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TW201339139A - β－分泌酶抑制劑 - Google Patents

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TW201339139A TW102104519A TW102104519A TW201339139A TW 201339139 A TW201339139 A TW 201339139A TW 102104519 A TW102104519 A TW 102104519A TW 102104519 A TW102104519 A TW 102104519A TW 201339139 A TW201339139 A TW 201339139A
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Abstract

本發明係關於螺環醯基胍及其用作β-分泌酶(BACE1)活性抑制劑之用途，含有其之醫藥組成物，及使用其作為治療劑用於治療神經退化性病症、特性為認知衰退、認知障礙、癡呆之病症及特性為產生β-類澱粉聚集之疾病的方法。

Description

β-分泌酶抑制劑 【相關申請案】
本申請案主張2012年3月5日申請之美國臨時申請案第61/606786的權益，其全部教示以引用的方式併入本文中。
本發明係關於螺環醯基胍及其用作β-分泌酶(BACE1)活性抑制劑之用途，含有其之醫藥組成物，及使用其作為治療劑治療神經退化性病症、特性為認知衰退、認知障礙、癡呆之病症及特性為產生β-類澱粉沈積或神經原纖維纏結之疾病的方法。
β-類澱粉(本文中亦稱為「Abeta」或「A β」)沈積及神經原纖維纏結為與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)相關的兩種主要病理特性，阿茲海默氏病包括由於類澱粉前驅蛋白(APP)、早老素1及2突變引起的遺傳相關之早發性家族形式，以及遲發性偶發性AD。臨床上，AD特性為記憶、認知、推理、判斷及定向損失。隨著疾病進展，亦影響運動、感知及語言能力，直至發生多個認知功能全體損傷。此等認識損失逐漸發生，但典型地導致嚴重損傷且最終在4-12年內導致死亡。β-類澱粉沈積主要為A β肽聚集，A β肽又為APP蛋白水解之產物。更特定言之，A β肽由APP在C端由一或多個γ-分泌酶分裂及在N端由β-分泌酶(BACE1)(亦稱為天冬胺醯基蛋白酶及memapsin2)分裂產生，此作為β-成澱粉樣路徑之部分。
BACE活性與自APP產生A β肽直接相關，且研究愈加指出抑制BACE會抑制A β肽之產生。
成澱粉樣斑塊及血管類澱粉血管病變亦為第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down Syndrome))、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者的腦部特性。神經原纖維纏結亦存在於其他神經退化性病症中，包括癡呆誘發之病症。
最近，已報導A β牽涉於青光眼中之視網膜神經節細胞(RGC)之細胞凋亡中，證據為卡斯蛋白酶3介導之異常類澱粉前驅蛋白處理、實驗性青光眼之RGC中A β表現增加及青光眼患者之玻璃體A β含量降低(與視網膜A β沈積一致)。類澱粉沈積亦與罹患乾性年齡相關之黃斑部變性(AMD)之患者及AMD動物模型的黃斑部變性相關。
WO 2010/021680、WO2011/106414及WO 2010/105179揭示作為β-分泌酶抑制劑之具有螺環骨架的螺環醯基胍。
本發明提供作為BACE1抑制劑且作為治療劑用於治療特性為患者體內β-類澱粉沈積或β-類澱粉含量升高之疾病或病症的化合物。所揭示BACE1抑制劑不僅為高度有效之BACE1酶抑制劑(檢定1)而且亦顯示：(1)細胞A β檢定中高度有效之抑制活性(檢定2)，(2)在細胞檢定中選擇性對抗心臟hERG通道(檢定3)，及(3)在細胞磷脂質病檢定中引起磷脂質病的傾向也較低(檢定4)。
因此，本發明提供顯示高BACE1抑制劑效能、對心臟hERG通道之高選擇性及低磷脂質病活性之組合的化合物。
本發明之一個具體實例為由選自以下之結構式表示的化合物： 或任何前述化合物的醫藥學上可接受之鹽。前述化合物在本文中稱為「本發明化合物」。
本發明之另一具體實例為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作醫藥品。
本發明之另一具體實例為包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
本發明之另一具體實例為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之BACE1介導之病症或疾病。
本發明之另一具體實例為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體之BACE1介導之病症的醫藥品。
本發明之另一具體實例為用於治療個體之BACE1介導之病症或疾病且包含本發明化合物之醫藥組成物。
本發明之另一具體實例為治療患有BACE1介導之疾病或病症之個體的方法，其包含向該個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為用於製備本發明化合物之中間物。此等中間物由選自以下之結構式表示： 或任何前述化合物之鹽。
本發明化合物展現對BACE1酶及A β形成有效之活性，以及對hERG通道之選擇性及較低引起磷脂質病之傾向。舉例而言，本發明化合物顯示IC50<15 nM之BACE1抑制，IC50<2 nM之細胞A β產生抑制，在10 μM下<50%的hERG抑制及第一作用濃度(FEC)>150 μM之磷脂質病。此等組合之性質使本發明化合物適用於治療人類之病理學狀態，詳言之，用於治療阿茲海默氏病以及BACE1介導之其他病症及疾病。
如Sanguinetti等人(1995,Cell,Apr.21,81(2)：299-307)及許多隨後證據所確定，由外來生物抑制hERG(人類醚-à-go-go相關基因)通道及隨後延遲心臟再極化與特定多形性室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速之風險增加有關。為了儘早避免此風險，慣例使用hERG通道之異源表現在活體外系統中針對hERG相互作用進行篩選且此類型之檢定亦為ICH方針S7B(International Conference on Harmonization(2005)：ICH Topic S 7 B The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization；(QT Interval Prolongation)by Human Pharmaceuticals(www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html))所推薦稍後臨床前候選概況的重要部分。因而，低hERG通道抑制(諸如本發明化合物所示)對於治療而言高度合意。
磷脂質病為過量磷脂在細胞中積聚的脂質儲存病症。藥物誘發之磷脂質病為不良藥物反應。因此，為了避免有害副作用，具有低磷脂質病可能的化合物對於人類治療使用而言較佳。下表1中提供之資料顯示本發明化合物具有以下之組合：有效BACE1細胞活性、對心臟hERG之選擇性及引起磷脂質病之低傾向。咸信WO 2010/021680及WO 2010/105179中例示之化合物不具有此所要特性之組合。此外，表2提供資料顯示特定本發明化合物在BACE1酶檢定及亦在細胞A β檢定中相對於WO 2010/105179中所述之特定比較化合物具有顯著較低IC50抑制值。
本文未明確定義之術語應賦予熟習此項技術者根據揭示內容及上下文將給出之含義。然而，如說明書中所用，除非相反規定，否則以下術語具有指定含義且應堅持以下慣例。
當以名稱或結構描繪本發明化合物而未指出所有互變異構形式時，應理解化合物及其醫藥學上可接受之鹽將涵蓋所有互變異構體。
當本發明化合物由名稱或結構描繪而未指出立體化學性時，應理解化合物及其醫藥學上可接受之鹽將涵蓋其所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及外消旋物，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或任何前述形式之混合物。
當立體異構體、光學異構體或幾何異構體由名稱或結構描繪時，應理解所命名或描繪之立體異構體、光學異構體或幾何異構體之立體 異構體、光學異構體及/或幾何異構體純度至少為60 wt%、70 wt%、80 wt%、90 wt%、99 wt%或99.9%純。立體異構純度、光學異構純度及幾何異構純度藉由混合物中之所命名或描繪立體異構體、光學異構體及幾何異構體的重量除以混合物中所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體之總重量來確定。
當本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由結構命名或描繪時，應理解化合物之溶劑合物、水合物及無水形式以及其醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物、水合物及無水形式納入本發明中。「溶劑合物」係指溶劑分子在結晶期間併入晶格中的結晶形式。溶劑合物可以包括水或非水性溶劑，諸如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及EtOAc。水為併入晶格中之溶劑分子的溶劑合物典型地稱為「水合物」。水合物包括化學計算水合物以及含有可變量之水的組成物。「無水形式」係指無溶劑或水或實質上無溶劑或水併入晶體結構中的化合物(例如小於1：10；1：20；1：100或1：200莫耳比之溶劑或水比化合物)。
鹽
本文中，使用「醫藥學上可接受」一詞來指代在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應，或其他問題或併發症，且配合合理收益/風險比的化合物、材料、組成物及/或劑型。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽改質的所揭示化合物之衍生物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，該等鹽包括來自以下之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星青黴素(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-還原葡糖胺、海卓胺 (hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯-乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他醫藥學上可接受之鹽可與來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬的陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明的醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學法自含有鹼性部分或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之自由酸或自由鹼形式與足夠量之適當鹼或酸在水中或在有機稀釋劑(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除上文所述例如適用於純化或分離本發明化合物之外的酸的鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明一部分。
生物學資料
BACE1檢定(檢定1)
化合物之抑制活性藉由BACE1活性之螢光淬滅檢定使用市售受質HiLyte FluorTM488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXLTM 520)-OH(SEQ ID NO：1)AnaSpec,San Jose,CA)及與myc-his標籤融合且自HEK293/BACEect細胞分泌至OptiMEMTM(Invitrogen)中的截斷之人類β-分泌酶BACE1(胺基酸1-454)來評定。受質以1 mg/ml溶解於DMSO中。
檢定在含有BACE1胞外域之OptiMEM(經24小時收集且藉由離心作用清除細胞碎片的上清液)、25 μl含有所要2倍濃度之測試化合物及2% DMSO的水、1 μM受質肽、20 mM NaOAc，pH4.4及0.04% Triton-X100存在下在384孔板中進行，總檢定體積為50 μl。一般而言，向板中添加25 μl化合物稀釋液，隨後添加10 μl含有在水中1：10稀釋之OptiMEMTM及0.2% Triton X-100的BACE1。藉由添加15 μl含受質之NaOAc緩衝液來開始反應。反應物在室溫(暗)下在Envision®多標記讀取器(Perkin Elmer)中培育且在ex：485 nm，em：538 nm下以動力學形式記錄受質裂解持續60分鐘。各板上均包括不含酶之空白孔。
在全部384個孔中，螢光強度隨時間回歸以推導出反應速度。此等速度用於使用含有1% DMSO之未受抑制之對照組作為100%及在無酶存在下進行的空白對照組作為0%計算對照百分比。藉由使用檢定探測器擬合對照百分比與測試化合物濃度來計算IC50值。
