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TW201348212A - 羧酸化合物 - Google Patents

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TW201348212A
TW201348212A TW102117615A TW102117615A TW201348212A TW 201348212 A TW201348212 A TW 201348212A TW 102117615 A TW102117615 A TW 102117615A TW 102117615 A TW102117615 A TW 102117615A TW 201348212 A TW201348212 A TW 201348212A
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TW
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compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
cancer
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TW102117615A
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TWI619704B (zh
Inventor
Seiji Hori
Futoshi Hasegawa
Daisuke Urabe
Hirotaka Kurebayashi
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Astrazeneca Ab
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Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co, Astrazeneca Ab filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of TW201348212A publication Critical patent/TW201348212A/zh
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Abstract

本發明係關於選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體，□其中可變基團X、R1、R2、R3、m、n及p係如本文中所定義。本發明亦係關於製備至少一種該實體及可用於其製備之中間體之方法、含有至少一種該實體之醫藥組合物、至少一種該實體在製備藥劑中之用途及至少一種該實體在治療諸如過敏性疾病、自體免疫疾病、病毒性疾病及癌症等病狀中之用途。

Description

羧酸化合物
本發明係關於新穎羧酸化合物及更特定而言某些可用作TLR7激動劑且同時可較TLR8及hERG展現有利選擇性之羧酸化合物。本發明亦係關於製備該等化合物及可用於其製備中之中間體之方法、含有該等化合物之醫藥組合物、該等化合物在製備藥劑中之用途及該等化合物在治療由TLR7介導之病狀(例如過敏性疾病、自體免疫疾病、病毒性疾病及特定而言癌症)中之用途。
類鐸受體(toll-like receptor)(TLR)表現於各種免疫細胞(包含巨噬細胞及樹突細胞(DC))上。TLR識別稱為病原體相關分子模式(PAMP)之病原上的分子基序。迄今為止，在人類中已鑑別出13種TLR，該等TLR包含限制於細胞表面之TLR 1、2、4、5及6及表現於核內體中之TLR 3、7、8及9。不同TLR識別不同病原體衍生之配體，例如TLR2(細菌脂蛋白)、TLR3(雙鏈RNA/聚(I：C))、TLR4(脂多糖)、TLR5(鞭毛蛋白)、TLR7(單鏈RNA)及TLR9(含有CpG之DNA)。抗原呈遞細胞(例如DC)上之TLR之連接可產生促炎性細胞因子，使DC成熟，且引發獲得性免疫系統。TLR7及TLR9係由漿細胞樣樹突細胞(pDC)表現且配體識別會導致分泌干擾素-α(INF-α)。在各種鼠類腫瘤模型中，使用細菌或病毒組份(其以單一療法及/或與抗腫瘤劑組合投用)探究TLR之活化效應之臨床前研究已展示腫瘤生長抑制。
已闡述若干小分子TLR7激動劑，包含咪唑并喹啉、咪喹莫特(imiquimod)，其用於治療多種皮膚病學病狀，例如生殖器疣、觸染性 軟疣及黑素瘤。在黑素瘤之情形下，局部施加之咪喹莫特(ALDARATM,Pharmaceuticals,Bristol,TN)顯示，在皮膚轉移性黑素瘤及惡性雀斑樣痣中具有治療反應且已證明可治療表淺性基底細胞癌(BCC)。臨床前及臨床研究指示，咪喹莫特很可能經由誘導1型IFN及IFN誘導基因起作用，其繼而可直接影響腫瘤細胞生長及/或約束獲得性免疫系統之組成部分。852A係另一種咪唑并喹啉，與咪喹莫特不同，其適於全身投與。目前，852A處於多種癌症適應症(包含黑素瘤)之II期臨床試驗。
然而，仍需要研發其他TLR7激動劑，預計與其他已知TLR7激動劑(例如852A)相比，由於其具有優良功效及/或有利物理性質(例如，較高溶解性及/或較低血漿蛋白結合性)及/或有益毒性特徵及/或有益代謝特徵而可更有效地治療疾病(例如，癌症)。
如本文中所顯示，本發明之羧酸化合物可能能夠在活體外活化TLR7。由於此活性，本發明化合物可以單一療法或與其他化學治療劑或放射治療方案組合之形式具有預防及/或治療人類疾病(例如，癌症)之價值。
此外，本發明化合物可較TLR8對於TLR7具有令人吃驚之有利選擇性。TLR7及TLR8具有不同細胞表現且由此使用選擇性激動劑刺激會誘導不同細胞因子譜。TLR8刺激(使用TLR8選擇性激動劑或TLR7/8雙重激動劑)使得促炎性細胞因子(包含TNFα、IL-1β及IL-6)之含量有所增加(Gorden等人(2005)J.Immunol.174,1259-1268)。相反，TLR8刺激可使得IFNα之含量有所降低。因此，TLR7選擇性激動劑可有益於誘導IFNα，此對於阻抑在過敏性疾病中增多之Th2細胞因子而言較為重要(Huber等人(2010)J.Immunol.185；813-817)。此外，藉由使化合物較TLR8對於TLR7具有選擇性可減小促炎性細胞因子之誘導，由此避免人類之發炎性反應。
另外，本發明化合物可具有令人吃驚之有利hERG譜。對於hERG離子通道具有顯著活性之化合物並不有益，此乃因該活性與發生尖端扭轉型室性心動過速(Torsades de Pointes)及心臟死亡有關。
因此，本發明之第一態樣提供至少一種該實體，其選自式(I)化合物：
其中：n為0、1或2；m為1或2；p為1、2或3，前提係在X係氧時p為2或3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R 1 係選自氫、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基及甲醯基；R 2 係選自氫及C1-4烷基；或R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成選自視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和及不飽和4員至6員雜環基環之環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；R 3 係選自氫、羥甲基及2-羥乙基；及其醫藥上可接受之鹽。
圖1
圖1係實例18之化合物(形式B)之差示掃描熱量測定(DSC)跡線。x軸展示溫度(℃)且y軸展示熱流量(瓦/g)。
圖2
圖2係實例19之化合物(形式A)之差示掃描熱量測定(DSC)跡線。x軸展示溫度(℃)且y軸展示熱流量(瓦/g)。
圖3
圖3係實例20之化合物(形式E)之差示掃描熱量測定(DSC)跡線。x軸展示溫度(℃)且y軸展示熱流量(瓦/g)。
圖4
圖4係實例21之化合物(形式A)之差示掃描熱量測定(DSC)跡線。x軸展示溫度(℃)且y軸展示熱流量(瓦/g)。
圖5
圖5係實例18之化合物(形式B)之X射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示強度。
圖6
圖6係實例19之化合物(形式A)之X射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示強度。
圖7
圖7係實例20之化合物(形式E)之X射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示強度。
圖8
圖8係實例21之化合物(形式A)之X射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示強度。
圖9
圖9展示實例3之化合物之鼠類同系腎癌：Renca之腫瘤生長抑制 活性之結果(平均值及SD)。X軸：接種後天數，Y軸：腫瘤體積，開放菱形：0.5%甲基纖維素治療組，閉合圓：實例3之化合物治療組，*：相對於媒劑，p<0.05。
圖10
圖10展示實例4之化合物之鼠類同系腎癌：Renca之腫瘤生長抑制活性之結果(平均值及SD)。X軸：接種後天數，Y軸：腫瘤體積，開放菱形：0.5%甲基纖維素治療組，閉合圓：實例4之化合物治療組，*：相對於媒劑，p<0.05。
圖11
圖11展示LM8腫瘤生長抑制活性中之轉移研究之結果(平均值及SD)。X軸：NT意指無治療且RT意指放射(2Gy×連續5天)，Y軸：第36天之肺重量，*：相對於媒劑，p<0.05，#：相對於RT，p<0.05。
圖12
圖12展示CT26中之存活研究結果。NT意指無治療且RT意指放射(2Gy×連續5天)。閉合圓：NT，閉合正方形：RT，閉合三角形：RT及實例3之化合物之組合。
圖13
圖13展示CT26中之存活研究結果。NT意指無治療且RT意指放射(2Gy×連續5天)。閉合圓：NT，閉合正方形：RT，閉合三角形：RT及實例4之化合物之組合。
應理解，上文所定義之某些式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可因一或多個不對稱碳原子而以光學活性或外消旋形式存在，本發明範圍包含任一該光學活性或外消旋形式。可藉由業內熟知之有機化學之標準技術實施光學活性形式之合成，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由外消旋形式之拆分。可使用下文所提及之標準實驗室技術評估上述活性。
應理解，上述某些式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(例如，水合形式)存在。應理解，本發明涵蓋所有該等溶劑化形式。
亦應理解，某些式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可以結晶形式存在且展現多態現象。本發明涵蓋所有該等形式。
術語「C1-4烷基」欲指長度為1至4個碳原子之飽和碳鏈，其可為直鏈或具支鏈。然而，在提及諸如「丙基」等個別烷基時，此僅特定地係指直鏈形式，且在提及諸如第三丁基等個別具支鏈烷基時，此僅特定地係指具支鏈形式。「C1-4烷基」之非限制性實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基及第三丁基。術語「C2-4烷基」及「C1-3烷基」可作相應理解。
術語「C1-3烷氧基」欲指具有長度為1至3個碳原子之飽和碳鏈之烷氧基，其可為直鏈或具支鏈。然而，在提及諸如「丙氧基」等個別烷氧基時，此僅特定地係指直鏈形式，且在提及諸如異丙氧基等個別具支鏈烷氧基時，此僅特定地係指具支鏈形式。「C1-3烷氧基」之非限制性實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
術語「C1-3烷氧基-C2-4烷基」欲指經C1-3烷氧基取代之C2-4烷基。
術語「其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-」欲指1、2或3個氫原子由氟原子代替之結合至C1-3烷基部分之亞甲基。「其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-」之非限制性實例包含2-單氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
術語「經氰基取代之C1-4烷基」欲指藉由氰基取代之C1-4烷基。
術語「C3-6環烷基」欲指3員至6員飽和環烷基。「C3-6環烷基」之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「C1-4烷基羰基」欲指經C1-4烷基取代之羰基。「C1-4烷基羰 基」之非限制性實例包含乙醯基(acetyl、ethanoyl)、丙醯基、丁醯基、戊醯基、2-甲基丙醯基及3-甲基丁醯基。
術語「藉由R1及R2與其所附接之氮及碳原子一起形成之飽和4員至6員雜環基環」欲指飽和4員、5員或6員雜環基環。該環可視情況含有選自N、O及S之另一雜原子，其中該N原子可視情況經C1-3烷基取代。該等飽和4員至6員雜環基環之非限制性實例包含吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。
在「飽和或不飽和4員至6員雜環基環」在N原子上經C1-3烷基取代之情形下，可用N原子上之任一氫原子可由C1-3烷基代替。可視情況經C1-3烷基取代之「可用」氮原子之非限制性實例係六氫吡嗪-1-基之4位處之氮。
術語「藉由R1及R2與其所附接之氮及碳原子一起形成之不飽和4員至6員雜環基環」欲指不飽和4員、5員或6員雜環基環。該環可視情況含有選自N、O及S之另一雜原子，其中該N原子可視情況經C1-3烷基取代。「不飽和4員至6員雜環基環」之非限制性實例包含不飽和5員及6員雜環基環。不飽和4員至6員雜環基環之其他非限制性實例包含咪唑基、吡唑基及噻唑基。
在一實施例中，至少一種實體係選自式(IA)化合物： 及其醫藥上可接受之鹽，其中X、R 1 、R 2 、R 3 、m、n及p之值可採用上文式(I)中所定義值中之任一者。
下文指示式(I)及/或式(IA)中之X、R 1 、R 2 、R 3 、m、n、及p可採用之值之非限制性實例。該等值可與本文所定義之定義、申請專利範圍、態樣及/或實施例中之任一者一起使用以提供本發明之其他實施例或申請專利範圍，且除非上下文並不允許，否則任一數量之該等可變基團定義可彼此以任一組合使用以形成其他實施例、態樣及/或申請專利範圍。
(i)m為1；(ii)m為2；(iii)n為0或1；(iv)n為0；(v)n為1；(vi)n為2；(vii)X為單鍵且p為1；(viii)X係氧原子且p係2；(ix)X係氧原子且p係3；(x)R 1 係選自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基及甲醯基；(xi)R 1 係選自乙基、2-單氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及乙醯基；(xii)R 1 係選自乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及乙醯基；(xiii)R 1 係選自C1-4烷基；(xiv)R 1 係選自C1-3烷基；(xv)R 1 係選自甲基、乙基及丙基；(xvi)R 1 係視情況經1、2或3個氟原子取代之乙基；(xvii)R 1 係乙基； (xviii)R 1 係2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；(xix)R 1 係2,2-二氟乙基；(xx)R 1 係2,2,2-三氟乙基；(xxi)R 1 係選自C1-4烷基羰基；(xxii)R 1 係乙醯基；(xxiii)R 2 係選自氫及C1-4烷基；(xxiv)R 2 係選自氫及C1-2烷基；(xxv)R 2 係氫或甲基；(xxvi)R 2 係氫；(xxvii)R 1 及R 2 與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；(xxviii)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；(xxix)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡嗪基環，其中4位處之氮原子視情況經C1-3烷基取代；(xxx)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基或嗎啉基環，其中4位處之氮原子視情況經C1-3烷基取代；(xxxi)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶基環；(xxxii)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之不飽和5員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；(xxxiii)R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成咪唑基環；(xxxiv)R 3 係氫、羥甲基或2-羥乙基； (xxxv)R 3 係氫或2-羥乙基；且(xxxvi)R 3 係2-羥乙基。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係單鍵，p為1，且n為0或1。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係單鍵，p為1，n為0或1，且R 2 係氫。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係單鍵，p為1，n為0或1，且R1及R2與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係單鍵，p為1，且n為0。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係單鍵，p為1，n為0，且R 2 係氫。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係氧，p為3，且n為0。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係氧，p為3，n為0，且R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中X係氧，p為3，n為0，且R 1 及R 2 與毗鄰氮原子及碳原子一起組合形成吡咯啶基或咪唑基。
在本發明之一實施例中，提供式(I)或式(IA)之化合物，其中m為1且R 3 係2-羥乙基。
在本發明之一實施例中，提供選自以下之至少一種實體：式(I) 化合物及/或式(IA)化合物，其中：n為0或1；m為1；p為1或3，前提係在X係氧時p為3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R1係選自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基及C1-4烷基羰基；R2係氫；或R1及R2與其所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶基、咪唑基或嗎啉基環；R3係氫或2-羥乙基；及其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一實施例中，提供選自以下之至少一種實體：式(I)化合物及/或式(IA)化合物，其中：n為0；m為1；p為1；X係單鍵；R 1 係選自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基及C1-4烷基羰基；R 2 係氫；或R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶基、咪唑基或嗎啉基環；R 3 係氫或2-羥乙基；及其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一實施例中，提供選自以下之至少一種實體：式(I) 化合物及/或式(IA)化合物，其中：n為0；m為1；p為1；X係單鍵；R 1 係C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團；R 2 係氫；且R 3 係氫或2-羥乙基；及其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一實施例中，提供選自以下之至少一種實體：2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸；2-((4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸；2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸；2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸；3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)丙酸；3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)丙酸；2-(N-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙醯胺基)乙酸；1-(3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸；3-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)丙酸；2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)乙酸；2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸；1-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-甲酸；1-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸；及其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸及其醫藥上可接受之鹽之之至少一種實體。
在本發明之一實施例中，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸之醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
在本發明之一實施例中，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
在本發明之一實施例中，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸。
在本發明之一實施例中，提供選自(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
本發明之另一態樣係本文所定義實施例中之任一者，前體係個別地否認一或多個具體實例(例如實例1、實例2、實例3、實例4、實例5、實例6等)。
如前文所提及，一些式(I)化合物可展現多態現象。眾所周知，可使用習用技術分析結晶材料，例如X射線粉末繞射(在下文中係XRPD)分析、差示掃描熱量測定(在下文中係DSC)、熱重分析(在下文中係TGA)、漫反射紅外傅立葉變換(DRIFT)光譜、近紅外(NIR)光譜、溶液及/或固態核磁共振光譜。可藉由卡爾-費希爾分析(Karl Fischer analysis)測定該等結晶材料之水含量。
根據一實例，實例3之化合物展現多態現象且本文鑑別出三種結晶形式。
