MX2007013780A - Derivados 2 amido-6-amino-8-oxo purina como moduladores del receptor como tipo peaje (toll) para el tratamiento del cancer y las infecciones virales tal como la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de purina, procedimientos para la preparacion de los mismos, a composiciones que los contienen, y a su uso. La presente invencion proporciona compuestos de formula (I) (ver formula I) en la cual R1, R2, R3, R9, R9a e Y han sido definidos en la memoria descriptiva. Mas en particular, la presente invencion se refiere al uso de derivados de purina en el tratamiento de diversas infecciones viricas y de trastornos inmunologicos o inflamatorios, entre ellos aquellos en los cuales se encuentra implicada la modulacion, y en particular el agonismo, de recetores similares al receptor Toll (siglas inglesas TLR). En consecuencia, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como hepatitis (por ejemplo las HCV, HVB), infecciones viricas relacionadas geneticamente, enfermedades inflamatorias tales como el asma y la artritis, y el cancer.

Description

DERIVAPOS 2 AMIDO-6-AMIND-8-OXO PURINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR COMO TIPO PEAJE (TOLL1 PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y LAS INFECCIONES VIRALES TAL COMO LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de purina, a procedimientos para la preparación de -los mismos, a composiciones que los contienen, y a su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores similares al receptor Toll son proteínas transmembranosas primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina, y una cola citoplásmica que contiene una región conservada, que se denomina dominio de receptor Toll/IL-1 (siglas inglesas TIR). Estos receptores se expresan principalmente en células inmunitarias (por ejemplo células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, monocitos y linfocitos citolíticos naturales), que actúan como parte fundamental del sistema inmunitario innato. Existe un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se fijan a patrones moleculares asociados con patógenos [véanse revisiones tales como, por ejemplo, la de Ulevitch, R.J., Nature Revißws: Immunology, 4, 512-520, 2004, y la de Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 2?, 335-376, 2003]. Su nombre deriva de la homología de su secuencia con el gen Toll de Drosophila melanogaster, que ha resultado desempeñar en la mosca de la fruta un papel clave para proteger a la mosca de infecciones fúngicas [Hofmann, J.A., Nature, 426, 33-38, 2003]. Existen 11 TLRs identificados en sistemas mamíferos, y en otros vertebrados se han hallado otros TLRs no mamíferos. Todos los TLRs parecen funcionar como un homodímero o como un heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico, o de un conjunto de tales determinantes, presente en organismos patógenos, por ejemplo lipopolisacáridos de la superficie celular bacteriana, lipoproteínas, flagelina bacteriana, ADN tanto de bacterias como de virus, y ARN vírico. La respuesta celular a la activación de un TLR implica la activación de uno o varios factores de transcripción, lo que conduce a la producción y secreción de citocinas y de moléculas coestimula- doras tales como interferones, TNF-a, interleucinas, MIP-1 y MCP-1 , que contribuyen a exterminar y eliminar la invasión patógena. Activando los TLRs con pequeñas moléculas agonistas, debe ser posible inducir o estimular a las células inmunitarias a producir una respuesta inmunitaria.

En los documentos EP-A-0 882 727, EP-A-1 035 123, EP-A-1 043 021 , EP-A-1 386 923, y WO 2004/029054 se describen derivados de purina. Los documentos WO 2004/087049 y US 2005/054590 describen moduladores de TLR7. Existe la necesidad de más moduladores, en especial agonistas, de la actividad del receptor TLR7, y preferiblemente de agonistas que sean más selectivos, presenten un inicio de acción más rápido, sean más potentes, se absorban mejor, sean más estables y más resistentes al metabolismo, presenten un "efecto alimento" disminuido, tengan un perfil de seguridad mejorado, o posean un mayor número de otras propiedades deseables (por ejemplo en lo que se refiere a la solubilidad o a la higroscopía) que los compuestos de la técnica anterior.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Más en particular, la presente invención se refiere al uso de derivados de purina en el tra-tamiento de diversas infecciones víricas y de trastornos inmunológicos o inflamatorios, entre ellos aquellos en los cuales se encuentra implicada la modulación, y en particular el agonismo, de receptores similares al receptor Toll (siglas inglesas TLR). En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como hepatitis (por ejemplo las HCV, HBV), infecciones víricas relacionadas genéticamente, enfermedades inflamatorias tales como el asma y la artritis, y el cáncer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha hallado ahora que derivados de purina con amido en C2 son potentes modificadores de la respuesta inmunitaria, que actúan selectivamente a través de la modulación, y en especial el agonismo, del receptor TLR7. De acuerdo con esto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I): un tautómero del mismo, o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto o tautómero, en la cual: R-j y R2 son cada uno, de manera independiente, H; alquilo C-|_g; cicloalquilo C3.7; alquilo C-1.5 sustituido con 1 a 3 cicloalquilos C3.7, un fenilo, un naftilo o un heterociclo; cicloalquilo C3.7 sustituido con alquilo C?_6; S(0)nR8; o heterociclo; o bien R^j y R2, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; R3 es alquilo C- .Q\ cicloalquilo C3.7; fenilo; naftilo; o heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, C02R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; R4 y R5 son cada uno, de manera independiente, H; alquilo C?_g; cicloalquilo C3.7; alquenilo C2-6¡ ó alquinilo C2_g; o bien R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de fenilo, ORg, NR6R7, S(0)nRg, S(0)nR R7 y NR6COR7; RQ y R7 son, de manera independiente, H; alquilo C<|_g; O alquilo C^.g sustituido con cicloalquilo C3-.7; o bien Rg y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; Rg es H; alquilo C-|.g; cicloalquilo C3.7; fenilo; naftilo; o heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, fenilo, R4, OR , NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR , S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; Rg es R10- COR-IQ. CO2 10- ° CONR10R11. y Rga está ausente; o bien Rga es RI Q. COR-) Q. CO2R10. ó CONR10R11, y Rg está ausente; R-IO y R11 son cada uno, de manera independiente, H; alquilo C-)_g; cicloalquilo C3-7; alquilo C-).g sustituido con 1 a 3 cicloalquilos C3.7, un fenilo, un naftilo o un heterociclo; cicloalquilo C3-.7 sustituido con alquilo C?_g; fenilo; naftilo; o heterociclo; o bien Río y R-\-\, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R12- OR12, NR12^13. COR12- CO2 12- S(0)pR.|2- S(0)pNR12Ri3- CONR12R-|3 y NR12COR13; R12 y R13 son, de manera independiente, H; alquilo C- .Q; o alquilo C-|_g sustituido con cicloalquilo C3.7; o bien R12 y R13. cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; Y es un enlace directo o un alquileno C^-4; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; con la salvedad de que, cuando Y sea metileno y R3 sea fenilo, R- y R2 no sean simultáneamente metilo.

El término "alquilo" designa un radical hidrocarbonado alifático saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, isoamilo, n-hexilo.

El término "alquenilo" designa un alquilo tal como ha sido definido antes, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono.

El término "alquinilo" designa un alquilo tal como ha sido definido antes, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono.

El término "cicloalquilo" designa un anillo carbocíclico que contiene el número de átomos de carbono que se ha especificado. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo.

El término "halógeno" designa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "heterociclo" designa (i) un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, con 4 a 12 miembros, en el cual uno a tres átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo este grupo monocíclico o policíclico (por ejemplo bicíclico o tricíclico), y opcionalmente fusionado, puenteado o espiránico, y (ii) un grupo heterocíclico aromático, con 5 a 12 miembros, que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo este grupo monocíclico o policíclico (por ejemplo bicíclico o tricíclico), y opcionalmente fusionado, puenteado o espiránico, y siendo este grupo opcionalmente benzofusio- nado si es monocíclico. Cuando el heterociclo contiene uno o más átomos de nitrógeno, dentro del alcance de la invención están incluidos los N-óxidos.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, azetidina, pirrolidina, tiazolidina, tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, tetrahidrotlopirano, dioxano, dioxol, diazepina, diazepano, azabicicloheptano, diazabicicloheptano, azabiciclohepteno, azabiciclooctano, diazabiciclooctano, oxaazabiciclooctano, azaadamantano, dihidroisoindol, octahidropirrolopirazina, octahidropirrolopirrol, decahidropirrolopirrolizina, tetrahidroisoxazolopiridina, tetrahidroisoxazolopiri-dina, tetrahidroimidazopiridina, tetrahidropirazolopiridina.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiadiazina, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, isoindol, pirrolopirazina, isoxazolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina.

En una realización, R-| es H; alquilo C1.4; cicloalqullo C4_g; alquilo C- .^ sustituido con 1 a 3 cicloalquilos C3.7, un fenilo, o un heterociclo; cicloalquilo C4_ sustituido con alquilo C1.4; S(0)nRg; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5.

En otra realización, R-j es H; alquilo C- .^; cicloalquilo C4_g; alquilo C-)_3 sustituido con 1 a 3 cicloalquilos C3.7; alquilo C-1-2 sustituido con un fenilo; alquilo C1.4 sustituido con un heterociclo; cicloalquilo C4-5 sustituido con alquilo C1.-4; S(0)2Rg; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, C0R4, CO2 4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5.

En otra realización, R-| es H; alquilo C1-.4; cicloalquilo C4-g; alquilo C-j.2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5; alquilo Cf sustituido con un fenilo; alquilo C1.4 sustituido con un heterociclo; cicloalquilo C4-g sustituido con alquilo C1.3; SÍO^Rg; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de OXO, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5; y estando en cada caso dicho heterociclo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, piridína, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol y tiazol.

En una realización, R-| es H; alquilo C1.4; alquilo C-1.4 sustituido con OR4 o con cicloalquilo C3.7. En otra realización, R-| es H, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxipropilo, ciclopropilmetilo.

En una realización, R-| es alquilo C-|_2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5; alquilo C-| sustituido con fenilo; S(0)2Rg; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5.

En otra realización, R-j es alquilo C1-2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5; estando dichos alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5. En aún otra realización, R-) es alquilo C?_2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5.

En otra realización, R-) es alquilo C-| sustituido con fenilo.

En otra realización, R<| es SO2R8.

En otra realización, R<| es heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R , OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5. En aún otra realización, R-| es heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5; estando dicho heterociclo seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol y tiazol.

En una realización, R2 es H, o alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con OR4. En otra realización, R2 es H o alquilo C-1.4. En aún otra realización, R2 es H.

En una realización, R-| y R2- considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, CONR4R5 y NR4COR5. En otra realización, R- y R2, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo sustituido opcionalmente con oxo, halógeno, CF3. CN, R4, OR4.

En otra realización, R-| y R2, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, CONR4R5 y NR4COR5, y estando dicho heterociclo seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, tiazolidina, diazabiciclooctano, diazabicicloheptano, octahidropirrolopirrrol, decahidropirrolopirrolizina, octahidropirroloplrazina, y tetrahidroisoxazolopiridina.

En otra realización, R-| y R2, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con alquilo C1.4 o con (alcoxi C-j_4)-alquilo C^.4.

En una realización, R3 es alquilo C-|_4 o fenilo; estando dichos alquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR4. En otra realización, R3 es fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR4. En aún otra realización, R3 es fenilo sustituido con halógeno o con CF3. En aún otra realización, R3 es fenilo. En otra realización, R3 es alquilo C^.4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR4. En aún otra realización, R3 es alquilo C1..3 sustituido opcionalmente con OR4. En aún otra realización, R3 es metoximetilo.

En una realización, R4 es H; alquilo C1.4; cicloalquilo C^.Q', o alquinilo C2-4; estando dichos alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de ORg, NRgR , S(0)nRg, S(0)nRgR7 y NRgCOR7. En otra realización, R es H; alquilo C1. ; cicloalquilo C3-6; o alquinilo C2-4; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de ORg. En aún otra realización, R4 es H o alquilo 0-1.4. En aún otra realización, R4 es H o metilo. En una realización, R5 es H o alquilo C-j^.

