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TWI391385B - An amine-based indane derivative or a salt thereof - Google Patents

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TWI391385B
TWI391385B TW096126020A TW96126020A TWI391385B TW I391385 B TWI391385 B TW I391385B TW 096126020 A TW096126020 A TW 096126020A TW 96126020 A TW96126020 A TW 96126020A TW I391385 B TWI391385 B TW I391385B
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TW
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alkyl
salt
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TW096126020A
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TW200817351A (en
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Satoshi Hayashibe
Shingo Yamasaki
Kazushi Watanabe
Nobuyuki Shiraishi
Daisuke Suzuki
Hiroaki Hoshii
Junya Ohmori
Takatoshi Kanayama
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Description

胺基茚滿衍生物或其鹽
本發明係關於醫藥，特別是作為NMDA受器拮抗藥有用之胺基茚滿衍生物或其鹽，及將彼等作為有效成分之NMDA受器拮抗藥。本發明之胺基茚滿衍生物或其鹽，及將彼等作為有效成分之NMDA受器拮抗藥於治療或預防阿滋海默症、腦血管性癡呆症、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛等有用。
麩胺酸於哺乳動物之中樞神經系中作為神經傳達物質而活動，藉由於突觸存在之麩胺酸受器調節神經細胞之活性或神經傳達物質之放出。現在、麩胺酸受器由許多藥理學的及生理學的研究，分類為「離子通道內藏型」與「代謝調節型」(Hollmann M.and Heinemann S.,Annu.Rev.Neurosci.,17(1994)31－108)。NMDA(N－甲基－D－天冬胺酸)受器，為對致效劑NMDA有特異的感受性之離子通道內藏型之麩胺酸受器(Moriyoshi K.et al.,Nature,354(1991)31－37；Meguro H.et al.,Nature,357(1992)70－74)、對Ca2＋ 有高透過性(Iino M.et al.,J.Physiol.,424(1990)151－165)。NMDA受器位於中樞神經系內表現具有特徴性之模式(Ozawa S.et al.,Prog.Neurobiol.,54(1998)581－618)。
由許多藥理學的及生物學的研究、認為NMDA受器與記憶．學習等高層次神經機能有關(Morris RG.et al.,Nature,319(1986)774－776；Tsien JZ et al.,Cell,87(1996)1327－1338)。另一方面，NMDA受器活性之急性或慢性的亢進或抑制與種種之神經疾患，如缺血性腦中風、出血性腦障害、外傷性腦障害、神經變性疾患(阿滋海默症、腦血管性癡呆症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、筋萎縮性軸索硬化症等)、青光眼、AIDS腦症、依存症、統合失調症、憂鬱症、躁病、壓力性疾病、癲癇、疼痛等有關(Beal MF.,FASEB J.,6(1992)3338－3344；Heresco－Levy U.and Javitt DC.,Eur.Neuropsychopharmacol.,8(1998)141－152；Hewitt DJ.,Clin.J.Pain,16(2000)S73－79)。所以認為可控制NMDA受器活性之藥劑於臨床上是非常有用的。
作為控制NMDA受器活性之藥劑，有許多非競爭性NMDA受器拮抗藥被提出，但彼等之多數係基於NMDA受器拮抗作用，有幻覺、錯亂等精神異常、眩暈等副作用而未於臨床上使用。既存之NMDA受器拮抗藥中數種，測試如K他命、右美沙芬在臨床上對疼痛等之應用(Fisher K.et al.,J.Pain Symptom Manage.,20(2000)358－373)。但是，彼等之治療安全域狹窄，臨床上之使用是受限的(Eide PK et al.,Pain,58(1994)347－354)。又，副作用比較少之非競爭性NMDA受器拮抗藥方面，已知有美金胺(Parsons CG.et al.,Neuropharmacol.,38(1999)735－767)，最近，有對阿滋海默症有效之報告(Reisberg B.etal.,N.Engl.J.Med.,348(2003)1333－1341)。但是，美金胺作為治療藥之安全域也不能說是充分，故期望能有安全域更廣之NMDA受器拮抗藥(Ditzler K.,Arzneimittelforschung.41(1991)773－780；Maier C et al.,Pain,103(2003)277－283；Riederer P et al.,Lancet,338(1991)1022－1023)。又，那樣的安全域優異之NMDA受器拮抗藥之製備為期待NMDA受器拮抗藥有新的臨床用途。
專利文獻1中，有下述一般式所表示之金剛烷衍生物、或由其醫藥所能容許之酸付加鹽所成，為腦缺血之預防及治療用之醫藥組成物。
(式中，R1 及R2 為相同或相異之氫、碳數1~6之直鏈或支鏈烷基等，R3 及R4 為相同或相異之氫、碳數1~6之烷基等，又，R5 為氫或碳數1~6之直鏈或支鏈烷基，式中記號詳細請參考公報)。
專利文獻1中之作為試驗化合物No.1方面，有上述之美金胺(美金胺在上述式中，R1 、R2 及R3 為氫、R4 及R5 為甲基所表示之化合物)。
又，於專利文獻2中，作為NMDA受器拮抗藥方面，有下述一般式所示之1－胺基－烷基環己烷。
(式中，R＊ 為－(CH2 )n －(CR6 R7 )m －NR8 R9 ，n＋m＝0、1或2，R1 ~R9 為各自獨立由氫原子、及C1－6 之低級烷基所成群中選出，至少R1 、R4 、及R5 為低級烷基，式中記號詳細請參考公報)。
又，本申請人於專利文獻3中，提出作為NMDA受器拮抗藥之下述一般式所示之環狀胺基衍生物。
(式中，A表示於環內可具有雙鍵、交聯、R7 ~R11 之取代基之5~8員環狀胺基、－NH2 、－NH(低級烷基)、或－N(低級烷基)2 ；B環表示苯、噻吩、呋喃、吡咯、5~7員環烷烴、或5~7員環鏈烯；X1 表示鍵結、低級伸烷基、或－L3 －D－L4 －；Y1 表示－OH、－O－低級烷基、－NH2 、或－N3 ，其他式中記號詳細請參考公報)。
又，專利文獻4中，作為帕金森氏症等治療劑方面，有下述一般式所示之1－胺基茚滿。
(式中，R1 及R2 為獨立表示氫、羥基、烷基、烷氧基等；R3 為表示氫、烷基、羥基、烷氧基等；R4 及R5 為獨立地表示氫、烷基、芳基等；n表示0、1、2)。
專利文獻1：專利第2821233號公報專利文獻2：國際公開第99/01416號文件專利文獻3：國際公開第2006/033318號文件專利文獻4：國際公開第95/18617號文件
隨著老人人口的增加，阿滋海默症、腦血管性癡呆症、缺血性腦中風等增加的今日，於醫療現場期盼製造出有對彼等疾患及帕金森氏症、疼痛等治療，或預防有效，具有更廣安全域之NMDA受器拮抗藥。本發明目的為提供有良好NMDA受器拮抗作用，且安全域廣之新規胺基茚滿衍生物、或其鹽，進一步提供含此等之醫藥。
本發明者們發現茚滿、環五〔b〕噻吩、環五〔b〕呋喃、環五〔b〕吡啶、或環五〔c〕吡啶環、或2,3－二氫－1－苯並呋喃、2,3－二氫－1－苯並噻吩、吲哚啉環等碳原子上有胺基及R1 (低級烷基、環烷基、－低級伸烷基－芳基、有取代基亦可之芳基等)、於其相鄰之碳原子上有R2 及R3 (相同或相異之低級烷基、或芳基)之下述一般式(I)或(Ia)所示之新穎之胺基茚滿衍生物或其鹽，具有良好之NMDA受器拮抗作用且安全域廣，完成本發明。即，本發明係關於下述一般式(I)或(Ia)所示之胺基茚滿衍生物、或其鹽(以下、記載為「本發明化合物(I)」或「本發明化合物(Ia)」)。另外本發明亦關於以本發明化合物(I)或(Ia)或其鹽作為有效成分之NMDA受器拮抗藥，特別是阿滋海默症、腦血管性癡呆症、缺血性腦中風、疼痛等治療劑或預防劑。又，本發明中「胺基茚滿衍生物」之用語，如上述，係指環五〔b〕噻吩、環五〔b〕呋喃、環五〔b〕吡啶、或環五〔c〕吡啶環、廣義包含具有茚滿環以外環之「胺基茚滿類似物」，並不做限定。
