TW201350497A

TW201350497A - 改良之合成技術

Info

Publication number: TW201350497A
Application number: TW102117564A
Authority: TW
Inventors: David Millar Walker; Jennifer Mary Mason; Philip Andrew Marshall; Andrew Clive Muscroft-Taylor
Original assignee: Oncology Res Int Ltd
Priority date: 2012-05-23
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2013-12-16
Also published as: HK1202876A1; EP2852607A4; CN104395333B; MX2014014056A; EA201492194A1; CA2874030A1; US20150105543A1; JP2015517535A; BR112014029189A2; MX356853B; WO2013173862A1; TWI609025B; EP2852607A1; AU2013204005A1; EP2852607B1; CN104395333A; AU2013204005B2; IN2014DN10846A

Abstract

本發明提供一種改良一類的類固醇皂素之合成技術。再者，本發明提供一種選擇性辨別一種單一醣化的類固醇皂素之C2及C3羥基基團的方法-製備此類化合物之一個關鍵步驟。此外，本發明提供一系列的類固醇皂素衍生物，以及製造其等之方法。

Description

改良之合成技術

發明領域

本發明提供一種改良一類的類固醇皂素之合成技術。再者，本發明提供一種選擇性辨別一種單一醣化的類固醇皂素之C2及C3羥基基團的方法-製備此類化合物之一個關鍵的步驟。此外，本發明提供一系列的類固醇皂素衍生物，以及製造其等之方法。

相關申請案的交叉引述

本發明係有關於讓渡給本申請人的下列二件國際專利申請案，其揭示併入於此以作為交叉引述：PCT/AU2007/001091和PCT/AU2007/001092。上述的申請案說明可以使用本發明的方法所合成的一些類固醇皂素之有利的治療應用、組合物以及用途。

發明背景

對於治療所有種類的致病性、缺乏性、遺傳性與生理性疾病之新的化合物與療法仍是有很大的需要。特別是，隨著增長的平均壽命，非傳染性的、與年齡有關的疾病，例如癌症，之發病率已經顯著的上升。

再者，發展出擷取此等活性劑之新的、有效的方法以提供使用足夠量的活性劑以提供其等之新穎的療法廣泛的可利用性為最重要的。

類固醇皂素，一類由各種各樣植物與海的物種所衍生的次級代謝物，由於其等值得注意的生物活性而特別有興趣為作為新穎的活性劑。一些皂素已經顯示出結合且橫穿過細胞膜，其餘者已經使用作為界面活性劑，再其餘者已經使用作為疫苗內的佐劑。皂素亦已經使用於中醫以及確切而言，已經推廣作為膳食增補劑。再者，已知一些類固醇皂素會提升一些化學療法與抗癌劑的活性，最終抑制癌症細胞的生長。其他的類固醇皂素已經於一些活體內和擬體內模型系統中展現出抑制血管生成的能力。因此，類固醇皂素提供一類具有多樣的生物活性之有興趣的分子。

一些自然存在的類固醇皂素已經萃取自植物來源。然而，經由從植物來源萃取而得的相當小量及季節性地多變量的化合物限制了此類化合物以及其之生理活性類似物和衍生物作為治療劑可能的商業發展。獲得經由合成的途徑來使用類固醇皂素的機會因而對於其等作為藥學劑之進一步的發展為最重要的。

不過，此等複合物分子之合成仍是挑戰性的。大體而言，有關於達到有效的合成的一些問題，包括大量的立構中心(stereocentres)；親脂性的皂苷素/配醣基部份和更親水性的醣苷部份之截然不同的物理化學性質；以及其等稍微高的分子量。

更明確地，二及/或多醣苷部份之建構已經證實為特別困難達到的。特別是，單醣苷皂素之C2/C3羥基基團的辨別已經證實為困難的，但是仍然是一個關鍵的步驟俾以於C2或C3的位置處用另外的醣苷或其他的部份予以選擇性並有效地官能基化(functionalise)衍生的皂素。

單一醣化的類固醇皂素之C2和C3羥基基團具有相似的物理化學性質，以及因而具有實質上相似的活性(Journal of Organic Chemistry(1997)，62，pp.8406-8418)。因而於此等位置的一處或其他處達到區域選擇性(regio-selectivity)為挑戰性的。考慮到此，關於類固醇皂素衍生物以前的合成技術已經使用精巧且無效率的保護基策略，其包含許多步驟俾以辨別此等二個基團。任擇的合成技術已使用非或半選擇性條件來獲得區域異構物(regio-isomer)之混合物，其等隨後需要複雜的分離和純化技術俾以擷取一種或其他的較佳區域異構物(regioisomer)。然而，C2-單一保護的化合物和C3-單一保護的化合物由於其等相似的物理化學性質，其等之分離往往是困難的。所有的此等策略均為無效率的，需要分離複合物混合物及/或需要移除污染的副產品以及因而最終導致所欲的類固醇皂素之降低的產量。當需要使用商業規模數量的活性劑的機會時，此顯然地為不受歡迎的。

先前所說明的企圖提供一種或其他的區域異構物低的產量及/或不良的選擇性。舉例而言，以前用一個矽基保護基，那就是三級丁基二甲基矽基氯，來選擇性保護類固醇皂素的C3-羥基之企圖提供了35%不希望得到的C₂保護的類固醇皂素，以及52%所欲的C3-類固醇皂素。此產物混合物最終需要大量的分離和純化俾以擷取一種或其他的較佳區域異構物(Carbohydrate Research，(1998)306，pp.189-195)。

用其他的保護基，例如三甲基乙醯氯，已經報導具同樣不良的選擇性，其中獲得9.5%非所欲的C2保護的類固醇皂素、45%所欲的C3-類固醇皂素以及5% C2,C3-雙保護的類固醇皂素(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008)，16，pp.2063-2076)。

再者，企圖使用已知的偶合劑來選擇性地製備一種C3-保護的類固醇皂素據報導亦導致產物的混合物。舉例而言，使用乙醯丙酸加上N,N'-二(環己亞胺)甲烷以及DMAP於DCM內提供了75%的產量以及2：1的比率之C3-及C2-保護的材料(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)，16，pp.2454-2458)。

還有其他的企圖要隨後官能基化相似的類固醇皂素，在不保護C2或C3的情況下，已經導致，舉例而言，沒有選擇性以及包含起始的類固醇皂素(43%)、C2-單官能基化(8%)、C3-單官能基化(32%)和C2,C3-雙官能基化的化合物(17%)之複合物混合物(Journal of Carbohydrate Chemistry(1999)，18，pp.1107-1120)。

考慮到本技藝中所說明的無效率的合成技術，發展一種有效且選擇性辨別C2/C3羥基基團，尤其為單一醣化的皂素之C2/C3羥基基團的新方法為最重要的。

文件、行為、材料、裝置、物件以及等等之討論僅僅為了提供本發明的背景的目的而包括於此說明書內。其未暗示或表示此等主題的任何一者或全體形成先前技藝基礎或是如同存在於此申請案的各申請專利範圍的優先權日之前的本發明相關的領域之共同的常識。

此說明書(包括申請專利範圍)內使用術語「包含(comprise)」、「包含(comprises)」、「包含(comprised)」或是「包含(comprising)」之處，不將其等理解為明確說明存在所述的特徵、整體、步驟或組分，而是不排除一個或更多個其他的特徵、整體、步驟或組分，或其群組之存在。

發明概要

於尋找一系列的活性劑，特別為類固醇皂素，之新的有效的合成技術方面，本申請人已經出人意外地發現一種辨別單醣苷皂素之C2/C3羥基基團的方法。新的方法有利地提供有效的、區域和立體選擇性使用此類化合物的機會。再者，該方法亦提供使用一系列不是先前已知的或特徵化的新皂素之衍生物的機會。確切而言，本申請人所說明的方法提供了所欲的傑出的選擇性之C3-保護的單一醣化的皂素。於一些具體例中，一點兒也沒觀察到不希望得到的C2-保護的單醣苷。考慮到此出人意外且想不到的結果，本申請人的方法有利地提供一種使用此類活性劑的機會更有效的途徑，以及因而提供使用一系列新穎的生理活性類似物及其之衍生物的機會。本發明因而擴展至此等新穎的類固醇皂素類似物及衍生物。

因此，於一個態樣中，本發明提供一種用於製備式X的化合物之方法

其中 R¹為皂苷素(sapogenin)；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團； R⁶和R⁷為H；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；該方法包含(i)於鹼存在下使式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；

其中R¹為皂苷素；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；來提供一個式B的化合物 R¹為皂苷素；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；(ii)使式B的化合物與式C的化合物於偶合條件下進行反應；

其中 R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁸為一個離去基；以及R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iii)選擇性地移除R6和R7處之該氧保護基以提供該式X的化合物。

於另一個另一個(another another)態樣中，本發明提供一種用於製備式Y的化合物之方法

其中 R¹為皂苷素；R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷各自為氫；R⁶為H或醣類，R⁹係選自於H、OH和CH₃所構成的群組；其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物；該方法包含(i)於鹼存在下使式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；

其中 R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁸為一個離去基；以及R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組； (iii)選擇性地移除R6和R7處之該氧保護基以提供該式X的化合物

其中 R¹為皂苷素；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷為H；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iv)將該式X的化合物轉化成該式Y的化合物、其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物或溶劑合物。

較佳實施例之詳細說明

會使用於說明書各處之各種各樣的術語具有熟悉此藝之受訊者會瞭解的意義。然而，為了容易參考，現在將給一些此等術語下定義。

當使用於說明書各處，於任何的化合物、殘基或官能基之上下文中提及「保護的」一詞，除非上下文中另外要求，係理解為提及使用可移除的保護基來防止分別的化合物、殘基或官能基之不受歡迎的反應。會相同地瞭解措辭「保護基」和類似的措辭。保護基，設若存在，假如希望的話可以同時或隨後以慣用的方式來移除。熟悉此藝者有能力使用和移除合適的保護基。

當使用於說明書各處，「氧保護基」一詞係意指意指一個基團，其能防止氧部份在保護的化合物進一步的衍生化的期間不起反應以及其可以在所欲時能容易地移除。氧保護基之實例包括但不限於醯基基團(例如乙醯基和苯甲醯基)、選擇性取代的烷氧基(例如甲氧基甲基醚(MOM)、對甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、對甲氧基苯甲基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、三甲基乙醯基(Piv)、四氫哌喃(THP))，以及矽基醚(例如三甲矽基(TMS)三級丁基二甲基矽基(TBDMS)及三異丙基矽基(TIPS)。

瞭解到用詞「醇」「羥基(hydroxyl)」或「羥基(hydroxy)」全部提及一種式-OH的官能基，以及可以替換地使用於說明書各處。於一個分子或化合物包含超過一個式-OH的官能基之處，此等可以根據分子或化合物之附接的次序，或是系統性編號來區別。可能之處，附接的次序係由標準的國際純化學暨應用化學聯合會(IUPAC)命名法來判定決定。舉例而言，論及一個單醣苷皂素之C2-羥基，係提及醣苷環的2-位置之二級醇。同樣地，論及一個單醣苷皂素之C3-羥基係提及醣苷環的3-位置之二級醇。

當使用於說明書各處，會瞭解到「醯基」和「醯基基團」係提及下式：R’-C(=O)-之基團；其中R’係獨立選自於以下所構成的群組：H、鹵素、選擇性取代的C₁-C₁₂烷基、選擇性取代的C₂-C₁₂烯基、選擇性取代的C₂-C₁₂炔基、選擇性取代的C₂-C₁₀雜烷基、選擇性取代的C₃-C₁₂環烷基、選擇性取代的雙環烷基、選擇性取代的C₃-C₁₂環烯基、選擇性取代的C₂-C₁₂雜環烷基、選擇性取代的C₂-C₁₂雜環烯基、選擇性取代的C₆-C₁₈芳基、選擇性取代的C₁-C₁₈雜芳基、選擇性取代的芳醯基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的C₁-C₁₀烷氧基苯基、選擇性取代的C₁-C₁₀二烷氧基苯基、選擇性取代的C₁-C₁₀烷基苯基，或是選擇性取代的C₁-C₁₀二烷基苯基。合適的醯基基團之實例包括乙醯基(acetoyl)、丙醯基、三氯乙醯醯基、苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-硝苯甲醯基和4-甲氧苯甲醯基。

當使用於說明書各處，會瞭解到「醯化劑」一詞係意指一種試劑或是化合物，其在與親核劑反應後提供一種醯基基團。於一些具體例中，親核劑為氧作為一種醇官能基的一部分。

「離去基」一詞係任何的原子、原子群組或是分子的片段，其在不勻的鍵斷裂的整個期間被置換，以及帶走鍵結電子對。離去基可以為荷電或是未荷電的，但是一般為穩定的。因此，於任何的情況中離去基的選擇會取決於特定基團被進來的化學部份置換的能力。合適的離去基為已本技藝熟知的，見舉例而言"Advanced Organic Chemistry" Jerry March 4^th Edn.pp 351-357，Oak Wick and Sons NY(1997)。合適的離去基之實例包括，但不限於，鹵素、烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、磺醯基氧基、選擇性取代的芳基磺醯基、選擇性取代的矽基，以及選擇性取代的醯基(例如乙醯基與三氯乙醯基)、選擇性取代的烷硫基(akylthio)，以及選擇性取代的芳基硫基。

當使用於說明書各處，會瞭解到「偶合反應」、「偶合條件」，以及等等用詞係意指可以用來偶合一個醣類分子至另一個醣類分子的反應及/或條件，另一個醣類分子可以為相同的或不同的醣類，來總成更大的多醣類；或是偶合一醣類至一個皂苷素來形成一個單醣苷類固醇皂素，或者同樣地偶合額外的醣類來形成二或多醣皂素；或是偶合一個醣類至一個式A、B、C X、Y、Y^A、Y^B、Y^C、E、F和G的化合物之任一者。