因此，本發明之另一態樣係(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之形式B。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式B)，其具有在約2θ=6.5°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式B)，其具有在約2θ=9.5°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式B)，其具有在約2θ=6.5°及9.5°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式B)，其具有在約2θ=6.5、9.5、10.1、10.9、13.9、15.2、16.5及16.8°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式B)，其具有與圖5中所展示X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
本發明之另一態樣係(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之形式A。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=7.9°處具有至少一個特定 峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=12.4°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=7.9°及12.4°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=7.9、10.9、12.4、13.1、14.7、15.7、16.3及17.0°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有與圖6中所展示X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
本發明之另一態樣係(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之形式E。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式E)，其具有在約2θ=8.2°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基) 乙酸之結晶形式(形式E)，其具有在約2θ=11.6°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式E)，其具有在約2θ=8.2°及11.6°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式E)，其具有在約2θ=8.2、11.6、11.9、12.9、14.7、15.6、16.3及18.3°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式E)，其具有與圖7中所展示X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
已發現實例4之化合物亦展現多態現象，且本文鑑別出一種結晶形式。
因此，本發明之另一態樣係(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之形式A。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=10.9°處具有至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=12.3°處具有至少一個特定 峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=10.9°及12.3°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有在約2θ=7.9、10.9、12.3、13.0、15.7、16.3、16.9及17.8°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明之另一態樣，提供(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之結晶形式(形式A)，其具有與圖8中所展示X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
應理解，X射線粉末繞射圖案之2θ值可自一種機器至另一機器或自一種試樣至另一試樣略有變化，且因此本文所引用之值中不應理解為絕對值(參見Jenkins,R & Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。通常，X射線粉末繞射圖中之繞射角之量測誤差係(例如)大約增加或減去0.1° 2θ，且在考慮X射線粉末繞射數據時應慮及該量測誤差程度。另外，應理解，強度可端視實驗條件及試樣製備(較佳定向)而波動。
在本發明之另一態樣中，提供特徵在於本文所列舉XRD 2θ值之結晶形式，其中該等2θ值係增加或減去0.1 2θ。
亦已知，可獲得具有一或多個取決於量測條件(例如所使用之設備或機器)之量測誤差之X射線粉末繞射圖案。舉例而言，峰之相對強 度可受大於30微米大小之晶粒及非單一縱橫比影響。熟習此項技術者亦認識到，反射位置可受試樣位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零校準影響。試樣之表面平面性亦可具有較小效應。因此，應理解，除非另有所述，否則上述本發明結晶形式並不限於提供與圖5、6、7及8中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案之晶體，且任一提供與該等圖中所展示之彼等X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案之晶體皆屬於本發明範圍內。熟習X射線粉末繞射技術者能夠判斷X射線粉末繞射圖案之實質性一致性。
在式(I)中X係單鍵且p為0之情形下，可藉由反應圖1中所展示之順序來製備式(I)化合物： 其中m、n、R1、R2及R3係如式(I)中所定義，R4係選自C1-4烷基，且Lg1、Lg2及Lg3基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去 基團，例如經取代及未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯-磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及鹵基離去基團(例如碘、溴或氯離去基團)。Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。
(步驟1)
可藉由標準烷基化反應使用式(1-1)及式(1-2)之化合物來製備式(1-3)化合物。舉例而言，使式(1-1)化合物與鹼(例如NaH、KOtBu或六甲基二矽烷胺化鈉)在適宜溫度下(例如在介於0℃至20℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF或DMF)中進行反應，隨後添加式(1-2)化合物。可(例如)在介於50℃至100℃之間之溫度下視情況在催化量氫碘酸鹽(例如碘化鉀)存在下加熱反應混合物。
(步驟2)
可藉由使式(1-3)化合物與胍或碳酸胍在高溫下(例如在介於50℃至150℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如甲醇或乙醇)中進行反應來製備式(1-4)化合物。可以鹽形式分離式(1-4)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(1-4)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟3)
可藉由使式(1-4)化合物與還原劑(例如三乙基硼氫化鋰或氫化鋰鋁)在介於0℃至50℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來製備式(1-5)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(1-5)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟4)
在Lg1係烴基磺醯基氧基離去基團(例如甲磺醯基氧基、對甲苯磺 醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基或2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基)之情形下，可藉由使式(1-5)化合物與烴基磺醯鹵(例如2-均三甲苯磺醯氯或2,4,6-三異丙基苯磺醯氯)在介於0℃至50℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如THF)中在鹼(例如三烷基胺(例如二異丙基乙基胺、三乙胺)或1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷)存在下進行反應來製備式(1-6)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(1-6)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟5)
在Lg2係鹵素原子(例如氯或溴)之情形下，可藉由以下方式來製備式(1-7)化合物：使式(1-6)化合物與烴基磺醯溴或烴基磺醯氯在溴化鋰或氯化鋰存在下(例如甲磺醯氯與氯化鋰)在適宜溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF)中進行反應，隨後使用酸(例如存於二噁烷中之HCl)在環境溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如二氯甲烷或THF)中進行處理。
另一選擇為，在Lg2係烴基磺醯基氧基離去基團(例如甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或均三甲苯磺醯基氧基)之情形下，可藉由使式(1-6)化合物與烴基磺醯鹵(例如2-均三甲苯磺醯氯)在鹼(例如三烷基胺，例如二異丙基乙基胺或三乙胺)存在下在介於0℃至50℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來製備式(1-7)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(1-7)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟6)
可藉由使式(1-7)化合物與式(1-8)化合物在鹼(例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)存在下視情況使用碘化鉀或碘化鈉在介於0℃至100℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如乙腈)中進行反應來製備式(1-9)化合物。在步驟5之後可接著進行步驟6而無需分離式(1-7)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(1-9)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟7)
可藉由使式(1-9)化合物與過量適當胺或胺基醇(其中可視情況對胺基醇之醇基團進行保護)在高溫下(例如在介於50℃至200℃之間之溫度下)使用習用或微波加熱於適宜溶劑(例如丙腈、丁醇、苯甲醚、氯苯或1,4-二噁烷)中在三氟乙酸存在下進行反應來製備式(1-10)化合物。
在一實施例中，提供選自如本文所定義之式(1-10)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟8)
可藉由去除羧酸部分之保護基團來製備式(I)化合物。在PG1係C1-4烷基之情形下，PG1可藉由在鹼(例如氫氧化鈉水溶液)存在下在介於0℃至40℃之間之溫度下進行水解反應來去除。在PG1係第三丁基之情形下，PG1可藉由在酸(例如0.1N至10N鹽酸或三氟乙酸)存在下在介於0℃至100℃之間之溫度下進行水解來去除。
在R3係羥甲基或羥乙基且羥基由保護基團保護之情形下，亦可根據熟習此項技術者所熟知之方法來去除保護基團。
另一選擇為，可藉由反應圖2中所展示之順序來製備式(I)化合物： 其中m、n、R1、R2及R3係如式(I)中所定義，R4係選自C1-4烷基，且Lg1及Lg3基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去基團，例如經取代及未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及鹵基離去基團(例如碘、溴及氯離去基團)。Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。
(步驟1)
可藉由類似於反應圖1之步驟1之方法來製備式(2-2)化合物。
(步驟2)
可藉由類似於反應圖1之步驟2之方法來製備式(2-3)化合物。
(步驟3)
可藉由類似於反應圖1之步驟4之方法來製備式(2-4)化合物。
(步驟4)
可藉由類似於反應圖1之步驟7之方法來製備式(2-5)化合物。
(步驟5)
可藉由使式(2-5)化合物與還原劑(例如拉尼鎳(Raney nickel))在適宜溫度下(例如在介於20℃至50℃之間之溫度下)於適宜溶劑混合物(例如吡啶、乙酸及水)中進行反應來製備式(2-6)化合物。
(步驟6)
可藉由式(2-6)化合物與式(1-8)之適當胺化合物在熟習此項技術者所熟知之還原胺化條件下進行反應來製備式(2-7)或(1-10)化合物。舉例而言，可使用適宜還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)於適宜溶劑(例如二氯甲烷)及酸(例如乙酸)中在活性分子篩存在下或藉由使用NaBH4於適宜溶劑(例如甲醇)中來實施還原胺化。
(步驟7)
可藉由類似於反應圖1之步驟8之方法來製備式(I)化合物。
在一實施例中，提供選自式(2-3)化合物及其鹽之至少一種實體。在一實施例中，提供選自式(2-4)化合物及其鹽之至少一種實體。在一實施例中，提供至少一種選自式(2-5)化合物及其鹽之至少一種實體。在一實施例中，提供選自式(2-6)化合物及其鹽之至少一種實體。
可在合成中於任一便利點使用熟習此項技術者所熟知之標準去保護條件去除納入式(2-7)或式(1-10)化合物中之可選保護基團。可以鹽形式分離式(2-7)化合物及式(1-10)化合物。
在式(I)中X係氧且p為2或3之情形下，可如下所述藉由反應圖3-1及3-2中所展示之順序來製備式(I)化合物： 其中m、n、R1及R2係如式(I)中所定義，p為2或3，R4係選自C1-4烷基，且Lg1、Lg4及Lg5基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去基團，例如經取代及未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及/或鹵基離去基團(例如碘、溴及氯離去基團)。Pg5基團係選自用於羥基之保護基團，例如三烷基矽烷基，例如第三丁基二甲基矽烷基。
(步驟1及2)
可藉由熟習此項技術者所已知之習用方法來製備式(3-3)化合物。舉例而言，可使式(3-1)之苯甲醛化合物與式(3-2)化合物在鹼(例如碳酸氫鉀)存在下在環境溫度下於適宜溶劑、(例如DMF)中進行反應，隨後使用還原劑(例如硼氫化鈉)在介於0℃至40℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如醇(例如甲醇或乙醇)或醚(例如THF))中還原產物以得到式(3-3)化合物。
(步驟3)
可將式(3-3)化合物中之羥基轉化成熟習此項技術者所熟知之習用離去基團(例如經取代或未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基及均三甲苯磺醯基氧基)或鹵基離去基團(例如碘、溴及氯離去基團))以得到式(3-4)化合物。
(步驟4)
可藉由標準烷基化反應使用式(3-4)及式(1-1)之化合物如反應圖1之步驟1中所展示來製備式(3-5)化合物。舉例而言，使式(1-1)化合物與鹼(例如NaH)在適宜溫度下(例如在介於0℃至20℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF或DMF)中進行反應，隨後添加式(3-4)化合物。可(例如)在介於50℃至100℃之間之溫度下視情況在催化量氫碘酸鹽(例如KI)存在下加熱反應混合物。
(步驟5)
可藉由使式(3-5)化合物與胍或碳酸胍在高溫下(例如在介於50℃至150℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如甲醇或乙醇)中進行反應來製備式(3-6)化合物。可以鹽形式分離式(3-6)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖3-1中所定義之式(3-6)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟6)
可使用適當去保護劑去除式(3-6)化合物之保護基團Pg5。在Pg5係三烷基矽烷基之情形下，可使式(3-6)化合物酸(例如氯化氫)在介於0℃至40℃之間之溫度下於甲醇中進行反應以得到式(3-7)化合物。
(步驟7)
在Lg1係烴基磺醯基氧基離去基團之情形下，可藉由使式(3-7)化合物與烴基磺醯鹵(例如2-均三甲苯磺醯氯)在鹼(例如三烷基胺，例如二異丙基乙基胺或三乙胺)存在下在介於0℃至50℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來製備式(3-8)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖3-1中所定義之式(3-8)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟8)
在Lg5係烴基磺醯基氧基離去基團之情形下，可藉由使式(3-8)化合物與烴基磺醯鹵(例如甲磺醯氯)在環境溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來製備式(3-9)化合物。亦可藉由使式(3-8)化合物與鹵化劑(例如溴化鋰或氯化鋰)在烴基磺醯基溴或烴基磺醯基氯存在下在環境溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來製備式(3-9)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖3-1中所定義之式(3-9)化合物及其鹽之至少一種實體。
其中m、n、R1、R2及R3係如式(I)中所定義，p為2或3，且Lg1基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去基團，例如經取代及未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲 苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及鹵基離去基團(例如碘、溴及氯離去基團)。Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。
(步驟9)
可藉由使式(3-9)化合物與式(1-8)化合物在鹼(例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)存在下視情況使用碘化鉀或碘化鈉在介於0℃至100℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如乙腈)中進行反應來製備式(3-10)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(3-10)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟10)
可藉由使式(3-10)化合物與過量適當胺或胺基醇(其中可視情況對胺基醇之醇基團進行保護)在高溫下(例如在介於50℃至200℃之間之溫度下)使用習用或微波加熱於適宜溶劑(例如丙腈、丁醇或1,4-二噁烷)中在三氟乙酸存在下進行反應來製備式(3-11)化合物。
在一態樣中，提供如本文所定義之式(3-11)化合物及其鹽。
(步驟11)
可藉由在鹼(例如氫氧化鈉水溶液)存在下於介於0℃至40℃之間之溫度下去除羧酸部分之保護基團來製備式(I)化合物。在R3係羥甲基或羥乙基且羥基由保護基團保護之情形下，亦可根據熟習此項技術者所熟知之方法去除保護基團。
另一選擇為，可藉由反應圖4中所展示之順序來製備式(I)化合物： 其中m、n、R1、R2及R3係如式(I)中所定義，p為2或3，且Lg1及Lg5基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去基團，例如經取代及未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及鹵基離去基團(例如碘、溴及氯離去基團)。Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。Pg5基團係選自用於羥基之保護基團，例如三烷基矽烷基，例如第三丁基二甲基矽烷基。
(步驟1)
可藉由類似於反應圖3-1之步驟7之方法來製備式(4-1)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(4-1)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟2)
可藉由類似於反應圖3-2之步驟10之方法來製備式(4-2)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(4-2)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟3)
在R3係羥甲基或羥乙基且羥基未受保護之情形下，可藉由使式(4-2)化合物與乙酸酐或乙醯氯在鹼(例如三烷基胺，例如二異丙基乙基胺或三乙胺)及催化量N,N-二甲基-4-胺基吡啶存在下在適宜溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)於適宜溶劑(例如THF)中進行反應來對羥基實施保護，隨後使用適當去保護劑對保護基團Pg5實施去保護。在Pg5係三烷基矽烷基之情形下，可使中間體與四丁基氟化銨在介於0℃至40℃之間之溫度下於THF中進行反應以得到式(4-3)化合物。
另一選擇為，在R3並不含有游離羥基之情形下，可藉由類似於反應圖3-1之步驟6之方法來製備式(4-3)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖4中所定義之式(1-3)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟4)
可藉由類似於反應圖3-1之步驟8之方法來製備式(4-4)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(4-4)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟5)
可藉由類似於反應圖3-2之步驟9之方法來製備式(4-6)化合物。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖1中所定義之式(4-6)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟6)
可藉由在鹼(例如氫氧化鈉水溶液)存在下於介於0℃至40℃之間 之溫度下去除羧酸部分之保護基團來製備式(I)化合物。在R3係羥甲基或羥乙基且羥基由保護基團保護之情形下，亦可根據熟習此項技術者所熟知之方法去除保護基團。
在R3中之羥基受保護之情形下，該保護基團可為烷基酯基團、基於矽之保護基團或基於苄基之保護基團。
在一實施例中，式(1-10)、式(2-5)、式(2-6)、式(2-7)、式(3-11)或下式化合物： (其係該等化合物之起始材料)中之R3中之該羥基可藉由基於矽之保護基團或基於苄基之保護基團保護。基於矽之保護基團可為三(C1-4烷基)矽烷基，例如三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基。在一實施例中，R3係第三丁基二甲基矽烷基。
在一實施例中，R3中之該羥基可由乙醯基保護，該乙醯基可在每一反應圖中之最後步驟中於鹼性條件下去除。