本發明化合物(I)或(Ia)與專利文獻3及4之化合物可由，除了茚滿環等、胺基以外，具有氫原子以外之R1 (低級烷基、環烷基、－低級伸烷基－芳基、亦可有取代基之芳基等)，且於其α位上，有氫原子以外之R2 及R3 (相同或相異之低級烷基、或芳基)之點等來看，可明確區分。
〔1〕一種下述一般式(I)所示之化合物或其鹽。
(上述式(I)中之記號各自有以下之意義。
A環：5或6員雜環、或苯環，X：C(R4 )(R5 )、O、S、或N(R12 )，R1 ：低級烷基、環烷基、－低級伸烷基－芳基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之雜芳基、或鹵取代低級烷基，R2 、及R3 ：相同或相異之低級烷基、或芳基，R4 、及R5 ：相同或相異之氫原子、低級烷基、－O－低級烷基、－OH、－低級伸烷基－OH、或－低級伸烷基－O－低級烷基，R6 ~R9 ：相同或相異之氫原子、低級烷基、－O－低級烷基、鹵原子、鹵取代低級烷基、OH、CN、低級烯基、或含氮雜環基，R10 、及R11 ：相同或相異之氫原子、或低級烷基，R12 ：氫原子、或低級烷基，但是，R2 、及R3 亦可與相鄰碳原子成為一體形成環烷基)。
〔2〕一種如下述一般式(Ia)所示之化合物或其鹽。
(上述式(Ia)中之記號各自有以下之意義。
R1 ：低級烷基、環烷基、－低級伸烷基－芳基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之雜芳基、或鹵取代低級烷基，R2 、及R3 ：相同或相異之低級烷基、或芳基，R4 、及R5 ：相同或相異之氫原子、低級烷基、－O－低級烷基、－OH、－低級伸烷基－OH、或－低級伸烷基－O－低級烷基，R6 ~R9 ：相同或相異之氫原子、低級烷基、－O－低級烷基、鹵原子、鹵取代低級烷基、OH、CN、低級烯基、或含氮雜環基，R10 、及R11 ：相同或相異之氫原子、或低級烷基，但是，R2 、及R3 亦可與相鄰碳原子成為一體形成環烷基)。
〔3〕如〔2〕記載之化合物或其鹽，其中式(Ia)中之R4 、R5 、R10 、及R11 各自為氫原子。
〔4〕如〔3〕記載之化合物或其鹽，其中式(Ia)中之R2 、及R3 為相同或相異之低級烷基、或與相鄰碳原子形成一體之環烷基。
〔5〕如〔1〕記載之化合物或其鹽，係由2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－胺基、1－(4－氟苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－(2－甲氧基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－(3－甲氧基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、1,2,2,5－四甲基茚滿－1－胺基、1,2,2,6－四甲基茚滿－1－胺基、4－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、5－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、7－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、5－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、6－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、6－異丙氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、1－乙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－異丙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1'－甲基－1',3'－二氫螺〔環丙烷－1,2'－茚〕－1'－胺基、2,4,5,5－四甲基－5,5－二氫－4H－環五〔b〕噻吩－4－胺基所選出。
〔6〕一種醫藥組成物，其特徵為含有〔1〕或〔2〕記載之化合物或其鹽。
〔7〕一種如〔6〕記載之醫藥組成物，其係NMDA受器拮抗藥。
〔8〕一種如〔6〕記載之醫藥組成物，其係癡呆症治療藥。
〔9〕一種〔1〕或〔2〕記載之化合物或其鹽之使用，其係用於NMDA受器拮抗藥或癡呆症治療劑之製造。
〔10〕－種癡呆症之治療方法，其特徵為包含將〔1〕或〔2〕記載之化合物或其鹽以治療有效量投與患者。
本發明化合物具有NMDA受器拮抗作用，對阿滋海默症、腦血管性癡呆症、帕金森氏症、缺血性腦中風、疼痛等之治療或預防有用。
實施發明之最佳形態
以下，具體說明本發明。
本說明書中－般式定義中「低級」之用語，並不特別限制，表示碳數1~6之直鏈或分支之碳鏈。而「低級烷基」方面，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec－丁基、tert－丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等之直鏈或分枝狀之C1－6 烷基為佳。此等中以碳數1~4之者為佳，以甲基、乙基更佳。
「低級伸烷基」方面，有伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基等外，有分枝之低級伸烷基亦佳。以碳數1~3之低級伸烷基為佳，以伸甲基及伸乙基更佳，而伸甲基又更佳。
「鹵原子」方面，有氟素原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中以氟素原子、氯原子、及溴原子為佳。
「鹵取代低級烷基」方面，表示上述「低級烷基」之任意氫原子被「鹵原子」所取代之者，特以CF3 為佳。
「環烷基」方面，係指碳數3~8之環烷基，
「R2 、及R3 與相鄰碳原子成為－體形成環烷基」，具體上，係形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基而以環丙基為佳。
「低級烯基」方面，有乙烯基、1－或2－丙烯基、異丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、1－甲基－1－丙烯基、1－甲基－2－丙烯基等。以乙烯基為佳。
「低級炔基」方面，以乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基等為佳。
「芳基」為碳數6~14個之1~3環系芳香族烴環基。以苯基、萘基、蒽基、菲基等為佳、以苯基更佳。
「雜芳基」為由氮原子、氧原子、硫原子所選出之含1~4個雜原子、表示5或6員環系雜芳香環基。以噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶等為佳，以噻吩基更佳。
「－低級伸烷基－芳基」方面，特別以芐基及苯乙基為佳。
「亦可具有取代基之芳基」或「亦可具有取代基之雜芳基」之「取代基」方面，有低級烷基、－O－低級烷基、鹵原子、OH、CN、CF3 、－NH2 、－NH(低級烷基)、－N(低級烷基)2 ，但不限於此。
「含氮雜環基」為含1~3個氮原子之3~7員單環系含氮雜環基。以4~6員單環飽和雜環基為佳，以氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基更佳。
「5或6員雜環」係指噻吩、呋喃、吡啶環等。而本發明中，與相鄰環五烷環成為一體，形成5,6－二氫－5H－環五〔b〕噻吩、5,6－二氫－5H－環五〔b〕呋喃、6,,7－二氫－5H－環五〔b〕吡啶、6,7－二氫－5H－環五〔c〕吡啶環等。
又，「X」為O、S之雜原子、或表示NR12 外，係指C(R4 )(R5 )。在此，C(R4 )(R5 )係指有R4 及R5 取代基之碳原子。
又，本發明化合物中，包含互變異構物、光學異構物等各種異構物之混合物或純化者。
本發明化合物有形成酸付加鹽的情況。又，依取代基之種類亦有形成與鹼之鹽的情況。相關鹽方面，具體上有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸；蟻酸、酢酸、丙酸、硝酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等有機酸；與天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸之酸付加鹽；鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼；甲基胺基、乙基胺基、乙醇胺基等有機鹼；與賴胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽或銨鹽等。
另外，本發明化合物中包含水和物、製藥學上可容許之各種溶劑和物及結晶多形之物質等。
當然，本發明化合物並不受限於後述實施例中記載之化合物，包含上述一般式(I)或(Ia)所示之化合物及其製藥學上所容許之鹽。
又，本發明化合物中，於生體內被代謝之如上述一般式(I)或(Ia)所示之化合物，或其鹽變換之化合物，也就是亦包含前驅藥。形成本發明化合物前驅藥之基方面，有於Prog.Med.5：2157－2161(1985)所記載之基及於廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163~198頁所記載之基。
