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MX2014008158A - Compuestos de piridazina-amida. - Google Patents

Compuestos de piridazina-amida.

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MX2014008158A
MX2014008158A MX2014008158A MX2014008158A MX2014008158A MX 2014008158 A MX2014008158 A MX 2014008158A MX 2014008158 A MX2014008158 A MX 2014008158A MX 2014008158 A MX2014008158 A MX 2014008158A MX 2014008158 A MX2014008158 A MX 2014008158A
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MX
Mexico
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ylamino
pyridazine
pyridin
carboxamide
amino
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Application number
MX2014008158A
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English (en)
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MX352928B (es
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Michael Soth
Johannes Cornelius Hermann
Fernando Padilla
Joshua Kennedy-Smith
Matthew C Lucas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2014008158A publication Critical patent/MX2014008158A/es
Publication of MX352928B publication Critical patent/MX352928B/es

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de triazolopiridina de la fórmula I: (ver Fórmula) en la que todos los sustituyentes variables tienen los significados aquí definidos, dichos compuestos son inhibidores de la SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDAZINA-AMIDA Las proteína-quinasas constituyen uno de los grupos más amplios de enzimas humanas que regulan muchos procesos de señalización, que consisten en insertar restos fosfato en las proteínas; en particular, las tirosina-quinasas fosforilan proteínas sobre el resto alcohol de la tirosina. El grupo de las tirosina-quinasas incluyen componentes que controlan el crecimiento, la migración y la diferenciación celulares. Una actividad anómala de la quinasa puede provocar un gran número de enfermedades humanas, incluidos el cáncer, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que las proteína-quinasas son reguladores clave de la señalización celular, constituyen un medio para modular la función celular con in-hibidores de molécula pequeña de la actividad de las quinasas y, por ello, se toman como dianas del diseño farmacológico. Además, del tratamiento de procesos patológicos mediados por quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasa son también útiles para investigar los procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.
La quinasa SYK ( tirosina-quinasa del bazo) es una tiro-sina-quinasa sin receptor que es esencial para la activación de las células B mediante la señalización BCR. La SYK se activa después de unirse a una BCR fosforilada y, de este modo, inicia acontecimientos tempranos de señalización después de la activación por la BCR. Los ratones deficientes en SYK pre-sentan un bloqueo temprano del desarrollo de las células B . Por lo tanto, se ha propuesto la inhibición de la actividad enzimática de la SYK como tratamiento de la enfermedad auto-inmune, a pesar de sus efectos en la producción de autoanti-cuerpos .
Además del rol de la SYK en la señalización BCR y la activación de las células B, desempeña también un papel clave en la desgranulación de mastocitos mediada por el FcsRI y en la activación de eosinófilos. La SYK interviene, pues, en los trastornos alérgicos, incluido el asma. La SYK se une a las cadenas gamma fosforiladas del FcsRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización en sentido descendente (downstream) . Los mastocitos deficientes en SYK manifiestan una desgranulación defectuosa, secreción de ácido araquidóni-co y citoquinas . Esto se ha puesto también de manifiesto en agentes farmacológicos que inhiben la actividad de la SYK en los mastocitos. Por tratamiento con oligonucleótidos antisentido de la SYK se inhibe la infiltración inducida por an-tígeno de eosinófilos y neutrófilos en un modelo animal de asma. Los eosinófilos deficientes en SYK presentan también una activación desequilibrada como respuesta a la estimulación del FceR. Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de la SYK serán útiles para el tratamiento de enferme-dades inflamatorias inducidas por alergia, incluido el asma.
En vista de los números estados patológicos contemplados como beneficiarios del tratamiento que implica la modulación de los mecanismos de la SYK, resulta evidente enseguida que los nuevos compuestos, que modulan los mecanismos de la SYK y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a un gran número de pacientes. Aquí se proporcionan los nuevos compuestos para el uso en el tratamiento de estados patológicos, en los que se atacan los mecanismos de las SYK o se inhiben las quinasas SYK.
Esta solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I . la que : es cicloalquilo o heterocicloalquilo cada X es con independencia amino, C(=0)NHR, C(=0)R, C(=0)OR, OR, NHC(=0)R, CH2NHR, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o hidroxi (alquilo inferior) amino; cada R es con independencia H o R' ; cada R' es con independencia alquilo inferior, heterocicloal- quilo, fenilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroarilo biclclico opcxonalmente sustituido por uno o más R' ' ; cada R' ' es con independencia hidroxi, (alquilo inferior) - amido, carboxi, oxo, alcoxi inferior, (alquilo inferior) - amino o di (alquilo inferior) -amino; m es el número 0 , 1 ó 2 ; B es fenilo o heteroarilo monocxclico o bicíclico; cada Y es con independencia halógeno, alquilo inferior, alco- xi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, (alquilo inferior) -sulfonilo, cicloal- quilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y n es el número 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica, que contiene el compuesto de la fórmula I, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
Definiciones Los artículos "un" o "una" referidos a una entidad se emplean aquí para indicar una o más entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos, pero por lo menos un compuesto. Por tanto los términos "uno" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.
La expresión "tiene el significado definido anteriormente" indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en el resumen de la invención o en la reivindicación más amplia. En todas las formas de ejecución que se presentan a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes y no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia indicada en el resumen de la invención.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitoria, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales .
Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explí-citamente otra cosa, la conjunción "o" se emplea en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "el uno, o el otro" .
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con inde-pendencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en el que R" aparece dos veces y se define como "con independencia carbono o nitrógeno", los dos R" pueden ser carbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno .
Si cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que represente y describa a los com- puestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si ta-les compuestos dan lugar a compuestos estables .
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o w " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4 en el que R4 = *—<] o 4-<] ^> MeC(=0)0—<] Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de dicho anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
El término "enlace opcional" indica que el enlace puede estar presente o no y que en la descripción se incluyen los enlaces sencillos, dobles y triples. Si un sustituyente se dice que es un "enlace" o está "ausente", entonces los átomos unidos a los sustituyentes estarán unidos directamente.
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo exten-diendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 %.
Ciertos compuestos pueden presentar tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles . Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace cova-lente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautóme-ro individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos al- dehídos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehí-do, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- -C(-OH)=N-) y amidina ( -C (= R) -NH- -» -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y hetero-ciclilo y la presente invención abarca todas las formas tau-tómeras de estos compuestos.
Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman & Gilman: The Pharmacolo-gical Basis of Therapeutics , 10a ed. , McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la pre-senté invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos idóneos, que los expertos ya conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.
Las definiciones aquí descritas pueden completarse para formar combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquil-heterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidro-xialquilo" , esto se efectúa para indicar un resto alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyen-tes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Así p.ej. "fenilalquilo" indica un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilamino-alquilo" es un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquila-mino. "Hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxi-propilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" define un subgrupo de restos he-teroalquilo que se definen a continuación. El término - (ar) alquilo indica un alquilo sin sustituir o un resto aral- quilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo indica un resto arilo o un resto heteroarilo.
El término "espirocicloalquilo" se emplea aquí para indicar un resto cicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el espiro [3.3] heptano. El término "espiroheterocicloalquilo" se emplea aquí para indicar un heterocicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el 2,6-diaza espiro [3.3] heptano .
Tal como se emplea aquí, el término "acilo" indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o al-quilo inferior, aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término "alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es alquilo aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término acilo Ci-6 indica un resto -C(=0)R, que tiene 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "arilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es un resto arilo; tal como se emplea aquí, el término "benzoílo" indica un resto "arilcarbonilo" , en el que R es fenilo.
El término "éster" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula C(=0)OR, en la que R es alquilo inferior, aquí definido .
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci_i0" indica un resto alquilo formado por 1-10 carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo des-pués de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidro-xialquilo" , esto indica que un resto alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, p.ej., "fenilalquilo" indica un resto R' R" - , en el que R' es un resto fenilo y R" es un resto alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalquilo se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "arilal-quilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un resto arilo. Los términos "hetarilalquilo" o "hetaralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un resto arilo o un heteroarilo.
Tal como se emplea aquí, el término "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" indica un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de halógeno.
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" o "al-quilenilo" indica un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej., -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un resto alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etil-butileno.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi Ci-i0" indica un resto -O-alqui-lo, en el que alquilo es alquilo Ci-i0.
El término "PCy3" indica una fosfina trisustituida con tres restos cíclicos.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" indican un grupo alcoxi inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" indica un resto alquilo, ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" se emplean aquí para indicar un grupo de la fórmula -S(=0)2R, en la que R es alquilo o arilo, y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos. El término "heteroalquilsulfoni-lo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula -S(=0)2R, en la que R es "heteroalquilo" aquí definido.
Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonil-amino" se emplean aquí para indicar un grupo de la fórmula - R'S(=0)2R/ en la que R es alquilo o arilo, R' es hidrógeno o alquilo Ci-3, y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos .
Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, p.ej. el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo C3-7" indica un cicloalquilo formado por 3-7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término "carboxi-alquilo" se emplea aquí para indicar un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo carboxilo, dando por supuesto que la unión al resto heteroalquilo se realiza a través de un átomo de carbono. El término "carboxi" o "carboxilo" indica un grupo -C02H.
Tal como se emplea aquí, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" indica un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo está situado en un anillo aromático o par-cialmente insaturado. Los expertos en la materia ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menos acentuado que sus homólogos formados exclusivamente por átomos de carbono. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen a los heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, que incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 5 , 6-dihidro-4H- [1 , 3] -oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolini-lo, tiadiazolilo y oxadiazolinilo, que pueden estar opcional-mente sustituidos por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alco-xi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloal-quilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquil-carbonilamino y arilcarbonilamino . Los ejemplos de restos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo, iso-quinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, ben-cisoxazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro- [1, 6] naftiridinilo y bencisotiazolilo. Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en cual- quier anillo, sin embargo, la unión se realizará en el anillo que contiene un heteroátomo.
Tal como se emplea aquí, el término "heterociclilo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclo" indica un resto cíclico saturado monovalente, que consta de uno o más anillo, con preferencia uno o dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos al anillo (elegidos entre N, O y S(0)o-2) » y que puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alco-xicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfo-nilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfo-nilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino-carbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y las formas iónicas de los mismos, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidi-nilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidi-nilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo, así como las formas iónicas de los mismos. Los restos pueden ser también bicíclicos, por ejemplo el 3 , 8 -diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2,5-diaza-biciclo [2.2.2] octano u octahidro-pirazino [2 , 1-c] [1 , 4] oxazina .
Inhibidores de la SYK La fórmula I, representada por: incluye también a las fórmulas que tienen los siguientes ordenamientos de resonancia en el anillo de la piridazina: La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I en la que : A es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X es con independencia amino, C(=0)NHR, C(=0)R, C(=0)OR, OR, NHC(=0)R, CH2NHR, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o hidroxi (alquilo inferior) amino; cada R es con independencia H o Recada R' es con independencia alquilo inferior, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ; cada R' ' es con independencia hidroxi, (alquilo inferior) - amido, carboxi, oxo, alcoxi inferior, (alquilo inferior) - amino o di (alquilo inferior) -amino; m es el número 0, 1 ó 2; B es fenilo o heteroarilo monocíclico o biciclico; cada Y es con independencia halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo infe- rior, heteroarilo, (alquilo inferior) -sulfonilo, cicloal- quilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y n es el número 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que B es piridilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo o tetrahidropiranilo y B es piri-dilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo y B es piridilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo y B es piridilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que m es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo y m es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo y m es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X es amino.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo, m es el número 1 y X es amino.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo, m es el número 1 y X es amino.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que n es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino y n es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino y n es el número 1.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que cada Y es con independencia halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, (alquilo inferior) -sulfonilo, cicloalquilo o heteroarilo, La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y es alquilo inferior, cicloalquilo, heteroarilo o (alquilo inferior) -sulfonilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 1 e Y es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 1 e Y es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que n es el número 2.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino y n es el número 2.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino y n es el número 2.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que una Y es alquilo inferior y la otra es halógeno o alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 2, una Y es alquilo inferior y la otra es halógeno o alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tetrahidropiranilo, B es piridilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 2, una Y es alquilo inferior y la otra es halógeno o alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que B es pirrólo [2 , 3-b] piridinilo o pirazolilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que B es pirrólo [2 , 3-b] piridinilo .
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que B es pirazolilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es pirrólo [2 , 3 -b] piridinilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 1 e Y es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es ciclohexilo, B es pirazolilo, m es el número 1, X es amino, n es el número 1 e Y es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto elegido entre el grupo formado por: amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2 -ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3 -amino-tetrahidro-piran-4 -il-amino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico,-amida del ácido 6- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-metano-sulfonil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-isopropil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4-il-amino) -4- (5 , 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico,-amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2 -amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-6-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-fluor-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico amida del ácido 6- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-cloro-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; 2 , 2, 2-trifluoracetato de la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil-amino) -4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- (ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (1-metil-lH-benzo [d] -imidazol-4 -ilamino) piridazina-3-carboxamida; 4- (6- (2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6 , 7-dihidro-5H-ciclo-penta [b] piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-propilpiridin-2-il-amino)piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4-il-amino) -4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-etoxipiridin-2-il-amino) iridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-metoxi-6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 4- (6- (lH-pirazol-l-il) iridin-2-ilamino) -6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-4-met.il-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-cianopropan-2-il) -piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-iso-propil-6-metoxipiridin-2- ilamino) piridazina-3-carboxamida; y 6- ( (3R, 4R) -3 -arainotetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -4- (6-iso-propoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona el método anterior que consis-te, además, en administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferati-vo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunode-ficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que consiste en administrar a un paciente que lo necesi-te una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
La solicitud proporciona la composición anterior, que además del compuesto de la fórmula I contiene un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamato-rio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno asociado con la SYK.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis reumatoide .
La solicitud proporciona un compuesto o un método aquí descrito.
En la siguiente tabla se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y représentativos de la misma.
En general, en esta solicitud se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein o el programa Struct=Name, una aplicación de CambridgeSoft , para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, p.ej. con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos zolopiridina de la fórmula genérica I .
Tabla I - - 6-(( 1 R,2 S)-2-aminociclohexilamino)-4 (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino)-piridazina-3 -carboxamida 6-(( 1 R,2 S)-2-aminociclohexilamino)-4 (6-(2-cianopropan-2-il)piridin-2-il-amino)piridazina-3 -carboxamida 6-(( 1 R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4 (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il-amino)piridazina-3 -carboxamida Síntesis Esquema general Los compuestos de la fórmula genérica I en la que : A es cicloalquilo o heterocicloalquilo cada X es con independencia amino, C(=0)NHR, C(=0)R, C(=0)OR, OR, NHC(=0)R, CH2NHR, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o hidroxi (alquilo inferior) amino; cada R es con independencia H o Recada R' es con independencia alquilo inferior, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroarilo bicíclico opcionaltnente sustituido por uno o más R' ' ; cada R' ' es con independencia hidroxi, (alquilo inferior) - amido, carboxi, oxo, alcoxi inferior, (alquilo inferior) - amino o di (alquilo inferior) -amino; m es el número 0, 1 ó 2; B es heteroarilo; cada Y es con independencia halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo infe- rior, heteroarilo, (alquilo inferior) -sulfonilo o hetero- cicloalquilo; y n es el número 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden sin-tetizarse con arreglo al siguiente esquema general: en el que Y tiene el significado definido anteriormente, Q puede ser CH o N, Z puede ser CH2 u 0 y R1 puede ser alquilo inferior.
Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cáp-sulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mejorador de la penetración) , bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vias de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse con arreglo a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo .
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de suposi-torios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral . Una preparación típica contiene del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) · El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos .
El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para fabricar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido, y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo, que está ausente de la forma no sal y puede afectar de modo positivo la farmacodinámica del ingrediente activo en lo que respecta a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvi-co, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobenceno-sulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-tolueno-sulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butil-acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutá-mico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alca-lino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dieta-nol-amina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares .
Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas huecas) , supositorios y granulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como dilu-yentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las ta-bletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del principio activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edul-corantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también idóneas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líqui- da, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inme-diatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa só-dica y otros agentes de suspensión ya conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej . por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilen-glicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el pro-pilenglicol, el polietilenglicol , los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej . oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos . Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes . Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejem-pío gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios . En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes que en la técnica se conocen como idóneos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspen- siones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuen-tagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración in-tranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o me-nos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la leciti-na. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvu- la calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, p.ej una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejem-pío hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que se admi-nistrará el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden for-mularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel . El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos en-capsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, di-luyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. . Martin, Mack Publishing Company, 19a edi-ción, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente in-vención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para redu-cir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal al día en régimen de mono-terapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0,1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1,0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0,7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin reali-zar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiades del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en viales. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o puede ser el número apropiado de una cualquiera de estas en forma envasa-da.
Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para la administración por varias vías se formulan del modo descrito en las tablas siguientes. "Ingrediente activo" o "principio activo" empleado en las tablas indica uno o más compuestos de la fórmula I .
Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; el contenido de una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total.
Composición para la administración oral disolvente, por ejemplo el metanol . Después se seca la formulación y se prensa en forma de tabletas (que contiene aprox. 20 mg del principio activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas .
Composición la administración oral Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral .
Formulación parenteral Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyectables. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. Se completa la solución hasta el peso deseado con el resto de agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 mieras y se envasa en condiciones estériles .
Formulación de supositorio Se funden los ingredientes a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya capacidad total es de 2,5 g .
Formulación tópica Se mezclan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación aprox. a 60 °C. Después se añade una cantidad suficiente de agua aprox. a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar los 100 g.
Formulaciones de nebulización nasal Se preparan varias suspensiones acuosas que contienen del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo en forma de formulaciones de nebulización nasal. Estas formulaciones con-tienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba pulverizadora calibrada, que entre-gue por ejemplo de 50 a 100 microlitos de formulación por actuación. Un régimen de dosificación típico consiste en un número de 2-4 nebulizaciones cada 4-12 h.
Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos aquí descritos son inhibidores de quina-sas, en particular inhibidores de la SYK. Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades que respondan a la inhibición de la quinasa en cuestión, incluidas las enfermedades que pueden tratarse por inhibición de la SYK y/o inhibición de la proliferación de las células B, en mamíferos. Sin abonarse a ninguna teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con la SYK se traduce en la inhibición de la actividad de la SYK y de ahí deriva la utilidad farmacéutica de estos compuestos. La invención incluye, por tanto, un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano, que tenga una enfermedad que pueda responder a la inhibición de la actividad de la SYK, y/o para inhibir la proliferación de células B, que con-siste en administrar al mamífero que sufre tal enfermedad una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto químico aquí descrito. La concentración eficaz puede determinarse experi-mentalmente, por ejemplo ensayando la concentración del compuesto en la sangre o, teóricamente, calculando la biodispo-nibilidad. Además de la SYK, otras quinasas que pueden afectarse incluyen, pero no se limitan a: otras tirosina-quinasas y serina/treonina-quinasas .
Las quinasas desempeñan papeles importantes en los mecanismos de señalización que controlan los procesos celulares fundamentales, como son la proliferación, diferenciación y muerte (apóptosis) . Una actividad anormal de quinasa interviene en un amplio abanico de enfermedades, incluidos los cánceres múltiples, las enfermedades autoinmunes y/o inflama- torias y las reacciones inflamatorias agudas. El rol versátil de las quinasas en los mecanismos clave de señalización celular proporciona una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos que se dirigen contra las dianas de las quinasas y los mecanismos de señalización.
La solicitud proporciona un método de tratamiento de un estado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona el método anterior que consiste, además, en administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferati-vo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tra-tar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunode-ficiencia .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que consiste en administrar a un paciente que lo necesi-te una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de la fórmula I .
La solicitud proporciona un método para tratar un trastorno inmune que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupresor en combinación con el compuesto de la fórmula I .
EJEMPLOS Abreviaturas Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: ace-tilo (Ac) , azo-bisisobutirilonitrilo (AIBN) , atmósferas (atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , 2, 2' -bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro del Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1 , 4-diazabiciclo- [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibenci-lidenoacetona (dba) , 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] -???-5-eno (DBN) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?' -diciclohexil-carbodiimida (DCC) , 1, 2 -dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) , azodi-carboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) , hidruro de di-iso-butil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-isopropiletilamina (DIPEA) , N, N-dimetil-aceta-mida (DMA) , 4-N,N-dimetilamino-piridina (DMAP) , N,N-dimetil-formamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1,1' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1, 1' -bis- (difenilfosfino) ferro-ceno (dppf) , clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidro-quinolina (EEDQ) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , eta-nol (EtOH) , 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , éter de etilo e isopropilo (EtOiPr) , hexafluorfosf to de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta e icacia (HPLC) , isopropanol (IPA) , cloruro de isopropilmag-nesio (iPrMgCl) , hexametil-disilazano (HMDS) , cromatografía de líquidos + espectrometría de masas (CL-EM) , hexametil-disilazano de litio (LiHMDS) , ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) , metanol ( eOH) , punto de fusión (p.f.), eS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y t-butilo (MTBE) , metil-tetrahidrofurano (MeTHF) , N-bromo-succinimida (NBS) , n-butil-litio (nBuLi) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona ( MP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicloro- ( (bis-difenilfosfino) ferrocenil) aladio (II) (Pd(dppf) Cl2) , acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), tris(di-bencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), dicromato de pi- ridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , 1,2,3,4,5-pentafenil-l' - (di-tert-butilfosfino) ferroceno (Q-Phos) , temperatura ambiente (RT o t.amb.), sec-butil-litio (sBuLi) , tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , fluoruro de te-tra-n-butil-amonio (TBAF) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina-l-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3SO2- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , 1, 1' -bis-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , trimetil-sililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (U CA) . La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a un resto alquilo (J. Rigaudy y D.P. Kles-ney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Condiciones generales A menos que se defina de otro modo, todas las temperaturas, incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.), se indican en grado centígrados (°C) . Se podrá apreciar que la reacción, que genera el producto indicado y/o deseado, no necesariamente es el resultado de la combinación de los dos reactivos que se mezclan inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios, que se generan en la mezcla que finalmente da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. Las abreviaturas anteriores pueden utilizarse en las obtenciones y ejemplos. Todos los nombres se generan empleando el programa Autonom o ChemDraw.