式(1-8)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者所已知之習用方法來製備。舉例而言，在R2係氫或C1-4烷基時，可根據反應圖5-1來製備式(1-8)化合物： 其中n、R1及R2係如式(I)中所定義，且Pg1基團係選自用於羧酸基團之 保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。
可藉由使式(5-1)化合物與式(5-2)化合物在鹼(例如三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下於適宜溶劑(例如THF、乙腈或二氯甲烷)中且在適宜溫度下(例如在介於10℃至40℃之間之溫度下)進行反應來製備式(1-8)化合物。
另一選擇為，可藉由保護式(5-3)之羧酸來製備式(1-8)化合物，該式(5-3)之羧酸可購得或可藉由熟習此項技術者所已知之習用方法製得。在n為1時，可藉由如下文反應圖5-2中之烷基化反應來製備式(1-8)化合物。
其中R1及R2係如式(I)中所定義，且Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。
可使式(5-4)化合物與式(5-2)化合物在適宜溶劑(例如醇，例如乙醇)中進行反應以得到式(1-8)化合物。
另一選擇為，可藉由反應圖6中所展示之順序來製備式(I)化合物： 其中m、n、R1、R2及R3係如式(I)中所定義，R4係選自C1-4烷基，Lg1及Lg2基團可獨立地選自熟習此項技術者所熟知之習用離去基團，例如經取代或未經取代之烴基磺醯基氧基離去基團(例如對甲苯磺醯基氧基、均三甲苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基及甲磺醯基氧基)及鹵素原子(例如碘、溴或氯)。Pg1基團係選自用於羧酸基團之保護基團，例如酯，例如甲酯、乙酯或第三丁基酯。Hal係溴或碘。
(步驟1)
可藉由標準N-烷基化反應使用式(6-1)化合物與式(6-2)化合物在鹼(例如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺)存在下視情況使用碘化鉀或碘化鈉在(例如)介於0℃至100℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如乙腈、二甲基甲醯胺及二甲基乙 醯胺)中來製備式(6-3)化合物。
在本發明之一實施例中，提供選自如反應圖6中所定義之式(6-3)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟2)
可藉由式(6-3)化合物與式(6-4)化合物之間之Heck反應來製備式(6-5)化合物。可使用鈀觸媒(例如Pd(OAc)2或1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀)、鹼(例如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或二環己基甲基胺)及銨鹽(例如四丁基氯化銨或四丁基溴化銨)來實施反應。可在(例如)介於50℃至150℃之間之溫度下於適宜溶劑(例如四氫呋喃或二甲基乙醯胺)中實施反應。
在本發明之一態樣中，提供選自如反應圖6中所定義之式(6-3)化合物及其鹽之至少一種實體。
(步驟3)
可藉由類似於反應圖1之步驟2之方法來製備式(6-6)化合物。
(步驟4)
可藉由類似於反應圖1之步驟4之方法來製備式(6-7)化合物。
(步驟5)
可藉由類似於反應圖1之步驟7之方法來製備式(6-8)化合物。
(步驟6)
可藉由類似於反應圖1之步驟8之方法來製備式(I)化合物。在R3係羥甲基或羥乙基且羥基由保護基團保護之情形下，該保護基團亦可根據熟習此項技術者所熟知之方法去除。
應瞭解，在一些本文所提及反應中，可能需要或期望保護化合物中之任一敏感基團。彼等熟習此項技術者已知需要或期望保護之情況及適宜保護方法。可根據標準實踐使用習用保護基團(出於闡釋目的，參見T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版， John Wiley and Sons,1999)。因此，若反應物包含諸如胺基、羧基或羥基等基團，則可能期望在一些本文所提及反應中保護該基團。
本文所闡述之化合物可為用於製備式(I)化合物之有用中間體且可以游離鹼/酸或鹽形式分離。因此，在本發明之某些態樣及實施例中，提供本文所闡述之中間體或其鹽，其中針對該中間體所闡述之任一可變基團可採用本文結合該基團所闡述之任一值。
式(I)化合物之適宜醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包含式(I)化合物之酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、天門冬醯胺酸或麩醯胺酸)之酸加成鹽。式(I)化合物之適宜醫藥上可接受之鹽之非限制性實例亦包含式(I)化合物之鹼加成鹽，例如與無機或有機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、甲胺鹽或2-胺基乙醇鹽。
可以前藥形式投與選自本發明之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體，前藥亦即在人類或動物體中分解以釋放本發明之化合物或鹽之化合物。可使用前藥改變至少一種本發明實體之物理性質及/或藥物動力學性質。在至少一種本發明實體含有至少一種可附接至少一種改性基團之適宜基團及/或取代基時，可形成前藥。前藥之非限制性實例包含活體內可解離醯胺衍生物，其可(例如)形成於選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體中之至少一個胺基上。
因此，本發明包含彼等如上文所定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其藉由有機合成變得可用且在人類或動物體內藉助其前藥解離變得可用。因此，本發明包含藉由有機合成方式產生之彼等式(I)化合物亦及在人類或動物體內藉助前體化合物之代謝產生之該等化合物，亦即式(I)化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
式(I)化合物之適宜醫藥上可接受之前藥之非限制性實例係基於 合理醫學判斷適於投與人類或動物體而並無不期望藥理學活性且無過度毒性者。
下列文獻中闡述前藥之不同形式，例如：a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等人編輯(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，第5章「Design and Application of Pro-drugs」，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi及V.Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series，第14卷；及h)E.Roche(editor),「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987。
擁有胺基之式(I)化合物之適宜醫藥上可接受之前藥系(例如)其活體內可解離醯胺衍生物。來自胺基之適宜醫藥上可接受之醯胺之非限制性實例包含使用C1-10烷醯基(例如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、經取代苯甲醯基及經取代苯基乙醯基)形成之醯胺。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之非限制性實例包含胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、嗎啉基甲基、六氫吡嗪-1-基甲基及4-(C1-4烷基)六氫吡嗪-1-基甲基。
在投與式(I)化合物之後，式(I)化合物之活體內效應可部分由在 人類或動物體內形成之一或多種代謝物施加。如上所述，式(I)化合物之活體內效應亦可藉助前體化合物(前藥)之代謝施加。
根據本發明之一實施例，提供醫藥組合物，其包括至少一種如上文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體以及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。醫藥組合物可用於治療癌症。組合物可呈適於經口投與(例如，作為錠劑或膠囊)、作為無菌溶液、懸浮液或乳液非經腸注射(包含靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、作為(例如)軟膏或乳霜局部投與或作為(例如)栓劑經直腸投與之形式。
選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體亦可以用於吸入之空氣噴霧形式投與。可視情況將空氣噴霧(例如，噴霧、氣溶膠、乾燥粉末製劑等)調配為水溶液或懸浮液或氣溶膠，其係藉由使用(例如)液化推進劑自加壓包裝(例如，加壓經計量劑量吸入器)遞送。亦可使用乾燥粉末製劑。適於吸入之氣溶膠可為懸浮液或溶液，且通常含有選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體及任一適當推進劑(例如氟碳化合物或含有氫之氯氟碳化合物或其混合物)。舉例而言，其可含有氫氟烷烴(例如1,1,1,2-四氟乙烷)、七氟烷烴(HFA)(例如1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷)或其混合物。氣溶膠可視情況含有彼等熟習此項技術者所熟知之其他製劑賦形劑，例如表面活性劑(例如油酸或卵磷脂)及共溶劑(例如乙醇)等。舉例而言，可使用稱為「TURBUHALERTM」之吸入器遞送氣溶膠製劑。
對於經口投與而言，可將選自本發明之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與佐劑或載劑(例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉)、纖維素衍生物、黏合劑(例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮)及/或潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及諸如此類))混合，且然後壓 製成錠劑。若期望包衣錠劑，則可使用可含有(例如)阿拉伯樹膠、明膠、滑石粉及二氧化鈦之濃縮糖溶液塗覆如上文所闡述製得之核心。另一選擇為，可使用溶於易於揮發之有機溶劑中之適宜聚合物塗覆錠劑。
為製備軟質明膠膠囊，可將選自本發明之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與(例如)植物油或聚乙二醇混合。硬質明膠膠囊可含有使用上述錠劑用賦形劑之至少一種實體的顆粒。另外，可向硬質明膠膠囊中填充至少一種本發明實體之液體或半固體調配物。經口施加之液體製劑可呈糖漿或懸浮液(例如含有至少一種本發明實體，其餘為糖及乙醇、水、甘油及丙二醇之混合物之溶液)形式。該等液體製劑可視情況含有著色劑、矯味劑、糖精、作為增稠劑之羧甲基纖維素及/或彼等熟習此項技術者所已知之其他賦形劑。
選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體可以介於5mg/m2至5000mg/m2動物體面積之間(亦即大約介於0.1mg/m2至100mg/kg之間)之單位劑量投與個體(例如溫血動物)，且此可提供治療有效劑量。基於式(I)化合物之重量來報告劑量。單位劑型(例如錠劑或膠囊)通常含有(例如)介於1mg至250mg之間之活性成份(例如式(I)化合物)。舉例而言，可採用在1mg/kg至50mg/kg範圍內之日劑量。然而，日劑量必須端視所治療主體、特定投與途徑及所治療病況之嚴重程度而有所變化。因此，最佳劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。
關於投與途徑及劑量方案之其他資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990之第5卷中第25.3章。
除非有相反之明確規定，否則在本說明書上下文中，術語「治療」亦包含「預防」。術語「治療性」及「在治療上」應作相應理 解。
如本文中所使用，術語「治療」意欲具有治療疾病以完全或部分減輕一種、某些或全部症狀或校正或補償潛在病因之普通日常含義。
如本文中所使用，術語「預防」意欲具有其普通日常含義且包含預防疾病發生之初級預防及二級預防(其中疾病已經發生且暫時或永久保護患者抵抗疾病加劇或惡化或抵抗與該疾病有關之新症狀發生)。
選自本發明之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體在活體外可為TLR7之有效活化劑。因此，預計至少一種本發明實體係治療或預防單獨或部分由TLR7介導之疾病或醫學病狀之潛在有用藥劑。舉例而言，下文第1至8段中所列示之下列非限制性疾病及病狀可使用本發明化合物進行治療。
1.呼吸道疾病：氣道阻塞性疾病，包含：哮喘，包含枝氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、運動誘導性哮喘、藥物誘導性哮喘(包含阿司匹林(aspirin)及NSAID誘導性哮喘)及塵埃誘導性哮喘，其為間歇性及持續性且具有所有嚴重度，及其他氣道高反應性誘因；慢性阻塞性肺病(COPD)；枝氣管炎，包含傳染性枝氣管炎及嗜酸粒細胞性枝氣管炎；肺氣腫；枝氣管擴張症；囊性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超敏性肺炎；肺纖維化，包含隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤療法及慢性感染(包含結核病及曲黴菌病及其他真菌感染)併發之纖維化；肺移植併發症；肺脈管系統之脈管炎性及血栓性病症及肺動脈高壓；鎮咳活性，包含與氣道之發炎性及分泌性病狀相關之慢性咳嗽及醫源性咳嗽之治療；急性及慢性鼻炎，包含藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；全年性及季節性過敏性鼻炎，包含神經性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包含 普通感冒及因呼吸道合胞病毒、流感、冠狀病毒(包含SARS)及腺病毒誘導之感染；2.皮膚病：牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及遲髮型超敏反應；植物光照性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎病、中毒性紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多症、斑禿、雄性禿、斯威特症候群(Sweet’s syndrome)、韋伯-克裏斯遷症候群(Weber-Christian syndrome)、多形紅斑；感染性及非感染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良性病損；藥物誘導病症，包含固定性藥疹；3.眼疾病：眼瞼炎；結膜炎，包含常年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；自體免疫病；影響視網膜之退化性病症或發炎性病症；眼炎，包含交感性眼炎；結節病；感染，包含病毒、真菌及細菌感染；4.生殖泌尿疾病：腎炎，包含間質性腎炎及腎小球腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包含急性及慢性(間質性)膀胱炎及杭納潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie’s disease)；勃起功能障礙(雄性及雌性)；5.同種異體移植排斥：例如移植腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜後或輸血後之急性及慢性排斥；或慢性移植物抗宿主病；6.其他自體免疫及過敏性病症，包含類風濕性關節炎、刺激性腸症候群、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves’ disease)、艾迪生病(Addison’s disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、 高IgE症候群、抗磷脂症候群及塞紮裏症候群(Sazary syndrome)；7.腫瘤學疾病：癌症治療，包含膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、腸癌及結腸癌、結直腸癌、胃癌、皮膚癌、腎癌、腎臟癌、食管癌、肝癌、子宮癌、骨癌、甲狀腺癌、腦癌、膽管癌及腦瘤及影響骨髓之惡性腫瘤(包含白血病)及影響淋巴組織增殖系統之惡性腫瘤(例如何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma))；包含轉移性疾病及腫瘤復發及副腫瘤症候群之預防及治療；及8.傳染病：病毒疾病，例如生殖器疣、常見疣、蹠疣、B型肝炎、C型肝炎、單純皰疹病毒、觸染性軟疣、痘症、人類免疫缺陷病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感、副流感；細菌疾病，例如結核病及鳥結核分枝桿菌(mycobacterium avium)、麻風病；其他傳染病，例如病毒疾病、衣原體、念珠菌、曲黴菌、隱球菌腦膜炎、卡氏肺囊蟲(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形蟲病、錐蟲感染及利什曼病(leishmaniasis)。
對於本文所提及之治療或預防方法而言可設想，將選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體投與哺乳動物(例如人類)。類似地，對於選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體用於治療或預防本文所提及之疾病或醫學病狀之用途而言，設想將至少一種實體投與哺乳動物(例如人類)。
因此，根據本發明之另一態樣，提供至少一種用作藥劑之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體。
根據本發明之另一態樣，提供至少一種用於治療或預防經由TLR7介導之疾病之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體。在本發明之一實施例中，該經由TLR7介導之疾病係癌症。亦預計式 (I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防轉移、腫瘤復發及副腫瘤症候群。
在本發明之另一實施例中，該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、膽管癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。在本發明之一實施例中，該經由TLR7介導之疾病係哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。
根據本發明之另一態樣，提供選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體用以製備用於治療或預防經由TLR7介導之疾病之藥劑的用途。在本發明之一實施例中，該經由TLR7介導之疾病係癌症。在本發明之另一實施例中，該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、膽管癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。在本發明之一實施例中，該經由TLR7介導之疾病係哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。
根據本發明之另一態樣，提供選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體用以製備用於治療或預防癌症之藥劑的用途。在本發明之一實施例中，該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。
根據本發明之另一態樣，提供選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體的用途，其用以製備用於治療或預防哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病的藥劑。
在本發明之一態樣中，提供用於治療癌症之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。
根據本發明之另一態樣，提供使用選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體治療或預防癌症之方法。因此，由此提供治療或預防需要治療或預防之個體(例如溫血動物，另外，例如人類)癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體。在本發明之一實施例中，該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、膽管癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。
根據本發明之另一態樣，提供使用選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體治療或預防哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病之方法。
根據本發明之另一態樣，提供治療或預防患有活化TLR7有益之疾病之人類之方法，其包括以下步驟：向有需要之人員投與治療有效量之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體。在本發明之一實施例中，活化TLR7有益之疾病係癌症。在本發明之另一實施例中，該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、膽管癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。在本發明之一實施例中，活化TLR7有益之疾病係哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為膀胱癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為頭頸癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為前列腺癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為乳癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為肺癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為子宮癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為胰臟癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為肝癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為腎癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為卵巢癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為結腸癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為胃癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為皮膚癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為骨癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為甲狀腺癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為膽管癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為腦瘤。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為惡性骨髓瘤癌。
