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TW201335160A - Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物 - Google Patents

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TW201335160A
TW201335160A TW102101219A TW102101219A TW201335160A TW 201335160 A TW201335160 A TW 201335160A TW 102101219 A TW102101219 A TW 102101219A TW 102101219 A TW102101219 A TW 102101219A TW 201335160 A TW201335160 A TW 201335160A
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TW
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alkyl
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alkoxy
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halogen
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TW102101219A
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English (en)
Inventor
Catherine Leblanc
Claire Adcock
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

本發明提供活化IP受體之雜環衍生物、其製備方法、包含該等衍生物之醫藥組合物及其用途。活化該IP受體信號傳導途徑可用於治療多種形式之PAH、肺纖維化，且在動物模型及患者之各種器官之纖維化病況中發揮有益效應。

Description

IP受體激動劑之雜環化合物
前列環素(Prostacyclin)(或PGI2)係稱為類花生酸之脂質分子家族成員。其係作為IP受體激動劑介導其效應的有效血管擴張劑、抗增殖劑、抗血栓劑。IP受體係G蛋白偶聯受體，其由前列環素活化後，刺激環單磷酸腺苷(cAMP)形成。前列環素抵消血管收縮劑及內皮素之促血栓活性。
肺動脈高血壓(PAH)係危及生命之疾病，其特徵在於導致右心室肥大之進行性肺血管病變。外源投與IP受體激動劑已成為治療PAH之重要策略。(例如，參見Tuder等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.,1999,159：1925-1932；Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43：13S-24S；Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs,2006,11：609-619；McLaughlin等人，Circulation,2006,114：1417-1431；Rosenkranz,Clin.Res.Cardiol.,2007,96：527-541；Driscoll等人，Expert Opin.Pharmacother.,2008,9：65-81)。
前列環素類似物依前列醇(epoprostenol)(佛羅蘭(flolan))就存活而言至少與移植一樣有效。儘管如此，但其由於顯著耐受性、便利性及成本問題而並不用作前沿療法。而是，經常首先用內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(bosentan))及/或PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil))治療PAH患者，該等拮抗劑耐受性較佳，但功效可能有限。前列環素類似物主要在疾病進展到嚴重程度且耐受性及便利性變 得不太重要時用作附加治療。
兩個關鍵問題妨礙現行前列環素類似物在PAH中用作前沿療法。首先，其極不穩定，半衰期極短，此意味著其必須不斷地經由留置靜脈內(i.v.)導管進行輸注，此既不便於患者且亦與顯著的感染及敗血症風險相關。其次，其與顯著副作用相關，包括噁心、顎痛、頭痛及與全身性低血壓相關之其他副作用。
該等問題之一種解決方案係可作為霧化調配物之伊洛前列素(iloprost)，該調配物之耐受性問題減少，但短半衰期使得每日給藥方案為6至9次。最近，研究人員正努力生產可經口利用之穩定IP受體激動劑。該等配體可改良患者便利性及依從性，但需要高濃度之全身性藥物在肺中達成藥效學效應；因此可能產生與彼等用靜脈內佛羅蘭觀察者類似之副作用。
本發明闡述適於經口及吸入遞送之穩定、高選擇性IP受體激動劑。本發明提供顯著優於現有前列環素類似物之改良且使得其可用於嚴重程度較低之患者。另外，已顯示IP受體之長期活化可逆轉與PAH相關之重塑；因此，用本發明進行早期干預可對疾病進展具有顯著效應並可能可顯示逆轉。
另外，醫藥研究對研發治療肺纖維化之IP受體激動劑具有相當大之興趣。已顯示IP缺陷型小鼠比野生型動物更易於發生博來黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化(Lovgren AK等人，(2006)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.291：L144-56)，且IP受體激動劑伊洛前列素可延長博來黴素治療小鼠之存活(Zhu等人，(2010)Respir Res.11(1)：34)。
此外，已顯示IP受體信號傳導在動物模型及患者之各種器官之纖維化病況中發揮有益效應。已顯示IP受體激動劑對心臟、肺、皮膚、胰腺及肝之纖維化以及全身性硬化症具有益處。(Gayraud M(2007) Joint Bone Spine.74(1)：e1-8；Hirata Y等人(2009)Biomed Pharmacother.63(10)：781-6；Kaneshige T等人(2007)J Vet Med Sci.69(12)：1271-6；Sahsivar MO等人(2009)Shock 32(5)：498-502；Sato N等人(2010)Diabetes 59(4)：1092-100；Shouval DS等人(2008)Clin Exp Rheumatol.26(3增刊49)：S105-7；Spargias K等人(2009)Circulation.120(18)：1793-9；Stratton R等人(2001)J Clin Invest.108(2)：241-50；Takenaka M等人(2009)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.80(5-6)：263-7；Watanabe M等人(2009)Am J Nephrol.30(1)：1-11；Yano T等人(2005)Am J Pathol.166(5)：1333-42；Zardi EM等人(2007)Expert Opin Biol Ther.7(6)：785-90；Zardi EM等人(2006)In Vivo 20(3)：377-80；Rehberger P等人(2009)Acta Derm Venereol.89(3)：245-9)。纖維化病況可在整個機體內繼發於慢性發炎適應症發生於大多數器官中且可能共有常見原因。因此，抗纖維化藥劑(例如本發明IP受體激動劑)在所有與纖維化組織重塑相關之適應症中皆具有潛在益處。
人們對於研發用於治療其他疾病(例如動脈粥樣硬化血栓形成、先兆子癇)之IP受體激動劑具有相當大之興趣。高度期望研發穩定之經吸入IP受體激動劑，此可改良對PAH之管控。
本發明係關於如本文所述化合物、其使用方法及其用途。本發明化合物之實例包括式I中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及實例之化合物。
在第一態樣中，提供由下式代表之化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-(C2-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或 R2及R2a一起為側氧基；其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基；-C(=O)H；-C(=O)OH；-C(=O)NR19R21及C3-C7環烷基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素及C1-C4鹵烷基；R3a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或R3及R3a一起為側氧基；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下代表之二價部分：-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地係OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或 多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地係H或C1-C6烷基；R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其附接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其 中該等芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
本文闡述本發明之各個實施例。應認識到每一實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
定義
本說明書中所用術語具有以下含義：
「視情況經取代」意指所提及基團可在一或多個位置經任一個下文所列舉基團或該等基團之任一組合取代。
「視情況經一或多個Z基團取代」表示相關基團可包括一或多個取代基，各自獨立地選自屬於Z定義範圍內之基團。因此，當存在兩個或更多個Z基團取代基時，該等取代基可相同或不同。
本文所用術語「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
本文所用「C1-C8-烷基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。若指明不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-烷基」代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
本文所用「C1-C8-烷氧基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。若指定不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-烷氧基」代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
本文所用「C1-C4-鹵烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其中至少一個氫經鹵素取代。若指定不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-鹵烷基」代表至少一個氫經鹵素取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基及第三丁基，例如其中鹵素係氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
術語「伸烷基」係具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈伸烷基(二價烷基鏈)，例如亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基及八亞甲基。
本文所用「C3-C15-環烷基」表示具有3至15個環碳原子之飽和或部分飽和碳環基團，例如C3-C8-環烷基。C3-C15-碳環基團之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基或二環基團，例如二環辛基、二環壬基(包括二氫茚基及茚基)及二環癸基。若指定不同碳原子數(例如C6)，則該定義應作相應修改。
本文所用「芳基」或「C6-C15-芳香族碳環基團」表示具有6至15個環碳原子之芳香族基團。C6-C15-芳香族碳環基團之實例包括(但不限於)苯基、伸苯基、苯三基、萘基、伸萘基、萘三基或伸蒽基。若指定不同碳原子數(例如C10)，則該定義應作相應修改。
「4至8員雜環基」、「5至6員雜環基」、「3至10員雜環基」、「3至14員雜環基」、「4至14員雜環基」及「5至14員雜環基」分別係指含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子的4至8員、5至6員、3至10員、3至14員、4至14員及5至14員雜環，其可為飽和、部分飽和或不飽和(芳香族)。雜環基包括單環基團、稠合環基團及橋接基團。此雜環基之實例包括(但不限於)呋喃、吡咯、吡咯啶、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、六氫吡啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫雜環己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、2,3-二氫苯并呋喃或噻唑。
「雜芳基」係雜環基之子組，其中完全不飽和(芳香族)。此等基 團之實例係吡啶及吡嗪。
術語「羥基」(「hydroxyl」或「hydroxyl」)包括具有-OH之基團。
術語「雜原子」包括除碳或氫以外之任一元素之原子。較佳雜原子係氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，「雜原子」包括氮、硫及氧。
術語「羧基」係指羧酸。
術語「烷氧基羧基」係指酯。
術語「胺基甲醯基」係-C(O)NH2。術語「單烷基胺基甲醯基」及「二烷基胺基甲醯基」係胺基甲醯基，其中氮上一或多個氫經如上文所述C1-C8烷基取代。
在第一態樣之實施例(i)中，其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係2；R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基。
在第一態樣之實施例(ii)中，其中R1及R2中之一者係-X-Y或-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基； Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係2；R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基。
在第一態樣之實施例(iii)中，R1及R2中之一者係-X-Y或-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；且R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在第一態樣之實施例(iv)中，R1及2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在第一態樣之實施例(v)中，R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"；m係3、4、5、6、7或8；且R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在第一態樣之實施例(vi)中， R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"；R"係H；且m係4、5或6。
在第一態樣之實施例(vii)中， R1及R2中之一者係、、 或。
在第一態樣之實施例(viii)中，R2係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；R2a係H；或R2及R2a一起為側氧基；R'係H、C1-C4烷基。
在第一態樣之實施例(ix)中，R2係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷 基、OH或OR'取代之C1-C8烷基。
在第一態樣之實施例(x)中，R2係H，視情況經一或多個鹵素原子或C3-C7環烷基取代之C1-C4烷基。
在第一態樣之實施例(xi)中，R2係H。
在第一態樣之實施例(xii)中，R3及R3a獨立地選自H；C1-C4烷基，其視情況經一或多個鹵素原子或OH取代；-C(=O)H及OH；或R3及R3a一起為側氧基。
在第一態樣之實施例(xiii)中，R5及R6獨立地選自C6-C14芳基及5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代。
在第一態樣之實施例(xiv)中，R5及R6獨立地選自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基各自視情況經一或多個Z取代基取代。
在第一態樣之實施例(xv)中，R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：OH；視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；CN；NO2；及鹵素。
在第一態樣之實施例(xvi)中，R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個鹵素 原子取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基及鹵素。
在第一態樣之實施例(xvii)中，R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基或鹵素及視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在第一態樣之實施例(xviii)中，R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或鹵素取代。
在第一態樣之實施例(ixx)中， R5係、、、、、 ，或；且 R6係、、、、、 ，或。
在第一態樣之實施例(xx)中，A係N。
在第一態樣之實施例(xxi)中，A係CR'。
在第一態樣之實施例(xxii)中，R'係H。
在第一態樣之實施例(xxiii)中，式Ib具有以下立體化學：
在第一態樣之實施例(xxiv)中，化合物係選自7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯；7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-甲氧基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙 酯；5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；2-(5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸；7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氯苯基)-6-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二-間甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(間甲苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(間甲苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-(2-羥基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；5-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸；6-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸；7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸； 7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；及7-(6,7-二乙基-2,3-二-對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；或其醫藥上可接受之鹽。
在第二態樣中，本發明提供如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，如本文中任意處所定義，其用作藥劑。