Las siguientes obtenciones y ejemplos se facilitan para que los expertos puedan entender y practicar con mayor facilidad la presente invención. No deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Se agita a 150°C durante 15 h una mezcla de la 6-cloro-4- (6-metilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (0,0996 g, 0,378 mmoles) , la N-metilpirrolidinona (2 mi) y la cis-ciclohexano-1, 2 -diamina racémica (0,270 mi, 2,29 mmoles), después se concentra, formándose un aceite anaranjado oscuro. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una mezcla 20:1 de metano1 : NH4OH del 0 al 10% en diclorómetaño) se genera un sólido anaranjado. Se tritura el sólido con una mezcla de metanol (1 mi) y éter de dietilo (10 mi) , se filtra y se seca, obteniéndose la amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (0,041 g, 32 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1,33 (d, J = 9,06 Hz, 2 H) , 1,47-1,79 (m, 6 H) , 2,13 (ancha s, 2 H) , 3,16 (d, J = 3,02 Hz, 1 H) , 3,89 (ancha s, 1 H) , 6,74 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) , 6,79-6,89 (m, 2 H) , 7,52-7,67 (m, 2 H) , 8,09 (s, 1 H) , 8,35 (ancha s, 1 H) , 11,59 (s, 1 H) (pico del grupo piridil-metilo, 3 H, que se supone que coincide con el pico del disolvente DMSO) . EM (EI/CI) m/z: 342 [M + H] .
Ejemplo 2 amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se agita a 150 °C durante 19 h una mezcla de la 6-cloro-4- (6-etilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (0,0448 g, 0,161 mmoles) , la N-metilpirrolidinona (1 mi) y la cis-ciclohexano-1, 2 -diamina racémica (0,115 ral, 0,977 mmoles), se enfría y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una mezcla 20:1 de metanol: NH4OH del 0 al 10% en diclorometano) , formándose un sólido amarillo. Se tritura este sólido con éter de dietilo (5 mi) , se filtra y se seca, obteniéndose el ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico racémico (0,0264 g, 46 %) en forma de sólido blanco mate. R -H1 (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1,26 (t, J = 7,55 Hz, 5 H) , 1,43-1,79 (m, 8 H) , 2,74 (q, J = 7,43 Hz, 2 H) , 3,11 (ancha s, 1 H) , 3,78 (ancha s, 1 H) , 6,71-6,81 (m, 2 H) , 6,85 (d, J = 7,55 Hz, 1 H) , 7,55-7,68 (m, 2 H) , 8,07 (s, 1 H) , 8,36 (ancha s, 1 H) , 11,65 (s, 1 H) . EM (EI/CI) m/z: 356 [M + H] .
Ejemplo 3 amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4-ilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Paso 1 Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (150 mg, 0,57 mmoles) y el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (185 mg, 0,85 mmoles) en 1,4-dioxano (2,8 ml) y N, -diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 150 °C durante 4 d. Se añade en cuatro porciones más cantidad del (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0,23 mmoles) y de la N, -diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,23 mmoles) (cada 36 h durante 144 h) . Se enfria la mezcla y se le añaden agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Después de la concentración, se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 7 % en diclorometano) , obteniéndose el { (3R, 4R) -4- [6-carbamoil-5- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -tetrahidro-piran-3-il} -carbamato de tert-butilo (60 mg, 18 %) en forma de residuo amorfo transparente. Tiene una pureza del 83 % y se emplea directamente sin más purificación. EM (El/CI) m/z: 444 [M + H] .
Paso 2 Se disuelve el (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (6-metil-piridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -ilcarbamato de tert-butilo (60 mg, pureza del 83%, 0,112 inmoles) en diclorometano (0,85 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracético (0,35 mi, 4,49 mmoles) y se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Pasadas 3 h se concentra la mezcla con vacío y se le añaden agua, una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se añade cloruro sódico a la fase acuosa y se sigue extrayendo con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 10 % en diclorometano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (3R, R) -3-amino-tetrahidropiran-4-ilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (11 mg, 28 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (300 MHz , DMSO-d6) d ppm = 11,61 (s, 1 H) 8,39 (ancha s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,65 (ancha s, 1 H) 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,75 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 4,10 (ancha s, 1 H) 3,79-3,89 (m, 1 H) 3,66-3,75 (m, 1 H) 3,49-3,57 (m, 1 H) 3,37-3,47 (m, 1 H) 3,00-3,08 (m, 1 H) 1,94-2,12 (m, 1 H) 1,76-1,92 (m, 1 H) 1,63-1,73 (m, 1 H) . EM (EI/CI) m/z: 344 [M + H] .
Ejemplo 4 amida del ácido 6- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 Se mezclan y se agitan a 130°C durante 16 h la 6- (di-tert-butiloxicarbonil-amino) -2-bromopiridina (1,26 g, 3,4 mmoles) , cobre en polvo (1,29 g, 6,75 mmoles) , el 1H-1,2,3-triazol (4,66 g, 67,5 mmoles) y el hidróxido potásico (0,38 g, 6,75 mmoles) . Se enfría la mezcla, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica dos veces por cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 7 % en diclorometano) y después (gel de sílice, acetato de etilo del 25 al 100 % en hexanos) , obteniéndose en primer lugar la 6- [1, 2 , 3] triazol-l-il-piridin-2-ilamina (203 mg, 37%) en forma de sólido blanco y después la 6- [1, 2 , 3] triazol-2-il-piridin-2-ilamina (219 mg, 40 %) en forma de sólido blanco. 6- [1, 2, 3] triazol-l-il-piridin-2-il-amina: RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8,49 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,60-7,68 (m, 1 H) 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ; EM (EI/CI) m/z: 162 [M + H] ; 6- [1 , 2 , 3] triazol-2 -il-piridin-2 -il-amina: RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 7,86 (s, 2 H) 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ; EM (El/CI) m/z: 162 [M + H] .
Paso 2 Se disuelven el 4 , 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,905 mmoles) y la 6- [1, 2 , 3] triazol-l-il-piridin-2-ilamina (147 mg, 0,914 mmoles) en 1,4-dioxano (6 mi) y se purga la solución con argón. Se añaden el tris-(dibencilidenoacetona) dipaladio (83 mg, 0,09 mmoles) , el Xantphos (105 mg, 0,18 mmoles) y el carbonato de cesio (884 mg, 2,7 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 25 al 100 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (48 mg, 15 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 9,34-9,43 (m, 1 H) 8,54-8,57 (m, 1 H) 8,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,87-7,97 (m, 3 H) 7,60 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H) 4,55 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ; E (EI/CI) m/z: 346 [M + H] .
Paso 3 Se suspende el 6-cloro-4- (6- [1, 2, 3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (48 mg, 0,139 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (23 mi) . Pasadas 4 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (6- [1, 2, 3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (44 mg, 100%) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. EM (EI/CI) m/z : 317 [M + H] .
Paso 4 Se disuelve la amida del ácido 6-cloro-4- (6- [1, 2 , 3] -triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (44 mg, 0,139 mmoles) en N-metilpirrolidinona (0,9 mi). Se le añade la cis-ciclohexano-1, 2-diamina (95 mg, 0,834 mmoles) y se calienta la mezcla a 150 °C. Pasadas 16 h se enfría la mezcla y se concentra con vacío. Se diluye el residuo resultante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, hidróxido amónico : metanol : diclorometano de 0:0:10 a 0,1:1:10) se obtiene la amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (13 mg, 23 %) en forma de sólido marrón. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-ds) d ppm = 10,33 (s, 1 H) 9,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,84 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 8,16-8,26 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 0,8 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,51-7,57 (m, 1 H) 7,51-7,57 (m, 1 H) 7,43-7,50 ? 1 H) 3,60 (ancha s, 1 H) 2,96-3,03 (m, 1 H) 1,21-1,64 (m, H) ; EM (EI/CI) m/z: 395 [M + H] .
Ej emplo 5 amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil)piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de metilo Se introducen en un matraz el 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0,966 mmoles), la 5- (metil-sulfonil) piridina-2-amina (183 mg, 1,06 mmoles), el Pd2(dba)3 (88,5 mg, 0,097 mmoles), el xantphos (112 mg, 0,193 mmoles) y carbonato de cesio (944 mg, 2,9 mmoles). Se añade el 1,4-dioxano (6,0 mi) y se hace burbujear argón a través de la mezcla aplicando ultrasonidos sobre el matraz durante 5 min.
Se sella el matraz y se calienta a 100°C durante 1 h. Se enfría la mezcla, se filtra a través de Celite y se lava la torta del filtro con CH2C12. Se concentran los líquidos filtrados con vacío y se purifican por cromatografía (23 g de gel de sílice esférico 20-45 µp?, Versaflash Supelco, acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos, 30 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil) piridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxilato de metilo (62 mg, 19 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,18 (S, 1 H) 9,31 (s, 1 H) 8,98 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,84, 0,76 Hz, 1 H) 4,15 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 342,9 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil) piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida Se suspende el 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil) iridin- 2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de metilo (62 mg, 0,181 minóles) en amoníaco (7M en metanol, 3,94 g, 5 mi, 35,0 mmoles) . Se sella el reactor. Después de 18 h se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil) -piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (60 mg, 100 %) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3 6- (cis-2-aminociclohexilamino) -4- (5- (metilsulfonil) -piridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida Se calienta a 150°C una mezcla de la 6-cloro-4- (5- (metilsulfonil) piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (60 mg, 0,183 mmoles), la cis-ciclohexano-1, 2-diamina (125 mg, 1,1 mmoles) y la N-metil-2-pirrolidinona (2 mi). Pasadas 18 h se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío.
Por purificación mediante cromatografía (23 g de gel de sílice esférico 20-45 µp?, Versaflash Supelco, MeOH que contiene un 10 % de NH4OH del 0 al 5% en CH2C12, 20 min) se forma un residuo sólido. Se disuelve este residuo en MeOH y CH2C12 y se precipita por adición de ciclohexano . El sólido formado se separa por decantación de las aguas madres y se seca, obteniéndose la 6- (cis-2-aminociclohexilamino) -4- (5- (metil-sulfonil) iridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (19 mg, 45,6 pmoles, 25 %) en forma de sólido beige. RM -H1 (300 MHz , DMS0-de) d ppm = 12,21 (s, 1 H) 8,73 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,48 (ancha s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,12 (dd, J = 8,69, 2,64 Hz, 1 H) 7,75 (ancha s, 1 H) 7,14 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,06 (ancha s, 1 H) 3,26 (s, 3 H) 3,09 (ancha s, 1 H) 1,24-1,78 (m, 10 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 406 [M + H] .
Ejemplo 6 amida del ácido 6- ( (1R,2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxílico Paso 1 6-cloro-4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxilato de metilo Se disuelven el 4, 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0,966 mmoles) , la p-toluidina (104 mg, 0,966 mmoles) y la N,N-diisopropiletilamina (0,34 mi, 1,93 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2,4 mi) y se calientan a 110 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 50 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxilato de metilo (214 mg, 79 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (300 Hz, cloroformo-d) d ppm = 9,61 (ancha s, 1 H) 7,23-7,32 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 278 [M + H] .
Paso 2 amida del ácido 6-cloro-4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxílico Se suspende el 6-cloro-4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxilato de metilo (210 mg, 0,756 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (7 mi) . Pasadas 3,5 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la amida del ácido 6-cloró4- (6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (199 mg, 100%) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. EM (EI/CI) m/z: 263 [M + H] .
Paso 3 [ (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5-p-tolilamino-piridazin-3-il-amino) -ciclohexil] -carbamato de tert-butilo Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4-p-tolilamino-piridazina-3 -carboxílico (199 mg, 0,758 mmoles) y el (1S,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (325 mg, 1,52 mmo-les) en N-metilpirrolidinona (4,7 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 150 "C durante 16 h, se le añade más cantidad de (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (550 mg, 2,57 mmoles en total) en tres porciones a lo largo de 6 d. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el [ (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5-p-tolilamino-piridazin-3-ilamino) -ciclohexil] -carbamato de tert-butilo (26 mg, 8 %) en forma de residuo amorfo de color ligeramente marrón. CL-EM (EI/CI) m/z: 441 [M + H] .
Paso 4 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxílico Se disuelve el [ (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5-p-tolilamino-piridazin-3-ilamino) -ciclohexil] -carbamato de tert-butilo (26 mg, 0,059 mmoles) en diclorometano (0,6 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracético (0,27 mi, 3,54 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25 °C. Pasadas 4 h se enfría la mezcla en un baño de hielo y se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una solución 0,1:0,01 de metanol :NHOH del 0 al 80 % de en diclorometano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4 -p-tolilamino-piridazina-3 -carboxílico (15 mg, 72 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (300 MHz, DMS0-d6) d ppm = 10,30 (s, 1 H) 8,20-8,30 (m, 1 H) 7,44-7,55 (m, 1 H) 7,17-7,27 (m, 2 H) 7,07-7,17 (m, 2 H) 6,59 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 6,33 (s, 1 H) 3,95-4,09 (m, 1 H) 2,93-3,06 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,19-1,68 (m, 9 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 341 [M + H] .
Ej emplo 7 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-isopropil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de metilo Se calienta a 140 °C durante 21 h una solución agitada del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (255 mg, 1,23 mmoles) y la 6-isopropilpiridina-2-amina (252 mg, 1,85 mmoles) en acetonitrilo (8,0 mi). Después se enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, 20-45 µ?t?, 80 g, Thomson, acetona del 0 al 10 % en di-clorometano, 20 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (6-isopropil-piridin-2- ilamino) piridazina-3 -carboxilato de metilo (113 mg, 30 %) en forma de sólido amarillo. RM -H1 (400 MHz, clorofor-mo-d) d ppm = 10,64 (ancha s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 7,63 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 3,01-3,19 (m, 1 H) 1,31-1,42 (m, 6 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 307 [M + H] .
Paso 2 6 -cloro-4 - (6-isopropilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión se introduce el 6-cloro-4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina- 3 -carboxilato de metilo (99 mg, 322 pmoles) y después amoníaco (7M en metanol, 3,94 g, 5 mi, 35,0 mmoles) . Se calienta la mezcla a 50°C durante 18 h y se le añade una cantidad adicional de amoníaco 7 N en metanol (7,5 mi). Pasadas 24 h se enfría la mezcla, se filtra y se seca, obteniéndose la 6-cloro-4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida (103 mg, 100 %) en forma de sólido amarillo. RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,58 (ancha s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 8,20 (ancha s, 1 H) 7,60 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 5,72 (ancha s, 1 H) 3,01-3,16 (m, 1 H) 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 292 [M + H] .
Paso 3 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-piridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución de la 6-cloro-4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida (102 mg, 350 moles) en N- metil-2-pirrolidinona (6 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilcarbamato de tert-butilo (150 mg, 699 pmoles) y se calienta la mezcla a 150°C durante 3 d. Se añade más cantidad de (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (150 mg, 699 pmoles) , se calienta la mezcla reaccionante a 150 °C durante 2 d más, se enfría, se concentra y se purifica por cromatografía (40 g de gel de sílice, 50 µp?, Analogix, mezcla de diclorometano:MeOH:NH4OH de 96:3,8:0,2 a 84:15,2:0,8), obteniéndose una mezcla del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-iso-propilpiridin-2 -ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo y la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil-amino) -4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (33 mg) . Se disuelve esta mezcla en diclorometano (2 mi) y se le añade el TFA (370 mg, 250 µ?, 3,24 mmoles) . Pasadas 18 h se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (25 g de gel de sílice esférico, 20-45 µp?, Versaflash Supelco, mezcla diclorometano : eOH : NH40H de 96:3,8:0,2 a 84:15,2:0,8, gradiente de 25 min, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (12 mg, 9 %) en forma de sólido marrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,35 (ancha s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,96 (ancha s, 1 H) 7,44 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,61 - - (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 5,61 (ancha s, 1 H) 5,31 (ancha s, 1 H) 3,75 (ancha s, 1 H) 3,19 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 2,89-3,01 (m, 1 H) 1,32-1,80 (m, 8 H) 1,27 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) . CL-EM (EI/CI) Itl/z: 370 [ + H] .
Ejemplo 8 amida del ácido 6- ( (3R,4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4 -ilamino) -4- (5, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo En un tubo de presión se introducen el 4,6-dicloro-piridazina-3 -carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmoles) , la 5, 6-dimetilpiridina-2-amina (249 mg, 2,04 mmoles) y el aceto-nitrilo (8 mi) y se calienta la mezcla en un baño de aceite a 140 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra con vacío, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (80 g de gel de sílice, 50 pm, columna Analogix, acetona del 0 al 10 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5, 6-dimetilpiridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxilato de etilo (150 mg, 36 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 10,20 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,40 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,23 (S, 3 H) 1,35 (t, J = 7,20 Hz , 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 307 [M + H] .
Paso 2 6 -cloro- - (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión se introducen el 6-cloro-4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (133 mg, 434 pmoles) y amoníaco 7N en metanol (9,44 g, 12 mi, 84,0 mmoles) . Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a tempe- ratura ambiente y se concentra con vacio, obteniéndose la 6-cloro-4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (160 mg, 100 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,48 (ancha s, 1 H) 9,18 (s, 1 H) 8,17 (ancha s, 1 H) 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,67 (ancha s, 1 H) 2,53 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) ,· CL-EM (EI/CI) m/z: 278 [M + H] . Este material se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación .
Paso 3 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida Se calientan a 150°C durante 1,5 d la 6-cloro-4- (5 , 6 dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (120 mg 432 moles) , el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il carbamato de tert-butilo (187 mg, 864 µp???ßß) y la N-metil-2 pirrolidinona (6 mi) . Después de la evaporación del disolvente, se disuelve el residuo en diclorometano (2 mi) y TFA (370 mg, 250 µ?, 3,24 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (11 g de gel de sílice esférico, 20-45 pm, Versaflash de Supelco, mezcla de diclorometano : MeOH : H4OH de 97:2,75:0,15 a 87:12,35:0,65, 20 min) , obteniéndose un sólido marrón. Se disuelve el sólido marrón en diclorometano y se le añaden 10 mi de ciclohexano. Se deja en reposo, formándose un precipitado sólido. Se decanta el líquido sobrenadante y se seca el residuo sólido con vacío, obteniéndose la 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il-amino) -4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (18 mg, 12% en dos pasos) en forma de sólido ma-rrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,23 (ancha s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,03 (ancha s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 5,68-5,79 (m, 1 H) 5,39 (ancha s, 1 H) 4,02 (d, J = 7,33 Hz , 1 H) 3,88 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 3,69 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 3,55 (t, J = 11,49 Hz, 1 H) 3,10 (ancha s, 1 H) 2,49 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 2,02 (d, J = 12,38 Hz, 1 H) 1,42-1,84 (m, 3 H) ; CL-E (El/CI) m/z: 358 [M + H] .
Ejemplo 9 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de metilo Se disuelven el 4 , 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de metilo (165 mg, 0,8 mmoles) y la l-metil-lH-pirazol-3 -amina (81 mg, 0,837 mmoles) en N-metilpirrolidinona (3,2 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 110 °C durante 2 h, se enfría y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación me-diante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 70 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de metilo (69 mg, 32 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,09 (ancha s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 6,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,91 (S, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 268 [ + H] .
Paso 2 amida del ácido 6-cloro-4- ( l-metil-lH-pirazol-3 -il-amino) -piridazina-3 -carboxilico Se suspende el 6-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,28 inmoles) en amoníaco 7M en metanol (3 mi) . Pasadas 16 h se con-centra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3 -carboxilico (70 mg, 100 %) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. RMN-H1 (300 MHz, DMS0-d6) d ppm = 11,39 (s, 1 H) 8,77 (ancha s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,13 (ancha s, 1 H) 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 6,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 253 [M + H] .
Paso 3 { (1S,2R) -2- [6-carbamoil-5- (l-metil-lH-pirazol-3-il-amino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxilico (60 mg, 0,237 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (102 mg, 0,475 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1,5 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 150°C durante 16 h y se le añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexil-carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,47 mmoles en total) en tres porciones a lo largo de 6 d. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con acetato de etilo y agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 7 % en diclorometano) , obteniéndose el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclo-hexil} -carbamato de tert-butilo (18 mg, 17 %) en forma de residuo amorfo marrón. RM -H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,68-10,80 (m, 1 H) 7,89-8,06 (m, 1 H) 7,34-7,37 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 5,93 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 5,56-5,64 (m, 1 H) 5,02-5,14 (m, 1 H) 3,91-4,01 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 1,55 (ancha s, 8 H) 1,40 (s, 9 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 431 [ + H] .
Paso 4 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se disuelve el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazin-3 -ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (34 mg, 0,079 mmoles) en dielorómetaño (1 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracéti-co (0,5 mi, 6,49 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25 °C. Pasadas 4 h se enfría la mezcla en un baño de hielo y se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una solución 0,1:0,01 de meta-nol:NH40H del 0 al 80 % de en diclorometano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (5 mg, 20 %) en forma de sólido marrón. RMN-H1 (300 MHz, DMS0-d6) d ppm = 10,84-10,89 (m, 1 H) 8,23-8,32 (m, 1 H) 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,48-7,59 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 3,91-4,05 (m, 1 H) 3,01-3,11 (m, 1 H) 1,46-1,72 (m, 6 H) 1,25-1,36 (m, 2 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 331 [M + H] .
Ejemplo 10 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo Se disuelven el 4, 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmoles) y la 6-metilpiridina-2-amina (176 mg, 1,63 mmoles) en acetonitrilo (4,1 mi) y se calientan a 140 °C durante 16 h. Se añade una segunda porción de la 6-metilpiridina-2-amina (73 mg, 0,67 mmoles). Pasados 2 d más a 140°C se enfria la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 40 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (146 mg, 36 %) en forma de aceite ligeramente amarillo. RM -H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,68 (ancha s, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 7,9 Hz , 1 H) 4,57 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 315 [M + Na].
Paso 2 amida del ácido 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Se suspende el 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (137 mg, 0,468 inmoles) en amoníaco 7M en metanol (3 mi) . Pasadas 4 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (123 mg, 100 %) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. CL-EM (EI/CI) m/z: 264 [M + H] .
Paso 3 { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (130 mg, 0,49 mmoles) , la N, -diisopropiletilamina (0,17 mi, 0,986 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (211 mg, 0,986 mmoles) en N-metilpirrolidinona (2 mi) y se calien-tan a 150°C durante 2 d. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra con vacío, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se con- centra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano) se obtiene el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (6-metil-piridin-2-il-amino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (78 mg, 35 %) en forma de residuo amorfo de color ligeramente marrón. CL-EM (EI/CI) m/z: 442 [M + H] .