「烯基」作為一基團或一基團的部份係表示一種含有至少一個碳-碳雙鍵且其可以為具有2-12個碳原子，典型為2-10個碳原子，典型為2-6個碳原子於正規鏈(normal chain)內，之直鏈或分枝的脂肪族的烴基團。該基團可以含有數個雙鍵於正規鏈內且關於各者之取向獨立為E或Z。烯基基團典型為1-烯基基團。例示性的烯基基團包括，但不限於，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。

當使用於說明書各處，「烷基」作為一基團或一基團的部份係提及一種直鏈或分枝的脂肪族烴基團，舉例而言1至20個碳原子，除非另外指明，典型為C₁-C₁₀烷基，典型為C₁-C₆烷基。合適直鏈或分枝的C₁-C₆烷基取代基的實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、二級丁基、第三丁基、己基，以及等等。

當使用於說明書各處，「烷基氧基(Alkyloxy)」和「烷氧基」係提及一種烷基-O-基團，其中烷基係如本文所定義的一樣。實例包括，但是不限於，甲氧基以及乙氧基。

「芳基」作為一基團或一基團的部份係表示(i)一種選擇性取代的單環或稠合多環，較佳每個環具有5至12個原子之芳族碳環(具有全部為碳的環原子之環結構)。芳基基團的實例包括苯基、萘基，以及等等；(ii)一種選擇性取代的部份飽和的二環芳族碳環部份，其中一苯基及C₅-C₇環烷基或C₅-C₇環烯基基團係稠合在一起以形成一種環狀結構，例如四氫萘基、茚基或氫茚基。典型地芳基基團為一個C₆-C₈芳基基團以及最佳為苯基。

「芳基烷基」意指一個芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基部份係如本文所定義的一樣。較佳的芳基烷基基團含有一個C₁-C₅烷基部份。例示性的芳基烷基基團包括苯甲基、苯乙基、1-萘甲基及2-萘甲基。

「芳基胺基」包括單芳基胺基及二芳基胺基二者，除非明確說明。單芳基胺基意指一個具式芳基NH-的基團，其中芳基係如本文所定義的一樣，二芳基胺基意指一個式(芳基)₂N-的基團，其中各芳基可以為相同的或不同的以及各自如本文所定義的芳基一樣。

「芳基氧基」係提及一種芳基-O-基團，其中芳基係如本文所定義的一樣。較佳地，芳基氧基為一個C₆-C₁₈ 芳基氧基，更佳地為一個C₆-C₁₀芳基氧基。

一個「鍵」為一個化合物或是分子內的原子之間的共價的鍵聯。鍵可以為一個單鍵、雙鍵，或是參鍵。

「環烯基」意指一種非芳族單環或多環系統，其含有至少一個碳-碳雙鍵且較佳為每個環具有5-10個碳原子。例示性的單環系環烯基環包括環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。環烯基基團可以被一個或更多個取代基團予以取代。雜環烯基基團典型為一個C₃-C₁₂烯基基團。

「環烷基」係提及一個飽和單環或稠合或螺多環，碳環較佳地為每個環含有3至9個碳，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及等等，除非另外明確說明。其包括單環系統，例如環丙基及環己基，二環系統，例如十氫萘，以及多環系統，例如金剛烷。環烷基基團典型為一個C₃-C₁₂烷基基團。

「鹵烷基」係提及如本文所定義的一個烷基基團，其中一個或更多個氫原子已經被選自於以下所構成的群組之鹵素原子取代：氟、氯、溴及碘。一個鹵烷基基團典型地具有式C_nH_(2n+1-m)X_m，其中各個X獨立選自於以下所構成的群組：F、Cl、Br及I。於此型的基團中，n典型地為1至10，更佳地為1至6，最佳為1至3。m典型地為1至6，更佳地為1至3。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

「鹵烷基」係提及如本文所定義的一個烯基基團，其中一個或更多個氫原子已經被獨立選自於F、Cl、Br 及I所構成的群組之鹵素原子所取代。

「鹵素」或「鹵」表示氯、氯、溴或碘。

「雜烷基」係提及一種直鏈或分枝的烷基基團，其較佳具有2至12個碳，典型為2至6個碳於鏈內，其中一個或更多個碳原子(和任何相關聯的氫原子)各自獨立地被選自於S、O、P和NR’之一個雜原子基團所取代，其中R’選自於以下所構成的群組：H、選擇性取代的C₁-C₁₂烷基、選擇性取代的C₃-C₁₂環烷基、選擇性取代的C₆-C₁₈芳基，以及選擇性取代的C₁-C₁₈雜芳基。例示性的雜烷基包括烷基醚、二級和三級烷基胺、醯胺、烷基硫化物，以及等等。雜烷基之實例亦包括羥基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基氧基C₁-C₆烷基、胺基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基胺基C₁-C₆烷基，以及二(C₁-C₆烷基)胺基C₁-C₆烷基。

不論是一基團獨自或是一基團的部分，「雜芳基」係提及含有一個芳族環(較佳地為5或6員芳族環)的基團，其具有一個或更多個雜原子作為芳族環內的環原子且環原子的剩餘者為碳原子。合適的雜原子包括氮、氧和硫。雜芳基之實例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘[2,3-bi]噻吩、呋喃、異吲(isoindolizine)、酮(xantholene)、啡(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、四唑、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、呔、啶(naphthyridine)、喹啉、(cinnoline)、咔唑、啡啶、吖啶、啡、噻唑、異噻唑、啡噻、唑、異唑、呋呫、啡、2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-，或8-喹啉基，1-、3-、4-，或5-異喹啉基1-、Z-，或3-吲哚基，以及2-，或3-噻吩基。一個雜芳基基團典型地為C₁-C₁₈雜芳基基團。

「雜環」係提及飽和、部份不飽和或完全不飽和的單環、二環或多環的環系統，其含有選自於氮、硫和氧所構成的群組之至少一個雜原子作為環原子。雜環部份之實例包括雜環烷基、雜環烯基和雜芳基。

「雜環烷基」係提及一個含有選自於氮、硫或氧之至少一個雜原子之飽和單環、二環或多環的環，較佳為1至3個雜原子於至少一個環內。各環較佳為3至10員，更佳地為4至7員。合適的雜環烷基取代基之實例包括吡咯烷基(pyrrolidyl)、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基(piperazyl)、四氫哌喃基、嗎福啉基(morphilino)、1,3-二氮雜環庚烷(1,3-diazapane)、1,4-二氮雜環庚烷(1,4-diazapane)、1,4-去甲羥基安定(1,4-oxazepane)，以及1,4-噁噻氮(1,4-oxathiapane)。一個雜環烷基基團典型地為一個C₂-C₁₂雜環烷基基團。

當使用於說明書各處，會瞭解到「醣苷」一詞係意指一種化合物，其含有一個連接至三萜或類固醇或類固醇生物鹼配醣基(非醣類)組分之醣類(糖)部份(單醣、雙醣或多醣)。於多數的狀況中，醣類(糖)部份係連接至配醣基的C-3位置，然而其他的鍵聯預期為在本發明的範疇之內。舉例而言，呋甾烷類醣苷(furostanol glycosides)，其含有一個附接至C-26位置的醣類，以及螺甾烷類醣苷(spirostanol glycosides)二者都是類固醇皂素的子類。

除非另外明確說明，「低級烷基」作為一個基團係意指一種可以為直鏈或分枝的脂肪族的烴基團，其具有1至6個碳原子於鏈內，更佳地為1至4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或是丁基(正丁基、異丁基或第三丁基)。

當使用於說明書各處，會瞭解到「皂素」一詞係意指一種醣苷，其包括一種一般為通過配醣基的C-3位置而附接至配醣基的醣類(糖)。

當使用於說明書各處，會瞭解到「類固醇皂素」一詞係意指一種醣苷，其包括一個或更多個附接至不含有氮原子的配醣基之醣類單元(包括一個或更多個單醣、雙醣或多醣單元)。

就這一點而言，會瞭解到「類固醇皂素」一詞係包括落在其之內範疇之內化合物之任何的鹽類或任何的其他的衍生物，其為功能上等效的，特別是就治療活性劑而言。確切而言，其等可以為藥學上可接受的鹽類。再者，其等可以為自然存在的或合成的類固醇皂素。

當使用於說明書各處，會瞭解到「藥學上可接受的鹽類」一詞係意指保留以上識別的化合物之所欲的生物活性之鹽類，以及包括藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽。本發明的化合物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或由有機酸而製得。此等無機酸的實例為氫氯酸、硫酸，和磷酸。適當的有機酸可以選自於脂肪族、環脂肪族、芳香族、雜環羧酸和磺酸類的有機酸，其之實例為蟻酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸芳基磺酸(alkyl sulfonic arylsulfonic)。適當的藥學上可接受的鹼加成鹽包括由鋰、鈉、鉀、鎂、鈣，和鋅所製造的金屬鹽類，以及由有機鹼製造的有機鹽類，有機鹼為例如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺(ethyldiamine)、葡甲胺(meglumine)和普鲁卡因。有機鹽類之其他的實例為：銨鹽類、四級鹽類，例如四甲銨鹽；胺基酸加成鹽，例如具有組胺酸、甘胺酸、離胺酸和精胺酸之鹽類。可以於Stahl and Wermuth’s Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts，第2版，Wiley-VCH，2002中找到關於藥學上可接受的鹽類之額外的資訊。於固體製劑的狀況中，熟悉此藝者瞭解到本發明的化合物、製劑和鹽類可以以不同的非晶形的、結晶或多形的形式(polymorphicform)存在，所有的全體均預期為在本發明以及明確說明的式的範疇之內。

一些揭示的具體例之化合物可以存在為單一的立體異構物、消旋物及/或鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。所有此等單一的立體異構物、消旋物以及其等之混合物均預期為落在所說明及主張的標的的範疇之內。

此外，於此提及的化合物於可應用之處係打算要涵蓋，化合物之溶劑合的以及未溶劑合的形式。因而，各個式子包括具有指示的結構之化合物，包括溶劑合的以及非溶劑合的形式。因而，於溶劑為水的情況下，各個式子包括具有指示的結構之化合物，包括水合的和非水合的形式。

一種類固醇「配醣基」亦稱為一種「苷雜質(genin)」或是「皂苷素」且用詞可以於說明書各處替換地使用以及要瞭解到全體均要意指一種皂素分子的非醣類部分。

當使用於說明書各處，「未經取代的」一詞係意指沒有取代基或是僅有的取代基為氫。

當使用於說明書各處，「選擇性取代的」一詞係表示該基團可以用一個或更多個非氫取代基團予以進一步取代或稠合(以便形成縮合的多環系統)或是可以不予以進一步取代或稠合。於某些具體例中，取代基團為獨立選自於以下所構成的群組之一個或更多個非氫取代基團：鹵素、=O、=S、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烯基、雜環烷基烯基、芳基烯基、雜芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基環烷基、烷基氧基雜環烷基、烷基氧基芳基、烷基氧基雜芳基、烷基氧基羰基、烷基胺基羰基、烯基氧基、炔基氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳基氧基、苯氧基、苯甲氧基、雜芳基氧基、芳基烷基氧基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺醯胺基、亞磺醯基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基亞磺醯基胺基烷基、-C(=O)OH、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、C(=O)NR^aR^b、C(=NOH)R^a、C(=NR^a)NR^bR^c、NR^aR^b、NR^aC(=O)R^b、NR^aC(=O)OR^b、NR^aC(=O)NR^bR^c、NR^aC(=NR^b)NR^cR^d、NR^aSO₂R^b,-SR^a、SO₂NR^aR^b、-OR^a _,OC(=O)NR^aR^b、OC(=O)R^a和醯基，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自獨立選自於以下所構成的群組：H、選擇性取代的C₁-C₁₂烷基、選擇性取代的C₁-C₁₂鹵烷基、選擇性取代的C₂-C₁₂烯基、選擇性取代的C₂-C₁₂炔基、選擇性取代的C₂-C₁₀雜烷基、選擇性取代的C₃-C₁₂環烷基、選擇性取代的C₃-C₁₂環烯基、選擇性取代的C₂-C₁₂雜環烷基、C₂-C₁₂雜環烯基、選擇性取代的C₆-C₁₈芳基、選擇性取代的C₁-C₁₈雜芳基，以及醯基，或是R^a、R^b、R^c和R^d的二者或更多者，當與其等附接的原子一起時形成具有3個至12個環原子之雜環系環系統。

認識到本發明的類固醇皂素為治療疾病有利的治療劑。於使用本發明的化合物方面，其等可以以使得化合物可利用來提供生物功效之任何的形式或是模式來投藥。熟悉製備調配物此藝者能端視選擇的化合物之特定的特徵、待治療的病況、待治療的病況階段以及其他的相關的狀況而容易地選擇適當的形式和投藥模式。如同先前所說明的，以及考慮到有利的治療功效，於此提及的化合物係預期於可應用之處要涵蓋可以有利地提供或是改良本發明的化合物之生體可用率及/或投藥以獲得所欲的治療功效之其任何的形式、異構物、藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑合物以及前藥。

皂素照慣例劃分成三個主要的類別：(i)三萜醣苷；(ii)類固醇(steroidal)醣苷；以及(iii)類固醇生物鹼醣苷。其等全部共同具有一個或更多個醣類單元附接至配醣基，一般於C-3的位置。類固醇皂素大體而言如同Hostettmann K and Marston A(2005).Chemistry & pharmacology of natural products：Saponins.Cambridge University Press中所說明的。

如同先前於此所討論的，類固、醇皂素不含有氮原子於配醣基部份。

會瞭解到本發明的各種具體例中之類固醇皂素包括自然存在的類固醇皂素和非自然存在的類固醇皂素(即化學合成的類固醇皂素)。此外，亦會瞭解到於本發明的各種具體例中之類固醇皂素亦包括類固醇皂素之前藥、類固醇皂素之衍生物，包括舉例而言，任何的酯類、酮類、羧酸類、鹽類、經取代的形式、鹵化的形式或是其他的含雜原子形式、不飽和形式，或是任何其他的功能衍生物。

