo y un soporte bioabsorbente sobre el que se fija la trombina; la especificación de la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2002-515300 describe un vendaje sándwich para hemostasis que comprende una capa de fibrinógeno, una capa de trombina, una capa de material de absorción y similares; y la especificación de la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicación N° 2009-533135 describe un producto poroso para el cuidado de heridas que comprende una primera tela no tejida absorbente y al menos una segunda tela tejida o tela de punto absorbente y trombina y/o fibrinógeno. Sin embargo, dado que estos materiales hemostáticos se fabrican mediante liofilización de fibrinógeno y trombina, el fibrinógeno y la trombina se caen fácilmente, el material es insuficientemente flexible y el efecto de adhesión al tejido descrito anteriormente es insuficiente porque el fibrinógeno y la trombina están presentes uno al lado del otro. Además, cuando una preparación está en la forma en la que el fibrinógeno y la trombina están en contacto directo entre sí, la reacción de coagulación procede para formar fibrina incluso con una pequeña cantidad de agua durante el almacenamiento, lo que provoca un problema en la estabilidad durante el almacenamiento. Además, también existía el problema de requerir una gran cantidad de tiempo y mano de obra para la fabricación debido a la necesidad de una etapa de liofilización.
[0015] El documento WO2007/110783 describe un vendaje que comprende una capa de fibras biocompatibles que contienen fibrinógeno y una capa de fibras biocompatibles que contienen trombina. Las fibras biocompatibles se forman a partir de un precursor de fibra biocompatible líquido que contiene las especies de procoagulación. Las fibras biocompatibles pueden comprender, por ejemplo, ácido poliláctico, policaprolactona u óxido de polietileno. El producto en capas se utiliza como apósito hemostático.
[0016] En realidad, no se ha establecido ningún material hemostático en forma de lámina para el que se pueda esperar efecto y conveniencia mediante la combinación de fibrinógeno y trombina como se describió anteriormente. Además, aunque se requiere una solución de fibrinógeno en una alta concentración para ejercer un fuerte efecto de adhesión tisular, dado que el fibrinógeno es poco soluble, el fibrinógeno apenas se disuelve cuando el fibrinógeno se fija sobre un soporte mientras se conserva una composición convencional debido a la escasa solubilidad del fibrinógeno y, por lo tanto, no se puede esperar que se ejerza una eficacia farmacológica suficiente.
Descripción de la invención
[0017] El alcance de esta invención se define por las reivindicaciones. Las realizaciones de la descripción que se refieren a métodos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse como presentado sólo con fines ilustrativos. Un objeto de la presente invención es proporcionar un producto de lámina conformada que sea bueno en cuanto a características de soporte y propiedades de disolución para proteínas hemostáticas, es decir, fibrinógeno y/o trombina, y excelente en flexibilidad (propiedad de seguimiento del tejido), eventualmente hemostasia.
[0018] Otro objeto de la presente invención es proporcionar un material hemostático que comprende el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención como se describió anteriormente que puede conseguir un excelente efecto hemostático tras la aplicación sobre un sitio de la herida.
[0019] Otros objetos y ventajas de la presente invención serán evidentes por la siguiente explicación.
[0020] Según la presente invención, los objetos y ventajas de la presente invención como se describe anteriormente pueden lograrse en primer lugar por un producto de lámina conformada de una composición de polímero que comprende al menos una proteína seleccionada del grupo que consiste de fibrinógeno y trombina y al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua, en donde al menos parte de la proteína se incorpora a la composición polimérica como partículas de proteína, de modo que las partículas de proteína se dispersan en el polímero del sustrato y en donde el diámetro de partícula promedio de las partículas de proteína es de 0,1 a 200 gm.
[0021] Según la presente invención, los objetos y ventajas de la presente invención como se ha descrito anteriormente se pueden lograr en segundo lugar por un producto de hoja laminada formada que comprende una primera capa de composición de polímero compuesto de fibrinógeno y un polímero soluble en agua y una segunda capa de composición de polímero compuesta de trombina y un poliéster alifático, en donde al menos parte del fibrinógeno se incorpora a la primera capa de composición de polímero como partículas de fibrinógeno, de manera que las partículas de fibrinógeno se dispersan en el sustrato polimérico, y al menos parte de la trombina se incorpora a la segunda capa de composición de polímero como partículas de trombina tal que las partículas de la trombina se dispersan en el sustrato de polímero y en donde cada diámetro de partícula medio de las partículas de fibrinógeno y las partículas de trombina es de 0,1 a 200 gm.
[0022] Además, de acuerdo con la presente invención, los objetos y ventajas de la presente invención como se describe anteriormente se pueden lograr en tercer lugar por un material hemostático que comprende el producto de lámina conformada o producto de hoja formada laminada descrito anteriormente. En otras palabras, estos productos formados se aplican al lugar de la herida y se utilizan como material hemostático para tratar el lugar de la herida.
Breve descripción de los dibujos
[0023] La Figura 1 muestra la disolución de trombina a partir de un producto de fibra conformada de un copolímero de ácido poliglicólico-ácido poliláctico que contiene trombina.
Realización preferente de la invención
[0024] El producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de lámina conformada de una composición de polímero que contiene al menos una proteína seleccionada del grupo que consiste en fibrinógeno y la trombina y al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de un poliéster alifático y un polímero soluble en agua (en lo sucesivo también denominado "polímero de sustrato"). La expresión "contener proteína" utilizada en este documento se refiere a la condición en donde al menos parte de la proteína se incorpora a una composición de polímero de sustrato. En el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención, al menos parte de la proteína se incorpora a la composición polimérica como partículas de proteína, de modo que las partículas de proteína se dispersan en el polímero de sustrato y en donde el diámetro medio de partícula de las partículas de proteína es de 0,1 a 200°C. gm. Tal estructura es excelente en características de soporte de proteínas, a diferencia de los compuestos liofilizados en los que la proteína está presente en la superficie de una composición o en los huecos de la composición.
[0025] El producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención no está limitado en particular por el hecho de estar el producto en una forma de hoja, pero los ejemplos preferidos del mismo incluyen un producto de fibra conformada y un producto de película conformada. El producto de fibra conformada es un producto conformado tridimensional formado por laminación, tejido, tricotado o procesado mediante otras técnicas de una o varias fibras obtenidas. Los ejemplos específicos del producto de fibra conformada incluyen tela no tejida. Además, un tubo, una malla y similares preparados a partir de ellos se incluyen en el producto de fibra conformada. El producto de película conformado aquí utilizado se refiere a un producto conformado similar a una película preparada mediante métodos de conformado tales como métodos de conformado por extrusión tales como extrusión por inflado y extrusión de tinte en T, calandrado y colado.
[0026] El producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención puede ejercer su efecto cuando se usa solo o en combinación con una segunda lámina que contiene una proteína complementaria (fibrinógeno para la trombina, o trombina para el fibrinógeno) en una cola de fibrina. Cuando se usa solo, es preferiblemente un producto de fibra conformada que contiene trombina en un poliéster alifático.
[0027] Además, el producto de lámina conformada descrito anteriormente puede usarse como un producto de lámina conformada para constituir un producto de lámina conformada laminado con un segundo producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención, y el producto laminado de lámina conformada con el segundo producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de lámina conformada que comprende un primer producto de lámina conformada compuesto de fibrinógeno y un polímero soluble en agua y un segundo producto de lámina conformada compuesto de trombina y un poliéster alifático.
[0028] El fibrinógeno y la trombina se usados como proteínas hemostáticas en la presente invención pueden ser los preparados a partir de animales y los fabricados por la tecnología de recombinación de genes. Como fibrinógeno y
trombina derivados de animales, se prefieren los derivados de humanos. También se pueden usar proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos modificada.
[0029] En este caso, la fibrina se puede producir parcialmente durante el almacenamiento, especialmente cuando la composición de polímero anterior contiene fibrinógeno y trombina, y la composición que contiene dicha fibrina se incluye en el intervalo de la presente invención.
[0030] Aditivos farmacéuticamente aceptables se pueden añadir a la proteína hemostática utilizada en la presente invención. Ejemplos de tales aditivos incluyen uno o más seleccionados del grupo que consiste en factor XIII de coagulación sanguínea, albúmina, isoleucina, glicina, arginina, ácido glutámico, fenilalanina, histidina, tensioactivos, cloruro de sodio, alcoholes de azúcar (glicerol, manitol, etc.), trehalosa, citrato de sodio, aprotinina y cloruro de calcio.
[0031] Las partículas formadas por la proteína hemostática o una mezcla de la proteína hemostática y el (los) aditivo(s) reunido(s) (a continuación, también se puede usar la expresión "partículas de proteína", incluidas las partículas mixtas que contienen un aditivo(s)) y se dispersan en un polímero de sustrato. Esto puede mejorar la disolución de la proteína hemostática y la flexibilidad de la hoja cuando el producto de hoja conformada es un producto formado similar a una fibra.
[0032] En la presente invención, el diámetro medio de partícula de las partículas de proteína contenidas es de 0,1 a 200 pm. Es técnicamente difícil preparar partículas que tengan un diámetro de partícula menor de 0,1 pm. Además, cuando el diámetro de partícula es superior a 200 pm, un producto de hoja conformada se vuelve frágil y difícil de manipular, lo que no es preferible. El diámetro medio de partícula es preferiblemente de 0,5 a 150 pm, y más preferiblemente de 1 a 100 pm.
[0033] El producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención contiene, en el caso de un producto de fibra conformada, las partículas generalmente en una cantidad de 1 a 200% en masa, preferentemente 10 a 100% en masa, más preferiblemente que contiene proteína de 20 a 100% en masa, y más preferiblemente 50 a 100% en masa en base al polímero de sustrato. Cuando el contenido de las partículas que contienen proteínas es inferior a este valor, la disolución de la proteína de un producto de hoja conformada y la propiedad de flexibilidad o hemostática de producto de hoja conformada puede volverse pobre; mientras que cuando el contenido es más alto, la propiedad de autosuficiencia de un producto de lámina conformada en sí mismo disminuye, lo que no es preferible. Además, en el caso de un producto de película conformada, las partículas que contienen proteínas están contenidas generalmente en una cantidad de 100% en masa o más, preferiblemente 500% en masa o más, y más preferiblemente de 800 a 950% en masa en base al polímero de sustrato. Cuando el contenido es inferior a los valores, la propiedad hemostática puede volverse deficiente; y cuando el contenido es más alto, la formabilidad de una película puede resultar deficiente.
[0034] Los ejemplos específicos del poliéster alifático usado en la presente invención incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, un copolímero de ácido poliláctico-ácido poliglicólico, policaprolactona, sebacato de poliglicerol, ácido polihidroxialcanoico, succinato de polibutileno, y un derivado de los mismos. Entre estos, el poliéster alifático se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona y un copolímero de los mismos, y una mezcla de los mismos.
[0035] Aquí, cuando se usa un copolímero de ácido poliláctico, puede incluirse un componente monomérico que imparte propiedad de estiramiento. Ejemplos del componente monómero que imparte propiedad de estiramiento incluyen monómero de caprolactona y un componente blando como etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propilenglicol, 1,2-butanodiol, 1,4-butanodiol, policaprolactonediol, polialquileno carbonato diol, unidad de polietilenglicol y similares. Se prefieren cantidades inferiores de estos componentes blandos y la cantidad es preferentemente inferior al 50% en moles por unidad de polímero. Cuando la cantidad del componente blando es mayor que el valor, la propiedad de autosuficiencia tiende a perderse y el producto es demasiado blando para manipularlo fácilmente.
[0036] Cuando se utiliza un ácido poliláctico o un copolímero del mismo, los ejemplos de los monómeros que constituyen el polímero pueden incluir ácido L-láctico y ácido D-láctico, pero no particularmente limitado. Aunque la pureza óptica, el peso molecular, la relación de composición de una forma L y una forma D, o la secuencia del polímero no están particularmente limitados, es preferible un polímero que contenga una forma L en una cantidad mayor, y también se puede usar un estereocomplejo de ácido poli L-láctico y ácido poli D-láctico. El peso molecular del polímero es generalmente de 1 x 103 a 5 x 106, preferiblemente de 1 x 104 a 1 x 106, y más preferiblemente de 5 x 104 a 5 x 105. Además, la estructura terminal del polímero y el catalizador de polimerización para obtener el polímero pueden seleccionarse arbitrariamente.
[0037] Los ejemplos preferidos del polímero soluble en agua usado en la presente invención incluyen un polímero que tiene una unidad de lactama cíclica de N-vinilo y un derivado de celulosa soluble en agua.
[0038] Los ejemplos del polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo incluyen homopolímeros o copolímeros obtenidos polimerizando o copolimerizando N-vinilpirrolidona y N-vinilcaprolactama. Los ejemplos específicos del homopolímero incluyen poli(N-vinil-2-pirrolidona), poli(N-vinil-5-metil-2-pirrolidona), poli(N-vinil-2-piperidona), poli(N-vinil-6-metil-2-piperidona), poli(N-vinil-s-caprolactama) y poli(N-vinil-7-metil-s-caprolactama).