〔製造法〕
本發明化合物，利用基於其基本骨格或取代基種類之特徴，可適用種種公知之合成法來製造。此時，依官能基種類，使該官能基在原料或中間體段階有適當之保護基，即，預先取代為可容易轉換為該官能基之基，在製造技術上是有效果的。接著，依必要將保護基除去，可得到所期望之化合物。此等官能基方面，如羥基及羧基等，彼等保護基方面，如於格林(Greene)及伍茲(Wuts)著「Protective Groupsin Organic Synthesis」第2版所記載之保護基，將此等因應反應條件使用即可。
以下，說明本發明化合物(I)代表之製造法，但並不能說本發明化合物(Ia)亦可同樣地製造。
(製造法)
本發明化合物(Ib)可經式1所示之方法製造。也就是，藉由茚酮(1)與格林尼亞試劑或有機鋰試藥(2)於四氫呋喃(以下稱「THF」)、二乙基醚、二氯甲烷等不活性溶劑中，從冷卻到室溫，依必要於加溫下反應，可得到醇體(3)。接著藉由將(3)於氯仿、1,2－二氯乙烷、甲苯等溶劑中，三氟酢酸、硫酸、甲烷磺酸等酸存在下，與疊氮化鈉、疊氮化三甲基矽烷等疊氮化劑從冷卻至室溫，另外依必要更在加溫下反應可得到疊氮體(4)。進一步藉由將(4)由常壓至加壓條件之氫環境下、乙醇、酢酸乙酯、THF、酢酸等溶劑中，使用鈀碳、雷氏鎳、氧化白金等觸媒，由室溫至加溫條件下接觸氫還原，或於THF、二乙基醚等不活性溶劑中，由冷卻至加溫，使用氫化鋰鋁等還原劑進行氫化還原，或將(4)於THF、甲醇、甲苯、水、或彼等之混合溶劑中，使用三苯基膦、三丁基膦等膦試藥於由室溫下至加溫下使其反應，可製造本發明化合物(I)中R10 、R11 皆為氫原子之化合物(Ib)。又，藉由將(Ib)在鈀碳、或銠碳觸媒等存在下，在醛與乙醇、THF等溶劑中，氫環境下、由室溫加溫使其反應可製造本發明化合物(I)中R10 、R11 之至少一者為低級烷基之化合物(Ic)。又，本發明化合物(I)可藉由下述式(Ib)或(Ic)任一者表示。
(式中，A、X、R1 ~R3 、R6 ~R9 與上述者有相同定義。又式中，R12 為氫或低級烷基，R13 為－CH2 －R12 或氫原子，M為鋰、halo－magnesium等鹼金屬)。
本發明化合物(I)更可以藉由斯業者公知之基之修飾反應添附，得到具所期望取代基之化合物。以下說明其代表之反應。
本發明化合物(I)中R6 ~R9 之任一為氰基之化合物，可藉由對應之R6 ~R9 為溴之化合物，使用Zn(CN)2 、在Pd(PPh3 )4 等觸媒存在下，DMF、N－甲基哌啶酮等溶劑中，加溫下使其反應而製造。
本發明化合物(I)中X為C(R4 )(R5 )時，R3 ~R6 之任一為亦可具有取代基之芳基、或低級烯基、低級炔基之化合物，可藉由對應之R3 ~R6 之任一為溴基、或碘基之化合物使用芳基硼酸或烯基硼酸、炔基硼酸、或彼等之硼酸酯，在Pd(PPh3 )4 、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba)3 等觸媒存在下，與K2 CO2 、Na2 CO2 、KOH、CsF、NaOEt等鹼，於DMF、N－甲基哌啶酮、DME、甲苯等溶劑、或彼等與水之混合溶劑中，加溫下使其反應而製造(鈴木反應)。
又，脫保護係在適當鹼存在下，於適當溶劑中進行。鹼之具體例方面有NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt等。溶劑之具體例方面有THF、二氧陸圜、二甘醇二甲醚等醚類；MeOH、EtOH、i－PrOH等醇類；MeCN及水、或此等之混合溶劑，可依反應基質種類、反應條件適宜地選擇。反應溫度依原料化合物種類、反應條件等而異，通常為冷卻~迴流下，以0℃~100℃為佳。
又，脫保護為在Pd－C、Pd(OH)2 、PtO2 等金屬觸媒存在下，適當溶劑中，氫環境下進行，或於適當之路易士酸存在下，適當之溶劑中進行亦可。路易士酸之具體例方面有BCl3 、BBr3 、AlCl3 等，溶劑之具體例方面有THF、二氧陸圜等醚類、酢酸乙酯等酯類、MeOH、EtOH等醇類、MeCN、或此等之混合溶劑，可依反應基質種類、反應條件而適宜地選擇。反應溫度依原料化合物種類、反應條件等而異，通常為冷卻~迴流下，以－80℃~30℃為佳。
如此製造之本發明化合物(I)，係為游離、或作為其製藥學上所容許之鹽被純化。本發明化合物(I)之鹽可藉由於游離鹼之本發明化合物(I)以一般之造鹽反應而製造。
又，本發明化合物(I)或其製藥學上所容許之鹽，作為其水和物、其溶劑和物、或結晶多形物質而純化精製。純化精製可用抽出、濃縮、餾去、結晶化、濾過、再結晶、各種層析等一般之化學操作而進行。
各種異構物，可藉由選擇適當之原料化合物，或利用異構物間物理的或化學的性質不同而分離。如光學異構物，藉由選擇適當之原料，或消旋化合物之消旋分割法(如導入一般光學活性酸之非對映異構體鹽進行光學分割之方法等)得到立體化學純化之異構物。
關於本發明化合物之2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－胺基、1－(4－氟苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－(2－甲氧基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－(3－甲氧基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、1,2,2,5－四甲基茚滿－1－胺基、1,2,2,6－四甲基茚滿－1－胺基、4－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、5－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、7－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、5－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、6－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、6－異丙氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基、1－乙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1－異丙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基、1'－甲基－1',3'－二氫螺〔環丙烷－1,2'－茚〕－1'－胺基、2,4,5,5－四甲基－5,5－二氫－4H－環五〔b〕噻吩－4－胺基或其鹽也可藉由上述方法將其(R)體與(S)體各自進行光學分割。
本發明化合物之NMDA受器拮抗作用，可以下所示之試驗方法確認。
1.MK－801鍵結試驗
1)大鼠腦膜標本調整由生後10週齡SD大鼠30隻(日本SLC)取出全腦後，去除小腦。於含大腦部分添加0.32 M Sucrose溶液，以攪拌機打碎，進一步以鐵氟龍組織均質機磨碎。以2800 rpm、4℃、15分鐘離心分離，將其上清再以15000g、4℃、20分鐘離心分離。沈澱物以含0.08% Triton X－100之50 mM Tris－HCl(pH7.5)懸濁，於冰上30分鐘静置後，以15000g、4℃、20分鐘離心分離。於沈澱物中添加50 mM Tris－HCl(pH7.5)使懸濁，以15000g、4℃、20分鐘離心分離。沈澱物再添加50 mM Tris－HCl(pH7.5)，同樣地離心分離。於沈澱物中添加20 ml之50 mM Tris－HCl(pH7.5)懸濁，再以鐵氟龍組織均質機磨碎。將膜標本分別少量地注入試管，於超低溫槽(－80℃)保存。使用時以膜標本5倍容量之5 mM Tris－HCl(pH7.5)洗淨2次。以5 mM Tris－HCl(pH7.5)調製成1 mg protein/ml之濃度以供分析使用。
2)〔3 H〕MK－801結合分析在於1 μl之DMSO中溶解之化合物溶液中添加50 μl之大鼠膜標本(1 mg protein/ml)。更添加50 μl之Ligand solution(600 nM Glutamate,600 nM Glycine,8 nM[3 H]MK－801(PerkinElmer社))進行攪拌，於室溫、45分鐘進行反應。首先，使用0.2%聚伸乙基亞胺披覆之Uni Filter Plate GF/B 96(PerkinElmer社)回收膜標本，過濾器以5 mM Tris－HCl(pH7.5)清洗乾淨。於過濾器添加Microsin 20(PerkinElmer社)30 μl，將於過濾器上捕捉之放射活性以多功能同位素/發光測定儀(TopCountTM ；Beckman社)進行測定。相對於僅添加DMSO時MK－801(Final 1μM)之阻礙比例當作100%，將表示化合物為50%阻礙率之濃度訂為IC50 算出。經對大鼠膜標本之〔3 H〕MK－801之鍵結親和性以Scatchard解析求得Kd＝1.6 nM。化合物之Ki值以Ki＝IC50 /(1＋分析時之放射基團濃度(4nM)/Kd值(1.6nM))之計算式算出。