已顯示活化IP受體具有有益效應或治療以下疾病或病症：選自以下之PAH：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之心房間隔缺損(ASD)、心室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高血壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與顯著靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH(PAH associated with significant venous或capillary involvement)；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH；雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)，包括雷諾氏病及雷諾氏症候群；纖維化疾病，包括肺纖維化、全身性硬化症/硬皮病、肝纖維化/硬化、腎纖維化；與過度血板聚集相關之血栓性疾病、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack)、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房震顫、血凝塊形成、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化血栓形成、哮喘、哮喘症狀、糖尿病相關性病症、糖尿病性 周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、青光眼或具有異常眼內壓之其他眼部疾病、高血壓、先兆子癇、發炎、針對COX-1、COX-2及非選擇性COX抑制劑不期望之副作用之預防、牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn's disease)、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症及慢性阻塞性肺病(COPD)。
因此，在本發明之第三態樣中，提供如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自上述疾病及病症之病症。
在本發明之第三態樣之一實施例中，提供如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療上述PAH。
在本發明之第四態樣中，提供如第一態樣及任一上述實施例中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療肺動脈高血壓之藥劑。
本發明之第四態樣之實施例提供如第一態樣及任一上述實施例中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療選自以下之PAH之藥劑：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之心房間隔缺損(ASD)、心室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高血壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與顯著靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。
在第五態樣中，本發明提供預防或治療IP受體介導之病況或疾 病、尤其PAH的方法，其包括向需要此治療之個體投與有效量之至少一種如本文所述化合物。該等IP受體介導之病況或疾病係選自：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之心房間隔缺損(ASD)、心室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高血壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與顯著靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。
其他IP受體介導之病況或疾病係選自血小板聚集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房震顫、血凝塊形成、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化血栓形成、哮喘、哮喘症狀、糖尿病相關性病症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、青光眼或具有異常眼內壓之其他眼部疾病、高血壓、發炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或變化形式(例如，(comprises)或(comprising))應理解為暗指包括所述整數或步驟或整數群組或步驟群組，但並不排除任何其他整數或步驟或整數群組或步驟群組。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及特性之鹽且其通常在生物上或在其他方面係期望的 在許多情形中，如第一態樣中定義之化合物能夠藉助所存在胺基及/或羧基或與其相似之基團形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥甲酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、1-羥基-2-萘甲酸及磺基水楊酸。
可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬鹽。在某些實施例中，該等鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼可包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基胺、苄星(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體化合物鹼性或酸性部分來合成。通常，此等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。此等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若可行，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim，Germany，2002)。
此外，如第一態樣中定義之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式來獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。
如第一態樣中定義之含有能夠用作氫鍵之供體及/或受體之基團的化合物可能夠與適宜共結晶形成劑形成共晶體。該等共晶體可自如第一態樣中定義之化合物藉由已知共晶體形成程序製備。此等程序包括在結晶條件下在如第一態樣中定義之化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融、或接觸並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含如第一態樣中定義之化合物之共晶體。
本文所用術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在的各種立體異構構型之任一種且包括幾何異構體。應理解，取代基可附接至碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」係彼此為不可疊合鏡像之立體異構體對。對映異構體對之1：1混合物為「外消旋」混合物。若適當，該術語可用於指示外消旋混合物。「非 對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純對映異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此等可能的同分異構體，包括外消旋混合物、光學純淨形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光活性(R)-及(S)-同分異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-構型。本發明亦欲包括所有互變異構體形式。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構體或對映異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中均至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用本發明化合物可以可能的同分異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中的一種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何(順式或反式)同分異構體、非對映異構體、光學同分異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
任何所得同分異構體混合物均可基於其成份之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分級結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學 同分異構體、非對映異構體、外消旋體。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋體拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分級結晶用光學活性酸(例如，酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成鹽來將如第一態樣中定義之化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如，高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
由於如第一態樣中定義之化合物意欲用於醫藥組合物，因此應易於理解：該等化合物各自較佳以實質純淨形式提供，例如，純度為至少60%，更適宜地，純度為至少75%且較佳為至少85%，純度尤其為至少98%(%係基於重量比)。該等化合物之不純淨製劑可用於製備醫藥組合物所用較為純淨之形式；該等化合物之該等較不純淨製劑應含有至少1%，更適宜地，至少5%且較佳自10%至59%之本發明化合物。
如第一態樣中定義之化合物可以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼基團及酸基團二者存於同一分子中時，如第一態樣中定義之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供如第一態樣中定義之化合物之前藥，其在活體內轉化為如第一態樣中定義之化合物。前藥係在投與個體後經由活體內生理作用(例如水解、代謝及諸如此類)化學修飾成本發明化合物之活性或非活性化合物。彼等熟習此項技術者熟知製備及使用前藥中所涉及之適宜性及技術。前藥可在概念上劃分為兩個非排他性種類，生物前體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry,Ch. 31-32(Wermuth編輯，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常，生物前體前藥係為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基團且藉由代謝或溶劑分解轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放代謝產物二者均應具有可接受之低毒性。
載劑前藥係含有輸送部分(例如改良至作用位點之攝入及/或局部遞送)之藥物化合物。期望在此一載劑前藥中，藥物部分與輸送部分間之連接係共價鍵，前藥係非活性的或活性低於藥物化合物，且任一釋放輸送部分係可接受地無毒的。對於輸送部分意欲增強攝入之前藥而言，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形下，期望利用可提供慢釋放之部分(例如，某些聚合物)或其他部分(例如環糊精)。舉例而言，載劑前藥可用於改良一或多個以下特性：增加親脂性、延長藥理學效應之持續時間、增加位點特異性、降低毒性及副反應、及/或改良藥物調配物(例如，穩定性、水溶性、抑制不期望之感官或生理化學特性)。舉例而言，可藉由(a)羥基與親脂羧酸(例如，具有至少一個親脂部分之羧酸)之酯化、或(b)羧酸基團與親脂醇(例如，具有至少一個親脂部分之醇，例如脂肪醇)之酯化來增加親脂性。
例示性前藥係(例如)游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。適宜前藥經常係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化為母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單-或二取代之低碳烷基酯，例如ω-(胺基、單-或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧基羰基或二-低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，例如新戊醯氧基甲基酯及業內所習用之類似物。另外，將胺遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶於活體內解離而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med.Chem.2503(1989))。此外，使用N-醯氧基甲基來遮蔽含有酸性NH基團(例如咪唑、醯亞胺、吲哚及諸如此類)之藥物(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
本文所給出任一式亦欲代表該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結果，只是一或多個原子由具有選定原子量或質量數之原子替代。可納入如第一態樣中定義之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種如本文所定義經同位素標記之化合物，例如，彼等存在諸如3H、13C及14C等放射性同位素者。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(利用14C)、反應動力學研究(例如，利用2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層顯像(PET)或單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。具體而言，18F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施方案中或下文所述實例及製備中揭示之程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
此外，較重同位素，尤其氘(亦即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如，活體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，將此上下文中之氘視為如第一態樣中定義之化合物之取代基。此一較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。本文所用術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。若本發明化合物之取代基表 示為氘，則此化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
同位素標記之如第一態樣中定義之化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適當同位素標記試劑代替先前採用的未標記試劑製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等結晶化溶劑可經同位素取代者，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
合成
通常，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由方案1至5及實例中所述之途徑合成。
方案1始於步驟1溴化。步驟2係Sonogashira偶合。步驟3係環化。步驟4係烷基化。步驟5及6係隨後Suzuki反應。若需要，步驟7係酯水解。A、R1、R2、R5及R6係如監督條款之實施例1中所定義。
方案2：
方案2始於步驟1碘化。步驟2係Suzuki偶合。步驟3係溴化。步驟4係Sonogashira偶合。步驟5係環化。步驟6係烷基化。若需要，步驟7係酯水解。A、R1、R2、R5及R6係如監督條款之實施例1中所定義。
方案3始於步驟1碘化。步驟2係Suzuki偶合。步驟3係溴化。步驟4係Sonogashira偶合。步驟5係環化。步驟6係烷基化。步驟7係Vilsmeyer甲醯化，之後還原胺化；或氧化及隨後偶合；或還原，之後若需要烷基化；或溴化，之後烷基化，或suzuki偶合或Grignard，若需要，步驟8係酯水解。A、R1、R2、R3、R5及R6係如監督條款之實施例1中所定義。
方案4：
方案4始於步驟1碘化。步驟2係Suzuki偶合。步驟3係溴化。步驟4係Sonogashira偶合。步驟5係環化。步驟6係烷基化。步驟7係氫化，若需要，步驟8係酯水解。
方案5始於步驟1碘化。步驟2係Suzuki偶合。步驟3係溴化。步驟4係Sonogashira偶合。步驟5係環化。步驟6係烷基化。若需要，步驟7係酯水解。步驟8係溴化(NBS)，之後氫化。
熟習此項技術者應瞭解，上文詳述之通用合成途徑顯示按需要轉變起始材料之常見反應。未提供具體反應條件，但該等條件已為彼等熟習此項技術者所熟知且適當條件視為在熟練人員之一般常識範圍內。
起始材料係市售化合物或已知化合物且可自有機化學技術中所述之程序製備。
可以彼等熟習此項技術者所理解之習用方式將呈游離形式之如 第一態樣中定義之化合物轉化為鹽形式，且反之亦然。可以含有用於結晶之溶劑的水合物或溶劑合物形式獲得呈游離或鹽形式之化合物。如第一態樣中定義之化合物可自反應混合物回收且以習用方式純化。同分異構體(例如，立體異構體)可以習用方式(例如，藉由分級結晶或不對稱合成)自相應經不對稱取代(例如，光學活性)之起始材料獲得。
如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽可使用(例如)下文及實例中所述反應及技術製備。可在適合於所用試劑及材料且適於所進行之轉變的溶劑中實施反應。彼等熟習有機合成之人員應理解，分子上存在之官能團應與建議轉變保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
以下反應方案中所示合成中間體及最終產物上的各種取代基可以其完全精心製作之形式存在，且若需要，則具有適宜保護基團，如熟習此項技術者所理解；或呈前體形式，隨後可藉由彼等熟習此項技術者熟悉之方法加工成其最終形式。亦可在整個合成順序之不同階段時或在完成合成順序後添加取代基。在許多情形下，可使用常用官能團操作將一種中間體轉變為另一中間體，或將一種如第一態樣中定義之化合物轉化為另一如第一態樣中定義之化合物。此等操作之實例係酯或酮至醇之轉化；酯至酮之轉化；酯、酸及醯胺之互變；醇及胺之烷基化、醯化及磺醯化；及許多其他操作。亦可使用常用反應(例如烷基化、醯化、鹵化或氧化)添加取代基。此等操作已為業內所熟知，且許多參考文獻概述該等操作之程序及方法。為有機合成技術中常用之許多官能團操作、以及其他轉變之有機合成的主要文獻提供實例及參考文獻的一些參考文獻係March's Organic Chemistry，第5版，Wiley及Chichester編輯(2001)；Comprehensive Organic Transformations,Larock編輯，VCH(1989)；Comprehensive Ovganic Functional Group Transformations,Katritzky等人(叢書編輯)，Pergamon(1995)；及Comprehensive Organic Synthesis,Trost及Fleming(叢書編輯)，Pergamon(1991)。亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時的另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應官能團的保護基團。同一分子內可選擇多個保護基團，以便可去除該等保護基團中之每一者而不去除同一分子中之其他保護基團，或可端視期望結果使用同一反應步驟去除若干保護基團。為經訓練從業者闡述多種備選方案之權威記載係Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley及Sons第4版(2006)。
藥理學活性
本文所揭示化合物活化IP受體且可用於治療若干疾病及病症及改善其症狀。
該等疾病及症狀包括(但不限於)以下：
肺動脈高血壓(PAH)