Paso 4 amida del ácido 6- ( (1R,2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se disuelve el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3 -ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (188 mg, 0,426 mmoles) en diclorometano (4 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracéti-co (2 mi, 25 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25 °C. Pasadas 4 h se enfría la mezcla en un baño de hielo y se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una solución 0,1:0,01 de metanol : H4OH del 0 al 100 % en diclorometano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (61 mg, 42 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 11,61 (s, 1 H) 8,35-8,44 (m, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,61 (ancha s, 1 H) 7,61 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 6,81-6,89 (m, 1 H) 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 3,76-3,99 (m, 2 H) 3,11-3,18 (m, 1 H) 2,48-2,49 (m, 3 H) 1,49-1,77 (m, 7 H) 1,27-1,38 (m, 2 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 342 [M + H] .
Ejemplo 11 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 (3-metil-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo Se disuelve la 3 -metilpiridina-2-amina (20 g, 185 inmoles) en acetato de etilo (30 mi) y se vierte por goteo a 60 °C sobre una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (64,6 g, 296 mmoles) en hexanos (72 mi) . Pasadas 3 h se enfría la mezcla a 25 °C. Pasadas 16 h se añaden hexanos (70 mi) . Pasadas 2 h se filtra el sólido precipitado, se enjuaga la torta con hexanos y se seca, obteniéndose el (3-metil-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo (27,4 g, 71 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8,24-8,29 (m, 1 H) 7,49-7,54 (m, 1 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,52 (s, 9 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 209 [M + H] .
Paso 2 lH-pirrolo [2,3 -b] iridina Se disuelve el (3-metil-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo (5 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (96 mi) y se enfría en un baño de hielo-sal a -15 °C. Se añade por goteo una solución de butil-litio (1,6 M en hexanos, 30 mi, 48 mmoles) durante 30 min. Pasada 1 h más se añade la N,N-dimetil-formamida (1,9 mi, 34,5 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante muy lentamente sobre aproximadamente 150 mi de una solución 6M de HCl . Se calienta la mezcla resultante a 55 °C durante 2 h, se enfría, se separan las fases y se añade acetato de etilo a la fase acuosa. Se añade lentamente una solución 6 de hidróxido sódico hasta alcanzar pH 6, se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez con más cantidad de acetato de etilo. Se reúnen los extractos de acetato de etilo, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la IH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (3,8 g, 134%) en forma de semisólido marrón, que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (300 Hz, cloroformo-d) d ppm = 10,86 (ancha s, 1 H) 8,28 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J - 7,9, 4,9 Hz, 1 H) 6,51 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 119 [M + H] .
Paso 3 complejo del 7-óxido de la IH-pirrolo [2, 3-b] piridina y el ácido 3 -clorobenzoico Se disuelve la IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (2,8 g, 24 mmoles) en acetato de etilo (24 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo una solución del ácido 3-cloroperbenzoico (77 %, 6,7 g, 30,1 mmoles) en acetato de etilo (24 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 25°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se filtra y se secan los sólidos, obteniéndose un complejo en bruto del 7 -óxido de la IH-pirrolo^ , 3-b] piridina y el ácido 3 -clorobenzoico (4,1 g, 58%) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. CL-EM (EI/CI) m/z: 135 [M + H] .
Paso 4 lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-ilamina Se suspende un complejo del 7-óxido de la 1H-pirrólo-[2 , 3-b] piridina y el ácido 3 -clorobenzoico (1,5 g, 5,16 minóles) en acetonitrilo (10 mi) . Se añade el sulfato de dimetilo (0,54 mi, 5,68 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C. Pasadas 16 h se transfiere la mezcla a un tubo de presión de paredes gruesas y se le añade una solución 7M de amoníaco en metanol (11 mi) . Se sella el tubo y se calienta a 55 °C. Pasadas 16 h se evapora el disolvente y se recoge el residuo en diclorometano y una solución de carbonato sódico al 10 %. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (sulfato sódico) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 80 % en hexanos) se obtiene la lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-ilamina (316 mg, 46 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8,73 (ancha s, 1 H) 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) 6,38 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,36 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) 3,82 (ancha s, 2 H) .
Paso 5 2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona Se suspende la lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-ilamina (0,12 g, 0,9 mmoles) en ácido acético (1,5 mi), se le añaden el anhídrido ftálico (133 mg, 0,9 mmoles) y acetato sódico (118 mg, 1,44 mmoles) y se calienta la mezcla a 120°C. Pasadas 3 h se concentra la mezcla con vacío, se disuelve el residuo resultante en acetato de etilo y se enfría a 0°C. Se añaden agua-hielo y una solución de bicarbonato sódico y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 6 con una solución 1M de HC1 y se extrae dos veces más con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 70 % en hexanos) se obtiene la 2- (1H-pirrolo [2, 3-b] iridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona (179 mg, 75 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RM -H1 (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,91 (ancha s, 1 H) 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,90-8,05 (m, 4 H) 7,59-7,65 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 6,54-6,60 (m, 1 H) ; CL-EM (El/CI) m/z: 264 [M + H] .
Paso 6 2- (l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona Se suspende la 2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona (179 mg, 0,68 mmoles) en acetonitrilo (3,4 mi) . A continuación se añaden el yodometano (53 µ?^, 0,843 mmoles) y el carbonato de cesio (443 mg, 1,36 mmoles) . Pasadas 16 h se añade agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (sulfa-to sódico) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la 2- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona (0,22 g, 117 %) en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación. CL-EM (EI/CI) m/z: 278 [M + H] .
Paso 7 1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-ilamina Se disuelve la 2- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-il) -isoindol-1, 3-diona (220 mg, 0,793 mmoles) en etanol (4 mi) y se le añade la hidrazina (0,5 mi, 15,9 mmoles). Pasadas 16 h se concentra la mezcla con vacío y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromato-grafía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en hexanos) se obtiene la 1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-6-il-amina (115 mg, 98 %) en forma de sólido blanco mate. R -H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,87 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 6,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,30 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) 4,38 (ancha s, 2 H) 3,76 (s, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 148 [M + H] .
Paso 8 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-6-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo Se disuelven el 4 , 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de etilo (195 mg, 0,882 mmoles) y la 1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-6-ilamina (156 mg, 1,06 mmoles) en acetonitrilo (2,7 mi) y se calientan a 140°C durante 2 d. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purifica-ción mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (52 mg, 18 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,78 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) 4,58 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 332 [M + H] .
Paso 9 amida del ácido 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se suspende el 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] -piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (52 mg, 0,157 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (2 mi) . Pasadas 2 h se concentra la mezcla reaccionante con vacio, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (47 mg, 100 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. RMN-H1 (400 MHz , DMS0-d6) d ppm = 12,07 (s, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 8,85 (ancha s, 1 H) 8,21 (ancha s, 1 H) 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) ; CL-E (EI/CI) m/z: 303 [M + H] .
Paso 10 { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-6-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (42 mg, 0,139 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (89 mg, 0,416 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1,4 mi) y se calientan a 150°C durante 36 h. Se añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (35 mg, 0,16 mmoles) y se continúa el calentamiento durante 16 h más. Se enfría la mezcla reaccionante, se con-centra con vacío, se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano) se obtiene el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (1-metil-lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (12 mg, 18 %) en forma de residuo amorfo de color ligeramente marrón. CL-EM (EI/CI) m/z: 481 [M + H] .
Paso 11 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se disuelve el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (1-metil-lH-pirrólo [2, 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (23 mg, 0,048 mmoles) en diclorometano (1 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracético (0,5 mi, 6,5 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25°C. Pasadas 2 h se enfría la mezcla en un baño de hielo y se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se se-can (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una solución 0,1:0,01 de metanol : NH4OH del 0 al 100 % en dicloro-metano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-il-amino) -piridazina-3 -carboxílico (5,8 mg, 32 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,74-11,82 (m, 1 H) 8,35-8,44 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,60-7,67 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,11-3,17 (m, 1 H) 1,50-1,75 (m, 8 H) 1,23-1,36 (m, 3 H) ; CL-EM (El/CI) m/z: 381 [M + H] .
Ejemplo 12 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-ciclopropil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6 -cloro-4 - ( 6 -ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo Se calienta a 140 °C durante 20 h un tubo de presión cargado con 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmoles) , 6-ciclopropilpiridina-2-amina (273 mg, 2,04 mmoles) y acetonitrilo (8 mi) . Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (80 g de gel de sílice, 50 µp?, Analogix, acetona del 0 al 10 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (6-ciclopropilpiridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxilato de etilo (145 mg, 34 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,64 (ancha s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 7,63 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 1,99 - 2,10 (m, 1 H) 1,06-1,12 (m, 4 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 319 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo sellado se calientan a 50 °C durante 21 h el 6-cloro-4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (140 mg, 439 moles) y amoniaco (7M en metanol, 9,44 g, 12 mi, 84,0 mmoles) . Después de enfriar a temperatura ambiente y concentrar con vacío se obtiene la 6-cloro-4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (112 mg, 88 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,51 (ancha s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 8,16 (ancha s, 1 H) 7,52 (t, J = 7,74 Hz, 1 H) 6,86-6,96 (m, 1 H) 6,68 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 5,65 (ancha s, 1 H) 1,99-2,10 (m, 1 H) 1,06-1,12 (m, 4 H) . CL-EM (El/CI) m/z: 290 [M + H] . Se emplea directamente el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclopropilpiridin-2-il-amino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución agitada de la 6-cloro-4- (6- ciclopropilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida (104 mg, 359 pmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (5 mi) se le añade la DMAP (47 mg, 377 µp??1?3) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexil- carbamato de tert-butilo (154 mg, 718 µp?????) . Se calienta la mezcla a 150 °C durante 1,5 días, se hace burbujear una corriente de N2 a través del contenido del matraz calentado a 140°C para evaporar los disolventes volátiles. Se purifica el residuo resultante por cromatografía (60 g de gel de sílice, 50 µp?, Analogix, mezcla de diclorometano:MeOH:NH4OH de 97:2,75:0,15 a 84:15,2:0,8, 30 min) , obteniéndose el (1S,2R)- 2- (6-carbamoil-5- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino)piridazin-3 ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (126 mg, que contienen una cierta cantidad residual de NMP) en forma de aceite viscoso marrón; RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,43 (ancha s, 1 H) 8,17 (ancha s, 1 H) 8,03 (ancha s, 1 H) 7,44 (ancha s, 1 H) 7,03 (ancha s, 1 H) 6,80 (ancha s, 1 H) 6,60 (ancha s, 1 H) 5,76 (ancha s, 1 H) 5,49 (ancha s, 1 H) 3,82 (ancha s, 1 H) 3,24 (ancha s, 1 H) 2,03 (ancha s, 1 H) 1,32-1,91 (m, 8 H) 1,45 (s, 9 H) 1,05 (d, J = 16,62 Hz, 4 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z : 468 [M + H] ; que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 4 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-ciclopropil-piridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclo propilpiridin-2- ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (25 mg, 53,5 moles) en diclorome taño (4 mi) se le añade el TFA (370 g, 0,25 µ?, 3,24 µp?? les) . Pasadas 6 h se concentra la mezcla con vacío y se puri fica por cromatografía flash (25 g de gel de sílice esférico 20-45 pm, Versaflash de Supelco, una mezcla de diclorome taño : MeOH : NH4OH de 97:2,75:0,15 a 84:15,2:0,8, 30 min) , obte niéndose la 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6-ciclo-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (13 mg, 10 %, dos pasos) en forma de sólido marrón. RMN-H1 (300 MHz , cloroformo-d) d ppm = 11,43 (ancha s, 1 H) 8,17 (ancha s, 1 H) 8,03 (ancha s, 1 H) 7,44 (ancha s, 1 H) 7,03 (ancha s, 1 H) 6,80 (ancha s, 1 H) 6,60 (ancha s, 1 H) 5,76 (ancha s, 1 H) 5,49 (ancha s, 1 H) 3,82 (ancha s, 1 H) 3,24 (ancha s, 1 H) 2,03 (ancha s, 1 H) 1,32-1,91 (m, 8 H) 1,05 (d, J = 16,62 Hz, 4 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 368 [M + H] .
Ejemplo 13 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-fluor-6-metil-piridin-2 - ilaminopiridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (5-fluor- 6-metilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxilato de etilo En un tubo de presión se introducen el 4,6-dicloro-piridazina-3 -carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmoles) , la 5-fluor-6-metilpiridina-2-amina (257 mg, 2,04 mmoles) y el acetonitrilo (8 mi) y se calientan a 140 °C durante 3 d. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (80 g de gel de sílice, 50 µp?, Analogix, acetona del 0 al 10 % en diclorometano, 25 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (69 mg, 16 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,72 (ancha s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 6,74-6,85 (m, 1 H) 4,58 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,56 (d, J = 3,03 Hz, 3 H) 1,53 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,27 (S, 1 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 311 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión que contiene amoníaco 7M en meta-nol (9,44 g, 12 mi, 84,0 mmoles) se introduce el 6-cloro-4- ( 5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxilato de etilo (111,2 mg, 358 pmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C durante 6 h y se concentra con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) - piridazina-3 -carboxamida (110 mg 100 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,67 (ancha s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 8,17 (ancha s, 1 H) 7,35 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J = 8,69, 3,02 Hz, 1 H) 5,67 (ancha s, 1 H) 2,54 (d, J = 3,02 Hz, 3 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 282 [M + H] . Se emplea el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3 (1S,2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-metilpiridin-2-il- amino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (5-fluor- 6 -metilpiridin- 2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida (109 mg, 387 moles) en N- metil-2-pirrolidinona (2,4 mi) se le añaden la DMAP (50,7 mg, 406 pmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (166 mg, 774 pmoles) y se calienta la mezcla a 150 °C durante 1,5 d. Se hace burbujear una corriente de N2 a través de la mezcla continuando el calentamiento a 140°C para evaporar la NMP y se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía (40 g de gel de sílice, 50 µp?, Analogix, una mezcla de diclorometano:MeOH:NH4OH de 97:2,75:0,15 a 84:15,2:0,8, 30 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (82 mg, 23 %) en forma de aceite marrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,43 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,08 (ancha s, 2 H) 7,22-7,37 (m, 1 H) 6,66-6,77 (m, 1 H) 5,64 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 4,02 (ancha s, 2 H) 2,49 (d, J = 3,03 Hz, 3 H) 1,67-1,92 (m, 2 H) 1,35-1,65 (m, 8 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 460 [M + H] .
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-fluor-6-metilpiridin-2 -ilaminopi idazina-3 -carboxamida A una solución de (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (40 mg, 87,0 pmoles) en diclorome-taño (3,2 mi) se le añade el TFA (592 pg, 0,400 µ?, 5,19 pinoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía (23 g de gel de sílice esférico, 20-45 µt?, Versaflash de Supelco, una mezcla de diclorometano: eOH:NH4OH de 99:0,95:0,05 a 90:9,5:0,5, 25 min) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-fluor-6-metilpiridin-2-ilaminopiridazina-3-carboxamida (10 mg, rendimiento = 32 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,65 (s, 1 H) 8,38 (ancha s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,54-7,69 (m, 2 H) 6,75-6,94 (m, 2 H) 3,15 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 2,47 (d, J = 2,78 Hz, 3 H) 1,44-1,84 (m, 8 H) 1,33 (ancha s, 2 H) . CL-EM (EI/CI) m/z: 360 [M + H] .
Ejemplo 14 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo Se disuelven el 4, 6 -dicloro-piridazina-3 -carboxilato de etilo (500 mg, 2,26 mmoles) y la 6-etilpiridina-2-amina 415 mg, 3,39 mmoles) en acetonitrilo (7 mi) y se calientan a 140°C durante 3 d. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 50 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (246 mg, 35 %) en forma de sólido lige-ramente marrón. RMN-H1 (400 Hz, cloroformo-d) d ppm = 10,68 (ancha s, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 4,57 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,86 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,52 (t, J = 7,1 Hz , 3 H) 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) ; CL-EM (El/CI) m/z: 307 [M + H] .
Paso 2 amida del ácido 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilico Se suspende el 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (241 mg, 0,786 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (9 mi) . Pasadas 3 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la amida del áci-do 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico (218 mg, 100 %) en forma de sólido blanco mate, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación. CL-EM (EI/CI) m/z: 278 [M + H] .
Paso 3 { (1S,2R) -2- [6-carbamoil-5- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3 -ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo Se disuelven la amida del ácido 6-cloro-4- (6-etil-piridin-2- ilamino) -piridazina-3-carboxílico (218 mg, 0,785 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (336 mg, 1,57 mmoles) en N-metilpirrolidinona (4 mi) y se calientan a 150 °C durante 40 h. Se añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (168 mg, 0,78 mmoles) y se continúa el calentamiento durante 16 h más.
Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra con vacío, se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, meta-nol del 0 al 5 % en diclorometano) se obtiene el {(lS,2R)-2-[6-carbamoil-5- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3-il-amino] -ciclohexil}-carbamato de tert-butilo (167 mg, 46 %) en forma de residuo amorfo de color ligeramente marrón. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,44 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 7,97-8,03 (m, 1 H) 7,52 (t, J = 7,6 Hz , 1 H) 7,22-7,26 (m, 1 H) 6,78 (d, J = 7,2 Hz , 1 H) 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 5,38-5,43 (m, 1 H) 4,92-5,00 (m, 1 H) 3,97-4,08 (m, 2 H) 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,58-1,96 (m, 8 H) 1,41 (s, 9 H) 1,31-1,39 (m, 3 H) ; CL-EM (El/CI) m/z: 456 [M + H] .
Paso 4 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Se disuelve el { (1S, 2R) -2- [6-carbamoil-5- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazin-3-ilamino] -ciclohexil} -carbamato de tert-butilo (167 mg, 0,367 mmoles) en diclorometano (4 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo el ácido trifluoracéti-co (2 mi, 26 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 25 °C. Pasadas 5 h se enfría la mezcla en un baño de hielo y se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (sulfato sódico) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una solución 0,1:0,01 de meta-nol:NH4OH del 5 al 80 % en diclorometano) se obtiene la amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2 -amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (66 mg, 50 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-de) d ppm = 11,66 (s, 1 H) 8,35-8,40 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1 H) 7,62 (ancha s, 1 H) 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 7,6 Hz , 1 H) 6,76 (d, J = 7,8 Hz , 1 H) 3,73-3,86 (m, 1 H) 3,10-3,15 (m, 1 H) 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,48-1,73 (m, 7 H) 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3 H) 1,24-1,37 (m, 2 H) ; CL-EM (EI/CI) m/z: 356 [M + H] .
Ejemplo 15 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(5 , 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Paso 1 6-cloro-4 - (5,6 -dimetilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo En un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el 4 , 6-dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (300 mg, 1,36 mmoles) y la 5 , 6-dimetilpiridina-2-amina (249 mg, 2,04 mmo-les) . A esta mezcla se le añade el acetonitrilo (8,00 mi) y se calienta la mezcla reaccionante con agitación en un baño de aceite a 140°C durante 20 h. Se enfría a temperatura ambiente, se suspende el residuo en diclorometano y se purifica por cromatografía flash (40 g de gel de sílice de 20-45 µp?, Thomson) eluyendo con acetona del 0 al 10% en diclorometano, durante 20 min, obteniéndose el 6-cloro-4- (5, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (195 mg, 46,8 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (cloroformo-d) d: 10,54 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,55 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; CL-EM 307,0 [M+H] + .
Paso 2 6 -cloro-4- (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un matraz de fondo redondo de 50 mi se suspende el 6-cloro-4 - (5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (929 mg, 3,03 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (7,87 g, 10,0 mi, 70,0 mmoles). Se sella el matraz y se agita su contenido a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporan los disolventes y se seca el residuo sólido con alto vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (5, 6-dimetilpiridin-2-il-amino) piridazina-3 -carboxamida (841 mg, rendimiento = 100 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,37 (ancha s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,09 (ancha s, 1H) , 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 5,59 (ancha s, 1H) , 2,43 (S, 3H) , 2,19 (s, 3H) ; CL-EM 278,0 [M+H]+.
Paso 3 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (5, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Se disuelve la 6-cloro-4- (5, 6-dimetilpiridin-2-il-amino) piridazina-3 -carboxamida (841 mg, 3,03 mmoles) en MP (2 mi), a esta solución se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclo-hexilcarbamato de tert-butilo (649 mg, 3,03 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite con agitación a 120° C durante 24 h. Se añade un segundo equivalente del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (649 mg, 3,03 mmoles) y se continúa la reacción durante 72 h. Se enfría la mezcla y se elimina el disolvente NMP por destilación con alto vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano que contiene una pocas gotas de metanol y se pasa por un car-tucho de gel de sílice eluyendo con una solución 9:1 de MeOH : H4OH al 5% en CH2C12, obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-il-amino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo mezclado con la 6- cloro-4 - ( 5 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida. Se suspende la mezcla en CH2C12 (3 mi) , se le añade el TFA (1,48 g, 13,0 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µt?, Versaflash Su-pelco, una solución 9:1 de eOH : H4OH del 0 al 10 % en CH2Cl2, 20 min) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (550 mg, rendimiento en dos pasos = 49 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,48 (s, 1H) , 8,36 (ancha s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,60 (ancha s, 1H) , 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,87 (ancha s, 1H) , 3,15 (ancha s, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,44-1,79 (m, 8H) , 1,32 (ancha s, 2H) ; CL-EM 356,1 [M+H] +.
Ejemplo 16 amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-(5-cloro-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico Paso 1 6-cloro-4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de metilo En un tubo de presión se introducen el 4,6-dicloro-piridazina-3 -carboxilato de metilo (2 g, 9,66 mmoles) y la 5-cloro-6-metilpiridina-2-amina (2,76 g, 19,3 mmoles). A esta mezcla se le añade el acetonitrilo (12 mi) y se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 130 °C durante 1,5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se elimina el acetonitrilo con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía (80 g de gel de sílice, 50 m, de Analogix, acetona del 0 al 5 % en diclorometano durante 20 min, manteniendo el 5 % durante 5 min y después aumentando el gradiente del 5% al 10% durante los 20 min siguientes) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de metilo (618 mg, 20 %) en forma de sólido ana-ranjado. R -H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,70 (ancha S, 1 H) , 9,18 (s, 1 H) , 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 6,78 (d, = 8,34 Hz, 1 H) , 4,12 (s, 3 H) , 2,66 (s, 3 H) , 1,58 (ancha 1 H) ; CL-EM 313 [M+H] + .