其結果，顯示本發明化合物有良好之NMDA受器親和性。本發明之代表的化合物NMDA受器親和性之Ki值如下述表1所示。
2.以FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)測定細胞內鈣濃度之試驗
1)大鼠初代神經細胞之調整將懷孕19日之Wistar大鼠(日本SLC)以醚麻醉下切開胸部使其失血死亡。切開腹部後摘出子宮，取出胎兒。將全腦摘出後，於Neurobasal medium(Glu,Asp－free)(Gibco社)中將大腦半球純化後除去髓膜。將大腦半球懸濁於經離心分離後回收之細胞分散溶液(0.36mg/ml papain,150U/ml DNase I,0.02% L－Cysteine monohydrochloride monohydrate,0.02% Bovine serum albumin,0.5% Glucose,Ca2＋ Mg2＋ －free PBS)，於37℃、處理15分鐘處理。於400g、5分鐘、離心分離後，將上清吸除去。於神經細胞培養液(SUMITOMO BAKELITE Co.,Ltd.)中懸濁，使用濾膜將細胞塊除去。計算活細胞數，以每孔10萬個細胞於96孔盤(BioCoat PDL96W Black/Clear(日本Becton,Dickinson and Company))上培養(37℃、5%CO2 )。
2)以FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)測定細胞內鈣濃度將大鼠初代神經細胞(DIV7－9)培養液吸除去後，將細胞以100 μl之Assay buffer(Hank’s Balanced Salt Solution(Ca2＋ ,Mg2＋ －free),20 mM Hepes－NaOH(pH7.4),1 mM CaCl2 )洗淨1次。添加含Fluo3(同仁化學)之100 μl、Assay buffer，培養1小時(37℃、5%CO2 )。將細胞以100 μl之Assay buffer洗淨3次後，添加1 μl之於DMSO溶解之化合物溶液及最終濃度2.5 μM之含河魨毒素之100 μl之Assay buffer，培養30分鐘(37℃、5%CO2 )。螢光強度之測定實施2秒，於測定開始10秒後加入含0.5 μl之於DMSO溶解之化合物溶液之50 μl之ligand solution(Hank’s Balanced Salt Solution(Ca2＋ ,Mg2＋ －free),20 mM Hepes－NaOH(pH7.4),1 mM CaCl2 ,9 μM NMDA,30 μM Glycine)，測定由開始計到120秒間之螢光強度。算出120秒間(共60次)之測定值平均值。相對於僅添加DMSO之情況，10 μM MK－801之阻礙比例為100%，算出表示化合物為50%阻礙率濃度IC50 。
其結果，本發明化合物顯示有良好之NMDA受器拮抗作用。
含本發明化合物及其製藥學上所容許之鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，通常使用製劑用之担體或賦形劑，使用其他添加劑調製為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液劑、注射劑、坐劑、軟膏、貼付劑等，經口的或非經口的投與。
本發明化合物之對人類之臨床投與量考量適用患者之症狀、體重、年齢及性別等而適宜地決定，通常成人每日經口為0.1~500mg，非經口為0.01~100mg，可將此量以1次或數次分開投與。投與量依種種條件而變動，故也有較上述投與量範圍少也足夠之情形。
本發明化合物之經口投與用固體組成物方面有錠劑、散劑、顆粒劑等。此般固體組成物中，1種或以上之活性物質為與至少1種之不活性稀釋劑、如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、矽酸鋁鎂混合。組成物依常法，可含不活性稀釋劑以外之添加劑，如硬酯磷酸鎂般潤滑劑及纖維素甘醇酸鈣之崩壊劑、乳糖般安定化劑、麩胺酸、天冬胺酸般可溶化劑、或溶解補助劑。錠劑或丸劑可依必要包覆糖衣或胃溶性或腸溶性物質薄膜。
經口投與用之液體組成物含藥劑所容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑、酏劑等，含一般的所用之不活性稀釋劑，如純化水、乙基醇。此組成物亦可含不活性稀釋劑以外之可溶化劑、溶解補助劑、濕潤劑、懸濁劑般補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。非經口投與用注射劑方面，包含無菌水性或非水性溶液劑、懸濁劑、乳濁劑。水性溶液劑、懸濁劑稀釋劑方面，如包含注射劑用蒸餾水及生理食鹽水。非水溶性溶液劑、懸濁劑稀釋劑方面，如伸丙基乙二醇、聚伸乙基乙二醇、橄欖油般植物油、乙基醇般醇類、山梨醇80(商品名)等。
此般組成物更可含等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、可溶化劑、溶解補助劑般添加劑。此等為經如通過細菌滯留過濾器過濾，搭配殺菌劑或經照射使無菌化。此等可製造無菌固體組成物，於使用前溶解於無菌水或無菌注射用溶劑來使用。
 實施例
以下，以實施例說明本發明化合物。又，本發明化合物之原料化合物亦包含新穎之化合物，故記載此等之製造例作為參考例。
參考例1於3－羥基甲基茚滿－1－酮(1.23g)與碘化甲基(4.31g)之THF(20ml)溶液中，冰冷下、添加55%油性氫化鈉(1.33g)，於同溫攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液後以酢酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化後得到參考例1化合物之油狀物。
參考例2於t－BuOK(3.0g)之THF(7ml)溶液中，－20℃、添加3－氧茚滿－1－羧酸甲基酯(1.0g)之THF(2ml)溶液，於同溫攪拌30分鐘。於此添加碘化甲基(4.5g)，邊升溫至室溫邊攪拌30分鐘。將反應溶液變冰冷後，加入1N鹽酸與酢酸乙酯進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，藉由將溶劑減壓餾去得到參考例2化合物(1.2g)之油狀物。
參考例3於參考例2化合物(3.2g)之DMSO(20ml)溶液中加入LiCl(1.2g)，於200℃加熱攪拌2小時。將反應冷卻後，以1N鹽酸與酢酸乙酯進行分液，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝4：1)純化得到參考例3化合物(1.9g)之油狀物。
參考例4於參考例2化合物(2.6g)之甲醇(30ml)溶液中，冰冷下、加入氫化硼鈉(2.1g)後，30分鐘迴流加熱。將反應溶液冷卻後添加飽和氯化銨水溶液，以酢酸乙酯萃取。進一步以飽和碳酸氫鈉水溶液、以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後將溶劑減壓餾去得到參考例4化合物(2.0g)之油狀物。
參考例5由參考例4化合物以參考例1同樣地製造參考例5之化合物。
參考例6於參考例5化合物(0.99g)之甲醇(8ml)溶液中添加10M氫氧化鈉水溶液(8ml)於60℃、攪拌12小時。將甲醇減壓餾去後，冰冷下、加入濃鹽酸進行中和，再於室溫下攪拌1小時。將析出物過濾取得，經減壓乾燥得到參考例6化合物(0.94g)之無色非晶質。
參考例7於參考例6之化合物(0.94g)與氯化銨(0.64g)、1－羥基苯並三唑(0.54g)之DMF(10ml)溶液中添加N－[3－(二甲基胺基)丙基]－N'－乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，於室溫下攪拌3日。於此再添加飽和氨水溶液攪拌1日後，將析出物過濾取出，經減壓乾燥得到參考例7之化合物(0.62g)之無色結晶。
參考例8以4－甲基茚滿－1－酮與參考例2同樣地製造。
參考例9以4－三氟甲基茚滿－1－酮與參考例2用同樣方法製造。
參考例10以5－三氟甲基茚滿－1－酮與參考例2用同樣方法製造。
參考例11於3－(3－三氟甲基苯基)丙酸，室溫下、添加三氟甲烷磺酸，於60℃攪拌3小時。將反應溶液注入於冷水，以酢酸乙酯、THF之混合溶劑中進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝9：1~5：1)純化，得到5－三氟甲基茚滿(2.2g)、及參考例11之化合物(0.70g)各自之無色固體。
參考例12以參考例11之化合物與參考例2用同樣方法製造。
參考例13於7－溴－4－氟－2,2－二甲基茚滿－1－酮(3.7g)之甲苯(30ml)溶液中添加三丁基(乙烯基)錫(7.0g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.40g)、0.49M三(t－丁基)膦．n－己烷溶液(2.7ml)，於70℃加熱攪拌12小時。將反應溶液冷卻後，添加飽和氟化鉀水溶液，於室溫下攪拌30分鐘，將不溶物以矽藻土過濾除去。將濾液以酢酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化後得到參考例13之化合物(1.7g)之油狀物。
