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TW201332978A - 嗒□醯胺化合物 - Google Patents

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TW201332978A
TW201332978A TW102100756A TW102100756A TW201332978A TW 201332978 A TW201332978 A TW 201332978A TW 102100756 A TW102100756 A TW 102100756A TW 102100756 A TW102100756 A TW 102100756A TW 201332978 A TW201332978 A TW 201332978A
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ylamino
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carbamamine
pyridin
mmol
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TW102100756A
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TWI557115B (zh
Inventor
Johannes Cornelius Hermann
Joshua Kennedy-Smith
Matthew C Lucas
Fernando Padilla
Michael Soth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Publication of TW201332978A publication Critical patent/TW201332978A/zh
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Abstract

本發明係關於式I之新穎三唑并吡啶衍生物之用途，□其中所有可變取代基均係如本文中所述定義，該等三唑并吡啶衍生物係SYK抑制劑且可用於治療自體免疫及發炎疾病。

Description

嗒 醯胺化合物
蛋白激酶構成人類酶之最大家族之一且藉由向蛋白質添加磷酸酸基調控許多不同信號傳導過程；具體而言，酪胺酸激酶在酪胺酸殘基之醇部分上磷酸化蛋白質。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性與包括癌症、自體免疫及發炎疾病在內之多種人類疾病有關。由於蛋白激酶係細胞信號傳導之重要調節子之一，因此其提供用激酶活性之小分子抑制劑調節細胞功能之方式且因此成為良好的藥物設計靶標。除治療激酶介導之疾病過程外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦可用於研究細胞信號傳導過程及識別具有治療興趣之其他細胞靶標。
SYK(脾酪胺酸激酶)係對經由BCR信號傳導活化B細胞至關重要之非受體酪胺酸激酶。SYK在結合至磷酸化BCR時被活化且因此開始BCR活化後之早期信號傳導事件。SYK缺陷之小鼠在B細胞發育中呈現早期阻斷。因此，提出細胞中之SYK酶活性之抑制經由其對自體抗體產生之效應作為自體免疫性疾病之治療。
除SYK在BCR信號傳導及B細胞活化中之作用外，其亦在FcεRI介導之肥大細胞脫粒及嗜酸性粒細胞活化中起重要作用。因此，SYK與過敏性病症(包括哮喘)有關。SYK經由其SH2結構域結合至FcεRI之磷酸化γ鏈且對下游信號傳導至關重要。SYK缺陷肥大細胞證實缺陷性脫粒、花生四烯酸及細胞因子分泌。此亦已顯示藥理試劑在肥大細胞中抑制SYK活性。在哮喘之動物模型中，用SYK反義寡核苷酸治療可 抑制抗原誘導之嗜酸性粒細胞及嗜中性粒細胞滲透。SYK缺陷嗜酸性粒細胞亦顯示因應FcεR刺激之受損活化。因此，SYK之小分子抑制劑可用於治療過敏誘導之發炎疾病(包括哮喘)。
鑒於預計可受益於包括SYK途徑之調節之治療的多種病況，可立即明瞭，調節SYK途徑之新化合物及使用該等化合物之方法應為多種患者提供大的治療益處。本文提供藉由靶向SYK途徑或藉由抑制SYK激酶用於治療性治療自體免疫及發炎疾病的新穎化合物。
本申請案提供式I化合物
其中：A係環烷基或雜環烷基；每一X獨立地係胺基、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低碳數烷基、羥基低碳數烷基或羥基低碳數烷基胺基；每一R獨立地係H或R'；每一R'獨立地係低碳數烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、雜芳基低碳數烷基或二環雜芳基，其視情況經一或多個R"取代；每一R"獨立地係羥基、低碳數烷基醯胺基、羧基、側氧基、低碳數烷氧基、低碳數烷基胺基或低碳數二烷基胺基；m係0、1或2；B係苯基或單環或二環雜芳基； 每一Y獨立地係鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、雜芳基、低碳數烷基磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且n係0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供治療發炎或自體免疫病況之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供包含與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合之式I化合物的醫藥組合物。
定義
本文所用片語「一(a或an)」實體係指彼實體之一或多個；舉例而言，化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。如此，術語「一(a或an)」、「一或多」及「至少一」在本文中可互換使用。
片語「如上文所定義」係指在本發明內容(Summary of the Invention)或最廣泛申請專利範圍中所提供之每一基團的最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施例中，可存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留本發明內容中提供之最廣泛定義。
如在本說明書中所用，不管在過渡片語中抑或在申請專利範圍之正文中，術語「包含(comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應詮釋為與片語「具有至少」或「至少包括」具有相同含義。當用於製程背景中時，術語「包括」意指該製程至少包括所述步驟，但可包括額外步驟。在用於化合物或組合物上下文中時，術語「包含」意指該化合物或組合物包括至少所述特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組份。
除非另外特別說明，否則本文所用之詞語「或」係以「及/或(and/or)」之「包括」意義而非「或者/或(either/or)」之「排外」意義使用。
本文所用之術語「獨立地」表示在任一情形中應用之變量與相同化合物內存在或不存在具有相同或不同定義之變量無關。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為氮，或可一個R"為碳且另一個為氮。
當任一變量在繪示及描述本發明所使用或所主張之化合物的任一部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他各次出現時的定義。同樣，只有當該等化合物可形成穩定化合物時，取代基及/或變量之組合方可容許。
鍵末端之符號「*」或繪製穿過鍵之「------」各自係指官能基或其他化學部分與該分子之其餘部分的附接點。因此，例如：
繪製進入環系統中之鍵(與連接於個別點相對)表示鍵可附接至任一適宜環原子。
本文所用之術語「可選」或「視情況」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意指視情況經取代之部分可納入氫或取代基。
片語「可選鍵」意指該鍵可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基指定為「鍵」或「不存在」，則與取代基連接之原子直接連接。
本文所用之術語「約(about)」意指大約(approximately)、在......的附近(in the region of)、概略地(roughly)或左右(around)。當術語 「約」與數值範圍一起使用時，其藉由將邊界延伸至高於及低於給定數值來限定此範圍。通常，本文使用術語「約」將數值限定為給定數值向上及向下變動20%。
某些化合物可呈現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化物質形式存在。質子移變互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子間之遷移產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出個別互變異構體之嘗試通常會產生化學及物理性質均與化合物之混合物相符之混合物。平衡位置端視分子內之化學性質而定。舉例而言，在許多脂肪族醛及酮(例如乙醛)中，酮形式佔優勢；而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺基酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋化合物之所有互變異構體形式。
除非另有說明，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文提及為彼等熟習此項技術者所習知之各種方法及材料。闡述藥理學基本原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies公司，New York(2001)。彼等熟習此項技術者所習知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述較佳之材料與方法。除非另有說明，否則在以下說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。
本文所述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例如，「雜烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。當術語「烷基」用作另一術語後之後綴時，例 如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一個至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義烷基。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有一個至兩個苯基取代基之烷基，並因此包括苄基、苯基乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」係具有一個至兩個烷胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基及諸如此類。因此，本文所用術語「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子類。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基((hetero)aryl或(het)aryl)係指芳基或雜芳基。
本文所用術語「螺環烷基」意指螺環狀環烷基，例如螺[3.3]庚烷。本文所用術語螺雜環烷基意指螺環狀雜環烷基，例如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。
本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R基團，其中R係氫或本文所定義之低碳數烷基。本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R係如本文所定義之烷基。術語C1-6醯基係指含有6個碳原子之基團-C(=O)R。本文所用之術語「芳基羰基」意指R係芳基之式C(=O)R基團；本文所用之術語「苯甲醯基」係R為苯基之「芳基羰基」。
本文所用之術語「酯」表示式-C(=O)OR基團，其中R係如本文所定義之低碳數烷基。
本文所用之術語「烷基」表示含有1個至10個碳原子之無支鏈或具支鏈、飽和單價烴殘基。術語「低碳數烷基」表示含有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。本文所用之「C1-10烷基」係指包括1至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳數烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
當術語「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如，在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一個至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義烷基。因此，例如，「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R'係苯基，且R"係如本文所定義之伸烷基，條件為苯基烷基部分之附接點在伸烷基上。芳基烷基之實例包括(但不限於)苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語「芳基烷基」或「芳烷基」意義類似，只是R'係芳基。術語「(雜)芳基烷基」或「(雜)芳烷基」意義類似，只是R'視情況係芳基或雜芳基。
術語「鹵烷基」或「鹵基-低碳數烷基」或「低碳數鹵烷基」係指含有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
除非另有說明，否則本文所用之術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」表示具有1個至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團(例如，(CH2)n)或具有2個至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亞甲基之情形外，伸烷基之打開價鍵均不附接至同一原子。伸烷基之實例包含(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
本文所用之術語「烷氧基」意指-O-烷基，其中「烷基」係如上文所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括該等基團之異構體。本文所用之「低碳數烷氧基」表示具有如前文所定義「低碳數烷基」之烷氧基。本文所用之「C1-10烷氧基」係指烷基為C1-10之-O-烷基。
術語「PCy3」係指經三個環狀部分三取代之膦。
術語「鹵烷氧基」或「鹵基-低碳數烷氧基」或「低碳數鹵烷氧 基」係指低碳數烷氧基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基，其中在不同碳原子上之一個至三個氫原子經羥基替代。
本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」係指式S(=O)2R基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。本文所用之術語「雜烷基磺醯基」在本文中係表示式-S(=O)2R基團，其中R係如本文所定義之「雜烷基」。
本文所用之術語「烷基磺醯基胺基」及「芳基磺醯基胺基」係指式-NR'S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R'係氫或C1-3烷基，且烷基及芳基係如本文所定義。
本文所用之術語「環烷基」係指含有3個至8個碳原子之飽和碳環，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之「C3-7環烷基」係指在碳環中包含3個至7個碳之環烷基。
本文所用之術語「羧基-烷基」係指一個氫原子經羧基替代之烷基部分，條件為雜烷基之附接點在碳原子處。術語「羧基(carboxy或carboxyl)」係指-CO2H部分。
本文所用之術語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」意指具有5個至12個環原子之單環或二環基團，該基團具有至少一個每個環含有四個至八個原子、納入一或多個N、O或S雜原子而其餘環原子為碳之芳族或部分不飽和環，條件為雜芳基之附接點在芳族或部分不飽和環上。如彼等熟習此項技術者所熟知，雜芳基環較其全部為碳之對應部分具有較少芳族特徵。因此，對於本發明，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5個至6個環原子及1個至3個雜原子之單環芳族雜環，包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、噁基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、噁唑基、4,5-二氫-噁唑基、5,6-二氫-4H-[1,3]噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑啉基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多個、較佳一個或兩個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳數鹵烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。二環部分之實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、萘吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,6]萘吡啶基及苯并異噻唑基。二環部分可在任一環上視情況經取代，然而，附接點在含有雜原子之環上。
除非另外說明，否則本文所用之術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜環(heterocycle)」表示單價飽和環狀基團，其由一或多個環、較佳一個至兩個環組成，包括螺環狀環系統，每個環具有三個至八個原子，納入一或多個環雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，且可視情況獨立地經一或多個、較佳一個或兩個選自以下之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基及其離子形式。雜環基團之實例包括(但不限於)嗎啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫氮呯基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、啶基及咪唑啉基及其離子形式。實例亦可為二環， 例如3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-二環[2.2.2]辛烷或八氫-吡并[2,1-c][1,4]噁。
SYK之抑制劑
如本文中代表之式I
意欲包括在嗒環中具有以下共振排列之式：
本申請案提供式I化合物
其中：A係環烷基或雜環烷基；每一X獨立地係胺基、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低碳數烷基、羥基低碳數烷基或羥 基低碳數烷基胺基；每一R獨立地係H或R'；每一R'獨立地係低碳數烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、雜芳基低碳數烷基或二環雜芳基，其視情況經一或多個R"取代；每一R"獨立地係羥基、低碳數烷基醯胺基、羧基、側氧基、低碳數烷氧基、低碳數烷基胺基或低碳數二烷基胺基；m係0、1或2；B係苯基或單環或二環雜芳基；每一Y獨立地係鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、雜芳基、低碳數烷基磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且n係0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供式I化合物，其中B係吡啶基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基或四氫吡喃基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基或四氫吡喃基且B係吡啶基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基且B係吡啶基。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基且B係吡啶基。
本申請案提供式I化合物，其中m係1。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，且m係1。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，且m係1。
本申請案提供式I化合物，其中X係胺基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，m係1，且X係胺基。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，m係1，且X係胺基。
本申請案提供式I化合物，其中n係1。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，且n係1。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，且n係1。
本申請案提供式I化合物，其中每一Y獨立地係鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥基烷基、雜芳基、低碳數烷基磺醯基、環烷基或雜芳基。
本申請案提供式I化合物，其中Y係低碳數烷基、環烷基、雜芳基或低碳數烷基磺醯基。
本申請案提供式I化合物，其中Y係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，n係1，且Y係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，n係1，且Y係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中n係2。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，且n係2。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，且n係2。
本申請案提供式I化合物，其中一個Y係低碳數烷基且另一者係 鹵基或低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，n係2，一個Y係低碳數烷基且另一者係鹵基或低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係四氫吡喃基，B係吡啶基，m係1，X係胺基，n係2，一個Y係低碳數烷基且另一者係鹵基或低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中B係吡咯并[2,3-b]吡啶基或吡唑基。
本申請案提供式I化合物，其中B係吡咯并[2,3-b]吡啶基。
本申請案提供式I化合物，其中B係吡唑基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡咯并[2,3-b]吡啶基，m係1，X係胺基，n係1，且Y係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係環己基，B係吡唑基，m係1，X係胺基，n係1，且Y係低碳數烷基。
本申請案提供選自由以下組成之群之化合物：6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺； 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-異丙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-環丙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯； 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-(環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲醯胺；4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺 基)嗒-3-甲醯胺；4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；及6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺。
本申請案提供治療發炎或自體免疫病況之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供進一步包含投與選自以下之額外治療劑之上述方 法：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供治療發炎病況之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療哮喘之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療包括以下之免疫病症的方法：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療發炎病況之方法，該方法包含向有需要之患者共投與治療有效量之抗發炎化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供治療免疫病況之方法，該方法包含向有需要之患者共投與治療有效量之免疫抑制化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供包含與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合之式I化合物的醫藥組合物。
本申請案提供進一步包含選自以下之額外治療劑之上述醫藥組合物：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造可用於治療與Syk相 關之病症之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造可用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
本文所述化合物、方法或組合物。
下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍內之代表性化合物實例。提供以下該等實例及製備以使彼等熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實踐本發明。不應將其視為限制本發明範圍，而僅用於例示及代表本發明。
通常，本申請案中所用之命名法係基於AUTONOMTM 4.0版(Beilstein Institute電腦化系統)或Struct=Name(CambridgeSoft®應用)用於產生IUPAC系統命名法。若所繪示之結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線表示出來，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。
表I繪示通式I之三唑并吡啶化合物的實例。
合成
一般反應圖
通式I化合物
其中：A係環烷基或雜環烷基；每一X獨立地係胺基、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低碳數烷基、羥基低碳數烷基或羥基低碳數烷基胺基；每一R獨立地係H或R'；每一R'獨立地係低碳數烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、雜芳基低碳數烷基或二環雜芳基，其視情況經一或多個R"取代；每一R"獨立地係羥基、低碳數烷基醯胺基、羧基、側氧基、低碳數烷氧基、低碳數烷基胺基或低碳數二烷基胺基；m係0、1或2；B係雜芳基； 每一Y獨立地係鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、雜芳基、低碳數烷基磺醯基或雜環烷基；且n係0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽可遵循以下一般反應圖合成：
其中Y係如上文所定義，Q可為CH或N，Z可為CH2或O，且R1可為低碳數烷基。
醫藥組合物及投與
本發明化合物可以多種經口投與劑型及載劑調配。可以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式實施經口投與。本發明化合物當藉由其他投與途徑投與時亦係有效的，該等其他投與途徑尤其包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透促進劑)、經頰、經 鼻、吸入及栓劑投與。較佳投與方式通常係經口投與，其使用可根據患病程度及患者對活性成份之反應加以調節之適宜日投藥方案來投與。
本發明之一或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可包括習用比例之習用成份，且可含有或不含額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有任何與欲使用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量之活性成份。該等醫藥組合物可作為經口使用之固體(例如，錠劑或經填充之膠囊)、半固體、粉劑、緩釋調配物、或液體(例如，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經填充之膠囊)形式；或以直腸或陰道投與之栓劑形式；或以非經腸使用之無菌可注射溶液形式來使用。典型製劑含有約5%至約95%之一或多種活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化合物之固體調配物及液體調配物且熟習此項技術者應瞭解，活性成份可端視靶器官或組織及期望劑量及藥物動力學參數而存於不同製劑中。
本文所用術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物，其通常安全、無毒並在生物學上及其他方面均無不良後果，且包括對於獸醫應用以及人類製藥使用可接受之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種根據預期投與途徑及標準醫藥實踐選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
「醫藥上可接受」意指其可用於製備通常而言安全、無毒且在生物學上或其他態樣所期望之醫藥組合物，且包括對於獸醫及人類醫藥使用可接受者。
活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時為該活性成份賦予在非鹽形式中不具有之期望藥物動力學性質，且就該活性成份在體內之治療活性而言甚至可對該活性成份之藥物藥效學產生正向 影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受的且具有期望的母體化合物藥理活性之鹽。該等鹽包括：(1)酸加成鹽，其由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類等無機酸形成；或由諸如以下有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類；或(2)在存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)代替時；或與有機鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺及諸如此類)配合時形成之鹽。
固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在粉劑中，載劑通常係微細固體，其係與微細活性組份之混合物。在錠劑中，活性組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望之形狀及大小。適宜載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。固體形式製劑除含有活性組份外，亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
液體調配物亦適於經口投與，所涵蓋液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。該等液體調配物包括意欲在即將使 用之前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如，在丙二醇水溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如，卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他熟知之懸浮劑)一起分散於水中來製備。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如，濃注或連續輸注)且可以單位劑型以安瓿瓶、預填充注射器、小體積輸注器形式或以添加防腐劑之多劑量容器形式提供。組合物可呈諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，例如，存於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射有機酯(例如，油酸乙酯)，且可含有調配劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，該活性成份在與適宜媒劑(例如，不含致熱原之無菌水)一起使用前可為粉末形式，其可藉由無菌分離無菌固體或藉由自構成溶液低壓凍乾來獲得。
本發明化合物可經調配作為軟膏、乳霜或洗劑或作為經皮貼片局部投與至表皮。舉例而言，軟膏及乳霜可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下使用水性或油性基質來調配。洗劑可使用水性或油性基質調配且其通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口腔中局部投與之調配物包括於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性劑之菱形錠劑、於惰性基質(例如，明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成份之香錠；及於適宜液體載劑中包含活性成份之漱口劑。
本發明之化合物可經調配以作為栓劑投藥。首先將低熔點蠟(例 如，脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔融且藉由(例如)攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔融之均勻混合物傾倒至大小合適之模具中，使其冷卻並固化。
本發明化合物可經調配以用於經陰道投與。子宮帽、陰道塞(tampon)、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧劑除含有活性成份外亦含有如此項技術中已知適宜之載劑。
本發明之化合物可經調配以用於經鼻投藥。可藉由習用方式(例如，使用滴管、吸管或噴霧器)將該等溶液或懸浮液直接施加至鼻腔內。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管的後一情況下，此可藉由向患者投與合適預定體積的溶液或懸浮液達成。在噴霧器之情形下，則此可藉助(例如)計量霧化噴霧幫浦來達成。
本發明化合物可經調配以供氣溶膠投與，具體而言，投與至呼吸道且包括鼻內投與。該化合物之粒徑通常應較小，例如，約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業內已知方式(例如藉由微粉化)獲得。活性成份係與適宜推進劑(例如，氯氟碳化物(CFC)(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、或二氧化碳或其他適宜氣體)一起提供於加壓包裝中。氣溶膠亦可方便地含有表面活性劑，如卵磷脂。可藉助計量閥來控制藥物劑量。或者，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例如，乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如，存於(例如)明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒中，藉助吸入器可自其投與粉末。