於本發明的各種具體例中之類固醇皂素的醣類部分可以包括一個或更多個醣類單元，例如一個單醣、雙醣單元或多醣單元。

亦會瞭解到本發明的各種具體例之類固醇皂素亦可以包括一個帶有附接在配醣基部份的一個或更多個位置處之醣類的配醣基。

於一具體例中，類固醇皂素包括附接至類固醇皂素的皂苷素組分之一個單一的位置一種醣類。

如同以上討論的，醣類單元可以為一種單醣、雙醣或多醣。醣類可以由一種合適的單醣組成，例如D-葡萄糖(GIc)、L-鼠李糖(Rha)、D-半乳糖(Gal)、D-葡萄糖醛酸(GIcA)、D-木糖(XyI)、L-阿拉伯糖(Ara)、D-海藻糖(Fuc)、D-半乳糖醛酸(GaIA)。醣類單元亦可以為一種經取代的醣類，例如胺基醣類、硫酸化醣類、醯化醣類、N-醯化胺基醣類，以及上述的單醣之任何一者的功能衍生物。

同樣地，一種雙醣可以為如同於上所說明的二個單醣之任何的組合。

於本發明的各種具體例中之多醣可以為直鏈或分枝的，以及包括二個或更多個單醣，包括先前於此所說明的單醣，之任何的組合。

於一具體例中，多醣係由1至6個單醣單元組成。

就這一點而言，以及如同先前於此所說明的，多醣大體而言係說明於組分單醣的排列之上下文內。

本發明的方法可以執行於從實驗室經由試驗性的植物至商業的(公斤)規模之任何規模。

如同先前所說明的，於一些態樣中，本發明提供一種用於使用一系列的類固醇皂素之新方法。

關於於此所說明的新方法，本發明提供一種用於製備式X的化合物之方法

其中 R¹為皂苷素；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷為H；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；該方法包含(i)於鹼存在下使式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；

其中R¹為皂苷素；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；來提供一個式B的化合物 R¹為皂苷素；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；(ii)使式B的化合物與式C的化合物於偶合條件下進行反應；

於另一個態樣中，本發明提供一種用於製備式Y的化合物之方法

其中 R¹為皂苷素；R²、R³、R⁴、R⁵，和R⁷各自為氫；R⁶為H或醣類；R⁹係選自於H、OH和CH₃所構成的群組；其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物；該方法包含(i)於鹼存在下使式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；

其中R¹為皂苷素；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；來提供一個式B的化合物 R¹為皂苷素；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基； (ii)使式B的化合物與式C的化合物於偶合條件下進行反應；

其中 R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁸為一個離去基；以及R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iii)選擇性地移除R6和R7處之該氧保護基以提供該式X的化合物

於一些具體例中，由於R²、R³、R⁴，R⁶以及R⁷處之保護基的本質，可以為步驟(III)和(IV)中的R⁹的組分以及R⁵的醯基基團之氧保護基可以同時實行因為所有的保護基可以於單一的操作中移除。於此等具體例中，式X的化合物不是單離的因為單一的操作移除所有的保護基。

R²、R³，和R⁴各自獨立為氧保護基之處，其等可以為任何適合的氧保護基。於一些具體例中，式C之R²、R³，和R⁴各自獨立為一個醯基基團。於其他的具體例中，式C之R²、R³，和R⁴各自獨立為選自於一個選擇性取代的苯甲醯基和乙醯基；於其他的具體例中，R²、R³，和R⁴各自獨立為一個選擇性取代的苯甲醯基。

式B的R⁵可以為任何醯基基團。於一些具體例中，式B的R⁵為一個選自於以下所構成的群組之醯基基團：一個選擇性取代的C₁-C₁₂烷基醯基、一個選擇性取代的C₃-C₁₂環烷基醯基、一個選擇性取代的C₆-C₁₈芳基醯基，或是一個選擇性取代的C₅-C₁₂雜芳基醯基。於一些具體例中，R⁵之醯基基團可以為選自於以下所構成的群組：乙醯基(acetoyl)、丙醯基、苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-硝苯甲醯基和4-甲氧苯甲醯基。於另外的具體例中，R⁵之醯基基團為一個選擇性取代的苯甲醯基。於其他的具體例中，R⁵之醯基基團為苯甲醯基。

於一些具體例中，R⁸處之離去基的選擇會取決於特定基團被進來的化學部份置換的能力。於一些具體例中，選擇離去基以使得式C成為一個活化的予體。合適的離去基之實例為鹵素、選擇性取代的醯基(例如乙酸酯)、選擇性取代的烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)、選擇性取代的乙醯亞胺酸酯(acetimidate)(例如三氯乙醯亞胺酸酯或N-(苯基)三氟乙醯亞胺酸酯)、磺醯基氧基、選擇性取代的芳基磺醯基、選擇性取代的矽基、選擇性取代的烷硫基(akylthio)、選擇性取代的芳基硫基。於一些具體例中，式C的R⁸係選自於以下所構成的群組：氯、碘、溴、氟、乙氧基、甲氧基、甲磺酸(mesylate)、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三甲矽基、三級丁基二甲基矽基、甲硫醇(methanethio)、乙硫醇(ethanethio)、三級丁基硫醇(t-butylthio)、三氯乙醯基、三氯乙醯亞胺酸酯和N-(苯基)三氟乙醯亞胺酸酯。於其他的具體例中，R⁸為三氯乙醯亞胺酸酯或^N-(苯基)三氟乙醯亞胺酸酯。

於一些具體例中，式A的R⁶和R⁷可以各自獨立為任何氧保護基。適合的氧保護基已經說明的如同以上的R²、R³，和R⁴所討論的以及同樣地可應用至R⁶和R⁷。於一些具體例中，式A的R⁶和R⁷各自獨立地為一個醯基或烷氧基保護基。於另外的具體例中，R⁶和R⁷為一個縮醛，或是當一起時，形成一個環狀縮醛。於還有另外的具體例中，R⁶和R⁷當一起時，形成一個選自於以下所構成的群組之環狀基團：，以及。

於一些態樣中，式A、式X，和式Y的R¹處之皂苷素可以為一種如下的式E、F或是G之化合物：其中R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無(nothing)；A為O同時B為CH₂，或是B為O同時A為CH₂；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物。

其中R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無；當C-20、C-22為單鍵時R³²為羥基或烷氧基，或是當C-20、C-22為雙鍵時R³²為全無；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物。

其中R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷各自獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無；R³²和R³⁹各自獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物。

於一些態樣中，式A的R¹處之皂苷素係選自於螺甾烷類配醣基(spirostanol aglycones)和呋甾烷類(furostanol)配醣基所構成的群組。於其他的態樣中，式A的R¹為選自於以下所構成的群組之螺甾烷類配醣基或呋甾烷類配醣基：薯蕷皂苷元(diosgenin)、雅姆皂苷元(yamogenin)(新薯蕷皂苷元(neodiosgenin))、絲蘭皂苷元(yuccagenin)、菝葜皂苷元(sarsasapogenin)、替告皂苷元(tigogemn)、異菝葜皂苷元(smilagenin)、海柯皂苷元(hecogenin)、支告皂苷元(gitogemn)、鈴蘭皂苷元(convallamarogenin)、新鲁斯可皂苷元(neoruscogenin)、索拉皂苷元(solagenin)、原薯蕷皂苷元(protodiosgenin)、假原薯蕷皂苷元(pseudoprotodiosgenin)、甲基原薯蕷皂苷元(methyl protodiosgenin)、原雅姆皂苷元(protoyamogenin)、甲基原雅姆皂苷元(methyl protoyamogenin)，以及其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物。

瞭解到於此提及的化合物係預期要包括其藥學上可接受的鹽類、水合物和溶劑合物。確切而言，於一些態樣中，本發明之化合物可以為保留以上識別的化合物之所欲的生物活性之任何藥學上可接受的鹽類。於一些態樣中，藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽和鹼加成鹽。於鹽類為酸加成鹽的情況中，鹽類可以由有機酸或由無機酸而製得。同樣地，於鹽類為鹼加成鹼的情況中，其可以由有機鹼或由無機鹼之加成而製得。於一些態樣中，本發明之化合物可以由無機酸而製得，例如氫氯酸、硫酸，和磷酸。於其他的態樣中，本發明之藥學上可接受的鹽類可以由有機酸而製得，例如脂肪族、環脂肪族、芳香族、雜環羧酸和磺酸類的有機酸，其之實例為蟻酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸和芳基磺酸。再者，於其他的態樣中，本發明之化合物可以由包括由鋰、鈉、鉀、鎂、鈣，和鋅所製造的金屬鹽類之加成而製得，以及由有機鹼之加成而製得，有機鹼為例如苄星、氯普鲁卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺(ethyldiamine)、葡甲胺和普鲁卡因。於另外的態樣中，本發明之化合物可以為以下有機鹽類：含括銨鹽類、四級鹽類例如四甲銨鹽；胺基酸加成鹽，例如具有組胺酸、甘胺酸、離胺酸和精胺酸之鹽類。於一些其他的態樣中，本發明之化合物可以為一種選自於以下所構成的群組之鹽類：鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、四烷基銨鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、磷酸鹽，以及膽鹼鹽類。

步驟(i)內的該鹼可以選自於任何親核性或非親核性的鹼，包括有機鹼和無機鹼。合適的無機鹼之實例包括鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬乙酸鹽、鹼土金屬氫氧化物以及鹼土金屬烷基化氧。合適的無機鹼之特定的實例包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧鈉，以及乙氧鈉。合適的有機鹼包括烷基和芳族鹼，尤其為含氮的烷基和芳族鹼。於一些具體例中，鹼為一種三級胺或芳族胺，尤其為受阻的三級胺。合適的有機鹼之實例包括三烷基胺，例如三甲基胺、三乙基胺，和二異丙基乙基胺；雜芳族鹼，典型地為含氮的雜芳族鹼，例如選擇性取代的咪唑、選擇性取代的吡啶，例如吡啶、4-二甲基胺基吡啶和2,6-二甲吡啶；以及環-和多環含氮的鹼，例如選擇性取代的哌啶，包括N-甲醯基哌啶，2,2,6,6-四甲基哌啶，以及1,8-二吖雙環十一-7-烯(1,8-diazabicycloundec-7-ene)。於一些具體例中，鹼為吡啶或選擇性取代的吡啶衍生物，例如4-二甲基胺基吡啶。

鹼的量選擇將取決於類固醇皂素、醯化劑、溶劑(如果有的話)、溫度，以及所欲的反應速度而定；但是要選擇以保證該方法提供所欲的區域異構物。典型使用莫耳當量過量的鹼。於一些具體例中，鹼的量為由1至3莫耳當量。於其他的具體例中，量為由1至2莫耳當量。於還有其他的具體例中，鹼的量為由1至1.5莫耳當量。於其他的具體例中，鹼的量為1.2莫耳當量。

再者，方法步驟(i)可以於合適的溶劑存在下進行或是可以無溶劑地實施。於一些情況中，步驟(i)內的鹼亦可以為溶劑，舉例而言，該鹼為選擇性取代的吡啶或是選擇性取代的哌啶。於一些具體例中，一種合適的溶劑為能夠溶劑合(solvating)醣化的類固醇皂素之溶劑。於其他的具體例中，合適的溶劑為能夠溶劑合式A的化合物之溶劑。於其他的具體例中，一種合適的溶劑係選自於烴溶劑、鹵化的溶劑或其等之混合物。合適的溶劑之實例包括，但不限於，包括，但不限於，乙腈、丙酮、苯、苯甲腈、1-丁醇、2-丁醇、三級丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、環己烷、環戊烷、1,2-二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙胺、二乙醚、二乙基酮、二甲氧乙烷二甘醇(dimethoxyethane diethylene glycol)、二乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、乙二醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙酸乙酯、乙酸甲酯、1-辛醇、異丙醇、1-丙醇、乙醇、甲醇、四氯乙烯、1,1,2-三氯三氟乙烷、2,2,2-三氟乙醇、四氫呋喃、甲苯、三乙胺、戊烷、石油醚、吡啶、水、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯，以及其等之混合物。於其他的具體例中，一種合適的溶劑係選自於以下所構成的群組：二氯甲烷、四氫呋喃(tetrahydrafuran)、1,4-二烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶以及其等之混合物。於一些具體例中，該溶劑為一種鹵化的溶劑。於一些具體例中，該溶劑為二氯甲烷。於其他的具體例中，該溶劑為一種乾式溶劑，或是為實質無水的。

方法步驟(i)可以於任何合適的溫度下進行，然而典型係於由-100至80℃內實施。於其他的具體例中，進行方法步驟(i)之合適的溫度可以為由-85至40℃。於其他的具體例中，進行步驟(i)之合適的溫度係於由-80至25℃。於一些具體例中，該方法係於一範圍之內的溫度下實施，尤其溫度係隨著反應的過程而增加的反應中。於一些較佳具體例中，方法步驟(i)之反應溫度最初在-85至-70℃的範圍，然後溫度隨後隨著反應的過程而增加至10至25℃的範圍。於一些較佳具體例中，方法步驟(i)之反應溫度最初在-10至20℃的範圍以及接著後來隨著反應的過程而增加至10至25℃的範圍。於一些具體例中，方法步驟(i)之反應溫度在0至20℃的範圍。於一些具體例中，方法步驟(i)之反應溫度在5至15℃的範圍。於一些具體例中，方法步驟(i)之反應溫度在8至13℃的範圍。

方法步驟(i)可以於大氣壓力下實施或是可以於大於或小於大氣壓力的壓力下實施。

於一些具體例中，方法步驟(i)可以於惰性氛圍下實施。方法步驟(i)於惰性氛圍下實施的情況中，大氣可以為氮(N₂)或氬(Ar)。

本發明之方法步驟(i)典型費時從少於1分鐘至6小時，更典型為從10分鐘至3小時，最典型為從30分鐘至2.5小時。於一些態樣中，本發明之方法於1至2小時的期間實施。然而，熟悉此藝之受訊者會瞭解監控該反應為相當容易的。