參考例14將2－溴－5－氟苯甲醛(1.5g)、丙二酸(1.5g)、及呱啶(0.07ml)之吡啶(10ml)溶液迴流加熱1日。將反應溶液減壓濃縮後，添加1N鹽酸進行中和，濾出析出之結晶。將此溶解於甲醇(10ml)溶解，添加5%銠碳觸媒(150mg)後於氫環境下(1大氣壓)，於室溫攪拌12小時。將不溶物以矽藻土過濾除去，將溶劑減壓餾去後將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化得到參考例14之化合物(0.50g)之無色固體。
參考例15以參考例14之化合物與參考例11同樣方法製造。
參考例16以參考例15之化合物與參考例1同樣方法製造。
參考例17以3－(3－溴－5－甲氧基苯基)丙酸與參考例11同樣方法製造。
參考例18以參考例17之化合物與參考例2用同樣方法製造。
參考例19~參考例25各自以對應之茚酮體與格林尼亞試劑與參考例28同樣方法製造。
參考例26以1－溴－2－氟苯與對應之茚酮體與參考例29同樣方法製造。
參考例27以對應之茚酮體與格林尼亞試劑與參考例28同樣方法製造。
參考例28於2,2－二甲基茚滿－1－酮(0.63g)之THF溶液中，室溫下、添加1M溴化(4－氟苯基)鎂．THF溶液(7.8ml)，於同溫攪拌2小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液、以酢酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1)純化而得到參考例28之化合物(0.99g)之油狀物。
參考例29於2－溴苯甲醚(1.4g)之二乙基醚(10ml)溶液中，於－78℃添加1.6Mn－丁基鋰．n－己烷溶液(4.6ml)，於同溫攪拌1小時。於此添加2,2－二甲基茚滿－1－酮(0.60g)，於同溫再攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液，以酢酸乙酯萃取後將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1)純化而得到參考例29之化合物(0.62g)之油狀物。
參考例30以對應之茚酮體與格林尼亞試劑與參考例28同樣方法製造。
參考例31、參考例32以對應之茚酮體與參考例29同樣方法製造。
參考例33~參考例41以對應之茚酮體與參考例42同樣方法製造。
參考例42於2,2,6－三甲基茚滿－1－酮(1.8g)之THF(35ml)溶液中，冰冷下、添加1.4M溴化甲基鎂之THF/Toluene(25：75)溶液(15ml)，升溫至室溫後攪拌2小時。反應終了後，冰冷中、添加飽和氯化銨水溶液後進行攪拌，以酢酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化而得到參考例42之化合物(1.9g)之油狀物。
參考例43於6－甲氧基－2,2－二甲基茚滿－1－酮(2.2g)之THF(40ml)溶液中，冰冷下、添加1.4M溴化甲基鎂之THF/Toluene(25：75)溶液(17ml)，升溫至室溫後攪拌2小時。反應終了後，冰冷中、添加飽和氯化銨水溶液後進行攪拌，以酢酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化而得到參考例43之化合物(2.3g)之油狀物。
參考例44於6－氟－2,2－二甲基茚滿－1－酮(0.47g)之THF(9ml)溶液中，冰冷下、添加0.96M溴化甲基鎂之THF溶液(5.5ml)，升溫至室溫後攪拌2小時。反應終了後，冰冷中、添加飽和氯化銨水溶液後進行攪拌，以酢酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化而得到參考例44之化合物(0.45g)之油狀物。
參考例45於6－溴－2,2－二甲基茚滿－1－酮(3.8g)之THF(60ml)溶液中，冰冷下、添加1.4M溴化甲基鎂之THF/Toluene(25：75)溶液(17ml)，升溫至室溫後攪拌2小時。反應終了後，冰冷中、添加飽和氯化銨水溶液後進行攪拌，以酢酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝5：1)純化而得到參考例45之化合物(3.8g)之油狀物。
參考例46於2,2－二甲基－6－三氟甲基茚滿－1－酮(1.7g)之THF(15ml)溶液中，冰冷下、添加1.4M溴化甲基鎂之THF/Toluene(25：75)溶液(10ml)，升溫至室溫後攪拌1小時。反應終了後，冰冷中、添加飽和氯化銨水溶液後進行攪拌，以酢酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝6：1)純化而得到參考例46之化合物(1.7g)之油狀物。
參考例47~參考例54以對應之茚酮體與參考例42同樣方法製造。
參考例55於2,2－二甲基茚滿－1－酮(2.0g)與三甲基(三氟甲基)矽烷(2.7g)之THF(20ml)溶液中，冰冷下、添加1M氟化三丁基銨.THF溶液(12ml)，慢慢邊升溫至室溫邊攪拌5小時。添加1N鹽酸以二乙基醚萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化而得到參考例55之化合物(2.9g)之油狀物。
參考例56於2,2－二甲基茚滿－1－酮(2.0g)之THF(20ml)溶液中，－78℃添加0.5M乙基鋰．苯/環己烷(9：1)溶液(37ml)，於同溫攪拌2小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以酢酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝3：1)純化而得到參考例56之化合物(2.1g)之油狀物。
參考例57以對應之茚酮體與參考例56同樣方法製造。
參考例58~61以對應之茚酮體與格林尼亞試劑與參考例42同樣方法製造。
實施例1：2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－胺基．單延胡索酸鹽於2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－醇(736mg)之氯仿(10ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(412mg)、三氟酢酸(1.4ml)，於同溫攪拌2小時。添加10%氨水成為鹼性後，以酢酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將溶劑減壓餾去後得到疊氮體(798mg)。接著將此溶解於甲醇(10ml)，添加10%鈀碳(85mg)，於氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3日。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1~5：1)純化後得到胺基體(437mg)。將此一部份(119mg)與延胡索酸(59mg)溶解於甲醇後，將溶劑減壓餾去，將殘渣經由丙酮再結晶得到實施例1之化合物(168mg)之無色結晶。
實施例2與實施例1同樣地製造。
實施例3：順－3－(甲氧基甲基)－2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例4：反－3－羥基甲基－2,2－二甲基－1－苯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例20之化合物(1.8g)之氯化伸甲基(30ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(1.3g)、三氟酢酸(2.5ml)，於同溫攪拌30分鐘。添加10%氨水成為鹼性後，以酢酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將溶劑減壓餾去後得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(30ml)，添加10%鈀碳(0.5g)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌4小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝20：1)純化後得到胺基體(1.2g)。更將此一部份(1.1g)溶於氯化伸甲基(10ml)，冰冷下、添加1M三溴化硼氯化伸甲基溶液(4.5ml)，攪拌2小時。反應溶液中添加氧化鋁與甲醇，室溫下攪拌1小時後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝4：1)純化後得到實施例3、及實施例4之化合物自由體。於各自之酢酸乙酯溶液中添加4N HCl酢酸乙酯溶液後，將溶劑減壓餾去，將殘渣經n－己烷結晶化各自得到實施例3之化合物(350mg)、及實施例4之化合物(97mg)之無色結晶。
