MX2014014056A

MX2014014056A - Sintesis mejorada.

Info

Publication number: MX2014014056A
Application number: MX2014014056A
Authority: MX
Inventors: Andrew Clive Muscroft-Taylor; Philip Andrew Marshall; Jennifer Mary Mason; David Millar Walker
Original assignee: Oncology Res Int Ltd
Priority date: 2012-05-23
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2015-08-14
Also published as: CA2874030A1; CN104395333A; WO2013173862A1; TW201350497A; US20150105543A1; CN104395333B; HK1202876A1; EP2852607A4; JP2015517535A; AU2013204005A1; TWI609025B; IN2014DN10846A; AU2013204005B2; MX356853B; EP2852607A1; BR112014029189A2; EA201492194A1; EP2852607B1

Abstract

La presente invención proporciona una síntesis mejorada de una clase saponinas esteroideas. Además, la presente invención proporciona un método para discriminar selectivamente entre los grupos hidroxilo de C2 y C3 de una saponina esteroidea monoglicosilada -un paso clave en la reparación de ésta clase de compuestos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una gama de derivados de saponina esteroidea, y métodos para prepararlos.

Description

SÍNTESIS MEJORADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una síntesis mejorada de una clase de saponinas esteroideas. Además, la presente invención proporciona un método para discriminar selectivamente entre los grupos hidroxilo de C2 y C3 de una saponina esteroidea monoglicosilada - un paso clave en la preparación de esta clase de compuestos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una gama de derivados de saponinas esteroideas, y métodos de preparación de los mismos.

ANTRECEDENTES DE LA INVENCIÓN Sigue existiendo una gran necesidad de compuestos y terapias novedosas para tratar todo tipo de enfermedades patógenas, por deficiencias, hereditarias y fisiológicas. En particular, con el aumento de la esperanza de vida, ha habido un aumento significativo en la incidencia de enfermedades no infecciosas, relacionadas con la edad, como el cáncer.

Además, es primordial gue sean desarrollados métodos novedosos, eficientes para tener acceso a esos agentes activos para proporcionar acceso a ellos en cantidades suficientes para proporcionar una amplia disponibilidad de sus terapias novedosas.

Las saponinas esteroideas, una clase de metabolitos derivados de varias plantas y especies marinas, son de interés particular como agentes activos novedosos debido a su notable actividad biológica. Algunas saponinas han mostrado unirse a y cruzar membranas celulares, otras han sido utilizadas como tensoactivos, otras más han sido usadas como adyuvantes en vacunas. Las saponinas también han sido utilizadas en la medicina china y como tales, han sido promovidas como suplementos dietéticos. Además, se sabe gue algunas saponinas esteroideas mejoran la actividad de un número de agentes quimioterapéuticos y anticáncer, inhibiendo finalmente el crecimiento de células cancerosas. Otras saponinas esteroideas han demostrado una capacidad para inhibir la angiogénesis en un número de sistemas modelo in vivo y ex vivo. En consecuencia, las saponinas esteroideas proporcionan una clase de moléculas interesantes con actividad biológica diversa.

Algunas saponinas esteroideas naturales han sido extraídas de fuentes vegetales. Sin embargo, las cantidades relativamente pequeñas y estacionalmente variables del compuesto disponible de fuentes vegetales vía extracción limita el desarrollo comercial potencial de esta clase de compuestos y sus análogos y derivados fisiológicamente activos como agentes terapéuticos. Obtener acceso a las saponinas esteroideas vía rutas sintéticas es primordial para su desarrollo adicional como agentes farmacéuticos.

No obstante, la síntesis de esas moléculas complejas sigue siendo desafiante. Hablando de manera amplia, algunos problemas asociados con el logro de una síntesis eficiente incluyen el gran número de estereocentros, las propiedades fisicoquímicas contrastantes de la porción lipofílica de la sapogenina/aglicona y la porción glicosídica más hidrofílica; y sus pesos moleculares comparativamente altos.

De manera más específica, la construcción de la porción de di y/o poliglicósido ha probado ser particularmente difícil de lograr. En particular, la discriminación de los Grupos hidroxilo de C2/C3 de la monoglucósido saponina ha probado ser difícil, pero no obstante es un paso clave para funcionalizar de manera selectiva y eficiente la saponina derivada con porciones glicosídicas adicionales u otras en cualquiera de las posiciones C2 o C3. _ .

Los grupos hidroxilo de C2 y C3 de la saponina esteroidea monoglicosilada tienen propiedades fisicoquímicas similares, y de este modo reactividades sustancialmente similares (Journal de Organic Chemistry (1997), 62, pp.8406-8418). Lograr la regioselectividad en una u otra de esas posiciones es de este modo desafiante. En vista de esto, las síntesis previas para derivados de saponinas esteroideas han utilizado estrategias de grupo protector elaborado e ineficiente que comprenden muchos pasos para discriminar entre esos dos grupos. Las síntesis alternativas han utilizado condiciones no o semiselectivas para determinar mezclas de regioisómeros que posteriormente requieren téenicas de separación complicadas para tener acceso a uno o u otro regioisómero preferido. Sin embargo, la separación de compuestos monoprotegidos en C2 y monoprotegidos en C3, es con frecuencia difícil debido a sus propiedades fisicoquímicas similares. Todas esas estrategias son ineficientes, requieren separación de mezclas complejas y/o necesitan la remoción de subproductos contaminantes y de este modo finalmente conducen a rendimientos reducidos de la saponina esteroidea deseada. Esto es claramente indeseable cuando se requiere acceso a cantidades a escala comercial de agente activo.

Los intentos descritos anteriormente proporcionan bajos rendimientos y/o pobre selectividad de uno u otro regioisómero. Por ejemplo, los intentos previos para proteger selectivamente el hidroxilo en C3 de una saponina esteroidea con un grupo protector de sililo, es decir cloruro de terbutildimetilsililo, proporcionaron 35% de la saponina esteroidea protegida en C2 indeseable, y 52% de la saponina esteroidea en C3 deseada. Esta mezcla de productos finalmente requiere separación y purificación exhaustiva para tener acceso a uno u otro regioisómero preferido (Carbohydrate Research, (1998) 306, pp.189-195). - · i i - i i De manera similar ha sido reportada una selectividad pobre con otros grupos protectores, como el cloruro de pivaloilo, donde se obtuvo 9.5% de la saponina esteroidea protegida en C2 indeseable, 45% de la saponina esteroidea en C3 deseada y 5% de la disaponina esteroidea protegida en C2,C3 (B100rganic & Medicinal Chemistry (2008), 16, pp.2063-2076).

I " · , i i < i i i i . i i Además, los intentos por preparar selectivamente una saponina esteroidea protegida en C3 usando agentes de acoplamiento conocidos también reportaron resultados en mezclas de productos. Por ejemplo, el uso de ácido levulínico con N,N'-diciclohexilcarbodiimida y DMAP en DCM proporcionó el material protegido en C3 y C2 con un rendimiento del 75% y una relación de 2:1 (B100rganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16, pp.2454-2458). i i . i - ' i Otros intentos más de funcionalizar posteriormente saponinas esteroideas similares, sin protección en C2 o C3 han resultado en como por ejemplo, mezclas no selectivas y complejas que comprenden la saponina esteroidea inicial (43%), compuestos monofuncionalizados en C2 (8%), monofuncionalizados en C3 (32%) y difuncionalizados en C2,C3 (17%) (Journal de Carbohydrate Chemistry (1999), 18, pp.1 107-1 120). i i En vista de la síntesis ineficiente descrita en la téenica, el desarrollo de un método novedoso para la discriminación eficiente y selectiva de los grupos hidroxilos de C2/C3, especialmente de saponinas monoglicosiladas es primordial.

La discusión de los documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos y similares es incluida en esta especificación únicamente para el propósito de proporcionar un contexto de la presente invención. Esto no sugiere o pretende que cualquiera de o todos esos materiales formen parte de la base de la téenica anterior o fuera del conocimiento general común en el campo relevante para la presente invención como si existiera antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.

Donde los términos "comprende", "comprendida", "comprendido" o "que comprende" son usados en esta especificación (incluyendo las reivindicaciones), ellos deben ser interpretados como si especificaran la presencia de las características, enteros pasos o componentes establecidos, pero sin impedir la presencia de una o más de otras características, enteros, pasos o componentes o un grupo de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En busca de síntesis eficientes novedosas de una gama de agentes activos, específicamente saponinas esteroideas, la Solicitante ha encontrado de manera sorprendente un método para discriminar entre los grupos hidroxilos de C2/C3 de la saponina monoglicosilada. El método novedoso proporciona, de manera ventajosa, acceso eficiente, regio y estereoselectivo a esta clase de compuestos. Además, el método también proporciona acceso a una gama de derivados de saponina novedosos, no previamente conocidos o caracterizados. Por lo tanto, el método descrito por la Solicitante proporciona la saponina monoglicosilada protegida en C3 deseada con una excelente selectividad. En algunas modalidades, ninguno del monoglicósido protegido en C2 indeseable es observado. En vista de este resultado sorprendente e inesperado, el método de la solicitante proporciona, de manera ventajosa, una ruta más eficiente para tener acceso a esta clase de agentes activos, y de este modo proporciona acceso a una gama de análogos fisiológicamente activos novedosos y derivados de los mismos. La presente invención se extiende de este modo a esos análogos y derivados novedosos de saponinas esteroideas.

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula X Fórmula X donde R1 es una sapogenina; R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son H; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y oxígeno protegido por un grupo protector de oxígeno; el método comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente acilante en una reacción de acilación en presencia de una base; Fórmula A donde R1 es una sapogenina; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxígeno cíclico; para proporcionar un compuesto de Fórmula B Fórmula B R1 es sapogenina; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxigeno cíclico; (ii) hace reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento Fórmula C donde R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno; R8 es un grupo saliente; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y un oxigeno protegido por un grupo protector de oxigeno (iii) remover selectivamente los grupos protectores de oxigeno en R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula X.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula Y Fórmula Y donde R1 es una sapogenina; R2, R3, R4, R5 y R7son cada uno H R6 es H o un sacárido, R9 es seleccionado del grupo que consiste de H OH y CH3; sales, isómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; el método comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente acilante en una reacción de acilación en presencia de una base; Fórmula A donde R1 es una sapogenina; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxigeno cíclico; para proporcionar un compuesto de Fórmula B Fórmula B R1 es una sapogenina; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxígeno cíclico; (ii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento ' Fórmula C donde R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R8 es un grupo saliente; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y oxígeno protegido por un grupo protector de oxígeno; (iii) remover selectivamente los grupos protectores de oxígeno en R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula X ¡ Fórmula X donde R1 es una sapogenina; R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son H; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, ?¼, y un oxígeno protegido por un grupo protector de oxígeno; (iv) convertir un compuesto de Fórmula X en un compuesto de Fórmula Y, sales, isómeros, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Varios términos que serán usados a través de la especificación tienen los significados que serán bien comprendidos por aquellos expertos en la téenica. Sin embargo, para facilitar la referencia, algunos de esos términos serán ahora definidos.

El término "protector" como se usa a través de la especificación en el contexto de cualquier compuesto, recibo o grupo funcional será, a menos que el contexto requiera otra cosa, tomado para referirse al uso de un grupo protector removible para evitar una reacción indeseable del compuesto, residuo o grupo funcional respectivo. La expresión "grupo protector" y expresiones similares deberán ser comprendidas de manera correspondiente. Los grupos protectores, si están presentes, pueden si se desea ser removidos simultánea o posteriormente de manera convencional. El uso y remoción de los grupos protectores apropiados también estará dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica.

El término "grupo protector de oxigeno" como se usa a través de la especificación significa un grupo que puede evitar que la porción de oxigeno reaccione durante la derivación adicional del compuesto protegido y que puede ser fácilmente removido cuando se desee. Los ejemplos de grupos protectores de oxigeno incluyen pero no se limitan a grupos acilo (como acetilo y benzoilo) alcoxi opcionalmente sustituido (como metoximetiléter (MOM), p-metoxietoximetiléter (EM) , p-metoxibenciléter (PMB), metiltiometiléter, Pivaloilo (Piv), Tetrahidropirano (THP), y sililéteres (como el Trimetilsililo (TMS) terbutildimetilsililo (TBDMS) y triisopropilsililo (TIPS).

Deberá comprenderse que los términos "alcohol", "hidroxilo" o "hidroxi" se refieren a un grupo funcional de la fórmula -OH, y pueden ser usados de manera intercambiable a través de la especificación. Donde una molécula o un compuesto comprende más de un grupo funcional de fórmula -OH, esos pueden ser diferenciados sobre la base del orden de unión a, o unión sistemática de, la molécula o compuesto. Donde sea posible, el orden de unión es determinado por la nomenclatura estándar de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). Por ejemplo, la referencia al hidroxilo de C2 de una saponina monoglicosilada, se refiere al alcohol secundario en la posición 2 del anillo de glicósido. De manera similar, la referencia al hidroxilo en C3 de una saponina monoglisocilada se refiere al alcohol secundario en la posición 3 del anillo de glocósido.

Deberá comprenderse que "acilo" y "grupo acilo" como se usa a través de la especificación, se refiere a un grupo de la siguiente fórmula: R'-C(=0)-; donde R' es seleccionada independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C2-Ci0 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, bicicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de C3-C12 opcionalmente sustituido. heterocicloalquilo de C2-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo de C2-Ci2 opcionalmente sustituido, arilo de C6-Ci8 opcionalmente sustituido, heteroarilo de Ci-Cia opcionalmente sustituido, aroilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alcoxifenilo de C1-C10 opcionalmente sustituido, dialcoxifenilo de C1-C10 opcionalmente sustituido, alquilfenilo de C1-C10 opcionalmente sustituido, o dialquilfenilo de C1-C10 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos acilo adecuados incluyen acetilo, propionilo, tricloroacetilo, benzoilo, 2-clorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y 4-metoxibenzoilo.

Deberá comprenderse que el término "agente acilante" como se usa a través de la especificación, significa un reactivo de un compuesto que proporciona un grupo acilo tras la reacción con un nucleófilo. En algunas modalidades, el nucleófilo es un oxigeno como parte de un grupo funcional alcohol.