PAH具有多因素病理生物學。在PAH中，血管收縮、肺血管壁重塑及血栓形成導致肺血管阻力增加(Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43：13S-24S.)。如本文所揭示第一態樣中定義之化合物可用於治療肺動脈高血壓(PAH)及其症狀。PAH應理解為涵蓋闡述於2003世界衛生組織(WHO)肺動脈高血壓臨床分類(2003 World Health Organization(WHO)clinical classification of pulmonary arterial hypertension)中之肺動脈高血壓之以下形式：特發性PAH(BPAH)；家族性PAH(FPAH)；與其他病況相關之PAH(APAH)，例如與膠原血管疾病相關之PAH、與先天性體肺分流相關之PAH、與門靜脈高血壓相關之PAH、與HTV感染相關之PAH、與藥物或毒素相關之PAH或與其他相關之PAH；及與顯著靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH。特發性PAH係指未確定病因之PAH。家族性PAH係指懷疑或記錄具有遺傳 性傳遞之PAH。與膠原血管疾病相關之PAH應理解為涵蓋與硬皮病相關之PAH、與CREST(皮膚鈣沉著症、雷諾氏現象、食管功能障礙、指端硬化及毛細管擴張)症候群相關之PAH、與全身性紅斑狼瘡(SLE)相關之PAH、與類風濕性關節炎相關之PAH、與高安氏動脈炎相關之PAH、與多肌炎相關之PAH及與皮肌炎相關之PAH。與先天性體肺分流相關之PAH應理解為涵蓋與心房間隔缺損(ASD)相關之PAH、與心室間隔缺損(VSD)相關之PAH及與開放性動脈導管相關之PAH。
與藥物或毒素相關之PAH應理解為涵蓋與阿米雷司(aminorex)攝取相關之PAH、與芬氟拉明(fenfluramine)化合物攝取相關之PAH(例如，與芬氟拉明攝取相關之PAH或與右芬氟拉明(dexfenfluramine)攝取相關之PAH)、與某些有毒油攝取相關之PAH(例如，與菜籽油攝取相關之PAH)、與雙稠吡咯啶生物鹼攝取相關之PAH(例如，與灌木茶攝取相關之PAH)及與野百合鹼攝取相關之PAH。與其他相關之PAH應理解為涵蓋與甲狀腺病症相關之PAH、與糖原貯積疾病相關之PAH、與高歇氏病(Gaucher disease)相關之PAH、與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH、與血紅素病相關之PAH、與骨髓組織增殖性病症相關之PAH及與脾切除術相關之PAH。與顯著靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH應理解為涵蓋與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。(例如，參見Simonneau等人，J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43：5S-12S；McGoon等人，Chest,2004,126：14S-34S；Rabinovitch,Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2007,2：369-399；McLaughlin等人，Circulation,2006,114：1417-1431；Strauss等人，Clin.Chest.Med.,2007,28：127-142；Taichman等人，Clin.Chest.Med.,2007,28：1-22.)。
PAH與硬皮病之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Badesch等人(Badesch等人，Ann.Intern.Med.,2000,132：425-434) 給出。PAH與膠原血管疾病混合性結締組織疾病(MCTD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)及CREST症候群之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Humbert等人(Eur.Respir.J.,1999,13：1351-1356)給出。PAH與CREST症候群之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Miwa等人(Int.Heart J.,2007,48：417-422)給出。PAH與SLE之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Robbins等人(Chest,2000,117：14-18)給出。PAH與HIV感染之相關性及IP受體激動劑對PAH之益處的證據由Aguilar等人(Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2000,162：1846-1850)給出PAH與先天性心臟缺陷(包括ASD、VSD及開放性動脈導管)之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Rosenzweig等人(Circulation,1999,99：1858-1865)給出。
PAH與芬氟拉明及右芬氟拉明、安諾西津(anorexigens)之相關性的證據由Archer等人(Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1998,158：1061-1067)給出。PAH與遺傳性出血性毛細血管擴張症之相關性的證據由McGoon等人(Chest,2004,126：14-34)給出。PAH與脾切除術之相關性的證據由Hoeper等人(Ann.Intern.Med.,1999,130：506-509)給出。PAH與門靜脈高壓之相關性及IP受體激動劑對PAH之有益效應的證據由Hoeper等人(Eur.Respir.J.,2005,25：502-508)給出。
PAH症狀包括呼吸困難、絞痛、暈厥及水腫(McLaughlin等人，Circulation,2006,114：1417-1431)。如本文中揭示之第一態樣中定義之化合物可用於治療PAH之症狀。
抗血小板療法(與血小板聚集有關之病況)
抗血小板劑(antiplatelet agent,antiplatelet)指定用於多種病況。舉例而言，在冠狀動脈疾病中，該等藥劑用於幫助預防具有發生阻塞性血凝塊(例如，冠狀動脈血栓形成)風險之患者之心肌梗塞或中風。
在心肌梗塞中，心臟肌肉因冠狀血管堵塞而不能接受到足夠的富氧血液。若在疾病發作進展中或在發作之後立即(較佳在30 min內)服用，則抗血小板劑可降低對心臟的損害。
短暫性腦缺血發作(「TIA」或「小中風」)係至腦之氧流因經過動脈之血流減小、一般因阻塞性血凝塊而短暫中斷。已發現抗血小板藥物可有效預防TIA。絞痛係藉由至心臟一些部分之富氧血流不足(缺血)所致之暫時且經常復發之胸痛、壓力或不適。在絞痛患者中，抗血小板療法可降低絞痛效應及心肌梗塞風險。
中風係腦一般因血凝塊堵塞腦血管而不能接收足夠富氧血液之事件。在高風險患者，已發現有規律地服用抗血小板劑可預防造成首次或再次中風之血凝塊形成。血管成形術係基於導管之技術，其用於開通由血凝塊阻塞之動脈。無論是否在此程序後立即實施支架置入術以保持動脈開通，抗血小板劑皆可降低在實施該(等)程序後形成額外血凝塊之風險。
冠狀動脈繞道手術係手術程序，其中自機體內其他地方獲得動脈或靜脈並將其移植至堵塞之冠狀動脈，以使血液重新路由而繞過堵塞並穿過新附接之血管。在該程序後，抗血小板劑可降低二次血凝塊之風險。
心房震顫係持續性不規則心律(心律不整)之最常見類型。心房震顫每年影響約兩百萬美國人。在心房震顫中，心房(心臟之上室)快速激發其顫動而非正常收縮之電信號。結果係異常快速且極不規則之心跳。當在一陣心房震顫後給予時，抗血小板劑可降低心臟中形成並轉移至腦(栓塞)之血凝塊之風險。
有證據表明，IP受體激動劑可抑制血小板聚集且因此為作為抗血小板療法之潛在治療(例如，參見Moncada等人，Lancet,1977,1：18-20)。已顯示，小鼠之IP受體之遺傳缺陷可增加血栓形成之傾向性 (Murata等人，Nature,1997,388：678-682)。
IP受體激動劑可用於治療(例如)跛行或周圍動脈疾病以及心血管併發症、動脈血栓形成、動脈粥樣硬化、由血清素引起之血管收縮、缺血再灌注損傷及在血管成形術或支架放置後之動脈再狹窄。(例如，參見Fetalvero等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82：109-118；Arehart等人，Curr.Med.Chem.,2007,14：2161-2169；Davi等人，N.Engl.J.Med.,2007,357：2482-2494；Fetalvero等人，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.,2006,290：H1337-H1346；Murata等人，Nature,1997,388：678-682；Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103：14507-14512；Xiao等人，Circulation,2001,104：2210-2215；McCormick等人，Biochem.Soc.Trans.,2007,35：910-911；Arehart等人，Circ.Res.,2008年，3月6日)。
IP受體激動劑亦可單獨使用或與血栓溶解治療劑(例如組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA))組合使用，以在MI或缺血後心肌功能障礙後提供心臟保護或在經皮冠狀動脈介入期間保護免受缺血性損傷及諸如此類(包括源自其之併發症)。IP受體激動劑亦可在抗血小板療法中與(例如)α-生育酚(維生素E)、蛇毒鋸鱗蝰素(echistatin)(解聚素)或在高凝性狀態下與肝素組合使用。(例如，參見Chan.,J.Nutr.,1998,128：1593-1596；Mardla等人，Platelets,2004,15：319-324；Bernabei等人，Ann.Thorac.Surg.,1995,59：149-153；Gainza等人，J.Nephrol.,2006,19：648-655。)
本文所揭示IP受體激動劑可藉由拮抗(例如且不限於)上述適應症中聚集血小板之血管收縮性產物而向需要抗血小板療法之患者提供微循環之有益改良。
因此，在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之血小板聚集的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之 組合物。在其他實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房震顫或任一上述者之症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。
在其他實施例中，本發明提供降低血管成形術或冠狀動脈繞道手術患者或罹患心房震顫患者之血凝塊形成之風險的方法，其包括在存在此風險時向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。
動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化係特徵在於發炎、脂質累積、細胞死亡及纖維化之複雜疾病。其係包括美國在內之許多國家之主要死亡原因。本文所用術語動脈粥樣硬化應理解為涵蓋導致內膜內出現進行性累積平滑肌細胞及脂質之大型及中型動脈之病症。
已顯示，IP受體激動劑可保護免於動脈粥樣硬化，例如免於形成動脈粥樣硬化血栓(Arehart等人，Curr.Med.Chem.,2007,14：2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82：95-108；Fries等人，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program,2005,：445-451；Egan等人，Science,2004,306：1954-1957；Kobayashi等人，J.Clin.Invest,2004,114：784-794；Arehart等人，Circ.Res.,2008年，3月6日)。已顯示，有缺陷之IP受體信號傳導似乎會加速人類之動脈粥樣硬化血栓形成，即，IP受體激動劑可以保護人類免於形成動脈粥樣硬化血栓(Arehart等人，Circ.Res.,2008年，3月6日)。
如本文所揭示第一態樣中定義之化合物可用於治療動脈粥樣硬化及治療其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療動脈粥樣硬化的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在其他實施例中，提供為需要治療之患者治療動脈粥樣硬化之症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示 IP受體激動劑之組合物。
哮喘
哮喘係淋巴球介導之發炎性呼吸道病症，其特徵在於呼吸道嗜酸性球增多症、杯狀細胞增加產生黏液及呼吸道壁之結構重塑。最近幾十年，全球哮喘發病率急劇增加。已顯示，小鼠IP受體之遺傳缺陷會加劇過敏性呼吸道發炎(Takahashi等人，Br J Pharmacol,2002,137：315-322)。已顯示，IP受體激動劑至少部分地經由顯著干擾呼吸道內抗原呈遞樹突狀細胞之功能(Idzko等人，J.Clin.Invest.,2007,117：464-472；Zhou等人，J.Immunol.,2007,178：702-710；Jaffar等人，J.Immunol.,2007,179：6193-6203；Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol.,2003,3：865-878)，不僅可抑制哮喘發生(在敏化階段期間給予時)，而且亦可抑制實驗性哮喘之基本特徵(在攻毒階段期間給予時)(Idzko等人，J.Clin.Invest.,2007,117：464-72；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,2003,29：314-320)。該等細胞對於過敏性哮喘之起始階段與維持階段二者至關重要，此乃因在敏化小鼠二次攻毒期間耗竭呼吸道樹突狀細胞可消除哮喘之所有特徵，此效應可藉由授受性轉移野生型樹突狀細胞來完全恢復(van Rijt等人，J.Exp.Med.,2005,201：981-991)。亦已顯示，IP受體激動劑可抑制人類肺泡巨噬細胞之促炎性細胞因子分泌(Raychaudhuri等人，J.Biol.Chem.,2002,277：33344-33348)。如本文所揭示第一態樣中定義之化合物可用於治療哮喘及治療其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療哮喘的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。
在其他實施例中，提供為需要治療之患者治療哮喘之症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。
慢性阻塞性肺病
活化IP受體亦可有益於慢性阻塞性肺病(COPD)。IP受體激動劑他前列烯(Taprostene)抑制人類呼吸道上皮細胞活體外產生CD8+ T細胞化學吸引劑CXCL9及CXCL10。(Ayer,L.M.,S.M.Wilson,S.L.Traves,D.Proud,M.A.Giembycz.2008.J.Pharmacol.Exp.Ther.324：815-826.)IP受體激動劑貝前列素(Beraprost)可能藉助對細胞凋亡、氧化負擔、基質金屬蛋白酶表現及促炎性細胞因子產生之協同抑制作用來保護大鼠免於發生實驗性香煙煙霧誘導型肺氣腫。(Chen,Y.,M.Hanaoka,P.Chen,Y.Droma,N.F.Voelkel,K.Kubo.2009.Am.J.Physiol.296：L648-L656.)
在其他實施例中，提供為需要治療之患者治療COPD的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。
高血糖症
儘管高血糖症係糖尿病性併發症(例如糖尿病性周圍神經病變(DPN)、糖尿病性腎病(DN)及糖尿病性視網膜病變(DR))之主要致病原因，但亦已表明糖尿病患者之增強之血管收縮及血小板聚集在疾病進展中起作用(Cameron等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.,2003,367：607-614)。IP受體激動劑促進血管舒張並抑制血小板聚集。改良微血管血流能夠有益於糖尿病併發症(Cameron,Diabetologia,2001,44：1973-1988)。
已顯示，IP受體激動劑可預防並逆轉鏈佐黴素(streptozotocin)-糖尿病小鼠之運動及感覺周圍神經傳導異常(Cotter等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.,1993,347：534-540)。IP受體激動劑在治療糖尿病性周圍神經病變中之有益效應的其他證據由以下給出：Hotta等人(Diabetes,1996,45：361-366)，Ueno等人(Jpn.J.Pharmacol.,1996,70：177-182)，Ueno等人(Life Sci.,1996,59：PL105-PL110)，Hotta等人(Prostaglandins,1995,49：339-349)，Shindo等人 (Prostaglandins,1991,41：85-96)，Okuda等人(Prostaglandins,1996,52：375-384)，及Koike等人(FASEB J.,2003,17：779-781)。
IP受體激動劑在治療糖尿病性腎病中之有益效應的證據由Owada等人(Nephron,2002,92：788-796)及Yamashita等人(Diabetes Res.Clin.Pract.,2002,57：149-161)給出。IP受體激動劑在治療糖尿病性視網膜病變中之有益效應的證據由Yamagishi等人(Mol.Med.,2002,8：546-550)、Burnette等人(Exp.Eye Res.,2006,83：1359-1365)及Hotta等人(Diabetes,1996,45：361-366)給出。已顯示，IP受體激動劑可降低糖尿病患者之增加之腫瘤壞死因子-[α](TNF-[α])含量，此暗示IP受體激動劑可有助於預防糖尿病併發症之進展(Fujiwara等人，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes,2004,112：390-394)。
局部投與IP受體激動劑可降低兔及狗之眼內壓(IOP)且藉此在治療青光眼中具有有益效應之證據由Hoyng等人(Hoyng等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1987,28：470-476)提出。
已顯示IP受體激動劑具有調節血管緊張度、血管舒張及改善肺高血壓之活性(例如，參見Strauss等人，Clin Chest Med,2007,28：127-142；Driscoll等人，Expert Opin.Pharmacother.,2008,9：65-81)。IP受體激動劑在治療高血壓中之有益效應的證據由Yamada等人(Peptides,2008,29：412-418)給出。IP受體激動劑可保護免於腦缺血之證據由Dogan等人(Gen.Pharmacol.,1996,27：1163-1166)及Fang等人(J.Cereb.Blood Flow Metab.,2006,26：491-501)給出。
抗發炎
抗發炎劑指定用於多種病況。舉例而言，在發炎性疾病中，其用於干擾並藉此減少潛在有害物。
有證據表明IP受體激動劑可抑制發炎且因此為作為抗發炎療法之潛在治療。已顯示，IP受體激動劑可抑制樹突狀細胞之促發炎性細胞 因子及趨化因子(白介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-[α](TNF-[α])、DL-1[α]、EL-6、巨噬細胞發炎性蛋白-1α(MIP-1[α])、單核球化學吸引劑蛋白-1(MCP-I))之產生及T細胞刺激功能(Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人，J.Immunol.,2007,178：702-710；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,2003,29：314-320；Idzko等人，J.Clin.Invest.,2007,117：464-472)。已顯示，IP受體激動劑可抑制巨噬細胞產生促發炎性細胞因子(TNF-[α]、IL-1/3、EL-6、顆粒球巨噬細胞刺激因子(GM-CSF))(Raychaudhuri等人，J.Biol.Chem.,2002,277：33344-33348；Czeslick等人，Eur.J.Clin.Invest.,2003,33：1013-1017；Di Renzo等人，Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids,2005,73：405-410；Shinomiya等人，Biochem.Pharmacol.,2001,61：1153-1160)。已顯示，IP受體激動劑可刺激樹突狀細胞產生抗發炎細胞因子(DL-IO)(Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人，J.Immunol.,2007,178：702-710)。已顯示，IP受體激動劑可刺激巨噬細胞產生抗發炎細胞因子(DL-10)(Shinomiya等人，Biochem.Pharmacol.,2001,61：1153-1160)。已顯示，IP受體激動劑可抑制趨化因子(CCL 17)-誘導之白血球(CD4<+>Th2 T細胞)之趨化性(Jaffar等人，J.Immunol.,2007,179：6193-6203)。已發現，IP受體激動劑可使得免於動脈粥樣硬化，例如免於動脈粥樣硬化血栓形成(Arehart等人，Curr.Med.Chem.,2007,14：2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82：95-108；Fries等人，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program,2005,：445-451；Egan等人，Science,2004,306：1954-1957；Kobayashi等人，J.Clin.Invest,2004,114：784-794；Arehart等人，Circ.Res.,2008年，3月6日)。已顯示，IP受體激動劑可減弱哮喘(Idzko等人，J.Clin.Invest.,2007,117：464-472；Jaffar等人，J. Immunol.,2007,179：6193-6203；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,2003,29：314-320)。已顯示，IP受體激動劑可減少2型糖尿病患者產生TNF-[α](Fujiwara等人，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes,2004,112：390-394；Goya等人，Metabolism,2003,52：192-198)。已顯示，IP受體激動劑可抑制缺血再灌注損傷(Xiao等人，Circulation,2001,104：2210-2215)。已顯示，IP受體激動劑可抑制再狹窄(Cheng等人，Science,2002,296：539-541)。已顯示，IP受體激動劑可減弱敗血性休克大鼠模型之肺血管損傷及休克(Harada等人，Shock,2008年，2月21日)。已顯示，IP受體激動劑可降低類風濕性關節炎患者之活體內TNF-[α]之血清濃度，且此與該疾病臨床進程之改良相關(Gao等人，Rheumatol.Int.,2002,22：45-51；Boehme等人，Rheumatol.Int.,2006,26：340-347)。