實施例5：反－2－甲基－1,2－二苯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例6：順－2－甲基－1,2－二苯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽將由1,2－二苯基茚滿－1－醇與實施例17同法得到之非對映異構體混合物之鹽酸鹽經乙醇再結晶而得到之實施例5之化合物，進一步將濾液減壓濃縮後，以氧化鋁/矽膠管柱層析(溶出液；氯仿)純化，將殘渣以常法使成為鹽酸鹽後經n－己烷結晶化而得到實施例6之化合物各自之無色結晶。
實施例7、實施例8與實施例1同法製造。
實施例9與實施例21同法製造。
實施例10：N,2,2－三甲基－1－苯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例1之化合物脫鹽體(125mg)之乙醇(5ml)溶液中，添加37%甲醛水溶液(0.2ml)與10%鈀碳，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌1日。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮後，以飽和碳酸氫鈉水溶液與酢酸乙酯進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後將溶劑減壓餾去。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝20：1~5：1)進行純化後，於4N HCl酢酸乙酯溶液中溶解後將溶劑減壓餾去。藉由將殘渣以二異丙基醚與1,4－二氧陸圜之混合溶劑洗淨得到實施例10之化合物(115mg)之無色結晶。
實施例11經與實施例10同法使長時間反應而製造。
實施例12~實施例16與實施例17同樣地製造。
實施例17：1－(4－氟苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基．單延胡索酸鹽於參考例28之化合物(984mg)之氯仿(12ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(500mg)與三氟酢酸(1.7ml)，室溫下攪拌3小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝40：1)純化後得到疊氮體(1.08g)。接著將此溶於甲醇(13ml)、添加10%鈀碳(102mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1~5：1)純化後得到胺基體(562mg)。將此一部份(100mg)與延胡索酸(51mg)溶於甲醇後，將溶劑減壓餾去，藉由將殘渣以二異丙基醚與1,4－二氧陸圜之混合溶劑洗淨得到實施例17之化合物(127mg)之無色結晶。
實施例18：1－(2－甲氧基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例29之化合物(620mg)之氯仿(9ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(304mg)與三氟酢酸(1ml)，室溫下攪拌3小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1)純化後得到疊氮體(635mg)。接著將此溶於甲醇(8ml)，添加10%鈀碳(62mg)、氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝30：1)純化後得到胺基體(357mg)。進一步將此溶於酢酸乙酯、添加4N HCl酢酸乙酯溶液後將溶劑減壓餾去。經將殘渣以n－己烷洗淨得到實施例18之化合物(231mg)之無色結晶。
實施例19、實施例20與實施例18同樣地製造。
實施例21：1－(3－羥基苯基)－2,2－二甲基茚滿－1－胺基於實施例19之化合物(150mg)之氯化伸甲基(2ml)溶液中，冰冷下、添加1M三溴化硼氯化伸甲基溶液(0.67ml)後攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝1：1~0：1)純化後得到實施例21之化合物(51mg)之無色非晶質。
實施例22與實施例18同樣地製造。
實施例23：1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於1,2,2－三甲基茚滿－1－醇(406mg)之氯仿(6ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(300mg)與三氟酢酸(1ml)，室溫下攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(6ml)，添加10%鈀碳(40mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1~5：1)純化後得到胺基體(140mg)之油狀物。進一步將此溶於酢酸乙酯、添加4N HCl酢酸乙酯溶液後將溶劑減壓餾去。將殘渣經二異丙基醚結晶化得到實施例23之化合物(153mg)之無色結晶。
實施例24：順－1,2,2,3－四甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽、實施例25：反－1,2,2,3－四甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽由參考例33之化合物與實施例23同法進行、將生成之非對映異構體以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇：飽和氨水＝50：1：0.1~20：1：0.1)分離純化後，各自以常法使成為鹽酸鹽，得到實施例24之化合物、及實施例25之化合物之無色結晶。
實施例26與實施例23同樣地製造。
實施例27：順－3－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於3N氫氧化鈉水溶液(10ml)，冰冷下、添加溴(0.18ml)及參考例7之化合物(0.62g)，室溫下攪拌3日。添加Na2 SO3 水溶液攪拌後，以氯化伸甲基萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝4：1)，接著中性矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇：飽和食鹽水＝50：1：0.1)純化後得到胺基體(179mg)之油狀物。使此成為鹽酸鹽後，經n－己烷結晶化得到實施例27之化合物(89mg)之無色結晶。
實施例28：1,2,2,4－四甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例29：4－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例30：4－三氟甲基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例31：1,2,2,5－四甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例32：5－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例33：5－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例34：5－氯－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例35：5－三氟甲基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽以上實施例28~實施例35之化合物為由對應之醇體與實施例23同樣地製造。
實施例36：1,2,2,6－四甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例42之化合物(1.9g)之氯仿(38ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(1.3g)與三氟酢酸(4.6ml)，於同溫攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(38ml)，添加10%鈀碳(200mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌12小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化後得到胺基體(720mg)之油狀物。進一步將此溶於酢酸乙酯、添加4N HCl酢酸乙酯溶液後將溶劑減壓餾去。將殘渣以n－己烷/二乙基醚結晶化得到實施例36之化合物(227mg)之無色結晶。
實施例37：6－羥基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例38之化合物自由體(96mg)之1,2－二氯乙烷(2ml)溶液中，冰冷下、添加1M三溴化硼氯化伸甲基溶液(0.5ml)，室溫下攪拌3小時。反應溶液中，冰冷下、將水緩慢添加攪拌後，以酢酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以二異丙基醚再結晶而得到胺基體(48mg)之無色結晶。進一步將此以常法使成為鹽酸鹽後，經二乙基醚、n－己烷之混合溶劑結晶化得到實施例37之化合物(47mg)之無色結晶。