Deberá comprenderse que el término "grupo saliente" es cualquier átomo, grupo de átomos o fragmentos moleculares, que sea desplazado durante la escisión heterolitica del enlace, y toma con esto el par de electrones de unión. El grupo saliente puede estar cargado o descargado, pero generalmente es estable. En consecuencia en cualquier situación la elección del grupo saliente dependerá de la capacidad del grupo particular para ser desplazado por la entidad de química entrante. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la téenica, véase por ejemplo "Advanced Organic Chemistry" Jerry March 4th Edn. pp 351 -357, Oak Wick y Sons NY (1997). Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcoxi (como etoxi, metoxi), sulfoniloxi, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, sililo opcionalmente sustituido, y acilo opcionalmente sustituido (como acetilo y tricloroacetilo), alquiltio opcionalmente sustituido, y ariltio opcionalmente sustituido.

Deberá comprenderse que los términos "reacción de acoplamiento", "condiciones de acoplamiento" y similares, como son usados a través de la especificación significan reacciones y/o condiciones que pueden ser usadas para acoplar una molécula de sacárido a otra molécula de sacárido, la cual puede ser la misma o un sacárido diferente para ensamblar polisacáridos más grandes; o para acoplar un sacárido a una sapogenina para formar una saponina esteroidea monoglicosilada, o igualmente acoplar sacáridos adicionales para formar di o polisacáridos saponinas; o para acoplar un sacárido a un compuesto de cualquiera de las fórmulas A, B, C X, Y, YA, YB, Yc, E, F y G.

"Alquenilo" como un grupo o parte de un grupo denota un grupo de hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y tener 2-12 átomos de carbono, típicamente 2-10 átomos de carbono, típicamente 2-6 átomos de carbono, en la cadena normal. El grupo puede contener una pluralidad de enlaces dobles en la cadena normal y la orientación alrededor de cada uno es independientemente E o Z. El grupo alquenilo es típicamente un grupo 1-alquenilo. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y nonenilo.

"Alquilo" como es usado a través de la especificación como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático lineal o ramificado, de por ejemplo uno a veinte átomos de carbono, típicamente un alquilo de Ci-Cio, típicamente alquilo de C1-C6 a menos que se haga notar otra cosa. Los ejemplos de sustituyentes alquilo de Ci-C6 lineales o ramificados adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, secbutilo, terbutilo, hexilo, y similares.

"Alquiloxi" y "alcoxi" como se usan a través de la especificación se refieren a un grupo alquil-O- en el cual el alquilo es como se define aquí. Los ejemplos incluyen, perno no se limitan a metoxi y etoxi.

"Arilo" como un grupo o parte de un grupo denota (i) un grupo monocíclico opcionalmente sustituido, policielico fusionado, carbociclico aromático (estructura anular que tiene átomos de anillo y que son todos carbono) que tienen preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y similares; (ii) una entidad carbociclica aromática biciclica parcialmente saturada opcionalmente sustituida en la cual un grupo fenilo y un cicloalquilo de C5-C-7 o un cicloalquenilo de Cs-C7 están fusionados juntos para formar una estructura cíclica, como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Típicamente un grupo arilo es un grupo arilo de C6-Ce y de manera más preferible es fenilo.

"Arilalquilo" significa un grupo arilo-alquilo-en el cual las porciones arilo y alquilo son como se definen aquí. Los grupos arilalquilo preferidos contienen una porción de alquilo de C1-C5. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, fenetilo, 1-naftalenmetilo y 2-naftalenemetilo.

"Arilamino" incluye monoarilamino y diarilamino a menos que se especifique otra cosa. Monoarilamino significa un grupo de fórmula arilNH-, en la cual el arilo es como se define aquí, diarilamino significa un grupo de fórmula (aril)2N- donde cada arilo puede ser el mismo o diferente y son cada uno como se define aquí para arilo.

"Ariloxi" se refiere a un grupo arilo-O- en el cual el arilo es como se define aquí. Preferiblemente el ariloxi es un ariloxi de C6~C1S, de manera más preferible un ariloxi de Ce-Cío Un "enlace" es covalente entre átomos en un compuesto o molécula. El enlace puede ser un enlace sencillo, un enlace doble, o un enlace triple.

"Cicloalquenilo" significa un sistema anular monociclico o multiciclico no aromático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que preferiblemente tiene 5-10 átomos de carbono por anillo. Los anillos de cicloalquenilo monociclicos ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o ciclopentenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido por uno o más grupos sustituyentes. Un grupo cicloalquenilo típicamente es un grupo alquenilo de C3-C12.

"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monociclico saturado o fusionado o espiropoliciclico que contiene de 3 a 9 carbonos por anillo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, a menos que se especifique otra cosa. Este incluye sistemas monociclicos como el ciclopropilo y ciclohexilo, sistemas biciclicos como la decalina, y sistemas policiclicos como el adamantano. Un grupo cicloalquilo típicamente es un grupo alquilo de C3-C12.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define aquí en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazados con un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo e iodo. Un grupo haloalquilo típicamente tiene la fórmula CnH(2n+i-m)Xm donde cada X es seleccionada independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br e I. En grupos de este tipo n es típicamente de 1 a 10, de manera más preferible de 1 a 6, de manera más preferible de 1 a 3. m es típicamente de 1 a 6, de manera más preferible de 1 a 3. Los ejemplos de incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.

"Haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo como se define aquí en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con un átomo de halógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br e I.

"Halógeno" o "halo" representa cloro, flúor, bromo o iodo.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que preferiblemente tiene de 2 a 12 carbonos, típicamente de 2 a 6 carbonos en la cadena, en el cual uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) están cada uno reemplazados independientemente por un grupo heteroatómico seleccionado de S, O, P y NR' donde R' es seleccionado del grupo que consiste de H, opcionalmente sustituido alquilo de C1-C12, opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo de C6-Ci8 opcionalmente sustituido, y heteroarilo de Ci-Cie opcionalmente sustituido. Los heteroalquilos ejemplares incluyen alquiléteres, alquilaminas secundarias y terciarias, alquilsulfuros, y similares. Los ejemplos de heteroalquilo también incluyen hidroxilalquilo de Ci-Cg, alcoxi de C1-C6, aminoalquilo de Ci-C6, alquilo de Ci~C6 aminoalquilo de Ci~ C6, y di(alquilo de Ci-Ce)aminoalquilo de Ci-C6.

"Heteroarilo" solo o como parte de un grupo se refiere a grupos que contienen un anillo aromático (preferiblemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros) que tiene uno o más heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático con el resto de los átomos del anillo siendo átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, nafto [2,3-bi]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isooxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, u 8- quinolilo, 1 -, 3-, 4-, o 5-isoquinolinilo 1-, Z-, o 3- indolilo, y 2-, o 3- tienilo. Un grupo heteroarilo es típicamente un grupo heteroarilo de Ci-Ci8.

"Heterocíclico" se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o policíclico saturado, parcialmente saturado o completamente saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno como un átomo del anillo. Los ejemplos de entidades heterocíclicas incluyen heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico, o policíclico saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos en al menos un anillo. Cada anillo es preferiblemente de 3 a 10 miembros, de manera más preferible de 4 a 7 miembros. Los ejemplos de sustituyentes de heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, y 1,4-oxatiapano . Un grupo heterocicloalquilo típicamente es un grupo heterocicloalquilo de C2-C12.

Debe comprenderse que el término "glicósido" como se usa a través de la especificación significa un compuesto que contiene una entidad sacárida (azúcar) (monosacárido, disacárido o polisacárido), ligada a un triterpeno o esteroide o un componente de aglicona alcaloide esteroideo (no sacárido). En la mayoría de las circunstancias, la entidad sacárida (azúcar) está ligada en la posición C-3 de la aglicona, aunque se contemplaron otros enlaces dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los glicósidos de furostanol, los cuales contienen un sacárido unido en la posición C-26, y los glicósidos de espiroestanol son ambas subclases de las saponinas esteroideas.

"Alquilo inferior" como un grupo significa a menos que se especifique otra cosa, un grupo de hidrocarburo alifático el cual puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, de manera más preferible 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario).

Debe comprenderse que el término "saponina" como se usa a través de la especificación es significa un glicósido que incluye un sacárido (azúcar) unido a la aglicona, generalmente a través de la posición C-3 a través de la aglicona.

Debe comprenderse que el término "saponina esteroidea" como se usa a través de la especificación significa un glicósido que incluye una o más unidades sacáridas (incluyendo una o más unidades monosacáridas, disacáridas o polisacáridass) unidas a una aglicona la cual no contiene un átomo de nitrógeno.

A este respecto, deberá comprenderse que el término "saponina esteroidea" incluye dentro de su alcance cualquier sal o cualquier otro derivado de los compuestos que sean funcionalmente equivalentes, en particular con respecto a los agentes activos terapéuticos. Por lo tanto, pueden ser sales farmacéuticamente aceptables. Además, pueden ser saponinas esteroideas naturales o sintéticas.

Debe comprenderse que el término "sales farmacéuticamente aceptables" usado a través de la especificación significa sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente, e incluyen sales de adición de ácido y sales de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de esos ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados de ácidos orgánicos de las clases alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos heterocíclicos, ejemplos de los cuales son el fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónico y arilsulfónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metal producidas a partir de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y zinc, y sales orgánicas producidas a partir de bases orgánicas como la benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina y procaína. Otros ejemplos de sales orgánicas son: sales de amonio, sales cuaternarias como la sale de tetrametilamonio; sales de adición de aminoácido como sales con histidina, glicina, lisina y arginina. La información adicional sobre las sales farmacéuticamente aceptables puede ser encontrada en Stahl y Wermuth's Hybook of Pharmaceutically Acceptable Salts, 2nd Edition, Wilcy-VCH, 2002. En el caso de agentes que sean sólidos, debe ser comprendido por aquellos expertos en la téenica que, los compuestos, agentes y sales de la invención pueden existir en diferentes formas amorfas, cristalinas, o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y en las fórmulas especificadas.

Algunos de los compuestos de las modalidades descritas pueden existir como esteroisómeros individuales, racematos, y/o mezclas de enantiómeros y /o diasteriómeros. Todos esos esterioisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos, pretenden estar dentro del alcance de la materia objeto descrita y reclamada.

Adicionalmente, los compuestos referidos aquí pretenden cubrir, donde sea aplicable, las formas solvatadas, asi como no solvatadas de los compuestos. De este modo, cada formula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas solvatadas asi como no solvatadas. De este modo, donde el solvente sea agua, cada fórmula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratada asi como no hidratada.

Una "aglicona" esteroidea es también llamada una "genina" o "sapogenina" y los términos pueden ser usados de manera intercambiable a través de la especificación y deberá comprenderse que todos significan la porción no sacárida de una molécula de saponina.

El término "no sustituido" como se usa a través de la especificación significa que no existe sustituyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.

El término "opcionalmente sustituido" como se usa a través de la especificación denota que el grupo puede o no estar adicionalmente sustituido o fusionado (para formar un sistema policielico condensado), con uno o más grupos sustituyentes de hidrógeno. En ciertas modalidades los grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquil, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxicicloalquilo, alquiloxiheterocicloalquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alquiloxicarbonoilo, alquilaminocarbonoilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -C(=0)0H, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C (=0)NRaRb, C(=N0H)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)0Rb, NRaC(=0)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd NRaS02Rb,-SRa, S02NRaRb, -0Ra, OC(=0)NRaRD, 0C(=0)Ra y acilo, donde Ra, Rb, Rc y Rd son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, haloalquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-Ci2 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C2-Cio opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de C2-Ci2 opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo de C2-Ci2 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo de de Ci-Cie opcionalmente sustituido, y acilo, o cualquiera de dos o más de Ra, Rb, Rc y Rd, cuando sean tomados junto con los átomos a los cuales estén unidos forman un sistema anular heterocíclico con 3 a 12 átomos de carbono en el anillo.

Se reconoce que las saponinas esteroideas de la presente invención son agentes terapéuticos ventajosos para el tratamiento de enfermedades. En uso los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma o modo que vuelva el compuesto disponible para proporcionar un efecto biológico. Un experto en la téenica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiado dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, la condición a ser tratada, la etapa de la condición a ser tratada y otras circunstancias relevantes. Como se describió anteriormente, y en vista de los efectos terapéuticos ventajosos, los compuestos referidos aquí, pretenden cubrir, donde sea aplicable, cualquier forma, isómero, sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que puedan proporcionar o mejorar de manera ventajosa la biodisponibilidad y/o administración del compuesto de la presente invención para obtener un efecto terapéutico deseado.

Las saponinas convencionalmente son divididas en tres clases mayores: (i) glicósidos triperténicos; (ii) glicósidos esteroideos; y (iii) glicósidos de alcaloides esteroideos. Ellas tienen en común la unión de una o más unidades sacáridas a la aglicona, generalmente en la posición C-3. Las saponinas esteroideas son generalmente como se describe en Hostettmann K y Marston A (2005). Chemistry & farmacology of natural products: Saponins. Cambridge University Press.

Como se discutió previamente aquí, las saponinas esteroideas no contienen un átomo de nitrógeno en la entidad de aglicona.

Se apreciará que la saponina esteroidea en varias modalidades de la presente invención incluye saponinas esteroideas naturales y saponinas esteroideas no naturales (es decir saponinas esteroideas sintetizadas químicamente). Además, también se apreciará que la saponina esteroidea en las diferentes modalidades de la presente invención también incluye profármacos de la saponina esteroidea, derivados de saponinas esteroideas, incluyendo por ejemplo, cualesquier ásteres, cetonas, ácidos carboxílicos, sales, formas sustituidas, formas halogenadas u otras formas que contengan heteroátomos, formas insaturadas, o cualquier otro derivado funcional.

La porción sacárida de las saponinas esteroideas en las diferentes modalidades de la presente invención puede incluir una o más unidades sacáridas, como un monosacárido, una unidad disacárida o una unidad polisacárida.

También se apreciará que la saponina esteroidea de las diferentes modalidades de la presente invención también puede incluir una aglicona con un sacárido unido en una o más posiciones de la porción de aglicona.

En una modalidad, la saponina esteroidea incluye un sacárido unido a una sola posición del componente de sapogenina de la saponina esteroidea.