基於H4-APPwt細胞之檢定(檢定2)
在監測A β 1-x肽於穩定表現人類APP之H4神經膠質瘤細胞系(ATCC，目錄號HTB-148)中之產量的檢定中，使用諸如AlphaLISA(PerkinElmer，目錄號AL288)之免疫檢定來評定本發明化合物之細胞效能。所測試化合物溶解於DMSO中且在培養基(含有10% FBS及1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)之DMEM)中預稀釋以達到檢定中化合物最終濃度之兩倍。向96孔培養板中添加相等體積之2×測試化合物溶液及 細胞懸浮液，使得各孔在200μl之最終體積中含有大約10,000個細胞。檢定中DMSO之最終濃度為0.2%。板在37℃下，在5% CO2下培育5小時，使細胞在測試化合物存在下附著於孔底部。移除培養基且置換為含有相同最終濃度之測試化合物的新鮮培養基。板在37℃下，在5% CO2下培育18小時。使用AlphaLISA免疫檢定(PerkinEImer，目錄號AL288)遵照製造商方案測定Ab1-x之濃度。含有DMSO或10 μM β-分泌酶抑制劑(BACE inhibitor IV,EMD Bioscience，目錄號565788)之孔中的A β 1-x濃度相應地用作未受抑制及背景對照組來計算具有測試化合物之各孔中的抑制百分比值。此等抑制百分比值使用四參數曲線擬合相對於化合物濃度回歸，且IC50值(觀測到50%抑制作用的化合物濃度)計算為對應於曲線上之拐點的化合物濃度。
hERG通道檢定(檢定3)
細胞：
以hERG cDNA穩定轉染HEK(人類胎腎)293細胞。
吸管及溶液：
以含有(mM)：NaCl(137)、KCl(4.0)、MgCl2(1.0)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、HEPES(10)，使用NaOH達到pH 7.4之浴槽溶液澆蓋細胞。使用水平拉製器自硼矽酸鹽玻璃管製造膜片吸管且以含有(mM)：天冬胺酸鉀(130)、MgCl2(5.0)、EGTA(5.0)、K2ATP(4.0)、HEPES(10.0)，使用KOH達到pH 7.2之吸管溶液填充。微電極之電阻在2至5 MΩ範圍內。
刺激及記錄：
使用EPC-10膜片箝位放大器及PatchMaster軟體記錄膜電流。在35℃下，使用膜片箝位技術之全細胞組態記錄hERG介導之膜電流。經轉染HEK293細胞在-60 mV固持電位下夾緊且使用15 s間隔之穩幅脈衝波形(活化/去活化：40 mV持續2000 ms；恢復：-120 mV持續2 ms；在2 ms 內傾斜上升至40 mV；去活化尾電流：40 mV持續50 ms)引起hERG介導之去活化尾電流。在每次脈衝間間隔內，P/n漏減程序記錄到4個以因數0.2按比例縮小的脈衝。採用Rs補償直至允許安全記錄阻尼振盪(ringing)缺乏的程度。
化合物製備及應用：
不同濃度之測試化合物依序施用至所研究的各不同細胞上。在施用第一測試化合物濃度之前，量測至少6個掃描的穩態程度之基線電流。
將測試化合物溶解於DMSO中產生儲備母液，其再稀釋於DMSO中產生較低濃度所需之儲備溶液。在每次開始實驗前，藉由1：1000倍稀釋步驟自此等儲備液新鮮製備胞外緩衝液中之最終稀釋液。
數據分析：
在傾斜上升至+40 mV後3 ms量測峰值電流振幅。對於基線值及各濃度，對施用下一濃度之前的最後三次掃描之各濃度峰值電流取平均值。以實際平均峰值電流與平均基線峰值電流的分數形式計算各細胞之殘餘電流(I/I0)。結果表示為10 μM下的抑制百分比(%)(1-I/I0)*100%。
活體外磷脂質病檢定(檢定4)
使用人類造血U937細胞系檢定測試化合物之磷脂質病可能。測試原理為藉由使用螢光染料尼羅紅(Nile red)染色細胞來分析磷脂含量。
U937細胞以每毫升0.5×106個細胞於含有10% FBS、1% DMSO及0.005%慶大黴素(gentamicin)之RPMI培養基中接種於細胞培養板中。細胞接著與或不與不同濃度測試化合物一起在標準培養條件下培養48小時。
為了採集，細胞在130×g下離心4分鐘且以PBS洗滌一次。 接著，製備2×0.5 mL細胞懸浮液用於不固定細胞量測(0.5 mL用於碘化丙錠(PI)活力量測且0.5 mL用於尼羅紅量測)。
剩餘細胞以3.7%甲醛固定30分鐘。又一離心步驟後，細胞以1.3 mL尼羅紅處理溶液(1 μg/mL)再懸浮且在室溫下培育5分鐘。
細胞懸浮液接著以3 mL PBS洗滌兩次且在130×g下離心4分鐘。丟棄上清液且細胞以0.5 mL PBS再懸浮且留作流動式細胞測量術量測。
對於0.5 mL不固定細胞樣品的尼羅紅染色，每份樣品添加50 μL備用尼羅紅溶液(10 μg/mL)。樣品保留於冰上5分鐘。此後，其以4 mL PBS(4℃，250×g持續8分鐘)洗滌一次且最終再懸浮於400 μL PBS中且留作流動式細胞測量術量測。
對於活力量測，向0.5 mL不固定細胞懸浮液中添加12.5 μL備用PI溶液(10 μg/mL)。在冰上培育15分鐘後，使用Coulter Epics XL/MCL流式細胞儀藉由流動式細胞測量術量測樣品。
藉由流動式細胞測量術量測通道2(568-590 nm)之PI含量來測定各樣品之細胞活力。基於對細胞培養基對照樣品之分析來定義活細胞與死細胞之間的螢光依賴性分化的截止閘。僅對相對於對照樣品細胞活力>=90%之樣品分析磷脂質病。為此，在通道1(504-541 nm)及通道4(660-680 nm)處藉由流動式細胞測量術量測各尼羅紅樣品(不固定及固定樣品)。
對於各通道，相較於對照樣品計算測試樣品之相對尼羅紅螢光強度且表示為對照螢光強度之百分比。在固定細胞以及不固定細胞之波長處基於螢光強度手動進行測試化合物之磷脂質病可能及第一作用濃度(FEC)之評定。
大鼠腦A β降低檢定(檢定5)
在大鼠腦A β降低(減少)檢定中證明本發明化合物之活體內效能，且資料提供於表3中。使用5至6週大的雄性史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rat)證明本發明化合物減少腦類澱粉肽A β 1-x之能力。化合物在1%聚山梨醇酯-80及0.5% Natrosol®中，在表3所指示之單次劑量下經由經口管飼法投予。給藥3小時後處死動物，且切除腦，解剖成小腦以及左大腦及右大腦且在液氮中快速冷凍。在4℃下，使用玻璃杜恩斯均質機(Dounce homogenizer)使大腦在20 mM Tris-HCL，pH 8.5、0.2%補充有蛋白酶抑制劑之Triton-X100(cOmplete,Roche Applied Science)中均質化。勻漿在4℃下在120,000×g下離心60分鐘，且收集上清液且使用具有化學發光偵測之免疫檢定(Meso-Scale Discovery,Rockville,MD(MSD))分析Ab1-x。
抗生蛋白鏈菌素(Streptavidin)96孔板(MSD)在室溫下在迴旋振盪器上以5%阻斷劑A溶液(MSD)預阻斷1小時且以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌4次。各孔在室溫下以每孔20 ng生物素標記抗體SIG-39155(純系M3.2，對齧齒動物A β的胺基酸10-15具有特異性)預塗覆1小時且以PBS洗滌4次。對於A β 1-x分析，25 μl經清除腦溶解產物或A β 1-40標準物(8-500 pg/ml，2×增量)在室溫下在恆定振盪下培育1小時。各孔以PBS洗滌4次，且添加25 μl偵測抗體(MSD供應的Sulfo-TAG標記之抗A β 40抗體)且在室溫下培育1小時。以PBS洗滌4次後，添加150 μl化學發光偵測試劑(Read Buffer T,MSD)，且在MSD Sector Imager 6000儀器上讀取板數據。校準曲線擬合成非線性四參數回歸模型，且計算含有經清除腦溶解產物之各孔的A β 1-x濃度。基於與獲自單獨媒劑處理之動物之腦的平均A β濃度之差異計算A β降低百分比。
表1顯示本發明化合物之以下特性：如檢定1中所量測之BACE1抑制效能、如檢定2中所量測之細胞抑制效能、如檢定3中所量測之hERG抑制及如檢定4中所量測之磷脂質病第一作用濃度(FEC)。
表2提供的資料顯示在BACE1酶檢定(檢定1)及細胞A β檢定(檢定2)中特定本發明化合物相對於WO 2010/105179中所述之特定比較化合物具有顯著較低之IC50抑制值。
如檢定5中所述，在大鼠中證明本發明化合物減少腦A β之能力，且表3中呈現其活體內功效數據。
治療方法
本發明係針對適用於治療特性為抑制β-分泌酶(BACE1)活性具有治療效益之個體中高β-類澱粉沈積或β-類澱粉含量之病症或疾病的化合物，包括(但不限於)治療、改善或預防神經退化性病症、特性為認知衰退、認知障礙、癡呆之病症及特性為產生β-類澱粉沈積或神經原纖維纏結之疾病。
本發明化合物適用於治療阿茲海默氏病、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年性癡呆、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、混合血管及退化性起源之癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、與進行性核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病(diffuse Lewy body type of Alzheimer's disease)、乾性年齡相關之黃斑部變性(AMD)及青光眼。「乾」式AMD亦稱為「中間地圖狀萎縮」，其由視網膜神經感覺層下方之視網膜色素上皮層萎縮引起，其藉由眼睛中心部分的感光體(棒狀及圓錐狀)損失造成視力損失。目前沒有針對此病況之醫學或手術治療。迄今可用之治療(例如國立眼科研究所(National Eye Institute)所提議)包括使用補充有高劑量抗氧化劑、葉黃素及玉米黃素之微生素，其可減緩乾性黃斑部變性之進展。青光眼為眼睛內部流體壓力增加，對視 神經造成不可逆破壞且引起視力損失之疾病。在實驗性青光眼中，A β與細胞凋亡視網膜神經節細胞共存，且以劑量及時間依賴性方式誘發嚴重視網膜神經節細胞細胞凋亡。
因此，本發明係關於用作醫藥品的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明係關於該化合物之用途，其用於治療抑制β分泌酶(BACE1)活性具有治療效益之疾病及/或病況。
此外，本發明係關於化合物之用途，其用於治療神經退化性病症、特性為認知衰退、認知障礙、癡呆之病症及特性為產生β-類澱粉沈積或神經原纖維纏結之疾病。
因此，本發明化合物係關於本發明化合物之用途，其用於治療阿茲海默氏病、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年性癡呆、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、混合血管及退化性起源之癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆、與進行性核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病、乾性AMD及青光眼。
本發明亦提供用於治療與有需要患者之與過度BACE1活性有關或相關之病症的方法，其包含向該患者投予有效量之所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供用於抑制有需要之個體BACE1活性之方法，其包含向個體投予有效量之至少一種所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或使其受體與有效量之至少一種所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。本發明亦提供改善有需要個體中β-類澱粉沈積之方法，其包含向該個體投予有效量之至少一種所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包括用於治療或改善有需要個體中BACE1介導之病 症的治療方法，其包含向有需要之個體投予有效量之本文所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組成物。
如本文所用，術語「個體(subject)」及「患者(patient)」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如犬、貓及其類似物)、家畜(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似物)及實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及其類似物)。典型地，個體為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指獲得所要藥理學及/或生理學作用。作用可為預防性(亦即降低產生病症或疾病之可能)或治療性的，包括部分或實質上實現一或多個以下結果：部分或全部降低疾病、病症或症候群的程度；改善或改良與病症相關之臨床症狀或適應症；或延遲、抑制或降低該疾病、病症或症候群進展的可能。
每天可施用之本發明化合物之劑量範圍一般為0.1至3000 mg，較佳1至2000 mg，更佳10至1000 mg，最佳50或500 mg。各劑量單位宜含有0.1至1000 mg，較佳25至250 mg。實際醫藥學上有效量或治療劑量當然將視熟習此項技術者已知的因素而定，諸如患者之年齡及體重，投予途徑及疾病嚴重程度。在任何情形中，組合將以允許基於患者獨特病況傳遞醫藥學上有效量的劑量及方式投予。
醫藥組成物