Paso 2 6 -cloro-4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazina- carboxamida En un tubo de presión se introducen el 6-cloro-4- (5-cloro- 6 -metilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de metilo (600 mg, 1,92 mmoles) y una solución de amoníaco en metanol (7M, 20 mi, 140 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C y se agita durante 18 h. Se enfría la mezcla y se concentra con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (665 mg de producto en bruto, 116 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,69 (ancha s, 1 H) , 9,18 (s, 1 H) , 8,20 (ancha s, 1 H) , 7,61 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 5,71 (ancha s, 1 H) , 2,65 (s, 3 H) . CL-EM 298 [ +H]+. Este material se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-cloro-6-metil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión se introducen la 6-cloro-4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida (600 mg, 2,01 mmoles) , el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (863 mg, 4,03 mmoles) y la NMP (6 mi), formándose una suspensión amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 140°C durante 2,5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se destila la NMP empleando un refrigerante de bolas, formándose un aceite viscoso de color marrón. Se disuelve este material en bruto en diclorometano y metanol y se adsorbe sobre gel de sílice. Por purificación mediante cromatografía (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, columna Ver-saflash de Supelco, eluyendo de diclorometano 100% a una mez- cía de diclorometano/metanol/NH4OH 84:15,2:0,8), obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-cloro-6-metilpiridin-2-il-amino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (242,3 mg) en forma de sólido marrón. Se disuelve el producto en diclorometano (3 mi) y se le añade el TFA (2,96 g, 2 mi, 26,0 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el exceso de TFA y el diclorometano con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash de Supelco, eluyendo con un gradiente de NH4OH : metanol : diclorometano 0,05:0,95:99 a NH4OH : metanol : diclorometano 0,6:11,4:88 durante 40 min) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclo-hexilamino) -4- (5-cloro-6-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (152 mg, 4 %) en forma de sólido ligeramente ma-rrón. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,77 (ancha s, 1 H) , 8,42 (ancha s, 1 H) , 8,05 (ancha s, 1 H) , 7,59-7,80 (m, 2 H) , 6,78-6,99 (m, 2 H) , 3,18 (ancha s, 1 H) , 2,57 (ancha s, 4 H) , 1,21-1,42 (m, 2 H) , 1,20-1,81 (m, 8 H) , . CL-E 376 [M+H] +.
Ejemplo 17 amida del ácido 6- { (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-cloro-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico Paso 1 2-diazo-3-oxo-pentanodioato de dimetilo A una solución agitada del 3 -oxopentanodioato de dimetilo (50,0 g, 287,1 mmoles) y la trietilamina (47,8 mi, 344,5 mmoles) en acetonitrilo (1,2 1) se le añade en porciones a 0°C la 4-acetamidobencenosulfonilazida (69,0 g, 287,1 mmoles) . Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante l h (CCF en gel de sílice; acetato de etilo :hexano = 1:4, Rf = 0,3; presenta actividad con el KMn04) . Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado, formándose una masa viscosa, que se diluye con n-hexano (3 1) . Se separa por filtración el producto secundario sólido no deseado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el 2-diazo-3 -oxo-pentanodioato de dimetilo (50,0 g, rendimiento de producto en bruto: 87 %) en forma de líquido ligeramente amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2 4 , 6-dihidroxi-piridazina-3 -carboxilato de metilo Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del 2-diazo-3-oxo-pentanodioato de dimetilo (50,0 g, 249,8 mmoles) , la trifenilfosfina (65,5 g, 249,8 mmoles) y el éter de dietilo (500 mi) . Se elimina el disolvente orgánico con vacío, se añaden al residuo ácido acético (500 mi) y agua (50 mi) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 10 h. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, formándose un residuo viscoso. Por trituración con acetato de etilo se genera un sólido amarillo, que se purifica por cromatografía (gel de sílice, malla: 100-200, metanol del 1 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose 4, 6-dihidroxi-piridazina-3-carboxilato de metilo (12,8 g, 30 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM 169,2 [M+H]+.
Paso 3 4 , 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de metilo Se calienta a 95 °C durante 5 h una mezcla del 4,6-dihidroxi-piridazina-3-carboxilato de metilo (10,5 g, 61,7 mmoles) y el POCl3 (70 mi) . Se elimina el exceso de P0C13 a presión reducida, se vierte el residuo en bruto sobre agua-hielo (250 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen los extractos, se secan y se concentran, obteniéndose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía (gel de sílice, malla: 100-200, acetato de etilo al 30 % en hexano) , obteniéndose el 4, 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de metilo (9,2 g, 72 %) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 207,0 [M+H]+.
Paso 4 6-cloro-4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de metilo Se disuelve una mezcla del 4 , 6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,83 mmoles) y la 5,6-dimetoxipiridina-2-amina (968 mg, 6,28 mmoles) en acetonitri-lo (5 mi) y se calienta a 70 °C durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía (gel de sílice, malla: 100-200, acetato de etilo del 10 al 70 % en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de metilo (830 mg, 53 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM: 325,2 [M+H]+.
Paso 5 amida del ácido 6-cloro-4- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il-amino) -piridazina-3 -carboxílico Se suspende el 6-cloro-4- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-il-amino) -piridazina-3 -carboxilato de metilo (1,7 g, 5,2 mmoles) en una solución de amoníaco en metanol (7N, 30,0 mi, 210 mmo-les) y se sella el matraz. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h y se concentra con vacío, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-il-amino) -piridazina-3-carboxílico (1,55 g, 96 %) en forma de polvo amarillo. CL-EM: 310,4 [ +H]+.
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (5 , 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Método A En un tubo de presión se introducen la 6-cloro-4- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilaraino)piridazina-3-carboxamida (310 mg, 1,00 mmoles) , el (1S, 2R) -2 -aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (429 mg, 2,00 mmoles) y la NMP (4 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 140°C durante 18 h, después se destila la NMP empleando un refrigerante de bolas con alto vacío y a 120 °C, formándose un aceite viscoso marrón. Se disuelve el aceite en bruto en diclorometano y metanol, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (11 g de gel de sílice esférico de 20-45 µt?, Versaflash de Supelco, eluyendo con diclorometano al 100 % y después diclorometano :metanol : NH40H = 88:11,4:0,6, 40 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5 , 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) iridazin-3-il-amino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo en forma de aceite viscoso marrón (291,3 mg) . Se disuelve este aceite en diclo- rometano (2 mi) y se le añade el TFA (740 mg, 500 µ?, 6,49 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminan el TFA y el diclorometano con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash de Supelco, eluyendo con una mezcla de NH4OH:metanol: diclorometano 0,1:1,9:98 y después una mezcla de NH4OH:metanol : diclorometano 0,6:11,4:88, 40 min) , obteniéndose la 6-((lR,2S)-2-aminociclohexilamino) -4- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamxda (81 mg, 21 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 11,33 (ancha s, 1 H) , 8,34 (ancha s, 1 H) , 7,59 (ancha s, 1 H) , 7,46 (s, 1 H) , 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) , 6,57 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 3,95 (s, 3 H) , 3,76 (s, 3 H) , 3,10 (ancha s, 1 H) , 2,03 (ancha s, 2 H) , 1,18-1,78 (m, 8 H) , 0,98-1,12 (m, 1 H) ; CL-EM 388 [M+H]+.
Método B A una mezcla de la 6-cloro-4- (5, 6-dimetoxipiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (500 mg, 1,6 mmoles), el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (692 mg, 3,2 mmoles) y la NMP (1,5 mi) se le añade el metoxitrimetil-silano (0,5 mi, 3,6 mmoles) y se calienta la mezcla a 150 °C durante 65 h. Se concentra la mezcla con alto vacío, formán- dose una masa pegajosa en bruto, que se purifica por cromatografía (gel de sílice, malla: 100-200, metanol del 1 al 10 % en diclorometano) , obteniéndose la amida del ácido 6-( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico (220 mg 35 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM 388 [M+H]+.
Ejemplo 18 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4 , 6-dimetil-piridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (4 , 6 -dimetilpiridin-2- ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo A una solución del 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (790 mg, 3,57 mmoles) en acetonitrilo (11,9 mi) se le añade la 4 , 6-dimetilpiridina-2-amina (873 mg, 7,15 mmoles) y en un vial sellado se calienta a 140°C durante 20 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetona del 0 al 8 % en diclorometano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (165 mg, 538 pmoles, 15 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10,60 (S, 1 H) , 9,24 (s, 1 H) , 8,75 (s, 1 H) , 8,59 (s, 1 H) , 4,58 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 2,53 (s, 3 H) , 2,33 (s, 3 H) , 1,52 (t, J - 7,1 Hz, 3 H) ; EM (El/CI) m/z: 306,1 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida A una solución del 6-cloro-4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (165 mg, 538 inoles) en metanol (1 mi) se le añade amoníaco en metanol (4,72 g, 6 mi, 42,0 mmoles) y se agita la mezcla a 50°C durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (140 mg, 504 pmoles, 94 %) en forma de sólido blanco. RM -H1 (400 MHz , DMSO-d) d ppm = 11,92 (s, 1 H) , 9,13 (s, 1 H) , 8,86 (s, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) , 6,76 (s, 1 H) , 2,45 (s, 3 H) , 2,29 (S, 3 H) ; EM (El/CI) m/z: 277,9 [M + H] .
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4 , 6-dimetilpiridin-2-il- amino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (4 , 6-dimetilpiridin-2- ilamino) piridazina-3 -carboxamida (140 mg, 504 moles) en MP (2,52 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (216 mg, 1,01 mmoles) y se calienta la mezcla a 130 °C durante 72 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con acetato de etilo y salmuera. Se lava la fase orgánica con salmuera (2x) y agua (lx) , se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 40 al 100 % en hexanos) , obtenién- dose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4 , 6-dimetilpiridin-2-il-amino) piridazin-3-ilaraino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (75 mg, 98,8 pmoles, 20 %) en forma de sólido anaranjado. E (EI/CI) m/z: 456,2 [M + H] .
Paso 4 2 , 2 , 2-trifluoracetato de la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclo-hexilamino) -4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4 , 6-di-metilpiridin-2 -ilamino) piridazin-3 - ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (75 mg, 165 µp???ße) en diclorometano (5 mi) se le añade el ácido trifluoracético (1,88 g, 1,27 mi, 16,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente du-rante 16 h. Se concentra la mezcla, se diluye el residuo con diclorometano y se neutraliza con NH40H. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, una mezcla de meta-nol :NH0H: diclorometano 10:0,5:89,5 del 0 al 100 % en diclo- rometano) y posterior purificación por HPLC (C-18, gradiente de agua del 10 al 100% en acetonitrilo) se obtiene el 2,2,2-trifluoracetato de la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4-(4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (33 mg, 70,3 pmoles, 43 %) en forma de sólido plumoso de color blanco mate. RM -H1 (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 11,66 (s, 1 H) , 8,38 (s, 1 H) , 8,25 (s, 1 H) , 7,86 (ancha s, 1 H) , 7,40 (ancha s, 2 H) , 6,76 (s, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 4,40 (s., 1 H) , 3,63 (s, 1 H) , 2,48 (s, 3 H) , 1,58-1,86 (m, 8 H) , 1,46 (m, 2 H) ; EM (EI/CI) m/z: 356,1 [M + H] .
E emplo 19 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-tert-butil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo Se disuelve una mezcla del 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,69 g, 3,33 mmoles) y la 6-tert-butilpiridina-2-amina (1,00 g, 6,67 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) y se calienta a 130 °C durante 14 h. Se enfría la mez-cía de color marrón oscuro, se concentra sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (80 g de gel de sílice, acetona del 0 al 20 % en diclorometano, 40 min) , obteniéndose el 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (372 mg, 1,16 mmoles, 35 %) en forma de sólido amarillo. EM (EI/CI) m/z: 321,0 [ + H] .
Paso 2 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida Se suspende el 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (360 mg, 1,12 mmoles) en amoníaco 7N en metanol (12 mi, 84,0 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida (317 mg, 1,03 mmoles, 92 %) en forma de polvo amarillo. EM (EI/CI) m/z: 306,0 [M + H] . Este material se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (5- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo En un tubo sellado se calienta a 140 °C durante 24 h una solución agitada de la 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida (317 mg, 1,04 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (444 mg, 2,07 mmoles) en MP (4 mi). Se concentra la mezcla con vacío (refrigerante de bolas, alto vacío) , formándose un sólido marrón. Por purificación mediante cromatografía (40 g de gel de sílice, solución de MeOH 9:1 del 0 al 10 % en diclorome-tano, 30 min) y por una segunda purificación mediante cromatografía (24 g de gel de sílice, acetona al 10 % en dicloro-metano, 10 min, y después una mezcla de MeOH : NH40H : DCM 9:1:90, 10 min) se obtiene el (1S, 2R) -2- (5- (6-tert-butilpiridin-2 - ilamino) - 6-carbamoilpiridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (197 mg, 407 pinoles, 39 %) en forma de goma viscosa marrón. EM (EI/CI) m/z: 484,2 [M + H] . Este material contiene pequeñas cantidades de NMP residual y se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (5- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (192 mg, 397 moles) en diclorometano (2 mi) se le añade el TFA (747 mg, 505 µ?, 6,55 mmoles) . Pasadas 14 h se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía (50 g de gel de sílice esférico, una solución de eOH : H4OH 9:1 del 0 al 20 % en diclorómetaño, 30 min) , obte-niéndose una goma de color marrón pálido. Se tritura esta goma con etanol y se concentra, formándose un sólido amarillo. Se tritura de nuevo con etanol caliente, después se decanta el líquido sobrenadante y se seca con alto vacío, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida (57 mg, 149 moles, 37 %) en forma de polvo de color crema. RMN-H1 (D SO-d6) d: 11,80 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,55-7,76 (m, 2H) , 6,96-7,09 (m, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,1, 0,5 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,67 (ancha s, 1H) , 3,03-3,12 (m, 1H) , 1,45-1,72 (m, 8H) , 1,22-1,41 (m, 11H) ; EM (EI/CI) m/z: 384,2 [M + H] .
Ejemplo 20 6- (ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida Se calienta a 130 °C durante 14 h una suspensión de la 6-cloro-4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (100 mg, 345 pmoles, obtenida del modo descrito en el ejemplo 12) y la ciclohexilamina (342 mg, 395 µ?, 3,45 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (0,5 mi). Se enfría la mezcla y se concentra con alto vacío a 120 °C para eliminar todos los disolventes residuales y el material de partida amina. Se purifica el sólido marrón resultante por cromato-grafía (11 g de gel de sílice esférico, acetona del 0 al 20 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose la 6-(ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (81 mg, 230 pmoles, rendimiento = 67 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (D SO-d6) d: 11,72 (ancha s, 1H) , 8,37 (ancha s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,62 (ancha s, 1H) , 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,3 Hz , 1H) , 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,52-3,69 (m, 1H) , 2,04-2,18 (m, 1H) , 1,90-2,00 (ra, 2H) , 1,72-1,82 (m, 2H) , 1,63 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 1,24-1,45 (m, 4H) , 1,09-1,23 (m, 1H) , 0,95-1,03 (m, 4H) ; EM (EI/CI) m/z: 353, 1 [M + H] .
Ejemplo 21 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6-ciclobutil-piridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida Paso 1 6 -cloro-4 - ( 6 -ciclobutilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de metilo En un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 6,28 mmoles) , la 6-ciclobutilpiridina-2-amina (931 mg, 6,28 inmoles) y el acetonitrilo (6,00 mi). Se calienta el tubo con agitación en un baño de aceite a 80°C durante 48 h. Se evapora el disolvente con vacío, se disuelve el residuo en diclo-rometano y se purifica por cromatografía flash (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con diclorometano del 0 al 10% en acetona durante 20 min, obteniéndose el 6-cloro-4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de metilo (350 mg, rendimiento = 17,5 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (clo-roformo-d) d: 10,62 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 3,67 (quin, J = 8,6 Hz , 1H) , 2,24-2,58 (m, 4H) , 1,85-2,22 (m, 2H) ; CL-EM 319,0 [M+H]+.
Paso 2 6-cloro-4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 100 mi se suspende el 6 -cloro-4 - ( 6 -ciclobutilpiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxilato de metilo (350 mg, 1,1 mmoles) en amoníaco 7 en metanol (7,87 g, 10,0 mi, 70,0 mmoles). Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se separa por filtración el sólido formado y se seca con alto vacío, obte- niéndose la 6-cloro-4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxaraida (281 mg, rendimiento = 84,3 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,95 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 7,7, 3,6 Hz, 2H) , 3,66 (quin, J = 8,6 Hz, 1H) , 2,19-2,40 (m, 4H) , 1,78-2,15 (m, 2H) ; CL-EM: 304,1 [M+H] +.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclobutilpiridin-2-il-amino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 mi se trata una solución de la 6-cloro-4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida (281 mg, 925 moles) en N-metil-2-pirrolidinona (3,5 mi) con el (1S, 2R) -2-aminociclohexil-carbamato de tert-butilo (397 mg, 1,85 mmoles) y se calienta la mezcla a 120°C durante 72 h. Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente con alto vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose el (1S, 2 ) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (112 mg, rendimiento = 25,1 %) en forma de espuma ligeramente marrón. R N-H1 (cloroformo-d) d: 11,49 (ancha s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 6,59 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 5,89-6,22 (m, 2H) , 3,72-4,08 (m, 2H) , 3,55 (quin, J = 8,6 Hz, 1H) , 1,76-2,11 (m, 4H) , 1,19-1,74 (m, 19H) ; CL-EM 482,1 [M+H]+.
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-ciclobutil-piridin-2- ilamino) piridazina-3-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 25 mi se trata una so ion del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclobutilpiridin-2 ilamino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (112 mg, 233 moles) en CH2C12 (5,0 mi) con el TFA (2,22 g, 1,5 ml, 19,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía flash (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 10% CH2C12 durante 30 min, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil-amino) -4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (48 mg, 126 moles, rendimiento = 54,1 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,43 (ancha s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,03 (ancha s, 1H) , 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,37 (ancha s, 1H) , 3,88 (an-Cha S, 1H) , 3,65 (quin, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 2,27-2,51 (m, 4H) , 1,99-2,22 (m, 1H) , 1,94 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H) , 1,07-1,84 (m, 10H) ; CL-EM 382,0 [M+H]+.
Ejemplo 22 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ilamino)piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4 -ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo En un tubo sellable de paredes gruesas se introducen con agitación el 4 , 6 -dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (500 mg, 2,26 mmoles) , el diclorhidrato de la 1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-amina (498 mg, 2,26 mmoles) y el acetoni-trilo (3,5 mi) . Se añade la DIPEA (877 mg, 1,19 mi, 6,79 mmoles) y se calienta el tubo en un baño de aceite con agitación a 80 °C durante 24 h. Se evaporan los disolventes se purifica el material en bruto por cromatografía flash (80 g de gel de sílice de 20-45 µt?, Thomson, acetona del 0 al 20 % en diclo-rometano, 20 min) , obteniéndose el 6-cloro-4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (461 mg, 1,39 mmoles, 61 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 10,42 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,30-7,45 (m, 2H) , 7,23-7,28 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,59 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; CL-EM 332, 0 [M+H] +.
Paso 2 6-cloro-4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4 -ilamino) -piridazina-3 -carboxamida Se suspende el 6-cloro-4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol- 4 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (285 mg, 859 pinoles) en amoníaco (7M en metanol, 7,87 g, 10,0 mi, 70,0 inmoles) . Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (1-metil-lH-benzo- [d] imidazol-4-ilamino)piridazina-3-carboxamida (260 mg, 100 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (DMS0-d6) d: 11,36 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,41-7,52 (m, 1H) , 7,28-7,35 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) ; CL-EM 303,0 [M+H]+.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-ciclobutilpiridin-2-il-amino) piridazin-3 - ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo Se trata una solución de la 6-cloro-4- (1-metil-lH- benzo [d] imidazol-4-ilamino)piridazina-3-carboxamida (260 mg, 859 µp???e?) en N-metil-2-pirrolidinona (3,0 mi) con el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (368 mg, 1,72 mmoles) y se calienta la mezcla a 120 °C durante 72 h. Se evapora el disolvente con alto vacío y se purifica el residuo por cromatografía (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco, una solución 9:1 de MeOH:NH4OH del 0 al 5% en CH2C12, 20 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6- carbamoil-5- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ilamino)piridazin- 3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (132 mg, 32 %) en forma de espuma ligeramente marrón. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,05 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,39 (ancha s, 1H) , 6,96-7,30 (m, 3H) , 6,40 (ancha s, 1H) , 6,10-6,33 (m, 2H) , 3,78 (ancha s, 4H) , 3,52 (ancha s, 1H) , 0,95-1,70 (m, 17H) ; CL-EM 481,0 [M+H]+.
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ilamino)piridazina-3-carboxamida Se trata una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ilamino)piridazin-3-ilamino) -ciclohexilcarbamato de tert-butilo (132 mg, 275 moles) en CH2C12 (5 mi) con el TFA (4,08 g, 2,76 mi, 35,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco, solución 9:1 de MeOH: H4OH del 0 al 10 % en CH2C12, 30 min) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-4 -ilamino) -piridazina-3-carboxamida (70 mg, 67 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (DMSO-ds) d: 11,06 (s, 1H) , 8,23 (ancha s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,50 (ancha s, 1H) , 7,15-7,37 (m, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 4,09 (ancha S, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,08 (ancha s, 1H) , 1,54 (ancha s, 6H) , (d, J = 17,0 Hz, 2H) ; CL-EM 381,1 [M+H]+.
Ejemplo 23 4- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-( (1R,2S) -2 -aminociclohexilamino) piridazina-3-carboxamida Paso 1 4- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (154 mg, 695 pmoles) en acetonitrilo se le añade la 6- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) piridina-2-amina (112 mg, 695 pinoles) y se calienta a 140°C durante 72 h. Se enfría la mezcla y se precipita por adición de acetona. Se filtra la mezcla, se lava el sólido recogido con metanol y éter y se seca, obteniéndose el 4- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo (85 mg, 246 pmoles, 35 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d) d ppm = 10,60 (s, 1 H) , 9,50 (s, 1 H) , 8,26 (s, 2 H) , 8,08 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,74 (d, J = 7,8 Hz , 1 H) , 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 1,40 (t, J = 7,3 Hz , 3 H) ; EM (El/CI) m/z: 346,0 [M + H] .