在本文所闡述之任一態樣或實施例中，癌症可為淋巴組織增殖性腫瘤。
上文所定義之抗癌治療或預防可作為唯一療法應用或除本發明化合物外亦可涉及習用手術或放射療法或化學療法。
該習用手術可在本發明化合物治療之前或之後應用。
該放射療法可與本發明化合物治療同步、同時、依序或單獨投與，且可包含使用放射活性物質(例如放射性標記之單株抗體)之外部束放射療法、內部放射療法或全身性放射療法中之一或多者。
在本發明之另一態樣中，提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接 受之鹽及放射療法之組合，其用於治療癌症。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療需要治療之溫血動物(例如人類)之癌症的方法，其包括向該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與有效量之放射療法的組合。
該化學療法可與本發明化合物治療同步、同時、依序或單獨投與且可包含下列非限制性種類之抗腫瘤劑中之一或多者：(i)其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學中者，例如烷基化劑(例如，順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、米鉑(miriplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、苯達莫司汀(bendamustine)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲類)；抗代謝物類(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸製劑(例如氟嘧啶類，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羥基脲及嘌呤類似物(例如氟達拉濱(fludarabine)))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，例如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、胺柔比星(amrubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼類，例如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)及紫杉烷(例如紫杉酚(taxol)及紫杉德(taxotere))及polo激酶抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如差向鬼桕毒素類(epipodophyllotoxins)，例如表鬼桕毒素(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))； (ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素類(例如他莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素類(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、雄激素受體拮抗劑MDV3100或ARN-509(其防止雄激素受體之核易位及其與DNA或輔激活蛋白之結合)、CYP17A1抑制劑(例如阿比特龍(abiraterone)[ZYTIGATM])及雄激素受體功能及CYP17A1之混合抑制劑(例如TOK-001(加力特龍(galeterone)))、LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素類(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑(例如非那雄胺(finasteride))；(iii)抗侵襲劑[例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)及伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)；及金屬蛋白酶抑制劑(例如馬馬司他(marimastat))、尿激酶血纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑或抗類肝素酶之抗體]；(iv)生長因子功能之抑制劑：例如該等抑制劑包含生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲司佐單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西土西單抗(cetuximab)[Erbitux,C225]及由Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology,2005，第54卷，第11-29頁揭示之任一生長 因子或生長因子受體抗體)；該等抑制劑亦包含酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族之抑制劑；胰島素生長因子家族之抑制劑；血小板源生長因子家族之抑制劑，例如伊馬替尼(imatinib)及/或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，例如法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib)(R115777)、BRAF抑制劑(威羅菲尼(Vemurafenib))及洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))、經由MEK(例如司美替尼(Selumetinib))及/或AKT激酶之細胞信號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑(例如CDK2及/或CDK4抑制劑)；(v)抗血管生成劑，例如彼等抑制血管內皮生長因子之效應者[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTINTM)及(例如)VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑(例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中之實例240))、諸如彼 等揭示於國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中者等化合物及藉由其他機制發揮作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑及血管抑制素)]；(vi)血管損害劑，例如康布瑞塔卡汀(Combretastatin)A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)內皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；(viii)反義治療劑，例如彼等引導至上文所列示靶位者，例如ISIS 2503、抗ras反義劑；(ix)用於基因療法之藥劑，該等基因療法包含(例如)代替諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶去胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向性酶前藥療法)方法以及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性之方法(例如多藥物抗性基因療法)；及(x)用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包含(例如)抑制免疫檢查點之方法，例如抗CTLA4抗體易普利姆瑪(ipilimumab)(YervoyTM)、抗CTLA4抗體(MEDI-1123)、抗PD1抗體(BMS-936558或MK3475)或抗PDL1抗體(BMS-936559)；刺激免疫反應之方法，例如抗CD40抗體(HCD-122)、抗OX-40抗體或抗4-lBB抗體(BMS-663513或PF-05082566)；誘導細胞凋亡之方法，例如抗TRAIL抗體(AMG-951)、抗TRAIL-R1抗體(HGS-ETR1)或抗TRAIL-R2抗體(AMG-655)；增加患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法(例如使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子轉染之方法)；降低T-細胞無變應性之方法；使用經轉染免疫細胞(例如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)之方法；使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系之方法 及使用抗個體基因型抗體之方法；降低免疫阻抑細胞(例如調節性T細胞、骨髓源阻抑細胞或IDO(吲哚胺2,3-去氧酶)表現樹突狀細胞)之功能之方法；及使用由源自腫瘤相關抗原(例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或Her2/neu)之蛋白質或肽組成之癌症疫苗之方法。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥產品，其包括至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體及至少一種如本文所定義之其他抗腫瘤物質，其用於聯合治療癌症。
根據本發明之此態樣，提供一種醫藥產品，其包括至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體及至少一種如本文所定義之其他抗腫瘤物質，其用於聯合治療癌症。
根據本發明之此態樣，提供一種醫藥產品，其包括至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體及至少一種其他抗腫瘤物質，其用於聯合治療癌症。
根據本發明之此態樣，提供適用於治療癌症之組合，其包括選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體及至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示抗腫瘤劑之抗腫瘤劑。
根據本發明之此態樣，提供一種適用於治療癌症之組合，其包括如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及上文在(i)-(x)下所列示之抗腫瘤劑中之任一者。
因此，在本發明之另一態樣中，提供選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑的組合。
因此，在本發明之另一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑的組合。
在一實施例中，提供用於治療癌症之包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及吉西他濱之組合。
在一實施例中，提供用於治療癌症之包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及抗CTLA4抗體(例如YervoyTM或MEDI-1123)之組合。
在一實施例中，提供用於治療癌症之包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及抗PDL1抗體(例如BMS-936559)之組合。
在本文中，在使用術語「組合」之情形下，應理解為此係指同時、單獨或依序投與。在一實施例中，「組合」係指同時投與。在另一實施例中，「組合」係指單獨投與。在另一實施例中，「組合」係指依序投與。在依序或單獨投與時，不應延遲投與第二組份以免喪失該組合之有益效應。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包括選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑之組合以及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑之組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包括選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑之組合以及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑之組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之另一特徵，提供至少一種選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑的組合之用途，其用以製造在溫血動物(例 如人類)中用於癌症之藥劑。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑之組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之另一特徵，提供選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑之組合，其用於治療溫血動物(例如人類)之癌症。
根據本發明之另一特徵，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑的組合，其用於治療溫血動物(例如人類)之癌症。
因此，在本發明之額外特徵中，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)之癌症的方法，其包括向該動物投與有效量之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑的組合。
因此，在本發明之額外特徵中，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)之癌症的方法，其包括向該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑的組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示彼等藥劑之抗腫瘤劑的組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑的組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括：a)選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體，其呈第一 單位劑型；b)至少一種選自上文在(i)-(ix)下所列示抗腫瘤劑之抗腫瘤劑，其呈第二單位劑型；及c)容器構件，其用於至少含有該第一及第二劑型。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體與至少一種其他抗腫瘤劑之組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括：a)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈第一單位劑型；b)選自上文在(i)-(x)下所列示者之抗腫瘤劑，其呈第二單位劑型；及c)容器構件，其用於含有該第一及第二劑型。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他抗腫瘤劑之組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包括：a)選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體，其呈第一單位劑型；b)至少一種第二抗腫瘤劑，其呈第二單位劑型；及c)容器構件，其用於含有該第一及第二劑型。
在本發明之一態樣中，選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體可用作疫苗佐劑。
根據本發明之另一態樣，提供至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體，其用作疫苗佐劑。
根據本發明之另一態樣，提供至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體的用途，其在製造用於治療疾病或病狀之疫苗中用作疫苗佐劑。
本發明進一步提供治療疾病或病狀或減小其風險之方法，該方 法包括向有需要之患者投與治療有效量之疫苗及至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體。
本發明進一步提供增加患者對疫苗之反應的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之疫苗及至少一種如本文所定義之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之實體。
實驗程序(化學合成及生物分析)
在下文所闡述之實驗程序中，可使用下列縮寫：「EtOAc」=乙酸乙酯；「min(s)」=分鐘；「THF」=四氫呋喃；「DMF」=N,N-二甲基甲醯胺；「NaH」=氫化鈉；「M」=mol/L；「h」=小時；「胺基矽膠」=使用藉由胺基丙基進行表面改質之二氧化矽之急驟管柱層析(HiFlash Column Amino 40μM 60 A；目錄編號：W091、W092或W093，填充有藉由胺基丙基進行表面改質之矽膠，購自Yamazen Science公司)；「DMSO」=二甲基亞碸；「Mes」=均三甲苯基；「Ms」=甲磺醯基；「sat.」=飽和水溶液；「RT」=室溫；「LC-MS」=液相層析-質譜；「m/z」=所量測質荷比；「M」=莫耳濃度；「EtOH」=乙醇。除非另有所述，否則通常在300-500MHz下且使用氘化DMSO獲得質子核磁共振數據(「1H NMR」)。用於1H NMR之縮寫係：「s」=單峰，「d」=雙重峰；「t」=三重峰；「q」=四重峰；「m」=多重峰；「dd」=雙重峰之雙重峰；「br s」=寬單峰；「dt」=三重峰之雙重峰，「td」=雙重峰之三重峰等。
使用Phenomenex GeminiTM C18 5μm管柱且使用存於0.1% NH3水溶液中之CH3CN作為洗脫劑來實施製備型反相HPLC(「RPHPLC」)。收集各部分，隨後藉由諸如220或254nm等波長下之UV光譜進行檢測。
實例1：(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基) 甲基)3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸
如下所述來製備標題化合物：
(i)3-甲氧基-4-(2-(甲氧基羰基)-3-側氧基丁基)苯甲酸甲酯
在0℃下，經10min將NaH(60%，存於礦物油中，1.5g)逐份添加至存於THF(60mL)中之乙醯乙酸乙酯(4.4mL)之溶液。然後將混合物攪拌10min。然後，添加存於THF(40mL)中之4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5g)之溶液且將混合物升溫至70℃並攪拌15h。然後將混合物傾倒至冰/水(300mL)中並攪拌30min。使用EtOAc萃取所得水性混合物。合併有機萃取物，乾燥並在真空中濃縮以提供粗產物。以相同規模重複反應。合併兩批粗產物並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化以得到無色油狀物形式之副標題化合物(15g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.48(1H,dd),7.45(1H,d),7.24(1H,d),4.05(2H,q),3.95(1H,dd),3.86(3H,s),3.84(3H,s),3.10(1H,dd),3.00(1H,dd),2.17(3H,s),1.09(3H,t)。
(ii)4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
將碳酸胍(7.2g)添加至存於EtOH(60mL)中之步驟(i)產物(9.0g)之溶液中且然後將混合物在80℃下加熱15h。在冷卻之後，藉由過濾 收集所得固體。然後將此固體懸浮於水中並藉由過濾收集。然後使用EtOAc洗滌固體並乾燥以得到無色固體形式之副標題化合物(5.8g)，該副標題化合物未經進一步純化即使用；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ=10.78(1H,s),7.46(1H,d),7.45(1H,s),6.98(1H,d),6.42(2H,s),3.89(3H,s),3.83(3H,s),3.61(2H,s),1.93(3H,s)；LC-MS：m/z 304。
(iii)2-胺基-5-(4-(羥甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇
經5min將三乙基硼氫化鋰(93mL)添加至存於THF(25mL)中之步驟(ii)產物(5.0g)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3.5h。向混合物中添加水(60mL)及2M鹽酸(40mL)。藉由蒸發去除有機溶劑。添加2M鹽酸(16mL)且將混合物在室溫下攪拌4h。藉由碳酸氫鈉飽和水溶液中和混合物。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌並在真空中於50℃下乾燥以提供白色固體形式之副標題化合物(4.7g)；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)；10.76(1H,br s),6.89(1H,s),6.77-6.70(2H,m),6.30(2H,br s),5.10(1H,t),4.42(2H,d),3.79(3H,s),3.51(2H,s),1.91(3H,s)。
(iv)2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-(4-(羥甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
將2-均三甲苯磺醯氯(7.2g)添加至存於THF(200mL)中之二異丙基乙基胺(5.5mL)及步驟(iii)產物(6.1g)之懸浮液中且將混合物在回流 下攪拌12h。使用水稀釋所得混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供白色固體形式之副標題化合物(8.6g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.92(2H,s),6.86(1H,s),6.77(2H,s),4.67(2H,br s),4.64(2H,d),3.82(3H,s),3.81(2H,s),2.57(6H,s),2.29(3H,s),2.21(3H,s),1.81(1H,t)。
(v)2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
