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TW201336816A - 製備曲伏前列腺素之新穎方法 - Google Patents

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TW201336816A
TW201336816A TW101148584A TW101148584A TW201336816A TW 201336816 A TW201336816 A TW 201336816A TW 101148584 A TW101148584 A TW 101148584A TW 101148584 A TW101148584 A TW 101148584A TW 201336816 A TW201336816 A TW 201336816A
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Tibor Kiss
Istvan Laszlofi
Iren Hortobagyi
Zoltan Bischof
Adam Bodis
Gabor Havasi
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Abstract

本發明係關於一種用於製備式(I)的曲伏前列腺素之方法□其包括將式(II)化合物□立體選擇性地還原，所得的式(III)化合物□如果需要時結晶化，將式(III)化合物的內酯基還原，移除如此所得的式(IV)化合物之p-苯基-苯甲醯基保護基，□所得的式(V)三醇，□如果需要時在結晶化後，藉由Wittig反應而轉化成式(VI)之酸□其隨後酯化。

Description

製備曲伏前列腺素之新穎方法
本發明係關於一種用於製備曲伏前列腺素之新穎方法。
式(I)之曲伏前列腺素 是一種已知的前列腺素衍生物用於治療青光眼及高眼壓(US 5510383)。
曲伏前列腺素之製備方法是揭示例如在EP 2143712、WO 2011/046569、WO 2011/055377。
根據EP 2143712之方法是顯示在圖1。
烯酮→烯醇還原之立體選擇性是88.7%(實例10)。
根據揭示在WP 2011/046569之方法，15-epi雜質是藉由用第三丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)保護二醇之OH-基，並將如此所得經保護的二醇結晶化而移除。
在根據WO 2011/055377之方法中，烯酮→烯醇轉化是用N,N-二乙基苯胺-硼烷複合物作為還原劑，在Corey觸媒(CBS-唑硼烷(oxazaborolidine))存在下進行。產物藉由製備級HPLC純化。整體產量是7%。
我們旨在尋找一種具有更高立體選擇性及更佳產量之方法。
本發明之目的是製備式(I)之曲伏前列腺素 其係經由立體選擇性還原式(II)化合物， 還原所得的式(III)化合物之內酯基， 移除如此所得的式(IV)化合物之p-苯基苯甲醯基保護基， 藉由Wittig反應將所得的式(V)三醇 轉化成式(VI)之酸 其隨後酯化。
式(II)之起始化合物之製備可例如藉由將式(XII)之PPB-Corey-內酯 氧化成醛，其隨後在HWE反應中用式(XIII)之磷酸酯 在無水介質中，在固體氫氧化鉀存在下，轉化成式(II)化合物。
根據本發明方法的一個具體實施例，該PPB-Corey-內酯是在Pfitzner-Moffatt反應條件下氧化成醛(Pfitzner,K.E.,MoffattJ.G.；J.Am.Chem.Soc. 1963,85,3027)，隨後藉助Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反應(Wadsworth,W.；Org.React.,1977,25,73)-經由使用適當的磷酸酯-在無水條件下，在固體氫氧化鉀存在下，建立下層鏈。對於磷酸酯之去質子化-替代使用普遍陳述的氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鋰、DBU、鋰-或鎂鹵化物、三乙胺、六甲基二矽氮烷鉀(KHMDS)或冠醚基質-我們使用經濟且可以在工業規模下安全使用的氫氧化鉀。