如本文揭示之第一態樣中定義之化合物可有益地減輕發炎。如本文揭示之第一態樣中定義之化合物可有益地減少與發炎性疾病相關之有害發炎性反應。因此，在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之發炎的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之IL-12、TNF-[α]、IL-1[α]、IL-IjS、BL-6、MIP-Ia或MCP-I產生的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之TNF-[α]產生的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者之EL-IO產生的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之與發炎性疾病相關之有害發炎性反應的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療發 炎性疾病或其症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療發炎性疾病或其症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供為需要治療之患者治療發炎性疾病或其症狀的方法，其包括向該患者投與包含本文所揭示IP受體激動劑之組合物，其中該發炎性疾病選自由以下組成之群：牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、糖尿病(包括1型糖尿病及2型糖尿病)、敗血症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘。
纖維化
已顯示，PGI2信號傳導在各種器官(包括腎、心臟、肺、皮膚、胰腺及肝)之纖維化疾病以及全身性硬化症及相關病狀中起有益作用。已顯示，IP受體激動劑可改善心臟纖維化(Chan EC等人(2010)J Mol Cell Cardiol.Apr 18；Hirata Y等人(2009)Biomed Pharmacother.63(10)：781-6；Kaneshige T等人(2007)J Vet Med Sci.69(12)：1271-6)。已顯示，IP受體激動劑可減弱腎纖維化(Takenaka M等人(2009)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.80(5-6)：263-7)。已顯示，IP受體激動劑可在博來黴素模型中保護免於肺纖維化(Zhu Y等人(2010)Respir Res.20；11(1)：34)。已顯示，IP受體激動劑可抑制硬皮病患者產生結締組織生長因子(一種關鍵纖維化介導物)(Stratton R等人(2001)J Clin Invest.108(2)：241-50)。已顯示，IP受體激動劑可降低全身性硬化症患者之手指潰瘍發生率(M.Vayssairat(1999)J Rheumatol 26：2173-2178)。已顯示，IP受體激動劑可減少患有頑固性雷諾氏現象之嬰兒之指尖壞死(Shouval DS等人(2008)Clin Exp Rheumatol.26(3 Suppl 49)：S105-7)。已顯示，IP受體激動劑可減少全身性硬化症患者之內皮 活化標記物(Rehberger P等人(2009)Acta Derm Venereol.89(3)：245-9.)。已顯示，IP受體激動劑可降低全身性硬化症患者之雷諾氏發作之嚴重程度、頻率及持續時間(Torlay等人(1991)Ann Rheum Dis 50,800-804)。已顯示，IP受體激動劑可改良全身性硬化症及雷諾氏現象患者之門靜脈血流動力學(Zardi等人(2006)In Vivo 20(3)：377-80)。已顯示，IP受體激動劑可抑制肥胖Zucker大鼠之胰腺纖維化進展(Sato等人(2010)Diabetes 59(4)：1092-100)。
本文所揭示IP受體激動劑可向患有腎、心臟、肺、皮膚、胰腺及肝之纖維化之患者提供有益抗纖維化效應，該纖維化可特發或繼發於慢性發炎及全身性硬化症，例如且不限於上述適應症。
另外，有實質性證據表明，IP受體激動劑可改良急性及慢性腎衰竭之腎功能。已顯示，IP受體激動劑可恢復與內毒血症有關之急性腎衰竭之腎功能(Johannes T等人(2009)Crit Care Med.37(4)：1423-32)。已顯示，IP受體激動劑可改良腎缺血/再灌注損傷模型之腎功能(Sahsivar MO等人(2009)Shock 32(5)：498-502)。已顯示，IP受體激動劑可預防經受心臟手術之腎功能不全患者之對比劑誘導的腎病(Spargias K等人(2009)Circulation 3；120(18)：1793-9。)已顯示，IP受體激動劑可改良腎功能，減少糖尿病性腎病模型中腎之發炎及硬化變化(Watanabe M等人(2009)Am J Nephrol.2009；30(1)：1-11)。
本文所揭示IP受體激動劑可提供對患有急性及慢性腎損傷及腎病(例如且不限於上述適應症)之患者之腎功能的有益改良，該等急性及慢性腎損傷及腎病繼發於染料對比劑、缺血再灌注損傷、全身性發炎及糖尿病。
有大量證據表明前列環素缺乏在先兆子癇發生中之原因作用(Mills JL等人(1999)JAMA 282：356-362；Walsh SW(2004)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70：223-232)。已顯示，投與 IP受體激動劑可降低先兆子癇大鼠模型之血壓(Zlatnik MG等人(1999)Am J Obstet Gynecol.180(5)：1191-5)。
本文所揭示IP受體激動劑可提供對先兆子癇患者之血流動力學之有益改良。
本文所揭示IP受體激動劑可提供對囊性纖維化之有益治療。
本文所揭示IP受體激動劑可提供化學預防。化學預防係使用藥物、維生素或營養補充劑來降低發生癌症或具有復發癌症之風險之實踐。口服伊洛前列素(萬他維(Ventavis))(前列環素類似物)顯示作為肺癌化學預防劑之前景。支持IP受體激動劑化學預防之數據由Paul Bunn Jr.MD(其係國際肺癌研究協會(the International Association for the Study of Lung Cancer Research)執行長)於美國癌症研究協會(the American Association for Cancer Research)第102次年會上提供，顯示該激動劑顯著改良曾吸菸者之枝氣管內發育不良。
PGI2及其他受體激動劑(包括如第一態樣中定義之化合物)亦可用作共同治療劑與諸如以下等第二藥劑組合使用：有機硝酸酯及NO-供體，例如硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO；抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)及/或環單磷酸腺苷(cAMP)降解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑、尤其PDE 5抑制劑，例如西地那非、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)；鳥苷酸環化酶之具有NO獨立性但具有血紅素依賴性之刺激劑，例如尤其闡述於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451中之化合物；鳥苷酸環化酶之具有NO-及血紅素獨立性之活化劑，例如尤其闡述於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中之化合物；抑制人類嗜中性彈性蛋白酶之化合物，例如西維來司他(sivelestat)或DX-890 (Reltran)；抑制信號轉導級聯之化合物，例如酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、尤其伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)；影響心臟能量代謝之化合物，例如且較佳為乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；抗血栓劑，例如且較佳為來自包含血小板聚集抑制劑、抗凝劑或纖維蛋白原溶解物質之群；降低血壓之活性物質，例如且較佳來自包含以下之群：鈣拮抗劑、血管收縮素II拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、醛固酮合酶抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、ρ激酶抑制劑及利尿劑；及/或調節脂質代謝之活性物質，例如且較佳來自包含以下之群：甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑(例如且較佳為HMG-CoA-還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑，尤其用於治療PAH或諸如上文所提及之疾病及病症，例如，作為此等藥物之治療活性之增效劑或作為降低所需給藥量或此等藥物之潛在副作用之手段。
具體而言，本發明實施例係醫藥組合，其包含如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二藥劑，其中第二藥劑係PDEV抑制劑或中性內肽酶抑制劑。
在固定醫藥組合物中，如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與第二藥劑混合或其可單獨、在另一藥物物質之前、同時或之後投與。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體活性劑與滲透劑(高滲鹽水、右旋糖、甘露醇、木糖醇)、ENaC阻斷劑、抗發炎藥、枝氣管擴張藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗生素及/或DNase藥物之組合，其中IP 受體激動劑及又一藥物可存於同一或不同醫藥組合物中。
適宜抗生素包括大環內酯抗生素，例如妥布黴素(tobramycin)(TOBITM)。
適宜DNase藥物包括重組人類去氧核糖核酸酶I(rhDNase)之高純度溶液阿法鏈道酶(dornase alfa)(PulmozymeTM)，其選擇性裂解DNA。阿法鏈道酶用於治療囊性纖維化。
IP受體激動劑與抗發炎藥之其他有用組合係彼等與趨化細胞素受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其係CCR-5拮抗劑，例如先靈-葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D、武田拮抗劑(Takeda antagonist)(例如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770))、及闡述於USP 6,166,037(尤其技術方案18及19)、WO 00/66558(尤其技術方案8)、WO 00/66559(尤其技術方案9)、WO 04/018425及WO 04/026873中之CCR-5拮抗劑。
適宜抗發炎藥包括類固醇，例如皮質類固醇。適宜類固醇包括布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸鹽)、布替可特(butixocort)(例如丙酸鹽)、CHF5188、環索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)(例如丙酸鹽或糠酸鹽)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、莫米松(mometasone)(例如糠酸鹽)、潑尼松龍、羅氟奈德(rofleponide)及曲安西龍(triamcinolone)(例如縮丙酮化物)。在某些較佳實施例中，類固醇係長效皮質類固醇，例如布地奈德、環索奈德、氟替卡松或莫米松。
適宜第二活性成份包括β2激動劑。適宜β2激動劑包括阿福特羅(arformoterol)(例如酒石酸鹽)、沙丁胺醇(albuterol)/柳丁胺醇(salbutamol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其硫酸鹽)、AZD3199、班布特羅(bambuterol)、BI-171800、比托特羅(bitolterol)(例如甲磺酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、依坦特羅(etanterol)、非諾特羅(fenoterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其氫溴酸鹽)、氟丁特羅(flerbuterol)、福莫特羅(formoterol)(例如外消旋異構體或單非對映異構體，例如R,R-非對映異構體或其鹽、尤其富馬酸鹽或二水富馬酸鹽)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚達特羅(indacaterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其馬來酸鹽、乙酸鹽或羥甲酸鹽)、LAS100977、奧西那林(metaproterenol)、米維特羅(milveterol)(例如鹽酸鹽)、那明特羅(naminterol)、奧達特羅(olodaterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其鹽酸鹽)、PF-610355、吡布特羅(pirbuterol)(例如乙酸鹽)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其羥甲酸鹽)、特布他林(terbutaline)(例如硫酸鹽)及維蘭特羅(vilanterol)(或其鹽、尤其三氟甲磺酸鹽)。在某些較佳實施例中，β2激動劑係超長效β2激動劑，例如茚達特羅或可能卡莫特羅、LAS-100977、米維特羅、奧達特羅、PF-610355或維蘭特羅。第二活性成份中一者之較佳實施例係茚達特羅(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮)或其鹽。此係β2腎上腺素受體激動劑，其具有尤其長之作用持續時間(即超過24小時)及短起始作用時間(即約10分鐘)。此化合物係藉由國際專利申請案WO 2000/75114及WO 2005/123684中所述方法製備。其能夠形成酸加成鹽、尤其醫藥上可接受之酸加成鹽。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之較佳鹽係馬來酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮羥甲酸鹽。
適宜枝氣管擴張藥包括抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑，例如阿地銨(aclidinium)(例如溴化物)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、達非那新(darifenacin)(例如溴化物)、達羅銨(darotropium)(例如溴化物)、格隆銨(glycopyrrolate)(例如外消旋異構體或單對映異構體或其鹽、尤其溴化物)、得西比諾(dexpirronium)(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、異丙托銨(ipratropium)(例如溴化物)、LAS35201、LAS186368、奧替銨(otilonium)(例如溴化物)、氧托品(oxitropium)(例如溴化物)、奧昔布寧(oxybutynin)、PF-3715455、PF-3635659、哌侖西平(pirenzepine)、瑞伐托酯(revatropate)(例如氫溴酸鹽)、索利那辛(solifenacin)(例如琥珀酸鹽)、SVT-40776、TD-4208、特羅地林(terodiline)、噻托銨(tiotropium)(例如溴化物)、托特羅定(tolterodine)(例如酒石酸鹽)及曲司銨(trospium)(例如氯化物)。在某些較佳實施例中，毒蕈鹼拮抗劑係長效毒蕈鹼拮抗劑，例如達羅溴銨、格隆溴銨或噻托溴銨。
適宜雙重抗發炎及枝氣管擴張藥包括雙重β-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈鹼拮抗劑(例如GSK-961081)(例如琥珀酸鹽)及彼等揭示於USP 2004/0167167、WO 04/74246及WO 04/74812中者。
適宜抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺基酚、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪 (promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索那定(fexofenadine hydrochloride)、阿替法斯叮(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特芬那定(tefenadine)以及彼等揭示於JP 2004107299、WO 03/099807及WO 04/026841中者。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體激動劑與抑制Smad2及Smad3之ALK5及/或ALK4磷酸化之藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體激動劑與作為ρ激酶抑制劑之第二藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體激動劑與作為色胺酸羥化酶1(TPH1)抑制劑之第二藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體激動劑與作為多激酶抑制劑之第二藥劑(例如甲磺酸伊馬替尼(Gleevec))之組合。伊馬替尼用作多種酪胺酸激酶之特定抑制劑。其佔據TK活性位點，此導致活性降低。機體內之TK酶包括胰島素受體。伊馬替尼對Abelson原癌基因、c-kit及PDGF-R(血小板源生長因子受體)中之TK結構域具有特異性。
在本發明實施例中，本發明之IP受體激動劑係與選自以下之第二活性劑組合給予：磷酸二酯酶V抑制劑、中性內肽酶1抑制劑、THP1抑制劑、多激酶抑制劑、內皮素拮抗劑、利尿劑、醛固酮受體阻斷劑及內皮素受體阻斷劑。
在本發明實施例中，本發明之IP受體激動劑係與選自以下之第二活性劑組合給予：磷酸二酯酶V抑制劑、中性內肽酶1抑制劑、THP1抑制劑及多激酶抑制劑，例如PDGFR或c-Kit。
在另一態樣中，本發明提供如第一態樣中定義之化合物或其醫 藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療對IP受體激動劑活性有反應之病況、尤其在PAH中的藥劑。
本發明藥劑可藉由適當途徑投與，例如，以(例如)錠劑或膠囊形式經口投與；非經腸投與，例如經靜脈內；吸入，例如在治療阻塞性呼吸道疾病中；經鼻內，例如在治療過敏性鼻炎中；局部地外敷於皮膚上；或經直腸投與。在又一態樣中，本發明亦提供醫藥組合物，其包含呈游離形式或呈其醫藥上可接受之鹽形式之如第一態樣中定義之化合物，視情況聯合用於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。該組合物可含有共同治療劑，例如，抗發炎藥、枝氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥，如上文所述。可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋倫氏(galenic)技術中已知之技術製備此等組合物。因此，口服劑型可包括錠劑及膠囊。局部投與用調配物可呈乳霜、軟膏、凝膠或經皮遞送系統(例如貼劑)形式。吸入用組合物可包含氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥粉末調配物。