Paso 2 4- (6- (2H-1,2, 3 -triazol-2-il) piridin-2-ilamino) -6-cloro-piridazina-3 -carboxamida Se añade el amoníaco en metanol (3,94 g, 5 mi, 35,0 mmoles) al 4- (6- (2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 289 pinoles) y se agita a 35°C durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 4- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) piridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida (90 mg, 284 moles, 98 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d) d ppm = 12,30 (s, 1 H) , 9,13 (s, 1 H) , 9,54 (s, 1 H) , 8,94 (s, 1 H) , 8,29 (s, 1 H) , 8,27 (s, 2 H) , 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) ; EM (EI/CI) m/z: 316,9 [M + H] .
Paso 3 (1S,2R) -2- (5- (6- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) piridin-2-il-amino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 4- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida (90 mg, 284 umoles) en NMP (947 µ?) se le añade el (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (122 mg, 568 pmoles) y se calienta la mezcla a 140°C durante 16 h. Se añade más cantidad de (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (61 mg, 284 moles) y se calienta la mezcla durante 16 h más. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con acetato de etilo y salmuera, se separan las fases, se recoge la fase orgánica y se lava con salmuera (2x) . Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 2 al 5 % en diclorometano) , formándose un residuo, que se tritura con acetato de etilo, se filtra y se lava con éter, obteniéndose el (1S, 2R) -2- (5- (6- (2H-1, 2, 3-tri-azol-2-il) piridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) -ciclohexilcarbamato de tert-butilo (79 mg, 160 moles, 56 %) en forma de sólido marrón. EM (EI/CI) m/z: 495,1 [M + H] .
Paso 4 4-(6-(2H-l,2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino)piridazina-3-carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (5- (6- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (79 mg, 160 pmoles) en diclorometano (2,5 mi) se le añade el ácido trifluoracético (364 mg, 246 µ?, 3,19 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura am- biente durante 16 h. Se diluye la mezcla con diclorómetaño y NaOH 1 N (2 mi) y se lava con NaHC03 y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve la mezcla en etanol y se concentra (3x) . Se tri-tura con éter el residuo resultante y finalmente se filtra, obteniéndose la 4- (6- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) piridin-2-il-amino) -6- ( (1R,2S) -2 -aminociclohexilamino) piridazina-3 -carboxamida (5 mg, 10,8 pmoles, 7 %) en forma de sólido ligeramente marrón. R N-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 12,12 (s, 1 H) , 8,46 (s, 1 H) , 8,38 (s, 2 H) , 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) , 1,35-1,85 (m, 8 H) , 1,46 (m, 2 H) ; EM (EI/CI) m/z: 395,1 [M + H] .
Ejemplo 24 6- ( (1R,2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo En un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 6,79 mmoles) , la 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina-2-amina (1,09 g, 8,14 mmoles), el acetonitrilo (10 mi) y la base de Hunig (877 mg, 1,19 mi, 6,79 mmoles). Se calienta la mezcla a 80 °C con agitación durante 3 d, se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los disolventes por destilación y se purifica el residuo en bruto resultante por cromatografía (columna de 80 g de gel de sílice de 50 µp?, de Thomson, acetona del 0 al 10 % en diclorómetaño, 20 min) , obteniéndose el 6-cloro-4 - ( 6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2- ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (554 mg, 26 %) en forma de sólido ligeramente marrón. R N-H1 (cloroformo-d) d: 10,51 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,87-2,24 (m, 2H) , 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; CL-EM 319,0 [M+H]+.
Paso 2 6-cloro-4- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2 -il-amino) piridazina-3-carboxamida Se suspende el 6-clorc—4- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-[b]piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (554 mg, 1,74 mmoles) en amoniaco 7M en metanol (11,8 g, 15,0 ml, 105 mmoles) . Se sella el matraz que contiene la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se separa por filtración el sólido blanco mate precipitado y se seca con alto vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta-[b] piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (375 mg, 75 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (DMSO-d6) d: 11,92 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 2,78-3,00 (m, 4H) , 2,07 (quin, J = 7,6 Hz , 2H) ; CL-EM 290,0 [M+H]+.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-[b] piridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo Se trata una solución de la 6-cloro-4- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (375 mg, 1,29 mmoles) y el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (555 mg, 2,59 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (3 mi) con el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (555 mg, 2,59 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 72 h, se enfría a temperatura ambiente, se concentra con alto vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco, solución 9:1 de MeOH : NH4OH del 0 al 5% en CH2C12, 20 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6- carbamoil-5- (6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-ilamino) -piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (444 mg, 73 %) en forma de espuma ligeramente marrón. RMN-H1 (clo-roformo-d) d: 11,30 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,75-7,10 (m, 1H) , 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,77-6,14 (m, 2H) , 3,99 (m, 1H) , 3,55-3,74 (m, 1H) , 2,67-3,05 (m, 4H) , 2,11 (quin, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,18-2,01 (m, 17H) ; CL-EM 468,2 [M+H]+.
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6 , 7-dihidro-5H- lopenta [b] piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Se trata una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5-(6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (444 mg, 950 pinoles) en CH2C12 (5 mi) con TFA (4,08 g, 2,76 mi, 35,8 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía flash (80 g de gel de sílice esférico de 20-45 µ?t?, Versaflash Supelco) eluyendo con una solución 9:1 de MeOH : NH4OH del 0 al 5 % en CH2C12, 15 min) , obteniéndose la 6-( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6 , 7-dihidro-5H-ciclo-penta [b] piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (80 mg, 23 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (D SO-d6) d: 11,54 (ancha s, 1H) , 8,35 (ancha s, 1H) , 7,95 (ancha s, 1H) , 7,46-7,69 (m, 2H) , 6,80 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,89 (ancha s, 1H) , 3,12 (ancha s, 1H) , 2,75-2,98 (m, 4H) , 1,96-2,17 (m, 2H) , 1,61 (d, J = 11,7 Hz , 8H) , 1,31 (ancha S, 2H) ; CL-EM 368,3 [M+H]+.
Ejemplo 25 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo En un matraz sellable de paredes gruesas se introducen el 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (0,985 g, 4,46 mmoles) y la 6-isopropil-5-metilpiridina-2-amina (1,005 g, 6,69 mmoles) . A esta mezcla se le añade el acetonitrilo (5 mi) y se calienta la solución amarilla (baño de aceite/placa de calentamiento) con agitación a 130°C durante 20 h, formándose una solución marrón. Se enfría a temperatura ambiente, se elimina el acetonitrilo con vacío, formándose un sólido marrón oscuro. Se disuelve el residuo en diclorometano, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash de Supelco, eluyendo con acetona del 0 al 5 % en diclorometano durante 20 min, se mantiene durante 5 min y después del 5 % al 20 % durante 20 min y se mantiene durante 5 min), obteniéndose el 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo en forma de cristales amarillos (848 mg, 57 %) . M -H1 (400 MHz, clo-roformo-d) d ppm = 10,60 (ancha s, 1 H) , 9,36 (s, 1 H) , 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 4,58 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) , 3,30 (spt, J = 6,70 Hz, 1 H) , 2,34 (s, 3 H) , 1,52 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) , 1,33 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) . CL-EM 335 [M+H]+.
Paso 2 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión se introducen el 6-cloro-4- (6-isopropil- 5-metilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (850 mg, 2,54 mmoles) y una solución de amoníaco en metanol (7M, 20 mi, 140 mmoles) . Se agita la suspensión ligeramente amarilla a 50°C durante 1,5 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4-(6-isopropil-5-metilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3- carboxamida (693 mg, 89 %) en forma de sólido anaranjado. RMN-H1 (400 MHz , cloroformo-d) d ppm = 11,48 (ancha s, 1 H) , 9,39 (s, 1 H) , 8,18 (ancha s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 5,67 (ancha s, 1 H) , 3,29 (dt, J = 13,52, 6,63 Hz, 1 H) , 2,33 (s, 3 H) , 2,26-2,26 (m, 1 H) , 1,33 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) . CL-EM 306 [M+H]+.
Paso 3 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5- metilpiridin-2- ilamino) piridazina-3 -carboxamida En un tubo de presión se introducen la 6-cloro-4- (6- isopropil-5-metiIpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida (230 mg, 752 pmoles) , el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (242 mg, 1,13 mmoles) y la NMP (4 mi). Se agita la solución amarilla a 130 °C durante 2,5 días. Después se elimina la NMP por destilación empleando un refrigerante de bolas con alto vacío, formándose un sólido ligeramente marrón. Se disuelve el sólido en bruto en diclorometano y MeOH, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (11 g de gel de sílice esférico de 20-45 ¦µ??, Versaflash de Supelco, eluyendo con diclorometano 100 % y después con diclorometano ¡metanol :NH40H 88:11,4:0,6 durante 40 min) , formándose un sólido ligeramente marrón. Se disuelve el producto en bruto en diclorometano (2 mi) y se le añade el TFA (740 mg, 500 µ?, 6,49 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se eliminan con vacío el TFA y el diclorometano, se disuelve en diclorometano el sólido marrón resultante, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (11 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash de Supelco, eluyendo con diclorometano 100 % y después con una mezcla 88:11,4:0,6 de diclorometano : metanol :NH40H durante 40 min), obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (70 mg, 24 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,65 (ancha s, 1 H) , 8,37 (ancha s, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) , 7,61 (ancha s, 1 H) , 7,48 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J = 8, 08 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 3,24 (dt, J = 13,39, 6,70 Hz, 1 H) , 3,08 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , 2,26 (s, 3 H) , 1,30-1,75 (m, 11 H) , 1,26 (dd, J = 6,70, 1,39 Hz, 6 H) . CL-EM 384 [M+H] +.
Ejemplo 26 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo Se disuelve una mezcla del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (0,80 g, 3,62 mmoles) y la 6-propil-piridina-2-amina (739 mg, 5,43 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) y se calienta a 130°C. Pasadas 24 h se enfría la mezcla reaccionante, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (80 g, gel de sílice, acetona del 0 al 3 % en dicloro-metano, durante 15 min, después acetona del 3 al 10 % en di-clorometano durante 15 min más) y se seca con alto vacío a temperatura ambiente, obteniéndose el 6-cloro-4- (6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (335 mg, 1,04 mmoles, 29 %) en forma de sólido cristalino de color amarillo pálido. CL-EM 321,1 [M+H]+.
Paso 2 6-cloro-4- (6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Se agita el 6-cloro-4- (6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (340 mg, 1,06 mmoles) con una solución metanólica 7N de amoníaco (15,1 mi, 106 mmoles). En pocos minutos se forma un precipitado incoloro. Pasadas 18 h se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (289 mg, 991 moles, 94 %) en forma de polvo blanco mate. CL-EM 292,2 [M+H]+. Este material se emplea directamente sin más purificación.
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-propilpiridin-2-il-amino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo Se disuelven la 6-cloro-4- (6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida (289 mg, 991 moles) y el (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (425 mg, 1,98 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (2 mi) y se calientan a 130°C durante 24 h. El análisis CL-EM indica la presencia de una masa de producto deseado y además del material de partida. Se añade un tercer equivalente de (1S, 2R) -2-aminociclohexil-carbamato de tert-butilo (213 mg, 0,991 mmoles) y se continúa el calentamiento. Pasadas 8 h se añade una tercera porción del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (0,310 g) . Pasadas 24 h se enfría la mezcla y se concentra con vacío (alto vacío, 100 °C) , formándose un residuo sólido de color marrón. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, solución 9:1 de MeOH : NH4OH del 0 al 10 % en diclorome- taño, 20 min) se obtiene el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6 propil-piridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (271 mg, 577 µt?? les, 58 %) en forma de sólido ligeramente marrón. CL-EM 470, [M+H] + .
Paso 4 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida Se disuelve el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-propil-piridin-2 -ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (260 mg, 554 moles) en diclorometano (4 mi) y se le añade el TFA (3,16 g, 2,13 mi, 27,7 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h, se concentra la mezcla con vacío, formándose un aceite marrón y se purifica por cromatografía (40 g de gel de sílice, solución 9:1 de MeOH:NH4OH del 0 al 20 % en diclorometano, 30 min) , obteniéndose una espuma amarilla pálida (140 mg) . Se disuelve esta espuma en etanol y se concentra con vacío (3 x 20 mi) , obteniéndose el producto deseado, puro según análisis RMN-H y CL-EM, excepto por las trazas de alcohol isopropílico . Se disuelve el producto en etanol absoluto, se concentra con va-cío, se tritura dos veces con etanol (2 x 0,5 mi) y se seca, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-propilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (110 mg, 295 moles, 53 %) en forma de polvo blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,67 (s, 1H) , 8,39 (ancha s, 1H) , 8,08 (ancha s, 1H) , 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,72-6,82 (m, 2H) , 3,74 (ancha s, 1H) , 3,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 2,65-2,76 (m, 2H) , 1,45-1,81 (m, 10H) , 1,21-1,39 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; CL-EM 370,2 [M+H]+.
Ejemplo 27 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida Se agita a 140°C durante 18 h una mezcla de la 6-cloro-4 - (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (223 mg, 729 pmoles, obtenida del modo descrito en el ejemplo 25), el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (315 mg, 1,46 mmoles) y la NMP (4 mi) . Se elimina la NMP por destilación empleando un refrigerante de bolas con alto vacío, formándose un sólido ligeramente marrón. Se disuelve el material en bruto en diclorome-tano y MeOH, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (11 g de gel de sílice esférico de 20-45 m, Versaflash de Supelco, eluyendo con diclorometano 100 % y después con diclorometano :metanol :NH4OH 88:11,4:0,6 durante 40 min) , obteniéndose 109 mg de compuesto intermedio en forma de sólido marrón. Se disuelve este compuesto intermedio en diclorometano (2 mi) y se le añade el TFA (740 mg, 500 µ?, 6,49 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan el TFA y el diclorometano con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (11 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash de Supelco, eluyendo con diclorometano 100 % y después con diclorometano :metanol :NH40H 88:11,4:0,6 durante 40 min), formándose un sólido marrón. Se suspende el sólido en 0,5 mi de heptano y 10 gotas de etanol . Se somete la mezcla a ultrasonidos por breve tiempo, se calienta, se enfría y se decantan los disolventes. Se seca el residuo sólido durante una noche con alto vacío, obteniéndose la 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida (22 mg, 8 %) en forma de sólido marrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 11,18-11,31 (m, 1 H) , 8,26 (s, 1 H) , 7,95 (ancha s, 1 H) , 7,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 6,55 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 5,73 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) , 5,29 (ancha s, 1 H) , 3,99 (ancha s, 1 H) , 3,90 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 3,78 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) , 3,66 (q, J = 7,07 Hz, 1 H) , 3,57 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) , 3,44 (t, J = 11,12 Hz, 1 H) , 3,20 (dt, J = 13,33, 6,60 Hz, 1 H) , 2,97 (ancha s, 1 H) , 2,21 (s, 3 H) , 1,89 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) , 1,61-1,77 (m, 1 H) , 1,25 (dd, J = 6,57, 3,54 Hz, 6 H) , 1,18 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) ; CL-EM 386 [M+H]+.
Ejemplo 28 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-dimetil-fenilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (3 , 5-dimetilfenilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (700 mg, 3,17 minóles) en acetonitrilo (10,6 mi) se le añade el 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (700 mg, 3,17 mmoles) y en un vial sellado se calienta la mezcla a 140°C durante 48 h. Se enfría la mezcla, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetona del 0 al 30 % en diclorometano) , obteniéndose el 6-cloro-4-(3 , 5-dimetilfenilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (104 mg, 340 moles, 11 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 9,70 (s, 1 H) , 7,03 (s, 1 H) , 6,99 (s, 1 H) , 6,88 (s, 2 H) , 4,57 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) , 2,38 (s, 6 H) , 1,52 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) ; EM (El/CI) m/z: 305, 9 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (3 , 5-dimetilfenilamino)piridazina-3-carboxamida A una solución del 6-cloro-4- (3, 5-dimetilfenil-amino)piridazina-3-carboxilato de etilo (104 mg, 340 pinoles) en metanol se le añade amoníaco en metanol (4,86 mi, 34,0 mmoles) y se agita a 50°C durante 16 h. Se concentra la mezcla, obteniéndose la 6-cloro-4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -piridazina-3 -carboxamida (90 mg, 325 moles, 96 %) en forma de sólido marrón, que se emplea directamente sin purificación. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d) d ppm = 10,84 (s, 1 H) , 8,72 (s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 6,98 (s, 2 H) , 6,98 (s, 1 H) , 6,93 (s, 1 H) , 2,30 (s, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 276,9 [M + H] .
Paso 3 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (3 , 5-dimetilfenilamino) -piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4 - (3 , 5-dimetilfenilamino) -piridazina-3 -carboxamida (44 mg, 159 pmoles) en NMP (530 µ?) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (68,2 mg, 318 moles) y se calienta la mezcla a 140 °C durante 20 h. Se añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (68,2 mg, 318 moles) y se continúa el calentamiento durante 7 h más. Después se añade otra porción del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (34,1 mg, 159 moles) y se calienta la mezcla durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se recoge la fase orgánica, se concentra con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 70 % en hexanos) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (3 , 5-dimetilfenil-amino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (30 mg, 66,0 moles, 42 %) en forma de aceite marrón. EM (EI/CI) m/z: 455,2 [M + H] .
Paso 4 6 - ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4 - (3 , -dimetilfenil-amino) piridazina-3-carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (3 , 5-dimetilfenilamino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (30 mg, 66,0 pmoles) en diclorometano (1 mi) se le añade el ácido trifluoracético (151 mg, 102 µ?, 1,32 inmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacio, se diluye con diclorometano y se le añaden gotas de NH40H del 25 % hasta que se mide un pH de ~8. Se lava con agua la solución débilmente básica, se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 10:89,5:0,5 de eOH: diclorometano :NH4OH del 30 al 100% en diclorometano), obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5- dimetilfenilamino) piridazina-3 -carboxamida (17 mg, 48,0 pinoles, 73 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, metanol-d6) d ppm = 6,90 (s, 2 H) , 6,88 (s, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 4,32 (s, 1 H) , 1,63-1,84 (m, 6 H) , 1,51 (m, 2 H) ; EM (EI/CI) m/z: 355,1 [M + H] .
Ejemplo 29 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo Se disuelve una mezcla del 4 , 6-dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (0,73 g, 3,3 mmoles) y la 6-tert-butil-piridina-2-amina (992 mg, 6,61 mmoles, producto comercial de J&W PharmLab, LLC) en acetonitrilo (3,00 mi) y se calienta a 130°C durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambien- te, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía flash (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con acetona del 0 al 20 % en diclorometano durante 20 min, obteniéndose el 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo (539 mg, rendimiento = 48,7 %) en forma de residuo ligeramente marrón. R N-H1 (cloroformo-d) d: 10,59 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,28-1,35 (m, 9H) ; CL-EM 335,0, 337,0 [M+H]+.
Paso 2 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 100 mi se suspende el 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3-carboxilato de etilo (539 mg, 1,61 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (7,87 g, 10,0 ml, 70,0 mmoles) . Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los disolventes y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose la 4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3- carboxamida limpia (492 mg, rendimiento = 99,9 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,94 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,74 (t, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 1,34 (s, 9H) ; CL-EM 306,1, 308,1 [M+H] + .
Paso 3 (3R,4R) -4- (5- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6- carbamoilpiridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-il- carbamato de tert-butilo En un tubo de presión sellable se introducen la 4- (6 -butilpiridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3 -carboxamida (100 mg, 327 moles) disuelta en MP (2,00 mi). A esta solución se le añade el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il-carbamato de tert-butilo (70,7 mg, 327 pmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 130 °C con agi-tación durante 24h. Se añade más cantidad del (3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (70,7 mg, 327 moles) y se continúa la reacción durante 24 h. Se añade más cantidad del (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (70,7 mg, 327 moles) y se conti-núa la reacción durante 72 h. Se evapora la NMP con alto vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (40 g de gel de sílice 50 µp?, Analogix) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose el (3R, 4R) -4- (5- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -il-carbamato de tert-butilo (73 mg, rendimiento = 46,0 %) en forma de espuma amarilla. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,45 (ancha s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,65 (ancha s, 1H) , 5,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 3,38-4,31 (m, 6H) , 1,63-2,23 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,39 (s, 9H) ; CL-EM 486,3 [M+H]+.
Paso 4 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6- tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (5- (6-tert-butilpiridin-2- ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran- 3-ilcarbamato de tert-butilo (73 mg, 150 µp???e?) en CH2C12 (3,00 mi) se le añade el TFA (1,48 g, 1 mi, 13,0 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se eva- pora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (23 g de gel de sílice esférico 20-45 µ?, Versaflash Supelco) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose la 6-((3R,4R)- 3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-tert-butilpiridin- 2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (23,5 mg, rendimiento = 40,5 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1, (cloroformo-d) d: 11,45 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,03 (ancha s, 1H) , 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,37 (ancha s, 1H) , 3,91- 4,13 (m, 2H) , 3,86 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 3,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 3,41-3,58 (m, 1H) , 3,04 (ancha s, 1H) , 1,97 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 1,63-1,85 (m, 1H) , 1,55 (ancha s, 3H) , 1,42 (s, 9H) ; CL-EM 386,2 [M+H] + .