Como se discutió anteriormente, la unidad sacárida puede ser un monosacárido, un disacárido o un polisacárido. El sacárido puede estar compuesto de un monosacárido adecuado, como D-glucosa (Glc), L-ramnosa (Rha), D-galactosa (Gal), ácido D-glucurónico (GlcA), D-xilosa (Xil), L-arabinosa (Ara), D-fucosa (Fue), ácido D-galacturoónico (GalA). La unidad sacárida también puede ser un sacárido sustituido, como un aminosacárido, un sacárido sulfatado, un sacárido acetilado, un aminosacárido N-acetilado, y derivados funcionales de cualquiera de los monosacáridos mencionados anteriormente.

De manera similar, un disacárido puede ser cualquier combinación de dos monosacáridos, como se describió anteriormente.

Los polisacáridos en las diferentes modalidades de la presente invención pueden ser lineales o ramificados, e incluir cualquier combinación de dos o más monosacáridos, incluido el monosacárido previamente descrito aquí.

En una modalidad, el polisacárido está compuesto de 1 a 6 unidades monosacáridas.

A este respecto, y como se describió anteriormente aquí, los polisacáridos son descritos generalmente en el contexto del arreglo de los monosacáridos componentes.

El método de la invención puede ser efectuado a cualquier escala desde laboratorio hasta una planta piloto hasta escala comercial (kilogramos).

Como se describió anteriormente, en algunos aspectos más la presente invención proporciona un método novedoso para tener acceso a una gama de saponinas esteroideas.

Con respecto al método novedoso descrito aquí, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula X Fórmula X donde R1 es una sapogenina; R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son H; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y un oxigeno protegido por un grupo protector de oxigeno el método comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente acilante en una reacción de acilación en presencia de una base; Fórmula ? donde R1 es una sapogenina; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxigeno cíclico; para proporcionar un compuesto de Fórmula B Fórmula B R1 es sapogenina; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxigeno cíclico; (ii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento Fórmula C donde R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R8 es un grupo saliente; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y un oxígeno protegido por un grupo protector de oxigeno (iii) remover selectivamente los grupos protectores de oxígeno en R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula X.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula Y Fórmula Y donde R1 es una sapogenina; R2, R3, R4, R5 y R7son cada uno H; R6 es H o un sacárido; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, OH y CH3; sales, isómeros, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables; el método comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente acilante en una reacción de acilación en presencia de una base; · Fórmula A donde R1 es una sapogenina; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxigeno cíclico para proporcionar un compuesto de Fórmula B Fórmula B R1 es una sapogenina; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno, o cuando son tomados juntos forman un doble grupo protector de oxígeno cíclico ; (ii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento Fórmula C R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R8 es un grupo saliente; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y oxígeno sales, isómeros, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos por un grupo protector de oxígeno; (iii) remover selectivamente los grupos protectores de oxígeno en R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula X · donde R1 es una sapogenina; R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R5 es un grupo acilo; R6 y R7 son H; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y un oxigeno protegido por un grupo protector de oxigeno (iv) convertir un compuesto de Fórmula X en un compuesto de Fórmula Y, sales, isómeros, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas modalidades debido a la naturaleza de los grupos protectores en R2, R3, R4, R6 y R7, el grupo protector de oxigeno que puede ser un componente de R9 y el grupo acilo en R5, los pasos (III) y (IV) pueden ser llevados acabo concurrentemente puesto que todos los grupos protectores pueden ser removidos en una sola operación. En esas modalidades, un compuesto de Fórmula X no es aislado puesto que una sola operación remueve todos los grupos protectores.

Donde R2, R3, y R4 son cada uno grupos protectores de oxigeno, ellos pueden ser cualquier grupo protector de oxigeno adecuado. En algunas modalidades de Fórmula C, R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un grupo acilo. En otras modalidades, R2, R3, y R4 de la Fórmula C son cada uno seleccionados independientemente de un benzoilo y acetilo opcionalmente sustituido; en otras modalidades R2, R3, y R4 son cada uno independientemente un benzoilo opcionalmente sustituido.

R5 de la Fórmula B puede ser cualquier grupo-acilo. En algunas modalidades R5 de la Fórmula B es un grupo acilo seleccionado del grupo que consiste de un acilo de alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido; un acilo de cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido, un acilo de arilo de Cg-Cis opcionalmente sustituido, un acilo de heteroarilo de C5-C12 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades el grupo acilo de R5 puede ser seleccionado del grupo que consiste de acetilo, propionilo, benzoilo, 2-clorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y 4-metoxibenzoilo. En modalidades adicionales el grupo acilo de R5 es un benzoilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades el grupo acilo de R5 es benzoilo.

En algunas modalidades, la elección del grupo saliente en R8 dependerá de la capacidad del grupo particular para ser desplazado por la entidad química entrante. En algunas modalidades el grupo saliente es elegido de modo que haga de la Fórmula C un donador activado. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son halógeno, acilo opcionalmente sustituido (como acetato), alcoxi opcionalmente sustituido (como etoxi, metoxi) , acetimidato opcionalmente sustituido (como tricloroacetimidato o N- (fenil)trifluoroacetimidato), sulfoniloxi, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, sililo opcionalmente sustituido, aquiltio opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido. En algunas modalidades R8 de la Fórmula C es seleccionado del grupo que consiste de cloro, iodo, bromo, fluoro, etoxi, metoxi, mesilato, tosilato, triflato, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, metanotio, etanotio, t-butiltio, tricloroacetilo, tricloroacetimidato y N-(fenil)trifluoroacetimidato. En otras modalidades R8 es tricloroacetimidato o N-(fenil)trifluoroacetimidato.

En algunas modalidades, R6 y R7 de Fórmula A pueden ser cada uno independientemente cualquier grupo protector de oxigeno. Los grupos protectores de oxigeno adecuados han sido descritos como se discutió para R2, R3 y R4 anteriormente y son igualmente aplicables a R6 y R7. En algunas modalidades, el R6 y R7 de la Fórmula A son cada uno independientemente un grupo protector de acilo o alcoxilo. En modalidades adicionales, el R6 y R7 son acetal, o cuando son tomados juntos, forman un acetal cíclico. En modalidades aún adicionales, R6 y R7 cuando son tomados juntos, forman un grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste de: iy En algunos aspectos, la sapogenina en R1 de la Fórmula A, la Fórmula X, y la Fórmula Y pueden ser un compuesto de Fórmula E, F o G como sigue: _ Fórmula E donde R11, R12, R14, R16, R17, R21, R22, R24, R25 y R27 son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R15 es H cuando C-5,C-6 es un enlace sencillo, y nada cuando C-5,C-6 es un enlace doble; A es 0 al mismo tiempo que B es CH2, o B es 0 al mismo tiempo que A es 0H2; R37A es H al mismo tiempo que R37B es CH3, o R37A es CH3 al mismo tiempo que R37B es H; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo.

- Fórmula F donde R11, R12, R14, R16, R17, R21, R22, R24, R25 y R27 son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R15 es H cuando C-5 , C-6 es un enlace sencillo, y nada cuando C-5, C-6 es un enlace doble; R32 es un grupo hidroxilo o alcoxilo, cuando C-20, C-22 es un enlace sencillo, o nada cuando C-20 , C-22 es un enlace doble; R37A es H al mismo tiempo que R37B es CH3, o R37A es CH3 al mismo tiempo que R37B es H; es H o un sacando; o una sal farmaceuticamente aceptable, o un derivado del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un Formula 6 donde R11, R12, R14 , R16, R17 , R21, R22, R24, R25 y R27 son cada uno independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R15 es H cuando C-5, C-6 es un enlace sencillo, y nada cuando C-5, C-6 es un enlace doble; R32 y R39 son cada uno independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R37A es H al mismo tiempo que R37B es CH3, o R37a es CH3 al mismo tiempo que R37B es H; R 38 es H o un sacárido; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo.

En algunos aspectos, la sapogenina en R1 de la Fórmula A es seleccionada del grupo que consiste de espiroestanolagliconas y furoestanolagliconas . En otros aspectos, R1 de la Fórmula A es un espiroestanolaglicona o una furosetanolaglicona seleccionado del grupo que consiste de diosgenina, yamogenina (neodiosgenina), yucagenina, sarsasapogenina, tigogemina, esmilagenina, hecogenina, gitogemina, convalamarogenina, neoruscogenina, solagenina, protodiosgenina, pseudoprotodiosgenina, metilprotodiosgenina, protoyamogenina, metilprotoyamogenina, y sales farmacéuticamente aceptables, isómeros e hidratos de las mismas.

Debe comprenderse que los compuestos referidos aquí pretenden incluir sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, en algunos aspectos el compuesto de la presente invención puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable que retenga la actividad biológica deseada de los compuestos identificados. En algunos aspectos las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Conde la sal sea una sal de adición de ácido, la sal puede ser preparada a partir de cualquier ácido orgánico o inorgánico. De manera similar, donde la sal sea una base de adición de sal, esta puede ser preparada mediante la adición de bases orgánicas o inorgánicas. En algunos aspectos, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a partir de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico. En otros aspectos, las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser preparadas a partir de ácidos orgánicos como ácidos orgánicos de la clase alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxíclicos y sulfónicos heterocíclicos, los ejemplos de los cuales son el fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónico y arilsulfónico. Además, en otros aspectos los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante la adición de sales metálicas incluyendo las de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y zinc, o mediante la adición de bases orgánicas como la benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, y procaína. En aspectos adicionales los compuestos de la presente invención pueden ser sales orgánicas, incluyendo sales de amonio, sales cuaternarias como la sal de tetrametilamonio; sales de adición de aminoácido como sales con histidina, glicina, lisina y arginina. En algunos otros aspectos los compuestos de la presente invención pueden ser una sal seleccionada del grupo que consiste de sodio, potasio, amonio, tetraalquiloamonio, etanolamina, dietanolamina, fosfato, y colina.

La base en el paso (i) puede ser seleccionada de cualquier base nucleofilica o no nucleofilica, incluyendo bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas incluyen carbonatos de metal alcalinotérreo, acetatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo y alcóxidos de metal alcalinotérreo. Los ejemplos específicos de bases inorgánicas adecuadas incluyen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio carbonato, bicarbonato potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen bases de alquilo y aromáticas, especialmente base de alquilo y aromáticas que contienen hidrógeno. En algunas modalidades, la base es una amina terciaria o una amina aromática, especialmente una amina terciaria impedida. Los ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen alquilaminas, como la trimetilamina, trietilamina, y diisopropiletilamina; bases heteroaromáticas, típicamente bases heteroaromáticas que contienen nitrógeno, como imidazoles opcionalmente sustituidos, piridinas opcionalmente sustituidas como piridina, 4-dimetilaminopiridina y 2,6-lutidina; y bases cíclicas y policíclicas que contiene nitrógeno como la piperidina opcionalmente sustituido, incluyendo la N-formilpiperidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y 1,8-diazabicicloundequio-7-eno. En algunas modalidades la base es piridina o un derivado de piridina opcionalmente sustituido como la 4-dimetilaminopiridina.

La cantidad de base elegida dependerá de la saponina esteroidea, el agente acilante, el solvente (si lo hay), la temperatura, y la velocidad de reacción deseada; pero se elige para asegurar que el método proporcione el regioisómero deseado. Típicamente es usado un exceso de base en un equivalente molar. En algunas modalidades la cantidad de base es de 1 a 3 equivalentes molares. En otras modalidades la cantidad es de 1 a 2 equivalentes molares. En otras modalidades más la cantidad de base es 1 a 1.5 equivalentes molares. En otras modalidades la cantidad de base es 1.2 equivalentes molares.

Además, el paso (i) del método puede ser llevado a cabo en presencia de un solvente adecuado o puede ser realizado sin solvente. En algunos casos la base en el paso (i) también puede ser el solvente, por ejemplo, donde la base sea una piridina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente sustituida. En algunas modalidades un solvente adecuado es un solvente capaz de disolver una saponina esteroidea glicosilada. En otras modalidades, el solvente adecuado es un solvente capaz de disolver un compuesto de Fórmula A. En otras modalidades, es seleccionado un solvente adecuado para solventes de hidrocarburo, solventes halogenados o mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, acetona, benceno, benzonitrilo, 1-butanol, 2-butanol, alcohol terbutilico, acetato de butilo, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dietilamina, dietiléter, dietilcetona, dimetoxietano, dietilenglicol, dietilenglicoldimetiléter, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etilenglicol, acetato de etilo, hexano, heptanos, 2-metoxietanol, 2-metoxietilo, acetato de metilo, 1-octanol, isopropanol, 1-propanol, etanol, metanol, tetracloroetileno, 1,1,2-triclorotrifluoroetano, 2,2,2-trifluoroetanol, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, pentano, éter de petróleo, piridina, agua, o-xileno, p-xileno, m-xileno, y mezclas de los mismos. En otras modalidades un solvente adecuado es seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y piridina y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente es un solvente halogenado. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano. En otras modalidades, el solvente es un solvente seco, o está sustancialmente libre de agua.

El paso (i) del método puede ser llevado a cabo a cualquier temperatura adecuada aunque típicamente es realizado de -100 a 80°C. En otras modalidades, una temperatura adecuada para llevar a cabo el paso (i) del método puede ser de -85 a 40°C. En otras modalidades, una temperatura adecuada para llevar a cabo el paso (i) del método es de -80 a 25°C. En algunas modalidades, el método es llevado a cabo sobre un intervalo de temperaturas, especialmente donde la temperatura se incrementa durante el curso de la reacción. En algunas modalidades preferidas la temperatura de la reacción en el paso (i) del método está inicialmente en el intervalo de -85 a -70°C, y la temperatura se incrementa posteriormente durante el curso de la reacción a una temperatura en el intervalo de 10 a 25°C. En algunas modalidades la temperatura de la reacción en el paso (i) del método está inicialmente en el intervalo de -10 a 20°C y se incrementa posteriormente durante el curso de la reacción a una temperatura en el intervalo de 10 a 25°C. En algunas modalidades la temperatura de la reacción en el paso (i) del método está en el intervalo de temperatura de 0 a 20°C. En algunas modalidades la temperatura de la reacción en el paso (i) del método está en el intervalo de 5 a 15°C. En algunas modalidades la temperatura de la reacción en el paso (i) del método está en el intervalo de 8 a 13°C.