該HWE反應是在非質子有機溶劑中，在40-(-50)℃的溫度範圍，在(-10)℃較佳，藉由使用芳族烴例如甲苯或醚例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或其混合物作為溶劑而進行。根據本發明方法的另一個具體實施例，式(II)化合物之選擇性還原是使用硼烷型還原劑達成。
關於硼烷型還原劑，可以使用硼烷-二甲基硫、(-)-B-二異松蒎基氯硼烷(DIP-Cl)、兒茶酚硼烷，尤其是兒茶酚硼烷。根據本發明方法的一個具體實施例，式(II)化合物之還原是在對掌性觸媒存在下進行。關於對掌性觸媒，可以使用CBS-唑硼烷。該反應是在有機溶劑存在下，在(10℃)及(-80℃)之間的溫度範圍進行，在(-10℃)及(-20℃)之間較佳。關於溶劑，可以使用甲苯、己烷、庚烷、戊烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或其混合物， 其中包括使用甲苯-四氫呋喃混合物。
所得的式(III)化合物是藉由結晶法純化，其中不要的異構物的量是在顯著的方式中降低。式(III)化合物之結晶形式先前尚未得知，其是一種新穎的形式。結晶是在極性或非極性溶劑或在其混合物中進行。
在根據本發明方法的一個具體實施例中，結晶是在(-20)-70℃之間進行，此方法是將物質溶解在迴流溫度的醇中，並藉由逐漸冷卻而結晶。然後將晶體過濾，清洗並乾燥。
式(III)化合物之還原可以用二異丁基-氫化鋁(DIBAL-H)進行。關於溶劑，可以使用惰性非質子溶劑例如THF、甲苯、己烷、及庚烷。該反應是在(-80℃)及(-50℃)之間的溫度進行，尤其是(-80℃)及(-70℃)之間。
DIBAL-H還原之產物，式(IV)中間物，是一新穎的化合物。
經PPB-保護的基團可以在鹼性條件下，尤其是在碳酸鉀存在下，在已知的方式中藉由甲醇分解而移除。
在本發明方法的另一個具體實施例中，所得的式(V)中間物是藉由結晶而純化，其中不要的異構物的量是在嚴格的限制值下降低。式(V)化合物之結晶形式先前未經陳述，其是一新穎的形式。結晶是在極性及非極性溶劑之混合物中進行。關於極性及非極性溶劑之混合物，可以使用醋酸乙酯-己烷混合物。式(V)化合物轉化成式(VI)化合物是藉由Wittig反應達成，而式(VI)化合物之酯化是用異丙基碘進行。
在酯化反應中，是使用環狀三級醯胺例如N-甲基吡 咯酮及/或1,3-二甲基咪唑啶酮作為溶劑。酯化是在20-90℃之間的溫度進行，尤其是40-50℃之間。
本發明之另一個方面是新穎的式(IV)化合物 及其用於製備曲伏前列腺素之用途。
另外，本發明之主題是式(III)之結晶化合物 其熔點是129.5-134.5℃，及其用於製備曲伏前列腺素之用途。
另外，本發明之主題是式(V)之結晶化合物 其熔點是85.4-86.6℃，及其用於製備曲伏前列腺素之用途。
根據本發明完整合成曲伏前列腺素之一個具體實施例是列在下面圖示1：
在本發明之一個具體實施例中，其自PPB-Corey-內 酯起始，下層鏈是藉助合適的磷酸酯經由Horner-Wadsworth-Emmons反應而建造。對於磷酸酯之去質子化，是使用便宜且在工業規模下安全可行的固體氫氧化鉀。所得的曲伏前列腺素1.中間物(烯酮-式(II)化合物)之還原是在2-甲基-CBS-唑硼烷觸媒存在下，用硼烷型還原劑例如兒茶酚硼烷進行，導致立體選擇性是90%。如此所得的曲伏前列腺素2.中間物(烯醇-式(III)化合物)是藉 由結晶而純化並用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原。從所得的曲伏前列腺素3.中間物(PPB-三醇-式(IV)化合物)移除PPB-保護基且如此所得的曲伏前列腺素4.中間物(三醇-式(V)化合物)是藉由結晶而純化。曲伏前列腺素5.中間物(酸-式(VI)化合物)是藉由Wittig反應而製備。最後，酯化是在DMI(1,3-二甲基咪唑啶-2-酮)溶劑中用異丙基碘進行而得到酯(曲伏前列腺素-式(I))。