Ejemplo 30 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-etoxipiridin-2- ilamino)piridazina-3-carboxamida Paso 1 En un vial sobre un baño de agua se diluye una solución de etóxido sódico del 21 % en peso en etanol (1,08 g, 1,25 mi, 15,9 mmoles) con etanol (4 mi), se agita a 25°C durante 10 min y se le añade en una sola porción la 6-cloropiridina- 2-amina (2,0 g, 15,6 mmoles). Pasadas 3 h se trasvasa la mezcla reaccionante a un matraz, que se sella y se agita a 130 °C durante 18 h. Se añade una segunda porción de una solución de etóxido sódico del 21 % en peso en etanol (1,08 g, 1,25 mi, 15,9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 130°C durante 36 h más. Finalmente se añade una tercera porción de una solución de etóxido sódico del 21 % en peso en etanol (3,18 g, 3,66 mi, 46,7 mmoles) y se agita la mezcla a 140 °C durante 6 h y después a 130 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se concentra sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (120 g de gel de sílice, Analogix, acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos, 60 min) , obteniéndose la 6-etoxipiridina-2-amina (819 mg, 36 %) , que se emplea directamente sin más purificación. EM (EI/CI) m/z: 139 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (6-etoxipiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo En un tubo de reacción sellado se mezclan la 6-etoxi-piridina-2-amina (775 mg, 5,61 mmoles) y el 4,6-dicloro-piridazina-3-carboxilato de etilo (620 mg, 2,8 mmoles) con acetonitrilo (14 mi) y se agita a 130°C durante 36 h. Se enfría la mezcla, se concentra formándose un sólido marrón y se cromatografía (columna Silicycle de 80 g, eluyente: acetona del 0 al 10 % en diclorometano, 20 min, y se mantiene en el 10 % durante 10 min), obteniéndose el 6-cloro-4- (6-etoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (40,3 mg, 125 pmoles, 4 %) en forma de sólido blanco. EM (EI/CI) m/z: 323,2 [M + H] .
Paso 3 6-cloro-4 - (6-etoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida Se disuelve el 6-cloro-4- (6-etoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (40,3 mg, 125 pmoles) en una solución 7 N de amoníaco en metanol (7,01 g, 9 mi, 63,0 mmoles) y se agita a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (6-etoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (33 mg, 112 pmoles, 90 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente sin más purificación. EM (EI/CI) m/z: 294, 1 [M + H] .
Paso 4 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-etoxipiridin-2-il-amino) iridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo Se mezclan la 6-cloro-4- (6-etoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida (33 mg, 112 µ???1?3) , el (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 233 moles) y la NMP (2 mi) y se agitan a 140 °C durante 48 h. Se añade una segunda porción del (1S, 2R) -2 -aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 233 µt?????) , se agita la mezcla reaccionante a 140 °C durante 96 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se reparte el residuo resultante entre agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se elimina el disolvente con vacío, formándose una espuma anaranjada.
Se concentra la espuma sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (RediSep Gold de 4 g, una mezcla de MeOH que contiene un 0,5 % de NH4OH del 0 al 5 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-etoxi-piridin-2 -ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (32,3 mg, 51,4 µt????e, 46 %) , que contiene una cierta cantidad de impureza de diclorometano. Se emplea el producto directamente sin más purificación. EM (EI/CI) m/z: 372, 3 [ + H] .
Paso 5 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-etoxipiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida Se disuelve el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-etoxi-piridin-2- ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (32,2 mg, 51,2 moles) en diclorometano (l mi) y se trata con ácido trifluoracético (744 mg, 0,5 mi, 6,53 minóles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 h y se concentra con vacío, formándose un aceite marrón. Se disuelve este aceite en diclorometano, se lava con NaOH 1N (3 x 5 mi) y salmuera (5 mi) , se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose un sólido blanco mate. Se tritura el sólido con Et20 (3 x 5 mi) y se seca durante una noche con vacío, obteniéndose un sólido blanco mate, la 6-( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-etoxipiridin-2-il-amino) piridazina-3 -carboxamida (12,6 mg, 33,6 moles, rendimiento = 66 %) , RM -H1 (DMSO-d6) d: 11,65 (ancha s, 1H) , 8,40 (ancha s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,36-6,42 (m, 1H) , 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,85 (ancha s, 1H) , 3,09 (ancha s, 1H) , 1,48-1,74 (m, 6H) , 1,20-1,40 (m, 5H) ; EM (EI/CI) m/z: 372, 3 [M + H] .
Ejemplo 31 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 2 -alil-3 -metoxi- 6-nitropiridina Se mezclan la 2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina (3,22 g, 13,8 mmoles) , el fluoruro de cesio (6,3 g, 41,5 mmoles) y el tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (1,6 g, 1,38 mmoles) con 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2,55 g, 2,85 mi, 15,2 mmoles) en THF (27 mi) y se calientan a 66 °C durante 20 h. Se enfría la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua (2x) y salmuera, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en hexanos) , obteniéndose la 2-alil-3-metoxi-6-nitro-piridina (2,0 g, 10,3 mmoles, 75 %) en forma de sólido azul. EM (EI/CI) m/z: 194,8 [M + H] .
Paso 2 5 -metoxi- 6 -propilpiridina-2-amina A una solución de la 2-alil-3-metoxi-6-nitropiridina (2,0 g, 10,3 mmoles) en etanol (34 mi) se le añade paladio al 10 % sobre carbón (219 mg, 2,06 mmoles) . Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con hidrógeno. Se repite esta operación dos veces más. Se agita la mezcla reaccionante con una presión de hidrógeno de 1 atm durante 16 h, se filtra a través de un lecho de Celite y se lava la torta del filtro a fondo con acetato de etilo. Se concentran los líquidos filtrados con vacío y se purifican por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 25 al 90 % en hexanos) , obteniéndose la 5-metoxi-6-propilpiridina-2-amina (1,41 g, 8,48 mmoles, 82 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz , cloroformo-d6) d ppm = 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,28 (ancha s, 2 H) , 3,77 (s, 3 H) , 2,68 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) , 1,69 (m, 2 H) , 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ; EM (El/CI) m/z : 166,8 [M + H] .
Paso 3 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo A una solución del 4, 6-dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (1,9 g, 8,6 mmoles) en acetonitrilo (28,7 mi) se le añade la 5-metoxi-6-propilpiridina-2-amina (1,43 g, 8,6 mmoles) y se calienta la mezcla a 70°C durante 72 h. Se concentra la mezcla con vacio y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 60 % en hexanos) , obte-niéndose el 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo (1,22 g, 3,48 mmoles, 41 %) en forma de sólido amarillo. RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 10,58 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 4,58 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 3,88 (s, 3 H) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) , 1,84 (m, 2 H) , 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) ; EM (EI/CI) m/z: 351, 0 [M + H] .
Paso 4 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida A una mezcla del 6-cloro-4- (5-metoxi-6 -propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (1,22 g, 3,48 inmoles) y metanol (10 mi) se le añade amoníaco 7 N en metanol (23,6 g, 30 mi, 210 mmoles) y en un tubo sellado se agita la mezcla a 50 °C durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-il-amino) piridazina-3 -carboxamida (1,113 g, 3,46 mmoles, 100 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,72 (s, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 8,77 (s, 1 H) , 8,13 (s, 1 H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 3,81 (s, 3 H) , 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 0,97 J = 7,3 Hz, 3 H) ; EM (EI/CI) m/z : 321,9 [M + H] .
Paso 5 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2 ilamino) piridazin-3- ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (200 mg, 622 µp??-les) en MP (2,07 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclo-hexilcarbamato de tert-butilo (133 mg, 622 pmoles) y se calienta la mezcla a 140 °C durante 20 h. Se añade una segunda porción del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (133 mg, 622 G???ßß) y se agita la mezcla durante 7 h más. Se añade una última porción del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (133 mg, 622 pmoles) , se calienta la mezcla durante 16 h, se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera (4x) . Se recoge la fase orgánica, se concentra con vacío, y se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, metanol del 1 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclo-hexilcarbamato de tert-butilo (96 mg, 192 µp??1e3, 31 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 500,2 [M + H] .
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (96 mg, 192 moles) en diclorometano (3 mi) se le añade el ácido trifluoracético (438 mg, 296 µ?, 3,84 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío y se diluye con una solución acuosa de NH4OH al 25 % y diclorometano . Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua. Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 3 al 20 % en diclorometano) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4-(5-metoxi-6 -propilpiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida (59 mg, 148 moles, 77 %) en forma de sólido ligeramente ma-rrón. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,36 (s, 1 H) , 8,30 (s, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,8 Hz , 1 H) , 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 3,96 (s, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 3,28 (s, 1 H) , 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 1,54-1,74 (m, 8 H) , 1,35 (m, 2 H) , 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ; EM (El/CI) m/z: 400,2 [M + H] .
Ejemplo 32 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 3-metoxi-6-nitro-2- (prop-l-en-2-il) piridina En un vial de microondas se introduce una mezcla de 2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina (1,5 g, 6,44 mmoles) , 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano (1,41 g, 8,37 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (744 mg, 644 pmoles) , fosfato potásico tribásico (2,73 g, 12,9 mmoles), DMA (16,1 mi) y agua (5,36 mi) . Se sella el vial y se calienta en el microondas a 150 °C durante 20 min, se enfría y se diluye con acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera (3x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 35 % en hexanos) , obteniéndose la 3-metoxi-6-nitro-2- (prop-l-en-2-il) piridina (824 mg, 4,24 mmoles, 66 %) en forma de sólido marrón. EM (EI/CI) m/z: 194,8 [M + H] .
Paso 2 6-isopropil-5 -metoxipiridina-2-amina A una solución de la 3-metoxi-6-nitro-2- (prop-l-en-2-il)piridina (824 mg, 4,24 mmoles) en etanol (14,1 mi) se le añade paladio al 10 % sobre carbón (45,2 mg, 424 moles) . Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con hidrógeno. Se repite esta operación dos veces más. Se agita la mezcla reaccionante con una presión de hidrógeno de 1 atm durante 16 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 60 % en hexanos) , obteniéndose la 6-isopropil-5-metoxipiridina-2-amina (562 mg, 3,38 mmoles, 80 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,12 (ancha s, 2 H) , 3,78 (s, 3 H) , 3,36 (m, 1 H) , 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6 H) ; EM (El/CI) m/z: 166,8 [M + H] .
Paso 3 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (747 mg, 3,38 mmoles) en acetonitrilo (11,3 mi) se le añade la 6- xsopropil- 5 -metoxipiridina-2 -amina (562 mg, 3,38 mmoles) y se calienta a 80 °C durante 20 h. Se enfría la mezcla y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50 % en hexanos) se obtiene el 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (438 mg, 1,25 mmoles, 37 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 10,61 (s, 1 H) , 9,15 (s, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,57 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) , 3,88 (s, 3 H) , 3,53 (m, 1 H) , 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 6 H) ; EM (El/CI) m/z: 351, 0 [M + H] .
Paso 4 6 -cloro-4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2 -ilamino) ridazina-3-carboxilato de etilo Se calienta a 40°C durante 16 h una mezcla del 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo (438 mg, 1,25 mmoles) , amoníaco en meta-nol (7 N, 8,92 mi, 62,4 mmoles) y metanol (1 mi). Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose el 6-cloro-4- (6-iso-propil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (438 mg, 1,25 mmoles, 100 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 11,75 (s, 1 H) , 9,03 (s, 1 H) , 8,78 (s, 1 H) , 8,13 (s, 1 H) , 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,44 (m, 1 H) , 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 321,9 [M + H] .
Paso 5 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) iridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (199 mg, 618 pinoles) en NMP (2,06 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclo-hexilcarbamato de tert-butilo (532 mg, 2,47 mmoles) en cuatro porciones, aproximadamente cada 12 h, calentando a 140 °C. Después de un tiempo total de calentamiento de 48 h se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y salmuera, se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces más con salmuera. Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 1 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- ( 6 -isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) - ciclohexilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 200 pmoles, 32 %) en forma de sólido marrón. EM (EI/CI) m/z: 500,4 [M + H] .
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6-iso-propil-5-metoxipiridin-2 -ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 200 moles) en diclo-rometano (3 mi) se le añade el ácido trifluoracético (456 mg, 308 µ?, 4,00 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacio y se le añade una solución acuosa de NH40H al 25%. Se diluye la mezcla con diclorometano y agua, se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 0 al 15 % en diclorometano) , ob- teniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-iso-propil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (43 mg, 108 pmoles, 54 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz , DMSO-dg) d ppm = 11,45 (s, 1 H) , 8,31 (s, 1 H) , 7,69 (S, 1 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz , 1 H) , 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,42 (m, 1 H) , 3,15 (s, 1 H) , 1,52-1,69 (m, 8 H) , 1,32 (m, 2 H) , 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 400,3 [M + H] .
Ejemplo 33 4- (6- (lH-pirazol-l-il) piridin-2-ilamino) -6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6- (lH-pirazol-l-il) iridina-2-amina Se mezclan la 6- (di-Boc-amino) -2-bromopiridina (1,0 g, 2,68 mmoles, ChronTech) , cobre (341 mg, 5,36 mmoles) , hidró-xido potásico (301 mg, 5,36 mmoles) y lH-pirazol (1,82 g, 26,8 mmoles, 10 eq. ) y se agitan a 160°C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con EtOAc (50 mi) y se separan los sólidos por filtración. Se lava el líquido filtrado de color azul oscuro con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se concentra sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (columna RediSep de 40 g, acetato de etilo del 20 al 100 % en hexanos, 20 min) , obteniéndose la 6- (lH-pirazol-l-il) piridina-2-amina (365 mg, 2,28 mmoles, 85 %) en forma de sólido blanco. EM (EI/CI) m/z: 161,2 [M + H] .
Paso 2 4- (6- (lH-pirazol-l-il) piridin-2-ilamino) -6-cloro-piridazina-3-carboxilato de etilo En un tubo sellado se calienta a 130 °C durante 48 h una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (230 mg, 1,04 mmoles) y la 6- (??-pirazol-l-il) piridina-2-amina (332,3 mg, 2,07 mmoles) en acetonitrilo (11,8 mi), se enfría, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (columna de 24 g de gel de sílice RediSep Gold de Analo-gix, acetona del 0 al 20 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose el 4- (6- (lH-pirazol-l-il) piridin-2-ilamino) -6-cloro-piridazina-3 -carboxilato de etilo (107 mg, 258 moles, 25 %) en forma de sólido blanco. Este material tiene una pureza ~ 83 % y se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación. EM (EI/CI) m/z: 345,1 [M + H] .
Paso 3 4- (6- (lH-pirazol-l-il) piridin-2-ilamino) -6-cloro-piridazina-3 -carboxamida A una solución del 4- (6- (lH-pirazol-l-il)piridin-2-ilamino) -6 -cloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (107 mg de pureza ~ 83%, 258 pmoles) en metanol (1 mi) se le añade amoníaco en metanol (2,5 mi, 17,5 mmoles) y se calienta la mezcla a 25°C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se filtra, se recoge el sólido y se seca con vacío, obteniéndose la 4- (6- (lH-pirazol-l-il) iridin-2-ilamino) -6-cloropiridazina-3 - carboxamida (45 mg, 141 pmoles, 55 %) en forma de sólido blanco .
Paso 4 (1S, 2R) -2- (5- (6- (lH-pirazol-l-il)piridin-2-ilamino) -6- carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert- butilo A una solución de la 4- (6- (lH-pirazol-l-il) piridin-2- ilamino) -6 -cloropiridazina-3 -carboxamida (131 mg, 415 moles) en MP (5 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclohexil- carbamato de tert-butilo (133 mg, 622 pmoles) y se agita la mezcla a 140 °C durante 24 h. Se añade una segunda porción del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (162 mg, 756 pmoles) y se calienta la mezcla a 140°C durante 24 h más. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 mi) , se concentran con vacío y finalmente se purifican por cromatografía (12 g de gel de sílice RediSep Gold, solución 99,5:0,5 de metanol : hidróxido amónico del 2 al 6 % en diclorometano, 20 min) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (5- (6- (lH-pirazol-l-il) -piridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (70 mg, 142 pmoles, 34 %) en forma de sólido beige. EM (EI/CI) m/z: 494,3 [M + H] .
Paso 5 4- (6- (lH-pirazol-l-il)piridin-2-ilamino) -6-((lR,2S)-2-aminociclohexilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (5- (6- (lH-pirazol-l-il) -piridin-2-ilamino) -6-carbamoilpiridazin-3-ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (70 mg, 142 moles) en diclorometano (2,5 mi) se le añade el ácido trifluoracético (2,01 g, 1,35 mi, 17,6 mmoles) y se agita la mezcla a 25 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con NaOH 1N (3 x 5 mi) y salmuera (5 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra con vacío y se seca con vacío, obteniéndose la 4-(6-(lH-pirazol-l-il) iridin-2- ilamino) -6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil-amino) iridazina-3 -carboxamida (14,2 mg, 36,1 moles, 25 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,93 (s, 1H) , 8,63-8,71 (m, 1H) , 8,45 (ancha s, 1H) , 7,78-7,94 (m, 3H) , 7,71 (ancha s, 1H) , 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H) , 4,02 (ancha s, 1H) , 3,18 (ancha s, 1H) , 1,46-1,79 (m, 7H) , 1,20-1,41 (m, 3H) ; EM (EI/CI) m/z: 394,3 [M + H] .
Ejemplo 34 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropil-5 -metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (6-isopropil677-5-metoxi-piridin-2 -ilamino) piridazin-3 - ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -ilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (199 mg, 618 µ???-les, obtenida del modo descrito en el ejemplo 32) en MP (2,06 mi) se le añade el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (536 mg, 2,47 mmoles) en cuatro porciones, aproximadamente cada 12 h y se calienta la mezcla a 140 °C. Pasadas 48 h de tiempo total de calentamiento se enfría la mezcla y se diluye con acetato de etilo y salmuera. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera (2x) , se concentra con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, metanol del 10 al 50 % en diclorometano) , obteniéndose la 6-cloro-4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (199 mg, 618 moles, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 502,2 [M + H] .
Paso 2 6- ( (3R,4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropil-5 -metoxipiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (6-iso-propil-5-metoxipiridin-2 -ilamino) piridazin-3 - ilamino) tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (86 mg, 171 pinoles) en diclorometano (2,7 mi) se le añade el ácido trifluo-racético (391 mg, 264 µ?, 3,43 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se concentra con vacío, y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de meta-nol:NH4OH del 0 al 12 % en diclorometano), obteniéndose la 6-( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-iso-propil-5-metoxipiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida (51 mg, 127 moles, 74 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, metanol-d6) d ppm = 8,08 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,35 (m, 1 H) , 4,12 (dd, J = 12,1, 3,4 Hz, 1 H) , 4,07 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 3,89 1 H) , 3,88 (s, 3 H) , 3,80 (d, J = 12,8 Hz , 1 H) , 3,65 (m H) , 3,52 (m, 1 H) , 2,12 (m, 1 H) , 1,96 (d, J = 13,1 Hz , 1 1,32 (d, J = 5,8 Hz, 6 H) ; EM (El/CI) m/z: 402,3 [M + H] .
Ejemplo 35 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-metilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (260 mg, 1,18 mmoles) en acetonitrilo (3,9 mi) se le añade la 6-isopropil-4-metilpiridina-2-amina (265 mg, 1,76 mmoles) y se calienta la mezcla a 140 °C durante 48 h. Se enfría la mezcla, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el 6-cloro-4- (6-isopropil-4-metil-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (117 mg, 349 moles, 30 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 10,60 (s, 1 H) , 9,39 (s, 1 H) , 6,76 (s, 1 H) , 6,59 (s, 1 H) , 4,58 (q, J = 7,0 Hz , 2 H) , 3,04 (m, 1 H) , 2,35 (s, 3 H) , 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6 H) , ; EM (El/CI) m/z: 335,0 [M + H] .
Paso 2 6-cloro-4- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida A una solución del 6-cloro-4- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (115 mg, 343 µp??1?8) en metanol (1 mi) se le añade amoníaco en metanol (7 N, 4,91 mi, 34,3 mmoles) y se calienta la mezcla a 45°C durante 20 h. Se concentra la mezcla con vacio, obteniéndose la 6-cloro-4- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) - piridazina-3-carboxamida (105 mg, 343 pmoles, 100 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 Hz, DMS0-d6) d ppm = 11,91 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) , 6,87 (s, 1 H) , 6,77 (s, 1 H) , 3,01 (m, 1 H) , 2,31 (s, 3 H) , 1,28 (d, J = 6,6 HZ, 6 H) ; EM (El/CI) m/z: 305,9 [M + H] .
Paso 3 (1S, 2R) -2- ( 6-carbamoil-5- (6-isopropil-4-metilpiridin- 2 - ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert- butilo A una solución agitada de la 6-cloro-4- (6-isopropil-4- metilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida (54 mg, 177 µp???ßß) en NMP (590 µ?) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclo- hexilcarbamato de tert-butilo (227,1 mg, 883 moles) en tres porciones aproximadamente cada 12 h y calentando la mezcla (en los períodos entre las adiciones) a 140 °C. Pasado un total de 36 h se enfría la mezcla y se diluye con acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se lava con agua y salmuera. Se concentra la fase orgánica con vacio y finalmente se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 80 % en hexanos) , obteniéndose el (lS,2R)-2-(6-carbamoil-5- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) -piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (35 mg, 72,4 pmoles, 41,0 %) en forma de aceite marrón. EM (EI/CI) m/z: 484,3 [M + H] .
Paso 4 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-4-metilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida propil-4-metilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (35 mg, 72,4 µp???ß?) en diclo-rometano (1,1 mi) se le añade el ácido trifluoracético (165 mg, 112 µ?, 1,45 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla con vacío, se diluye el residuo con diclorometano y se le añaden una pocas gotas de NH40H acuoso del de 25 % hasta que la mezcla alcanza un pH~8. Se lava la mezcla con agua, se recoge la fase orgánica, se concentra con vacio y finalmente se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de meta-nol:NH40H del 3 al 10 % en diclorometano), obteniéndose la 6-( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-4-metil-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (15 mg, 39,1 pinoles, 54 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RM -H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,64 (s, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) , 8,07 (s, 1 H) , 7,64 (s, 1 H) , 6,79 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) , 6,73 (s, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 3,90 (s, 1 H) , 2,98 (m, 1 H) , 2,27 (s, 3 H) , 1,52-1,76 (m, 6 H) , 1,38 (m, 2 H) , 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 384,1 [M + H] .