El método del paso (i) puede ser a presiones atmosféricas o puede ser realizado a presiones mayores o menores que las presiones atmosféricas.

En algunas modalidades, el método del paso (i) puede ser realizado bajo una atmósfera inerte. Donde el paso (i) del método es realizado bajo una atmósfera inerte, la atmósfera puede ser de Nitrógeno (N2) o Argón (Ar).

El método del paso (i) de la presente invención típicamente toma menos de 1 minuto hasta 6 horas, de manera típica de 10 minutos a 3 horas, de manera más típica de 30 minutos a 2.5 horas. En algunos aspectos, el método de la presente invención es realizado durante 1 a 2 horas. Como será apreciado, sin embargo, es muy fácil para un experto efectuar la verificación de la reacción.

Además, el agente acilante del paso (i) puede ser cualquier agente acilante. En algunas modalidades el agente acilante es un anhídrido de ácido o un haluro de acilo. En otras modalidades, el agente acilante es un cloruro de acilo. En algunas modalidades el agente acilante es un agente benzoidiante opcionalmente sustituido. En algunas modalidades el agente acilante es seleccionado del grupo que consiste de cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 2-clorobenzoilo, cloruro de 4-clorobenzoilo, cloruro de 4-nitrobenzoilo y cloruro de 4-metoxibenzoilo . En otras modalidades el agente acilante es cloruro de benzoilo.

El agente acilante y el compuesto de Fórmula A pueden hacerse reaccionar en cualquiera de un número de relaciones aunque las relaciones típicamente 5:1 a 0.8:1. En otros aspectos, la relación del agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de 3:1 a 1:1. En otros aspectos, la relación del agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de 2:1 a 1:1. En otros aspectos, la relación del agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de 1.3:1 a 1:1. En otros aspectos, la relación del agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de 1.2:1 a 1:1. En otros aspectos más, la relación del agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de 1.1:1 a 1:1.

Como se describió anteriormente, en algunos aspectos la presente invención proporciona, en parte, métodos de acoplamiento a una molécula sacárida a otra molécula sacárida, la cual puede ser la misma o un sacárido diferente para montar moléculas sacáridas más grandes; o métodos para acoplar un sacárido a una sapogenina para formar una saponina esteroidea monoglicosidica o igualmente para acoplar sacáridos adicionales para formar saponinas di o poliesteroideas ; o para acoplar un sacárido a un compuesto de cualquiera de las Fórmulas A, B, C X, Y, YA, YB, Yc, E, F y G.

Las reacciones de acoplamiento de sacáridos generalmente caen dentro de las categorías de acuerdo a como la entidad sacárida a ser acoplada sea activada.

La primera categoría general de reacción usa un trihaloacetimidato de sacárido (por ejemplo tricloroacetimidato) como la entidad sacárida activada para el acoplamiento. El sacárido activado es acoplado, vía el centro de carbono activado, a un receptor de glicósido, es decir otra molécula de sacárido (vía un grupo OH no protegido de la misma) a una dicetona (vía un grupo OH no protegido de la misma, incluyendo un grupo OH no protegido de una entidad sacárida de la dicetona) . En algunas modalidades, también puede ser usado un catalizador adecuado.

La segunda categoría de reacción general usa un tioglicósido (por ejemplo tioetilsacárido o tio-2-propilsacárido) como la entidad sacárida activada para el acoplamiento, en presencia de un catalizador adecuado como una cantidad catalítica de N-iodosuccinimida (NIS) y un cocatalizador de yodo, sililo o plata.

Los métodos de la presente invención abarcan cada categoría general de reacción de acoplamiento.

Es posible montar primero un di o polisacárido superior y entonces acoplar posteriormente el di o polisacárido superior a una molécula de esteroide o sapogenina. De manera alternativa, es posible montar primero una saponina monoglicosídica y luego acoplar sacáridos adicionales para formar saponinas di o poliglicosídicas de la presente invención. Cualquiera de esos métodos es aplicable a la presente invención. Típicamente, la presente invención proporciona del montaje inicial de una saponina monoglicosídica y entonces el acoplamiento posterior de sacáridos adicionales para formar las saponinas di o poliglicosídicas.

Los ejemplos de sacáridos adecuados incluyen una monoaldosa o cetosa que tiene 5 o 6 átomos de carbono, preferiblemente en forma de furanosa o piranosa cíclica, ya sea como anómero a o b que tiene isomerismo óptico D o L. Los ejemplos adecuados de sacáridos incluyen glucosa, mañosa, fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa, sacarosa, ramnosa, xilosa, arabinosa, fucosa, quinovosa, apiosa, lactosa, galactosa-glucosa, glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa, ramnosa-glucosa, ramnosa-galactosa, glucosa- glucosa-glucosa, glucosa-glucosa-galactosa glucosa-ramnosa, manosa-glucosa, ramnosa-(glucosa)-glucosa, ramnosa- (ramnosa)-glucosa, glucosa-(ramnosa)-glucosa, glucosa- (ramnosa)-galactosa, glucosa-(ramnosa)-ramnosa, galactosa- (ramnosa)-galactosa, y derivados protegidos, típicamente ad iados, de los mismos.

Por lo tanto, las condiciones de acoplamiento del método del paso (ii) pueden ser cualesquier condiciones de acoplamiento adecuadas. Como se describió anteriormente, en algunas modalidades, el compuesto de Fórmula C en el paso (ii) del método es un sacárido activado. La elección del sacárido activado dependerá de la saponina esteroidea deseada. Los grupos salientes adecuados para la activación del sacárido de Fórmula C han sido discutidos con respecto a R8.

En algunas modalidades, el método del paso (ii) usa un trihaloacetimidato de sacárido (por ejemplo tricloroacetimidato o N-(fenil)trifluoroacetimidato como el sacárido activado de Fórmula C. En otras modalidades, el paso (ii) del método usa un tioglicósido como el sacárido activado de Fórmula C. En otras modalidades más, el paso C del método usa haloglicósido como el sacárido activado de la Fórmula C. En otras modalidades más, el sacárido activado de la Fórmula C puede ser cualquier sacárido activado adecuado previamente descrito o derivados de los mismos.

Además, el paso (ii) del método puede ser llevado a cabo en presencia de un solvente adecuado o puede ser realizado sin solvente. En algunas modalidades un solvente adecuado es un solvente capaz de disolver una saponina esteroidea glicosilada. En otras modalidades, el solvente adecuado es un solvente capaz de disolver un compuesto de Fórmula A o un compuesto de Fórmula C. En otras modalidades, un solvente adecuado es seleccionado de solventes de hidrocarburo, solventes halogenados o mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, acetona, benceno, benzonitrilo, 1-butanol, 2-butanol, alcohol terbutílico, acetato de butilo, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, 1,2-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dietilamina, dietiléter, dietilcetona, dimetoxietano-dietileneglicol, dietileneglicoldimetiléter, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etilenglicol, acetato de etilo, hexano, heptanos, 2-metoxietanol, acetato de 2-metoxietilo, acetato de metilo, 1-octanol, isopropanol, 1-propanol, etanol, metanol, tetracloroetileno, 1,1,2-tricloro-trifluoroetano, 2,2,2-trifluoroetano, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, pentano, éter de petróleo, piridina, agua, o-xileno, p-xileno, m-xileno, y mezclas de los mismos. En otras modalidades un solvente adecuado es seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y piridina y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente es un solvente halogenado. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano. En otras modalidades, el solvente es un solvente seco, o está sustancialmente libre de agua.

El paso (ii) del método puede ser llevado a cabo a cualquier temperatura adecuada aunque típicamente es llevado a cabo de -100 a 80°C. En otras modalidades, una temperatura adecuada para llevar a cabo el paso (ii) del método puede ser de -85 a 40°C. En otras modalidades, una temperatura adecuada para llevar a cabo el paso (i) es de -80 a 25°C. En algunas modalidades, el método es realizado sobre un intervalo de temperaturas, especialmente donde la temperatura se hace disminuir y/o incrementar durante el curso de la reacción. En algunas modalidades preferidas la temperatura de la reacción en el paso (ii) del método se encuentra inicialmente en el intervalo de 0 a 40° C, la temperatura entonces es disminuida a una temperatura en el intervalo de -80 a -25°C, y posteriormente se incrementa a temperatura en el intervalo de -25 a 10°C. En otras modalidades la temperatura de la reacción en el paso (ii) del método se encuentra inicialmente en el intervalo de -50 a 0°C, y la temperatura se incrementa posteriormente a temperatura en el intervalo de 0 a 40°C.

El método del paso (i) puede ser llevado a cabo a presión atmosférica o puede ser realizado a presiones mayores o menores que las presiones atmosféricas.

El método del paso (i) de la presente invención típicamente, de menos de 1 minuto a 48 horas, de manera típica de 5 minutos a 3 horas, de manera más típica de 30 minutos a 2.5 horas. En algunos aspectos, el método de la presente invención es realizado durante 1 a 2 horas. Como será apreciado, sin embargo, es muy fácil para un experto llevar a cabo la verificación de la reacción.

En algunas modalidades, el método del paso (ii) puede ser realizado bajo una atmósfera inerte. Donde el paso (ii) del método es realizado bajo una atmósfera inerte, la atmósfera puede ser Nitrógeno (N2) o Argón (Ar).

Como se describió anteriormente, el método del paso (ii) puede ser llevado a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser cualquier catalizador adecuado. En algunas modalidades, el catalizador puede ser un ácido de Lewis, una base de Lewis, un ácido de Bronsted o una base de Bronsted. En otras modalidades, el catalizador puede ser un reactivo que pueda activar un sacárido, por ejemplo, el catalizador puede ser un reactivo que forme un grupo saliente in situ. En algunas modalidades, el catalizador puede ser un agente sililante. En otras modalidades más, el catalizador puede ser un ácido de Lewis y un agente sililante. En otras modalidades, el catalizador es trifluorometansulfonato de trimetilsililo.

Como se describió anteriormente, la remoción de grupos protectores puede ser lograda de manera convencional de acuerdo a la naturaleza del grupo protector. En algunas modalidades, un grupo protector puede ser removido selectivamente, mientras que otros grupos protectores permanezcan intactos. El uso y remoción de grupos protectores apropiados estará también dentro de la capacidad a aquellos expertos en la téenica.

Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto que comprenda una entidad sacárida con residuos protegidos por grupos protectores de acetilo o benzoilo con NaOMe en metanol a aproximadamente pH 10 con agitación, durante un periodo de tiempo, típicamente 1-8 horas, a temperatura ambiente da como resultado la des-O-acetilación o des-O-benzoilación completa, es decir, la remoción de los grupos protectores de acetilo y/o benzoilo. Esa desprotección proporciona, en este caso, grupos hidroxilo libres.

Como se discutió previamente por lo tanto el régimen de desprotección elegido en cada caso dependerá de la naturaleza exacta de los grupos protectores de oxigeno localizados en R2, R3, R4, R6 y R7, y como un posible componente de R9 y el grupo acilo en R5. En algunos casos todos los grupos protectores de oxigeno pueden ser removidos en una sola operación conduciendo de este modo a eficiencia de preparación. En otros casos debido a la naturaleza e identidad de esos grupos es necesario manipular los grupos protectores en una operación de pasos múltiples para arribar al producto deseado. Debe notarse que un experto en la materia equipado con un conocimiento competente de trabajo de química de los grupos protectores sería fácilmente capaz de analizar los compuestos que serán desprotegidos y a partir de la identidad de los grupos protectores idear un protocolo de desprotección para arribar al producto final deseado.

En otras modalidades, por ejemplo, el tratamiento de un compuesto que comprende una entidad sacárida protegida, en parte, por acetal, como para-metoxifenilo (PMP), con resina de intercambio aniónico-iónico en metanol y tetrahidrofurano da como resultado la remoción selectiva del grupo protector de para-metoxifenilo únicamente. Por lo tanto, donde el compuesto comprende una entidad sacárida también comprende otros residuos protegidos, como grupos hidroxilo protegidos con benzoilo y acetilo, esos otros grupos protectores permanecen intactos. Las resinas de intercambio aniónico-iónico adecuadas incluyen aquellas vendidas bajo los nombres de Aberjet^, Amberlite® y Ambersep1®.

En algunos aspectos, el compuesto de Fórmula X es el compuesto X-l: Donde el compuesto de Fórmula X sea el Compuesto X-l, puede tenerse acceso a éste por medio del método de la presente invención, como sigue: ' - .

Es decir que el compuesto protegido por acetal es sometido a benzoilación selectiva sobre C3 para lograr el derivado monobenzoilado deseado. Este es entonces sometido a acoplamiento con ramnosa con un sacárido activado de manera adecuada para producir el producto acoplado deseado, el cual entonces se hace reaccionar para remover el grupo protector de acetal. Este producto puede ser elaborado además por numerosas reacciones diferentes para proporcionar entrada a un gran número de compuestos relacionados estructuralmente.

De manera ventajosa, el método de la presente proporciona acceso a una gama de saponinas esteroideas. Por ejemplo, donde el compuesto de Fórmula X es el compuesto X-l, el método de la presente proporciona acceso a las siguientes saponinas esteroideas deseadas: En algunos aspectos, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula Y. Típicamente, un compuesto de Fórmula Y de la presente invención puede ser preparado convirtiendo un compuesto de Fórmula X en un compuesto de Fórmula Y. Un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a un compuesto de Fórmula Y por métodos reconocidos en la téenica, incluyendo pero sin limitarse a interconversiones de grupos funcionales, oxidaciones, reducciones, alquilación, protecciones, desprotecciones y el acoplamiento de unidades sacáridas adicionales.

Por ejemplo, en algunos aspectos, el compuesto de Fórmula Y puede ser preparado, de acuerdo con los métodos de la presente, donde los pasos (i) a (iv) y R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7 y R9 son como se describieron anteriormente para las Fórmulas A, B, C, X y Y.