若需要，所製備之調配物可具有適於緩釋或控釋投與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明之化合物可調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物且當患者對治療方案之依從性為關鍵因 素時，該等遞送系統較為有利。經皮遞送系統中之化合物通常附接至皮膚黏著性固體載劑上。目標化合物亦可與滲透促進劑(例如，氮酮(Azone，1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮)相組合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下插入至皮下層中。皮下埋植劑將化合物囊封入脂質可溶膜(例如，聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物，例如，聚乳酸)中。
適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995(由E.W.Martin編輯，Mack Publishing公司，第19版，Easton,Pennsylvania)中。熟習調配技術人員可在本說明書教示內容範圍內改良該等調配物以提供多種用於特定投與途徑之調配物，此不會致使本發明組合物不穩定或損害其治療活性。
可(例如)藉由微小改良(鹽調配、酯化等)來容易地將本發明化合物加以改良以使其更易溶於水或其他媒劑中，此為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦熟知，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以修改以管控本發明化合物之藥物動力學從而在患者體內獲得最大有益效應。
本文所用術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需之量。在每一特定情形下，應將劑量調節至適合個體需要。該劑量可端視多種因素而在寬廣範圍內有所變化，該等因素係(例如)欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥劑、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而言，介於約0.01 mg/kg體重/天與約1000 mg/kg體重/天之間的日劑量在單一療法及/或組合療法中應較為適宜。較佳之日劑量介於約0.1 mg/kg體重/天與約500 mg/kg體重/天之間，更佳為0.1 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天且最佳為1.0 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天。因此，對於向70 kg人員投與而言，劑量範圍可為約7 mg/天至0.7 g/天。該日劑量可作為單劑量投藥或以分次劑量(通常每日1至5個劑量)投藥。通常，使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，逐步少量增加劑量，直至達到個體患者之最佳效應為止。對於給定疾病及患者而言，熟習治療本文所述疾病者無需進行過多實驗即能夠根據個人知識、經驗及本申請案之揭示內容來確定本發明化合物之治療有效量。
醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑可細分為含有合適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中的粉末。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、丸劑或菱形錠劑自身，或可為合適量之該等包裝形式中的任一者。
調配物
藉由各種不同途徑遞送之醫藥製劑可如下表中所示來調配。表中所用之「活性成份」或「活性化合物」意指一或多種式I化合物。
供經口投與之組合物
將該等成份混和並分配於膠囊中，每一膠囊包含約100 mg成份；一粒膠囊可約為一整日之劑量。
供經口投與之組合物
使用諸如甲醇等溶劑來組合並粒化該等成份。然後乾燥調配物並使用合適製錠機制成錠劑(含有約20 mg活性化合物)。
供經口投與之組合物
將該等成份混合以形成經口投與之懸浮液。
非經腸調配物
將活性成份溶於一部分注射用水中。然後邊攪拌邊添加足夠量之氯化鈉以使溶液等滲。使用剩餘注射用水補足溶液重量，經由0.2微米濾膜過濾並在無菌條件下包裝。
栓劑調配物
在蒸汽浴中使該等成份溶融在一起並混合，並傾倒至含2.5克總重之模具中。
局部調配物
將除水外之所有成份合併並邊攪拌邊加熱至約60℃。然後邊劇烈攪拌邊添加約60℃之足量水以使該等成份乳化，且然後添加約100克足量水。
鼻噴霧調配物
若干含約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備成鼻噴霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及諸如此類。可添加鹽酸來調節pH。該等鼻噴霧調配物可經由鼻噴霧計量幫浦遞送，該幫浦每動作一次通常可遞送約50-100微升調配物。典型投藥時間表係每4-12 h噴霧2-4次。
適應症及治療方法
本文所述化合物係激酶抑制劑，具體而言SYK抑制劑。該等抑制劑可用於在哺乳動物中治療一或多種對激酶抑制有反應之疾病，包括對SYK抑制及/或B細胞增殖抑制有反應之疾病。不欲受限於任何特定理論，吾人認為本發明化合物與SYK之相互作用會導致SYK活性受抑制且因此該等化合物具有醫藥用途。因此，本發明包括治療患有對SYK活性抑制及/或B細胞增殖抑制有反應之疾病的哺乳動物(例如人類)的方法，其包含向患有此疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。可用實驗方法(例如藉由分析化合物之血液 濃度)或以理論方式(例如藉由計算生物利用度)來確定有效濃度。除SYK外，可能受影響之其他激酶包括(但不限於)其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。
激酶在控制基本細胞過程(例如增殖、分化及死亡(細胞凋亡))之信號傳導途徑中作用顯著。異常激酶活性與多種疾病有關，包括多種癌症、自體免疫性及/或發炎疾病及急性發炎反應。激酶在重要細胞信號傳導途徑中之多面性作用為識別靶向激酶及信號傳導途徑之新穎藥物提供了重要機會。
本申請案提供治療發炎或自體免疫病況之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供進一步包含投與選自以下之額外治療劑之上述方法：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供治療發炎病況之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療哮喘之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療包括以下之免疫病症的方法：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療發炎病況之方法，該方法包含向有需要之患 者共投與治療有效量之抗發炎化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供治療免疫病況之方法，該方法包含向有需要之患者共投與治療有效量之免疫抑制化合物與式I化合物之組合。
縮寫
常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、氣氛(Atm)、9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(BINAP)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁基酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基胺基三氟化硫(DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙基酯(DIAD)、二-異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二-異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙基酯(EEDQ)、二乙醚(Et2O)、乙基異丙基醚(EtOiPr)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓鹽乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、六甲基二矽氮烷(HMDS)、液相層析質譜(LCMS)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、間-氯過氧苯甲酸(m- CPBA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2-(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、正丁基鋰(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方英吋(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)、室溫(環境溫度、rt或RT)、第二-丁基鋰(sBuLi)、第三丁基二甲基矽基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四-正丁基氟化銨(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽基或Me3Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺醯基(Ts)及N-胺基甲酸酯-N-羧基酐(UNCA)。包括前綴正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo)之常用命名當與烷基部分一起使用時具有其慣常含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
一般條件
除非另外指明，否則包括熔點(即MP)之所有溫度均係以攝氏度(℃)表示。應瞭解，可產生指定及/或期望產物之反應不必直接自起初添加之兩種試劑之組合而產生，即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終導致形成指定及/或期望產物。在製備及實例中可使用前述縮寫。所有名稱均係使用Autonom或ChemDraw產生。
下文給出之製劑及實例旨在使熟習此項技術者更清楚地瞭解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明範圍，而僅用於例示及代表本發明。
製備實例 實例1 6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(0.0996 g,0.378 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(2 mL)及外消旋順式-環己烷-1,2-二胺(0.270 mL,2.29 mmol)之混合物於150℃下攪拌15 h，然後濃縮至深橙色油狀物。藉由層析(二氧化矽，0%至10%之存於二氯甲烷中之20：1甲醇：NH4OH混合物)純化，從而得到橙色固體。將固體與甲醇(1 mL)及二乙醚(10 mL)之混合物一起研磨，然後過濾並乾燥，從而得到淡褐色固體狀6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(0.041 g,32%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(d,J=9.06 Hz,2 H),1.47-1.79(m,6 H),2.13(br.s.,2 H),3.16(d,J=3.02 Hz,1 H),3.89(br.s.,1 H),6.74(d,J=8.31 Hz,1 H),6.79-6.89(m,2 H),7.52-7.67(m,2 H),8.09(s,1 H),8.35(br.s.,1 H),11.59(s,1 H)(吡啶基甲基之峰，3 H，假定與DMSO溶劑峰一致)。MS(EI/CI)m/z：342[M+H]。
實例2 6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(6-乙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(0.0448 g,0.161 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(1 mL)及外消旋順式-環己烷-1,2-二胺(0.115 mL,0.977 mmol)之混合物於150℃下攪拌19 h，然後冷卻並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，0%至10%之存於二氯甲烷中之20：1甲醇：NH4OH混合物)純化，從而得到黃色固體。將此固體與二乙醚(5 mL)一起研磨，過濾，並乾燥，從而產生灰白色固體狀外消旋6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸(0.0264 g,46%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(t,J=7.55 Hz,5 H),1.43-1.79(m,8 H),2.74(q,J=7.43 Hz,2 H),3.11(br.s.,1 H),3.78(br.s.,1 H),6.71-6.81(m,2 H),6.85(d,J=7.55 Hz,1 H),7.55-7.68(m,2 H),8.07(s,1 H),8.36(br.s.,1 H),11.65(s,1 H)。MS(EI/CI)m/z：356[M+H]。
實例3 6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1
將6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(150 mg,0.57 mmol)及(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(185 mg,0.85 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.8 mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.25 mL,1.4 mmol)中。將反應混合物於150℃下攪拌4天。以四份(每36 h，持續144 h)進一步添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(50 mg,0.23 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.04 mL,0.23 mmol)。將混合物冷卻並然後添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層，並用氯化鈉溶液洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。濃縮後，藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至7%甲醇)純化，從而產生作為澄清非晶形殘餘物之{(3R,4R)-4-[6-胺甲醯基-5-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-基胺基]-四氫-吡喃-3-基}-胺基甲酸第三丁基酯(60 mg,18%)。此材料之純度係83%且未經進一步純化即直接使用。MS(EI/CI)m/z：444[M+H]。
步驟2
將(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(60mg,83%純，0.112mmol)溶解於二氯甲烷(0.85 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.35 mL,4.49 mmol)，然後將混合物升溫至室溫。3 h後，在真空中濃縮混合物，然後添加水、碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相。向水層中添加氯化鈉並將其用乙酸乙酯進一步萃取。將合併之有 機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉亁燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至10%甲醇)純化，從而得到灰白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基-四氫吡喃-4-基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(11mg,28%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.61(s,1 H)8.39(br.s.,1 H)8.12(s,1 H)7.65(br.s.,1 H)7.60(t,J=7.7 Hz,1 H)6.95(d,J=7.2 Hz,1 H)6.85(d,J=7.6 Hz,1 H)6.75(d,J=8.3 Hz,1 H)4.10(br.s.,1 H)3.79-3.89(m,1 H)3.66-3.75(m,1 H)3.49-3.57(m,1 H)3.37-3.47(m,1 H)3.00-3.08(m,1 H)1.94-2.12(m,1 H)1.76-1.92(m,1 H)1.63-1.73(m,1 H)。MS(EI/CI)m/z：344[M+H]。
實例4 6-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1
合併6-(二-第三丁基氧基羰基-胺基)-2-溴吡啶(1.26 g,3.4 mmol)、銅粉(1.29 g,6.75 mmol)、1H-1,2,3-三唑(4.66 g,67.5 mmol)及氫氧化鉀(0.38 g,6.75 mmol)並於130℃下攪拌16 h。在冷卻後，將混合物吸附於矽膠上並藉由層析((二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至7%甲醇)，然後(二氧化矽，存於己烷中之25%至100%乙酸乙酯))純化 兩次，從而首先產生白色固體狀6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺(203 mg,37%)，且然後產生白色固體狀6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基胺(219 mg,40%)。6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺：1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.49(d,J=1.1 Hz,1 H)7.80(d,J=1.1 Hz,1 H)7.60-7.68(m,1 H)7.51(d,J=7.2 Hz,1 H)6.53(d,J=7.9 Hz,1 H)；MS(EI/CI)m/z：162[M+H]；6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基胺：1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.86(s,2 H)7.62(t,J=7.9 Hz,1 H)7.40(d,J=7.9 Hz,1 H)6.52(d,J=7.9 Hz,1 H)；MS(EI/CI)m/z：162[M+H]。
步驟2
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸乙基酯(200 mg,0.905 mmol)及6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺(147 mg,0.914 mmol)溶解於1,4-二噁烷(6 mL)中並用氬吹掃溶液。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(83 mg,0.09 mmol)、Xantphos(105 mg,0.18mmol)及碳酸銫(884 mg,2.7 mmol)並將反應混合物加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉亁燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之25%至100%乙酸乙酯)純化，從而得到淺黃色固體狀6-氯-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(48 mg,15%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.34-9.43(m,1 H)8.54-8.57(m,1 H)8.43(d,J=1.1 Hz,1 H)7.87-7.97(m,3 H)7.60(dd,J=7.4,1.3 Hz,1 H)4.55(q,J=7.2 Hz,2 H)1.50(t,J=7.2 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：346[M+H]。
步驟3
將6-氯-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(48 mg,0.139 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(23 mL)中。4 h後，在 真空中濃縮反應混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(44mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。MS(EI/CI)m/z：317[M+H]。
步驟4
將6-氯-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(44 mg,0.139 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(0.9 mL)中。添加順式-環己烷-1,2-二胺(95 mg,0.834 mmol)並將混合物升溫至150℃。16 h後，將混合物冷卻並在真空中濃縮。將獲得之殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉亁燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，0：0：10至0.1：1：10氫氧化銨：甲醇：二氯甲烷)純化，從而得到褐色固體狀6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(13 mg,23%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.33(s,1 H)9.13(d,J=8.3 Hz,1 H)8.84(d,J=1.1 Hz,1 H)8.16-8.26(m,1 H)8.03(d,J=0.8 Hz,1 H)7.96(d,J=7.9 Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.51-7.57(m,1 H)7.51-7.57(m,1 H)7.43-7.50(m,1 H)3.60(br.s.,1 H)2.96-3.03(m,1 H)1.21-1.64(m,8 H)；MS(EI/CI)m/z：395[M+H]。
實例5 6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸甲酯
向燒瓶中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(200 mg,0.966 mmol)、5-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺(183 mg,1.06 mmol)、Pd2(dba)3(88.5 mg,0.097 mmol)、xantphos(112 mg,0.193 mmol)及碳酸銫(944 mg,2.9 mmol)。添加1,4-二噁烷(6.0 mL)並使氬鼓泡通過其，同時將燒瓶超音波處理5 min。密封燒瓶並於100℃下加熱1 h。在冷卻後，經由矽藻土過濾混合物並用CH2Cl2洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮，然後藉由層析(球形二氧化矽20-45 μM,23g，Versaflash Supelco，存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯，30 min)純化，從而產生淺黃色固體狀6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(62 mg,19%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.18(s,1 H)9.31(s,1 H)8.98(d,J=2.27 Hz,1 H)8.19(dd,J=8.59,2.53 Hz,1 H)7.09(dd,J=8.84,0.76 Hz,1 H)4.15(s,3 H)3.15(s,3 H)。LCMS(EI/CI)m/z：342.9[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(62 mg,0.181 mmol)懸浮於氨(7M，存於甲醇中，3.94 g，5 mL，35.0 mmol)中。密封反應容器。18 h後，在真空中濃縮混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(60 mg,100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3 6-(順式-2-胺基環己基胺基)-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(60 mg,0.183 mmol)、順式-環己烷-1,2-二胺(125 mg,1.1 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)之混合物加熱至150℃。18 h後，將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。藉由層析(球形二氧化矽20-45 μM，23g，Versaflash Supelco，含有10% NH4OH之0%至5% MeOH，存於CH2Cl2中，20 min)純化，從而得到固體殘餘物。將此殘餘物溶解於MeOH及CH2Cl2中，然後藉由添加環己烷沈澱。藉由傾析母液獲得所形成固體，然後乾燥，從而產生灰棕色固體狀6-(順式-2-胺基環己基胺基)-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(19 mg,45.6 μmol,25%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.21(s,1 H)8.73(d,J=2.27 Hz,1 H)8.48(br.s.,1 H)8.16(s,1 H)8.12(dd,J=8.69,2.64 Hz,1 H)7.75(br.s.,1 H)7.14(d,J=8.69 Hz,1 H)7.03(d,J=7.93 Hz,1 H)4.06(br.s.,1 H)3.26(s,3 H)3.09(br.s.,1 H)1.24-1.78(m,10 H)。LCMS(EI/CI)m/z：406[M+H]。
實例6 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-對甲苯基胺基-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1 6-氯-4-對甲苯基胺基-嗒 -3-甲酸甲基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸甲基酯(200 mg,0.966 mmol)、對甲苯胺(104 mg,0.966 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.34 mL,1.93 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.4 mL)中，然後於110℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻，然後倒入乙酸乙酯及水中。用乙酸乙酯萃取水層，且然後將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之0%至50%乙酸乙 酯)純化，從而得到灰白色固體狀6-氯-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸甲基酯(214 mg,79%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.61(br.s.,1 H)7.23-7.32(m,2 H)7.13(d,J=7.9 Hz,2 H)6.96(s,1 H)4.08(s,3 H)2.41(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：278[M+H]。
步驟2 6-氯-4-對甲苯基胺基-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸甲基酯(210 mg,0.756 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7 mL)中。3.5 h後，在真空中濃縮反應混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(199 mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。MS(EI/CI)m/z：263[M+H]。
步驟3 [(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-對甲苯基胺基-嗒 -3-基胺基)-環己基]-胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸醯胺(199 mg,0.758 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(325 mg,1.52 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(4.7 mL)中。將反應混合物於150℃下加熱16 h，然後經6天以三份添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(550 mg，總共2.57 mmol)。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化所獲得之殘餘物，從而產生作為淺褐色非晶形殘餘物之[(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-對甲苯基胺基-嗒-3-基胺基)-環己基]-胺基甲酸第三丁基酯(26 mg,8%)。LCMS(EI/CI)m/z：441[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-對甲苯基胺基-嗒 -3-甲酸醯胺
將[(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-對甲苯基胺基-嗒-3-基胺基)-環己基]-胺基甲酸第三丁基酯(26 mg,0.059 mmol)溶解於二氯甲烷(0.6 mL)中，然後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.27 mL,3.54 mmol)，然後將反應混合物升溫至25℃。4 h後，將混合物在冰浴中冷卻並用碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，0%至80%之存於二氯甲烷中之0.1：0.01之甲醇：NH4OH溶液)純化，從而得到灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸醯胺(15 mg,72%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.30(s,1 H)8.20-8.30(m,1 H)7.44-7.55(m,1 H)7.17-7.27(m,2 H)7.07-7.17(m,2 H)6.59(d,J=7.9 Hz,1 H)6.33(s,1 H)3.95-4.09(m,1 H)2.93-3.06(m,1 H)2.30(s,3 H)1.19-1.68(m,9 H)；LCMS(EI/CI)m/z：341[M+H]。
實例7 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-異丙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸甲酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(255 mg,1.23 mmol)及6-異丙基吡啶- 2-胺(252 mg,1.85 mmol)存於乙腈(8.0 mL)中之攪拌溶液於140℃下加熱21 h。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，20-45 μm，80 g，Thomson，存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，20 min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(113 mg,30%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.64(br.s.,1 H)9.39(s,1 H)7.63(t,J=7.83 Hz,1 H)6.94(d,J=7.58 Hz,1 H)6.78(d,J=8.08 Hz,1 H)4.12(s,3 H)3.01-3.19(m,1 H)1.31-1.42(m,6 H)。LCMS(EI/CI)m/z：307[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中添加6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(99 mg,322 μmol)，之後添加氨(7M，存於甲醇中，3.94 g，5 mL，35.0 mmol)。將混合物加熱至50℃並保持18 h，且然後添加額外存於甲醇中之7 N氨(7.5 mL)。24 h後，將混合物冷卻，過濾並乾燥，從而得到黃色固體狀6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(103 mg,100%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.58(br.s.,1 H)9.41(s,1 H)8.20(br.s.,1 H)7.60(t,J=7.83 Hz,1 H)6.90(d,J=7.33 Hz,1 H)6.77(d,J=8.08 Hz,1 H)5.72(br.s.,1 H)3.01-3.16(m,1 H)1.37(d,J=6.82 Hz,6 H)。LCMS(EI/CI)m/z：292[M+H]。