用於投予本發明化合物之適合製劑對一般技術人員將顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及粉末等。醫藥活性化合物之含量應在0.1至95 wt%全部組成物之範圍內，較佳5至90 wt%全部組成物之範圍內。
適合錠劑可例如藉由混合一或多種本發明化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)獲得。錠劑亦可由若干層組成。
組合療法
在一個實施例中，本發明包括用於治療或改善本文所述疾病或病症之組合療法。組合療法包含投予至少一種本發明化合物與一或多種選自例如以下之群的試劑之組合：γ-分泌酶抑制劑或調節劑；阻斷A β寡聚物或A β原纖維(例如ELND-005)形成之類澱粉聚集抑制劑；直接或間接作用之神經元保護及/或疾病改良物質；抗氧化物(例如維生素E或銀杏內酯(ginkolide))；消炎物質(例如Cox抑制劑；另外或獨佔性具有A β降低特性之NSAID)；HMG-CoA還原酶抑制劑(士他汀(statin))；乙醯膽鹼酶抑制劑(例如多萘哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、他克林)；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))；AMPA受體促效劑；AMPA受體正向調節劑，安帕金(AMPAkine)、單胺受體再攝取抑制劑、調節神經傳遞素之縮合或釋放的物質；誘發生長激素分泌之物質(例如伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin))；CB-1受體拮抗劑或逆向促效劑；抗生素(例如二甲胺四環素(minocyclin)或利福平(rifampicin))；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制劑、GABAA受體逆向促效劑、GABAA受體拮抗劑、菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正向調節劑、α 4 β 2菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正向調節劑、α 7菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正向調節劑；組織胺(histamine)H3拮抗劑、5 HT-4促效劑或部分促效劑；5HT-6拮抗劑；α 2-腎上腺素受體拮抗劑；鈣拮抗劑；蕈毒鹼受體M1促效劑或部分促效劑或正向調節劑；蕈毒鹼受體M2拮抗劑；蕈毒鹼受體M4拮抗劑；代謝型麩胺酸受體5正向調節劑；抗抑鬱劑，諸如西它普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(seitraline)及曲唑酮(trazodone)；抗焦慮劑，諸如勞拉西泮(lorazepam)及奧沙西泮(oxazepam)；抗精神病藥，諸如阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、 奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)及以提高本發明化合物之功效及/或安全性及/或降低非所要負作用的方式調節受體或酶之其他物質。本發明化合物亦可與用於治療上述疾病及病況之免疫療法(例如使用A β或其部分主動免疫或使用人類化抗A β抗體或奈米抗體被動免疫)組合使用。組合療法包括共投予本發明化合物與一或多種其他試劑，連續投予化合物與一或多種其他試劑，投予含有化合物及一或多種其他試劑之組成物或同時投予含有化合物及一或多種其他試劑之各別組成物。
實驗部分
製備化合物之方法
可採用利用容易獲得之試劑及起始物質的習知方法製備本發明化合物。用於製備本發明化合物之試劑可市售獲得或可藉由文獻中所述之標準程序製備。
微波反應使用discovery SP系統在CEM反應器中進行。
其中提供NMR資料，光譜於Varian-400(400 MHz)中獲得且以比四甲基矽烷低場之百萬分率報導，連同參考氘化溶劑附帶指出質子數、多重性及耦合常數。
化合物藉由如下文所述之基本製備型HPLC法純化。
方法1：
移動相A：具有0.05%氨水溶液之水；移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；偵測：UV 220 nm/254 nm；管柱：Phenomenex Gemini C18 250*30 mm*5 μm管柱溫度：30℃ 13.7 90 10
方法2：
移動相A：具有0.05%氨水溶液之水；移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；偵測：UV 220 nm/254 nm；管柱：Durashell C18 250*30 mm*5 μm；管柱溫度：30℃
藉由利用以下層析條件獲得LC-MS資料：
HPLC系統：Waters ACQUITY；管柱：Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7 μM
Guard管柱：Waters Assy.Frit,0.2 μM,2.1 mm；管柱溫度：40℃
移動相：A：TFA：水(1：1000，v：v)移動相B：TFA：ACN(1：1000，v：v)；流動速率：0.65 mL/min；注射體積：2 μL；採集時間：約1.5 min。
質譜儀參數
質譜儀：Waters SQD；離子化：正離子電噴霧電離(ESI)；模式掃描(每0.2秒100-1400 m/z)；ES毛細電壓：3.5 kv；ES錐孔電壓：25 v源溫度：120℃；溶解溫度：500℃；去溶劑氣流：氮氣設定650(L/h)；錐孔氣流：氮氣設定50(L/h)
對於實施例10，步驟2，及中間物38之替代合成，步驟1及2，使用以下層析條件及儀器：
藉由利用以下層析條件獲得LC-MS資料：
HPLC系統：Agilent 1100 Series
管柱：Zorax Eclipse XDB-C8，2.1×50 mm
管柱溫度：35℃
移動相：A：甲酸：水(1：1000，v：v)
B：甲酸：ACN(1：1000，v：v)
流動速率：0.60 mL/min
注射體積：2 μL
滯留時間：約1-4 min
獲得時間：約5 min
質譜儀參數
質譜儀參數：Agilent 77
離子化 正離子電噴霧離子化(ESI)
模式 掃描(每0.2秒100-800 m/z)
ES毛細電壓：3.5 kv
ES錐孔電壓：25 v
源溫度 120℃
溶解溫度：500℃
去溶劑氣流：氮氣 設定650(L/h)
錐孔氣流：氮氣 設定50(L/h)
對於實施例27，使用以下層析條件及儀器：
HPLC系統：Waters Alliance/DA-und MS-偵測器
管柱：Waters XBridge C18，4.6×30 mm，3.5 μm
化合物之SFC分離及特徵化使用以下方法進行。
方法A：
儀器：Thar SFC 80；管柱：AD 250mm*30mm，5 μm；移動相：A：超臨界CO2，B：IPA(0.05% DEA)，60 ml/min下A：B=80：20；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調整器溫度：25℃；波長：220 nm。
方法B：
儀器：SFC MG2；管柱：OJ 250mm*30mm，5 μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% DEA)，70ml/min下A：B=90：10；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調整器溫度：25℃；波長：220 nm
以下技術、溶劑及試劑可由其以下縮寫提及：
實施例1
步驟1：合成中間物3
在0℃下預冷卻化合物1(50.0 g，236 mmol)及丙烯酸甲酯(42.0 g，472 mmol)於無水THF(900 mL)中之混合物且經30分鐘等份添加t-BuOK(31.8 g，284 mmol，1.1當量)，接著使混合物經1小時升溫至室 溫且在室溫下攪拌40分鐘。向此反應混合物中添加DMF(200mL)及EtI(74 g，472 mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。減壓移除THF。殘餘物以H2O(300 mL)稀釋且以EtOAc萃取，濃縮獲得粗化合物2(120.0 g)。此產物原樣用於下一步驟。
使化合物2(120.0 g，310 mmol)及LiCl(130.0 g，3100 mmol)於DMSO(900 mL)中之混合物回流隔夜。混合物以水(3L)中止且以EtOAc(3×400 mL)萃取。乾燥經分離之有機相且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=20：1)純化殘餘物，獲得中間物3(15 g，20%)。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.91(s,1H),7.74(dd,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),3.80(s,2H),2.48-2.53(m,2H),2.33-2.49(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.75-1.95(m,4H),1.21-1.40(m,1H),0.88(t,J=8.0 Hz,3H)。
步驟2：合成中間物5
在-78℃下向THF(20 mL)與MeOH(5 mL)之混合物中添加中間物3(6.0 g，18.7 mmol)、NaBH4(355 mg，9.3 mmol)及CeCl3.7H2O(70 mg，0.19 mmol)。混合物在-78℃下攪拌20分鐘，以NH4Cl飽和溶液(30 mL)中止，且以EtOAc(400 mL×4)萃取。合併EtOAc相且濃縮獲得粗化合物4(6.5 g，粗化合物)。在0℃下，向化合物4(6.5 g，20.0 mmol)及NaH(3.2 g，80.0 mmol)於DMF(100 mL)中之混合物中添加MeI(11.4 g，80.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物以H2O中止，以EtOAc萃取，濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯20：1至15：1)純化獲得中間物5(3.5 g，56%)。
LC-MS：tR=1.315 min，MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.88(s,1H),7.69(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),3.39(s,3H),2.97(s,2H),2.88-2.94(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.40-1.59(m,4H),1.12-1.39(m,2H),0.88(t,J=8.0 Hz,3H)。
步驟3：合成中間物6A及6B
中間物5(3.5 g，10.4 mmol)及乙醇鈦(IV)(23.7 g，104 mmol)於無水THF(40 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(1.6 g，11.6 mmol)且所得混合物在80℃下，在N2氛圍下攪拌隔夜。接著冷卻反應混合物且添加水(400 mL)，且過濾。水層以EtOAc(3×400 mL)萃取。合併經分離之有機相且乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=20：1)純化殘餘物且使用以下順序洗提化合物獲得中間物6A(1.5 g，33%)及6B(1.5 g，33%)。
步驟4：合成中間物7B
在-78℃下，在N2氛圍下，向乙氧基-乙烯(1.3 g，17.0mmol)於無水THF(20 mL)中之混合物中逐滴添加t-BuLi(13.0 mL，17.0 mmol，己烷中1.3 M)且攪拌20分鐘。接著將所得混合物在0℃再攪拌45分鐘。在-78℃下，向此混合物中逐滴添加含中間物6B(1.5 g，3.4 mmol)之無水THF(20mL)且攪拌2.5小時。反應物以飽和NH4Cl(50 mL)中止且以EtOAc (3×300 mL)萃取。合併有機相且濃縮獲得殘餘物，且藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc=20：1)純化獲得中間物7B(1.2 g，69%)。
步驟5：合成中間物8B
將中間物7B(1.2 g，2.4 mmol)添加至DCM：MeOH(5：1，20 mL)中，將混合物冷凍至-78℃且使臭氧鼓泡通過混合物持續20分鐘。混合物接著以N2淨化且在-78℃下以Me2S處理。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。真空移除溶劑，藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化殘餘物，獲得化合物8B(860 mg，70%)。
LC-MS：tR=1.351 min,MS(ESI)m/z 516.1[M+H+]。
步驟6：合成中間物9B
向含化合物8B(860 mg，1.7 mmol)之MeOH(10 mL)中添加4 M HCl之二溶液(2 mL)。所得混合物攪拌30分鐘。減壓移除溶劑，獲得粗化合物9B(800 mg)。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：合成中間物10B
