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TW201350467A - Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 - Google Patents

Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 Download PDF

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TW201350467A
TW201350467A TW102115767A TW102115767A TW201350467A TW 201350467 A TW201350467 A TW 201350467A TW 102115767 A TW102115767 A TW 102115767A TW 102115767 A TW102115767 A TW 102115767A TW 201350467 A TW201350467 A TW 201350467A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
laquinimod
pharmaceutical composition
ethyl
dihydroquinoline
Prior art date
Application number
TW102115767A
Other languages
English (en)
Inventor
Avital Laxer
Konstantin Ulanenko
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
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Abstract

本發明提供包含拉喹莫德(laquinimod)或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物；分離化合物N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽；包含N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之組合物及其製備方法。

Description

N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
在整個本申請案中，引用各種公開案、公開專利申請案及專利案。此等文獻之全部揭示內容係以引用之方式併入本申請案中，以更全面地描述本發明所屬之技術領域的發展水平。
拉喹莫德(laquinimod)係一種已顯示在急性實驗性自體免疫腦脊髓炎(aEAE)模型(美國專利案第6,077,851號)中係有效的化合物。其化學名稱係N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-側氧喹啉-3-甲醯胺且其化學登記號係248281-84-7。拉喹莫德之合成方法及其鈉鹽之製法係揭示於美國專利案第6,077,851號中。拉喹莫德之另一合成方法係揭示於美國專利案第6,875,869號中。包含拉喹莫德鈉之醫藥組合物係揭示於PCT國際申請公開案WO 2005/074899中。
拉喹莫德鈉具有高口服生物利用度且已被建議為用於治療多發性硬化症(MS)之口服调配物(Polman,C.等人，(2005)「Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS」，Neurology.64：987-991；Sandberg-Wollheim M等人，(2005)「48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients」， Mult Scler . 11：S154)。研究亦已顯示拉喹莫德可減少復發型MS中活性MRI損傷的發展(Polman,C.等人，(2005)「Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS」,Neurology.64：987-991)。
本發明提供一種具有以下結構之分離化合物或其鹽：
本發明亦提供一種包含具有以下結構之化合物或其鹽之組合物： 其中該組合物係不含拉喹莫德或其鹽。
本發明亦提供一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使拉喹莫德或其鹽與葡甲胺於水溶液中反應；b)將該水溶液之pH調整至小於2；及c)自該反應混合物分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基- 1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使5-碘-拉喹莫德、葡甲胺及CuI溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中以形成混合物；b)自步驟a)之混合物移除DMF以獲得殘餘物；c)使步驟b)之殘餘物溶解於甲醇中以獲得混合物；d)將矽膠添加至步驟c)之混合物中以獲得懸浮液；e)將步驟d)之懸浮液蒸發至乾；及f)自步驟e)之懸浮液分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供根據文中所揭示之方法製得之N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽、N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑，其中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以大於約0.1重量%(相對於拉喹莫德的量)的含量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑之有效醫藥組合物之方法，其包括a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽的批料；b)使用適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料中的含量；及c)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯 胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物；b)分析該醫藥組合物中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺的存在量；及c)只有該N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之含量相對於拉喹莫德的量係不超過約1.0重量%，才將該醫藥組合物封裝於避光包裝中。