實施例38：6－甲氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例43之化合物(2.3g)之氯仿(40ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(1.4g)與三氟酢酸(4.8ml)，於同溫攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(25ml)，添加10%鈀碳(330mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌12小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化後得到胺基體(1.1g)之油狀物。進一步將此一部份(270mg)以常法成為鹽酸鹽，經二乙基醚、酢酸乙酯混合溶劑再結晶得到實施例38之化合物(107mg)之無色結晶。
實施例39與實施例40同樣地製造。
實施例40：6－異丙氧基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例37之化合物自由體(179mg)之THF(3ml)溶液中，添加2－丙醇(5ml)、偶氮二甲酸二乙酯(0.55ml)、三苯基膦(300mg)，於室溫下攪拌1日。將反應溶液減壓濃縮後，以酢酸乙酯與1N鹽酸進行分液。將水層以1N氫氧化鈉水溶液中和後，以酢酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後將溶劑減壓餾去。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝10：1)純化得到異丙氧基體(171mg)之油狀物。將此以常法使成為鹽酸鹽後，經二乙基醚結晶化得到實施例40之化合物(128mg)之無色結晶。
實施例41：6－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例44之化合物(444mg)之氯仿(8ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(300mg)與三氟酢酸(1ml)，於室溫下攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(6ml)，添加10%鈀碳(80mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝1：1)純化後得到胺基體(327mg)之油狀物。進一步將此溶於酢酸乙酯、添加4N HCl酢酸乙酯溶液後將溶劑減壓餾去。將殘渣經二乙基醚結晶化得到實施例41之化合物(310mg)之無色結晶。
實施例42：6－溴－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例45之化合物(3.8g)之氯仿(60ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(1.9g)與三氟酢酸(3.4ml)，於同溫攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(50ml)後，添加三苯基膦(7.8g)，迴流加熱1日。因反應並未完結，進一步添加三丁基膦(3.0g)，室溫下攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)組化後得到胺基體(1.2g)之油狀物。進一步將此一部份(204mg)以常法使成鹽酸鹽，經酢酸乙酯再結晶得到實施例42之化合物(222mg)之無色結晶。
實施例43：6－三氟甲基－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例46之化合物(1.6mg)之氯化伸甲基(20ml)溶液中，冰冷下，添加疊氮化鈉(0.85g)與三氟酢酸(2.5ml)，於同溫攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(100ml)，添加10%鈀碳(0.5g)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌15小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以1N鹽酸與酢酸乙酯進行分液，水層以碳酸氫鈉使成鹼性後，以酢酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，藉由將溶劑減壓餾去得到胺基體(1.1g)之油狀物。進一步將此以常法使成為鹽酸鹽後，由n－己烷與二乙基醚之混合溶劑結晶化得到實施例43之化合物(1.1g)之無色結晶。
實施例44：6－氰－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例42之化合物自由體(112mg)之N－甲基吡咯烷酮溶液中添加氰化鋅(63mg)、氫氧化鈣(40mg)、四(三苯基膦)鈀(150mg)，於110℃、加熱攪拌1日。將反應液冷卻後，添加酢酸乙酯及水進行攪拌後，將不溶物以矽藻土過濾除去。濾液進行分液後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化得到氰體(78mg)之油狀物。進一步將此以常法使成鹽酸鹽，由酢酸乙酯結晶化得到實施例44之化合物(79mg)之無色結晶。
實施例45：1,2,2－三甲基－6－乙烯基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例42之化合物自由體(0.67g)之甲苯(7ml)溶液中添加三丁基(乙烯基)錫(1.3g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.15g)、三(t－丁基)膦(0.32g)，於70℃、加熱攪拌2小時。添加氟化鉀水溶液，攪拌1小時，將不溶物以矽藻土濾過除去。將濾液以酢酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝8：1)純化後得到胺基體(349mg)之油狀物。進一步將此一部份(157mg)以常法使成鹽酸鹽，經n－己烷結晶化得到實施例45之化合物(38mg)之無色結晶。
實施例46：1,2,2－三甲基－6－(呱啶－1－基)茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例42之化合物自由體(144mg)之甲苯(3ml)溶液中添加呱啶(0.07ml)、二乙酸鈀(7mg)、t－丁氧基鈉(81mg)、三(2－甲基苯基)膦(18mg)，於80℃、加熱攪拌1日。將反應溶液冷卻後，以酢酸乙酯及水進行分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨。再以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化後得到胺基體(75mg)之油狀物。進一步將此以常法使成二鹽酸鹽，經酢酸乙酯結晶化得到實施例46之化合物(61mg)之無色結晶。
實施例47由參考例47之化合物與實施例41同樣地製造。
實施例48：7－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例51之化合物(774mg)之氯仿(15ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(370mg)與三氟酢酸(1.3ml)，於同溫攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去疊氮體(700mg)。接著將此一部份(480mg)溶於甲醇(10ml)後，添加10%鈀碳(50mg)，於氫環境下(常壓)，於室溫攪拌1日。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮得到油狀物。將此以常法使成為鹽酸鹽後，由酢酸乙酯結晶化得到實施例48之化合物(55mg)之無色結晶。
實施例49與實施例41同樣地製造。
實施例50與實施例42同樣地製造。
實施例51：7－乙基－4－氟－1,2,2－三甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於實施例52之化合物自由體(79mg)之甲醇(20ml)溶液中添加10%鈀碳(50mg)，於氫環境下(常壓)，於室溫攪拌12小時。將不溶物以矽藻土過濾除去後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；氯仿：甲醇＝10：1)純化後，經常法使成鹽酸鹽後得到實施例51之化合物(53mg)之淡黄色非晶質。
實施例52、實施例53與實施例42同樣地製造。
實施例54與實施例41同樣地製造。
實施例55與實施例42同樣地製造。
實施例56與實施例41同樣地製造。