在120℃下，在CEM微波反應器中，加熱中間物9B(500 mg，1.9 mmol)、Zn(CN)2(300 mg，2.6 mmol)、Pd2(dba)3(150 mg，0.16 mmol)、 dppf(160 mg，0.32 mmol)及Zn粉(60 mg，0.9 mmol)於DMF(15 mL)中之懸浮液3小時。真空濃縮混合物，且藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：EtOAc 20：1至8：1)純化殘餘物，獲得化合物10B(150 mg，40%)。
步驟8：合成中間物11B
將中間物10B(150 mg，0.42 mmol)添加至DCM(10 mL)、H2O(10 mL)及NaHCO3(350 mg，4.2 mmol)中。在劇烈攪拌下向此混合物中添加硫光氣(100 mg，0.84 mmol)，且在室溫下攪拌50分鐘且以DCM(3×40 mL)萃取。有機層以鹽水(2×40 mL)洗滌，乾燥且減壓移除溶劑，獲得粗化合物11B(150 g，93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟9：合成中間物12B
向化合物11B(150 mg，0.39 mmol)於THF(5 mL)中之混合物添加2-胺基甲基嘧啶(67 mg，0.78 mmol)及TEA(395 mg，3.90 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物以水稀釋且以EtOAc(30 mL)萃取。藉由管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化殘餘物，獲得12B(100 mg，70%)。
LC-MS：tR=1.204 min MS(ESI)m/z 462.2[M+H]+。
步驟1：合成實施例1
添加含化合物12B(100 mg，0.22 mmol)之MeOH(10 mL)及NH4OH(3 mL)，繼之以t-BuO2H(1 mL)。添加後，混合物在室溫下攪拌24小時。混合物以Na2S2O3飽和溶液(0.5 mL)中止。殘餘物分配於EtOAc(20 mL)與H2O(10 mL)之間。分離有機層，且以鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由HPLC(方法1)純化殘餘物，獲得化合物實施例1(14.60 mg，15%)。
LC-MS：tR=0.933 min,MS(ESI)m/z 445.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 8.74(d,J=5.2 Hz,2H),7.61(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(t,J=5.2 Hz,1H),4.94(s,2H),3.38(s,3H),3.17(s,2H),2.80-2.87(m,1H),2.08-2.13(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.38-1.85(m,2H),1.22-1.39(m,3H),1.12-1.18(m,2H),0.76(t,J=8.0 Hz,3H)。
實施例2
此化合物如以下流程中所示自實施例1之中間物10B合成。
步驟1：合成中間物13
在氬氣下，在0℃下，向硫脲(23 g，302 mmol)於THF(5.0 L)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(29.9 g，755 mmol，礦物油中60%)。5分鐘後，移除冰浴，且反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。使混合物再次冷卻至0℃，添加二碳酸二第三丁酯(138 g，635 mmol)，且在彼溫度下攪拌30分鐘後移除冰浴。所得漿料在室溫下再攪拌2小時。接著，反應物以NaHCO3飽和水溶液(500 mL)中止。將反應混合物倒入水(5.0 L)中且以EtOAc(3×2.0 L)萃取。將合併之有機層乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間物13(80 g，96%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下，向中間物13(4.14 g，15.0 mmol)與無水THF(300 mL)之混合物中添加NaH(礦物油中60%，720 mg，18.0 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加TFAA(3.47 g/2.33 mL，16.5 mmol)且再繼續攪拌1小時。接著，添加含4-(胺基甲基)四氫哌喃(2.5 g，16.5 mmol)及Et3N(3.03 g/4.16 mL，30.0 mmol)之無水THF(130 mL)且所得反應物在室溫下攪拌隔夜。添加H2O(150 mL)以中止反應且混合物以EtOAc(3×200 mL)萃取。將合併之有機層乾燥，且減壓移除溶劑。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之化合物13(3.54 g，86%)。
LCMS：tR=0.973 min；MS(ESI)m/z219[M-t-Bu]+。
步驟2：合成中間物14
向化合物10B(2.5 g，7.0 mmol)於30 mL DMF之混合物中添加化合物13(2.3 g，8.4 mmol)、EDCI(2.5 g，14.0 mmol)及DIEA(1.7 g，14.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。將其以EtOAc(3×80 mL)萃取，以鹽水(3×50 mL)洗滌，乾燥且減壓移除溶劑。藉由管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化殘餘物，獲得14(2.7 g，75%)。
LC-MS：tR=0.972 min,MS(ESI)m/z 495.3[M-t-Bu]+。
步驟3：合成實施例2
向中間物14(2.7 g，4.9 mmol)於DCM(30 mL)中之混合 物中添加TFA(6 mL)。添加後，混合物在室溫下攪拌1小時。藉由NaHCO3溶液將反應混合物調整至pH 8.0-9.0。減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之化合物實施例2(1.83 g，83%)。
LC-MS：tR=0.897 min,MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+。
1H-NMR：(CD3OD)：δ 7.66(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,1H),7.33(s,1H),3.92-3.98(m,2H),3.37-3.43(m,7H),3.20(m,2H),2.78-2.83(m,1H),2.16-2.20(m,1H),1.87-2.03(m,1H),1.71-1.77(m,1H),1.58-1.62(m,1H),1.51-1.54(m,2H),1.28-1.37(m,7H),1.09-1.10(m,1H),0.76(t,J=7.6 Hz,3H)。
實施例3
合成中間物18
步驟1：合成中間物16
在-30℃下，在氮氣氛圍下，向甲基溴化鎂溶液(14 mL，42 mmol，Et2O中3.0 M)中添加化合物15(2.0 g，10.6 mmol)於無水THF(20 mL)中之混合物。混合物在-30℃下攪拌4小時，接著藉由在0℃下攪拌下添加水(40 mL)及HCl水溶液(50 mL，1 M)中止。分離混合物，且以EtOAc(2×50 mL)萃取水層。合併之有機層以鹽水(2×50 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈無色油狀物之粗中間物16(2.1 g，100%粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR：(CDCl3)：δ 4.97(br,1H),3.10(s,2H),2.17(br,1H),1.44(s,9H),1.20(s,6H)。
步驟2：合成中間物17
在-78℃下，在氮氣氛圍下，向中間物16(3.0 g，15.9 mmol，粗物質)於無水DCM(50 mL)中之混合物中添加DAST(2.3 mL，17.4 mmol)。混合物在-78℃下攪拌1小時，且升溫至室溫隔夜。接著使混合物冷卻至0℃，且藉由在0℃下在攪拌下緩慢添加飽和水層NaHCO3(30 mL)中止。分離混合物，且以DCM(2×20 mL)萃取水層。合併之有機層以鹽水(2×30 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗中間物17(2.5 g，76%粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1HNMR：(CDCl3)：δ 4.82(br,1H),3.30-3.35(d,J=6.0 Hz,1H),3.24-3.26(d,J=6.0 Hz,1H),1.44(s,9H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)。
19F NMR：(CDCl3 400 MHz)：δ-144.93。
步驟3：合成中間物18
在攪拌下，向中間物17(2.0 g，10.5 mmol，粗物質)於無水DCM(10 mL)中之混合物中添加HCl-二混合物(10 mL，40 mmol，二中之4 M)。混合物在室溫下攪拌2小時，此後真空濃縮溶劑。殘餘物以DCM：石油醚混合物(1：1)(3×10 mL)洗滌，且收集沈澱物且真空乾燥，獲得粗化合物18(1.1 g)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
1HNMR：(CD3OD)：δ 3.15-3.25(d,J=20.0 Hz,2H),1.51(s,3H),1.48(s,3H)。
19F NMR：(CDCl3 400 MHz)：δ-147.59。
實施例3
遵照與實施例1相同之程序且利用實施例1之步驟9中的中間物18，自實施例1之中間物11B合成實施例3。
LC-MS：tR=1.12 min,MS(ESI)m/z 427[M+H]+。
1H-NMR：(CD3OD)δ 7.65(dd,1H,J=8,2 Hz),7.51(d,1H,J=8 Hz),7.31(s,1H),3.72(dd,2H,J=22,4 Hz),3.37(s,3H),3.20(ap q,2H,J=16 Hz),2.82(m,1H),2.18(m,1H),1.90(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.52-11.22(m,10H),1.21-1.09(m,1H),0.77(t,3H,J=7 Hz)。
實施例4
合成中間物25
步驟1：合成中間物20
攪拌二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(19，50.0 g，500 mmol)及2- 氯乙腈(35.0 g，350 mmol)於第三丁醇(50 mL)中之混合物30分鐘。經40分鐘向此混合物中添加t-BuOK(60 g，550 mmol)於第三丁醇(500 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其以水稀釋且以10% HCl中止。將反應混合物濃縮至1/3其最初體積，且以乙醚萃取四次。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮，獲得中間物20(57 g)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：合成中間物21
在聚丙烯瓶中混合中間物20(57 g)與二氯甲烷(200 mL)。將小瓶冷卻至0℃且緩慢添加70%氟化氫-吡啶(50 mL)。使混合物升溫至室溫隔夜。反應混合物以乙酸乙酯(500 mL)稀釋且倒入至NaHCO3飽和水溶液中。使用額外固體NaHCO3小心地中和混合物直至停止鼓泡。分離有機層，且以乙酸乙酯(3×500 mL)萃取水層。合併之有機層以1% HCl水溶液、鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾且濃縮，獲得中間物21(54 g)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR：(CDCl3)：δ 4.37(m,2H),3.96-2.70(m,4H),1.97-1.81(m,4H)。
步驟3：合成中間物22
在0℃下，向中間物21(54 g；340 mmol)於2-丙醇(1000 mL)及水(250 mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(20 g，509 mmol)。攪拌混合物且使其經3小時升溫至室溫。反應物以丙酮中止，且再攪拌1小時。藉由傾析分離澄清液體與固體。使用額外EtOAc洗滌固體，且傾析。濃縮合併之有機溶液。使用矽膠急驟管柱層析法(使用含5-20% EtOAc之己烷洗提)純化殘餘物，獲得呈液體形式之中間物22(22 g，3步驟40%)。