本發明亦提供一種分配包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物的有效批料之方法，其包括：a)獲得該醫藥組合物之批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料之樣品中的總量；d)只有測得該批料之樣品在安定性測試後具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才確認該批料可用於分配；及e)分配該有效批料。
本發明亦提供N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽，其係用作參考標準以檢測包含拉喹莫德或拉喹莫德之醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物中之微量N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化症之患者之方法，其包括對該患者投與可有效治療該患者之多發性硬化症之用量的本發明醫藥組合物。
本發明亦提供一種具有以下結構之分離化合物或其鹽：
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之方法，其包括a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受的鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的含量相對於拉喹莫德的量係不超過約1.0重量%，才包裝該醫藥組合物。
圖1係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之1H-NMR光譜-0.6 ppm/cm。
圖2係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之1H-NMR光譜-0.0994 ppm/cm。
圖3係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之2D-NMR(HMBC)。
圖4係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之2D-NMR(HMQC)。
圖5係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之2D-NMR(COSY)。
圖6係根據實例1A之MEG-LAQ於CD3OD中之13C-NMR光譜。
圖7係根據實例1A之MEG-LAQ之質譜(ES+模式)。
圖8係根據實例1A之MEG-LAQ之FT-IR光譜。
拉喹莫德係具有以下化學結構之小分子：
拉喹莫德
其係已在各種實驗性發炎/自體免疫動物模型(例如實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(多發性硬化症(MS)之動物模型)、發炎性腸病之葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導型結腸炎、I型糖尿病(IDDM)之非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠、格-巴二氏症候群之實驗性自體免疫神經炎(EAN)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's Disease)及類風濕性關節炎)中顯示治療作用之口服免疫調節劑。拉喹莫德於此等模型中之治療活性係源自各種機制效應(包括藉由調節趨化激素介導型T細胞黏附來減少白血球浸入目標組織中、調節細胞因子平衡、負向調節導致抗原呈現改變之II型MHC及對樹突細胞亞群之效應)。
已發現當包含拉喹莫德或其鹽及N-甲基葡糖胺(葡甲胺)之醫藥組合物曝露於極端條件下時，形成雜質。此雜質經鑑定為N-乙基-4-羥 基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺(「MEG-LAQ」)，其具有以下結構：
MEG-LAQ
不希望受特定理論約束，據推測此雜質係經由其中拉喹莫德之氯基係如以上MEG-LAQ結構中所示經取代之取代反應而形成。
本發明提供一種具有以下結構之分離化合物或其鹽：
在一實施例中，該分離化合物係呈單水合物形式。
本發明亦提供一種包含具有以下結構之化合物或其鹽之組合物： 其中該組合物係不含拉喹莫德或其鹽。在一實施例中，該化合物係呈單水合物形式。
本發明亦提供一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使拉喹莫德或其鹽與葡甲胺於水溶液中反應；b)將該水溶液之pH調整至小於2；及c)自該反應混合物分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。在一實施例中，該拉喹莫德係拉喹莫德之鹽。在另一實施例中，該拉喹莫德之鹽係鈉鹽。
本發明亦提供一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使5-碘-拉喹莫德、葡甲胺及CuI溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中以形成混合物；b)自步驟a)之混合物移除DMF以獲得殘餘物；c)使步驟b)之殘餘物溶解於甲醇中以獲得混合物；d)將矽膠添加至步驟c)之混合物中以獲得懸浮液；e)將步驟d)之懸浮液蒸發至乾；及f)自步驟e)之懸浮液分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
在一實施例中，在步驟b)之前，於35-38℃下攪拌步驟a)之混合物2小時。在另一實施例中，藉由於2 mbar真空下進行DMF蒸餾來實 現步驟b)。在另一實施例中，藉由在矽膠上進行急驟管柱層析來實現步驟f)。
本發明亦提供根據文中所揭示之方法製得之N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供一種包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽、N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物，其中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以大於約0.1重量%(相對於拉喹莫德的量)的含量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