再者，步驟(i)內的醯化劑可以為任何醯化劑。於一些具體例中，醯化劑為酸酐或醯基鹵化物。於其他的具體例中，醯化劑為醯基氯化物。於一些具體例中，醯化劑為選擇性取代的苯甲醯化劑。於一些具體例中，醯化劑係選自於以下所構成的群組：乙醯氯、丙醯氯、苯甲醯氯、2-氯苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、4-硝苯甲醯氯以及4-甲氧苯甲醯氯。於其他的具體例中，醯化劑為苯甲醯氯。

醯化劑及式A的化合物可以以許多比率之任一者來反應，然而該比率典型為從5：1至0.8：1。於其他的態樣中，醯化劑對式A的化合物之比率為3：1由至1：1。於其他的態樣中，醯化劑對式A的化合物之比率為由2：1至1：1。於其他的態樣中，醯化劑對式A的化合物之比率為由1.3：1至1：1。於其他的態樣中，醯化劑對式A的化合物之比率為由1.2：1至1：1。於還有其他的態樣中，醯化劑對式A的化合物之比率為由1.1：1至1：1。

如同先前所說明的，於本發明的一些態樣中，在某種程度上，提供了偶合一醣類分子至另一個醣類分子的方法，該另一個醣類分子可以為相同的或不同的醣類，來總成更大的醣類分子；或是偶合一醣類至一個皂苷素來形成一個單醣苷類固醇皂素的方法，或者同樣地偶合額外的醣類來形成二-或多-類固醇皂素的方法；或是偶合一醣類至一個式A、B、C X、Y、Y^A、Y^B、Y^C、E、F和G的化合物之任一者的方法。

醣類偶合反應一般根據待偶合的醣部份如何活化而落入二個類別，。

反應的第一個一般的類別使用一種醣類的三鹵乙醯亞胺酸酯(如三氯乙醯亞胺酸酯)作為偶合之活化的醣部份。活化的醣類係經由活化的碳中心而偶合至一個醣苷受體，那就是另一個醣類分子(經由其之未保護的OH基團)或是二酮(經由其之未保護的OH基團，包括二酮的醣部份之未保護的OH基團)。於一些具體例中，一種合適的催化劑亦可以使用的。

反應的第二個一般的類別使用一種硫醣苷(如硫乙基醣類或硫-2-丙基醣類)作為偶合之活化的醣部份，於合適的催化劑例如催化量的N-碘丁二醯亞胺(NIS)以及碘、矽基或是銀輔催化劑存在下。

本發明的方法包含偶合反應之每個一般的類別。

首先總成一種二醣或更高的多醣以及接著後來偶合二醣或更高的多醣至類固醇或皂苷素分子是可能的。任擇地，首先總成一種單醣苷皂素以及接著偶合額外的醣類來形成本發明之二或多醣苷皂素是可能的。此等方法之任何一個可應用至本發明。典型地，本發明提供起始的單醣苷皂素總成以及接著後來偶合額外的醣類以形成所欲的二或多醣苷皂素。

合適的醣類之實例包括一種具有5或6個碳原子的單醛醣或是酮醣，較佳地以環化的呋喃糖或是哌喃糖的形式，不論是α-或是β-變旋異構物以及具有D或是L光學異構性。合適的醣類之實例包括葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、纖維雙醣、蔗糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖、海藻糖、異鼠李糖、洋芹糖、乳糖、半乳糖-葡萄糖、葡萄糖-阿拉伯糖、海藻糖-葡萄糖、鼠李糖-葡萄糖、鼠李糖-半乳糖、葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖、葡萄糖-葡萄糖-半乳糖、葡萄糖(gluctose)-鼠李糖、甘露糖-葡萄糖、鼠李糖-(葡萄糖)-葡萄糖、鼠李糖-(鼠李糖)-葡萄糖、葡萄糖 -(鼠李糖)-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-半乳糖(galaclose)、葡萄糖(giucose)-(鼠李糖)-鼠李糖、半乳糖-(鼠李糖)-半乳糖，以及其之保護的，典型為醯化的衍生物。

確切而言，方法步驟(ii)之偶合條件可以為任何合適的偶合條件。如同先前所說明的，於一些具體例中，方法步驟(ii)內之式C的化合物為一種活化的醣類。活化的醣類之選擇將取決於所欲的類固醇皂素。用於活化式C的醣類之合適的離去基已經在R⁸方面討論。

於一些具體例中，方法步驟(ii)使用一種醣類三鹵乙醯亞胺酸酯(如三氯乙醯亞胺酸酯或N-(苯基)三氟乙醯亞胺酸酯)作為式C之活化的醣類。於其他的具體例中，方法步驟(ii)使用一種硫醣苷作為式C之活化的醣類。於還有其他的具體例中，方法步驟C使用一種鹵醣苷(haloglycoside)作為式C之活化的醣類。於還有其他的具體例中，式C之活化的醣類可以為先前所說明的合適的醣類，或是其之衍生物之任何一者。

再者，方法步驟(ii)可以於一種合適的溶劑存在下實行或是可以無溶劑地實施。於一些具體例中，一種合適的溶劑為能夠溶劑合一個醣化的類固醇皂素之溶劑。於其他的具體例中，合適的溶劑為能夠溶劑合式A的化合物或是式C的化合物之溶劑。於其他的具體例中，一種合適的溶劑係選自於烴溶劑、鹵化的溶劑或其等之混合物。合適的溶劑之實例包括，但不限於，乙腈、丙酮、苯、苯甲腈、1-丁醇、2-丁醇、三級丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、環己烷、環戊烷、1,2-二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙胺、二乙醚、二乙基酮、二甲氧乙烷二甘醇(dimethoxyethane diethylene glycol)、二乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、乙二醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙酸乙酯、乙酸甲酯、1-辛醇、異丙醇、1-丙醇、乙醇、甲醇、四氯乙烯、1,1,2-三氯三氟乙烷、2,2,2-三氟乙醇、四氫呋喃、甲苯、三乙胺、戊烷、石油醚、吡啶、水、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯，以及其等之混合物。於其他的具體例中，一種合適的溶劑係選自於以下所構成的群組：二氯甲烷、四氫呋喃(tetrahydrafuran)、1,4-二烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶以及其等之混合物。於一些具體例中，溶劑為一種鹵化的溶劑。於一些具體例中，溶劑為二氯甲烷。於其他的具體例中，溶劑為一種乾式溶劑，或是為實質無水的。

方法步驟(ii)可以於任何合適的溫度下進行，然而典型係於由-100至80℃內實施。於其他的具體例中，進行方法步驟(ii)之合適的溫度可以為由-85至40℃。於其他的具體例中，進行步驟(i)之合適的溫度係於由-80至25℃。於一些具體例中，該方法係於一範圍之內的溫度下實施，尤其溫度係隨著反應的過程而增加的反應中。於一些較佳具體例中，方法步驟(ii)之反應溫度最初在0至40℃的範圍，溫度接而降低至-80至-25℃的溫度範圍，然後隨後增加至-25至10℃的範圍。於其他的具體例中，方法步驟(ii) 之反應溫度最初在-50至0℃的範圍，然後溫度隨後增加至0至40℃的範圍。

本發明之方法步驟(i)典型費時從少於1分鐘至48小時，更典型為從5分鐘至3小時，最典型為從30分鐘至2.5小時。於一些態樣中，本發明之方法於1至2小時的期間實施。然而，熟悉此藝之受訊者會瞭解監控該反應為相當容易的。

於一些具體例中，方法步驟(ii)可以於惰性氛圍下實施。方法步驟(ii)於惰性氛圍下實施的情況中，大氣可以為氮(N₂)或氬(Ar)。

如同先前所說明的，方法步驟(ii)可以於一種催化劑存在下實施。催化劑可以為任何合適的催化劑。於一些具體例中，催化劑可以為一種路易斯酸、路易斯鹼、布忍斯特酸或是布忍斯特酸鹼。於還有其他的具體例中，催化劑可以為能活化醣類的一種試劑，舉例而言，催化劑可以為原位形成一個離去基的一種試劑。於一些具體例中，催化劑可以為一種矽化劑。於還有其他的具體例中，催化劑可以為一種路易斯酸和一種矽化劑二者。於其他的具體例中，催化劑為三氟甲磺酸三甲矽酯。

如同先前所說明的，移除保護基可以根據保護基的本質、以慣用的方式來達成。於一些具體例中，可以選擇性地移除一個保護基，同時其他的保護基仍是完整無缺的。熟悉此藝者有能力使用和移除合適的保護基。

舉例而言，用配於甲醇內之NaOMe、於大約pH 10、伴隨攪拌來處理一種化合物，其包含一個醣部份加上由乙醯基或是苯甲醯基保護基所保護殘基，於室溫下歷時一段時間，典型為1-8小時，導致完全的去-O-乙醯化或是去-O-苯甲醯化，也就是說，移除乙醯基及/或苯甲醯基保護基。此一去保護作用，於此例子中，提供了游離的羥基基團。

因而如同先前所討論的，各個例子中所選擇的去保護方式將取決於位於R²、R³、R⁴，R⁶以及R⁷處之氧保護基之確切的本質，以及如R⁹可能的組分和R⁵處之醯基基團。於一些例子中，所有的氧保護基可以於單一的操作內移除因而導致製造的效率。於其他的例子中，由於此等基團的本質和特性，以多個步驟操作來操縱保護基以達成所欲的產物為必需的。注意到備有充分的保護基化學工作知識的熟悉此藝之受訊者將能容易分析要去保護的化合物以及從保護基的特性設計一種去保護協定以達成所欲的終產物。

於其他的具體例中，舉例而言，用配於甲醇和四氫呋喃(tetrahydrafuran)內之陰離子交換樹脂來處理一種化合物，其包含一個在某種程度上由縮醛，例如對甲氧苯(PMP)保護的醣部份，導致僅僅選擇性移除對甲氧苯保護基。確切而言，於包含一個醣部份之化合物亦包含其他的保護的殘基，例如苯甲醯基和乙醯基保護的羥基基團之情況，此等其他的保護基仍是完整無缺的。合適的陰離子交換樹脂包括以Amberjet^TM、Amberlite^TM以及Ambersep^TM的名稱販售之該等。

於一些態樣中，該式X的化合物為化合物X-1：

於該式X的化合物為化合物X-1之情況，可以藉由如下本發明之方法來擷取：

那就是縮醛保護的化合物接受選擇性C3苯甲醯化以實現所欲的單一苯甲醯化的衍生物。此繼而用適當活化的醣類來接受鼠李糖偶合以生產所欲的偶合產物，其接而起反應以移除縮醛保護基。此產物可以透過一些不同的反應來進一步精心製作以提供大量結構上相關的化合物的進入方式。

有利地，本方法提供使用一系列的類固醇皂素的機會。舉例而言，其中該式X的化合物為化合物X-1，本方法提供使用下列所欲的類固醇皂素的機會：

於一些態樣中，本發明提供一種用於製備式Y的化合物之方法。典型地，本發明之式Y的化合物可以將該式X的化合物轉化成該式Y的化合物而製備。式X的化合物可以透過本技藝認可的方法而轉化成式Y的化合物，該方法包括但不限於官能基相互轉變、氧化、還原、烷基化、保護、去保護以及額外的醣類單元之偶合。

舉例而言，於一些態樣中，式Y的化合物可以根據本方法來製備，其中步驟(i)至(iv)以及R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶R⁷和R⁹係如同先前的式A、B、C、X以及Y所說明的。

於一些態樣中，式X的化合物可以藉由從式X的化合物移除任何保護基而轉化成式Y的化合物來提供式Y的化合物。於一些態樣中，移除保護基可以根據保護基的本質、以慣用的方式來達到。於一些態樣中，用一種鹼來處理式X的化合物會提供式Y的化合物。鹼可以選自於任何合適的鹼。於一些具體例中，鹼可以選自於任何親核性或非親核性的鹼，包括有機鹼或無機鹼。於還有其他的具體例中，鹼可以選自於先前關於本發明的步驟(i)所說明的該等。於還有其他的具體例中，鹼可以組合以溶劑來使用，或是可以於缺少溶劑的情況下使用。於使用溶劑的情況下，溶劑可以選自於任何合適的溶劑。舉例而言，於一些具體例中，用配於甲醇內之K₂CO₃來處理式X的化合物會提供式Y的化合物。於其他的具體例中，用配於甲醇內之NH₃來處理式X的化合物會提供式Y的化合物。於還有其他的具體例中，用配於二氯甲烷及/或甲醇內之NaOH來處理式X的化合物會提供式Y的化合物。

於另外的態樣中，式X的化合物可以藉由以下而轉化成式Y(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類；以提供式X’的化合物

其中 R¹為皂苷素；R²、R³、R⁴，和R⁷各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶為一醣類；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；以及(c)將式X’的化合物轉化成式Y的化合物、其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物或溶劑合物。

於其他的態樣中，式X的化合物可以藉由以下而轉化成式Y的化合物：(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如先前所界定之式X’的化合物；以及(c)移除任何保護基以提供式Y的化合物。

於其他的態樣中，式X的化合物可以藉由以下而轉化成式Y的化合物：(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如先前所界定之式X’的化合物；(c)將R¹處的皂苷素轉化成如先前所定義之式G的皂苷素；以及(d)移除任何保護基以提供式Y的化合物。

於還有其他的具體例中，式X的化合物可以藉由以下而轉化成式Y的化合物：(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如先前所界定之式X’的化合物；(c)將R¹處的皂苷素轉化成如先前所定義之式F的皂苷素；以及(d)移除任何保護基以提供式Y的化合物。