En algunos aspectos, un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a un compuesto de Fórmula Y removiendo cualquier grupo protector de un compuesto de Fórmula X para proporcionar un compuesto de Fórmula Y. En algún aspecto, la remoción de grupos protectores puede ser lograda de manera convencional de acuerdo a la naturaleza del grupo protector. En algunos aspectos, el tratamiento de un compuesto de Fórmula X con una base proporciona un compuesto de Fórmula Y. La base puede ser seleccionada de cualquier base adecuada. En algunas modalidades la base puede ser seleccionada de cualquier base nucleofilica o no nucleofilica, incluyendo bases orgánicas e inorgánicas. En otras modalidades más la base puede ser seleccionada de aquellas previamente descritas con respecto al paso (i) de la presente invención. En otras modalidades más, la base puede ser usada en combinación con un solvente, o puede ser usada en ausencia de un solvente. Donde sea usado un solvente, el solvente puede ser seleccionado de cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, en algunas modalidades, el tratamiento de un compuesto de Fórmula X con K2CO3 en metanol proporciona un compuesto de Fórmula Y. En otras modalidades el tratamiento de un compuesto de Fórmula X con NH3 en metanol proporcionará un compuesto de Fórmula Y. En otras modalidades más, el tratamiento de un compuesto de Fórmula X con NaOH en diclorometano y/o metanol proporcionará un compuesto de Fórmula Y.

En aspectos adicionales, un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a una Fórmula Y (a) introduciendo selectivamente el grupo protector de oxigeno en R7; (b) acoplando un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento de modo que R6 sea un sacárido; para proporcionar un compuesto de Fórmula X' - Fórmula X' donde R1 es una sapogenina; R2, R3, R4 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno; R5 es un grupo acilo; R6 es un sacárido; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, CH3, y oxigeno sales, isómeros, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos por un grupo protector de oxigeno; y (c) convirtiendo un compuesto de Fórmula X' en un compuesto de Fórmula Y, una sal, isómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otros aspectos, un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a un compuesto de Fórmula Y: (a) introduciendo selectivamente el grupo protector de oxigeno en R7; (b) acoplando un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento de modo que R6 sea un sacárido para proporcionar un compuesto de fórmula X' como se definió anteriormente; y (c) removiendo cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula Y.

En otros aspectos, a un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a un compuesto de Fórmula Y: (a) introduciendo selectivamente el grupo protector de oxigeno en R7; (b) acoplando un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento de modo que R6 sea un sacárido para proporcionar un compuesto de fórmula X' como se definió anteriormente; (c) convirtiendo la sapogenina en R1 en una sapogenina de Fórmula G como se definió anteriormente; y (d) removiendo cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula Y.

En otras modalidades más, un compuesto de Fórmula X puede ser convertido a un compuesto de Fórmula Y: (a) introduciendo selectivamente el grupo protector de oxigeno en R7; (b) acoplando un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento de modo que R6 sea un sacárido para proporcionar un compuesto de fórmula X' como se definió anteriormente; y (c) convirtiendo la sapogenina en R1 en una sapogenina de Fórmula F como se definió anteriormente; y (d) removiendo cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula Y.

En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula Y donde R1 es una sapogenina de Fórmula G, puede ser preparado a partir de un compuesto de Fórmula X oxidando un compuesto de la Fórmula YA Fórmula UL R2, R3, \ R5, y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxígeno; R es un grupo protector de oxígeno un sacárido; R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, Me, y un oxígeno protegido por un grupo protector de oxígeno; R11, R12, R14, R16, R17, R21, R22, R24, R25 y R27 son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R15 es H cuando C-5, C-6 es un enlace sencillo, y nada cuando C-5, C-6 es un enlace doble; A es 0 al mismo tiempo que B es CH2, o B es 0 al mismo tiempo que A es CH2; R37A es H al mismo tiempo que R37B es CH3, o R37A es CH3 al mismo tiempo que H; para proporcionar un compuesto de Fórmula YB Fórmula YB donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R21, R22, R24, R25, R27, R37A y R37B son como se definieron para la Fórmula YA; y R38 es H o un sacárido; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo; Seguido por la remoción de cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula Y.

En otras modalidades, un compuesto de Fórmula Y donde R1 es una sapogenina de Fórmula F, puede ser preparado reduciendo selectivamente un compuesto de Fórmula YB - - · -· R38 es H o un sacárido; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo; para proporcionar un compuesto de Fórmula Yc Fórmula Yc R2 , p £\3 , r\ , p i\5 , T I} 6 , r G, \7 , r G, \ 9 R 11 R12, R14 , R15, R16, R 17 R 21 R 22 y R ,38J son como se definieron para la Fórmula YB; seguido por la remoción de cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula Y.

En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula Y es seleccionado del grupo que consiste de I donde R1 es una sapogenina.

En otras modalidades, la sapogenina en R1 es seleccionado del grupo que consiste de: En consecuencia en algunas modalidades el compuesto de Fórmula Y puede ser seleccionado del grupo gue consiste de : ' - . .. , ' . . < · · .

· . En otras modalidades más, el Compuesto de Fórmula Y es seleccionado de La invención será ahora ilustrada por medio de ejemplos; sin embargo, los ejemplos no deben construirse en limitaciones de la misma. Los compuestos adicionales, además de aquellos descritos más adelante, pueden ser preparados usando métodos y protocolos sintéticos o variaciones o modificaciones apropiadas de los mismos, como se describe aquí.

Ejemplos En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están peso, a menos que se indique otra cosa.

Varios materiales de inicio y otros reactivos fueron comprados de distribuidores comerciales, Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y usados sin mayor purificación, a menos que se indique otra cosa. Todos los solventes fueron purificados usando métodos estándar en la téenica, a menos que se indique otra cosa.

Los espectros de 1H RMN fueron registrados en un Bruker Avance III-500 a 500 MHz, y los espectros de 13C-RMN fueron registrados en un Bruker Avance III-500 a 126 MHZ. Cuando son usados picos múltiples, son usadas las siguientes abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = amplio, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se den, son reportadas en Hertzios.

Los espectros de masas fueron obtenidos usando el espectrómetro de masas en serie Q-TOF Premier con ionización electrorrocio.

Ejemplo 1: Preparación de Diosgenil- (4,6-O-(4-metoxibencilideno)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Precursor 1) Esquema de reacción 1 : Intermediario 1: Preparación de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D glucopiranosa (Intermediario 1) Se disolvieron tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-D-glucopiranósido (50.3 g, 67.9 mmol) y diosgenina (26.0 g, 63 mmol) en una mezcla de diclorometano (anhidro, 11 mi) y tolueno (anhidro, 314 mi) y la solución fue secada por evaporación giratoria a 40°C. El producto fue disuelto en diclorometano (anhidro, 222 mi) y enfriado a 0 °C bajo nitrógeno seco. Se agregó TMSOTf (0.250 mi, 1.38 mmol) y la solución fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 h. La reacción fue entonces extinguida con N-metilmorfolina (0.343 mi, 3.1 mmol). Se agregó DCM adicional (20 mi) y el producto precipitó mediante la adición lenta de metanol (450 mi) y la adición lenta subsecuente de una mezcla de metanol y agua (200 mi de 3:1 metanol:agua). El producto fue recolectado por filtración, lavado con una mezcla de metanol y agua (450 mi de metanolragua 4:1) y se secó bajo vacio para dar diosgenil 2,3,4, 6-tetra-O-benzoil- -D-glucopiranosa (Intermediario 1).

XH RMN 500 MHz (CDCl3) d 7.81 -8.03 (m, 8H), 7.23-7.56 (m, 12H), 5.89 (t, 1H, J=9.7 Hz), 5.62 (t, 1H, J=9.7 Hz), 5.49 (dd, 1H, J=7.9, 9.7 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.94 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=3.4, 12.0 Hz), 4.52 (dd, 1H, J=5.9, 12.0 Hz), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.34-3.56 (3H, M), 0.74-2.20 (m, 36H). ES-MS m/z CgiHgsOizNa calculado 1015.4608, encontrado 1015.4604.

Intermediario 2 : Preparación de Diosgenil-p-D-glucopiranosido (Intermediario 2) Intermediario 1 Intermediario 2 Bajo nitrógeno, se disolvió diosgenil-2,3,4,6-tetra-O-benzoil-p-D-glucopiranosa (Intermediario 1) (59 g, 59,4 mmol) en diclorometano (seco, 400 mi) y metanol (seco, 400 mi). Se agregó metóxido de sodio (30% en metanol, 1.9 mi, 10.1 mmol) y la solución se agitó durante la noche. Si durante este tiempo el pH cayó por debajo de 9 entonces, se agregó metóxido de sodio adicional. La solución que contenia el producto fue neutralizada con resina de intercambio iónico ácida lavada (Amberjet 1200H). La resina fue removida por filtración y cualquier acidez residual fue extinguida con N-metilmorfolina. El producto fue secado hasta un jarabe por evaporación giratoria, el jarabe fue suspendido en metanol (275 mi) para dar un sólido filtrable el cual fue entonces recolectado por filtración. El sólido fue lavado con metanol (165 mi) y acetato de etilo (165 mi). El producto fue secado bajo vacio a 30°C para dar Diosgenil- -D-glucopiranósido (Intermediario 2) (23.4 g, 68%) como un sesqui hidrato.

Los filtrados fueron combinados, agregado acetato de etilo (330 mi) y la mezcla fue concentrada hasta aproximadamente 190 mi. Una segunda cosecha del producto fue recolectada por filtración y lavada con acetato de etilo. La segunda cosecha de producto fue purificada adicionalmente por cromatografía en columna (eluyente metanol:diclorometano 1:9) para proporcionar más diosgenil- b-D-glucopiranósido (Intermediario 2) (5.21 g, 15.2%) (rendimiento total = 28.6 g, 83.4%) .

XH RMN (500 MHz , 3:1 CDCI3/CD3OD) : 55.37 (dd, J=2 .1 , 3.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.4 Hz, 1H) , 4.40 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J=2.9, 12.0 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J=4.7, 12.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H) , 3.47 (ddd, J = 2.1, 4.2, 1 1.6 Hz, 1H) , 3.45-3.20 (m, 5H) , 2.41 (ddd, J = 2.1, 4.7, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H) , 2.05-0.92 (m, 23H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) ; 13C RMN (126 MHz, 3:1 CDCI3/CD3OD) : 5141.78, 123.08, 110.95, 102.51, 82.36, 80.39, 77.87, 77.25, 74.94, 71.60, 68.22, 63.38, 63.18, 57.85, 51.49, 42.99, 41.63, 41.08, 40.00, 38.57, 38.19, 33.39, 33.02, 32.78, 32.64, 31.54, 30.89, 30.00, 22.18, 20.56, 18.25, 17.50, 15.60. ES-MS m/z C33H5208Na calculado 599.3560, encontrado 599.3554. Precursor 1: Preparación de Diosgenil- (4,6-O-(4-metoxibencilideno)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Precursor 1) .

Intermediario 2 A una solución de Diosgenil-p-D-glucopiranósido (35.95 g, 62.3 mmol) en DMF (270 i) se agregó dimetilacetal de anisaldehido (42.5 mi, 249 mmol) y 5 gotas de H2SO4 concentrado, pH ~ 2.5. La solución fue calentada a 60°C bajo un vacío durante 8 h para remover el metanol. La reacción fue enfriada y transferida a un embudo de separación con acetato de etilo (400 mi), donde se lavó sucesivamente con H2O (3 x 300 mi), HCl acuoso 0.5 M (2 x 200 mi) y NaHCO3 acuoso saturado (200 mi) lo cual causó la precipitación de un material gris en la interfase de las capas orgánica y acuosa.

Este material gris fue identificado como el producto deseado contaminado con una pequeña cantidad de DMF, y fue extraído en acetato de etilo y precipitado con hexano para dar un polvo gris (13.89 g, 32%).

La capa de acetato de etilo fue evaporada bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado la cual solidificó tras el reposo. Este sólido anaranjado fue disuelto en acetato de etilo y precipitado con hexano para dar un polvo gris (13.47 g, 31%).

El filtrado anaranjado no pudo ser inducido a precipitar más producto dando como resultado en su lugar una pérdida de aceite debido al alto contenido de 4-metoxibenzaldehído el cual actúa como un disolvente, de modo que fue absorbido posteriormente sobre Celite y en columna a través de un tapón de sílice corto eluyendo con un gradiente de PE/EA, de 3:1 - 2:1, luego tolueno/EA de 3:1 - 1:1 para dar una porción adicional de sólido amarillo (12.62 g 29%; acumulativo 39.98 g, 92%) .

Ejemplo 2: Preparación de un compuesto de la Fórmula X; Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12)-3-benzoil)-b-?-glucopiranosido (Compuesto X-1) Esquema de reacción 2: - Intermediario 3: Paso (i) Benzoilación selectiva del Precursor 1 para proporcionar Diosgenil-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) - I, Intermediario 3 A una solución de Diosgenil-(4,6-0-( 4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (18.37 g, 26.4 mmol) y DMAP (0.161 g, 1.322 mmol) disueltos en piridina (42.8 mi) y diclorometano (68.0 mi) enfriada a -78°C se agregó cloruro de benzoilo (3.38 mi, 29.1 mmol, 1.1 equiv) por goteo (formando transitoriamente un sólido grueso, el cual podría ser Pyr.HCl, antes de agitar en el volumen de reacción). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche.

La reacción fue extinguida con la adición de MeOH (10 mi), diluida con 200 mi de DCM y lavada con HCl 0.5 N (4 x 250 mi), NaHCO3 (200 mi), salmuera (200 mi), y se secó con MgSO4. El material crudo fue absorbido sobre Celite evaporando con 50 mi de tolueno para eliminar la DCM residual. Esta fue cargada como una suspensión en tolueno (200 mi) a la parte superior de una columna de sílice y eluida con un gradiente de 2% EA/tolueno (elución con diBz), 5% EA/tolueno (Intermediario) y entonces 10% de EA/tolueno (monoBz).

Las fracciones recolectadas fueron combinadas para dar Diosgenil- (4,6-O- (4-metoxibencil iden )-3-benzoil) -b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) (13.11, 62%). También fue aislado Diosgenil-(4,6-0-(4-metoxibenciliden)-2,3-diben zoi1 )-b-D-glucop iranó sido, 3.17 g, 13.3%.