在本發明之一實施例中，N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以大於約0.2重量%(相對於拉喹莫德的量)的含量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。在另一實施例中，N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以不超過約1.0重量%(相對於拉喹莫德的量)的含量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
在一實施例中，該醫藥組合物係小於一週之久，且在該小於一週期間之溫度係不超過周圍溫度。在另一實施例中，該至少一種醫藥上可接受之載劑係硬脂酸鎂。
在一實施例中，該醫藥組合物包含拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽係鈉鹽。在另一實施例中，該醫藥組合物係呈膠囊形式。在另一實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑形式。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑之有效醫藥組合物之方法，其包括a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽的批料；b)使用適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料中的含量；及c)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物；b)分析該醫藥組合物中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺的存在量；及c)只有該N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之含量相對於拉喹莫德的量係不超過約1.0重量%，才將該醫藥組合物封裝於避光包裝中。
本發明亦提供一種分配包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物的有效批料之方法，其包括：a)獲得該醫藥組合物之批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料之樣品中的總量；d)只有測得該批料之樣品在安定性測試後具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才確認該批料可用於分配；及e)分配該有效批料。
在一實施例中，該醫藥組合物包含拉喹莫德之醫藥上可接受之 鹽(其係鈉鹽)。
本發明亦提供N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽，其係用作參考標準以檢測包含拉喹莫德或拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中之微量N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化症之患者之方法，其包括對該患者投與可有效治療該患者之多發性硬化症之用量的本發明醫藥組合物。
本發明亦提供一種具有以下結構之分離化合物或其鹽：
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之方法，其包括a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不超過約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
本發明亦提供一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受的鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c) 在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的含量相對於拉喹莫德的量係不超過約1.0重量%，才包裝該醫藥組合物。
除非另外指出，否則文中所揭示之各實施例可與本發明之各其他實施例組合。
關於文中所揭示之任何範圍，其意指該範圍內之所有百分之一、十分之一及整數單位量係作為本發明之部分經明確揭示。因此，例如，0.01 mg至50 mg意指本發明之實施例包括0.02、0.03...0.09；0.1、0.2...0.9；及1、2...49 mg單位量。
本發明亦意欲包括在文中所揭示之化合物上出現的原子之所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。作為一般實例且無限制，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。
應注意：當未與其他標記一起使用時，在整個本申請案中的結構中碳之任何標記意欲表示碳之所有同位素，例如12C、13C或14C。另外，包含13C或14C的任何化合物可明確具有文中所揭示之任一化合物之結構。
另外應注意：當未與其他標記一起使用時，在整個本申請案中的結構中氫之任何標記意欲表示氫之所有同位素，例如1H、2H或3H。另外，包含2H或3H的任何化合物可明確具有文中所揭示之任一化合物之結構。
通常，可使用適當的同位素標記反應物代替所用的非標記反應物藉由熟悉此項技術者已知的習知技術或藉由與彼等文中所揭示之實 例中所述者類似的方法來製備同位素標記化合物。
化合物之特徵係指化合物顯示的任何品質，例如峰或滯留時間(如藉由1H核磁共振光譜法；質譜法；紅外、紫外或螢光分光光度法；氣相層析法；薄層層析法；高效液相層析法(HPLC)；元素分析；艾姆氏試驗(Ames test)測定)、溶解性、安定性及可藉由分析方法測定的任何其他品質。當已知化合物之該等特徵時，該資訊可用於(例如)篩選或測試該化合物在樣品中之存在。可藉由適宜裝置(例如HPLC)測定存在於樣品中之化合物之數量或重量百分比。
用於篩選或測試化合物存在於樣品中之分析方法之「檢測極限」係該樣品中的化合物無法被所用分析方法檢測到的臨限值。例如，HPLC方法對包含拉喹莫德之樣品中之MEG-LAQ之檢測極限係0.1重量%(相對於拉喹莫德的量)。