1HNMR：(CDCl3)：δ：3.82-3.77(m,4H),3.72-3.52(dd,J=20.8,6.4 Hz,2H),2.69(s,1H),1.82-1.60(m,4H)。
步驟4：合成中間物23
在0℃下，向中間物22(20 g，150 mmol)及三乙胺(22.7 g，225 mmol)於DCM(200 mL)中之混合物中添加MsCl(25.8 g，225 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加水。以DCM(2×200 mL)萃取水層。將溶劑脫水且移除，獲得粗中間物23(30 g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR：(CDCl3)：δ：4.22(d,J=20.0 Hz,2H),3.87-3.82(m,4H),3.06(s,3H),1.88-1.68(m,4H)。
步驟5：合成中間物24
在120℃下，向中間物23(10 g，47 mmol)與DMF(150 mL)之混合物中添加NaN3(16 g，250 mmol)及NaHCO3(9.3 mg，100 mmol)。混合物在120℃下攪拌20小時，反應物以水中止，以EtOAc(2×300 mL)萃取。將溶劑脫水且真空移除，獲得粗中間物24(8 g)，其未經進一步純化即用下一步驟中。
步驟6：合成中間物25
在氮氣氛圍下，向中間物24(8 g，50 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之混合物中添加Pd/C(0.8 g，10%含量)，將混合物脫氣且與氫氣交換3次。最終混合物在室溫下在1 atm氫氣氛圍下攪拌24小時。經Celite®墊過濾催化劑且以EtOAc(2×50 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，獲得中間物25(5.3 g，80%)。1H NMR：(CD3OD)：δ 3.83-3.79(m,4H),2.76-2.71(d,J=8.0 Hz,2H),1.83-1.65(m,4H)。
19F NMR：(CD3OD,400MHz)δ：-169.66。
實施例4
遵照與實施例1所述相同之程序，在步驟9中利用中間物25代替2-嘧啶基甲胺，自中間物11B合成實施例4。
LC-MS：tR=0.98 min,MS(ESI)m/z 469[M+H]+。
1H-NMR：(CD3OD)δ 7.64(d,1H,J=8 Hz),7.50(d,1H,J=8 Hz),7.31(s,1H),3.84-3.65(m,6H),3.36(s,3H),3.19(ap q,2H,J=16 Hz),2.81(m,1H),2.17(m,1H),1.89-1.66(m,6H),1.50-1.37(m,3H),1.34(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.76(t,3H,J=8 Hz)。
實施例5
步驟4：合成中間物7A
在-78℃下，在N2氛圍下，向乙氧基乙烯(1.3 g，17.0 mmol)於無水THF(20 mL)中之混合物中逐滴添加t-BuLi(13.0 mL，17.0 mmol，己烷中1.3 M)且攪拌混合物20分鐘。所得混合物接著在0℃下再攪拌45分鐘，且添加含化合物6A(1.5 g，3.4mmol)之無水THF(20 mL)，且攪拌2.5小時。反應物以飽和NH4Cl(50 mL)中止且以EtOAc(3×300 mL)萃 取。合併有機相且濃縮獲得粗產物。其藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc=20：1)純化獲得化合物7A(1.2 g，69%)，其原樣用於下一步驟。
步驟5：合成中間物8A
化合物7A(1.2 g，2.4 mmol)於DCM：MeOH=5：1(20 mL)中之混合物冷凍至-78℃且使臭氧鼓泡通過混合物持續20分鐘。混合物以N2淨化且在-78℃下以Me2S(5 mL)處理，接著使其升溫至室溫且攪拌3小時。真空移除溶劑，藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化殘餘物，獲得化合物8A(860 mg，70%)。LC-MS：tR=1.333 min；MS(ESI)m/z 516.1[M+H]+。
步驟6：合成中間物9A
向化合物8A(860 mg，1.7 mmol)於MeOH(10 mL)中之混合物中添加4 M HCl之二溶液(2 mL)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓移除溶劑，獲得粗化合物9A(800 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：tR=0.976 min；MS(ESI)m/z 361.1[M+H]+。
步驟7：合成中間物10A
將化合物9A(500 mg，1.9 mmol)、Zn(CN)2(300 mg，2.6 mmol)、Pd2(dba)3(150 mg，0.16 mmol)、dppf(160 mg，0.32 mmol)及Zn粉(60 mg，0.9 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物在CEM微波反應器中加熱至120℃持續3小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：EtOAc 20：1至8：1)純化殘餘物，獲得化合物10A(300 mg，40%)。LC-MS：tR=0.880；MS(ESI)m/z 308.1[M+H]+。
步驟8：合成中間物11A
向含10A(300 mg，0.84 mmol)之DCM(10 mL)、H2O(10 mL)與NaHCO3(655 mg，8.4 mmol)中之混合物中添加硫光氣(180 mg，1.68 mmol)。攪拌混合物50分鐘，接著以DCM(3×40 mL)萃取，以鹽水(2×40 mL)洗滌，乾燥且減壓移除溶劑，獲得粗化合物11A(300 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟9：合成中間物12A
向含化合物11A(200 mg，0.50 mmol)之THF(10 mL)中添加R-(2-胺基甲基)四氫呋喃(61 mg，0.6 mmol)及三乙胺(2 mL，5.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物以水稀釋且以EtOAc(30 mL)萃取。藉由管柱層析法(石油醚：EtOAc=10：1)純化殘餘物，獲得12A(180 mg，79%)。
步驟10：合成實施例5
向中間物12A(250 mg，0.54 mmol)於MeOH(10 mL)及NH4OH(3 mL)之混合物中添加t-BuO2H(1 mL，己烷中9M)且在室溫下攪拌24小時。藉由飽和Na2S2O3(0.5 mL)中止反應。將殘餘物分配於EtOAc(20 mL)與H2O(10 mL)之間。分離有機層且以鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由HPLC(方法1)純化殘餘物，獲得實施例5(89.10 mg，52%)。
LC-MS：tR=0.971 min,MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.60(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.46(d,J=7.6 Hz,1H),7.28(s,1H),4.08-4.01(m,1H),3.63-3.90(m,4H),3.33(s,3H),3.09-3.20(m,2H),2.74-2.79(m,1H),1.80-2.06(m,5H),1.65-1.78(m,1H),1.55-1.64(m,2H),1.29-1.35(m,3H),1.07-1.29(m,1H),0.89-0.96(m,1H),0.85(t,J=7.6 Hz,3H)。
實施例6
步驟1：合成中間物27
向烘乾之3 L燒瓶裝入6-溴-1-茚酮(100 g，473.8 mmol)、丙烯酸甲酯(86.4 g，90 mL，995 mmol，2.1當量)及無水THF(800 mL)，將燒瓶浸沒於冰水冷卻浴中且攪拌。最初，小心地添加tBuOK(0.5 g)，2 分鐘後，添加第二份tBuOK(0.5 g)。移除冷卻浴且剩餘tBuOK(63 g)經20分鐘分均勻部分添加(總計64 g，568.6 mmol，1.2當量)。混合物在室溫下再攪拌2小時。向反應混合物中添加DMF(240 mL)，繼之以MeI(134.6 g，60 mL，947.6 mmol，2.0當量)，且混合物再攪拌2小時。以10%檸檬酸溶液中止反應。接著，減壓濃縮反應混合物以移除多數溶劑，隨後過濾。濾餅以水，繼之以MeOH洗滌，獲得粗中間物26(200 g)，其直接用於下一步驟。
向化合物26(200 g，547.6 mmol，粗化合物)於THF/H2O(1.8 L/1.8 L)中之溶液中添加LiOH.H2O(92 g，2190 mmol，4.0當量)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物以移除THF且過濾。濾餅以H2O洗滌，接著與MeOH(50 mL)一起攪拌幾分鐘且再次過濾，且以額外量之MeOH(50 mL)洗滌。收集固體，獲得中間物27(75 g，51.7%)。
步驟2：合成中間物29
在氮氣氛圍下，向三頸燒瓶中裝入CeCl3.7H2O(1.2 g，3.3 mmol)及無水MeOH(60 mL)，且攪拌，獲得澄清溶液。在氮氣氛圍下添加化合物27(10.0 g，32.6 mmol)及無水THF(240 mL)，使混合物冷卻至-78℃。在-78℃下，在氮氣氛圍下，在劇烈攪拌下添加NaBH4(0.4 g，13.0 mmol)。混合物在-78℃下攪拌20分鐘。在-78℃下，在攪拌下，藉由添加 NH4Cl飽和水溶液(100 mL)及H2O(200 mL)中止反應混合物。使混合物緩慢升溫至環境溫度。混合物以EtOAc(3×150 mL)萃取。合併之有機層以H2O(2×200 mL)、鹽水(2×200 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮，藉由矽膠管柱層析法(以石油醚：EtOAc(20：1至3：1)洗提)純化殘餘物，獲得中間物28(7.5 g，75%)。LC-Ms：tR=3.195 min：MS(ESI)m/z 311.0[M+H+]。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.59(s,1H),7.22-7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.88-6.91(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.80-6.81(d,J=2.4 Hz,1H),5.84(s,1H),4.87(s,2H),4.31-4.36(m,2H),3.50-3.55(q,J=6.8 Hz,2H),3.15-3.25(m,1H),3.09-3.14(d,J=15.6 Hz,1H),3.00-3.06(d,J=15.2 Hz,1H),1.90-2.10(m,3H),1.25-1.50(m,5H),1.15-1.25(t,J=6.4 Hz,3H)。
在0℃下，向化合物28(6.18 g，20 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物中添加NaH(礦物油中60%，0.96 g，40 mmol)。接著，混合物在0℃下攪拌2小時，接著將MeI(3.5 mL)添加至混合物中且攪拌隔夜。混合物以EtOAc(40 mL)及H2O(40 mL)稀釋，以EtOAc(2×60 mL)萃取。乾燥合併之有機相且移除溶劑，獲得中間物29(5.0 g)。
步驟2：合成中間物30A及30B
向中間物29(5.0 g，15.3 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4(35.0 g，153 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，添加(S)-N-第三丁基磺醯胺(7.4 g，61.2 mmol)。反應混合物在回流下攪拌隔夜且將混 合物分配於H2O(80 mL)與EtOAc(80 mL)之間。過濾混合物且濾液以EtOAc(3×80 mL)萃取。合併之有機層以鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且濃縮，獲得殘餘物。藉由使用按以下順序洗提之矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=20：1)純化殘餘物，獲得中間物30A(1.6 g，35%)及30B(1.4 g，33%)。
合成實施例6
中間物30A如實施例5中步驟4至10中所說明進一步加工。在步驟9中，使用2-胺基甲基嘧啶代替R-(2-胺基甲基)四氫呋喃。
LC-MS：tR=1.05 MS(ESI)m/z 431.4[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 8.78(d,J=4.8 Hz,2H),7.76(s,1H),7.75(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H)7.44(t,J=5.2 Hz1H),5.16(m,2H),3.38(s,3H),3.24(m,2H),2.79(m,1H),2.15(m,1H),1.74(m,1H),1.65(d,J=6.8 Hz,1H),1.39-1.57(m,4H),0.99(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例7