步驟3 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(102 mg,350 μmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(6 ml)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(150 mg,699 μmol)並將混合物加熱至150℃並保持3天。添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(150 mg,699 μmol)並將反應物加熱至150℃並再保持2天，然後冷卻，濃縮並藉由層析(二氧化矽，50 μm，40 g，Analogix，96：3.8：0.2至84：15.2：0.8二氯甲烷：MeOH：NH4OH)純化，從而產生(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯及6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(33 mg)之混合物。將此混合物溶解於二氯甲烷(2 mL)中，然後添加TFA(370 mg,250 μL,3.24 mmol)。18 h後，在真空中濃縮混合物並藉由層析(球形二氧化矽，20-45 μm，25 g，Versaflash Supelco，96：3.8：0.2至84：15.2：0.8二氯甲烷：MeOH：NH4OH，25 min梯度)純化所獲得之殘餘物，從而得到褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(12 mg,9%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.35(br.s.,1 H)8.33(s,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.44(t,J=7.83 Hz,1 H)6.70(d,J=7.58 Hz,1 H)6.61(d,J=8.08 Hz,1 H)5.61(br.s.,1 H)5.31(br.s.,1 H)3.75(br.s.,1 H)3.19 (d,J=3.28 Hz,1 H)2.89-3.01(m,1 H)1.32-1.80(m,8 H)1.27(d,J=6.82 Hz,6 H)。LCMS(EI/CI)m/z：370[M+H]。
實例8 6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向壓力管中裝入存於乙腈(8 mL)中之4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(300 mg,1.36 mmol)、5,6-二甲基吡啶-2-胺(249 mg,2.04 mmol)並將混合物於油浴中於140℃下加熱18 h。在冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮，吸附於矽膠上且然後藉由層析(二氧化矽，50 μm，來自Analogix之80 g管柱，存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，20 min)純化，從而得到黃色固體狀6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(150 mg,36%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.20(s,1 H)8.86(s,1 H)7.57(d,J=8.08 Hz,1 H)6.97(d,J=8.08 Hz,1 H)4.40(q,J=7.24 Hz,2 H)2.42(s,3 H)2.23(s,3 H)1.35(t,J=7.20 Hz,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：307[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中裝入6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(133 mg,434 μmol)及存於甲醇中之7N氨(9.44 g,12 mL,84.0 mmol)。將混合物在油浴中於50℃下加熱18 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(160 mg,100%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.48(br.s.,1 H)9.18(s,1 H)8.17(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.34 Hz,1 H)6.74(d,J=7.83 Hz,1 H)5.67(br.s.,1 H)2.53(s,3 H)2.28(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：278[M+H]。此材料未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將存於N-甲基-2-吡咯啶酮(6 mL)中之6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(120 mg,432 μmol)及(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(187 mg,864 μmol)於150℃下加熱1.5 天。在溶劑蒸發後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)及TFA(370 mg,250 μL,3.24 mmol)中。將混合物於室溫下攪拌3 h，然後蒸發溶劑並藉由層析(球形二氧化矽，20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，97：2.75：0.15至87：12.35：0.65二氯甲烷：MeOH：NH4OH，20 min)純化殘餘物，從而得到褐色固體。將褐色固體溶解於二氯甲烷中並添加10 mL環己烷。在靜置後，形成固體沈澱。傾析上清液並在真空下乾燥固體殘餘物，從而產生褐色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(18 mg，經兩個步驟12%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.23(br.s.,1 H)8.29(s,1 H)8.03(br.s.,1 H)7.36(d,J=8.08 Hz,1 H)6.67(d,J=8.08 Hz,1 H)5.68-5.79(m,1 H)5.39(br.s.,1 H)4.02(d,J=7.33 Hz,1 H)3.88(d,J=11.12 Hz,1 H)3.69(d,J=11.62 Hz,1 H)3.55(t,J=11.49 Hz,1 H)3.10(br.s.,1 H)2.49(s,3 H)2.25(s,3 H)2.02(d,J=12.38 Hz,1 H)1.42-1.84(m,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：358[M+H]。
實例9 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1 6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒 -3-甲酸甲基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸甲基酯(165 mg,0.8 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(81 mg,0.837 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(3.2 mL)中。將反應物於110℃下加熱2 h，然後冷卻並在真空中濃縮。用水稀釋殘餘物且然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至70%乙酸乙酯)純化，從而得到褐色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸甲基酯(69 mg,32%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.09(br.s.,1 H)8.24(s,1 H)7.34(d,J=2.3 Hz,1 H)6.02(d,J=2.3 Hz,1 H)4.08(s,3 H)3.91(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：268[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸甲基酯(75 mg,0.28 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(3 mL)中。16 h後，在真空中濃縮反應混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(70 mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.39(s,1 H)8.77(br.s.,1 H)8.24(s,1 H)8.13(br.s.,1 H)7.72(d,J=2.3 Hz,1 H)6.18(d,J=2.3 Hz,1 H)3.84(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：253[M+H]。
步驟3 {(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒 -3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(60 mg,0.237 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(102 mg,0.475 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(1.5 mL)中。將反應混合物於150℃下加熱16 h，然後經6天以三份添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基 甲酸第三丁基酯(100 mg，總共0.47 mmol)。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，且然後乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至7%甲醇)純化所獲得之殘餘物，從而產生作為褐色非晶形殘餘物之{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(18 mg,17%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.68-10.80(m,1 H)7.89-8.06(m,1 H)7.34-7.37(m,1 H)7.25(d,J=2.3 Hz,1 H)5.93(d,J=2.3 Hz,1 H)5.56-5.64(m,1 H)5.02-5.14(m,1 H)3.91-4.01(m,1 H)3.86(s,3 H)1.55(br.s.,8 H)1.40(s,9 H)；LCMS(EI/CI)m/z：431[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(34 mg,0.079 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，然後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.5 mL,6.49 mmol)，然後將反應混合物升溫至25℃。在4 h後，將混合物在冰浴中冷卻並用碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，0%至80%之存於二氯甲烷中之0.1：0.01之甲醇：NH4OH溶液)純化，從而得到褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(5 mg,20%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.84-10.89(m,1 H)8.23-8.32(m,1 H)7.66(d,J=2.3 Hz,1 H)7.48-7.59(m,1 H)7.10(s,1 H)6.73(d,J=7.9 Hz,1 H)6.05(d,J=2.3 Hz,1 H)3.91-4.05(m,1 H)3.01-3.11(m,1 H)1.46 -1.72(m,6 H)1.25-1.36(m,2 H)；LCMS(EI/CI)m/z：331[M+H]。
實例10 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1 6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸乙基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸乙基酯(300 mg,1.36 mmol)及6-甲基吡啶-2-胺(176 mg,1.63 mmol)溶解於乙腈(4.1 mL)中，然後於140℃下加熱16 h。添加第二份6-甲基吡啶-2-胺(73 mg,0.67 mmol)。於140℃下再2天後，將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至40%乙酸乙酯)純化，從而得到淺黃色油狀6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(146 mg,36%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.68(br.s.,1 H)9.21(s,1 H)7.59(t,J=7.7 Hz,1 H)6.90(d,J=7.6 Hz,1 H)6.76(d,J=7.9 Hz,1 H)4.57(q,J=7.2 Hz,2 H)2.57(s,3 H)1.51(t,J=7.0 Hz,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：315[M+Na]。
步驟2 6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(137 mg, 0.468 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(3 mL)中。4 h後，在真空中濃縮反應混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(123 mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：264[M+H]。
步驟3 {(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(130 mg,0.49 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.17 mL,0.986 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(211 mg,0.986 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(2 mL)中並於150℃下加熱2天。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化，從而得到作為淺褐色非晶形殘餘物之{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(78 mg,35%)。LCMS(EI/CI)m/z：442[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(188 mg,0.426 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2 mL,25 mmol)，然後將反應混合物升溫至25℃。4 h後，將混合物在冰浴中冷卻並用碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化 矽，0%至100%之存於二氯甲烷中之0.1：0.01甲醇：NH4OH溶液)純化，從而得到淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(61 mg,42%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)d ppm 11.61(s,1 H)8.35-8.44(m,1 H)8.10(s,1 H)7.61(br.s,1 H)7.61(t,J=7.3 Hz,1 H)6.81-6.89(m,1 H)6.85(d,J=7.3 Hz,1 H)6.76(d,J=8.1 Hz,1 H)3.76-3.99(m,2 H)3.11-3.18(m,1 H)2.48-2.49(m,3 H)1.49-1.77(m,7 H)1.27-1.38(m,2 H)；LCMS(EI/CI)m/z：342[M+H]。
實例11 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1 (3-甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯
於60℃下將3-甲基吡啶-2-胺(20 g,185 mmol)溶解於乙酸乙酯(30 mL)中並逐滴添加至二碳酸二-第三丁基酯(64.6 g,296 mmol)存於己烷(72 mL)中之溶液中。3 h後，將混合物冷卻至25℃。16 h後，添加己烷(70 mL)。2 h後，過濾固體沈澱，用己烷沖洗濾餅，且然後乾燥，從而產生白色固體狀(3-甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯(27.4 g,71%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.24-8.29(m,1 H)7.49-7.54(m,1 H)7.00-7.07(m,1 H)2.30(s,3 H)1.52(s,9 H)；LCMS (EI/CI)m/z：209[M+H]。
步驟2 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將(3-甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯(5 g,24 mmol)溶解於四氫呋喃(96 mL)中並在冰鹽浴中冷卻至-15℃。經30 min逐滴添加丁基鋰溶液(1.6 M，存於己烷中，30 mL，48 mmol)。再1 h後，添加N,N-二甲基甲醯胺(1.9 mL,34.5 mmol)並經16 h將反應混合物升溫至25℃。將反應混合物極緩慢地添加至約150 mL 6M HCl溶液中。將所得混合物升溫至55℃並保持2 h，然後冷卻，分離各相，並向水層中添加乙酸乙酯。緩慢添加6M氫氧化鈉溶液直至pH 6為止，然後分離各層並將水層用乙酸乙酯再萃取一次。將合併之乙酸乙酯萃取物用氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮，從而產生褐色半固體狀1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.8 g,134%)。此物質未經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.86(br.s.,1 H)8.28(dd,J=4.9,1.5 Hz,1 H)7.98(dd,J=7.7,1.7 Hz,1 H)7.36(d,J=3.4 Hz,1 H)7.10(dd,J=7.9,4.9 Hz,1 H)6.51(d,J=3.4 Hz,1 H)；LCMS(EI/CI)m/z：119[M+H]。
步驟3 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物，3-氯苯甲酸複合物
將1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.8 g,24 mmol)溶解於乙酸乙酯(24 mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加3-氯過苯甲酸(77%,6.7 g,30.1 mmol)存於乙酸乙酯(24 mL)中之溶液，然後經16 h將反應混合物升溫至25℃。將反應混合物冷卻至0℃，過濾，並乾燥固體，從而產生灰白色固體狀粗製1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物，3-氯苯甲酸複合物(4.1 g,58%)。此物質未經純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：135[M+H]。
步驟4 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺
將1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物，3-氯苯甲酸複合物(1.5 g,5.16 mmol)懸浮於乙腈(10 mL)中。添加硫酸二甲酯(0.54 mL,5.68 mmol)並將反應混合物升溫至60℃。16 h後，將混合物轉移至厚壁壓力管並添加存於甲醇中之7M氨溶液(11 mL)。密封管並升溫至55℃。16 h後，蒸發溶劑並將殘餘物吸收於二氯甲烷及10%碳酸鈉溶液中。用二氯甲烷萃取水層，且然後將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水連續洗滌。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至80%乙酸乙酯)純化，從而得到白色固體狀1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺(316 mg,46%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.73(br.s.,1 H)7.70(d,J=8.3 Hz,1 H)6.99(d,J=3.5 Hz,1 H)6.38(d,J=8.3 Hz,1 H)6.36(d,J=3.5 Hz,1 H)3.82(br.s.,2 H)。
步驟5 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮
將1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺(0.12 g,0.9 mmol)懸浮於乙酸(1.5 mL)中，然後添加鄰苯二甲酸酐(133 mg,0.9 mmol)及乙酸鈉(118 mg,1.44 mmol)並將混合物加熱至120℃。3 h後，在真空中濃縮混合物，將獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且然後冷卻至0℃。添加冰水及碳酸氫鈉溶液，然後用乙酸乙酯萃取水層。將水層用1M HCl溶液調節至pH 6並用乙酸乙酯再萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且然後在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20%至70%乙酸乙酯)純化，從而得到淺褐色固體狀2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮(179 mg,75%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91(br.s.,1 H)8.15(d,J=7.9 Hz,1 H)7.90-8.05(m,4 H)7.59- 7.65(m,1 H)7.21(d,J=7.9 Hz,1 H)6.54-6.60(m,1 H)；LCMS(EI/CI)m/z：264[M+H]。
步驟6 2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮
將2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮(179 mg,0.68 mmol)懸浮於乙腈(3.4 mL)中。然後添加碘甲烷(53 μL,0.843 mmol)及碳酸銫(443 mg,1.36 mmol)。16 h後，添加水並用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮，從而產生淺褐色固體狀2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮(0.22 g,117%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：278[M+H]。
步驟7 1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺
將2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吲哚-1,3-二酮(220 mg,0.793 mmol)溶解於乙醇(4 mL)中，然後添加肼(0.5 mL,15.9 mmol)。16 h後，將混合物在真空中濃縮並分配在乙酸乙酯與水之間。將水層用乙酸乙酯再萃取兩次，然後將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至50%乙酸乙酯)純化，從而得到灰白色固體狀1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺(115 mg,98%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.67(d,J=8.3 Hz,1 H)6.87(d,J=3.4 Hz,1 H)6.35(d,J=8.3 Hz,1 H)6.30(d,J=3.4 Hz,1 H)4.38(br.s.,2 H)3.76(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：148[M+H]。
步驟8 6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒 -3-甲酸乙基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸乙基酯(195 mg,0.882 mmol)及1-甲基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺(156 mg,1.06 mmol)溶解於乙腈(2.7 mL)中，然後於140℃下加熱2天。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。用水稀釋殘餘物並然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至70%乙酸乙酯)純化，從而得到淺黃色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(52 mg,18%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.78(s,1 H)9.34(s,1 H)7.90(d,J=8.3 Hz,1 H)7.14(d,J=3.3 Hz,1 H)6.74(d,J=8.3 Hz,1 H)6.45(d,J=3.5 Hz,1 H)4.58(d,J=7.1 Hz,2 H)3.90(s,3 H)1.52(t,J=7.2 Hz,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：332[M+H]。
步驟9 6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(52 mg,0.157 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(2 mL)中。2 h後，將反應混合物在真空中濃縮，從而產生淺黃色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(47 mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s,1 H)9.24(s,1 H)8.85(br.s.,1 H)8.21(br.s.,1 H)7.99(d,J=8.3 Hz,1 H)7.42(d,J=3.3 Hz,1 H)6.81(d,J=8.3 Hz,1 H)6.45(d,J=3.3 Hz,1 H)3.83(s,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：303[M+H]。
步驟10 {(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒 -3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(42 mg,0.139 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯 (89 mg,0.416 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(1.4 mL)中並於150℃下加熱36 h。添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(35 mg,0.16 mmol)並再繼續加熱16 h。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，然後用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化，從而得到作為淺褐色非晶形殘餘物之{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(12 mg,18%)。LCMS(EI/CI)m/z：481[M+H]。
步驟11 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(23 mg,0.048 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，然後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.5 mL,6.5 mmol)，然後將反應混合物升溫至25℃。2 h後，將混合物在冰浴中冷卻並用碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，0%至100%之存於二氯甲烷中之0.1：0.01甲醇：NH4OH溶液)純化，從而得到淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(5.8 mg,32%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.74-11.82(m,1 H)8.35-8.44(m,1 H)8.14(s,1 H)7.90(d,J=8.3 Hz,1 H)7.60-7.67(m,1 H)7.32(d,J=3.3 Hz,1 H)6.80(d,J=7.6 Hz,1 H)6.66(d,J=8.3 Hz,1 H)6.40(d,J=3.3 Hz,1 H)3.86(s,3 H)3.11-3.17(m,1 H)1.50-1.75(m,8 H)1.23-1.36(m,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：381[M +H]。
實例12 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
將裝有4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(300 mg,1.36 mmol)、6-環丙基吡啶-2-胺(273 mg,2.04 mmol)及乙腈(8 mL)之壓力管於140℃下加熱20 h。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，50 μm，80 g，Analogix，存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，20 min)純化所獲得之殘餘物，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(145 mg,34%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.64(br.s.,1 H)9.39(s,1 H)7.63(t,J=7.83 Hz,1 H)6.94(d,J=7.58 Hz,1 H)6.78(d,J=8.08 Hz,1 H)4.12(s,3 H)1.99-2.10(m,1 H)1.06-1.12(m,4 H)。LCMS(EI/CI)m/z：319[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(140 mg,439 μmol)及氨(7M，存於甲醇中，9.44 g，12 mL，84.0 mmol)於50℃下在密封管中加熱21 h。在冷卻至室溫、在真空中濃縮後，得到黃色固體狀6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(112 mg,88%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.51(br.s.,1 H)9.16(s,1 H)8.16(br.s.,1 H)7.52(t,J=7.74 Hz,1 H)6.86-6.96(m,1 H)6.68(d,J=7.93 Hz,1 H)5.65(br.s.,1 H)1.99-2.10(m,1 H)1.06-1.12(m,4 H)。LCMS(EI/CI)m/z：290[M+H]。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(104 mg,359 μmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP(47 mg,377 μmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(154 mg, 718 μmol)。將混合物加熱至150℃並保持1.5天，然後向燒瓶中吹入N2流，同時於140℃下加熱以蒸發揮發性溶劑。然後藉由層析(二氧化矽，50 μm，60 g，Analogix，97：2.75：0.15至84：15.2：0.8二氯甲烷：MeOH：NH4OH，30 min)純化所獲得之殘餘物，從而得到褐色黏稠油狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(126 mg，含有一些殘餘NMP)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.43(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.03(br.s.,1 H)7.44(br.s.,1 H)7.03(br.s.,1 H)6.80(br.s.,1 H)6.60(br.s.,1 H)5.76(br.s.,1 H)5.49(br.s.,1 H)3.82(br.s.,1 H)3.24(br.s.,1 H)2.03(br.s.,1 H)1.32-1.91(m,8 H)1.45(s.,9 H)1.05(d,J=16.62 Hz,4 H)。LCMS(EI/CI)m/z：468[M+H]。此物質未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(25 mg,53.5 μmol)存於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加TFA(370 μg,0.25 μL,3.24 μmol)。6 h後，在真空中濃縮混合物，然後藉由急驟層析(球形二氧化矽，20-45 μm，25 g，來自Supelco之Versaflash，97：2.75：0.15至84：15.2：0.8二氯甲 烷：MeOH：NH4OH，30 min)純化，從而產生褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(13 mg，10%，兩個步驟)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.43(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.03(br.s.,1 H)7.44(br.s.,1 H)7.03(br.s.,1 H)6.80(br.s.,1 H)6.60(br.s.,1 H)5.76(br.s.,1 H)5.49(br.s.,1 H)3.82(br.s.,1 H)3.24(br.s.,1 H)2.03(br.s.,1 H)1.32-1.91(m,8 H)1.05(d,J=16.62 Hz,4 H)。LCMS(EI/CI)m/z：368[M+H]。