En una realización, R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; estando dicho heterocíclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de fenilo, ORg, NRgR7, S(0)nRg, S(0)nRgR7 y NRgCOR7. En otra realización, R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman pirrolidina o pirazol; estando dichos pirrolidina o pirazol sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de fenilo, ORg, NR6R7, S(0)nRg, S(0)nRgR7 y NRgCOR7.

Ep una realización, Rg es H o alquilo C1. . En otra realización, Rg es H o metilo.

En una realización, R7 es H o alquilo C1.4. En otra realización, R7 es H.

En una realización, Rg es alquilo C?_g; cícloalquilo C3.7; o fenilo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, fenilo, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5. En otra realización, Rg es alquilo C-1-4; cicloalquilo C4-6; o fenilo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de halógeno, fenilo, ó R4.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual Rg es RIQ, COR-JQ, CO2R10. ° CONR-|QR-) I , y Rga está ausente, para proporcionar compuestos de fórmula (IA) o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la cual: R-|, R2, R3, e Y son tales como han sido definidos antes con respecto a un compuesto de fórmula (I), con inclusión de todas las realizaciones, y combinaciones de realizaciones particulares, del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual Rga es R-IQ, COR-IQ, CO2R10. ó CONR^QR-| I , y Rg está ausente, para proporcionar compuestos de fórmula (IB) o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la cual: R-l , R2, R3, e Y son tales como han sido definidos antes con respecto a un compuesto de fórmula (I), con inclusión de todas las realizaciones, y combinaciones de realizaciones particulares, del mismo.

En una realización, Rg es H.

En una realización, Rga es H.

En una realización, R-JQ es alquilo C-).g; alquilo C^.3 sustituido con un fenilo; fenilo; o hete- rocíelo; estando en cada caso dichos alquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R-|2, OR-J2, NR12R13. COR-)2, C02Ri2- S(0)pR12, S(0)pNR12Ri3- CONR12R-|3 y NR12COR13.

En una realización adicional, R-J Q es alquilo C1-4; alquilo C-\ sustituido con un fenilo; fenilo; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 2 átomos o grupos seleccionados de oxo, R12 y ORi2- En una realización, R-j -j es H o alquilo C-1.4.

En una realización, R^Q y R-J -J , considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R-)2- OR12- NR12R13. COR12- C02R-|2. S(0)pR12, S(0)pNR12Ri3. CONR12Ri3 y NR12COR13.

En una realización, R-| Q y R-\ -\, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman pirrolidina, piperidina o morfolina; estando dichas pirrolidina, piperidina o morfolina opcionalmente sustituidas con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R12, OR12, NR12R?3, COR12. C02R12. S(0)pR12, S(0)pNR12R?3- C0NR12R?3 y NR12COR13.

En una realización, R12 es H o alquilo C-j-4. En otra realización, R-12 es H o metilo.

En una realización, R13 es H o alquilo C-)^.

En una realización, Y es alquileno C-|^. En otra realización, Y es metileno.

Ha de entenderse que la invención cubre todas las combinaciones de realizaciones particulares de la invención tal como ha sido descrita en lo que antecede, que sean consistentes con la definición de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmula (I) y tautómeros de los mismos, y sales, solvatos o polimorfos, farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos o tautómeros. En otra realización, los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y tautómeros de los mismos, y sales y solvatos, farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos o tautómeros, en particular los compuestos de fórmula (I).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales por adición de ácidos y las sales básicas de los mismos. Se forman sales por adición de ácidos, adecuadas, a partir de ácidos que formen sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, de adipato, de aspartato, de benzoato, de besilato, de bicarbonato/carbonato, de bisulfato/sulfato, de borato, de camsilato, de citrato, de ciclamato, de edisilato, de esilato, de formiato, de fumarato, de gluceptato, de gluconato, de glucuronato, de hexafluorofosfato, de hibenzato, de hidrocloruro/cloruro, de hidrobromuro/bromuro, de hidroyoduro/yoduro, de isetionato, de lactato, de malato, de maleato, de malonato, de mesilato, de metilsulfato, de naftilato, de 2-napsilato, de nicotinato, de nitrato, de orotato, de oxalato, de palmitato, de pamoato, de fosfato/hídrogenofosfato/dihidrogenofosfato, de piroglutamato, de sacarato, de estearato, de succinato, de tanato, de tartrato, de tosilato, de trifluoroacetato, y de xinafoato.

Se forman sales básicas, adecuadas, a partir de bases que formen sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de zinc.

También se pueden formar hemisales de ácidos y de bases, por ejemplo sales de hemisulfato y de hemicalcio.

Para encontrar una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002), que se incorpora aquí por referencia a su contenido.

Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que abarcan desde completamente amorfo hasta completamente cristalino. El término "amorfo" designa un estado en el cual el material carece de orden a larga distancia a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente, estos materiales no proporcionan difractogframas de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Cuando son calentados, se produce un cambio de propiedades de sólido a propiedades de líquido que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" designa una fase sólida en la cual el material posee, a nivel molecular, una estructura interna ordenada regularmente, y proporciona un difractograma de rayos X distintivo, con picos definidos. Cuando son calentados suficientemente, estos materiales presentan también las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido está caracterizado por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").

Los compuestos de la invención pueden presentarse también en formas sin solvatar y sol-vatadas. En la presente memoria, el término "solvato" se emplea para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo etanol. Cuando dicho disolvente es agua se emplea el término "hidrato".

Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de lugar aislado, de canal, o coordinados con ion metálico. Véase Polvmorphism in Pharmaceutical Solids. de K.R. Morris (compilado por H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), que se incorpora aquí por referencia a su contenido. Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los cuales las moléculas de agua están aisladas de un contacto directo entre sí por moléculas orgánicas interpuestas. En los hidratos de canal las moléculas de agua se sitúan en canales del retículo, donde se encuentran junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.

Cuando el disolvente o el agua están unidos fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida con independencia de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos débilmente, tal como ocurre en los solvatos de canal y en los compuestos higroscópicos, el contenido de agua o disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En estos casos la falta de estequiometría será la norma.

Los compuestos de la invención pueden presentarse también en complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos), en los cuales el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-huésped) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos entre sí a través de interacciones no covalentes, pero que podrían ser también un complejo de una molécula neutra con una sal. Se pueden preparar co-cristales mediante cristalización por fusión, por recristalización en disolventes, o triturando juntos físicamente los componentes. Véase Chem. Commun., 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M.J. Zaworotko (2004), que se incorpora aquí por referencia a su contenido. Si se busca una revisión general de los complejos multicomponente, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975), que se incorpora aquí por referencia a su contenido.

Los compuestos de la invención pueden existir también en un estado mesomórfico (meso- fase o cristal líquido) cuando son sometidos a condiciones apropiadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (sea en estado fundido o en solución). El mesomorfismo que se produce como consecuencia de un cambio de temperatura se denomina "termotrópico", y el que se produce por la adición de un segundo componente, por ejemplo agua u otro disolvente, se denomina "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se denominan "anfífilos", y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (por ejemplo -COO"Na+, -COO"K+, ó -S?3"Na+) o no iónico (por ejemplo -N"N+(CH3)3). Para obtener más información véase Crvstals and the Polarizinq Microscope. de N.H. Hartshorne y A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970), que se incorpora aquí por referencia a su contenido.

Tal como se ha indicado, también están dentro del alcance de la invención los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así, algunos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener escasa o nula actividad farmacológica por sí solos, cuando son administrados al organismo pueden convertirse, por ejemplo mediante escisión hidrolítica, en compuestos de fórmula (I) que posean la actividad deseada. Estos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar más información acerca del empleo de profármacos en Prodrugs as Novel Deliverv Systems, volumen 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y en Bioreversible Carriers in Druq Pesian. Pergamon Press, 1987 (compilado por E.B. Roche, American Pharmaceutical Association), que quedan los dos incorporados aquí por referencia a su contenido.

Se pueden preparar profármacos de acuerdo con la invención, por ejemplo, reemplazando funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por algunos restos que los especialistas en la técnica conocen como "pro-restos", tales como los descritos, por ejemplo, en Pesian of Prodruas. de H. Bundgaard (Elsevier, 1985), que se incorpora aquí por referencia a su contenido.

Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico, un éster del mismo, por ejemplo un compuesto en el cual el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) ha sido reemplazado por alquilo C^-Cg; y (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de amina primaria o secundaria, una amida del mismo, por ejemplo un compuesto en el cual, según el caso, uno o dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) han sido reemplazados por alcanoílo C1-C10.

En los textos antes mencionados se pueden encontrar más ejemplos de grupos reemplazantes de acuerdo con los ejemplos precedentes, y ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, algunos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

Específicamente, los compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la cual R^ es tal como ha sido definido en la presente memoria, distinto de H, y R^a está ausente (es decir, los compuestos de fórmula (IA)), pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (I) en la cual R^ es H y R^a está ausente, por medio de acciones metabólicas o de solvólisís. Además, compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la cual R9 está ausente y R^a es tal como ha sido definido en la presente memoria, distinto de H, (es decir, los compuestos de fórmula (IB)), pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (I) en la cual R^ está ausente y R^a es H, por medio de acciones metabólicas o de solvólisis.

También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos que se forman in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetílico del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxílico del mismo (-OR ? -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR1R2 ? -NHR1 ó -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado de amino primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenólico del mismo (-Ph ? -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amido, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 ? -COOH).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautómera ("tautomería"). Esta puede adoptar la forma de tautomería protónica en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada isomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Pe esto se deduce que un único compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.

En particular, un compuesto de fórmula (I A) en el cual Rg es H, es el tautómero del compuesto de fórmula (IB) en el cual Rga es H: (IA) (IB) Pentro del alcance de la presente invención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, de los mismos (tal como han sido definidos con anterioridad en la presente memoria), entre ellos compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o varios de los mismos. También están incluidas sales por adición de ácidos o sales básicas en las cuales el contraión es ópticamente activo, por ejemplo d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo d artrato o d/-arginina.

Los isómeros cis/trans pueden ser separados mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante cromatografia y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación y aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro apropiado, o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) empleando, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión (HPLC) quiral.

La presente invención incluye también todos los compuestos isotópicamente marcados, farmacéuticamente aceptables, de fórmula (I), en donde uno o más átomos han sido reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o el número atómico que predominan en la naturaleza.

Los compuestos representativos de fórmula (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 4, 5, 6, 33, 132, 142, 222, 226, 227, 229, 244, 250; y sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, de los mismos.

En los procedimientos generales y en los esquemas que figuran a continuación: AcOH es ácido acético; PCM es diclorometano; THF es tetrahidrofurano; PEAP es azodicarboxilato de dietilo; PIAP es azodicarboxilato de diisopropilo; WSCPI es hidrocloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; OCC es N.N'-diciclo-hexilcarbodiimida; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt es hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol; HBTU es hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio; PyrBrOP es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; BOP es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio; CDI es 1 , 1 '-carbonildiimidazol; T3P es timidina-3'-fosfato.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante cualquier procedimiento empleado para preparar compuestos análogos.

Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Rg es H y Rga está ausente, o bien Rga es H y Rg está ausente, pueden prepararse tal como se ilustra en el Esquema 1, en el cual R-| a R3 e Y son tales como se han definido antes, con la excepción de que Y es distinto de un enlace sencillo, cuando R3 es fenilo, naftilo o heterociclo.