Ejemplo 36 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-cianopropan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida Paso 1 2- (6-bromopiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo En un matraz de fondo redondo de 500 mi, seco, se introduce una solución del isobutironitrilo (3,29 g, 4,27 mi, 47,6 mmoles) en tolueno (100 mi), se enfría la solución a 0°C y se le añade lentamente el KHMDS 0,5 M en tolueno (100 mi, 50,0 mmoles). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade la mezcla resultante a una solución de 2,6-dibromo-piridina (28,2 g, 119 mmoles, producto comercial de Aldrich) en tolueno (100 mi) . Durante la adición, la solución ligeramente amarilla vira rápidamente a un color rojizo oscuro. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluye la mezcla en bruto con éter, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se suspende el residuo semisólido en una pequeña cantidad de tolueno y se filtra, el sólido ligeramente marrón corresponde a la 2, 6-dibromopiridina recuperada. Se purifica el líquido filtrado por cromatografía flash (220 g de gel de sílice de 50 µ??, Rediflash Teledyne-Isco) eluyendo con diclorometano del 0 al 50% en hexanos durante 20 min, obteniéndose el 2- (6-bromopiridin-2-il) -2-metilpropano-nitrilo (7,608 g, rendimiento = 28,4 %) en forma de aceite ligeramente amarillo, que solidifica en reposo formando un sólido blanco; RMN-H1 (cloroformo-d) d: 7,58-7,61 (m, 2H) , 7,42-7,46 (m, 1H) , 1,76 (s, 6H) ; CL-EM 225,0 226,9 [M+H]+.
Paso 2 2- (6-aminopiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo En atmósfera de argón, en un tubo sellable de paredes gruesas se introducen el óxido de cobre (I) (159 mg, 1,11 mmoles) , el 2- (6-bromopiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (5000 mg, 22,2 mmoles), una solución de hidróxido amónico al 28% (26,9 mi, 444 mmoles), el K2C03 (614 mg, 4,44 mmoles), la N, N-dimetiletilenodiamina (196 mg, 244 µ?, 2,22 mmoles) y etilenglicol (44,4 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C con agitación durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se extrae con diclorometano (3x25 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concen-tran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (40 g de gel de sílice de 50 µp?, Analogix) eluyendo con (metanol que contiene un 10% de hidróxido amónico) del 0 al 5% en dicloro-metano durante 20 min, obteniéndose el 2- (6-aminopiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (3,2 g, rendimiento = 89,4 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 7,34-7,46 (m, 1H) , 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,67 (ancha s, 2H) , 1,63-1,68 (m, 6H) ; CL-EM 162,1 [M+H]+.
Paso 3 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxilato de etilo Se disuelve una mezcla del 4 , 6-dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (1,4 g, 6,33 mmoles) y el 2- (6-amino-piridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (2,04 g, 12,7 mmoles) en acetonitrilo (3,00 mi) y se calienta a 130°C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se concentra, se adsorbe el residuo sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía flash (160 g de gel de sílice de 45 µp?, Thomson) eluyendo con acetona del 0 al 20 % en diclorometano durante 20 min, se aisla el producto deseado impuro, se concentran todas las fracciones que contienen el producto deseado, se disuelve el residuo en diclo-rometano y se concentra hasta un volumen pequeño, con lo cual precipita un sólido, que se filtra y se seca y corresponde al 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) iridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo deseado (792 mg, rendimiento = 36,2 %) . RMN-H1 (cloroformo-d) d: 10,86 (s, 1H) , 9,27 (S, 1H) , 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,81 (s, 6H) , 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; CL-EM 346,1 [M+H]+.
Paso 4 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) iridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 50 mi se suspende el 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il)piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (792 mg, 2,29 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (7,87 g, 10,0 mi, 70,0 mmoles). Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se separa por filtración el sólido abundante que se ha formado durante la reacción, se enjuaga la torta del filtro con metanol fresco y se seca con alto vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida limpia (581 mg, rendimiento = 80,1 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 12,14 (S, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 1,73 (s, 6H) ; CL-EM 316,9 [M+H]+.
Paso 5 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-cianopropan-2-il) -piridin-2-ilamino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo En un tubo de presión sellable se introducen la 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (200 mg, 631 moles) , el (1S, 2R) -2-aminociclo-hexilcarbamato de tert-butilo (135 mg, 631 moles) y la N P (2,00 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite con agitación a 120°C durante 18 h. Se añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (135 mg, 631 moles) en pequeñas porciones durante 7 horas y se continúa la reacción durante 18 h. Se destila el disolvente con alto vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano que contiene unas gotas de metanol y se purifica por cromatografía de columna flash (50 g de gel de sílice esférico 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH40H) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-cianopropan-2-il) -piridin-2-ilamino)piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (110 mg, 222 moles, rendimiento = 35,2 %) en forma de espuma amarilla. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,48 (s, 1H) , 8,82 (ancha s, 1H) , 8,00-8,11 (m, 1H) , 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,3 Hz , 1H) , 5,53-5,85 (m, 2H) , 5,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,47 (ancha s, 1H) , 3,80-3,99 (m, 1H) , 1,24-1,93 (m, 23H) ; CL-EM 495,1 [M+H] +.
Se recupera también una pequeña cantidad del material de partida, 6-cloro-4- (6- (2-cianopropan-2-il) -piridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxamida (130 mg, rendimiento = 65,0%).
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-cianopropan-2 -il) iridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-cianopropan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazin-3- ilamino) -ciclohexilcarbamato de tert-butilo (110 mg, 222 µp???ß?) en CH2C12 (3,00 mi) se le añade el TFA (1,48 g, 1,00 mi, 13,0 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (23 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclo-hexilamino) -4- (6- (2-cianopropan-2-il) iridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida (50 mg, rendimiento = 57 %) en forma de sólido blanco mate. R -H1 (cloroformo-d) d: 11,47 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,60-5,77 (m, 2H) , 4,25 (ancha s, 1H) , 3,11-3,24 (m, 1H) , 1,32-1, 92 (m, 16H) ; CL-EM 395,1 [M+H] + .
Ejemplo 37 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (6- (2-hidroxi-propan-2-il) piridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 2- (6-bromopiridin-2-il) propan-2-ol En un matraz de fondo redondo de 250 mi, seco, equipado con una varilla agitadora y un septo, se introduce el n-butil-litio 1,6 M en hexano (30,3 mi, 48,5 mmoles) , se enfría el matraz en un baño de acetona-hielo seco a -76°C, se añade THF (30 mi) a la solución y después se le añade lentamente con una cánula una solución de la 2 , 6-dibromopiridina (11,5 g, 48,5 mmoles) en THF (60 mi) durante 15 min. Se agita la solución de color amarillo-marrón oscuro durante 30 minutos en un baño de hielo seco y se le añade la propan-2-ona (4,75 g, 6 mi, 81,7 mmoles) . Se agita la solución de color verde intenso en un baño de hielo seco durante 15 minutos y se deja calentar a temperatura ambiente. Pasada una hora se añade cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mi) y se extrae el producto con diclorometano (3x200 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (150 g de gel de sílice de 50 µp?, Analogix) , eluyendo con diclorometano del 0 al 50% en hexanos durante 20 min, obteniéndose el 2- (6-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (9,9 g, rendimiento = 94,3 %) en forma de líquido transparente de color ligeramente amarillo. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 7,52-7,59 (m, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) , 4,05 (ancha s, 1H) , 1,55 (s, 6H) ; CL-EM 216,1, 218,1 [M+H]+.
Paso 2 2- (6-aminopiridin-2-il) propan-2 -ol En un tubo sellable de paredes gruesas se introducen en atmósfera de argón el óxido de cobre (I) (53,0 mg, 370 pinoles), el 2- (6-bromopiridin-2-il) propan-2-ol (1600 mg, 7,4 mmoles) , una solución de hidróxido amónico del 28% (16,5 M) (8,98 mi, 148 mmoles), el K2C03 (205 mg, 1,48 mmoles), la N,N-dimetiletilenodiamina (65,3 mg, 81,3 µ?, 740 moles) y el etilenglicol (14,8 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 6 h. Se enfría a temperatura ambiente, se extrae con diclorometano (3x25 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (23 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) , eluyendo con (me-tanol que contiene un 10% de hidróxido amónico) del 0 al 5% en diclorometano durante 20 min, obteniéndose el 2-(6-amino-piridin-2-il)propan-2-ol (626 mg, rendimiento = 55,5 %) en forma de líquido ligeramente amarillo. RM -H1 (cloroformo-d) d: 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 4,38-4,55 (m, 2H) , 1, (S, 6H) ; CL-EM 153,1, 155,1 [M+H]+.
Paso 3 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo Se disuelve una mezcla del 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (0,45 g, 2,04 mmoles) y el 2- (6-amino-piridin-2-il) propan-2-ol (620 mg, 4,07 mmoles) en acetonitri-lo (3,00 mi) y se calienta a 130°C durante 18 h. Se enfría la mezcla, se concentra, se adsorbe el residuo sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía flash (160 g de gel de sílice de 45 µp?, Thomson) , eluyendo con hexanos del 0 al 100% en acetato de etilo durante 40 min, obteniéndose el 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (405 mg, rendimiento = 59,1 %) . RMN-H1 (cloroformo-d) d: 10,72 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,9 H 1H) , 5,21 (ancha s, 1H) , 4,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,67 ( 6H) , 1,54 (t, J = 7,9 Hz, 3H) ; CL-EM 337,0, 339,0 [M+H]+.
Paso 4 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida En un matraz de fondo redondo de 50 mi se suspende el 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo (792 mg, 2,35 mmoles) en amoníaco 7M en metanol (7,87 g, 10,0 mi, 70,0 mmoles). Se sella el matraz y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía flash (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) , eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose la 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-2-il- amino) iridazina-3-carboxamida (241 mg, rendimiento = 33,3 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,64 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,18 (ancha s, 1H) , 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,70 (ancha s, 1H) , 1,64 (s, 6H) ; CL-EM 308,0, 310,0 [M+H] +.
Paso 5 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -piridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 50 mi, seco, se introduce la 6-cloro-4- (6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxamida (241 mg, 783 moles) disuelta en NMP (2,00 mi). A esta solución se le añade el (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (168 mg, 783 moles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite con agitación a 120 °C durante 18 h. A continuación se añade más cantidad del (1S, 2R) -2-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo (168 mg, 783 pmoles) en pequeñas porciones durante 7 horas. Después de la última adición se continúa la reacción durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se destila el disolvente con alto vacío, se disuelve el residuo en dicloro-metano que contiene unas gotas de metanol y se purifica por cromatografía flash (50 g de gel de sílice esférico de 20-45 µtt?, Versaflash Supelco) , eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH4OH) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obtenién-dose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -piridin-2- ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo (179 mg, rendimiento = 47,1 %) en forma de espuma amarilla. RMN-H1 (cloroformo-d) d: 11,54 (ancha s, 1H) , 8,16 (ancha s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,53-6,70 (m, 1H) , 5,81 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 5,43 (ancha s, 1H) , 3,71-4,14 (m, 3H) , 1,23-1,90 (m, 23H) ; CL-EM 486,2 [M+H] + .
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-hidroxi-propan-2 - i1) piridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (6- (2-hidroxipropan-2 -il) piridin-2 -ilamino) piridazin-3 -ilamino) -ciclohexilcarbamato de tert-butilo (179 mg, 369 pmoles) en CH2C12~ (3,00 mi) se le añade el TFA (1,48 g, 1,00 mi, 13,0 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (23 g de gel de sílice esférico de 20-45 µp?, Versaflash Supelco) , eluyendo con (MeOH que contiene un 10% de NH40H) del 0 al 5% en CH2C12 durante 20 min, obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-hidroxi-propan-2-il) piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (80 mg, rendimiento = 56,3 %) en forma de espuma blanca mate. RMN-H1 (DMSO-d6) d: 11,76 (s, 1H) , 8,38 (ancha s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,60-7,78 (m, 2H) , 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,70-6,83 (m, 2H) , 5,18 (s, 1H) , 3,70 (ancha s, 1H) , 3,09 (ancha s, 1H) , 1,21-1,77 (m, 16H) ; CL-EM 386,1 [M+H]+.
Ejemplo 38 6- ( (IR, 2S) -2 -aminociclohexilamino) -4- (4-metil-6-propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3-carboxamida Paso 1 (E) -4-metil-6- (prop-l-enil)piridina-2-amina Se mezclan la 6-bromo-4-metilpiridina-2-amina (500 mg, 2,67 mmoles) , la (E) -6-metil-2- (prop-l-enil) -1, 3 , 6 , 2-dioxaza-borolano-4 , 8-diona (1,05 g, 5,35 mmoles), el carbonato de cesio (2,61 g, 8,02 mmoles) y el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (309 mg, 267 moles) con dioxano (7,4 mi y agua (1,5 mi) y se calienta la mezcla en el microondas a 150°C durante 60 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con acetato de etilo y agua. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 60 % en hexanos) , formándose un residuo, que se tritura con metanol, obteniéndose un precipitado amarillo. Se recoge este precipitado por filtración y se seca, obteniéndose la (E) -4-metil-6- (prop-1-enil) piridina-2-amina (235 mg, 1,59 mmoles, 59 %) en forma de aceite amarillo. EM (EI/CI) m/z: 148,8 [M + H] .
Paso 2 4-metil-6-propilpiridina-2-amina A una solución de la (E) -4-metil-6- (prop-l-enil) -piridina-2-amina (235 mg, 1,59 mmoles) en etanol (5,29 mi) se le añade paladio al 10 % sobre carbón (169 mg, 159 moles) . Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con H2 tres veces. Se agita la mezcla con presión de hidrógeno (balón a 1 atm) durante 16 h y se filtra a través de un lecho de Celite. Se recoge el líquido filtrado, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 30 al 60 % en hexanos) , obteniéndose la 4-metil-6-propilpiridina-2-amina (135 mg, 899 moles, 57 %) en forma de aceite incoloro. EM (EI/CI) m/z: 150,8 [M + H] .
Paso 3 6-cloro-4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6 -dicloropiridazina-3 -carboxilato de etilo (335 mg, 1,52 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se le añade la 4-metil-6-propilpiridina-2-amina (342 mg, 2,27 mmo-les) y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 130°C durante 72 h. Se enfría la mezcla, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 35 % en hexanos) , obteniéndose el 6-cloro-4- (4-metil- 6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (147 mg, 439 moles, 29 %) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 10,61 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H) , 6,74 (s, 1 H) , 6,61 (s, 1 H) , 4,58 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 2,35 (s, 3 H) , 1,84 (m, 2 H) , 1,53 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , ; EM (El/CI) m/z: 335,0 [M + H] .
Paso 4 6-cloro-4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida Se calienta a 40°C durante 16 h una mezcla del 6-cloro-4 - (4 -metil- 6-propilpiridin-2 - ilamino) iridazina-3 -carboxilato de etilo (147 mg, 439 moles) y amoníaco en metanol (7 N, 6,27 mi, 43,9 mmoles) . Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida (134 mg, 438 pmoles, 100 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-ds) d ppm = 11,88 (s, 1 H) , 9,16 (s, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) , 8,18 (s, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 6,76 (s, 1 H) , 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) , 1,76 (m, 1 H) , 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; EM (EI/CI) m/z: 305, 9 [M + H] .
Paso 5 (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4-metil-6-propilpiridin-2-il-amino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (4-metil-6-propil- piridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (134 mg, 438 µp??- les) en MP (1,5 mi) se le añade el (1S, 2R) -2-aminociclo- hexilcarbamato de tert-butilo (376 mg, 1,75 mmoles) en 3 porciones aproximadamente cada 12 h a lo largo de 36 h, con calentamiento a 140 °C en los períodos entre las adiciones. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y salmuera. Se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con salmuera. Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 100 % en hexanos) , obteniéndose el (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4- metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) ciclo- hexilcarbamato de tert-butilo (91 mg, 188 moles, 43 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 484,3 [M + H] .
Paso 6 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-metil-6-propil-piridin-2- ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (1S, 2R) -2- (6-carbamoil-5- (4-metil-6-propilpiridin-2- ilamino) piridazin-3 -ilamino) ciclohexil-carbamato de tert-butilo (91 mg, 188 pmoles) en diclorometano (2,9 mi) se le añade el ácido trifluoracético (429 mg, 290 µ?, 3,76 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío y se diluye con NH40H y diclorometano. Se lava la mezcla con agua, se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 3 al 15 % en diclorometano) , obteniéndose la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4 -metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (46 mg, 120 moles, 64 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 Hz, DMS0-d6) d ppm = 11,59 (s, 1 H) , 8,34 (s, 1 H) , 8,08 (S, 1 H) , 7,63 (s, 1 H) , 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,70 (s, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 3,88 (s, 1 H) , 3,25 (s, 1 H) , 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 2,26 (s, 3 H) , 1,71 (m, 2 H) , 1,54-1,71 (m, 6 H) , 1,35 (s, 2 H) , 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ; EM (EI/CI) m/z: 384,1 [M + H] .
Ejemplo 39 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4- metil-6-propilpiridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida Paso 1 (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (4-metil-6-propilpiridin-2-il amino) piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -ilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (4-metil-6-propil- piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (73 mg, 239 pinoles, obtenida del modo descrito en el ejemplo 38) en NMP (796 µ?) se le añade el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3- ilcarbamato de tert-butilo (206,4 mg, 956 moles) en 4 porciones aproximadamente cada 12 h a lo largo de 48 h y se ca- lienta a 140 °C en los períodos entre las adiciones. Pasadas 48 h se diluye la mezcla con acetato de etilo y salmuera. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera (3x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 1 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (4 -metil-6-propil-piridin-2 - ilamino) piridazin-3 - ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -ilcarbamato de tert-butilo (27 mg, 56 pmoles, 23 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 486,2 [M + H] .
Paso 2 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4-meti1-6 -propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 -ilcarbamato de tert-butilo (27 mg, 55,6 moles) en diclorometano (1 mi) se le añade el ácido trifluoracético (127 mg, 85,7 µ?, 1,11 mmoles) y se agita la mezcla a tempe- ratura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla con vacío y se diluye el residuo con diclorometano y una solución acuosa de NH4OH al 25 %. Se lava la mezcla con agua (2x) , se recoge la fase orgánica, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de meta-nol:NH40H del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose la 6-( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4-metil-6-propilpiridin-2- ilamino) piridazina-3-carboxamida (7 mg, 18,2 pmoles, 33 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,61 (s, 1 H) , 8,38 (s, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 6,98 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) , 6,71 (s, 1 H) , 6,61 (s, 1 H) , 4,08 (q, J = 5,5 Hz, 1 H) , 3,92 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) , 3,81 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 3,59 (d, J = 11,7 Hz, 1 H) , 3,47 (t, J = 11,8 Hz, 1 H) , 3,28 (s, 1 H) , 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 2 H) , 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 2,33 (s, 1 H) , 2,26 (s, 3 H) , 1,72 (m, 3 H) , 1,23 (s, 1 H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ; EM (El/CI) m/z : 386,2 [M + H] .
Ejemplo 40 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2- ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 (3R,4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (5-metoxi-6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (200 mg, 622 µ???-les, obtenida del modo descrito en el ejemplo 31) en N P (2,1 mi) se le añade el (3R, 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il-carbamato de tert-butilo (402 mg, 1,86 mmoles) en 3 porciones aproximadamente cada 12 h y se calienta a 140 °C en los períodos entre las adiciones. Pasado un total de 36 h se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y salmuera, se separa la fase orgánica y se lava con salmuera (3x) . Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía (gel de sílice, metanol del 1 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetra- hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (77 mg, 154 pinoles, 25 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 502, 2 [M + H] .
Paso 2 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2 - ilamino) iridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-metoxi-6-propilpiridin-2-ilamino)piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (77 mg, 154 moles) en diclorometano (2,4 mi) se le añade el ácido trifluoracético (350 mg, 237 µ?, 3,07 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Pasadas 16 h se concentra la mezcla con vacío y se diluye con una solución acuosa de NH4OH al 25% y diclo-rometano. Se lava la mezcla con agua, se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 3 al 10 % en diclorometano) , obteniéndose la 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-metoxi- 6-propilpiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida ( 33 mg, 82,2 pmoles, 54 %) en forma de sólido blanco mate. R N-H1 (400 MHz , DMSO-dg) d ppm = 11,37 (s, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 3,98 (ancha s, 1 H) , 3,84 (m, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 3,70 (d, J = 11,3 Hz , 1 H) , 3,51 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) , 3,40 (t, J = 11,2 Hz, 1 H) , 2,99 (s, 1 H) , 2,72 (t, J = 7,4 Hz , 2 H) , 1,81 (m, 1 H) , 1,72 (m, 2 H) , 1,72 (m, 3 H) , 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; EM (EI/CI) m/z: 402,2 [M + H] .
Ejemplo 41 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) -4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 (6-bromo-5-fluor-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo A una solución del ácido 6-bromo-5-fluor-2-picolínico (2 g, 9,09 mmoles) en tert-butanol (46 mi) y trietilamina (1,27 mi, 9,09 mmoles, 1,00 eq.) se le añade la DPPA (1,97 mi, 9,09 mmoles). Se agita la suspensión a temperatura ambiente hasta que se haya disuelto la totalidad de los sólidos (-15 min) , después se calienta a 85 °C durante 2 h. Se enfría la mezcla, se concentra sobre gel de sílice y se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el (6-bromo-5-fluor-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo ligeramente impuro (1,55 g, 59 %) . RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 1,53 (s, 9 H) .
Paso 2 6 -bromo-5-fluor-piridin-2-ilamina A una solución del (6-bromo-5-fluor-piridin-2-il) -carbamato de tert-butilo (1,43 g, 4,91 mmoles) en DCM (25 mi) se le añade el TFA (3,78 mi, 49,1 mmoles, eq. 10,0). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se concentra con vacío y se disuelve de nuevo en EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NaHC03 y después con agua y salmuera. Se concentra la fase orgánica resultante sobre gel de sílice y se cromatografía (EtOAc del 10 % al 40 % en hexanos) , obteniéndose la 6-bromo-5-fluor-piridin-2-il-amina (850 mg, 91 %) . RMN-H1 (400 MHz , cloroformo-d6) d ppm = 7,23 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz , 1 H) , 6,41 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1 H) , 4,40 (ancha s, 2 H) .