實例13 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向壓力管中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(300 mg,1.36 mmol)、5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(257 mg,2.04 mmol)及乙腈(8 mL)，且然後於140℃下加熱3天。在冷卻至室溫後將反應混合物在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，50 μm，80 g，Analogix，存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，25 min)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(69 mg,16%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.72(br.s.,1 H)9.06(s,1 H)7.38(s,1 H)6.74 -6.85(m,1 H)4.58(q,J=7.07 Hz,2 H)2.56(d,J=3.03 Hz,3 H)1.53(t,J=7.07 Hz,3 H)1.27(s,1 H)。LCMS(EI/CI)m/z：311[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向含有存於甲醇中之7M氨(9.44 g,12 mL,84.0 mmol)之壓力管中添加6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(111.2 mg,358 μmol)。將反應混合物加熱至50℃並保持6 h，然後在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(110 mg 100%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.67(br.s.,1 H)9.10(s,1 H)8.17(br.s.,1 H)7.35(t,J=8.50 Hz,1 H)6.79(dd,J=8.69,3.02 Hz,1 H)5.67(br.s.,1 H)2.54(d,J=3.02 Hz,3 H)。LCMS(EI/CI)m/z：282[M+H]。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(109 mg,387 μmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.4 mL)中之溶液中添加DMAP(50.7 mg,406 μmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(166 mg,774 μmol)並將混合物加熱至150℃並保持1.5天。向混合物中吹入N2流，同時仍於140℃下加熱以蒸發NMP，然後藉由層析(二氧化矽，50 μm，40 g,Analogix，97：2.75：0.15至84：15.2：0.8二氯甲烷：MeOH：NH4OH,30 min)純化反應混合物，從而提供褐色油狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(82 mg,23%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.43(s,1 H)8.24(s,1 H)8.08(br.s.,2 H)7.22-7.37(m,1 H)6.66-6.77(m,1 H)5.64(d,J=3.28 Hz,1 H)4.02(br.s.,2 H)2.49(d,J=3.03 Hz,3 H)1.67-1.92(m,2 H)1.35-1.65(m,8 H)。LCMS(EI/CI)m/z：460[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(40 mg,87.0 μmol)存於二氯甲烷(3.2 mL)中之溶液中添加TFA(592 μg,0.400 μL,5.19 μmol)並將混合物於室溫下攪拌3 h。在真空中濃縮混合物，然後藉由層析(球形二氧化矽，20-45 μm，23 g，來自Supelco之Versaflash，99：0.95：0.05至90：9.5：0.5二氯甲烷：MeOH：NH4OH，25 min)純化，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基胺基嗒-3-甲醯胺(10 mg,32%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.65(s,1 H)8.38(br.s.,1 H)7.97(s,1 H)7.54-7.69(m,2 H)6.75-6.94(m,2 H)3.15(d,J=3.03 Hz,1 H)2.47(d,J=2.78 Hz,3 H)1.44-1.84(m,8 H)1.33(br.s.,2 H)。LCMS(EI/CI)m/z：360[M+H]。
實例14 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
步驟1 6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸乙基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸乙基酯(500 mg,2.26 mmol)及6-乙基吡啶-2-胺(415 mg,3.39 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，然後於140℃下加熱3天。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至50%乙酸乙酯)純化，從而得到淺褐色固體狀6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(246 mg,35%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.68(br.s.,1 H)9.30(s,1 H)7.61(t,J=7.8 Hz,1 H)6.91(d,J=7.3 Hz,1 H)6.77(d,J=7.8 Hz,1 H)4.57(q,J=7.2 Hz,2 H)2.86(q,J=7.6 Hz,2 H)1.52(t,J=7.1 Hz,3 H)1.38(t,J=7.5 Hz,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：307[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸乙基酯(241 mg,0.786 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(9 mL)中。3 h後，在真空中濃縮反應混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(218 mg,100%)，其未經純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：278[M+H]。
步驟3 {(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(218 mg,0.785 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(336 mg,1.57 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(4 mL)中並於150℃下加熱40 h。添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(168 mg,0.78 mmol)並再繼續加熱16 h。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，然後用水稀釋並 用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化，從而得到作為淺褐色非晶形殘餘物之{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(167 mg,46%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.44(s,1 H)8.47(s,1 H)7.97-8.03(m,1 H)7.52(t,J=7.6 Hz,1 H)7.22-7.26(m,1 H)6.78(d,J=7.2 Hz,1 H)6.70(d,J=7.9 Hz,1 H)5.38-5.43(m,1 H)4.92-5.00(m,1 H)3.97-4.08(m,2 H)2.80(q,J=7.6 Hz,2 H)1.58-1.96(m,8 H)1.41(s,9 H)1.31-1.39(m,3 H)；LCMS(EI/CI)m/z：456[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將{(1S,2R)-2-[6-胺甲醯基-5-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(167 mg,0.367 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2 mL,26 mmol)，然後將反應混合物升溫至25℃。5 h後，將混合物在冰浴中冷卻並用碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，5%至80%之存於二氯甲烷中之0.1：0.01甲醇：NH4OH溶液)純化，從而得到淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(66 mg,50%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(s,1 H)8.35-8.40(m,1 H)8.09(s,1 H)7.63(dd,J=8.2,7.5 Hz,1 H)7.62(br.s.,1 H)6.86(d,J=7.6 Hz,1 H)6.79(d,J=7.6 Hz,1 H)6.76(d,J=7.8 Hz,1 H)3.73-3.86(m,1 H)3.10-3.15(m,1 H)2.75(q,J=7.6 Hz,2 H)1.48-1.73(m,7 H)1.27(t,J=7.7 Hz,3 H)1.24-1.37(m,2 H)；LCMS(EI/CI)m/z：356[M+H]。
實例15 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向厚壁可密封之管中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(300 mg,1.36 mmol)及5,6-二甲基吡啶-2-胺(249 mg,2.04 mmol)。向混合物中添加乙腈(8.00 mL)並邊攪拌邊將反應混合物在油浴中於140℃下加熱20h。在冷卻至室溫後，將殘餘物懸浮於二氯甲烷中並藉由急驟層析(二氧化矽20-45 μM，40g，Thomson)經20 min用0%至10%丙酮/二氯甲烷洗脫純化，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(195 mg,46.8%)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.54(s,1H),9.14(s,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),6.70(d,J=8.3 Hz,1H),4.55(q,J=7.2 Hz,2H),2.50(s,3H),2.26(s,3H),1.50(t,J=7.2 Hz,3H)；LC-MS 307.0[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
在50 mL圓底燒瓶中，將6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(929 mg,3.03 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7.87 g,10.0 mL,70.0 mmol)中。密封燒瓶並於室溫下攪拌2 h。蒸發溶劑並在高真空中乾燥固體殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(841 mg,100%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.37(br.s.,1H),9.11(s,1H),8.09(br.s.,1H),7.32(d,J=8.3 Hz,1H),6.63(d,J=8.1 Hz,1H),5.59(br.s.,1H),2.43(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS 278.0[M+H]+。
步驟3 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(841 mg,3.03 mmol)溶解於NMP(2 mL)中並向此溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(649 mg,3.03 mmol)並邊攪拌邊將反應混合物在油浴中於120℃下加熱24 h。添加第二當量之(1S,2R)-2-胺基環己基胺 基甲酸第三丁基酯(649 mg,3.03 mmol)並繼續反應72 h。將混合物冷卻，然後在高真空下蒸餾出NMP溶劑。將殘餘物溶解於含有幾滴甲醇之二氯甲烷中並使其通過用存於CH2Cl2中之5% 9：1 MeOH：NH4OH溶液洗脫之二氧化矽，從而獲得(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯與6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺之混合物。將混合物懸浮於CH2Cl2(3 mL)中，然後添加TFA(1.48 g,13.0 mmol)並將混合物於室溫下攪拌18 h。在真空中濃縮混合物並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco，0%至10%之存於CH2Cl2中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，20 min)純化所獲得之殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(550 mg，經兩個步驟產率為49%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.48(s,1H),8.36(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.60(br.s.,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H),6.80(d,J=8.1 Hz,1H),6.73(d,J=8.1 Hz,1H),3.87(br.s.,1H),3.15(br.s.,1H),2.45(s,3H),2.20(s,3H),1.44-1.79(m,8H),1.32(br.s.,2H)；LC-MS 356.1[M+H]+。
實例16 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸甲酯
向壓力管中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(2 g,9.66 mmol)及5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(2.76 g,19.3 mmol)。向混合物中添加乙腈(12 mL)並邊攪拌邊將反應混合物於130℃下加熱1.5天。在冷卻至室溫後，在真空中移除乙腈。藉由層析(二氧化矽，80 g，50 μm，來自Analogix，經20 min存於二氯甲烷中之0%至5%丙酮，於5%下保持5 min，然後經下一20 min將梯度自5%增加至10%)純化所獲得之殘餘物，從而產生橙色固體狀6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(618 mg,20%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.70(br.s.,1 H),9.18(s,1 H),7.63(d,J=8.34 Hz,1 H),6.78(d,J=8.34 Hz,1 H),4.12(s,3 H),2.66(s,3 H),1.58(br.s.,1 H)；LC-MS 313[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中裝入6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸 甲酯(600 mg,1.92 mmol)及存於甲醇中之氨溶液(7M,20 mL,140 mmol)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌18 h。將混合物冷卻並在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(665 mg粗製品，116%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d ppm 11.69(br.s.,1 H),9.18(s,1 H),8.20(br.s.,1 H),7.61(d,J=8.59 Hz,1 H),6.77(d,J=8.59 Hz,1 H),5.71(br.s.,1 H),2.65(s,3 H)。LC-MS 298[M+H]+。此材料未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中裝入6-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(600 mg,2.01 mmol)、(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(863 mg,4.03 mmol)及NMP(6 mL)，從而產生黃色懸浮液。將反應混合物在140℃下攪拌2.5天。在冷卻至室溫後，使用Kugelrohr蒸餾出NMP，從而得到褐色黏稠油狀物。將此粗製材料溶解於二氯甲烷及甲醇中並吸附於矽膠上。藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，50 g，來自Supelco之Versaflash管柱，自100%二氯甲烷至84：15.2：0.8二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脫)純化，從而產生褐色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(242.3 mg)。然後將產物溶解於二氯甲烷(3 mL)中並添加TFA(2.96 g,2 mL,26.0 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2 h。在真空中移除過量TFA及二氯甲烷並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，50 g，來自Supelco之Versaflash，用經40 min 0.05：0.95：99 NH4OH：甲醇：二氯甲烷至0.6：11.4：88 NH4OH：甲醇：二氯甲烷之梯度洗脫)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(152 mg,4%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77(br.s.,1 H),8.42(br.s.,1 H),8.05(br.s.,1 H),7.59-7.80(m,2 H),6.78-6.99(m,2 H),3.18(br.s.,1 H),2.57(br.s.,4 H),1.21-1.42(m,2 H),1.20-1.81(m,8 H)。LC-MS 376[M+H]+。
實例17 6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺 步驟1 2-二偶氮-3-側氧基-戊二酸二甲基酯
於0℃下向3-側氧基戊二酸二甲酯(50.0 g,287.1 mmol)及三乙胺(47.8 mL,344.5 mmol)存於乙腈(1.2 L)中之攪拌溶液中逐份添加4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物(69.0 g,287.1 mmol)。在完成添加後，將反應混合物於室溫下攪拌1 h(二氧化矽TLC；乙酸乙酯：己烷=1：4，Rf=0.3；顯示KMnO4活性)，過濾反應混合物，並濃縮濾液，從而得到黏稠物質，將其用正己烷(3 L)稀釋。藉由過濾移除不期望固體副 產物，然後在減壓下濃縮濾液，從而產生淺黃色液體狀2-二偶氮-3-側氧基-戊二酸二甲基酯(50.0 g,87%粗產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2 4,6-二羥基-嗒 -3-甲酸甲基酯
將2-二偶氮-3-側氧基-戊二酸二甲基酯(50.0 g,249.8 mmol)及三苯基膦(65.5 g,249.8 mmol)存於二乙醚(500 mL)中之混合物於室溫下攪拌24 h。在真空下移除有機溶劑且然後向殘餘物中添加乙酸(500 mL)及水(50 mL)並將混合物回流10 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得黏稠殘餘物。與乙酸乙酯一起研磨，從而產生黃色固體，藉由層析(二氧化矽，100-200網目，存於二氯甲烷中之1-5%甲醇)純化，從而產生黃色固體狀4,6-二羥基-嗒-3-甲酸甲基酯(12.8 g,30%)。LC-MS 169.2[M+H]+。
步驟3 4,6-二氯-嗒 -3-甲酸甲基酯
將4,6-二羥基-嗒-3-甲酸甲基酯(10.5 g,61.7 mmol)及POCl3(70 mL)之混合物加熱至95℃並保持5 h。在減壓下移除過量POCl3，然後將粗製殘餘物添加至冰水(250 mL)中並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之萃取物乾燥，然後濃縮，從而產生粗製殘餘物，藉由層析(二氧化矽，100-200網目，存於己烷中之30%乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生灰白色固體狀4,6-二氯-嗒-3-甲酸甲基酯(9.2 g,72%)。LC-MS：207.0[M+H]+。
步驟4 6-氯-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸甲基酯
將4,6-二氯-嗒-3-甲酸甲基酯(1.0 g,4.83 mmol)及5,6-二甲氧基吡啶-2-胺(968 mg,6.28 mmol)之混合物溶解於乙腈(5 mL)中並於70℃下加熱16 h。在真空中濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，100-200網目，存於己烷中之10-70%乙酸乙酯)純化所獲得之粗物質，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸甲基酯(830 mg,53%)。LC-MS：325.2[M+H]+。
步驟5 6-氯-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒 -3-甲酸醯胺
將6-氯-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸甲基酯(1.7 g,5.2 mmol)懸浮於存於甲醇中之氨(7N,30.0 mL,210 mmol)中並密封燒瓶。於室溫下攪拌6 h後，在真空中濃縮混合物，從而產生黃色粉末狀6-氯-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(1.55 g,96%)。LC-MS：310.4[M+H]+。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
方法A
向壓力管中裝入6-氯-4-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(310 mg,1.00 mmol)、(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(429 mg,2.00 mmol)及NMP(4 mL)。將反應混合物於140℃下攪拌18 h，然後在高真空下及於120℃下使用Kugelrohr蒸餾NMP，從而得到褐色黏稠油狀物。將粗製油溶解於二氯甲烷及甲醇中，然後吸附於二 氧化矽上並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，用100%二氯甲烷至88：11.4：0.6二氯甲烷：甲醇：NH4OH洗脫，40 min)純化，從而產生褐色黏稠油狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(291.3 mg)。將此物質溶解於二氯甲烷(2 mL)中並添加TFA(740 mg,500 μL,6.49 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3 h。在真空中移除TFA及二氯甲烷並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，50 g，來自Supelco之Versaflash，用0.1：1.9：98 NH4OH：甲醇：二氯甲烷至0.6：11.4：88 NH4OH：甲醇：二氯甲烷洗脫，40 min)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(81 mg,21%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.33(br.s.,1 H),8.34(br.s.,1 H),7.59(br.s.,1 H),7.46(s,1 H),7.35(d,J=8.08 Hz,1 H),6.70(d,J=7.83 Hz,1 H),6.57(d,J=8.34 Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.76(s,3 H),3.10(br.s.,1 H),2.03(br.s.,2 H),1.18-1.78(m,8 H),0.98-1.12(m,1 H)；LC-MS 388[M+H]+。
方法B
向存於NMP(1.5 mL)中之6-氯-4-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(500 mg,1.6 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(692 mg,3.2 mmol)中添加甲氧基三甲基矽烷(0.5 mL,3.6 mmol)，並將混合物加熱至150℃並保持65 h。在高真空下濃縮混合物以獲得黏性粗物質，藉由層析(二氧化矽，100-200網目，存於二氯甲烷中之1%-10%甲醇)對其進行純化，從而產生黃色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(220 mg 35%)。LC-MS 388[M+H]+。
實例18 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(790 mg,3.57 mmol)存於乙腈(11.9 mL)中之溶液中添加4,6-二甲基吡啶-2-胺(873 mg,7.15 mmol)並於140℃下在密封小瓶中加熱20 h。將混合物在真空中濃縮，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0-8%丙酮)純化，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(165 mg,538 μmol,15%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.60(s,1 H),9.24(s,1 H),8.75(s,1 H),8.59(s,1 H),4.58(q,J=7.1 Hz,2 H),2.53(s,3 H),2.33(s,3 H),1.52(t,J=7.1 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：306.1[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(165 mg,538 μmol)存於甲醇(1 mL)中之溶液中添加存於甲醇中之氨(4.72 g,6 mL,42.0 mmol)並將混合物於50℃下攪拌16 h。然後在真空中濃縮混合物，從而產生白色固體狀6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(140 mg,504 μmol,94%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ ppm 11.92(s,1 H),9.13(s,1 H),8.86(s,1 H),8.21(s,1 H),6.84(s,1 H),6.76(s,1 H),2.45(s,3 H),2.29(s,3 H)；MS(EI/CI)m/z：277.9[M+H]。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(140 mg,504 μmol)存於NMP(2.52 mL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(216 mg,1.01 mmol)並將混合物於130℃下加熱72 h。 將反應混合物冷卻並用乙酸乙酯及鹽水稀釋。用鹽水(2×)及水(1×)洗滌有機相，然後在真空中濃縮有機相，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-100%乙酸乙酯)純化，從而產生橙色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(75 mg,98.8 μmol,20%)。MS(EI/CI)m/z：456.2[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(75 mg,165 μmol)存於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.88 g,1.27 mL,16.5 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。濃縮混合物，且然後將殘餘物用二氯甲烷稀釋並用NH4OH中和。藉由層析(二氧化矽，0-100%之存於二氯甲烷中之10：0.5：89.5甲醇：NH4OH：二氯甲烷)純化，之後藉由HPLC(C-18，存於乙腈中之10-100%水之梯度)進一步純化，從而得到鬆散灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(33 mg,70.3 μmol,43%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(s,1 H),8.38(s,1 H),8.25(s,1 H),7.86(br.s,1 H),7.40(br.s,2 H),6.76(s,1 H),6.65(s,1 H),4.40(s.,1 H),3.63 (s,1 H),2.48(s,3 H),1.58-1.86(m,8 H),1.46(m,2 H)；MS(EI/CI)m/z：356.1[M+H]。
實例19 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲酸甲酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(0.69 g,3.33 mmol)及6-第三丁基吡啶-2-胺(1.00 g,6.67 mmol)之混合物溶解於乙腈(3 mL)中並於130℃下加熱14 h。將深褐色混合物冷卻，濃縮至二氧化矽上，並藉由層析(二氧化矽，80 g，存於二氯甲烷中之0-20%丙酮，40 min)純化，從而產生黃色固體狀4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸甲酯(372 mg,1.16 mmol,35%)。MS(EI/CI)m/z：321.0[M+H]。
步驟2 4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲醯胺
將4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸甲酯(360 mg,1.12 mmol)懸浮於存於甲醇中之7N氨(12 mL,84.0 mmol)中並於室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，從而產生黃色粉末狀4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(317 mg,1.03 mmol,92%)。MS(EI/CI)m/z：306.0[M+H]。此材料未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3 (1S,2R)-2-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
將4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(317 mg,1.04 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(444 mg,2.07 mmol)存於NMP(4 mL)中之攪拌溶液於140℃下在密封管中加熱24 h。將混合物在真空中(Kuglerohr，高真空)濃縮成褐色固體。藉由層析(二氧化矽，40 g，0-10%之存於二氯甲烷中之9：1 MeOH溶液，30 min)純化，然後藉由層析(二氧化矽，24 g，存於二氯甲烷中之10%丙酮，10 min；然後9：1：90 MeOH：NH4OH：DCM，10 min)第二次純化，從而得到褐色黏稠膠狀(1S,2R)-2-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(197 mg,407 μmol,39%)。MS(EI/CI)m/z：484.2[M+H]。此材料含有少量殘餘NMP且未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(192 mg,397 μmol)存於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA(747 mg,505 μL,6.55 mmol)。14 h後，將混合物在真空中濃縮，然後藉由層析(球形二氧化矽，50 g，0-20%之存於二氯甲烷中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，30 min)純化，從而產生灰褐色膠。將此物質與乙醇一起研磨並濃縮，從而產生黃色固體。再次與熱乙醇一起研磨，之後傾析上清液，在高真空下乾燥後得到脫水乳霜狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(57 mg,149 μmol,37%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.80(s,1H),8.39(d,J=2.0 Hz,1H),7.98(s,1H),7.55-7.76(m,2H),6.96-7.09(m,1H),6.77(dd,J=8.1,0.5 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H), 3.67(br.s.,1H),3.03-3.12(m,1H),1.45-1.72(m,8H),1.22-1.41(m,11H)；MS(EI/CI)m/z：384.2[M+H]。
實例20 6-(環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(100 mg，345 μmol，如針對實例12所述製備)及環己基胺(342 mg,395 μL,3.45 mmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.5 mL)中之懸浮液於130℃下加熱14 h。將混合物冷卻並在高真空下於120℃下濃縮以移除所有殘餘溶劑及胺起始材料。藉由層析(二氧化矽，11 g球形，存於二氯甲烷中之0-20%丙酮，20 min)純化所獲得之褐色固體，從而產生白色固體狀6-(環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(81 mg，230 μmol，67%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.72(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.62(br.s.,1H),7.56(t,J=7.7 Hz,1H),7.10(d,J=7.8 Hz,1H),6.88(d,J=7.3 Hz,1H),6.66(d,J=8.1 Hz,1H),3.52-3.69(m,1H),2.04-2.18(m,1H),1.90-2.00(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.63(d,J=12.6 Hz,1H),1.24-1.45(m,4H),1.09-1.23(m,1H),0.95-1.03(m,4H)；MS(EI/CI)m/z：353.1[M+H]。