Intermediario 5: Paso (ii) Acoplamiento a la porción de ramnosa para proporcionar Diosgeni 1- (2,3,4-tribenzoil) -a-L- ramnopiranosil- (1—2)- (4,6-O-(4-metoxibenciliden) -3-benzoil) -b-D-glucopiranósido (Intermediario 5) A una solución de Diosgenil- (4,6-0-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) (18.4 g, 23.03 mmol), tricloroacetimidato 2,3,4-tri-0-benzoil-a/ -L-ramnopiranósido (17.87 g, 28.8 mmol, equiv 1.25) y tamices de MS de 4 Á (2 g/g de receptor; 37 g) en DCM (450 mi) agitada a -78 °C se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.104 mi, 0.576 mmol) por goteo formando inmediatamente una solución amarillo brillante. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche en el baño frió (aislado con una hoja delgada de metal) con agitación.

Una pequeña alícuota, extinguida o apagada con una gota de NEt3 (-despareció el color amarillo) y evaporada mostró el consumo completo de los materiales iniciales por 1H RMN.

La reacción fue extinguida con la adición de NEt3 (2 mi) y filtrada a través de un lecho de Celite para separar los tamices. El soporte sólido fue lavado con DCM (2 x 50 mi). La evaporación de la solución orgánica dio una espuma blanca. La espuma fue suspendida con Et20 (-200 mi), filtrada, y lavada con Et20 frío (2 x 50 mi) para dar Diosgenil-(2,3,-tribenzoil) -a-L-ramnopiranosil-(12) -(4,6-0- (4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido como un polvo blanco con una pureza excelente (22.75 g, 79%).

Se determinó que el filtrado amarillo estaba comprendido de donador de ramnosa descompuesto y una pequeña cantidad del producto deseado. La absorción sobre el Celite y elución a través de elución con sílice con un gradiente de EA/tolueno (2%, 4%, entonces 6%) dio 3.07 g adicionales (10.6%) de producto (rendimiento acumulativo de 25.82 g, 90%).

Compuesto X-l: Paso (iii) Desprotección del Intermediario 5 para proporcionar un compuesto de la Fórmula X; Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-ot-L-ramnopiranosil-(l-2)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) , , Intermediario 5 Compuesto X-1 Se disolvió Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12) -(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3- benzoil )-b-D-glucopiranósido (20 g, 15.91 mmol) en diclorometano (125 mi, 1943 mmol) y agua (45 mi). La mezcla bifásica fue agitada, se le agregó ácido trifluoroacético (15.91 mi) a 0°C, formando una solución de color amarillo/verde fluorescente brillante.

La reacción se dejó agitar durante 3.5 horas. La reacción fue extinguida lavando con agua (2 x 150 mi), NaHCC (2 x 200 mi), salmuera (200 mi), secada con MgSO4 y evaporada para dar una espuma blanca.

El material crudo fue disuelto en un mínimo de EA caliente (~30 mi) y agregado por goteo a PE (500 mi) causando la precipitación de un sólido blanco como un material "fibroso". La solución se dejó agitar durante la noche dando como resultado la formación de un gel. La filtración dio un sólido blanco el cual fue lavado con 10% de EA/PE fría. (18.202 g, 100%).

De manera alternativa, se suspendieron Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12)-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (1.76 g, 1.43 mmol) y Amberjet® 1200 H (8.8 g) en metanol (24 mi) y tetrahidrofurano (12 mi) en un matraz de fondo esférico de 100 mL. La reacción fue calentada a reflujo durante 15 h. La reacción fue entonces extinguida con trietilamina (0.2 mi). La resina fue removida por filtración y el solvente evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue disuelto en metanol (25 mi) y se agregó agua por goteo (15 mi) dando como resultado la cristalización de un sólido blanco. El producto sólido fue aislado por filtración y la torta lavada con metanol/agua 1:1 (2 x 15 mi) seguido por éter de petróleo 60-80 (2 x 15 mi). El producto fue secado durante la noche bajo vacio a 45 °C, para dar Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12) -3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) 1.33 g, 81%.

*H RMN 500 MHz (CDCl3) d 8.03 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 5.48-5.57 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 1 .6, 3.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.45 (c, 1H), 3.73-3.95 (m, 6H), 3.47- 3.54 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 2.64 (app ddd, 1H), 2.45 (t, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.09-1.93 (m, 20H), 1.34 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).13C RMN 126 MHz (CDC13, MeOD 3:1) d 166.3, 165.8, 165.3, 164.7, 139.9, 133.24, 133.17, 133.0. 132.9, 129.61, 129.55, 129.5, 129.3, 129.0, 128.9, 128.23, 128.17, 128.1 122.0, 109.4, 99.4, 97.6, 80.8, 79.0, 78.4, 75.9, 75.5, 71.8, 70.2, 69.6, 68.7, 66.7, 66.6, 61.9, 61.4, 56.3, 49.9, 41.4, 40.1, 39.5, 38.6, 37.0, 36.7, 32.0, 31.6, 31.3, 31.1, 30.0, 29.7, 28.5, 20.6, 19.0, 17.1, 16.8, 16.0.

ES-MS m/z C67H780i6Na calculado: 1161.5188, encontrado 1161.5186 Ejemplo 3: Preparación de Diosgenil-(4,6-O-(benciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Precursor 2) Esquema de Reacción 3: I i i La preparación de 2 ,3,4,6-tetra-0-benzoil-p-D-glucopiranosa (Intermediario 1) y Diosgenil-b-D-glucopiranósido (Intermediario 2) es como se describió anteriormente.

Precursor 2: Preparación de Diosgenil-(4,6-0-(benciliden)- 3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Precursor 2) Se suspendió Diosgenil-p-D-glucopiranósido (Intermediario 2) (18.97 g, 31.24 mmol) en DMF (142 mi). Se agregó dimetilacetal de benzaldehido (9.48 mi, 62.5 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 60°C (temperatura del baño). Se agregó ácido sulfúrico concentrado (180 ml, 3.36 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 60°C bajo vacio durante 6.5 horas. Se agregó dimetilacetal de benzaldehido (0.95 mi, 6.3 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 60°C bajo vacio durante 4 horas. Se agregó dimetilacetal de benzaldehido (0.95 mi, 6.3 mmol) y la reacción fue agitada a 60°C bajo vacio durante 5 horas. La reacción fue extinguida con N-metilmorfolina (1.8 mi, 16 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con DCM (350 mi) y la capa orgánica lavada con una mezcla saturada 1:1 de bicarbonato de sodio y agua (300 mi). La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada in vacuo. El producto crudo resultante fue suspendido en acetonitrilo (100 mi) durante 80 minutos, filtrado y lavado con acetonitrilo (2 x 40 mi) y secado bajo vacio a 30°C durante 16 h para dar Diosgenil-(4,6-O-(benciliden))-b-D-glucopiranósido (15.6 g, rendimiento de 75%) como un sólido blanco; 1H RMN (500 MHz, 3:1 CDCI3/CD3OD): d 7.50 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 2.3, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 6.7, 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 4.8, 10.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.52 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.43 (ddd, J = 2.3, 4.8, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.06-1.06 (m, 22H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.79 (d, J = 7.9 Hz, 3H); 13C RMN (126 MHz, 3:1 CDCI3/CD3OD): d 137.70, 134.48, 126.45, 125.51, 123.59, 119.10, 106.90, 99.16, 78.31, 78.09, 76.66, 71.82, 70.55, 66.07, 64.19, 63.65, 59.34, 53.81, 47.44, 38.95, 37.59, 37.04, 35.95, 34.53, 34.16, 29.36, 28.99, 28.74, 28.60, 27.50, 26.90, 25.96, 18.15, 16.54, 14.23, 13.47, 11.58; HRMS (TOF ES+) m/z calculado para C4oH5608Na 687.3873, encontrado 687.3877. Ejemplo 4: Preparación de un compuesto de la Fórmula X; Diosgenil- (2,3,4-txibenzool)-a-L-ramnqpiranosil-(1 2) -3-benzoil) -b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) Esquema de reacción 4: , . , , · - Intermediario 4:Paso (i) Benzoilación selectiva del Precursor 2 para proporcionar Diosgenil (4,6-O-(benciliden)-3-benzoil)-b-D-gluccpiranósido (Intermediario 4) Precursor 2 Intermediario 4 Se disolvió Diosgenil- (4,6-O-(benciliden))-b-D-glucopiranósido (Precursor 2) (16.0 g, 24.1 nunol) en piridina (60 i) y DCM (60 mi) y el solvente fue removido bajo presión reducida hasta un material inicial azeotrópicamente seco. El sólido resultante fue disuelto en piridina (39 mi) y DCM (62 mi) a temperatura ambiente bajo argón. Se agregó por goteo cloruro de benzoilo (3.35 mi, 28.8 mmol) manteniendo una temperatura del lote por debajo de 22°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 35 minutos y entonces extinguida con metanol (5.0 mi, 120 mmol). El solvente fue removido bajo presión reducida y el producto crudo resultante fue disuelto en DCM (200 mi) y lavado con solución de ácido cítrico al 5% (3 x 70 mi), agua (70 mi) y bicarbonato de sodio saturado (70 mi). La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada in vacuo. El producto crudo resultante fue purificado por cromatografía instantánea (de 2 a 8% acetato de etilo en tolueno) para dar diosgenil-(4,6-0-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 4) (10.12 g, rendimiento del 55%) como un sólido blanco. 1ti RMN (500 MHz , 3:1 CDCI3/CD3OD) : d 8.07 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 2H) , 7.57 (tt, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 5.52 (s, 1H) , 5.46 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.39 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.42 (q, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.37 (dd, J = 4.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.83 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 3H) , 3.48 (dd, J = 2.0, 4.3, 10.7 Hz, 1H) , 3.37 (t, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.46 (ddd, J = 2.0, 4.5, 13.2 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.06-0.95 (m, 22H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) , 0.79 (d, J = 7.9 Hz, 3H) ; 13C RMN (126 MHz, 3:1 CDCI3/CD3OD) : d 167.91 , 141.65, 138.29, 138.29, 134.52, 131.25, 131.11, 130.32, 129.69, 129.47, 127.45, 123.25, 110.95, 103.51, 102.80, 82.35, 80.95, 80.21, 75.82, 74.33, 70.10, 68.23, 67.70, 63.39, 57.85, 51.48, 43.00, 41.64, 41.09, 39.97, 38.57, 38.20, 33.41 , 33.03, 32.79, 32.65, 31.55, 30.94, 30.01, 22.20, 20.59, 18.28, 17.52; HRMS (TOF ES+ ) m/z calculado para C47H6o09Na 791.4135, encontrado 791.4127.

Intermediario 6: Paso (ii) Acoplamiento a la porción de ramnosa para proporcionar Diosgenil- (2,3, 4-tribenzoil) -a-L-ramncpiranosil- ( 1-2 ) - (4,6-O-(benciliden) -3-benzoil-B-D-CTlucooiranósido ( Intermediario 6) . l I Fueron suspendidos Diosgenil-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 4) (10.0 g, 13.0 m ol), tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-0-benzoil-a/p-L-ramnopiranósido (11.0 g, 17.7 mmol) y tamices moleculares de 4 Á en DCM (250 mi) y se enfriaron a -40°C bajo argón. Se agregó por goteo sulfonato de trifluorometano (72 ml, 0.4 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a -40°C (temperatura de lote) durante 90 minutos adicionales. Se agregó trietilamina (1.54 i, 11.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Los tamices moleculares fueron removidos por filtración y el solvente evaporado bajo presión reducida. El producto crudo, un aceite amarillo pálido, fue triturado con acetonitrilo (200 mi) y suspendido durante una hora a temperatura ambiente. El producto sólido fue aislado por filtración, lavado con acetonitrilo (2 x 30 mi), secado bajo vacio a 30°C durante 16 h para dar Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12) -(4,6-0-(benciliden)-3-benzoil-0-D-glucopiranósido (Intermediario 6) (13.7 g, rendimiento 86%) como un sólido blanco; R N (500 MHz, 3:1 CDCl3/CD30D): d 8.02 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (tt, J = 1.3, 7.5 Hz , 1H) , 7.53 (tt, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H) , 7 .39-7.4- (m, 4 H) , 7.22-7.37 (m, 11H) , 5.78 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.75 (dd, J = 3.5, 10.1 Hz, 1H) , 5.57 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.52 ( s , 1H) , 5.51 (m, 1H) , 5.48 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 1 .5 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.7, 9.3 Hz, 1H) , 3.66-3.88 (m, 4 H) , 3.49 (m, 1H) , 3.38 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.65 (ddd, J = 2.2, 4.5, 13.1 Hz, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.04 (m, 3H), 2.09-1.00 (m, 20 H) , 1 .36 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.79 (s, 3H) ; 13C RMN (126 MHz, 3:1 CDCI3/CD3OD) : d 167.36; 167.04, 166.85, 166.29, 141.33, 138.16, 134.77, 134.70, 134.50, 134.47, 131.17, 131.09, 131.02, 130.91 , 130.64, 130.50, 130.42, 130.33, 129.76, 129.70, 129.58, 129.47, 127.45, 123.67, 110.95, 102.83, 101.68, 99.27, 82.34, 80.88, 80.14, 77.56, 76.08, 73.29, 71.78, 71.02, 70.02, 68.27, 68.24, 67.66, 63.40, 57.79, 51.42, 43.01, 41.65, 41.03, 40.04, 38.50, 38.20, 33.48, 33.09, 32.87, 32.67, 31.55, 31.22, 30.02, 22.15, 20.56, 18.62, 18.28, 17.51, 15.63; HRMS (TOF ES+ ) m/z calculado para C74H820i6Na 1249.5501, encontrado 1249.5505.

Compuesto X-l : Paso (iii) Desprotección del Intermediario 6 para proporcionar un compuesto de Fórmula X; Diosgenil- (benzoil 2,3, 4-tribenzoil) -a-L-ramncpiranosil-(12) -3-benzoil) - b -D-glucopiranósido (Compuesto X-l) - i Intermediario 6 Compuesto X-1 Se suspendieron Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-OÍ-L-ramnopiranosil- (12)-(4,6-O-(4-benciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 6) (1.76 g, 1.43 mmol) y Amberjet® 1200 H (8.8 g) en metanol (24 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) en un matraz de fondo esférico de 100 ml. La reacción fue calentada a reflujo durante 15 h verificando la reacción por 1H RMN. Tras la conclusión la reacción fue extinguida con trietilamina (0.2 ml). La resina fue removida por filtración y el solvente evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue disuelto en metanol (25 ml) y se agregó agua por goteo (15 ml) dando como resultado la cristalización de un sólido blanco. El producto sólido fue aislado por filtración y la torta lavada con metanol/agua 1:1 (2 x 15 ml) seguido por éter de petróleo 60-80 (2 x 15 mL).