其藉由與實施例6中所述類似之程序合成。中間物30A如實施例1步驟4至10所述進一步加工。步驟9中使用(2-甲氧基)乙胺，隨後如步驟10中所述氧化，獲得實施例7。
LC-MS：tR=1.08 min,MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)δ 7.74(d,1H,J=8 Hz),7.63(d,1H,J=1 Hz),7.57(d,1H,J=8 Hz),4.02-3.95(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.54(m,2H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),3.24(ap q,2H,J=16 Hz)),2.75(m,1H),2.10(m,1H),1.79(dt,1H,J=13,2 Hz),1.56(m,1H),1.41(m,3H),1.14(t,1H,J=13 Hz),1.01(d,3H,J=6Hz)。
實施例8
其藉由與實施例6中所述類似之程序合成。如實施例1步驟9中所述使用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺，繼之以如步驟10中所述氧化，獲得實施例8。
LC-MS：tR=0.930 min,MS(ESI)m/z 423.0[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.66-7.64(d,J=7.2 Hz,1H),7.51-7.49(d,J=7.6 Hz,1H),7.34(s,1H),4.72-4.67(m,2H),4.29-4.25(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.37(s,3H),3.25-3.14(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.80-1.53(m,3H),1.30(m,5H),1.08(m,1H),0.90(m,3H)。
實施例9
其藉由與實施例6中所述類似之程序合成。如實施例1步驟9中所述使用4-(胺基甲基)嘧啶，繼之以如實施例6步驟10中所述氧化，獲得實施例9。
LCMS：tR=0.88 min,MS(ESI)m/z 431.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 9.05(s,1H),8.70-8.71(d,J=5.2 Hz,1H),7.60-7.62(d,J=7.6 Hz,1H),7.44-7.47(m,3H),4.86(s,2H),3.35(s,3H),3.10-3.20(q,2H),2.70-2.71(m,1H),2.04-2.06(m,1H),1.70(m,2H),1.491(m,1H),1.30-1.33(m,2H),1.15-1.18(m,1H),0.95-0.96(d,J=6.0 Hz,3H)。
實施例10
步驟1：合成中間物32
在0℃下，向6-溴-茚-1-酮(100.00 g，473.8 mmol)於無水THF(1 L)中之混合物中添加t-BuOK(58.5 g，521.2 mmol，1.1當量)，2分鐘後，使混合物升溫至室溫且再攪拌10分鐘，隨後以一份添加甲基丙烯酸甲酯(49.8 g，53.2 mL，497.5 mmol，1.05當量)。2小時後，向反應混合物中添加丙烯酸甲酯(49.0 g，51.2 mL，568.6 mmol，1.2當量)。在室溫下3小時後，向反應混合物中添加MeI(101 g，44.3 mL，710.7 mmol，1.5當量)，且將其攪拌16小時。添加H2O(1 L)，繼之以LiOH*H2O(79.5 g，1895.2 mmol，4.0當量)，混合物在室溫下攪拌28小時。減壓移除THF。使用H2O(1 L)稀釋殘餘物且過濾，以H2O洗滌直至濾液呈中性。產物以MeOH洗滌，獲 得50 g中間物32。
步驟2：合成中間物33
在0℃下，向中間物32(60.0 g，186.9 mmol)及FeCl3(33.0 g，205.5 mmol，1.1當量)於THF(600 mL)中之混合物中添加NaBH3CN(29.4 g，367.1 mmol，2.5當量)。混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。藉由添加水中止反應且真空移除THF。將其以DCM(3×200 mL)萃取。合併之有機相以H2O及鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法純化，產生化合物33(25.2 g，42%)及33A(12.0 g)。
LC-MS：tR=1.239 min,MS(ESI)m/z 323.1[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)：δ：7.889-7.894(s,1H),7.671-7.696(d,1H),7.311-7.332(d,1H),3.605(s,1H),2.981(s,2H),1.769-1.797(m,4H),1.072-1.082(m,2H),1.019-1.056(m,6H)。
步驟2：替代合成中間物33
使FeCl3(6.0 g，37.0 mmol)與甲苯(60 mL)之混合物冷卻至0℃。接著向混合物中添加化合物32(11.9 g，37.0 mmol)於THF(48 mL)中之混合物。混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著冷卻至-10℃。在-10℃下，向反應混合物中逐滴添加t-BuNH2-BH3(3.5 g，40.7 mmol)於THF(12 mL)中之溶液。反應混合物在約-10℃下攪拌30分鐘，以6N HCl水溶液(10 mL)中止，在約0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫。濃縮混合物以移除THF， 且添加甲苯(60 mL)。移除水層，且以水(3×60 mL)洗滌有機相。將有機相濃縮至½體積，加熱至50℃以獲得溶液，接著經1小時冷卻至0℃且在0℃下保持1小時。過濾固體且以冷(0℃)甲苯(12 mL)洗滌，且真空乾燥獲得化合物33(9.93 g，83%)。
LC-MS：tR=2.36 min,MS(ESI)m/z 323.0/325.0[M+H]+
步驟3：合成中間物34
在0℃下，向化合物33(20.0 g，61.9 mmol)與DMF(200 mL)之混合物中添加NaH(5.0 g，123.8 mmol，2.0當量)。接著將其在0℃下攪拌15分鐘且在0℃下添加MeI(17.6 g，123.8 mmol，2.0當量)。接著使其升溫至室溫且在室溫下攪拌1.5小時。混合物以H2O中止且以EtOAc萃取。合併之有機相以H2O及鹽水洗滌，乾燥，濃縮，獲得粗產物，將其藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：EtOAc 100/1至5/1)純化，獲得中間物34(20 g，96.2%)。
步驟4：合成中間物35
在室溫下攪拌化合物34(20.0 g，59.3 mmol)及乙醇鈦(IV)(108.2 g，474.4 mmol)於無水THF(200 ml)中之混合物1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(29 g，237.2 mmol)。在80℃下，在N2氛圍下，攪拌所得混合物隔夜。接著冷卻反應混合物且添加水(400 ml)。過濾混合物且以 EtOAc(3×400 mL)萃取水層。乾燥經分離之有機相且減壓濃縮，獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=20：1)純化殘餘物，獲得中間物35(18.4 g，70.5%)。
步驟5：合成中間物36
在-78℃下，在N2氛圍下，將t-BuLi(131 mL，170.3 mmol，己烷中之1.3 M)逐滴添加至乙基乙烯基醚(12.3 g，170.3 mmol，5.0當量)於無水THF(100 mL)中之溶液中且攪拌20分鐘。所得混合物接著在0℃下再攪拌45分鐘。將溶液再冷卻至-78℃且逐滴添加含化合物35(15.0 g，34.1 mmol)之無水THF(50 mL)，且混合物在-78℃下攪拌2小時。反應混合物以飽和NH4Cl(50 mL)中止且以EtOAc(3×300 mL)萃取。濃縮有機相獲得殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法純化，獲得中間物36(11 g，64.7%)及36A(1.441 g，100%純度)。
LC-MS tR=5.676 min；MS(ESI)m/z 514.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.546(s,1H),7.454-7.479(d,1H),7.208-7.228(d,1H),4.620-4.755(d,1H),4.373-4.381(m,1H),4.048-4.055(m,1H),3.844-3.903(m,2H),3.458-3.474(s,3H),2.986-3.000(m,2H),2.326-2.377(m,1H),1.969-2.001(m,1H),1.671(s,1H),1.457-1.520(t,J=12 Hz,3H),1.373-1.408(m,2H),1.328(s,9H),1.169-1.278(m,5H),1.073-1.106(d,3H)。
步驟5：合成中間物37
使中間物36(4.8 g，9.37 mmol)於DCM：MeOH=5：1(40 mL)中之混合物冷凍至-78℃，且使臭氧鼓泡通過混合物持續20分鐘。混合物接著以N2淨化且在-78℃下以Me2S(10 mL)處理，接著升溫至室溫且攪拌3小時。真空移除溶劑，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=20：1至8：1)純化殘餘物，獲得中間物37(3.5 g，72.9%)。
LC-MS tR=1.297min；MS(ESI)m/z 516.1[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.84(s,1H),7.42-7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.09-7.11(d,J=8.0 Hz,1H),4.40(s,1H),4.26-4.39(m,2H),3.44(s,3H),2.93-2.97(d,J=15.6 Hz,1H),2.70-2.74(d,J=15.2 Hz,1H),2.22-2.30(t,J=10.0 Hz,1H),1.75-1.79(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.54-1.57(m,2H),1.32-1.38(m,4H),1.14(s,9H),1.06-1.08(d,J=6.0 Hz,3H),0.89-0.91(d,J=6.0 Hz,3H),0.67-0.74(m,1H)。
步驟6：合成中間物38
向化合物37(860 mg，1.7 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二溶液(2 mL)。攪拌所得混合物30分鐘。減壓移除溶劑，獲得粗中間物38(800 mg)。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。
替代合成中間物38
步驟1：合成中間物39
使中間物6(5.00 g，11.4 mmol)、二乙氧基乙腈(3.5 mL，24.4 mmol)與THF(50 mL)之混合物冷卻至-7℃且以LDA(25.0 mL，45.0 mmol，THF/庚烷/乙基苯中之1.8 M)逐滴處理。混合物在-7至-2℃下攪拌2小時，接著以水(50 mL)及NH4Cl飽和水溶液(25 mL)中止。添加己烷(100 mL)，且分離各層。有機層以水、鹽水洗滌，且濃縮，獲得粗中間物39(9.00 g，139%)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS：tR=3.74 min,MS(ESI)m/z 523.2/525.2[M-OEt+H]+
步驟2：合成中間物38
以6N HCl水溶液(20 mL)處理上述中間物39(9.00 g，11.4 mmol)於EtOH(30 mL)中之混合物。反應混合物在75℃下加熱24小時且冷卻至室溫。反應物以甲苯(50 mL)萃取，接著使用2N NaOH水溶液(約60 mL)將水相鹼化至pH=8。添加甲苯(100 mL)，且攪拌及分離各層。有機層以NaHCO3水溶液及鹽水洗滌且濃縮。添加己烷且再次濃縮溶液，獲得粗中間物38(3.47 g，74%)，其直接用於下一步驟中。LC-MS：tR=0.86 min,MS(ESI)m/z 410.2/412.2[M+H]+
步驟7：合成中間物40
以類似於中間物10A之步驟7中所述之方式合成中間物40。其直接用於下一步驟中。
步驟8：合成中間物41
以類似於中間物11A之步驟8中所述之方式合成中間物41。粗中間物41直接用於下一步驟中。
步驟9：合成中間物42