實例21 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸甲酯
向厚壁可重封管中裝入存於乙腈(6.00 mL)中之4,6-二氯嗒-3-甲酸甲酯(1.3 g,6.28 mmol)及6-環丁基吡啶-2-胺(931 mg,6.28 mmol)。邊攪拌邊將該管在80℃油浴中加熱48 h。在真空下蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷中且然後藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至10%二氯甲烷/丙酮洗脫純化，從而產生淺黃色固體狀6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(350 mg，17.5%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.62(s,1H),9.49(s,1H),7.59(t,J=7.9 Hz,1H),6.85(d,J=7.6 Hz,1H),6.73(d,J=8.3 Hz,1H),4.10(s,3H),3.67(五重峰，J=8.6 Hz,1H),2.24-2.58(m,4H),1.85-2.22(m,2H)；LC-MS 319.0[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
在100 mL圓底燒瓶中，將6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸甲酯(350 mg,1.1 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7.87 g,10.0 mL,70.0 mmol)中。密封燒瓶並於室溫下攪拌18 h。藉由過濾分離所形成固體並在高真空中乾燥，從而產生白色固體狀6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(281 mg，84.3%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.95(s,1H),9.34(s,1H),8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.69(t,J=7.7 Hz,1H),6.91(dd,J=7.7,3.6 Hz,2H),3.66(五重峰，J=8.6 Hz,1H),2.19-2.40(m,4H),1.78-2.15(m,2H)；LC-MS 304.1[M+H]+。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
在25 mL圓底燒瓶中，用(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(397 mg,1.85 mmol)處理6-氯-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(281 mg,925 μmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(3.5 mL)中之溶液並將混合物加熱至120℃並保持72 h。在冷卻至室溫後，在高真空中蒸發溶劑並藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μM，80g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生淺褐色發泡體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(112 mg，25.1%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.49(br.s.,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J=3.0 Hz,1H),7.42(t,J=7.9 Hz,1H),7.23(s,1H),6.67(d,J=7.2 Hz,1H),6.59(d,J=7.9 Hz,1H),5.89-6.22(m,2H),3.72-4.08(m,2H),3.55(五重峰，J=8.6 Hz,1H),1.76-2.11(m,4H),1.19-1.74(m,19H)；LC-MS 482.1[M+H]+。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，用TFA(2.22 g,1.5 mL,19.5 mmol)處理(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(112 mg,233 μmol)存於CH2Cl2(5.0 mL)中之溶液並將混合物攪拌至室溫並保持18 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，80g，Versaflash Supelco)經30 min用0%至10%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(48 mg，126 μmol，54.1%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.43(br.s.,1H),8.45(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.51(t,J=7.7 Hz,1H),6.75(d,J=7.2 Hz,1H),6.68(d,J=7.9 Hz,1H),5.62(d,J=8.3 Hz,1H),5.37(br.s.,1H),3.88(br.s.,1H),3.65(五重峰，J=8.5 Hz,1H),3.22(d,J=4.9 Hz,1H),2.27-2.51(m,4H),1.99-2.22(m,1H),1.94(dd,J=11.1,5.5 Hz,1H),1.07-1.84(m,10H)；LC-MS 382.0 [M+H]+。
實例22 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
邊攪拌邊向厚壁可重封管中裝入存於乙腈(3.5 mL)中之4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(500 mg,2.26 mmol)及1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺二鹽酸鹽(498 mg,2.26 mmol)。添加DIPEA(877 mg,1.19 mL,6.79 mmol)並邊攪拌邊將管在80℃油浴中加熱24 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(二氧化矽20-45 μM，80g，Thomson，存於二氯甲烷中之0%至20%丙酮，20 min)純化粗物質，從而產生淺黃色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(461 mg,1.39 mmol,61%)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.42(s,1H),7.92(s,1H),7.30-7.45(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.20(s,1H),4.59(q,J=7.1 Hz,2H),3.91(s,3H),1.51(t,J=7.2 Hz,3H)；LC-MS 332.0[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(285 mg,859 μmol)懸浮於氨(7M，存於甲醇中，7.87 g，10.0 mL，70.0 mmol)中。密封燒瓶並於室溫下攪拌18 h。蒸發溶劑並在高真空中乾燥殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲醯胺(260 mg,100%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.36(s,1H),8.74(s,1H),8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.41-7.52(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.23(s,1H),3.86(s,3H)；LC-MS 303.0[M+H]+。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
用(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(368 mg,1.72 mmol)處理6-氯-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲醯胺(260 mg,859 μmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(3.0 mL)中之溶液，並將混合物加熱至120℃並保持72 h。在高真空下蒸發溶劑並藉由層析(球形 二氧化矽20-45 μM，80g，Versaflash Supelco，0%至5%之存於CH2Cl2中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，20 min)純化殘餘物，從而產生淺褐色發泡體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(132 mg,32%)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.05(s,1H),7.89(d,J=2.6 Hz,1H),7.77(s,1H),7.39(br.s.,1H),6.96-7.30(m,3H),6.40(br.s.,1H),6.10-6.33(m,2H),3.78(br.s.,4H),3.52(br.s.,1H),0.95-1.70(m,17H)；LC-MS 481.0[M+H]+。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
用TFA(4.08 g,2.76 mL,35.8 mmol)處理(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(132 mg,275 μmol)存於CH2Cl2(5 mL)中之溶液並將反應混合物攪拌至室溫並保持18 h。蒸發溶劑並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μM，80 g，Versaflash Supelco，0%至10%之存於CH2Cl2中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，30 min)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲醯胺(70 mg,67%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),8.23(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.50(br.s.,1H),7.15-7.37(m,3H),6.75(s, 1H),6.70(d,J=7.6 Hz,1H),4.09(br.s.,1H),3.84(s,3H),3.08(br.s.,1H),1.54(br.s.,6H),1.26(d,J=17.0 Hz,2H)；LC-MS 381.1[M+H]+。
實例23 4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(154 mg,695 μmol)存於乙腈中之溶液中添加6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-胺(112 mg,695 μmol)並加熱至140℃並保持72 h。將混合物冷卻並藉由添加丙酮沈澱。過濾混合物並將所收集固體用甲醇及醚洗滌，然後乾燥，從而產生灰白色固體狀4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(85 mg,246 μmol,35%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ ppm 10.60(s,1 H),9.50(s,1 H),8.26(s,2 H),8.08(t,J=8.2 Hz,1 H),7.74(d,J=7.8 Hz,1 H),7.35(d,J=8.2 Hz,1 H),4.48(q,J=7.3 Hz,2 H),1.40(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：346.0[M+H]。
步驟2 4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲醯胺
向4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(100 mg,289 μmol)中添加存於甲醇中之氨(3.94 g,5 mL,35.0 mmol)並於35℃下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，從而產生灰白色固體狀4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(90 mg,284 μmol,98%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ ppm 12.30(s,1 H),9.13(s,1 H),9.54(s,1 H),8.94(s,1 H),8.29(s,1 H),8.27(s,2 H),8.05(t,J=8.1 Hz,1 H),7.72(d,J=7.9 Hz,1 H),7.23(d,J=8.1 Hz,1 H)；MS(EI/CI)m/z：316.9[M+H]。
步驟3 (1S,2R)-2-(5-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺 (90 mg,284 μmol)存於NMP(947 μL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(122 mg,568 μmol)並將混合物加熱至140℃並保持16 h。添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(61 mg,284 μmol)並將混合物再加熱16 h。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，然後分離各相並收集有機相並用鹽水(2×)洗滌。在真空中濃縮有機層，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之2-5%甲醇)純化，從而產生殘餘物，將其與乙酸乙酯一起研磨，過濾並用醚洗滌，從而產生褐色固體狀(1S,2R)-2-(5-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(79 mg,160 μmol,56%)。MS(EI/CI)m/z：495.1[M+H]。
步驟4 4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(5-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(79 mg,160 μmol)存於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(364 mg,246 μL,3.19 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將混合物用二氯甲烷及1 N NaOH(2 mL)稀釋，且然後用NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，然後過濾並在真空中濃縮。將混合物溶解於乙醇中並濃縮(3×)。將獲得之殘餘物與醚一起研磨且最後過濾，從而產生淺褐色固 體狀4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺(5 mg,10.8 μmol,7%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.12(s,1 H),8.46(s,1 H),8.38(s,2 H),7.99(t,J=8.1 Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.62(d,J=8.1 Hz,1 H),7.11(d,J=8.2 Hz,1 H),6.94(s.,1 H),1.35-1.85(m,8 H),1.46(m,2 H)；MS(EI/CI)m/z：395.1[M+H]。
實例24 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向厚壁可重封管中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(1.5 g,6.79 mmol)、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-胺(1.09 g,8.14 mmol)、乙腈(10 mL)及Hunig鹼(877 mg,1.19 mL,6.79 mmol)。邊攪拌邊將混合物於80℃下加熱3天，在冷卻至室溫後，蒸餾出溶劑並藉由層析(80g管柱，50 μM，來自Thomson，存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，20 min)純化所獲得之粗殘餘物，從而產生淺褐色固體狀6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(554 mg,26%)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.51(s,1H),8.94(s,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),6.60(d,J=8.3 Hz,1H),4.46(q,J=7.2 Hz,2H),2.92(t,J=7.7 Hz,2H),2.83(t,J =7.4 Hz,2H),1.87-2.24(m,2H),1.42(t,J=7.2 Hz,3H)；LC-MS 319.0[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(554 mg,1.74 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(11.8 g,15.0 mL,105 mmol)中。密封含有混合物之燒瓶並於室溫下攪拌18 h。藉由過濾分離所沈澱灰白色固體並在高真空下乾燥，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(375 mg,75%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.92(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.18(s,1H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H),6.84(d,J=7.9 Hz,1H),2.78-3.00(m,4H),2.07(五重峰，J=7.6 Hz,2H)；LC-MS 290.0[M+H]+。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
用(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(555 mg,2.59 mmol)處理6-氯-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(375 mg,1.29 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(555 mg,2.59 mmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中之溶液。將反應混合物於120℃下加熱72 h，然後冷卻至室溫，在高真空下濃縮並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μM，80g，Versaflash Supelco，0%至5%之存於CH2Cl2中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，20 min)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色發泡體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(444 mg,73%)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.30(s,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J=3.4 Hz,1H),7.40(d,J=8.3 Hz,1H),6.75-7.10(m,1H),6.61(d,J=8.3 Hz,1H),5.77-6.14(m,2H),3.99(m,1H),3.55-3.74(m,1H),2.67-3.05(m,4H),2.11(五重峰，J=7.5 Hz,2H),1.18-2.01(m,17H)；LC-MS 468.2[M+H]+。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
用TFA(4.08 g,2.76 mL,35.8 mmol)處理(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(444 mg,950 μmol)存於CH2Cl2(5 mL)中之溶液並將混合物於室溫下攪拌18 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，80 g，Versaflash Supelco)用0%至5%之存於CH2Cl2中之9：1 MeOH：NH4OH溶液洗脫，15 min純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(80 mg,23%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.54(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.46-7.69(m,2H),6.80(d,J=7.2 Hz,1H),6.69(d,J=7.6 Hz,1H),3.89(br.s.,1H),3.12(br.s.,1H),2.75-2.98(m,4H),1.96-2.17(m,2H),1.61(d,J=11.7 Hz,8H),1.31(br.s.,2H)；LC-MS 368.3[M+H]+。
實例25 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向厚壁密封管中裝入4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(0.985 g,4.46 mmol)及6-異丙基-5-甲基吡啶-2-胺(1.005 g,6.69 mmol)。向混合物中添加乙腈(5 mL)並邊攪拌邊將黃色溶液於130℃下加熱(油浴/熱板)20 h，從而產生褐色溶液。在冷卻至室溫後，在真空中移除乙腈以獲得深褐色固體。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，吸附於矽膠上並藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μm，50 g，來自Supelco之Versaflash，經20 min用存於二氯甲烷中之0%至5%丙酮洗脫，保持5 min；且然後經20 min自5%至20%，且保持5 min)純化，從而產生黃色晶體狀6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(848 mg,57%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.60(br.s.,1 H),9.36(s,1 H),7.44(d,J=8.08 Hz,1 H),6.70(d,J=8.08 Hz,1 H),4.58(q,J=7.07 Hz,2 H),3.30(spt,J=6.70 Hz,1 H),2.34(s,3 H),1.52(t,J=7.20 Hz,3 H),1.33(d,J=6.82 Hz,6 H)。LC-MS 335[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中裝入6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(850 mg,2.54 mmol)及存於甲醇中之氨溶液(7M,20 mL,140 mmol)。將淺黃色懸浮液於50℃下攪拌1.5 h。其後，在真空中濃縮反應混合物，從而產生橙色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(693 mg,89%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.48(br.s.,1 H),9.39(s,1 H),8.18(br.s.,1 H),7.42(d,J=8.08 Hz,1 H),6.71(d,J=8.08 Hz,1 H),5.67(br.s.,1 H),3.29(dt,J=13.52,6.63 Hz,1 H),2.33(s,3 H),2.26-2.26(m,1 H),1.33(d,J=6.82 Hz,2 H)。LC-MS 306[M+H]+。
步驟3 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向壓力管中裝入6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3- 甲醯胺(230 mg,752 μmol)、(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(242 mg,1.13 mmol)及NMP(4 mL)。將黃色溶液於130℃下攪拌2.5天。其後，在高真空下使用Kugelrohr設備蒸餾出NMP，從而得到淺褐色固體。將粗製固體溶解於二氯甲烷及MeOH中並吸附於矽膠上，然後藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，經40 min用100%二氯甲烷至88：11.4：0.6二氯甲烷：甲醇：NH4OH洗脫)純化，從而產生淺褐色固體。將粗產物溶解於二氯甲烷(2 mL)中並添加TFA(740 mg,500 μL,6.49 mmol)。將混合物於室溫下攪拌4 h。其後，在真空中移除TFA及二氯甲烷，將獲得之褐色固體溶解於二氯甲烷中，吸附於矽膠上且然後藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，經40 min用100%二氯甲烷至88：11.4：0.6二氯甲烷：甲醇：NH4OH洗脫)純化，從而產生白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(70 mg,24%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.65(br.s.,1 H),8.37(br.s.,1 H),7.92(s,1 H),7.61(br.s.,1 H),7.48(d,J=8.34 Hz,1 H),6.71(d,J=8.08 Hz,1 H),6.66(d,J=8.08 Hz,1 H),3.24(dt,J=13.39,6.70 Hz,1 H),3.08(d,J=2.53 Hz,1 H),2.26(s,3 H),1.30-1.75(m,11 H),1.26(dd,J=6.70,1.39 Hz,6 H)。LC-MS 384[M+H]+。
實例26 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(0.80 g,3.62 mmol)及6-丙基吡啶-2-胺(739 mg,5.43 mmol)之混合物溶解於乙腈(4 mL)中並於130℃下加熱。24 h後，將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，然後藉由層析(二氧化矽，80 g，經15 min存於二氯甲烷中之0%至3%酮，然後經另一15 min存於二氯甲烷中之3%至10%丙酮)純化，在高真空下於室溫下乾燥後產生淺黃色結晶固體狀6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(335 mg,1.04 mmol,29%)。LC-MS 321.1[M+H]+。
步驟2 6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(340 mg,1.06 mmol)與7N甲醇氨(15.1 mL,106 mmol)一起攪拌。在幾分鐘內形成無色沈澱。18 h後，在真空中濃縮混合物，從而產生灰白色粉末狀6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(289 mg,991 μmol,94%)。LC-MS 292.2[M+H]+。該材料未經進一步純化即直接使用。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(289 mg,991 μmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(425 mg,1.98 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)中並於130℃下加熱24 h。LCMS顯示期望產物物質以及起始材料。添加第三當量之(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(213 mg,0.991 mmol)並繼續加熱。8 h後，添加第三份(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(0.310 g)。24 h後，將混合物冷卻並在真空中(高真空，100℃)濃縮成褐色固體殘餘物。藉由層析(二氧化矽，0%至10%之存於二氯甲烷中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，20 min)純化，從而得到淺褐色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(271 mg,577 μmol,58%)。LC-MS 470.2[M+H]+。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(260 mg,554 μmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後添加TFA(3.16 g,2.13 mL,27.7 mmol)。將混合物於室溫下攪拌12 h，然後將混合物在真空中濃縮成褐色油狀物，並藉由層析(二氧化矽，40 g，0%至20%之存於二氯甲烷中之9：1 MeOH：NH4OH溶液，30 min)純化，從而產生淺黃色發泡體(140 mg)。將此物質溶解於乙醇中並在真空中濃縮(3×20 mL)，從而產生期望產物，藉由H nmr及LCMS顯示除痕量異丙醇外純淨。將此物質溶解於無水乙醇中，在真空中濃縮，且然後與乙醇(2×0.5 mL)一起研磨兩次且然後乾燥，從而產生白色粉末狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(110 mg,295 μmol,53%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.67(s,1H),8.39(br.s.,1H),8.08(br.s.,1H),7.63(t,J=7.7 Hz,2H),6.85(d,J=7.6 Hz,1H),6.72-6.82(m,2H),3.74(br.s.,1H),3.12(d,J=3.0 Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),1.45-1.81(m,10H),1.21-1.39(m,2H),0.94(t,J=7.3 Hz,3H)；LC-MS 370.2[M+H]+。
實例27 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(223 mg，729 μmol，如實例25中所述製備)、(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(315 mg,1.46 mmol)及NMP(4 mL)之混合物於140℃下攪拌18 h。在高真空下使用Kugelrohr設備蒸餾出NMP，從而產生淺褐色固體。將粗材料溶解於二氯甲烷及MeOH中並吸附於矽膠上，然後藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，經40 min用100%二氯甲烷至88：11.4：0.6二氯甲烷：甲醇：NH4OH洗脫)純化，從而產生109 mg褐色固體狀中間體。將此中間體溶解於二氯甲烷(2 mL)中並添加TFA(740 mg,500 μL,6.49 mmol)。將混合物於室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮TFA及二氯甲烷並藉由層析(球形二氧化矽20-45 μm，11 g，來自Supelco之Versaflash，經40 min用100%二氯甲烷至88：11.4：0.6二氯甲烷：甲醇：NH4OH洗脫)純化所獲得之殘餘物，從而產生褐色固體。將固體懸浮於0.5 mL庚烷及10滴乙醇中。將混合物簡單地超音波處理且然後加熱，然後冷卻並傾析溶劑。將固體殘餘物在高真空下乾燥過夜，從而產生褐色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(22 mg,8%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.18-11.31(m,1 H),8.26(s,1 H),7.95(br.s.,1 H),7.26(d,J=8.34 Hz,1 H),6.55(d,J=8.08 Hz,1 H),5.73(d,J=7.33 Hz,1 H),5.29(br.s.,1 H),3.99(br.s.,1 H),3.90(d,J=8.08 Hz,1 H),3.78(d, J=11.37 Hz,1 H),3.66(q,J=7.07 Hz,1 H),3.57(d,J=11.37 Hz,1 H),3.44(t,J=11.12 Hz,1 H),3.20(dt,J=13.33,6.60 Hz,1 H),2.97(br.s.,1 H),2.21(s,3 H),1.89(d,J=11.12 Hz,1 H),1.61-1.77(m,1 H),1.25(dd,J=6.57,3.54 Hz,6 H),1.18(t,J=7.07 Hz,1 H)；LC-MS 386[M+H]+。