實施例57：2,2－二甲基－1－三氟甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例55之化合物(2.3g)之氯仿(30ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(1.3g)、濃硫酸(1.6ml)，於室溫下攪拌2小時。使反應溶液再度冰冷，添加10%氨水、攪拌後，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣溶於甲醇(20ml)，添加10%鈀碳(200mg)，於氫環境下(常壓)於室溫攪拌12小時。將不溶物以矽藻土過濾除去，將溶劑減壓餾去。將殘渣溶於酢酸乙酯後，以1M鹽酸進行萃取。將水層以1M氫氧化鈉使成鹼性，以酢酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，藉由將溶劑減壓餾去得到胺基體(1.17g)。將此以常法使成為鹽酸鹽後，由二乙基醚與酢酸乙酯之混合溶劑結晶化得到實施例57之化合物(234mg)之無色結晶。
實施例58：1－乙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於參考例56之化合物(606mg)之氯仿(9ml)溶液中，冰冷下，添加疊氮化鈉(414mg)與三氟酢酸(1.4ml)，於室溫下攪拌1小時。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，藉由將溶劑減壓餾去得到疊氮體。接著將此溶於甲醇(9ml)，添加10%鈀碳(700mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝5：1)純化後得到胺基體(339mg)之油狀物。進一步將此以常法使成為鹽酸鹽後，經二異丙基醚結晶化得到實施例58之化合物(190mg)之無色結晶。
實施例59與實施例58同樣地製造。
實施例60：1－異丙基－2,2－二甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽於1－異丙基－2,2－二甲基茚滿－1－醇(175mg)之氯仿(3ml)溶液中，冰冷下、添加疊氮化鈉(114mg)與三氟酢酸(0.4ml)，室溫下攪拌3日。添加10%氨水成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝30：1)純化後得到疊氮體(106mg)之油狀物。接著將此溶於甲醇(3ml)，添加10%鈀碳(15mg)，氫環境下(常壓)，於室溫攪拌一日。將反應混合物以矽藻土過濾，藉由將溶劑減壓餾去得到胺基體(71mg)之油狀物。進一步將此一部份(20mg)以常法使成鹽酸鹽後，經二異丙基醚結晶化得到實施例60之化合物(16mg)之無色結晶。
實施例61~實施例63與實施例60同樣地製造。
實施例64：反－2－乙基－1,2－二甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽實施例65：順－2－乙基－1,2－二甲基茚滿－1－胺基．鹽酸鹽由參考例60之化合物與實施例同樣進行，將得到之非對映異構體混合物以鹼性矽膠管柱層析(溶出液；n－己烷：酢酸乙酯＝20：1~10：1)進行分離純化，將得到之胺基體各自經常法使成鹽酸鹽得到實施例64之化合物、及實施例65之化合物，其任一皆為無色非晶質。
實施例66：1’－甲基－1’,3’－二氫螺[環丙烷－1,2’－茚]－1’－胺基．鹽酸鹽實施例67：1’－甲基－1’,3’－二氫螺[環五烷－1,2’－茚]－1’－胺基．鹽酸鹽與實施例58同樣地製造。
實施例68、69與實施例58同樣地製造。
上述參考例化合物、及實施例化合物之結構式與物理化學性狀如下述表2~14所示。又，表15所記載之化合物可以上述實施例或製造方法所記載之方法同樣施行或將彼等方法以斯業者明瞭之若干改變後容易地製造。又，表中記號有以下意義。
Rf.：參考例、Ex.：實施例、STRUCTURE：結構式、DATA：數據、SALT：鹽、Ph：苯基、Me：甲基、Et：乙基、OMe：甲氧基、thienyl：噻吩基、iPr：異丙基、vinyl：乙烯基、1－Pip：1－吡咯烷基、n－Bu：正丁基、c－Hex：環己基、c－Pr：環丙基、c－Pn：環戊基、Bn：芐基、NMR：核磁共振光譜(TMS內部標準)、MS：質量分析值、fumarate：延胡索酸鹽、HCl salt：鹽酸鹽、2HCl salt：2鹽酸鹽、free base：自由基

Claims (8)

  1. 一種化合物或其鹽，其特徵為如下述一般式(Ia)所示： (上述式(Ia)中之記號各自有以下之意義，R1 ：C1-6 烷基、C3-8 環烷基、-C1-3 伸烷基-C6-14 芳基、亦可以C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、鹵原子、OH、CN、CF3 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 所成群中選出的基取代之C6-14 芳基、亦可以C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、鹵原子、OH、CN、CF3 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 所成群中選出的基取代之噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶、或鹵取代C1-6 烷基，R2 、及R3 ：相同或相異之C1-6 烷基、或C6-14 芳基，R4 、及R5 ：相同或相異之氫原子、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-OH、-C1-3 伸烷基-OH、或-C1-3 伸烷基-O-C1-6 烷基， R6 ~R9 ：相同或相異之氫原子、C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、鹵原子、鹵取代C1-6 烷基、OH、CN、乙烯基、1-或2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、或氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基，R10 、及R11 ：相同或相異之氫原子、或C1-6 烷基，但是R2 、及R3 亦可與相鄰碳原子成為一體形成C3-8 環烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中式(Ia)中之R4 、R5 、R10 、及R11 各為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中式(Ia)中之R2 、及R3 為相同或相異之C1-6 烷基、或與相鄰碳原子形成一體之C3-8 環烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項記載之化合物或其鹽，係由2,2-二甲基-1-苯基茚滿-1-胺、1-(4-氟苯基)-2,2-二甲基茚滿-1-胺、1-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-1-胺、1-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-1-胺、1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、1,2,2,5-四甲基茚滿-1-胺、1,2,2,6-四甲基茚滿-1-胺、4-氟-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、5-氟-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、7-氟-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、5-甲氧基-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、6-甲氧基-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、6-異丙氧基-1,2,2-三甲基茚滿-1-胺、1-乙基-2,2-二甲基茚滿-1-胺、1-異丙基 -2,2-二甲基茚滿-1-胺、1'-甲基-1',3'-二氫螺〔環丙烷-1,2-茚〕-1-胺、2,4,5,5-四甲基-5,5-二氫-4H-環五〔b〕噻吩-4-胺所選出。
  5. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  6. 一種如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係NMDA受器拮抗藥。
  7. 一種如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係癡呆症治療藥。
  8. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，其係用於NMDA受器拮抗藥或癡呆症治療劑之製造。
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