將甲磺醯氯(1.4mL)添加至存於THF(45mL)中之氯化鋰(0.74g)及步驟(iv)產物(4.0g)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1.5h，使用水稀釋並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一反應；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.83(1H,s),6.81-6.74(2H,m),4.69(2H,br s),4.54(2H,s),3.82(3H,s),3.80(2H,s),2.54(6H,s),2.29(3H,s),2.24(3H,s)。
(vi)2-(乙基胺基)乙酸乙酯
將硫酸(3mL)添加至存於EtOH(15mL)中之N-乙基甘胺酸(2.0g)之溶液中且將混合物在回流下攪拌9h。將混合物冷卻至室溫並使用5M氫氧化鈉及碳酸氫鈉飽和水溶液中和。使用EtOAc萃取溶液，使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。獲得淺黃色油狀物形式之副標題化合物(1.4g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；4.17(2H,q),3.38(2H,s),2.63(2H,q),1.25(3H,t),1.10(3H,t)。
(vii)2-((4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸乙酯
將步驟(vi)產物(390mg)添加至存於乙腈(5mL)中之碳酸氫鉀(410mg)、碘化鉀(49mg)及步驟(v)粗產物之混合物中。在將混合物在70℃下攪拌4h之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以提供子無色非晶型固體形式之標題化合物(490mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.87(1H,s),6.72(2H,s),4.65(2H,br s),4.14(2H,q),3.82-3.79(5H,m),3.70(2H,s),3.28(2H,s),2.67(2H,q),2.56(6H,s),2.28(3H,s),2.23(3H,s),1.25(3H,t),1.07(3H,t)。
(viii)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸乙酯
將三氟乙酸(0.066mL)添加至存於丙腈(5mL)中之(S)-3-胺基己烷-1-醇(300mg)及步驟(vii)產物(490mg)之混合物中。將混合物在120℃下加熱16h並冷卻至室溫。藉由蒸發去除溶劑。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供無色膠形式之副標題化合物(330mg)；1H NMR(CDCl3)；6.94(1H,s),6.88(1H,d),6.79(1H,d),4.66(1H,d),4.58(2H,br s),4.13(2H,q),4.11-4.06(1H,m),3.88(3H,s),3.70(2H,s),3.66(2H,s),3.42(1H,ddd),3.28-3.20(3H,m),2.65(2H,q),2.34(3H,s),1.82-1.74(1H,m),1.45-1.33(1H,m),1.26-1.21(5H, m),1.07-1.02(5H,m),0.73(3H,t)。
(ix)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸
將3M氫氧化鈉(1mL)添加至存於甲醇(3mL)中之步驟(viii)產物(310mg)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌16h。使用4M鹽酸(1mL)中和反應混合物並使用氯仿/EtOH(3/1)萃取。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供無色非晶型固體形式之副標題化合物(300mg)；1H NMR(DMSO)；7.00(1H,s),6.79(1H,d),6.72(1H,d),5.87(2H,br s),5.63(1H,d),4.20-4.14(1H,m),3.83(3H,s),3.76(2H,s),3.60(2H,s),3.27(2H,q),3.13(2H,s),2.66(2H,q),2.02(3H,s),1.60-1.51(1H,m),1.45-1.31(3H,m),1.13-1.06(2H,m),1.00(3H,t),0.75(3H,t)。
實例2：2-((4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-((4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自實例1步驟(vii)產物(150mg)及1-丁 基胺(56mg)來合成副標題化合物。獲得黃色油狀物形式之副標題化合物(77mg)；1H NMR(CDCl3)；6.94(1H,s),6.86(1H,d),677(1H,d),4.84(1H,t),4.55(2H,br s),4.13(2H,q),3.88(3H,s),3.70(2H,s),3.64(2H,s),3.30-3.23(4H,m),2.66(2H,q),2.30(3H,s),1.43-1.34(2H,m),1.24(3H,t),1.19-1.12(2H,m),1.06(3H,t),0.83(3H,t)。
(ii)2-((4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)乙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(i)產物(71mg)來合成副標題化合物。獲得奶油色固體形式之副標題化合物(74mg)；1H NMR(DMSO)；7.00(1H,s),6.77(1H,d),6.65(1H,d),6.09(1H,t),5.85(2H,br s),3.83(3H,s),3.76(2H,s),3.58(2H,s),3.22(2H,dt),3.15(2H,s),2.66(2H,q),1.96(3H,s),1.44-1.34(2H,m),1.23-1.10(2H,m),1.00(3H,t),0.81(3H,t)。
實例3：(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-(2,2-二氟乙基胺基)乙酸乙酯
將2,2-二氟乙基胺(4.0g)添加至存於乙腈(100mL)中之溴乙酸乙 酯(5.4mL)、碘化鉀(0.82g)、二異丙基乙基胺(9.8mL)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌25h。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析在矽膠上純化殘餘物以提供無色油狀物形式之副標題化合物(7.0g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；5.82(1H,tt),4.18(2H,q),3.46(2H,s),3.00(2H,dt),1.26(3H,t)。
(ii)2-((4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自步驟(i)產物(490mg)及實例1步驟(v)產物(470mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(520mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.83(1H,s),6.76-6.72(2H,m),5.75(1H,tt),4.65(2H,br s),4.10(2H,q),3.85(2H,s),3.79(5H,s),3.11-3.01(4H,m),2.55(6H,s),2.29(3H,s),2.24(3H,s),1.25(3H,t)。
(iii)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(ii)產物(520mg)及(S)-3-胺基己烷-1-醇(300mg)來合成副標題化合物。獲得無色膠形式之副標題化合物(340mg)；1H NMR(CDCl3)；6.90-6.88(2H,m),6.78(1H,d),5.73(1H,tt),4.60(1H,d),4.55(2H,br s),4.15(2H,q),4.11-4.03(1H,m), 3.88(3H,s),3.85(2H,s),3.66(2H,s),3.47-3.37(3H,m),3.25(1H,ddd),3.04(2H,dt),2.33(3H,s),1.83-1.73(1H,m),1.51-1.32(3H,m),1.25(3H,t),1.06-0.99(2H,m),0.73(3H,t)。
(iv)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(iii)產物(330mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(330mg)；1H NMR(DMSO)；6.94(1H,s),6.76-6.70(2H,m),6.40(2H,br s),6.02(1H,tt),5.93(1H,d),4.24-4.17(1H,m),3.82(5H,s),3.60(2H,s),3.31-3.25(4H,m),3.03(2H,dt),2.02(3H,s),1.60-1.54(1H,m),1.48-1.43(1H,m),1.38-1.32(2H,m),1.12-1.03(2H,m),0.75(3H,t)。
實例4：(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙酸乙酯
將2,2,2-三氟乙基胺(2.0g)添加至存於二異丙基乙基胺(3.3mL)中之溴乙酸乙酯(2.3mL)、碘化鉀(0.34g)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌5.5h。使用二乙醚(30mL)稀釋混合物，在室溫下攪拌30 min。過濾懸浮液並在減壓下濃縮。獲得黃色油狀物形式之副標題化合物(2.6g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；4.19(2H,q),3.50(2H,s),3.22(2H,q),1.26(3H,t)。
(ii)2-((4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自步驟(i)產物(190mg)及實例1步驟(v)產物(500mg)來合成副標題化合物。獲得黃色油狀物形式之副標題化合物(360mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.86(1H,s),6.76-6.68(2H,m),4.67(2H,br s),4.15(2H,q),3.95(2H,s),3.79(5H,s),3.45(2H,s),3.35(2H,q),2.53(6H,s),2.29(3H,s),2.24(3H,s),1.04(3H,t)。
(iii)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(ii)產物(61mg)及(S)-3-胺基己烷-1-醇(34mg)來合成副標題化合物。獲得淺黃色膠形式之副標題化合物(24mg)；1H NMR(CDCl3)；6.93(1H,s),6.89(1H,d),6.76(1H,d),4.62-4.59(3H,m),4.15(2H,q),4.10-4.04(1H,m),3.91(2H,s),3.87(3H,s),3.66(2H,s),3.44(2H,s),3.37-3.20(4H,m),2.33(3H,s),1.82-1.69(1H,m),1.42-1.32(3H,m),1.24(3H,t),1.09-0.98(2H,m), 0.73(3H,t)。
(iv)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(iii)產物(20mg)來合成副標題化合物。獲得淺黃色固體形式之副標題化合物(20mg)；1H NMR(DMSO)；6.90(1H,s),6.71(2H,s),5.79(2H,br s),5.52(1H,d),4.17-4.10(1H,m),3.87(2H,s),3.81(3H,s),3.58(2H,s),3.54-3.44(2H,m),3.23-3.17(2H,m),2.95(2H,s),2.03(3H,s),1.59-1.50(1H,m),1.45-1.23(3H,m),1.14-1.05(2H,m),0.76(3H,t)。
實例5：(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)丙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)3-(乙基胺基)丙酸乙酯
在0℃下，將存於EtOH(30mL)中之乙胺(70%，存於水中，5.8mL)之溶液添加至存於EtOH(20mL)中之丙烯酸乙酯(2.0g)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌30min。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之副標題化合物(2.4g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；4.13(2H,q),2.88(2H,t), 2.66(2H,q),2.52(2H,t),1.24(2H,t),1.11(3H,t)。
(ii)3-((4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)丙酸乙酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自步驟(i)及實例1步驟(v)之產物(3.1g)來合成副標題化合物。獲得黃色膠形式之副標題化合物(2.7g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.82(1H,s),6.70(2H,s),4.65(2H,br s),4.10(2H,q),3.82-3.79(5H,m),3.51(2H,s),2.79(2H,t),2.56(6H,s),2.51-2.45(4H,m),2.28(3H,s),2.24(3H,s),1.21(3H,t),1.01(3H,t)。
(iii)(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)丙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(ii)產物(2.7g)、(S)-3-胺基己烷-1-醇(1.6g)來合成副標題化合物。獲得無色膠形式之副標題化合物(670mg)；1H NMR(CDCl3)；6.93(1H,s),6.86(1H,d),6.76(1H,d),4.80-4.65(3H,m),4.09(2H,q),3.88(3H,s),3.65(2H,s),3.50(2H,s),3.42-3.37(1H,m),3.24(1H,ddd),2.77(2H,t),2.46-2.41(4H,m),2.02(3H,s),1.82-1.72(1H,m),1.42-1.29(1H,m),1.26-1.19(5H,m),1.07-0.96(5H,m),0.74(3H,t)。
(iv)(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-甲氧基苄基)(乙基)胺基)丙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(iii)產物(670mg)來合成副標題化合物。獲得白色固體形式之副標題化合物(640mg)；1H NMR(DMSO)；6.97(1H,s),6.79-6.70(4H,m),6.56-6.51(1H,m),4.31-4.23(1H,m),3.83(3H,s),3.64(2H,s),3.57(2H,s),3.33-3.26(4H,m),2.70(2H,t),2.36(2H,t),2.07(3H,s),1.60-1.49(2H,m),1.42-1.34(2H,m),1.13-1.04(2H,m),0.96(3H,t),0.76(3H,t)。
實例6：(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)丙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)3-(2,2-二氟乙基胺基)丙酸乙酯
將2,2-二氟乙基胺(0.50g)添加至存於二異丙基乙基胺(1.2mL)中之3-溴丙酸乙酯(1.1g)、碘化鉀(0.10g)之懸浮液中且將混合物在100℃下攪拌3.5h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠上純化殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之副標題化合物(0.69g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；5.81(1H,tt),4.13(2H,q),2.95(2H,dt),2.93(2H,t),2.48(2H,t),1.24(3H,t)。
(ii)3-((4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)- 3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)丙酸乙酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自步驟(i)及實例1步驟(v)之產物(260mg)來合成副標題化合物。獲得淺黃色油狀物形式之副標題化合物(310mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.91(2H,s),6.80(1H,s),6.74(1H,d),6.68(1H,d),5.70(1H,tt),4.64(2H,br s),4.10(2H,q),3.79(5H,s),3.65(2H,s),2.80(2H,dt),2.55(6H,s),2.51-2.45(4H,m),2.29(3H,s),2.24(3H,s),1.24(3H,t)。
(iii)(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)丙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(ii)產物(190mg)、(S)-3-胺基己烷-1-醇(110mg)來合成副標題化合物。獲得無色膠形式之副標題化合物(130mg)；1H NMR(CDCl3)；6.91(1H,s),6.87(1H,d),6.79(1H,d),5.72(1H,tt),5.69(2H,br s),4.19-4.15(2H,m),4.11(2H,q),3.89(3H,s),3.65-3.64(4H,m),3.45-3.40(1H,m),3.21(1H,ddd),2.90(2H,t),2.78(2H,dt),2.48-2.43(5H,m),1.85-1.74(1H,m),1.49-1.37(1H,m),1.32-1.17(5H,t),1.09-0.99(2H,m),0.77(3H,t)。
(iv)(S)-3-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)丙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(iii)產物(120mg)來合成副標題化合物。獲得白色固體形式之副標題化合物(86mg)；1H NMR(DMSO)；6.95(1H,s),6.75-6.68(2H,m),6.01(1H,tt),5.74(2H,br s),5.59(1H,d),4.19-4.12(1H,m),3.83(3H,s),3.62(2H,s),3.58(2H,s),3.49-3.21(2H,m),2.79(2H,dt),2.71(2H,t),2.19(2H,t),2.00(3H,s),1.59-1.50(1H,m),1.43-1.27(3H,m),1.16-1.05(2H,m),0.76(3H,t)。
實例7：(S)-2-(N-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙醯胺基)乙酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-(4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自實例1步驟(v)產物(100mg)及甘胺酸乙酯來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(23mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.92(2H,s),6.84(1H,s),6.76-6.70(2H,m),4.68(2H,br s),4.18(2H,q),3.81(3H,s),3.79(2H,s),3.77(2H,s),3.39(2H,s),2.56(6H,s),2.28(3H,s),2.22(3H,s),1.26(3H,t)；LC-MS：m/z=543。
(ii)2-(N-(4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙醯胺基)乙酸乙酯
將乙酸酐(6μL)添加至存於THF(1mL)中之步驟(i)產物(23mg)及三乙胺(9μL)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌3h。使用水將合物驟冷，使用EtOAc萃取，使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。獲得無色膠形式之副標題化合物(25mg)，該副標題化合物未經進一步純化即用於下一反應；LC-MS：m/z=585。
(iii)(S)-2-(N-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基乙醯胺基)乙酸乙酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(ii)產物(25mg)及(S)-3-胺基己烷-1-醇(15mg)來合成副標題化合物。獲得無色膠形式之副標題化合物(5.1mg)；1H NMR(CDCl3)；6.93(1H,d),6.72-6.67(2H,m),4.82(2H,br s),4.65(1H,d),4.56(2H,s),4.18-4.08(3H,m),3.99(2H,s),3.88(3H,s),3.65(2H,s),3.48-3.42(1H,m),3.32-3.26(1H,m),2.33(3H,s),2.17(3H,s),1.84-1.74(1H,m),1.46-1.35(1H,m),1.23(3H,t),1.16-0.97(4H,m),0.73(3H,t)；LC-MS：m/z=502。
(iv)(S)-2-(N-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙醯胺基)乙酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(iii)產物(330mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(330mg)；1H NMR(DMSO)；6.96-6.92(4H,m),6.81(1H,d),5.83(1H,d),4.73(1H,d),4.50(1H,d),4.21-4.10(1H,m),3.88(3H,s),3.80(2H,s),3.60(2H,s),3.21-3.06(2H,m),2.38(3H,s),2.14(3H,s),1.81-1.71(1H,m)，1.43-1.37(1H,m),1.31-1.09(4H,m),0.82(3H,t)；LC-MS：m/z=474。
實例8：(R)-1-(3-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸
可藉由下文所闡述之步驟來製備標題化合物：