於一些具體例中，其中R¹為式G的皂苷素之式Y的化合物，可以藉由氧化一種式Y^A的化合物而由式X的化合物製備

R²、R³、R⁴、R⁵，和R⁷各自獨立為一個氧保護基；R⁶為一個氧保護基或一醣類；R⁹係選自於H、Me，由氧保護基所保護的氧所構成的群組；R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無；A為O同時B為CH₂，或是B為O同時A為CH₂；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；以提供式Y^B的化合物

其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵、R²⁷、R^37A與R^37B係如同式Y^A所定義的；以及R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；接著移除任何保護基以提供式Y的化合物。

於其他的具體例中，其中R¹為式F的皂苷素之式 Y的化合物，可以藉由選擇性地使一種式Y^B的化合物還原予以製備

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵、R²⁷、R^37A與R^37B係如同式Y^A所定義的；R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；以提供式的化合物Y^C

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵、R²⁷、R^37A與R^37B以及R³⁸係如同式Y^B所定義的；接著移除任何保護基以提供式Y的化合物。

於一些具體例中，該式Y的化合物係選自於以下所構成的群組；；；以及其中R¹為皂苷素。

於其他的具體例中，於R¹處之皂苷素係選自於以下所構成的群組：以及。

因此，於一些具體例中，式Y的化合物可以為係選自於以下所構成的群組：以及

於還有其他的具體例中，式Y的化合物係選自於，以及。

本發明現在將經由實施例予以闡明；然而，不會將實施例解釋為限制至該等。除了以下所說明的該等，額外的化合物可以使用如同於此所說明的方法和合成的協定或是其之合適的變異或修飾予以製備。

實施例

於以下所說明的實施例中，除非另外指明，下列說明內的所有溫度係以攝氏的度數以及所有的部分和百分比係以重量計，除非另外指明。

各種各樣的起始材料和其他的試劑係購自商業的供應商，例如Aldrich Chemical Company或是Lancaster Synthesis Ltd.，以及於未經進一步純化的情況下使用，除非另外指明。所有的溶劑係使用本技藝標準的方法來純化，除非另外指明。

¹H NMR光譜係以500MHZ記錄於一種Bruker Avance III-500上，以及¹³C-NMR光譜係以126MHZ記錄於一種Bruker Avance III-500上。當報告峰多重性時，使用下列縮寫：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=增寬，dd=雙重峰的雙重峰(doublet of doublets)，dt=三重峰的雙重峰(doublet of triplets)。當提供偶合常數時，係以赫茲報告。

質譜係使用具有電灑游離之Waters Q-TOF Premier^TM串聯質譜儀來獲得。

實施例(1)：

薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(Diosgenyl-(4,6-O-(4-methoxybenzylidene)-3-benzoyl)-β-D-glucopyranoside)(前驅物1)之製備

中間物1：2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物1)之製備

2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-D-葡哌喃糖苷三氯乙醯亞胺酸酯(50.3g，67.9mmol)和薯蕷皂苷元(26.0g，63mmol)係溶解於二氯甲烷(無水的，11mL)與甲苯(無水的，314mL)的混合物內以及溶液係藉由旋轉式蒸發於40℃下予以乾燥。產物係溶解於二氯甲烷(無水的，222mL)之內以及於乾氮之下冷卻至0℃。添加TMSOTf(0.250mL，1.38mmol)以及將溶液溫熱至環境溫度且攪拌歷時1h。接而用N-甲基嗎福啉(0.343mL，3.1mmol)來驟冷該反應。添加額外的DCM(20mL)以及透過緩慢的添加甲醇(450mL)和隨後緩慢的添加甲醇與水的混合物(200mL的3：1甲醇：水)來沈澱產物。產物係透過過濾來收集、用甲醇與水的混合物(450mL的4：1甲醇：水)予以清洗以及於真空下乾燥以提供薯蕷皂苷基2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物1)。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ 7.81-8.03(m，8H)，7.23-7.56(m，12 H)，5.89(t，1H,J=9.7Hz)，5.62(t，1H,J=9.7Hz)，5.49(dd，1H,J=7.9,9.7Hz)，5.22(m，1 H)，4.94(d，1H,J=7.9Hz)，4.60(dd，1H,J=3.4,12.0Hz)，4.52(dd，1H,J=5.9,12.0Hz)，4.37-4.43(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.34-3.56(3H,M)，0.74-2.20(m，36 H)。ES-MS m/z C₆₁H₆₈O₁₂Na估算值1015.4608，發現值1015.4604。

中間物2：薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物2)之製備

薯蕷皂苷基2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物1)(59g，59.4mmol)係於氮之下溶解於二氯甲烷(乾的，400mL)和甲醇(乾的，400mL)之內。添加甲氧鈉(30%配於甲醇內，1.9mL，10.1mmol)以及攪拌溶液過夜。設若在此時間的期間pH下降到9以下，那麼添加額外的甲氧鈉。含有溶液的產物係用清洗的酸性離子交換樹脂(Amberjet 1200H)予以中和。樹脂係透過過濾來移除以及任何殘留的酸性用N-甲基嗎福啉來驟冷。產物係藉由旋轉式蒸發而乾燥成糖漿，使糖漿懸掛於甲醇(275mL)內以提供可濾過的固體，接而透過過濾來收集可濾過的固體。用甲醇(165mL)和乙酸乙酯(165mL)來清洗固體。產物在30℃下於真空下乾燥以提供為一倍半的(sesqui)水合物之薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物2)(23.4g，68%)。

將濾液組合、添加乙酸乙酯(330mL)以及將混合物濃縮至大概190mL。第二批產物係透過過濾來收集以及用乙酸乙酯(100mL)予以清洗。第二批產物係藉由管柱層析法(洗提液1：9甲醇：二氯甲烷)予以進一步的純化以提供更多的薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物2)(5.21g， 15.2%)(總產量=28.6g，83.4%)。

¹H NMR(500MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ5.37(dd，J=2.1，3.1Hz，1 H)，4.42(q，J=7.4Hz，1 H)，4.40(d，J=7.8Hz，1 H)，3.84(dd，J=2.9，12.0Hz，1 H)，3.83(dd，J=4.7，12.0Hz，1 H)，3.58(m，1 H)，3.47(ddd，J=2.1，4.2，11.6Hz，1 H)，3.45-3.20(m，5 H)，2.41(ddd，J=2.1，4.7，13.2Hz，1 H)，2.27(m，1 H)，2.05-0.92(m，23 H)，1.03(s，3 H)，0.97(d，J=6.9Hz，3 H)，0.80(d，J=6.3Hz，3 H)，0.80(s，3 H)；¹³C NMR(126MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ141.78，123.08，110.95，102.51，82.36，80.39，77.87，77.25，74.94，71.60，68.22，63.38，63.18，57.85，51.49，42.99，41.63，41.08，40.00，38.57，38.19，33.39，33.02，32.78，32.64，31.54，30.89，30.00，22.18，20.56，18.25，17.50，15.60。ES-MS m/z C₃₃H₅₂O₈Na估算值599.3560，發現值599.3554。

前驅物1：薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(前驅物1)之製備

添加大茴香醛二甲縮醛(42.5mL，249mmol)以及5滴濃H₂SO₄，pH~2.5至配於DMF(270mL)之薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(35.95g，62.3mmol)的溶液。溶液係於60 ℃下加熱在真空房(house vacuum)內乾燥歷時8h以移除甲醇。使反應冷卻且以乙酸乙酯(400mL)轉移至分液漏斗，於分液漏斗用H₂O(3 x 300mL)、0.5M含水HCl(2 x 200mL)以及接著sat.aq.NaHCO₃(200mL)予以反覆地清洗而於有機層和水層的介面導致灰色的原料之沈澱。

此灰色的原料經識別為污染小量的DMF之所欲的產物，以及佔用乙酸乙酯且用己烷來沈澱析出以提供灰色的粉末(13.89g，32%)。

乙酸乙酯層於減壓下蒸發以產出一種橘黃色的油，油於靜置時凝固。此橘黃色的固體(where)溶解於乙酸乙酯之內以及係用己烷來沈澱以產出灰色的粉末(13.47g，31%)。

橘黃色的濾液不能導致沈澱更多的產物反而由於作用為溶劑之高的4-甲氧基苯甲醛含量而導致油析(oiling-out)，是以結果吸收至矽藻土(Celite)之上以及使通經管柱(columned)穿過短的矽石塞子、用3：1-2：1 PE/EA，接而3：1-1：1甲苯/EA的梯度予以洗提以提供額外部分的黃色固體(12.62g 29%；累積為39.98g，92%)。

實施例2：

一種式X的化合物之製備；薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-a-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(Diosgenyl-(2,3,4-tribenzoyl)-a-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-3-benzoyl)-β-D-glucopyranoside)(化合物X-1)

中間物3：步驟(i)

前驅物1之選擇性苯甲醯化以提供薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷

逐滴地添加苯甲醯氯(3.38mL，29.1mmol，1.1 equiv)至冷卻至-78℃、溶解於吡啶(42.8mL)和二氯甲烷(68.0mL)內之薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(18.37g，26.4mmol)和DMAP(0.161g，1.322mmol)的溶液(暫時形成厚實的固體，其可為Pyr.HCl，在攪拌至反應體積內之前)。允許溶液溫熱至室溫伴隨攪拌過夜。

該反應係以添加MeOH(10mL)來驟冷、用200mL的DCM予以稀釋且用0.5N HCl(4 x 250mL)、NaHCO₃(200mL)、鹽水(200mL)予以清洗，以及用MgSO₄予以乾燥。使粗製原料吸收至矽藻土之上、用50mL的甲苯予以蒸發來趕走殘留的DCM。將此以如同配於甲苯(200mL)之淤漿裝入至矽石管柱的頂部以及用2% EA/甲苯(diBz洗提)、5% EA/甲苯(中間物)以及接著10% EA/甲苯(單Bz)之階梯式梯度予以洗提。

將收集的餾分組合以產出薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)(13.11，62%)。亦單離出薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-2,3-二苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷，3.17g，13.3%。

中間物5：步驟(ii)

偶合至鼠李糖部份以(at)提供薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物5)

逐滴添加三氟甲磺酸三甲矽酯(0.104mL，0.576mmol)至於-78℃下攪拌、配於DCM(450mL)之薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(18.37g，26.4mmol)的溶液(中間物3)(18.4g，23.03mmol)、2,3,4-三-O-苯甲醯基-α/β-L-鼠李糖哌喃糖苷三氯乙醯亞胺酸酯(17.87g，28.8mmol，1.25 equiv)以及4Å MS篩子(2g/g受體；37g)、立即形成鮮黃色的溶液。允許反應於冷浴(lagged with foil)內伴隨攪拌溫熱至室溫過夜。

用1滴NEt₃來驟冷(-黃色消失)且蒸發之小的整分部分係藉由¹H NMR而顯示出起始材料完全的用盡。

反應係用添加NEt₃(2mL)予以驟冷以及過濾通過矽藻土床以分離篩子。用DCM(2 x 50mL)來清洗固體撐體。有機溶液的蒸發提供了白色的泡沫。泡沫係用Et₂O(~200mL)予以淤漿化、過濾，以及用冷的Et₂O(2 x 50mL)予以清洗以產出如有傑出的純度(22.75g，79%)之白色的粉末之薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷之。

判定黃色的濾液包含分解的鼠李糖予體和小量的所欲的產物。吸收至矽藻土上以及用EA/甲苯梯度(2%、4%接而6%)予以洗提之通過矽石的洗提提供了額外的3.07g(10.6%)的產物(累積的產量為25.82g，90%)。

化合物X-1：步驟(iii)

中間物5之去保護以提供一種式X的化合物之；薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)

將薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(20g，15.91mmol)溶解於二氯甲烷(125mL，1943mmol)和水(45mL)之內。當於0℃下添加三氟乙酸(15.91mL)時攪拌雙相的混合物、形成鮮黃色/螢光綠色的溶液。

允許反應攪拌歷時3.5小時。該反應係藉由用水(2 x 150mL)、NaHCO₃(2 x 200mL)、鹽水(200mL)予以清洗來驟冷，用MgSO₄予以乾燥以及蒸發以提供一種白色的泡沫。

粗製原料係溶解於最小量的熱EA(~30mL)之內以及逐滴地添加至PE(500mL)、導致如‘發黏的(stringy)’材料之白色的固體之沈澱。允許溶液攪拌過夜導致凝膠的形成。過濾提供了一種白色的固體，白色的固體用冷的10% EA/PE予以清洗。(18.202g，100%)。

任擇地，薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(1.76g，1.43mmol)和Amberjet® 1200 H(8.8g)係於100mL圓底的燒瓶中、於甲醇(24mL)和四氫呋喃(12mL)內予以淤漿化。反應加熱回流歷時15h。反應接著用三乙基胺(0.2mL)來驟冷。樹脂係透過過濾來移除以及於減壓下蒸發溶劑。使粗產物溶解於甲醇(25mL)內以及逐滴添加水(15mL)導致白色的固體之結晶。固體產物係透過過濾來單離以及濾餅用1：1甲醇/水(2 x 15mL)接著石油醚60-80(2 x 15mL)予以清洗。產物係在45℃、於真空下乾燥過夜，以提供薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)，1.33g，81%。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ 8.03(d，2H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.74(d，2H)，7.56(t，J=7.5Hz，1H)，7.53(t，J=7.5Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.33(m，3H)，7.28(t，J=7.5Hz，2H)，7.23(t，J=7.5Hz，2H)，5.74(dd，J=3.6，10.0Hz，1H)，5.48-5.57(m，3H)，5.44(dd，J=1.6，3.6Hz，1H)，5.16(d，J=1.3Hz，1H)，4.82(d，J=7.9Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.45(q，1H)，3.73-3.95(m，6H)，3.47-3.54(m，2H)，3.38-3.41(m，2H)，2.64(appddd，1H)，2.45(t，1H)，2.03(m，3H)，1.09-1.93(m，20H)，1.34(d，J=6.4Hz，3H)，0.99(d，J=6.4Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.81(d，J=6.4Hz，3H)，0.80(s，3H)。¹³C NMR 126MHz(CDCl₃，MeOD 3：1)δ 166.3，165.8，165.3，164.7，139.9，133.24，133.17，133.0.132.9，129.61，129.55，129.5，129.3，129.0，128.9，128.23，128.17，128.1 122.0，109.4，99.4，97.6，80.8，79.0，78.4，75.9，75.5，71.8，70.2，69.6，68.7，66.7，66.6，61.9，61.4，56.3，49.9，41.4，40.1，39.5，38.6，37.0，36.7，32.0，31.6，31.3，31.1，30.0，29.7，28.5，20.6，19.0，17.1，16.8，16.0。ES-MS m/z C₆₇H₇₈O₁₆Na估算值：1161.5188，發現值1161.5186