[0039] Además, los ejemplos específicos del copolímero descritos anteriormente incluyen copolímeros obtenidos por
copolimerización de N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama o similar con, por ejemplo, acetato de vinilo, éster de ácido (met)acrílico, ácido (met)acrílico, ácido maleico éster, ácido maleico, acrilonitrilo, estireno, alquilviniléter, N-vinilimidazol, vinilpiridina, alcohol alílico u olefinas. Aquí, los ejemplos del éster incluyen ésteres de alquilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, ésteres de dimetilaminoalquilo y una sal cuaternaria de los mismos, y ésteres de hidroxialquilo. Como tal polímero de cadena principal, solo se puede usar un polímero y se pueden usar dos o más polímeros en combinación. La polivinilpirrolidona es la más preferible debido a la facilidad de fabricación y disponibilidad.
[0040] El peso molecular medio del polímero que tiene una unidad de lactama cíclica de N-vinilo utilizada en la presente invención no está particularmente limitada, pero es generalmente de 1 x 103 a 5 x 106, preferiblemente 1 x 104 a 1 x 106, y más preferiblemente 5 x 104 a 5 x 105. Además, la estructura terminal del polímero y el catalizador de polimerización para obtener el polímero pueden seleccionarse arbitrariamente.
[0041] Por otra parte, el derivado de celulosa soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y una mezcla de las mismas.
[0042] Entre estos, el derivado de celulosa soluble en agua se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y una mezcla de las mismas y es lo más preferiblemente hidroxipropilcelulosa.
[0043] El peso molecular del derivado de celulosa soluble en agua utilizado en la presente invención no está particularmente limitado, y por ejemplo, la viscosidad medida a una concentración de 2% y a 20°C es generalmente de 1 a 10.000 mPas, preferiblemente de 2 a 5000 mPas, y más preferiblemente de 2 a 4000 mPas.
[0044] En el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención, otros polímeros y otros compuestos se pueden usar en combinación en la medida en que no impiden el objeto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden realizar copolímeros, mezclas de polímeros o mezclas de compuestos. Los ejemplos del compuesto a incorporar incluyen fosfolípidos y tensioactivos.
[0045] El polímero utilizado en la presente invención es preferiblemente de alta pureza, y especialmente las cantidades de materias residuales tales como aditivos, un plastificante, un catalizador restante, monómeros restantes, y disolventes residuales utilizados en el procesamiento de la formación y post-procesamiento son preferiblemente lo más bajo posible. Especialmente cuando se utiliza en la práctica médica, el contenido debe controlarse a un nivel inferior a los estándares de seguridad.
[0046] El espesor medio del producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es, por una fibra formada de productos, generalmente de 10 a 1000 pm, preferiblemente 50 a 200 pm, y más preferiblemente de 100 a 150 pm. Cuando el grosor es menor que los valores, un producto de lámina conformada no puede retener su resistencia de modo que no se puede realizar el recorte, lo cual no es preferible; mientras que cuando el grosor es mayor que estos valores, la flexibilidad y/o la propiedad hemostática de un producto de lámina conformada disminuye, lo que no es preferible. Cuando el producto en forma de hoja es un producto en forma de película, su espesor medio es generalmente de 5 a 200 pm, y preferiblemente de 10 a 100 pm.
[0047] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención contiene fibrinógeno, el fibrinógeno preferiblemente está contenido al contenido en el intervalo de 0,05 a 30 mg/cm2. Cuando el contenido de fibrinógeno es inferior a 0,05 mg/cm2, no se manifiesta el efecto basado en la propiedad de la proteína; mientras que cuando el contenido es superior a 30 mg/cm2, el propio producto de fibra conformada se vuelve frágil, lo que no es preferible. El contenido es preferiblemente de 0,1 a 25 mg/cm2 y más preferiblemente de 0,2 a 25 mg/cm2. Además, especialmente cuando el producto de lámina conformada es un producto de película conformada, el contenido de fibrinógeno es 2 mg/cm2 o menos, preferiblemente 1,5 mg/cm2 o menos, y más preferiblemente 1,4 mg/cm2 o menos desde el punto de vista de la hemostasia.
[0048] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención contiene trombina, el contenido de la trombina está preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 100 U/cm2. Cuando el contenido de trombina es inferior a 0,1 U/cm2, el efecto hemostático no se manifiesta; y cuando el contenido es superior a 100 U/cm2, el producto de lámina conformada en sí mismo se vuelve frágil, lo que no es preferible. El contenido es preferiblemente de 2 a 80 U/cm2 y más preferiblemente de 5 a 50 U/cm2.
[0049] El producto de fibra conformada en la presente invención se refiere a un producto conformado tridimensional formado por laminado, tejido, tricotado o procesado por otras técnicas de una única o una pluralidad de fibras obtenidas. Los ejemplos específicos del producto de fibra conformada incluyen tela no tejida. Además, un tubo, una malla y similares preparados a partir de ellos se incluyen en el producto de fibra conformada.
[0050] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de fibra conformada, un diámetro de fibra promedio preferible es de 0,01 a 50 pm. Cuando el diámetro medio de la fibra es menor de 0,01 pm, un producto de fibra conformada no puede retener la resistencia, lo que no es preferible. Además, cuando el
diámetro medio de la fibra es superior a 50 pm, el área específica de la fibra disminuye y, por tanto, la solubilidad de la proteína hemostática se vuelve mala, lo que no es preferible. Más preferiblemente, el diámetro medio de las fibras es de 0,02 a 30 pm. Aquí, un diámetro de fibra se refiere al diámetro de una sección transversal de una fibra. La forma de una sección transversal de una fibra no se limita a redonda y puede ser elíptica o irregular. En este caso, el diámetro de la fibra se calcula como un promedio de la longitud de la elipse en la dirección del eje mayor y la longitud en la dirección del eje menor. Cuando la sección transversal de una fibra no es redonda ni elipse, el diámetro de la fibra se calcula aproximándose a una forma redonda o elipse.
[0051] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de fibra conformada, el peso de la tela por unidad de área (en adelante denominado METSUKE) de la misma es preferiblemente de 0,1 a 50 mg/cm2. Cuando el METSUKE es menor de 0,1 mg/cm2, la proteína hemostática no puede tener un soporte suficiente, lo que no es preferible. Además, cuando el METSUKE es mayor de 50 mg/cm2, aumenta la posibilidad de inducir inflamación, lo que no es preferible. El METSUKE es más preferiblemente de 0,2 a 20 mg/cm2.
[0052] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de fibra conformada, la densidad aparente de la misma es preferiblemente de 100 a 200 mg/cm3. Cuando la densidad aparente es inferior a 100 mg/cm3, se deteriora la propiedad de manipulación, lo que no es preferible. Además, cuando la densidad aparente es superior a 200 mg/cm3, el vacío en el producto de fibra conformada disminuye y la flexibilidad y la disolución de la proteína hemostática se reducen, lo que no es preferible.
[0053] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de fibra conformada, la fabricación de método no está particularmente limitada y cualquier método adoptado para la fabricación de fibra de plástico puede ser adoptada; sin embargo, es preferible realizarse formando una solución de modo que la proteína hemostática o las partículas que contienen proteína hemostática se dispersen fácilmente para evitar una disminución en la actividad de la proteína hemostática. Además, el producto de fibra conformada está preferiblemente en forma de filamento. El filamento se refiere específicamente a un producto de fibra conformada que se forma, sin someterse a un paso de corte de fibras, durante el proceso desde el hilado hasta el procesamiento hasta obtener un producto de fibra conformada, y puede formarse mediante electrohilado, unión por hilado, soplado en fusión y similar, pero preferiblemente se usa electrohilado.
[0054] El electrohilado es un método en donde un polímero se disuelve en un disolvente y un alto voltaje se aplica a la solución para obtener un producto de fibra conformada en el electrodo. El método incluye un paso de disolver un polímero en un solvente para preparar una solución, un paso de aplicar un alto voltaje a la solución, un paso de expulsar la solución y un paso de evaporar el solvente de la solución expulsada para formar un producto de fibra formada, y paso opcional de eliminar la carga eléctrica del producto de fibra conformada y un paso de acumular el producto de fibra conformada eliminando la carga eléctrica.
[0055] Se explica el paso de producir una solución de hilado en el electrohilado. Como aditivo para hilatura en la presente invención, se usa preferiblemente una suspensión compuesta de una solución de polímero de sustrato y partículas de proteína hemostática.
[0056] La concentración del polímero de sustrato en la suspensión es preferiblemente de 1 a 30% en masa. Cuando la concentración de polímero es inferior al 1% en masa, es difícil formar un producto de fibra conformada, lo que no es preferible. Además, cuando la concentración es superior al 30% en masa, el diámetro de la fibra del producto de fibra conformada obtenido se hace mayor y la viscosidad de la suspensión aumenta, lo que no es preferible. Una concentración más preferible del polímero en la suspensión es de 1,5 a 20% en masa.
[0057] El disolvente para el polímero soluble en agua no está particularmente limitado en la medida en que el disolvente puede disolver el polímero soluble en agua y formar una suspensión con partículas de proteína hemostáticas, evaporarse durante la etapa de hilatura, y formar una fibra, y un disolvente puede utilizarse o una pluralidad de disolventes en combinación. Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, 2-propanol, tolueno, benceno, alcohol bencílico, diclorometano, tetracloruro de carbono, ciclohexano, ciclohexanona, tricloroetano, metiletilcetona, acetato de etilo, acetona, etanol, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1-propanol, fenol, piridina, ácido acético, ácido fórmico, hexafluoro-2-propanol, hexafluoroacetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metilmorfolina-N-óxido, 1,3-dioxolano, agua y disolventes mixtos de estos disolventes. Entre estos, se usan preferiblemente diclorometano, cloroformo, 2-propanol, etanol y N,N-dimetilformamida en términos de propiedad de manipulación, propiedades físicas y similares.
[0058] Los disolventes para la disolución de un poliéster alifático no están particularmente limitados en la medida en que el disolvente puede disolver el poliéster alifático y formar una suspensión con partículas de proteína hemostáticas, evaporarse durante la etapa de hilatura, y formar una fibra, y un disolvente puede utilizarse o se puede utilizar una pluralidad de disolventes en combinación. Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, 2-propanol, tolueno, benceno, alcohol bencílico, diclorometano, tetracloruro de carbono, ciclohexano, ciclohexanona, tricloroetano, metiletilcetona, acetato de etilo y disolventes mixtos de los mismos. Además, disolventes como acetona, etanol, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1-propanol, fenol, piridina, ácido acético, ácido fórmico, hexafluoro-2-propanol, hexafluoroacetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metilmorfolina-N-óxido, 1,3-dioxolano
pueden estar contenidos en la medida en que se pueda formar una emulsión. Entre estos, el diclorometano y el etanol se utilizan preferiblemente en términos de propiedades de manipulación y propiedades físicas.
[0059] El método de preparación de dicha suspensión no está particularmente limitado y se pueden utilizar métodos de agitación ultrasónicos y diversos. Como método de agitación, se puede usar agitación a alta velocidad usando un homogeneizador y métodos de agitación que usan un molino de bolas, un molino de fricción o similares. Entre estos, es preferible un método de dispersión que utilice un tratamiento ultrasónico.
[0060] Además, una solución de hilado se puede preparar mediante la formación de una suspensión con un disolvente y partículas de proteína hemostáticas y luego la adición de un polímero soluble en agua o un poliéster alifático.
[0061] Además, antes de la preparación de una suspensión, partículas de proteína hemostáticas pueden ser sometidas a un tratamiento de refinado. El tratamiento de refinado incluye trituración en seco y trituración en húmedo, y ambos métodos pueden adoptarse y ambos pueden usarse en combinación en la presente invención. El tratamiento de molienda en seco incluye el tratamiento con un molino de bolas, el tratamiento con un molino planetario o un molino vibratorio, el tratamiento de molienda en un mortero, un pulverizador de tipo agitador de medios, un pulverizador de impacto como un molino de martillos, un molino de chorro, y tratamiento de molienda con una piedra de afilar. El tratamiento de trituración en húmedo incluye un tratamiento en donde la proteína hemostática dispersa en un medio de dispersión apropiado se agita usando un dispositivo de agitación que tiene una alta fuerza de cizallamiento, una amasadora o similar, el tratamiento de una dispersión en un medio mediante un molino de bolas y un tratamiento de molino de cuentas. Además, también se pueden usar partículas de proteína hemostáticas preparadas usando un secador por pulverización.
[0062] A continuación, se describen el paso de aplicar un alto voltaje a la solución, el paso de expulsar la solución y el paso de evaporar el disolvente de la solución expulsada para formar un producto de fibra conformada.
[0063] En el método de fabricación de un producto de fibra conformada de acuerdo con la presente invención, un alto voltaje debe ser aplicado a una suspensión con el fin de expulsar una suspensión compuesta de una solución de polímero y partículas de proteína hemostáticas para formar un producto de fibra conformada. El método para aplicar un voltaje no está particularmente limitado en la medida en que el método pueda expulsar una suspensión para formar un producto de fibra conformada; sin embargo, el método incluye un método en donde se sumerge un electrodo en una solución para aplicar un voltaje, y un método en donde se aplica un voltaje a una boquilla de expulsión de solución.