(i)4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苯甲醛
將存於DMF(100mL)中之4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(10.0g)、(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(25.0g)及碳酸氫鉀(13.6g)之混合物在室溫下攪拌5h。使用水稀釋混合物並使用EtOAc萃取。另外，使用水及鹽水洗滌合併之有機溶液，乾燥並濃縮。藉由使用己烷/EtOAc洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到21.3g黃色油狀物形式之副標題化合物[呈含有(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷之混合物形式]。
(ii){4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苯基}甲醇
將硼氫化鈉(1.24g)添加至存於THF(100mL)、甲醇(15mL)中之步驟(i)產物(21.3g)之溶液中並在室溫下攪拌2.5h。使用水及鹽水稀釋混合物，並使用EtOAc萃取。且乾燥合併之有機溶液並濃縮。藉由使用己烷/EtOAc洗脫之矽膠層析純化殘餘物以得到無色油狀物形式之副標題化合物(18.5g)；1H NMR：7.14(1H,d),6.42-6.48(2H,m),4.61(2H,d),4.06(2H,t),3.84(3H,s),3.80(2H,t),2.15(1H,t),1.94-2.02(2H,m),0.89(9H,s),0.04(6H,s)。
(iii)第三丁基{3-[4-(氯甲基)-3-甲氧基苯氧基]丙氧基}二甲基矽烷
在室溫下，將甲磺醯氯(4.02mL)添加至存於THF(105mL)中之步驟(ii)產物(8.47g)、二異丙基乙基胺(13.4mL)及氯化鋰(3.29g)之混合物中並攪拌40min。使用水及鹽水稀釋混合物，並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機溶液，乾燥並濃縮以得到10.0g黃色油狀物形式之副標題化合物；1H NMR：7.23(1H,dd),6.44-6.49(2H,m),4.63(2H,s),4.06(2H,t),3.85(3H,s),3.79(2H,t),1.94-2.02(2H,m),0.89(9H,s),0.04(6H,s)。
(iv)2-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苄基}-3-側氧基丁酸甲酯
在0℃下，將乙醯乙酸甲酯(4.18mL)添加至存於DMF(60mL)中之NaH(55%油狀分散液，1.70g)之懸浮液中並在室溫下攪拌0.5h。將存於DMF(60mL)中之步驟(iii)產物(10.0g)及碘化鉀(4.73g)添加至混 合物中並在80℃下攪拌6h。將混合物冷卻至室溫且使用水稀釋，並使用EtOAc萃取。另外，使用水及鹽水洗滌合併之有機溶液，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物以得到9.98g黃色油狀物形式之副標題化合物；1H NMR：6.99(1H,d),6.42(1H,d),6.37(1H,dd),4.02(2H,t),3.89(1H,t),3.80(3H,s),3.79(2H,t),3.67(3H,s),2.99-3.14(2H,m),2.17(3H,s),1.92-2.00(2H,m),0.88(9H,s),0.04(6H,s)。
(v)2-胺基-5-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基]-2-甲氧基苄基}-6-甲基嘧啶-4-醇
將碳酸胍(6.40g)添加至存於甲醇(116mL)中之步驟(iv)產物(11.6g)之溶液中並在75℃下加熱8h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用EtOAc(50mL)及水(50mL)稀釋殘餘物，並攪拌5.5h。收集沈澱物並使用水及EtOAc洗滌以提供7.49g白色固體形式之副標題化合物；1H NMR：(d6-DMSO)10.75(1H,br s),6.71(1H,d),6.48(1H,d),6.36(1H,dd),6.30(2H,br s),3.97(2H,t),3.77(3H,s),3.73(2H,t),3.45(2H,s),1.92(3H,s),1.82-1.90(2H,m),0.85(9H,s),0.02(6H,s)。
(vi)2-胺基-5-(4-(3-羥基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇鹽酸鹽
在室溫下，將濃鹽酸(2.5mL)逐滴添加至存於甲醇(43mL)中之步驟(v)產物(4.33g)之溶液中並攪拌14h。濃縮混合物並使用甲醇稀 釋。藉由過濾收集沈澱物，使用甲醇洗滌並乾燥以得到2.87g白色固體形式之副標題化合物，該副標題化合物未經進一步純化即使用；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ=12.59(2H,brs),8.05(2H,s),6.89(1H,d),6.51(1H,d),6.36(1H,dd),3.97(2H,t),3.52(2H,t),3.46(2H,s),2.13(3H,s),1.78-1.86(2H,m)；LC-MS：m/z 320。
(vii)2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-(4-(3-羥基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
將2-均三甲苯磺醯氯(2.7g)添加至存於THF(200mL)中之二異丙基乙基胺(4.6mL)及步驟(vi)產物(2.9g)之懸浮液中且將混合物在回流下攪拌18h。使用水稀釋所得混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供白色固體形式之副標題化合物(3.6g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.92(2H,s),6.71(1H,d),6.40(1H,d),6.32(1H,dd),4.70(2H,br s),4.07(2H,t),3.88-3.82(2H,m),3.76(3H,s),3.73(2H,s),2.57(6H,s),2.29(3H,s),2.24(3H,s),2.06-1.98(2H,m)；LC-MS：m/z 502。
(viii)2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺醯基氧基)丙氧基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
將甲磺醯氯(0.293mL)添加至存於THF(9.5mL)中之二異丙基乙 基胺(0.988mL)及步驟(vii)產物(0.95g)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h，使用水稀釋並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一反應；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.93(2H,s),6.73(1H,d),6.39(1H,d),6.31(1H,dd),4.76(2H,br s),4.43(2H,t),4.03(2H,t),3.77(3H,s),3.73(2H,s),2.98(3H,s),2.57(6H,s),2.29(3H,s),2.25(3H,s),2.24-2.16(2H,m)；LC-MS：m/z 580。
(ix)(R)-1-(3-(4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯
將(R)-吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯(485mg)添加至存於CH3CN(20mL)中之碳酸鉀(393mg)、碘化鉀(31mg)及步驟(viii)粗產物之混合物中。在將混合物在70℃下攪拌16h之後，將反應混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供白色非晶型固體形式之副標題化合物(975mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.92(2H,s),6.67(1H,d),6.39(1H,d),6.30(1H,dd),4.64(2H,br s),4.03-3.90(2H,m),3.76(3H,s),3.73(2H,s),3.20-3.00(2H,m),2.96-2.80(1H,m),2.66-2.50(1H,m),2.57(6H,s),2.46-2.30(1H,m),2.28(3H,s),2.22(3H,s),2.21-1.74(6H,m),1.43(9H,s)；LC-MS：m/z 655。
(x)(R)-1-(3-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5- 基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯
將三氟乙酸(0.091mL)添加至存於丙腈(8mL)中之(S)-3-胺基己烷-1-醇(416mg)及步驟(ix)產物(775mg)之混合物中。在將混合物在120℃下加熱16h之後，將反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉(sodium hydrogen dicarbonate)稀釋並使用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供白色膠形式之副標題化合物(520mg)；1H NMR(CDCl3)；6.81(1H,d),6.44(1H,d),6.38(1H,dd),4.80(2H,br s),4.13-4.03(1H,m),4.03-3.90(2H,m),3.84(3H,s),3.59(2H,s),3.49-3.37(1H,m),3.34-3.22(1H,m),3.18-3.08(1H,m),3.08-3.00(1H,m),2.91-2.80(1H,m),2.62-2.49(1H,m),2.41-2.30(1H,m),2.35(3H,s),2.10-1.70(8H,m),1.44-1.34(1H,m),1.42(9H,s),1.28-0.89(4H,m),0.75(3H,t)；LC-MS：m/z 573。
(xi)(R)-1-(3-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸
將三氟乙酸(6mL)添加至步驟(x)產物(505mg)中且將混合物在室溫下攪拌14h。在濃縮反應混合物之後，向殘餘物中添加1M氫氧化鈉(20mL)及甲醇(10mL)且將混合物在甲醇中攪拌30min。濃縮反應 混合物，使用水稀釋並使用氯仿洗滌。使用6M鹽酸及飽和碳酸氫鈉中和水層並使用氯仿/EtOH(3/1)萃取。乾燥合併之有機層並濃縮。使用氯仿稀釋殘餘物，過濾，濃縮並使用氯仿/EtOAc稀釋。藉由過濾收集沈澱物，使用EtOAc洗滌並乾燥以得到450mg白色固體形式之副標題化合物；1H NMR(CDCl3)；6.78(1H,d),6.48(1H,d),6.38(1H,dd),5.35-5.20(1H,m),4.20-3.97(3H,m),3.86(3H,s),3.55(2H,s),3.63-3.47(1H,m),3.40-3.09(4H,m),2.91-2.75(1H,m),2.60-2.45(1H,m),2.35(3H,s),2.30-2.02(4H,m),2.02-1.70(3H,m),1.50-1.33(1H,m),1.33-0.95(5H,m),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 516。
實例9：(S)-1-(3-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸
可藉由下文所闡述之步驟來製備標題化合物：
(i)2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
將2-均三甲苯磺醯氯(4.96g,22.7mmol)添加至存於THF(66mL)中之N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺(3.79mL,22.7mmol)及實例8步驟(v)產物(6.55g,15.1mmol)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌3h。使用水稀釋所得混合物並使用EtOAc萃取。另外，使用鹽水洗滌合併之 有機溶液，乾燥並濃縮。經由層析在二氧化矽上純化殘留物以得到8.87g白色固體形式之副標題化合物；1H NMR(CDCl3)：6.93(2H,s),6.71(1H,d),6.41(1H,d),6.33(1H,dd),4.66(2H,br s),4.02(2H,t),3.78(3H,s),3.77-3.82(2H,m),3.75(2H,s),2.59(6H,s),2.31(3H,s),2.25(3H,s),1.93-2.01(2H,m),0.89(9H,s),0.05(6H,s)；LC-MS：m/z 616。
(ii)(S)-3-(2-胺基-5-(4-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基胺基)己烷-1-醇
將三氟乙酸(0.154mL)添加至存於丙腈(6mL)中之(S)-3-胺基己烷-1-醇(586mg)及步驟(i)產物(616mg)之混合物中。在將混合物在120℃下加熱23h之後，將反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉稀釋並使用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供無色油狀物形式之副標題化合物(430mg)；1H NMR(CDCl3)；6.83(1H,d),6.44(1H,d),6.39(1H,dd),4.79(2H,br s),4.15-4.04(1H,m),4.00(2H,t),3.85(3H,s),3.77(2H,t),3.60(2H,s),3.50-3.40(1H,m),3.33-3.22(1H,m),2.36(3H,s),2.00-1.88(2H,m),1.86-1.71(1H,m),1.48-1.32(1H,m),1.30-0.95(4H,m),0.86(9H,s),0.75(3H,t),0.01(6H,s)；LC-MS：m/z 534。
(iii)(S)-乙酸3-(2-胺基-5-(4-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基胺基)己酯
將4-二甲基胺基吡啶(催化量)添加至存於THF(10mL)中之乙酸酐(0.162mL)、二異丙基乙基胺(0.697mL)及步驟(ii)產物(760mg)之混合物中。在將混合物在室溫下攪拌3.5h之後，使用水及飽和碳酸氫鈉稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一反應；1H NMR(CDCl3)；6.81(1H,d),6.44(1H,d),6.38(1H,dd),4.79(2H,br s),4.25-4.15(1H,m),3.99(2H,t),3.96-3.88(2H,m),3.85(3H,s),3.76(2H,t),3.58(2H,s),2.33(3H,s),1.97(3H,s),2.00-1.88(2H,m),1.86-1.71(1H,m),1.64-1.50(1H,m),1.48-1.32(1H,m),1.30-0.95(3H,m),0.86(9H,s),0.76(3H,t),0.02(6H,s)；LC-MS：m/z 576。
(iv)(S)-乙酸3-(2-胺基-5-(4-(3-羥基丙氧基)-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基-胺基)己酯
將四-正丁基氟化銨(561mg)添加至存於THF(14mL)中之步驟(iii)產物之混合物中。在將混合物在室溫下攪拌1.5h之後，使用水及飽和碳酸氫鈉稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供無色油狀物形式之副標題化合物(660mg)；1H NMR(CDCl3)；6.82(1H,d),6.45(1H,d),6.39(1H,dd),4.71(2H,br s), 4.23-4.13(1H,m),4.07(2H,t),3.85(3H,s),3.85-3.74(4H,m),3.58(2H,s),2.33(3H,s),2.15(1H,br s),2.04-1.97(2H,m),1.97(3H,s),1.88-1.75(1H,m),1.60-1.47(1H,m),1.45-1.32(1H,m),1.31-1.19(1H,m),1.17-1.03(2H,m),0.79(3H,t)；LC-MS：m/z 461。
(v)(S)-乙酸3-(2-胺基-5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺醯基氧基)丙氧基)苄基)-6-甲基嘧啶-4-基胺基)己酯
將甲磺醯氯(0.083mL)添加至存於THF(10mL)中之二異丙基乙基胺(0.279mL)及步驟(iv)產物(0.246g)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h且添加額外二異丙基乙基胺(0.14mL)及甲磺醯氯(0.042mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，使用水及飽和碳酸氫鈉稀釋並使用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之粗產物(300mg)，該粗產物未經進一步純化即用於下一反應；LC-MS：m/z 539。
(vi)(S)-1-(3-(4-((4-((S)-1-乙醯氧基己烷-3-基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
將(S)-甲基吡咯啶-2-甲酸酯鹽酸鹽(44mg)添加至存於乙腈(2 mL)中之碳酸鉀(74mg)、碘化鉀(3mg)及步驟(v)粗產物(75mg)之混合物中。在將混合物在70℃下攪拌16h之後，將反應混合物冷卻至室溫， 使用水及飽和碳酸氫鈉稀釋並使用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在胺基矽膠上純化殘餘物以提供無色油狀物形式之副標題化合物(60mg)；1H NMR(CDCl3)；6.80(1H,d),6.44(1H,d),6.37(1H,dd),4.85(2H,br s),4.24-4.15(1H,m),4.00-3.87(4H,m),3.85(3H,s),3.67(3H,s),3.57(2H,s),3.22-3.14(2H,m),2.89-2.78(1H,m),2.61-2.50(1H,m),2.42-2.30(1H,m),2.34(3H,s),2.16-2.05(1H,s),1.97(3H,s),1.97-1.70(6H,m),1.63-1.49(1H,m),1.46-1.32(1H,m),1.29-1.15(1H,m),1.12-0.98(2H,m),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 572。
(vii)(S)-1-(3-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸
將1M氫氧化鈉(2mL)添加至存於甲醇(2mL)中之步驟(vi)產物(60mg)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌9h。濃縮反應混合物，使用水稀釋並使用氯仿洗滌。使用2M鹽酸中和水層並使用氯仿/EtOH(3/1)萃取。乾燥合併之有機層並濃縮。使用氯仿稀釋殘餘物，過濾，在減壓下濃縮以提供白色固體形式之副標題化合物(48mg)；1H NMR(CDCl3)；6.79(1H,d),6.48(1H,d),6.38(1H,dd),6.17(1H,br s),5.24(1H,br s),4.20-3.97(3H,m),3.85(3H,s),3.70-3.58(1H,m),3.55(2H,s),3.48-3.34(2H,m),3.32-3.15(2H,m),3.05-2.80(1H,m),2.75-2.55(1H,m),2.35(3H,s),2.30-2.07(4H,m),2.05-1.85(2H,m),1.85-1.70(1H,m),1.48-1.34(1H,m),1.33-0.98(4H,m),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 516。
實例10：(S)-3-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)丙酸
可藉由下文所闡述之步驟來製備標題化合物：
(i)(S)-3-((3-(4-((4-(1-乙醯氧基己烷-3-基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)丙酸乙酯
藉由實例9步驟(vi)之方法自實例9步驟(v)產物(75mg)及實例5步驟(i)產物來合成副標題化合物。獲得淺黃色油狀物形式之副標題化合物(60mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.81(1H,d),6.45(1H,d),6.37(1H,dd),4.95(2H,br s),4.28-4.13(1H,m),4.09(2H,q),3.97-3.86(4H,m),3.86(3H,s),3.57(2H,s),2.77(2H,t),2.56(2H,t),2.50(2H,q),2.41(2H,t),2.35(3H,s),1.97(3H,s),1.92-1.70(3H,m),1.63-1.50(1H,m),1.46-1.32(1H,m),1.30-1.15(2H,m),1.22(3H,t),1.13-0.95(2H,m),0.99(3H,t),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 588。
(ii)(S)-3-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)丙酸
藉由實例9步驟(vii)之方法自步驟(i)產物(60mg)來合成副標題化合物。獲得白色非晶型固體形式之副標題化合物(47mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.81(1H,d),6.44(1H,d),6.37(1H,dd),5.61(1H,br s),5.06-4.92(1H,m),4.18-4.04(1H,m),3.98(2H,t),3.86(3H,s),3.58(2H,s),3.46-3.36(1H,m),3.30-3.19(1H,m),2.94-2.66(6H,m),2.47(2H,t),2.35(3H,s),2.08-1.93(2H,m),1.85-1.70(1H,m),1.48-1.35(1H,m),1.34-1.00(7H,m),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 518。
實例11：(S)-2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)乙酸
可藉由下文所闡述之步驟來製備標題化合物：