當組合物包含氣溶膠調配物時，其較佳含有(例如)氫-氟-烷烴(HFA)推進劑(例如HFA134a或HFA227或該等之混合物)，且可含有一或多種業內已知之共溶劑，例如乙醇(多達20重量%)；及/或一或多種表面活性劑，例如，油酸或三油酸山梨醇酯；及/或一或多種膨脹劑，例如乳糖。當組合物包含乾燥粉末調配物時，其較佳含有(例如)粒徑至多10微米之如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，視情況連同具有期望粒徑分佈之稀釋劑或載劑(例如，乳糖)及有助於保護其免受濕氣引起的產品性能退化之化合物(例如，硬脂酸鎂)。當組合物包含霧化調配物時，其較佳含有(例如)溶解或懸浮於含水媒劑、共溶劑(例如，乙醇或丙二醇)及穩定劑(其可為表面活性劑)中之如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之其他態樣包括： (a)如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈可吸入形式，例如呈氣溶膠或其他可霧化組合物或可吸入微粒(例如微粉化)形式；(b)包含呈可吸入形式之如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽的可吸入藥劑；(c)包含呈可吸入形式之如第一態樣中定義之化合物的醫藥產品，其與吸入裝置聯合；及(d)包含呈可吸入形式之如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽的吸入裝置。
當然，實踐本發明中所用如第一態樣中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量應視(例如)欲治療特定病況、期望效應及投與模式而定。一般而言，藉由吸入投與適宜之日劑量為約0.005 mg至10 mg，而對於經口投與適宜日劑量為約0.05 mg至100 mg。
醫藥用途及分析
化合物及其醫藥上可接受之鹽(下文或者稱為「本發明藥劑」)可用作醫藥製劑。具體而言，該等化合物係適宜IP受體激動劑且可在以下分析中進行測試。
化合物對IP受體(IP受體)之活性係使用PerkinElmer AlphaScreen分析藉由量測穩定表現IP受體(CHO-IP)之CHO細胞中之cAMP累積來評價。此技術係在非放射性發光鄰近均相分析中量測cAMP之內源性產生。經鏈黴抗生物素(streptavidin)塗佈之供體珠粒、生物素化cAMP及抗cAMP受體珠粒之間發生生物反應，使供體及受體珠粒足夠靠近，以便在激發後，產生螢光信號。在產生內源性cAMP後，生物素化cAMP與細胞源性cAMP間之競爭使螢光信號減弱。信號之減弱與所產生cAMP之量成正比例，因此可量化在用激動劑刺激後所產生cAMP之量。
以100×[最終濃度]於100% DMSO中製備測試及參考化合物，並使用Biomek Fx(Beckman Coulter)以1：3稀釋。此後，進行中間稀釋以給出存於分析緩衝液(含有5 mM HEPES、0.1%(w/v)BSA之HBSS)中之5×[最終濃度]。然後，將5 μL 5×[最終濃度]測試化合物、參考化合物及緩衝液/DMSO對照轉移至含有20 μL CHO-IP細胞懸浮液(15,000個細胞/孔，自冰凍製備)之384孔white OptiPlate中，且將該板在室溫下培育1小時。構建每一實驗(10000 nM至0.001 nM之濃度範圍，存於分析緩衝液中)之cAMP標準曲線且將每一濃度以25 μL添加至最後兩行分析板。藉由添加含有20單位mL-1鏈黴抗生物素塗佈之供體珠粒及生物素化cAMP(預培育30分鐘)及20單位mL-1抗cAMP受體珠粒之溶解緩衝液(dH2O；0.3%(v v-1)Tween-20)來終止培育，該等珠粒及生物素化cAMP係在添加至分析板之前添加至溶解緩衝液。然後在輕微振盪的同時將分析板在室溫下於黑暗中培育60分鐘，且在Envision板讀數器(Perkin Elmer)上讀數。
使用cAMP標準曲線在GraphPadPrism(GraphPad軟體公司)中將參考化合物、測試化合物及對照之原始數據轉化為cAMP濃度。使用4參數邏輯斯蒂方程(logistic equation)來確定激動劑曲線之EC50以及最大值。使用曲羅尼爾(treprostinil)濃度-反應曲線之頂部來確定所有測試化合物之%最大反應值。
本文以下實例之化合物在上述數據量測中通常具有低於5 μM之EC50值。表1提供代表性化合物與其EC50值之列表。
最終化合物之製備
一般條件：
藉助LCMS系統使用電噴射離子化來實施質譜分析。該等系統係Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質譜儀組合或Waters Acquity UPLC與SQD質譜儀。[M+H]+係指單-同位素之分子量。
藉助開放式存取Bruker AVANCE 400 NMR分光計使用ICON-NMR來實施NMR譜分析。於298 K下量測光譜且使用溶劑峰進行引述。
以下實例意欲闡釋本發明且不應理解為限制本發明。溫度係以 攝氏度表示。若無另外說明，則所有蒸發皆係在較佳介於約15 mm Hg與100 mm Hg(=20毫巴至133毫巴)之低壓下實施。終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及分光特性分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係彼等業內習用者。若未加定義，則該等術語具有其公認的含義。
縮寫：
參照以下實例，使用本文所述方法或業內已知之其他方法合成 較佳實施例之化合物。
較佳實施例之各種起始材料、中間體及化合物若適宜可使用(例如)以下習用技術進行分離及純化：沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析。除非另有說明，否則所有起始材料均自商業供應商獲得且不進一步純化即使用。鹽可藉由已知鹽形成程序自化合物製備。
應理解，根據較佳實施例之有機化合物可呈現互變異構現象。由於本說明書內化學結構僅可代表可能的互變異構體形式中的一種，因此應理解較佳實施例涵蓋所繪示結構之任一互變異構體形式。
若未另外指明，則分析型LCMS條件係如下：
方法2minLC_v003
管柱 Waters BEH C18 50×2.1 mm,1.7 □.
管柱溫度 50℃
洗脫劑 A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速 0.8 ml/min
梯度 0.20 min 5% B；1.30 min內5%至95% B，0.25 min 95% B
2min低pH
管柱：Waters Acquity CSH 1.7 μm,2.1×50 mm
溫度：50℃
流動相：A：水+0.1%甲酸 B：乙腈+0.1%甲酸
流速：1.0 mL/min
梯度：0.0 min 5%B，0.2-1.3 min 5-98%B，1.3-1.55 min 98%B，1.55-1.6 min 98-5%B
2min低pHv01
管柱：Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50 mm
溫度：50℃
流動相：A：水+0.1%甲酸 B：乙腈+0.1%甲酸
流速：1.0 mL/min
梯度：0.0 min 5%B，0.2-1.55 min 5-98%B，1.55-1.75 min 98%B，1.75-1.8 min 98-5%B
2min低pH50v01
管柱：Waters Acquity CSH 1.7 μm,2.1×50 mm
溫度：50℃
流動相：A：水+0.1%甲酸 B：乙腈+0.1%甲酸
流速：1.0 mL/min
梯度：0.0 min 50%B，0.2-1.55 min 50-98%B，1.55-1.75 min 98%B，1.75-1.8 min 98-50%B
10min低pH
管柱：Waters Acquity CSH 1.7 μm,2.1×100mm
溫度：50℃
流動相：A：水+0.1%甲酸 B：乙腈+0.1%甲酸
流速：0.7 mL/min
梯度：0.0 min 2%B，0.5-8.0 min2-98%B，8.0-9.0 min 98%B，9.0-9.1 min 98-2%B
本發明之實例化合物包括：
最終化合物之製備 實例1：
7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：6-氯-5-碘吡嗪-2-胺
將6-氯吡嗪-2-胺(10.0 g,77 mmol)存於DMSO(100 ml)中之溶液用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(20.84 g,93 mmol)處理。將反應混合物於RT下攪拌2天且隨後添加至水(800 ml)中。使用飽和NaHCO3溶液將pH調整至pH 8-9並將所得懸浮液過濾，用水(×3)洗滌並在真空下乾燥，從而得到橙色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=0.83min；[MeCN+H]+ 296.0，方法2min低pH。
步驟2：5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺
將6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(步驟1)(13.74 g,53.8 mmol)存於二噁烷(300 ml)中之溶液用N2脫氣並用對甲苯基酸(17.55 g,129 mmol)、K2CO3(22.30 g,161 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(4.39 g,5.38 mmol)處理。將橙色懸浮液於110℃下攪拌2天。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗混合物吸收於二氧化矽上並藉由層析法使用存於異己烷中之0-60% EtOAc溶液洗脫純化，得到淺褐色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.09min；[M+H]+ 277.3，方法2min低pH。
步驟3：3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺
將5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(步驟2)(4.94 g,17.94 mmol)存於DMSO(40 ml)中之溶液用N-溴琥珀醯亞胺(3.19 g,17.94 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時以產生淺褐色懸浮液。將懸浮液用水(700 ml)稀釋並使用飽和NaHCO3溶液將pH調整至pH 8-9。將懸浮液 過濾，用水(×3)洗滌並在真空下乾燥，從而得到淺褐色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.39min；[M+H]+ 356.3，方法2min低pH。
步驟4：3-(環丙基乙炔基)-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺
將3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(步驟3)(440 mg,1.24 mmol)存於二噁烷(5 ml)中之溶液用N2脫氣並用三乙胺(1.558 ml,11.18 mmol)、乙炔基環丙烷(0.210 ml,2.484 mmol)、碘化亞銅(I)(71.0 mg,0.373 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(101 mg,0.124 mmol)處理。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物在減壓下濃縮並使用DCM(10 ml)乾式裝載於二氧化矽上。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到淺褐色固體狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.28 min；[M+H]+ 340.5，方法2min低pH。
步驟5：6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
將存於第三-BuOH(10 ml)中之3-(環丙基乙炔基)-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(步驟4)(279 mg,0.822 mmol)用第三丁醇鉀(184 mg,1.644 mmol)處理並於回流下加熱6小時。用水稀釋混合物且用DCM(×3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物並藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到淺褐色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.20min；[M+H]+ 340.5，方法2min低pH。
步驟6：7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
將存於無水DMF(3 ml)中且用N2脫氣之6-環丙基-2,3-二對-對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步驟5)(189 mg,0.557 mmol)用NaH(60%，存於礦物油中)(24.50 mg,0.612 mmol)處理。於RT下攪拌30分 鐘後，添加7-溴庚酸乙酯(0.119 ml,0.612 mmol)並繼續攪拌2小時。用水(50 ml)稀釋混合物且使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取所得混合物並在減壓下濃縮合併之有機萃取物。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-10% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到黃色油狀標題化合物；
Rt 1.47min MS m/z 496.5[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 7.27-7.19(4H,m),7.12-7.06(4H,m),6.31(1H,s),4.39(2H,t),4.02(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.21(3H,m),1.84(2H,m),1.49(2H,m),1.38-1.27(4H,br m),1.17-1.09(5H,br m),0.91-0.85(2H,m)。
步驟7：7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
將存於EtOH(4 ml)中之7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步驟6)(230 mg,0.464 mmol)用2M NaOH(0.696 ml,1.392 mmol)處理並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物添加至水(50 ml)中且藉由添加2M HCl將pH調整至pH 1。將所得懸浮液過濾，用水(×3)洗滌並在真空下乾燥。將所得殘餘物溶解於EtOH(最少)中並添加過量水。隨後將所得水性物質用DCM(×3)萃取，並在減壓下去除有機溶劑。隨後將所得殘餘物吸收於二乙醚中，超聲波處理並在減壓下去除溶劑。添加其他二乙醚，超聲波處理並在減壓下去除溶劑。將所得殘餘物溶解於EtOAc(最少)中並添加過量異己烷。將所得懸浮液過濾，用異己烷(×4)洗滌濾餅並乾燥，從而得到淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+468.6，方法2 min低pH。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.97(1H,br s),7.27-7.19(4H,m),7.14-7.06(4H,m),6.32(1H,s),4.40(2H,t),2.30(3H,s),2.30 (3H,s),2.20(1H,m),2.16(2H,t),1.85(2H,m),1.48(2H,m),1.38-1.29(4H,br m),1.14(2H,m),0.89(2H,m)
藉由與實例1類似之方法藉由用適當市售炔烴替代乙炔基環丙烷(步驟4)來製備以下所列實例之化合物(表1)。類似於實例1之步驟1-7製備酸且類似於步驟1-6製備酯
實例1.4：
7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯
標題化合物係自2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(中間體A) 類似於7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(實例1之步驟6)製備；
LC-MS Rt=1.44 min；[M+H]+ 456.4，方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 7.99(1H,m),7.26(4H,m),7.12(4H,m),6.69(1H,d),4.29(2H,t),4.01(2H,q),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.22(2H,t),1.85(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.22(4H,br m),1.15(3H,t)。
實例1.5
7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
標題化合物係自7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(中間體B)類似於7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(實例1之步驟7)製備；
LC-MS Rt=1.28 min；[M+H]+ 429.4，方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 11.97(1H,br s),7.99(1H,d),7.30-7.22(4H,m),7.15-7.08(4H,m),6.69(1H,d),4.30(2H,t),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.16(2H,t),1.86(2H,m),1.47(2H,m),1.36-1.22(4H,br m)。
實例2.1：
7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
標題化合物係自7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中間體C)類似於7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(實例1之步驟7)製備；
LC-MS Rt=1.22min；[M+H]+ 456.5，方法2min低pH。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.96(1H,s),10.12(1H,s),8.84(1H,s),7.32-7.27(4H,m),7.17-7.13(4H,m),4.39(2H,t),2.32(3H,s),2.31(3H,s),2.17(2H,t),1.92(2H,m),1.48(2H,m),1.40-1.23(4H,br m)。
實例2.2：
7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
將存於EtOH(1 ml)中之7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(實例2.1)(42 mg,0.092 mmol)用N2脫氣並用硼氫化鈉(5.23 mg,0.138 mmol)處理。於RT下攪拌16小時後，將混合物添加至水(30 ml)中並使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性部分並在減壓下濃縮合併之萃取物。將粗產物與EtOAc/異己烷一起研磨，從而得到橙色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.18min；[M+H]+ 458.6，方法2min低pH。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.83(1H,br s),7.89(1H,s),7.29-7.21(4H,br m),7.15-7.09(4H,m),4.97(1H,br m),4.73(2H,m),4.27(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.14(2H,m),1.84(2H,m),1.47(2H,m),1.37-1.22(4H,br m)。
實例3：
7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