Esquema 1 Z (I) La anterior síntesis de la cloropurina intermedia (VI) [pasos a) - e)] está basada en una modificación de la ruta descrita en Bioorg. Med. Chem. Letts., 2003, ü, 5501-5508, que se incorpora aquí por referencia a su contenido. a) Se puede alquilar la dicloropurina (II), comercialmente disponible, con un grupo alquilo que porta un grupo eliminable adecuado (por ejemplo halógeno o éster de sulfonato) para proporcionar típicamente una mezcla de las purinas alquiladas en N7 y en N9 (Illa) y (lllb). Estas pueden ser separadas por recristalización en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol, o mediante cromatografía en gel de sílice. Pe manera alternativa, la reacción de (II) con un alcohol primario o secundario en presencia de un azodicarboxilato adecuado (PEAP o PIAD), y una alquil-fosfina o aril-fosfina (por ejemplo PPh3 o PBU3) en un disolvente adecuado (por ejemplo THF), empleando el método de Tetrahedron, 2000, 56, 7099-7108 y Tetrahedron, 2002, 58, 9889-9895 (incorporadas aquí ambas citas por referencia a su contenido) proporcionará predominantemente la purina alquilada en N9 (Illa). b) - c) El tratamiento de (Illa) con amoníaco gaseoso en un disolvente adecuado tal como agua o etanol, en un recipiente de reacción a presión, de acero, puede proporcionar la aminopurina (IV), que puede ser halogenada con una fuente de halógeno adecuada, típicamente Br2, en un disolvente adecuado tal como AcOH, tetracloruro de carbono o PCM, para proporcionar la 8-bromopurina (V). d) Pespués se puede hidrolizar la bromopurina (V), tanto en condiciones acidas como en condiciones básicas, típicamente con ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como butanol, para proporcionar la 8-oxopurina (VI). e) A continuación se puede carbonilar la 8-oxopurina (VI) bajo una atmósfera de CO, típicamente a 345-1379 kPa, en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol ZOH tal como etanol, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2, Pd(PPh3)4 ó Pd(dppf)2Cl2, y una base tal como carbonato de sodio o de potasio, para proporcionar el éster de purina (Vil). f) El éster (Vil) se utiliza como material de partida para la síntesis de la amida (I) calentándolo con una amina HNR1R2 apropiada, bien sola o bien en un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior (por ejemplo etanol, propanol, butanol), opcionalmente en un recipiente de reacción a presión. La evaporación a presión reducida de la amina en exceso y/o del disolvente proporciona la amida (I), que opcionalmente puede ser purificada adicionalmente por recristalización en un disolvente adecuado, o mediante purificación cromatográfica. La amina utilizada en este paso está disponible comercialmente o puede ser preparada por métodos conocidos por los especialistas en la técnica.

Oe manera alternativa, los compuestos de la invención en los cuales Rg es H y Rga está ausente, o bien Rga es H y Rg está ausente, pueden ser preparados de la manera siguiente. Esquema 2 naftilo (I) g) Se puede halogenar el 2,6-diamíno-8-pur¡nol (VIII) comercialmente disponible, en diversas condiciones (por ejemplo diyodometano y nitrito de isoamilo en presencia de una fuente de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como THF para Hal=l), para proporcionar el purinol halogenado (IX). Los métodos para realizar esta transformación están descritos en Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726 y en Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3555-3564, que se incorporan aquí por referencia a su contenido. h) - i) Pespués se puede carbonilar el compuesto (IX) tal como se describe en el Esquema 1 , paso e), para proporcionar el compuesto (X), que puede ser alquilado a continuación tal como se describe en el Esquema 1 , paso a), para proporcionar el éster (Vil). Pe manera alternativa, se pueden invertir estos pasos para proporcionar (XII) y después (Vil). j) A continuación se convierte el éster (Vil) en la amida (I) tal como se describe en el esquema 1 , paso f).

En el Esquema 3 que figura a continuación se ofrece una síntesis alternativa de (XII). Esquema 3 k) el compuesto (Xlll) (preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 1975, 40(21), 3141-3142, que se incorpora aquí por referencia a su contenido) experimenta un desplazamiento de cloro con una amina R3YNH2 adecuada, bien sola o bien en un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior (por ejemplo etanol, propanol, butanol), opcionalmente en un recipiente de reacción a presión. La evaporación a presión reducida de la amina en exceso y/o del disolvente proporciona la amina (XIV), que opcionalmente puede ser purificada adicionalmente por recristalización en un disolvente adecuado, o mediante purificación cromatográfica. Los métodos para realizar esta transformación están descritos en Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726.

I) - m) A continuación se puede reducir el grupo nitro de (XIV), por ejemplo utilizando Ra-Ni en un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior (por ejemplo etanol, propanol, butanol) en una atmósfera de hidrógeno, típicamente a 345-1379 kPa, para proporcionar la diaminopirimidina (XV), que puede ser convertida luego en el purinol (XVI) con una fuente adecuada de CO activado, tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno o carbonato de dietilo. n) - p) La hidrólisis de la función acetamida de (XVI) proporciona el 2-aminopurinol (XVII) que puede ser halogenado después, tal como se describe en el Esquema 2, paso g), y se puede desplazar con amoníaco el grupo 6-Cl tal como se describe en el Esquema 1, paso b, para proporcionar (XII).

En el Esquema 4 que figura a continuación se ofrece otra síntesis de (XII).

Esquema 4 q) el compuesto (XIX) (preparado de acuerdo con Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365, que se incorpora aquí por referencia a su contenido) es convertido en el diaminopurinol (XX) utilizando un reactivo adecuado tal como la guanidina. r) a continuación se halógena (XX) para dar (XII), empleando el método descrito en el Esquema 2, paso g). Oe manera alternativa, los compuestos de la invención en los cuales Rg es H y Rga está ausente, o bien Rga es H y Rg está ausente, pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema 5, que figura a continuación.

Esquema 5 (XXVII) (XXVIII) (I) s), t) u) El compuesto (XXIV) (preparado de acuerdo con Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365, que se incorpora aquí por referencia a su contenido) se prepara a partir de malononitrilo en 3 pasos. En el paso t), se introduce una serie de Y-R3, para proporcionar el compuesto XXIII, que es bromado después en posición 2 para proporcionar XXIV, por ejemplo empleando agua de bromo o ?/-bromosuccin¡mida como fuente de bromo. v) Oespués se hace reaccionar XXIV con un reactivo adecuado, que produce un derivado de triclorometilpurina sustituido en C2 (XXV). Los reactivos adecuados incluyen triclorometilacetimida-to, tricloroacetonitrilo, o triclorometilacetamidina. Para encontrar un ejemplo del uso del grupo triclorometilo como un éster enmascarado, véase Madding y otros, J. Heterocyclic Chem., 1987, 581. w) A continuación se hace reaccionar XXV con un alcóxido, a una temperatura elevada, que convierte simultáneamente el grupo triclorometilo en un ortoéster, y el átomo de bromo en un grupo alcoxi, para proporcionar XXVI. Los alcóxidos adecuados incluyen el metóxido de sodio, el etóxido de sodio y el propóxido de sodio. x) A continuación se trata XXVI con un ácido fuerte, que convierte simultáneamente el ortoéster en un éster de ácido carboxílico, y el grupo metoxi de XXVI en un grupo hidroxi. El grupo éster del producto XXVI es el mismo que el grupo ortoéster contenido en el material de partida XXVI. Los ácidos minerales adecuados ¡ncluyen HCl, HBr, H2SO4 y HNO3. y) A continuación se hidroliza XXVII para producir el ácido carboxílico XXVIII. Las condiciones de hidrólisis adecuadas incluyen un álcali fuerte tal como NaOH, KOH, LiOH, o cualquier otro método adecuado de hidrólisis de esteres conocido por los especialistas en la técnica. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Green y Peter G.M. Wutts, tercera edición (John Wiley and Sons, 1999), en particular ef capítulo 7, páginas 494- 653 ("Protection for the Amino Group"), que se incorpora aquí por referencia a su contenido, y que describe también métodos para la hidrólisis de tales grupos. z) A continuación se copula XXVIII, en condiciones de formación de amida, con aminas R-^NH para proporcionar las amidas producto I. Las condiciones de formación de amida adecuadas incluyen la formación de una función acilo activada que reacciona con la amina R-1R2NH para proporcionar las amidas producto. Se pueden generar funciones acilo activadas directamente in situ a partir del ácido XXVIII, por ejemplo con COI, PCC, BOP, WSCOI, HBTU, T3P, PyBrOP, o cualquier otro agente activante conocido por los especialistas en la técnica.

En el Esquema 6, que figura a continuación, se muestran métodos para preparar compuestos de fórmula (I) que son profármacos de otros compuestos de fórmula (I) en los cuales Rg es H y Rga está ausente, o bien Rga es H y Rg está ausente.

Esquema 6 O) La reacción de los compuestos progenitores activos de fórmula (I) con un reactivo que porta el grupo Rg ó Rga unido a un grupo eliminable adecuado, en presencia de una base adecuada, proporciona derivados profármacos de fórmula (I). Los reactivos adecuados incluyen, pero sin estar limitados a éstos, haluros de alquilo, cloruros de ácido, cloroformiatos, y cloruros de carbamoílo, que se muestran a continuación.

Las bases apropiadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro de sodio y n-butil-litio. También se puede utilizar una gama de disolventes para llevar a cabo esta transformación, que incluye, aunque sin quedar limitada a éstos, THF, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano y éter dietílico. La elección específica de disolvente y de base puede influir en la regioselectividad de la reacción de alquilación/acilación, es deck, el que el grupo reaccionante se una al átomo de O (Rga) o al átomo de N (Rg). Por ejemplo, la reacción de una molécula progenitora con cloroformlato de etilo, en presencia de trietilamina en PCM, proporcionará predominantemente la acilación en O.

Los especialistas en la técnica observarán que algunos de los procedimientos descritos en los esquemas de preparación de compuestos de fórmula (I) o de intermedios de los mismos, pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes. Los especialistas en la técnica observarán además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones que se describen en los esquemas en un orden distinto del descrito, o modificar una o varias de las transformaciones, a fin de proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).

Los especialistas en ia técnica observarán aún más que puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de compuestos de fórmula (I), proteger uno o más grupos sensibles de la molécula, con el fin de evitar reacciones secundarias indeseadas. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino. Los grupos protectores empleados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden ser empleados de una manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Green y Peter G.M. Wutts, tercera edición (John Wiley and Sons, 1999), en particular el capítulo 7, páginas 494- -653 ("Protection for the Amino Group"), que se incorpora aquí por referencia a su contenido, y que describe también métodos para eliminar tales grupos.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y polimorfos farma-céuticamente aceptables son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, con inclusión de los seres humanos. Más en particular, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el cual se encuentre implicada la modulación de TLR7, en especial su agonismo.

En un aspecto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por un adenovirus, un herpesvirus (por ejemplo HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), un poxvirus (por ejemplo un ortopoxvirus tal como el virus de la viruela, de ia viruela vacuna, o del molluscum contagiosum), un picornavirus (por ejemplo rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo virus de la gripe), un paramixovirus (por ejemplo virus paragripal, virus de la parotiditis, virus del sarampión, o virus respiratorio sincitial (siglas inglesas RSV)), un coronavirus (por ejemplo SARS), un papovirus (por ejemplo papilomavirus, tales como los que causan las verrugas genitales, las verrugas comunes, o las verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejemplo virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo virus de la hepatitis C o virus del dengue), un retrovirus (por ejemplo un lentivirus tal como HIV) o un filovirus (por ejemplo virus de Ebola o de Marbug). En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para tratar tumores o cánceres, entre los que se cuentan, aunque sin estar limitados a éstos, carcinomas, sarcomas y leucemias, por ejemplo carcinoma espinocelular, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin.

Aún en otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para tratar infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias, entre las que se cuentan, aunque sin estar limitadas a éstas, infecciones causadas por bacterias de los géneros Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia; o infecciones fúngicas tales como candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica.