以類似於中間物12A之步驟9中所述之方式合成中間物42。粗中間物42直接用於下一步驟中。
步驟10：合成實施例10
向中間物42(400 mg，0.8 mmol)於EtOH(8 mL)中之溶 液中添加NH3-H2O(1 mL)及過氧化第三丁基(1 mL)。添加後，在室溫下攪拌混合物12小時。藉由真空蒸發移除溶劑。藉由製備型HPLC方法1純化殘餘物，獲得實施例6(65.0 mg，20%產率)。
LC-Ms：tR=0.945 min,MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)δ 8.65-8.70(s,2H),7.60-7.65(d,J=7.2 Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),4.95-5.00(s,2H),3.40-3.45(s,3H),3.10-3.20(m,2H),2.30-2.40(m,1H),1.70-1.80(m,3H),1.45-1.55(m,1H),1.25-1.35(m,2H),0.90-1.00(m,6H)。
19F NMR(400 MHz,MeOD)：-141.57
實施例11
根據實施例10中所述之程序合成實施例11。在步驟9中，使用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例11。
LC-MS：tR=0.96 min,MS(ESI)m/z 437[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.75(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.68(d,J=1.6 Hz,1H),7.56(d,J=7.6 Hz,1H),4.60(d,J=6.4 Hz,2H),4.32(dd,J=8.0,6.4 Hz,2H),3.97(d,J=15.6 Hz,1H),3.69(d,J=15.6 Hz,1H),3.44(s,3H),3.25(m,2H),2.44(t,J=10.0 Hz,1H),1.81-1.75(m,2H),1.67(m,1H),1.41(s,3H),1.36(m,1H),1.30-1.21(m,2H),1.07(d,J=6.4 Hz,3H),0.98(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例12
根據實施例10中所述之程序合成實施例12。在步驟9中，使用2-胺基氧雜環丁烷代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例12。
LC-MS：tR=0.91 min,MS(ESI)m/z 409[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.75(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.71(d,J=1.2 Hz,1H),7.56(d,J=7.6 Hz,1H),5.28(m,1H),5.13(dd,J=14.0,6.8 Hz,2H),4.87(dd,J=8.0,6.4 Hz,2H),3.44(s,3H),3.26(m,2H),2.43(t,J=10.0 Hz,1H),1.85-1.77(m,2H),1.68(m,1H),1.35-1.18(m,3H),1.03(d,J=6.4 Hz,3H),0.97(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例13
根據實施例10中所述之程序合成實施例13。在步驟9中，使用氧雜環丁烷-3-基甲胺代替(5-氟嘧啶)-2甲胺，獲得實施例13。
LC-MS：tR=0.904 min；MS(ESI)m/z 423.3[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.60-7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(s,1H),4.69-4.73(d,J=7.2 Hz,2H),4.44-4.49(d,J=7.2 Hz,2H),3.85-3.91(m,1H),3.74-3.80(m,1H),3.42(s,3H),3.34-3.38(m,1H),3.08-3.22(m,2H),2.32-2.37(t,J=10.0 Hz,1H),1.61-1.71(m,3H),1.38(m,1H),1.19-1.23(m,1H),0.92-0.99(m,7H)。
實施例14
根據實施例10中所述之程序合成實施例14。在步驟9中，使用(S)-2-(胺基甲基)-四氫呋喃代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例14。LC-MS：tR=1.02 min,MS(ESI)m/z 437[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.75(d,J=7.6 Hz,1H),7.53(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(s,1H),4.16(m,1H),3.96(m,1H),3.83(m,1H),3.70(m,2H),3.50(s,3H),3.30(d,J=15.6 Hz,1H),3.19(d,J=15.6 Hz,1H),2.42(t,J=10.0 Hz,1H),2.08-1.95(m,3H),1.88-1.1.63(m,4H),1.55(m,1H),1.40-1.30(m,2H),1.05(d,J=6.4 Hz,3H),1.01(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例15
根據實施例10中所述之程序合成實施例15。在步驟9中，使用(R)-2-(胺基甲基)-四氫呋喃代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例15。LC-MS：tR=1.02 min,MS(ESI)m/z 437[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.25(s,1H),4.07(m 1H),3.88(m,1H),3.73(m,1H),3.66(dd,J=14.8,3.2 Hz,1H),3.57(dd,J=14.8,6.8 Hz,1H),3.42(s,3H),3.23(d,J=16.0 Hz,1H),3.10(d,16.0 Hz,1H),2.35(t,J=10.4 Hz,1H),2.01-1.86(m,3H),1.76-1.50(m,4H),1.44(t,J=13.2 Hz,1H),1.24(m,1H),1.03(t,J=12.8 Hz,1H),0.98(d,J=6.4 Hz, 3H),0.93(d,J=6.4 Hz,1H)。
實施例16
根據實施例10中所述之程序合成實施例16。在步驟9中，使用2-(胺基甲基)-四氫哌喃代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例16。
LC-MS：tR=0.958 min,MS(ESI)m/z 451.3[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)：δ7.62-1.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.48-7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(s,1H),3.93-3.96(m,2H),3.37-3.45(m,7H),3.23-3.27(d,J=16.0 Hz,1H),3.11-3.15(d,J=16.0 Hz,1H),2.35-2.40(t,J=10.0 Hz,1H),1.96-2.03(m,1H),1.53-1.80(m,5H),1.23-1.46(m,4H),0.92-1.08(m,7H)。
實施例17
根據實施例10中所述之程序合成實施例17。在步驟9中，使用中間物18代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺，獲得實施例17。
LC-MS：tR=0.969 min,MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.63-7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.49-7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(s,1H),3.70-3.76(m,2H),3.45(s,3H),3.13-3.28(m,2H),2.36-2.41(t,J=10.0 Hz,1H),1.65-1.84(m,3H),1.48-1.51(m,1H),1.37-1.42(m,6H),1.26-1.33(m,1H),1.02-1.09(m,1H),0.92-1.00(m,6H)。19F NMR：(CD3OD)：δ-139.58。
實施例18
步驟9：合成中間物43
向化合物41(1 g，2.51 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中添加化合物2-(2-胺基甲基)氧雜環丁烷(262 mg，3.01 mmol)及三乙胺(760 mg，7.53 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc(45 mL)，繼之以NaHCO3飽和水溶液(2×35 mL)及鹽水(2×35 mL)稀釋。乾燥後移除溶劑，獲得粗化合物43及43A，其根據SFC-方法A純化。非對映異構體藉由SFC-方法B分離。在此等條件下分離出作為第二峰的所要非對映異構體43。其如實施例10步驟10中所述進一步加工，獲得實施例18。
LC-MS：tR=0.863 min,MS(ESI)m/z 423.1[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.61-7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.47-7.49(d,J=7.6 Hz,1H),7.30(s,1H),4.95-5.01(m,1H),4.65-4.70(m,1H),4.52-4.58(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.43(s,3H),3.22-3.26(d,J=16.0 Hz,1H),3.10-3.14(d,J=16.4 Hz,1H),2.64-2.72(m,1H),2.33-2.45(m,2H),1.59-1.76(m,3H),1.40-1.49(m,1H),1.22-1.27(m,1H),0.93-1.07(m,7H)。
實施例19
合成3-((2-胺基)乙基)氧雜環丁烷
步驟1：合成中間物44
向含3-氧環己酮(0.42 g，6 mmol)之DCM(20 mL)中添加2-(三苯基膦)乙腈(1.8 g，6 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。此後，減壓移除溶劑，獲得粗產物(260 mg，粗產物)，其皆有矽膠層析法(石油：EtOAc，3：1)純化，獲得呈白色固體形式之中間物44(260 mg，產率46%)。
步驟2：合成中間物45
向中間物44(260 mg，2.74 mmol)於MeOH(10 mL)中之混合物中添加阮尼鎳(Raney-Ni)(100 mg)且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌12小時。接著經Celite®墊過濾混合物。濃縮濾液，獲得中間物45(200 mg，粗物質)。
實施例19
根據實施例10中所述之程序合成實施例19。在步驟9中，使用中間物45獲得實施例19。
LCMS：tR=2.358 min,MS(ESI)m/z 437.3[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.64-7.66(d,1H),7.49-7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.31(s,1H),4.74-4.79(d,2H),4.40-4.43(d,2H),3.49-3.52(m,2H),3.45(s,3H),2.95-3.27(m,3H),2.36-2.41(m,1H),1.97-2.05(m,2H),1.21-1.80(m,5H),1.01-1.09(m,4H),0.92-0.99(m,3H)。
實施例20
步驟1：合成中間物46
向化合物41(100 mg，0.25 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液中添加2-胺基丙酮鹽酸鹽(41 mg，0.377 mmol)及三乙胺(76 mg，0.754 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加水(3 mL)中止反應，且以EtOAc(2×5 mL)萃取。乾燥合併之有機層且真空蒸發。藉由製備型TLC純化粗物質，獲得化合物46(50 mg，24%)。
步驟2：合成中間物47