實例28 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(700 mg,3.17 mmol)存於乙腈(10.6 mL)中之溶液中添加4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(700 mg,3.17 mmol)並將混合物於140℃下在密封小瓶中加熱48 h。將混合物冷卻且然後在真空中濃縮，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至30%丙酮)純化，從而產生淺褐色固體狀6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(104 mg,340 μmol,11%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.70(s,1 H),7.03(s,1 H),6.99(s,1 H),6.88(s,2 H),4.57(q,J=7.6 Hz,2 H),2.38(s,6 H),1.52(t,J=7.6 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：305.9[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(104 mg,340 μmol)存於甲醇中之溶液中添加存於甲醇中之氨(4.86 mL,34.0 mmol)並於50℃下攪拌16 h。濃縮混合物，從而產生褐色固體狀6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲醯胺(90 mg,325 μmol,96%)，其未經純化即直接使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ ppm 10.84(s,1 H),8.72(s,1 H),8.08(s,1 H),7.12(s,1 H),6.98(s,2 H),6.98(s,1 H),6.93(s,1 H),2.30(s,6 H)；MS(EI/CI)m/z：276.9[M+H]。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲醯胺(44 mg,159 μmol)存於NMP(530 μL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(68.2 mg,318 μmol)並將混合物加熱至140℃並保持20 h。然 後添加額外(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(68.2 mg,318 μmol)並再繼續加熱7 h。最後，添加另一份(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(34.1 mg,159 μmol)並將混合物加熱16 h。將反應混合物冷卻，且然後用乙酸乙酯稀釋。分離各相且然後用水及鹽水洗滌有機相。收集有機相，在真空中濃縮，並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30%至70%乙酸乙酯)純化所獲得之殘餘物，從而產生褐色油狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(30 mg,66.0 μmol,42%)。MS(EI/CI)m/z：455.2[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(30 mg,66.0 μmol)存於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(151 mg,102 μL,1.32 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮，然後用二氯甲烷稀釋並添加數滴25% NH4OH直至pH經量測為約8為止。用水洗滌弱鹼性溶液，然後在真空中濃縮有機相並藉由層析(二氧化矽，30%至100%之存於二氯甲烷中之10：89.5：0.5 MeOH：二氯甲烷：NH4OH溶液)純化，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲醯胺(17 mg,48.0 μmol,73%)。1H NMR(400 MHz，甲 醇-d 6)δ ppm 6.90(s,2 H),6.88(s,1 H),6.50(s,1 H),4.32(s,1 H),1.63-1.84(m,6 H),1.51(m,2 H)；MS(EI/CI)m/z：355.1[M+H]。
實例29 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲酸乙酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(0.73 g,3.3 mmol)及6-第三丁基吡啶-2-胺(992 mg，6.61 mmol，自J&W PharmLab,LLC購得)之混合物溶解於乙腈(3.00 mL)中並於130℃下加熱20 h。在冷卻至室溫後，濃縮混合物並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco)經20 min用存於二氯甲烷中之0%至20%丙酮洗脫純化殘餘物，從而產生作為淺褐色殘餘物之4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(539 mg,48.7%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.59(s,1H),9.32(s,1H),7.55(t,J=7.9 Hz,1H),6.98(d,J=7.2 Hz,1H),6.66(d,J=7.9 Hz,1H),4.48(q,J=7.2 Hz,2H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H),1.28-1.35(m,9H)；LC-MS 335.0,337.0[M+H]+。
步驟2 4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲醯胺
在100 mL圓底燒瓶中，將4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(539 mg,1.61 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7.87 g,10.0 mL,70.0 mmol)中。密封並於室溫下攪拌18 h。蒸發溶劑並在高真空中乾燥殘餘物，從而產生灰白色固體狀清潔4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(492 mg，99.9%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.94(s,1H),9.23(s,1H),8.84(s,1H),8.19(s,1H),7.74(t,J=7.9 Hz,1H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),6.92(d,J=7.9 Hz,1H),1.34(s,9H)；LC-MS 306.1,308.1[M+H]+。
步驟3 (3R,4R)-4-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
向可重封壓力管中裝入溶解於NMP(2.00 mL)中之4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(100 mg,327 μmol)。向此溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(70.7 mg,327 μmol)並邊攪拌邊將反應混合物在130℃油浴中加熱24 h。添加額 外(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(70.7 mg,327 μmol)並繼續反應24 h。再添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(70.7 mg,327 μmol)並繼續反應72 h。在高真空下蒸發NMP。藉由急驟層析(矽膠50 μm，40g，Analogix)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而獲得黃色發泡體狀(3R,4R)-4-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(73 mg,46.0%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.45(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J=3.4 Hz,1H),7.52(t,J=7.9 Hz,1H),6.91(d,J=7.9 Hz,1H),6.66(d,J=7.9 Hz,1H),5.65(br.s.,1H),5.37(d,J=8.3 Hz,1H),3.38-4.31(m,6H),1.63-2.23(m,2H),1.46(s,9H),1.39(s,9H)；LC-MS 486.3[M+H]+。
步驟4 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(5-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(73 mg,150 μmol)存於CH2Cl2(3.00 mL)中之溶液中添加TFA(1.48 g,1 mL,13.0 mmol)並將混合物攪拌至室溫並保持18 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，23 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生灰白色固體 狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(23.5 mg，40.5%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.45(s,1H),8.38(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.54(t,J=7.9 Hz,1H),6.93(d,J=7.6 Hz,1H),6.69(d,J=7.9 Hz,1H),5.83(d,J=8.3 Hz,1H),5.37(br.s.,1H),3.91-4.13(m,2H),3.86(d,J=11.0 Hz,1H),3.65(d,J=10.6 Hz,1H),3.41-3.58(m,1H),3.04(br.s.,1H),1.97(d,J=9.4 Hz,1H),1.63-1.85(m,1H),1.55(br.s.,3H),1.42(s,9H)；LC-MS 386.2[M+H]+。
實例30 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-乙氧基吡啶-2-胺
在水浴中之小瓶中，將乙醇鈉存於乙醇(1.08 g,1.25 mL,15.9 mmol)中之21 wt%之溶液稀釋於乙醇(4 mL)中並於25℃下攪拌10 min，然後一次性添加6-氯吡啶-2-胺(2.0 g,15.6 mmol)。3 h後，將反應混合物轉移至密封燒瓶並於130℃下攪拌18 h。添加第二份乙醇鈉存於乙醇(1.08 g,1.25 mL,15.9 mmol)中之21 wt%溶液並將反應物於130℃下再攪拌36 h。最後，添加第三份乙醇鈉存於乙醇(3.18 g,3.66 mL,46.7 mmol)中之21 wt%溶液並將混合物於140℃下攪拌6 h，然後於130℃下攪拌18 h。將混合物冷卻，濃縮至矽膠上，並藉由層析(二氧化矽，Analogix 120 g，存於己烷中之0%至100%乙酸乙酯，60 min)純化，從而產生6-乙氧基吡啶-2-胺(819 mg,36%)，其未經進一步純 化即直接使用。MS(EI/CI)m/z：139[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
在密封反應管中，合併6-乙氧基吡啶-2-胺(775 mg,5.61 mmol)及4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(620 mg,2.8 mmol)與乙腈(14 mL)並於130℃下攪拌36 h。將混合物冷卻，濃縮成褐色固體，且然後層析(80 g Silicycle管柱，洗脫劑為存於二氯甲烷中之0%至10%丙酮，20 min，然後保持10% 10 min)，從而產生白色固體狀6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(40.3 mg,125 μmol,4%)。MS(EI/CI)m/z：323.2[M+H]。
步驟3 6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(40.3 mg,125 μmol)溶解於存於甲醇中之7 N氨溶液(7.01 g,9 mL,63.0 mmol)中並於25℃下攪拌18 h。在真空中濃縮反應混合物，從而產生淺黃色固體狀6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(33 mg,112 μmol,90%)，其未經進一步純化即直接使用。MS(EI/CI)m/z：294.1[M+H]。
步驟4 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(33 mg,112 μmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(50 mg,233 μmol)合併於NMP(2 mL)中並於140℃下攪拌48 h。添加第二份(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(50 mg,233 μmol)並將反應物於140℃下攪拌96 h，然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。使獲得之殘餘物分配在水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層並將有機物合併並用鹽水洗滌。在真空中移除溶劑以得到橙色發泡體。將發泡體濃縮至二氧化矽上並藉由層析(4 g RediSep Gold，0%至5%之存於二氯甲烷中之含有0.5% NH4OH之MeOH的混合物，20 min)純化，從而產生含有一些二氯甲烷雜質之(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(32.3 mg,51.4 μmol,46%)。此物質未經進一步純化即直接使用。MS(EI/CI)m/z：372.3[M+H]。
步驟5 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(32.2 mg,51.2 μmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中並用三氟乙酸(744 mg,0.5 mL,6.53 mmol)處理。將反應物於25℃下攪拌3 h，然後在真空中濃縮成褐色油狀物。將此油狀物溶解於二氯甲烷中，用1N NaOH(3×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，然後將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，從而產生灰白色固體。將固體與Et2O(3×5mL)一起研磨並在真空中乾燥過夜，從而產生灰白色固體，6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(12.6 mg，33.6 μmol，66%產率)，1H NMR(DMSO-d6)δ：11.65(br.s.,1H),8.40(br.s.,1H),7.71(s,1H),7.64(t,J=7.9 Hz,2H),6.77(d,J=7.8 Hz,1H),6.54(d,J=7.8 Hz,1H),6.36-6.42(m,1H),4.35(q,J=7.0 Hz,2H),3.85(br.s.,1H),3.09(br.s.,1H),1.48-1.74(m,6H),1.20-1.40(m,5H)；MS(EI/CI)m/z：372.3[M+H]。
實例31 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶
將2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(3.22 g,13.8 mmol)、氟化銫(6.3 g,41.5 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.6 g,1.38 mmol)與2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.55 g,2.85 mL,15.2 mmol)合併於THF(27 mL)中並於66℃下加熱20 h。將混合物冷卻，然後用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，然後將有機相用水(2×)及鹽水洗滌，在真空中濃縮且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至50%乙酸乙酯)純化，從而產生藍色固體狀2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶(2.0 g,10.3 mmol,75%)。MS(EI/CI)m/z：194.8[M+H]。
步驟2 5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺
向2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶(2.0 g,10.3 mmol)存於乙醇(34 mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(219 mg,2.06 mmol)。將反應物抽真空並用氫氣回填。將此再重複兩次。在氫及1 atm下將反應混合物攪拌16 h，然後經由矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯徹底洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之25%至90%乙酸乙 酯)純化，從而產生灰白色固體狀5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺(1.41 g,8.48 mmol,82%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.09(d,J=8.8 Hz,1 H),6.38(d,J=8.8 Hz,1 H),4.28(br.s,2 H),3.77(s,3 H),2.68(t,J=7.9 Hz,2 H),1.69(m,2 H),0.99(t,J=7.4 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：166.8[M+H]。
步驟3 6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(1.9 g,8.6 mmol)存於乙腈(28.7 mL)中之溶液中添加5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺(1.43 g,8.6 mmol)並將混合物於70℃下加熱72 h。將混合物在真空中濃縮，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至60%乙酸乙酯)純化，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(1.22 g,3.48 mmol,41%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 10.58(s,1 H),8.84(s,1 H),7.25(d,J=8.7 Hz,1 H),6.88(d,J=8.5 Hz,1 H),4.58(q,J=7.3 Hz,2 H),3.88(s,3 H),2.87(t,J=7.5 Hz,2 H),1.84(m,2 H),1.52(t,J=7.3 Hz,3 H),1.05(t,J=7.1 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：351.0[M+H]。
步驟4 6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(1.22 g,3.48 mmol)存於甲醇(10 mL)中之混合物中添加存於甲醇中之7 N氨(23.6 g,30 mL,210 mmol)並將混合物於50℃下在密封管中攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，從而產生黃色固體狀6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(1.113 g,3.46 mmol,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(s,1 H),8.89(s,1 H),8.77(s,1 H),8.13(s,1 H),7.47(d,J=8.6 Hz,1 H),7.01(d,J=8.6 Hz,1 H),3.81(s,3 H),2.74(t,J=7.3 Hz,2 H),1.75(m,2 H),0.97(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：321.9[M+H]。
步驟5 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(200 mg, 622 μmol)存於NMP(2.07 mL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(133 mg,622 μmol)並將混合物於140℃下加熱20 h。添加第二份(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(133 mg,622 μmol)並將混合物再攪拌7 h。添加最終份之(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(133 mg,622 μmol)並將混合物加熱16 h，然後冷卻，用乙酸乙酯稀釋並用鹽水(4×)洗滌。收集有機層，在真空中濃縮，並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之1%至5%甲醇)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(96 mg,192 μmol,31%)。MS(EI/CI)m/z：500.2[M+H]。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(96 mg,192 μmol)存於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(438 mg,296 μL,3.84 mmol)並將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，然後用25% NH4OH水溶液及二氯甲烷稀釋。分離各相並用水洗滌有機相。在真空中濃縮有機層，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之3%至 20%甲醇)純化，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(59 mg,148 μmol,77%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.36(s,1 H),8.30(s,1 H),7.72(s,1 H),7.60(s,1 H),7.42(d,J=8.8 Hz,1 H),6.87(d,J=8.8 Hz,1 H),6.72(d,J=7.6 Hz,1 H),3.96(s,1 H),3.79(s,3 H),3.28(s,1 H),2.72(t,J=7.3 Hz,2 H),1.54-1.74(m,8 H),1.35(m,2 H),0.94(t,J=7.4 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：400.2[M+H]。
實例32 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在微波小瓶中添加2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(1.5 g,6.44 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(1.41 g,8.37 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(744 mg,644 μmol)、磷酸三鉀(2.73 g,12.9 mmol)、DMA(16.1 mL)及水(5.36 mL)之混合物。密封小瓶並於150℃下微波加熱20 min，然後冷卻並用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離有機相並用鹽水(3×)洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至35%乙酸乙酯)純化，從而產生褐色固體狀3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(824 mg,4.24 mmol,66%)。MS(EI/CI)m/z：194.8[M+H]。
步驟2 6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺
向3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(824 mg,4.24 mmol)存於乙醇(14.1 mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(45.2 mg,424 μmol)。將反應混合物抽真空並用氫氣回填。將此再重複兩次。將反應物在氫及1 atm下攪拌16 h。然後經由矽藻土墊過濾反應混合物，在真空中濃縮濾液，且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至60%乙酸乙酯)純化，從而產生黃色固體狀6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺(562 mg,3.38 mmol,80%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.04(d,J=8.7 Hz,1 H),6.33(d,J=8.7 Hz,1 H),4.12(br.s,2 H),3.78(s,3 H),3.36(m,1 H),1.22(d,J=7.0 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：166.8[M+H]。
步驟3 6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(747 mg,3.38 mmol)存於乙腈(11.3 mL)中之溶液中添加6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺(562 mg,3.38 mmol) 並加熱至80℃並保持20 h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至50%乙酸乙酯)純化，從而得到黃色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(438 mg,1.25 mmol,37%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 10.61(s,1 H),9.15(s,1 H),7.22(d,J=8.7 Hz,1 H),6.61(d,J=8.7 Hz,1 H),4.57(q,J=7.6 Hz,2 H),3.88(s,3 H),3.53(m,1 H),1.53(t,J=7.0 Hz,3 H),1.31(d,J=6.7 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：351.0[M+H]。
步驟4 6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
將6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(438 mg,1.25 mmol)及存於甲醇中之氨(7 N,8.92 mL,62.4 mmol)存於甲醇(1 mL)中之混合物於40℃下加熱16 h。然後在真空中濃縮混合物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(438 mg,1.25 mmol,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.75(s,1 H),9.03(s,1 H),8.78(s,1 H),8.13(s,1 H),7.48(d,J=8.5 Hz,1 H),7.00(d,J=8.5 Hz,1 H),3.82(s,3 H),3.44(m,1 H),1.22(d,J=6.6 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：321.9[M+H]。
步驟5 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
以四份約每12 h向6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(199 mg,618 μmol)存於NMP(2.06 mL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(532 mg,2.47 mmol)，同時於140℃下加熱。在總共48 h之加熱時間後，將混合物冷卻，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，然後分離各相並將有機相用鹽水再洗滌兩次。在真空中濃縮有機相，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之1%至5%甲醇)純化，從而產生褐色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg,200 μmol,32%)。MS(EI/CI)m/z：500.4[M+H]。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg,200 μmol)存於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(456 mg,308 μL,4.00 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，然後添加25% NH4OH水溶液。然後將此物質用二氯甲烷及水稀釋，分離各相，並將有機相用水洗滌兩次。經無水硫酸鎂乾燥有機層，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至15%甲醇)純化，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(43 mg,108 μmol,54%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.45(s,1 H),8.31(s,1 H),7.69(s,1 H),7.58(s,1 H),7.42(d,J=8.7 Hz,1 H),6.85(d,J=8.7 Hz,1 H),6.63(d,J=8.0 Hz,1 H),3.80(s,3 H),3.42(m,1 H),3.15(s,1 H),1.52-1.69(m,8 H),1.32(m,2 H),1.24(d,J=6.4 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：400.3[M+H]。
實例33 4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
將6-(二-Boc-胺基)-2-溴吡啶(1.0 g,2.68 mmol,ChronTech)、銅(341 mg,5.36 mmol)、氫氧化鉀(301 mg,5.36 mmol)及1H-吡唑(1.82 g，26.8 mmol，當量：10)合併並於160℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻，用EtOAc(50 mL)稀釋並藉由過濾移除固體。將深藍色濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，然後濃縮至矽膠上並藉由層析(40 g RediSep管柱，存於己烷中之20%至100%乙酸乙酯，20 min)純化，從而產生白色固體狀6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(365 mg,2.28 mmol,85%)。MS(EI/CI)m/z：161.2[M+H]。
步驟2 4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲酸酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(230 mg,1.04 mmol)及6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(332.3 mg,2.07 mmol)存於乙腈(11.8 mL)中之溶液於130℃下在密封管中加熱48 h，然後冷卻，在真空中濃縮且然後藉由層析(二氧化矽，Analogix 24 g RediSep Gold管柱，存於二氯甲烷中之0% 至20%丙酮，20 min)純化，從而產生白色固體狀4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(107 mg,258 μmol,25%)。此材料之純度係約83%且未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(EI/CI)m/z：345.1[M+H]。
步驟3 4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒 -3-甲醯胺
向4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲酸乙酯(107 mg，約83%純度，258 μmol)存於甲醇(1 mL)中之溶液中添加存於甲醇中之氨(2.5 mL,17.5 mmol)並將混合物於25℃下加熱18 h。將混合物冷卻，過濾，並在真空中乾燥所收集固體，從而產生白色固體狀4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(45 mg,141 μmol,55%)。
步驟4 (1S,2R)-2-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-氯嗒-3-甲醯胺(131 mg,415 μmol)存於NMP(5 mL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(133 mg,622 μmol)並將混合物於140℃下攪拌24 h。添加第二份(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(162 mg,756 μmol)並將混合物於140℃下再加熱24 h。將反應混合物冷卻，且然後用水稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，然後將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，然後在真空中濃縮，且最後藉由層析(二氧化矽，12 g RediSep Gold，存於二氯甲烷中之2%至6%之99.5：0.5甲醇：氫氧化銨溶液，20 min)純化，從而產生灰棕色固體狀(1S,2R)-2-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(70 mg,142 μmol,34%)。MS(EI/CI)m/z：494.3[M+H]。
步驟5 4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-胺甲醯基嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(70 mg,142 μmol)存於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.01 g,1.35 mL,17.6 mmol)並將混合物於25℃下攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮且然後用二氯甲烷稀釋，且然後用1N NaOH(3×5 mL)及鹽水(5 mL)連續洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且然後在真空中乾燥，從而產生白色固體狀4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺(14.2 mg,36.1 μmol,25%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.93(s,1H),8.63-8.71(m,1H),8.45(br.s.,1H),7.78-7.94(m,3H),7.71(br.s.,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.05(d,J=7.5 Hz,1H),6.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(dd,J=2.5,1.8 Hz,1H),4.02(br.s.,1H),3.18(br.s.,1H),1.46-1.79(m,7H),1.20-1.41(m,3H)；MS(EI/CI)m/z：394.3[M+H]。