Aún en otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades en las que intervenga Th2 (véase por ejemplo Oabbagh y otros, Curr. Opin. Infect. Pis. 2003, 16: 199-204, que se incorpora aquí por referencia a su contenido), entre las que se cuentan, aunque sin estar limitadas a éstas, enfermedades atópicas, tales como dermatitis atópica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica.

Aún en otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias.

En consecuencia, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, para uso como medicamento.

La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, para tratar un trastorno en el cual se encuentre implicada la modulación de TLR7.

La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, para tratar una infección vírica, tumor o cáncer, o una enfermedad en la que intervenga Th2.

La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno en el cual se encuentre implicada la modulación de TLR7.

La invención proporciona además un método de tratamiento para un trastorno o enfermedad en el cual se encuentre implicada la modulación de receptor TLR7, que comprende administrar a un paciente que lo necesite (por ejemplo un mamífero, con inclusión de los seres humanos) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados como sólidos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas, por métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización, o secado por evaporación. Para ello se pueden emplear el secado por microondas o por radiofrecuencias.

Se pueden administrar solos o en combinación con uno o varios compuestos de la invención, o en combinación con uno o varios fármacos adicionales (o en forma de cualquier combinación de éstos). Generalmente serán administrados como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la presente memoria se emplea el término "excipiente" para describir cualquier ingrediente que no sea el compuesto o compuestos de la invención. La elección de excipientes dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y en la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administrar compuestos de la presente invención, y los métodos para prepararlas, serán evidentes con facilidad para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, se pueden encontrar dichas composiciones y métodos en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 19a edición (Mack Publishing Company, 1995), incorporado aquí por referencia a su contenido.

Se pueden administrar los compuestos de la invención por vía oral. La administración por vía oral puede implicar la deglución, de forma que el compuesto entre en el tubo digestivo, y/o la administración bucal, lingual, o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para ser administradas por vía oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas duras o blandas que contengan multi- o nano-partículas, líquidos, o polvos; pastillas (con inclusión de las rellenas de líquido); chicles; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; nebulizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Se pueden emplear estas formulaciones como rellenos en cápsulas blandas o duras (que estén preparadas, por ejemplo, con gelatina o con hidroxipropilmetilcelulosa), y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite idóneo, y uno o más agentes emulsionantes y/o suspensionantes. También se pueden preparar las formulaciones líquidas mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo desde un sobre.

También se pueden emplear los compuestos de la invención en formas farmacéuticas de disolución rápida y de desintegración rápida, tales como las que describen Liang y Chen (2001) en Expert Opinión in Therapeutic Patents, ü (6), 981-986, que se incorpora aquí por referencia a su contenido.

En las formas farmacéuticas en comprimido, el fármaco puede constituir, dependiendo de la dosis, desde 1% en peso hasta 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente desde 5% en peso hasta 60% en peso de la forma farmacéutica. Los comprimidos contienen generalmente, además del fármaco, un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidón- glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado, y alginato sódico. En general, el desintegrante constituirá de 1% en peso a 25% en peso de la forma farmacéutica, con preferencia de 5% en peso a 20% en peso.

Generalmente se emplean aglutinantes para comunicar cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra, y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón, y fosfato calcico dibásico monohidratado.

Opcionalmente, los comprimidos pueden contener también agentes tensioactivos, por ejemplo laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y agentes deslizantes/antiadherentes tales como dióxido de silicio y talco. Si están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los antiadherentes pueden constituir de 0,2% en peso a 1% e peso del comprimido.

Generalmente, los comprimidos pueden contener también lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes constituyen generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso del comprimido, con preferencia de 0,5% en peso a 3% en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes, conservantes y enmascarantes del gusto.

Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas para comprimidos pueden ser comprimidas directamente o por medio de rodillos, para formar comprimidos. Como alternativa, las mezclas para comprimidos, o porciones de dichas mezclas, pueden ser granuladas en húmedo, en seco, o en estado fundido, solidificadas desde el estado fundido, o extruidas, antes de la compresión. La formulación final puede comprender una o varias capas, y puede estar revestida o no; incluso puede estar encapsulada.

En Pharmaceutical Posage Forms: Tablets. volumen 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Pekker, Nueva York, 1980), que se incorpora aquí por referencia a su contenido, se discute la formulación de comprimidos.

Las películas administrables por vía oral para uso humano o veterinario son típicamente formas farmacéuticas en película delgada, flexibles, solubles en agua o que se hinchan en agua, que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas, y que comprenden típicamente un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad, y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden desempeñar más de una función.

El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1% en peso a 80% en peso de solutos, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso. Los compuestos menos solubles pueden constituir una proporción superior de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede encontrarse en forma de perlas compuestas por múltiples partículas.

El polímero formador de película puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos, y está presente típicamente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes e intensificado-res del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrescantes, codisolventes (entre ellos aceites), emolientes, agentes para conferir volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y enmascarantes del sabor.

Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado evaporativo de delgadas películas acuosas aplicadas como revestimiento sobre un soporte o papel desprendible. Esto se puede conseguir en una estufa o túnel de secado, típicamente en una revestidora-secadora combinada, o mediante liofilización o por vacío.

Las formulaciones sólidas para administración por vía oral pueden ser formuladas para conseguir una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida, y programada.

En la patente de EE.UU. número 6,106,864, que se incorpora aquí por referencia a su contenido, se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. En Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14, de Verma y otros (2001), que se incorpora aquí por referencia a su contenido, se encontrarán detalles de otras tecnologías de liberación apropiadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas. En el documento WO 00/35298, que se incorpora aquí por referencia a su contenido, se describe el empleo de la goma de mascar para conseguir una liberación controlada.

También se pueden administrar directamente los compuestos de la invención al torrente sanguineo, en un músculo, o dentro de up órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen los intravenosos, intraarteriales, intraperitoneales, intratecales, intraventriculares, ¡ntrauretrales, intraesternales, intracraneales, intramusculares, intrasinoviales y subcutáneos. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (también con microagujas), inyectores sin aguja, y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (con preferencia a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones pueden ser formuladas más convenientemente como una solución estéril no acuosa o como forma seca para ser empleada junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril exenta de pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, se puede conseguir fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas corrientes bien conocidas para los especialistas en la técnica.

Mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes intensificadores de la solubilidad, se puede incrementar la solubilidad de los compuestos de fórmula (I) empleados en la preparación de soluciones parenterales.

Las formulaciones para administración por vía parenteral pueden ser formuladas para conseguir una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. Así, se pueden formular los compuestos de la invención como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para ser administrados como depósito implantado que procura la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen varillas revestidas de fármaco, y semisólidos y suspensiones que comprenden mícroesferas de poli(ácido d/-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía tópica, (intra)dérmica, o transdérmica, sobre la piel o mucosas. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para esparcir, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes, y microemulsiones. También se pueden emplear liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerol, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar intensificadores de la penetración (véase por ejemplo el artículo de Finnin y Morgan (octubre de 1999) en J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, incorporado aquí por referencia a su contenido).

Otros medios de administración por vía tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis, e inyección por microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc.).

Las formulaciones para administración por vía tópica pueden ser formuladas para una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solos, bien mezclados, por ejemplo en una mezcla en seco con lactosa, o bien como una partícula componente mixta, por ejemplo mezclada con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador para polvo seco, en forma de una nebulización en aerosol procedente de un recipiente a presión, una bomba, rociador, atomizador (preferiblemente un atomizador que emplea la electrohidrodinámica para producir una fina neblina), o nebulizador, empleando o no un propulsor adecuado tal como 1 ,1,1,2-tetrafluoroetano o 1JJ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para el uso intranasal, el polvo puede contener un agente bioadhesívo, por ejemplo quitosana o ciclodextrina.

El recipiente a presión, bomba, rociador, atomizador o nebulizador, contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o liberar de manera prolongada la sustancia activa, uno o varios propulsores en calidad de disolventes, y un tensioactivo opcional, por ejemplo trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un oligo(ácido láctico).

Antes de ser empleada en una formulación en polvo seco o en suspensión, se microniza la sustancia activa hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier método de desmenuzamiento apropiado, por ejemplo la molienda por chorros en espiral, la molienda por chorros en lecho fluidizado, la elaboración en fluido supercrítico para formar nanopartículas, la homogenización a alta presión, o el secado por pulverización.

Se pueden formular cápsulas (preparadas por ejemplo con gelatina o con hidroxipropilmetilcelulosa), envases vesiculares o "blíster", y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador, de manera que contengan una mezcla de polvos del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador de las características tal como la /-leucina, el mapitol o el estarato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, con preferencia esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para el uso en un atomizador mediante el empleo de la electrohidrodinámica con el fin de producir una fina neblina puede contener de 1 µg a 20 mg dei compuesto de la invención por actuación, y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol, y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden emplear en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

A las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación o por vía intranasal se les pueden añadir saborizantes adecuados, tales como mentol o levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica.

Las formulaciones para administración por inhalación o por vía intranasal pueden estar formuladas para liberación inmediata y/o para liberación modificada, por ejemplo mediante el empleo de PGLA. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores para polvos secos y aerosoles, la unidad de dosificación viene determinada por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se configuran típicamente con el fin de administrar una dosis medida o "bocanada" que contenga de 1 µg a 10 µg de compuesto de la invención. La dosis diaria total se situará típicamente en el intervalo de 1 µg a 200 mg, que pueden ser administrados en una única dosis o, lo que es más corriente, como dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía rectal o vaginal, por ejemplo en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se pueden emplear diversas altemativas, según sea apropiado.

Las formulaciones para administración por vía rectal/vaginal pueden estar formuladas para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados también directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o una solución en solución salina isotónica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas en forma de partículas o de vesículas, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido por ejemplo goma de gelano, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones pueden ser administradas también mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración por vía ocular/aural pueden estar formuladas para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida o programada.

Se pueden combinar los compuestos de la invención con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma, o bien polímeros que contienen polietilenglicol, a fin de mejorar su solubilidad, su velocidad de disolución, su enmascaramiento del sabor, su biodisponibilidad y/o su estabilidad en el uso en cualquiera de los modos de administración antes mencionados.

Por ejemplo, los complejos de fármaco y ciclodextrina resultan ser generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y las vías de administración. Se pueden emplear tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa al acomplejamiento directo con el fármaco, se puede emplear la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Para estos fines se emplean muy comúnmente alfa-, beta- y gamma- ciclodextrinas, de las cuales se pueden hallar ejemplos en las solicitudes de patente internacional con números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, que se incorporan aquí por referencia a su contenido.

Cuando sea deseable administrar un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo para tratar una enfermedad o estado particulares, está dentro del alcance de la invención el que se puedan combinar adecuadamente dos o más composiciones farmacéuticas, de las cuales al menos una contiene un compuesto de la invención, en forma de un conjunto adecuado para la coadministración de las composiciones. Así, el conjunto de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las cuales al menos una contiene un compuesto de fórmula (I) o una sai, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y medios para conservar por separado dichas composiciones, por ejemplo un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de conjunto es el familiar envase vesicular o "blíster", empleado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.

El conjunto de la invención es adecuado en particular para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo para administración por vía oral y por vía parenteral, para administrar las composiciones separadas con intervalos de administración diferentes, o para cuantificar una con respecto a otra las composiciones separadas. Para ayudar a cumplir el tratamiento, el conjunto comprende típicamente instrucciones para la administración, y puede estar provisto de lo que se denomina un recordatorio.

Para la administración a pacientes humanos que pesen de aproximadamente 65 a 70 kg, la dosis diaria total de un compuesto de la invención se sitúa típicamente en el intervalo de 1 a 10.000 mg, por ejemplo 10 a 1.000 mg, y por ejemplo 25 a 500 mg, naturalmente dependiendo del modo de administración, de la edad, estado y peso del paciente, y sujeta en cualquier caso a la discreción última del médico. La dosis total puede ser administrada en una dosis única o en dosis divididas.