本發明陳述的方法之優點：˙在HWE反應中，製備式(II)之起始化合物時，磷酸酯之去質子化是用便宜且在工業規模下安全可行的固體氫氧化鉀進行-代替目前普遍且廣泛使用的昂貴且可燃性的氫化鈉。
˙在曲伏前列腺素的合成中，使用CBS-唑硼烷及兒茶酚硼烷進行15-酮基之還原是一新的解決方法，先前未曾實施，藉此可達到甚至高於90-92%的非對掌異構性過量。在EP 2 143712陳述的方法中，使用DIP-Cl之選擇性是de(S)=88.7%。在WO 2011/055377 A1陳述的方法中，除了CBS觸媒之外，使用N,N-二乙基苯胺-硼烷複合物，但是沒有提供立體選擇性的程度。
˙純化策略是完全新穎，因為移除15-epi-雜質是不使用層析法，而是藉由結晶在高產量下完成，不同於文獻中已知的MPLC(中度壓力層析純化法)(WO 2011/046569 A1)或製備級HPLC(WO 2011/055377 A1)方法。
˙式(III)化合物及式(V)化合物之結晶形式先前未經陳述於文獻中。在本方法中，該結晶形式也用於純化中間物及移除不要的雜質。
˙在酯化步驟中，是使用1,3-二甲基咪唑啶酮(DMI)作為新穎的溶 劑，其不具有強烈的毒性，不同於一般使用的二甲基甲醯胺(EP 2 143 712 A1、WO 2011/046569 A1)。DMI是一種在美容行業中使用的溶劑。另一個優點是從廣泛使用的二甲基甲醯胺溶劑衍生的甲醯基-雜質不會從DMI形成。酯化反應可以在非常高的轉化下進行，沒有形成新的雜質(~100%)。
˙該新的方法之整體產量非常高，16%，其超過兩倍在WO 2011/055377 A1陳述的產量(7%)。
˙本發明的其他細節是包括但不限於下面的實例。
第1圖係完全合成根據本發明曲伏前列腺素之一個具體實施例。
第2圖係曲伏前列腺素1.中間物IR光譜。
第3圖係曲伏前列腺素2.中間物IR光譜。
第4圖係曲伏前列腺素3.中間物IR光譜。
第5圖係曲伏前列腺素4.中間物IR光譜。
第6圖係曲伏前列腺素5.中間物IR光譜。
第7圖係曲伏前列腺素IR光譜。
1.建造下層鏈(氧化及HWE反應)
製備[1,1’-聯苯基]-4-羧酸，(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-2-酮基-4-[(1E)-3-酮基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]-2H-環戊[b]呋喃-5酯/式(II)化合物/
將1069克PPB-Corey-內酯懸浮在惰性氣壓下的11.1升無水甲苯中。在此懸浮液中加入1.4升二異丙基碳二醯亞胺且隨後加入0.855升在磷酸中的二甲亞碸。將反應混合物加熱至50℃且隨後逐份加入另0.34升在磷酸中的二甲亞碸。氧化反應完成後，將混合物冷卻至-10℃並保持此溫度，依序加入316克氫氧化鉀及1.45公斤在甲苯溶液中的曲伏前列腺素磷酸鹽。當HWE反應完成後，將反應混合物倒在1M氫氯酸溶液上並攪拌混合物。將沈澱的晶體過濾並清洗。將過濾液的液層分離，將有機層用1M碳酸氫鈉溶液清洗後用稀釋的氫氯酸溶液清洗。將有機層蒸發並在矽膠管柱上經由層析法純化(洗提液：甲苯-醋酸乙酯混合物)。將主要部份蒸發並從醋酸乙酯-己烷混合物結晶化。
產量：915克，55%。
熔點：112.5-114.5℃
曲伏前列腺素1.中間物之IR光譜列在圖2。
曲伏前列腺素1.中間物1H、13C及19F NMR數據：
曲伏前列腺素1.中間物(烯酮-式(II))：
*,**,***：重疊的1H NMR訊號。
2. 15-酮基-還原(立體選擇性還原)