[0064] Además, un electrodo auxiliar se puede proporcionar además de un electrodo que se aplica tensión en una solución. El valor del voltaje a aplicar no está particularmente limitado en la medida en que se pueda formar el producto de fibra conformada, pero generalmente está preferiblemente en el rango de 5 a 50 kV. Cuando la tensión aplicada es inferior a 5 kV, no se expulsa un aditivo de hilado de modo que no se forma un producto de fibra conformada, lo que no es preferible; y cuando la tensión aplicada es superior a 50 kV, se produce una descarga eléctrica del electrodo al electrodo de tierra, lo que no es preferible. Más preferiblemente, el voltaje está en el rango de 10 a 30 kV. Se puede crear un potencial deseado mediante cualquier método apropiado.
[0065] Por consiguiente, inmediatamente después de expulsar la suspensión compuesta por una solución de polímero y partículas de proteína hemostáticas, se evapora un disolvente para formar un producto de fibra conformada. El hilado se realiza generalmente a presión atmosférica a temperatura ambiente, pero puede realizarse a presión negativa cuando la evaporación es insuficiente o en la atmósfera a alta temperatura. Además, la temperatura de hilado depende del comportamiento de evaporación del disolvente y de la viscosidad del líquido de hilado, pero generalmente está en el intervalo de 0 a 50°C.
[0066] A continuación, se describirá la etapa en la que el producto de la fibra formada se procesa para eliminar su carga eléctrica y se hace para acumularse. El método para eliminar la carga eléctrica de un producto de fibra conformada y para acumular el producto de fibra no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen un método en donde un producto de fibra conformada se recoge en un electrodo de tierra para eliminar la carga eléctrica y hacer que se acumule simultaneamente. También se incluye un método en el que se elimina la carga eléctrica antes de la acumulación utilizando un ionizador y similares. En este caso, el método para acumular el producto de fibra conformada no está particularmente limitado, pero los métodos generales del mismo incluyen un método en donde se hace desaparecer la fuerza electrostática mediante la eliminación de la carga eléctrica, en donde el producto de fibra conformada cae por su propio peso y posteriormente se acumula. Además, según sea necesario, un método en el que un producto de fibra conformada a partir del cual se pierde la fuerza electrostática se aspira y se acumula en una malla, un método en el que el aire se convecta en un aparato para acumular el producto en una malla, o similar puede implementarse. El ionizador aquí utilizado se refiere a un aparato en el que los iones son generados por un generador de iones incorporado y los iones se descargan sobre una materia cargada para provocar la desaparición de la carga eléctrica de la materia cargada. Ejemplos del generador de iones preferible que constituye el ionizador usado en el método para fabricar un producto de fibra conformada según la presente invención incluyen un aparato que genera iones aplicando un alto voltaje a una aguja de descarga incorporada.
[0067] Tales métodos de electrohilado son conocidos, y el aparato o condiciones no están limitados en la medida en que se puede preparar el producto de fibra conformada de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, además de los
Ejemplos siguientes, se puede hacer referencia a la descripción, por ejemplo, de la especificación de la Publicación Internacional N° WO2004/072336 y la especificación de la Publicación Internacional N° 2005/087988.
[0068] Cuando el producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención es un producto de película conformada, cualquier método convencionalmente adoptado como un método para la fabricación de una película se puede utilizar como un método para fabricar el producto. Los ejemplos del método incluyen la fundición. Tal formación se puede realizar mediante formación en fusión así como formación en solución; sin embargo, para evitar una disminución en la actividad de la proteína hemostática, es preferible la formación de solución de modo que la proteína hemostática se disperse fácilmente.
[0069] A continuación, se explicará el producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención.
[0070] El producto de hoja conformada laminado de acuerdo con la presente invención comprende una primera capa de composición de polímero que contiene fibrinógeno y un polímero soluble en agua y una segunda capa de composición de polímero que contiene la trombina y un poliéster alifático.
[0071] El polímero soluble en agua se selecciona de entre un derivado de celulosa, un polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, dextrano, pululano o almidón, o una mezcla de los mismos.
[0072] El polímero soluble en agua es preferiblemente un derivado de celulosa o un polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo, o una mezcla de los mismos es preferible.
[0073] Los ejemplos específicos del derivado de celulosa son los seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sodio, y una mezcla de las mismas.
[0074] Entre estos, el derivado de celulosa se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y una mezcla de las mismas, y más preferiblemente hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona.
[0075] Además, el peso molecular medio del polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo como la soluble en agua de polímero no está particularmente limitado, pero es 1 x 103 a 5 x 106, preferiblemente 1 x 104 a 1 x 106, y más preferiblemente 5 x 104 a 5 x 105. Además, la estructura terminal del polímero y el catalizador para la polimerización del polímero pueden seleccionarse arbitrariamente.
[0076] La viscosidad del derivado de celulosa como el polímero soluble en agua, medida a una concentración de 2% y a 20°C, es preferiblemente de 0,01 a 10.000 mPas, más preferiblemente de 0,1 a 5.000 mPas, más preferiblemente además 0,1 a 1000 mPas, y lo más preferiblemente 0,1 a 100 mPas.
[0077] Otros polímeros y otros compuestos se pueden utilizar en combinación con el polímero soluble en agua en la medida en que no afecten negativamente el objeto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden citar copolímeros, mezclas de polímeros o una mezcla de compuestos.
[0078] Tal polímero soluble en agua es preferiblemente de alta pureza, y especialmente, las cantidades de un plastificante contenido en el polímero, un catalizador residual, un monómero residual, y las sustancias residuales, tales como disolventes residuales utilizados para la formación de procesamiento y post-procesamiento son preferiblemente menores. Especialmente, cuando el producto se utiliza en la práctica médica, las cantidades de sustancias residuales deben controlarse a un nivel inferior a los estándares de seguridad.
[0079] Además, la capa compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno puede contener además aditivos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales aditivos pueden incluir los descritos anteriormente en la explicación del producto de lámina conformada. Especialmente cuando el fibrinógeno consiste en partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 0,01 a 100 gm, estos aditivos se añaden preferiblemente en las partículas.
[0080] Del mismo modo que el poliéster alifático, pueden ser utilizados de manera similar los descritos anteriormente en la explicación del producto de lámina conformada.
[0081] Otros polímeros y otros compuestos se pueden utilizar en combinación con el poliéster alifático en la medida en que no perjudiquen el objeto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden citar copolímeros, mezclas de polímeros o una mezcla de compuestos.
[0082] Un tal poliéster alifático es preferiblemente de alta pureza, y especialmente, las cantidades de aditivos contenidos en el polímero, un catalizador residual, un monómero residual, y las sustancias residuales, tales como disolventes residuales utilizados para la formación de procesamiento y post-procesamiento son preferiblemente más bajos. Especialmente, cuando el producto se utiliza en la práctica médica, las cantidades de sustancias residuales deben
controlarse a un nivel inferior a los estándares de seguridad.
[0083] Además, la capa compuesta de un poliéster alifático y de la trombina pueden contener además aditivos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales aditivos pueden ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en alcoholes polihíd ricos, tensioactivos, aminoácidos, oligosacáridos, cloruro de sodio, citrato de sodio y cloruro de calcio. Esto puede resultar en una mejora en la estabilidad y solubilidad de la trombina, flexibilidad y similares.
[0084] La primera capa de composición de polímero compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno preferiblemente se compone de un producto de fibra conformada o una película. El producto de fibra conformada aquí utilizado se refiere a un producto conformado tridimensional preparado al laminar, tejer, o procesar mediante otras técnicas una única fibra o una pluralidad de fibras obtenidas. Los ejemplos específicos del producto de fibra conformada incluyen tela no tejida. Además, un tubo, una malla y similares preparados a partir de ellos se incluyen en el producto de fibra conformada.
[0085] La película puede fabricarse por cualquier método convencionalmente adoptado. Un ejemplo del método es la fundición. Tal formación se puede realizar mediante formación en fusión así como formación en solución; sin embargo, para evitar una disminución en la actividad de la proteína hemostática, es preferible la formación de solución de modo que la proteína hemostática se disperse fácilmente.
[0086] El diámetro promedio de la fibra del producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es de 0,01 a 50 |um. Cuando el diámetro medio de la fibra es menor de 0,01 |um, un producto de fibra conformada no puede retener la resistencia, lo que no es preferible. Además, cuando el diámetro medio de la fibra es superior a 50 |um, el área específica de la fibra disminuye y, por tanto, la solubilidad de la proteína hemostática se vuelve mala, lo que no es preferible. Más preferiblemente, el diámetro medio de las fibras es de 0,02 a 30 |um. Aquí, un diámetro de fibra se refiere al diámetro de una sección transversal de una fibra. La forma de una sección transversal de una fibra no se limita a redonda y puede ser elíptica o irregular. En este caso, el diámetro de la fibra se calcula como un promedio de la longitud de la elipse en la dirección del eje mayor y la longitud en la dirección del eje menor. Cuando la sección transversal de una fibra no es redonda ni elipse, el diámetro de la fibra se calcula aproximándose a una redonda o elipse.
[0087] El espesor medio del producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de 50 a 350 |um, más preferiblemente de 100 a 300 |um, y aún más preferiblemente de 100 a 250 |um.
[0088] El METSUKE del producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es preferiblemente 0,1 a 50 mg/cm2. Cuando el METSUKE es menor de 0,1 mg/cm2, el fibrinógeno no se puede soportar lo suficiente, lo que no es preferible. Además, cuando el METSUKE es mayor de 50 mg/cm2, la posibilidad de causar inflamación aumenta, lo que no es preferible.
[0089] La densidad aparente del producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es preferiblemente de 100 a 200 mg/cm3. Cuando la densidad aparente es inferior a 100 mg/cm3, la propiedad de manipulación se deteriora, lo que no es preferible. Además, cuando la densidad aparente es superior a 200 mg/cm3, el vacío en el producto de fibra conformada disminuye para reducir la flexibilidad y la disolución de la proteína hemostática, lo que no es preferible.
[0090] El producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno generalmente contiene fibrinógeno en el contenido en el intervalo de 0,05 a 30 mg/cm2. Cuando el contenido de fibrinógeno es inferior a 0,05 mg/cm2, el efecto hemostático no se manifiesta, y cuando el contenido es superior a 30 mg/cm2, el producto de fibra conformada en sí mismo se vuelve frágil, lo que no es preferible. El contenido es preferiblemente de 0,1 a 25 mg/cm2 y más preferiblemente de 0,2 a 25 mg/cm2. Además, especialmente cuando el producto de lámina conformada es un producto de película conformada, desde el punto de vista de la hemostasia, el contenido de fibrinógeno es 2 mg/cm2 o menos, preferiblemente 1,5 mg/cm2 o menos, y más preferiblemente 1,4 mg/cm2 o menos.
[0091] El producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es preferiblemente en forma de filamento. El filamento se refiere específicamente a un producto de fibra conformada que se forma, sin someterse a un paso de corte de fibras, durante el proceso desde el hilado hasta el procesamiento hasta obtener un producto de fibra conformada, y puede formarse mediante electrohilado, unión por hilado, soplado en fusión y similar, pero preferiblemente se usa electrohilado.
[0092] Con el electrohilado, el diámetro del polvo de fibrinógeno está preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 100 |um, cuando se prepara una suspensión mezclando un polvo de polímero y el fibrinógeno soluble en agua se describe en la explicación del producto de lámina conformada anteriormente. Es técnicamente difícil preparar partículas que tengan un diámetro de partícula menor de 0,01 |um, y cuando el diámetro de partícula es mayor de 100 |um, la dispersabilidad es pobre y un producto de fibra conformada se vuelve frágil y difícil de manipular, lo cual no es preferible.
[0093] La película compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno se puede producir por cualquier método que se ha adoptado convencionalmente. Un ejemplo de ello es la fundición. Tal formación se puede realizar mediante formación en fusión así como formación en solución; sin embargo, para evitar una disminución en la actividad de la
proteína hemostática, es preferible la formación de solución de modo que la proteína hemostática se disperse fácilmente.
[0094] El contenido del polímero soluble en agua de la película compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es preferiblemente 0,1 a 50% en masa, y más preferiblemente de 0,5 a 20% en masa, aunque depende del tipo de polímero. En adición, las partículas que contienen proteínas de fibrinógeno están contenidas generalmente en una cantidad de 100% en masa o más, preferiblemente 500% en masa o más, y aún más más preferiblemente de 800 a 950% en masa basado en el polímero soluble en agua. Cuando el contenido es inferior a los valores, la propiedad hemostática puede volverse deficiente; y cuando el contenido es más alto, la formabilidad de una película puede ser deficiente.
[0095] El espesor medio de la película compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno es preferiblemente de 10 a 1000 pm.
[0096] La película compuesta de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno contiene preferiblemente fibrinógeno en el contenido en el intervalo de 0,05 a 10 mg/cm2. Cuando el contenido de fibrinógeno es inferior a 0,05 mg/cm2, el efecto hemostático no se manifiesta, y cuando el contenido es superior a 10 mg/cm2, la propia película se vuelve frágil, lo que no es preferible. El contenido es más preferiblemente de 0,1 a 8 mg/cm2 y más preferiblemente de 0,2 a 4 mg/cm2.
[0097] En la presente invención, la segunda capa de composición de polímero compuesto de un poliéster alifático y de la trombina preferiblemente está compuesto de un producto de fibra conformada. La definición del producto de fibra conformada se describe anteriormente.