En consecuencia, la invención proporciona, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, junto con uno o varios excipientes, diluyentes o vehículos, farmacéuticamente aceptables.

La farmacocinética ventajosa de los compuestos de la presente invención puede ser demostrada empleando la prueba de CACO-2. La prueba de CACO-2 es un modelo ampliamente aceptado para predecir la capacidad de una molécula determinada para atravesar el tubo digestivo.

La prueba se realiza tal como se describe a continuación: Cultivo celular Se siembran células CACO-2 en placas Falcon Multiwell® de 24 pocilios, a razón de 4,0 x 10^ células por pocilio. Se cultivan las células en medio de cultivo consistente en medio esencial mínimo (Gibco 21090-022) suplementado con 20% de suero fetal de bovino, 1% de aminoácidos no esenciales, L-glutamina 2 mM, y piruvato sódico 2 mM. Se reemplaza el medio de cultivo tres veces por semana, y se mantienen las células a 37°C, con 5% de CO2 y humedad relativa del 90%. Los estudios de permeabilidad se llevan a cabo cuando las monocapas tienen entre 15 y 18 días de edad. Se emplean células entre los traspasos 23 y 40.

Estudios de permeabilidad Se prepara cada compuesto de prueba como una solución 10 mM en PMSO, y después se añaden 62,5 µl de esta solución a 25 ml de tampón de transporte. Se añade a cada pocilio nadolol (25 µM) como marcador de la integridad de la membrana. Pespués se calientan a 37°C tanto las soluciones como el tampón de transporte. El tampón de transporte es HBSS (siglas inglesas de solución salina equilibrada de Hank) a pH 7,4 o a pH 6,5. Antes de comenzar el estudio, se lava cada monocapa tres veces con HBSS. En cada pocilio para aceptor se coloca tampón de transporte sin compuesto añadido, 250 µl en el lado apical y 1 ml en el pocilio basolateral. Se inicia el estudio añadiendo solución de fármaco a cada pocilio para donante, 250 µl en los pocilios apicales y 1 ml en el pocilio basolateral. Pespués de incubar durante dos horas a 37°C, se toman muestras de todos los pocilios para análisis por LC-MS-MS.

Es deseable que los compuestos de la presente invención sean sumamente selectivos. En particular, es deseable que los moduladores de TL7 de la presente invención sean selectivos con respecto a cinasas. Las cinasas son mediadores clave de la mayoría de los procesos celulares, y en muchos estados morbosos se detecta una activación aberrante de cinasas.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y polimorfos, farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados solos o como parte de una terapia en combinación. Así, dentro del alcance de la presente invención se incluyen realizaciones que comprenden la coadministración de uno o más agentes terapéuticos adicio-nales, además de un compuesto de la invención, y composiciones que los contienen. En una realización, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o más agentes adicionales que poseen actividad anti-HCV, es decir, agentes que pueden inhibir una diana tal como, aunque sin quedar limitadas a éstas, la proteína NS5A de HCV, la proteína NS4B de HCV, la polímerasa de HCV, la metaloproteasa de HCV, la serin-proteasa de HCV, la helicasa de HCV, y la proteína p7. Los ejemplos de tales agentes incluyen, aunque sin quedar limitados a éstos, interferones, interferones pegilados (por ejemplo PEG-interferón alfa-2a y PEG-interferón alfa-2b), interferones de acción prolongada (por ejemplo albúmina-interferón alfa), lamivudina, ribavarina, emtricitabina, viramidina, celgosivir, valopicitabina, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061 , IPN6566, NM283, SCH 6, y VX-950.

En una realización adicional, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o más agonistas de TLR, por ejemplo frente a receptores TLR7, TLR8 ó TLR9.

En una realización adicional, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento de la coinfección HCV-HIV con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o más agentes antivíricos adicionales seleccionados de inhibidores de proteasa (siglas Pl) de HIV, inhibidores no nucleotídicos de transcriptasa inversa (siglas inglesas NNRTIs), inhibidores nucleosidicos/nucleotídicos de la transcriptasa inversa (siglas inglesas NRTIs), antagonistas de CCR5, agentes que inhiben la interacción de gp120 con CP4, agentes que inhiben la entrada de HIV en una célula diana, inhibidores de integrasa, inhibidores de prenilación e inhibidores de RNasaH.

Los ejemplos de Pls incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 y TMC 114.

Los ejemplos de NNRTIs incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, nevirapina, delavirdina, capravirina, efavirenz, rilpiravina, 5-{[3,5-dietil-1-(2-h¡droxietil)~1H-pirazol-4- il]oxi}isoftalonitrilo o sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, del mismo, 5-{[3- ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-4~il]oxi}isoftalonitrilo o sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, del mismo, GW-8248, GW-5634 y TMC125.

Los ejemplos de NRTIs incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxilo, tenofovir, emtricitabina y alovudina.

Los ejemplos de antagonistas de CCR5 incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, maraviroc, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamíno)-3-(3-fluorofenil)propil]-8- -azabiciclo[3.2J]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imídazo[4,5-c]piridin-5-carboxi- lato de metilo o sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, del mismo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2J]oct-3-íl}-2-met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de metilo o sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, del mismo, ?/-{(1 S)-3-[3-epdo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2J]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida o sales, solvatos o derivados, farmacéuticamente aceptables, del mismo, SCH O, ON04128, GW873140, AMO-887 y CMPP-167.

Los ejemplos de agentes que inhiben la interacción de gp120 con CP4 incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, BMS806, BMS-488043, metilamida de ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-pirídin-2-carboxílico y 4-{(1S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-N-metil-benzamida.

Los ejemplos de agentes que inhiben la entrada de HIV en una célula diana incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, enfuviritide, T1249, PRO 542 y PRO 140; un inhibidor de integrasa es L-870,810; los ejemplos de inhibidores de prenilación incluyen, aunque sin estar limitados a éstos, inhibidores de HMG CoA-reductasa, tales como estatinas (por ejemplo atorvastatina).

En aún otra realización, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o más agentes adicionales tales como, aunque sin estar limitados a éstos, antifúngicos, por ejemplo fluconazol, fosfluconazol, itraconazol o voriconazol; antibacterianos, por ejemplo azitromicina o claritromicina; interferones, daunorrubicina, doxorrubicina, y paclitaxel para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIPA; y cidofovir, fomivirsen, foscarnet, gancíclovir y valcyte para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV).

En aún otra realización, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales que refuerzan el sistema inmunitario del organismo, entre ellos la ciclofosfamida a baja dosis, timoestimulina, vitaminas y suplementos nutricionales (por ejemplo antioxidantes, que incluyen las vitaminas A, C, E, betacaroteno, zinc, selenio, glutatión, coenzima Q-10 y equinácea), y vacunas, por ejemplo el complejo inmunoestimulante (siglas inglesas ISCOM), que comprende una formulación de vacuna que combina una presentación multímera 5 de antígeno y un adyuvante.

Combinaciones adicionales para uso de acuerdo con la invención incluyen la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, con un antagonista de CCR1, tal como BX-471 ; un agonista de adrenoceptor beta, tal como salmeterol; un agonista corticosteroide, tal como propionato de fluticasona; un antagonista de LTP4, tal como montelukast; un antagonista muscarínico, tal como bromuro de tiotropio; un inhibidor de PPE4, tal como cilomilast o roflumilast; un inhibidor de COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina; un modulador de receptor de TNF, tal como un inhibidor de TNF-alfa (por ejemplo adalimumab); o un inmunosupresor, tal como ciclosporina o un macrólido tal como tacrolimus.

Dentro del alcance de la presente invención están incluidos también combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, junto con uno o varios agentes terapéuticos adicionales que disminuyen la velocidad a que se metaboliza el compuesto de la invención, lo cual conduce a una exposición prolongada del paciente. El incrementar de este modo la exposición se denomina "refuerzo". Presenta la ventaja de incrementar la eficacia del compuesto de la invención o de reducir la dosis requerida para conseguir la misma eficacia que una dosis no reforzada. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye procesos oxidativos realizados por enzimas P450 (CYP450), en particular CYP 3A4, y conjugación mediante UPP-glucuronosil-transferasa y enzimas sulfatantes. Así, entre los agentes que se pueden utilizar para incrementar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención se cuentan aquellos que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que pueden ser ventajosamente inhibidas incluyen, aunque sin quedar limitadas a éstas, CYP1A2, CYP2P6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los agentes adecuados que pueden ser utilizados para inhibir CYP3A4 incluyen, aunque sin quedar limitados a éstos, ritonavir, saquinavir o ketoconazol.

En las combinaciones antes descritas, los compuestos de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, de los mismos, y otro u otros agentes terapéuticos pueden ser administrados, en términos de forma farmacéutica, o bien separadamente, o bien conjuntamen-te uno con otro; y en términos de su momento de administración, o bien e manera simultánea o bien de manera secuencial. Así, la administración de un agente componente puede ser anterior, concurrente, o posterior a la administración del otro u otros agentes componentes.

En consecuencia, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, y uno o varios agentes terapéuticos adicionales.

Se observará que todas las referencias que se hacen en la presente memoria a "tratamiento" incluyen el tratamiento curativo, el paliativo, y el profiláctico.

Los siguientes Ejemplos y Preparaciones ilustran la invención, pudiendo ser usadas en los mismos las siguientes abreviaturas: nBuOH = 1 -butanol OMF = dimetilformamida PMSO = dimetiisulfóxido EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo MeOH = metanol Me = metilo Ph = fenilo Bn = bencilo c-Hx = ciciohexilo p- = para 0.88NH3 = solución concentrada de hidróxido amónico, densidad 0,88 dppf = difenilfosfinoferrocenilo NMR = resonancia magnética nuclear HRMS = espectrometría de masas de alta resolución LRMS = espectrometría de masas de baja resolución ES = electroespray ESI = ionización por electroespray LCMS = cromatografía líquida con espectrometría de masas t.a.= temperatura ambiente h = hora * designa los átomos de carbono a los cuales se une nitrógeno Eiemplo 1. Método A: Clclopropilmetil-amida de ácido 6-amlno-9-bencil-8-oxo-8.9-dihídro- 7H-purin-2-carboxíllco Se tomó el compuesto de la Preparación 5 (40 mg, 0J3 mmol) en EtOH (2 ml) y ciclopropilmetilamina (335 µl, 3,8 mmol) en up Reactivial® de 5 ml (Fisher Scientific), y se calentó a 60°C durante 70 horas. Oespués se añadieron al vial otros 335 µl de ciclopropilmetilamina, y se continuó calentando durante 48 horas más. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se suspendió con agua (2 ml) el residuo resultante, y después se filtró. Se halló que el polvo blanco recogido era un producto con una pureza > 90%, y se empleó sin más purificación (32 mg, 74%). Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante cromatografía sobre gel de sílice, empleando como eluyente 2%, después 5%, y después 10% de MeOH en PCM, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. 1 H-NMR (d6-PMSO, 400 MHz): 8,34 (s ancho, 1H), 7,10-7,36 (m, 5H), 6,88 (s ancho, 2H), 4,98 (s ancho, 2H), 3,03-3,19 (m, 2H), 0,92-1,05 (m, 1H), 0,30-0,47 (m, 2H), 0,16 -0,28 (m, 2H).

Ejemplo 1. Método B: Ciclopropilmetil-amlda de ácido 6-amíno-9-bencil-8-oxo--8.9-dihidro-7H-purin-2-carboxílico Se añadió hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio (48J g, 126,8 mmol) a una solución del producto de la Preparación 12, ácido 6-amino-9-bencil~8-oxo-8,9-dihidro-7H- purin-2-carboxílico (32,88 g, 115,3 mmol) y diisopropiletilamina (40,2 ml, 230,6 mmol) en dimetilacetamida (250 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió aminometilciclopropano (12,5 ml, 144J mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas más. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadió agua. El precipitado resultante fue recogido por filtración, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se trituró con metanol, para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplos 2-11 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 1 , Método A, empleando la amina correspondiente.