(i)(S)-2-((3-(4-((4-(1-乙醯氧基己烷-3-基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例9步驟(vi)之方法自實例9步驟(v)產物(75mg)及實例1步 驟(vi)產物來合成副標題化合物。獲得淺黃色油狀物形式之副標題化合物(60mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.81(1H,d),6.44(1H,d),6.38(1H,dd),4.95(2H,br s),4.28-4.05(3H,m),4.00-3.85(4H,m),3.85(3H,s),3.57(2H,s),3.32(2H,s),2.77-2.62(4H,m),2.36(3H,s),1.97(3H,s),1.95-1.72(3H,m),1.63-1.50(1H,m),1.48-1.33(1H,m),1.30-1.15(2H,m),1.24(3H,t),1.11-0.98(2H,m),1.03(3H,t),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 574。
(ii)(S)-2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)胺基)乙酸
藉由實例9步驟(vii)之方法自步驟(i)產物(52mg)來合成副標題化合物。獲得白色非晶型固體形式之副標題化合物(44mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.90-6.60(1H,m),6.79(1H,d),6.47(1H,d),6.40(1H,dd),5.40(1H,d),4.20-4.07(1H,m),4.03(2H,t),3.85(3H,s),3.55(2H,s),3.40-3.30(1H,m),3.32(2H,s),3.24-3.14(1H,m),3.02-2.87(4H,m),2.37(3H,s),2.10-1.98(2H,m),1.85-1.70(1H,m),1.49-1.36(1H,m),1.34-0.98(7H,m),0.78(3H,t)；LC-MS：m/z 504。
實例12：(S)-2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸
可藉由下文所闡述之步驟來製備標題化合物：
(i)(S)-2-((3-(4-((4-(1-乙醯氧基己烷-3-基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸乙酯
藉由實例9步驟(vi)之方法自實例9步驟(v)產物(75mg)及實例3步驟(i)產物(112mg)來合成副標題化合物。獲得淺黃色油狀物形式之副標題化合物(44mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.81(1H,d),6.44(1H,d),6.37(1H,dd),5.77(1H,tt),4.97(2H,br s),4.28-4.09(3H,m),4.00-3.85(4H,m),3.86(3H,s),3.58(2H,s),3.45(2H,s),3.11-2.86(4H,m),2.36(3H,s),1.97(3H,s),1.95-1.74(3H,m),1.63-1.50(1H,m),1.46-1.33(1H,m),1.30-1.15(5H,m),1.12-0.98(2H,m),0.77(3H,t)；LC-MS：m/z 610。
(ii)(S)-2-((3-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸
藉由實例9步驟(vii)之方法自步驟(i)產物(44mg)來合成副標題化合物。獲得白色非晶型固體形式之副標題化合物(38mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.80(1H,d),6.48-6.40(2H,m),5.89(1H,tt),5.89-5.73(1H,m),4.28-4.13(1H,m),4.07-3.97(2H,m),3.86(3H,s),3.63-3.56(1H,m),3.56(2H,s),3.40-3.30(1H,m),3.33(2H,s),3.17-2.85(5H,m),2.44(3H,s),1.96-1.85(2H,m),1.85-1.71(1H,m),1.52-1.39(1H,m),1.39-1.00(4H,m),0.81(3H,t)；LC-MS：m/z 540。
實例13：(R)-1-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-甲酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)(R)-1-(4-((2-胺基-4-(均三甲苯基磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自實例1步驟(v)產物(200mg)及(R)-吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯(108mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶 型固體形式之副標題化合物(234mg)；LC-MS：m/z 611。
(ii)(R)-1-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-甲酸第三丁基酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(i)產物(234mg)及(S)-3-胺基己烷-1-醇(X mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(70mg)；LC-MS：m/z 528。
(iii)(R)-1-(4-((2-胺基-4-((S)-1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-甲酸
向存於氯仿(1.5mL)中之步驟(ii)產物(70mg)之溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)且在室溫下攪拌混合物。在12h之後，在室溫下攪拌甲醇(10mL)。在12h之後，在減壓下濃縮混合物。添加10%碳酸氫鉀水溶液且使用氯仿/EtOH(3/1)萃取所得混合物。乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之副標題化合物(50mg)；1H NMR(甲醇-d4)；7.23(1H,d),7.02-6.97(2H,m),4.47(1H,m),4.34(2H,s),3.97(3H,s),3.85-3.80(3H,m),3.64(1H,m),3.45-3.41(2H,m),2.44(1H,m),2.28(3H,s),2.11(2H,m),1.96(1H,m),1.74-1.20(7H,m),0.87(3H,t)；LC-MS：m/z 472。
實例14：(S)-1-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)1-(4-((2-胺基-4-(均三甲苯磺醯基氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
藉由實例1步驟(vii)之方法自實例1步驟(v)產物(500mg)及1H-咪唑-5-甲酸甲酯(199mg)來合成副標題化合物。獲得白色固體形式之副標題化合物(90mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；7.73(1H,s),7.61(1H,s),6.89(2H,s),6.83(1H,d),6.61(1H,s),6.55(1H,d),5.42(2H,s),3.78(3H,s),3.68(5H,s),2.46(3H,s),2.42(6H,s),2.26(3H,s)；LC-MS：m/z 566。
(ii)(S)-1-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
藉由實例1步驟(viii)之方法自步驟(i)產物(90mg)及(S)-3-胺基己烷-1-醇(56mg)來合成副標題化合物。獲得無色油狀物形式之副標題化合物(53mg)；LC-MS：m/z 483。
(iii)(S)-1-(4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸
藉由實例1步驟(ix)之方法自步驟(ii)產物(53mg)來合成副標題化合物。獲得無色非晶型固體形式之副標題化合物(16mg)；LC-MS：m/z 469。
實例15(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸之替代程序
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-(2,2-二氟乙基胺基)乙酸第三丁基酯
將溴乙酸第三丁基酯(2.72g)添加至存於乙腈(5mL)中之2,2-二氟乙基胺(1.46g)及碳酸鉀(2.48g)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌24h。使用EtOAc(10mL)及己烷(10mL)稀釋混合物。使用NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(10mL)之混合物洗滌懸浮液。乾燥有機萃取物並在真空中濃縮以提供粗產物。藉由真空蒸餾(12hPa,78-80℃)純化粗產物以提供無色油狀物形式之副標題化合物(1.85g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；5.82(1H,tt,J=4.4,56Hz),3.45(2H,s),2.98(2H,dt,J=4.4,15.1Hz),1.45(9H,s)。
(ii)2,4,6-三異丙基苯磺酸2-胺基-5-(4-氯甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯
向存於四氫呋喃(50g)中之2-胺基-5-(4-羥甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-醇(5.0g)及N,N-二異丙基乙基胺(11.7g)之溶液中添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(8.3g)並回流10h。在冷卻至室溫之後，向反應混合物中添加氯化鋰(2.3g)並攪拌0.5h，經0.25h逐滴添加甲磺醯氯(4.2g)且將反應混合物在室溫下攪拌4h。向反應混合物中添加水(25g)並使用乙酸乙酯(25g)萃取。使用水(25mL)洗滌有機層並在真空中濃縮。向殘餘物中添加甲苯(20g)並在真空中濃縮以獲得淺褐色固體。使用甲苯(30g)使固體發生沈澱以獲得副標題化合物(6.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.17(2H,s),6.90-6.82(3H,m),5.16(2H,brs),4.55(2H,s),4.10(2H，七重峰，J=6.8Hz),3.82(3H,s),3.81(2H,s),2.91(1H，七重峰，J=6.8Hz),2.32(3H,s),1.25(6H,d,J=7.2Hz),1.19(12H,d,J=6.8Hz)。
(iii)2-((4-((2-胺基-4-甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基磺醯基氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
將存於乙腈(4.0g)中之步驟(i)產物(209mg)、步驟(ii)產物(500mg)、碳酸鈉(283mg)及碘化鉀(44mg)之混合物回流7h。在冷卻至室溫之後，將水(7.5mL)添加至混合物中並使用EtOAc(10mL)及正庚烷(4mL)之混合物萃取。使用Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。使用正庚烷(18g)使殘餘物發生沈澱以提供副標題化合物(537mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.24(2H,s),6.83(1H,s),6.78(1H,d,J=7.6Hz),6.71(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),5.74(1H,tt,J=4.4,56Hz),4.73(2H,brs),4.17-4.08(2H,m),3.85(2H,s),3.80-3.77(5H,m),3.33(2H,s),3.04(2H,dt,J=4.4,15Hz),2.93-2.85(1H,m),2.23(3H,s),1.45(9H,s),1.18(6H,d,J=6.8Hz),1.12(12H,d,J=6.8Hz)。
(iv)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
將存於單氯苯(1.5mL)中之步驟(iii)產物(300mg)、(S)-3-胺基-1-己醇(98mg)及三氟乙酸(24mg)之混合物回流8h。將混合物冷卻至室溫並使用甲苯(4mL)及THF(1mL)稀釋。使用0.5% LiOH水溶液(10mL)及鹽水(5mL)洗滌混合物。乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化以提供無色油狀物形式之副標題化合物(210mg)。1H NMR(300MHz,CD3Cl3)；6.91-6.76(2H,m),6.78(1H,d,J=7.6Hz),5.73(1H,tt,J=4.4,56Hz),4.87(1H,brs),4.69(2H,brs),4.15-4.05(1H,m),3.88(3H,s),3.85(2H,s),3.66(1H,s),3.48-3.42(2H,m),3.30-3.07(3H,m),3.03(2H,dt,J=4.4,15Hz),2.35(3H,s),1.83-1.75(1H,m),1.43-0.99(15H,m),0.74(3H,t,J=7.6Hz)。
(v)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)胺基)乙酸
將存於3N HCl(1mL)中之步驟(iv)產物(13mg)之混合物在50℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫且使用1N NaOH水溶液將混合物之pH調節至pH 5與pH 6之間。使用乙醇/氯仿(1/3)萃取混合物且乾燥有 機層並在真空中濃縮以提供無色粉末形式之副標題化合物(12mg)。
實例16：(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸之替代程序
藉由下文所闡述步驟之順序來製備標題化合物：
(i)2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙酸第三丁基酯
藉由實例15步驟(i)之方法自溴乙酸第三丁基酯(13.6g)及2,2,2-三氟乙基胺(8.9g)來合成副標題化合物。獲得無色油狀物形式之副標題化合物(11g)；1H NMR(300MHz,CDCl3)；3.39(2H,s),3.20(2H,q,J=9.4Hz),1.44(9H,s)。
(ii)2-((4-溴-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
將存於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之1-溴-4-(溴甲基)-2-甲氧基苯(200mg)、步驟(i)產物(228mg)、碳酸鉀(179mg)及碘化鉀(35mg)之混合物在75℃下攪拌2h。使用EtOAc(10mL)稀釋混合物且使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌混合物。乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化以提供無色油狀物形式之副標題化合物(166mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=1.6Hz),6.82(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),3.89(2H,s),3.81(3H,s),3.50(2H,q,J=10Hz),3.35(2H,s),1.41(9H,s)。
(iii)2-(4-(((2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲 基)2-甲氧基苄基)-3-側氧基丁酸甲酯
將存於N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中之步驟(ii)產物(110mg)、3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(70mg)、N-甲基二環己基胺(105mg)、四丁基氯化銨(8mg)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(19mg)之混合物在100℃下攪拌8h。使用EtOAc(10mL)稀釋混合物並使用NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化以提供無色油狀物形式之副標題化合物(81mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；7.01(1H,d,J=7.6Hz),6.86(1H,s),6.75(1H,d,J=7.6Hz),3.91-3.84(3H,m),3.75(3H,s),3.57(3H,s),3.48(2H,q,J=10Hz),3.04-2.89(2H,m),2.13(3H,s),1.42(9H,s)。MS：APCI 462(M+1)。
(iv)2-((4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
將存於MeOH(1mL)中之步驟(iii)產物(75mg)及碳酸脈(50mg)之混合物在65℃下攪拌12h。將混合物冷卻至室溫且使用乙酸將混合物之pH調節至大約為pH8並攪拌0.5h。過濾殘餘物且藉由急驟管柱層析在矽膠上純化濾液以提供無色粉末形式之副標題化合物(35mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；10.71(1H,s),6.87-6.84(1H,m),6.79-6.77(1H,m),6.71-6.68(1H,m),6.28(2H,s),3.85(2H,s),3.78(3H,s),3.52-3.45(4H,m),1.92(3H,s),1.41(9H,s)。
(v)2-((4-((2-胺基-4-甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基磺醯基氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
將存於THF(1mL)中之步驟(iv)產物(28mg)、2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(30mg)及DABCO(5.5mg)之混合物在40℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且使用EtOAc(10mL)稀釋。使用NaHCO3水溶液(10mL)洗滌混合物。乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化以提供無色油狀物形式之副標題化合物(28mg)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.16(2H,s),6.88(1H,d,J=1.2Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz),6.71(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),4.73(2H,brs),4.15(2H,七重峰，J=6.8Hz),3.92(2H,s),3.82(2H,s),3.80(3H,s),3.39-3.32(4H,m),2.91(1H，七重峰，J=7.2Hz),2.25(3H,s),1.47(9H,s),1.25(6H,d,J=6.8Hz),1.19(12H,d,J=6.4Hz)。
(vi)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯
藉由實例15步驟(iv)之方法自實例16步驟(v)產物(25mg)來合成副標題化合物。獲得無色油狀物形式之副標題化合物(12mg)；1H NMR(300MHz,CD3OD)；7.01(1H,s),6.87-6.85(1H,m),6.81-6.78(1H,m),4.23-4.20(1H,m),3.92(2H,s),3.90(3H,s),3.72(2H,s),3.44-3.30(6H,m),2.24(3H,s),1.85-1.70(1H,m),1.46-1.30(13H,m),1.23-1.08 (2H,m),0.81-0.77(3H,m)。
(vii)(S)-2-((4-((2-胺基-4-(1-羥基己烷-3-基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸
藉由實例15步驟(v)之方法自步驟(vi)產物(12mg)來合成副標題化合物。獲得無色粉末形式之副標題化合物(11mg)。
實例17：2-((4-((2-胺基-4-甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基磺醯基氧基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸第三丁基酯之替代程序
將存於乙腈(48g)中之2,4,6-三異丙基苯磺酸2-胺基-5-(4-氯甲基-2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-基酯(6.0g)、2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙酸第三丁基酯(2.7g)、碳酸鈉(3.4g)及碘化鉀(0.5g)之混合物回流8h。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加水(30g)並使用甲苯(48g)萃取。使用水(30g)洗滌有機層並在真空中濃縮。使用正庚烷(18g)使殘餘物沈澱以提供副標題化合物(12.2g)。
實例18：實例3之化合物之形式B之製備
向存於MeOH(12.5mL)中之實例3步驟(iii)產物(1.38g)之溶液中添加3M NaOH水溶液(4.2mL)。將混合物在室溫下攪拌3h，並使用4M HCl水溶液(5.0mL)及飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)中和。將所得懸 浮液濃縮至約一半體積。然後，過濾沈澱晶體並使用冷卻水(15mL)洗滌。在真空乾燥之後，獲得白色固體形式之實例3之形式B(1.0g)。
實例19：實例3之化合物之形式A之製備
將實例18之化合物(45mg)與水(1mL)及丙酮(0.2mL)混合並在60℃下攪拌1hr。然後添加水(0.5mL)，且將混合物冷卻至環境溫度。在1h之後，過濾沈澱晶體。在真空乾燥之後，獲得白色固體形式之實例3之形式A(38mg)。
實例20：實例3之化合物之形式E之製備
在90℃下藉由EtOH(50ml)溶解實例19之化合物(5mg)。將溶液冷卻至環境溫度。在1h之後，過濾沈澱晶體且置於93%RH條件下保持3天。獲得白色固體形式之實例3之形式E(2mg)。
實例21：實例4之化合物之形式A之製備
將3N-NaOH(0.5mL)添加至存於MeOH(2mL)中之實例4步驟(iii)產物(170mg)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1.5h。使用2N-HCl(1.4mL)酸化反應混合物，使用NaHCO3飽和水溶液(0.3mL)中和並使用CHCl3/EtOH(v/v=3/1)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。將EtOAc(20mL)添加至殘餘物中並實施超音波處理。將混合物在回流條件下攪拌5min，然後冷卻至室溫。將懸浮液在室溫下攪拌30min。藉由過濾收集沈澱物。獲得白色固體形式之實例4化合物之形式A(143mg)。
實例22：實例18-21中所獲得化合物之差示掃描熱量測定(DSC)。