製備[1,1’-聯苯基]-4-羧酸，(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]-2-酮基-2H-環戊[b]呋喃-5酯/式(III)化合物/
將279毫升兒茶酚硼烷溶解在4.6升四氫呋喃(THF) 中並在其中加入1M甲苯溶液之549毫升R-(+)-2-甲基-CBS-唑硼烷。將混合物冷卻至-10℃並保持此溫度，加入915克在6.9升THF中的曲伏前列腺素1.中間物(烯酮-式(II))。當反應完成時，藉由與13升1M NaHSO4溶液攪拌而將混合物分解。然後加入醋酸乙酯並將液層分離。將有機層用NaOH溶液清洗後用氫氯酸溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發並先從己烷：丙酮混合物結晶，然後從甲醇結晶而移除不要的異構物de(S)92%→de(S)98%。(de係指：非對掌異構性過量)。
產量：701克，55% de(S)：98%。
熔點：129.5-134.5℃
曲伏前列腺素2.中間物之IR光譜列在圖3。
曲伏前列腺素2.中間物1H、13C及19F NMR數據：
*,**,***,#,##：重疊的1H NMR訊號，$：重疊的13C NMR訊號。
3.內酯還原(製備乳醇)
製備[1,1’-聯苯基]-4-羧酸，(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]-2-羥基-環戊[b]呋喃-5酯/式(IV)化合物/
在氮氣壓下在一多頸燒瓶內加入701克烯醇其隨後溶解在室溫的THF中。將透明溶液冷卻至-75℃且在約30分鐘後在其中加入預先冷卻(-75℃)的2921毫升二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)之1M己烷溶液。將反應混合物在-75℃攪拌直到反應完成。達到合適的轉化後，將反應混合物倒在NaHSO4溶液與醋酸乙酯之混合物上。將液層分離，將水層用醋酸乙酯萃取，將合併的有機層用NaHCO3溶液及用稀釋的氫氯酸溶液清洗，且隨後加入三乙胺(TEA)並蒸發。得到639.5克油。
產量：639.5克，91%。
曲伏前列腺素3.中間物之IR光譜列在圖4。
曲伏前列腺素3.中間物1H、13C及19F NMR數據：
曲伏前列腺素3.中間物，非對掌異構物A
*,**,***,+,++,+++,#,##,###,&,&&,&&&,є：重疊的1H NMR訊號，$：DMSO訊號重疊的13C NMR訊號。
$$：重疊的13C NMR訊號
曲伏前列腺素3.中間物，非對掌異構物B
*,***,+++,#,##：####,&,&&,&&&：重疊的1H NMR訊號。$：DMSO訊號重疊的13C NMR訊號。єє：醋酸乙酯訊號重疊的1H NMR訊號。$$：重疊的13C NMR訊號。%經由19F及13C NMR光譜顯示存在3個氟原子。
4.移除保護基(製備三醇)
4a.製備2H-環戊[b]呋喃-2,5-二醇，六氫-4-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]-，(3aR,4R,5R,6aS)-/式(V)化 合物/
將639.5克PPB-三醇溶解在6.4升甲醇中並將溶液加熱至40℃。加入95克K2CO3並將混合物在40℃攪拌至反應完成。到達合適的轉化後，將反應混合物冷卻至2℃並逐份加入磷酸。將沈澱的PPB-甲酯晶體過濾並清洗。將過濾液濃縮，加入水及醋酸乙酯並將液層分離。將水層用醋酸乙酯萃取，經由Na2SO4乾燥並將溶液蒸發。將粗油從醋酸乙酯：己烷混合物結晶化。將沈澱的晶體過濾，用己烷：醋酸乙酯混合物清洗並乾燥。
產量：367克，85%
熔點：85.4-86.6℃
4b.結晶化2H-環戊[b]呋喃-2,5-二醇，六氫-4-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]-，(3aR,4R,5R,6aS)-/式(V)化合物-三醇/