[0098] El diámetro promedio de la fibra del producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina es de 0,01 a 50 pm. Cuando el diámetro medio de la fibra es inferior a 0,01 pm, el producto de fibra conformada no puede retener la resistencia, lo que no es preferible. Además, cuando el diámetro medio de la fibra es superior a 50 pm, ya que la superficie específica de la fibra se vuelve pequeña y por tanto se deteriora la liberación de trombina, lo que no es preferible. Más preferiblemente, el diámetro medio de las fibras es de 0,02 a 30 pm.
[0099] El espesor medio del producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina es de 10 a 1000 pm. Cuando el espesor medio es menor de 10 pm, el producto de fibra conformada no puede retener su resistencia, por lo que no se puede realizar el recorte, lo que no es preferible. Además, cuando el grosor es superior a 1000 pm, la flexibilidad y/o la propiedad hemostática del producto de hoja conformada disminuye, lo que no es preferible. El espesor medio es más preferiblemente de 20 a 500 pm.
[0100] El METSUKE del producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina es de 0,1 a 50 mg/cm2. Cuando el METSUKE es menor de 0,1 mg/cm2, la trombina no puede soportar lo suficiente, lo que no es preferible. Además, cuando el METSUKE es superior a 50 mg/cm2, la posibilidad de causar inflamación aumenta, lo que no es preferible. El METSUKE es más preferiblemente de 0,2 a 20 mg/cm2.
[0101] La densidad aparente de un producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina es de 100 a 200 mg/cm3. Cuando la densidad aparente es inferior a 100 mg/cm3, la propiedad de manipulación disminuye, lo que no es preferible. Además, cuando la densidad aparente es superior a 200 mg/cm3, el vacío en el producto de fibra conformada disminuye para reducir la flexibilidad y la liberación de la proteína hemostática, lo que no es preferible.
[0102] En la presente invención, el producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina preferiblemente contiene trombina en el contenido de 0,1 a 100 U/cm2. Cuando el contenido de trombina es inferior a 0,1 U/cm2, el efecto hemostático es insuficiente, lo que no es preferible. Cuando el contenido es superior a 100 U/cm2, el propio producto de fibra conformada se vuelve frágil, lo que no es preferible. El coeficiente es preferiblemente de 2 a 80 U/cm2, y más preferiblemente de 5 a 50 U/cm2. Las partículas de trombina que contienen proteína generalmente en una cantidad del 1 al 200% en masa, preferiblemente del 10 al 100% en masa, más preferiblemente del 20 al 100% en masa, y más preferiblemente del 50 al 100% en masa basado en el poliéster alifático. Cuando el contenido de las partículas que contienen proteínas es menor que este valor, la disolución de la trombina de un producto de lámina conformada y la flexibilidad o propiedad hemostática de un producto de lámina conformada pueden llegar a ser deficientes; mientras que cuando el contenido es más alto, la propiedad de autosuficiencia de un producto de lámina conformada en sí mismo disminuye, lo que no es preferible.
[0103] El producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina preferiblemente es en forma de filamento. El significado y el método de fabricación del filamento son los descritos anteriormente.
[0104] Tal producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina puede ser fabricado por el método de electrohilado. El método de electrohilado es como se describe anteriormente para el producto de hoja conformada. Cuando se mezclan un poliéster alifático y polvo de trombina para preparar una suspensión, el diámetro del polvo de trombina no está particularmente limitado, pero preferiblemente está en el intervalo de 0,01 a 100 pm. Es técnicamente difícil preparar polvo de trombina que tenga un diámetro menor de 0,01 pm, y cuando el diámetro del polvo de trombina es mayor de 100 pm, la dispersabilidad es mala y el producto de fibra conformada se vuelve frágil, lo que no es preferible.
[0105] Procesamientos tales como un nuevo laminado de una estructura de fibra de tipo algodón en la superficie del producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención o en la superficie de cada capa del producto de lámina conformada laminado, y la colocación de una estructura de tipo algodón entre las capas del producto de hoja conformada laminado según la presente invención para proporcionar una estructura en sándwich se puede realizar de forma arbitraria en la medida en que no perjudiquen el objeto de la presente invención.
[0106] Un fármaco puede estar contenido opcionalmente dentro de las fibras del producto de fibra conformada del producto de lámina conformada y el producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención. Cuando se usa electrohilado para la formación, se puede usar cualquier fármaco sin limitación particular siempre que el fármaco sea soluble en un disolvente orgánico o solución acuosa y no pierda sus actividades fisiológicas por disolución.
[0107] El producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención se compone de una o más primeras capas de composición de polímero compuestas de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno y una o más segundas capas de composición de polímero compuestas de un poliéster alifático y de la trombina; sin embargo, se pueden proporcionar además capas distintas de estas. El orden de laminación de estas capas no está limitado, y capas similares pueden estar adyacentes entre sí en algunas partes.
[0108] En el producto de hoja laminada formada de acuerdo con la presente invención, la primera capa de composición de polímero compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno y la segunda capa de composición de polímero compuesto de un resto alifático de poliéster y la trombina puede ser en capas entre sí, y una capa se puede laminar adicionalmente mediante un método de revestimiento general en cualquiera de las capas formadas. Se pueden realizar métodos tales como electrohilado, electropulverización, colada, inmersión, expulsión, prensado y prensado térmico. Especialmente, como método para laminar una capa compuesta de un producto de fibra conformada sobre una capa compuesta de un producto de fibra conformada, se prefiere el método de electrohilado. El producto de fibra conformada compuesto de un poliéster alifático y fibra formada con trombina se puede laminar sobre el producto de fibra conformada compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno, o el producto de fibra conformada compuesto por un polímero soluble en agua y fibrinógeno se lamina sobre el producto de fibra conformada compuesto por un poliéster alifático y trombina.
[0109] Cuando el producto de hoja laminada formada de acuerdo con la presente invención se aplica a un sitio de la herida como un material hemostático, es preferible que la capa de compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno está en contacto con el sitio de la herida. Esto permite que la capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno comience a disolverse tan pronto ya que la capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno se pone en contacto con el sitio de la herida para que el fibrinógeno penetre en el sitio de la herida lo suficiente, y luego la trombina se libera inmediatamente de la capa compuesta de un poliéster alifático y trombina de modo que la reacción de coagulación que acompaña prosigue la producción de fibrina. Aquí, después de que el poliéster alifático de la capa compuesta por el poliéster alifático y la trombina funcione como elemento de refuerzo necesario para la astricción, el poliéster se descompone con el tiempo.
[0110] El producto de lámina conformada y producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención son finos y excelentes en flexibilidad, y por lo tanto proporcionan una buena propiedad de adherencia a un sitio de la herida. Además, dado que el producto de lámina conformada y el producto de lámina conformada laminado según la presente invención contienen ingredientes activos, fibrinógeno y/o trombina en el producto de fibra conformada y similares, la característica de soporte es excelente a diferencia de los productos liofilizados. Al mismo tiempo, dado que la solubilidad del fibrinógeno y la liberación y disolución a la capa de fibrinógeno de la trombina son superiores, el efecto hemostático aparece en poco tiempo. Dado que el efecto hemostático aparece en poco tiempo, la cantidad requerida de fibrinógeno es pequeña, por lo que el producto también es excelente en costo. El producto de lámina conformada según la presente invención tiene una visibilidad excelente del lugar de la herida después de ser aplicado al lugar de la herida mediante la selección del material que se va a usar. Debido a esto, dado que es posible confirmar visiblemente el estado hemostático, aunque hasta ahora ha sido difícil, es posible determinar un sitio para suturar fácilmente en caso de que sea necesario suturar. Además, dado que no se requiere ninguna etapa de liofilización para fabricar el producto en forma de lámina y el producto en forma de hoja laminada de acuerdo con la presente invención, la productividad es excelente.
Ejemplos
[0111] Las realizaciones de la presente invención se explicarán haciendo referencia a los Ejemplos a continuación, pero los ejemplos no limitan el alcance de la presente invención.
<Métodos de medición para los ejemplos 1 a 6 y 16 a 29 y ejemplos comparativos 1 y 2>
1A. Diámetro de partícula de partículas de proteína (diámetro medio de partícula):
[0112] El polvo de fibrinógeno liofilizado molido en un mortero fue fotografiado con una ampliación de 1000 veces usando un microscopio digital (KEYENCE Corporation: nombre comercial "VHX-100"), se seleccionaron 10 partículas aleatoriamente de la foto y se midió su diámetro, y el promedio obtenido se usó como un diámetro de partícula promedio.
2A. Diámetro medio de fibra:
[0113] La superficie del producto de fibra conformada obtenido fue fotografiada con una ampliación de 3000 veces usando un microscopio electrónico de barrido (KEYENCE Corporation: nombre comercial "VE8800"), y se seleccionaron al azar 20 sitios de la foto, en donde se midió el diámetro de la fibra para todas las fibras, y el promedio obtenido se usó como un diámetro promedio de fibra promedio. n=20.
3A. Espesor medio:
[0114] Un espesor de película de un producto de fibra conformada obtenido (n = 15) se midió usando un instrumento de medición digital de alta precisión (Mitutoyo Corporation: nombre comercial "Litematic VL-50") a la potencia de medición de 0,01 N y se calculó el espesor medio de la película. En esta medición se utilizó la mínima potencia de medición posible para el instrumento.
4A. METSUKE
[0115] Un producto de fibra conformada obtenido se cortó en una pieza de 50 mm x 100 mm y se pesó, y el peso se convirtió en METSUKE.
5A. Densidad aparente
[0116] Una densidad aparente se calculó a partir del valor de METSUKE medido como se describe anteriormente y el grosor promedio.
[0117] 6A. Ensayo de disolución: Se cortó un producto de fibra conformada obtenido en una pieza de 1 cm x 1 cm, y se añadieron 15 ql de solución salina normal a la pieza para confirmar su solubilidad.
7A. Ensayo de ELISA
(1) Fibrinógeno
[0118] A una placa de ELISA (N UNC 468 667), el anticuerpo de fibrinógeno anti-humano (DAKO A0080) se fijó en 10 qg/mL. Después de lavar con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, se añadió Block Ace (DS Pharma Biomedical Co., Ltd., UK-B80) a cada pocillo para enmascaramiento. Después de lavar con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, se añadió una muestra. Se utilizó fibrinógeno humano (Enzyme Research Laboratories N° FIB3) como sustancia estándar para preparar una curva de calibración. Después de lavar con PBS que contenía 0,05% de Tween 20, se añadió anticuerpo de fibrinógeno anti-humano marcado con HRP (CPL5523) y la mezcla se hizo reaccionar, y luego la mezcla de reacción se lavó con PBS que contenía 0,05% de Tween 20. Posteriormente, el reactivo TMB (KPL 50-76-0250-65-02) y la mezcla se dejó reposar durante 6 minutos para que se desarrollara el color. Se añadió 1 M H3 PO4 para detener el desarrollo del color y se midió la DO en un intervalo entre 450 y 650 nm mediante un lector de microplacas.
(2) Trombina
[0119] A una placa de ELISA (N UNC 468 667), anticuerpo de trombina anti-humano (Affinity Biologicals, Inc., No. SAHT-AP) se fijó en 5 qg/mL. Después de lavar con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, se añadió Block Ace (DS Pharma Biomedical Co., Ltd. UK-B80) a cada pocillo para enmascaramiento. Después de lavar con PBS que contiene 0,05% de Tween 20, se añade una muestra. Se usó trombina humana (Haematologic Technologies, Inc.: HCT-0020) como sustancia estándar para preparar una curva de calibración. Después de lavar con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, se añadió anticuerpo de anti-trombina humano marcado con HRP (Affinity Biologicals Inc., N° SAHT-HRP) a 0,1 qg/ml. Después de la reacción, la mezcla se lavó con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, se añadió reactivo TMB (DAKo S1599) y la mezcla se dejó reposar durante 10 minutos para que se desarrollara el color. Se añadió 0,5 M H2SO4 para detener el desarrollo del color y se midió la DO en un intervalo entre 450 y 650 nm mediante un lector de microplacas.
8A. Medición de la actividad de trombina
[0120] A un tubo 2008 de Falcon, 20 ql de una muestra, se añadieron 60 ql de un tampón que contiene 50 mM Tris-HCl (pH 8,5) 50 mM NaCl, y 20 ql de 0,1% PL URONIC F-68 y la mezcla se incubó a 37°C durante 3 minutos. Como sustancias estándar, se usaron a-trombina purificada derivada de plasma humano (comprada de Haematologic Technologies, Inc.: HCT-0020) diluida con el mismo tampón a 5, 2,5, 1,25, 0,625 y 0,3125 U/ml. A cada una de las soluciones de reacción, se agregaron 100 ql de sustrato cromogénico Testzym S-2238 (1 mM: Daiichi Kagaku Yakuhin Kogyo) y la mezcla se agitó y mezcló para reaccionar a 37°C durante 5 minutos y luego 800 ql de una solución de ácido cítrico 0,1 M para apagar la reacción. Se transfirieron 200 ql de la solución de reacción se añadió a una placa de 96 pocillos y se midió la DO en un intervalo entre 405 y 650 nm.