實例34 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基677-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
以四份約每12 h向6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(199 mg，618 μmol，如實例32中所述製備)存於NMP(2.06 mL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(536 mg,2.47 mmol)並將混合物於140℃下加熱。總共48 h加熱時間後，將混合物冷卻且然後用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離各相，然後將有機相用鹽水(2×)洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之10%至50%甲醇)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(199 mg，618 μmol，定量)。MS(EI/CI)m/z：502.2[M+H]。
步驟2 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg,171 μmol)存於二氯甲烷(2.7 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(391 mg,264 μL,3.43 mmol)並於室溫下攪拌16 h。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物，在真空中濃縮，並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之0%至12%之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生黃色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(51 mg,127 μmol,74%)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d 6)δ ppm 8.08(s,1 H),7.42(d,J=8.6 Hz,1 H),6.91(d,J=8.9 Hz,1 H),4.35(m,1 H),4.12(dd,J=12.1,3.4 Hz,1 H),4.07(d,J=12.6 Hz,1 H),3.89(s,1 H),3.88(s,3 H),3.80(d,J=12.8 Hz,1 H),3.65(m,1 H),3.52(m,1 H),2.12(m,1 H),1.96(d,J=13.1 Hz,1 H),1.32(d,J=5.8 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：402.3[M+H]。
實例35 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(260 mg,1.18 mmol)存於乙腈(3.9 mL)中之溶液中添加6-異丙基-4-甲基吡啶-2-胺(265 mg,1.76 mmol)且然後將混合物於140℃下加熱48 h。將混合物冷卻，在真空中濃縮，且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至30%乙酸乙酯)純化，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(117 mg,349 μmol,30%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 10.60(s,1 H),9.39(s,1 H),6.76(s,1 H),6.59(s,1 H),4.58(q,J=7.0 Hz,2 H),3.04(m,1 H),2.35(s,3 H),1.53(t,J=7.1 Hz,3 H),1.35(d,J=7.0 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：335.0[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(115 mg,343 μmol)存於甲醇(1 mL)中之溶液中添加存於甲醇中之氨(7 N,4.91 mL,34.3 mmol)且然後將混合物於45℃下加熱20 h。在真空中濃縮混合物，從而產生白色固體狀6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(105 mg,343 μmol,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91(s,1 H),9.25(s,1 H),8.85(s,1 H),8.21(s,1 H),6.87(s,1 H),6.77(s,1 H),3.01(m,1 H),2.31(s,3 H),1.28(d,J=6.6 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：305.9[M+H]。
步驟3 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
以三份約每12 h向6-氯-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(54 mg,177 μmol)存於NMP(590 μL)中之攪拌溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(227.1 mg,883 μmol)，且同時於140℃下加熱混合物(在添加之間之時段內)。總共36 h後，將混合物冷卻且然後用乙酸乙酯及水稀釋。分離有機相且然後用水及鹽水洗滌。然後在真空中濃縮有機相且最後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30%至80%乙酸乙酯)純化，從而產生褐色油狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(35 mg,72.4 μmol,41.0%)。MS(EI/CI)m/z：484.3[M+H]。
步驟4 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(35 mg,72.4 μmol)存於二氯甲烷(1.1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(165 mg,112 μL,1.45 mmol)並將混合物於室溫下攪拌20 h。在真空中濃縮混合物且然後將殘餘物用二氯甲烷稀釋並添加幾滴25% NH4OH直至混合物經量測為於約pH 8下為止。然後用水洗滌混合物，收集有機相，在真空中濃縮，且最後藉由層析(二氧化矽，3%至10%之存於二氯甲烷中之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生淺褐色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(15 mg,39.1 μmol,54%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.64(s,1 H),8.36(s,1 H),8.07(s,1 H),7.64(s,1 H),6.79(d,J=4.3 Hz,1 H),6.73(s,1 H),6.60(s,1 H),3.90(s,1 H),2.98(m,1 H),2.27(s,3 H),1.52-1.76(m,6 H),1.38(m,2 H),1.27(d,J=7.0 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：384.1[M+H]。
實例36 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
向500 mL乾燥圓底燒瓶中裝入異丁腈(3.29 g,4.27 mL,47.6 mmol)存於甲苯(100 mL)中之溶液，將溶液冷卻至0℃並緩慢添加存於甲苯(100 mL,50.0 mmol)中之0.5 m KHMDS。在完全添加後，經1小時將反應混合物升溫至室溫。將所得混合物添加至2,6-二溴吡啶(28.2 g，119 mmol，自Aldrich購得)存於甲苯(100 mL)中之溶液中。在添加時，淺黃色溶液迅速變為深紅色。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將粗製混合物用醚稀釋，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將半固體殘餘物懸浮於少量甲苯中並過濾，淺褐色固體對應於回收之2,6-二溴吡啶。藉由急驟層析(矽膠50 μm，220g，Rediflash Teledyne-Isco)經20 min用0%至50%二氯甲烷/己烷洗脫純化濾液，從而產生淺黃色油狀2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7.608 g,28.4%產率)，其在靜置時固化成白色固體。1H NMR(氯仿-d)δ：7.58-7.61(m,2H),7.42-7.46(m,1H),1.76(s,6H)；LC-MS 225.0 226.9[M+H]+。
步驟2 2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
在氬氣氛下向厚壁可重封管裝載氧化銅(I)(159 mg,1.11 mmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(5000 mg,22.2 mmol)、28%氫氧化銨溶 液(26.9 mL,444 mmol)、K2CO3(614 mg,4.44 mmol)、N,N-二甲基乙二胺(196 mg,244 μl,2.22 mmol)及乙二醇(44.4 mL)。邊攪拌邊將反應物加熱至60℃並保持6 h。在冷卻後，將反應混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取，將合併之有機物經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急驟層析(矽膠50 μm，40 g,Analogix)經20 min用0%至5%(存於甲醇中之10%氫氧化銨)/二氯甲烷洗脫純化殘餘物，獲得白色固體狀2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(3.2 g，89.4%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.34-7.46(m,1H),6.81(d,J=7.2 Hz,1H),6.40(d,J=7.9 Hz,1H),4.67(br.s.,2H),1.63-1.68(m,6H)；LC-MS 162.1[M+H]+。
步驟3 6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(1.4 g,6.33 mmol)及2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(2.04 g,12.7 mmol)之混合物溶解於乙腈(3.00 mL)中並加熱至130℃並保持18 h。將混合物冷卻，濃縮，將殘餘物吸附於矽膠上並藉由急驟層析(矽膠45 μM，160 g，Thomson)經20 min用存於二氯甲烷中之0%至20%丙酮洗脫純化，分離不純之期望產物，濃縮含有期望產物之所有部分並將殘餘物溶解於二氯甲烷中並蒸發至小體積，其中固體沈澱，過濾並乾燥且對應於期望6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(792 mg，36.2%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.86(s,1H),9.27(s,1H),7.75(t,J=7.9 Hz,1H),7.26(d, J=7.9 Hz,1H),6.90(d,J=7.9 Hz,1H),4.58(q,J=7.2 Hz,2H),1.81(s,6H),1.52(t,J=7.2 Hz,3H)；LC-MS 346.1[M+H]+。
步驟4 6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
在50 mL圓底燒瓶中，將6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(792 mg,2.29 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7.87 g,10.0 mL,70.0 mmol)中。密封並於室溫下攪拌18 h。藉由過濾分離反應期間形成之大量固體，用新鮮甲醇沖洗濾餅並在高真空中乾燥，從而產生灰白色固體狀清潔6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(581 mg，80.1%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.14(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.87(t,J=7.9 Hz,1H),7.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.10(d,J=7.9 Hz,1H),1.73(s,6H)；LC-MS 316.9[M+H]+。
步驟5 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向可重封壓力管中裝入存於NMP(2.00 mL)中之6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(200 mg,631 μmol)及(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(135 mg,631 μmol)。邊攪拌邊將反應混合物在120℃油浴中加熱18h。然後在7小時期間以小份再添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(135 mg,631 μmol)並繼續反應18 h。在高真空下蒸餾出溶劑。將殘餘物溶解於含有幾滴甲醇之二氯甲烷中且然後藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化，從而獲得黃色發泡體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(110 mg，222 μmol，35.2%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.48(s,1H),8.82(br.s.,1H),8.00-8.11(m,1H),7.62(t,J=7.9 Hz,1H),6.89(d,J=7.6 Hz,1H),6.79(d,J=8.3 Hz,1H),5.53-5.85(m,2H),5.06(d,J=8.3 Hz,1H),4.47(br.s.,1H),3.80-3.99(m,1H),1.24-1.93(m,23H)；LC-MS 495.1[M+H]+。
亦回收一些起始材料6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(130 mg，65.0%產率)。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(110 mg,222 μmol)存於CH2Cl2(3.00 mL)中之溶液中添加TFA(1.48 g,1.00 mL,13.0 mmol)並將反應混合物攪拌至室溫並保持18 h。蒸發溶劑並藉由急驟管柱(球形二氧化矽20-45 μM，23 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(50 mg，57%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.47(s,1H),8.76(s,1H),8.06(d,J=3.0 Hz,1H),7.60(t,J=7.9 Hz,1H),6.86(d,J=7.6 Hz,1H),6.78(d,J=7.9 Hz,1H),5.60-5.77(m,2H),4.25(br.s.,1H),3.11-3.24(m,1H),1.32-1.92(m,16H)；LC-MS 395.1[M+H]+。
實例37 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
向配備有攪拌棒及隔片之250 mL無水圓底燒瓶中裝入存於己烷(30.3 mL,48.5 mmol)中之1.6 M正丁基鋰，將燒瓶在乾冰丙酮浴中冷卻至-76℃並向溶液中添加THF(30 mL)，然後經由套管經15 min添加2,6-二溴吡啶(11.5 g,48.5 mmol)存於THF(60 mL)中之溶液。將深黃色-褐色溶液在乾冰浴中攪拌30分鐘，然後添加丙-2-酮(4.75 g,6 mL,81.7 mmol)。將深綠色溶液在乾冰浴中攪拌15分鐘，且然後升溫至室溫。1小時後，小心添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)並用二氯甲烷(3×200)萃取，將合併之有機物經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急驟層析(矽膠50 μm，150 g，Analogix)經20 min用0%至50%二氯甲烷/己烷洗脫純化殘餘物，獲得淺黃色澄清液體狀2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(9.9 g，94.3%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.52-7.59(m,1H),7.33-7.40(m,2H),4.05(br.s.,1H),1.55(s,6H)；LC-MS 216.1,218.1[M+H]+。
步驟2 2-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-醇
在氬氣氛下向厚壁可重封管裝載氧化銅(I)(53.0 mg,370 μmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(1600 mg,7.4 mmol)、28%氫氧化銨溶液(16.5 M)(8.98 mL,148 mmol)、K2CO3(205 mg,1.48 mmol)、N,N-二甲基乙二胺(65.3 mg,81.3 μl,740 μmol)及乙二醇(14.8 mL)。將反應物於60℃下攪拌6 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取，將合併之有機物經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，23 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(存於甲醇中之10%氫氧化銨)/二氯甲烷洗脫純化殘餘物，從而產 生淺黃色液體狀2-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-醇(626 mg，55.5%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.44(t,J=7.7 Hz,1H),6.67(d,J=7.6 Hz,1H),6.38(d,J=7.9 Hz,1H),5.12(s,1H),4.38-4.55(m,2H),1.49(s,6H)；LC-MS 153.1,155.1[M+H]+。
步驟3 6-氯-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
將4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(0.45 g,2.04 mmol)及2-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-醇(620 mg,4.07 mmol)之混合物溶解於乙腈(3.00 mL)中並於130℃下加熱18 h。將混合物冷卻，濃縮，將殘餘物吸附於矽膠上並藉由急驟層析(矽膠45 μM，160 g，Thomson)經40 min用0%至100%己烷/乙酸乙酯洗脫純化，從而獲得6-氯-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(405 mg，59.1%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：10.72(s,1H),9.00(s,1H),7.76(t,J=7.9 Hz,1H),7.34(d,J=7.9 Hz,1H),6.89(d,J=7.9 Hz,1H),5.21(br.s.,1H),4.60(q,J=7.2 Hz,2H),1.67(s,6H),1.54(t,J=7.9 Hz,3H)；LC-MS 337.0,339.0[M+H]+。
步驟4 6-氯-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
在50 mL圓底燒瓶中，將6-氯-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(792 mg,2.35 mmol)懸浮於存於甲醇中之7M氨(7.87 g,10.0 mL,70.0 mmol)中。密封並於室溫下攪拌5 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(241 mg，33.3%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.64(s,1H),8.96(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.71(t,J=7.9 Hz,1H),7.25(d,J=7.6 Hz,1H),6.86(d,J=8.3 Hz,1H),5.70(br.s.,1H),1.64(s,6H)；LC-MS 308.0,310.0[M+H]+。
步驟5 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
向50 mL乾燥圓底燒瓶中裝入溶解於NMP(2.00 mL)中之6-氯-4- (6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(241 mg,783 μmol)。向此溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(168 mg,783 μmol)並邊攪拌邊將反應混合物在120℃油浴中加熱18 h。此後，在7小時期間以小份再添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(168 mg,783 μmol)。最後添加後，繼續反應18 h。在冷卻至室溫後，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘餘物溶解於含有幾滴甲醇之二氯甲烷中且然後藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，50 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化，從而獲得黃色發泡體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(179 mg，47.1%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.54(br.s.,1H),8.16(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.60(t,J=7.9 Hz,1H),7.05(d,J=7.6 Hz,1H),6.76(d,J=8.3 Hz,1H),6.53-6.70(m,1H),5.81(d,J=3.4 Hz,1H),5.43(br.s.,1H),3.71-4.14(m,3H),1.23-1.90(m,23H)；LC-MS 486.2[M+H]+。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(179 mg,369 μmol)存於 CH2Cl2(3.00 mL)中之溶液中添加TFA(1.48 g,1.00 mL,13.0 mmol)並將混合物攪拌至室溫並保持18 h。蒸發溶劑並藉由急驟層析(球形二氧化矽20-45 μM，23 g，Versaflash Supelco)經20 min用0%至5%(含有10% NH4OH之MeOH)/CH2Cl2洗脫純化殘餘物，從而產生灰白色發泡體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(80 mg，56.3%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(s,1H),8.38(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.60-7.78(m,2H),7.23(d,J=7.6 Hz,1H),6.70-6.83(m,2H),5.18(s,1H),3.70(br.s.,1H),3.09(br.s.,1H),1.21-1.77(m,16H)；LC-MS 386.1[M+H]+。
實例38 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 (E)-4-甲基-6-(丙-1-烯基)吡啶-2-胺
將6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(500 mg,2.67 mmol)、(E)-6-甲基-2-(丙-1-烯基)-1,3,6,2-二氧雜氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮(1.05 g,5.35 mmol)、碳酸銫(2.61 g,8.02 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(309 mg,267 μmol)與二噁烷(7.4 mL)及水(1.5 mL)合併並將混合物微波加熱至150℃並保持60 min。將反應混合物冷卻且然後用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相並將有機相用水及鹽水洗滌。將有機相在真空中濃縮且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20%至60%乙酸乙酯)純化以產生殘餘物，將其與甲醇一起研磨以獲得黃色沈澱。藉由過濾 收集此沈澱並乾燥，從而產生黃色油狀(E)-4-甲基-6-(丙-1-烯基)吡啶-2-胺(235 mg,1.59 mmol,59%)。MS(EI/CI)m/z：148.8[M+H]。
步驟2 4-甲基-6-丙基吡啶-2-胺
向(E)-4-甲基-6-(丙-1-烯基)吡啶-2-胺(235 mg,1.59 mmol)存於乙醇(5.29 mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(169 mg,159 μmol)。將反應混合物抽真空並用H2回填三次。將混合物在氫氣氛圍(1 atm之氫氣球)下攪拌16 h，然後經由矽藻土墊過濾。收集濾液，在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30%至60%乙酸乙酯之梯度)純化，從而產生無色油狀4-甲基-6-丙基吡啶-2-胺(135 mg,899 μmol,57%)。MS(EI/CI)m/z：150.8[M+H]。
步驟3 6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(335 mg,1.52 mmol)存於乙腈(5 mL)中之溶液中添加4-甲基-6-丙基吡啶-2-胺(342 mg,2.27 mmol)並將混合物在密封管中於130℃下加熱72 h。將混合物冷卻，在真空中濃縮， 且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至35%乙酸乙酯)純化，從而產生淺褐色固體狀6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(147 mg,439 μmol,29%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 10.61(s,1 H),9.26(s,1 H),6.74(s,1 H),6.61(s,1 H),4.58(q,J=7.1 Hz,2 H),2.76(t,J=7.5 Hz,1 H),2.35(s,3 H),1.84(m,2 H),1.53(t,J=6.9 Hz,3 H),1.03(t,J=7.3 Hz,3 H),；MS(EI/CI)m/z：335.0[M+H]。
步驟4 6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
將6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(147 mg,439 μmol)於存於甲醇中之氨(7 N,6.27 mL,43.9 mmol)中之混合物加熱至40℃並保持16 h。在真空中濃縮混合物，從而產生白色固體狀6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(134 mg,438 μmol,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.88(s,1 H),9.16(s,1 H),8.82(s,1 H),8.18(s,1 H),6.83(s,1 H),6.76(s,1 H),2.69(t,J=7.3 Hz,2 H),2.29(s,3 H),1.76(m,1 H),0.95(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：305.9[M+H]。
步驟5 (1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯
約每12 h經36 h以3份向6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(134 mg,438 μmol)存於NMP(1.5 mL)中之溶液中添加(1S,2R)-2-胺基環己基胺基甲酸第三丁基酯(376 mg,1.75 mmol)，同時於140℃下在添加之間之時段中加熱。然後用乙酸乙酯及鹽水稀釋混合物。分離各相並將有機相用鹽水洗滌兩次。將有機相在真空中濃縮且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30%至100%乙酸乙酯)純化，從而產生淺褐色固體狀(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(91 mg,188 μmol,43%)。MS(EI/CI)m/z：484.3[M+H]。
步驟6 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(1S,2R)-2-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁基酯(91 mg,188 μmol)存於二氯甲烷(2.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(429 mg,290 μL,3.76 mmol)並將混 合物於室溫下攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮，然後用NH4OH及二氯甲烷稀釋。用水洗滌混合物，然後將有機相在真空中濃縮且藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之3%至15%甲醇)純化，從而產生灰白色固體狀6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(46 mg,120 μmol,64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.59(s,1 H),8.34(s,1 H),8.08(s,1 H),7.63(s,1 H),6.80(d,J=7.2 Hz,1 H),6.70(s,1 H),6.60(s,1 H),3.88(s,1 H),3.25(s,1 H),2.67(t,J=7.4 Hz,1 H),2.26(s,3 H),1.71(m,2 H),1.54-1.71(m,6 H),1.35(s,2 H),0.93(t,J=7.2 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：384.1[M+H]。
實例39 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
約每12 h經48 h以4份向6-氯-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(73 mg，239 μmol，如實例38中所述製備)存於NMP(796 μL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(206.4 mg,956 μmol)並於140℃下在添加期間之時段中加熱。48 h後，用乙酸乙酯及鹽水稀釋混合物。分離各相，然後將有機相用鹽水(3×)洗滌，在真空中濃縮，並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之1%至5%甲醇)純化，從而產生淺褐色固體狀(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(27 mg,56 μmol,23%)。MS(EI/CI)m/z：486.2[M+H]。
步驟2 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(27 mg,55.6 μmol)存於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(127 mg,85.7 μL,1.11 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物且然後用二氯甲烷及25% NH4OH水溶液稀釋殘餘物。用水(2×)洗滌混合物，然後收集有機相，在真空中濃縮，且藉由層析(二氧化矽，1%至10%之存於二氯甲烷中之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生灰白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(7 mg,18.2 μmol,33%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.61(s,1 H),8.38(s,1 H),8.10(s,1 H),7.68(s,1 H),6.98(d,J=5.8 Hz,1 H),6.71(s,1 H),6.61(s,1 H), 4.08(q,J=5.5 Hz,1 H),3.92(d,J=9.9 Hz,1 H),3.81(d,J=12.2 Hz,1 H),3.59(d,J=11.7 Hz,1 H),3.47(t,J=11.8 Hz,1 H),3.28(s,1 H),3.17(d,J=5.0 Hz,2 H),2.67(t,J=7.8 Hz,1 H),2.33(s,1 H),2.26(s,3 H),1.72(m,3 H),1.23(s,1 H),0.93(t,J=7.4 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：386.2[M+H]。
實例40 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