將存於EtOH(2 ml)中之7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中間體C)(47 mg,0.097 mmol)用N2脫氣，添加硼氫化鈉(5.52 mg,0.146 mmol)處理。於RT下攪拌3小時後，將混合物用水(30 ml)稀釋並使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性部分並在減壓下濃縮合併之萃取物。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-40% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到橙色油狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.32min；[M+H]+486.6，方法2min低pH。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.89(1H,s),7.29-7.23(4H,m),7.14-7.09(4H,m),4.95(1H,t),4.72(2H,d),4.27(2H,t),4.02(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.23(2H,t),1.84(2H,m),1.49(2H,m),1.37-1.22(4H,br m),1.51(3H,t)。
實例4.1：
7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基) 庚酸乙酯
將存於DCE(1 ml)中之7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中間體C)(50 mg,0.103 mmol)用異丙基胺(0.027 ml,0.310 mmol)處理並於RT下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65.7 mg,0.310 mmol)且在RT下繼續攪拌16小時。用DCM(30 ml)萃取混合物並將有機萃取物用水(×2)洗滌並在減壓下濃縮，從而得到橙色油狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.06min；[M+H]+ 527.7，方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(1H,br m),8.12(1H,s),7.30-7.25(4H,m),7.16-7.11(4H,m),4.35-4.28(4H,m),4.02(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.26-2.20(3H,m),1.86(2H,m),1.49(2H,m),1.36-1.23(10H,br m),1.15(3H,t)。
實例4.2：
7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
將存於EtOH(1 ml)中之7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(實例4.1)(53 mg, 0.101 mmol)用2M NaOH(0.151 ml,0.302 mmol)處理並於RT下攪拌16小時。在減壓下去除溶劑並將粗產物溶解於水中並使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取混合物並在減壓下濃縮合併之有機萃取物，從而得到橙色固體。將固體懸浮於二乙醚中，超聲波處理且隨後過濾，用二乙醚(×3)沖洗濾餅。在氣氛下乾燥所得固體，從而得到橙色固體狀標題化合物。
LC-MS Rt=0.95min；[M+H]+ 499.7，方法2min低pH。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.95(1H,br s),8.77(1H,br m),8.16(1H,s),7.31-7.26(4H,m),7.17-7.12(4H,m),4.39-4.31(4H,m),3.39(1H,m),2.32(3H,s),2.32(3H,s),2.17(2H,t),1.87(2H,m),1.47(2H,m),1.37-1.25(10H,br m)。
實例5：
7-(6-甲氧基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
步驟1：7-(7-溴-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
將存於DCM(5 ml)中之7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(中間體B)(135 mg,0.296 mmol)用N-溴琥珀醯亞胺(52.7 mg,0.296 mmol)處理並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將混合物用DCM(50 ml)稀釋並用水(×2)、鹽水(×1)洗滌並在減壓下去除有機溶劑。藉由在二氧化矽上層析使用存於異己烷中之0-10% EtOAc之梯度來純化粗產物，得到橙色油狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.62min；[M+H]+ 536.4，方法2min低pH。
步驟2：7-(6-甲氧基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
將包含存於無水MeOH(1 ml)中之7-(7-溴-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步驟1)(50 mg,0.094 mmol)的混合物用N2脫氣並用鈉(10.75 mg,0.468 mmol)處理。於室溫下攪拌30分鐘後，使用微波輻射將混合物加熱至120℃並保持1小時。用水(20 ml)稀釋混合物且使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性物質並在減壓下濃縮合併之有機萃取物。藉由在二氧化矽上層析依次用存於異己烷中之0-100% EtOAc、存於EtOAc中之10% MeOH溶液洗脫來純化粗產物，得到橙色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.29min；[M+H]+ 458.4，方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.96(1H,br s),7.22(4H,m),7.09(4H,m),5.95(1H,s),4.12(2H,m),4.10(3H,s),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.15(2H,t),1.75(2H,br m),1.46(2H,br m),1.35-1.23(4H,br m)。
實例6：
7-(2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
於氮及RT下將存於無水EtOH(1 ml)中之7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(中間體B)(35 mg,0.077 mmol)用甲酸銨(24.22 mg,0.384 mmol)、之後用炭載Pd(8.18 mg,7.68 μmol)處理。 將所得黑色懸浮液於回流下加熱16小時，過夜。將反應混合物冷卻至RT且隨後裝載至Celite®(過濾材料)管柱上。用1：1 MeOH/DCM洗脫管柱且在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於DCM(50 ml)中，用水(×2)洗滌且在減壓下去除有機溶劑。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-30% EtOAc溶液洗脫來純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.36min MS m/z 458.4[M+H]+；方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.15(2H,d),7.1-7.05(4H,m),7.0(2H,d),4.05(2H,m),3.65(2H,m),3.35(2H,m),3.1(2H,m),2.3(3H,s),2.25(3H,s),1.6(2H,m),1.5(2H,m),1.35-1.2(6H,m),1.15(3H,t)。
實例7：
5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸
步驟1：7-(3-胺基-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸
將存於無水二噁烷(10 ml)中之3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(實例1，步驟3)(200 mg,0.565 mmol)用N2脫氣，用三乙胺(0.708 ml,5.08 mmol)、庚-6-炔酸(0.179 ml,1.129 mmol)、碘化亞銅(I)(32.3 mg,0.169 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(46.1 mg,0.056 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用DCM(10 ml)稀釋並乾式裝載至二氧化矽上。藉由二氧化矽層析法使用存於異 己烷中之0-100% EtOAc、之後存於EtOAc中之20% MeOH溶液洗脫來純化，得到標題化合物；
LC-MS：Rt 1.25min MS m/z 401.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步驟2：5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸
將存於第三-BuOH(3 ml)中之7-(3-胺基-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸(步驟1)(137 mg,0.343 mmol)用第三丁醇鉀(154 mg,1.372 mmol)處理，並於回流下攪拌3小時。將混合物添加至水(50 ml)中且用DCM(×3)萃取。在減壓下去除有機溶劑並將粗物質溶解於EtOH(最少)中並添加過量水。將所得懸浮液超聲波處理並過濾，用水(×3)沖洗濾餅。藉由二氧化矽層析法使用存於DCM中之0-1% MeOH溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.10min MS m/z 400.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 12.03(1H,br s),11.92(1H,br s),7.23(4H,m),7.10(4H,m),6.41(1H,m),2.84(2H,t),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.28(2H,m),1.77(2H,br m),1.59(2H,br m)。
實例8：
2-(5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸
步驟1：2-(5-(2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸甲酯
將存於DMF(1 ml)中之5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸(實例7)(25 mg,0.063 mmol)用DIPEA(0.055 ml,0.313 mmol)及HATU(57.1 mg,0.150 mmol)處理。於RT下攪拌15分鐘後，將混合物用甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(9.43 mg,0.075 mmol)處理並於RT下攪拌2小時。將所得混合物用水稀釋並將所得懸浮液超聲波處理並過濾，用水(×3)沖洗濾餅。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-50% EtOAc、之後存於EtOAc中之10% MeOH溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.10min MS m/z 471[M+H]+；方法2minLC_v003。
步驟2：2-(5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸
將存於THF(1 ml)及水(0.5 ml)中之2-(5-(2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸甲酯(步驟1)(17 mg,0.036 mmol)用LiOH.單水合物(8.12 mg,0.108 mmol)處理。於室溫下攪拌3小時後，將反應混合物用水(20 ml)處理並使用2M HCl將pH調整至pH 2。用DCM(×3)萃取水性部分並在減壓下濃縮合併之有機萃取物。藉由反相(C18)層析法使用存於水(0.1% TFA)中之0-30% MeCN溶液洗脫純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.05min MS m/z 457.4[M+H]+；方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 12.51(1H,br s),11.92(1H,s),8.16(1H,m),7.24(4H,m),7.1(4H,m),6.41(1H,m),3.73(2H,d),2.84(2H,t),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.20(2H,t),1.76(2H,br m),1.59(2H,br m)。
實例9
7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺
經30 min將使用水浴冷卻之存於MeOH(2000 ml)中之6-氯吡嗪-2-胺(100 g,772 mmol)用N-溴琥珀醯亞胺(151.2 g,170 mmol)逐滴處理，將反應溫度維持在15℃與20℃之間。攪拌1.5小時後，將混合物小心倒入冰冷水(4升)之攪拌容器中。將所得懸浮液在冰浴中攪拌2小時，藉由過濾收集，用水(800 ml)沖洗濾餅並在真空爐中乾燥，從而得到標題化合物；
LC-MS Rt 0.99min；方法2min低pH。
步驟2：5-溴-6-氯-3-(3-(三甲基矽基)丙-1-炔基)吡嗪-2-胺
將存於無水THF(10 ml)中之3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(步驟1)(400 mg,1.392 mmol)用氮脫氣並用三甲基(丙-2-炔基)矽烷(0.218 ml,1.462 mmol)、TEA(0.582 ml,4.18 mmol)、CuI(26.5 mg,0.139 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(98 mg,0.139 mmol)處理。於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用水(100 ml)及鹽水稀釋並用DCM(×3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt=1.25 min；[M+H]+ 318/320方法2min低pH。
步驟3：2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
於RT下將存於第三丁醇(4 ml)中之5-溴-6-氯-3-(3-(三甲基矽基)丙-1-炔基)吡嗪-2-胺(步驟2)(280 mg,0.879 mmol)用KOtBu(217 mg,1.933 mmol)處理並於60℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫， 用水稀釋並使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性物質並在減壓下去除有機溶劑，從而得到標題化合物：
LC-MS Rt=0.97 min；[M+H]+ 246/248：方法2min低pH。
步驟4：6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
將存於二噁烷(5 ml)中之2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步驟3)(183 mg,0.742 mmol)用N2脫氣並用對甲苯基酸(242 mg,1.782 mmol)、K2CO3(308 mg,2.227 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(60.6 mg,0.074 mmol)處理。將反應混合物在回流下加熱3小時。在冷卻至RT後，添加其他份數之對甲苯基酸(242 mg,1.782 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(60.6 mg,0.074 mmol)並於回流下繼續加熱2小時。在冷卻至RT後，用水(50 ml)稀釋混合物。將所得懸浮液超聲波處理並過濾，用水(×3)沖洗濾餅。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-30% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+314/315方法2min低pH。
步驟5：7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
標題化合物係自6-甲基-2,3-二對甲苯基二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(實例9；步驟4)類似於7-(6-環丙基-2,3-二-對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(實例1步驟6及步驟7)製備。
LC-MS：Rt 1.28min MS m/z 442.7/443.4[M+H]+；方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.94(1H,br s),7.28-7.21(4H,m),7.13-7.07(4H,m),6.47(1H,s),4.25(2H,t),2.57(3H,s),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.15(2H,t),1.76(2H,m),1.46(2H,m),1.36-1.25(4H,br m)。
實例10：
7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
步驟1：7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯
將包含存於1,4-二噁烷(8 ml)中之7-(2-溴-3-氯-6-環丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(中間體D)(400 mg,0.933 mmol)且用N2脫氣之混合物用苯基酸(120 mg,0.980 mmol)、碳酸鉀(284 mg,2.052mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(76 mg,0.093 mmol)處理。將反應混合物於60℃下攪拌12小時。在冷卻至RT並用N2脫氣後，添加苯基酸(171 mg,1.399 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(76 mg,0.093 mmol)並於110℃下繼續攪拌24小時。將混合物用冰冷卻之水處理並用二乙醚萃取水性物質。將有機部分乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。在二氧化矽上用存於異己烷中之5% EtOAc純化粗物質，得到標題化合物：
HPLC Rt 5.74min：MS m/z 428.1。
步驟2：7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸：
將存於THF(6 ml)及水(2 ml)中之7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(步驟1)(250 mg,0.535 mmol)用LiOH.單水合物(45 mg,1.069 mmol)處理並於室溫下攪拌12小時，之後於60℃下加熱10小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於水中並用二乙醚(×1)洗滌。使用檸檬酸酸化水性物質，並用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機溶劑並在減壓下去除溶劑。藉由二氧化矽層析法使用存 於DCM中之1% MeOH純化產物，之後使用製備型HPLC根據以下條件進一步純化，從而得到標題化合物；
管柱：ZORBAX-150*21.2 MM
流動相：A：存於水中之10 mmol乙酸銨；B：1：1 MeOH：乙腈
流速：30 ml/min.