Tabla 1 Los espectros de NMR se registraron a 400 MHz en d -OMSO excepto el Ej. 7 y el Ej. 8, que se registraron en d4-MeOH Ejemplos 12-32 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 1 , Método A, empleando la amina correspondiente.

Ejemplos 33-39 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 1, Método A, empleando el producto de la Preparación 13 y la amina correspondiente.

Ejemplos 40-220 Se añadió hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-¡l-N,N,N',N'-tetramet¡luronio (55 µmol, 1,1 eq.) a una solución del producto de la Preparación 13 (50 µmol, 1 eq.) en dimetilacetamida (0,2 M), seguido de diisopropiletilamina (115 µmol, 2,3 eq.) y la amina apropiada (100 µmol, 2 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 40°C durante una noche. Se evaporó el disolvente en una centrífuga a vacío, y se disolvió el residuo en dimetilsulfóxido/agua (3:1) para proporcionar el producto bruto. Se purificó este material mediante HPLC a través de una columna Phenomenex Luna C18, 5 µm, 30 x 4,6 mm de diámetro interno, empleando acetonitrilo/dietilamina acuosa al 0,05% como fase móvil, con un caudal de 2,5 ml/minuto. A continuación se ofrece la tabla de tiempos del gradiente de la bomba de cromatografía líquida, en la cual el disolvente A es una solución acuosa de dietilamina al 0,05% y 5% de acetonitrilo, y B = acetonitrilo.

Se indican los tiempos de retención para la detección mediante ELSP, que se realizó por medio de un conjunto detector ELSP de Polymerlabs, a 75°C y un flujo de gas a 1,2 bares. El automuestreo se realizó por medio de un automuestreador Wilson Quad Z, empleando un volumen de inyección de 5 µl. El análisis MS se llevó a cabo mediante un aparato MUX Waters ZQ 2000 de 4 vías, en el intervalo de barrido de 160-1000 Pa.

Ejemplo R2 i LCMS / tiempo número de retención t el Ej. 142 existe como dos enantiómeros. Además del racemato se prepararon también los dos enantiómeros, empleando la amina ópticamente pura correspondiente; enantiómero R (Ej. 142A) y enantiómero S (Ej. 142B) Ejemplo 221 : 6-Amino-9-bencil-N-(toluilsulfonil)-8-oxo^I9-dihidro-7H-purin-2--carboxamida Se añadió WSCPI (134 mg, 0,70 mmol) a una solución agitada del producto de la Preparación 13 (100 mg, 0,35 mmol), PMAP (86 mg, 0,70 mmol) y toluüsulfonamida (120 mg, 0,70 mmol) en dimetilacetamida (3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluyó la mezcla de reacción con PCM (10 ml), se lavó con HCl 2N (5 ml), se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, y se evaporó bajo presión reducida hasta obtener una goma, que fue diluida con 5 ml de EtOAc y sonicada para proporcionar un sólido fino de color casi blanco. Se filtró este sólido para proporcionar el producto bruto como un sólido de color casi blanco. Se purificó adicionalmente este sólido mediante HPLC preparativa en fase invertida, proporcionando el compuesto del título como un sólido puro, de color blanco. 1 H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 019 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 10,51 (s, 1H), 11,75 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 439 [MH]+.

Ejemplos 222-228 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 221, empleando la sulfonamida correspondiente.

Profármacos del Eiemplo 1 Pe cualquiera de los compuestos descritos en esta solicitud se pueden preparar derivados que tienen el potencial de aumentar la solubilidad y/o la permeabilidad, y por tanto la absorción oral. A continuación se muestra la preparación de ejemplos representativos. Eiemplo 229: Etilcarbonato de 6-amino-9-bencil-N-(ciclopropilmet¡l)-8-oxo-8.9--d¡hidro-7H-purin-2-carboxamlda Se tomó 6-amino-9-bencil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-d¡hidro-7H-purin-2-carboxamida (Ejemplo 1 , 50 mg, 0J5 mmol) en 2 ml de PCM, bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadió en primer lugar trietilamina (62 µl, 0,44 mmol) y después cloroformiato de etilo (28 µl, 0,30 mmol), cada uno en una porción, y se agitó el conjunto a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla en agua (5 ml), y se extrajo con PCM (3x2 ml). Se secaron sobre MgS04 las fases orgánicas combinadas, y se concentraron en vacío hasta un residuo amarillo, que fue purificado mediante cromatografía en columna empleando un gradiente de PCM:EtOAc 1 :1 ? EtOAc como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg). 1H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1 ,42 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 4,48 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H).

LRMS m/z (ESI) 411 [MH]+.

Ejemplos 230-235 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 229, empleando el cloroformiato correspondiente.

Ejemplo número Datos (pH NMR) 230 Me 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1 ,00-1,12 (m, 1H), 3,30 (dd, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 7,21- 7,33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 397 [MH]+ 231 nPr 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1 ,00-1,12 (m, 1H), 1,02 (t, 3H), 1,81 (tq, 2H), 3,30 (dd, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40- 7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 425 [MH]+ 232 iPr 1 H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1.00-1 J2 (m, 1H), 1,41 (d, 6H), 3,30 (dd, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,20 (sept., 1H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 425 [MH]+ 233 nBu 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1,47 (tq, 2H), 1,78 (tt, 2H), 3,30 (dd, 2H), 4,41 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1 H). LRMS m/z (ESI) 439 [MH]+ 234 ¡Bu 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1 ,00-1,12 (m, 1H), 1,04 (d, 6H), 2J0 (sept., 1H), 3,30 (dd, 2H), 4,19 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 439 [MH]+ 235 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1 ,00-1,12 (m, 1H), 3,35 (dd, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,21-7,38 (m, 2H), 7.45- 7,51 (m, 2H), 7,81 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 441 [MH]+ Eiemplo 236: Ester de proplonato de 6-amino-9-bepcll-N-(clclopropilmetil)-8-oxo--8.9-díhidro-7H-purin-2-carboxamida Se tomó 6-amino-9-bencil-N-(ciclopropllmetil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxamida (Ejemplo 1 ) en 3 ml de PCM, bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadió en primer lugar trietilamina (62 µl, 0,44 mmol) y después cloruro de propionilo (26 µl, 0,30 mmol), cada uno en una porción, y se agitó el conjunto a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua (5 ml), y se extrajo con PCM (3x2 ml). Se secaron sobre MgS04 las fases orgánicas combinadas, y se concentraron en vacío hasta up residuo amarillo, que fue purificado mediante cromatografía en columna empleando un gradiente de OCM-EtOAc 1:1 ? EtOAc como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (26 mg).

H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 0,19-0,21 (m, 2H), 0,39-0,41 (m, 2H), 0,96-1,01 (m, 1H), 1 ,08 (t, 3H), 3J0 (3, 4H), 5,01 (s, 2H), 7,21-7,39 (m, 5H), 8,42 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 395 [MH]+. Ejemplos 237-238 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 236, empleando el cloruro de ácido correspondiente.

Eiemplo 239: Etilcarbamato de 6-am¡no-9-bencll-N-(ciclopropllmetil)-8-oxo-8.9--dihidro-7H- purin-2-carboxamida Se tomó 6-amino-9-benc¡l-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxamida (Ejemplo 1 , 50 mg, 0J5 mmol) en 2 ml de PCM, bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadió en primer lugar trietilamina (103 µl, 0,74 mmol) y después ¡socianato de N-etilo (47 µl, 0,59 mmol), cada uno en una porción, y se agitó el conjunto a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió la mezcla en agua (5 ml), y se extrajo con PCM (3x2 ml). Se secaron sobre MgS04 las fases orgánicas combinadas, y se concentraron en vacío hasta un residuo amarillo, que fue purificado mediante cromatografía en columna empleando un gradiente de OCM:EtOAc 1:1 -+ EtOAc como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg). 1H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1 ,00-1,12 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (s ancho, 1H), 8,86 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 410 [MH]+.

Ejemplos 240-244 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 239, variando el componente de isocianato, o reemplazando el isocianato por un cloruro de carbamoílo apropiado.

Ejemplo 244 1H-NMR (400 MHz, OMSO): d 0J9-0.24 (m, 2H), 0,36-0,45 (m, 2H), 0,94-1 ,04 (m, 1H), 3J3 (t, 2H), 3,36-3.78 (m, 8H), 5,00 (s, 2H), 6,64 (s ancho, 2H), 7,10-7,19 (m, 5H), 8,22 (t, 1H).

Ejemplo 245: 6-Amino-9-bencll-8-metoxi-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxilato de metilo Se suspendió 9-bencil-8-metoxi-2-(trimetoximetil)-9H-purin-6-amina (Preparación 10) (500 mg, 1 ,39 mmol) en ácido clorhídrico 2N (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, durante las cuales precipitó en la mezcla de reacción un sólido blanco.

Se recogió este sólido por filtración, se lavó con agua, y se secó, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (390 mg, 90%). 1 H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,26 (m, 5H).

LRMS m/z (ESI) 314 [MH]+. Eiemplo 246: Acido 6-amino-9-bencll-8-metoxi-8,9-dihidro-7H-pur¡n-2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico 2N (500 µl, 1 mmol) a una solución de 6-amino-9-bencil-8-metox¡-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 245) (100 mg, 0,32 mmol) en metanol (3 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Con ácido clorhídrico 2N se acidificó la solución hasta pH 2, se recogió por filtración el precipitado resultante, y se lavó con agua. Se sometió el sólido a destilación azeotrópica con tolueno y éter, y después se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 0,214 mmol). 1H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 4,08 (s, 3H), 5J9 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 5H). LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+.

Eiemplo 247: 6-Amino-9-bencil-N-(ciclopropilmetil)-8-metoxi-8.9-dihidro-7H-purin-2- carboxamida Se añadió hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio (89 mg, 0,235 mmol) a una solución de ácido 6-amino-9-bencil-8-metoxi-8,9-dihidro-7H-pur¡n-2-carboxílico (Ejemplo 246) (64 mg, 0,214 mmol) y diisopropiletilamina (75 µl, 0,428 mmol) en dimetilacetamida (0,5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió aminometilciclopro-pano (28 µl, 0,321 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas más. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadió agua. El precipitado resultante fue recogido por filtración, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se trituró con metanol, para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 0,97-1 ,02 (m, 1H), 3J0 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H), 5J7 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 5H), 8,38 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 353 [MH]+.

Ejemplo 248: 6-Amino-9-bencil-N-(ciclopropilmetil)-8-para-metoxibencil-8,9--dih¡dro-7H-purin-2-carboxamlda Se tomó 6-amino-9-bencil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxamida (Ejemplo 1 , 50 mg, 0J5 mmol) en 3 ml de PMA, y se añadió en primer lugar trietilamina (27 µl, 0J8 mmol) y después cloruro de para-metoxibencilo (26 µl, 0J8 mmol), cada uno en una porción, y se agitó el conjunto a 55°C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (5 ml), y se lavó con agua (2x3 ml). Se secaron sobre MgS04 las fases orgánicas combinadas, y se concentraron en vacío hasta un residuo amarillo, que fue purificado mediante cromatografía en columna empleando un gradiente de PCM 100% ? PCM:MeOH 98:2 como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg). 1H-NMR (CPCI3, 400 MHz): d 0,27-0,31 (m, 2H), 0,56-0,58 (m, 2H), 1 ,01-1 ,10 (m, 1 H), 3,33 (dd, 2H), 3,80 (s, 3H), 5J7 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,91 (d, 2H), 7J6 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (s ancho, 1H). LRMS m/z (ESI) 459 [MH]+.