實施例3：薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D- 葡哌喃糖苷(前驅物2)之製備

2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物1)和薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物2)之製備係如同以上所說明的。

前驅物2：薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(前驅物2)之製備

薯蕷皂苷基-β-D-葡哌喃糖苷(中間物2)(18.97g，31.24mmol)係於DMF(142mL)內予以淤漿化。添加苯甲醛二甲縮醛(9.48mL，62.5mmol)以及反應混合物加熱至60℃(浴溫)。添加濃硫酸(180μL，3.36mmol)以及反應混合物於真空下在60℃攪拌歷時6.5小時。添加苯甲醛二甲縮醛(0.95mL，6.3mmol)以及反應混合物於真空下在60℃攪拌歷時4小時。添加苯甲醛二甲縮醛(0.95mL，6.3mmol)以及反應混合物於真空下在60℃攪拌歷時5小時。反應係用N-甲基嗎福啉(1.8mL，16mmol)來驟冷。反應混合物冷卻至環境溫度且用DCM(350mL)予以稀釋以及有機層用1：1飽和的碳酸氫鈉與水的混合物(300mL)接著2：1飽和的碳酸氫鈉與飽和鹽水的混合物(300mL)予以清洗。使有機層乾燥(MgSO₄)、過濾以及於真空下濃縮。生成的粗產物係於乙腈(100mL)內淤漿化歷時80分鐘、過濾且用乙腈(2 x 40mL)清洗以及在30℃於真空下乾燥歷時16h以提供如白色的固體之薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基))-β-D-葡哌喃糖苷(15.6g，75%的產量)；¹H NMR(500MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ7.50(m，2 H)，7.7(m，3 H)，5.54(s，1 H)，5.38(dd，J=2.3，3.0Hz，1 H)，4.51(d，J=7.8Hz，1 H)，4.42(dt，J=6.7，7.5Hz，1 H)，4.31(dd，J=4.8，10.5Hz，1 H)，3.78(t，J=10.5Hz，1 H)，3.71(t，J=9.1Hz，1 H)，3.59(m，1 H)，3.52(t，J=9.1Hz，1 H)，3.46(m，2 H)，3.37(m，3 H)，2.43(ddd，J=2.3，4.8，13.3Hz，1 H)，2.29(m，1 H)，2.06-1.06(m，22 H)，1.04(s，3 H)，0.98(d，J=7.0Hz，3 H)，0.80(s，3 H)，0.79(d，J=7.9Hz，3 H)；¹³C NMR(126MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ137.70，134.48，126.45，125.51，123.59，119.10，106.90，99.16，78.31，78.09，76.66，71.82，70.55，66.07，64.19，63.65，59.34，53.81，47.44，38.95，37.59，37.04，35.95，34.53，34.16，29.36，28.99，28.74，28.60，27.50，26.90，25.96，18.15，16.54，14.23，13.47，11.58；HRMS(TOFES+)m/z關於C₄₀H₅₆O₈Na估算值687.3873，發現值687.3877。

實施例4：

一種式X的化合物之製備；薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)

中間物4：步驟(i)

前驅物2之選擇性苯甲醯化以提供薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物4)

將薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基))-β-D-葡哌喃糖苷(前驅物2)(16.0g，24.1mmol)溶解於吡啶(60mL)和DCM(60mL)內以及於減壓下移除溶劑以共沸乾燥起始材料。將生成的固體於氬內、在環境溫度下溶解於吡啶(39mL) 和DCM(62mL)之內。逐滴添加苯甲醯氯(3.35mL，28.8mmol)、維持批次溫度在22℃以下。於環境溫度下攪拌反應混合物歷時35分鐘接著用甲醇(5.0mL，120mmol)來驟冷。於減壓下移除溶劑以及生成的粗產物係溶解於DCM(200mL)之內且用5%檸檬酸溶液(3 x 70mL)、水(70mL)和飽和的碳酸氫鈉(70mL)予以清洗。使有機層乾燥(MgSO₄)、過濾以及於真空下濃縮。生成的粗產物係藉由急速層析法(配於甲苯內之2至8%乙酸乙酯)來純化以提供如白色的固體之薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物4)(10.12g，55%的產量)。

¹H NMR(500MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ8.07(dd，J=1.3，8.5Hz，2 H)，7.57(tt，J=1.3，7.5Hz，1 H)，7.45(t，J=7.5Hz，2 H)，7.40(m，2 H)，7.29(m，3 H)，5.52(s，1 H)，5.46(t，J=9.4Hz，1 H)，5.39(dd，J=1.9，3.4Hz，1 H)，4.66(d，J=7.7Hz，1 H)，4.42(q，J=7.7Hz，1 H)，4.37(dd，J=4.9，10.5Hz，1 H)，3.83(t，J=10.3Hz，1 H)，3.78(t，J=9.4Hz，1 H)，3.63(m，3 H)，3.48(dd，J=2.0，4.3，10.7Hz，1 H)，3.37(t，J=11.0Hz，1 H)，2.46(ddd，J=2.0，4.5，13.2Hz，1 H)，2.30(m，1 H)，2.06-0.95(m，22 H)，1.04(s，3 H)，0.98(d，J=6.9Hz，3 H)，0.80(s，3 H)，0.79(d，J=7.9Hz，3 H)；¹³C NMR(126MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ167.91，141.65，138.29，138.29，134.52，131.25， 131.11，130.32，129.69，129.47，127.45，123.25，110.95，103.51，102.80，82.35，80.95，80.21，75.82，74.33，70.10，68.23，67.70，63.39，57.85，51.48，43.00，41.64，41.09，39.97，38.57，38.20，33.41，33.03，32.79，32.65，31.55，30.94，30.01，22.20，20.59，18.28，17.52；HRMS(TOF ES+)m/z關於C₄₇H₆₀O₉Na之估算值791.4135，發現值791.4127。

中間物6：步驟(ii)

偶合至鼠李糖部份以提供薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物6)

使薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物4)(10.0g，13.0mmol)、2,3,4-三-O-苯甲醯基-α/β-L-鼠李糖哌喃糖苷三氯乙醯亞胺酸酯(11.0g，17.7mmol)和4Å分子篩係於DCM(250mL)內淤漿化以及於氬內冷卻至-40℃。逐滴添加三氟甲磺酸酯(72μL，0.4mmol)以及於-40℃下攪拌反應混合物(批次溫度)歷時另外的90分鐘。添加三乙基胺(1.54mL，11.0mmol)以及允許反應混合物溫熱至環境溫度。分子篩係透過過濾來移除以及於減壓下蒸發溶劑。用乙腈(200mL)來研製淡黃色的油之粗產物以及在環境溫度下淤漿化歷時一小時。固體產物係透過過濾來單離、用乙腈清洗(2 x 30mL)在30℃於真空下乾燥歷時16h以提供如白色的固體之薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物6)(13.7g，86%的產量)；¹H NMR(500MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ8.02(dd，J=1.3，8.5Hz，2 H)，7.90(dd，J=1.2，8.5Hz，2 H)，7.77(dd，J=1.3，8.5Hz，2 H)，7.74(dd，J=1.2，8.5Hz，2 H)，7.57(tt，J=1.3，7.5Hz，1 H)，7.53(tt，J=1.3，7.5Hz，1 H)，7.39-7.4-(m，4 H)，7.22-7.37(m，11 H)，5.78(t，J=9.2Hz，1 H)，5.75(dd，J=3.5，10.1Hz，1 H)，5.57(t，J=10.1Hz，1 H)，5.52(s，1 H)，5.51(m，1 H)，5.48(dd，J=1.7，3.5Hz，1 H)，5.22(d，J=1.5Hz，1 H)，4.92(d，J=7.6Hz，1 H)，4.76(m，1 H)，4.42(m，2 H)，4.04(dd，J=7.7，9.3Hz，1 H)，3.66-3.88(m，4 H)，3.49(m，1 H)，3.38(t，J=11.2Hz，1 H)，2.65(ddd，J=2.2，4.5，13.1Hz，1 H)，2.46(m，1 H)，2.04(m，3 H)，2.09-1.00(m，20 H)，1.36(d，J=6.6Hz，3 H)，0.99(d，J=7.2Hz，3 H)，0.95(s，3 H)，0.81(d，J=6.5Hz，3 H)，0.79(s，3 H)；¹³C NMR(126MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ167.36；167.04，166.85，166.29，141.33，138.16，134.77，134.70，134.50，134.47，131.17，131.09，131.02，130.91， 130.64，130.50，130.42，130.33，129.76，129.70，129.58，129.47，127.45，123.67，110.95，102.83，101.68，99.27，82.34，80.88，80.14，77.56，76.08，73.29，71.78，71.02，70.02，68.27，68.24，67.66，63.40，57.79，51.42，43.01，41.65，41.03，40.04，38.50，38.20，33.48，33.09，32.87，32.67，31.55，31.22，30.02，22.15，20.56，18.62，18.28，17.51，15.63；HRMS(TOF ES+)m/z關於C₇₄H₈₂O₁₆Na估算值1249.5501，發現值1249.5505。

化合物X-1：步驟(iii)

中間物6之去保護以提供一種式X的化合物；薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)

薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物6)(1.76g，1.43mmol)和Amberjet® 1200 H(8.8g)於一個100mL圓底的燒瓶中於甲醇(24mL)和四氫呋喃(12mL)內淤漿化。反應加熱回流歷時15h伴隨藉由¹H NMR來監控反應。一旦完成反應係用三乙基胺(0.2mL)來驟冷。樹脂係透過過濾來移除以及於減壓下蒸發溶劑。將粗產物溶解於甲醇(25mL)內以及逐滴添加水(15mL)導致白色的固體之結晶。固體產物係透過過濾來單離以及濾餅用1：1甲醇/水(2 x 15mL)接著石油醚60-80(2 x 15mL)予以清洗。產物係在45℃於真空下乾燥過夜，以提供薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)，1.33g，81%。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)：δ 8.03(d，2H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.74(d，2H)，7.56(t，J=7.5Hz，1H)，7.53(t，J=7.5Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.33(m，3H)，7.28(t，J=7.5Hz，2H)，7.23(t，J=7.5Hz，2H)，5.74(dd，J=3.6，10.0Hz，1H)，5.48-5.57(m，3H)，5.44(dd，J=1.6，3.6Hz，1H)，5.16(d，J=1.3Hz，1H)，4.82(d，J=7.9Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.45(q，1H)，3.73-3.95(m，6H)，3.47-3.54(m，2H)，3.38-3.41(m，2H)，2.64(appddd，1H)，2.45(t，1H)，2.03(m，3H)，1.09-1.93(m，20H)，1.34(d，J=6.4Hz，3H)，0.99(d，J=6.4Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.81(d，J=6.4Hz，3H)，0.80(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl_3/，MeOD 3：1)：δ 166.3，165.8，165.3，164.7，139.9，133.24，133.17，133.0.132.9，129.61，129.55，129.5，129.3，129.0，128.9，128.23，128.17，128.1 122.0，109.4，99.4，97.6，80.8，79.0，78.4，75.9，75.5，71.8，70.2，69.6，68.7，66.7，66.6，61.9，61.4，56.3，49.9，41.4， 40.1，39.5，38.6，37.0，36.7，32.0，31.6，31.3，31.1，30.0，29.7，28.5，20.6，19.0，17.1，16.8，16.0。ES-MS m/z C₆₇H₇₈O₁₆Na估算值：1161.5188，發現值1161.5186

實施例5

前驅物2之選擇性苯甲醯化以提供薯蕷皂苷基-(4,6-O-(苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物4)伴隨結晶

於一個50L Buchi內，前驅物2(2.642kg)係藉由加熱至40-45℃而溶解於二氯甲烷(DCM)(16.5kg)和吡啶(12.59kg)之內。在溶解之後，使溶劑蒸發(共沸乾燥)。前驅物2接而於氮之下、藉由於環境溫度下攪拌過夜而溶解於乾的DCM(8.21kg，0.01%水)和乾的吡啶(3.90kg，0.01%水)之內。溶液接而轉移至一個60L反應器之內以及於氮之下攪拌。以乾二氯甲烷(5.26kg)和乾吡啶(2.53kg)沖洗碗狀物至反應器之內。

接而將反應器的外罩溫度設定成-5℃以及以使得反應混合物的溫度保持在12℃以下的此一速率來緩慢地添加苯甲醯氯(BzCl)(694g，1.2 equivs)至溶液。在添加完成之後，於20℃下攪拌反應混合物歷時35min。採樣反應混合物為達到完成以及不需要額外的BzCl(設若需要可以添加額外的苯甲醯氯)。

反應混合物係藉由添加甲醇(592g)來驟冷(在~5min的期間)以及於20℃下攪拌混合物歷時額外的30min。溶液接而濃縮至乾燥。生成的粗製原料係溶解於DCM(33.7kg)之內且生成的有機層係用冷的9%檸檬酸(5 x 16.5kg)以及接著水(10.9L)予以清洗。添加額外的DCM(10.6kg)以及有機層係用5%碳酸氫鈉(10.4L)予以清洗。碳酸氫鹽洗液係用DCM(10.64kg)予以反萃取。將有機相組合以及於旋轉式蒸發器上移除溶劑。