Paso 3 5 -flúor-6-isopropenil-piridin-2- ilamina A una solución de la 6-bromo-5-fluor-piridin-2-ilamina (850 mg, 4,45 mmoles) en dimetilacetamida (13,5 mi) se le añaden el 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il) -1 , 3 , 2-dioxa-borolano (1,09 mi, 5,79 mmoles), el tetrakis (trifenil-fosfina) -paladio (514 mg, 445 moles) y fosfato potásico tri-básico (1,89 g, 8,9 mmoles) en agua (4 mi, 223 mmoles). Se sella el vial de microondas que contiene la mezcla y se calienta en el microondas a 150 °C durante 15 min. Se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se concentra sobre gel de sílice y cromatografía (EtOAc del 20 % al 100 % en hexanos) , obteniéndose la 5-fluor-6- isopropenil-piridin-2- ilamina contaminada con impurezas derivadas del catalizador (-800 mg) , que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 4 5- flúor- 6 -isopropilpiridina-2 -amina A una solución de la 5-fluor-6-isopropenil-piridin-2-ilamina (producto en bruto del último paso, 4,45 mmoles) en metanol (13,5 mi) se le añade a temperatura ambiente paladio al 10 % sobre carbón (95 mg) . Se conecta un balón de hidró-geno (1 atm) y se agita la mezcla durante una noche. Pasadas 18 h se filtra la mezcla a través de Celite, se concentra sobre gel de sílice y cromatografía (EtOAc del 10 al 40 % en hexanos) , obteniéndose la 5-fluor-6-isopropilpiridina-2-amina (470 mg, 69 % en dos pasos) . RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-de) d ppm = 7,12 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6,30 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1 H) , 4,31 (ancha s, 2 H) , 4,15 (m, 1 H) , 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6 H) .
Paso 5 6-cloro-4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo A una solución del 4, 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (674 mg, 3,05 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) se le añade la 5-fluor-6-isopropilpiridina-2-amina (470 mg, 3,05 mmoles) y en un tubo sellado se calienta a 130°C durante 18 h. Una vez finalizada la reacción se concentra la mezcla sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 10 al 33 % en hexanos) , obteniéndose la anilina recuperada (300 mg) y el 6-cloro-4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (150 mg, 22 %) . RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 10,72 (s, 1 H) , 9,23 (s, 1 H) , 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,79 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1 H) , 4,57 (m, 2 H) , 3,45 (m, 1 H) , 1,53 (m, 3 H) , 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) .
Paso 6 6-cloro-4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida A una solución del 6-cloro-4 - (5-fluor-6-isopropil-piridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo (290 mg, 856 moles) se le añade amoníaco 7N en eOH (12,2 mi, 85,6 mmoles) . Se agita la mezcla a 40 °C durante 18 h y se elimina el disolvente, obteniéndose la 6-cloro-4- (5-fluor-6-iso-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida (250 mg, 94 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-de) d ppm = 11,86 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H) , 8,19 (ancha s, 1 H) , 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,79 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1 H) , 5,70 (ancha s, 1 H) , 3,45 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 6 H) .
Paso 7 (3R,4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-il-carbamato de tert-butilo A una solución de 6-cloro-4- (5-fluor-6-isopropil-piridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida (250 mg, 807 µt??-les) en MP (3,2 mi) se le añade el (3R, 4R) -4 -aminotetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (174 mg, 807 pinoles) y se calienta la mezcla a 140 °C. A lo largo de las 36 h siguientes se añaden otras tres porciones del (3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (174 mg, 807 moles) a intervalos de 12 h. Al cabo de 48 h se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera (2x) . Se concentra la fase orgánica sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (EtOAc del 70 al 100 % en hexanos) , obteniéndose el (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 25 %) . RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 11,49 (s, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 8,06 (ancha s, 1 H) , 7,29 (t, J = 9,4 Hz, 1 H) , 6,70 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H) , 6,07 (ancha s, 1 H) , 5,50 (ancha s, 1 H) , 5,35 (ancha s, 1 H) , 4,26 (ancha s, 1 H) , 4,03 (m, 2 H) , 3,92 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) , 3,68 (d, J = 11,5 Hz , 1 H) , 3,61 (t, J = 11,8 Hz, 1 H) , 3,41 (m, 1 H) , 2,24 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 1,81 (m, 1 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) .
Paso 8 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-fluor- 6 -isopropilpiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2 - ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 204 µp???ße) en diclorometano (3 mi) se le añade el ácido trifluoracético (466 mg, 315 µ?, 4,1 mmoles) y se agita la mezcla a tempera-tura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla con una solución acuosa de NHOH al 25 %, diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol del 3 al 10 % en diclorometano) , obteniéndose la 6-((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-fluor-6-isopropil-piridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida (39 mg, 100 µp??-les, 49 %) en forma de sólido blanco. RM -H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,76 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 7,85 (s, 1 H) , 7,65 (s, 1 H) , 7,60 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6,88 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 3,96 (ancha S, 1 H) , 3,80 (m, 1 H) , 3,70 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1 H) , 3,49 (dd, J = 11,4. 1,7 Hz, 1 H) , 3,37 (m, 2 H) , 2,96 (s, 1 H) , 1,80 (m, 1 H) , 1,69 (m, 2 H) , 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) ; EM (El/CI) m/z: 390,2 [M + H] .
Ejemplo 42 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2 -ilamino) iridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-metoxi-5- (prop-l-en-2-il) piridina-2-amina A una solución de la 5-bromo-6-metoxipiridina-2-amina (1,72 g, 8,47 mmoles) en dimetilacetamida (26 mi) se le añade el 4,4,5 , 5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il) -1,3 , 2-dioxaborolano (2,07 mi, 11,0 mmoles) , el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (979 mg, 847 pmoles) y fosfato potásico tribásico (3,6 g, 16,9 mmoles) en agua (7,63 mi, 424 mmoles). Se sella el vial de microondas que contiene la mezcla y se calienta en el mi-croondas a 150°C durante 15 min. Se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc y Et20, se lava con agua y salmuera, se concentra sobre gel de sílice y cromatografía (EtOAc del 10 al 40 % en hexanos) , obteniéndose la 6-metoxi-5- (prop-l-en-2-il) piridina-2-amina contaminada con impurezas derivadas del catalizador (-950 mg) . RM -H1 (400 MHz , cloroformo-d6) d ppm = 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 5,19 (m, 1 H) , 5,09 (m, 1 H) , 4,29 (ancha s, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , 2, 10 (s, 3 H) .
Paso 2 sopropil-6-metoxipiridina-2-amina A una solución de la 5-fluor-6-isopropenil-piridin-2-ilamina (producto en bruto del paso 1, 8,47 mmoles) en meta-nol (17,5 mi) se le añade a temperatura ambiente paladio al 10 % sobre carbón (123 mg) . Se conecta un balón de hidrógeno (1 atm) y se agita la mezcla durante una noche. Pasadas 18 horas se filtra la mezcla a través de Celite, se concentra sobre gel de sílice y se cromatografía (acetato de etilo del 10 al 40 % en hexanos) , obteniéndose la 5 -isopropil- 6 -metoxi-piridina-2 -amina (740 mg, 53 % en dos pasos) . R N-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 4,19 (ancha s, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,08 (m, 1 H) , 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) .
Paso 3 6-cloro-4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (1,47 g, 6,64 mmoles) en acetonitrilo (7,6 mi) se le añade la 5-isopropil-6-metoxipiridina-2-amina (830 mg, 4,99 mmoles) y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 100 °C durante 18 h. Una vez finalizada la reacción se concentra la mezcla sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 80 % en hexanos) , obteniéndose el 6-cloro-4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxilato de etilo (500 mg, 28,5 %) . EM (EI/CI) m/z: 351,2 [M + H] .
Paso 4 6-cloro-4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxamida A una solución del 6 -cloro-4- (5-isopropil-6-metoxi-piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (500 mg, 1,43 mmoles) se le añade amoníaco 7N en MeOH (20,5 mi, 143 mmoles) . Se agita la mezcla a 40 °C durante 18 h y se elimina el disolvente, obteniéndose la amida del ácido 6-cloro-4- (5-isopropil- 6-metoxi-piridin-2 -ilamino) -piridazina-3 - carboxílico (450 mg, 98 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz , cloroformo-d6) d ppm = 11,47 (s, 1 H) , 9,10 (s, 1 H) , 8,17 (s, 1 H) , 7,48 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) , 6,53 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 5,71 (s, 1 H) , 4,04 (s, 3 H) , 3,18 (m, 1 H) , 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 6 H) .
Paso 5 (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-isopropil-6-metoxipiridin- 2 - ilamino) piridazin-3 - ilamino) tetrahidro-2H-piran-3 - il- carbamato de tert-butilo A una solución de la 6-cloro-4- (5-isopropil-6-metoxi- piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (250 mg, 777 pinoles) en NMP (2,6 mi) se le añade el (3R, 4R) -4-aminotetra- hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (672 mg, 2,33 mmoles) en cuatro porciones, aproximadamente cada 12 h y se calienta a 140 °C en los períodos entre las adiciones. Pasado un total de 48 h se enfría la mezcla y se diluye con acetato de etilo y salmuera. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera (2x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de metanol :NH4OH del 0 al 4 % en diclorometano) , obteniéndose el (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-il-amino) iridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (141 mg, 281 moles, 36 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (EI/CI) m/z: 502,3 [M + H] .
Paso 6 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R,4R) -4- (6-carbamoil-5- (5-iso-propil- 6-metoxipiridin-2 - ilamino) piridazin-3 -ilamino) tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (141 mg, 281 pinoles) en diclorometano (4,3 mi) se le añade el ácido trifluor-acético (641 mg, 433 µ?, 5,62 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla con una solución acuosa de NH4OH al 25 %, diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de metanol : H4OH del 3 al 10 % en diclorometano), obteniéndose la 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro^H-piran-' -ilamino) -4- (5-isopropil-6-metoxipiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida (35 mg, 87 moles, 31 %) en forma de sólido blanco mate. R N-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 11,53 (s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 4,05 (ancha s, 1 H) , 3,81 (d, J = 11,9 Hz, 1 H) , 3,67 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1 H) , 3,49 (dd, J = 11,1. 1,9 Hz, 1 H) , 3,37 (m, 2 H) , 3,08 (m, 1 H) , 2,97 (s, 1 H) , 1,81 (m, 1 H) , 1,65 (m, 1 H) , 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 402,3 [M + H] .
Ejemplo 43 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida Paso 1 6-cloro-4 - ( 6- isopropoxipiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxilato de etilo A una solución del 4 , 6-dicloropiridazina-3-carboxilato de etilo (1,63 g, 7,36 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se le añade la 6-isopropoxipiridina-2-amina (1,12 g, 7,36 mmoles) y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 130 °C durante 60 h. Una vez finalizada la reacción se concentra la mezcla sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (EtOAc del 20 al 60 % en hexanos) , obteniéndose el 6-cloro-4- (6-iso-propoxipiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxilato de etilo (330 mg, 13 %) . EM (EI/CI) m/z: 337,1 [M + H] .
Paso 2 6 -cloro-4 - (6-isopropoxipiridin-2 - ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del 6-cloro-4- (6-isopropoxipiridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxilato de etilo (530 mg, 1,57 inmoles) se le añade amoníaco 7N en MeOH (16,9 mi, 118 mmoles) . Se agita la mezcla a 40 °C durante 18 h, después se elimina el disolvente, obteniéndose la 6-cloro-4- (6-isopropoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida (470 mg, 97 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 11,57 (s, 1 H) , 9,08 (s, 1 H) , 8,17 (s, 1 H) , 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 5,69 (s, 1 H) , 5,23 (m, 1 H) , 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) .
Paso 3 (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (6-isopropoxipiridin-2-il-amino)piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo A una solución de 6-cloro-4- (6-isopropoxipiridin-2-il-amino)piridazina-3-carboxamida (270 mg, 877 moles, eq. 1,00) en MP (3,51 mi) se le añade el (3 , 4R) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (190 mg, 877 moles, eq. 1,00) y se calienta la mezcla a 140°C. A lo largo de las 36 h siguientes se añaden otras tres porciones de amina a intervalos de 12 h. Al cabo de 48 h se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera (2x) . Se concentra la fase orgánica sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía (EtOAc del 70% al 100% en hexanos) , obteniéndose el (3R,4R) -4- (6-carbamoil-5- (6 -isopropoxipiridin-2 -ilamino) -piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (190 mg, 44,4%). RM -H1 (400 MHz, cloroformo-d6) d ppm = 11,37 (s, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) , 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 5,91 (s, 1 H) , 5,67 (s, 1 H) , 5,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 5,15 (m, 1 H) , 4,30 (m, 1 H) , 4,05 (s, 1 H) , 4,00 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 3,90 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) , 3,68 (d, J = 11,3 Hz, 1 H) , 3,61 (t, J = 10,8 Hz, 1 H) , 2,27 (s, 1 H) , 1,79 (m, 1 H) , 1,44 (m, 15 H) .
Paso 4 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida A una solución del (3R, 4R) -4- (6-carbamoil-5- (6-iso-propoxipiridin-2-ilamino)piridazin-3-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tert-butilo (185 mg, 379 µt???ßß) en diclorometano (5,9 mi) se le añade el ácido trifluoracético (865 mg, 585 µ?, 7,59 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 16 h. Se diluye la mezcla con una solución acuosa de NH40H al 25 %, diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2x) , se concentra con vacío y se purifica por cromatografía (gel de sílice, solución 99,5:0,5 de metanol :NH4OH del 3 al 10 % en diclorometano) , obteniéndose la 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-iso-propoxipiridin-2-ilamino) iridazina-3-carboxamida (68 mg, 176 µp???eß, 46 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 11,56 (s, 1 H) , 8,38 (s, 1 H) , 7,62 (m, 3 H) , 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 5,18 (m, 1 H) , 4,07 (ancha s, 1 H) , 3,80 (d, J = 11,3 Hz, 1 H) , 3,67 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1 H) , 3,50 (dd, J = 11,9. 2,3 Hz, 1 H) , 3,39 (m, 2 H) , 2,96 (s, 1 H) , 1,78 (m, 1 H) , 1,68 (m, 2 H) , 1,33 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 6 H) ; EM (EI/CI) m/z: 388,3 [M + H] .
Ejemplos biológicos Información sobre el ensayo SYK Determinación de IC50 de la inhibición de la tirosina-quinasa de bazo (SYK, Spleen Tyrosine Kinase) El ensayo de la quinasa SYK es un ensayo estándar adaptado al formato de placa de 96 hoyos. Este ensayo se realiza en un formato de 96 hoyos para la determinación de la IC50 con 8 muestras que representan 10 diluciones semilog. y un volumen de reacción de 40 µ?. Este ensayo mide la incorporación de ????-?33 radiomarcado a un sustrato peptídico biotinilado en el extremo N, derivado de la secuencia de consenso de fos-foaceptor de origen natural (biotina-llaa DY*E) . Los produc- tos fosforilados se detectan después de terminar las reacciones con EDTA y añadir las esferillas recubiertas con estrep-tavidina. Los resultados representativos se recogen en la anterior tabla II . placas de ensayo: placas filtro MultiScreen 0,65 µt? de 96 hoyos (Millipore, no de cat . MADVNOB10) esferillas recubiertas con estreptavidina : Streptavidin Sepharose TM, suspensión 5,0 mi, en 50 mM EDTA/diluido con PBS (1:100), (Amersham, n° de cat. 17-5113-01) compuestos: 10 mM en sulfóxido de dimetilo 100% (DMSO) , conc. final del compuesto: 0,003-100 ? en DMSO 10% enzima: proteína SYK humana recombinante de longitud completa (Invitrogen, n° cat. PV4089) , desfosforilada con la proteína-tirosina-fosfatasa PTB1B, solución de trabajo 8,89 nM, conc. final = 0,004 µ?,- péptido 1: péptido biotinilado derivado de una secuencia de consenso aceptor de fósforo de origen natural (bio- ina-EPEGDYEEVLE) , número de producto especial de QCB, solución patrón 20 mM, conc. final = 10 µ?.
ATP: adenosina-5' -trifosfato 20 mM, (ROCHE, n° de cat. 93202720) , concentración final = 20 µ? tampón: HEPES : ácido 2-hidroxietil-piperazina-2-etano-sulfónico (Sigma, n° de cat. H-3375) , concentración final = 50 mM HEPES, de pH 7,5 BSA: albúmina de suero bovino, fracción V, sin ácidos grasos (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 9100221) diluido hasta una concentración final de 0,1% EDTA: solución patrón de EDTA 500 mM, (GIBCO, n° de cat. 15575-038), concentración final = 0,1 mM DTT: 1, 4-ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, n° de cat. 197777) , conc . final = 1 mM MgCl2 x 6H20: MERCK, n° de cat. 105833.1000, concentración final = 10 mM tampón de dilución de ensayo (ADB) : 50 mM HEPES, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM vanadato Na, 0,1 mM ß-glicerofosfato, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1% BSA, pH 7,5 tampón de lavado de las esterillas : 10 g/1 PBS (solución salina tamponada con fosfato) con NaCl 2M + 1% de ácido fosfórico.
Método experimental En un volumen de 20 µ? se mezclan 18 µ? de la SYK humana recombinante, de longitud completa, con 2 µ? de 10X concentraciones de los compuestos a ensayar, [normalmente entre 100 µ? y 0,003 µ?] en DMSO [10%] y se incuba la mezcla a t.amb. durante 10 min.
Se inicia la reacción de la quinasa por adición de 20 µ? de 2x cóctel de sustrato que contiene el sustrato peptí-dico de biotina [20 µ ] , ATP [40 µ?] y ????-?33 [2 µ??/G??] . Después de la incubación a t.amb. durante 30 min, se termina la reacción transfiriendo 25 µ? de la mezcla reaccionante a una placa/membrana MADVNOB de Millipore de 0,65 µt? de 96 hoyos que contiene 100 µ? de EDTA 5 mM y esterillas recubiertas con estreptavidina al 10% en PBS.
Los radionucleótidos no fijados se eliminan por lavado con vacío con 3 x 250 µ? de NaCl 2M; 2 x 250 µ? de NaCl 2M + 1% de ácido fosfórico; y 1 x 250 µ? de H20. Después del último lavado las lacas/membrana se transfieren a una placa adaptadora, se secan por calor a 60 °C durante 1 h, se añaden 60 µ? de un cóctel de centelleo a cada hoyo y se mide la cantidad de radiactividad en un contador del tipo "top counter" .
Se calcula el porcentaje de inhibición en base a la proporción de enzima no inhibida: % de inhibición = (1 + ( (ensayo - control positivo) / (control negativo - control positivo) ) ) x 100 Se calcula la IC50 empleando un ajuste de curva no lineal con el programa informático XLfit (ID Business Solution Ltd. , Guilford, Surrey, U ) . a titulo ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las rei- vindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones se refieren.
Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada patente, solicitud o publicación de patente individual que se indican en este sentido a título individual .

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I en la que: A es cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada X es con independencia amino, C(=0)NHR, C(=0)R, C(=0)OR, OR, NHC(=0)R, CH2NHR, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o hidroxi (alquilo inferior) amino; cada R es con independencia H o Recada R' es con independencia alquilo inferior, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido por uno o más R' ' ; cada R' ' es con independencia hidroxi, (alquilo inferior) - amido, carboxi, oxo, alcoxi inferior, (alquilo inferior) - amino o di (alquilo inferior) -amino; m es el número 0, 1 ó 2; B es fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico cada Y es con independencia halógeno, alquilo inferior, alco- xi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heteroarilo, (alquilo inferior) -sulfonilo, cicloal- quilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y n es el número 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es piridilo.
3. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que A es ciclohexilo o tetrahidropiranilo .
4. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que m es el número 1.
5. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que X es amino.
6. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que n es el número 1.
7. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que Y es alquilo inferior, cicloalquilo, heteroarilo, o (alquilo inferior) -sulfonilo .
8. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que Y es alquilo inferior.
9. El compuesto de una de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que n es el número 2.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que un Y es alquilo inferior y el otro es halógeno o alquilo inferior.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es pirrólo [2, 3-b] piridinilo o pirazolilo.
12. Un compuesto de reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4-il-amino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- (cis-2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-metano-sulfonil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4-p-tolilamino-piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-isopropil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3 -amino-tetrahidro-piran-4 -il-amino) -4- (5, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (1-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-6-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-fluor-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (1S, 2R) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-etil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5, 6-dimet.il-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico,· amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5-cloro-6-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (5, 6-dimetoxi-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; 2 , 2, 2-trifluoracetato de la 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil-amino) -4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- (ciclohexilamino) -4- (6-ciclopropilpiridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxamida,- 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-ciclobutilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (1-metil-lH-benzo [d] -imidazol-4 -ilamino) piridazina-3-carboxamida; 4- (6- (2H-1, 2,3-triazol-2-il)piridin-2-ilamino) -6- ( (IR, 2S) -2-aminocic1ohexi1amino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6 , 7-dihidro-5H-ciclo-penta [b] piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 6- ( (IR, 2S) -2-amino-ciclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3 -carboxílico; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-propilpiridin-2-il-amino) piridazina-3-carboxamida; amida del ácido 6- ( (3R, 4R) -3-amino-tetrahidro-piran-4-il-amino) -4- (6-isopropil-5-metil-piridin-2-ilamino) -piridazina-3-carboxílico; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3 -aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-tert-butilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-etoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (5-metoxi-6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-5-metoxi-piridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 4- (6- (lH-pirazol-l-il)piridin-2-ilamino) -6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-isopropil-5-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6-isopropil-4-metil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-cianopropan-2-il) -piridin-2-ilamino) iridazina-3 -carboxamida; 6- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-metil-6-propil-piridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4-metil-6-propilpiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (3R,4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-metoxi-6-propilpiridin-2 -ilamino) piridazina-3 -carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-fluor-6-isopropilpiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-iso-propil-6-metoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3-carboxamida; y 6- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (6-iso-propoxipiridin-2-ilamino) piridazina-3 -carboxamida .
13. Un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. El método de la reivindicación 13, que consiste además en administrar un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmuno-supresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia .
15. Un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo nece- site una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
16. Un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
17. Un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
18. Un método para tratar un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos auto-inmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
19. Un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
20. Un método para tratar un trastorno inmune que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunosupre-sor en combinación con el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
21. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, mez-ciado con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que contiene además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmu-nosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodefi-ciencia .
23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el uso en el tratamiento de un trastorno inmune, incluidos el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leuce-mia .
24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la psoriasis, la diabetes de tipo I, las complicaciones de trasplantes de órganos, trasplantes ajenos, la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, los trastornos autoinmunes de tiroides, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer y la leucemia.
25. La invención tal como se ha descrito.
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