將沈澱的晶體溶解在10倍醋酸乙酯中，隨後加入10倍正己烷並將溶液在室溫混合。在所得的晶體-懸浮液中加入20倍正己烷並在室溫混合。將沈澱的晶體過濾，用己烷：醋酸乙酯混合物清洗並乾燥。在任何時間重複上述步驟，不要的異構物的 量可以降低至任何量，也可能降低不要的異構物的量至低於可忽略的極限(<0.05%)。
產量：52-85%(取決於再結晶的次數)。
曲伏前列腺素4.中間物之IR光譜列在圖5。
曲伏前列腺素4.中間物1H、13C及19F NMR數據：
曲伏前列腺素4.中間物，非對掌異構物A 1H、13C及19FNMR數據：
*,**,***,+,++,+++,#,##：重疊的1H NMR訊號。$：DMSO訊號重疊的13C NMR訊號。$$：重疊的13C NMR訊號。
曲伏前列腺素4.中間物，非對掌異構物B 1H、13C及19F NMR數據：
*,***,+++,#,##：重疊的1H NMR訊號。###：DMSO訊號重疊的1H NMR訊號。$$：重疊的13C NMR訊號。
5.建造上層鏈(製備曲伏前列腺素酸)
製備5-庚酸，7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]環戊基]-，(5Z)-/式(VI)化合物/
在氮氣壓下，將1509克4-羧基丁基-溴化磷(KBFBr)溶解在12.8升THF中，將溶液冷卻至0℃，並藉由維持該溫度，逐份加入1.12公斤的第三丁醇鉀。攪拌15分鐘後，將反應混合物冷卻至(-)10℃，然後加入溶解在2.24升THF中的367克三醇並將 混合物在(-10)℃攪拌。當反應完成時，加入水及甲苯將反應混合物分解。將水層用二氯甲烷(DKM)萃取並用NaHSO4的溶液酸化。然後加入醋酸乙酯，將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用稀釋的氯化鈉溶液清洗，經由Na2SO4乾燥，將乾燥的物質過濾，將過濾液清洗並將過濾液溶液蒸發。將殘留物從丙酮：二異丙基醚混合物結晶。將觸媒過濾，用二異丙基醚：丙酮混合物清洗。將母液蒸發。
產量：463克，103%。
曲伏前列腺素5.中間物之IR光譜列在圖6。
曲伏前列腺素5.中間物1H、13C及19F NMR數據：
*,**,***,+,++,+++：重疊的1H NMR訊號
6.製備曲伏前列腺素/式(I)化合物/
將463克曲伏前列腺素酸溶解在2.3升1,3-二甲基咪唑啶酮(DMI)中，並加入420克K2CO3及300毫升異丙基碘。將反應混合物在45℃攪拌。反應完成後，加入NaHSO4溶液、水、己烷及醋酸乙酯。搖動混合物，然後將液層分離且下面水層是用己烷：醋酸乙酯混合物萃取。將合併的有機層用水清洗，經由Na2SO4乾燥，將乾燥的物質過濾並將溶液蒸發。將產物在矽膠上藉由層析法純化，使用二異丙醚、丙酮、二氯甲烷、異丙醇混合物作為洗提液。
產量：338.7克，67%。
曲伏前列腺素之IR光譜列在圖7。
曲伏前列腺素1H、13C及19F NMR數據：
$：重疊的13C NMR訊號。*,**,***,+：重疊的1H NMR訊號。

Claims (38)

  1. 一種用於製備式(I)之曲伏前列腺素之方法， 其包括將式(II)化合物， 立體選擇性還原，如果需要時將所得的式(III)化合物結晶化， 還原式(III)化合物之內酯基，移除如此所得的式(IV)化合物之p-苯基-苯甲醯基保護基， 如果需要時將所得的式(V)三醇 在結晶後藉由Wittig反應而轉化成式(VI)之酸， 其隨後酯化。
  2. 根據請求項第1項定義之方法，其包括式(II)化合物之選擇性還原是使用硼烷型還原劑進行。
  3. 根據請求項第2項定義之方法，其包括使用兒茶酚硼烷作為硼烷型還原劑。
  4. 根據請求項第2項定義之方法，其包括式(II)化合物之還原是在對掌性觸媒存在下進行。
  5. 根據請求項第4項定義之方法，其包括使用CBS-唑硼烷作為觸媒。