Ejemplos 249-250 Los siguientes compuestos fueron obtenidos de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito antes en el Ejemplo 248, variando el agente alquilante.

Ejemplo 250 1 H-NMR (400 MHz, PMSO): d 0,00-0,24 (m, 2H), 0,20-0,24 (m, 2H), 0,77-0,83 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,91-2,94 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,73 (s ancho, 2H), 7,03-7,11 (m, 5H), 8,19, 8,22 (t, 1H).

Preparaclón 1: 9-Bencll-2.6-dicloro-9H-purina Se disolvió 2,6-dicloro-9H-purina (10,9 g, 60 mmol; adquirida de Aldrich Chemical Co.) en OMF (200 ml), y se añadió carbonato potásico (31,9 g, 230 mmol). Se añadió en porciones bromuro de bencilo (13,7 ml, 120 mmol), y se agitó el conjunto a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de un corto lecho de Arbocel®, y se evaporó en vacío el filtrado, para proporcionar un aceite amarillo de las purinas N7-bencil (más polar) y N9-bencil (menos polar). Este aceite fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, empleando EtOAc:acetona:hexano 1:2:10 como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9J g, 57%). 1 H-NMR (CPCI3, 400 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H), 5,40 (s, 2H).

Preparación 2: 9-Bencil-2-cloro-9H-purín-6-llamina Se suspendió en EtOH (60 ml) el producto de la Preparación 1 (10 g, 40 mmol), y se añadió solución de NH3 de densidad 0,88 (70 ml). En un recipiente a presión de acero se calentó a 100°C durante 6 horas la mezcla, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción para proporcionar un sólido de color casi blanco, que se lavó con agua (15 ml) y con EtOH (15 ml), y se secó a vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8,7 g, 94%). 1 H-NMR (d6-OMSO, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,80 (s ancho, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H), 5,33 (s, 2H).

Preparación 3: 9-Bencil-8-bromo-2-cloro-9H-purln-6-llamina Se suspendió en AcOH (50 ml) y acetato sódico (1,4 g, 17,3 mmol) el producto de la Preparación 2 (3 g, 11,6 mmol), y se enfrió la mezcla en un baño de hielo mientras se añadía gota a gota bromo (3,6 ml, 69,3 mmol). Una vez terminada la adición, se calentó la mezcla a 70°C, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre 50 ml de una solución de Na2S2?3, se redujo el conjunto, a vacío, hasta un volumen de aproximadamente 10 ml, y después se neutralizó con solución 2N de NaOH. Se extrajeron los productos orgánicos con PCM (3x150 ml), se lavaron con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml), y después se secaron (MgS04) V se evaporaron hasta un sólido amarillo. La trituración del sólido con éter y la filtración proporcionaron un sólido de color casi blanco del compuesto del título (3,3 g, 85%) que resultó ser suficientemente puro para ser empleado sin más purificación. 1 H-NMR (d6-PMSO, 400 MHz): 7,96 (s ancho, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,18-7,20 (m, 2H), 5,31 (s, 2H).

Preparación 4: 6-Am¡no-9-bencil-2-cloro-7.9-dihidro-purin-8-ona Se suspendió el producto de la Preparación 3 (2 g, 5,9 mmol) en HCl 12N (35 ml) y nBuOH (35 ml), se calentó la mezcla a 100°C durante 7 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad en vacío, y después se distribuyó entre NaOH 2N (50 ml) y PCM (50 ml). Se separó la capa orgánica, y se halló que sólo contenía algo de material de partida sin reaccionar, por lo que fue desechada, mientras que la capa acuosa fue neutralizada con HCl concentrado, se recogió por filtración el precipitado resultante, y se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color casi blanco (1,5 g, 94%), que resultó tener una pureza superior a 90%, y que se empleó sin más purificación. 1H-NMR (d6-OMSO, 400 MHz): 10,97 (m ancho, 1H), 7,20-7,34 (m, 7H), 4,88 (s, 2H).

Preparación 5: Ester etílico de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7fí-pur¡n-2- carboxílico Se suspendió el producto de la Preparación 4 en una mezcla de EtOH (10 ml) y Na2C03, en un recipiente a presión de acero. Se añadió Pd(dppf)2C-2.0CM (30 mg, 0,04 mmol), y se calentó la mezcla a 110°C bajo una presión de 827 kPa de monóxido de carbono durante 20 horas. Pespués de este tiempo, se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante fue cromatografiado sobre gel de sílice empleando como eluyente 2% de MeOH en PCM, y después 5% de MeOH en PCM, para proporcionar el producto del título como un sólido de color casi blanco (74 mg, 33%). 1H-NMR (d6-PMSO, 400 MHz): 10,54 (s ancho, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 6,76 (s ancho, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23-4,29 (q, 2H), 1,25-1,29 (t, 3H).

Preparación 6: f(Z)-2-Amino-1.2-diclanovinilllmldoformlato de etilo Se combinaron diaminomaleonitrilo (6,0 g, 55,5 mmol) y ortoformiato de trietilo (9,2 ml, 55,5 mmol) en 1,4-dioxano (95 ml), y se calentó en condiciones de destilación hasta que se hubieron recogido 65 ml de 1 ,4-dioxano/etanol. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se evaporó en vacío el disolvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etllo:pentano 0-20%. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (4J8 g, 25,4 mmol, 46%). 1 H-NMR (COCI3, 400 MHz): d 1,37 (t, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,64 (s ancho, 2H), 8,00 (s, 1H). LRMS m/z (ESI) 187 [MNa]+.

Preparación 7: 5-Amino-1-bencil-1H-imidazol-4-carbonitrilo fi -N H2N Se añadió gota a gota bencilamina (2,86 ml, 26,3 mmol) a una solución de [(Z)~2-amino-1 ,2-dicianovinil]imidoformiato de etilo (4J g, 25,0 mmol) e hidrocloruro de anilina (50 mg) en etanol (80 ml), mientras se agitaba a 10°C, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción sobre hidróxido sódico 1M (50 ml), mientras se agitaba a 10°C, y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en vacío. Se obtuvo el compuesto dei título como un sólido de color casi blanco (3,6 g, 18,2 mmol, 73%). 1H-NMR (PMSO, 400 MHz): d 5,06 (s, 2H), 6,27 (s, 2H), 7J8 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).

LRMS m/z (ESI) 221 [MNa]+.

Preparación 8: 5-Amíno-1 -bencil-2-bromo-1 H-imidazol-4-carbonitrilo Se añadió en porciones N-bromosuccinimida (3,55 g, 19,9 mmol) a una suspensión de 5- amino-1-bencil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (3,59 g, 18J mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evaporó en vacío el disolvente, y se extrajo el residuo desde una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) hacia acetato de etilo (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó en vacío. El material bruto fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol 2-3%. Se recristalizó el material en acetato de etilo, y después se trituró con dietiiéter para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color rosa (2,7 g, 9,7 mmol, 53%). 1H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 5J0 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 277 [MH]+.

Preparación 9: 9-Bencil-8-bromo-2-(triclorometih-9H-purin-6-amina Se añadió tricloroacetonitrilo (18,36 ml, 183,2 mmol) a una suspensión de 5-amino-1-bencil-2-bromo-1H-imidazol-4-carbonitrilo (42,3 g, 152,7 mmol) y carbonato de cesio (99,5 g, 305,5 mmol) en tolueno (500 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vertió la mezcla sobre agua (1000 ml), y se extrajo con acetato de etilo (1x400 ml, 3x300 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se evaporó en vacío. Se suspendió en metanol (250 ml) el residuo, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recogió por filtración el sólido resultante, y se lavó con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color casi blanco (54,6 g, 129,7 mmol, 85%). 1 H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 5,36 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,91 (s ancho, 2H). LRMS m/z (ESI) 422 [MH]+.

Preparación 10: 9-Bencll-8-metoxi-2-(trimetoxlmetil)-9H-purin-6-amina Se añadió en porciones metóxido de sodio (6,92 g, 128,1 mmol) a una suspensión de 9-bencil-8-bromo-2-(triclorometil)-9H-purin-6-amina (10,8 g, 25,6 mmol) en metapol (200 ml), y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas. Se enfrió con hielo la mezcla, y se desactivó con agua (100 ml). Se evaporó en vacío el metanol, y se extrajo con acetato de etilo (450 ml) el residuo, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se evaporó en vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color rojo (9,9 g, 27,5 mmol, 100%). 1 H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 3,23 (s, 9H), 4J2 (s, 3H), 5,72 (s ancho, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,29 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 360 [MH]+.

Preparación 11: 6-Amino-9-bencil-8-oxo-8.9-dihidro-7H-purin-2-carboxilato de metilo Se suspendió 9-bencil-8-metoxi-2-(trimetoximetil)-9H-purin-6-amina (9,2 g, 25,6 mmol) en ácido clorhídrico 6N 8150 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 horas. Se neutralizó la mezcla con amoníaco de densidad 0,880, y se recogió por filtración el precipitado resultante y se lavó con agua. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rosa (7,66 g, 25,6 mmol, 100%). 1 H-NMR {OMSO, 400 MHz): d 3,77 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,70 (s ancho, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,26 (m, 2H). LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+.

Preparación 12: Acido 6-amlno-9-bencll-8-oxo-8.9-dihidro-7H-purin-2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico 2N 864 ml, 128 mmol) a una solución de 6-amino-9-bencil-8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-carboxilato de metilo (7,66 g, 25,6 mmol) en metanol (100 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Con ácido clorhídrico 2N se acidificó a pH 2 la solución, y se recogió por filtración el precipitado resultante y se lavó con agua. Se sometió el sólido a destilación azeotrópica con tolueno y con éter, y después se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título (7,3 g, 25,6 mmol, 100%). 1 H-NMR (OMSO, 400 MHz): d 4,93 (s, 2H), 7,23 (m, 5H), 10,78 (s, 1H). LRMS m/z (ESI) 286 [MH]+.

Preparación 13: Acido 6-amino-9-(2-metoxietil)-8-oxo-8.9-dihidro-7H-purln-2--carboxílico El compuesto del título fue preparado de manera idéntica al producto de la Preparación 12, pero empleando 2-metoxietilamina en lugar de bencilamina. 1H-NMR (d6-OMSO): d 12,76 (s ancho, 1H), 10,41 (s ancho, 1H), 6,64 (s ancho, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,23 (s, 3H); HRMS para C9H12N504 calculado 254,0884, hallado 254,0882.

Datos biológicos La capacidad de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales, solvatos y polimorfos, farmacéuticamente aceptables, para modular la actividad de receptor TLR7 se demuestra mediante un bioensayo de replicón PBL HCV tal como se detalla a continuación, en el cual se pueden emplear las siguientes abreviaturas: EMCV: virus de la encefalomiocarditis IRES: sitio de entrada ribosómico interno Huh: línea celular 7 de hepatoma humano Huh-7 (células parentales empleadas para generar líneas celulares de replicón HCV) luc: luciferasa ubi: ubiquitina neo: neomicina ET: ácido glutámico, treonina (mutaciones adaptativas de cultivo celular en el replicón empleado en el ensayo) RPMI-FCS: Roswell Park Memorial Institute (medio de cultivo celular para PBL) - suero fetal de bovino PBL: linfocitos de sangre periférica Los PBL contienen, como una subplobación, células dendríticas plasmacitoides que son las células productoras de interferón naturales durante una infección, y como tales son un excedente modelo para perfilar inductores de ¡nterferón. Como bioensayo antivírico extremadamente sensible, se evalúa sobrenadante tomado de PBL en cuanto a actividad antivírica en el sistema de replicón HCV. Se definen los valores de CE50 antivíricos como la concentración de un compuesto de prueba aplicado a PBL que produce una reducción de 50% de los niveles de replicón de HCV al transferir una cantidad definida de medio de cultivo PBL a una línea celular que contiene replicón HCV. Aunque las células que contienen replicón de HCV responden satisfactoriamente a medio acondícionado con PBL, no responden directamente a agonistas conocidos de TLR tales como requisimod e imiquimod.