約每12 h以3份向6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(200 mg，622 μmol，如實例31中所述製備)存於NMP(2.1 mL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(402 mg,1.86 mmol)並在添加期間之時段內加熱至140℃。總共36 h後，將混合物冷卻，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，然後分離有機相並用鹽水(3×)洗滌。然後在真空中濃縮有機相並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之1%至5%甲醇)純化所獲得之殘餘物，從而產生淺褐色固體狀(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(77 mg,154 μmol,25 %)。MS(EI/CI)m/z：502.2[M+H]。
步驟2 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(77 mg,154 μmol)存於二氯甲烷(2.4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(350 mg,237 μL,3.07 mmol)並於室溫下攪拌混合物。16 h後，在真空中濃縮混合物，然後用25% NH4OH水溶液及二氯甲烷稀釋。用水洗滌混合物，然後在真空中濃縮有機相並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之3%至10%甲醇)純化，從而產生灰白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(33 mg,82.2 μmol,54%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.37(s,1 H),8.33(s,1 H),7.74(s,1 H),7.58(s,1 H),7.41(d,J=8.7 Hz,1 H),6.87(d,J=8.8 Hz,1 H),6.76(d,J=7.6 Hz,1 H),3.98(br.s,1 H),3.84(m,1 H),3.79(s,3 H),3.70(d,J=11.3 Hz,1 H),3.51(d,J=11.5 Hz,1 H),3.40(t,J=11.2 Hz,1 H),2.99(s,1 H),2.72(t,J=7.4 Hz,2 H),1.81(m,1 H),1.72(m,2 H),1.72(m,3 H),0.94(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：402.2[M+H]。
實例41 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 (6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯
向6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸(2 g,9.09 mmol)存於第三丁醇(46 mL)及三乙胺(1.27 mL，9.09 mmol，當量：1.00)中之溶液中添加DPPA(1.97 mL,9.09 mmol)。於室溫下攪拌漿液直至所有固體均溶解為止(約15 min)，其後將其加熱至85℃並保持2 h。在冷卻後，將混合物濃縮至矽膠上並進行層析(二氧化矽，存於己烷中之5%至30% EtOAc)，從而產生稍微不純之(6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯(1.55 g,59%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.97(d,J=8.6 Hz,1 H),7.43(d,J=8.6 Hz,1 H),1.53(s,9 H)。
步驟2 6-溴-5-氟-吡啶-2-基胺
向(6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁基酯(1.43 g,4.91 mmol)存於DCM(25 mL)中之溶液中添加TFA(3.78 mL，49.1 mmol，當量： 10.0)。將混合物於室溫下攪拌2 h，其後將其在真空中濃縮並重新溶解於EtOAc中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，之後用水及鹽水洗滌。將所得有機層濃縮至矽膠上並進行層析(10%至40% EtOAc/己烷)，從而產生6-溴-5-氟-吡啶-2-基胺(850 mg,91%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.23(dd,J=8.6,7.5 Hz,1 H),6.41(dd,J=8.6,2.6 Hz,1 H),4.40(br.s,2 H)。
步驟3 5-氟-6-異丙烯基-吡啶-2-基胺
向6-溴-5-氟-吡啶-2-基胺(850 mg,4.45 mmol)存於二甲基乙醯胺(13.5 mL)中之溶液中添加存於水(4 mL,223 mmol)中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(1.09 mL,5.79 mmol)、四(三苯基膦)鈀(514 mg,445 μmol)及磷酸三鉀(1.89 g,8.9 mmol)。將混合物密封於微波小瓶中並於150℃下微波加熱15 min。在冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，濃縮至矽膠上並進行層析(存於己烷中之20%至100% EtOAc)，從而產生經源自觸媒之雜質污染之5-氟-6-異丙烯基-吡啶-2-基胺(約800 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4 5-氟-6-異丙基吡啶-2-胺
於室溫下向5-氟-6-異丙烯基-吡啶-2-基胺(來自最後步驟之粗製品，4.45 mmol)存於甲醇(13.5 mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(95 mg)。附接氫氣球(1 atm)並將混合物攪拌過夜。18 h後，將混合物經矽藻土過濾，濃縮至矽膠上並進行層析(存於己烷中之10%至40% EtOAc)，從而產生5-氟-6-異丙基吡啶-2-胺(470 mg，經兩個步驟為69%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.12(t,J=9.2 Hz,1 H),6.30(dd,J=8.5,3.0 Hz,1 H),4.31(br.s,2 H),4.15(m,1 H),1.26(d,J=7.2 Hz,6 H)。
步驟5 6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(674 mg,3.05 mmol)存於乙腈(10 mL)中之溶液中添加5-氟-6-異丙基吡啶-2-胺(470 mg,3.05 mmol)並於130℃下在密封管中加熱18 h。在完成後，將混合物濃縮至矽膠上並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至33% EtOAc)純化，從而產生回收之苯胺(300 mg)及6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(150 mg,22%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 10.72(s,1 H),9.23(s,1 H),7.38(t,J=8.4 Hz,1 H),6.79(dd,J=8.5,2.8 Hz,1 H),4.57(m,2 H),3.45(m,1 H),1.53(m,3 H),1.36(d,J=6.9 Hz,6 H)。
步驟6 6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(290 mg,856 μmol)之溶液中添加存於MeOH中之7N氨(12.2 mL,85.6 mmol)。將混合物於40℃下攪拌18 h，其後移除溶劑，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(250 mg,94%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 11.86(s,1 H),9.26(s,1 H),8.19(br.s,1 H),7.36(t,J=8.8 Hz,1 H),6.79(dd,J=8.5,2.8 Hz,1 H),5.70(br.s,1 H),3.45(m,1 H),1.37(d,J=6.7 Hz,6 H)。
步驟7 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
向6-氯-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(250 mg, 807 μmol)存於NMP(3.2 mL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(174 mg,807 μmol)並將混合物加熱至140℃。經下一36 h以12 h間隔添加額外三份(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(174 mg,807 μmol)。48 h後，將混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用水及鹽水(2×)洗滌。將有機層濃縮至二氧化矽上並藉由層析(存於己烷中之70%至100% EtOAc)純化，從而產生(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg,25%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 11.49(s,1 H),8.22(s,1 H),8.06(br.s,1 H),7.29(t,J=9.4 Hz,1 H),6.70(dd,J=8.9,3.0 Hz,1 H),6.07(br.s,1 H),5.50(br.s,1 H),5.35(br.s,1 H),4.26(br.s,1 H),4.03(m,2 H),3.92(d,J=11.4 Hz,1 H),3.68(d,J=11.5 Hz,1 H),3.61(t,J=11.8 Hz,1 H),3.41(m,1 H),2.24(d,J=11.2 Hz,1 H),1.81(m,1 H),1.49(s,9 H),1.35(d,J=6.9 Hz,6 H)。
步驟8 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg,204 μmol) 存於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(466 mg,315 μL,4.1 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將混合物用25% NH4OH水溶液、二氯甲烷及水稀釋。分離有機相並用水(2×)洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之3%至10%甲醇)純化，從而產生白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(39 mg,100 μmol,49%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.76(s,1 H),8.39(s,1 H),7.85(s,1 H),7.65(s,1 H),7.60(t,J=9.2 Hz,1 H),6.88(dd,J=8.9,2.9 Hz,1 H),6.78(d,J=7.7 Hz,1 H),3.96(br.s,1 H),3.80(m,1 H),3.70(dd,J=11.4,2.8 Hz,1 H),3.49(dd,J=11.4.1.7 Hz,1 H),3.37(m,2 H),2.96(s,1 H),1.80(m,1 H),1.69(m,2 H),1.29(d,J=6.8 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：390.2[M+H]。
實例42 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.72 g,8.47 mmol)存於二甲基乙醯胺(26 mL)中之溶液中添加存於水(7.63 mL,424 mmol)中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(2.07 mL,11.0 mmol)、四(三苯基膦)鈀(979 mg,847 μmol)及磷酸三鉀(3.6 g,16.9 mmol)。將混合物密封於微波小瓶中並於150℃下微波加熱15 min。在冷卻後，將混合物 用EtOAc及Et2O稀釋，用水及鹽水洗滌，濃縮至矽膠上並進行層析(存於己烷中之10%至40% EtOAc)，從而產生經源自觸媒之雜質污染之6-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(約950 mg)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.34(d,J=8.0 Hz,1 H),6.06(d,J=8.1 Hz,1 H),5.19(m,1 H),5.09(m,1 H),4.29(br.s,2 H),3.91(s,3 H),2.10(s,3 H)。
步驟2 5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺
於室溫下向5-氟-6-異丙烯基-吡啶-2-基胺(來自步驟1之粗製品，8.47 mmol)存於甲醇(17.5 mL)中之溶液中添加10%炭載鈀(123 mg)。附接氫氣球(1 atm)並將混合物攪拌過夜。18小時後，將混合物經矽藻土過濾，濃縮至矽膠上並進行層析(存於己烷中之10%至40%乙酸乙酯)，從而產生5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺(740 mg，經兩個步驟為53%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 7.26(d,J=7.8 Hz,1 H),6.07(d,J=8.1 Hz,1 H),4.19(br.s,2 H),3.90(s,3 H),3.08(m,1 H),1.17(d,J=6.9 Hz,6 H)。
步驟3 6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(1.47 g,6.64 mmol)存於乙腈(7.6 mL)中之溶液中添加5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺(830 mg,4.99 mmol)並將混合物於100℃下在密封管中加熱18 h。在完成後，將混合物濃縮至矽膠上並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10%至80%乙酸乙酯)純化，從而產生6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(500 mg,28.5%)。MS(EI/CI)m/z：351.2[M+H]。
步驟4 6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(500 mg,1.43 mmol)之溶液中添加存於MeOH中之7N氨(20.5 mL,143 mmol)。將混合物於40℃下攪拌18 h，其後移除溶劑，從而產生灰白 色固體狀6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺(450 mg,98%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 11.47(s,1 H),9.10(s,1 H),8.17(s,1 H),7.48(d,J=8.0 Hz,1 H),6.53(d,J=7.7 Hz,1 H),5.71(s,1 H),4.04(s,3 H),3.18(m,1 H),1.23(d,J=7.1 Hz,6 H)。
步驟5 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯
約每12 h以四份向6-氯-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(250 mg,777 μmol)存於NMP(2.6 mL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(672 mg,2.33 mmol)並在添加之間之時段中加熱至140℃。總共48 h後，將混合物冷卻，然後用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離各相，然後將有機相用鹽水(2×)洗滌，在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，0%至4%之存於二氯甲烷中之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生淺褐色固體狀(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(141 mg,281 μmol,36%)。MS(EI/CI)m/z：502.3[M+H]。
步驟6 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡 啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(141 mg,281 μmol)存於二氯甲烷(4.3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(641 mg,433 μL,5.62 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將混合物用25% NH4OH水溶液、二氯甲烷及水稀釋。分離有機相並用水(2×)洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，3%至10%之存於二氯甲烷中之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生灰白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(35 mg,87 μmol,31%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(s,1 H),8.37(s,1 H),7.70(s,1 H),7.62(s,1 H),7.54(d,J=8.1 Hz,1 H),6.80(d,J=7.8 Hz,1 H),6.54(d,J=8.0 Hz,1 H),4.05(br.s,1 H),3.81(d,J=11.9 Hz,1 H),3.67(dd,J=10.9,3.5 Hz,1 H),3.49(dd,J=11.1.1.9 Hz,1 H),3.37(m,2 H),3.08(m,1 H),2.97(s,1 H),1.81(m,1 H),1.65(m,1 H),1.16(d,J=6.8 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：402.3[M+H]。
實例43 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺 步驟1 6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲酸乙酯
向4,6-二氯嗒-3-甲酸乙酯(1.63 g,7.36 mmol)存於乙腈(25 mL)中之溶液中添加6-異丙氧基吡啶-2-胺(1.12 g,7.36 mmol)並將混合物於130℃下在密封管中加熱60 h。在完成後，將混合物濃縮至矽膠並藉由層析(存於己烷中之20%至66% EtOAc)純化，從而產生6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(330 mg,13%)。MS(EI/CI)m/z：337.1[M+H]。
步驟2 6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲酸乙酯(530 mg,1.57 mmol)之溶液中添加存於MeOH中之7N氨(16.9 mL,118 mmol)。 將混合物於40℃下攪拌18 h，此後移除溶劑，從而產生灰白色固體狀6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(470 mg,97%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 11.57(s,1 H),9.08(s,1 H),8.17(s,1 H),7.58(t,J=7.8 Hz,1 H),6.50(d,J=7.3 Hz,1 H),6.44(d,J=8.0 Hz,1 H),5.69(s,1 H),5.23(m,1 H),1.47(d,J=6.3 Hz,6 H)。
步驟3 (3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸酯
向6-氯-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(270 mg，877 μmol，當量：1.00)存於NMP(3.51 mL)中之溶液中添加(3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(190 mg，877 μmol，當量：1.00)並將混合物加熱至140℃。經下一36 hr以12 h間隔添加額外三份胺。48 hr後，將混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用水及鹽水(2×)洗滌。將有機層濃縮至二氧化矽上並藉由層析(70%至100% EtOAc/己烷)純化成(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸酯(190 mg,44.4%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d 6)δ ppm 11.37(s,1 H),8.06(s,1 H),7.92(s,1 H),7.49(t,J=7.5 Hz,1 H),6.44(d,J=8.0 Hz,1 H),6.31(d,J=8.2 Hz,1 H),5.91(s,1 H),5.67(s,1 H),5.38(d,J=8.5 Hz,1 H),5.15(m,1 H),4.30 (m,1 H),4.05(s,1 H),4.00(d,J=12.5 Hz,1 H),3.90(d,J=12.3 Hz,1 H),3.68(d,J=11.3 Hz,1 H),3.61(t,J=10.8 Hz,1 H),2.27(s,1 H),1.79(m,1 H),1.44(m,15 H)。
步驟4 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒 -3-甲醯胺
向(3R,4R)-4-(6-胺甲醯基-5-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-基胺基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸第三丁基酯(185 mg,379 μmol)存於二氯甲烷(5.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(865 mg,585 μL,7.59 mmol)並將混合物於r.t.下攪拌16 h。將混合物用25% NH4OH水溶液、二氯甲烷及水稀釋。分離有機相並用水(2×)洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，3%至10%之存於二氯甲烷中之99.5：0.5甲醇：NH4OH溶液)純化，從而產生灰白色固體狀6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺(68 mg,176 μmol,46%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.56(s,1 H),8.38(s,1 H),7.62(m,3 H),6.76(d,J=7.7 Hz,1 H),6.54(d,J=7.8 Hz,1 H),6.35(d,J=8.2 Hz,1 H),5.18(m,1 H),4.07(br.s,1 H),3.80(d,J=11.3 Hz,1 H),3.67(dd,J=11.6,3.8 Hz,1 H),3.50(dd,J=11.9.2.3 Hz,1 H),3.39(m,2 H),2.96(s,1 H),1.78(m,1 H),1.68(m,2 H),1.33 (dd,J=6.3,1.7 Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：388.3[M+H]。
生物實例 SYK分析資訊 脾酪胺酸激酶(SYK)抑制之IC 50 之測定：
SYK激酶分析係適於96孔板格式之標準激酶分析。此分析係於96孔格式中利用代表10自然對數對半(half log)稀釋液之8個試樣及40 μL反應體積實施以測定IC50。該分析量測經放射標記之33P γATP納入至源自天然磷酸受體共有序列(生物素-11aa DY*E)之N-末端生物素化肽受質的納入。在利用EDTA終止反應及添加鏈黴抗生物素塗佈之珠粒時檢測磷酸化產物。上表II中為代表性結果。
分析板：96孔MultiScreen 0.65 μm濾板(Millipore目錄號：MADVNOB10)
鏈黴抗生物素塗佈之珠粒：鏈黴抗生物素Sepharose TM，懸浮液5.0 mL，存於稀釋之50 mM EDTA/PBS(1：100)中，(Amersham，目錄號：17-5113-01)
化合物：10 mM，存於100%二甲基亞碸(DMSO)中，最終濃度：化合物0.003-100 μM，存於10% DMSO中
酶：藉由蛋白酪胺酸磷酸酶PTP1B去磷酸化之重組人類全長SYK蛋白(Invitrogen目錄號：PV4089)，工作溶液8.89 nM，最終濃度0.004 μM。
肽1：生物素化肽係源自天然磷酸受體共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，來自QCB之特殊訂貨，儲備溶液20 mM，最終濃度：10 μM。
ATP：腺苷-5'-三磷酸酯20 mM，(ROCHE目錄號：93202720)，最終濃度：20 μM
緩衝液：HEPES：2-羥基乙基六氫吡-2-乙烷磺酸(Sigma，目錄 號：H-3375)，最終濃度：50 mM HEPES pH 7.5
BSA：牛血清白蛋白部分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目錄號9100221)，稀釋至0.1%之最終濃度
EDTA：EDTA儲備溶液500 mM，(GIBCO，目錄號：15575-038)，最終濃度：0.1 mM
DTT：1,4-二硫蘇糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：197777)，最終濃度：1 mM
MgCl2×6H2O：MERCK，目錄號：105833.1000，最終濃度：10 mM
分析稀釋緩衝液(ADB)：50 mM HEPES、0.1 mM EGTA、0.1 mM 釩酸Na、0.1 mM β-甘油磷酸酯、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.1% BSA，pH 7.5
珠粒洗滌緩衝液：10 g/L PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)，具有2M NaCl+1%磷酸。
實驗方法：
在20 μL體積中，將18 μL重組人類全長SYK[8.89 nM]與2 μL 10×濃度之測試化合物[通常100 μM-0.003 μM]於[10%]DMSO中混合並於RT下將混合物培育15 min。
藉由添加20 μL含有生物素-肽受質[20 μM]、ATP[40 μM]及33PγATP[2μCi/rxn]之2×受質混合劑起始激酶反應。於RT下培育30 min後，藉由將25 μL反應試樣轉移至含有100 μL 5 mM EDTA及存於PBS中之10%鏈黴抗生物素塗佈之珠粒的96孔0.65 μm Millipore MADVNOB膜/板終止反應。
在真空下用3×250 μL 2M NaCl、2×250 μL 2M NaCl+1%磷酸及1×250 μL H2O洗滌未結合放射性核苷酸。在最後洗滌後，將膜/板轉移至轉接器板，於60℃下加熱乾燥1小時min，且向每孔中添加60 μL 振盪混合劑並在頂部計數器中對放射活性之量進行計數。
抑制百分比係基於未抑制酶比率計算：抑制%=(1-((測試-陽性對照)/(陰性對照-陽性對照)))* 100
使用非線性曲線擬合利用XLfit軟體(ID Business Solution有限公司，Guilford,Surrey,UK)計算IC50。
出於清楚及理解之目的，上述發明已由圖解及實例之形式十分詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利範圍之範疇內進行改變及修改。因此，應瞭解，上文說明意欲具有闡釋性而非具有限制性。因此，本發明之範疇不應參照上文說明來確定，而是應參照以下隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容範疇來確定。
本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之全文出於所有目的均以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一單個專利、專利申請案或公開案如此逐個指明。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， 其中：A係環烷基或雜環烷基；每一X獨立地係胺基、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低碳數烷基、羥基低碳數烷基或羥基低碳數烷基胺基；每一R獨立地係H或R'；每一R'獨立地係低碳數烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、雜芳基低碳數烷基或二環雜芳基，其視情況經一或多個R"取代；每一R"獨立地係羥基、低碳數烷基醯胺基、羧基、側氧基、低碳數烷氧基、低碳數烷基胺基或低碳數二烷基胺基；m係0、1或2；B係苯基，或單環或二環雜芳基；每一Y獨立地係鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、雜芳基、低碳數烷基磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環烷基；且n係0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中B係吡啶基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A係環己基或四氫吡喃基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中m係1。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中X係胺基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中n係1。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中Y係低碳數烷基、環烷基、雜芳基或低碳數烷基磺醯基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中Y係低碳數烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中n係2。
  10. 如請求項9之化合物，其中一個Y係低碳數烷基且另一者係鹵基或低碳數烷基。
  11. 如請求項1之化合物，其中B係吡咯并[2,3-b]吡啶基或吡唑基。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-(順式-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-對甲苯基胺基-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-異丙基-吡啶-2-基胺基)- 嗒-3-甲酸醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-環丙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-乙基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5-氯-6-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-(環己基胺基)-4-(6-環丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺； 6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-環丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基胺基)嗒-3-甲醯胺；4-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基-四氫-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲基-吡啶-2-基胺基)-嗒-3-甲酸醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(3,5-二甲基苯基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-第三丁基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；4-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)嗒-3-甲醯胺； 6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-異丙基-4-甲基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((1R,2S)-2-胺基環己基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(4-甲基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-氟-6-異丙基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺；及6-((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-(6-異丙氧基吡啶-2-基胺基)嗒-3-甲醯胺。
  13. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療發炎或自體免疫病況之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該藥劑係與選自以下之額外治療劑一起投與：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療發炎病況之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之抗發炎化合物共投與給有需要之患者。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療免疫病症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之免疫抑制化合物共投與給有需要之患者。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含選自以下之額外治療劑：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
  19. 如請求項1或2之化合物，其用於治療包括以下之免疫病症：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病。
  20. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療包括以下之免疫病症的藥劑：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病。
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