El producto fue secado durante la noche bajo vacio a 45°C, para dar Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12 )-3-benzoil)-b-D-glucopiranosido (Compuesto X-1), 1.33 g, 81%.

XH RMN 500 MHz (CDC13) : d 8.03 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) , 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.33 (m, 3H) , 7.28 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 5.74 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz , 1H) , 5.48-5.57 (m, 3H) , 5.44 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H) , 5.16 (d, J = 1 .3 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.45 (c, 1H) , 3.73-3.95 (m, 6H) , 3.47-3.54 (m, 2H) , 3.38-3.41 (m, 2H) , 2.64 (app ddd, 1H) , 2.45 (t, 1H) , 2.03 (m, 3H) , 1.09-1.93 (m, 20H) , 1.34 (d, J = 6.4 Hz , 3H) , 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) ; 13C RMN (126 MHz, CDC13/, MeOD 3:1) : d 166.3, 165.8, 165.3, 164.7, 139.9, 133.24, 133.17, 133.0. 132.9, 129.61, 129.55, 129.5, 129.3, 129.0, 128.9, 128.23, 128.17, 128.1 122.0, 109.4, 99.4, 97.6, 80.8, 79.0, 78.4, 75.9, 75.5, 71.8, 70.2, 69.6, 68.7, 66.7, 66.6, 61.9, 61.4, 56.3, 49.9, 41.4, 40.1, 39.5, 38.6, 37.0, 36.7, 32.0, 31.6, 31.3, 31.1, 30.0, 29.7, 28.5, 20.6, 19.0, 17.1, 16.8, 16.0. ES-MS m/ z C67H780i6Na calculado: 1161.5188, encontrado 1161.5186 Ejemplo 5 Benzoilación selectiva del Precursor 2 para proporcionar Diosgenil-(4,6-O-(benciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 4) con cristalización i Fórmula Química: QoH5p8 Fórmula Química: Q7H6pg Peso Molecular: 66487 Peso Molecular: 768.97 En un Buchi de 50 1, el precursor 2 (2. 642 kg) fue disuelto en diclorometano ( DCM) ( 16. 5 kg) y piridina ( 12. 59 kg) calentando a 40-45 °C . Despues de la dilución, el solvente fue evaporado (secado azeotrópico) . El precursor 2 fue entonces disueltó en DCM seca ( 8 .21 kg, < 0. 01% de agua) y piridina seca (3.90 kg, < 0.01% de agua) agitando durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución fue entonces transferida a un reactor de 60 L y agitada bajo nitrógeno. El recipiente fue enjuagado en el reactor con diclorometano seco (5.26 kg) y piridina seca (2.53 kg) .

La temperatura de la camisa del reactor fue entonces aj ustada a -5 °C y se agregó lentamente cloruro de benzoilo (BzCl ) ( 694 g, 1.2 equivs) a una solución tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera por debajo de 12 °C. Después de completar la adición la mezcla de reacción fue agitada a 20° C durante 35 min. La mezcla de reacción fue muestreada para determinar la conclusión y no se requirió BzCl adicional (fue agregado cloruro de benzoilo adicional si se requirió) .

La mezcla de reacción fue extinguida o apagada mediante la adición de metanol ( 592 g) (durante ~ 5 min) y la mezcla agitada durante 30 min adicionales a 20 °C . La solución fue entonces concentrada hasta sequedad . El material crudo resultante fue disuelto en DCM ( 33. 7 kg) y la capa orgánica resultante lavada con ácido cítrico al 9% frío ( 5 x 16. 5 kg) y luego agua ( 10. 9 L) . Se agregó DCM adicional ( 10. 6 kg) y la capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio al 5% (10.4 L) . El bicarbonato fue extraído nuevamente con DCM (10.64 kg) . Las fases orgánicas fueron combinadas y el solvente removido en el evaporador giratorio.

El intermediario crudo 4 fue suspendido en DCM (20. 8 kg) . Se agregó tolueno ( 13. 0 kg) y el solvente fue removido por evaporación . El residuo es suspendido una segunda vez con DCM (26. 3 kg) calentando a la vez a 45 °C durante 30 min . Entonces se agregó tolueno ( 14 . 1 kg) y la solución se evaporó para dar una mezcla que tenía un peso neto de 14 . 5 kg . Entonces se agregó tolueno adicional (39.4 kg) y la suspensión se agitó durante la noche a 20 °C. Se detuvo la agitación y se dejó que la suspensión sedimentara durante 2 días a 20°C. El producto fue recuperado por filtración y secado bajo vacío (2.032 kg, rendimiento del 67%, 96% puro por RMN y HPLC) .

Ejemplo (6) : Alcance del estudio de acilación selectiva (paso i) con Diosgenil-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) El alcance de la acilación selectiva en C3 fue examinado con Diosgenil- (4,6-0-(4-metoxibencilideno)-3- benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3). Específicamente, se examinó la influencia de cada agente acilante, solvente, base, temperatura y tiempo sobre la selectividad. Los resultados se resumen a continuación en la Tabla 1. ' p-Ol¾ 3 S OH_r·"· - 1 I El Diosgenil-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) (50 mg) fue disuelto en solvente (anhidro, 2 mi) y se le agregó base (10 eq). La solución fue llevada a la temperatura, a menos que se establezca cosa se agregó cloruro de acilo (3 eq) y la reacción se agitó durante el tiempo requerido. Se agregó agua (0.5 mi) y los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado y entonces la fase orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO4) y concentrada bajo presión reducida.

De manera ventajosa, donde la acilación fue realizada con 1.1 a 1.2 equivalentes de cloruro de benzoilo, en presencia de piridina como una base y DCM como un solvente, ninguno de los productos benzoilados en C2 indeseables fue observado (Expt No.1 a 3).

De manera similar, donde la acilación fue realizada con cloruro de benzoilo y en presencia de piridina como solvente y base (Expt No.20), no se observó ningún producto benzoilado en C2 indeseable.

El paso (i) del método de la presente invención pudo ser realizado sobre un intervalo de temperaturas, típicamente en el intervalo de -78 y 40°C.

El paso de (i) del método de la presente invención también proporciona una gama de agentes acilantes (Expt No. en 4 a 11), típicamente los agentes benzoilantes opcionalmente sustituidos proporcionan relaciones ventajosas de productos protegidos en C2 o C3.

De manera ventajosa, donde cualquier producto de 0-2,3-bis-diacilo indeseable es aislado, este puede ser recielado para recuperar el Intermediario 3 removiendo los dos grupos acilo en C2 y C3. El Intermediario 3 recuperado puede entonces ser sometido a las condiciones de acilación selectiva para proporcionar el producto 0-3-acilo deseado.

Ejemplo 7: Preparación de un compuesto de Fórmula Y; Diosgenil-a-L-ramnopiranosil-(12)-b-D-glucopiranósido (Compuesto Y-l) Esquema da Reacción 5: r · . - Paso (i): Preparación del Diosgenil-(4,6-O-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) como se describió anteriormente.

Paso (ii): Preparación del Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12 )-(4,6-0-(4-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 5) como se describió anteriormente.

Paso (iii): Preparación de Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) como se describió anteriormente. Compuesto Y-l: Paso (iv) Desprotección de un compuesto de Fórmula X para proporcionar un compuesto de Fórmula Y; Diosgenil-a-L-ramnopiranosil-(l—*2)-b-D-glucopiranósido (Compuesto Y-l) , Compuesto X-1 Compuesto Y-1 A una solución de Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil- (12)-3-benzoil)-b-D-glucopiranosido (Compuesto X-l) (16.542 g, 14.52 m ol) en MeOH (125 mi) se agregaron 30 gotas de NaOMe (5.4 M en MeOH) y se verificó que el pH fuese ~ 10. La verificación de la mezcla por CCF indicó que la mezcla de reacción concluyó dentro de 90 minutos. La reacción fue extinguida con la adición de DOWEX 50W-X 400 hasta el pH ~ 7 haciendo que el DOWEX cambiara de un color crema a amarillo claro. La resina fue lavada con MeOH y entonces MeOH / CHCl31:1.

El filtrado fue evaporado para dar un sólido blanco seco el cual fue lavado con EA (9.58 g, 91%). El material crudo fue colocado sobre una columna de sílice eluyendo con 10% de MeOH/DCM y entonces 20% de MeOH/DCM para dar el Compuesto Y-l (8.67 g, 94% puro vía HPLC).

De manera alternativa, el Diosgenil- (2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(1~2)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) (9.3 g, 8.2 mmol) fue disuelto en metanol anhidro (74 mi). Se agregó metóxido de sodio (0.1 mi, solución al 30% en metanol) y la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente bajo argón. Se agregó tetrahidrofurano (74 mi) y la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 usando resina Amberjet® 1200H. La resina fue removida por filtración y lavada con tetrahidrofurano (2 x 30 mi). La solución resultante fue concentrada al vacio y redisuelta en metanol (74 mi) . El producto cristalizó tras agitar a temperatura ambiente y la suspensión fue diluida con agua (15 mi) . El producto sólido fue aislado por filtración, lavado con 20% de agua en metanol (2 x 30 mi), agua (30 mi) y acetato de etilo (3 x 30 mi) . El producto sólido fue secado bajo vacio a 35°C durante 16 h para dar diosgenil-a-L-ramnopiranosil- ( l-2 ) -b-D-glucopiranósido (4.65 g, rendimiento del 79%) como un sólido blanco.

*H RMN (500 MHz, 3: 1 CDC13 / CD30D) : 55.35 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.94 (dd, J = 1.5, 3.3 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 4.7, 12.0 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.38 (m, 4 H) , 3.25 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.9, 4.7, 13.4 Hz, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 1.94-0.91 (m, 21H) , 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.02 (s, 3H), 0.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.79 (s, 3H) ; 13C RMN (126 MHz, 3:1 CDC13/CD30D) : 5141.80, 123.05, 110.94, 101.93, 100.92, 82.35, 79.97, 79.09, 76.97, 74.19, 72.66, 71.93, 71.80, 69.69, 68.23, 63.38, 63.19, 57.86, 51.53, 42.99, 41.63, 41.09, 39.71, 38.60, 38.21, 33.40, 33.03, 32.78, 32.65, 31.54, 30.89, 30.01, 22.17, 20.47, 18.55, 18.28, 17.51, 15.62; HRMS (TOF ES+) m/z calculado para C3gH620i2Na 745.4139, encontrado 745.4141.

Ejemplo 8: Preparación de un compuesto de Fórmula Y Esquema de Reacción 6 I Paso (i): Preparación de Diosgenil-(4,6-O-(4 metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 3) como se describió anteriormente.

Paso (ii): Preparación de Diosgenil-(2,3,4 tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12 )-(4,6-0-(-metoxibenciliden)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Intermediario 5) como se describió anteriormente.

Paso (iii): Preparación de Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil- (12)-3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) como se describió anteriormente.

Intermediario 7: Paso (iv) Protección selectiva en R7 para proporcionar el Intermediario 7 TBSO-\ ^ Diosgenina - Compuesto C-1 Intermediario 7 Se combinó Diosgenil-(2,3,4-tribenzoil)-a-L-ramnopiranosil-(12) -3-benzoil)-b-D-glucopiranósido (Compuesto X-l) (1.26 g, 1.1 mmol) con imidazol (0.49 g, 7.2 mmol), DMAP (0.10 g, 0.83 mmol) y cloruro de terbutildimetilsililo (0.29 g, 1.9 mmol) a temperatura ambiente en un matraz seco bajo una atmósfera de Ar. Se agregó dimetilformamida (5 mi) para efectuar la disolución y la reacción se calentó a 40°C bajo una atmósfera de Ar durante 1 h. La reacción fue extinguida mediante la adición de acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con NH4C1 acuoso saturado (2 x 100 mi), agua destilada (2 x 100 mi), salmuera (100 mi), se secó con MgSO4 y se evaporó. Se sometió a cromatografía en columna sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo: tolueno (de 5 a 10%) para dar el Intermediario 7 con un rendimiento casi cuantitativo.

XH RMN 500 MHz (CDCl3) d 8.04 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.28-7.15 (m, 7H), 5.75 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz), 5.58 (t, J = 9.7 Hz), 5.47 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 1.6, 3.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.43 (c, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.76 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (d de multipletes, J = 10.8 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.60 (d de multipletes, J = 13.1 Hz, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.05-1.91 (m, 26H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); 13C RMN 126 MHz (CDCI3) d 167.1, 165.8, 165.4, 164.7, 140.3, 133.30, 133.25, 133.0, 130.1, 129.9, 129.9, 129.8, 129.5, 129.4, 129.1, 128.4, 128.4, 128.33, 128.26, 125.4, 122.2, 109.4, 99.9, 97.9, 80.9, 79.43, 79.41, 75.4, 75.2, 72.1, 72.0, 70.6, 69.7, 67.0, 66.9, 64.5, 62.3, 56.6, 50.2, 41.8, 40.4, 39.9, 38.9, 37.3, 37.0, 32.3, 32.0, 31.7, 31.6, 30.4, 30.3, 30.0, 29.8, 29.0, 26.0, 20.9, 19.4, 18.4, 17.5, 17.3, 16.4; ES-MS m/z C73H920i6NaSi calculado: 1275.6052; encontrado: 1275.6040 Intermediario 9: Paso (iv) Acoplamiento de un Sacárido adicional en R6 para proporcionar el intermediario 9 TBSO °-L OBz HO— \ i ' losgemna · i i i i - Intermediario 7 Intermediario 9 Una solución de Intermediario 7 (116 mg, 0.09 mmol) y tamiz molecular 4Á (0.49 g) en diclorometano seco (5 mi) se agitó bajo Ar durante 20 minutos a temperatura ambiente y entonces se enfrió a la temperatura de reacción de -78°C (interna). Se agregó trifluoruro de boro y eterato de dietilo (60 uL, 0.47 mmol) vía una jeringa seguido por una solución de tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-O-benzoil-a/b-L-ramnopiranósido (177 mg, 0.29 mmol) en diclorometano seco (2 mi) vía una cánula a -78 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción fue neutralizada con trietilamina (0.2 mi), filtrada para remover los tamices y concentrada bajo presión reducida. La CCF (30% de acetato de etilo/éter de petróleo) indicó la una desililación significativa del producto de reacción. La desililación completa fue lograda con la adición de fluoruro de tetrabutilamonio (1 mi, 1 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 10 h. La reacción fue repartida en NH4C1 acuoso saturado (100 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 100 mi), salmuera (100 mi), secada con MgSO4 y evaporada hasta sequedad. La cromatografía en columna fue efectuada sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 15% de acetato de etilo: tolueno para dar el Intermediario 9; 76 mg, rendimiento del 69%. 2H RMN 500 MHz (CDCl3) d 8.11 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.74 (d, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.34-7.54 (m, 12H), 7.32 (t, 2H), 7.15-7.27 (m, 5H), 5.81 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 3.6, 10.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 2.0, 3.7 Hz, 1H), 5.54 (t, J =10.4Hz, 1H), 5.51 (t, J =10.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.42 (dd, J =1 .5, 3.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 1 .5 Hz, 1H), 5.12 (d, J =1.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (d de multipletes, J = 10.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 (d de multipletes, J = 13.2 Hz, 1H), 2.44 (t, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.05-1.97 (m, 21H), 1 .33 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C RMN 126 MHz (CDC13) d TBC; ES-MS m/z C94Hioo023Na, calculado 1619.6548; encontrado: ES-MS de baja resolución de 1619.7. 13C RMN 500 MHz (CDC13) 165.9, 165.7, 165.6, 165.5, 165.4, 165.2, 164.5, 140.1, 133.5, 133.2, 133.2, 133.1, 133.0, 132.9, 130.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129.7, 129.7, 129.4, 129.4, 129.3, 129.3, 129.0, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 122.3, 109.3, 99.8, 98.7, 98.0, 80.8, 79.4, 76.2, 76.1, 76.0, 75.4, 72.0, 71.3, 71.2, 70.4, 69.8, 69.6, 67.5, 66.9, 62.2, 61.3, 56.5, 50.1, 41.7, 40.3, 39.7, 38.7, 37.2, 36.9, 32.2, 31.9, 31.6, 31.5, 30.3, 29.9, 28.9 20.8, 19.3, 17.4, 17.2, 17.1 , 16.3, 14.5.