如文中所使用，「原料藥(drug substance)」係指藥品中的活性成分，其在診斷、治癒、減輕、治療或預防疾病中提供藥理活性或其他直接效應，或影響人體或動物體之結構或任何功能。
如文中所使用，「藥品(drug product)」係指包含該原料藥及至少一種醫藥上可接受之載劑之成品劑型。
如文中所使用，「分離」化合物係在一種確定分離作用後自粗製反應混合物分離的化合物。該分離作用必需包括使該化合物與該粗製反應混合物之其他已知組分及一些雜質、未知副產物及該粗製反應混合物中允許保留的殘餘量的其他已知組分分離。純化係一種確定分離作用之一個實例。
如文中所使用，「不含」一種化學實體之組合物意指在一種欲自該組合物分離該化學實體來純化該組合物之確定作用後該組合物含有(若有)無法避免之量的該化學實體。如文中所使用，「不含」拉喹莫德或其鹽之組合物(若存在)意指拉喹莫德或其鹽相對於MEG-LAQ的 量(以重量計)係少數組分。
如文中所使用，「安定性測試」係指於特定時間間隔及各種環境條件(例如溫度及濕度)下進行以觀察藥品在指定的儲存期限內是否降解及降解程度的測試。該等測試的特定條件及時間係加速預期該藥品在儲存期限內遇到的條件。例如，對於成品藥物之安定性測試之詳細要求係編纂於21 C.F.R §211.166(其全部內容係以引用之方式併入本文)。
如文中所使用，「X週之久」的醫藥組合物係指自製得該醫藥組合物起的時段(在此案中係1週)。
如文中所使用，「周圍溫度」係指約20℃至約30℃的溫度。
如文中所使用，用於可測量數值之「約」意指位於用於測量之分析方法之標準誤差範圍內的數值。
如文中所使用，如有效實現一目標的量中的「有效」意指當組分以本揭示內容的方式使用時，足以產生與合理效益/風險比相當的指示治療反應且無過度不良副反應(例如毒性、刺激或過敏反應)的量。例如，有效治療多發性硬化症的量。具體有效量將隨諸如下列之因素而變化：所治療的特定病症、患者的身體狀況、所治療的哺乳動物類型、治療持續時間、同步療法(若有)的性質及所用的具體調配物及化合物或其衍生物之結構。
如文中所使用，「治療」包括(例如)失調症及/或疾病之症狀之抑制、退化、停止或緩解。如文中所使用，「抑制」患者的疾病進展或疾病併發意指預防或降低該疾病進展及/或疾病併發。如文中所述，「改善」或「緩解」病症或狀態應意指解除或減輕該病症或狀態的症狀。
劑量單元可包括單一化合物或化合物之混合物。可製備用於口服劑型(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑及粒劑)之劑量單元。
拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽包括鋰-、鈉-、鉀-、鎂-、鈣-、錳-、銅-、鋅-、鋁-及鐵鹽。拉喹莫德之鹽調配物及其製備方法係描述於例如美國專利申請公開案第2005/0192315號及PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，該等案件以引用之方式併入本申請案中。
拉喹莫德可與根據預期投藥形式適當選擇且符合習知醫藥實踐的適宜醫藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在文中統稱為醫藥上可接受之載劑)混合投與。該單元將呈適用於口服的形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥上可接受的載劑混合並以錠劑或膠囊、脂質體或聚結粉末形式共投與。適宜固體載劑之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。膠囊或錠劑可容易調配且可製備成易於吞嚥或咀嚼；其他固體形式包括粒劑及散裝粉末(bulk powders)。
錠劑可包含適宜的黏結劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動引發劑及融解劑。例如，就口服錠劑或膠囊之劑量單位形式而言，該活性藥物組分可與口服非毒性醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素及類似物)組合。適宜的黏結劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米澱粉、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、聚維酮、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石及類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及類似物。
可用於調配本發明之口服劑型之技術、醫藥上可接受之載劑及賦形劑之具體實例係描述於(例如)美國專利案第7,589,208號、PCT國 際申請公開案第WO 2005/074899、WO 2007/047863及2007/146248號中。
用於製備可用於本發明之劑型之一般技術及組合物係描述於以下參考文獻中：Modern Pharmaceutics，第9及10章(Banker及Rhodes編輯，1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman等人，1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976); Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing.Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones編輯，1992); Advances in Pharmaceutical Sciences，第7卷(David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity編輯，1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第36輯(James McGinity編輯，1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編輯，1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson編輯); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes編輯)。此等參考文獻之全文係以引用之方式併入本申請案中。
參照以下實驗細節將更好地瞭解本發明，但熟悉此項技術者將容易明白詳細闡述的具體實驗係僅說明如隨附申請專利範圍中更全面描述之本發明。