Ejemplo 1
[0121] El polvo de fibrinógeno liofilizado (BOLHEAL (marca registrada, la misma aplicada a continuación) para adhesivo tisular: vial 1) se molió en un mortero para preparar polvo de fibrinógeno liofilizado molido que tiene un diámetro medio de partícula de 14 pm. Después de que este polvo de fibrinógeno liofilizado molido se dispersara en etanol, se disolvió polivinilpirrolidona (K90, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para obtener un 10% en masa para preparar una solución giratoria de polvo de fibrinógeno liofilizado/polivinilpirrolidona = 100/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 13,5 kV, el caudal de la solución de hilatura era de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 15 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,51 pm, el espesor medio fue de 285 pm, el METSUKE fue de 2,35 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 82 mg/cm3. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y se disolvió en 1 segundo. Además, la hoja obtenida se cortó en 0,5 cm x 0,5 cm, se extrajo la proteína utilizando 62,5 pl de solución salina normal y se llevó a cabo el ensayo ELISA. Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,54 mg/cm2. La hoja obtenida se puede recortar con tijeras.
Ejemplo 2
[0122] Después del polvo de fibrinógeno liofilizado molido en el Ejemplo 1 se dispersó en etanol, polivinilpirrolidona (K90, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió para hacer un 10% en masa para preparar una pasta de hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/polivinilpirrolidona = 100/200 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 17 kV, el caudal de la solución de hilatura era de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 15 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,33 pm, el espesor medio fue de 469 pm, el METSUKE fue de 5,28 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 113 mg/cm3. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y se disolvió en 1 segundo. Además, la hoja obtenida se cortó en 0,5 cm x 0,5 cm, se extrajo la proteína utilizando 62,5 pl de solución salina normal y se llevó a cabo el ensayo ELISA. Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 1,61 mg/cm2. La hoja obtenida se puede recortar con unas tijeras.
Ejemplo 3
[0123] Después de dispersarse el polvo de fibrinógeno liofilizado molido en el Ejemplo 1 en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (de 6 a 10 mPas, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió para hacer 16% en masa para preparar un hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 20/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 11 kV, el caudal de la solución de hilatura era de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 15 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,86 pm, el espesor medio fue de 137 pm, el METSUKE fue de 1,59 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 116 mg/cm3. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y se disolvió en 1 segundo. Además, la hoja obtenida se cortó en 0,5 cm x 0,5 cm, se extrajo la proteína utilizando 62,5 pl de solución salina normal y se llevó a cabo el ensayo ELISA. Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,17 mg/cm2. La hoja obtenida se puede recortar con tijeras.
Ejemplo comparativo 1
[0124] El polvo de fibrinógeno liofilizado molido en el Ejemplo 1 se disolvió en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol/MINIMUM ESSENTIAL MEDIUM EAGLE (Sigma-Aldrich Co. LLC.) 10 x (9/1 = v/v) para hacer 15% p/v. El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión fue de 0,8 mm, el voltaje fue de 23,5 kV, el caudal del líquido en rotación fue de 2,45 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa fue de 12 cm. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y no se disolvió.
Ejemplo comparativo 2
[0125] Después de disolverse polvo de fibrinógeno liofilizado en una solución para la disolución de fibrinógeno (ambos estaban contenidos en BOLHEAL para adhesivo tisular), hidroxipropilcelulosa (de 6 a 10 mPas, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió para hacer un 16% en masa para preparar una pasta de hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 20/100 (p/p); sin embargo, se produjo la separación de fases entre hidroxipropilcelulosa y fibrinógeno y se depositó fibrinógeno de modo que no se pudo realizar el electrohilado.
Ejemplo 4
[0126] Después de dispersarse el polvo de fibrinógeno liofilizado molido en el Ejemplo 1 en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (de 6 a 10 mPas, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió para hacer 16% en masa para preparar un hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 40/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 12,5
kV, el caudal de la solución de hilatura era de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 15 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,43 pm, el espesor medio fue de 152 pm, el METSUKE fue de 1,86 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 122 mg/cm3. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y se disolvió en 1 segundo. Además, la hoja obtenida se cortó en 0,5 cm x 0,5 cm, se extrajo la proteína utilizando 62,5 pl de solución salina normal y se llevó a cabo el ensayo ELISA. Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,30 mg/cm2. La hoja obtenida se puede recortar con unas tijeras.
Ejemplo 5
[0127] Después disolverse el polvo de fibrinógeno liofilizado molido en el Ejemplo 1 se dispersó en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (de 6 a 10 mPas, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para obtener un 16% en masa para preparar una solución de hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 100/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 12,5 kV, el caudal de la solución de hilatura era de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 15 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,35 pm, el espesor medio fue de 191 pm, el METSUKE fue de 2,74 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 143 mg/cm3. El producto de fibra conformada obtenido se sometió a una prueba de disolución y se disolvió en 1 segundo. Además, la hoja obtenida se cortó en 0,5 cm x 0,5 cm, se extrajo la proteína usando 62,5 pl de solución salina normal y se llevaron a cabo la medición de la actividad y el ensayo ELISA. Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,51 mg/cm2. La hoja obtenida se puede recortar con tijeras.
Ejemplo 6
<Preparación de una capa compuesta de un poliéster alifático y trombina>
[0128] Después de dispersarse en etanol el polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) molido en un mortero como en el Ejemplo 1 , se añadió diclorometano, y ácido poliláctico (PL18, Purac Biomaterials) se disolvió para hacer un 10% en masa para preparar una solución de hilatura de polvo de trombina liofilizado/ácido poliláctico = 100/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de lámina. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 15 kV, el caudal de la solución de hilatura era de 3,0 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 25 cm. La hoja obtenida se cortó en 2 cm x 2 cm, y la proteína se extrajo usando 1 ml de solución salina normal y se llevaron a cabo la medición de la actividad y el ensayo ELISA. Los resultados muestran que el valor de actividad medido fue de 23 U/cm2 y el valor medido por ELISA fue de 16 pg/cm2.
<Ensayo de evaluación para el efecto de adhesión de tejidos>
[0129] Con el fin de confirmar la actividad del fibrinógeno, se llevó a cabo una prueba de adhesión en una combinación de la capa de compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno preparado en el Ejemplo 5 y la capa de compuesto de un poliéster alifático y trombina preparados en el Ejemplo 6. Para la fuerza adhesiva, se adhirió la piel de un conejo a la hoja (2 cm x 2 cm) y se examinó si se formó y adhirió o no un gel de fibrina. En este procedimiento, se añadieron previamente 200 pl de agua a la capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno y la capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno se unió a la piel de un conejo después de 40 segundos de la humidificación. Después de eso, la piel y la hoja se dejaron reposar a 37°C durante 3 minutos y luego se examinó la adhesión entre la piel y la hoja. Como control, una preparación de lámina de colágeno en donde se fijó el componente de un adhesivo de fibrina (nombre comercial: TachoComb/CSL Behring Co., Ltd.): componentes como fibrinógeno y trombina se fijan firmemente en un lado de una esponja. Se utilizó una lámina de colágeno equino como soporte mediante secado al vacío: 2 cm x 2 cm). Los resultados muestran que la hoja sometida a evaluación tenía una fuerza adhesiva igual o superior a la de la preparación de hoja de colágeno utilizada como control para la comparación.
<Discusión>
[0130] El uso de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol/medio esencial mínimo EAGLE 10 x (9/1=v/v) en el Ejemplo Comparativo 1 era permitir la fabricación de un producto de fibra conformada a partir de un polvo de fibrinógeno liofilizado mediante un método de electrohilado. Dado que el fibrinógeno es difícil de disolver en un disolvente acuoso, este polvo de fibrinógeno liofilizado contiene un aditivo para aumentar la solubilidad del fibrinógeno. Aunque este polvo de fibrinógeno liofilizado fue utilizado como era, el fibrinógeno no se disolvió a partir del producto de fibra conformada preparado a partir de este polvo de fibrinógeno liofilizado en el Ejemplo Comparativo 1.
[0131] Por el contrario, en los Ejemplos 1 a 5, el fibrinógeno se hizo en partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 0,01 a 100 pm, y se preparó una dispersión de las partículas. Cuando la dispersión estaba contenida en un polímero soluble en agua y etanol, se podía lograr la disolución en 1 segundo. Además, a partir del Ejemplo 6, se muestra que las actividades fisiológicas de la proteína hemostática se retienen en el producto de lámina conformada
según la presente invención.
[0132] Por otra parte, en el Ejemplo Comparativo 2, refiriéndose a la Publicación Internacional N° WO2009/031620, se hizo un intento de disolver el polvo de fibrinógeno liofilizado de BOLHEAL como era en una solución para la disolución de fibrinógeno y mezclar la solución resultante con una solución de derivado de celulosa soluble en agua; sin embargo, no se pudo obtener una composición homogénea.
<Métodos de medición para los Ejemplos 7 a 13>
1B. Dispersabilidad de fibrinógeno, trombina y fibrina en una solución de hilado:
[0133] Las dispersiones de fibrinógeno, trombina y fibrina inmediatamente antes de la adición de un poliéster alifático se observaron visualmente para confirmar la dispersabilidad de estas proteínas. 2B. Espesor del producto de fibra conformada: Se midió por el mismo método que en 1A. 3B. Diámetro de la fibra (diámetro medio de la fibra): se midió mediante el mismo método que en 2A.
4B. Propiedad de manipulación de la lámina:
[0134] Se evaluó cualitativamente si o no podría ser manejado fácilmente un producto de fibra conformada obtenido.
Ejemplo 7
[0135] El polvo de fibrinógeno liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 1) fue molido en partículas usando un chorro de molino (silbante Enterprise Co., Ltd.: marca comercial "AO Jet Mill"). Las partículas se añadieron a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató mediante un baño ultrasónico durante 5 minutos para preparar una dispersión de fibrinógeno que tenía una excelente dispersabilidad. Se preparó una solución homogénea añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido poliláctico en forma de L al 100% (Purser PL18, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el ácido poliláctico. La solución de ácido poliláctico obtenida para el hilado se preparó para tener una concentración de ácido poliláctico del 10% en masa, una concentración de polvo de fibrinógeno liofilizado del 4% en masa (1,8% en masa como fibrinógeno) y una relación de etanol a diclorometano de 1:8 en peso. La dispersión de proteína/disolvente orgánico antes de la adición de ácido poliláctico se observó visualmente y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El hilado de la solución de ácido poliláctico obtenida se llevó a cabo a una humedad del 30% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 12 kV y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 25 cm. La placa descrita anteriormente se utilizó como ánodo en la hilatura. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 3,3 gm y un espesor de 161 gm, era flexible y podía manipularse. Aquí, cuando se utilizó diclorometano en lugar del etanol anterior (en el Ejemplo 14), la propiedad de manipulación del producto de fibra conformada obtenido disminuyó y, desde este punto de vista, se consideró más preferible el etanol.
Ejemplo 8
[0136] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina que tiene excelente dispersabilidad. Se preparó una solución homogénea añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido poliláctico en forma de L al 100% (Purasorb PL18, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el ácido poliláctico. La solución de ácido poliláctico obtenida para el hilado se preparó para tener una concentración de ácido poliláctico de 10% en masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 4% en masa (0,045% en masa como trombina) y una relación de etanol a diclorometano de 1:8 en peso. La dispersión de proteína/disolvente orgánico antes de la adición de ácido poliláctico se observó visualmente y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El hilado de la solución de ácido poliláctico obtenida se llevó a cabo a una humedad del 30% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 12 kV y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 25 cm. La placa descrita anteriormente se utilizó como ánodo en la hilatura. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 6,2 gm y un espesor de 170 gm, era flexible y podía manipularse. Aquí, cuando se utilizó diclorometano en lugar de etanol anteriormente en (Ejemplo 15), la propiedad de manipulación del producto de fibra conformada obtenido disminuyó y, desde este punto de vista, se consideró más preferible el etanol.
Ejemplo 9
[0137] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina que tiene excelente dispersabilidad. Se preparó una solución homogénea añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido poliláctico en forma L al 100% (Purasorb PL18, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el ácido poliláctico. La solución de ácido poliláctico obtenida para el hilado se preparó para tener una
concentración de ácido poliláctico de 10% en masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 7% en masa (0,078% en masa como trombina) y una relación de etanol a diclorometano de 1:8 en peso. La dispersión de proteína/disolvente orgánico antes de la adición de ácido poliláctico se observó visualmente y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El hilado de la solución de ácido poliláctico obtenida se llevó a cabo a una humedad del 30% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 12 kV y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa era de 25 cm. La placa descrita anteriormente se utilizó como ánodo en la hilatura. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 8,1 pm y un espesor de 175 pm, era flexible y podía manipularse.
Ejemplo 10
[0138] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina que tiene excelente dispersabilidad. Se preparó una solución homogénea añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido poliláctico en forma de L al 100% (Purasorb PL18, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el ácido poliláctico. La solución de ácido poliláctico obtenida para el hilado se preparó para tener una concentración de ácido poliláctico de 10% en masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 10% en masa (0,11% en masa como trombina) y una relación de etanol a diclorometano de 1:8 en peso. La dispersión de proteína/disolvente orgánico antes de la adición de ácido poliláctico se observó visualmente y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El centrifugado de la solución de ácido poliláctico obtenida se realizó a una humedad del 30% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 12 kV, y la distancia entre la boquilla de eyección y la placa fue de 25 cm. La placa descrita anteriormente se utilizó como un ánodo en el hilado. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 9,4 pm y un espesor de 210 pm, era flexible, y podría ser manejado.