Compuesto Y-2: Paso (iv) Desprotección para proporcionar un compuesto de Fórmula Y i i ' ·· - El Intermediario 9 (82 mg, 0.051 mmol) fue disuelto en 13 mi de metanol/tetrahidrofurano (8:5) a temperatura ambiente y se le agregó metóxido de sodio 5.4 M en metanol (0.01 mL, 0.059 mmol) para llevar la reacción a pH ~ 10. La reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente dando como resultado una conversión del 50% del material inicial al producto deseado como se mencionó via LCMS. Se agregó una carga adicional de metóxido de sodio 5.4 M en metanol (0.011 mi, 0.059 mmol) y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente dando como resultado la conversión completa al producto de acuerdo a lo verificado por LCMS. El material fue neutralizado con resina Amberjet 1200H, filtrada y evaporada para dar un polvo blanco. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 5 a 25% de metanol en diclorometano condujo al aislamiento de 38 mg (85%) de Y2. RMN 500 MHz (3:1 CDCI3/CD3OD) d 5.36 (dd, J = 1.9, 3.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42 (c, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 1.6, 3.4 Hz, 1H), 3.89-3.33 (m, 15H), 3.30 (dq, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.9, 4.6, 13.5 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 12.4 Hz 1H), 2.00 (m, 2H), 1.94-0.91 (m, 21H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 13C RMN 500 MHz (CDCl3) d 141.8, 123.1, 111.0, 103.2, 102.0, 100.7, 82.4, 80.8, 80.0, 78.0, 76.1, 74.2, 73.8, 72.7, 72.3, 72.2, 72.0, 70.9, 69.7, 68.2, 63.4, 62.3, 57.9, 51.5, 43.0, 41.6, 41.1, 39.7, 38.6, 38.2, 33.4, 33.0, 32.8, 32.6, 31.5, 30.9, 30.0, 22.2, 20.5, 18.5, 18.5, 18.3, 17.5, 15.6; ES-MS m/z C45H720i6Na, calculado 891 .4718; encontrado 891.4719.

Ejemplo 9: Preparación de un compuesto de Fórmula Y Esquema de Reacción 7: I 1 Ejemplo 10 : Preparación de un compuesto de Fórmula Y Esquema de Reacción 8 : Ejemplo 11: Preparación de un compuesto de Fórmula Y Esquema de Reacción 9: Preparación de un compuesto de Fórmula Y utilizando el Precursor 2 Se apreciará que los compuestos Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, y Y-5 y otros compuestos de Fórmula Y pueden ser preparados a partir del Precursor 2 utilizando los métodos descritos para el Ejemplo (3) para proporcionar el Compuesto X-1. El compuesto X-1 puede entonces ser elaborado por los métodos descritos en el Ejemplo 6 a los Ejemplos 11, para proporcionar los compuestos Y-l a Y-5, respectivamente.

Claims

REIVINDICACIONES Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula X FórmulaX caracterizado porque R1 es una y R4 son cada uno independientemente grupos protectores de R5 es un grupo R6 y R7 son R9 es seleccionado de un grupo que consiste de y un oxígeno protegido por un grupo protector de el método comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente de acilación en una reacción de acilación en presencia de una Fórmula A caracterizado porque R1 es una sapogenina R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de o cuando se juntan forman un grupo dicíclico protector de para proporcionar un compuesto de Fórmula B OH Fórmula B R1 es una R5 es un grupo R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno o cuando se juntan forman un grupo cíclico protector de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento FórmulaC caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de R8 es un grupo y R9 es seleccionado de un grupo que consiste de y un oxígeno protegido por un grupo protector de eelliimmiinnaarr selectivamente los grupos protectores de oxigeno de R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso base se selecciona del grupo que consiste de y El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la base es El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque el paso es llevado hacia fuera en presencia de un El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el solvente se selecciona de un grupo que consiste de tetracloruro de carbono y El método de conformidad con la reivindicación 4 o reivindicación caracterizado porque el solvente es diclorometano o El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la temperatura del paso es inicialmente en un intervalo de a y entonces subsecuentemente incrementado en el transcurso de la reacción a una temperatura en el rango de un intercalo de 10 a El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque el agente de acilación es un anhídrido de ácido o un haluro de El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el agente de acilación se selecciona de un grupo que consiste de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de y cloruro de El método de conformidad con la reivindicación 11 o reivindicación caracterizado porque el agente de acilación es un agente El método de conformidad con la reivindicación 12 o caracterizado porque el agente de acilación es cloruro de El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R6 y R7 de Fórmula A son tomados juntos de un grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste de El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R4 son cada uno independientemente acetilo o El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R8 es seleccionado de un grupo que consiste de El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de agliconas de espiroestanol y agliconas de El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque las agliconas de espiroestanol son seleccionadas de el grupo que consiste de yamogenina metilprotoyamogenina y sales farmacéuticamente isómeros e hidratos del Un método de preparación de un compuesto de Fórmula Y Fórmula Y caracterizado porque es una y R7 son cada uno R7 es H o un R9 se selecciona de un grupo que consiste de OH y sales farmacéuticamente hidratos y solvatos del el método comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A con un agente de acilación en una reacción de acilación en presencia de una Fórmula A caracterizado porque R1 es una R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de o cuando se juntan forman un grupo dicielico protector de para proporcionar un compuesto de Fórmula B FórmulaB es una R5 es un grupo R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo protector de oxigeno o cuando se juntan forman un grupo dicielico protector de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula B con un compuesto de Fórmula C bajo condiciones de acoplamiento FórmulaC caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de R8 es un grupo y R9 es seleccionado de un grupo que consiste de y un oxígeno protegido por un grupo protector de eliminar selectivamente los grupos protectores de oxígeno de R6 y R7 para proporcionar un compuesto de Fórmula Fórmula X caracterizado porque R1 es una y R4 son cada uno independientemente grupos protectores de R5 es un grupo R6 y R7 son R9 es seleccionado de un grupo que consiste de y un oxígeno protegido por un grupo protector de un compuesto de Fórmula X en un compuesto de Fórmula sales farmacéuticamente hidratos y solvatos del El método de la reivindicación 24 para preparar un conpuesto de Fórmula caracterizado porque es una sapogenina de Fórmula F o Formula E caracterizado porque R25 y R27 son independientemente grupos de ésteres farmacéuticamente aceptables o grupos de éter farmacéuticamente R15 es H cuando es un enlace y cuando es un doble A bien es O al mismo tiempo que B es o B es al mismo tiempo que A es bien es H al mismo tiempo que R37B es o es CH3 al mismo tiempo que es o una sal farmacéuticamente o derivados de la Fórmula F caracterizado porque R25 y R27 son independientemente grupos de ésteres farmacéuticamente aceptables o grupos de éter farmacéuticamente R15 es H cuando es un enlace y cuando es un doble R32 es ya sea un grupo hidroxilo o un alcóxido cuando es un enlace o cuando es un doble es H al mismo tiempo gue es o es CH3 al mismo tiempo que es R38 es H o un o una sal farmacéuticamente o derivado del es un enlace al oxigeno de de o o una sal farmacéuticamente o derivado de la misma Fórmula G caracterizado porque independientemente grupos de ésteres farmacéuticamente aceptables o grupos de éter farmacéuticamente R15 es H cuando es un enlace y nada cuando es un doble R32 y SOn cada uno independientemente grupos de ésteres farmacéuticamente aceptables o grupos de éter farmacéuticamente es H al mismo tiempo que es o es CH3 al mismo tiempo que es R38 es H o un o una sal farmacéuticamente o derivado de la R13 es un enlace al oxigeno de de o una sal farmacéuticamente o derivado de la El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso base se selecciona del grupo que consiste de y El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la base es El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el paso es llevado a cabo en presencia de un El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el solvente se selecciona de un grupo que consiste de tetracloruro de carbono y El método de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación caracterizado porque el solvente es diclorometano o El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el paso es efectuado a una temperatura en el intervalo de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la temperatura del paso es inicialmente en un intervalo de a y entonces subsecuentemente incrementado en el transcurso de la reacción a una temperatura en el rango de un intervalo de 10 a El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el agente de acilación es un anhídrido o un haluro de El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el agente de acilación se selecciona de un grupo que consiste de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de y cloruro de El método de conformidad con la reivindicación 35 o la reivindicación caracterizado porque el agente de acilación es un agente El método de conformidad con la reivindicación 36 o caracterizado porque el agente de acilación es cloruro de El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la relación de agente acilante a un compuesto de Fórmula A es de a El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque R6 y de Fórmula A son tomados juntos de un grupo cíclico seleccionado del grupo que El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R4 son cada uno independientemente acetilo o El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque R8 es seleccionado de un grupo que consiste de El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de agliconas de espiroestanol y furoestanol El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque las agliconas de espiroestanol son seleccionados del grupo que consiste de yamogenina y sales farmacéuticamente isómeros e hidratos del El método de conformidad con alguna de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el paso comprende la eliminación de algún grupo protector provisto a un compuesto de Fórmula El método de algunas de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el paso comprende introducir selectivamente un grupo protector de oxígeno a un acoplamiento de un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento tal que R6 sea un Para proporcionar un compuesto de Fórmula Fórmula caracterizado porque R1 es una y R7 son cada una independientemente un grupo protector de R5 es un grupo R6 es un sacárido R9 se selecciona de un grupo que consiste de y un oxigeno protegido por un grupo protector de y convertir un compuesto de Fórmula en un compuesto de Fórmula una sal farmacéuticamente hidrato o solvato del El método de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 47 y caracterizado porque el paso comprende introducir selectivamente un grupo protector de oxigeno a un acoplamiento de un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento tal que R6 sea un sacárido para proporcionar un compuesto de Fórmula como se definió en la reivindicación y remover cualquier grupo protector proporcionado en un compuesto de Fórmula El método de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 47 y caracterizado porque el paso comprende introducir selectivamente un grupo protector de oxigeno a acoplar un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento tal que R6 sea un sacárido proporcionando un compuesto de Fórmula como se definió en la reivindicación convertir una sapogenina R1 a una sapogenina de Fórmula G como se definió en la reivindicación y remover algún grupo protector proporcionado en un compuesto de Fórmula El método de alguna de las reivindicaciones 24 a 47 y caracterizado porque el paso comprende introducir selectivamente un grupo protector de oxígeno a un acoplamiento de un sacárido adecuado bajo condiciones de acoplamiento tal que sea un sacárido proporcionando un compuesto de Fórmula como se definió en la reivindicación convertir una sapogenina R1 a una sapogenina de Fórmula F como se definió en la reivindicación y remover cualquier grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula El método de alguna de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el compuesto de Fórmula Y es seleccionado del grupo que consiste de I El método de cualquiera de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste El método de alguna de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el compuesto de Fórmula Y es seleccionado del grupo que consiste El método de cualquiera de la reivindicaciones 24 a caracterizado porque el compuesto de Fórmula Y es seleccionado del grupo que consiste El método de alguna de las reivindicaciones 24 a caracterizado porque el compuesto de Y es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de sales de ácido alquilsulfónico y sales de y sales de amonio incluyendo sales de El método de alguna de las reivindicaciones caracterizado porque el compuesto de Fórmula X es Un compuesto de Fórmula X Fórmula X caracterizado porque R1 es una R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo protector de R5 es un grupo R6 y R7 son cada uno R9 es Un compuesto de Fórmula X de conformidad con la reivindicación el cual Un compuesto de Fórmula X de conformidad con la reivindicación 59 o reivindicación caracterizado porque cuando es usado en la preparación de un compuesto seleccionado del grupo que consiste y sales farmacéuticamente hidratos y solvatos de las Un compuesto de Fórmula X de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a caracterizado porque cuando es usado en la preparación de un compuesto seleccionado del grupo que consiste y sales farmacéuticamente hidratos y solvatos de las mismas RESUMEN La presente invención proporciona una síntesis mejorada de una clase saponinas la presente invención proporciona un método para discriminar selectivamente entre los grupos hidroxilo de C2 y C3 de una saponina esteroidea monoglicosilada paso clave en la reparación de ésta clase de la presente invención proporciona una gama de derivados de saponina y métodos para insufficientOCRQuality