LCMS：Rt 1.27min MS m/z 440.0[M+H]+：方法2min低pH。
以下所列實例之化合物(表2)係藉由與實例10類似之方法藉由用適當市售酸替代苯基酸(步驟1及2)來製備。
實例11：
7-(6-(2-羥基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：4-(3-胺基-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇
標題化合物係類似於7-(3-胺基-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸(實例7之步驟1)藉由用丁-3-炔-1-醇替代庚-6-炔酸製備；
LCMS：Rt 1.11min MS m/z 344[M+H]+，方法2min低pH。
步驟2：2-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙醇
標題化合物係自4-(3-胺基-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇(步驟1)類似於5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸(實例7，步驟2)製備；
LCMS：Rt 1.04min MS m/z 344[M+H]+，方法2min低pH。
步驟3：2-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙酸乙酯
於RT下將存於無水THF(2 ml)中之2-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙醇(步驟2)(73 mg,0.213 mmol)用DIPEA(0.082 ml,0.468 mmol)及乙醯氯(0.018 ml,0.255 mmol)處理。於RT下攪拌16小時後，將混合物添加至水(30 ml)中並用DCM(×3)萃取。使合併之有 機萃取物通過相分離管柱且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析法使用0-40% EtOAc/異己烷溶液洗脫純化粗產物，從而得到標題化合物2-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙酸乙酯；
LCMS：Rt 1.15 min MS m/z 386.6[M+H]+；方法2min低pH。
2-(5-乙醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙酸乙酯亦分離為副產物。
步驟4：7-(6-(2-乙醯氧基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
於RT下將2-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙酸乙酯(步驟3)(12 mg,0.031 mmol)溶解於無水DMF(1 ml)中並用K2CO3(12.91 mg,0.093 mmol)及7-溴庚酸乙酯(0.012 ml,0.062 mmol)處理。將所得褐色懸浮液於RT下攪拌16小時。隨後將混合物於60℃下加熱5小時且在冷卻至RT後，攪拌過夜。將混合物添加至水(30 ml)中且用DCM(×3)萃取。使合併之有機萃取物通過相分離管柱且在減壓下濃縮，從而得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.40min MS m/z 542.7[M+H]+；方法2min低pH。
步驟5：7-(6-(2-羥基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
於RT下將存於EtOH(1 ml)中之7-(6-(2-乙醯氧基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步驟4)(17 mg,0.031 mmol)用2M NaOH(0.047 ml,0.094 mmol)處理並於RT下攪拌4小時。添加其他2M NaOH(0.047 ml,0.094 mmol)並將混合物於RT下攪拌16小時過夜。添加其他2M NaOH(0.047 ml,0.094 mmol)並將橙色RM於RT下攪拌過夜。將所得混合物添加至水(30 ml)中且藉由添加2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×4)萃取水性物質並使合併之萃取物通過相分離管柱並在減壓下濃縮，從而得到橙色油狀物。將該油狀物溶解 於EtOAc並添加過量異己烷。將所得懸浮液超聲波處理並藉由過濾去除。在減壓下濃縮濾液並將粗產物溶解於DCM(最少)中並裝載至Si 20 mm×20 mm製備型TLC板上。使用存於DCM(200 ml)中之10% MeOH之溶劑系統洗脫TLC板並自板刮下板上之適當Si條帶。將Si懸浮於10% MeOH/DCM中並超聲波處理。將懸浮液過濾，用10% MeOH/DCM沖洗固體。在減壓下濃縮濾液，從而得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.16min MS m/z 472.1/473.4[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.96(1H,br s),7.28-7.20(4H,br m),7.14-7.08(4H,br m),6.52(1H,s),4.91(1H,br m),4.29(2H,m),3.83(2H,m),3.05(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.16(2H,m),1.81-1.73(2H,br m),1.52-1.43(2H,br m),1.37-1.27(4H,br m)。
實例12：
5-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸
標題化合物係類似於實例1藉由用5-溴戊酸乙酯替代7-溴庚酸乙酯(步驟6)製備；
LCMS：Rt 1.42min MS m/z 441.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 12.01(1H,br s),7.28-7.19(4H,br m),7.13-7.07(4H,br m),6.32(1H,s),4.41(2H,m),2.34-2.27(2H,br m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.23-2.16(1H,br m),1.92-1.83(2H,br m),1.58-1.49(2H,br m),1.16-1.10(2H,br m),0.91-0.87(2H,br m)。
實例13：
6-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸
標題化合物係類似於實例1藉由用6-溴己酸乙酯替代7-溴庚酸乙酯(步驟6)製備。
LCMS：Rt 1.43min MS m/z 454.2/455.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.98(1H,br s),7.28-7.19(4H,br m),7.13-7.07(4H,br m),6.32(1H,s),4.40(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.23-2.17(3H,br m),1.90-1.82(2H,br m),1.62-1.54(2H,br m),1.38-1.29(2H,br m),1.16-1.11(2H,br m),0.91-0.87(2H,br m)。
實例14：
7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
在氮下將存於無水DMF(1 ml)中之7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(實例3)(50 mg,0.103 mmol)用NaH(60%，存於礦物油中)(4.53 mg,0.113 mmol)處理並將所得混合物於RT下攪拌15分鐘。添加甲基碘(7.08 μl,0.113 mmol)並於RT下 繼續攪拌過夜。將混合物添加至水(30 ml)中且藉由添加2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性物質且使合併之有機部分通過相分離管柱並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析法使用0-50% EtOAc/異己烷溶液洗脫來純化粗產物。藉由將產物溶解於DCM(最少)中並裝載於20 cm×20 cm製備型TLC板上實施進一步純化。使用存於異己烷(300 ml)中之67% EtOAc之溶劑系統流過該板並自該板刮下適當二氧化矽條帶。將Si懸浮於10% MeOH/DCM中並超聲波處理。將懸浮液過濾，用10% MeOH/DCM沖洗固體。在減壓下濃縮濾液，從而得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.43min MS m/z 473.8[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 12.03(1H,br s),8.01(1H,s),7.29-7.22(4H,br m),7.14-7.10(4H,br m),4.62(2H,s),4.28(2H,m),3.31(3H,s),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.14(2H,m),1.88-1.82(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.21(4H,br m)。
實例15：
7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：7-(7,7-二溴-6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
將存於第三丁醇(3 ml)及水(0.5 ml)中之7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸(實例1.5)(90 mg,0.211 mmol)用NBS(112 mg,0.632 mmol)處理並將所得褐色混合物於RT下攪拌18小時。用水(50 ml)稀釋混合物且使用2M HCl將pH調整至pH 1。用DCM(×3)萃取水性物質，使有機物通過相分離管柱。在減壓下去除有機溶劑，從而得到作為具有單-溴及未溴化化合物之混合物的標題化合物；
LCMS：Rt 1.54min MS m/z 602.1[M+H]+；方法2min低pHv01。
步驟2：7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
在氮下將存於無水THF(5 ml)中之7-(7,7-二溴-6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(步驟1之混合物)(127 mg,0.211 mmol)用10% Pd(C)(22.48 mg,0.021 mmol)處理並將混合物於RT及氫氣氛下攪拌16小時。將所得混合物經由Celite®過濾並利用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液並藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-100% EtOAc溶液洗脫實施純化。藉由將產物溶解於DCM(最少)中並裝載於20 cm×20 cm製備型TLC板上實施進一步純化。使用存於異己烷(300 ml)中之75% EtOAc之溶劑系統流過該板並自該板刮下適當Si條帶。將二氧化矽懸浮於10% MeOH/DCM中並超聲波處理。將懸浮液過濾，用10% MeOH/DCM沖洗固體。在減壓下濃縮濾液，從而得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.34min MS m/z 444.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.96(1H,br s),7.25(2H,m),7.20(2H,m),7.16-7.09(4H,br m),3.83(2H,m),3.74(2H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s),2.18(2H,m),1.73-1.64(2H,br m),1.52-1.44(2H,br m),1.36-1.28(4H,br m)。
實例16：
7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：5,6-二對甲苯基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)吡嗪-2-胺
將3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(實例1，步驟3)(200 mg,0.565 mmol)存於二噁烷(4 ml)中且用氮鼓泡之溶液用三丁基(3,3,3-三氟丙-1-炔基)錫烷(238 mg,0.621 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(46.1 mg,0.056 mmol)處理。使用微波輻射在140℃下將所得混合物加熱1小時。在冷卻至RT後，在減壓下濃縮混合物。將粗製殘餘物溶解於DCM中並裝載於25 g二氧化矽管柱上。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-5% EtOAc溶液洗脫來純化，得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.51 min MS m/z 368.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
步驟2：2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
標題化合物係自5,6-二對甲苯基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)吡嗪-2-胺(步驟1)類似於實例1之步驟5製備；
LCMS：Rt 1.45 min MS m/z 368.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
步驟3：7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
標題化合物係自2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步驟2)類似於實例1之步驟6製備；
LCMS：Rt 1.73min MS m/z 524.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
步驟4：7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
標題化合物係自7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步驟3)類似於實例1之步驟7製備；
LCMS：Rt 1.57min MS m/z 496.6[M+H]+；方法2min低pHv01。
實例17：
7-(6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步驟1：6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
參考文獻：J Org Chem., Vol. 63, No. 22, 1998, 7652
將3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(實例1，步驟3)(20 mg,0.056 mmol)存於DMF(1 ml)中且用氮鼓泡之溶液用己-3-炔(0.013 ml,0.113 mmol)、乙酸鈀(0.634 mg,2.82 μmol)、氯化鋰(2.393 mg,0.056 mmol)及K2CO3(39.0 mg,0.282 mmol)處理。使用微波輻射在120℃下將所得混合物加熱30 min。並行地，製備單獨相同反應混合物並於120℃下熱加熱1小時。在冷卻至RT後，將兩種反應混合物合併於水(50 ml)中。用EtOAc(×3)萃取水性物質。將合併之有機萃取物依序用水(×1)及鹽水(×1)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-10% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LCMS：Rt 1.50min MS m/z 356.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
步驟2：7-(6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
在氮下將6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步驟1)(14 mg,0.039 mmol)存於無水DMF(1 ml)中之溶液用NaH(1.733 mg,0.043 mmol)處理。將所得混合物於RT下攪拌20分鐘並用7-溴庚酸 乙酯(8.44 μl,0.043 mmol)處理。於RT下攪拌3小時後，將混合物添加至水中並使用2M HCl將pH調整至pH 1。用EtOAc(×3)萃取水性物質並將合併之有機萃取物依序用水(×1)及鹽水(×1)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮，從而得到標題化合物(存在痕量水解酸產物)；
LCMS：Rt 1.57min MS m/z 514.6[M+H]+；方法2min低pH50v01。
步驟3：7-(6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
標題化合物係自7-(6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步驟2)類似於實例1之步驟7製備；
LCMS：Rt 1.63min MS m/z 484.6[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 11.98(1H,br s),7.27-7.21(4H,br m),7.14-7.08(4H,br m),4.26-4.20(2H,br m),2.95-2.87(2H,br m),2.81-2.74(2H,br m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.17-2.12(2H,br m),1.81-1.73(2H,br m),1.52-1.43(2H,br m),1.35-1.21(10H,br m)。
中間體之製備： 中間體A：
2,3-二對甲苯基5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
步驟1：6-氯-5-碘吡嗪-2-胺
將6-氯吡嗪-2-胺(10.0 g,77 mmol)存於DMSO(100 ml)中之溶液 用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(20.84 g,93 mmol)處理。將反應混合物於RT下攪拌2天且隨後添加至水(800 ml)中。使用飽和NaHCO3溶液將pH調整至pH 8-9並將所得懸浮液過濾，用水(×3)洗滌並在真空下乾燥，從而得到橙色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=0.83min；[MeCN+H]+ 296.0，方法2min低pH。
步驟2：5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺
將6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(步驟1)(13.74 g,53.8 mmol)存於二噁烷(300 ml)中之溶液用N2脫氣並用對甲苯基酸(17.55 g,129 mmol)、K2CO3(22.30 g,161 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(4.39 g,5.38 mmol)處理。將橙色懸浮液於110℃下攪拌2天。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗混合物吸收於二氧化矽上並藉由層析法使用存於異己烷中之0-60% EtOAc溶液洗脫純化，得到淺褐色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.09min；[M+H]+ 277.3，方法2min低pH。
步驟3：3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺
將5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(步驟2)(4.94 g,17.94 mmol)存於DMSO(40 ml)中之溶液用N-溴琥珀醯亞胺(3.19 g,17.94 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，從而產生淺褐色懸浮液。用水(700 ml)稀釋懸浮液並使用飽和NaHCO3溶液將pH調整至pH 8-9。將懸浮液過濾，用水(×3)洗滌並在真空下乾燥，從而得到淺褐色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.39min；[M+H]+ 356.3，方法2min低pH。
步驟4：5,6-二對甲苯基-3-((三甲基矽基)乙炔基)吡嗪-2-胺
將3-溴-5,6-二對甲苯基吡嗪-2-胺(步驟3)存於無水二噁烷(10 ml)中之溶液用N2脫氣並用三乙胺(1.062 ml,7.62 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(0.239 ml,1.694 mmol)、碘化亞銅(I)(48.4 mg,0.254 mmol)及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(69.2 mg,0.085 mmol)處理。於室溫下攪拌5小時後，將反應混合物添加至水(50 ml)中並用DCM(×3)萃取。使有機萃取物通過相分離管柱並添加鹽水以有助於分離。在減壓下去除溶劑並藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-5% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt=1.50 min；[M+H]+ 372，方法2minLC_v003。
步驟5：2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
於RT下將存於第三-BuOH(5 ml)中之5,6-二對甲苯基-3-((三甲基矽基)乙炔基)吡嗪-2-胺(步驟4)(170 mg,0.458 mmol)用第三丁醇鉀(205 mg,1.830 mmol)處理並於回流下加熱3小時。在冷卻至RT後，添加濃HCl(0.5 ml,16.46 mmol)，並將混合物於回流下加熱3小時並於RT下攪拌過夜。將混合物添加至水(100 ml)中並使用2M NaOH將pH調整至pH 10。用DCM(×3)萃取水性部分且使合併之有機萃取物通過相分離管柱。在減壓下去除溶劑並藉由二氧化矽層析法使用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt=1.17 min；[M+H]+ 300，方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 12.06(1H,br s),7.91(1H,m),7.25(4H,m),7.11(4H,m),6.67(1H,d),2.30(3H,s),2.30(3H,s)。
中間體B：
7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯
標題化合物係自2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(中間體A)類似於7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(實例1之步驟6)製備；
LC-MS Rt=1.44 min；[M+H]+ 456，方法2minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 7.99(1H,m),7.26(4H,m),7.12(4H,m),6.69(1H,d),4.29(2H,t),4.01(2H,q),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.22(2H,t),1.85(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.22(4H,br m),1.15(3H,t)。
中間體C
7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
步驟1：7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
將包含存於無水DMF(1 ml)中之7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯(中間體B)(479 mg,1.051 mmol)的混合物用N2脫氣並用POCl3(0.147 ml,1.577 mmol)逐滴處理。將混合物於室溫下攪拌3小時並用又一份POCl3(0.147 ml,1.577 mmol)處理。於RT下攪拌16小時後，將混合物分配在水(100 ml)與EtOAc(20 ml)之間並使用飽和NaHCO3溶液將二相溶液之pH調整至pH 8-9。用EtOAc(×3)萃取水性部分併合併之有機萃取物用水(×1)、鹽水(×1)洗滌，經MgSO4乾燥並過濾並在減壓下濃縮，從而得到褐色油狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.37min；[M+H]+ 484.6，方法2min低pH。
中間體D：