粗製中間物4係於DCM(20.8kg)內淤漿化。添加甲苯(13.0kg)以及藉由蒸發來移除溶劑。殘餘物係用DCM(26.3kg)予以淤漿化第二次同時溫熱至45℃歷時30min。然後添加甲苯(14.1kg)以及蒸發溶液以提供淨重為14.5kg之混合物。然後添加額外的甲苯(39.4kg)以及於20℃下攪拌懸浮液過夜。停止攪拌以及允許懸浮液以20°沉降歷時2天。產物係透過過濾來回收以及於真空下乾燥(2.032kg，67%的產量，根據NMR & HPLC為96%純的)。

實施例(6)：

以薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)之選擇性醯化(步驟i)的範圍研究

C3處之選擇性醯化的範圍係以薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)進行檢查。明確地，檢查醯化劑、溶劑、鹼、溫度以及時間的各者對於選擇性的影響。結果總結在以下表1內。

薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)(50mg)係溶解於溶劑(無水的，2mL)之內以及添加鹼(10eq)。使溶液來到該溫度，除非另外說明，添加醯基氯化物(3eq)以及攪拌反應歷時所需要的時間。添加水(0.5mL)以及於減壓下移除揮發成分。使殘餘物分配於乙酸乙酯和飽和含水碳酸氫鹽之間以及接著有機相係用水予以清洗、乾燥(MgSO₄)以及於減壓下濃縮。

有利地，以1.1至1.2當量的苯甲醯氯實施醯化的情況中，於作為鹼的吡啶以及作為溶劑的DCM存在下，觀察到一點兒也沒有不希望得到的C₂-苯甲醯化的產物(Expt號碼1至3)。

同樣地，以苯甲醯氯來實施醯化的情況以及於作為溶劑和鹼二者之吡啶存在下(Expt號碼20)，觀察到一點兒也沒有不希望得到的C₂-苯甲醯化的產物。

本發明的方法步驟(i)能於一範圍之內的溫度下實施，典型為-78和40℃的範圍內。

本發明的方法步驟(i)亦提供一系列的醯化劑(Expt號碼4至11)，典型地選擇性取代的苯甲醯化劑提供C2-對C3-保護的產物之有利的比率。

有利地，於任何不希望得到的O-2,3-雙-二醯基產物被單離的情況中，可以再循環以藉由移除C2-和C3-處的二個醯基基團而回收中間物3。回收的中間物3繼而可以接受選擇性醯化條件以提供所欲的O-3-醯基產物。

實施例(7)：

一種式Y的化合物之製備；薯蕷皂苷基-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物Y-1)

步驟(i)：薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)之製備係如同於上所說明的。

步驟(ii)：薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物5)之製備係如同於上所說明的。

步驟(iii)：薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)之製備係如同於上所說明的。

化合物Y-1：步驟(iv)

一種式X的化合物之去保護以提供式Y的化合物；薯蕷皂苷基-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物Y-1)

添加30滴NaOMe(5.4M配於MeOH)至配於MeOH(125mL)內之薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)(16.542g，14.52mmol)的溶液以及查對pH要為~10。透過TLC監控混合物指示出反應係在90mins之內完成。反應係以添加DOWEX 50W-X 400來驟冷直到pH~7為止、導致DOWEX從奶油色改變成淺黃色。用MeOH以及接著1：1 MeOH/CHCl₃來清洗樹脂。

將濾液蒸發以產出乾的白色固體，用EA(9.58g，91%)來清洗白色固體。使粗製原料通經管柱(columned)於矽石上、用10% MeOH/DCM接著20% MeOH/DCM予以洗提以提供化合物Y-1(8.67g，根據HPLC為94%純的)。

任擇地，薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)(9.3g，8.2mmol)係溶解於無水的甲醇(74mL)之內。添加甲氧鈉(0.1mL，配於甲醇內之30%的溶液)以及於氬內、在環境溫度下攪拌反應混合物歷時22小時。添加四氫呋喃(74mL)以及使用Amberjet ®1200H樹脂將反應混合物調整至pH 7。透過過濾來移除樹脂以及用四氫呋喃(2 x 30 mL)予以清洗。生成的溶液於真空下濃縮以及再溶解於甲醇(74mL)內。產物於環境溫度下攪拌後結晶以及用水(15mL)來稀釋淤漿。固體產物透過過濾來單離、用配於甲醇內之20%水(2 x 30mL)、水(30mL)以及乙酸乙酯(3 x 30mL)予以清洗。固體產物在35℃於真空下乾燥歷時16h以提供如白色的固體之薯蕷皂苷基-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-β-D-葡哌喃糖苷(4.65g，79%的產量)。

¹H NMR(500MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ5.35(dd，J=1.9，3.2Hz，1 H)，5.19(d，J=1.5Hz，1 H)，4.46(d，J=7.6Hz，1 H)，4.41(q，J=7.6Hz，1 H)，4.08(m，1 H)，3.94(dd，J=1.5，3.3Hz，1 H)，3.83(dd，J=3.0，12.0Hz，1 H)，3.73(dd，J=4.7，12.0Hz，1 H)，3.69(dd，J=3.5，9.5Hz，1 H)，3.58(m，1 H)，3.49(m，2 H)，3.38(m，4 H)，3.25(m，1 H)，2.41(ddd，J=1.9，4.7，13.4Hz，1 H)，2.28(m，1 H)，2.00(m，2 H)，1.94-0.91(m，21 H)，1.27(d，J=6.2Hz，3 H)，1.02(s，3 H)，0.97(d，J=7.3Hz，3 H)，0.80(d，J=6.1Hz，3 H)，0.79(s，3 H)；¹³C NMR(126MHz，3：1 CDCl₃/CD₃OD)：δ141.80，123.05，110.94，101.93，100.92，82.35，79.97，79.09，76.97，74.19，72.66，71.93，71.80，69.69，68.23，63.38，63.19，57.86，51.53，42.99，41.63，41.09，39.71，38.60，38.21，33.40，33.03，32.78，32.65，31.54，30.89，30.01，22.17，20.47，18.55，18.28，17.51，15.62；HRMS(TOF ES+)m/z關於C₃₉H₆₂O₁₂Na估算值745.4139，發現值745.4141。

實施例(8)：

一種式Y的化合物之製備

步驟(i)：薯蕷皂苷基-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物3)之製備係如同先前於上所說明的。

步驟(ii)：薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-(4,6-O-(4-甲氧基苯亞甲基)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(中間物5)之製備係如同先前於上所說明的。

步驟(iii)：薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)之製備係如同先前於上所說明的。

中間物7：步驟(iv)

於R ⁷ 處選擇性保護以提供中間物7

於Ar氛圍下將薯蕷皂苷基-(2,3,4-三苯甲醯基)-α-L-鼠李糖哌喃醣基-(1→2)-3-苯甲醯基)-β-D-葡哌喃糖苷(化合物X-1)(1.26g，1.1mmol)與咪唑(0.49g，7.2mmol)、DMAP(0.10g，0.83mmol)和三級丁基二甲基矽基氯(0.29g，1.9mmol)於室溫下合併於乾的燒瓶內。添加二甲基甲醯胺(5mL)來達到溶解以及反應於Ar氛圍下加熱至40℃歷時1h。反應係以添加乙酸乙酯(100mL)來驟冷以及用飽和的aq.NH₄Cl(2 x 100mL)、蒸餾水(2 x 100mL)、鹽水(100mL)相繼地清洗，用MgSO₄予以乾燥以及蒸發。以乙酸乙酯：甲苯的梯度(5至10%)、於矽石上通經管柱(columned)層析法提供了接近定量的產量之中間物7。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ 8.04(d，2H)，7.91(d，2H)，7.78(d，2H)，7.74(d，2H)，7.53(t，1H)，7.49(t，1H)，7.39(t，2H)，7.35(m，1H)，7.31(t，2H)，7.28-7.15(m，7H)，5.75(dd，J=10.2，3.5Hz)，5.58(t，J=9.7Hz)，5.47(m，2H)，5.44(dd，J=1.6，3.4Hz，1H)，5.23(d，J=1.6Hz，1H)，4.75(m，2H)，4.43(q，1H)，3.92(m，3H)，3.76(t，J=9.2Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.54(dt，J=5.4，9.4Hz，1H)，3.48(多重峰之d，J=10.8Hz，1H)，3.39(t，J=10.8Hz，1H)，3.35(s，1H)，2.60(多重峰之d，J=13.1Hz，1H)，2.43(t，1H)，2.35(s，1H)，2.03(m，3H)，1.05-1.91(m，26H)，1.33(d，J=6.3Hz，3H)，0.98(d，J=6.8Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，9H)，0.79(d，J=5.6Hz，3H)，0.79(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)；¹³C NMR 126MHz(CDCl₃)δ 167.1，165.8，165.4，164.7，140.3，133.30，133.25，133.0，130.1，129.9，129.9，129.8，129.5，129.4，129.1，128.4，128.4，128.33，128.26，125.4，122.2，109.4，99.9，97.9，80.9，79.43，79.41，75.4，75.2，72.1，72.0，70.6，69.7，67.0，66.9，64.5，62.3，56.6，50.2，41.8，40.4，39.9，38.9，37.3，37 0，32.3，32.0，31.7，31.6，30.4，30.3，30.0，29.8，29.0，26.0，20.9，19.4，18.4，17.5，17.3，16.4；ES-MS m/z C₇₃H₉₂O₁₆NaSi估算值：1275.6052；發現值：1275.6040

中間物9：步驟(iv)

於R ⁶ 處偶合額外的醣類以提供中間物9

配於乾二氯甲烷(5mL)內之中間物7(116mg，0.09mmol)和4Å分子篩(0.49g)的溶液於Ar內在室溫下攪拌歷時20分鐘以及接著冷卻至-78℃(內部的)反應溫度。經由注射器添加三氟化硼合二乙醚(60uL，0.47mmol)，隨後(followed but)於-78℃下經由套管添加配於乾二氯甲烷(2mL)內之2,3,4-三-O-苯甲醯基-α/β-L-鼠李糖哌喃糖苷三氯乙醯亞胺酸酯(177mg，0.29mmol)的溶液。允許混合物溫熱至室溫以及攪拌歷時3h。反應係用三乙基胺(0.2mL)予以中和、過濾以移除篩子以及於減壓下濃縮。TLC(30%乙酸乙酯/石油醚)指示出反應產物顯著的脫矽化。以添加氟化四丁銨(1mL，1mmol)伴隨於室溫下攪拌歷時10h來達到完全的脫矽化。反應係分配至飽和的aq.NH₄Cl(100mL)和乙酸乙酯(50mL)之內。有機層用水(2 x 100mL)、鹽水(100mL)予以清洗，用MgSO₄予以乾燥以及蒸發至乾燥。管柱層析法執行於矽石上、用0至15%梯度梯度乙酸乙酯：甲苯予以洗提以提供中間物9；76mg，69%的產量。

¹H NMR 500MHz(CDCl₃)δ 8.11(d，2H)，8.07(m，2H)，8.04(d，2H)，7.91(d，2H)，7.86(d，2H)，7.83(d，2H)，7.74(d，4H)，7.61(t，1H)，7.56(t，1H)，7.34-7.54(m，12H)，7.32(t，2H)，7.15-7.27(m，5H)，5.81(t，J=9.3Hz，1H)，5.76(dd，J=3.6，10.2Hz，1H)，5.64(dd，J=3.4，10.4Hz，1H)，5.58(dd，J=2.0，3.7Hz，1H)，5.54(t，J=10.4Hz，1H)，5.51(t，J=10.4Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.42(dd，J=1.5，3.4Hz，1H)，5.23(d，J=1.5Hz，1H)，5.12(d，J=1.3Hz，1H)，4.84(d，J=7.4Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.44(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(t，J=9.8Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.97(m，2H)，3.75(m，1H)，3.72(m，1H)，3.49(多重峰之d，J=10.7Hz，1H)，3.39(t，J=10.8Hz，1H)，2.63(多重峰之d，J=13.2Hz，1H)，2.44(t，1H)，2.17(m，1H)，2.04(m，4H)，1.05-1.97(m，21 H)，1.33(d，J=5.8Hz，3H)，0.99(d，J=7.1Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.80(d，J=7.1Hz，3H)，0.79(s，3H)，0.73(d，J=6.2Hz，3H)。¹³C NMR 126MHz(CDCl₃)δ TBC；ES-MS m/z C₉₄H₁₀₀O₂₃Na，估算值1619.6548；發現值：ES-MS低res 1619.7。

¹³C NMR 500MHz(CDCl₃)165.9，165.7，165.6，165.5，165.4，165.2，164.5，140.1，133.5，133.2，133.2，133.1，133.0，132.9，130.0，130.0，129.8，129.8，129.7，129.7，129.4，129.4，129.3， 129.3，129.0，128.5，128.3，128.3，128.2，128.1，122.3，109.3，99.8，98.7，98.0，80.8，79.4，76.2，76.1，76.0，75.4，72.0，71.3，71.2，70.4，69.8，69.6，67.5，66.9，62.2，61.3，56.5，50.1，41.7，40.3，39.7，38.7，37.2，36.9，32.2，31.9，31.6，31.5，30.3，29.9，28.9，20.8，19.3，17.4，17.2，17.1，16.3，14.5。

化合物Y-2：步驟(iv)