向化合物46(50 mg，0.118 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶 液中添加乙二醇(0.03 mL)及對甲苯磺酸(1.1 mg，0.0068 mmol)。將溶液加熱至回流持續2天。使反應混合物冷卻至室溫且添加鹽水(3 mL)。混合物以EtOAc(2×5 mL)萃取。乾燥合併之有機層且真空蒸發。藉由製備型TLC純化粗物質，獲得化合物47(51 mg，%)。
步驟3：合成實施例20
向化合物47(51 mg，0.113 mmol)於MeOH(2.5 mL)中之混合物中添加氨水(0.8 mL)、t-BuOOH(2.5 mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加飽和Na2S2O3(2.5 mL)以中止反應。以EtOAc(2×5 mL)萃取混合物。乾燥合併之有機層且真空蒸發。藉由基本製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體形式之實施例20(12.8 mg，25%)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.60(d,J=8.1 Hz,1H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.22(s,1H),3.86-4.01(m,4H),3.64-3.75(m,2H),3.42(s,3H),3.03-3.23(m,2H),2.34(t,1H),1.61-1.84(m,3H),1.43(s,1H),1.20-1.37(m,4H),0.89-1.08(m,7H)。
LC-MS tR=0.891 min,MS(ESI)m/z 453.3[M+H]+
實施例21
根據實施例10中所述之程序合成實施例21。在步驟9中， 使用(R)-(1,4-二-2-基)甲胺獲得實施例21。
LC-MS：tR=0.928 min,MS(ESI)m/z 453.3[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.63-7.61(dd,J=1.6 Hz,4.0 Hz,1H),7.48(d,1H),7.3(s,1H),3.6-3.8(m,6H),3.6-3.5(m,2H),3.45(s,3H),3.3-3.1(m,3H),2.4(m,1H),1.8-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,1H),1.3-1.2(m 1H),1.1(m,1H),0.9-1.01(m,6H)。
實施例22
根據實施例10中所述之程序合成實施例22。在步驟9中，使用(S)-(1,4-二-2-基)甲胺代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺獲得實施例22。
LC-MS：tR=0.928 min,MS(ESI)m/z 453.3[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.63-7.61(dd,J=1.6 Hz,4.0 Hz,1H),7.48(d,1H),7.3(s,1H),3.6-3.8(m,6H),3.6-3.5(m,2H),3.45(s,3H),3.3-3.1(m,3H),2.4(m,1H),1.8-1.6(m,3H),1.6-1.4(m,1H),1.3-1.2(m 1H),1.1(m,1H),0.9-1.01(m,6H)。
實施例23
根據實施例10中所述之程序合成實施例23。在步驟9中，使用中間物25獲得實施例23。
LC-MS：tR=0.918 min,MS(ESI)m/z 469.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(s,1H),3.88-3.79(m,3H),3.73-3.62(m,3H),3.43(s,3H),3.25-3.09(m,2H),2.36(t,1H),1.81-1.60(m,7H),1.46(m,1H),1.23(m,1H),1.06(m,1H),0.99-0.92(m,6H)。19F NMR：(CD3OD 400 MHz)：δ-160.19。
實施例24
根據實施例10中所述之程序合成實施例24。在步驟9中，使用3-嘧啶基-甲胺代替(5-氟嘧啶)-2-甲胺獲得實施例24。
LC-MS：tR=0.867 min,MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 9.08(s,1H),8.74(d,J=5.2 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.48(m,3H),4.90(s,2H),3.46(s,3H),3.12-3.24(m,2H),2.41(m,1H),1.63-1.75(m,3H),1.49(m,1H),1.28(m,2H),1.02(d,J=6.4 Hz,3H),0.96(d,J=6.4 Hz,3H)。
實施例25
以與實施例18類似之方法合成實施例25。在步驟9中，利用(四氫呋喃-3-基)甲胺且藉由SFC-方法B分離兩種非對映異構體。進一步加工由SFC-方法B之第二峰產生的中間物，獲得實施例26。
LCMS：tR=0.845 min；m/z 430.3[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.63-7.66(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.31 (s,1H),3.84-3.93(m,1H),3.71-3.81(m,2H),3.48-3.63(m,3H),3.43(s,3H),3.11-3.31(m,2H),2.51-2.78(m,2H),1.22-2.09(m,7H),1.00-1.06(m,4H),0.93-0.99(m,3H)。
實施例26
以與實施例1類似之方法合成實施例26。在實施例28、實施例1之步驟1的合成中，使用甲基丙烯酸甲酯代替丙烯酸甲酯。在步驟3中，分離相應極性異構體6B且如實施例1中所述進一步加工。在步驟9中，利用中間物17獲得實施例28。
LC-MS：tR=1.16 min,MS(ESI)m/z 441[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)：δ 7.64(dd,1H,J=8,,2 Hz),7.50(d,1H,J=8 Hz),7.30(s,1H),3.73(dd,2H,J=22,4 Hz),3.44(s,3H),3.19(ap q,2H,J=16 Hz),2.49(t,1H,J=10 Hz),1.82-1.72(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.55(m,1H),1.42-1.33(m,8H),1.22-1.12(m,1H),1.08(t,1H,J=13 Hz),1.01(d,3H,J=6 Hz),0.79(t,3H,J=7Hz)。
實施例27
實施例27藉由實施例6中所述之方法合成。在步驟9中使用(1,4-二-2-基)甲胺，繼之以如步驟10中所述氧化，獲得實施例27。
LC-MS：tR=0.68 min,MS(ESI)m/z 439[M+H]+
1H NMR：(CD3OD,400 MHz)δ 7.67(未解析，1H),7.48(d,1H),7.20(未解析，1H),6.66(s,2H),3.78-2.97(m,14H),2.59(m,1H),1.92(m,1H),1.66(m,2H),1.42(m,1H),1.28-1.03(m,2H),0.89(d,3H),0.88(m,1H)
實施例28
遵照與實施例1相同之程序且在實施例1之步驟9中利用S-2-(胺基甲基)二，自實施例1之中間物11B合成實施例28。
LC-MS：tR=0.894 min,MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.63(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.48(d,J=7.6 Hz,1H),7.28(s,1H),3.61-3.85(m,8H),3.58(s,3H),3.56(s,1H),3.17(m,2H),2.77-2.82(m,1H),2.10-2.17(m,1H),1.85-1.88(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.37-1.45(m,3H),1.24-1.34(m,2H),1.09-1.15(m,1H),0.75(t,J=7.6 Hz,3H)。
實施例29
使用6-氟-3-茚酮作為起始物質，以與實施例20類似之方法合成實施例29。
LC-MS tR=1.02 min；MS(ESI)m/z 446[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)：δ 7.26(dd,J=8.4,5.2 Hz,1H),6.95(m,1H),6.62(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),4.02-3.89(m,4H),3.70(d,J=14.8 Hz,1H),3.65(d,J=14.8 Hz,1H),3.42(s,3H),3.12(d,J=15.2 Hz,1H),2.98(d,J=15.2 Hz,1H), 2.34(t,J=10.0 Hz,1H),1.79-1.60(m,3H),1.43(m,1H),1.34(m,1H),1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.00(m,1H),0.99(d,J=6.8 Hz,3H),0.94(d,J=6.0 Hz,3H)。

Claims (14)

  1. 一種化合物，其由選自以下之結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作醫藥品。
  3. 一種醫藥組成物，其包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合的至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療BACE1介導之病症或疾病。
  5. 根據申請專利範圍第4項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中BACE1介導之病症或疾病係選自由以下組成之群：神經退化性病症、認知衰退、認知障礙、癡呆及特性為產生β-類澱粉沈積或神經原纖維纏結的疾病。
  6. 根據申請專利範圍第5項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down Syndrome))、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA-D)、老年性癡呆、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、混合血管及退化性起源之癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、與進行性核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病(diffuse Lewy body type of Alzheimer's disease)、乾性年齡相關之黃斑部變性(AMD)及青光眼。
  7. 根據申請專利範圍第6項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或疾病為阿茲海默氏病。
  8. 根據申請專利範圍第6項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或疾病為青光眼。
  9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體中BACE1介導之病症的醫藥品。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該BACE1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：神經退化性病症、認知衰退、認知障礙、癡呆及特性為產生β-類澱粉沈積或神經原纖維纏結的疾病。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該病症或疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年性癡呆、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、混合血管及退化性起源之癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆、與進行性核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病、乾性年齡相關之黃斑部變性(AMD)及青光眼。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該疾病或病症為阿茲海默氏病。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該疾病或病症為青光眼。
  14. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 及；或其鹽。
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