  6. 根據請求項第2-5項定義之方法，其包括該還原是在烴-或醚-型溶劑中進行。
  7. 根據請求項第6項定義之方法，其包括該還原是在甲苯、己烷、庚烷、 戊烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或其混合物中進行。
  8. 根據請求項第7項定義之方法，其包括該還原是在甲苯-四氫呋喃混合物中進行。
  9. 根據請求項第2-7項定義之方法，其包括該還原是在(-)10及(-)90℃之間的溫度進行。
  10. 根據請求項第9項定義之方法，其包括該還原是在(-)10及(-)20℃之間的溫度進行。
  11. 根據請求項第2-10項定義之方法，其包括所得的式(III)化合物是藉由結晶而純化。
  12. 根據請求項第11項定義之結晶，其包括該結晶是在烴、氯化烴、醚、酯、酮或醇-型溶劑或其混合物中進行。
  13. 根據請求項第12項定義之結晶，其包括該結晶是在不同溶劑或其混合物中重複進行。
  14. 根據請求項第13項定義之結晶，其包括該結晶是在己烷：丙酮混合物及/或在甲醇中進行。
  15. 根據請求項第11-14項定義之結晶，其包括該結晶是在(-20)-70℃之間的溫度進行，方式是將物質溶解在迴流溫度的醇中，藉由逐漸冷卻而結晶，且隨後過濾，清洗並乾燥。
  16. 根據請求項第1項定義之方法，其包括式(III)化合物之還原是用二異丁基氫化鋁進行。
  17. 根據請求項第1項定義之方法，其包括式(IV)化合物之p-苯基苯甲醯基保護基是在鹼性條件下藉由甲醇分解而移除。
  18. 根據請求項第17項定義之方法，其包括該保護基是在碳酸鉀存在下移除。
  19. 根據請求項第1項定義之方法，其包括式(V)中間物是藉由結晶而純化。
  20. 根據請求項第19項定義之方法，其包括該結晶是在極性與非極性溶 劑之混合物中進行。
  21. 根據請求項第20項定義之方法，其包括該結晶是在醋酸乙酯-己烷混合物中進行。
  22. 根據請求項第20及21項定義之方法，其包括使用適當重複的結晶步驟將不要的異構物的量降低至可忽略的極限(0.05%)。
  23. 根據請求項第1項定義之方法，其包括該式(VI)化合物之酯化是用異丙基碘進行。
  24. 根據請求項第23項定義之方法，其包括該酯化是在環狀三級-醯胺型溶劑中進行。
  25. 根據請求項第24項定義之方法，其包括使用N-甲基吡咯酮或1,3-二甲基咪唑啶酮作為環狀三級-醯胺型溶劑。
  26. 根據請求項第23-25項定義之方法，其包括該酯化是在20-90℃的溫度範圍內進行。
  27. 根據請求項第26項定義之方法，其包括該酯化是在40-50℃的溫度範圍內進行。
  28. 根據請求項第1項定義之方法，其包括該式(I)產物是藉由層析法而純化。
  29. 根據請求項第28項定義之方法，其包括該產物是藉由重力矽膠層析法而純化。
  30. 根據請求項第29項定義之方法，其包括該層析純化是使用烴、氯化烴、醚、酯、醇、酮及酸-型溶劑或其混合物作為洗提液而進行。
  31. 一種式(IV)化合物，
  32. 一種根據請求項第30項定義之式(IV)化合物於製備式(I)的曲伏前列 腺素之用途。
  33. 一種用於製備式(IV)化合物之方法，其包括將式(II)化合物選擇性還原， 並將所得式(III)化合物之內酯基還原
  34. 一種式(III)的結晶化合物， 其熔點是129.5-134.5℃。
  35. 一種根據請求項第33項定義之式(III)的結晶化合物於製備式(I)的曲伏前列腺素之用途。
  36. 一種式(V)的結晶化合物， 其熔點是85.4-86.6℃。
  37. 根據請求項第35項定義之式(V)的結晶化合物，其所含不要的異構物的量是低於0.05%。
  38. 一種根據請求項第35項定義之式(V)的結晶化合物於製備式(I)的曲伏前列腺素之用途。
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