使用TA儀器Q1000差示掃描熱量測定儀(DSC)探究測試試樣對增加溫度之熱量反應。自10℃至250℃以10℃/分鐘之斜坡速率來實施量測。在氮氣流(50mL/min)下，將大約0.5mg至5mg測試試樣置於具蓋鋁盤(波紋狀且具針孔)中。
結果展示於圖1-4中。自260℃開始出現吸熱峰及放熱峰。
實例23：實例18-21中所獲得化合物之X射線粉末繞射分析.使用利用單色CuKα輻射(45kV及40mA)之Panalytical X'pert α 1系統進行分析。主要光學裝置含有金屬遮罩及自動發散狹縫。準備扁平試樣並置於在量測期間旋轉之零背景板上。二級光學裝置含有蘇萊爾狹縫(soller slit)、自動抗散射狹縫及單色器。使用檢測器(X’Celerator)檢測繞射信號。在4°2θ(theta)30-40°下以連續掃描模式使用100秒暴露/0.017°來收集繞射圖案。以電子方式儲存原始數據。
結果展示於圖5-8及表1-4中。
實例24：人類TLR7分析
重組人類TLR7在已經穩定表現pNiFty2-SEAP報告質粒之HEK293細胞系中穩定表現；藉由使用抗生素博萊黴素(zeocin)進行選擇來維持報告基因之整合。將人類TLR7之最常見變體序列(由EMBL序列AF240467代表)選殖至哺乳動物細胞表現載體pUNO中並轉染至此報告細胞系中。使用抗生素灰瘟素(blasticidin)選擇具有穩定表現之轉染子。在此報告細胞系中，藉由包括5個NFkB位點之NFkB/ELAM-1複合促進劑與近端ELAM-1促進劑之組合控制分泌鹼性磷酸酶(SEAP)之表現。TLR信號傳導導致NFkB易位且促進劑之活化促使SEAP基因表現。藉由測定在0.1%(v/v)二甲基亞碸(DMSO)存在下細胞在37℃下與標準化合物一起培育過夜後產生之SEAP含量來評價TLR7-特異性活化。將由化合物所產生SEAP之濃度依賴性誘導表示為該化合物產生SEAP誘導之最大量的一半之化合物濃度(EC50)。使用人類TLR7分析評價本發明化合物之TLR7活性且結果展示於下表5中，其中各化合物之TLR7活化程度表示為pEC50值。
實例25：人類TLR8分析
TLR8/NF-kB/SEAPorterTM HEK 293細胞系(Imgenex公司)係穩定共轉染細胞系，其在NF-κB反應元件之轉錄控制下表現全長人類TLR8及分泌鹼性磷酸酶(SEAP)報告基因。已藉由流式細胞術測試此細胞系中之TLR8表現。使用抗生素灰瘟素及遺傳黴素(geneticin)選擇具有穩定表現之轉染子。TLR信號傳導導致NF-κB易位且促進劑之活化促使SEAP基因表現。藉由測定在0.1%(v/v)二甲基亞碸(DMSO)存在下細胞在37℃下與標準化合物一起培育過夜後產生之SEAP含量來評價TLR8-特異性活化。將由化合物所產生SEAP之濃度依賴性誘導表示為該化合物產生SEAP誘導之最大量的一半之化合物濃度(EC50)。使用人類TLR8分析評價本發明化合物之TLR8活性且結果展示於下表6中，其中各化合物之TLR8活化程度表示為pEC50值。
實例26：hERG分析-方法1 細胞培養液
將表現hERG之中國倉鼠卵巢K1(CHO)細胞(由Persson,Carlsson,Duker,& Jacobson,2005闡述)在37℃下於增濕環境(5% CO2)中於含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清(FCS)及0.6mg/mL潮黴素(其皆可自Sigma-Aldrich獲得)之F-12漢姆氏培養基(Ham medium)中生長至半鋪滿。在使用之前，使用預熱(37℃)之3mL Versene(1：5,000)等分試樣(Invitrogen)洗滌單層。在吸入此溶液之後，使用額外之2mL Versene(1：5,000)將燒瓶在37℃下於培育器中培育6分鐘時段。然後藉由輕柔敲擊自燒瓶底部分離細胞且然後向燒瓶中添加10mL含有鈣(0.9mM)及鎂(0.5mM)之達爾伯克磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline)(PBS；Invitrogen)，且吸入15mL離心管中，然後進行離心(50g，4min)。棄除所得上清液且將沈澱物輕柔再懸浮於3mL PBS中。去除0.5mL細胞懸浮液等分試樣且在自動讀數儀(Cedex；Innovatis)中測定活細胞數(基於台盼藍排除(trypan blue exclusion))，從而可使用PBS調節細胞再懸浮液體積以得到期望最終細胞濃度。在提及此參數時引用該分析中此時之細胞濃度。維持用於調節IONWORKSTM HT上之電壓偏移之CHO-Kv1.5細胞並準備以相同方式使用。
電生理學
此裝置之原理及操作闡述於(Schroeder,Neagle,Trezise,& Worley,2003)中。簡言之，該技術係基於384孔板(PATCHPLATETM)，其中在各孔中藉由使用吸管將細胞放置於適當位置並保持於分隔兩個隔離流體室之孔洞上來實施記錄。密封後，將PATCHPLATETM底側之 溶液換成含有兩性黴素B(amphotericin B)者。此使得覆蓋各孔中孔洞之細胞膜片具有滲透性且實際上容許進行穿孔全細胞片箝記錄。
使用來自Essen Instrument之Aβ測試IONWORKSTM HT。如下所述，由於該裝置不具有使溶液升溫之能力，故其係在大約室溫(約21℃)下操作。將4mL PBS裝載於「緩衝液」位置之儲槽中且在「細胞」位置裝載上述CHO-hERG細胞懸浮液。將含有擬測試化合物(為其最終測試濃度之3倍)之96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置於「板1」位置並將PATCHPLATETM夾持在PATCHPLATETM工作臺中。將各化合物佈置於板上12行中以便能夠構建10個8-點濃度-效應曲線；板上剩餘兩行加入媒劑(最終濃度為0.33% DMSO)以界定該分析基線及超大阻斷濃度之西沙必利(cisapride)(最終濃度為10μM)以界定100%抑制程度。然後IONWORKSTM HT之流體探頭(F探頭(F-Head))將3.5μL PBS添加至PATCHPLATETM之各孔中並使用具有下列組成(以mM計)之「內部」溶液灌注其底側：葡萄糖酸鉀(100份)、KCl(40份)、MgCl2(3.2份)、EGTA(3份)及HEPES(5份，使用10M KOH將pH調至7.25-7.30)。在塗底層及消除泡沫之後，然後使電子探頭(E探頭)沿PATCHPLATETM來回移動以實施孔洞測試(亦即，施加電壓脈衝以確定各孔中之孔洞是否打開)。然後用F探頭將3.5μL上述細胞懸浮液分散於PATCHPLATETM之各孔中並給予細胞200秒時間以到達並密封各孔中之孔洞。隨後，使E探頭沿PATCHPLATETM來回移動以確定各孔所獲得之密封電阻。接下來，將PATCHPLATETM底側之溶液換成具有下列組成(以mM計)之「進入」溶液：KCl(140份)、EGTA(1份)、MgCl2(1份)及HEPES(20份，使用10M KOH將pH調至7.25-7.30)以及100μg/mL兩性黴素B(Sigma-Aldrich)。在實施片穿孔9分鐘之後，使E探頭沿PATCHPLATETM48個孔來回移動，同時獲得前混合hERG電流量測值。然後用F探頭將3.5μL化合物板各孔之溶液添加至 PATCHPLATETM上之4個孔中(各孔中之最終DMSO濃度為0.33%)。此係藉由自最稀化合物板之孔移動至最濃孔以使任何化合物產生之影響最小化來達成。在培育大約3.5min之後，然後使E探頭沿PATCHPLATETM之所有384個孔來回移動以獲得後混合hERG電流量測值。以此方式，可產生非累積濃度-效應曲線，其中假設在足夠百分比孔中達成接受準則(參見下文)，測試化合物各濃度之效應係基於1至4個細胞間之記錄。
前及後混合hERG電流係藉由由以下組成之單電壓脈衝來激發：在-70mV保持20秒時段、160毫秒步長至-60mV(以獲得漏電估計)、100毫秒步長返回至-70mV、1秒步長至+40mV、2秒步長至-30mV及最後500毫秒步長至-70mV。在前及後混合電壓脈衝之間不存在對膜電位之箝位。基於在電壓脈衝方案開始之+10mV步長期間所激發電流之估計值對電流進行漏減(leak-subtracted)。以兩種方式中之一種來調節IONWORKSTM HT中之任何電壓偏移。在測定化合物功效時，將去極化電壓斜坡施加於CHO-Kv1.5細胞並在電流跡線拐點處(亦即，使用斜坡方案可看到之通道活化點)記錄電壓。先前在習用電生理學中已使用相同電壓命令確定出現該拐點之電壓且發現其為-15mV(數據未展示)；因此可使用該值作為參考點將偏移電位輸入IONWORKSTM HT軟體。在測定hERG之基本電生理性質時，藉由以下方式來調節任何偏移：在IonWorksTM HT中測定hERG尾電流反轉電位，將其與在習用電生理學中所發現者(-82mV)進行比較且然後在IONWORKSTM HT軟體中進行必要之偏移調節。在2.5kHz下對電流信號取樣。
IonWorksTM HT軟體藉由以下作業而自經漏減之跡線自動地量測前及後掃描hERG電流量值：獲得在初始保持時段在-70mV下之40ms電流平均值(基線電流)並自尾電流反應之峰值減去該值。各孔中所 激發電流之接受準則為：前掃描密封電阻>60 MΩ，前掃描hERG尾電流幅值>150 pA；後掃描密封電阻>60 MΩ。藉由各孔中各別前掃描hERG電流除以後掃描hERG電流來評價hERG電流之抑制程度。參考文獻：Persson,F.等人，J Cardiovasc.Electrophysiol.,16,329-341(2005)及Schroeder,K.等人，J Biomol Screen.,8,50-64,(2003)。
實例27：hERG分析-方法2
在穩定表現hERG之中國倉鼠卵巢K1(CHO)細胞中量測hERG鉀電流。使用自動平面片箝系統QPATCH HT(Sophion Bioscience A/S)實施實驗。使用QPATCH分析軟體確定施加用於形成千兆封口之壓力及全細胞片箝組態。以電壓鉗製模式實施片箝實驗且自個別細胞記錄全細胞電流。應用下列刺激方案以探究化合物對於hERG鉀通道之效應。將膜電位保持於-80mV且重複(每15 s)以下過程：去極化至+20mV保持5 s，在脈衝之後至-50mV保持20ms以用於界定基線，隨後複極化步長至-50mV保持5 s以評估尾電流幅值。在室溫(22±2℃)下實施實驗。
藉由累積施加4個遞增濃度來測定化合物之效應且計算為阻斷電流之百分比。使用希爾方程(Hill equation)擬合各數據點以計算半數最大抑制濃度。測試溶液包含：細胞外溶液(mM)：2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、4mM KCl、145mM NaCl及10mM葡萄糖；及細胞內溶液(mM)：5.4mM CaCl2、1.8mM MgCl2、10mM HEPES、31mM KOH、10mM EGTA、120mM KCl及4mM ATP。
hERG分析之結果展示於表7中：
實例28：Renca(鼠類同系腎癌腫瘤模型)中之腫瘤生長研究
對雌性小鼠(Balb/C基因型，至少5週齡)實施實驗。Renca小鼠腫瘤細胞(Cancer Chemother Pharmacol.1995；36(1)：7-12)係由Dr.T.Fujioka，Department of Urology,Iwate Medical University School of Medicine友好提供。在第0天，將Renca小鼠腫瘤細胞(5×104個)經皮下移植至小鼠之肋腹中。在第1、8及15天，使用經口(p.o.)投與之藥物媒劑(0.5%甲基纖維素)、實例3之化合物(0.3mg/kg，每週一次)或實例4之化合物(3mg/kg，每週一次)治療小鼠。至少每週兩次藉由雙邊游標卡尺量測來評價腫瘤體積。
藉由比較對照與實例3之化合物治療組之間之腫瘤生長速率差異來評價自治療開始的腫瘤生長抑制，如圖9中所展示。
藉由比較對照與實例4之化合物治療組之間之腫瘤生長速率差異來評價自治療開始的腫瘤生長抑制，如圖10中所展示。
圖9及圖10展示經口投與之實例3及4之化合物抑制腫瘤生長。
實例29：LM8(鼠類骨肉瘤腫瘤模型)中之轉移研究
對雌性小鼠(C3H基因型，至少5週齡)實施實驗。LM8小鼠腫瘤細胞(RCB1450)係購自RIKEN。在第0天，將LM8小鼠腫瘤細胞(3×106個)經皮下移植至小鼠之肋腹中。將僅放射療法(RT)組及組合組中之小鼠麻醉且使其在第11、12、13、14及15天接受放射療法(2Gy)。在 第11、18、25及32天，亦使用經靜脈內(i.v.)投與之藥物：實例3之化合物(10mg/kg，每週一次)或實例4之化合物(5mg/kg，每週一次)治療組合組中之小鼠。在第36天對小鼠實施無痛致死，且分離肺。將每一肺稱重，並觀察轉移。
與對照組相比，在RT治療組及組合組中顯著抑制肺轉移。與RT組相比，在組合組中顯著抑制肺轉移，如圖11中所展示。
實例30：CT26(鼠類同系結腸癌腫瘤模型)中之存活研究
對雌性小鼠(Balb/C基因型，至少5週齡)實施實驗。CT26小鼠腫瘤細胞(CRL-2638)係購自ATCC。在第0天，將CT26小鼠腫瘤細胞(1×106個)經皮下移植至小鼠之肋腹中。將僅放射療法(RT)組及組合組中之小鼠麻醉且使其在第7、8、9、10及11天接受放射療法(2Gy)。在第7、14、22及27天，亦使用經口(p.o.)投與之實例3之化合物(30mg/kg，每週一次)或經靜脈內(i.v.)投與之實例4(5mg/kg，每週一次)治療組合組中之小鼠。至少每週兩次藉由雙邊游標卡尺量測來評價腫瘤體積。藉由腫瘤達到治療開始時之體積之4倍所需之時間來確定存活期。
組合治療組中之小鼠之存活時間顯著長於對照或RT治療組(圖12及13)。

Claims (50)

  1. 一種至少一種實體，其選自式(I)化合物： 其中：n為0、1或2；m為1或2；p為1、2或3，前提係在X係氧時p為2或3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R1係選自氫、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基及甲醯基；R2係選自氫及C1-4烷基；或R1及R2與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；R3係選自氫、羥甲基及2-羥乙基；及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中m為1，或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R3係2-羥乙基，或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係氫或C1-4烷基，或其 醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中R2係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項4或5之化合物，其中X係單鍵且p為1，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項4或5中任一項之化合物，其中X係氧且p為3，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項4至7中任一項之化合物，其中n為0或1，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中該飽和4員至6員雜環基環係吡咯啶、六氫吡啶或嗎啉；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項9之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之不飽和5員或6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，其中該不飽和5員或6員雜環基環係咪唑；或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中n為0，或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項9至14中任一項之化合物，其中X係氧且p為3，或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項9至14中任一項之化合物，其中X係單鍵且p為1。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1係C1-4烷基、其中C1-3烷基經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基或甲醯基，或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之化合物，其中R1係乙基、2-單氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙醯基，或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之化合物，其中R1係乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙醯基，或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中m為1，或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之至少一種實體，其中m為1。
  22. 如請求項1之至少一種實體，其中R3係2-羥乙基。
  23. 如請求項1之至少一種實體，其中R2係選自C1-4烷基。
  24. 如請求項1之至少一種實體，其中R2係氫。
  25. 如請求項1之至少一種實體，其中X係單鍵且p為1。
  26. 如請求項1之至少一種實體，其中X係氧且p為3。
  27. 如請求項1之至少一種實體，其中n為0或1。
  28. 如請求項1之至少一種實體，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代。
  29. 如請求項28之至少一種實體，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和4 員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代。
  30. 如請求項29之至少一種實體，其中該飽和4員至6員雜環基環係吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡嗪基。
  31. 如請求項28之至少一種實體，其中R1及R2與其所附接之氮原子及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之不飽和5員或6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代。
  32. 如請求項31之至少一種實體，其中該不飽和5員或6員雜環基環係咪唑基。
  33. 如請求項1之至少一種實體，其中n為0。
  34. 如請求項1之至少一種實體，其中X係氧且p為3。
  35. 如請求項1之至少一種實體，其中X係單鍵且p為1。
  36. 如請求項1之至少一種實體，其中R1係選自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基及甲醯基。
  37. 如請求項36之至少一種實體，其中R1係選自乙基、2-單氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及乙醯基。
  38. 如請求項37之至少一種實體，其中R1係選自乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及乙醯基。
  39. 一種醫藥組合物，其包括：選自如請求項1至38中任一項之化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體，及至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  40. 一種對有需要之個體治療僅受或部分地受TLR7介導之疾病或醫學病狀之方法，其包括：向該個體投與治療有效量之選自如請求項1至38中任一項之化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種 實體。
  41. 如請求項40之方法，其中該僅受或部分地受TLR7介導之疾病或醫學病狀係癌症。
  42. 如請求項41之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增殖性腫瘤。
  43. 如請求項40之方法，其中該僅受或部分地受TLR7介導之疾病或醫學病狀係哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。
  44. 一種對有需要之個體治療癌症之方法，其包括：向該個體投與治療有效量之選自式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之至少一種實體， 其中：n為0、1或2；m為1或2；p為1、2或3，前提係在X係氧時p為2或3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R 1 係選自氫、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分經1、2或3個氟原子 取代之C1-3烷基-(CH2)-基團、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基及甲醯基；R 2 係選自氫及C1-4烷基；或R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；且R 3 係選自氫、羥甲基及2-羥乙基。
  45. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  46. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療癌症。
  47. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製造用於治療癌症之藥劑。
  48. 一種對需要治療之諸如人類等溫血動物治療癌症之方法，該方法包括向該動物投與有效量之如請求項1至38中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 一種製備如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥鹽之方法，其包括步驟(1)及(2)：(1)使式(II)化合物： 其中n為0、1或2； p為1、2或3，前提係在X係氧時p為2或3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R 1 係氫、C1-4烷基、其中C1-3烷基經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基或甲醯基；R 2 係氫或C1-4烷基；或R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；LG 1 係離去基團；且PG 1 係羧酸之保護基團；與式(III)化合物： (III)其中m為1或2；且R 3 係氫、羥甲基或2-羥乙基；在鹼存在下接觸，及(2)去除步驟(1)中所獲得之化合物之該保護基團，及(3)視需要形成醫藥上可接受之鹽。
  50. 一種式(IV)化合物， (IV)其中：n為0、1或2；p為1、2或3，前提係在X係氧時p為2或3且在X係單鍵時p為1；X係氧或單鍵；R 1 係氫、C1-4烷基、其中C1-3烷基經1、2或3個氟原子取代之C1-3烷基-(CH2)-、經氰基取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基或甲醯基；R 2 係氫或C1-4烷基；或R 1 及R 2 與其所附接之氮及碳原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子之飽和或不飽和4員至6員雜環基環，其中該N雜原子可視情況經C1-3烷基取代；Y係羥基或離去基團；且PG 1 係羧酸之保護基團；或其鹽。
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