Ejemplo 11
[0139] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina que tiene excelente dispersabilidad. Una solución homogénea se preparó añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y un copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico (Purasorb PL5010, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico. La solución de copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico obtenido para la hilatura fue preparada para tener una concentración de polímero de 10% de masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 5% en masa (0,06% en masa como trombina), y una relación de etanol a diclorometano de 1:8 por peso. La proteína/orgánica se observó visualmente dispersión en disolvente antes de la adición del copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico, y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El hilado de la solución de copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico obtenido se lleva a cabo a una humedad del 30% o inferior por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 15 kV, y la distancia entre la boquilla de eyección y la placa fue de 25 cm. La placa se ha descrito anteriormente se utilizó como un ánodo en el hilado. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 4,8 pm y un espesor de 330 pm, era flexible, y podría ser manejado.
Ejemplo 12
[0140] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a 2-propanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina que tiene excelente dispersabilidad. Una solución homogénea se preparó añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y un copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico (Purasorb PL5010, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico. La solución de copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico obtenido para la hilatura fue preparada para tener una concentración de polímero de 10% en masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 5% en masa (0,06% en masa como trombina), y una relación de 2-propanol a diclorometano de 1:8 en peso. La dispersión de proteína/disolvente orgánico antes de la adición del copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico se observó visualmente y se encontró que la dispersión estaba en un estado disperso homogéneo sin precipitación. El hilado de la solución de copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico obtenido se lleva a cabo a una humedad del 30% o inferior por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 15 kV, y la distancia entre la boquilla de eyección y la placa fue de 25 cm. La placa descrita anteriormente fue utilizada como un ánodo en el hilado. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro medio de fibra de 6,4 pm y un espesor de 320 pm, era flexible, y podría ser manejado.
Ejemplo 13
[0141] Después de dispersarse polvo de trombina liofilizado (preparado por liofilización de recombinante trombina 1
mg/ml, 3,4% de cloruro de sodio, 1,2% de citrato de sodio, 0,29% de cloruro de calcio, 1% de manitol a pH 7) en etanol, el diclorometano era añadido a la dispersión, y un copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico (Purasorb PDLG5010, Purac) se disolvió para hacer 10% en masa para preparar una solución de hilado de copolímero de polvo de trombina liofilizado/ácido poliglicólico-ácido láctico = 100 (1,67 como trombina)/100 (p/p). El hilado se llevó a cabo a temperatura de 26°C y una humedad del 29% o inferior por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la expulsión de la boquilla era de 0,8 mm, la tensión era 20 V, la velocidad de flujo de la solución de hilado era 4,0 ml/h, y la distancia entre las boquillas de eyección a la placa de toma de tierra fue de 35 cm. El producto de fibra conformada obtenida tenía un espesor de 136 gm, era flexible y podía ser manipulado. La disolución de trombina a partir de la lámina obtenida se examinó por el ensayo de disolución. El método de ensayo es como se muestra a continuación.
<Prueba de disolución>
[0142]
(1) Una muestra se troqueló para tener un diámetro de 6 mm y se midió su masa.
(2) La muestra se coloca en un microtubo y se llevó a cabo un ensayo de disolución en una solución salina normal que contiene HPC o una solución salina normal.
(3) Los tiempos de muestreo son de 10, 30, 60, y 120 segundos.
(4) La muestra que había sido muestreada fue sometida a medición por cromatografía de líquido y se obtuvo un contenido de trombina de un área de pico.
(5) La velocidad de disolución se obtuvo usando la siguiente ecuación:
Tasa de disolución (%) = El contenido de trombina obtenido / contenido teórico de la trombina fijada x 100
[0143] El contenido teórico de la trombina fijo se calculó sobre la base de una cantidad de trombina cargada (% en masa) y un METSUKE del producto de fibra conformada.
[0144] Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Figura 1. La velocidad de disolución se mejoró con la solución salina normal que contiene HPC que con la solución salina normal. Esto muestra que la incorporación de HPC en una hoja contribuye a la mejora de la velocidad de disolución de la trombina en el producto de hoja laminada formada de acuerdo con la presente invención.
<Métodos de medición para los Ejemplos 14 a 15 y Ejemplos Comparativos 3 a 4>
1C. Diámetro de partícula de partículas de proteína hemostáticas (diámetro medio de partícula):
[0145] Una solución de hilado fue fotografiada con una ampliación de 1000 veces usando un microscopio digital (KEYENCE Corporation: nombre comercial "VHX-100"), 10 partículas fueron seleccionadas al azar de la foto y medidas para un diámetro. El promedio fue utilizado como un diámetro medio de partícula.
[0146] 2C. Espesor del producto de fibra conformada: Se midió por el mismo método que en 1A.
[0147] 3C. Diámetro de la fibra (diámetro medio de la fibra): Se midió por el mismo método que en 2A.
4C. Prueba de disolución de proteína hemostática:
[0148] Un producto de fibra conformada obtenido se cortó en una pieza de 2 cm x 2 cm, y la pieza se sumergió en 1 ml de solución salina normal durante 3 minutos o 3 horas para disolver un componente soluble en agua. Un cambio en el peso entre antes y después de la inmersión (n=3 a 6) y una tasa de extracción promedio se calculó mediante la siguiente ecuación. Un peso teórico del componente soluble en agua se calculó en base a una proteína cargada hemostática (% en masa) y un METSUKE de un producto de fibra conformada.
Tasa de extracción [%] = (disminución en peso [mg] / peso teórico [mg] de un componente soluble en agua) x 100 5C. Prueba para soportar característica para la proteína hemostática:
[0149] Un producto de fibra conformada obtenido se cortó en una pieza de 1 cm x 1 cm y la pieza se dividió en 4 trozos con tijeras. El peso se midió antes y después de la división, y se calculó un cambio en el peso.
Cambio en peso [%] = (Peso después de la división [mg] / peso antes de la división [mg]) x 100 6C. Ensayo de flexibilidad de producto de fibra conformada:
[0150] Con referencia al método de portaobjetos (método JIS-L-19068.19.2 B), el tamaño de una muestra de ensayo se estableció como 0,5 cm x 3,5 cm y la flexibilidad se midió mediante el siguiente procedimiento. Después de que el cuerpo
del aparato de prueba se alinea con la superficie superior de una plataforma móvil, un espécimen de ensayo se colocó con 0,5 cm de ancho emparedado entre una cubierta de vidrio y el cuerpo del aparato de prueba. La plataforma móvil se redujo, y un valor 5 de longitud rebajada en donde se calculó el extremo libre de la muestra de ensayo separado de la plataforma móvil (valores 5 más largos indican una mayor flexibilidad).
Ejemplo 14
[0151] El polvo de fibrinógeno liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 1) fue molido en partículas usando un chorro de molino (SEISHIN ENTERPRISE Co., Ltd.: marca comercial "AO Jet Molino"). Se añadieron las partículas a diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de fibrinógeno que tiene una excelente dispersabilidad. Se preparó una solución por adición de ácido poliláctico en la forma L a 100% (Purasorb PL18, Purac) para disolver el polímero. La solución de polímero obtenida para la hilatura fue preparada para tener una concentración de polímero de 10% en masa y una concentración de fibrinógeno liofilizado en polvo de 4% en masa (1,8% en masa como el fibrinógeno). El diámetro de partícula de fibrinógeno dispersado en la solución de hilado fue de 12 pm. El hilado de la solución de polímero obtenida se llevó a cabo a una humedad de 30% o inferior por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 12 kV, y la distancia entre la boquilla de eyección y la placa fue de 25 cm. La placa descrita anteriormente fue utilizada como un ánodo en el hilado. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro de fibra promedio de 14,9 pm y un espesor de 325 pm. La cantidad de fibrinógeno contenida en la hoja, que se calcula a partir de la relación de peso de la lámina y la carga, fue de 0,43 mg/cm2. La tasa de extracción después de la inmersión durante 3 horas fue del 40%. No se observó ningún cambio en el peso en la prueba de característica de soporte (retención de 100%). El valor 5 obtenido de la prueba de flexibilidad era 2,7 cm.
Ejemplo 15
[0152] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL vial 3) (que contiene 1,12% de trombina (750 unidades) en 40 mg de liofilizado en polvo) se añadió a diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina. Se preparó una solución por adición de ácido poliláctico en la forma L a 100% (Purasorb PL18, Purac) para disolver el polímero. La solución de polímero obtenida para la hilatura fue preparado para tener una concentración de polímero de 10% en masa y una concentración de polvo de trombina liofilizado de 4% en masa (0,045% en masa o 750 unidades (U)/g como trombina). El diámetro de partícula de la trombina dispersado en la solución de hilatura fue de 9 pm. El hilado de la solución de polímero obtenida se llevó a cabo a una humedad de 30% o inferior por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 12 kV, y la distancia entre la boquilla de eyección y la placa fue de 25 cm. La placa descrita anteriormente fue utilizada como un ánodo en el hilado. El producto de fibra conformada obtenido tenía un diámetro de fibra promedio de 16,6 pm y un espesor de 291 pm. La cantidad de trombina contenida en la hoja, que se calcula a partir de la relación de peso de la lámina y la carga, fue 31,39 U/cm2.
Ejemplo comparativo 3
[0153] El polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) se añadió a etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y la mezcla se trató por un baño de ultrasonidos durante 5 minutos para preparar una dispersión de trombina. Una solución homogénea se preparó añadiendo diclorometano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido poliláctico en la forma L a 100% (Purasorb PL18, Purac) a la dispersión obtenida para disolver el polímero. La solución de polímero obtenida para la hilatura fue preparada para tener una concentración de polímero de 10% en masa, una concentración de polvo de trombina liofilizado de 4% en masa (0,045% en masa o 750 U/g como trombina), una relación de etanol a diclorometano de 1:8 por peso. El diámetro de partícula de la trombina dispersa en la solución de hilado fue de 12 pm. La solución de polímero se secó en el aire para hacer un estado sólido. Se sometió a la prueba de disolución como para el producto de fibra conformada, y como resultado, se extrajo aproximadamente 3% del componente soluble en agua después de la inmersión durante 3 minutos.
Ejemplo Comparativo 4
[0154] NEOVEIL (marca registrada, Gunze Limited), una base de ácido poliglicólico de la tela no tejida, se usó como un producto de fibra conformada para preparar una hoja fijada por fibrinógeno por el siguiente procedimiento (método de liofilización). El anterior producto de fibra conformada (5 x 5 cm2) se impregnó con 1,25 ml de una solución de fibrinógeno contenida en el kit de adhesivo de biotejido comercialmente disponible (nombre comercial: BOLHEAL: KAKETSUKEN (la Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute)). Este espécimen fue congelado, y después se liofilizó durante 24 horas, y se utilizó el producto resultante como una lámina fijada por fibrinógeno. En la prueba característica de soporte, el fibrinógeno soportado fue descompuesto para convertirse en polvo y pérdido (un cambio en peso de 89%). El valor 5 obtenido de la prueba de flexibilidad fue de 0,7 cm.
<Métodos de medición para el Ejemplo 16 a 29>
1D. Diámetro de partículas de polvo de proteína (diámetro medio de partícula)
[0155] El polvo de fibrinógeno liofilizado se molió mediante un mortero y se sometió a medición de la distribución del tamaño de partícula utilizando un aparato de medición de distribución de tamaño de partículas por difracción láser (Malvern: nombre comercial "Master Sizer 2000") y el valor D50 (diámetro medio) se determinó como un diámetro medio de partícula.
2D. Medición del contenido de fibrinógeno
[0156] La lámina obtenida se cortó en O 0,5 cm, y luego el fibrinógeno se extrajo con una solución de TFA 0,1% y se cuantificó por cromatografía líquida de alto rendimiento.
<Condiciones de prueba>
[0157] Detector: espectrofotómetro de absorción UV (longitud de onda de medición: 214 nm)
Columna: Agilent Bio SEC-3 (3 pm, 30 nm, 4,6 x 300 mm, Agilent Technologies)
Temperatura de la columna: 35°C
Temperatura de muestrador: 5°C
Fase móvil: agua que contiene 0,1% de TFA/acetonitrilo que contiene 0,1% de TFA = 50/50
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Duración analítica: 10 min
Ejemplo 16
<Preparación de un producto de lámina conformada compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno>
[0158] Después de polvo de fibrinógeno liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 1) se dispersó en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (de 6 a 10 mPas, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió para hacer 16% en masa para preparar una solución de hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 100 (46 como fibrinógeno)/100 (p/p). El hilado se llevó a cabo a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra laminar conformada. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión fue de 12,5 kV, el caudal de la solución de hilado fue de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa de toma de tierra fue de 15 cm. El diámetro promedio de fibra del producto de fibra conformada obtenido era un 0,35 pm, el grosor medio era 191 pm, el METSUKE era 2,74 mg/cm2, y la densidad aparente fue de 143 mg/cm3. La lámina obtenida se cortó en un trozo de 0,5 cm x 0,5 cm, la proteína se extrajo usando 62,5 pl de solución salina normal, y se sometió a ensayo de ELISA (método descrito en "ensayo 7A. ELISA (1) de fibrinógeno"). Los resultados muestran que la cantidad de la proteína fija fue de 0,51 mg/cm2.