實驗細節： 實例1A：MEG-LAQ之形成
藉由於回流條件下將空氣鼓入拉喹莫德鈉及葡甲胺之水溶液中約1個月來獲得足夠用於對化學結構進行特徵分析的MEG-LAQ量。用水稀釋該所得溶液兩次並用濃鹽酸酸化至pH1-2。過濾該水溶液，接著用氯仿萃取。隨後，將濃氫氧化銨溶液添加至該水溶液中，直至中和。蒸發該溶液並用甲醇沖洗所得棕色糖漿。使葡甲胺固化並過濾，接著將矽膠添加至該甲醇溶液中。蒸發該溶劑並藉由矽膠管柱層析法(流動相：含於二氯甲烷中之20%甲醇)純化所得混合物。藉由NMR、MS、元素分析及FT-IR對所得化合物之樣品進行特徵分析，其顯示該化合物對應於以下分子結構：
N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
化學式：C26H33N3O8
分子量：515.556
MEG-LAQ
元素分析
於Perkin-Elmer 2400系列II C H N分析儀上進行元素分析測試。針對MEG-LAQ之結果係顯示於下表1中。根據該等元素分析結果，十分一致的是，該MEG-LAQ係呈單水合物形式。
NMR光譜法
在Bruker Avance III-700NMR光譜儀上，於CD3OD中進行MEG-LAQ之1H-NMR及13C-NMR特徵分析，且其包括常規實驗及三個2D實驗。光譜係顯示於圖1-6中。
質子及碳之歸屬係非常複雜。專注於1H-NMR光譜中之2.6-2.9 ppm區域係有用：可觀察到四個較大單重峰，其對應於糖部分之胺之N-甲基。對應碳出現在42-48 ppm區域。出現該四個峰之原因最可能係溶液中存在四個構象異構體：首先，兩個可能的醯胺旋轉異構體(參見拉喹莫德鈉原料藥之NMR結果)，且隨後各旋轉異構體提供一對訊號組，因為該N-苯基-N-乙基醯胺部分係處於雜環之平面外，從而產生聯苯型對掌性。當此對掌性元素連接至該光學活性糖時，形成兩個可能互變的非對映異構體。在相同區域內，可觀察到四個額外的次要類似訊號，其等可能係源自反應期間的部分糖差向異構作用。
質譜法
於Q-TOF Micro-TM-MICROMASS(TOF)質譜儀上使用正離子模式(ES+)下的電噴霧電離獲得MEG-LAQ的質譜。
該質譜係顯示於圖7中且係與算得之MEG-LAQ分子量一致。
MEG-LAQ之ES+質譜中之主訊號分佈係顯示於表2中。
FT-IR
使用Nicolet 6700「Thermo Scientific」FT-IR裝置測量MEG-LAQ之衰減全反射(ATR)FT-IR光譜。圖8顯示一典型光譜。頻帶分配之匯 總係顯示於表3中。
討論：
當在LAQ調配物中使用葡甲胺時，MEG-LAQ可於特定條件下形成。例如，於40℃及75%相對濕度(加速條件)下形成MEG-LAQ。亦於室溫及<0.1%下形成MEG-LAQ。
實例1B：MEG-LAQ之形成
自以下反應獲得MEG-LAQ：
以自2-胺基-6-氯苯甲酸製備拉喹莫德之類似方式，自2-胺基-6-碘苯甲酸製備5-碘-拉喹莫德(一種新穎化學實體)(參見例如美國專利案第6,077,851號及Wennerberg等人，Organic Process Research & Development(2007)，11(4)：674-680，其等全部內容係各以引用之方式併入本文中)。5-碘-拉喹莫德之製法係如下所示：
於35-38℃及惰性氣氛下，將5-碘-拉喹莫德(2.0 g，4.46 mmol)、葡甲胺(3當量，2.6 g，13.4 mmol)及CuI(0.4 g，1.9 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(DMF，18 ml)中。於35-38℃下攪拌該反應混合物2小時，接著於2 mbar真空下進行DMF蒸餾。將該綠色油性殘餘物溶解於100 ml甲醇中並添加矽膠(15 g，0.06-0.2 mm)中。將該懸浮液蒸發至乾。藉由於矽膠(0.04-0.06 mm)上進行急驟管柱層析來獲得純產物。流動相-含於二氯甲烷中之15%甲醇。產量：0.88 g(38%)。
如實例1A中所述，可在過量很多的葡甲胺、加速條件及水性介質下形成MEG-LAQ。然而，氯原子經葡甲胺之二級胺取代係不利，且因此，此化學轉變係較慢(約1個月)且所得之MEG-LAQ可伴有拉喹莫德之其他降解產物。因此，需要進行冗繁的純化作用以自該反應混合物分離MEG-LAQ。
相比之下，根據實例1B之MEG-LAQ之合成係直接完成。雖然此芳族氯親核取代係罕見，但於溫和條件下使用催化量的CuI會促進快速反應。因此，實例1B之方法係優於實例1A。
實例2：包含拉喹莫德鈉之調配物之製法
根據如PCT國際申請公開案第WO 2007/146248號之實例2中所述之方法來製造拉喹莫德膠囊，該案之全部內容係以引用之方式併入本文中。進行WO 2007/146248之實例2之步驟。
MEG-LAQ於所製得之膠囊中之含量係低於HPLC的檢測極限或相對於拉喹莫德的量係不超過1.0重量%。
討論：
實例2顯示：在大規模生產中，可製備具有不可檢測濃度或低濃 度的MEG-LAQ(不超過1.0重量%)之拉喹莫德之醫藥組合物。

Claims (28)

  1. 一種分離化合物，具有以下結構： 或其鹽。
  2. 如請求項1之分離化合物，其係呈單水合物形式。
  3. 一種組合物，其包含具有以下結構之化合物或其鹽： 其中該組合物不含拉喹莫德(laquinimod)或其鹽。
  4. 如請求項3之組合物，其中該化合物係呈單水合物形式。
  5. 一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使拉喹莫德或其鹽與葡甲胺於水溶液中反應；b)將該水溶液之pH調整至小於2；及c)自該反應混合物分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯 胺。
  6. 如請求項5之方法，其中該拉喹莫德之鹽係鈉鹽。
  7. 一種製備N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之方法，其包括以下步驟：a)使5-碘-拉喹莫德、葡甲胺及CuI溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中以形成混合物；b)自步驟a)之混合物移除DMF以獲得殘餘物；c)使步驟b)之殘餘物溶解於甲醇中以獲得混合物；d)將矽膠添加至步驟c)之混合物中以獲得懸浮液；e)將步驟d)之懸浮液蒸發至乾；及f)自步驟e)之懸浮液分離並獲得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
  8. 如請求項7之方法，其中於步驟b)之前將該步驟a)之混合物於35-38℃攪拌2小時。