去保護以提供式Y的化合物

中間物9(82mg，0.051mmol)係於室溫下溶解於13mL的甲醇/四氫呋喃(8：5)之內以及添加配於甲醇(0.011mL，0.059mmol)內之5.4M甲氧鈉使反應來到~pH 10。於室溫下攪拌反應過夜導致以LCMS監控時、起始材料之50%轉化成所欲的產物。添加配於甲醇(0.011mL，0.059mmol)內之5.4M甲氧鈉額外的進料以及攪拌反應過夜導致以LCMS監控時、完全的轉化成產物。材料係用Amberjet 1200H樹脂予以中和、過濾以及蒸發以提供白色的粉末。用配於二氯甲烷內之5至25%甲醇予以洗提、於矽石上的管柱層析法的導致38mg(85%)的Y2之單離。NMR 500MHz(3：1 CDCl₃/CD₃OD)δ 5.36(dd，J=1.9，3.0Hz，1H)，5.23(d，J=1.4Hz，1H)，4.85(d，J=1.6Hz，1H)，4.46(d， J=7.8Hz，1H)，4.42(q，J=7.5Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.96(dd，J=1.6，3.4Hz，1H)，3.89-3.33(m，15H)，3.30(dq，J=2.2，9.5Hz，1H)，2.41(ddd，J=1.9，4.6，13.5Hz，1H)，2.28(t，J=12.4Hz1H)，2.00(m，2 H)，1.94-0.91(m，21 H)，1.30(d，J=6.2Hz，3 H)，1.27(d，J=6.2Hz，3 H)，1.02(s，3 H)，0.98(d，J=7.1Hz，3 H)，0.80(d，J=5.9Hz，3 H)，0.79(s，3 H)，¹³C NMR 500MHz(CDCl₃)δ 141.8，123.1，111.0，103.2，102.0，100.7，82.4，80.8，80.0，78.0，76.1，74.2，73.8，72.7，72.3，72.2，72.0，70.9，69.7，68.2，63.4，62.3，57.9，51.5，43.0，41.6，41.1，39.7，38.6，38.2，33.4，33.0，32.8，32.6，31.5，30.9，30.0，22.2，20.5，18.5，18.5，18.3，17.5，15.6；ES-MS m/z C₄₅H₇₂O₁₆Na，估算值891.4718；發現值891.4719。

實施例(9)：

一種式Y的化合物之製備

實施例(10)：

一種式Y的化合物之製備

實施例(11)：

一種式Y的化合物之製備

實施例(12)：

使用前驅物2製備一種式Y的化合物

會瞭解到化合物Y-1、Y-2、Y-3、Y-4，和Y-5以及其他的式Y化合物可以使用實施例(3)所說明的方法、由前驅物2來製備以提供化合物X-1。化合物X-1然後能藉由實施例6至實施例11內所說明的方法予以精心製作，以分別提供化合物Y-1至Y-5。

Claims

一種用於製備式X的化合物之方法其中R¹為皂苷素(sapogenin)；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷為H；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；該方法包含(i)於鹼存在下使式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；其中R¹為皂苷素；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；來提供一個式B的化合物 R¹為皂苷素；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；(ii)使式B的化合物與式C的化合物於偶合條件下進行反應；其中R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁸為一個離去基；以及R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iii)選擇性地移除R6和R7處之該氧保護基以提供該式X的化合物。
如請求項第1項之方法，其中步驟(i)內的該鹼係選自於以下所構成的群組：K₂CO₃、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶，以及1,8-二吖雙環十一-7-烯(1,8-diazabicycloundec-7-ene)。
如請求項第2項之方法，其中該鹼為吡啶。
如請求項第1至3項中任一項之方法，其中步驟(i)係於溶劑存在下進行。
如請求項第4項之方法，其中該溶劑係選自於以下所構成的群組：二氯甲烷、四氫呋喃(tetrahydrafuran)、1,2-二烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
如請求項第4項或第5項之方法，其中該溶劑為二氯甲烷或吡啶。
如前述請求中任一項之方法，其中步驟(i)係於-100至80℃的溫度範圍內實施。
如請求項第7項之方法，其中步驟(i)係於-85至40℃的溫度範圍內實施。
如請求項第8項之方法，其中步驟(i)係於-80至25℃的溫度範圍內實施。
如請求項第7項之方法，步驟(i)之溫度最初在-10至20℃的範圍，以及接著後來隨著該反應的過程而增加至10至25℃的範圍之溫度範圍。
如請求項第1至10項中任一項之方法，其中該醯化劑為酸酐或醯基鹵化物。
如請求項第11項之方法，其中該醯化劑係選自於以下所構成的群組：乙醯氯、丙醯氯、苯甲醯氯、2-氯苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、4-硝苯甲醯氯以及4-甲氧苯甲醯氯。
如請求項第11項或第12項之方法，其中該醯化劑為苯甲醯化劑。
如請求項第12項或第13項之方法，其中該醯化劑為苯甲醯氯。
如前述請求項中任一項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由3：1至1：1。
如請求項第15項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由2：1至1：1。
如請求項第16項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由1.3：1至1：1。
如請求項第17項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由1.2：1至1：1。
如前述請求項中任一項之方法，其中該式A的R⁶和R⁷一起形成一個選自於以及所構成的群組之環狀基團。
如前述請求項中任一項之方法，其中R²、R³、R⁴各自獨立地為乙醯基或是苯甲醯基。
如前述請求項中任一項之方法，其中R⁸係選自於由-SEt、-Br、以及所構成的群組。
如前述請求項中任一項之方法，其中R¹係選自於螺甾烷類(spirostanol)配醣基和呋甾烷類(furostanol)配醣基所構成的群組。
如請求項第21項之方法，其中該螺甾烷類配醣基和呋甾烷類配醣基係選自於以下所構成的群組：薯蕷皂苷元 (diosgenin)、雅姆皂苷元(yamogenin)(新薯蕷皂苷元(neodiosgenin))、絲蘭皂苷元(yuccagenin)、菝葜皂苷元(sarsasapogenin)、替告皂苷元(tigogemn)、異菝葜皂苷元(smilagenin)、海柯皂苷元(hecogenin)、支告皂苷元(gitogemn)、鈴蘭皂苷元(convallamarogenin)、新鲁斯可皂苷元(neoruscogenin)、索拉皂苷元(solagenin)、原薯蕷皂苷元(protodiosgenin)、假原薯蕷皂苷元(pseudoprotodiosgenin)、甲基原薯蕷皂苷元(methyl protodiosgenin)、原雅姆皂苷元(protoyamogenin)、甲基原雅姆皂苷元(methyl protoyamogenin)，以及其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物。
一種用於製備式Y的化合物之方法其中R¹為皂苷素；R²、R³、R⁴、R⁵，和R⁷各自為氫；R⁶為H或醣類；R⁹係選自於H、OH和CH₃所構成的群組；其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物；該方法包含(i)於鹼存在下使一個式A的化合物與醯化劑於醯化反應中進行反應；其中R¹為皂苷素；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基；或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；來提供一個式B的化合物 R¹為皂苷素；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自獨立為一個氧保護基，或是當一起時形成一個環狀二氧保護基；(ii)使式B的化合物與式C的化合物於偶合條件下進行反應；其中R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁸為一個離去基；以及 R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iii)選擇性地移除R⁶和R⁷處之該氧保護基以提供一個式X的化合物其中R¹為皂苷素；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷為H；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；(iv)將該式X的化合物轉化成該式Y的化合物、其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物或溶劑合物。
如請求項第24項之用於製備式Y的化合物之方法，其中R¹為式E、F或是G之皂苷素：其中 R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無(nothing)；A為O同時B為CH₂，或是B為O同時A為CH₂；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；其中R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無(nothing)；當C-20、C-22為單鍵時R³²為羥基或烷氧基，或是當C-20、C-22為雙鍵時R³²為全無；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B 為H；R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；R¹³為往該單、二或多醣苷皂素之C-1氧的一鍵；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；其中R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷、R²¹、R²²、R²⁴、R²⁵和R²⁷各自獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；當C-5、C-6為單鍵時R¹⁵為H，以及當C-5、C-6為雙鍵時R¹⁵為全無；R³²和R³⁹各自獨立為H、OH、=O、藥物學上可接受的酯基團或是藥物學上可接受的醚基團；R^37A為H同時R^37B為CH₃，或是R^37A為CH₃同時R^37B為H；R³⁸為H或醣類；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物；R¹³為往該單、二或多醣苷皂素之C-1氧的一鍵；或是其藥學上可接受的鹽類，或衍生物。
如請求項第24項之方法，其中步驟(i)內的該鹼係選自於以下所構成的群組：K₂CO₃、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶，以及1,8-二吖雙環十一-7-烯。
如請求項第26項之方法，其中該鹼為吡啶。
如請求項第24至26項中任一項之方法，其中步驟(i)係於溶劑存在下進行。
如請求項第28項之方法，其中該溶劑係選自於以下所構成的群組：二氯甲烷、四氫呋喃(tetrahydrafuran)、1,2-二烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
如請求項第28項或第29項之方法，其中該溶劑為二氯甲烷或吡啶。
如請求項第24至30項中任一項之方法，其中步驟(i)係於-100至80℃的溫度範圍內實施。
如請求項第31項之方法，其中步驟(i)係於-85至40℃的溫度範圍內實施。
如請求項第32項之方法，其中步驟(i)係於-80至25℃的溫度範圍內實施。
如請求項第31項之方法，步驟(i)之溫度最初在-10至20℃的範圍，以及接著後來隨著該反應的過程而增加至10至25℃的範圍之溫度範圍。
如請求項第24至34項中任一項之方法，其中該醯化劑為酐或醯基鹵化物。
如請求項第35項之方法，其中該醯化劑係選自於以下所構成的群組：乙醯氯、丙醯氯、苯甲醯氯、2-氯苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、4-硝苯甲醯氯以及4-甲氧苯甲醯氯。
如請求項第35項或第36項之方法，其中該醯化劑為苯甲醯化劑。
如請求項第36項或第37項之方法，其中該醯化劑為苯甲醯氯。
如請求項第24至38項中任一項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由3：1至1：1。
如請求項第39項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由2：1至1：1。
如請求項第40項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由1.3：1至1：1。
如請求項第41項之方法，其中該醯化劑對該式A的化合物之比率為由1.2：1至1：1。
如請求項第24至42項中任一項之方法，其中該式A的R⁶和R⁷一起形成一個選自於由和所構成的群組之環狀基團。
如請求項第24至43項中任一項之方法，其中R²、R³、R⁴各自獨立地為乙醯基或是苯甲醯基。
如請求項第24至44項中任一項之方法，其中R⁸係選自於由-SEt、-Br、以及所構成的群組。
如請求項第24至45項中任一項之方法，其中R¹係選自於螺甾烷類配醣基和呋甾烷類配醣基所構成的群組。
如請求項第46項之方法，其中該螺甾烷類配醣基和呋甾烷類配醣基係選自於以下所構成的群組：薯蕷皂苷元、雅姆皂苷元(新薯蕷皂苷元)、絲蘭皂苷元、菝葜皂苷元、替告皂苷元、異菝葜皂苷元、海柯皂苷元、支告皂苷元、鈴蘭皂苷元、新鲁斯可皂苷元、索拉皂苷元、原薯蕷皂苷元、假原薯蕷皂苷元、甲基原薯蕷皂苷元、原雅姆皂苷元、甲基原雅姆皂苷元，以及其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物。
如請求項第24至47項中任一項之方法，其中步驟(iv)包含移除任何保護基以提供一式Y的化合物。
如請求項第24至47項中任一項之方法，其中步驟(iv)包含(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類；以提供式X’的化合物其中R¹為皂苷素；R²、R³、R⁴和R⁷各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團； R⁶為一醣類；R⁹係選自於H、CH₃和由氧保護基所保護的氧所構成的群組；以及(c)將式X’的化合物轉化成一式Y的化合物、其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物或溶劑合物。
如請求項第24至47項及49項中任一項之方法，其中步驟(iv)包含(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如請求項第27項所定義之式X’的化合物；以及(c)移除任何保護基以提供該式Y的化合物。
如請求項第24至47項及49項中任一項之方法，其中步驟(iv)包含(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如請求項第27項所定義之式X’的化合物；(c)將R¹處的該皂苷素轉化成如請求項第25項所定義之式G的皂苷素；以及(d)移除任何保護基以提供該式Y的化合物。
如請求項第24至47項及49項中任一項之方法，其中步驟(iv)包含(a)於R⁷處選擇性地引入一個氧保護基；(b)於偶合條件下偶合一合適的醣類以使得R⁶為一醣類以提供如請求項第27項所定義之式X’的化合物；(c)將R¹處的該皂苷素轉化成如請求項第25項所定義之式F的皂苷素；以及(d)移除任何保護基以提供該式Y的化合物。
如請求項第24至52項中任一項之方法，其中該式Y的化合物係選自於由選自於以下所構成的群組所構成的群組：(selected from the group consisting of selected from the group consisting of) ；；；以及
如請求項第24至53項中任一項之方法，其中R¹係選自於以下所構成的群組：；以及。
如請求項第24至53項中任一項之方法，其中該式Y的化合物係選自於以下所構成的群組：；；以及
如請求項第24至55項中任一項之方法，其中該式Y的化合物係選自於以下所構成的群組：
如請求項第24至56項中任一項之方法，其中該式Y的化合物係選自於以下所構成的群組之藥學上可接受的鹽類：氫氯酸、硫酸、磷酸、蟻酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸，和芳基磺酸之鹽類；鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺(ethyldiamine)、葡甲胺(meglumine)、普鲁卡因、丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、組胺酸、精胺酸之鹽類；以及含有四烷基銨鹽之銨鹽類。
如前述請求項中任一項之方法，其中該式X的化合物為
一種式X的化合物其中R¹為皂苷素；R²、R³，和R⁴各自獨立為一個氧保護基；R⁵為一個醯基基團；R⁶和R⁷各自為H； R⁹為CH₃。
如請求項第59項之式X的化合物，其為：
如請求項第59項或第60項之式X的化合物，當使用於製備選自於以下所構成的群組之化合物：以及其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物。
如請求項第59至61項中任一項之式X的化合物，當使用於製備選自於以下所構成的群組之化合物：以及其藥學上可接受的鹽類、異構物、水合物和溶劑合物。