El replicón de HCV (Huh-5-2[l3ßgluc-ubi-neo-NS3-37ET]) es un modelo in vitro de la replicación de HCV, en el cual el informador de luciferasa está incorporado en secuencias HCV, y se mantiene de manera estable en la línea celular de hepatoma humano Huh-7. El informador de luciferasa de luciérnaga es expresado como una proteína de fusión de luciferasa-ubiquitina-neomicin-fosfotransferasa que es escindida por proteasas del huésped, liberando luciferasa. El replicón contiene también un IRES interno para EMCV, que guía la traducción de la poliproteína NS3-5B de HCV, la cual alberga mutaciones adaptadas al cultivo celular para permitir una elevada eficacia de clonación. Se ha demostrado que la producción de luciferasa es directamente proporcional al nivel de ARN de HCV presente en la célula huésped. La actividad de luciferasa de luciérnaga se detecta mediante un sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™, fabricado por Promega.

Típicamente, se disuelven 1 - 3 mg de compuesto de prueba en PMSO del 100% (v/v) usualmente a una concentración final 1, 4 ó 10 mM, o superior, dependiendo de la concentración de partida requerida en el ensayo. A partir de las soluciones madre se prepara una serie de diluciones triples de compuestos en PMSO del 100%. La serie de diluciones se diluye a continuación 100 veces con RPMI completo - FCS. Así, la concentración final de OMSO en el ensayo es 0,1%, y la del compuesto de prueba es 1/1000 en la serie de diluciones en OMSO del 100%.

Se preparan PBL sembrados a razón de 5x105 por pocilio de 90 µl, en placas de ensayo previamente preparadas, que contienen compuesto de prueba (de 96 pocilios, con fondo transparente, de calidad TC), y se incuban durante 24 horas.

Se siembran células de replicón LucUbiNeo de HCV a razón de 104 por pocilio de 90 µl. Se incuban durante 24 horas. Al cabo de estas 24 horas se transfieren 10 µl de medio desde las placas de ensayo PBL a las placas de replicón de HCV, y se incuban durante 48 horas más.

Pe acuerdo con el ensayo en cuestión, los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 4, 5 y 6 tienen valores CE50 de 30 nM, 5 nM, 72 nM, 42 nM y 17 nM, respectivamente. Los Ejemplos 1 a 228 muestran todos más de 50% de inhibición a 10 µM.

Claims (51)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I): un tautómero del mismo, o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto o tautómero, en la cual: R-| y R2 son cada uno, de manera independiente, H; alquilo C-\ .Q cicloalquílo C3.7; alquilo C-?-6 sustituido con 1 a 3 cicioalquilos C3-7, un fenilo, un naftilo o un heterociclo; cicloalquilo C3-7 sustituido con alquilo C?_ß; S(0)nR8; o heterociclo; o bien R-) y R2, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; R3 es alquilo C?. ; cicloalquilo C3-.7; fenilo; naftilo; o heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; R4 y R5 son cada uno, de manera independiente, H; alquilo C1.5; cicloalquilo C3.7; alquenilo C2-6; ó alquinilo C2-6¡ ° bien R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de fenilo, ORQ, NRßR7, S(0)nR5, S(0)nR6R7 y NR6COR7; Rg y R7 son, de manera independiente, H; alquilo C-^g; o alquilo C-|_g sustituido con cicloalquilo C3.7; o bien Rg y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; Rg es H; alquilo C-|.g; cicloalquilo C3.7; fenilo; naftilo; o heterociclo; estando dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, fenilo, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5; Rg es ^Q. COR-iQ, CO2R 0. ó CONRIQRH . y Rga está ausente; o bien Rga es R10- COR10- co2R10- ó CONR10R 1, y Rg está ausente; R10 y R11 son cac'a uno' c'e manera independiente, H; alquilo C-|.g; cicloalquilo C3.7; alquilo C-|.g sustituido con 1 a 3 cicloalquilos C3.7, un fenilo, un naftilo o un heterociclo; cicloalquilo C3.7 sustituido con alquilo C-|.g; fenilo; naftilo; o heterociclo; o bien R 0 R11, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R12. 0R12- NR12R13- cOR12> CO2R 2- S(0)pR12. S(0)pNR12R13. CONR12Ri3 y NR12COR13; R12 y R13 son' de manera independiente, H; alquilo C?_g; o alquilo C-).g sustituido con cicloalquilo C3.7; o bien R12 y R13. cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; Y es un enlace directo o un alquileno C1.4; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; con la salvedad de que, cuando Y sea metileno y R3 sea fenilo, R^ y R2 no sean simultáneamente metilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual R-| es alquilo C-|_2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5; alquilo C-| sustituido con fenilo; S(0)2Rg; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 y NR4COR5.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual R-| es alquilo C-1-2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3.5; estando dichos alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR , CONR4R5 y NR4COR5.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el cual R es alquilo C1-.2 sustituido con 1 a 2 cicloalquilos C3-5.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual R-) es alquilo C-) sustituido con fenilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual R-j es SO2 3.

7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual R-i es heterociclo sustituido opcio- nalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR , CONR4R5 y NR4COR5.

8. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 7, en el cual dicho heterociclo está seleccio- nado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, isoxazol y tiazol.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 es H, o alquilo C-j.4 opcionalmente sustituido con OR4.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 es H o alquilo C-1-4.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el cual R2 es H.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R3 es alquilo C-1.4 o fenilo; estando dichos alquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el cual R3 es fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR , S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el cual R3 es fenilo

15. Un compuesto según la reivindicación 12, en el cual R3 es alquilo C-j_4 sustituido opcionalmente con OR4.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R4 es H; alquilo C1.4; cicloalquilo C3-6; o alquinilo C2-- ; estando dichos alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de ORg, NRgR7, S(0)nRg, S(0)nRgR7 y NR6COR7.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el cual R4 es H; alquilo C1.4; cicloalquilo C3_g; o alquinilo C2.4; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de ORg.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el cual R4 es H o alquilo C1.-4.

19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el cual R4 es H o metilo.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R5 es H o alquilo C1.4.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de fenilo, ORg, NR6R7, S(0)nRg, S(0)nR6R7 y NR6COR7.

22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual Rg y R7 están seleccionados, de manera independiente, de H y alquilo C- .^.

23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual Rg es alquilo C-|.g; cicloalquilo C3.7; o fenilo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, fenilo, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nR4R5, CONR4R5 y NR4COR5.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el cual Rg es alquilo C1. ; cicloalquilo C4_ ; o fenilo; estando dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de halógeno, fenilo, ó R4.

25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula (IA): o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la cual: R-|, R2, R3, e Y son tales como han sido definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, de fórmula (IB): o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la cual R^, R2, R3, e Y son tales como han sido definidos antes en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el cual Rg es H.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 26, en el cual Rga es H.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el cual R-| Q es alquilo C-|.g; alquilo C1.3 sustituido con un fenilo; fenilo; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R12, 0R12- NR12R13, COR-^, CO2R 2. S(0)pR-|2-S(0)pNR12Ri3. CONR12Ri3 y NR12COR13.

30. Un compuesto según la reivindicación 29, en el cual R-JQ es alquilo C1- ; alquilo C-\ sustituido con un fenilo; fenilo; o heterociclo; estando en cada caso dichos alquilo, fenilo y heterociclo sustituidos opcionalmente con 1 a 2 átomos o grupos seleccionados de oxo, R 2 y OR12.

31. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o 29 a 30, en el cual Rl 1 es H o alquilo C1.4.

32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el cual R-JQ y Rl 1 , considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo; estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados de oxo, halógeno, CF3, CN, R^, OR-12, NR 2Ri3, COR-|2, C02Ri2, S(0)pR-) . S(0)pNR?2Ri3, CONR-12R13 y NR12COR13.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o 29 a 32, en el cual R12 y R13 son cada un0- de manera independiente, H o alquilo C^.

34. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual Y es un alquileno C-j-4.

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el cual Y es metileno.

36. Un compuesto según la reivindicación 15, que está seleccionado del grupo consistente en: ciclopropilmetil-amida de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7 - -purin-2- -carboxílico; (2-metoxietil)-amlda de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7/- -purin-2--carboxílico; 6-amino-2-(azet¡din-1-carbonil)-9-bencil-7,9-dihidro-purin-8-ona; metilamida de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxílico; etilamida de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxílico; bencilamida de ácido 6-amino-9-(2-metoxietil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2- -carboxílico; 6-amino-9-bencil-2-(tiomorfolin-4-carbonil)-7,9-dihidro-purin-8-ona; (tetrahidrofuran-2-¡lmetil)-amida de ácido 6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin- -2-carboxílico; N-(6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carbonil)-bencensulfonamida; (6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-pur¡n-2-carbonil)-amida de ácido butan-1- -sulfónico; (6-amino-9-bencil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carbonil)-amida de ácido ciclohexan- sulfónico; etilcarbonato de 6-amino-9-bencil-N-(ciclopropilmetil)-8-oxo-8,9-dih¡dro-7H-purin-2- -carboxamida; éster 6-amino-9-bencil-2-(ciclopropilmetil-carbamoil)- 9H-purin-8-íllco de ácido morfolin-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 6-amino-9-bencil-7-(5-metil-2-oxo[1 ,3]dioxo-4-ilmetil)--8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-carboxílico; o tautómeros de los mismos, y sales, solvatos o polimorfos, farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos o tautómeros.

37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, junto con uno o varios excipientes, diluyentes o vehículos, farmacéuticamente aceptables.

38. Una composición farmacéutica según la reivindicación 37, que comprende uno o varios agentes terapéuticos adicionales.

39. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, o una composición farmacéutica según la reivindicación 37 o 38, para uso como medicamento.

40. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, o una composición farmacéutica según la reivindicación 37 o 38, para uso en el tratamiento de un trastorno en el cual se encuentre implicada la modulación de receptor TLR7.

41. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, o una composición farmacéutica según la reivindicación 37 o 38, para uso en el tratamiento de una infección vírica, tumor o cáncer, o una enfermedad en la que intervenga Th2.

42. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 37 o 38, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno en el cual se encuentre implicada la modulación de TLR7.

43. Uso según la reivindicación 42, en el cual el trastorno es una infección vírica, tumor o cáncer, o una enfermedad en la que interviene Th2.

44. Uso según la reivindicación 43, en el cual la infección vírica es hepatitis C.

45. Un método para tratar un trastorno en el cual se encuentra implicada la modulación de receptor TLR7, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, según una de las reivindicaciones 1 a 36, o de una composición farmacéutica según la reivindicación 37 o 38.

46. Un método según la reivindicación 45, en el cual el trastorno es una infección vírica, tumor o cáncer, o una enfermedad en la que interviene Th2.

47. Un método según la reivindicación 46, en el cual la infección vírica es hepatitis C.

48. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un éster de fórmula: (Vil) en la cual Y y R3 son tales como han sido definidos en la reivindicación 1 , y Z es alquilo, fenilo o naftilo, con una amina de fórmula HNR1R2.

49. Un compuesto de fórmula (Vil) tal como ha sido definido en la reivindicación 48.

50. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un ácido de fórmula: (XXVIII) en la cual Y y R3 son tales como han sido definidos en la reivindicación 1 , con una amina de fórmula HNR-) R2 en presencia de un agente activante.

51. Un compuesto de fórmulas (XXV), (XXVI), (XXVII) ó (XXVIII): (XXVII) (XXVIII) en las cuales Y y R3 son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.