  9. 如請求項7或8之方法，其中步驟b)係於2 mbar真空下進行DMF蒸餾而達成。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中步驟f)係藉由在矽膠上急驟管柱層析而達成。
  11. 一種藉由如請求項5至10中任一項之方法製得之N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
  12. 一種醫藥組合物，其包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽、N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽及至少一種醫藥上可接受 之載劑，其中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以量大於約0.1重量%相對於拉喹莫德的量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以量大於約0.2重量%相對於拉喹莫德的量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
  14. 如請求項12或13之醫藥組合物，其中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺係以量不大於約1.0重量%相對於拉喹莫德的量(根據HPLC方法測定)存在於該醫藥組合物中。
  15. 如請求項12至14中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係小於一週之久，且在該小於一週期間之溫度不超過周圍溫度。
  16. 如請求項12至15中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種醫藥上可接受之載劑係硬脂酸鎂。
  17. 如請求項12至16中任一項之醫藥組合物，其包含拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽，該鹽係鈉鹽。
  18. 如請求項12至17中任一項之醫藥組合物，其係呈膠囊形式。
  19. 如請求項12至17中任一項之醫藥組合物，其係呈錠劑形式。
  20. 一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑之有效醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之批料；b)使用適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料中的量；及 c)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不大於約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
  21. 一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物；b)分析該醫藥組合物中N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺的存在量；及c)只有N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺之含量相對於拉喹莫德的量不大於約1.0重量%，才將該醫藥組合物封裝於避光(light-resistant)包裝中。
  22. 一種分配包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物之有效批料之方法，其包括：a)獲得該醫藥組合物之批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該批料之樣品中的總量；d)在安定性測試後只有測得該批料之樣品具有相對於拉喹莫德的量不大於約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才確認該批料用於分配；及e)分配該有效批料。
  23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽，該鹽係鈉鹽。
  24. 一種N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺或其鹽，其係用作參考標準以檢測包含拉喹莫德或拉喹莫德之醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物中之微量N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺。
  25. 一種治療罹患多發性硬化症之患者之方法，其包括對該患者投與可有效治療該患者之多發性硬化症之量的如請求項12至19中任一項之醫藥組合物。
  26. 一種分離化合物，具有以下結構： 或其鹽。
  27. 一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽的批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得該批料具有相對於拉喹莫德的量不大於約1.0重量%的N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺，才自該批料製備該醫藥組合物。
  28. 一種製備包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之包裝醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得包含拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物批料；b)對該批料之樣品進行安定性測試；c)在安定性測試後，藉由適宜裝置測定N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的總量；及d)只有測得N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺在該樣品中的含量相對於拉喹莫德的量不大於約1.0重量%，才包裝該醫藥組合物。
TW102115767A 2012-05-08 2013-05-02 Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 TW201350467A (zh)

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