Ejemplo 17
<Preparación de un producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y trombina>
[0159] Después de dispersarse el polvo de trombina liofilizado (BOLHEAL para adhesivo tisular: vial 3) en etanol, se añadió diclorometano a la dispersión, y ácido poliláctico (PL18 Purac Biomaterials) se disolvió para hacer 10% en masa para preparar una solución de hilado de polvo de trombina liofilizado/ácido poliláctico = 100 (1,1 como trombina)/100 (p/p). El hilado se llevó a cabo a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra laminar conformada. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 15 kV, la velocidad de flujo de la solución de hilado era 3,0 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa de toma de tierra fue de 25 cm. El diámetro promedio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 9,37 pm, el grosor medio era 210 pm, el METSUKE era 3,15 mg/cm2, y la densidad aparente fue de 150 mg/cm3. La lámina obtenida fue cortada en 2 cm x 2 cm, la proteína se extrajo usando 1 ml de solución salina normal y se sometió a la medición de la actividad (el método descrito en "8A. Medición de la actividad de trombina") y ensayos de ELISA (el método descrito en "7A. Ensayo de ELISA (2) trombina"). Los resultados muestran que el valor de actividad medida fue de 23,0 U/cm2 y el valor medido por ELISA fue 16 pg/cm2.
Ejemplo 18
<Ensayo para evaluar el efecto de adhesión de tejidos del producto de lámina conformada laminado>
[0160] Con el fin de confirmar el efecto obtenido cuando el producto de hoja conformada compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno preparado en el Ejemplo 16 y el producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina preparada en el Ejemplo 17 se utilizaron en combinación, se llevó a cabo una comparación de la fuerza adhesiva. Para la fuerza adhesiva, la piel de un conejo se adhirió en la hoja (2 cm x 2 cm) y se examinó si o no se formó y se adhirió un gel de fibrina . En este procedimiento, 200 pl de agua se añadió al producto de hoja formada compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno por adelantado y el producto de lámina conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno se une a la piel de un conejo después de 40 segundos de la humectación.
Después de eso, la piel y la hoja se dejaron reposar a 37°C durante 3 minutos y luego se evaluó la adhesión entre la piel y la hoja. Como control, una preparación de lámina de colágeno en donde se fija el componente de un adhesivo de fibrina (nombre comercial: TachoComb/CSL Behring Co., Ltd.: componentes tales como fibrinógeno y trombina firmemente fijados en un lado de una hoja de colágeno equino de tipo esponja como un soporte mediante secado a vacío: 2 cm x 2 cm) se utilizó. Los resultados muestran que el producto de hoja laminada formada de acuerdo con la presente invención tenía una fuerza adhesiva igual o mayor que la de la preparación de lámina de colágeno utilizada como control para la comparación.
Ejemplo 19
<Preparación de un producto de lámina conformada compuesto de un polímero soluble en agua y el fibrinógeno>
[0161] Después de dispersarse el polvo de fibrinógeno liofilizado (BOLHEAL para adhesivo de tejido: vial 1) en 2-propanol, y hidroxipropilcelulosa (6 a 10 MPaS Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvió en la dispersión para hacer 16% en masa para preparar una solución de hilado de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa = 100 (46 como fibrinógeno)/100 (p/p). El hilado se realiza a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos por un método electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión fue de 12,5 kV, la velocidad de flujo de la solución de hilado fue de 1,2 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa de toma de tierra fue de 15 cm. El diámetro promedio de la fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 0,35 gm, la media de espesor era de 191 gm, el METSUKE era 2,74 mg/cm12, y la densidad aparente fue de 143 mg/cm345. La lámina obtenida se esterilizó por haz de electrones a 20 kGy. La hoja esterilizada fue cortada en 0,5 cm x 0,5 cm, y la proteína se extrajo usando 62,5 gl de solución salina normal y se sometió a ensayo de ELISA (el método descrito en "7a . Ensayo ELISA (1) fibrinógeno"). Los resultados muestran que la cantidad de la proteína fija fue de 0,78 mg/cm2.
Ejemplo 20
<Preparación de producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y trombina>
[0162] Después de dispersarse polvo de trombina liofilizado (adhesivo tisular BOLHEALfor: vial 3) en etanol, se añadió diclorometano a la dispersión, y ácido poliláctico (PL18 Purac Biomateriales) se disolvió para hacer 10% en masa para preparar una solución de hilado de polvo de trombina liofilizado/ácido poliláctico = 100 (1,1 como trombina)/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o bajar por un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada de tipo lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 15 kV, la velocidad de flujo de la solución de hilatura fue de 3,0 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa de toma de tierra fue de 25 cm. El promedio de diámetro de la fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 9,37 gm, el grosor medio era 210 gm, el METSUKE era 3,15 mg/cm2, y la densidad aparente fue de 150 mg/cm3. El producto de lámina conformada obtenido se esteriliza por electrones del haz a 20 kGy. El producto de lámina conformada obtenido fue cortado en 2 cm x 2 cm, la proteína se extrajo usando 1 ml de solución salina normal y se sometió a medición de la actividad (el método descrito en "8A. Medición de la actividad de trombina") y el ensayo ELISA (el método descrito en "7A. Ensayo ELISA (2) trombina"). Los resultados muestran que el valor de la actividad medido fue de 14,7 U/cm2 y el valor medido por ELISA fue 11,4 gg/cm2.
Ejemplo 21
<Efecto hemostático en el sangrado exudativo en hígado de conejo>
[0163] El efecto hemostático obtenido cuando se utilizaron el producto de hoja conformada compuesto de un polímero soluble en agua y fibrinógeno preparado en el Ejemplo 19 y el producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y de la trombina preparada en el Ejemplo 20 en combinación se comparó con el efecto hemostático obtenido cuando se utilizó TachoComb.
[0164] Los conejos fueron utilizados como un modelo de hemostasis animal. Un conejo se laparotomizó para eliminar una parte del hígado, y un producto de lámina conformada compuesto de un polímero y el fibrinógeno soluble en agua y un producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y trombina se aplicaron de manera solapada en el sitio de sangrado y se observó el efecto hemostático (presencia/ausencia de hemostasis, cantidad de sangrado). El método de ensayo es como se muestra a continuación.
(1) Selactar a 10 mg/kg (aproximadamente 1,0 ml) y Ketalar a 50 mg/kg (aproximadamente 3,0 ml) se administraron por vía intramuscular.
(2) Se midió el peso del cuerpo, la parte abdominal se afeitó, y el conejo fue retenido en una posición dorsal. (3) La anestesia continua (2% Ketalar, solución salina normal que contiene heparina a 20 U/ml) se administró de la vena de la oreja.
(4) La incisión media se llevó a cabo desde inmediatamente por debajo del proceso de xifoides del esternón a la parte inferior del abdomen para laparotomía.
(5) Una solución de inyección de sodio de heparina a 300 U/kg se administró desde la vena de la oreja.
(6) Lóbulos hepáticos (lóbulo lateral izquierdo, lóbulo medial izquierdo, y lóbulo derecho) con un espesor suficiente para hacer una lesión fueron llevados a cabo utilizando fórceps para el intestino, gasas, y similares. (7) Un punzón de la piel se utiliza para hacer una lesión con un diámetro de 10 mm y una profundidad de 4 mm en el lóbulo hepático, y el sitio se resecó por un cuchillo quirúrgico.
(8) El sangrado de la herida de la resección fue absorbida en hojas Ben durante 10 segundos y se midió el peso. La herida de la que el sangrado era 0,5 g o más se utilizó en la prueba.
(9) Una capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta de un poliéster alifático y trombina que fueron cortadas cada una en 2,5 x 2,5 cm se colocaron de manera solapada en el sitio de la herida, en donde la capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno se aplicó en el sitio de la hemorragia, y se aplicó presión al sitio de la hemorragia durante 1 minuto. En el caso de TachoComb utilizado como control, se cortó en 2,5 x 2,5 cm, 312,5 pl de solución salina normal se añadió gota a gota en la hoja y se aplicó presión al sitio de la hemorragia durante 1 minuto.
(10) Después de aplicarse la presión, se observó la presencia/ausencia de sangrado y se pesó la hemorragia desde el sitio de la herida, que fue absorbido en una hoja de Ben.
[0165] Los resultados muestran que cuando se utilizó el producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención, se produjo la hemostasia (n=1), la cantidad de sangrado durante 1 minuto después de la aplicación era bastante pequeña, 0,003 g. En el caso de TachoComb (n=5) utilizado como control, la cantidad de sangrado durante 1 minuto después de la aplicación fue de 1,57 g, así el efecto hemostático era insuficiente y la cantidad de sangrado era grande.
Ejemplo 22
<Preparación de producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y trombina>
[0166] El polvo de trombina liofilizado (trombina recombinante 1 mg/ml, 3,4% de cloruro de sodio, 1,2% de citrato de sodio, 0,29% de cloruro de calcio, 1% de manitol a pH 7, que se liofilizaron) se dispersó en etanol, diclorometano se añadió a la dispersión, y un copolímero de ácido poliglicólico-ácido láctico (Purasorb PDLG5010, Purac) se disolvió para hacer 10% en masa para preparar una solución de hilado de copolímero de polvo de trombina liofilizado/ácido poliglicólico-ácido poliláctico=100 (1,67 como trombina) /100 (p/p). El hilado se realiza a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o inferior mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada similar a una lámina. El diámetro interior de la boquilla de eyección fue de 0,8 mm, la tensión era 20KV, la velocidad de flujo de la solución de hilado fue de 4,0 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa puesta a tierra era de 35 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue de 3,8 pm, el espesor medio fue de 127 pm, el METSUKE fue de 1,38 mg/cm2 y la densidad aparente fue de 109 mg/cm3. El producto de lámina conformada obtenido fue cortado en O 1 cm, y la proteína se extrajo usando 200 pl de solución salina normal y se sometió a medición de la actividad de trombina (de acuerdo con el método descrito en "8A. Medición de la actividad de trombina"). Como resultado, el valor de actividad medido fue de 18,3 U/cm2.
Ejemplo 23
<Preparación de un producto de hoja conformado laminado compuesto por una capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina>
[0167] Polvo de fibrinógeno liofilizado (fibrinógeno recombinante 10 mg/ml, arginina 10 mM, cloruro de sodio 130 mM, manitol al 0,5% a pH 8,5, que se liofilizaron) se trituró mediante un mortero para preparar polvo de fibrinógeno liofilizado con un diámetro medio de partícula de 30 pm. Después de que este polvo de fibrinógeno liofilizado se dispersara en 2-propanol, se disolvieron hidroxipropilcelulosa (2,0-2,9 mPas, Nippon Soda Co., Ltd.) y MACROGOL (peso molecular: 400, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) para hacer 15% en masa para preparar un líquido de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa/MACROGOL = 51 (25,92 como fibrinógeno)/34/15 (p/p/p). Se utilizó el líquido obtenido y se preparó una película por colada. La distancia de recubrimiento fue de 127 pm y la velocidad de recubrimiento fue de 30,1 mm/seg. La capa compuesta de un poliéster alifático y trombina preparada en el Ejemplo 22 se laminó sobre la película dentro de 1 minuto después de la preparación de la película, para obtener un producto de lámina conformada de la capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno y la capa compuesta por un poliéster alifático y trombina para obtener un producto de lámina conformada en forma de hoja. El producto en forma de hoja laminada obtenido tenía un espesor de película medio de 157 pm. El producto en forma de hoja laminada obtenido se esterilizó mediante un haz de electrones a 20 kGy. El producto de lámina conformada laminado obtenido se cortó en O 1 cm, la proteína se extrajo usando 200 pl de solución salina normal y se sometió a ensayo de ELISA para el fibrinógeno (de acuerdo con el método descrito en "7A. Ensayo ELISA (1) fibrinógeno"). Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,58 mg/cm2.
Ejemplo 24
<Efecto hemostático sobre el sangrado exudativo del hígado de conejos>
[0168] El efecto hemostático del producto de lámina conformada laminado compuesto por una capa compuesta por
un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina preparada en el Ejemplo 23 se comparó con el efecto hemostático de TachoSil.
[0169] Los conejos fueron utilizados como un modelo de hemostasis animal. Se lapatizó un conejo, se resecó una parte del hígado, se aplicó un producto de lámina conformada de una capa compuesta de polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta de un poliéster alifático y trombina en el sitio de sangrado, y se observó el efecto hemostático (presencia/ausencia de hemostasia, cantidad de sangrado). El método de ensayo fue el mismo que el descrito en el Ejemplo 21.
[0170] Los resultados muestran que, cuando se utilizó el producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención (n=4), la cantidad de sangrado para 1 minuto después de la aplicación era muy pequeño, 0,003 g. Por otro lado, con TachoSil (n=4) utilizado como control, la cantidad de sangrado durante 1 minuto después de la aplicación fue de 0,65 g y fue alta, lo que indica que el efecto hemostático fue insuficiente.