7-(2-溴-3-氯-6-環丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯
步驟1：2-溴-3-氯-6-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
標題化合物係自6-氯吡嗪-2-胺(市售)類似於2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(實例9之步驟1至步驟3)藉由用乙炔基環丙烷替代三甲基(丙-2-炔基)矽烷(步驟2)製備。
步驟2：7-(2-溴-3-氯-6-環丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯
將冷卻至0℃並用氬脫氣之存於DMF(10 ml)中之2-溴-3-氯-6-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步驟1)(1.0 g,3.696 mmol)用碳酸鉀(1.53 g,10.88 mmol)處理並攪拌5分鐘。隨後將反應混合物用7-溴庚酸乙酯(960 mg,4.066 mmol)處理並於室溫下攪拌16小時。於0℃下緩慢添加飽和氯化銨水溶液並用二乙醚萃取混合物。乾燥(Na2SO4)有機部分，且在減壓下去除溶劑。藉由中性氧化鋁層析法使用存於異己烷中之0-2% EtOAc溶液洗脫來純化粗產物，得到標題化合物；
MS：m/z[M+H]+ 428
HPLC：Rt 5.77min
預示性化合物
以下化合物可根據與本文中所述類似之方法製備。
監督性條款
實施例1：一種由下式代表之化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-(C2-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、 C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或R2及R2a一起為側氧基；其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基；-C(=O)H；-C(=O)OH；-C(=O)NR19R21及C3-C7環烷基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素及C1-C4鹵烷基；R3a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或R3及R3a一起為側氧基；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下代表之二價部分：-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個 選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地係OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地係H或C1-C6烷基；R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其附接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基； C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該等芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
實施例2：如實施例1之化合物，其中其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係2；R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基。
實施例3：如實施例1或2之化合物，其中R1及R2中之一者係-X-Y；或-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係2；R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且 R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基。
實施例4：如實施例1至3中任一項之化合物，其中R1及R2中之一者係-X-Y；或-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；且R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
實施例5：如實施例1之化合物，其中R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
實施例6：如實施例5之化合物，其中R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"；m係3、4、5、6、7或8；且R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
實施例7：如實施例5或6中任一項之化合物，其中R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"；R"係H；且m係4、5或6。
實施例8：如實施例1之化合物，其中 R1及R2中之一者係、、 或。
實施例9：如實施例1至8中任一項之化合物，其中R2係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；若存在，R2a係H；或R2及R2a一起為側氧基；R'係H、C1-C4烷基。
實施例10：如實施例9之化合物，其中R2係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基。
實施例11：如實施例10之化合物，其中R2係H、環丙基、異丙基、甲氧基或甲基。
實施例12：如前述實施例中任一項之化合物，其中R3及R3a獨立地選自H；C1-C4烷基，其視情況經一或多個鹵素原子或OH取代；-C(=O)H；-(C0-C4烷基)-NR19R21及OH；或R3及R3a一起為側氧基。
實施例13：如前述實施例中任一項之化合物，其中R3及R3a獨立地選自H；C1-C4烷基，其視情況經一或多個鹵素原子或OH取代；-C(=O)H及OH；或R3及R3a一起為側氧基。
實施例14：如前述實施例中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自C6-C14芳基及5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代。
實施例15：如實施例1至13中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中該苯基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基各自視情況經一或多個Z取代基取代。
實施例16：如實施例1至13中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：OH；視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；CN；NO2；及鹵素。
實施例17：如實施例1至13中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基及鹵素。
實施例18：如實施例1至13中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基或鹵素及視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
實施例19：如實施例1至13中任一項之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或鹵素取代。
實施例20：如實施例1至13中任一項之化合物，其中 R5係、、、、、 、或；且 R6係、、、、、 、或。
實施例21：如任一前述實施例之化合物，其中A係N。
實施例22：如實施例1至21之化合物，其中A係CR'。
實施例23：如實施例22之化合物，其中R'係H。
實施例24：如實施例1至23中任一項之化合物，其中式Ib具有以下立體化學：
實施例25：如實施例1至23中任一項之化合物，其中該化合物係由式(Ia)代表 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例26：如實施例1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)代表 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或 R1係-S(O)2-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基；-C(=O)H；-C(=O)OH；-C(=O)NR19R21及C3-C7環烷基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素及C1-C4鹵烷基；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下代表之二價部分：-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地係OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基 視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地係H或C1-C6烷基；R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其附接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該等芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
實施例27：如實施例1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)代表
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N；R1係-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y；R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH或C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；及C3-C7環烷基；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基；-C(=O)H；-C(=O)OH；-C(=O)NR19R21及C3-C7環烷基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素及C1-C4鹵烷基；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基或C1-C4-烷氧基羰基；Z獨立地係OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原 子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地係H或C1-C6烷基；R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其附接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該等芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或 C1-C6烷氧基取代。
實施例28：如實施例1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)代表
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N；R1係-X-Y；或R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH或C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；及C3-C7環烷基；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-苯基，其中該苯基視情況經一或多個Z取代基取代；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基或C1-C4-烷氧基羰基；Z獨立地係OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基。
實施例29：如實施例1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)代表
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N；R1係-X-Y；或R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH或C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；及C3-C7環烷基；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；X係C4-C7伸烷基；Y係羧基或C1-C4-烷氧基羰基。
實施例30：如實施例1之化合物，該化合物係選自7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯；7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸； 7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-甲氧基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；2-(5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸；7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氯苯基)-6-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二-間甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(間甲苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(間甲苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-(2-羥基乙基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；5-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸；6-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸；7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；及7-(6,7-二乙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例31：如實施例1之化合物，該化合物係7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-異丙基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙基酯； 7-(2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(7-甲醯基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(7-(羥基甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；7-(7-((異丙基胺基)甲基)-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-甲氧基-2,3-二對甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；2-(5-(2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊烷醯胺基)乙酸；7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氯苯基)-6-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2,3-二-間甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸； 7-(6-環丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-3-(間甲苯基)-2-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；7-(6-環丙基-2-(間甲苯基)-3-(對甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例32：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
實施例33：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由IP受體介導之病症或疾病。
實施例34：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自PAH、需要抗血小板療法之病症、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症、發炎性疾病及纖維化疾病之病症或疾病。
實施例35：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自PAH、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症及纖維化疾病之病症或疾病。
實施例36：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自PAH、哮喘、COPD及囊性纖維化之病症或疾病。
實施例37：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自PAH或COPD之病症或疾病。
實施例38：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療PAH。
實施例39：一種醫藥組合物，其包含： 治療有效量之如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑。
實施例40：一種醫藥組合，其包含：治療有效量之如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及第二活性劑。
實施例41：一種如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療由IP受體介導之病症或疾病之藥劑。
實施例42：一種如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自PAH、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症及纖維化疾病之病症或疾病之藥劑。
實施例43：一種如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自PAH、哮喘、COPD及囊性纖維化之病症或疾病之藥劑。
實施例44：一種如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自PAH或COPD之病症或疾病之藥劑。
實施例45：一種如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療PAH之藥劑。
實施例46：一種如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療肺動脈高血壓。
實施例47：一種預防或治療受IP受體活化影響之病況的方法，該方法包含：向需要該治療之個體投與有效量之至少一種如實施例1至31中任 一項之化合物以活化該IP受體。
實施例48：一種治療有需要之患者選自以下之病症或疾病的方法：PAH、需要抗血小板療法之病症、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症、發炎性疾病及纖維化疾病，該方法包含：向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

Claims (12)

  1. 一種化合物，其由下式代表 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-(C2-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21及C3-C7環烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y； R2a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或R2及R2a一起為側氧基；其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R3獨立地選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；鹵素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基；-C(=O)H；-C(=O)OH；-C(=O)NR19R21及C3-C7環烷基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素及C1-C4鹵烷基；R3a係選自H；C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基氧基取代；及C3-C7環烷基；或R3及R3a一起為側氧基；R5及R6獨立地選自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下代表之二價部分：-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2=CH2- 、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地係OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地係H或C1-C6烷基；R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其附接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該等芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1及R2中之一者係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(=O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係苯基、苄基或-NR19R21；q係2；R7係由-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-代表之二價部分，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各自獨立地係H；C1-C8烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2中之一者係-(CH2)m-C(O)OR"；m係3、4、5、6、7或8；且R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；若存在，R2a係H；或R2及R2a一起為側氧基； R’係H、C1-C8烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R5及R6獨立地選自C6-C14芳基及5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基及該雜芳基各自視情況經一或多個Z取代基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R5及R6獨立地選自苯基，其視情況經以下基團取代：OH；視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；CN；NO2；及鹵素。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中A係N。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自PAH、需要抗血小板療法之病症、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症、發炎性疾病及纖維化疾病之病症或疾病。
  10. 一種醫藥組合物，其包含：治療有效量之如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  11. 一種醫藥組合，其包含：治療有效量之如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及第二活性劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自PAH、需要抗血小板療法之病 症、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症、發炎性疾病及纖維化疾病之病症或疾病之藥劑。
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