Ejemplo 25
<Preparación de un producto de lámina conformada compuesto de un poliéster alifático y trombina>
[0171] El polvo de trombina liofilizado (trombina recombinante 1 mg/ml, cloruro de sodio al 3,4%, citrato de sodio al 1,2%, cloruro de calcio al 0,29%, manitol al 1% en pH 7, que se liofilizó) se dispersó en etanol, luego se añadió diclorometano a la dispersión, y se disolvió un copolímero de ácido poliglicólico-ácido poliláctico (Purasorb PDLG5010, Purac) para hacer un 10% en masa para preparar una solución giratoria de copolímero de polvo de trombina liofilizado/ácido poliglicólico-ácido poliláctico = 100 (1,67 como trombina)/100 (p/p). El hilado se realizó a una temperatura de 22°C y una humedad del 26% o menos mediante un método de electrohilado para obtener un producto de fibra conformada en forma de hoja. El diámetro interior de la boquilla de expulsión era de 0,8 mm, el voltaje era de 20 KV, el caudal de la solución de hilatura era de 4,0 ml/h, y la distancia entre la boquilla de expulsión y la placa conectada a tierra era de 35 cm. El diámetro medio de fibra del producto de fibra conformada obtenido fue 2,97 pm, el espesor medio fue 137 pm, el METSUKE fue 1,49 mg/cm2, y la densidad aparente fue de 108 mg/cm3.
Ejemplo 26
<Preparación de un producto de lámina conformada compuesto por una capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina>
[0172] Polvo de fibrinógeno liofilizado (fibrinógeno recombinante 10 mg/ml, arginina 10 mM, cloruro sódico 130 mM, manitol al 0,5% a pH 8,5, que se liofilizó) se molió mediante un mortero para preparar polvo de fibrinógeno liofilizado molido con un diámetro medio de partícula de 30 pm. Después de que el polvo de fibrinógeno liofilizado molido se dispersara en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (2,0-2,9 mPas, Nippon Soda Co., Ltd.) para obtener 2,9% en masa y MACROGOL (peso molecular: 400, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) se disolvieron para preparar un líquido de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa/MACROGOL = 90 (36,98 como fibrinógeno)/7/3 (p/p/p). El líquido obtenido se utilizó para preparar una película por colada. La distancia de recubrimiento fue de 50,8 pm y la velocidad de recubrimiento fue de 30,1 mm/seg. La capa compuesta de un poliéster alifático y trombina preparada en el Ejemplo 25 se laminó sobre la película dentro de 1 minuto después de la preparación de la película para obtener un producto de lámina conformada laminado compuesto de una capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta de un poliéster alifático y trombina. El espesor medio de la película del producto de lámina conformada laminado obtenido fue de 169 pm. El producto de lámina conformada laminado obtenido se cortó en O 0,5 cm, el fibrinógeno se extrajo usando una solución de TFA 0,1% y se cuantificaron por cromatografía líquida de alto rendimiento (método descrito en "2D. Medición del contenido de fibrinógeno"). Los resultados muestran que la cantidad de proteína fijada fue de 0,54 mg/cm2.
Ejemplo 27
<Efecto hemostático sobre el sangrado exudativo del hígado de conejo>
[0173] El efecto hemostático del producto de lámina conformada laminado compuesto por una capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina preparada en el Ejemplo 26 se comparó con el efecto hemostático de TachoSil.
[0174] Los conejos fueron utilizados como un modelo de hemostasis animal. Se lapatizó un conejo, se resecó una parte del hígado, se aplicó un producto de lámina conformada de una capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta de un poliéster alifático y trombina en el sitio de sangrado y se observaron los efectos hemostáticos (presencia/ausencia de hemostasia, cantidad de sangrado). El método de ensayo fue el mismo que el descrito en el Ejemplo 21.
[0175] Los resultados muestran que, cuando se utilizó el producto de lámina conformada laminado de acuerdo con la presente invención (n=6), la cantidad de sangrado para 1 minuto después de la aplicación era muy pequeño, 0,003 g. Por
otro lado, con TachoSil (n=4) usado como control como se muestra en el Ejemplo 24, la cantidad de sangrado durante 1 minuto después de la aplicación fue de 0,65 g y fue alta, lo que indica que el efecto hemostático fue insuficiente.
Ejemplo 28
[0176] El polvo de fibrinógeno liofilizado (fibrinógeno recombinante 10 mg/ml, arginina 10 mM, cloruro de sodio 110 mM, 1% de glicina, 0,2% de manitol, 0,25% de fenilalanina, 0,4% de histidina, 0,1% de citrato trisódico a pH 8,5, que se liofilizó) se trituró con un mortero para preparar polvo de fibrinógeno liofilizado con un diámetro medio de partícula de 22 gm. Después de dispersarse el polvo de fibrinógeno liofilizado en 2-propanol, hidroxipropilcelulosa (2,0 a 2,9 mPas, Nippon Soda Co., Ltd.) se disolvió para hacer 4,2% en masa para preparar un líquido de polvo de fibrinógeno liofilizado/hidroxipropilcelulosa/= 90 (26,55 como fibrinógeno)/10 (p/p). El líquido obtenido se utilizó para preparar una película por colada. La distancia de recubrimiento fue de 101,6 gm y la velocidad de recubrimiento fue de 30,1 mm/seg. Los productos de fibra formados en forma de hoja que tienen proporciones de copolímero de polvo de trombina liofilizado/ácido poliglicólico-ácido poliláctico = 20/100, 40/100, 60/100, 80/100 y 100/100 preparados por el método descrito en el Ejemplo 25 fueron laminados sobre la película dentro de los 3 minutos posteriores a la preparación de la película para obtener un producto de lámina conformada compuesto por una capa compuesta por un polímero soluble en agua y fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina. El efecto hemostático de estos productos en láminas formadas laminadas se evaluó mediante la evaluación de la eficacia del fármaco del modelo de exudación de ratas. En esta prueba de evaluación, se utilizó un modelo de rata con hemorragia exudativa, en donde se formó una herida en el hígado. El producto de lámina conformada de prueba se presionó sobre un sitio de la herida durante un cierto tiempo (5 minutos en este Ejemplo), y luego se observó visualmente la presencia/ausencia de sangrado durante 1 minuto. La prueba se realizó con n=6 para confirmar la presencia/ausencia de sangrado.
[0177] Como resultado, como se muestra en la Tabla 1, el efecto hemostático superior al obtenido por TachoSil se confirmó para el copolímero de polvo de trombina liofilizado/ácido poliglicólico-ácido poliláctico en el intervalo de proporción evaluado de 20/100 a 100/100.
Tabla 1
Ejemplo 29
[0178] Se obtuvieron productos de fibras formadas en forma de láminas con diferentes contenidos de trombina (contenido de trombina 0,23 u/cm2, 2,8 U/cm2, 11,4 U/cm2 y 28,5 U/cm2) mediante el método descrito en Ejemplo 25. A continuación, se preparó un producto de lámina conformada laminado compuesto por una capa compuesta de un polímero soluble en agua y fibrinógeno que tiene un contenido constante de fibrinógeno y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina mediante el método descrito en el Ejemplo 26. El método de ensayo es el siguiente:
(1) Se adhirió un producto de hoja conformada laminado y una preparación de control positivo (TachoSil) (1 cm x 1 cm) a la parte inferior de un prisma cuadrangular de plástico (1 cm x 1 cm) con una cinta adhesiva de doble cara.
(2) El producto de hoja conformada laminado y la preparación de control positivo (TachoSil) se sumergieron en 1 ml de solución salina normal durante 10 segundos y se unieron firmemente a una placa de lauan.
(3) Se aplicó una carga de 100 g desde arriba al prisma cuadrangular durante 5 minutos.
(4) Se trajo el prisma cuadrangular a una velocidad de 30 mm/min y se midió la fuerza de tracción mediante un dinamómetro digital.
[0179] La prueba se realizó con n=5 y una fuerza media a la tracción se evaluó como la resistencia adhesiva (g). Como resultado, como se muestra en la Tabla 2, todos los productos de hoja conformada laminados fueron excelentes y exhibieron una fuerza adhesiva más alta que TachoSil.
Tabla 2
Ejemplo 30
[0180] Un producto de hoja conformada compuesto del poliéster alifático y de la trombina (contenido de trombina de 24,2 U/cm2) fue obtenido por el método descrito en el Ejemplo 25, y el efecto hemostático de este producto de lámina conformada se examinó por el método descrito en el Ejemplo 28 (tiempo de prensado de 3 minutos). La prueba se realizó con n=6. Como resultado, se confirmó la hemostasia en todas las muestras (6/6).
Ejemplo 31
[0181] Un producto de hoja compuesta de un poliéster alifático y de la trombina (intervalo de contenido de trombina: 19 a 26 U/cm2) se obtuvo por el método descrito en el Ejemplo 25, y luego un producto de lámina conformada laminado compuesto de una capa de compuesto por un polímero soluble en agua y fibrinógeno en diversos contenidos y una capa compuesta por un poliéster alifático y trombina se obtuvieron mediante el método descrito en el Ejemplo 26. El efecto hemostático de los productos laminares formados obtenidos que tienen un contenido de trombina en un cierto rango y se examinaron diferentes contenidos de fibrinógeno mediante el método descrito en el Ejemplo 28. Como resultado, como se muestra en la Tabla 3, se confirmó un alto efecto hemostático para todos los contenidos de fibrinógeno, pero el efecto disminuyó ligeramente a 1,47 mg/cm2.
Tabla 3
Aplicabilidad Industrial
[0182] El producto de lámina conformada de acuerdo con la presente invención se utiliza como un material hemostático y se puede utilizar en la industria de fabricación de productos médicos.
Claims (18)
1. Un producto de lámina conformada de una composición polimérica que comprende al menos una proteína seleccionada del grupo que consiste en fibrinógeno y trombina y al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua, en donde al menos una parte de la proteína se incorpora a la composición polimérica como partículas de proteína de modo que las partículas de proteína se dispersan en el polímero de sustrato y en donde el diámetro medio de partícula de las partículas de proteína es de 0,1 a 200 pm.
2. El producto de lámina conformada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en una hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y una mezcla de las mismas; y un polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, dextrano, pululano, almidón y una mezcla de los mismos.
3. El producto de lámina conformada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido poliláctico, policaprolactona, un copolímero de los mismos y una mezcla de los mismos.
4. El producto de lámina conformada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el producto de lámina conformada es un producto de lámina conformada o un producto fibroso conformado.
5. Un producto de hoja conformada laminado que comprende una primera capa de composición polimérica compuesta de fibrinógeno y un polímero soluble en agua y una segunda capa de composición polimérica compuesta de trombina y un poliéster alifático, en donde al menos parte del fibrinógeno se incorpora a la primera capa de composición polimérica como partículas de fibrinógeno de modo que las partículas de fibrinógeno se dispersen en el sustrato polimérico, y al menos parte de la trombina se incorpore en la segunda capa de composición polimérica como partículas de trombina de modo que las partículas de trombina se dispersen en el sustrato polimérico y en donde cada diámetro medio de partícula de las partículas de fibrinógeno y las partículas de trombina es de 0,1 a 200 pm.
6. El producto de hoja conformada laminado de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el polímero soluble en agua es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, un polímero que tiene una unidad lactámica cíclica de N-vinilo, óxido de poli(etileno), alcohol polivinílico, ácido hialurónico, dextrano, pululano, almidón y una mezcla de los mismos.
7. El producto de hoja conformada laminado según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en donde el poliéster alifático es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido poliláctico, policaprolactona, un copolímero de los mismos y una mezcla de los mismos.
8. El producto de hoja conformada laminado según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la primera capa de composición polimérica contiene al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en factor XIII de coagulación sanguínea, albúmina, isoleucina, glicina, arginina, ácido glutámico, fenilalanina., histidina, un tensioactivo, cloruro de sodio, alcohol de azúcar, trehalosa, citrato de sodio, aprotinina y cloruro de calcio.
9. El producto en forma de hoja laminada según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la primera capa de composición polimérica está compuesta por un producto de película conformada o un producto de fibra conformada.
10. El producto laminado en forma de hoja según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la primera capa de composición polimérica está compuesta por un producto de película conformada.
11. El producto de hoja conformada laminado según la reivindicación 10, en donde el producto de lámina conformada tiene un contenido de polímero soluble en agua de 0,1 a 50% en masa.
12. El producto de hoja conformada laminado según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde el producto de lámina conformada contiene fibrinógeno de 0,05 a 10 mg/cm2.
13. El producto de hoja conformada laminado según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde la segunda capa de composición polimérica está compuesta por un producto de fibra conformada.
14. El producto de hoja conformada laminado de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la proteína hemostática o una mezcla de la proteína hemostática y un aditivo se dispersa como partículas de proteína en al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poliéster alifático y un polímero soluble en agua, en donde la proteína hemostática es trombina.
15. El producto de hoja conformada laminado de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la relación en peso de las partículas de proteína al poliéster alifático es de 10:10 a 100.
16. Un material hemostático que comprende el producto de lámina conformada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o un producto de hoja conformada laminado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15.
17. Un material adhesivo de tejido o material de cierre de tejido que comprende el producto de lámina conformada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o un producto de hoja conformada laminado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15.
18. Un material hemostático según la reivindicación 16 o un material de cierre de tejido según la reivindicación 17 para su uso en un método para tratar un sitio de herida, en donde el método comprende la etapa de aplicar el material hemostático o el material de cierre de tejido al lugar de la herida.
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